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DE69108529T2 - Peptidylderivate. - Google Patents

Peptidylderivate.

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DE69108529T2
DE69108529T2 DE69108529T DE69108529T DE69108529T2 DE 69108529 T2 DE69108529 T2 DE 69108529T2 DE 69108529 T DE69108529 T DE 69108529T DE 69108529 T DE69108529 T DE 69108529T DE 69108529 T2 DE69108529 T2 DE 69108529T2
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DE
Germany
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optionally substituted
formula
alkyl
hydrogen atom
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DE69108529T
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Nigel Robert Arnold Beeley
Thomas Andrew Millican
John Richard Morphy
John Robert Porter
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Celltech R&D Ltd
Original Assignee
Celltech Therapeutics Ltd
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Priority claimed from GB919110339A external-priority patent/GB9110339D0/en
Priority claimed from GB919110338A external-priority patent/GB9110338D0/en
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Description

  • Diese Erfindung betrifft eine spezielle Klasse von Peptidylderivaten, betrifft Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung in der Medizin.
    • Hintergrund der Erfindung
  • In normalen Geweben wird die Synthese von zellulärem Bindegewebe durch extrazellulären Matrix-Abbau wettgemacht, wobei die beiden einander entgegengesetzten Wirkungen in einem dynamischen Gleichgewicht vorliegen. Der Abbau der Matrix erfolgt durch die Wirkung von Proteinasen, die von bestehenden Bindegewebszellen freigesetzt werden und die Entzündungszellen angreifen und beruht teilweise auf der Aktivität von mindestens drei Gruppen von Metalloproteinasen. Diese sind die Collagenasen, die Gelatinasen (oder Typ-IV Collagenasen) und die Stromelysine. Normalerweise werden diese katabolischen Enzyme im Bereich ihrer Synthese und Ausscheidung sowie auch am Ort ihrer extrazellulären Aktivität streng reguliert, wobei die letztgenannte Erscheinung durch die Wirkung spezifischer Inhibitoren, wie etwa der α&sub2;-Makroglobuline und des TIMP (Gewebe-Inhibitor der Metalloproteinase) erfolgt, welche mit Metalloproteinasen inaktive Komplexe bilden.
  • Der beschleunigte unkontrollierte Zusammenbruch von Bindegeweben durch Metalloproteinase-katalysierte Resorption der extrazellulären Matrix ist ein Merkmal vieler pathologischer Zustände, wie etwa von rheumatoider Arthritis, Hornhaut-, epidermischer oder gastrischer Ulceration; von Tumormetastascn oder Tumorinvasion; periodontaler Erkrankung und Knochenerkrankungen. Es kann angenommen werden, daß die Pathogenese solcher Krankheiten möglicherweise in günstiger Art durch die Verabreichung von Metalloproteinase-Inhibitoren verändert werden kann, und es wurden für diesen Zweck zahlreiche Verbindungen vorgeschlagen [hinsichtlich eines allgemeinen Überblicks vgl. Wahl. R.C. et al. Ann. Rep. Med. Chem. 25, 175-184, Academic Press Inc., San Diego (1990)].
  • Bestimmte Hydroxaminsäure-Peptidylderivate [vgl. zum Beispiel die Europäischen Patentschriften Nr. 214639, 231081, 236872 und 274453 sowie die Internationalen Patentschriften Nr. WO90/05716 und WO90/05719] wurden als Collagenaseund/oder Stromelysin-Inhibitoren beschrieben.
  • Wir haben nun eine spezielle Klasse von Peptidylderivaten gefunden, wobei Mitglieder dieser Klasse in vorteilhafter Weise eine kräftige und selektive Inhibitionswirkung gegen Gelatinase aufweisen.
  • Es gibt zahlreiche Beweise dafür, daß Metalloproteinasen wesentlich an der Tumorinvasion und -metastase beteiligt sind. Tumorzellen-Gelatinase stand insbesondere im Zusammenhang mit der Möglichkeit, daß Tumorzellen invadieren und metastasieren. Tumorinvasion und -metastase ist die Hauptursache des Versagens der Behandlung von Krebspatienten und die Verwendung eines selektiven Gelatinase-Inhibitors, wie etwa einer erfindungsgemäßen Verbindung, die zur Inhibierung der Tumorzellen-Invasion befähigt ist, kann erwartungsgemäß die Ergebnisse einer Behandlung dieser Krankheit verbessern.
  • Somit stellen wir gemäß einem Aspekt der Erfindung eine Verbindung der Formel (I)
  • worin R für eine -CONHOH, Carboxyl- (-CO&sub2;H) oder veresterte Carboxylgruppe steht;
  • R¹ steht für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heteroaralkyl- oder Heteroarylthioalkylgruppe;
  • R² steht für eine gegebenenfalls substituierte Phenylethyl-, Phenylpropyl- oder Phenylbutylgruppe;
  • R³ steht für ein Wasserstoffatom oder eine Akylgruppe;
  • R&sup4; steht für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe;
  • R&sup5; steht für eine gegebenenfalls substituierte Alkyl- oder Alkenylgruppe, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere -O- oder -S-Atome oder -N(R&sup7;)-Gruppen [worin R&sup7; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe ist] unterbrochen ist;
  • X steht für eine Aminogruppe (-NH&sub2;) oder eine substituierte Aminogruppe, eine Hydroxyl- oder substituierte Hydroxylgruppe, mit der Maßgabe, daß X nicht Methylamino bedeutet, wenn R² Phenylethyl ist;
  • sowie die Salze, Solvate und Hydrate derselben zur Verfügung.
  • Es ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen ein oder mehrere asymmetrisch substituierte Kohlenstoffatome enthalten können, zum Beispiel jene, die mit einem Sternchen in Formel (I) gekennzeichnet sind. Die Anwesenheit eines oder mehrerer dieser asymmetrischen Zentren in einer Verbindung der Formel (I) kann die Ursache für Stereoisomere sein, und in jedem Fall ist die Erfindung so zu verstehen, daß sie sich auf alle derartigen Stereoisomeren erstreckt, inklusive der Enantiomeren und Diastereoisomeren, sowie auf Mischungen, inklusive racemischer Mischungen, derselben.
  • In den hier angegebenen Formeln wird die Linie an einem möglichen asymmetrischen Zentrum verwendet, um die Möglichkeit von R- und S-Konfigurationen darzustellen, die Linie und die ---- Linie werden verwendet, um eine einzigartige Konfiguration an einem asymmetrischen Zentrum darzustellen.
  • In den erfindungsgemäßen Verbindungen, wenn die Gruppe R eine veresterte Carboxylgruppe bedeutet, kann diese zum Beispiel eine Gruppe der Formel -CO&sub2;R&sup8; sein, in welcher R&sup8; für eine geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls substituierte C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylgruppe, wie etwa eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, i-Butyl-, s-Butyl- oder t-Butylgruppe, steht; eine C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;-Aryl-C&sub1;&submin;&sub8;-alkylgruppe, wie etwa eine gegebenenfalls substituierte Benzyl-, Phenylethyl-, Phenylpropyl-, α-Naphthylmethyl- oder β-Naphthylmethylgruppe; eine C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;-Arylgruppe, wie etwa eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-, α-Naphthyl- oder β-Naphthylgruppe; eine C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;- Aryloxy-C&sub1;&submin;&sub8;-alkylgruppe, wie etwa eine gegebenenfalls substituierte Phenyloxymethyl-, Phenyloxyethyl-, α-Naphthyloxymethyl- oder ß-Naphthyloxymethylgruppe; eine gegebenenfalls substituierte C&sub1;&submin;&sub8;-Alkanoyloxy-C&sub1;&submin;&sub8;-alkylgruppe, wie etwa eine Pivaloyloxymethyl-, Propionyloxyethyl- oder Propionyloxypropylgruppe; oder eine C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;-Aroyloxy- C&sub1;&submin;&sub8;-alkylgruppe, wie etwa eine gegebenenfalls substituierte Benzoyloxyethyl- oder Benzoyloxypropylgruppe. Wahlweise Substituenten, die an den Gruppen R&sup8; vorliegen, umfassen zum Beispiel ein oder mehrere Halogen-Atome, wie etwa Fluor-, Chlor-, Bromund Jod-Atome, oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, z.B. Methyl- oder Ethyl-, oder C&sub1;.&sub4;-Alkoxy-, z.B. Methoxy- oder Ethoxygruppen.
