DE69121464T2

DE69121464T2 - Verfahren zur Verhütung, Stabilisierung oder Verursachung des Zurückgangs von Atherosklerose durch Anwendung einer Mischung von einem Cholesterol-vermindernden Arzneimittel mit einem ACE-Inhibitor

Info

Publication number: DE69121464T2
Application number: DE69121464T
Authority: DE
Inventors: James L Bergey; James C Kawano; Werner Tschollar; Cary S Yonce
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1990-05-15
Filing date: 1991-05-10
Publication date: 1997-03-27
Anticipated expiration: 2011-05-11
Also published as: DE69121464D1; IE77637B1; HU212102B; EP0457514A1; JPH04226921A; IE911431A1; ZA913509B; CA2040865C; AU7627091A; AU651579B2; EP0457514B1; ATE141514T1; PT97660A; KR100200467B1; GR3021703T3; HU911620D0; PT97660B; NZ237929A; DK0457514T3; HUT57993A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Verhütung, Stabilisierung oder Rückbildung von Atherosklerose in Säugerspezies durch das Verabreichen einer Kombination eines Cholesterin senkenden Arzneistoffs, wie einem Inhibitor der HMG-CoA-Reduktase, zum Beispiel Pravastatin, und einem ACE-Inhibitor, bevorzugt einem ACE-Inhibitor, der eine Mercaptoeinheit enthält, wie Captopril oder Zofenopril, und eine Arzneimittel-Kombination zur Verwendung in diesem Verfahren.
Verschiedene Ausfuhrungsformen der Erfindung sind nachstehend in den unabhängigen Patentansprüchen aufgezeigt.
Die proatherosklerotische Wirkung von erhöhtem Serumcholesterin auf das Gefäßgewebe ist gut dokumentiert (Weinstein und Heider, "Protective action of calcium channel antagonists in atherogenesis and vascular injury", Am. J. Hypertens. 2: 205-12, 1989).
Es ist ebenfalls gut bekannt, daß die mögliche Teilnahme von Blutplättchen an dem atherogenen Prozeß über Mediatoren erfolgt, die nach der Aktivierung freigesetzt werden (Thromboxan A&sub2; (TXA&sub2;), Plättchen-aggregierender Faktor (PAF) etc.), die wiederum die Zellen der glatten Muskulatur zur Kontraktion sowie zur Proliferation stimulieren. Die letztgenannte Wirkung ist ein wichtiger Schritt bei der atherosklerotischen Plaquebildung (Hoak, "Platelets and atherosclerosis", Semin. Thromb. Hemost. 14: 202-5, 1988). Viele der stimulierenden Wirkungen von Prostanoiden auf die glatte Gefäßmuskulatur können durch den aus dem Endothel stammenden Relaxationsfaktor (EDRF), eine Substanz, deren metabolische Stabilität und/oder Wirksamkeit offensichtlich durch Captopril erhöht wird, aufgehoben werden (Goldschmidt und Tallarida, "Effect of captopril exposure on endothelium-dependent relaxation in rabbit aorta", F. A. S. E. B. Journal 3: A1195, 1989).
Ferner wurde kürzlich gefimden, daß Captopril das Serumcholesterin bei Patienten mit Hypercholesterinämie deutlich erniedrigte (-18 %) und das HDL erhöhte (27 %) (Costa et al., "Use of captopril to reduce serum lipids in hypertensive patients with hyperlipidemia", Am. J. Hyperten. 1: 2219-2239, 1988). Nichts deutet darauf hin, daß sich diese therapeutischen Wirkungen aus einer Inhibierung des Cholesterin-Syntheseweges ergeben. Somit unterscheidet sich die therapeutische Wirkungsweise von ACE-Inhibitoren von der von Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase, wie Pravastatin und Lovastatin.
Edelman, S. et al., N. Engl. J. Med. (320, Nr. 18, 1219-20, 1989), "Hyperkalemia During Treatment with HMG-CoA-Reduktase Inhibitor", offenbaren einen Fall, in dem ein Patient Lovastatin (1s) gegen Hyperlipidämle erhielt und dessen Hypertonie anfänglich mit Lisinopril gut reguliert wurde. "Die Behandlung mit LS begann, als die Behandlung mit Cholestyramin und Niacin nicht erfolgreich war. Der Patient entwickelte eine Myositis und Hyperkaliämie und erholte sich nach einer Notfallbehandlung und dem Entzug von LS. Später setzte er die Einnahme von LS fort (ohne Konsultation) und entwickelte wieder eine ernste Myositis und Hyperkaliämie. Er erholte sich nach dem Entzug von LS. Es ist Vorsicht angebracht, wenn LS und Lisinopril in Kombination an Patienten mit dem Risiko einer Hyperkali ämie verabreicht werden.
