DE69104475T2

DE69104475T2 - Harnstoffderivate, ihre herstellung und deren enthaltende arzneimittel.

Info

Publication number: DE69104475T2
Application number: DE69104475T
Authority: DE
Inventors: Jean-Dominique Bourzat; Marc Capet; Claude Cotrel; Claude Guyon; Franco Manfre; Gerard Roussel
Original assignee: Rhone Poulenc Rorer SA
Current assignee: Aventis Pharma SA
Priority date: 1990-03-13
Filing date: 1991-03-11
Publication date: 1995-02-23
Anticipated expiration: 2011-03-12
Also published as: DE69104475D1; JPH05504970A; ATE112552T1; HU9202919D0; ES2061236T3; IL97511A0; US5338760A; PT97027A; FR2659653B1; EP0520016B1; HUT61574A; IE910821A1; AU7570491A; EP0520016A1; AU637220B2; WO1991013862A1; NZ237379A; ZA911767B; FR2659653A1; CA2074365A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen mit der Formel:
ihre Herstellung und die Arzneimittel, die sie enthalten.
In der Formel (I):
- steht R&sub1; für einen Alkylrest,
-steht R&sub2; für einen Phenylrest oder eine Kette aus -(CH&sub2;)m-CO-R&sub4;, in der m gleich 0, 1 oder 2 ist und steht R&sub4; für einen Hydroxy-, Alkoxy- oder Aminorest,
- steht R&sub3; für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder für einen Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiorest,
-ist n gleich 0 oder 1.
In den vorhergehenden Definitionen und denen, die weiter unten aufgeführt sein werden, enthalten die Alkyl- und Alkoxyreste, wenn nichts anderes erwähnt ist, 1 bis 4 Kohlenstoffatome in geradliniger oder verzweigter Kette.
In der Formel (I) sind die Halogenatome vorzugsweise Chlor-, Brom- oder Fluoratome.
Die Racemate und die Enantiomere der Verbindungen mit der Formel (I) sind Teil dieser Erfindung.
Die Verbindungen mit der Formel (I), in denen für R&sub2; für einen Phenylrest oder eine Kette aus -(CH&sub2;)m-CO-R&sub4; steht, in der m gleich 0, 1 oder 2 ist, und R&sub4; für einen Alkoxyrest steht, können hergestellt werden durch Einwirkung eines Amins mit der Formel:
in der R&sub1; die gleichen Bedeutungen haben wie in der Formel (I), auf eine Säure mit der Formel:
in der n und R&sub3; die gleichen Bedeutungen wie in der Formel (I) haben und R&sub2; die gleichen Bedeutungen hat wie vorher, oder auf ein reaktives Derivat dieser Säure.
Wenn man die Säure einsetzt, arbeitet man in Gegenwart eines Kondensationsmittels für Peptide wie eines Carbodiimids (zum Beispiel Dicyclohexylcarbodiimid) oder des N,N'-Diimidazolcarbonyl, in einem inerten Lösungsmittel wie einem Ether (z.B. THF, Dioxan), einem Amid (zum Beispiel DMF) oder einem chlorierten Lösungsmittel (zum Beispiel Methylenchlorid, 1,2- Dichlorethan, Chloroform) bei einer Temperatur von zwischen 0ºC und der Rückflußtemperatur des Reaktionsmediums.
Wenn man ein reaktives Derivat der Säure einsetzt, ist es möglich, das Anhydrid, ein gemischtes Aiihydrid, ein Säurehalogenid oder einen Ester reagieren zu lassen (der aus den aktivierten oder nichtaktivierten Estern der Säure ausgewählt sein kann).
Man arbeitet dann entweder in organischem Medium, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säureakzeptors wie einer organischen Stickstoffbase (zum Beispiel eines Trialkylamins, eines Pyridins, des 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7- undecen oder des 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]-5-nonen) in einem Lösungsmittel wie oben angeführt oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 0ºC und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemischs entweder im zweiphasigen wäßrig-organischen Medium in Gegenwart einer Alkali- oder Erdalkalibase (Natronlauge, Kalilauge) oder eines Carbonats oder Hydrogencarbonats eines Alkali- oder Erdalkalimetalls bei einer Temperatur von zwischen 0 und 40ºC.
