DE69020458T2

DE69020458T2 - Transdermale in zwei Phasen wirkende Ausgabevorrichtung für Medikamente.

Info

Publication number: DE69020458T2
Application number: DE69020458T
Authority: DE
Inventors: Gary W Cleary; Miranda Jesus
Original assignee: Cygnus Therapeutic Systems
Current assignee: Cygnus Inc
Priority date: 1989-08-15
Filing date: 1990-08-14
Publication date: 1995-11-09
Anticipated expiration: 2010-08-15
Also published as: NZ234881A; JPH04507256A; EP0413553B1; PT95014A; CA2064765C; ATE124276T1; IE67774B1; US5091186A; FI920601A0; CA2064765A1; AU6296290A; IE902947A1; AU648990B2; FI920601A7; ES2075160T3; DE69020458D1; WO1991002506A1; EP0413553A1

Description

Technisches Gebiet

Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein das Gebiet perkutaner Arzneimittelfreisetzung und bezieht sich im spezielleren auf ein neues perkutanes System, in dem Arzneimittel biphasisch freigesetzt werden. Das bedeutet, daß während einer anfanglichen Freisetzungsphase Arzneistoff in therapeutisch wirksamer Menge freigesetzt wird, gefolgt von einer sekundären Phase, in der im wesentlichen kein Arzneistoff freigesetzt bzw. abgegeben wird.

Stand der Technik

Die Abgabe von Arzneistoffen durch die Haut bietet viele Vorteile; in erster Linie ist diese Art der Abgabe ein bequemes, geeignetes und nicht-invasives Mittel für die Verabreichnung von Arzneistoffen. Schwankende Absorptions- und Stoffwechselraten, wie sie bei der oralen Verabreichnung auftreten, werden vermieden, und andere damit verbundene Begleiterscheinungen - wie z. B. Reizungen des Magendarmtrakts und dergleichenwerden vonvornherein ausgeschlossen. Die perkutane Arzmittelfreisetzung ermöglicht ferner in hohem Maße die Kontrolle der Blutkonzentrationsüberwachung jedes beliebigen Arzneimittels.
Die überwiegende Mehrzahl perkutaner Systeme ist so gestaltet, daß ein Arzneimittel im wesentlichen kontinuierlich während der Tragedauer abgegeben wird. Bei vielen Arzneimitteln entsteht jedoch durch die kontinuierliche Freisetzung das potentielle Problem der Arzneimitteltoleranz. Bei solchen Arzneimitteln muß ein Pflaster, das kontinuierlich Arzneistoff freisetzt, in regelmäßigen Abständen während der Tragedauer entfernt werden, damit sich keine Toleranz entwickelt. Die Unannehmlichkeit im Zusammenhang mit der regelmäßigen Erneuerung des Pflasters kann wiederum zu Problemen in bezug auf die Compliance des Patienten und somit auch auf die Wirksamkeit des Arzneimittels führen.
Ein derzeit perkutan verabreichtes Arzneimittel ist Nitroglycerin, ein Vasodilatator, der zur Behandlung von Angina pectoris und Herzinsuffizienz (congestive heart failure) eingesetzt wird. Verschiedene perkutane Systeme, die momentan auf dem Markt sind, liefern über einen Zeitraum von 24 Stunden kontinuierliche Nitroglycerin-Plasmaspiegel (z. B. das Transderm Nitro" -System der ALZA Corporation, Palo Alto/Californien, USA). Es gibt jedoch genügend Hinweise darauf, daß eine kontinuierliche Freisetzung von Nitroglycerin zu Arzneimitteltoleranz beim Patienten und letztlich zum Verlust der Wirksamkeit führt. Dies hat bestimmte Zulassungsbehörden kürzlich dazu veranlaßt, von der Verwendung von Freisetzungssystemen abzuraten, bei denen Nitroglycerin kontinuierlich ohne Auswaschphase während des Tages verabreicht wird.
Ein weiteres Problem bei den meisten perkutanen Arzneimittelfreisetzungssystemen ist der Arzneimittelrückstand, d. h. Arzneistoff, der nach Anwendung in der Vorrichtung zurückbleibt. Die Entsorgung von extrem teuren Arzneimitteln ist sehr kostenintensiv, ferner können gefährliche oder kontrolliert abgegebene Narkotika mißbräuchlich verwendet werden oder sonstige unkontrollierbare Gefahren darstellen.
Die vorliegende Erfindung richtet sich an diese Mängel des Stands der Technik und stellt ein System bereit, in dem (1) Arzneimittelfreisetzung nicht kontinuierlich, sondern biphasisch stattfindet und (2) nach Anwendung im wesentlichen kein Arzneistoff in der Vorrichtung zurückbleibt.

