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DE69028934T2 - Tetrahydrobenzimidazol-Derivate - Google Patents

Tetrahydrobenzimidazol-Derivate

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Publication number
DE69028934T2
DE69028934T2 DE69028934T DE69028934T DE69028934T2 DE 69028934 T2 DE69028934 T2 DE 69028934T2 DE 69028934 T DE69028934 T DE 69028934T DE 69028934 T DE69028934 T DE 69028934T DE 69028934 T2 DE69028934 T2 DE 69028934T2
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DE
Germany
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tetrahydrobenzimidazole
carbonyl
group
het
mass spectrum
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
DE69028934T
Other languages
English (en)
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DE69028934D1 (de
Inventor
Tokuo Koide
Akira Matsuhisa
Keiji Miyata
Jun-Ya Ohmori
Mitsuaki Ohta
Takeshi Suzuki
Isao Yanagisawa
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Astellas Pharma Inc
Original Assignee
Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27458302&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DE69028934(T2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
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Publication of DE69028934D1 publication Critical patent/DE69028934D1/de
Publication of DE69028934T2 publication Critical patent/DE69028934T2/de
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Description

  • Die Erfindung betrifft Tetrahydrobenzimidazolderivate der Formel (I) und pharmazeutisch annehmbare Salze davon:
  • wobei Het eine heterocyclische Gruppe ist, die substituiert sein kann durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus niederen Alkyl-, niederen Alkenyl-, niederen Alkinyl-, Cycloalkylniederen Alkyl-, Aralkyl-, niederen Alkoxy-, Nitro-, Hydroxy- und niederen Alkoxycarbonylgruppen und Halogenatomen, und X eine Einfachbindung oder -NH-, gebunden an ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom der heterocyclischen Gruppe, ist.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind geeignet als 5-HT&sub3;-Rezeptorantagonisten.
  • Üblicherweise bekannte Antagonisten gegen 5-HT&sub3;-Rezeptoren umfassen Azabicycloverbindungen, wie in den GB-PS 2 125 398, 2 166 726, 2 166 727 und 2 126 728 angegeben Tetrahydrocarbazolverbindungen, wie in der GB-PS 2 153 821 angegeben, und Azabicycloverbindungen, wie in der EP 200 444 angegeben.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind vollkommen verschieden in der Struktur von allen oben beschriebenen bekannten 5-HT&sub3;-Rezeptorantagonisten.
  • In der Formel (I) umfaßt die heterocyclische Gruppe Het Reste von monocyclischen oder kondensierten heterocyclischen Ringen. Spezielle Beispiele für den heterocyclischen Ring sind Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Pyrrol, Furan, Thiophen, Imidazol, Oxazol, Thiazol, Pyrazol, Isoxazol, Isothiazol, Triazol, Thiadiazol, Oxadiazol, Pyridin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, 4H-Cyclopentathiazol, Indol, Isoindol, 2,3-Dihydroindol (Indolin), Isoindolin, Hydroxyindol, Indazol, Indolizin, Benzothiophen, Benzofuran, Benzothiazol, Benzimidazol, Benzoxyzol, 4,5,6,7-Tetrahydrobenzothiophen, 2,3-Dihydrobenzimidazol-2-on, Chinolin, Isochinolin, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin, 1,4-Benzoxazin, Phenothiazin, Carbazol, β-Carbolin usw.
  • Der gegebenenfalls vorhandene Substituent bzw. die Substituenten, kann/können sich soweit vorhanden, an jeder möglichen Stelle der heterocyclischen Gruppe befinden.
  • Soweit nicht anders angegeben, bedeuet eine "niedere" Gruppe hier eine gerad- oder verzweigtkettige Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Spezielle Beispiele für die niedere Alkylgruppe sind Methyl-, Ethyl-, Propyl- Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, t-Butyl-, Isopentyl-, t-Pentyl-, Isohexylgruppen usw.
  • Beispiele für die "niedere Alkenylgruppe" umfassen Vinyl-, Allyl-, 1-Propenyl-, 2-Butenyl-, Isopropenylgruppen usw. Beispiele für die "niedere Alkinylgruppe" umfassen Ethinyl-, 2-Propinylgruppen usw. Beispiele für die "Cycloalkyl-niedere Alkylgruppe" umfassen Cyclopropylmethyl-, Cyclopentylmethyl-, Cyclohexylmethyl-, Cyclohexylethyl-, Cyclohepty 1- methylgruppen usw. Beispiele für die "Aralkylgruppe" umfassen Benzyl-, Phenethylgruppen usw. Beispiele für die "niedere Alkoxygruppe" umfassen Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Butoxy-, Pentyloxy-, Hexyloxy-, Isopropoxy-, Isobutoxy-, t-Butoxy-, Isopentyloxy-, t-Pentyloxy-, Isohexyloxy-, 2-Ethylbutoxygruppen usw. Beispiele für die "niedere Alkoxycarbonylgruppe" umfassen Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, t-Butoxycarbonyl-, Pentyloxycarbonyl-, Hexyloxycarbonylgruppen usw.
  • Das Halogenatom umfaßt Chlor-, Brom-, Iod- und Fluoratome.
  • Von den Verbindungen (I) sind solche bevorzugt, bei denen Het
  • ist,
  • wobei R¹ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine niedere Alkyl-, niedere Alkenyl-, niedere Alkinyl-, Cycloalkyl-niedere Alkyl- oder Aralkylgruppe ist, R² ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl- oder eine Aralkylgruppe ist, R³ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine niedere Alkoxy-, Nitro-, Hydroxyl- oder niedere Alkoxycarbonylgruppe ist und X eine Einfachbindung ist. Ebenfalls bevorzugt sind solche, bei denen Het eine stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe ist und X eine Einfachbindung, gebunden an ein Stickstoffatom des stickstoffhaltigen heterocyclischen Ringes, ist.
  • Ebenfalls unter die Erfindung fallen Salze einiger Verbindungen der Formel (I). Beispiele umfassen Salze mit anorganischen Basen, z.B. Natrium und Kalium; mit organischen Basen, z.B. Ethylamin, Propylamin, Diethylamin, Triethylamin, Morpholin Piperidin, N-Ethylpiperidin, Diethanolamin und Cyclohexylamin; mit basischen Aminosäuren, z.B. Lysin und Ornithin; mit Ammoniak: mit Mineralsäuren, z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Bromwasserstoffsäure; mit organischen Säuren, z.B. Essig-, Oxal-, Bernstein-, Citronen-, Malein-, Äpfel-, Fumar-, Dibenzoylwein-, Wein- und Methansulfonsäure und mit sauren Aminosäuren, z.B. Glutamin- und Aspartinsäure.
  • Die vorliegende Erfindung umfaßt ferner Tautomere der Verbindungen der Formel (I), d.h. Verbindungen der Formel:
  • und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze.
  • Ferner besitzen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung asymmetrische Kohlenstoffatome und alle mit diesen asymmetrischen Kohlenstoffatomen verbundenen Isomere, wie optisch aktiven Verbindungen, Racemate, Diasteromere usw., fallen unter die vorliegende Erfindung.
  • Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen sind unten beschrieben. Verfahren 1 (Amidierung):
  • wobei Het wie oben definiert ist und X¹ eine an ein Stickstoffatom der heterocyclischen Gruppe gebundene Einfachbindung oder -NH-, gebunden an ein Kohlenstoffatom der heterocyclischen Gruppe, bedeutet.
  • Die Verbindung (Ia) kann erhalten werden durch Umsetzung eines Amins, Amids oder von Harnstoff (III) mit 4,5,6,7-Tetrahydrobenzimidazol-5-carbonsäure (II) oder einem reaktionsfähigen Derivat davon.
  • Die Reaktion kann nach irgendeinem bekannten Verfahren zur Bildung von Amidbindungen durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind nicht besonders beschränkt und umfassen Dioxan, Diethylether, Tetrahydrofuran, Chloroform, Ethylacetat und Dimethylformamid.
  • Die Verbindung (II) kann die freie Säure sein oder ein reaktionsfähiges Derivat davon, z.B. ein Säurehalogenid, Säureanhydrid, Säureazid oder verschiedene aktive Ester, die allgemein bei Peptidsynthesen verwendet werden. Im ersteren Falle kann die Bildung der Amidbindung durchgeführt werden unter Verwendung irgendeines üblicherweise angewandten Kondensationsmittels, z.B. von N,N-Dicyclohexylcarbodiimid.
  • In einigen Fällen, abhängig von der Art des reaktionsfähigen Derivats (II), wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer Base durchgeführt, wie einer anorganischen Base z.B. Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat oder -carbonat oder organischen Based z.B. Triethylamin, Diisopropylethylamin, Dimethylanilin oder Pyridin.
  • Die Verbindung (III) wird üblicherweise in freier Form oder, soweit erwünscht, nach Umwandlung in ein Alkalimetallsalz verwendet.
  • Die Verbindung (III) wird günstigerweise in einer äquimolaren oder überschüssigen Menge, bezogen auf die Verbindung (II) oder ihr reaktionsfähiges Derivat davon, verwendet.
  • Die Reaktion kann bei Raumtemperatur, unter Kühlung oder unter Erwärmen durchgeführt werden, abhängig von der Art der Amidbindungsreaktion, aber wird üblicherweise bei Raumtemperatur oder unter Kühlung durchgeführt. Verfahren 2:
  • wobei Het wie oben definiert ist und X² eine Einfachbindung ist, die mit einem Kohlenstoffatom des heterocyclischen Ringes verbunden ist.
  • Verbindung (Ib) kann erhalten werden durch Umsetzung der heterocyclischen Verbindung (IIIa) mit Carbonsäure (II) oder einem reaktionsfähigen Derivat davon.
  • Die Reaktion kann nach irgendeinem von verschiedenen bekannten Verfahren zur Synthese von Carbonylverbindungen unter Verwendung einer Carbonsäure oder eines Derivats davon durchgeführt werden.