Die Amine mit der Formel (II) können hergestellt werden durch Einwirkung von Anilin auf ein Derivat mit der Formel:
Hal - CH&sub2; - CO&sub2;R&sub1; (IV)
in der R&sub1; die gleichen Bedeutungen hat wie in der Formel (I) und Hal für ein Halogenatom steht (vorzugsweise Chlor oder Brom).
Diese Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel wie Acetonitril, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran durchgeführt bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels.
Die Derivate mit der Formel (IV) können durch Anwendung oder Anpassung der im Beilstein 2,213 und 2,197 beschriebenen Methoden hergestellt werden.
Die Säuren mit der Formel (III) können hergestellt werden durch Einwirkung eines Phenylisocyanats mit der Formel:
in der R&sub3; die gleichen Bedeutungen hat wie in der Formel (I), auf ein Derivat mit der Formel:
in der n die gleichen Bedeutungen hat wie in der Formel (I) und R&sub2; für einen Phenylrest oder eine Kette aus -(CH&sub2;)m-CO-R&sub4; steht, in der m gleich 0,1 oder 2 ist und R&sub4; für einen Alkoxyrest steht.
Diese Reaktion wird im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, einem chloriertem Lösungsmittel (Chloroform, 1,2-Dichlorethan zum Beispiel), einem aromatischen Lösungsmittel (Benzol, Toluol zum Beispiel) durchgeführt bei einer Temperatur zwischen 10ºC und der Siedetemperatur des Lösungsmittels.
Die Isocyanate mit der Formel (V) können durch Anwendung oder Anpassung der von R. RICHTER et. al., The Chemistry of Cyanate and their thio derivatives, S. PATAI, Teil 2, Wiley New York (1977) beschriebenen Methode hergestellt werden.
Die Derivate mit der Formel (VI), in denen R&sub2; für eine Kette aus -(CH&sub2;)m- CO-R&sub4; steht, in der R&sub4; für einen Alkoxyrest steht, können durch Anwendung oder Anpassung der von D. COLEMAN, J. Chem. Soc. 2294 (1951) beschriebenen Methode hergestellt werden.
Die Verbindungen mit der Formel (I), in denen R&sub2; für eine Kette aus -(CH&sub2;)m-CO-R&sub4; steht, in der R&sub4; für einen Hydroxylrest steht, können durch Hydrolyse der entsprechenden Verbindung mit der Formel (I) hergestellt werden, in der R&sub4; für einen Alkoxyrest steht.
Diese Hydrolyse wird im allgemeinen mittels einer Base wie Natronlauge oder Kalilauge durchgeführt in einem inerten Lösungsmittel wie Wasser, einem Alkohol oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 20ºC, gefolgt von der Einwirkung einer Säure, wodurch das Produkt in Form der Säure frelgesetzt wird.
Die Verbindungen mit der Formel (I), in denen R&sub2; für eine Kette aus (CH&sub2;)m-CO-R&sub4; steht, in der R&sub4; für einen Aminorest steht, können durch Einwirkung von Ammoniak auf die entsprechende Verbindung hergestellt werden, in der R&sub4; für einen Alkoxyrest steht.
Diese Reaktion wird im allgemeinen in einem Alkohol wie Methanol, Ethanol bei einer Temperatur von etwa 25ºC durchgeführt.
Die Enantiomere der Verbindungen mit der Formel (I) können durch Racematspaltung zum Beispiel durch Chromatographie über eine chirale Säule gemäß W.H. PIRCKLE et al., asymetric synthesis, Band 1, Academic Press (1983) oder durch Synthese aus chiralen Ausgangsstoffen hergestellt werden.
Die Verbindungen mit der Formel (I) können durch die üblichen bekannten Methoden gereinigt werden, zum Beispiel durch Kristallisation, Chromatographle, Extraktion...
