DE69111287T2

DE69111287T2 - Kugelförmige Keimkerne, kugelförmige Granulate sowie Verfahren zu deren Herstellung.

Info

Publication number: DE69111287T2
Application number: DE69111287T
Authority: DE
Inventors: Etsuo Kamada
Original assignee: Asahi Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Asahi Kasei Chemicals Corp
Priority date: 1990-04-18
Filing date: 1991-04-16
Publication date: 1995-12-21
Anticipated expiration: 2011-04-17
Also published as: US5505983A; KR930005322B1; DE69111287D1; AU7504391A; AU619140B2; EP0452862B1; CN1055875A; KR910018017A; EP0452862A3; EP0452862A2; CN1040721C

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

1. Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft sphärische Tablettenkerne und ein Verfahren für ihre Herstellung.

2. Beschreibung des Standes der Technik

In vielen Fällen ist ein pharinazeutisches Präparat mit einem Film als ein Mittel zur Kontrolle der Abgabe von langsam wirkenden Arzneimitteln, zur Entero-Löslichmachung und als eine Verbesserung der Stabilität von aktiven Bestandteilen oder zur Maskierung deren Geschmacks beschichtet. In dem Fall, in dem Körner filmbeschichtet sind, werden oft sphärische Elementarkörner mit einer einheitlichen Teilchengröße verwendet, um die Ausbeute zu erhöhen und um die Reproduzierbarkeit der Beschichtung zu verbessern. Zum Herstellen von sphärischen Elementarkörnern mit einer einheitlichen Teilchengröße sind zwei Hauptwege bekannt. Der erste Weg umfaßt ein Verfahren, bei dem eine Mischung aus aktiven Bestandteilen und ein Bindemittel geknetet und extrudiert werden, wodurch Kugeln gebildet werden, wie in der japanischen Offenlegungsschrift (Kokai) Nr. 63-227518 offenbart wird. Der zweite Weg umfaßt ein Verfahren, bei dem sphärische Tablettenkerne mit einer im allgemeinen einheitlichen Teilchengröße mit aktiven Bestandteilen und einem Bindemittel beschichtet werden. Beim ersten Verfahren ist es jedoch schwer, kleine sphärische Körner mit einer Teilchengröße von nicht mehr als 500 um zu erhalten und die Teilchengrößen-Verteilung ist breit und deren Aspekt- Verhältnis ist unbefriedigend.
Daher wird, falls eine genaue Steuerung der Auflösungs-Geschwindigkeit eines aktiven Bestandteils erwünscht ist, letzteres Verfahren, das sphärische Elementar-Körner mit einer einheitlichen Teilgröße verfügbar macht, oft verwendet. In diesem Fall wird Nonpareil (Bestandteil: Saccharose oder Saccharose/Stärke) oft als Tablettenkern verwendet, wie in der japanischen Offenlegungsschrift (Kokai) Nr. 61-1614 offenbart wird.
Die japanische Offenlegungsschrift (Kokai) Nr. 61-213201 betrifft mikrokristalline sphärische Cellulose-Körner, die als Tablettenkerne zum Beschichten verwendet werden können und die eine Schüttdichte von wenigstens 0,65 g/ml und ein Aspekt-Verhältnis von wenigstens 0,8 aufweisen. Obwohl diese Veröffentlichung das Aspekt-Verhältnis als das Verhältnis der Länge der kurzen Achse zur Länge der langen Achse definiert, ist es nicht klar, ob dieses Aspekt-Verhältnis sich auf ein bestimmtes Körnchen oder auf den Durchschnitt aller Körnchen bezieht.
Die japanische Offenlegungsschrift (Kokai) Nr. 63-301816 beschreibt und veranschaulicht die Verwendung von sphärischen Tablettenkernen, die aus mikrokristalliner Cellulose hergestellt sind. Sie definiert für die Tablettenkerne jedoch keine Merkmale außer einem Bereich für die Teilchen-Verteilung von 20 bis 32 Mesh und beschreibt nicht mikrokristalline Cellulose als Ausgangsmaterial.
Diese Veröffentlichungen offenbaren keine Kapazität zur Absorption von Wasser und offenbaren keine Bröckeligkeit der Tablettenkerne. Es wird angenommen, daß dies wichtige Eigenschaften für sphärische Tablettenkerne sind. Darüber hinaus betreffen diese Veröffentlichungen kein Verfahren zur Herstellung von sphärischen Körnern, das das Beschichten von sphärischen Tablettenkörnern mit einem einen aktiven Bestandteil enthaltenden Pulver unter Verwendung einer wässrigen Bindemittel-Lösung und deren Besprühen mit einer wässrigen Lösung oder Suspension aus einem Beschichtungsmittel, gefolgt vom Trocknen, umfaßt.
In vielen Fällen, in denen Tablettenkerne mit einem aktive Bestandteile enthaltenden Pulver beschichtet werden, wird eine organische oder wässrige Lösung eines Bindemittels als Bindemittellösung verwendet. Wenn eine Beschichtung aufgetragen wird, wird die Lösung eines Beschichtungsmittels in einem organischen Lösungsmittel verwendet. Die Verwendung eines organischen Lösungsmittels bringt Probleme mit Bezug auf Umweltverschmutzung, Kosten, Rückstände und dergleichen mit sich.
Folglich werden diese organischen Lösungsmittel nach und nach durch wässrige Lösungen oder Suspensionen ersetzt.
Trotzdem entstehen bestimmte Probleme bei einem Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, bei dem aus Saccharose oder Saccharose/Stärke bestehende Tablettenkerne mit einem einen aktiven Bestandteil enthaltenden Pulver unter Verwendung einer wässrigen Bindemittel-Lösung beschichtet werden und weiterhin durch das Aufsprühen einer wässrigen Lösung oder Suspension eines Beschichtungsmittels beschichtet werden. Zum Beispiel wird Saccarose, ein Hauptbestandteil der Tablettenkerne, gelöst, wobei die Oberfläche der Tablettenkerne klebrig wird, und die Tablettenkerne zeigen eine hohe Bröckligkeit. Diese Probleme verursachen Nachteile wie das Zusammenklumpen von Körnern, die Haftung von Körnern an der Wandung einer Beschichtungsmaschine und eine verminderte Ausbeute. Darüber hinaus weisen die entstehenden Körner ein Problem dahingehend auf, daß die Auflösungs-Geschwindigkeit des aktiven Bestandteils von den Körnern mit fortschreitender Zeitdauer vermindert wird. Weiterhin wird bei der Verabreichung Saccharose, ein Hauptbestandteil des Tablettenkerns, allmählich gelöst. Dies führt zu einer Verminderung der Körnerstärke. Eine viszervale Bewegung kann daher die Beschichtung der Körner aufbrechen. Da diese Beschichtung dazu dient, die Lösung des aktiven Bestandteils zu steuern, kann ein in hohem Maße unerwünschtes Lösungsprofil auftreten.

KURZBESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Der Erfinder der vorliegenden Erfindung hat überraschend gefunden, daß die verschiedenen oben aufgeführten Probleme gelöst werden können, indem pharmakologisch inaktive sphärische Tablettenkerne hergestellt werden, die wenigstens 50 % mikrokristalline Cellulose mit einem durchschnittlichen Polymerisationsgrad zwischen 60 und 375 enthalten.
Folglich macht die vorliegende Erfindung pharmakologisch inaktive sphärische Tablettenkerne verfügbar, die wenigstens 50 % mikrokristalline Cellulose mit einem durchschnittlichen Polymerisationsgrad zwischen 60 und 375 umfaßt. Die vorliegende Erfindung macht darüber hinaus sphärische Körner verfügbar, die die sphärischen Tablettenkerne mit einer den aktiven Bestandteil enthaltenden Pulverschicht und eine äußere Filmüberzugs-Schicht aufweisen.
Darüber hinaus macht die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der sphärischen Körner verfügbar, umfassend die Schritte des Beschichtens der sphärischen Tablettenkerne mit einem den aktiven Bestandteil umfassenden Pulver, wobei eine wässrige Bindemittel-Lösung verwendet wird, und das Aufsprühen einer wässrigen Lösung oder Suspension eines Beschichtungsmittels zur Bildung von sphärischen Körnern und das Trocknen der sphärischen Körner.
Da die vorliegenden sphärischen Tablettenkerne eine hohe Stärke aufweisen und kaum zerstört werden, wenn die aus den sphärischen Tablettenkernen hergestellten sphärischen Körner in vivo verabreicht werden, werden sie durch eine viszervale Bewegung nicht zerstört. Daher wird die Überzugsschicht der Körner nicht zerbrochen und es wird ein erwünschtes Profil erhalten.
Die vorliegende Erfindung verwendet pharmakologisch inaktive sphärische Tablettenkerne, die wenigstens 50 % mikrokristalline Cellulose mit einem durchschnittlichen Polymerisationsgrad zwischen 60 und 375 und eine geeignete Wasserabsorptions-Kapazität enthalten. Als ein Ergebnis ist die Aggregierung der Körner so gering wie ein Zehntel der herkömmlichen Körner und die Haftung der Körner an der Wandung einer Beschichtungsmaschine wird verhindert. Daher ist die genaue Kontrolle der Herstellungs-Bedingungen wie der Beschichtungs- Geschwindigkeit nicht notwendig und ein Beschichten mit hoher Geschwindigkeit ist möglich. Darüber hinaus ist, da die Bröckligkeit beim Beschichten sehr gering ist, die Ausbeute sehr hoch. Zusätzlich werden, da die Tablettenkerne der vorliegenden sphärischen Körner im wesentlichen unlöslich sind, die aktiven Bestandteile mit einer konstanten Geschwindigkeit gelöst.

KURZBESCHREIBUNG DER ZEICHNUNG

Figur 1 ist eine grafische Darstellung, die die Auflösungs- Geschwindigkeit eines aktiven Bestandteils, d.h. Theophyllin, von den sphärischen Körnern der vorliegenden Erfindung (Beispiel 4) mit der von Körnern (Vergleichsbeispiel 11) vergleicht.

BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN

Die sphärischen Tablettenkerne der vorliegenden Erfindung umfassen mikrokristalline Cellulose mit einem durchschnittlichen Polymerisationsgrad zwischen 60 und 375 mit einem Anteil von wenigstens 50 Gew.-% der gesamten Tablettenkerne und die pharmakologisch inaktiv sind. Der Ausdruck "pharmakologisch inaktiv", wie er hier verwendet wird, bedeutet, daß die Tablettenkerne keinen pharmakologisch aktiven Bestandteil enthalten. Die Tablettenkerne weisen bevorzugt eine Wasseraufnahme-Kapazität von 0,5 bis 1,5 ml/g; eine durchschnittliche Teilchengröße von 100 bis 1000 um, bevorzugt 150 bis 700 um, bevorzugter 200 bis 700 um, ein Aspekt-Verhältnis von wenigstens 0,7, bevorzugt von wenigstens 0,8; eine gerüttelte Schüttdichte von wenigstens 0,65 g/ml und eine Bröckeligkeit von nicht mehr als 1 % auf und werden in Wasser im wesentlichen nicht zerstört.
Da sie wenigstens 50 Gew.-% mikrokristalline Cellulose enthalten, werden die Tablettenkerne der vorliegenden Erfindung relativ einfach in Kugeln geformt, die Stärke der entstehenden Tablettenkerne ist hoch und sie werden im wesentlichen in Wasser nicht zerstört. Insbesondere werden die Tablettenkerne, die wenigstens 80 % mikrokristalline Cellulose enthalten, bevorzugt. Bevorzugter umfassen die Tablettenkerne 100 Gew.-% mikrokristalline Cellulose. Dies ermöglicht die einfache Formulierung eines Bindemittels. Falls der Gehalt an mikrokristalliner Cellulose in den Tablettenkernen geringer als 50 Gew.-% ist, wird die Bildung von sphärischen Teilchen erschwert und die Stärke der Tablettenkerne ist gering.
Falls die Wasserabsorptions-Kapazität kleiner als 0,5 ml/g ist, erhöht sich, wenn eine wässrige Lösung oder Suspension auf die Körner gesprüht wird, das Aggregieren der Körner und die Haftung von Körnern an den Wandungen einer Maschine. Falls die Wasserabsorptions-Kapazität mehr als 1,5 ml/g beträgt, wächst der Anteil der in den Tablettenkernen absorbierten Lösung oder Suspension an. Folglich wird die Ausbeute des Pulvers vermindert.
Falls das Aspekt-Verhältnis der Tablettenkerne geringer als 0,7 ist, wird das Aspekt-Verhältnis der aus den Tablettenkernen hergestellten sphärischen Körner geringer. Daher sind die sphärischen Körner dahingehend von Nachteil, daß sie ein schlechtes Aussehen haben und eine schlechte Kontrolle der Lösungs-Geschwindigkeit des aktiven Bestandteils aufweisen.
Bevorzugt beträgt das Aspekt-Verhältnis wenigstens 0,8. Die durchschnittliche Teilchengröße der Tablettenkerne hängt von der Menge des aktive Bestandteile enthaltenden Pulvers, der Beschichtungsmenge und der Teilchengröße der erwünschten sphärischen Körner ab. Falls die Teichengröße der Tablettenkörner geringer als 100 um ist, wird der Beschichtungsvorgang schwer und führt zu einem Anwachsen der Aggregation der Körner. Falls sie mehr als 1000 um beträgt, ist die Menge der zu beschichtenden aktiven Bestandteile gering. Vorzugsweise beträgt sie 150 bis 700 um und bevorzugter 200 bis 700 um.
Die gerüttelte Schüttdichte muß wenigstens 0,65 g/ml betragen. Falls sie geringer ist, ist die Rieselfähigkeit der Tablettenkörner während des Beschichtungsvorganges gering. Dies führt zur Erschwerung des Erhalts einer gleichmäßigen Beschichtung und zu einer erhöhten Aggregation der Körner. Die Bröckligkeit der sphärischen Tablettenkörner sollte nicht höher als 1 % sein. Falls sie höher als 1 % ist, wird die Ausbeute vermindert. Diese sphärischen Tablettenkerne weisen im wesentlichen eine ausreichende Stärke auf, so daß sie in Wasser nicht zerfallen. Daher werden die Körner, wenn sie in vivo verabreicht werden, ohne Zerfall erhalten, bis die Lösung der aktiven Bestandteile abgeschlossen ist, und folglich ein gewünschtes Lösungsprofil erhalten. Darüber hinaus ist der Gehalt an löslichen Bestandteilen sehr gering, verglichen mit herkömmlichen, Saccharose umfassenden Tablettenkernen. Daher beeinflußt er die Lösung der aktiven Bestandteile nicht und folglich wird eine einfache Lösungskontrolle erhalten.
Die in der vorliegenden Erfindung verwendete mikrokristalline Cellulose ist ein Produkt, das durch Säurespaltung oder durch alkalische Oxidation oder eine Kombination davon eines cellulosischen Materials wie Linters, Trübe, regenerierter Faser oder dergleichen erhalten wird oder ein Produkt, das durch eine mechanische Behandlung wie Vermahlen des zuvor aufgeführten chemisch behandelten Produkts erhalten wird. Die mikrokristalline Cellulose sollte einen durchschnittlichen Polymerisationsgrad von 60 bis 375 und bevorzugt von 60 bis 300 aufweisen. Der Begriff mikrokristalline Cellulose, wie er hier verwendet wird, bedeutet Cellulose mit einer Kristallinität von wenigstens 10 % und vorzugsweise wenigstens 40 %, bestimmt durch Röntgenbeugung. Bevorzugt weist die mikrokristalline Cellulose eine Wasserabsorptions-Kapazität von 1,0 bis 2,8 ml/g auf und nicht mehr als 80 % ihrer Fraktionen wird auf einem Sieb mit 200 Mesh zurückgehalten. Ein geringerer Polymerisationsgrad ergibt eine schlechte Verhakung der Cellulose-Moleküle, was zu einer höheren Brüchigkeit der sphärischen Tablettenkerne führt. Ein durchschnittlicher Polymerisationsgrad von mehr als 375 ergibt faserartige Eigenschaften, die Schwierigkeiten bei der Bildung von Kugeln verursachen.
Zusätzlich zu mikrokristalliner Cellulose können die vorliegenden sphärischen Tablettenkerne Zucker wie Lactose, Saccharose oder D-Mannit; Stärke wie Maisstärke oder Kartoffelstärke oder eine anorganische Substanz wie ein dibasisches Calciumphosphat oder Aluminiumsilikat oder eine Kombination davon enthalten.
Die sphärischen Tablettenkerne der vorliegenden Erfindung können zum Beispiel durch das folgende Verfahren hergestellt werden, die Erfindung ist jedoch nicht darauf beschränkt. Ein Pulver, das wenigstens 50 Gew.-% mikrokristalline Cellulose enthält, wird mit destilliertem Wasser in einem Misch-Granulator geknetet. Eine wässrige Lösung aus Hydroxypropylcellulose, Stärkepaste, Polyvinylpyrrolidon oder dergleichen kann anstelle des destillierten Wassers verwendet werden. Als nächstes wird die geknetete Mischung in eine Beschichtungsmaschine vom Rotationstyp überführt und der Bildung von Kugeln unterworfen, während sie mit Wasser besprüht wird. Die Kugeln werden dann getrocknet und gesiebt, falls notwendig, wodurch sphärische Tablettenkerne erhalten werden.
Sphärische Körner können wie folgt hergestellt werden. Während die sphärischen Tablettenkerne in einer Beschichtungsmaschine vom Zentrifugal-Wirbelschichttyp rotiert werden, werden sie mit einer wässrigen Bindemittel-Lösung besprüht. Gleichzeitig werden ein einen aktiven Bestandteil enthaltendes Pulver und, falls notwendig, ein Bindemittel dazugegeben, um die sphärischen Tablettenkerne mit dem Pulver zu beschichten, wodurch Elementarkörner gebildet werden. Alternativ wird beim Verwirbeln von sphärischen Tablettenkernen in einer Flüssigbett-Beschichtungsmaschine eine wässrige Bindemittel- Lösung, in der ein aktiver Bestandteil gelöst oder suspendiert ist, darauf gesprüht, wodurch die sphärischen Tablettenkerne mit einem einen aktiven Bestandteil enthaltenden Pulver beschichtet werden und Elementarkörner gebildet werden. Falls notwendig, werden die Elementarkörner getrocknet. Dann wird eine wässrige Lösung oder Suspension eines Beschichtungsmittels darauf gesprüht und die beschichteten Körner werden getrocknet, um eine Überzugsschicht zu bilden, wodurch sphärische Körner gebildet werden. Die Beschichtung soll unter anderem dazu dienen, feuchtigkeitsdicht zu sein, zur Maskierung eines bitteren Geschmackes fähig zu sein, eine Darmlösung oder eine verzögerte Freisetzung und dergleichen zu ermöglichen. Alternativ kann gleichzeitig, wenn die sphärischen Tablettenkerne mit einem einen aktiven Bestandteil enthaltenden Pulver beschichtet werden, eine wässrige Lösung oder Suspension aus einem Beschichtungsmittel darauf gesprüht werden.
Die Menge des zu beschichtenden Pulvers hängt von der Menge der zu verabreichenden aktiven Bestandteile, der Größe der fertigen Körner und dergleichen ab und beträgt vorzugsweise 5 bis 300 Gew.-% oder mehr der sphärischen Tablettenkerne. Obwohl beliebige aktive Bestandteile in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, werden die Vorteile der vorliegenden Erfindung klarer, wenn wasserlösliche aktive Bestandteile verwendet werden, da, falls solche aktiven Bestandteile in einer wässrigen Bindemittellösung gelöst werden, die Oberfläche der Körner klebrig wird und die entstehenden Körner leicht aggregiert werden.
Geeignete Bindemittel umfassen Hydroxypropylcellulose (HPC), Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Methylcellulose, Stärkepaste, vorgelatinisierte Stärke, Polyvinylpyrrolidon, Gummi arabicum, Zuckersirup, Natriumcarboxymethylcellulose und dergleichen. Wenn der aktive Bestandteil wasserlöslich ist, kann eine wässrige Lösung des aktiven Bestandteils als Bindemittel-Lösung verwendet werden.
Geeignete Bindemittel umfassen Lactose, Maisstärke (CS), mikrokristalline Cellulose (MCC), Saccharose, D-Mannitol, vorgelatinisierte Stärke, teilweise vorgelatinisierte Stärke und dergleichen.
Als Beschichtungsmaschine kann eine Beschichtungsmaschine vom Zentrifugier-Wirbelbett-Typ, eine Wirbelbett-Beschichtungsmaschine, eine Wirbelbett-Beschichtungsmaschine mit einer rotierenden Ausrüstung, eine Beschichtungsmaschine vom Wannentyp oder dergleichen verwendet werden.
Geeignete Beispiele für die wässrige Lösung des Bindemittels umfassen eine wässrige Lösung aus HPMC, HPC, Polyvinylalkohol, Polyethylenglycol oder dergleichen. Geeignete Beispiele für die wässrige Suspension des Beschichtungsmittels umfassen eine wässrige Suspension aus Ethylcellulose (EC), acrylischen Polymeren, Hydroxypropylmethylethylcellulosephthalat, Celluloseacetatphthalat, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetat, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, Shellack, Silicon-Polyiner oder dergleichen. Als kommerziell erhältliche Produkte können zum Beispiel TC-5 (HPMC; Shinetsu Kagaku), EC-N-10F (EC; Shinetsu Kagaku), Aquacoat (eine wässrige Suspension aus EC; FMC, US), Eudragit L30D-55 oder Eudragit 30D (eine wassrige Suspension aus acrylischem Polymer; Röhm Pharma, WG) oder dergleichen verwendet werden. Diese Beschichtungsmittel können allein oder in einer Kombination von zwei oder mehreren der oben aufgeführten Beschichtungsmittel verwendet werden. Eine wässrige Lösung oder Suspension aus einem Beschichtungsmittel kann eine wasserlösliche Substanz zur Steuerung der Auflösungsgeschwindigkeit, Weichmacher, Stabilisatoren, Farbstoffe, chemische Substanzen oder dergleichen enthalten. Die Beschichtungmenge hängt von deren Verwendungszweck und der Natur der Beschichtung ab, beträgt normalerweise aber 2 bis 30 Gew.-% der Elementarkörner.
Die entstandenen sphärischen Körner können wahlweise weiter mit einer Pulverschicht und einer Schicht aus einem Beschichtungmittel beschichtet werden.
Die so hergestellten sphärischen Körner können durch ein herkömmliches Verfahren in Kapseln gefüllt werden oder nach dem Vermischen mit einem geeigneten Bindemittel komprimiert werden, wodurch Tabletten gebildet werden.