  • Wenn eine Carbonsäure (II) verwendet wird, ist die Reaktion mit der Verbindung (IIIa) eine dehydratisierende Kondensationsreaktion, z.B. unter Verwendung von Polyphosphorsäure als Kondensationsmittel. Die Reaktion wird mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt. Lösungsmittel, die angewandt werden können sind nicht beschränkt, solange sie gegenüber der Reaktion inert sind aber üblicherweise werden Lösungsmittel mit einem passenden Siedepunkt ausgewählt, wobei die Reaktionstemperatur mit berücksichtigt wird. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Decalin, Tetralin, Diethylenglykoldimethylether (Diglyme) usw. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur oder vorzugsweise unter Erwärmen durchgeführt werden.
  • Wenn ein Säurehalogenid der Carbonsäure (II) verwendet wird, ist die Reaktion eine Friedel-Crafts-Reaktion, die nach bekannten Verfahren oder verschiedenen Modifikationen davon durchgeführt werden kann unter Verwendung einer Lewis-Säure z.B. Aluminiumchlorid, Eisen(III)chlorid, Zinn(IV)chlorid, Bortrifluoridethyletherat und Titantetrachlorid. Lösungsmittel, die gegenüber der Reaktion inert sind, können angewandt werden und werden vorzugsweise abhängig von der Art der verwendeten Lewis-Säure ausgewählt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Acetonitril und Schwefelkohlenstoff. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur oder üblicherweise unter Erwärmen durchgeführt werden.
  • Wenn ein Säureamid der Carbonsäure (II) verwendet wird, ist die Reaktion eine Vilsmeyer-Reaktion, eine bekannte Reaktion, die häufig angewandt wird zur Synthese von heterocyclischen Carbonylverbindungen. Reagentien zur Umwandlung des Säureamids in einen Vilsmeyer-Komplex umfassen allgemein Halogenierungsmittel, z. B. Phosphorpentachlorid und Phosphoroxychlorid. Diese Reaktion kann mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden; es können verschiedene Arten von Lösungsmitteln angewandt werden, solange sie gegenüber der Reaktion inert sind. Ein Beispiel ist 1,2-Dichlorethan. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen, vorzugsweise unter Erwärmen, durchgeführt werden. Verfahren 3 (N-Alkylierung):
  • wobei X wie oben definiert ist, Het¹ eine heterocyclische Gruppe mit -NH- im Ring ist und Het² eine heterocyclische Gruppe bedeutet, bei der die -NH-Einheit in Het umgewandelt ist in
  • wobei R&sup4; eine niedere Alkyl-, niedere Alkenyl-, niedere Alkinyl-, Cycloalkyl-niedere Alkyl-, oder Aralkylgruppe bedeutet.
  • Diese Reaktion ist eine N-Alkylierungsreaktion. Der Ausdruck "Alkylierung", wie er hier verwendet wird, bedeutet die Einführung einer niederen Alkyl-, niederen Alkenyl-, niederen Alkinyl-, Cycloalkyl-niederen Alkyl- oder Aralkylgruppe. Verschiedene bekannte Alkylierungsverfahren sind anwendbar. Zum Beispiel wird, wenn die Alkylierung durch direkte N-Alkylierung unter Anwendung eines Alkylierungsmittels durchgeführt wird, die Reaktion unter Kühlung bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen, vorzugsweise unter Kühlen oder bei Raumtemperatur, durchgeführt. Irgendein Lösungsmittel, das gegenüber der Reaktion inert ist, z.B. Dioxan und Dimethylformamid, kann angewandt werden. Die Reaktion wird in Gegenwart einer Base oder unter Verwendung eines Alkalimetallsalzes der Verbindung (Id) an der Aminogruppe davon durchgeführt. Beispiele für geeignete Alkylierungsmittel umfassen Alkylhalogenide und -sulfate. Beispiele für geeignete Basen umfassen anorganische Basen, z.B. Natrium hydrid und Natrium- und Kaliumhydrogencarbonate und -carbonate, sowie organische Basen z.B. Triethylamin, Diisopropylamin, Dimethylanilin und Pyridin.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in freier Form oder in Form eines Salzes durch übliche chemische Maßnahmen, wie Extraktion, Kristallisation, Umkristallisation und verschiedenen chromatographischen Verfahren isoliert und gereinigt werden.
  • Stereochemisch reine Isomere können erhalten werden durch Verwendung einer entsprechenden Ausgangsverbindung oder durch übliche Auftrennverfahren (z.B. durch Bildung eines Diastereomersalzes mit einer üblichen optisch aktiven Säure, z.B. Dibenzoylweinsäure, und anschließende optische Aufrrennung).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen speziell die durch Serotonin bei anästhesierten Ratten induzierte vorübergehende Bradycardie, wie durch das Versuchsbeispiel 1 gezeigt wird, und besitzen somit Antagonismuswirkung gegenüber 5-HT&sub3;-Rezeptoren. Daher wird angenommen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Salze das durch Anti-Krebsmittel, z.B. Cisplatin, oder Bestrahlung hervorgerufene Erbrechen unterdrücken und geeignet sind zur Verhütung und Behandlung von Migräne, cluster headache, Trigeminusneuralgie, Angst, psychischen Störungen, Magen/Darmstörungen, peptischem Ulcus, Reizblasensyndrom usw.
  • Ein pharmazeutisches Mittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoff, kann in verschiedenen Dosisformen hergestellt werden, wie als Tabletten, Pulver, Granulate, Kapseln, Pillen, Flüssigkeiten, Injektionsflüssigkeiten, Suppositorien, Salben, Pasten und ähnliches unter Verwendung von Trägern, Excipientien und anderen Additiven, die üblicherweise in Pharmazeutika angewandt werden. Die Zubereitung kann oral, einschließlich sublingualer Verabreichung, oder parenteral verabreicht werden.
  • Träger oder Exzipientien für pharmazeutische Mittel umfassen feste oder flüssige nicht toxische pharmazeutisch annehmbare Materialien, z.B. Lactose, Magnesiumstearat, Stärke, Talkum, Gelatine, Agar, Pectin, Gummiarabikum, Olivenöl, Sesamöl, Kakaobutter Ethylenglykol und ähnliches.
  • Die klinische Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindung wird bestimmt unter Berücksichtigung des Körpergewichts, Alters, Geschlechts usw. des Patienten. Für Erwachsene beträgt sie günstigerweise 0,1 bis 10 mg/Tag bei intravenöser Verabreichung und 0,5 bis 50 mg/Tag bei oraler Verabreichung in einer einzigen Dosis oder einer Mehrzahl von Einzeldosen.
  • Die pharmazeutischen Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden durch Testbeispiele bestätigt.
    • Testbeispiel 1 Antagonismus gegenüber 5-HT&sub3;-Rezeptoren
  • 9 Wochen alte männliche Wistar-Ratten wurden durch intravenöse Injektion von 1 g/kg Urethan anästhesiert, und der Blutdruck und die Herzschlaggeschwindigkeit wurden unter künsflicher Beatmung gemessen. Die vorübergehende Verringerung der Herzschlaggeschwindigkeit und des Blutdrucks, hervorgerufen durch intravenöse Verabreichung von Serotonin oder 2-Methylserotonin, das ein selektiver 5-HT&sub3;-Agonist ist, wurde als Index der Reaktion über den 5-HT&sub3;-Rezeptor angesehen [Bezold-Jarish-Reflex, Paintal, A.S., Pysiolo. Rev., Bd. 53, S. 159 (1973)].
  • Wenn eine erfindungsgemäße Verbindung intravenös (0,03 bis 3 µg/kg) oder oral (1 bis 30 µg/kg) 10 min bzw. 60 min vor dem Serotonin (oder 2-Methylserotonin) verabreicht wurde, wurde die Verringerung der Herzschlaggeschwindigkeit und des Blutdrucks, hervorgerufen durch Serotonin oder 2-Methylserotonin, Dosis-abhängig gehemmt.
  • Die Hemmaktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen auf den Serotonin-induzierten Bezold-Jarish-(BJ)-Reflex bei Ratten ist in Tabelle 1 angegeben. Tabelle 1
    • Testbeispiel 2 Hemmung des durch Anti-Krebsmittel induzierten Erbrechens
  • Wenn männliche Frettchen mit einem Gewicht von 1 bis 1,5 kg subkutan oder oral 0,01 bis 0,3 mg/kg der erfindungsgemäßen Verbindung erhielten, wurde das durch intraperitoneale Verabreichung von 10 mg/kg Cisplatin hervorgerufene Erbrechen gehemmt.
    • Testbeispiel 3 Hemmung der Streßdefäkation
  • 9 Wochen alte männliche Wistar-Ratten wurden in einen Käfig gesperrt, um begrenzten Streß zu erzeugen, und die Anzahl der Fäzes wurde gemessen. Die intravenöse Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung (1 bis 100 µg/kg) hemmte dosisabhängig die Beschleunigung der durch den begrenzten Streß induzierten Defäkation.
    • Testbeispiel 4 Toxizität
  • Die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen bei männlichen Mäusen betrug 100 bis 150 mg/kg i.v., bestimmt nach einem Ab- und Auf-Verfahren, was anzeigt, daß die Verbindungen gering toxisch sind.
  • Die vorliegende Erfindung wird mehr im Detail durch die folgenden Bezugsbeispiele. Beispiele und Zubereitungsbeispiele beschrieben, es ist jedoch zu verstehen, daß sie nicht darauf begrenzt sein soll. Bezugsbeispiel 1
  • In 600 ml Essigsäure wurden 40,0 g Methyl-5-benzimidazolcarboxylatsulfat in einem 11 Autoklaven gelöst und 11 g 10 % Palladium-auf-Kohle zu der Lösung als Katalysator zugegeben, um eine Hydrierung bei 80ºC und einem Druck von 60 Atmosphären während 5 h durchzuführen. Der Katalysator wurde abfiltriert und die Mutterlauge unter vermindertem Druck eingeengt unter Bildung von 41,0 g Methyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxylatsulfat als Öl.
  • In einem Gemisch aus 350 ml Wasser und 340 ml konz. Salzsäure wurden 41,0 g des oben unter (a) erhaltenen ölförmigen Estersulfats gelöst, und das Gemisch 3 h bei 100ºC gerührt. Nach Einengen wurden die erhaltenen Kristalle mit Aceton gewaschen unter Bildung von 29,6 g (76,8 % bezogen auf den Benzimidazolester) 4,5,6,7-Tetrahydrobenzimidazol-5- carbonsäuresulfat.
