DE69006707T2

DE69006707T2 - Verwendung von Fluorochinolon-Derivaten zur Behandlung der Pneumocystis carinii Pneumonie.

Info

Publication number: DE69006707T2
Application number: DE69006707T
Authority: DE
Inventors: Marc Gentilini; Anne Guyot; Michel Rosenheim
Original assignee: Rhone Poulenc Sante SA
Current assignee: Rhone Poulenc Sante SA
Priority date: 1989-12-11
Filing date: 1990-12-10
Publication date: 1994-06-09
Anticipated expiration: 2010-12-11
Also published as: KR910011259A; IE904449A1; ES2062464T3; ZA909886B; DK0437128T3; CA2031886A1; EP0437128A2; FR2655545A1; IL96618A; HU207947B; FR2655545B1; AU626743B2; AU6786290A; IL96618A0; HU908146D0; IE64720B1; PT96164A; ATE101518T1; EP0437128B1; PT96164B

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue therapeutische Anwendung der Derivate der Fluorchinolone hier allgemeinen Formel
worin
R&sub1; ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluorethyl, Cyclopropyl oder Difluorphenyl ist, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4;, die identisch oder verschieden sind, Wasserstoffatome oder Methylreste bedeuten, X ein Stickstoffatom oder eine Gruppe =CR&sub6;- darstellt, worin R&sub6; ein Wasserstoff- oder Fluoratom ist, oder R&sub6; bildet mit dem Rest R&sub1; und den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Heterozyklus mit 6 Kettengliedern, der durch einen Methylrest substituiert ist und gegebenenfalls ein Sauerstoffatom enthalt, und R&sub5; ist ein Wasserstoffatom oder kann einen Aminorest bedeuten, wenn R&sub6; ein Fluoratom ist, sowie ihre Salze.
Die Derivate der Fluorchinolone, welche den Gegenstand der vorliegenden Erfindung bilden, sind in weitm Maße wegen ihrer antimikrobiellen Aktivitat bekannt:
BE 870 576; US 4 448 962; DE 3 142 854; EP 47 005; EP 206 283; BE 887 574; EP 221 463; EP 140 116; EP 131 839, EP 154 780; EP 78 362; EP 310 849.
In Annals of Internal Medicine, 110(2), 170-171 (1989) ist die Verwendung des Ciprofloxacins bei einem Kranken beschrieben, der von mehrfachen Erkrankungen befallen und im übrigen mit Trimethoprim wegen einer Erkrankung an Pneumocystis carinii behandelt wurde.
Pneumocystis carinii ist ein überall vorhandener Mikroorganismus, der in der Lage ist, zahlreiche Säugetiere zu infizieren.
Besonders beim immungeschwachten Menschen ist er Ursache schwerer hypoxamischer und todlicher Pneumonien, wenn keine Behandlung erfolgt.
Die Pneumonie mit Pneumocystis carinii tritt plötzlich bei Personen auf, wie frühgeborenen Säuglingen oder solchen, die von einer schweren chronischen Krankheit befallen sind, größere Kinder oder Erwachsene, die an Krebs, malignen Hämopathien (Leucose, Hodgkin'sche Krankheit) leiden, die einer langen Cortico-Therapie oder einer Immunosuppressions-Behandlung unterworfen sind, oder ein erworbenes Immunodefizit- Syndrom (SIDA) aufweisen. Die Pneumonie mit Pneumocystis carinii ist in der Tat die üblichste opportunistische Infektion von SIDA, sie ist für einen hohen Mortalitatsgrad bei den von dieser Krankheit befallenen Kranken verantwortlich.
Es wurde gefunden, daß die Fluorchinolone der allgemeinen Formel (I) sowie ihre Salze eine besonders interessante antipneumocystische Aktävitat besitzen und so sehr gut zur Herstellung eines Medikaments geeignet sind, das zur vorbeugen den und/oder Heilbehandlung der Pneumocystose des Menschen und/oder des Tiers bestimmt ist.
Unter den Produkten der allgemeinen Formel (I) sind die im folgenden erwahnten Produkte bevorzugt: Pefloxacin, Enoxacin, Norfloxacin, Ofloxacin, Ciprofloxacin, Sparfloxacin, Leroxacin, Lomefloxacin oder Temafloxacin.
Die Aktivitat wird durch den folgenden Test gezeigt:

Aktivitat auf die Pneumocystose der Ratte

Erste Versuchsreihe

Man verwendet Ratten von 200 bis 250 g, die durch zwei subkutane Injektionen pro Woche von 25 mg Hydrocortisonacetat und eine protein-arme Koste immungeschwächt sind.
Gewisse Ratten erhalten außerdem zweimal in der Woche 10 mg Doxycyclin auf subkutanem Wege, so daß dem Auftreten von Infektionen anders als der Pneumocystose vorgebeugt wird.
Nach zwei Wochen Immunodepression wird die Existenz einer fortschreitenden Pneumocystose bestatigt, indem Ratten getötet und die Pneumocysten, die pro Gramm Lunge vorhanden sind, gezählt werden.
Die wegen ihrer antipneumocystischen Aktivität getesteten Produkte werden in einem isotonischen Phosphatpuffer bei der gewünschten Konzentration gelöst. Sie werden intraperitoneal während zwei Wochen verabreicht.
Zwei Gruppen von Kontrolltieren werden aufgestellt.:
1. Immungeschwachte Ratten, welche wihrend der gesamten Versuchsdauer (vier Wochen) Doxycyclin erhalten.
2. Immungeschwachte Ratten, die nur während der ersten zwei Wochen der Untersuchung Doxycyclin erhalten.
Eine andere Gruppe immungeschwächter Ratten, welche Doxycyclin während der ersten zwei Wochen der Untersuchung erhalten, erhält eine Vereinigung von Trimethoprim (40 mg/kg) und Sulfamethoxazol (200 mg/kg) auf subkutanem Wege zweimal die Woche während der letzten zwei Wochen der Untersuchung.
Zwei Gruppen von Tieren werden mit dem zu untersuchenden Produkt behandelt, es handelt sich um immungeschwächte Ratten, die nur während der ersten zwei Wochen der Untersuchung Doxycyclin erhalten, dann:
1. das zu untersuchende Produkt 50 mg/kg zweimal pro Tag auf intraperitonealem Wege während 14 Tagen;
2. das zu untersuchende Produkt 100 mg/kg zweimal pro Tag auf intraperitonealem Wege während 14 Tagen.
Am Ende der vier Wochen werden alle Ratten getötet, die entnommenen Lungen und die Pneumocystis carinii werden gezählt.

Ergebnisse

Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I angegeben.
Bei der Autopsie waren die Lungen der Kontrolltiere der ersten und zweiten Gruppe grau-bräunlich mit großen ödematösen Zonen. Im Gegensatz dazu waren diejenigen der mit dem untersuchten Produkt und mit der Vereinigung Trimethoprim-Sulfamethoxazol (dritte Kontrollgruppe) behandelten Tiere rosa und zeigten keinerlei pathologische Anzeichen. Die mittleren Lungengewichte differierten nicht und sind unterhalb derjenigen der Kontrolltiere.

Anzahl der Pneumocystis carinii:

Die Kontrollratten der Gruppen 1 und 2 hatten eine mittlere von 3,7 x 10&sup7; und 2,6 x 10&sup7; Pneumocysten pro Lunge.
Die mit dem untersuchten Produkt behandelten Tiere hatten eine mittlere von 1,3 x 10&sup5; Pneumocysten (50 mg/kg) und 8,9 x 10&sup4; Pneumocysten (100 mg/kg) pro Lunge.
Diese Werte sind sehr nahe denjenigen, die nach der Behandlung mit der Vereinigung Trimethoprim/Sulfamethoxazol (2,4 x 10&sup4; Pneumocysten) erhalten werden.

Schlußfolgerung

Die Behandlung mit 50 mg/kg ist besonders wirksam.

Zweite Versuchsreihe

In einer weiteren Versuchsreihe besteht die Kontrollgruppe aus immungeschwächten Ratten, die 10 mg Doxocyclin subkutan zweimal pro Woche während der gesamten Untersuchungsdauer (vier Wochen) erhalten.
Eine andere Gruppe immungeschwächter Ratten erhält die Vereinigung Trimethoprim (40 mg/kg) - Sulfamethoxazol (200 mg/kg) subkutan zweimal pro Woche vom Beginn der Immundepression an.
Die zu untersuchenden Produkte werden oral immungeschwächten Ratten in einer Menge von 100 mg/kg dreimal pro Woche verabreicht. Man untersucht die Wirkung von Pefloxacin, von Temafloxacin und von Ofloxacin. Nach vier Wochen Immundepression werden alle Tiere getötet und die intrapulmonären Pneumocysten carinii quantitativ bestimmt.