Die europäische Patentanmeldung 0219782 von Scholkens (Hoechst) offenbart die Behandlung von Atherosklerose, Thrombose und/oder Erkrankungen peripherer Gefaße in Säugern unter Verwendung eines Inhibitors des Angiotensin-umwandelnden Enzyms (ACE) oder seiner physiologisch verträglichen Salze. Sie offenbart ferner, daß ACE-Inhibitoren die Wechselwirkung der Plättchen im Endothel stören können, da ACE überwiegend in der luminalen Plasmamembran der endothelialen Zellen lokalisiert ist. Ferner offenbart Scholkens, daß die Inhibierung durch ACE die Wirkung von Bradykinin (ein starkes Stimulans der Freisetzung von Prostacyclin aus den endothelialen Zellen) durch die Inhibierung seines Abbaus verstärkt, und ACE-Inhibitoren weisen folglich eine inhibierende Wirkung auf die Plättchenaggregation auf.
Zorn, J. et al., "Prevention of Arteriosclerotic Lesions with Calcium Antagonists or Captopril in Different Rat Hypertension Models", J. Cardiovasc. Pharmacol. Bd. 12 (Ergänzungsbd. 6), 1988, offenbaren günstige Wirkungen auf die Atherosklerose in mesenterialen Arterien mit Captopril bei spontan hypertonischen Okamoto-Ratten (SHRS), jedoch nicht bei Salz-empfindlichen Dahl-Ratten.
Someya, N. et al., "Suppressive Effect of Captopril on Platelet Aggregation in Essential Hypertension," J. Cardiovasc. Pharmacol. 6: 840-843, 1984, offenbaren auf Seite 840, daß "Hypertonle mit der Entstehung und dem Fortschreiten von Atherosklerose eng verknüpft ist", und daß "die Funktion der Blutplättchen eine wichtige Rolle bei Atherosklerose spielt, wobei sich eine Dysfuktion der Blutplättchen in mehreren Gefäßerkrankungen zeigt. Es wurde berichtet, daß die Plättchenaggregation bei hypertonischen Patienten erhöht ist....". Auf Seite 842 wird gezeigt, daß die "Werte die Inhibierung der Plättchenaggregation in vivo nach der Verabreichung von Captopril an hypertonische Patienten zeigten....". Auf Seite 843 wird gezeigt, daß die "Aggregierbarkeit der Plättchen bei hypertonischen Patienten größer ist als bei normotonischen Patienten.... Anomalien der Plättchen können ein Risikofaktor bei Atherosklerose sein.... Wenn Captopril zusätzlich zu seiner hypotonischen Wirkung eine Wirkung gegen die Aggregierbarkeit der Plättchen besitzt, kann es zur Verhütung von Atherosklerose und thrombotischen Erkrankungen, die mit Hypertonie verknüplt sind, sehr nützlich sein
Mizuno, K. et al., "The effects of the angiotensin I-converting enzyme inhibitor, Captopril, on serum lipoperoxides level and the renin-angiotensin-aldosteron and kallikreinkinin systems in hypertensive patients", Nippon Naibunpi Gakkai Zasshi, 20.Feb.1984, offenbaren, daß Captopril ein nützliches antihypertonisches Mittel zur Verhütung der durch die Konzentration der Lipoperoxide (LPX) im Serum induzierten Atherosklerose bei hypertonischen Patienten ist.
Mizuno, K. et al., "Acute effects of captopril on serum lipid peroxides level in hypertensive patients", Tohoku J. Exp. Med., Mai 1984, 143(1), S.127-8, schlagen vor, daß die Inhibierung des Angiotensin-umwandelnden Enzyms durch Captopril ein mögliches therapeutisches Verfahren für die Behandlung von Atherosklerose mit der Komplikation einer Hypertonie bietet.
Die Rolle des Renin-Angiotensin-Systems bei Atherosklerose ist nicht klar. Campbell-Boswell & Robertson, Exp. and Mol. Pathol. 35: 265 (1981), berichteten, daß Angiotensin II die Proliferation isolierter Zellen der glatten Gefaßmuskulatur bei Menschen stimuliert, während Geisterfer et al., Circ. Res. 62: 749-756 (1988), keine Proliferation (jedoch Stimulierung des Wachstums) isolierter Zellen der glatten Gefaßmuskulatur bei Ratten darlegten.
Overturf, M. et al., Atherosclerosis 59: 383-399, 1986, offenbaren, daß Untersuchungen mit ACE-Inhibitoren an mit Cholesterin gefütterten Kaninchen keine signifikanten Wirkungen auf die Entwicklung von Atherosklerose zeigen.