  • Im allgemeinen, wenn die Gruppe R eine veresterte Carboxylgruppe darstellt, kann diese ein metabolisch labiler Ester einer Carbonsäure sein.
  • Wenn die Gruppe R¹ in den Verbindungen der Formel (I) eine gegebenenfalls substituierte Alkyl- oder Alkenylgruppe darstellt, kann diese zum Beispiel eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe sein, wie etwa eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, i-Butyl-, s-Butyl-, t-Butyl-, n-Pentyl-, i-Pentyl-, n-Hexyl-, Ethenyl-, 1-Propenyl-, 1-Butenyl- oder 2-Butenylgruppe, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, z.B. Methoxy-, Ethoxy- oder Propoxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio , z.B. Methylthio , Ethylthio- oder Propylthio-, C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;-Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy-, z.B. Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy-, wie etwa Benzyloxy-, Aralkylthio-, z.B. Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;alkylthio-, wie etwa Benzylthio-, Amino- (NH&sub2;), substituierte Amino-, [wie etwa -NHR&sup9;, worin R&sup9; für ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, z.B. Methyl oder Ethyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;-Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, z.B. Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, wie etwa Benzyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;-Aryl, z.B. Phenyl, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl, z.B. Cyclohexyl, oder C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, z.B. Cyclohexylmethyl], Carboxyl(-CO&sub2;H) oder -CO&sub2;R&sup8; [worin R&sup8; wie oben definiert ist] -gruppen substituiert ist.
  • Durch R¹ dargestellte Arylgruppen in den Verbindungen der Formel (I) umfassen C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;-Arylgruppen, wie etwa Phenyl- oder α- oder β-Naphthylgruppen.
  • Durch R¹ dargestellte Aralkylgruppen umfassen C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;-Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylgruppen, wie etwa Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, oder α- oder β-Naphthyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl-, z.B. Benzyl-, Phenylethyl-, Phenylpropyl-, Phenylbutyl-, Phenylpentyl-, α- oder β-Naphthylmethyl-, Naphthylethyl-, Naphthylpropyl-, Naphthylbutyl- oder Naphthylpentylgruppen.
  • Wenn die Gruppe R¹ in den Verbindungen der Formel (I) für eine Heteroaralkylgruppe steht, kann diese zum Beispiel eine C&sub3;&submin;&sub6;-Heteroaryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylgruppe, wie etwa eine gegebenenfalls substituierte Pyrrolylmethyl-, Furanylmethyl-, Thienylmethyl-, Imidazolylmethyl-, Oxazolylmethyl-, Thiazolylmethyl-, Pyrazolylmethyl-, Pyrrolidinylmethyl-, Pyridinylmethyl-, Pyrimidinylmethyl-, Morpholinylmethyl oder Piperazinylmethylgruppe sein.
  • Heteroarylthioalkylgruppen, die durch R¹ dargestellt sind, umfassen C&sub3;&submin;&sub6;- Heteroarylthio-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylgruppen, wie etwa gegebenenfalls substituierte Pyrrolylthiomethyl-, Furanylthiomethyl-, Oxazolylthiomethyl-, Thiazolylthiomethyl-, Pyrazolylthiomethyl-, Pyrrolidinylthiomethyl-, Pyridinylthiomethyl-, Pyrimidinylthiomethyl-, Morpholinylthiomethyl- oder Piperazinylthiomethylgruppen.
  • Die durch R¹ dargestellten Aryl-, Aralkyl-, Heteroaralkyl- oder Heteroarylthioalkylgruppen und die durch R² dargestellten Gruppen in den Verbindungen der Formel (I) können jeweils gegebenenfalls im zyklischen Teil der Gruppe durch ein, zwei oder mehrere Substituenten [R¹&sup0;] substituiert sein, die ihrerseits ausgewählt sind aus Halogen-Atomen, z.B. Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jod-Atome, oder den Gruppen C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl, z.B. Methyl oder Ethyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, z.B. Methoxy oder Ethoxy, C&sub2;.&sub6;-Alkylendioxy, z.B. Ethylendioxy, Halo-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, z.B. Trifluormethyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino, z.B. Methylamino oder Ethylamino, C&sub1;&submin;&sub6;-Dialkylamino, z.B. Dimethylamino oder Diethylamino, Amino (-NH&sub2;), Nitro, Cyano, Hydroxyl (-OH), Carboxyl (-CO&sub2;H), -CO&sub2;R&sup8;, worin R&sup8; wie oben definiert ist, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl, z.B. Acetyl, Sulfonyl (-SO&sub2;H), C&sub1;&submin;&submin; &sub6;-Alkylsulfonyl, z.B. Methylsulfonyl, Aminosulfonyl (-SO&sub2;NH&sub2;), C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylaminosulfonyl, z.B. Methylaminosulfonyl oder Ethylaminosulfonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Dialkylaminosulfonyl, z.B. Dimethylaminosulfonyl oder Diethylaminosulfonyl, Carboxamid (-CONH&sub2;), C&sub1;.&sub6; Alkylaminocarbonyl, z.B. Methylaminocarbonyl oder Ethylaminocarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6; Dialkylaminocarbonyl, z.B. Dimethylaminocarbonyl oder Diethylaminocarbonyl, Sulfonylamino (-NHSO&sub2;H), C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonylamino, z.B. Methylsulfonylamino oder Ethylsulfonylamino, oder C&sub1;&submin;&sub6;-Dialkylsulfonylamino, z.B. Dimethylsulfonylamino oder Diethylsulfonylamino. Es sei angegeben, daß, wenn zwei oder mehrere Substituenten R¹&sup0; vorliegen, diese nichtunbedingt die gleichen Atome und/oder Gruppen darstellen mussen. Die Substituenten R¹&sup0; konnen an einem beliebigen Ring-Kohlenstoffatom im Abstand von dem an den Rest des Moleküls der Formel (I) gebundenen Atom vorliegen. Somit konnen zum Beispiel in den Phenylgruppen beliebige Substituenten an den Positionen 2, 3 oder 4, 5 oder 6 in bezug auf das Ring-Kohlenstoffatom, das an den Rest des Molekuls gebunden ist, vorliegen.
  • Wenn die Gruppen R³ und R&sup4; in den Verbindungen der Formel (I) Alkylgruppen sind, konnen sie zum Beispiel C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen, wie etwa Methyl- oder Ethylgruppen, sein.
  • Die Gruppe R&sup5; in den Verbindungen der Formel (I) kann eine gegebenenfalls substituierte geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, z.B. Methyl-, Ethyl, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, i-Butyl-, n-Pentyl oder n-Hexylgruppe, oder eine C&sub2;&submin;&sub6;Alkenyl-, z.B. Ethenyl- oder 1-Propenylgruppe, sein, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere -O- oder -S-Atome oder -N(R&sup7;)-Gruppen, worin R&sup7; für ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen, wie etwa eine Methylgruppe, steht, unterbrochen ist.
  • Die wahlweisen Substituenten, die an den Alkyl- oder Alkenylgruppen R&sup5; vorliegen können, umfassen C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;-Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylgruppen, wie etwa gegebenenfalls substituierte Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-, z.B. Benzylgruppen, C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;-Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxygruppen, wie etwa gegebenenfalls subtituierte Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy-, z.B. Benzyloxygruppen, C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;- Aryl-, z.B. gegebenenfalls substituierte Phenylgruppen, C&sub3;&submin;&sub8;-Heteroaryl-, z.B. gegebenenfalls substituierte Indol-, Imidazol- oder Chinolingruppen, C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;-Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy- C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;-aryl-, z.B. Benzyloxyphenylgruppen, -OH, -SH, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio-, z.B. Methylthiooder Ethylthiogruppen, Carboxyl- (-CO&sub2;H), Amino- (-NH2), Carboxamido- (-CONH&sub2;) oder Guanido- -NHC(NH&sub2;)=NH -Gruppen. Die wahlweisen Substituenten, die an diesen Gruppen vorliegen, können R¹&sup0; Substituenten sein, wie sie oben besprochen sind.