  • Physikalisch-chemische Eigenschaften:
  • Fp: 145-148ºC
  • NMR (d&sub6;-DMSO): δ 1,60-3,00 (7H, m), 8,84 (1H, s)
  • Massenspektrum (EI): m/z 166 (M&spplus; als freie Verbindung)
  • (CI): m/z 167 (M&spplus; +1 als freie Verbindung) Bezugsbeispiel 2
  • Zu 0,30 g 4,5,6,7-Tetrahydrobenzimidazol-5-carbonsäurehydrochlorid wurden 5 ml Thionylchlorid zugegeben und anschließend 2 h bei 90 ºC gerührt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand wurden 10 ml Dichlormethan zugegeben und 2 ml Diethylamin wurden bei 5 C zugegeben und anschließend 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Gemisch wurden 40 ml Dichlormethan zugegeben und das Gemisch mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert unter Bildung von 0,22 g N,N-Diethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxamid.
  • Physikalisch-chemische Eigenschaften:
  • NMR (TMS, CDCl&sub3;): δ 1,15 (t, 6H), 2,0-3,5 (m, 7H), 3,10 (q, 4H), 8,15 (s, 1H), 9,50 (s, 1H)
  • Massenspektrum (FAB, Pos): m/z 222 (M&spplus; + 1)
  • Zu der oben erhaltenen Verbindung wurde 1 ml einer 4N-Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat zugegeben und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert unter Bildung von 0,27 g N,N-Diethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxamidhydrochlorid Beispiel 1
  • In 0,7 ml Thionylchlorid wurden 0,13 g 4,5,6,7-Tetrahydrobenzimidazol-5-carbonsäurehydrochlorid (enthaltend Natriumchlorid) 30 min unter Rückfluß erhitzt und die flüchtigen Anteile unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde zu einer Lösung von 0,15 g 3,3-Dimethylindolin und 0,15 ml Triethylamin in 2 ml Dichlormethan unter Eiskühlung zugegeben. Nach dem das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurden 5 ml einer wäßrigen Natriumcarbonatlösung zugegeben und das Gemisch mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Chloroform/Methanol als Eluens unterworfen unter Bildung von 0,11 g 5-[(2,3-Dihydro-3,3-dimethylindol-1-yl)carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol als ölige Substanz. Die ölige Substanz wurde dann mit einer Lösung von Fumarsäure in Methanol/Acetonitril behandelt unter Bildung von 0,09 g 5-[(2,3-Dihydro-3,3-dimethylindol-1-yl)carbonyl]- 4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazolfumarat.
  • Physikalisch-chemische Eigenschaften:
  • Fp: 119-123ºC
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub1;N&sub3;O C&sub4;H&sub4;O&sub4; H&sub2;O 0,3CH&sub3;CN:
  • berechnet (%): C 61,44; H 6,36; N 10,46
  • gefunden (%): C61,60; H6,03; N 10,46
  • Massenspekrum (EI): m/z 295 (M&spplus; als freie Verbindung)
  • Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 wurden die folgenden Verbindungen synthetisiert.
    • Beispiel 2
  • 5-[(2,3-Dihydroindol-1-yl)carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazolfumarat
  • Physikalisch-chemische Eigenschaften:
  • Fp: 206-208ºC (Methanol/Acetonitril)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub7;N&sub3;O C&sub4;H&sub4;O&sub4; 0,3H&sub2;O:
  • berechnet (%): C 61,78; H 5,60; N 10,81
  • gefunden (%): C 61,92; H 5,53; N 10,68
  • Massenspekrum (EI): m/z 267 (M&spplus; als freie Verbindung)
    • Beispiel 3
  • 5-[(2-Methyl-2,3-dihydroindol-1-yl)carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol
  • Physikalisch-chemische Eigenschaften:
  • Fp: 230-234ºC (Zers.) (umkristallisiert aus Ethylacetat/Hexan)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub9;N&sub3;O:
  • berechnet (%): C 72,57; H 6,81; N 14,93
  • gefunden (%): C 72,76; H 6,78; N 14,62
  • Massenspektrum: m/z 281 (M&spplus;) Beispiel 4
  • Ein Gemisch aus 0,27 g (1,05 mmol) N,N-Diethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol- 5-carboxamidhydrochlorid, 0,16 ml (1,25 mmol) 1-Methylindol und 0,15 ml (1,65 mmol) Phosphoroxychlorid wurde 2 h unter Rühren auf 80ºC erhitzt. Es wurden 30 ml Wasser zugegeben und das Gemisch mit einer wäßrigen 1 N-Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und flitriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatographie (Eluens: Dichlormethan/- Methanol/wäßrigem Ammoniak = 10:1:0,1 Vol) und präparative Dünnschicht-Chromatographie (Entwicklungs-Lösungsmittel: Dichlormethan/Methanol/wäßrigem Ammoniak 10:1:0,1 Vol), gereinigt unter Bildung von 20 mg einer schaumförmigen Substanz. Zu dem Produkt wurden 10 mg Fumarsäure zugegeben, um es in das Fumarat umzuwandeln. Beim Umkristallisieren aus Ethylacetat/Methanol (10:1 Vol) erhielt man 10 mg 5-[(1-Methylindol- 3-yl)carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazolfumarat.
  • Physikalisch-chemische Eigenschaften:
  • Fp: 97-102ºC
  • Massenspektrum (EI): m/z 279 (M&spplus; als freie Verbindung)
  • NMR (CDCl&sub3;) δ (als freie Verbindung): 1,90-3,00 (7H, m, CH&sub2;, CH), 3,80 (3H, s, N-Me), 7,20 (2H m, ArH), 7,50-8,00 (4R, m, ArR), 8,30 (1H, m, NH) Beispiel 5
  • Zu 53 ml Acetonitril wurden 5,3 g 4,5,6,7-Tetrahydrobenzimidazol-5-carbonsäuresulfat und 2,9 ml Thionylchlorid zugegeben und das Gemisch 1,5 h bei 53 ºC bis 55ºC gerührt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck destilliert, um 10 bis 15 ml des Lösungsmittels zu entfernen. Nach Zugabe von 15 ml Acetonitril wurde das Gemisch weiter unter vermindertem Druck destilliert, um 10 bis 15 ml des Lösungsmittels zu entfernen. Die verbleibende Lösung wurde zu einer Lösung von 14,2 g Pyrrolidin in 50 ml Acetonitril bei 2 ºC oder darunter zugetropft. Nach der Zugabe wurde die Temperatur wieder auf Raumtemperatur gebracht, und das Gemisch 1 h gerührt und anschließend unter vermindertem Druck eingeengt. Zu dem Rückstand wurden 30 ml gesättigte wäßrige Natriumchlorid-Lösung zugegeben und das Gemisch mit Chloroform (3x 50 ml) extrahiert. Die Chloroformschicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck eingeengt, mit Chlorwasserstoffsäure in Ethanol behandelt und aus Ethanol/Ethylacetat unikristallisiert unter Bildung von 4,25 g (82,9 %) N-[(4,5,5,7-Tetrahydrobenzimidazol-5-yl)carbonyl]pyrrolidinhydrochlorid.
  • Physikalisch-chemische Eigenschaften:
  • Fp: 234-236ºC
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub8;N&sub3;OCl 0,2H&sub2;O:
  • berechnet (%): C 55,57; H 7,15; N 16,20; Cl 13,67
  • gefunden (%): C 55,64; H 6,99; N 16,18; Cl 13,79
  • Massenspektrum (EI): m/z 291 (M&spplus; als freie Verbindung)
  • Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 5 wurden die folgenden Verbindungen synthetisiert.
    • Beispiel 6
  • 4-[(4,5,6,7-Tetrahydrobenzimidazol-5-yl)carbonyl]-2,3-dihydro-1,4-benzoxazinfumarat
  • Physikalisch-chemische Eigenschaften:
  • Fp: 176-178ºC (Methanol/Acetonitril)
  • Massenspektrum (EI): m/z 283 (M&spplus; als freie Verbindung)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub7;N&sub3;O&sub2; C&sub4;H&sub4;O&sub4;:
  • berechnet (%): C 60,14; H 5,30; N 10,52
  • gefunden (%): C 59,95; H 5,28; N 10,55 Beispiel 7
  • Zu 5 ml Thionylchlorid wurden 0,58 g (0,98 mmol) 4,5,6,7-Tetrahydrobenzimidazol-5- carbonsäurehydrochlorid mit einer Reinheit von 34,5 % (enthaltend Natriumchlorid) zugegeben und das Gemisch 4 h bei 90ºC gerührt. Nach dem Abkhhlen wurde die Lösung unter vermindertem Druck abdestilliert, um das Thionylchlorid zu entfernen. Zu dem Rückstand wurden 10 ml Dichlormethan zugegeben, und 0,20 ml (1,59 mmol) 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin und 0,35 ml (2,53 mmol) Triethylamin wurden zugegeben und anschließend 48 h bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 40 ml Dichlormethan zugegeben und das Gemisch mit 1 N-wäßriger Natriumhydroxidlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand der Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan/- Methanol/wäßrigem Ammoniak (10:1:0,1 Vol) als Eluens unterworfen, unter Bildung von 100 mg einer schaumförmigen Substanz, die dann mit 40 mg Fumarsäure in Ethanol behandelt wurde, um sie in das Fumarat umzuwandeln. Beim Umkristallisieren aus Ethylacetat/Methanol (10:1 Vol) erhielt man 90 mg (33,3 %) 1-[4,5,6,7-Tetrahydrobenzimidazol-5-yl)carbonyl]- 1,2,3,4-tetrahydrochinolinfumarat.