Beschreibung des Stands der Technik

Die folgenden Literaturhinweise beziehen sich auf perkutane Arzneimittelfteisetzungsvorrichtungen, die sich bei der Verabreichung von Vasodilatanzien und anderen kardiovaskulären Arzneimitteln als wirksam erwiesen haben: US-A-3.742.951 für Zaffaroni, 3.797.494 für Zaffaroni, 3.854.480 für Zaffaroni, 3.921.636 für Zaffaroni, 3.923.989 für Baker et al., 3.964.482 für Gerstel et al., 3.996.934 für Zaffaroni, 4.650.484 für Shaw et al., 4.661.105 für Gale, 4.704.119 für Shaw et al., 4.717.568 für Eckenhoff et al. und 4.723.957 für Magruder et al.
Patentreferenzen, die sich insbesondere auf die perkutane Verabreichnung von Nitrogylycerin beziehen, schließen die folgenden ein: US-A-4.533.540 für Blank, 4.559.222 für Enscore et al., 4.615.699 für Gale et al., 4.654.209 für Leslie et al., 4.655.766 für Theeuwes et al., 4.661.441 für Andriola et al., 4.681.454 für Gale et al., 4.681.584 für Gale et al., 4.751.087 für Wick, 4.776.850 für Guse et al., 4.778.678 für Guse et al., 4.784.857 für Berry et al. und 4.786.282 für Wagle et al.
In der US-A-4.698.062 für Gale et al. wird ein biphasisches perkutanes System beschrieben, bei dem ein Arzneistoff wie Nitroglycerin während einer ersten Freisetzungsphase in einem relativ hohen und während einer sekundären Freisetzungsphase in einem geringeren Abgabefluß verabreicht wird. Im Gegensatz zur Lehre dieses Patents betrifft die Erfindung des Anmelders die Freisetzung praktisch des gesamten in der Vorrichtung enthaltenen Arzneistoffes, d. h. während einer ersten Freisetzungsphase, und im wesentlichen keine Arzneimittelfreisetzung während der anschließenden sekundären Phase. H. Cornell, Medical World News (10. Oktober 1988) beschreibt ebenfalls ein biphasisches System zur perkutanen Freisetzung von Nitroglycerin, das ähnlich zu sein scheint wie das System des '062er Patents.
In der EP-A-0033615 wird eine Vorrichtung zur Abgabe von Arzneistoff an die Haut in relativ konstanter Menge beschrieben, worin der Diffusionskoeffizient des Arzneistoffes im Träger im Bereich von etwa 1 x 10&supmin;¹¹ bis etwa 1 x 10&supmin;&sup7; cm²/sec liegt und die Löslichkeit des Arzneimittels im Träger normalerweise im Bereich von etwa 0,1 mg/cm³ bis etwa 100 mg/cm³ liegt.

Beschreibung der Erfindung

Das primäre Ziel der Erfindung besteht in der Bereitstellung eines biphasischen perkutanen Arzneimittelfreisetzungssystems, das die oben genannten Mängel des Stands der Technik überwunden hat.
Ein weiteres Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines biphasischen perkutanen Arzneimittelfreisetzungssystems zur Freisetzung eines Arzneimittels in therapeutisch wirksamer Menge während einer anfänglichen Freisetzungsphase, wogegen während einer anschließenden sekundären Phase im wesentlichen kein Arzueistoff abgegeben wird. Ein weiteres Ziel der Erfindung liegt in der Bereitstellung einer solchen biphasischen perkutanen Arzneimittelfreisetzungsvorrichtung, in der im wesentlichen der gesamte darin enthaltene Arzneistoff während der anfänglichen Freisetzungsphase abgegeben wird.
Ferner hat die Erfindung den Zweck, eine solche biphasische perkutane Arzneimittelfreisetzungsvorrichtung anzubieten, bei der die letztgenannten Ziele durch die Wahl geeigneter Diffusions- und Löslichkeitsparameter erreicht werden.
Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht darin, eine solche biphasische perkutane Arzneimittelfreisetzungsvorrichtung für die Verabreichnung von Nitroglycerin bereitzustellen.
Weitere Ziele, Vorteile und neue Eigenschaften der Erfindung werden zum einen Teil in der nachfolgenen Beschreibung erläutert, zum anderen Teil werden sie dem Fachrnann auf diesem Gebiet bei näherer Betrachtung der anschließenden Ausführungen oder durch die praktische Umsetzung der Erfindung deutlich.
In primärer Hinsicht umfaßt die Erfindung eine biphasische perkutane Arzneimittelfreisetzungsvorrichtung zur Abgabe von Arzneistoff in therapeutisch wirksamen Raten während einer anfänglichen Freisetzungsphase von etwa 10 bis 14 Stunden, wogegen während einer anschließenden sekundären Phase im wesentlichen kein Arzneistoff abgegeben wird, wobei die Vorrichtung folgendes umfaßt:
(a) eine Rückseitenschicht, welche im wesentlichen für den Arzneistoff undurchlässig ist und die Oberseite der Vorrichtung begrenzt; und
(b) eine haftende Arzneimittel-Depotschicht, die die Basalfläche der Vorrichtung während der Anwendung darstellt und eine anfängliche Menge des Arzneistoffes enthält,
worin der Diffiisionskoeffizient des Arzneistoffes in der Depotschicht mindestens etwa 10&supmin;&sup8; cm²/sec beträgt und die Löslichkeit des Arzneistoffes in der Depotschicht weniger als etwa 10 Gew.-% beträgt, und wobei ferner die Freisetzungsphase eine Zeitdauer vom Zeitpunkt der Anwendung des Systems bei einem Patienten bis zu etwa 10 bis 14 Stunden danach einschließt, wobei während dieser Zeit mehr als 90% der anfänglichen Menge des Arzneistoffes abgegeben werden.
In anderer Hinsicht wendet sich die Erfindung speziell an ein biphasiches System zur perkutanen Verabreichung von Nitroglycerin.