  • Wenn X in den Verbindungen der Formel (I) eine substituierte Aminogruppe darstellt, kann diese zum Beispiel eine Gruppe der Formel -NR¹¹R¹² sein, worin R¹¹ und R¹², die gleich oder unterschiedlich sein können, jeweils für ein Wasserstoffatom (mit der Maßgabe, daß, wenn einer von R¹¹ oder R¹² ein Wasserstoffatom bedeutet, der andere dies nicht ist) oder eine gegebenenfalls substituierte geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe stehen, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere -O- oder -S-Atome oder -N(R&sup7;)- oder Aminocarbonyloxy- [-NHC(O)O-] Gruppen unterbrochen ist, oder R¹¹ und R¹² können gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine gegebenenfalls substituierte C&sub3;&submin;&sub6;-zyklische Aminogruppe, die gegebenenfalls ein oder mehrere anderer Heteroatome, ausgewählt aus -O- oder -S- oder -N(N&sup7;)-Gruppen, enthält, bilden.
  • Wenn R¹¹ und/oder R¹² für eine Alkylgruppe stehen, kann diese zum Beispiel eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, wie etwa eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, i-Butyl-, s-Butyl- oder t-Butylgruppe sein, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere -O- oder -S-Atome oder -N(R&sup7;)- oder Aminocarbonyloxygruppen unterbrochen sein kann, und kann zum Beispiel eine Methoxymethyl-, Ethoxymethyl-, Ethoxyethyl oder Ethylaminocarbonyloxymethylgruppe sein. Die wahlweisen Substituenten, die an solchen Gruppen vorliegen können, umfassen Hydroxyl (-OH), Carboxyl (-CO&sub2;H), verestertes Carboxyl (-CO&sub2;R&sup8;), Carboxamido (-CONH&sub2;), substituiertes Carboxamido, z.B. eine Gruppe -CONR¹¹R¹², worin NR¹¹R¹² wie oben definiert ist, Amino (-NH&sub2;), substituiertes Amino, zum Beispiel eine Gruppe der Formel -NR¹¹R¹² oder Aryl, z.B. C&sub6;&submin;&submin; &sub1;&sub2;-Aryl, wie etwa Phenyl, das gegebenenfalls durch ein, zwei oder mehrere Substituenten R¹&sup0; substituiert ist, die ihrerseits aus den oben in Verbindung mit der Gruppe R² angegebenen Substituenten ausgewählt ist.
  • Beispiele zyklischer Arninogruppen, die durch -NR¹¹R¹² dargestellt sind, umfassen Morpholinyl-, Imidazolyl-, Piperazinyl-, Pyrrolyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, Pyrazolyl-, Pyrrolidinyl-, Pyridinyl- und Pyrimidinylgruppen.
  • Wenn die Gruppe X eine substituierte Hydroxylgruppe ist, kann diese zum Beispiel eine Gruppe -OR¹¹ sein, worin R¹¹ wie oben definiert ist und kein Wasserstoffatom bedeutet.
  • Die Salze der Verbindungen der Formel (I) schließen pharmazeutisch verwendbare Salze ein, zum Beispiel Säureadditionssalze, die von anorganischen oder organischen Säuren stammen, wie etwa Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, p- Toluolsulfonate, Phosphate, Sulfate, Perchlorate, Acetate, Trifluoracetate, Propionate, Citrate, Malonate, Succinate, Lactate, Oxalate, Tartrate und Benzoate.
  • Es können auch mit Basen Salze gebildet werden. Solche Salze schließen Salze ein, die von anorganischen oder organischen Basen stammen, zum Beispiel Alkalimetallsalze, wie etwa Natrium- oder Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, wie etwa Magnesium- oder Kalziumsalze, und organische Aminsalze, wie etwa Morpholin-, Piperidin-, Dimethylamin- oder Diethylaminsalze.
  • Wenn die Gruppe R in den erfindungsgemäßen Verbindungen eine veresterte Carboxylgruppe ist, kann sie ein metabolisch labiler Ester der Formel -CO&sub2;R&sup8; sein, worin R&sup8; eine Ethyl-, Benzyl-, Phenylethyl-, Phenylpropyl-, α- oder β-Naphthyl-, 2,4-Dimethylphenyl-, 4-t-Butylphenyl-, 2,2,2-Trifluoroethyl-, 1-(Benzyloxy)benzyl-, 1-(Benzyloxy)ethyl-, 2-Methyl-1-propionyloxypropyl-, 2,4-6-Trimethylbenzoyloxymethyl- oder Pivaloyloxymethylgruppe sein kann.
  • In den Verbindungen der Formel (I) kann die Gruppe R¹ insbesondere eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, wie etwa eine Methylgruppe, eine Aralkylgruppe, wie etwa eine Benzylgruppe, eine Arylthioalkylgruppe, wie etwa eine Phenylthiomethylgruppe, oder eine Heteroarylthioalkylgruppe, wie etwa eine Thienylthiomethyl-, Pyridinylthiomethyl- oder Pyrimidinylthiomethylgruppe sein, oder sie ist insbesondere ein Wasserstoffatom.
  • Die Gruppen R³ und R&sup4; in den Verbindungen der Formel (I) können jeweils insbesondere eine Methylgruppe oder vor allem ein Wasserstoffatom sein.
  • Die Gruppe R&sup5; in den Verbindungen der Formel (I) kann insbesondere eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, z.B. eine i-Propyl- oder i-Butylgruppe, oder eine gegebenenfalls substituierte Benzyl-, Benzyloxybenzyl- oder Indolylmethylgruppe sein.
  • Die Gruppe X in den Verbindungen der Formel (I) kann insbesondere eine Amino- (-NH&sub2;) oder -NR¹¹R¹² -Gruppe sein. Spezielle -NR¹¹R¹² Gruppen sind die Gruppen -NHR¹². Gruppen dieser Art umfassen solche, in welchen R¹² für eine C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylgruppe, z.B. eine Methyl-, Ethyl oder n-Propylgruppe, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere -O- oder -S-Atome oder durch -N(R&sup7;) [z.B. -NH- oder -N(CH&sub3;)-] oder Aminocarbonyloxygruppen unterbrochen und gegebenenfalls durch eine Hydroxyl-, Carboxyl-, Carboxyalkylgruppe, z.B. Carboxymethyl, Carboxamido, Amino, -NR¹¹R¹² [zum Beispiel Di-C&sub1;&submin;&sub6; alkylamino, wie etwa Dimethylamino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino, wie etwa Methylamino, oder C&sub3;&submin;&sub6; zyklisch Amino, wie etwa Morpholinyl, Pyrrolidinyl oder Pyridinyl] substituiert ist, oder fur eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch einen, zwei oder mehrere Substituenten R¹&sup0; substituiert ist, steht.
  • Eine besonders wertvolle Gruppe erfindungsgemäßer Verbindungen ist die der Formel (I), in welcher R² eine gegebenenfalls substituierte Phenylpropylgruppe darstellt.
  • Eine weitere besonders wertvolle Gruppe von Verbindungen der Formel (I) ist jene, in welcher X für eine Amino- oder substituierte Aminogruppe steht.
  • Im allgemeinen stehen in den Verbindungen der Formel (I) die Gruppen R¹, R³ und R&sup4; jeweils vorzugsweise für ein Wasserstoffatom.
  • Weiters bevorzugt ist es, wenn die Gruppe R in den erfindungsgemäßen Verbindungen für eine Gruppe -CONHOH oder -CO&sub2;H oder einen metabolisch labilen Ester derselben steht. Besonders bevorzugt ist es jedoch, wenn R für eine -CONHOH oder eine -CO&sub2;H Gruppe steht. Eine besonders wertvolle Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen hat die Formel (Ia)
  • worin R, R², R&sup5; und X die für Formel (I) angegebene Bedeutung haben; sowie die Salze, Solvate und Hydrate derselben.