Cecil, Textbook of medicine, 16. Ausg., S. 239 bis 241, zeigt auf Seite 240, daß der Blutdruck ein Beschleuniger von Atherosklerose ist.
Die U.S.-Patente Nrn. 4046889 und 4105776 von Ondetti et al. offenbaren Prolin- Derivate, umfassend Captopril, die zur Behandlung von Hypertonie verwendbare Inhibitoren des Angiotensin-umwandelnden Enzyms (ACE) sind.
Das U.S.-Patent Nr. 4337201 von Petrillo offenbart mit Phosphinylalkanoylresten substituierte Proline, umfassend Fosinopril, die zur Behandlung von Hypertonie verwendbare ACE-Inhlbitoren sind.
Das U.S.-Patent Nr. 4374829 offenbart Carboxyalkyldipeptid-Derivate, umfassend Enalapril, die zur Behandlung von Hypertonie verwendbare ACE-Inhibitoren sind.
Das U.S.-Patent Nr. 4452790 von Karanewsky et al. offenbart Phosphonat-substituierte Amino- oder Iminosäuren und Salze davon und beinhaltet (S)-l-[6-Amino-2-[[hydroxy(4-phenylbutyl)phosphinyl]oxy]-1-oxohexyl]-L-prolin (SQ 29852, Ceranapril). Diese Verbindungen sind zur Behandlung von Hypertonie verwendbare ACE-Inhibitoren.
Das U.S.-Patent Nr. 4316906 von Ondetti et al. offenbart Ether- und Thioethermercaptoacylproline, die zur Behandlung von Hypertonie verwendbare ACE-Inhibitoren sind. Dieses Patent von Ondetti et al. beinhaltet Zofenopril.
Es gibt mehrere verschiedene Verbindungsklassen, die Serumcholesterin-senkende Eigenschafien aufweisen. Einige dieser Verbindungen sind Inhibitoren des Enzyms HMG- CoA-Reduktase, die bei der Bildung von Cholesterin unbedingt erforderlich ist, wie Mevastatin (in dem U.S.-Patent Nr. 3983140 offenbart), Lovastatin, das auch als Mevinolin bezeichnet wird (in dem U.S.-Patent Nr. 4231938 offenbart), Pravastatin (in dem U.S.-Patent Nr. 4346227 offenbart) und Velostatin, das auch als Synvinolin bezeichnet wird (in den U.S.-Patenten Nrn. 4448784 und 4450171 offenbart).
Bei anderen Verbindungen, die das Serumcholesterin senken, kann dies durch einen völlig unterschiedlichen Mechanismus als bei den Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase erfolgen. Das Serumcholesterin kann zum Beispiel durch die Verwendung von Maskierungsmitteln für Gallensäuren, wie Cholestyramin, Colestipol, DEAE-Sephadex und Poly(diallylmethylamin)-Derivaten (wie in den U.S.-Patenten Nrn. 4759923 und 4027009 offenbart) oder durch die Verwendung von Mitteln gegen Hyperlipoproteinämie, wie Probucol und Gemfibrozil, gesenkt werden, die offensichtlich die "low density Lipoproteine" (LDL) im Serum senken und/oder LDL in high density Lipoproteine (HDL) umwandeln.
Das vorstehend erwähnte U.S.-Patent Nr. 4759923 offenbart, daß Poly(diallylmethylamin)-Derivate, die Maskierungsmittel für Gallensäuresalze sind, in Verbindung mit Arzneistoffen verwendet werden können, die das Serumcholesterin durch andere Mechanismen als die Masklerung erniedrigen, wie Clofibrat, Nicotinsäure, Probucol, Neomycin, p-Aminosalicylsäure oder Mevinolin (auch als Lovastatin bezeichnet).
Die Squalensynthetase ist ein mikrosomales Enzym, das die reduktive Dimerisierung von zwei Molekülen Farnesylpyrophosphat (FPP) in Gegenwart von Nicotinamidadenindinucleotidphosphat (reduzierte Form) (NADPH) katalysiert, wobei Squalen gebildet wird (Poulter, C. D. und Rilling, H. C., "Biosynthesis of Isoprenoid Compounds", Bd. 1, Kapitel 8, S. 413-441, J. Wiley and Sons, 1981 und Referenzen darin). Dieses Enzym ist der erste festgehaltene Schritt des de novo Cholesterinbiosyntheseweges. Die selektive Inhibierung dieses Schrittes sollte einen ungehinderten Verlauf des wesentlichen Weges zu Isopentenyl-tRNA, Ubichinon und Dolichol ermöglichen. Es wurde gezeigt, daß Squalensynthetase zusammen mit HMG-CoA-Reduktase durch eine Rezeptor-vermittelte LDL-Aufnahme herabreguliert wird (Faust, J. R., Goldstein, J. L. und Brown, M. S., Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1979, 76, 5018-5022), wobei dem Vorschlag Glauben geschenkt wird, daß das Inhibieren der Squalensynthetase zu einer Hochregulierung der Konzentrationen des LDL-Rezeptors führt, wie für die HMG-CoA-Reduktase gezeigt wurde, und somit schließlich zur Behandlung und Verhütung von Hypercholesterinämie und Atherosklerose verwendbar sein sollte.