Kurze Beschreibung der Zeichnungen

In Figur 1 wird eine perkutane Freisetzungsvorrichtung der Erfindung schematisch im Querschnitt dargestellt.
In Figur 2 wird das ideale Flußprofil für ein biphasisches Nitroglycerin-System graphisch dargestellt.
In den Figuren 3 und 4 werden die Flußprofile (Figur 3) und der kumulativ freigesetzte Arzneistoff (Figur 4) für ein konventionelles perkutanes Nitroglycerin-System und für das System der Erfindung graphisch dargestellt.

Wege zur Durchführung der Erfindung

Unter Bezugnahme auf Figur 1 wird die perkutane Arzneimittelfreisetzungsvorrichtung der Erfindung allgemein in (10) dargestellt. Das System besteht aus einem Laminat, das auf einem vorher festgelegten Bereich unversehrter Haut oder Schleimhautgewebe angebracht werden kann. Die Vorrichtung kann vollständig und biphasisch Arneistoff abgeben, das heißt, während einer anfänglichen Freisetzungsperiode im wesentlichen den gesamten Arzneistoff freisetzen, gefolgt von einer sekundären Phase, während der praktisch kein Arzneistoff abgegeben wird. Die einzelnen Schichten des Systems umfassen eine Rückseitenschicht (12), die im wesentlichen für den Arzneistoff undurchlässig ist und die Oberseite des Systems bildet, sowie eine haftende Arzneistoff- Depotschicht (14), die die basale Fläche des Systems während der Anwendung darstellt und den/die gewählten Arzneistoff(e) enthalten. Sonstige zusammen mit dem Arzneistoff zu verabreichende Substanzen sind ebenfalls im Arzneistoff-Depot (14) enthaften, z. B. Verstärkungsmittel bzw. Beschleunigungsmittel, Hilfslösemittel oder dergleichen.
Die Rückseitenschicht (12) bildet das primäre Strukturelement der Vorrichtung und ist zum Großteil für seine Flexibilität und den Fall bzw. die Draperie verantwortlich. Die Rückseitenschicht dient auch als Schutz vor Verlust von Arzneistoff (und/oder von Trägersubstanz, Hilfslösemittel oder - falls vorhanden - Mittel, das die Durchdringung der Haut erleichtert) via Transmission durch die Oberseite der Vorrichtung. Die Rückseitenschicht (12) kann auch dazu verwendet werden, um die Vorrichtung mit einem gewünschten oder notwendigen Isolierungsgrad zu versehen, der seinerseits zur Wäßrigkeit des Hautbezirkes führt, an dem die Vorrichtung befestigt wird. In einem solchen Fall wird eine Schicht gewählt, die über einen Wasserdampfdurchlässigkeitsgrad verfügt, der das System so weit verschließt, wie es für das "Wäßrigmachen" des Hautbezirkes notwendig ist. Anschließend wird eine mindestens etwa 90%ige, besser noch eine mindestens etwa 95%ige Wäßrigmachung bzw. Hydratation der Haut bevorzugt, die mit einem dielektrischen Wäßrigkeitssonde gemessen werden kann. Diese ist bei Dr. Howard Maibach, U.C.S.F. in San Francisco, Kalifornien erhältlich. Eine solche Isolierung ist dann wünschenswert, wenn Arzneimittel wie Östradiol oder andere Steroide verabreicht werden. Wenn der verabreichte Arzneistoff so beschaffen ist, daß kein "Wäßrigsein" der Haut erforderlich oder wünschenswert ist, sollten vorzugsweise Schichten verwendet werden, die einen "atmungsfähigen" Verbundstoff bereitstellen, d.h. Wasserdampf von der Haut an die Atmosphäre abgeben. Eine solche Atmungsfähigkeit trägt zur nicht-okklusiven Beschaffenheit des Laminats bei und verringert die Wahrscheinlichkeit, daß der Hautbezirk, auf dem das Laminat getragen wird, stark wasserhaltig und gereizt wird.
Die Rückseite (12) besteht vorzugsweise aus einer Lage oder Folie eines vorzugsweise flexiblen Materials, das im wesentlichen für den gewählten Arzneistoff undurchlässig ist. Die Dicke der Schicht liegt vorzugsweise im Bereich zwischen 0,0127 und 0,76 mm (0,0005 bis 0,003 Inch) und kann entweder ein Pigment enthalten oder auch keinen. Die Schicht besteht bevorzugt aus einem Material, das es der Vorrichtung ermöglicht, die Konturen der Haut nachzuformen und angenehm an Körperstellen wie Gelenken oder anderen Flexionspunkten, die normalerweise mechanischer Belastung ausgesetzt sind, getragen zu werden, wobei keine oder geringe Gefahr besteht, daß sich die Vorrichtung aufgrund von unterschiedlicher Flexibilität oder Elastizität von Haut und Vorrichtung von der Haut ablöst. Beispiele für elastomere Polymere, die sich für die Herstellung einer Rückseitenschicht (12) eignen, sind Polyether-Block-Amid-Copolymere (z. B. PEBAX Copolymere), Polyethylenmethylmethacrylat-Block-Copolymere (EMA) wie NUKRELL Polymere, Polyurethane wie PELLATHANE oder ESTANE Polymere, Siliconelastomere, Polyester-Block-Copolymere aus harten und weichen Segmenten (z. B. HYTREL Polymere), Polyisobutylen auf Kautschukbasis, Styrol, Styrol-Butadien- und Styrol- Isopren-Copolymere. Flexible Polymere schließen Polyethylen, Polypropylen und Polyester ein, z. B. Polyesterterephthalat (PET), das als Folie oder Laminat vorkommen kann. Die Rückseitenschicht kann auch aus einem Laminat aus zwei oder mehreren der oben genannten Polymere bestehen, z. B. aus einem Polyethylen-/ Polyester-Laminat. Das/Die für die Herstellung der Rückseitenschicht bevorzugt verwendete(n) Polymer(e) hängen vom in die Vorrichtung eingebrachten Material oder Arzneistoff sowie von der Beschaffenheit jeglicher Vehikel, Hilfslösemittel oder ähnlicher verwendeter Mittel ab.
Die Arzneistoff-Depotschicht (14), der bei der Bestimmung der Menge, in der der Arzneistoff vom System abgegeben wird, die wichtigste Rolle zufällt, ist ein druckempfindliches Hautkontakt-Pflaster aus pharmazeutisch akzeptablem Material. Mit "pharmazeutisch akzeptablem Material" ist ein Material gemeint, das die biologische Wirksamkeit des verabreichten Arzneistoffes nicht beeinträchtigt und das aus keinerlei Gründen in biologischer oder anderer Hinsicht unerwünscht ist.
Beispiele für geeignete Materialien für die Arzneistoff-Depotschicht (14) schließen Polyethylene, Polysiloxane, Polyisobutylene, Polyacrylate, Polyurethane, weichgemachte Ethylen-Vinylacetat-Copolymere, Polyether-Block-Amid-Copolymere mit niedrigem Molekulargewicht ((PEBAX Copolymere), klebrige Kautschuke wie Polyisobuten, Polystyrol-Isopren-Copolymere, Polystyrol-Butadien-Copolymere sowie Mischungen daraus ein. Das/Die für die Arzneistoff-Depotschicht verwendete(n) Polymer(e) hängen vom gewählten Arzneistoff, Vehikel bzw. Träger, Verstärkungsmittel etc. ab.
Vor der Anwendung ist die Vorrichtung (10) mit einer Freisetzungsdeckschicht (16) versehen. Diese Schicht wird unmittelbar vor der Anwendung von der Vorrichtung entfernt, um die haftende Arzneistoff-Depotschicht (14) freizulegen. Die Freisetzungsdeckschicht wird normalerweise aus einem Material hergestellt, das für Arzneistoff, Vehikel oder Verstärkungsmittel undurchlässig und von Natur aus "abziehbar" ist oder durch bestimmte Verfahren wie Silicon- oder Fluorkohlenstoff-Behandlung abziehbar gemacht werden kann.
Die Vorrichtung (10) müß kein Hilfsmittel zur Regulierung der Rate einschließen, in der der Arzneistoff oder das Verstärkungsittel an die Haut verabreicht wird. Die Freisetzungskinetik des Arzneistoffes von der Bandage hingegen kann sowohl durch das Material, das für die Arzneistoff-Depotschicht gewählt wurde, als auch durch den Grad der Arzneistoffladung reguiiert werden. Typischerweise wird während der gesamten effektiven Lebensdauer der Vorrichtung mehr Arzneistoff an die Haut abgegeben, als der behandelte Hautbezirk aufnehmen kann. Es wird jedoch berücksichtigt, daß es abhängig von dem speziellen verabreichten Arzneistoff (und dem verstärkenden Mittel, sofern dies benötigt wird) notwendig oder wünschenswert sein kann, ein Element in die Vorrichtung aufzunehmen, das die Freisetzungsrate des Arzneistoffes und/oder des verstärkenden Mittels überwacht. Solche Elemente sind in Fachkreisen bekannt.
Unter dem Begriff "Arzneistoff", wie er zur Beschreibung des wichtigsten aktiven Bestandteils des Systems verwendet wird, versteht man eine biologisch aktive Verbindung oder Mischung aus Verbindungen, die eine therapeutische, prophylaktische oder eine andere günstige pharmakologische und/oder physiologische Wirkung auf den Täger der Vorrichtung hat. Beispiele für Arzneistoffe, die in der Vorrichtung dieser Erfindung verwendet werden können, sind entzündungshemmende Arzneimittel, Analgetika, Antiarthritika, Beruhigungsmittel, Narkotika-Antagonisten, Antiparkinson-Mittel, Krebsbekämpfungsmittel, Immunosuppressiva, Antivirusmittel, Antibiotika, Appetitzügler, Antiemetika, Anticholinergika, Antihistamine, Mittel gegen Migräne, koronar, zerebral oder peripher wirkende Vasodilatanzien, Mittel