  • Eine besonders wertvolle Gruppe von Verbindungen der Formel (Ia) sind jene, worin R² eine -CONHOH oder -CO&sub2;H Gruppe darstellt; R² bedeutet eine gegebenenfalls substituierte Phenylpropylgruppe;
  • X ist eine Amino (-NH&sub2;) oder substituierte Aminogruppe; sowie die Salze, Solvate und Hydrate derselben.
  • In den Verbindungen der Formel (Ia) kann X für eine -NH&sub2; Gruppe oder eine Gruppe -NR¹¹R¹² stehen, wie sie für die Verbindungen der Formel (I) definiert wurden. Die Gruppe R&sup5; kann insbesondere eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, wie etwa eine i-Propyl- oder i-Butylgruppe, oder eine gegebenenfalls substituierte Benzyl-, Benzyloxybenzyl- oder Indolylmethylgruppe sein.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch die folgenden Verfahren hergestellt werden. In der Beschreibung und in den folgenden Formeln haben die Gruppen R, R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5; und X die oben angegebene Bedeutung, außer wenn dies anders angegeben wird. Es ist ersichtlich, daß fünktionelle Gruppen, wie etwa Amino-, Hydroxyl- oder Carboxylgruppen, die in den verschiedenen im folgenden beschriebenen Verbindungen vorliegen und die man beizubehalten wünscht, gegebenenfalls geschützt werden müssen, bevor irgendeine Reaktion begonnen wird. In solchen Fällen kann die Abtrennung der Schutzgruppe der endgültige Schritt in einer speziellen Reaktion sein. Geeignete Amino- oder Hydroxyl-Sehutzgruppen umfassen die Benzyl-, Benzyloxycarbonyl- oder t.Butyloxycarbonylgruppen. Diese können von einem geschützten Derivat durch katalytische Hydrierung, beispielsweise unter Verwendung von Wasserstoff in Gegenwart eines Metallkatalysators, zum Beispiel Palladium auf einem Träger, wie etwa Kohle, in einem Lösungsmittel, wie etwa einem Alkohol, z.B. Methanol, oder durch Behandlung mit Trimethylsilyljodid oder Trifluoressigsäure in einem wässerigen Lösungsmittel abgetrennt werden. Geeignete Carboxyl-Schutzgruppen umfassen Benzylgruppen, die von einem geschützten Derivat durch die soeben besprochenen Verfahren abgetrennt werden können, oder Alkylgruppen, wie etwa eine t-Butylgruppe, die von einem geschützten Derivat durch Behandlung mit Trifluoressigsäure in einem wässerigen Lösungsmittel abgetrennt werden kann. Andere geeignete Schutzgruppen und Verfahren zu deren Verwendung sind allgemein zugänglich. Die Bildung der geschützten Amino-, Hydroxyl- oder Carboxylgruppe kann durch Einsatz von Standard-Alkylierungs- oder -Veresterungsverfahren, wie sie etwa im folgenden beschrieben werden, erreicht werden.
  • Somit kann gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung eine Verbindung der Formel (I) hergestellt werden durch Kupplung einer Säure der Formel (II)
  • oder eines aktiven Derivats derselben, mit einem Amin der Formel (III)
  • worauf die Abtrennung einer beliebigen Schutzgruppe erfolgt.
  • Aktive Derivate der Säuren der Formel (II) umfassen zum Beispiel Säureanhydride oder Säurehalogenide, wie etwa Säurechloride.
  • Die Kupplungsreaktion kann unter Verwendung von Standardbedingungen für die Aminierungsreaktionen dieses Typs durchgeführt werden. Somit kann die Reaktion zum Beispiel in einem Lösungsmittel erreicht werden, zum Beispiel in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie etwa einem Ether, z.B. einem zyklischen Ether, wie etwa Tetrahydrofuran, einem Amid, z.B. einem substituierten Amid, wie etwa Dimethylformamid, oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie etwa Dichlormethan, bei einer niedrigen Temperatur von z.B. -30ºC bis Raumtemperatur, wie etwa -20ºC bis 0ºC, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, z.B. einer organischen Base, wie etwa einem Amin, z.B. Triethylamin, oder einem zyklischen Arnin, wie etwa N-Methylmorpholin. Wo eine Säure der Formel (II) verwendet wird, kann die Reaktion zusätzlich in Anwesenheit eines Kondensationsmittels durchgeführt werden, zum Beispiel eines Diimids, wie etwa N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, vorteilhafterweise in Anwesenheit eines Triazols, wie etwa 1-Hydroxybenztriazol. Andererseits kann die Säure mit einem Chloroformat umgesetzt werden, zum Beispiel mit Ethylchloroformat, bevor die Reaktion mit dem Amin der Formel (III) stattfindet.
  • Freie Hydroxyl- oder Carboxylgruppen in den Ausgangsmaterialien der Formeln (II) [worin R für -CONHOH oder CO&sub2;H steht] und (III) können während der Kupplungsreaktion geschützt werden müssen. Geeignete Schutzgruppen und Verfahren zu deren Abtrennung können die oben erwähnten sein.
  • Es sei festgehalten, daß, wo ein spezielles Stereoisomer der Formel (I) erforderlich ist, dieses durch Auflösung einer Mischung von Isomeren im Anschluß an die Kupplungsreaktion einer Säure der Formel (II) mit einem Amin der Formel (III) gewonnen werden kann. Übliche Auflösungsverfahren können eingesetzt werden, zum Beispiel die Auftrennung von Isomeren durch Chromatographie, z.B. durch Verwendung von Hochleistungs-Flüssigchromatographie. Gewünschtenfalls können jedoch geeignete homochirale Ausgangsmaterialien in der Kupplungsreaktion eingesetzt werden, um eine spezielles Stereoisomer der Formel (I) zu erhalten. So kann in einem speziellen Verfahren eine Verbindung der Formel (Ia) hergestellt werden durch Reaktion einer Verbindung der Formel (IIa)
  • mit einem Amin der Formel (IIIa)
  • nach obiger Beschreibung.
  • Säure-Zwischenverbindungen der Formel (II), worin R für eine Carboxyloder veresterte Carboxylgruppe steht, können durch Hydrolyse eines entsprechenden Esters der Formel (IV)
  • hergestellt werden, worin R¹³ für eine Alkylgruppe, zum Beispiel eine Methyl- oder t- Butylgruppe steht, wobei zum Beispiel Trifluoressigsäure verwendet wird, oder, wenn R¹³ für eine Methylgruppe steht, unter Einsatz einer enzymatischen Hydrolyse, wie etwa zum Beispiel mit α-Chymotrypsin, in einem wässerigen Lösungsmittel. In dieser Reaktion liefert die enzymatische Hydrolyse (wie sie zum Beispiel insbesondere in den hiesigen Beispielen beschrieben ist) ein brauchbares Verfahren zur Selektion der Isomeren.
  • Der Ester der Formel (IV) kann durch Veresterung der entsprechenden Säure der Formel (V)
  • unter Verwendung eines geeigneten Acylhalids, zum Beispiel eines Acylchlorids, in einem Lösungsmittel, wie etwa einem Alkohol, z.B. Methanol, bei einer niedrigen Temperatur von zum Beispiel um 0ºC hergestellt werden.
  • Die Säuren der Formel (V) können durch Alkylierung einer Verbindung der Formel (VI)
  • mit einem geeigneten Halogenid, z.B. einer Verbindung R²Hal, in welcher Hal für ein Halogenatom, wie etwa ein Chlor- oder Bromatom steht, in Gegenwart einer Base, zum Beispiel eines Alkoxids, wie etwa Natriumethoxid, in einem Lösungsmittel, wie etwa einem Alkohol, z.B. Ethanol, bei Raumtemperatur und anschließende Decarboxylierung unter Verwendung von beispielsweise konzentrierter Chlorwasserstoffsäure bei erhöhter Temperatur, z.B. der Rückflußtemperatur, hergestellt werden.
  • Die Zwischenverbindungen der Formel (VI) sind entweder bekannte Verbindungen oder sie können nach Verfahren hergestellt werden, die jenen analog sind, die zur Herstellung der bekannten Verbindungen verwendet werden.