  • Physikalisch-chemische Eigenschaften:
  • Fp: 98-100ºC
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub9;N&sub3;O C&sub4;H&sub4;O&sub4; 2H&sub2;O:
  • berechnet (%): C 58,19; H 6,27; N 9,69
  • gefunden (%): C 58,43; H 5,73; N 9,53
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ ppm: 1,90 (4H, q, 7Hz, Chinolin CH&sub2;x2), 2,00-3,00 (7H, m, Benzimidazol CH&sub2;x3, CH), 3,70 (2H, t, J=7Hz, CH&sub2;N); 6,60 (2H, s, Fumarsäure CHX2), 7,16 (5H, m, ArH, NH), 7,55 (1H s, Imidazol CH)
  • Massenspektrum (EI): m/z 281 (M&spplus; als freie Verbindung) Beispiel 8
  • Zu 5 ml Thionylchlorid wurden 0,58 g (0,98 mmol) 4,5,6,7-Tetrahydrobenzimidazol-5- carbonsäurehydrochlorid mit einer Reinheit von 34,5 % (enthaltend Natriumchlorid) zugegeben und anschließend 4 h bei 90ºC gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck destilliert, um Thionylchlorid zu entfernen. Zu dem Rückstand wurden 10 ml Dichlormethan, 0,20 ml (1,57 mmol) 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin und 0,35 ml (2,53 mmol) Triethylamin zugegeben und das Gemisch 48 h bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 40 ml Dichlormethan zugegeben und das Gemisch mit 1N-wäßriger Natriumhydroxidlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde von dem Rückstand unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde der Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan/- Methanol/wäßrigem Ammoniak (10:1:0,1 Vol) als Eluens unterworfen, unter Bildung von 0,15 g einer weißen schaumtörmigen Substanz, die dann aus Diethylether/Ethylacetat umkristallisiert wurde unter Bildung von 40 mg (14,8 %) 2-[(4,5,6,7-Tetrahydrobenzimidazol-5-yl)carbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin.
  • Physikalisch-chemische Eigenschaften:
  • Fp: 128-130ºC
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ ppm: 2,00-3,00 (7H, m, CR&sub2;x3, CH, Benzimidazol), 3,00 (2H, t, J=5Hz, CH&sub2;); 3,40 (2H, t, J=5Hz, -CH&sub2;-), 4,24 (2H, s, CH&sub2;N), 7,22 (6H, m, ArH, NH)
  • Massenspektrum (EI): m/z 281 (M&spplus;) Beispiel 9
  • Ein Gemisch aus 0,78 g 4,5,6,7-Tetrahydrobenzimidazol-5-carbonsäuresulfat und 3 ml Thionylchlorid wurde 20 min auf 500 C erhitzt und überschüssiges Thionylchlorid durch Einengen unter vermindertem Druck entfernt unter Bildung eines Carbonsäurechlorids. Eine Lösung des erhaltenen Carbonsäurechlorids in 3 ml Dimethylformamid wurde zu einer Dimethylformamidlösung (30 ml) von 1,61 g 2-Hydroxybenzimidazol und 0,50 g 60 %-igem Natriumhydrid in Öl unter Eiskühlung zugegeben und das Reaktionsgemisch 1 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit 0,5N-Salzsäure angesäuert und etwaige unlösliche Bestandteile abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht, und die so entstandenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und über Nacht in Aceton gerührt. Die erhaltenen Kristallt. wurden abfiltriert und ergaben 0,20 g (24 %) 1-[(4,5,6,7-Tetrahydrobenzimidazol-5-yl)carbonyl]-2,3-dihydrobenzimidazol-2-on.
  • Physikalisch-chemische Eigenschaften:
  • Fp: 271-274ºC (Zers.)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub4;N&sub4;O&sub2; 0,4H&sub2;O:
  • berechnet (%): C 62,23; H 5,15; N 19,35
  • gefunden (%): C62,41; H 5,02; N 19,06
  • Massenspektrum (EI): m/z 282 (M&spplus;)
  • Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 6 wurden die folgenden Verbindungen synthetisiert.
    • Beispiel 10
  • 5-Methoxy-1-[(4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-yl)carbonyl]-2,3-dihydrobenzimidazol-2-on- fumarat
  • Physikalisch-chemische Eigenschaften:
  • Fp: 215-218ºC (Zers.) (umkristallisiert aus Methanol)
  • Massenspektrum (EI): m/z 312 (M&spplus; als freie Verbindung)
  • NMR (DMSO-d&sub6;) δ ppm: 1,57-2,34 (2H, m), 2,34-3,10 (4H, m), 3,76 (3H, s), 3,90-4,28 (1H, m), 6,58 (2H, s), 6,32-6,84 (2H, m), 7,62 (1H, s), 7,89 (1H d, J=8Hz)
    • Beispiel 11
  • 1-Methyl-3-[(4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-yl)carbonyl]-2,3-dihydrobenzimidazol-2-on- fumarat
  • Physikalisch-chemische Eigenschaften:
  • Fp: 145-147ºC (umkristallisiert aus Methanol/Acetonitril)
  • Massenspektrum (EI): m/z 296 (M&spplus; als freie Verbindung)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub6;N&sub4;O&sub2; C&sub4;H&sub4;O&sub4; 0,5H&sub2;O:
  • berechnet (%): C 57,00; H 5,02; N 13,30
  • gefunden (%): C 56,91; R 5,06; N 13,31
    • Beispiel 12
  • In 10 ml 1,2-Dichlorethan wurden 1,32 g 4,5,6,7-Tetrahydrobenzimidazol-5-carbonsäuresulfat und 1,78 g Thionylchlorid 30 min durch Wärme unter Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 4,0 ml trockenem Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wurde zu einer Lösung von 2,7 g 2-Aminobenzothiazol in 10 ml trockenem Dimethylformamid unter Eiskühlung zugegeben und anschließend 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung eines gemischten Lösungsmittels aus Methylenchlorid/- Methanol als Entwicklungs-Lösungsmittel und anschließendes Umkristallisieren aus Ethanol gereinigt unter Bildung von 0,8 g (53,7 %) N-(2-Benzothiazolyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-yl-carboxamid.
  • Physikalisch-chemische Eigenschaften:
  • Fp: 165-167ºC
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub4;N&sub4;OS 0,25H&sub2;O:
  • berechnet (%): C 59,49; H 4,82; N 18,50; 5 10,59
  • gefunden (%): C 59,30; H 4,73; N 18,49; 5 10,68
  • Massenspektrum (EI): m/z 298 (M&spplus;)
  • Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 12 wurden die folgenden Verbindungen synthetisiert.
    • Beispiel 13
  • N-(2-Benzimidazolyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-yl-carboxamid
  • Physikalisch-chemische Eigenschaften:
  • Fp: 182-185ºC
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub5;N&sub5;O 0,6H&sub2;O:
  • berechnet (%): C 61,67; H 5,58; N 23,97
  • gefunden (%): C 61,63; H 5,44; N 23,97
  • Massenspektrum (EI): m/z 281 (M&spplus;)
    • Beispiel 14
  • N-(Chinolin-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-yl-carboxamid
  • Physikalisch-chemische Eigenschaften:
  • Fp: 296-297ºC
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub6;N&sub4;O 0,25H&sub2;O:
  • berechnet (%): C 68,79; H 5,60; N 18,87
  • gefunden (%): C 68,69; H 5,66; N 18,75
  • Massenspektrum (EI): m/z 292 (M&spplus;)
    • Beispiel 15
  • N-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxamid
  • Physikalisch-chemische Eigenschaften:
  • Fp: > 300ºC
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub3;N&sub5;OS 0,2H&sub2;O:
  • berechnet (%): C 49,50; H 5,06; N 26,24; S 12,01
  • gefunden (%): C 49,86; H 4,97; N 26,40; S 11,68
  • Massenspektrum (EI): m/z 263 (M&spplus;)
    • Beispiel 16
  • N-(9-Ethylcarbazol-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxamid
  • Physikalisch-chemische Eigenschaften:
  • Fp: 168-170ºC
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub2;N&sub4;O 0,5H&sub2;O:
  • berechnet (%): C 71,91: H 6,31: N 15,25
  • gefunden (%): C 71,77; H 6,13: N 15,13
  • Massenspektrum (EI): m/z 358 (M&spplus;)
    • Beispiel 17
  • N-[(4,5,6,7-Tetrahydrobenzimidazol-5-yl)carbonyl]phenothiazinhydrochlorid
  • Physikalisch-chemische Eigenschaften:
  • Fp: 268-270ºC
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub7;N&sub3;OS HCl.0,5H&sub2;O:
  • berechnet (%): C 61,14: H 4,87; N 10,69; Cl 9,02
  • gefunden (%): C 61,15; H 4,64; N 10,60; Cl 8,59
  • Massenspektrum (EI): m/z 347 (M&spplus; als freie Verbindung)
    • Beispiel 18
  • N-(5,5-Dihydro-4H-cyclopentathiazol-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxamid
  • Physikalisch-chemische Eigenschaften:
  • Fp: 164-165ºC
  • NMR (DMSO&sub6;) δ ppm: 1,70-3,00 (13H), 7,426 (1H)
  • Massenspektrum (EI): m/z 288 (M&spplus;), 255
    • Beispiel 19
  • N-(Pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxamiddihydrochlorid
  • Physikalisch-chemische Eigenschaften:
  • Fp: 287-289ºC
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub3;N&sub5;O 2HCl 1,4H&sub2;O:
  • berechnet (%): C 42,22; H 5,25; N 20,51; Cl 20,77
  • gefunden (%): C 42,35; H 5,00; N 20,69; Cl 20,45
  • Massenspektrum (EI): m/z 243 (M&spplus; als freie Verbindung)
    • Beispiel 20
  • N-(Pyridin-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxamiddihydrochlorid
  • Physikalisch-chemische Eigenschaften:
  • Fp: 285-287ºC
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub4;N&sub4;O 2HCl:
  • berechnet (%): C 49,54; H 5,12; N 17,77
  • gefunden (%): C 49,74; H 5,26; N 17,53
  • Massenspektrum (EI): m/z 242 (M&spplus; als freie Verbindung)
    • Beispiel 21
  • N-(3-Ethoxycarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxamid
  • Physikalisch-chemische Eigenschaften:
  • Fp: 159-161ºC
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub3;S:
  • berechnet(%): C61,10; H6,21; N 11,25; S8,59
  • gefunden (%): C 60,87; H 6,16; N 11,05; S8,62
  • Massenspektrum (EI): m/z 373 (M&spplus;)
    • Beispiel 22
  • N-(Indazol-6-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxamid
  • Physikalisch-chemische Eigenschaften:
  • Fp: > 300ºC
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub5;N&sub5;O:
  • berechnet (%): C 64,04; H 5,37; N 24,89
  • gefunden (%): C63,79; H5,42; N24,75
  • Massenspektrum (EI): m/z 281 (M&spplus;) Beispiel 23
  • 4 g N-[(4,5,6,7-Tetrahydrobenzimidazol-5-yI)carbonyl]pyrrolidinhydrochlorid, das nach Beispiel 5 erhalten worden war, wurden zu 40 ml Dichlorethan und 2,74 g Indol zugegeben und dazu wurden 4,4 ml Phosphoroxychlorid zugegeben. Das Gemisch wurde 7 h bei 800ºC bis 85ºC und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Gemisch wurden 40 ml einer kalten wäßrigen Kaliumcarbonaflösung zugegeben und anschließend mit Chloroform extrahiert. Der Auszug wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie unter Verwendung von Chloroform/Methanol als Eluens unterworfen unter Bildung von 1,82 g 5-[(Indol-3-yl)carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol als schaumförmige Substanz. In 1 ml Methanol wurden 0,16 g des erhaltenen Produktes und 0,06 g Fumarsäure gelöst und 5 ml Acetonitril zu der Lösung zugegeben. Die entstandenen Kristalle wurden abfiltriert und ergaben 0,13 g 5-[(Indol-3-yl)carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazolfumarat.