gegen Angina, z. B. Calciumkanal-Blocker, Hormonmittel, Kontrazeptiva, Antithrombosemittel, Diuretika, Antihypertonika, kardiovaskuläre Arzneimittel, chemische Suchtmittel und dergleichen. Die geeigneten Arzneimittel dieser Art können entweder aufgrund natürlicher Eigenschaften oder durch die Behandlung der Haut mit einem perkutanen Absorptionsverstärker die Haut durchdringen. Da die Größe der Vorrichtung aus Gründen der Toleranz seitens des Patienten beschränkt ist, sind die bevorzugten Arzneimittel solche, die bei geringer Konzentration im Blutstrom wirksam sind. Beispiele für spezifische Arzneimittel sind Steroide wie Östradiol, Progesteron, Norethindron, Norethindronacetat, Levonorgestrel, Ethynodioldiacetat, Norgestamat, Gestaden, Desogestrel, 3-Keto-Desogestrel, Demegeston, Promegestron, Testosteron, Hydrocortison und ihre Ester; Nitroverbindungen wie Amylnitrat, Nitroglycerin und Isosorbidnitrate; Aminverbindungen wie Nicotin, Chlorpheniramin, Terfenadin und Triprolidin; Oxicam-Derwate wie Piroxicam; Mucopolysaccharidasen wie Thiomucase; Opioide wie Buprenorphin, Fentanyl und Fentanyl-Derivate oder -Analoge, Naloxon, Codein, Dihydroergotamin, Pizotilin, Salbutamol und Terbutalin; Prostaglandine wie die in den PGA-, PGB-, PGE- und PGF-Grüppen, z. B. Misoprostol und Enprostil, Omeprazol, Imipramin; Benzamide wie Metoclopramin und Scopolamin; Peptide wie Growth Releasing Factor, Wachstumsfaktoren (EGF, TGF, PDGF und dergleichen) und Somatostatin; Clonidin; Dihydropyridine wie Nifedipin, Verapamil, Diltiazem, Ephedrin, Propanolol, Metoprolol und Spironolakton; Thiazide wie Hydrochlorothiazid und Flunarizin; Sydononimine wie Molsidomin; Sulfat-Polysaccharide wie Heparin-Fraktionen; sowie die Salze solcher Verbindungen mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren oder Basen, je nach vorliegendem Fall.
Da die naturbedingte Durchlässigkeit der Haut für einige Arzneistoffe, wie Steroide, zu gering ist, als daß therapeutische Mengen solcher Arzneistoffe durch eine ausreichend große Fläche unversehrter Haut dringen können, ist es notwendig, gleichzeitig einen perkutanen Absorptionsverstärker zusammen mit solchen Arzneistoffen zu verabreichen. Dementsprechend wird in einem solchen Fall ein perkutaner Adsorptionsverstärker zusammen mit dem Arzneistoff in der Vorrichtung vorhanden sein, das heißt, er wird sich zusammen mit dem Arzneistoff in der Arzneistoff-Depotschicht (14) befinden. Außer der Einflußnahme auf die Durchlässigkeit der Haut für den Arzneistoff kann der Verstärker auch das Diffiisionsvermögen des Arzneistoffes in der Depotschicht und somit die Permeabilität der Vorrichtung als ganzes für den Arzneistoff erhöhen. Jede beliebige Anzahl der zahlreichen perkutanen Absorptionsverstärker, die auf diesem Gebiet bekannt sind, kann in Verbindung mit der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Beispiele für geeignete Verstärker sind in den folgenden Patenten genannt: US-A-3.996.934, 4.460.372, 4.552.872, 4.557.934 und 4.568.343 sowie die darin erwähnten Patente.
Bevorzugte Verstärker zur Verwendung im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung sind Ester der Formel [CH&sub3;(CH&sub2;)mCOO]nR, worin m eine ganze Zahl zwischen 8 und 16 ist, n 1 oder 2 ist und R ein Nieder-Alkyl- (C&sub1; bis C&sub3;) Rest ist, der entweder nicht substituiert oder durch ein oder zwei Hydroxylgruppen substituiert ist. Ein solcher Ester enthält bevorzugt 1 oder 2 (stärker bevorzugt 1) 10er- bis 18er-Kohlenstoffketten (d.h., m liegt im Bereich von 8 bis 16), die an eine zentrale kleinere Alkylkomponente gebunden ist (C&sub1; bis C&sub3;). Somit kann der Ester ein oder zwei n-Caprin-, Laurin-, Myristin-, Palmitin- oder Stearinsäurereste einschließen. Besonders bevorzugte Verstärkungsmittel innerhalb dieser Esterfärlilie sind Nieder-Alkyl-(C&sub1; bis C&sub3;)Laurate (d.h. m = 10 und n = 1) und in einem besonders bevorzugten Fall "PGML". (Es ist davon auszugehen, daß das im Handel als "PGML" erhältliche Material typischerweise eine Mischung aus Propylenglycolmonolaurat selbst, Propylenglycoldilaurat und entweder Propylenglycol, Methyllaurat oder beiden ist). Ebenfalls bevorzugt sind Kombinationsverstärker-Gemische, worin ein Ester der Formel [CH&sub3;(CH&sub2;)mCOO]nR, wie bereits beschrieben, mit einem Ether - entweder Diethylenglycolmonoethylether oder Diethylenglycolmonomethylether oder beiden - kombiniert wird. Der Einschluß eines verstärkenden Mittels in das System ist optional, jedoch abhängig vom speziellen verabreichten Arzneistoff.