Die Verbindungen mit der Formel (I), in denen R&sub4; für einen Hydroxylrest steht, können in Metallsalze oder in Additionssalze mit Stickstoffbasen umgewandelt werden gemäß den an sich bekannten Methoden. Diese Salze können hergestellt werden durch Einwirkung einer Metallbase (Alkali- oder Erdalkalibase zum Beispiel), von Ammoniak oder von einem Amin auf eine Verbindung mit der Formel (I) in einem Lösungsmittel wie einem Alkohol, einem Ether oder Wasser oder durch Austauschreaktion mit einem Salz einer organischen Säure. Das gebildete Salz wird mit den üblichen Methoden abgetrennt.
Diese Salze sind auch ein Teil der Erfindung.
Als Beispiele für pharmazeutisch verwendbare Salze können aufgeführt werden: die Salze mit den Akalimetallen (Natrium, Kalium, Lithium) oder mit den Erdalkalimetallen (Calcium, Magnesium), das Ammoniumsalz, die Salze der Stickstoffbasen (Ethanolamin, Trimethylamin, Methylamin, Benzylamin, N- Benzyl-ß-phenethylamin, Cholin, Arginin, Leucin, Lysin, N.Methylglucamin).
Die Verbindungen mit der Formel (I) weisen pharmakologisch interessante Eigenschaften auf. Diese Verbindungen besitzen eine starke Affinität zu den Cholecystokinin-(CCK)- und Gastrinrezeptoren und sind also für die Behandlung und die Prävention von Störungen im Nervensystem und dem Gastrointestinalapparat verwendbar, die mit der CCK und dem Gastrin in Verbindung stehen.
So kommt es. daß diese Verbindungen zur Behandlung oder Prävention von Psychosen, Angstzuständen, der Morbus Parkinson, der verzögerten Dyskinesie, des Syndroms des Reizkolons, der akuten Pankreatitis, der Geschwüre, der Störungen der Darmmotilität, gewisser Tumore der unteren Speiseröhre, des Grimmdarms und des Darms und als Appetitregulator verwendet werden können.
Diese Verbindungen üben auch einen potenzierenden Effekt auf die analgetische Wirkung der narkotischen und nicht narkotischen Arzneimittel aus.
Die Affinität der Verbindungen mit der Formel (I) zu den CCK- Rezeptoren wurde gemäß einer Technik bestimmt, die angeregt worden ist durch die von A. SATTO et. al., J. Neuro. Chem. 37, 483-490 (1981) für die Gehirnrinde und den Pankreas beschriebene Methode.
In diesen Tests liegt die KI&sub5;&sub0; der Verbindungen mit der Formel (I) bei oder unter 1000 nM.
Außerdem ist bekannt, daß die Produkte, die die zentralen Rezeptoren der CCK erkennen, eine ähnliche Spezifität für die Gastrinrezeptoren im Gastrointestinaltrakt besitzen, (BOCK et, al., J. Med. Chem. 32, 16-23 (1989); REYFELD et al, Am, J. Physiol., 240, G255-266 (1981); BEINFELD et al, Neuropeptide, 3, 411-427 (1983).
Die Verbindungen mit der Formel (I) weisen eine schwache Toxizität auf, Ihre LD&sub5;&sub0; liegt im allgemeinen oberhalb von 40 mg/kg bei subkutaner Anwendung bei der Maus.
Die bevorzugten Verbindungen sind die, in denen R&sub1; für einen tert- Butylrest steht.
Von besonderem Interesse sind folgende Verbindungen:
- (R,S)-tert-Butyl-2-{3[3-(3-methylphenyl)-ureido]-3-phenyl-N-phenylpropionamido}-acetat,
- (R-S)-3[3-(3-methylphenyl)-ureido]-N-(tert-butoxycarbonylmethyl)-N-phenylsuccinamidsäuremethylester,
- (R,S)-3-[3-{3-Methylphenyl)-ureido]-N-(tert-butoxycarbonylmethyl)-N-phenyl-(R,S)-succinamidsäure,
- (R,S)-2-[3-{3-Methylphenyl)ureidol-N-(tert-butoxycarbonylmethyl)-N-phenylsuccinamid,
- (R,S)-4-[3-(3-methylphenyl)-ureido]-N-(tert-butoxycarbonylmethyl)-N-phenylglutaramidsäuremethylester
- (R,S)-4-[3-(3-methylphenyl)-ureido]-N-(tert-butoxycarbonylmethyl)-N-phenylglutaramidsäure.
Die folgenden Beispiel veranschaulichen die Erfindung, ohne sie zu begrenzen.