  • Die Säure-Zwischenverbindungen der Formel (IV), worin R für eine -CONHOH Gruppe oder ein geschütztes Derivat derselben steht, können durch Reaktion eines Anhydrids der Formel (VII)
  • mit einem Hydroxylamin, wie etwa O-Benzylhydroxylamin, in einem Lösungsmittel, wie etwa Tetrahydrofuran, bei niedriger Temperatur, z.B. etwa -20ºC, und gewünschtenfalls anschließende Abtrennung der Schutzgruppe nach obiger Beschreibung hergestellt werden.
  • Die als Zwischenverbindungen gebildeten Anhydride der Formel (VII) können zum Beispiel durch Erhitzen auf beispielsweise Rückflußtemperatur einer Di- Säure der Formel (V), worin R für -CO&sub2;H steht, mit einem Acylchlorid, wie etwa Acetylchlorid, hergestellt werden.
  • Die homochiralen Säuren der Formel (IIa) können nach einem anderen Merkmal der Erfindung durch Oxidation eines Oxazolidinons der Formel (VIII)
  • (worin Ph für eine Phenylgruppe steht)
  • unter Verwendung eines Oxidationsmittels, wie etwa eines Peroxids, z.B. Wasserstoffperoxid, in einem Lösungsmittel, wie etwa einem Ether, z.B. einem zyklischen Ether, wie etwa Tetrahydrofuran, bei einer niedrigen Temperatur von z.B. etwa 0ºC und anschließende Behandlung mit einer Base, wie etwa Lithiumhydroxid, bei erhöhter Temperatur hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (VIII) sind neue, besonders wertvolle Zwischenverbindungen für die Herstellung von Stereoisomeren der Formel (Ia).
  • Die Verbindungen der Formel (VIII) können durch Reaktion eines Acylhalogenids RCH&sub2;CH(R²)COHal (worin Hal für ein Halogenatom steht, wie etwa ein Chlor-, Brom- oder Jodatom) mit einer Lösung von (S)-4-(Phenylmethyl)-2-oxazolidinon in Gegenwart einer Base, wie etwa n-Butyllithium, in einem Lösungsmittel, wie etwa Tetrahydrofuran, bei einer niedrigen Temperatur von z.B. um -78ºC hergestellt werden.
  • Acylhalogenide RCH&sub2;CH(R²)COHal können durch Behandlung der entsprechenden bekannten Säuren RCH&sub2;CH(R²)CO&sub2;H mit üblichen Halogenierungsmitteln, z.B. Thionylhalogeniden, unter Standard-Reaktionsbedingungen hergestellt werden.
  • In einem anderen erfindungsgemäßen Verfahren kann eine Verbindung der Formel (I), worin R für eine Carboxylgruppe steht, durch Decarboxylierung einer entsprechenden Verbindung der Formel (IX) hergestellt werden.
  • Die Reaktion kann unter Einsatz von Standardbedingungen, zum Beispiel durch Erhitzen einer Verbindung der Formel (IX) in einem inerten Lösungsmittel, wie etwa einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z.B. Xylol, bei Rückflußtemperatur erreicht werden.
  • Die Säure-Zwischenverbindungen der Formel (IX) können hergestellt werden durch Reaktion einer geschützten Säure der Formel (X)
  • in welcher R eine geschützte Carboxylgruppe, wie etwa eine Benzyloxycarbonylgruppe, und Z¹ eine Schutzgruppe, wie etwa eine Benzylgruppe, ist, mit einem Amin der Formel (III) unter Verwendung von Reagenzien und Bedingungen, wie sie oben für die Kupplung von Verbindungen der Formel (II) und (III) beschrieben wurden, worauf die Abtrennung der Schutzgruppen erfolgt.
  • Die Zwischenverbindungen der Formel (X) können durch Behandlung eines geeigneten Malonsäureesters RCH&sub2;CO&sub2;Z¹ mit einem Halogenid der Formel (XI)
  • (worin Hal für ein Halogenatom, z.B. ein Chlor- oder Bromatom, steht) in Anwesenheit einer Base, wie etwa Kalium-t-Butoxid, in einem Lösungsmittel, wie etwa Dimethylformamid, bei Raumtemperatur hergestellt werden.
  • Die Halogenide der Formel (XI) können durch Halogenierung und anschließende Decarboxylierung einer Di-Säure der Formel (XII)
  • unter Verwendung von zum Beispiel einem Halogenierungsmittel, wie etwa Brom, in einem Lösungsmittel, wie etwa Diethylether, bei Raumtemperatur und durch anschließendes Erhitzen des entstehenden halogenierten Zwischenprodukts in einem Lösungsmittel, wie etwa einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z.B. in Xylol, bei Rückflußtemperatur hergestellt werden.
  • Die Zwischenverbindungen der Formel (XII) können durch Hydrolyse des entsprechenden Di-Alkylesters (z.B. des Dimethyl- oder Diethylesters) unter Verwendung einer Base, wie etwa Natrium- oder Kaliumhydroxid, in einem Lösungsmittel, wie etwa einem Alkohol, z.B. Methanol, bei der Rückflußtemperatur hergestellt werden. Die Di- Alkylester-Ausgangsmaterialien sind entweder bekannte Verbindungen oder sie können durch Verfahren hergestellt werden, die analog jenen sind, die zur Herstellung der bekannten Verbindungen verwendet werden, wie zum Beispiel in den folgenden Beispielen beschrieben ist.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können auch durch Ineinanderumwandeln anderer Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden. So kann zum Beispiel eine Verbindung der Formel (I), in welcher R für eine -CONHOH Gruppe steht, durch Reaktion einer entsprechenden Säure der Formel (I), in welcher R für eine -CO&sub2;H Gruppe oder ein aktives Derivat derselben (zum Beispiel ein Säurechlorid oder ein Säureanhydrid) steht, mit Hydroxylamin oder einem 0-geschützten Derivat oder einem Salz desselben hergestellt werden. Die Reaktion kann unter Verwendung der Reagenzien und Bedingungen durchgeführt werden, die oben für die Herstellung von Verbindungen der Formel (I) aus den Ausgangsmaterialien der Formeln (II) und (III) beschrieben wurden.
  • Bei einem anderen Umwandlungsverfahren können Verbindungen der Formel (I), in welchen R für -CO&sub2;H steht und/oder X eine -CO&sub2;H Gruppe enthält, durch Hydrolyse der entsprechenden veresterten Verbindungen (in welchen zum Beispiel R für eine -CO&sub2;R&sup8; Gruppe steht und/oder X eine ähnliche Gruppe enthält) unter Einsatz üblicher Verfahren, zum Beispiel durch Behandlung mit einer Base, z.B. mit einem Alkalimetallhydroxid, wie etwa Lithiumhydroxid, in einem Lösungsmittel, wie etwa einem wässerigen Alkohol, z.B. wässerigem Methanol, oder durch Behandlung mit einer Säure, wie etwa einer Mineralsäure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, in Gegenwart eines Lösungsmittels, z.B. Dioxan, hergestellt werden.
  • In ähnlicher Weise können Ester der Formel (I), bei denen zum Beispiel R für eine -CO&sub2;R&sup8; Gruppe steht und/oder X eine -CO&sub2;R&sup8; Gruppe enthält, durch Reaktion der entsprechenden Säuren, worin R für eine -CO&sub2;H Gruppe steht und/oder X eine -CO&sub2;H Gruppe oder ein aktives Derivat derselben enthält, mit einem Alkohol R&sup8;OH unter Einsatz von Standardbedingungen hergestellt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind kräftige und selektive Inhibitoren der Gelatinase. Die Aktivität und Selektivität der Verbindungen kann durch Verwendung eines geeigneten Enzym-Inhibitionstests, wie er zum Beispiel im folgenden Beispiel A beschrieben ist, bestimmt werden. Bei unseren Tests, die sich dieser Reaktion bedienen, erwiesen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen als Inhibitoren der Gelatinase mit Ki-Werten im picomolaren-nanomolaren Bereich und es zeigte sich, daß sie eine etwa 40-fache oder größere Selektivität für Gelatinase gegenüber Stromelysin und eine etwa 20-fache oder größere Selektivität für Gelatinase gegenüber Collagenase hatten.
  • Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verhinderung der Tumorzellen-Invasion kann an einem Standard-Mausmodell demonstriert werden.
  • Bei diesem können, kurz gesagt, nackte Mäuse mit einer Tumor-Zell-Linie, die Gelatinase-abhängige Invasion zeigt, inokuliert werden und es kann die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herabsetzung der darauffolgenden Lungentumor-Kolonisation in Übereinstimmung mit Standardverfahren bewertet werden. Bei unseren Tests setzten die erfindungsgemäßen Verbindungen, wenn sie intravenös mit 1 mg/kg an Mäuse in dem obigen Modell verabreicht wurden, die Lungentumor-Kolonisation auf vernachlässigbare Ausmaße herab.
  • Man kann erwarten, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verhinderung von Tumorzellen-Metastase und -Invasion eingesetzt werden können. Die Verbindungen können daher bei der Behandlung von Krebs, insbesondere gemeinsam mit Radiotherapie, Chemotherapie oder chirurgischer Behandlung oder bei Patienten mit primären Tumoren zur Kontrolle der Entwicklung der Tumor-Metastasierung eingesetzt werden. Spezielle Krebsarten können Brustkrebs, Melanome, Lungen-, Kopf-, Hals- oder Blasenkrebsarten umfassen.
  • Zur Verwendung gemäß diesem Aspekt der Erfindung können die Verbindungen der Formel (I) in üblicher Weise formuliert werden, gegebenenfalls mit einem oder mehreren physiologisch verwendbaren Trägern, Verdünnungsmitteln oder Vehikeln.
  • Daher stellen wir gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung, die eine Verbindung der Formel (I) und ein pharmazeutisch verwendbares Verdünnungsmittel, einen solchen Träger oder ein Vehikel umfaßt.
  • In noch einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verfügung gestellt, bei welchem eine Verbindung der Formel (I) mit einem pharmazeutisch verwendbaren Verdünnungsmittel, Träger oder Vehikel zusammengebracht wird.
  • Verbindungen zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung können für die orale, buccale, parentale oder rektale Verabreichung oder in einer Form formuliert werden, die zur nasalen Verabreichung oder zur Verabreichung durch Inhalation oder Einblasen geeignet ist.
  • Für die orale Verabreichung können die pharmazeutischen Zusammensetzungen zum Beispiel die Form von Tabletten oder Kapseln haben, die auf übliche Weise mit pharmazeutisch verwendbaren Vehikeln, wie etwa Bindemitteln (z.B. vorgelatinierter Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylzellulose); Füllstoffen (z.B. Laktose, mikrokristalline Zellulose oder Kalziumhydrogenphosphat); Gleitmitteln (z.B. Magnesiumstearat, Talkum oder Silika); Desintegrationsmitteln (z.B. Kartoffelstärke oder Natriumglycollat); oder Netzmitteln (z.B. Natriumlaurylsulfat) hergestellt werden. Die Tabletten können durch allgemein in der Fachwelt bekannte Verfahren überzogen werden. Flüssige Zubereitungen für die orale Verabreichung können die Form von zum Beispiel Lösungen, Sirupen oder Suspensionen haben oder sie können als ein trockenes Produkt vorliegen, das vor der Anwendung mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger ergänzt wird. Derartige flüssige Zubereitungen können auf übliche Weise mit pharmazeutisch verwendbaren Additiven, wie etwa Suspendiermitteln, Emulgiermitteln, nicht-wässerigen Trägern und Konservierungsmitteln hergestellt werden. Die Zubereitungen können auch je nach Bedarf Puffersalze, Geschmacksstoffe, Farbstoffe und Süßungsmittel enthalten.
  • Zubereitungen für die orale Verabreichung können geeigneterweise formuliert werden, um eine kontrollierte Abgabe des Wirkstoffs zu bedingen.
  • Für die buccale Verabreichung können die Zusammensetzungen die Form von Tabletten oder Lutschtabletten, die in üblicher Weise formuliert sind, aufweisen.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können für die parentale Verabreichung durch Injektion formuliert werden, z.B. durch Bolus-Injektion oder kontinuierliche Infusion. Formulierungen für die Injektion können in Einheitsdosierungsform vorliegen. Die Zusammensetzungen für Injektionen können die Form von Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässerigen Trägern aufweisen und können Formulierungsmittel, wie etwa Suspendier-, Stabilisier- und/oder Dispergiermittel enthalten. Andererseits kann der Wirkstoff in pulveriger Form zum Aufbau mit einem geeigneten Träger, z.B. sterilem, pyrogenfreiem Wasser, vor der Anwendung vorliegen.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können auch als rektal zu verabreichende Zusammensetzungen formuliert sein, wie etwa als Suppositorien oder Rückhalteklistiere, die z.B. übliche Grundlagen für Suppositorien, wie etwa Kakaobutter oder andere Glyzeride, enthalten.
  • Zusätzlich zu den oben beschriebenen Formulierungen können die Verbindungen der Formel (D auch als Depot-Präparate formuliert sein. Derartige langsam wirkende Formulierungen können durch Implantation oder durch intramuskuläre Injektion verabreicht werden.
  • Für die nasale Verabreichung oder die Verabreichung durch Inhalation werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Regel in Form eines Aerosol-Sprays für unter Druck stehende Packungen oder Vernebelungseinrichtungen angeliefert, wobei ein geeignetes Treibmittel, z.B. Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder ein anderes geeignetes Gas verwendet wird.
  • Die Zusammensetzungen können gewünschtenfalls in einer Packung oder einer Abgabevorrichtung vorliegen, die eine oder mehrere Dosierungseinheitsformen enthält, in denen der Wirkstoff vorliegt. Die Packung oder Abgabevorrichtung kann durch Gebrauchsanweisungen ergänzt werden.
  • Die Dosierungen der Verbindungen der Formel (I), die zur Kontrolle der Entwicklung von Tumor-Metastasierung eingesetzt werden, werden von dem Zustand des zu behandelnden Patienten abhängen, können jedoch im allgemeinen im Bereich von etwa 0-5 mg bis 50 mg/kg Körpergewicht, insbesondere von etwa 1 mg bis 40 mg/kg Körpergewicht, liegen. Die Dosierungseinheiten können je nach der Verabreichungsart der Verbindung gemäß der üblichen Praxis variiert werden.
    • Beschreibung der speziellen Ausführungsformen
  • Die Erfindung wird weiter anhand der folgenden nicht einschränkenden Beispiele erläutert.
  • In den Beispielen werden die folgenden Abkürzungen verwendet: RT - Raumtemperatur DCCI - N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid DMF - Dimethylformamid THF - Tetrahydrofuran TFA - Trifluoressigsäure RPHPLC - Umkehrphasen-Hochleistungs-Flüssigchromatographie HOBT - N-Hydroxybenzotriazol
    • Vergleichsbeispiel
  • [4-N-(Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-L-valyl-L-alanin-amid R,S-Isobutylbernsteinsäure K
  • Natriumethoxid wurde durch Zusatz von Natriummetall (2,5 g, 108 mMol) zu wasserfreiem Ethanol (150 ml) unter Stickstoff hergestellt. Triethyl-1,1,2-ethantricarboxylat (26,6 g, 25 ml, 108 mMol) wurde zugesetzt und die Mischung bei Raumtemperatur (RT) 20 Minuten gerührt. Isobutylbromid (19,12 g, 15 ml, 108 mMol) wurde tropfenweise während 1 Stunde zugesetzt und die Lösung über Nacht auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das ausgefällte Natriumbromid wurde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit kaltem Wasser (200 ml) behandelt und mit Diethylether (3 x 100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingeengt, um ein klares Öl (32,2 g) zu ergeben, das mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure 96 Stunden unter Rückfluß erhitzt wurde. Beim Abkühlen fiel ein weißer kristalliner Feststoff aus, der abfiltriert, mit eiskaltem Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet wurde, um die Titelverbindung K (11,0 g) zu ergeben.