Eine Annäherung an Inhibitoren von Squalensynthetase ist die Konstruktion von Analoga des Substrats FPP. Aus der Literatur ist ersichtlich, daß die Pyrophosphat-Einheit für die Bindung an das Enzym wesentlich ist. Diese Pyrophosphate sind jedoch aufgrund ihrer chemischen und enzymatischen Instabilität gegenüber der Spaltung der allylischen C-O- Gruppe sowie ihrer Empfindlichkeit gegenüber dem Metabolismus durch Phosphatasen als Komponenten von Arzneimitteln ungeeignet.
P. Ortiz de Montellano et al., J. Med. Chem., 1977, 20, 243-249, beschreiben die Herstellung einer Reihe von substituierten Terpenoidpyrophosphaten (Tabelle A), und zeigten, daß diese kompetitive Inhibitoren des Enzyms Squalensynthetase sind. Diese Substanzen behalten die instabile allylische Pyrophosphat-Einheit von FPP bei. Tabelle A
Corey und Volante, J. Am. Chem. Soc. 1976, 98, 1291-3, stellten das FPP-Analogon A und das Präsqualenpyrophosphat-(PSQ-PP)-Analogon B als Inhibitoren der Biosynthese von Squalen her. (Präsqualenpyrophosphat ist eine Zwischenverbindung bei der Umwandlung von FPP in Squalen). Diese Inhibitoren besitzen anstelle der allylischen Sauerstoff- Einheit von FPP und PSQ-PP Methylengruppen, behalten jedoch die chemisch und enzymatisch instabile Pyrophosphat-Bindung bei.
Poulter und Mitarbeiter stellten das Cyclopropan C her (Sandifer, R. M. et al., J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 7376-8), das in Gegenwart von anorganischem Pyrophosphat als Analogon der Zwischenverbindung ein Inhibitor des Enzyms Squalensynthetase ist.
Altman und Mitarbeiter, Bertolino, A. et al., Biochim. Biophys. Acta. 1978, 530, 17-23, berichteten, daß Farnesylamin und verwandte Derivate D die Squalensynthetase inhibieren, liefern jedoch den Beweis, daß diese Inhibierung nicht spezifisch ist und wahrscheinlich mit einer Zerstörung der Membran verbunden ist.
Poulter, C. D. et al., J. Org. Chem., 1986, 51, 4768, stellten die Verbindung E zur Veranschaulichung eines Syntheseverfaurens her, berichteten jedoch keine biologischen Daten.
Poulter, C. D. und Stremier, K. E., J.A.C.S., 1987, 109, 5542, beschreiben die Synthese und biologische Bewertung von Verbindungen der Struktur F: Diese Verbindungen wurden als alternative Substrate für Farnesyldiphosphatcyclase aus Vogelleber und Cyclase aus Zitronenschale beurteilt.
McClard, R. W. und Poniter, C. D. et al., J.A.C.S., 1987, 109, 5544, berichteten, daß die Phosphinylphosphonate G und H kompetitive Inhibitoren der durch Farnesyldiphosphatsynthetase aus Vogelleber katalysierten 1',4-Kondensation zwischen Isopentenyldiphosphat und Geranyldiphosphat waren. Die Phosphinylphosphonate G und H wiesen Ki-Werte von 19 µM beziehungsweise 71 µM auf. Sie berichteten auch von der spekulativen Isolierung des Farnesylphosphinylphosphonats I und des Geranylphosphinylphosphonats 3 aus der enzymatischen Reaktion von G mit Geranylpyrophosphat beziehungsweise Dimethylallylpyrophosphat. Die Strukturen von I und J wurden versuchsweise, auf der Grundlage der relativen DC-Beweglichkeiten, zugeordnet. Sie stellten die Hypothese auf, daß I ein möglicher Inhibitor von Squalensynthetase sein könnte.
Capson, T. L., PHD-Dissertation, Juni 1987, Dept. of Medicinal Chemistry, University of Utah, Übersicht, Inhalt der Tabellen, S.16, 17, 40-43, 48-51, Zusammenfassung, offenbart Cyclopropane der Struktur
als Inhibitoren von Squalensynthetase, die Analoga der Zwischenverbindung sind.