BEISPIEL 1

Eine Suspension von 4,1 g tert-Butylanilinoacetat und 5,97 g (R,S)-3-[3-(3- Methylphenyl)-ureido]-3-phenylpropionsäure in 50 cm³ wasserfreiem 1,2- Dichlorethan wird unter Rückfluß erhitzt. Man gibt dann 1,45 cm³ Thionylchlorid zu, wobei man den Rückfluß bis zum Ende der Gasentwicklung aufrechterhält. Das Reaktionsgemisch wird dann in 30 cm³ einer wäßrigen gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen, dann gibt man 50 cm³ Methylenchlorid zu. Die organische Phase wird mit 50 cm³ Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei 40ºC bis zur Trockne eingeengt. Nach zwei nacheinanderfolgenden Umkristallisierungen zuerst aus einem Gemisch von Diethylether und Diisopropylether (50/50 V/V), dann aus Diethylether erhält man 5,4 g (R,S)- tert-Butyl-2-{3-[3-(3-methylphenyl)-ureido]-3-phenyl-N-phenylpropionamido}- acetat.
Die (R,S)-3-[3-(3-Methylphenyl)-ureido]-3-phenylpropionsäure kann auf folgende Weise hergestellt werden: zu einer Suspension von 6,6 g (R,S)-3- Amino-3-phenylpropionsäure und 3,36 g Natriumhydrogencarbonat in 100 cm³ Wasser gibt man innerhalb von 1 Minute 5,14 cm³ 3-Methylphenylisocyanat. Das Gemisch wird 20 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC gerührt, wird dann 3mal mit 75 cm³ Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird 2mal mit 50 cm³ Wasser gewaschen, die wäßrigen Extrakte werden vereinigt und mit einer wäßrigen 4N Salzsäurelösung bis auf pH 1 angesäuert. Das Präzipitat wird filtriert, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck (0,07 kPa) bei 40ºC getrocknet. Man erhält so 8,7 g (R,S)-3-[3-(3- Methylphenyl)-ureido]-3-phenylpropionsäure, die bei 164ºC schmilzt.