Beispiele

Die vorliegende Erfindung wird nun durch die folgenden Beispiele weiter erläutert, ist aber keinesfalls darauf beschränkt. In den Beispielen sind die Verfahren zur Auswertung der mikrokristallinen Cellulose, der sphärischen Tablettenkerne und der sphärischen Körner wie folgt. In den gesamten Beispielen wird eine mikrokristalline Cellulose mit einer Kristallinität von wenigstens 10 % verwendet. In den Beispielen und in der gesamten Beschreibung und den Ansprüchen sind alle Teile und prozentuale Werte auf das Gewicht bezogen, sofern dies nicht anders angegeben ist.

Kristalline Cellulose

Der durchschnittliche Polymerisationsgrad wurde durch ein Verfahren mit Kupferoxidammoniak-Lösungsmittel, wie es in Industrial and Engineering Chemistry, Vol. 42, S. 502 (1950), beschrieben ist, bestimmt.
Die Wasserabsorptions-Kapazität (ml/g) wurde durch ein Verfahren zur Messung der Ölabsorption, wie es im JIS (Japan Industrial Standard) K5101 beschrieben ist, bestimmt, außer daß anstelle von Öl destilliertes Wasser verwendet wurde. Der Endpunkt ist der Punkt, an dem sich Wasser von der Masse abzuscheiden begann, nachdem alles zu einer Masse geworden war.
Die Fraktionen auf einem Sieb mit 200 Mesh (%) wurde unter Verwendung eines Ro-Tap Siebschüttlers (Yanagimoto) und durch das Sieben von 30 g einer Probe durch ein 30minütiges Sieben durch ein JIS-Sieb mit einer Öffnung von 75 um (200 Mesh) und dem anschließenden Messen der Restmaterialmenge bestimmt.