  • Physikalisch-chemische Eigenschaften:
  • Fp: 153-154ºC
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub5;N&sub3;O C&sub4;H&sub4;O&sub4; 0,15CH&sub3;CN 0,65H&sub2;O:
  • berechnet (%): C61,07; H 5,24; N 11,05
  • gefunden (%): C61,11; HS 5,01; N 11,04
  • Massenspektrum (FAB): m/z 266 (M&spplus; +1 als freie Verbindung)
  • Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 23 wurden die folgenden Verbindungen synthetisiert.
    • Beispiel 24
  • 5-[(1,2-Dimethylindol-3-yl)carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol 3/4 Fumarat
  • Physikalisch-chemische Eigenschaften:
  • Fp: 220-223ºC
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub9;N&sub3;O 3/4&sub4;H&sub4;O&sub4;:
  • berechnet(%): C66,30; H5,83; N 11,05
  • gefunden (%): C66,50; H5,83; N 11,13
  • Massenspektrum (EI): m/z 293 (M&spplus; als freie Verbindung)
    • Beispiel 25
  • 5-[(2-Methylindol-3-yl)carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol 1/2 Fumarat
  • Physikalisch-chemische Eigenschaften:
  • Fp: 221-223ºC
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub7;N&sub3;O 1/2C&sub4;H&sub4;O&sub4; 0,25H&sub2;O:
  • berechnet (%): C 66,75; H 5,75; N 12,29
  • gefunden (%): C 66,73; H 5,75; N 12,29
  • Massenspektrum (EI): m/z 279 (M&spplus; als freie Verbindung)
    • Beispiel 26
  • 5-[(2-Benzylindol-3-yl)carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol Fumarat
  • Physikalisch-chemische Eigenschaften:
  • Fp: 183-186ºC
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub1;N&sub3;O C&sub4;H&sub4;O&sub4; 0,1H&sub2;O:
  • berechnet (%): C 68,52; H 5937; N 8,88
  • gefunden (%): C 68,38; H 5,50; N 8,87
  • Massenspektrum (EI): m/z 355 (M als freie Verbindung)
    • Beispiel 27
  • 5-[(5-Methoxyindol-3-yl)carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol 3/4 Fumarat
  • Physikalisch-chemische Eigenschaften:
  • Fp: 162-164ºC
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub7;N&sub3;O&sub2; 3/4C&sub4;H&sub4;O&sub4; 0,2CH&sub3;CN 0,85H&sub2;O:
  • berechnet (%): C60,36; H5,54; N 11,04
  • gefunden (%): C 60,33; H5,25; N 10,93
  • Massenspektrum (EI): m/z 295 (M&spplus; als freie Verbindung)
    • Beispiel 28
  • 5-[(5-Chlor-2-methylindol-3-yl)carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol Fumarat
  • Physikalisch-chemische Eigenschaften:
  • Fp: 212-213ºC
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub6;N&sub3;OCl C&sub4;H&sub4;O&sub4;:
  • berechnet (%): C 58,68; H 4,67; N 9,78; Cl 8,25
  • gefunden (%): C 58,43; H 4,91; N 9,67; Cl 8,24
  • Massenspektrum (FAB, Pos): m/z 314 (M&spplus; +1 als freie Verbindung)
    • Beispiel 29
  • 5-[(5-Nitroindol-3-yl)carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol
  • Physikalisch-chemische Eigenschaften:
  • Fp: 227-229ºC
  • NMR (DMSO-d&sub6;) 100M, δ:2,00 (2H, m), 2,70 (4H, m), 3,63 (1H, m), 7,44 (1H, s), 7,64 (1H, d, J6,7=12Hz), 8,10 (1H, dd, J6,7=12Hz J4,6=4Hz), 8,72 (1H, s), 9,07 (1H, d, J=4Hz), 12,56 (1H, br)
  • Massenspektrum (EI): m/z 310 (M&spplus;)
    • Beispiel 30
  • 5-[(5-Methoxycarbonylindol-3-yl)carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol
  • Physikalisch-chemische Eigenschaften:
  • Fp: 205-209ºC
  • NMR (DMSO-d&sub6;) 100M, δ:1,90-2,15 (2H, m), 2,83 (4H, br), 3,75 (1H, br), 7,56 (1H, d,
  • J6,7=12Hz), 7,84(1H, dd, J6,7=12Hz, J4,6=3Hz), 8,62
  • (1H, d, J2 NH=4Hz), 8,90 (2H, s), 12,60 (1H, d, 2 NH=4Hz)
  • Massenspektrum (EI): m/z 323 (M&spplus;)
    • Beispiel 31
  • 5-[(5-Hydroxyindol-3-yl)carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol 1/2 Fumarat
  • Physikalisch-chemische Eigenschaften:
  • Fp: 282-286ºC
  • NMR (DMSO-d&sub6;) 100M, δ:1,90 (2H, br), 2,85 (4H, br), 3,74 (1H, br), 6,76 (1H, s), 6,84 (1H, dd, J6,7=12Hz J4,6=4Hz), 7,41 (1H, d, J6,7=12Hz), 7,74 (1H, d, J4,6=4Hz), 8,50(1H, d, J2 NH=5Hz), 9,07 (1H, s), H,95 (1H, d, J2 NH)
  • Massenspektrum (EI): m/z 281 (M&spplus; als freie Verbindung) Beispiel 32
  • Zu 5 ml trockenem Dimethylformamid wurden 0,04 g 60 % Natriumhydrid in Öl zugegeben, und dazu wurden 0,51 g 5-[(Indol-3-yl)carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydro-1H-benzimidazol, wie in Beispiel 23 erhalten, langsam bei Raumtemperatur zugegeben. 30 min später wurden 0,07 g Benzylbromid langsam bei 0 ºC zugegeben und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 20 ml Wasser und 20 ml Chloroform zur flüssig/flüssig-Trennung zugegeben. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand unter Verwendung von Chloroform/Methanol als Eluens chromatographiert. Die erhaltene schaumförmige Substanz (0,12 g) wurde zusammen mit 0,04 g Fumarsäure aus Ethanol/Ethylacetat umkristallisiert unter Bildung von 0,10 g 5-[(1-Benzylindol-3-yl)carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazolfumarat.
  • Physikalisch-chemische Eigenschaften:
  • Fp: 117-118ºC
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub1;N&sub3;O C&sub4;H&sub4;O&sub4; 0,75H&sub2;O:
  • berechnet (%): C 66,86: H 5,51; N 8,66
  • gefunden (%): C 66,83; R 5,48; N 8,88
  • Massenspektrum (EI): m/z 321 (M&spplus; als freie Verbindung)
  • Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 32 wurden die folgenden Verbindungen synthetisiert.
    • Beispiel 33
  • 5-[(1-Cyclohexylmethylindol-3-yl)carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol Fumarat
  • Physikalisch-chemische Eigenschaften:
  • Fp: 95-100ºC (Ethanol/Ethylacetat)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub7;N&sub3;O C&sub4;H&sub4;O&sub4; 0,5AcOEt:
  • berechnet (%): C 62,46; H 7,05; N 7,54
  • gefunden (%): C 62,59; H 6,69; N 7,19
  • Massenspektrum (EI): m/z 361 (M&spplus; als freie Verbindung)
    • Beispie 134
  • 5-[(1-Allylindol-3-yl)carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol Fumarat
  • Physikalisch-chemische Eigenschaften:
  • Fp: 144-145ºC (Methanol/Ethylacetat)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub9;N&sub3;O C&sub4;H&sub4;O&sub4; 0,35AcOEt 0,3H&sub2;O:
  • berechnet (%): C 64,03; H 5,81; N 9,18
  • gefunden (%): C 64,00; H 5,74; N9,17
  • Massenspektrum (EI): m/z 305 (M&spplus; als freie Verbindung)
    • Beispiel 35
  • 5-[(1-n-Butylindol-3-yl)carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol Fumarat
  • Physikalisch-chemische Eigenschaften:
  • Fp: 104-106ºC (Ethanol/Acetonitril)
  • Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub3;N&sub3;O C&sub4;H&sub4;O&sub4; 08H&sub2;O:
  • berechnet (%): C 63,78; H 6,38; N 9,30
  • gefunden (%): C 63,82; H 6,14; N 9,33
  • Massenspektrum (EI): m/z 321 (M&spplus; als freie Verbindung)
    • Beispiel 36
  • 5-[[1-(2-Propinyl)indol-3-yl]carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol Fumarat
  • Physikalisch-chemische Eigenschaften:
  • Fp: 130-131ºC (Ethanol/Acetonitril)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub7;N&sub3;O C&sub4;H&sub4;O&sub4; 1,3H&sub2;O:
  • berechnet (%): C 62,38; H 5,37; N 9,49
  • gefunden (%): C 62,38; H 5,19; N 9,21
  • Massenspektrum (EI): m/z 303 (M&spplus; als freie Verbindung)
    • Beispiel 37
  • Zu 5 ml Acetonitril wurden 0,53 g 4,5,6,7-Tetrahydrobenzimidazol-5-carbonsäuresulfat und 0,29 ml Thionylchlorid zu der Suspension zugegeben. Die Suspension wurde 1 h bei 55ºC bis 60 C gerührt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand wurden 4,6 ml Benzothiophen zugegeben und anschließend 0,4 g Aluminiumchlorid. Nach 3 h langem Rühren bei 60ºC wurde das Reaktionsgemisch in eine kalte wäßrige Kaliumcarbonatlösung gegossen. Die Lösung wurde auf pH 8 bis 9 eingestellt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographit unter Verwendung von Chloroform/Methanol als Eluens gereinigt unter Bildung von 5-[(Benzothiophen-3-yl)carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol. Das Produkt wurde mit einer äquimolaren Menge Fumarsäure auf üblicher Weise behandelt und aus Ethanol/Acetonitril umkristallisiert unter Bildung von 0,04 g 5-[(Benzothiophen-3-yl)carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazolfumarat.