BEISPIEL 2

Zu einer Suspension von 7,5 g (R,S)-2-[3-(3-Methylphenyl)-ureido]-3- methoxycarbonylpropionsäure und 5,55 g tert-Butyl-N-phenylglycinat in 500 cm³ 1,2-Dichlorethan unter Rückfluß gibt man 3,2 g Thionylchlorid. Das Reaktionsmedium wird noch 15 Minuten lang unter Rückfluß gerührt, dann auf 50ºC abgekühlt und in 200 cm³ einer 10%igen wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Die organische Phase wird dekantiert, mit 150 cm³ Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, dann unter vermindertem Druck (2,7 kPa) eingeengt. Der ölige Rückstand wird durch Chromatographie über 120 g Kieselgel (0,063 - 0,200 mm) gereinigt, die in einer Säule mit einem Durchmesser von 2,4 cm enthalten sind (Fließmittel Methylenchlorid/Methanol 99,5/0,5 V/V), wobei man Fraktionen von 40 cm³ sammelt. Die Fraktionen 20 bis 56 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei 50ºC bis zur Trockne eingeengt. Man erhält nach Kristallisation aus Diethylether 2,6 g (R,S)--3-[3-(3-Methylphenyl)-ureido]-N-(tertbutoxycarbonylmethyl)-N-phenylsuccinamidsäuremethylester, der bei 149ºC schmilzt.
Die (R,S)-2-[3-(3-Methylphenyl)-ureido]-3-methoxycarbonylpropionsäure kann auf folgende Weise hergestellt werden: zu einer Lösung von 16,1 g (R,S)- 2-Amino-3-methoxycarbonylpropionsäure und 8,4 g Natriumhydrogencarbonat in 160 cm³ Wasser gibt man 13,3 g 3-Methylphenylisocyanat innerhalb von 30 Minuten bei 17ºC. Das Reaktionsmedium wird noch 16 Stunden lang gerührt, dann wird das Unlösliche abfiltriert. Das Filtrat wird mit 4N Salzsäure auf pH 1 gebracht und 3mal mit 15 cm³ Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, 2mal mit 15 cm³ Wasser gewaschen, über Magneslumsulfat getrocknet, dann unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei 70ºC bis zur Trockne eingeengt. Nach Kristallisation aus Petrolether erhält man 24 g (R,S)-2-[3-(3- Methylphenyl)-ureido]-3-methoxycarbonylpropionsäure.
Die (R,S)-2-Amino-3-methoxycarbonylproplonsäure kann gemäß der von D. COLEMAN, J. Chem. Soc. 2294 (1951) beschriebenen Methode hergestellt werden.

BEISPIEL 3

Zu einer Lösung von 3,5 g (R,S)-3-[3-(-3-Methylphenyl)-ureido]-N-(tertbutoxycarbonylmethyl)-N-phenylsuccinamidsäuremethylester in 120 cm³ Methanol gibt man 7,5 cm³ normale Natronlauge. Das Reaktionsmedium wird 24 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20ºC gerührt, dann verdampft man das Methanol unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei 60ºC. Der Rückstand wird mit 210 cm³ 0,005 N Natronlauge verdünnt. Die wäßrige Phase wird 2mal mit 70 cm³ Ethylacetat gewaschen, mit 4N Salzsäure bis zum sauren pH gebracht und 3mal mit 80 cm³ Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei 70ºC bis zur Trockne eingeengt. Nach Kristallisation aus Diethylether erhält man 1,6 g (R,S)-3-[3-(3-Methylphenyl)- ureido]-N-(tert-butoxycarbonylmethyl)-N-phenylsuccinamidsäure, die bei 198ºC schmilzt.

BEISPIEL 4

Durch eine Lösung von 4,7 g (R,S)-3-[3-[3-methylphenyl)-ureido]-N-(tertbutoxycarbonylmethyl)-N-phenylsuccinamidsäuremethylester in 150 cm³ Methanol leitet man 11 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 25ºC einen Ammoniakstrom. Die Lösung wird dann mit einem Stickstoffstrom entgast und unter Vakuum (2,7 kPa) bei 60ºC eingeengt. Der Rückstand wird aus Diethylether kristallisiert und der Feststoff mit 40 cm³ Dichlormethan extrahiert. Die so erhaltene Lösung wird durch Chromatographie über 25 g Kieselgel (0,063 - 0,200 mm) gereinigt, die In einer Säule von 1,6 cm Durchmesser enthalten sind (Fließmittel: 1100 cm³ Methylenchlorid, dann Methylenchlorid/Methanol 98,5/1,5 V/V), wobei man Fraktionen von 15 cm³ sammelt, Die Fraktionen 80 bis 127 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei 60ºC bis zur Trockne eingeengt. Man erhält nach Kristallisation aus Petrolether 1,1 g (R,S)-2-[3-(3-Methylphenyl)-ureido]-N-(tert- butoxycarbonylmethyl)-N-phenylsuccinamid, das bei 192ºC schmilzt.