Sphärische Tablettenkerne

Die Wasserabsorptions-Kapazität (ml/g) wurde bestimmt, indem 30 ml Wasser zu 10 g (als Trocknungsgehalt) sphärischer Tablettenkerne zugefügt wurden; der Mischung das einstündige Stehen bei Raumtemperatur ermöglicht wurde, der Feststoff filtriert wurde, das an der Oberfläche absorbierte Wasser mit Filterpapier entfernt wurde, der Feststoff gewogen wurde und der Wassergehalt durch 10 geteilt wurde. Die Prüfungen wurden fünfmal wiederholt und daraus ein Durchschnittswert erhalten.
Die Durchschnittliche Teilchengröße (um) wurde bestimmt, indem ein Ro-Tap Siebschüttler (Yanagimoto) verwendet wurde und 30 g einer Probe 10 Minuten lang durch JIS-Siebe gesiebt wurden und eine Teilchengröße mit insgesamt 50 Gew.-% als die durchschnittliche Teilchengröße genommen wurde.
Das Aspekt-Verhältnis wurde bestimmt, indem eine Photographie von den Körnern aufgenommen wurde, für 100 Körner das Verhältnis der Länge der kurzen Achse/der Länge der langen Achse berechnet wurde und daraus ein Durchschnittswert erhalten wurde.
Die gerüttelte Schüttdichte (g/ml) wurde bestimmt, indem 30 g einer Probe in einen graduierten Zylinder von 100 ml gefüllt wurden, ungefähr 30mal gerüttelt wurde und das Volumen des Inhaltes abgelesen wurde. Die Prüfung wurde dreimal wiederholt und ein Durchschnittswert daraus erhalten.
Die Bröckligkeit (%) wurde bestimmt, indem 10 g einer Probe in eine Zerbröckelungsmaschine eingeführt wurden, die Probe 15 Minuten lang mit 25 U./Min. rotiert wurde und der Gewichtsverlust aufgrund des Abriebs gemessen wurde. Die Prüfung wurde dreimal wiederholt und ein Durchschnittswert davon erhalten.

Sphärische Körner

Die Ausbeute (%) wurde bestimmt, indem die Gesamtmenge der erhaltenen sphärischen Körner durch das Gesamtgewicht der verwendeten Materialien dividiert wurde.
Der Aggregationsgrad (%) wurde bestimmt, indem sphärische Körner auf Papier dispergiert wurden und das Vorliegen von aggregierten Körnermassen pro 1000 Körner beobachtet wurde.
Das Lösungsverhältnis der aktiven Bestandteile (%) wurde durch ein Flügelverfahren bestimmt, wobei eine automatische Maschine DT-600 zur Prüfung der Auflösung (Toyama Sanyo, Japan) verwendet wurde. Die Prüfung wurde durchgeführt, indem ein simulierter Magenfluid nach der japanischen Pharmacopeia (JP) zwei Stunden lang verwendet wurde und dann ein simulierter viszervaler Fluid nach JP simuliert wurde. Die Prüfung wurde dreimal wiederholt und ein Durchschnittswert dafür erhalten.

Beispiel 1

Zunächst wurde 1,5 kg der in Tabelle 1 dargestellten mikrokristallinen Cellulose (a) mit einer Kristallinität von 65 % in einem Hochgeschwindigkeits-Mischgranulator (FS-10; Fukae Kogyo, Japan) angeordnet, 1,5 kg destilliertes Wasser wurden daraufgeschüttet und die Mischung wurde 5 Minuten lang geknetet. Dann wurden 1,0 kg der entstandenen nassen Körner auf einen Marumeryzer Q-230 (Fuji Powder, Japan) überführt, dessen Platte 10 Minuten lang mit 500 U./Min. gedreht wurde, wodurch Kugeln gebildet wurden. Gleichzeitig wurde 200 g destilliertes Wasser mit einer Rate von 20 g/Min. dazugegeben. Danach wurden die Kugeln einen Tag lang bei 40 ºC stehen gelassen, getrocknet und durch ein Sieb mit 16 Mesh (Öffnung: 1 mm) gesiebt, wodurch sphärische Tablettenkerne (A) erhalten wurden. Die Eigenschaften der so erhaltenen sphärischen Tablettenkerne (A) sind in Tabelle 2 dargestellt.

Beispiel 2

Dasselbe wie in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, außer daß die in Tabelle 1 dargestellte mikrokristalline Cellulose (b) verwendet wurde und eine kleinere Menge destilliertes Wasser zugegeben wurde, wodurch sphärische Tablettenkerne (B) erhalten wurden. Die Eigenschaften der so erhaltenen sphärischen Tablettenkerne (B) sind in Tabelle 2 dargestellt.

Beispiel 3

Dasselbe wie in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, außer daß die in Tabelle 1 dargestellte mikrokristalline Cellulose (c) verwendet wurde und eine größere Menge destilliertes Wasser zugegeben wurde, wodurch sphärische Tablettenkerne (C) erhalten wurden. Die Eigenschaften der so erhaltenen sphärischen Tablettenkerne (C) sind in Tabelle 2 dargestellt.

Vergleichsbeispiel 1

Dasselbe wie in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, außer daß die in Tabelle 1 dargestellte mikrokristalline Cellulose (d) verwendet wurde und eine größere Menge Wasser zugegeben wurde, wodurch sphärische Tablettenkerne (D) erhalten wurden. Die Eigenschaften der so erhaltenen sphärischen Tablettenkerne (D) sind in Tabelle 2 dargestellt.

Vergleichsbeispiel 2

Dasselbe wie in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, außer daß die in Tabelle 1 dargestellte mikrokristalline Cellulose (e) verwendet wurde und eine verminderte Menge Wasser zugegeben wurde, wodurch sphärische Tablettenkerne (E) erhalten wurden. Die Eigenschaften der so erhaltenen sphärischen Tablettenkerne (E) sind in Tabelle 2 dargestellt.