Ergebnisse

Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 2 angegeben. Das Pefloxacin, das Temafloxacin und das Ofloxacin, die auf oralem Wege verabreicht wurden, rufen eine Verminderung der Anzahl der Pneumocysten carinii hervor.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Erzielung eines Arzneimittels, das mindestens ein Produkt der allgemeinen Formel (I) gegebenenfalls in Form des Salzes in reinem Zustand oder in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung in Verbindung mit einem oder mehreren verträglichen Verdünnungs oder Hilfsmittel(n) enthält. Diese Zusammensetzungen können auf oralem, parenteralem Wege oder als Aerosole verwendat werden.
Die Zusammensetzungen können zu Heilzwecken oder als Vorbeugung bei Personen verwendet werden, die ein Immunschwäche zeigen und/oder mit Pneumocystis carinii intiziert sind und/oder ein Kontaminationsrisiko durch Pneumocystis carinii aufweisen. Es ist zu erwähnen, daß der Aufbau dieser Zusammensetzungen auf den besonderen Fall des Verdauungstrakts der Immungeschwächten amgepaßt wird.
Als feste Zusammensetzungen zur oralen Verahreichung können Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulver oder Granulate verwendet werden. In diesen Zusammensetzungen ist der erfindungsgemäße Wirkstoff mit einem oder mehreren inerten Verdünnungs- oder Hilfsmittel(n) vermischt, wie Saccharose, Latose oder Stärke. Diese Zusammensetzungen können andore Substanzen als die Verdünnungsmittel, beispielsweise ein Gleitmittel wie Magnesium stearat, enthalten. Tabelle 1 Aktivität auf die murine Pneumocystose erste Kontrollgruppe + Doxycyclin (vier Wochen) (6 ratten) zweite Kontrollgruppe + Doxycyclin (zwei Wochen) (4 ratten) Pefloxacin 50 mg/kg i.p. (5 ratten) Pefloxacin 100 mg/kg i.p. (5 ratten) Gruppe, welche Trimethoprim-Sulfamethoxazol erhält 40-200 mg/kg s.c. (5 ratten) Ursprungsgewicht (g) Gewicht + vier Wochen gestorbene Ratten getötete Ratten Lungengewicht (g) Zahl der Pneumocysten/g Lunge Zahl der Pneumocysten pro Lunge Nach den ersten zwei Wochen Immunschwächung wurden 3 Ratten getötet: Zahl der Pneumocysten = 2 x 10&sup6;/g Lunge Tabelle 2 Aktivität auf die murine Pneumocystose Kontrollgruppe + Doxycyclin (4 Wochen) (15 ratten) Pefloxacin 100 mg/kg p.o. (5 ratten) Temafloxacin 100 mg/kg p.o. (5 ratten) Ofloxacin 100 mg/kg p.o. (5 ratten) Gruppe, welche Trimethoprim-Sulfamethoxazol erhält 40-200 mg/kg s.c. (10 ratten) Ursprungsgewicht (g) Gewicht + vier Wochen gestorbene Ratten getötete Ratten Zahl der Pneumocysten/g Lunge
Als flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung kann man pharmazeutisch annehmbare Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupe und Elixiere verwenden, die inerte Verdünnungsmittel enthalten wie Wasser oder Paraffinöl. Diese Zusammensetzungen können auch Substanzen anders als die Verdünnungsmittel enthalten, beispieisweise Netzmittel, Süßmittel oder Aromastoffe.
Die Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung können wäßrige oder nicht-wäßrige sterile Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen sein. Als Lösungsmittel oder Triger kann man Propylenglykol, ein Polyethylenglykol, pflanzliche Öle, insbesondere Olivenöl, injizierbare organische Ester, beispielsweise Ethyloleat, verwenden. Diese Zusammensetzungen können auch Hilfsmittel enthalten, insbesondere Netzmittel, isotonisierende Mittel, Emulgiermittel, Dispergiermittel und stabilisierende Mittel. Die Sterilisation kann auf unterschiedliche Weisen erfolgen, beispielsweise mittels eines bakteriologischen Filters, durch Bestrahlung oder durch Erhitzen. Sie können auch in Form steriler fester Zusammensetzungen hergestellt werden, die im Augenblick der Verwendung in sterilem Wasser oder jedem anderen injizietbaren sterilen Milieu gelöst werden.
Die Zusammensetzungen, die zum Gebrauch in Form flüssiger Aerosole bestimmt sind, können stabile sterile Lösungen oder feste Zusammensetzungen sein, die im Augenblick der Verwendung in apyrogenem sterilen Wasser, Serum oder jedem anderen pharmazeutisch annehmbaren Träger gelöst werden.
Die Aerosole können auch trockene Aerosole sein, die dazu bestimmt sind, direkt inhaliert zu werden, worin der fein verteilte Wirkstoff assoziiert ist an ein Verdünnungsmittel oder wasserlöslichen festen Träger mit einer Körnung von 30 bis 80 Mikron, wie beispielsweise Dextran, Mannit oder Lactose.
In der Humantherapie wird der Mediziner die Posologie bestimmen, welche er für am geeignesten hält, je nach einer vorbeugenden oder Heilbehandlung, in Abhängigkeit von dem Alter, dem Gewicht, dem Grad der Infektion und anderen der zu behandelnden Person eigenen Faktoren. Im allgemeinen sind die Dosierungen zwischen 1 und 5 g pro Tag auf oralem Wege für einen Erwachsenen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung, die zur Behandlung der Pneumocystose bestimmt sind.