BEISPIEL 5

Man arbeitet auf eine Weise, die der im Beispiel 2 beschriebenen analog ist, aber ausgehend von 1,47 g (R,S)-2-[3-(3-Methylphenyl)-ureido]-4- methoxycarbonylbuttersäure, 1,04 tert-Butyl-N-phenylglycinat und von 0,60 g Thionylchlorid. Das so erhaltene Produkt wird durch Chromatographie über 50 g Kieselgel (0,063 bis 0,200 mm) gereinigt, die in einer Säule mit einem Durchmesser von 1,8 cm enthalten sind (Fließmittel: 225 cm³ Methylenchlorid, dann Methylenchlorid/Methanol 99/1 V/V), wobei man Fraktionen von 15 cm³ sammelt. Die Fraktionen 36 bis 40 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei 50ºC bis zur Trockne eingeengt. Man erhält nach Kristallisation aus Diethylether, dann Umkristallisaiton aus einem Gemisch aus Hexan und Ethanol (85/15 V/V) 1,9 g (RS)-4-[3-(3-Methylphenyl)-ureido]-N- (tert-butoxycarbonylmethyl)-N-phenylglutaramidsäuremethylester, der bei 139ºC schmilzt.
Die (R,S)-2-[3-(3-Methylphenyl)-ureido]-4-methoxycarbonylbuttersäure kann auf eine Weise hergestellt werden, die der in Beispiel 2 für die Herstellung der (R,S)-2-[3-(3-Methylphenyl)-ureido]-3-methoxycarbonyl-(R,S)-propionsäure beschriebenen analog ist, aber ausgehend von 16,1 g (R,S)-2-Amino-4- methoxycarbonylbuttersäure und von 13,3 g 3-Methylphenylisocyanat. Man erhält so 23,5 g (R,S)-2-[3-(3-Methylphenyl)-ureido]-4-methoxycarbonylbuttersäure, die bei 127ºC schmilzt.