  • Physikalisch-chemische Eigenschaften:
  • Fp: 135-137 C
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub4;N&sub2;OS C&sub4;H&sub4;O&sub4; 0.3EtOH.0,2H&sub2;O:
  • berechnet (%). C 59,50; H 4,90; N 6,74; S 7,71
  • gefunden (%): C 59,41; H 5,07; N 6,53; S 7,91
  • Massenspektrum (EI): m/z 282 (M&spplus; als freie Verbindung) Beispiel 38
  • Ein Gemisch von 2 g Polyphosphorsäure, 5 ml Thiophen und 2,91 g 4,5,6,7-Tetrahydrobenzimidazol-5-carbonsäuresulfat wurde 8 h bei 100ºC gerührt. Nach dem Abkühlen wurden 20 ml kaltes Wasser zugesetzt und das Reaktionsgemisch mit Toluol (2x 20 ml;) gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit Kaliumcarbonat auf pH 8 bis 9 eingestellt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde über wassertreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde mit einer 4N-Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat behandelt und dann aus Methanol/Acetonitril umkristallisiert unter Bildung von 0,12 g 5-[(Thiophen-2-yl)carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazolhydrochlorid.
  • Physikalisch-chemische Eigenschaften:
  • Fp: 218-220ºC Elementaranalyse für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub2;N&sub2;05 HCl: berechnet (%): C 53,63; H 4,88; N 10,42; 5 H,93 gefunden (%): C 53,25; H 4,98: N 10,62; 5 H,70
  • Massenspektrum (EI): m/z 232 (M&spplus; als freie Verbindung) Beispiel 39
  • Zu einer Lösung von 0,50 g N-[(4,5,6,7-Tetrahydrobenzimidazol-5-yl)carbonyl]pyrrolidinhydrochlorid und 0,39 g 2-Methylindolizin in 5 ml 1,2-Dichlorethan wurden 0,90 g Phosphoroxychlorid zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 85ºC unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurden 5 ml Wasser zugegeben. Die organische Schicht wurde entfernt und 10 ml Chloroform wurden zu der wäßrigen Schicht zugesetzt. Die Lösung wurde mit 20 %-iger wäßriger Natriumhydroxidlösung auf pH 9 gebracht und dann mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde über wassertreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde gereinigt durch Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Chloroform/Methanol als Eluens und anschließendes Unikristallisieren aus Ethanol unter Bildung von 0,21 g 5-[(2-Methylindolizin- 3-yl)carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol.
  • Physikalisch-chemische Eigenschaften:
  • Fp: 260-264ºC
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub7;N&sub3;O.0,15C&sub2;H&sub5;OH 0,2H&sub2;O:
  • berechnet (%): C 71,68; H 6,36; N 14,50
  • gefunden (%): C 71,71; H 6,16; N 14,46
  • Massenspektrum (EI): m/z 279 (M&spplus;)
    • Beispiel 40
  • Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 39, mit der Ausnahme, daß 2-Methylindolizin durch Pyrrol ersetzt wurde, wurde 5-[(2-Pyrroiyl)carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol der unten angegebenen Formel synthetisiert.
  • Physikalisch-chemische Eigenschaften:
  • Fp: 225-226ºC
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub3;N&sub3;O:
  • berechnet (%): C 66,96; H 6,09; N 19,52
  • gefunden (%): C 66,74; H 6,23; N 19,41
  • Massenspektrum (EI): m/z 215 (M&spplus;) Beispiel 41
  • Zu einer Suspension von 7,0 g N-[(4,5,6,7-Tetrahydrobenzimidazol-5-yl)carbonyl]- pyrrolidinhydrochlorid und 5,4 g N-Methylindol in 70 ml Ethylenchlorid wurden 12,6 g Phosphoroxychlorid zugegeben und das Gemisch 7 h bei 80ºC bis 85ºC gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch auf 0ºC bis 80ºC gekühlt und 70 ml kaltes Wasser langsam zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, während die Temperatur des Gemisches unter Raumtemperatur gehalten wurde, um dadurch überschüssiges Phosphoroxychlorid zu zerstören. Die organische Schicht wurde entfernt und die wäßrige Schicht mit 20 %-iger wäßriger Natriumhydroxidlösung unter Kühlung auf pH 9 eingestellt und anschließend mit Chloroform extrahiert. Zu der Chloroformschicht wurden 70 ml Wasser zugegeben und 6N-Salzsäure wurde unter Eiskühlung unter Rühren dazugegeben, um den pH-Wert auf 2,4 bis 2,8 einzustellen. Die Chloroformschicht wurde entfernt. Die wäßrige Schicht wurde mit Chloroform gewaschen und 40 ml Methanol zugesetzt. Die Lösung wurde mit 20 %-iger wäßriger Natriumhydroxidlösung unter Kühlen alkalisch gemacht. Die entstandenen Kristalle wurden abfiltriert und mit einem kalter 1:1 (Vol) Gemisch von Methanol und Wasser gewaschen unter Bildung von 6,87 g (89,9 %) 5-[(1-Methylindol-3-yl)carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol.
  • Physikalisch-chemische Eigenschaften:
  • Fp: 139-141ºC
  • Massenspektrum (EI): m/z 279 (M&spplus;)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;)
  • 1,80-2,32 (m, 211), 2,56-3,04 (m, 4H), 3,32-3,60 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 7,12-7,20 (m, 3H), 7,40 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,20-8,40 (m, 1H)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub7;N&sub3;O 0,2EtOH 0,35H&sub2;O:
  • berechnet (%): C 70,88; H 6,46; N 14,25
  • gefunden (%): C 70,83; H 6,50; N 14,23 Beispiel 42
  • 5-[(1-Methylindol-3-yl)carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol wurde mit der halben molaren (molecular) Menge an Fumarsäure in Ethanol auf bekannte Weise behandelt unter Bildung von 5-[(1-Methylindol-3-yl)carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-1/2-Fumarat.
  • Physikalisch-chemische Eigenschaften:
  • Fp: 224-225ºC
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub9;N&sub3;O:
  • berechnet (%): C 67,64; H 5,68; N 12,45
  • gefunden (%): C 67,56; H 5,66; N 12,35
  • Massenspektrum (FAB): mlz 280 (M&spplus; +1 als freie Verbindung)
    • Beispiel 43
  • Optische Auftrennung (1) von 5-[(1-Methylindol-3-yl)cabonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol
  • (a) Zu 60 ml Methanol wurden 5,87 g 5-[(1-Methylindol-3-yl)carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol, erhalten nach Beispiel 41, zugegeben, und eine Lösung von 7,52 g (+ )-Dibenzoylweinsäure in 240 ml Methanol wurde zugegeben unter Bildung einer klaren Lösung. Beim Stehenlassen der Lösung bei Raumtemperatur über Nacht schieden sich Kristalle ab, die abfiltriert und dreimal aus Dimethylformamid/Wasser umkristallisiert wurden, unter Bildung von 2,30 g (R)-(-)-5-[(1-Methylindol-3-yl)carbonyl]-4,5 ,6,7-tetrahydrobenzimidazol-(+)- dimbenzoyltartrat.
  • Physikalisch-chemische Eigenschaften:
  • [α]D20 +30,6º (c=1,10, Dimethylformamid)
  • Fp: 169,0-170,0ºC
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub7;N&sub3;O C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub4;O&sub8; H&sub2;O:
  • berechnet (%): C 64,12: H 5,07: N 6,41
  • gefunden (%): C 64,13; H 5,03; N6,55
  • Massenspektrum (FAB): m/z 280 (M&spplus; + 1 als freie Verbindung)
  • (b) Zu einer 2N wäßrigen Salzsäurelösung wurden 2,2 g der unter (a) oben erhaltenen Verbindung zugegeben und die Lösung mit Ethylacetat gewaschen und dann mit Natriumcarbonat auf einen pH-Wert von etwa 9 eingestellt. Die wäßrige Schicht wurde mit Chloroform/Methanol (4:1 Vol) extrahiert. Der Auszug wurde über wassertreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert unter Bildung von 0,94 g (R)-(-)-5-[(1-Methylindol-3-yl)carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol als schaumförmige Substanz.
  • [α]D20 = -16,5º (c=1,13, Methanol)
  • (c) (R)-(-)-5-[(1-Methylindol-3-yl)carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol (0,56 g), erhalten nach (b) oben, wurde mit 0,21 g Fumarsäure in Methanol/Acetonitril behandelt unter Bildung von 0,64 g (R)-(-)-5-[(1-Methylindol-3-yl)carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol fumarat.
  • [α]D20 - 28,1º (c=1,22, Methanol)
  • Fp: 150,5-151,5ºC
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub7;N&sub3;O C&sub4;H&sub4;O&sub4; 0,35CH&sub3;CN 0,25H&sub2;O:
  • berechnet (%): C 62,91; H 5,49; N 11,33
  • gefunden (%): C 62,94; H 5,41; N 11,35
  • Massenspekrum (EI): m/z 279 (M&spplus; als freie Verbindung)
    • Beispiel 44
  • In Ethanol/Ethylacetat wurden 100 mg (R)-(-)-5-[(1-Methyl-3-indolyl)carbonyl]-4,5,6,7- tetrahydrobenzimidazol, erhalten nach Beispiel 43(b), gelöst und eine Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat zugegeben. Die so gebildeten Kristalle wurden gesammelt und aus Ethanol umkristallisiert unter Bildung von 70 mg (R)-(-)-5-[(1-Methylindol-3-yl)carbonyl]- 4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazolhydrochlorid.