S. A. Biller et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1988, Bd. 31, Nr. 10, S. 1869 bis 1871, offenbaren, daß Isoprenoid(phosphinylmethyl)phosphonate (PMPS) die Squalensynthetase inhibieren. Diese Phosphonate haben die Strukturen
Die U.S.-Patente Nrn. 4871721 und 4924024 offenbaren phosphorhaltige Inhibitoren der Squalensynthetase der Struktur
in der Q eine Gruppe der Formel
oder eine Bindung ist;
Z eine Gruppe der Formel -(CH&sub2;)n- oder -(CH&sub2;)p-CH=CH-(CH&sub2;)m ist, wobei n 1 bis 5 ist;p 0, 1 oder 2 ist; und m 0, 1 oder 2 ist;
R, R¹ und R1a gleich oder verschieden sein können und ein Wasserstoffatom, Niederalkylrest oder ein Metallion sind; und
R² und R³ gleich oder verschieden sein können und ein Wasserstoff- oder Halogenatom sind.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Verhütung, Stabilisierung oder Rückbildung von Atherosklerose unter Anwendung eines Cholesterin senkenden Arzneistoffes bereitgestellt, der bevorzugt ein Inhibitor des Enzyms 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym-A-(HMG-CoA)-Reduktase in Kombination mit einem Inhibitor des Angiotensin-umwandelnden Enzyms (ACE) ist, wobei eine therapeutisch wirksame Menge der vorstehenden Verbindungstypen systemisch, wie oral oder parenteral, über eine längere Zeitdauer verabreicht wird.
Ferner wird gemäß der vorliegenden Erfindung eine neue Arzneistoffkombination bereitgestellt, die in dem Verfahren der vorliegenden Erfindung wirksam verwendet wird, und einen Inhibitor der HMG-CoA-Reduktase, der Pravastatin oder das Dinatriumsalz (SQ 33600) oder das Dilithiumsalz der (S)-4-[[[1-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methylethyl)-1H-indol-2-yl]ethinyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutansäure ist, und einen ACE-Inhibitor umfaßt.
Der hier verwendete Ausdruck "Stabilisierung" von Atherosklerose betrifft die Verlangsamung der Entwicklung von Atherosklerose und/oder die Inhibierung der Bildung neuer atherosklerotischer Läsionen.
Der hier verwendete Ausdruck "Rückbildung von" Atherosklerose betrifit die Verminderung und/oder Eliminierung atherosklerotischer Läsionen.
Die Kombination des Cholesterin senkenden Arzneistoffs und des ACE-Inhibitors wird in einem Gewichtsverhältnis innerhalb des Bereiches von etwa 0,001:1 bis etwa 1000:1 und bevorzugt von etwa 0,05:1 bis etwa 100:1 zueinander angewendet.
Die Entfernung mehrerer atherogener Stimulantien durch die Verabreichung einer geeigneten Arzneistoffkombination gemäß der vorliegenden Erfindung ist von größerem therapeutischen Nutzen als die Monotherapie. Ferner sind zur Erzeugung einer erwünschten therapeutischen Wirkung wesentlich niedrigere Dosen der einzelnen Komponenten einer geeigneten Arzneistoffkombination erforderlich, als benötigt werden, wenn vorgegebene Komponenten der Kombination allein verwendet wurden. Somit wird durch die Herabsetzung der Dosierung einzelner Mittel, aus denen die therapeutische Kombination besteht, die Möglichkeit zur Erzeugung Arzneistoff-spezifischer Nebenwirkungen bei Patienten auf ein Mindest maß verringert, besonders wenn die Komponenten der Kombination verschiedene pharmakologische Wirkungsmechanismen aufweisen. Man glaubt, daß die in dem Verfahren der Erfindung angewendete Kombination, in der die Arzneistoffkomponenten getrennte Wirkungsmechanismen aufweisen, eine maximale therapeutische Wirkung erzeugt, die größer ist als diejenige, die durch denselben Arzneistoff erreicht werden kann, wenn er, sogar in den maximal tolerierten Dosen, allein verabreicht wird.
Cholesterin senkende Arzneistoffe oder Arzneistoffe, die Inhibitoren der Biosynthese von Cholesterin sind, die in dem Verfahren der Erfindung verwendet werden können, umfassen Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase, Inhibitoren der Squalensynthetase, Fibrinsäure-Derivate, Maskierungsmittel für Gallensäuren, Probucol, Niacin und dergleichen.