BEISPIEL 6

Man geht wie in Beispiel 3 vor, aber ausgehend von 4,7 g (R,S)-4-[3-(3- Methylphenyl)-ureido]-N-(teri-butoxycarbonylmethyl)-N-phenylglutaramidsäuremethylester und von 9,7 cm³ normaler Natronlauge. Das so erhaltene Produkt wird durch Chromatographie über 60 g Kieselgel (0,063 - 0,200 mm) gereinigt, die in einer Säule mit einem Durchmesser von 2,4 cm enthalten sind (Fließmittel: 1000 cm³ Methylenchlorid/Methanol (99/1, V/V), dann Methylenchlorid/Methanol 97/3 V/V), wobei man Fraktionen von 25 cm³ sammelt. Die Fraktionen 42 bis 105 werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei 60ºC bis zur Trockne eingeengt. Man erhält nach Kristallisation aus Diethylether 1,45 g (R,S)-4-[3-(3-Methylphenyl)ureido]-N-(tert-butoxycarbonylmethyl)-N-phenylglutaramidsäure, die bei 191ºC schmilzt.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Arzneimittel, die aus wenigstens einer Verbindung mit der Formel (I) bestehen, und zwar in reinem Zustand oder in Form einer Zusammensetzung, in der sie mit jedem beliebigen anderen pharmazeutisch kompatiblen Produkt verarbeitet ist, das inert oder physiologisch aktiv sein kann. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können auf oralem, parenteralem, rektalem oder topischem Weg angewendet werden.
Als feste Zusammensetzungen zur oralen Anwendung können Tabletten, Pillen, Pulver (Gelatinekapseln, Stärkekapseln) oder Granulate verwendet werden. In diesen Zusammensetzungen ist der erfindungsgemäße Wirkstoff mit einem oder mehreren inerten Streckmitteln vermischt wie Starke, Cellulose, Saccharose, Laktose oder Kieselerde. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen als die Streckmittel enthalten, zum Beispiel einen oder mehrere Gleitmittel wie Magnesiumstearat oder Talkum, einen Farbstoff, einen Überzug (Dragees) oder einen Lack.
Als flüssige Zusammensetzungen zur oralen Anwendung kann man Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupe pharmazeutisch verwendbare Elixiere verwenden, die inerte Verdünnungsmittel enthalten wie Wasser, Ethanol, Glycerin, pflanzliche Öle oder Paraffinöl. Diese Zusammensetzungen können andere Substanzen als die Verdünnungsmittel enthalten zum Beispiel Netzmittel, Süßstoffe, Verdickungsmittel, Geschmackskorrigentien oder Stabilisatoren.
Die sterilen Zusammensetzungen zur parenteralen Anwendung können vorzugsweise wäßrige Lösungen sein oder nicht wäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Als Lösungsmittel oder Hilfsstoff kann man verwenden: Wasser, Propylenglykol, einen Polyethylenglykol, pflanzliche Öle, insbesondere Olivenöl, injizierbare organische Ester, zum Beispiel Ethyloleat oder andere geeignete organische Lösungsmittel. Diese Zusammensetzungen können auch Hilfsstoffe enthalten, insbesondere Netzmittel, Isotonisierungsmittel, Emulgatoren, Dispergiermittel und Stabilisatoren. Die Steriliation kann auf mehrere Weisen durchgeführt werden, zum Beispiel durch aseptische Filtration, wobei der Zusammensetzung Konservierungsmittel zugesetzt werden, durch Bestrahlung oder durch Erhitzen. Sie können auch in Form steriler Zusammensetzungen zubereitet werden, die im Moment der Anwendung mit einem injizierbaren sterilen Medium gelöst werden können.
Die Zusammensetzungen zur rektalen Anwendung sind Suppositorien oder Rektalkapseln, die außer dem Wirkstoff Hilfsstoffe wie Kakaobutter, halbsynthetische Glyceride oder Polyethylenglykole enthalten.
Die Zusammensetzungen zur topischen Anwendung können zum Beispiel Cremes, Pasten, Lotionen, Augenmittel, Mundwasser, Nasentropfen oder Aerosole sein.
Bei der Therapie des Menschen sind die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen besonders bei der Behandlung und der Prävention von Störungen im Nervensystem und dem Gastrointestinalapparat verwendbar, die mit der CCK und dem Gastrin in Verbindung stehen. Diese Zusammensetzungen können also eingesetzt werden bei der Behandlung und Prävention von Psychosen, Angstzuständen, des Morbus Parkinson, der verzögerten Dyskinesie, des Syndroms des Reizkolons, der akuten Pankreatitis, der Geschwüre, der Störungen der Darmmotilität und einiger Tumoren der unteren Speiseröhre, des Grimmdarms und des Darms, zur Potenzierung der analgetischen Wirkung der narkotischen und nicht-narkotischen Analgetika und als Appetitregulator.
Die Dosen hängen von den gesuchten Effekt, von der Dauer der Behandlung und von der verwendeten Art der Anwendung ab; oral liegen sie im allgemeinen zwischen 0,05 und 1 g am Tag für einen Erwachsenen, wobei die Einzeldosen zwischen 10 mg bis 500 mg Wirkstoff liegen.
Im allgemeinen wird der Arzt die geeignete Dosierung bestimmen, abhängig vom Alter, dem Gewicht und allen anderen Eigenschaften des zu behandelten Patienten.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen:

BEISPIEL A

Man bereitet gemäß der üblichen Technik Gelatinekapseln mit 50 mg Wirkstoff zu, die folgende Zusammensetzung aufweisen:
- (R,S)-tert-Butyl-2-{3-[-(3-methylphenyl)-ureido]-3-phenyl-N-phenylpropionamido)-acetat 50 mg
- Cellulose 18 mg
- Laktose 55 mg
- Kolloidale Kieselerde 1 mg
- Natriumcarboxymethylstärke 10 mg
- Talkum 10 mg
- Magnesiumstearat 1 mg