  • [α]20D -42,9º (c=1,02, Methanol)
  • Fp: 215-230ºC
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub7;N&sub3;O HCl:
  • berechnet (%): C64,66; H 5,75; N 13,31; Cl H,23
  • gefunden (%): C 64,37; H 5,80; N 13,12; Cl H,17
  • Massenspektrum (EI): m/z 279 (M&spplus; als freie Verbindung)
    • Beispiel 45
  • Optische Auftrennung (2) von 5-[(1-Methylindol-3-yl)carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol
  • (a) Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 43(a), mit Ausnahme der Verwendung von (-)-Dibenzoylweinsäure, wurde (S)-(+ )-5-(1-Methylindol-3-yl)carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-(-)-dibenzoyltartrat erhalten.
  • [α]D20 = -30,3º (c=1,07, Dimethylformamid)
  • Fp: 168,5-169,5ºC
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub7;N&sub3;O C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub4;O&sub8; H&sub2;O:
  • berechhet (%): C 64,12; H 5,07; N 6,41
  • gefunden (%): C64,13; H 5,13; N 6,71
  • Massenspektrum (FAB): m/z 280 (M&spplus; + 1 als freie Verbindung)
  • (b) Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 43(b), mit Ausnahme der Verwendung des oben unter (a) erhaltenen Salzes, wurde (S)-(+ )-5-(1-Methylindol-3-yl)carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol als schaumförmige Substanz erhalten.
  • [α]D20 +16,7º (c=0,35, Methanol)
  • (c) Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 43(c), mit Ausnahme der Verwendung von (S)-(+)-5-(1-Methylindol-3-yl)carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol, erhalten nach (b) oben, wurden Kristalle von (S)-(+ )-5-(1-Methylindol-3-yl)carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazolfumarat erhalten.
  • [α]D20 +28,3º (c=1,14, Methanol)
  • Fp: 151,0-152,0ºC
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub7;N&sub3;O C&sub4;H&sub4;O&sub4; 0,35CH&sub3;CN 0,25H&sub2;O:
  • berechnet(%): C62,91; H 5,49; N 11,33
  • gefunden (%): C62,96; H 5,39, N 11,37
  • Massenspektrum (EI): m/z 279 (M&spplus; als freie Verbindung) Beispiel 46
  • 4,5,6,7-Tetrahydrobenzimidazol-5-carbonsäuresulfat (1,32 g) wurde in 10 ml 1,2-Dichlorethan zusammen mit 1,78 g Thionylchlorid 30 min unter Rückfluß erhitzt und das überschüssige Thionylchlorid und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand wurden 10 ml 1,2-Dichlorethan zugegeben, und 1,6 ml Indolin wurden unter Rühren bei 30 C oder darunter zugetropft und anschließend 2 h bei Raumtemperatur gerührt Das Reaktionsgemisch wurde nacheinander einmal mit 30 ml Wasser und zweimal mit 20 ml Wasser extrahiert. Die vereinigten wäßrigen Schichten wurden mit 10 %-iger wäßriger Natriumhydroxidlösung auf pH 9 bis 10 eingestellt und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigte Methylenchloridschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat umkristallisiert unter Bildung von 1,1 g (82,7 %) 5-[(2,3-Dihydroindol-1-yl)carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol.
  • Fp: 175-178ºC
  • Massenspektrum (EI): m/z 267 (M )
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;-DMSO-d&sub6;):
  • 1,80-2,36 (m, 2H), 2,48-3,12 (m, 5H), 3,24 (t, 2H), 4,20 (t, 2H), 6,84-7,30 (m, 3H), 7,50 (s, 1H), 8,20 (dd, 1H)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub7;N&sub3;O 0,25H&sub2;O:
  • berechnet (%): C 70,70; H 6,49; N 15,46
  • gefunden (%): C 70,79; H 6,37; N 15,19
    • Beispiel 47
  • 5-[(2,3-Dihydroindol-1-yl)carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol, erhalten nach Beispiel 46, wurde mit Chlorwasserstoff in Ethanol auf übliche Weise behandelt unter Bildung von 5-[(2,3-Dihydroindol-1-yL)carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazolhydrochlorid der Formel:
  • Physikalisch-chemische Eigenschaften:
  • Fp: > 250ºC
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub8;N&sub3;OC;:
  • berechnet (%): C 63,26: H 5,97: N 13,83; Cl 11,67
  • gefunden (%): C 63,15: H 5,97; N 13,80; Cl 11,78
  • Massenspektrum (EI): m/z 267 (M&spplus; als freie Verbindung)
    • Beispiel 48
  • Optische Auftrennung (1) von 5-[(2,3-Dihydroindol-1-yl)carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol
  • (a) 4 g 5-[(2,3-Dihydroindol-1-yl)carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol, erhalten nach Beispiel 46, wurden in 50 ml Methanol gelöst und eine methanolische Lösung (250 ml) von 2,70 g (-)-Dibenzoylweinsäure wurde zugegeben. Die entstandenen Kristalle wurden abfiltriert und zweimal aus Dimethylformamid/Wasser umkristallisiert unter Bildung von 2,88 g eines (-)-Dibenzoyltartrats mit einer optischen Drehung von -34,0º (20ºC, Natrium-D-Linie, c=0,63 g/dl, Dimethylformamid).
  • Physikalisch-chemische Eigenschaften:
  • Fp: 163,5-165,0ºC
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub7;N&sub3;O C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub4;O&sub8; 0,7DMF 2,2H&sub2;O:
  • berechnet (%): C 60,59; R 5,66; N 7,22
  • gefunden (%): C 60,53; R 5,28: N 7,26
  • Massenspektrum (EI): m/z 267 (M&spplus; als freie Verbindung)
  • (b) Das oben hergestellte Salz (2,65 g) wurde zu 2N-Salzsäure zugegeben und die Lösung mit Ethylacetat gewaschen. Die Lösung wurde dann mit Natriumcarbonat auf pH 9 eingestelll.
  • Die wäßrige Schicht wurde mit Chloroform/Methanol (4:1 Vol) extrahiert und der Auszug über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert unter Bildung Von 0,95 g einer Base mit einer optischen Drehung von -6,3º (20ºC, Natrium-D-Linie c=1,05 g/dl, Methanol) als schaumförmige Substanz.
  • Physikalisch-chemische Eigenschaften:
  • Fp: 100-106ºC
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub7;N&sub3;O 0,2AcOEt 0,5H&sub2;O:
  • berechnet (%): C 68,64; H 6,72; N 14,29
  • gefunden (%): C 68,62; H 6,53; N 14,30
  • Massenspektrum (EI): m/z 267 (M&spplus;)
  • (c) Die oben erhaltene schaumförmige Base wurde in Ethanol/Ethylacetat gelöst und die Lösung mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat behandelt unter Bildung von 0,94 g Kristallen eines Hydrochlorids mit einer optischen Drehung von +19,1º (20ºC, Natrium-D-Linie, c=1,06 g/dl, Methanol).
  • Physikalisch-chemische Eigenschaften:
  • Fp: 241-244ºC (Zers.)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub7;N&sub3;O HCl:
  • berechnet (%): C 63,26; H 5,97; N 13,83; Cl 11,67
  • gefunden (%): C63,18; H 6,04; N 13,78; Cl 11,45
  • Massenspektrum (EI): m/z 267 (M&spplus; als freie Verbindung)
    • Beispiel 49
  • Optische Auftrennung (2) von 5-[(2,3-Dihydroindol-1-yl)carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol
  • (a) Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 48(a), mit Ausnahme der Verwendung von (+)-Dibenzoylweinsäure, wurden Kristalle von (+)-Dibenzoyltartrat erhalten mit einer optischen Drehung von +33,40º (20ºC, Natrium-D-Linie, c=0,60, Dimethylformamid). Physikalisch-chemische Eigenschaften:
  • Fp: 165,0-166,5ºC
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub7;N&sub3;O C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub4;O&sub8; 0,7DMF 1,85H&sub2;O
  • berechnet (%): C 61,13; H 5,61; N 7,28
  • gefunden (%): C61,12;H5,28;N7,28
  • Massenspektrum (EI): m/z 267 (M&spplus; als freie Verbindung)
  • (b) Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 48(b), mit Ausnahme der Verwendung des oben unter (a) erhaltenen Salzes, wurde eine Base mit einer optischen Drehung von +7,9º (20ºC, Natrium-D-Linie, c=1,06 g/dl, Methanol) als schaumförmige Substanz erhalten.
  • Physikalisch-chemische Eigenschaften:
  • Fp: 98-103ºC
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub7;N&sub3;O 0,15AcOEt 0,5H&sub2;O:
  • berechnet (%): C 68,86; H 6,68; N 14,51
  • gefunden (%): C 68,65; H 6,66; N 14,45
  • Massenspektrum (EI): m/z 267 (M&spplus;)
  • (c) Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 48(c), mit Ausnahme der Verwendung der oben unter (b) erhaltenen schaumförmigen Base, wurden Kristalle eines Hydrochlorids mit einer optischen Drehung von 19,20 (20ºC, Natrium-D-Linie, c=1,07 g/dl, Methanol) erhalten.
  • Physikalisch-chemische Eigenschaften:
  • Fp: 239-242ºC (Zers.)