Beispiel 4

400 g der in Beispiel 1 erhaltenen sphärischen Tablettenkerne wurden in eine Zentrifugal-Wirbelbett-Beschichtungsmaschine (CF-360; Freund Sangyo, Japan) gegeben, und es wurde, während sie mit 200 ml einer wässrigen HPC- (Niedrigviskoser Typ) Lösung (3 Gew./Vol.-%) mit 10 ml/Min. bei einer Lufttemperatur von 40 ºC bei einer Umdrehungsgeschwindigkeit von 160 U./Min besprüht wurden, die folgende Pulver-Zusammensetzung mit 30 g/Min. zugegeben, um die Tablettenkerne mit dem Pulver zu beschichten. Als nächstes wurde die Lufttemperatur auf 80 ºC erhöht und die Körner wurden 30 Minuten lang getrocknet. Die getrockneten Körner wurden dann durch ein Sieb mit einer Öffnung von 100 um gesiebt, um feines Pulver zu eliminieren und Elementarkörner zu erhalten.

Zusammensetzung des Pulvers

Theophyllin (Wako Pure Chemicals) 240 g
Saccharose (Kyosho Seito) 180 g
Maisstärke (Nichi Den Kagaku) 180 g
Als nächstes wurden die Elementarkörner in eine CF-360-Maschine gegeben und die folgende wässrige Suspension wurde mit 40 ml/Minute bei einer Lufttemperatur von 80 ºC und einer Umdrehungsgeschwindigkeit von 200 U./Min. aufgesprüht, wodurch eine Beschichtung für eine langsame Wirkung gebildet wurde.

Zusammensetzung der wässrigen Suspension

Aquacoat (wässrige EC-Dispersion; 30 Gew./Vol.-% ; FMC, US) 400 g
Myvacet 9-40 (acetyliertes Monoglycerid, Koyo Shokai) 30 g
Nach dem Beschichten wurden die Körner eine Stunden lang in einem Trockner bei 80 ºC getrocknet, wodurch sphärische Körner erhalten wurden. Der Aggregationsgrad (%) und die Ausbeute (%) der entstandenen sphärischen Körner sind in Tabelle 3 dargestellt.

Beispiel 5

Dasselbe wie in Beispiel 4 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, außer daß die sphärischen in Beispiel 2 hergestellten Tablettenkerne (B) verwendet wurden, um sphärische Körner zu erhalten. Der Aggregationsgrad (%) und die Ausbeute der entstehenden sphärischen Körner sind in Tabelle 3 dargestellt.

Beispiel 6

Dasselbe wie in Beispiel 4 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, außer daß die spährischen in Beispiel 3 hergestellten Tablettenkerne (C) verwendet wurden, um sphärische Körner zu erhalten. Der Aggregationsgrad und die Ausbeute der entstehenden sphärischen Körner sind in Tabelle 3 dargestellt.

Vergleichsbeispiel 3

Dasselbe wie in Beispiel 4 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, außer daß die sphärischen in Vergleichsbeispiel 1 hergestellten Tablettenkerne (D) verwendet wurden, um sphärische Körner zu formen. Der Aggregationsgrad und die Ausbeute der entstehenden sphärischen Körner sind in Tabelle 3 dargestellt.

Vergleichsbeispiel 4

Dasselbe wie in Beispiel 4 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, außer daß die sphärischen in Vergleichsbeispiel 2 hergestellten Tablettenkerne (E) verwendet wurden, um sphärische Körner zu formen. Der Aggregationsgrad und die Ausbeute der entstehenden sphärischen Körner sind in Tabelle 3 dargestellt.

Beispiel 7

Dasselbe wie in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, außer daß die Rezeptur (g) in Tabelle 4 verwendet wurde und eine kleinere Menge Wasser zugefügt wurde, wodurch sphärische Tablettenkerne (G) erhalten wurden. Die Eigenschaften der entstandenen sphärischen Tablettenkerne (G) sind in Tabelle 5 dargestellt.

Beispiel 8

Dasselbe wie in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, außer daß die Rezeptur (h) in Tabelle 4 verwendet wurde und eine kleinere Menge Wasser zugefügt wurde, wodurch sphärische Tablettenkerne (H) erhalten wurden. Die Eigenschaften der entstandenen sphärischen Tablettenkerne (H) sind in Tabelle 5 dargestellt.

Beispiel 9

Dasselbe wie in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, außer daß die Rezeptur (i) in Tabelle 4 verwendet wurde und eine kleinere Menge Wasser zugefügt wurde, wodurch sphärische Tablettenkerne (I) erhalten wurden. Die Eigenschaften der entstandenen sphärischen Tablettenkerne (I) sind in Tabelle 5 dargestellt.

Vergleichsbeispiel 5

Dasselbe wie in Beispiel 9 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, außer daß die Rezeptur (j) in Tabelle 4 verwendet wurde und eine kleinere Menge Wasser zugefügt wurde, wodurch sphärische Tablettenkerne (J) erhalten wurden. Die Eigenschaften der entstandenen sphärischen Tablettenkerne (J) sind in Tabelle 5 dargestellt.

Vergleichsbeispiel 6

Nonpareil-101 (Warenzeichen; kommerziell erhältlich von Freund Sangyo, Japan) mit 42 bis 32 Mesh wurde als die sphärischen Tablettenkerne (K) verwendet. Die Eigenschaften der sphärischen Tablettenkerne (K) sind in Tabelle 5 dargestellt.

Vergleichsbeispiel 7

Nonpareil-103 (Warenzeichen; kommerziell erhältlich von Freund Sangyo, Japan) mit 42 bis 32 Mesh wurde als die sphärischen Tablettenkerne (L) verwendet. Die Eigenschaften der sphärischen Tablettenkerne (L) sind in Tabelle 5 dargestellt.

Beispiele 10 bis 12

Dasselbe wie in Beispiel 4 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, außer daß die in Tabelle 5 dargestellten sphärischen Tablettenkerne (G), (H) und (I) verwendet wurden, um sphärische Körner zu erhalten. Der Aggregationsgrad und die Ausbeute der entstandenen sphärischen Körner sind in Tabelle 6 dargestellt.

Veraleichsbeispiele 8 bis 10

Dasselbe wie in Beispiel 4 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, außer daß die sphärischen Tablettenkerne (J), (K) und (L) verwendet wurden, um sphärische Körner zu erhalten.
Der Aggregationsgrad und die Ausbeute der entstandenen sphärischen Körner sind in Tabelle 6 dargestellt.