Die hier zur Verwendung geeigneten Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Mevastatin und verwandte Verbindungen, wie in dem U.S.-Patent Nr. 3983140 offenbart ist, Lovastatin, (Mevinolin) und verwandte Verbindungen, wie in dem U.S.-Patent Nr. 4231938 offenbart ist, Pravastatin und verwandte Verbindungen, wie in dem U.S.-Patent Nr. 4346227 offenbart ist, Velostatin (Synvinolin) und verwandte Verbindungen, wie in den U.S.-Patenten Nrn. 4448784 und 445071 0ffenbart ist, wobei Lovastatin, Pravastatin oder Velostatin bevorzugt sind. Weitere Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase, die hier angewendet werden können, umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Fluindostatin (Sandoz XU-62-320), Pyrazol-Analoga von Mevalonolacton-Derivaten, wie in dem U.S.-Patent Nr. 4613610 offenbart ist, Inden-Analoga von Mevalonolacton-Derivaten, wie in der PCT-Anmeldung WO 86/03488 offenbart ist, 6-[2-(substituierte Pyrrol-1-yl)alkyl]pyran- 2-one und Derivate davon, wie in dem U.S.-Patent Nr. 4647576 offenbart ist, Searles SC- 45355 (ein 3-substituiertes Pentandionsäure-Derivat), Dichloracetat, Imidazol-Analoga von Mevalonolacton, wie in der PTC-Anmeldung WO 86/07054 offenbart ist, 3-Carboxy-2- hydroxypropanphosphonsäure-Derivate, wie in dem französischen Patent Nr. 2596393 offenbart ist, 2,3-disubstituierte Pyrrole, Furan- und Thiophen-Derivate, wie in der europäischen Patentanmeldung Nr. 0221025 offenbart ist, Naphthyl-Analoga von Mevalonolacton, wie in dem U.S.-Patent Nr. 4686237 offenbart ist, Octahydronaphthaline, wie in dem U.S.-Patent Nr. 4499289 offenbart ist, Keto-Analoga von Mevinolin (Lovastatin), wie in der europäischen Patentanmeldung Nr. 0142146 A2 offenbart ist sowie weitere bekannte Inhibitoren der HMG- CoA-Reduktase.
Ferner sind zur Inhibierung der HMG-CoA-Reduktase verwendbare Phosphinsäureverbindungen, die hier zur Verwendung geeignet sind, in der Patentanmeldung GB-A- 2205837 offenbart, wobei die Verbindungen die Einheit
aufweisen, in der X eine Gruppe der Formel -O- oder -NH- ist, n 1 oder 2 ist, und Z ein hydrophober Anker ist.
Beispiele dieser Verbindungen umfassen (S)-4-[[[4'-Fluor-3,3',5-trimethyl-[1,1'-biphenyl]-2-yl]methoxy]methoxyphosphinyl]-3-hydroxybutansäure, den Methylester oder ihr Monolithiumsalz;
(S)-4-[[[4'-Fluor-3,3',5-trimethyl-[1,1'-biphenyl]-2-yl]methoxy]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutansäure und ihr Dilithiumsalz;
(3S)-4-[[[4'-Fluor-3,3',5-trimethyl-[1,1'-biphenyl]-2-yl]methoxy]methylphosphinyl]-3-hydroxybutansäure und ihr Monolithiumsalz;
(S)-4-[[[2,4-Dichlor-6-[(4-fluorphenyl)methoxy]phenyl]methoxy]methylphosphinyl]-3-hydroxybutansäure und ihr Monolithiumsalz;
(3S)-4-[[[2,4-Dichlor-6-[(4-fluorphenyl)methoxy]phenyl]methoxy]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutansäure und ihr Dilithiumsalz;
die (3S)-4-[[2,4-Dichlor-6-[(4-fluorphenyl)methoxy]phenyl]methoxy]methylphosphinyl]-3-hydroxybutansäure oder ihren Methylester und
(S)-4-[[[[4'-Fluor-3,3',5-trimethyl-[1,1'-biphenyl-2-yl]methyl]amino]methoxyphosphinyl]-3-hydroxybutansäure und ihr Monolithiumsalz.
Eine weitere Klasse von Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase, die hier zur Verwendung geeignet sind, umfaßt Phosphinsäureverbindungen, die in der Patentanmeldung GB- A-2205838 offenbart sind, wobei die Verbindungen die Einheit aufweisen
in der X eine Gruppe der Formel -CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-, -CH=CH-, -CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;-, -C C- oder -CH&sub2;O- ist, wobei 0 an Z gebunden ist, und Z ein hydrophober Anker ist.