Wie bereits oben erwähnt, basiert die vorliegende Erfindung auf der Enrwickiung eines perkutanen biphasischen Systems, das im wesentlichen die gesamte Arzneistoffmenge freisetzen kann. Das heißt, daß während einer anfänglichen Freisetzungsphase der in der Arzneistoff-Depotschicht (14) enthaltene Arzneistoff in therapeutisch wirksamer Rate an die Haut abgegeben wird; im wesentlichen wird die gesamte anfänglich im System enthaltene Arzneistoffmenge (d.h. mehr als etwa 90 Gew.-%, vorzugsweise jedoch mehr als etwa 95 Gew.-%, am stärksten bevorzugt mehr als etwa 99 Gew.-%) während dieses Zeitraums freigesetzt. Diese anfängliche Phase dauert etwa 10 bis 14 Stunden, im typischen Fall etwa 12 Stunden. Während der nachfolgenden sekundären Phase wird praktisch kein Arzneistoff (weniger als etwa 10 Gew.-%, vorzugsweise weniger als etwa 5 Gew.-%, am besten weniger als etwa 1 Gew.-%) abgegeben. Diese sekundäre Phase beträgt ebenfalls etwa 10 bis 14 Stunden, im typischen Fall etwa 12 Stunden.
Das vorliegende System ermöglicht also eine biphasische Freisetzung über einen Dosierungszeitraum von etwa 24 Stunden, während dem im wesentlichen der gesamte Arzneistoff, mit dem das System beladen wurde, innerhalb der ersten Hälfte der Dosierungsperiode freigesetzt wird. Die Gründe für dieses Freisetzungsprofil sind folgende: (1) die Möglichkeit, eine sich entwickelnde Toleranz gegenüber dem verabreichten Arzneistoff zu vermeiden oder erheblich zu verringern, und (2) die Elimination des Arzneistoffrückstand-Problems. Dieses Freisetzungsprofil wird wie folgt durchgeführt: Der Arzneistoff und das Material für die Depotschicht werden so gewählt, daß: (1) die Diffusionsfähigkeit des Arzneistoffes in der Depotschicht relativ hoch ist und (2) die Löslichkeit des Arzneistoffes in der Depotschicht relativ gering ist. Der Diffusionskoeffizient des Arzneistoffes in der Depotschicht sollte vorzugsweise mindestens etwa 10&supmin;&sup8;, stärker bevorzugt mindestens etwa 10&supmin;&sup7; cm²/sec betragen. Es wird auch bevorzugt, daß die Löslichkeit des Arzneistoffes in der Depotschicht weniger als etwa 10 Gew.-%, stärker bevorzugt weniger als etwa 5 Gew.-% beträgt.
Während das hier vorgesehene Freisetzungsprofil primär durch die zwei vorgenannten Faktoren bestimmt wird, sollten bestimmte zusätzliche Parameter vorzugsweise ebenfalls optimiert werden: die Stärke der Arzneistoff-Depotschicht, der Grad der Arzneistoffbeladung; die Abgaberate des Arzneistoffes vom Depot an die Haut sowie das Diffusionsvermögen des Arzneistoffes durch die Haut.
Natürlich stehen diese verschiedenen Faktoren in gewisser Weise in Wechselbeziehung zueinander; eine dünnere Arzneistoff-Depotschicht wird zum Beispiel dort wünschenswert sein, wo der Grad der Arzneistoffbeladung sehr hoch ist, d.h. wo der Arzneistoff bis zur Sättigung oder darüberhinaus vorhanden ist. Im allgemeinen wird es jedoch vorgezogen, daß die Dicke der Vorrichtung im Bereich von etwa 0,0254 bis 0,254 mm (0,001 bis 0,010 Inch), stärker bevorzugt zwischen 0,051 und 0,152 mm (0,002 bis 0,006 Inch) liegen sollte.
In Anbetracht der übrigen Faktoren sorgt das hohe Diffüsionsvermögen des Arzneistoffes in der Depotschicht während der Freisetzungsphase für eine hohe Arzneistoffkonzentration an der Berührungsstelle von System und Haut. Da die Haut den die Rate begrenzenden Faktor bei der Freisetzung vieler Arzneistoffe, z. B. von Nitroglycerin, darstellt, wird rasch ein maximaler Fluß im Steady-state erreicht. Dieser Fluß wird aufrechterhalten, solange genügend Arzneistoff im System vorhanden ist, um eine relativ hohe Arzneistoffkonzentration an der Berührungsstelle von System und Haut bereitzustellen. Wenn der größte Teil des Arzneistoffes im System freigesetzt worden ist, geht die Konzentration an der Berührungsstelle von System und Haut rasch zurück. Diese Verminderung der Arzneistoffkonzentration an der Berührungsstelle wird primär durch Freisetzung von der Berührungsstelle durch die Haut und nicht durch Diffusion vom System an die Berührungsstelle verursacht.