Beispiel 13

Zunächst wurden 300 g der in Tabelle 2 dargestellten sphärischen Tablettenkerne (A) in eine Wirbelbett-Beschichtungsmaschine (UNI GLATT, Ohkawara Kakoki) eingebracht und sie wurden, während die sphärischen Tablettenkerne bei einer Einlaß-Lufttemperatur von 60 ºC verwirbelt wurden, 600 ml einer 20 Gew./Vol-%igen wässrigen Lösung von L-Ascorbinsäure (Wako Pure Chemicals) mit 10 ml/Min. besprüht, um die sphärischen Tablettenkörner mit L-Ascorbinsäure zu beschichten. Die mit L-Ascorbinsäure beschichteten Körner wurden 5 Minuten lang bis zum Trocknen verwirbelt, wordurch Elementarkörner erhalten wurden. Als nächstes wurde eine feuchtigkeitsbeständige Beschichtung, 150 ml einer 10 Gew./Vol-%igen wässrigen Lösung von TC-5 (HPMC; Shinetsu Kagaku), mit 10 ml/Min. aufgesprüht und 20 Minuten lang bis zum Trocknen verwirbelt. Danach wurden die Körner durch ein Sieb mit einer Öffnung von 100 um gesiebt, um feines Pulver zu eliminieren und sphärische Körner zu erhalten. Der Aggregationsgrad und die Ausbeute der entstandenen sphärischen Körner sind in Tabelle 7 dargestellt.

Vergleichsbeispiel 11

Dasselbe wie in Beispiel 13 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, außer daß die in Tabelle 5 dargestellten sphärischen Tablettenkerne (K) verwendet wurden, um sphärische Körner zu erhalten. Der Aggregationsgrad und die Ausbeute sind in Tabelle 7 dargestellt.

Beispiel 14

Zuerst wurden 400 g der in Tabelle 5 dargestellten sphärischen Tablettenkerne (G) in eine Zentrifugal-Wirbelschicht- Beschichtungsmaschine (CF-36; Freund Sangyo, Japan) eingebracht und es wurde, während bei einer Lufttemperatur von 40 ºC mit 70 ml einer 6 Gew./Vol.-% igen wässrigen Lösung aus Polyvinylpyrrolidon (K-30; BASF) mit 70 ml/Minute und einer Umdrehungs-Geschwindigkeit von 160 U./Min. besprüht wurde, die folgende Pulver-Zusammensetzung mit 8 g/Min. aufgegeben, um die Tablettenkerne mit dem Pulver zu beschichten. Danach wurde die Lufttemperatur auf 60 ºC erhöht und die pulverbeschichteten Körner wurden 20 Minuten lang getrocknet. Als nächstes wurden die entstandenen Körner durch ein Sieb mit einer Öffnung von 100 um gesiebt, um feines Pulver zu eliminieren und Elementarkörner zu erhalten.

Zusammensetzung des Pulvers

D-Chlorphenylaminmaleat (Wako Pure Chemicals) 50 g
Maisstärke 30 g
Als nächstes wurden die Elementarkörner in eine Wirbelbett- Beschichtungsmaschine (UNI GLATT; Ohkawara Kakoki) gegeben. Während die Elementarkörner bei einer Einlaß-Lufttemperatur von 60 ºC verwirbelt wurden, wurde eine wässrige Suspension mit 20 ml/Min. auf die Körner gesprüht, um die Körner zu beschichten.

Zusammensetzung der wässrigen Suspension

Eudragit L-30D-55 (Röhm Pharma, WG) (30 Gew./Vol.-% ) 200 g
Talk (Wako Pure Chemicals) 10 g
Tritethylcitrat (Wako Pure Chemicals) 6 g
Destilliertes Wasser 184 g
Nach dem Beschichtungsvorgang werden die Körner 16 Stunden lang bei 40 ºC getrocknet, um darmlösliche sphärische Körner zu erhalten. Der Aggregationsgrad und die Ausbeute der darmlöslichen sphärischen Körner sind in Tabelle 8 dargestellt.

Vergleichsbeispiel 12

Dasselbe wie in Beispiel 14 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, außer daß die in Tabelle 5 dargestellten sphärischen Tablettenkerne (K) verwendet wurden, um sphärische Körner zu erhalten. Der Aggregationsgrad und das Beschichtungs-Verhältnis der entstandenen sphärischen Körner sind in Tabelle 8 dargestellt.
Ein Vergleich der Auflösungs-Geschwindigkeit des aktiven Bestandteils aus den sphärischen Körnern aus Beispiel 4 und der sphärischen Körner aus Beispiel 11 ist in Fig. 1 dargestellt. Tabelle 1 Mikrokristalline Cellulose (MCC) Wasserabsorptions-Kapazität (ml/g) Kornklassen auf einem Sieb mit 200 Mesh (%) Druchschnittlicher Polymerisationsgrad Tabelle 2 Sphärische Tablettenkerne Wasserabsorptions-Kapazität (ml/g) Durchschnittliche Teichengröße (um) Aspekt-Verhältnis Gerüttelte Schüttedicke (g/ml) Bröckligkeit (%) Tabelle 3 Aggregationsgrad (%) Ausbeute (%) Beispiel Vergleichsbeispiel Tabelle 4 Rezeptur Lactose Saccharose Tabelle 5 Sphärische Tablettenkerne Wasserabsorptions-Kapazität (ml/g) Durchschnittliche Teichengröße (um) Aspekt-Verhältnis Gerüttelte Schüttedicke (g/ml) Bröckligkeit (%) Tabelle 6 Aggregationsgrad (%) Ausbeute (%) Beispiel Vergleichsbeispiel Tabelle 7 Aggregationsgrad (%) Ausbeute (%) Beispiel Vergleichsbeispiel Tabelle 8 Aggregationsgrad (%) Ausbeute (%) Beispiel Vergleichsbeispiel
In einem Verfahren zur Herstellung von sphärischen Körnern, wobei die Tablettenkerne mit einem einen aktiven Bestandteil enthaltenden Pulver beschichtet werden, eine wässrige Lösung oder Suspension eines Beschichtungsmittels darauf gesprüht und die beschichteten Körner getrocknet werden, um sphärische Körner zu bilden, indem sphärische Tablettenkerne mit einer hohen Absorptionskapazität für Wasser und einer niedrigen Bröckligkeit verwendet werden, wie sie in der vorliegenden Erfindung definiert werden, werden kommerziell wertvolle sphärische Körner erhalten, wobei das Aggregieren auf ein Zehntel von der von Körnern vermindert wird, die herkömmliche Tablettenkerne wie Nonpareil verwenden, und die Ausbeute um 5 % erhöht wird, verglichen mit Körnern, die herkömmliche Tablettenkerne verwenden.
Darüber hinaus werden, da die Körner der Erfindung sphärische Tablettenkörner umfassen, die in einer Magen- und Darm-Umgebung unter Schwierigkeiten gelöst werden, die aktiven Bestandteile mit einer konstanten Geschwindigkeit über einen langen Zeitraum gelöst, wie in Fig. 1 dargestellt. Weiterhin werden die vorliegenden sphärischen Tablettenkerne nicht wesentlich in Wasser zersetzt und weisen eine hohe Stärke auf. Folglich werden die sphärischen Körner bei einer Verabreichung in vivo durch die viszervale Bewegung nur leicht zersetzt und ergeben ein wünschenswertes Lösungsprofil.
Es ist beabsichtigt, daß die vorliegende Erfindung die Modifikationen und Variationen dieser Erfindung, vorausgesetzt, diese fallen in den Bereich der angefügten Ansprüche und ihrer Äquivalente, abdeckt.