Beispiele dieser Verbindungen umfassen die (S)-4-[[[1-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methylethyl)-1H-indol-2-yl]ethinyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutansäure oder ihr Natriumsalz (SQ 33600) (bevorzugt) oder ihr Dilithiumsalz;
die (S)-4-[[(E)-2-[4'-Fluor-3,3',5-trimethyl-[1,1'-biphenyl]-2-yl]ethenyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutansäure oder ihr Dilithiumsalz;
die (S)-4-[[2-[4'-Fluor-3,3',5-trimethyl-[1,1'-biphenyl]-2-yl]ethyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutansäure, den Methylester oder deren Mono- oder Dialkalimetallsalze;
die (S)-4-[[[4'-Fluor-3,3',5-trimethyl-[1,1'-biphenyl]-2-yl]ethinyl]methoxyphosphinyl]-3-hydroxybutansäure oder deren Methylester;
die (SZ)-4-[[2-[4'-Fluor-3,3',5-trimethyl-[1,1'-biphenyl]-2-yl]ethenyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutansäure oder den Methylester;
die (S)-4-[[2-[3-(4-Fluorphenyl)-1-(1-methylethyl)-1H-indol-2-yl]ethyl]methoxyphosphinyl]-3-hydroxybutansäure oder den Methylester;
die (S)-4-[[2-[[1,1'-Biphenyl]-2-yl]-ethyl]methoxyphosphinyl]-3-hydroxybutansäure oder den Methylester;
die (S)-4-[[2-[4'-Fluor-3,3',5-trimethyl-[1,1'-biphenyl]-2-yl]ethyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutansäure oder ihr Dilithiumsalz;
die (S)-4-[[2-[4'-Fluor-3,3',5-trimethyl-[1,1'-biphenyl]-2-yl]ethinyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutansäure oder ihr Dilithiumsalz;
die (SZ)-4-[[2-[4'-Fluor-3,3',5-trimethyl-[1,1'-biphenyl]-2-yl]ethenyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutansäure oder ihr Dilithiumsalz;
die (S)-4-[[2-[3-(4-Fluorphenyl)-1-(1-methylethyl)1H-indol-2-yl]ethyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutansäure oder ihr Dilithiumsalz;
die (S)-4-[[2-[(1,1'-Biphenyl)-2-yl]ethyl]hydroxyphosphinyl]-3-butansäure oder ihr Dilithiumsalz;
die (S)-4-(Hydroxymethoxyphosphinyl)-3-[[(1,1dimethylethyl)diphenylsilyl]oxy]butansäure, den Methylester oder ihr Dicyclohexylaminsalz (1:1);
die (S)-4-[[2-[1-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methylethyl)-1-indol-2-yl]ethinyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutansäure oder ihr Dilithiumsalz oder Dinatriumsalz oder deren Methylester;
die (E)-4-[[2-[3-(4-Fluorphenyl)-1-(1-methylethyl)-1H-indol-2-yl]ethenyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutansäure oder ihr Dilithiumsalz oder deren Methylester;
die 4-[[2-[4'-Fluor-3,3',5-trimethyl-[1,1'-biphenyl]-2-yl]ethyl]hydroxyphosphinyl]- 3-hydroxybutansäure oder ihr Dilithiumsalz oder deren Methylester;
die (E)-4-[[2-[4'-Fluor-3,3',5-trimethyl-[1,1'-biphenyl]-2-yl]ethenyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutansäure oder ihr Dilithiumsalz oder deren Methylester;
die (S)-4-[[[2,4-Dimethyl-6-[(4-fluorphenyl)methoxy]phenyl]ethyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutansäure oder ihr Dilithiumsalz oder deren Methylester;
die (S)-4-[[[2,4-Dimethyl-6-[(4-fluorphenyl)methoxy]phenyl]ethinyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutansäure oder ihr Dilithiumsalz oder deren Methylester;
die (S)-4-[[2-[3,5-Dimethyl-[1,1'-biphenyl]-2-yl]ethyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutansäure oder ihr Dilithiumsalz oder deren Methylester;
die (S)-4-[[2-[4'-Fluor-3,5-dlmethyl-[1,1'-biphenyl]-2-yl]ethyl]hydroxyphosphinyl]- 3-hydroxybutansäure oder ihr Dilithiumsalz oder deren Methylester;
die (S)-4-[[2-[[1,1'-Biphenyl]-2-yl]ethinyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutansäure oder ihr Dilithiumsalz oder deren Methylester;
die (S)-4-[[2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methylethyl)-1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl]ethinyl]methoxyphosphinyl]-3-hydroxybutansäure oder den Methylester;
die (S)-4-[[2-[1-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methylethyl)-1H-indol-2-yl]ethyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutansäure oder ihr Dilithiumsalz oder deren Methylester;
die (S)-4-[[2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methylethyl)-1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl]ethinyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutansäure oder ihr Dilithiumsalz;
die (E)-4-[[2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methylethyl)-1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl]ethenyl]methoxyphosphinyl]-3-hydroxybutansäure oder den Methylester;