  • ¹HNMR (CDCL&sub3;)α 0,85 (3H, d, J=6Hz), 0,90 (3H, d, J=6Hz), 1,3-1,45 (1H,m), 1,55- 1,75 (2H, m), 2,50 (1H, dd, J=6 und 18 Hz), 2,70 (1H, dd, J=9 und 18 Hz), 2,85-2,95 (1H, m). 3-(R,S)-Isobutylbernsteinsäureanhydrid L
  • Die Di-Säure K (10,21 g, 59 mMol) wurde mit Acetylchlorid (27 ml, 376 mMol) unter Rückfluß 2-1/2 Stunden behandelt. Die flüchtigen Anteile wurden unter vermindertem Druck abgezogen, um das Anhydrid L (9,37 g, 100 %) als bräunliches Öl zu ergeben.
  • ¹HNMR (CDCL&sub3;) 0,95 (3H, d, J=6Hz), 1,05 (3H, d, J=6Hz), 1,48-1,90 (3H, m), 2,65 (1H, dd, J=7 und 18Hz), 3,10 (1H, dd, J=9 und 18Hz), 3,15-3,25 (1H, m). [4-(N-Benzyloxyamino)-2-R,S-isobutyl]-bernsteinsäure M
  • O-Benzylhydroxylamin (7,8 g, 63,4 mMol) in trockenem THF (50 ml) wurde tropfenweise (während 1 Stunde) zu einer Lösung des Anhydrids L (9,37 g, 60,0 mMol) in trockenem THF (100 ml) bei -20ºC zugesetzt. Nach weiterem Rühren während 1 Stunde wurden die flüchtigen Anteile im Vakuum abgezogen und der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen. Nach dem Waschen mit 1,0 M HCl (x3) wurde die organische Phase getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, um einen weißen Feststoff zu ergeben. Der rohe Feststoff wurde in heißem Diethylether gelöst und filtriert. Farblose Kristalle der Säure M fielen beim Stehen aus (6,7 g, 41 %).
  • ¹HNMR (CDCL&sub3;) δ 0,8-1,0 (6H, m), 1,2-1,4 (3H, m), 2,1-2,4 (2H, m), 2,8-3,0 (1H, m), 4,85 (2H, s), 7,3 (SH,bs), 8,6 (1H, bs).
    • [4-N-(Hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl]-L-valyl-L-alanin-amid
  • Die Säure M (502 mg, 1,8 mMol) wurde in trockenem THF (20 ml) gelöst und auf -20ºC gekühlt. Ethylchloroformat (245 mg, 233 ul, 1,8 mMol) und N-Methylmorpholin wurden zugegeben und die Suspension wurde 1 Stunde bei -20ºC stehengelassen. Eine DMF-Lösung (10 ml) von L-Valin-L-alanin-amid (500 mg) wurde zugetropft. Sobald die Zugabe beendet war, wurde das Kühlbad weggenommen und die Reaktionsmischung über Nacht auf Raumtemperatur anwärmen gelassen. Die organische Lösung wurde in 10 %ige HCl gegossen und mit Ethylacetat (x3) extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum eingeengt, um einen Feststoff zu ergeben.
  • Der Feststoff wurde in entgastem MeOH (20 ml) aufgelöst und unter Verwendung von 5 % Pd-C und Wasserstoffgas hydrogenolysiert. Nach 1 Stunde bei RT wurde der Katalysator abfiltriert und das Produkt durch RPHPLC unter Verwendung von 0,1 % TFA/H&sub2;O T 0,1%TFA/CH&sub3;CN (43:57 isokratisch gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben. ¹HNMR (CD&sub3;OD) δ 0,95 (12H, m), 1,35 (3H, d, J=6Hz), 1,95 (3H, m), 2,20 (1H, m), 2,35 (1H, m) 2,85 (2H, m), 4,35 (2H, m).
  • Die folgenden Verbindungen der Beispiele 1-4 wurden in einer ähnlichen Weise wie die Vergleichsverbindung unter Verwendung der geeigneten analogen Ausgangsmaterialien hergestellt.
    • Beispiel 1
  • [&sup4;-N-(Hydroxyamino)-2R-(2-phenylethyl)succinyl]-L-leucine-N-(2-phenylethyl)-amid ¹HNMR (CD&sub3;OD) 7,15-7,30 (10H, mult, Ar); 4,40 (1H, mult, NCHCO); 3,35-3,55 (2H, mult, CH&sub2;N); 2,20-2,85 (7H, mult, CHCO + CH&sub2;Ar); 1,50-1,95 (5H, mult, CHC) 0,95 (6H, dd, CH3)
    • Beispiel 2
  • [4-(N-Hydroxyamino)-2R-phenylpropylsuccinyl]-L-leucin-N-(2-phenylethyl)-amid ¹HNMR (CD&sub3;OD) 7,1-7,3 (10H, mult, Ar); 4,30 (1H, dd, NCHCO) 3,35 (2H, mult, CH&sub2;N); 2,15-2,80 (7H, mult, CHCO+CH&sub2;Ar); 1,5-1,75 (7H, mult, CHC); 0,95 (6H, dd, CH&sub3;)
    • Beispiel 3
  • [4-(N-Hydroxyamino)-2(R)-isobutylsuccinyl]-L-tryptophan-amid ¹HNMR (CD&sub3;OD) δ 7,65 (1H, d), 7,35 (1H, d), 6,95-7,15 (3H, m), 4,65 (1H, dd), 3,05- 3,2 (1H, m), 2,7-2,85 (2H, m), 2,0-2,2 (2H, m), 1,3-1,5 (2H, m) 1,05-1,15 (1H, m) 0,7 (3H, d), 0,65 (3H, d)
    • Beispiel 4
  • [4-(N-Hydroxyamino)-2(R)-isobutylsuccinyl]-L-valin-amid ¹HNMR (CD&sub3;OD) δ 4,15 (1H, d) 2,8-2,9 (1H, m) 2,2-2,35 (1H, m) 1,95-215 (2H, m), 1,45-1,55 (2H, m) 1,1-1,2 (1H, m) 0,8-1,05 (12H, m)
    • BEISPIEL A
  • Die Aktivität und Selektivität der erfindungsgemäßen Verbindungen kann wie folgt bestimmt werden.
  • Alle Enzym-Assays zur Bestimmung der Ki-Werte wurden unter Verwendung des Peptidsubstrats Dnp-Pro-Leu-Gly-Leu-Trp-Ala-D-Arg-NH&sub2;, (M. Sharon Stock und Robert D. Gray JBC 264, 4277-81, 1989) durchgeführt. Die Enzyme spalten an der Bindung Gly-Leu, was fluorimetrisch durch Messung des Anstiegs der Trp-Fluoreszenzemission, die mit der Abtrennung der abschließenden Dinitrophenol (Dnp) Gruppe einhergeht.
  • Im wesentlichen werden das Enzym (z.B. Gelatinase, Stromelysin, Collagenase) mit 0,08-2nM, ein Bereich von Inhibitor-Konzentrationen (0,1-50 x Ki) und Substrat (etwa 20 um) über Nacht in 0,1M Tris/HCl Puffer, pH 7,5, der 0,1M NaCl, 10 mM CaCl&sub2; und 0,05 % Brij 35 enthielt, entweder bei Raumtemperatur oder bei 37ºC, je nach dem Enzym, inkubiert. Die Reaktion wird durch Einstellung des ph-Werts auf 4 unter Verwendung von 0,1M Natriumacetat-Puffer abgebrochen und die Fluoreszenz bei einer Anregungswellenlänge von 280 nm und einer Emissionswellenlänge von 346 nm abgelesen. Die Ki-Werte können unter Verwendung der Gleichung für die dichtliegende Inhibierung erstellt werden:
  • worin Vo die Anfangsreaktionsgeschwindigkeit in Abwesenheit des Inhibitors, Vi die anfängliche Geschwindigkeit in Anwesenheit des Inhibitors, [E] die Gesamt-Enzymkonzentration und [I] die Gesamt-Inhibitorkonzentration in der Reaktionsmischung ist.