Beispiel A

Man stellt Tabletten mit einer Dosis von 400 mg und der folgenden Zusammensetzung her:
Pefloxacin in Form des Mesylat-dihydrats: 400 mg;
Träger: Kern Weizenstärke, Gelatine, Talk, Magnesiumstearat, Natriumcarboxymethylstärke für einen Kern;
Umhüllung: Hydroxypropylmethylcellulose, Ethylcellulose, Dibutylsebacat, Titanoxid, Talk, Polyoxyethylenglykol 6000.

Beispiel B

Man stellt Tabletten mit einer Dosis von 800 mg und der folgenden Zusammensetzung her:
Pefloxacin Form des Mesylat-dihydrts: 800 mg
Träger: Kern Weizenstärke, Gelatine, Talk, Magnesiumstearat, Natriumcarboxymethylstärke für einen Kern;
Umhüllung: Hydroxypropylmethylcellulose, Ethylcellulose, Dibutylsebacat, Titanoxid, Talk, Polyoxyethylenglykol 6000.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft auch die Zusammensetzungen zum vorbeugenden oder heilenden Veterinärgebrauch gegen Pneumocystose.
Die Zusammensetzungen zum veterinären Gebrauch können in verschiedenen injizierbaren galenischen Formen, die vorstehend für die Verabreichung am Menschen beschrieben wurden, verwendet werden. Sie können auch Futtermittel für Tiere oder gemischte Konzentrate sein, die zur Fütterung an Tiere bestimmt sind und eine ausreichende Menge des Derivats der allgemeinen Formel (I) enthalten. Genauer gesagt können sie in Form von wasserlöslichen Pulvern zum Vermischen mit dem Futter vorliegen.
Ganz allgemein wird man die geeignetste Posologie in Abhängigkeit vom Gewicht des Tieres, dem Grad der Infektion und anderen Faktoren, die auftreten können, verwenden, wobei zu beachten ist, daß die geeignete Dosis zur Bildung eines Effekts in sehr weiten Grenzen variieren kann.

Claims

1. Anwendung eines Derivats der Fluorchinolone der allgemeinen Formel

worin

R&sub1; ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluorethyl, Cyclopropyl oder Difluorphenyl ist, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; identisch oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder Methylreste bedeuten, X ein Stickstoffatom bedeutet oder eine Gruppe =CR&sub6;-, worin R&sub6; ein Wasserstoff- oder Fluoratom ist, oder R&sub6; bildet auch mit dm Rest R&sub1; und den Atomen, an das sie gebunden sind, einen Heterozyklus mit 6 Kettengliedern, substituiert durch einen Methylrest und enthaltend gegebenenfalls ein Sauerstoffatom und R&sub5; ist ein Wasserstoffatom oder kann einen Aminorest darstellen, wenn R&sub6; ein Fluoratom ist, sowie seine Salze, zur Erzielung eines Arzneimittels, das zur vorbeugenden oder heilenden Behandlung der Pneumocystose bestimmt ist.