Ein hoher Arzneistoff-Diffusionskoeffizient - mindestens etwa 10&supmin;&sup8; cm²/sec, besser noch mindestens etwa 10&supmin;&sup7; cm²/sec, wie oben erwähnt - liefert somit sowohl einen hohen Fluß im Steady-state als auch eine rasche Senkung des Flusses, ausgelöst durch Arzneistoffentleerung.
Durch die relativ geringe Löslichkeit des Arzneistoffes in der Depotschicht wird mit einer relativ geringen Arzneistoffgesamtmenge eine hohe thermodynamische Arzneistoffaktivität (notwendig für maximalen Fluß) erreicht. Konventionelle perkutane Nitroglycerin- Systeme enthalten im Gegensatz hierzu eine große überschüssige Arzneistoffmenge, um die notwendige thermodynamische Triebkraft zu sichern.
Im Hinblick auf Arzneistoffbeladung und -freisetzung wird die Dauer der Freisetzungsphase durch zwei Faktoren bestimmt: (1) durch die gesamte Arzneistoffmenge im System, die ihrerseits durch die Dicke des Depots und die Arzneistoffkonzentration im Depot bestimmt wird; und (2) durch die Freisetzungsrate, die eine Funktion des freizusetzenden Arzneistoffes und seiner Hautdurchlässigkeit ist. Ein vorgegebener Arzneistoff-Beladungswert liefert abhängig von der Freisetzungsrate eine bestimmte Freisetzungsdauer; das heißt, die Arzneistoffbeladung (z. B. in Milligramm) ist gleich der Freisetzungsrate (z. B. in Milligramm/h) multipliziert mit der Freisetzungsdauer (h). Und da die Freisetzungsrate vom naturgegebenen Permeationsvermögen (permeability) des Arzneistoffes abhängt, wird eine kontrollierte Abänderung der Freisetzungsdauer typischerweise durch eine Veränderung der Arzneistoffbeladung erreicht. Aufgrund der nicht kontrollierbaren Schwankungen unter Patienten sowie bei einem Patienten selbst bezüglich der Arzneistoffdurchlässigkeit ergibt sich auch bei einem gegebenen Beladungswert eine leichte Veränderung der Freisetzungsdauer.
Zur Verabreichung eines Arzneistoffes unter Verwendung der vorliegenden Vorrichtung wird die Basalfläche der Vorrichtung, die durch die Arzneistoff-Depotschicht gebildet wird, auf der Haut fixiert. Der Arzneistoff wird vorzugsweise an eine Hautfläche von etwa 5 bis 50 cm², besser noch 5 bis 20 cm², abgegeben. Da die Länge der "An"-Phase (d.h. der anfänglichen Freisetzungsphase) etwa 10 bis 14 Stunden und die Länge der "Aus"-Phase (d.h. der anschließenden sekundären Phase) ebenfalls etwa 10 bis 14 Stunden beträgt, liegt die gesamte Dosierungsperiode bei etwa 20 bis 28 Stunden, am besten jedoch - wie weiter oben erwähnt - bei etwa 24 Stunden. Der Haftstreifen sollte deshalb jeden Tag etwa zur gleichen Uhrzeit abgenommen und erneuert werden.
Eine exemplarische Verkörperung der vorliegenden Erfindung ist ein biphasisches System zur perkutanen Freisetzung von Nitroglycerin. In einem Nitroglycerin-System besteht das für die Arzneistoff-Depotschicht bevorzugte Material aus einem Siliconhaftstoff, der so gewählt wird, daß der Diffusionskoeffizient und die Löslichkeit von Nitroglycerin im Depot die oben festgelegten Kriterien erfüllen. Damit die bekannten wünschenswerten Blutspiegel des Arzneistoffes erreicht werden, liegt die Freisetzungsrate während der anfänglichen Phase im Bereich von etwa 10 bis 50 ug/cm²/h, vorzugsweise aber im Bereich von etwa 20 bis 40 ug/cm²/h.
Herstellung: Die Vorrichtung der vorliegenden Erfindung läßt sich leicht auffolgende Weise herstellen: Zunächst wird Arzneistoff durch die Zubereitung einer Lösung, die aus Arzneistoff, Klebstoff und Lösungsmittel besteht, in das Depot-Haftstoffmaterial eingebracht. Die Mischung wird dann auf eine Freisetzungsdeckschicht gegossen und das Lösungsmittel durch Erhitzen verdampft. Dieser Verbund aus Arzneistoff-Depot und Freisetzungsdeckschicht wird mit einer Rückseitenschicht beschichtet. Anschließend lassen sich einzelne Vorrichtungen der gewünschten Größe aus diesem Laminat schneiden.
Während die Erfindung im Zusammenhang mit der bevorzugten speziellen Ausführungsform daraus beschrieben wurde, versteht es sich von selbst, daß die obige Beschreibung wie auch die nachfolgenden Beispiele den Zweck haben, den Umfang der Erfindung zu veranschaulichen und nicht zu begrenzen.