Claims

1. Pharmakologisch inaktiver sphärischer Tablettenkern, umfassend wenigstens 50 Gew.-% mikrokristalline Cellulose mit einem durchschnittlichen Polymerisationsgrad von 60 bis 375, wobei der sphärische Tablettenkern eine durchschnittliche Teilchengröße von 100 bis 1000 um, eine gerüttelte Schüttdichte von wenigstens 0,65 g/ml, ein Aspekt-Verhältnis von wenigstens 0,7, eine Wasserabsorptions-Kapazität von 0,5 bis 1,5 ml/g und eine Bröckligkeit von nicht mehr als 1 % aufweist.

2. Tablettenkern nach Anspruch 1, wobei der Tablettenkern eine durchschnittliche Teilchengröße von 150 bis 700 um aufweist.

3. Tablettenkern nach Anspruch 1, wobei der Tablettenkern eine durchschnittliche Teilchengröße von 200 bis 700 um aufweist.

4. Tablettenkern nach Anspruch 1, wobei der Tablettenkern ein Aspekt-Verhältnis von wenigstens 0,8 aufweist.

5. Tablettenkern nach Anspruch 1, wobei der Tablettenkern einen Gehalt an mikrokristalliner Cellulose von wenigstens 80 Gew.-% aufweist.

6. Tablettenkern nach Anspruch 1, wobei der Tablettenkern einen Gehalt an mikrokristalliner Cellulose von 100 Gew.-% aufweist.

1. Tablettenkern nach Anspruch 1, wobei die mikrokristalline Cellulose einen durchschnittlichen Polymerisationsgrad von 60 bis 300 aufweist.

8. Tablettenkern nach Anspruch 1, wobei die mikrokristalline Cellulose eine Kristallinität von wenigstens 10 % aufweist, bestimmt durch Röntgen-Diffraktometrie.

9. Tablettenkern nach Anspruch 8, wobei die Kristallinität wenigstens 40 % beträgt.

10. Tablettenkern nach Anspruch 1, wobei die mikrokristalline Cellulose eine Wasserabsorptions-Kapazität von 1,0 bis 2,8 mg/g aufweist.

11. Tablettenkern nach Anspruch 1, weiterhin umfassend Zukker, Stärke, eine anorganische Substanz oder eine Mischung davon.

12. Sphärisches Korn, umfassend einen sphärischen Tablettenkern nach Anspruch 1, beschichtet mit einer pulvrigen Schicht, umfassend einen aktiven Bestandteil, und eine äußere Schicht einer Beschichtung, angebracht an der pulvrigen Schicht.

13. Sphärisches Korn nach Anspruch 12, wobei das Korn 5 bis 300 Gew.-% der pulvigen Schicht, bezogen auf das Gewicht des Tablettenkernes, umfaßt.

14. Sphärisches Korn nach Anspruch 12, weiterhin umfassend ein Bindemittel, ausgewählt aus Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose, Stärkepaste, vorgelatinerter Stärke, Polyvinylpyrrolidon, Gummi Arabicum, Zuckersirup und Natriumcarboxymethylcellulose.

15. Sphärisches Korn nach Anspruch 12, weiterhin umfassend ein Bindemittel, ausgewählt aus Lactose, Maisstärke, mikrokristalliner Cellulose, Saccharose, D-Mannit, vorgelatinierter Stärke und teilweise vorgelatinerter Stärke.

16. Verfahren zur Herstellung von sphärischen Körnern, umfassend die Schritte des Beschichtens eines sphärischen Tablettenkerns nach Anspruch 1 mit einem Pulver, umfassend einen aktiven Bestandteil, durch Verwendung einer wassrigen Bindemittel-Lösung, das Sprühen einer wässrigen Lösung oder Suspension eines Beschichtungsmittels darauf und das Trocknen der entstandenen beschichteten Körner.

17. Verfahren nach Anspruch 16, wobei die Körner 5 bis 300 Gew.-% der pulvrigen Schicht umfassen, bezogen auf das Gewicht des Tablettenkerns.

18. Verfahren nach Anspruch 16, wobei die Körner weiterhin ein Bindemittel umfassen, ausgewählt aus Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose, Stärkepaste, vorgelatinierter Stärke, Polyvinylpyrrolidon, Gummi Arabicum, Zuckersirup und Natriumcarboxymethylcellulose.

19. Verfahren nach Anspruch 16, wobei die Körner weiterhin ein aus Lactose, Maisstärke, mikrokristalliner Cellulose, Saccharose, D-Mannit, vorgelatinierter Stärke und teilweise vorgelatinierter Stärke ausgewähltes Bindemittel umfassen.

20. Verfahren nach Anspruch 16, wobei das Beschichtungsmittel aus Ethylcellulose, acyclischen Polymeren, Hydroxypropylmethylethylcellulosephthalat, Celluloseacetatphthalat, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetat, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, Schellack und einem Siliconpolymer ausgewählt ist.