BEISPIEL B

Man bereitet gemäß der üblichen Technik Tabletten mit 50 mg Wirkstoff zu, die folgende Zusammensetzung aufweisen:
-(R,S)-3-[3-(3-Methylphenyl)-ureido]-N-(tert-butoxycarbonylmethyl)-N-phenylsuccinamidsäuremethylester 50 mg
- Laktose 104 mg
- Cellulose 40 mg
- Polyvidon 10 mg
- Natriumcarboxymethylstärke 22 mg
- Talkum 10 mg
- Magnesiumstearat 2 mg
- Kolloidale Kieselerde 2 mg
- Gemisch aus Hydroxymethylcellulose, Glycerin Titanoxid (72-3,5-24,5) q.s
für 1 Filmtablette zu 245 mg

BEISPIEL C

Man bereitet eine injizierbare Lösung mit 10 mg Wirkstoff zu, die folgende Zusammensetzung aufweist:
-(R,S)-3-[3-(3-Methylphenyl)ureido]-N-(tert-butoxycarbonylmethyl)-N-phenyl-(R,S)-succinamidsäure 10 mg
- Benzoesäure 80 mg
- Benzylalkohol 0,06 cm³
- Natriumbenzoat 80 mg
- 95% Ethanol 0,4 cm³
- Natriumhydroxid 24 mg
- Propylenglykol 1,6 cm³
- Wasser q.s.
für 4 cm³

Claims

1 - Verbindungen mit der Formel

in der

- R&sub1; für einen Alkylrest steht,

- R&sub2; für einen Phenylrest oder eine Kette aus -(CH&sub2;)m-CO-R&sub4; steht, in der m gleich 0, 1 oder 2 ist, und R&sub4; für einen Hydroxyl-, Alkoxy- oder Aminorest steht,

- R&sub3; für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder für einen Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiorest steht,

- n gleich 0 oder 1 ist,

wobei die Alkyl- und Alkoxyreste und die Alkylantelle 1 bis 4 Kohlenstoffatome in geradliniger oder verzweigter Kette enthalten, sowie ihre Racemate und Enantiomere und ihre Salze.

2 - Verbindungen gemäß Anspruch 1, in denen R&sub1; für einen tert-Butylrest steht.

3 - Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, in denen die Halogenatome Chlor-, Brom- oder Fluoratome sind.

4 - Verfahren zur Herstellung der Verbindungen mit der Formel (I) gemäß Anspruch 1, in denen R&sub2; für einen Phenylrest oder eine Kette aus -(CH&sub2;)m-CO-R&sub4; steht, in der m gleich 0, 1 oder 2 ist, und R&sub4; für einen Alkoxyrest steht, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Amin mit der Formel:

in der R&sub1; die gleichen Bedeutungen hat wie in Anspruch 1, mit einer Säure mit folgender Formel reagieren läßt

in der n und R&sub3; die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 1 haben und R&sub2; die gleichen Bedeutungen wie vorher, oder mit einem reaktiven Derivat dieser Säure, daß man dann das Produkt isoliert.

5 - Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Formel (I) gemäß Anspruch 1, in denen R&sub2; für eine Kette aus -(CH&sub2;)m-CO-R&sub4; steht, in der m gleich 0, 1 oder 2 ist, und R&sub4; für einen Hydroxylrest steht, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechenden Verbindungen mit der Formel (I) hydrolysiert, in denen R&sub4; für einen Alkoxyrest steht, daß man dann das Produkt isoliert.

6 - Verfahren zur Herstellung der Verbindungen mit der Formel (I) gemäß Anspruch 1, in denen R&sub2; für eine Kette aus -(CH&sub2;)m-CO-R&sub4; steht, in der m gleich 0, 1 oder 2 ist, und R&sub4; für einen Aminorest steht, dadurch gekennzeichnet, daß man Ammoniak mit einer entsprechenden Verbindung der Formel (I) reagieren läßt, in der R&sub4; für einen Alkoxyrest steht, daß man dann das Produkt isoliert.

7 - Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet daß sie als Wirkstoff wenigstens eine Verbindung mit der Formel (I) gemäß Anspruch 1 enthalten.

8 - Arzneimittel gemäß Anspruch 7 zur Behandlung oder der Prävention von Störungen im Nervensystem und dem Gastrointestinaltrakt, die mit der CCK und dem Gastrin in Verbindung stehen.