Beispiel

Es wurde eine Lösung zubereitet aus 0,40 Gew.-% Nitroglycerin (aus einer 10 Gew.-%- Lösung in Ethanol), 1,98 Gew.-% Dow Corning Medical Silicon Fluid 360 100 Cts und 17,40 Gew.-% Dow Corning Medical Silicon Adhesive 355 in Freon (1,1,2-Trichlor- 2,2,1-trifluoroethan). Diese Haftstofflösung aus Nitroglycerin und Silicon wurde auf eine mit Fluorkohlenstoff beschichtete Polyester-Freisetzungsdeckschicht (3M, Scotchpak 1022) in einer Dicke von 0,381 mm (0,015 Inch) gegossen. Das Lösungsmittel wurde durch 10 Minuten Erhitzen bei 50ºC entfernt, und es entstand eine 0,0762 mm (0,003 Inch) starke Arzneistoff-Depotschicht, die 2,0 Gew.-% Nitroglycerin und 10,0 Gew.-% Siliconflüssigkeit enthielt. Diese Arzneistoff-Depotschicht wurde mit einer 0,033 mm (0,0013 Inch) starken Lage aus Polyethylen mittlerer Dichte und Polyesterlaminatfolie als Rückseitenschicht beschichtet, wobei die Polyesterseite mit der Arzneistoff-Depotschicht Kontakt hatte.
In vitro Durchdringungs-Untersuchungen, die an der Epidermis menschlicher Leichen durchgeführt wurden, haben gezeigt, daß das System während einer anfänglichen Phase von 6 bis 8 Stunden 20 bis 40 ug/cm²/h Nitroglycerin abgab, gefolgt von einem raschen Rückgang der Freisetzung auf praktisch Null.
Die Figur 2 ist eine graphische Darstellung des idealen Flußprofils für ein biphasisches Nitroglycerin-System, d.h. für eine Freisetzungsrate, die der von konstanten Freisetzungssystemen über 12 Stunden entspricht, gefolgt von einem raschen Rückgang der Freisetzung während des restlichen Zeitraums des Dosierungsintervalls auf Null. Die Fignren 3 und 4 sind graphische Darstellungen der Flußprofile (Figur 3) und des kumulativ freigesetzten Arzneistoffes (Figur 4), die sich für ein konventionelles perkutanes Nitroglycerin-System (Alza's Transderm-Nitro ) und für das System der hier weiter oben beschriebenen Erfindung ergaben.

Claims

1. Biphasische perkutane Arzneimittelfreisetzungsvorrichtung zur Freisetzung eines darin enthaltenen Arzneistoffes mit therapeutisch wirksamen Raten während einer anfänglichen Freisetzungsphase, die jedoch während einer nachfolgenden sekundären Phase im wesentlichen keinen Arzneistoff freisetzt bzw. abgibt; wobei das Verfahren folgendes umfaßt:

(a) eine Rückseitenschicht, welche im wesentlichen für den Arzneistoff undurchlässig ist und die Oberseite der Vorrichtung begrenzt; und

(b) eine haftende Arzneistoff-Depotschicht, die die Basalfläche der Vorrichtung während der Anwendung darstellt und eine anfängliche Menge des Arzneistoffes enthält,

worin der Diffusionskoeffizient des Arzneistoffes in der Depotschicht mindestens etwa 10&supmin;&sup8; cm²/sec beträgt und die Löslichkeit des Arzneistoffes in der Depotschicht weniger als etwa 10 Gew.-% beträgt, und wobei ferner die Freisetzungsphase eine Zeitdauer vom Zeitpunkt der Anwendung der Vorrichtung bei einem Patienten bis zu etwa 10 bis 14 Stunden danach einschließt, wobei während dieser Zeit mehr als 90 % der anfänglichen Menge des Arzneistoffes abgegeben werden.

2. Vorrichtung nach Anspruch 1, worin die Abgabephase eine Zeitdauer vom Zeitpunkt der Anwendung der Vorrichtung bei einem Patienten bis zu etwa 12 Stunden danach einschließt, und worin ferner weniger als 10 Gew.-% des Arzneistoffes während der sekundären Phase abgegeben werden.

3. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, worin der Diffusionskoeffizient des Arzneistoffes in der Depotschicht mindestens etwa 10&supmin;&sup7; cm²/sec beträgt.

4. Vorrichtung nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Löslichkeit des Arzneistoffes in der Depotschicht weniger als etwa 5 Gew.-% beträgt.

5. Vorrichtung nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Dicke der Vorrichtung im Bereich von etwa 0,0254 - 0,254 mm (0,001 bis 0,010 Inch) liegt.

6. Vorrichtung nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die nachfolgende sekundäre Phase etwa 10 bis 14 Stunden lang ist.

7. Vorrichtung nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, worin ferner eine Freisetzungsdeckschicht über der durch die Arzneistoff-Depotschicht definierten Basaloberfläche aufgetragen wird und so gewählt wird, daß sie von der Vorrichtung vor der Anwendung entfernt wird, um die Basaloberfläche freizulegen.

8. Vorrichtung nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Arzneistoff-Depotschicht einen Siliconhaftstoff umfaßt.

9. Vorrichtung nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die aufgetragene Arzneistoff-Depotschicht zusätzlich ein Mittel einschließt das die Durchdringung der Haut verstärkt bzw. beschleunigt.

10. Vorrichtung nach Anspruch 9, worin das die Durchdringung der Haut verstärkende Mittel Propylenglycolmonolaurat oder Propylenglycolmonolaurat in Kombination mit Propylenglycoldilaurat umfaßt.

11. Vorrichtung nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, worin der Arzneistoff Nitroglycerin ist.

12. Vorrichtung nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die therapeutisch wirksame Rate im Bereich von etwa 10 bis 50 ug/cm²/h liegt.