  • Für Stromelysin und Collagenase wurde angenommen, daß Ki(app) sich an das echte Ki annähert, wenn [S] «Km für die Substrathydrolyse beträgt. Für Gelatinase wurde Ki durch Durchführung der Analysen mit verschiedenen Substratkonzentrationen bestimmt. Ein Auftragen der Werte Ki(app) gegen [S] ergab dann das echte Ki als den Wert des Abschnitts der y-Achse.
  • Die folgenden Ergebnisse wurden mit erfindungsgemäßen Verbindungen erhalten. Ki (nM) Collagenase Stromelysin-1 Gelatinase -72KD Vergleichsverbindung Verbindung v.Beisp.

Claims (19)

1. Eine Verbindung der Formel (1):
worin R für eine -CONHOH, Carboxyl- (-CO&sub2;H) oder veresterte Carboxylgruppe steht;
R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heteroaralkyl- oder Heteroarylthioalkylgruppe steht;
R² für eine gegebenenfalls substituierte Phenylethyl-, Phenylpropyl- oder Phenylbutylgruppe steht;
R³ für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe steht;
R&sup4; für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe steht;
R&sup5; für eine gegebenenfalls substituierte Alkyl- oder Alkenylgruppe steht, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere -O- oder -S-Atome oder -N(R&sup7;)-Gruppen [worin R&sup7; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe ist] steht;
X für eine Aminogruppe (-NH&sub2;) oder eine substituierte Aminogruppe, eine Hydroxyl- oder substituierte Hydroxylgruppe steht, mit der Maßgabe, daß X nicht Methylamino bedeutet, wenn R² Phenylethyl ist;
sowie Salze, Solvate und Hydrate derselben.
2. Eine Verbindung nach Anspruch 1, in welcher R für eine -CONHOH oder Carboxyl(-CO&sub2;H) Gruppe steht.
3. Eine Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, in welcher R¹, R³ und R&sup4; jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten.
4. Eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, in welcher R&sup5; eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere -O- oder -S-Atome oder durch -N(R&sup7;)- [worin R&sup7; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe ist] unterbrochen und gegebenenfalls durch eine C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;-Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;-Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;-Aryl-, C&sub3;&submin;&sub8;-Heteroaryl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;-Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;-Aryl-' -OH, -SH, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio-, Carboxyl(-CO&sub2;H), Amino- (-NH&sub2;), Carboxamid- (-CONH&sub2;) oder Guanido- -NHC(NH&sub2;)=NH Gruppe substituiert ist.
5. Eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, in welcher R² eine gegebenenfalls substituierte Phenylpropylgruppe ist.
6. Eine Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, in welcher X eine Amino- oder substituierte Aminogruppe ist.
7. Eine Verbindung der Formel (1a)
in welcher R für eine -CONHOH, Carboxyl- (-CO&sub2;H) oder veresterte Carboxylgruppe steht;
R² eine gegebenenfalls substituierte Phenylpropylgruppe bedeutet;
R&sup5; eine gegebenenfalls substituierte Alkyl- oder Alkenylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere -O- oder -S-Atome oder -N(R&sup7;)-Gruppen [worin R&sup7; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe ist] unterbrochen ist; und
X eine Aminogruppe (-NH&sub2;) oder eine substituierte Aminogruppe, eine Hydroxyl- oder substituierte Hydroxylgruppe bedeutet;
sowie die Salze, Solvate und Hydrate derselben.
8. Eine Verbindung nach Anspruch 7, in welcher R eine Cärboxyl- (-CO&sub2;H) Gruppe bedeutet.
9. Eine Verbindung nach Anspruch 7, in welcher R eine -CONHOH Gruppe bedeutet.
10. Eine Verbindung nach den Ansprüchen 7 bis 9, in welcher R&sup5; eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe bedeutet.
11. Eine Verbindung nach den Ansprüchen 7 bis 9, in welcher R&sup5; eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe bedeutet, die durch ein oder mehrere -O- oder -S-Atome oder durch -N(R&sup7;), worin R&sup7; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe ist, unterbrochen ist.
12. Eine Verbindung nach den Ansprüchen 7 bis 9, in-welcher R&sup5; eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere -O- oder -S-Atome oder durch -N(R&sup7;) [worin R&sup7; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe ist] unterbrochen und durch eine C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;-Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;- Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, C&sub6;.&sub1;&sub2;-Aryl-, C&sub3;&submin;&sub8;-Heteroaryl-, C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;-Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, -C &sub1;&submin;&sub6;- Alkoxy-, C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;-Aryl-, -OH, -SH, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio-, Carboxyl- (-CO&sub2;H), Amino- (-NH&sub2;), Carboxamid- (-CONH&sub2;) oder Guanido -NHC(NH&sub2;)=NH Gruppe substituiert ist.
13. Eine Verbindung nach den Ansprüchen 7 bis 12, in welcher X für -NH&sub2; steht.
14. Eine Verbindung nach den Ansprüchen 7 bis 12, in welcher X für -NHR¹² steht, worin R¹² eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere -O- oder -S-Atome oder durch Aminocarbonylgruppen unterbrochen und gegebenenfalls durch eine Hydroxyl-, Carboxyl-, Carboxyalkyl-, Carboxamido-, Amino-, Di-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino-, C&sub3;&submin;&sub6;-Ring-Amino oder gegebenenfalls substituierte Phenylgruppen substituiert ist.
15. Eine Verbindung nach den Ansprüchen 7 bis 12, in welcher X für eine -NR¹¹R¹²- Gruppe steht, worin R¹¹ und R¹² gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom (mit der Maßgabe, daß, wenn einer der Reste R¹¹ oder R¹² ein Wasserstoffatom ist, der andere dies nicht ist) oder eine gegebenenfalls substituierte geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere -O- oder -S-Atome oder durch -N(R&sup7;) [worin R&sup7; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe ist] oder durch Aminocarbonyloxy [-NHC(O)O-] Gruppen unterbrochen ist, bedeuten, oder worin R¹¹ und R¹² gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine gegebenenfalls substituierte C&sub3;&submin;&sub6;-Ring-Aminogruppe bilden, die gegebenenfalls ein oder mehrere aus -O- oder -S- ausgewählte Heteroatome oder -N(R&sup7;)-Gruppen [worin R&sup7; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe ist] aufweist.
16. Eine Verbindung nach einem der Ansprüche 5 bis 15, in welcher R² eine Phenylpropylgruppe ist.
17. Eine Verbindung nach einem der Ansprüche 7 bis 16, in welcher R² eine Phenylpropylgruppe ist, die im zyklischen Teil der Gruppe durch ein, zwei oder mehrere Halogenatome oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkylendioxy-, Halogen-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamino-, C&sub1;&submin;&sub6;-Dialkylamino-, Amino- (-NH&sub2;), Nitro-, Cyano-, Hydroxyl(-OH), Carboxyl- (-CO&sub2;H), veresterte Carboxyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl-, Sulfonyl(-S0&sub2;H), C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl-, Aminosulfonyl- (-SO&sub2;NH&sub2;), C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylaminosulfonyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Dialkylarninosulfonyl-, Carboxamido- (-CONH&sub2;), C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylaminocarbonyl-, C&sub1;&submin;&submin; &sub6;-Dialkylaminocarbonyl-, Sulfonylamino- (-NHSO&sub2;H), C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonylamino- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Dialkylsulfonylaminogruppen substituiert ist.
18. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 und ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel, einen Carrier oder Träger umfaßt.
19. Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), wie sie in Anspruch 1 definiert ist, welches Verfahren umfaßt:
(a) Kupplung einer Säure der Formel (II) oder eines aktiven und/oder geschützten Derivats derselben mit einem Amin der Formel (III)
oder eines geschützten Derivats derselben mit anschließender Abtrennung beliebiger Schutzgruppen; oder
(b)Decarboxylierung einer Verbindung der Formel (IX)
zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), in welcher R eine -CO&sub2;H Gruppe ist; und/oder
(c) Ineinanderumwandlung einer Verbindung der Formel (I).
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