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub7;N&sub3;O HCl:
  • berechnet (%): C 63,26; H 5,97; N 13,83; Cl 11,67
  • gefunden (%): C63,07; HS,99; N 13,76; Cl 11,58
  • Massenspektrum (EI): m/z 267 (M&spplus; als freie Verbindung) Beispiel 50
  • In 40 ml Acetonitril wurden 5,00 g 4,5,6,7-Tetrahydrobenzimidazol-5-carbonsäuresulfat und 2,75 ml Thionylchlorid zu der Suspension zugegeben. Die Suspension wurde 1 h bei 55ºC gerührt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand wurden 20 ml Nitrobenzol und 1,80 ml 2-Methylbenzofuran zugegeben, und dnnn wurden 2,20 ml Zinntetrachlorid zugegeben. Nach Rühren über Nacht bei 850 C wurden 40 ml 1m-wäßrige Salzsäurelösung und 40 ml Ethylether zugegeben. Die organische Schicht wurde entfernt, 40 ml Chloroform zugegeben und die Lösung dann mit 10 %-iger wäßriger Natriumhydroxidlösung auf pH 9 eingestellt. Die Reaktionslösung wurde durch Celit filtriert und dann mit Chloroform, enthaltend 10 % Methanol, extrahiert. Die organische Schicht wurde gesammelt und das Lösungsmittel abdestilliert. Zu der freien Base die erhalten worden war, indem der Rückstand der Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Chlorotorm/Methanol unterworfen worden war, wurde eine berechnete Menge Fumarsäure zugesetzt, um sie in das Fumarat umzuwandeln: beim Umkristallisieren aus Ethanol erhielt man 0,14 g 5-[(2-Methylbenzofuran-3-yl)carbonyl 1-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazolfumarat.
  • Physikalisch-chemische Eigenschaften:
  • Fp: 188-189ºC
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub2;-C&sub4;H&sub4;O&sub4;:
  • berechnet (%): C 63,63; H 5,09: N 7,07
  • gefunden (%): C 63,47; H 5,06; N 7,01
  • Massenspektrum (EI): m/z 280 (M&spplus; als freie Verbindung)
    • Beispiele 51 bis 52
  • Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 39, mit Ausnahme des Ersatzes von 2-Methylindolizin durch Indolizin und 1-Methylindolizin, wurden 5-[(Indolizin-3-yl)carbonyl]-4,5,6,7- tetrahydrobenzimidazol bzw. 5-[(1-Methylindolizin-3-yl)carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol hergestellt.
    • Beispiel 51
  • 5-[(Indolizin-3-yl)carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol
  • Physikalisch-chemische Eigenschaften:
  • Fp: 210-212ºC
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub5;N&sub3;O 0,1H&sub2;O:
  • berechnet (%): C 71,94; H 5,74; N 15,73
  • gefunden (%): C 72,08; H 5,79; N 15,67
  • Massenspektrum (EI): m/z 265 (M&spplus;)
    • Beispiel 52
  • 5-[(1-Methylindolizin-3-yl)carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol
  • Physikalisch-chemische Eigenschaften:
  • Fp: 122-123ºC
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub7;N&sub3;O 0,25C&sub4;H&sub1;&sub0;O 0,4 H&sub2;O:
  • berechnet (%): C 70,87: H 6,71: N 13,77
  • gefunden (%): C 70,88; H 6,68; N 13,66
  • Massenspektrum (EI): m/z 279 (M&spplus;) Zubereitungsbeispiel 1 (Tabletten)
  • Verbindung A (200 mg), Lactose (106,4 mg) und Maisstärke (48 mg) wurden gleichförmig vermischt und 48 ml einer 10 %-igen wäßrigen Lösung von Hydroxypropylcellulose zugegeben. Das Gemisch wurde mit Hilfe eines Granulators granuliert. Zu dem Granulat wurden 0,6 mg Magnesiumstearat zugegeben und das Gemisch zu 1000 Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 160 mg verpreßt. Zubereitungsbeispiel 2 (Pulver)
  • Verbindung A (0,4 mg), Mannit (770,0 mg) und Maisstärke (199,6 mg) wurden gleichförmig vermischt und 300 ml einer 10 %-igen wäßrigen Lösung von Polyvinylpyrrolidon zugegeben und anschließend mit Hilfe eines Granulators granuliert zur Herstellung von 1 kg Pulver. Zubereitungsbeispiel 3 (Kapseln)
  • Verbindung A (0,2 mg), Maisstarke (198,8 mg) und Calciumstearat (1 mg) wurden gleichförmig vermischt das Gemisch in 1000 Kapseln Nr.3 (je 200 mg) eingefüllt. Zubereitungsbeispiel 4 (Sirup)
  • Verbindung A (0,2 mg) und Saccharose (8 mg) wurden in destilliertem Wasser gelöst, um 5 l eines Sirups herzustellen. Zubereitungsbeispiel 5 (Injektionsflüssigkeit)
  • Verbindung A (0,3 mg) und Natriumchlorid (9 mg) wurden in destilliertem Wasser zur Injektion gelöst zur Herstellung von 1000 ml einer Lösung. Die Lösung wurde filtriert und in 1000 Ampullen (je 1 ml) eingefüllt, wobei die Atmosphäre der Ampulle durch Stickstoffgas ersetzt wurde. Die Ampullen wurden im Autoklav sterilisiert.

Claims (16)

1. Tetrahydrobenzimidazolderivat der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon:
wobei Het eine heterocyclische Gruppe ist, ausgewählt aus Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Pyrrol, Furan, Thiophen, Imidazol, Oxazol, Thiazol, Pyrazol, Isoxazol, Isothiazol, Triazol, Thiadiazol, Oxadiazol, Pyridin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, 4H-Cyclopentathiazol, Indol, Isoindol, 2,3-Dihydroindol (Indolin), Isoindolin, Hydroxyindol, Indazol, Indolizin, Benzotiophen, Benzofuran, Benzothiazol, Benzimidazol, Benzoxazol, 4,5,6,7-Tetrahydrobenzothiophen, 2,3-Dihydrobenzimidazol-2-on Chinolin, Isochinolin, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin, 1,4-Benzoxazin, Phenothiazin, Carbazol und β-Carbolin, wobei die heterocyclische Gruppe substituiert sein kann durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- C&sub1;-C&sub6;-Alkenyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkinyl-, Cycloalkyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl-, Benzyl-, Phenethyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-, Nitro-, Hydroxyl- und (C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy)carbonylgruppen und Halogenatomen, und X eine Einfachbindung oder -NH-, gebunden an ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom des heterocyclischen Ringes, ist.
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Het ist, wobei R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, oder Alkenyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkinyl-, Cycloalkyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl-, Benzyl- oder Phenethylgruppe ist, R ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;- Alkyl-, Benzyl- oder Phenethylgruppe ist, R³ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-, Nitro-, Hydroxyl- oder (C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy)carbonylgruppe ist und X eine Einfachbindung ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei Het eine stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe ist und X eine Einfachbindung ist, die an ein Stickstoffatom des stickstoffhaltigen heterocyclischen Ringes gebunden ist.
4. Eine oder mehrere Verbindungen nach Anspruch 1, ausgewählt aus (R)- und (S)-5-[(1-Methylindol-3-yl)carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol,
5-[[1-(2-Propynyl)indol-3-yl]carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol,
5-[(2,3-Dihydroindol-l-yl)carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol,
1-[(4,5,6,7-Tetrahydrobenzimidazol-5-yl)carbonyl]-2,3-dihydrobenz imidazol-2-on,
5-[(2-Methylindolizin-3-yl)carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol,
3-[(Indolizin-3-yl)carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol,
5-[(1-Methylindolizin-3-yl)carbonyl]4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol und pharmazeutisch annehmbaren Salzen dieser Verbindungen.
5. Eine oder mehrere Verbindungen nach Anspruch 1, ausgewählt aus 5-[(2-Benzylindol-3-yl) -carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol, 5-[(1-n-Butylindol-3-yl)carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol, 5-[(1-Cyclohexylmethylindol-3-yl)carbonyl]- 4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol, 5-[1-Benzylindol-3-yl)carbonyl]- 4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol, N-(Pyridin-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxamid und N-(5,6-Dihydro-4H-cyclopentathiazol-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazol-5-carboxamid und pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon.
6. Verfahren zur Herstellung eines Tetrahydrobenzimidazolderivats der Formel (Ia):
wobei Het, wie in Anspruch 1 definiert ist und X eine Einfachbindung ist, die an ein Stickstoffatom des heterocyclischen Rings gebunden ist, oder -NH-, das an ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Ringes gebunden ist, umfassend die Umsetzung von Amin, Amid oder Harnstoff (III)
Het-X¹-H (III)
mit Carbonsäure (II) oder einem reaktionsfähigen Derivat davon
7. Verfahren zur Herstellung eines Tetrahydrobenzimidazolderivats der Formel (Ib):
wobei Het wie in Anspruch 1 definiert ist und X eine an ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Ringes gebundene Einfachbindung ist, umfassend die Umsetzung einer heterocyclischen Verbindung (IIIa)
Het-X²-H (IIIa)
mit Carbonsäure (II) oder einem reaktionsfähigen Derivat davon
8. Verfahren zur Herstellung eines Tetrahydrobenzimidazolderivats der Formel (Ic):
umfassend das N-Alkylieren einer Verbindung (Id)
wobei Het eine Gruppe Het, wie in Anspruch 1 definiert, ist und die -NH- im Ring enthält, X wie in Anspruch 1 definiert ist und Het Het ist, wobei das Ring -NH- umgewandelt ist in Ring
wobei R&sup4; eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkenyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkinyl-, Cycloalkyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl- Benzyl- oder Phenethylgruppe ist.
9. Verfahren nach Anspruch 6 bis 8, umfassend die Umwandlung des Produktes in die Salzform.
10. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.
11. Mittel nach Anspruch 10 zur Verwendung als 5HT-&sub3;-Antagonist.
12. Mittel nach Anspruch 10 zur Verhütung oder Behandlung von Magen-Darm-Störungen oder zur Unterdrückung von Übelkeit und/oder Erbrechen, das durch Chemotherapie oder Bestrahlung hervorgerufen ist, oder zur Verhütung oder Behandlung von Migräne, Cluster headache oder Trigeminusneuralgien oder zur Verhütung oder Behandlung von Angst oder psychischen Störungen.
13. Mittel nach Anspruch 10 zur Verhütung oder Behandlung von anaphylaktischem Intestinalsyndrom.
14. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Arzneimittels mit 5HT&sub3;-Antagonistenwirkung.
15. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verhütung oder Behandlung von Magen-Darm-Störungen oder zur Unterdrückung von Übelkeit und/oder Erbrechen, das durch Chemotherapie oder Bestrahlung hervorgerufen ist oder zur Verhütung oder Behandlung von Migräne, Cluster headache oder Trigeminusneuralgien oder zur Verhütung oder Behandlung von Angst oder psychischen Störungen.
16. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verhütung oder Behandlung von anaphylaktischem Intestinalsyndrom.
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