die (E)-4-[[2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methylethyl)-1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl]ethenyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutansäure oder ihr Dilithiumsalz;
die (S)-4-[[2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methylethyl)-1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl]ethyl]methoxyphosphinyl]-3-hydroxybutansäure oder den Methylester;
die (S)-4-[[2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methylethyl)-1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl]ethyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutansäure oder ihr Dilithiumsalz;
die (S)-4-[[2-[3-(4-Fluorphenyl)-5-(1-methylethyl)-1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl]ethyl]methoxyphosphinyl]-3-hydroxybutansäure oder den Methylester;
die (S)-4-[[2-[3-(4-Fluorphenyl)-5-(1-methylethyl)-1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl]ethyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutansäure oder ihr Dilithiumsalz;
die (S)-4-[[2-[3-(4-Fluorphenyl)-5-(1-methylethyl)-1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl]ethinyl]methoxyphosphinyl]-3-hydroxybutansäure oder den Methylester;
die (S)-4-[[2-[3-(4-Fluorphenyl)-5-(1-methylethyl)-1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl]ethinyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutansäure oder ihr Dilithiumsalz;
die (S)-4-[[[4-(4-Fluorphenyl)-1-(1-methylethyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-5-yl]ethinyl]methoxyphosphinyl]-3-hydroxybutansäure oder den Methylester;
die (S)-4-[[[4-(4-Fluorphenyl)-1-(1-methylethyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-5-yl]ethinyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutansäure oder ihr Dilithiumsalz;
die (S)-4-[[2-[4-(4-Fluorphenyl)-1-(1-methylethyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-5-yl]ethyl]methoxyphosphinyl]-3-hydroxybutansäure oder den Methylester;
die (S)-4-[[2-[4-(4-Fluorphenyl)-1-(1-methylethyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-5-yl]ethyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutansäure oder ihr Dilithiumsalz;
die (S)-4-[[[1-(4-Fluorphenyl)-4-(1-methylethyl)-2-phenyl-1H-imidazol-5-yl]ethinyl]methoxyphosphinyl]-3-hydroxybutansäure oder den Methylester;
die (S)-4-[[2-[1-(4-Fluorphenyl)-4-(1-methylethyl)-2-phenyl-1H-imidazol-5-yl]ethyl]methoxyphosphinyl]-3-hydroxybutansäure oder den Methylester;
die (S)-4-[[2-[1-(4-Fluorphenyl)-4-(1-methylethyl)-2-phenyl-1H-imidazol-5-yl]ethyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutansäure oder ihr Dilithiumsalz;
die (S)-4-[[[2-(Cyclohexylmethyl)-4,6-dimethylphenyl]ethinyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutansäure oder ihr Dilithiumsalz oder deren Methylester;
die 4-[[2-[2-(Cyclohexylmethyl)-4,6-dimethylphenyl]ethenyl]hydroxyphosphinyl]- 3-hydroxybutansäure oder ihr Dilithiumsalz oder deren Methylester;
die (S)-4-[[2-[2-Cyclohexylmethyl)-4,6-dimethylphenyl]ethyl]hydroxyphosphinyl]- 3-hydroxybutansäure oder ihr Dilithiumsalz oder deren Methylester;
die 4-[[[[4'-Fluor-3,3',5-trimethyl-[1,1'-biphenyl]-2-yl]oxy]methyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutansäure oder ihr Dilithiumsalz oder deren Methylester;
die 4-[[[4'-Fluor-3'3',5-trimethyl-[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]hydroxyphosphinyl]- 3-hydroxybutansäure oder ihr Dilithiumsalz oder deren Methylester;
die (S)-4-[[[1-(4-Fluorphenyl)-3-methyl-2-naphthalinyl]ethinyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutansäure oder ihr Dilithiumsalz oder deren Methylester;
die (E)-4-[[2-[1-(4-Fluorphenyl)-3-methyl-2-naphthalinyl]ethenyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutansäure oder ihr Dilithiumsalz oder deren Methylester;
die (S)-4-[[2-[1-(4-Fluorphenyl)-3-methyl-2-naphthalinyl]ethyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutansäure oder ihr Dilithiumsalz oder deren Methylester;
die 4-[[3-[4'-Fluor-3,3',5-trimethyl-[1,1'-biphenyl]-2-yl]propyl]methoxyphosphinyl]-3-hydroxybutansäure oder den Methylester;
die 4-[[3-[4'-Fluor-3,3',5-trimethyl-[1,1'-biphenyl]-2-yl]propyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutansäure oder ihr Dilithiumsalz;
die [1S-[1α(R*),2α,4αβ,8β,8aα]]-4-[[2-[8-(2,2-Dimethyl-1-oxobutoxy)decahydro- 2-methyl-1-naphthalinyl]ethyl]methoxyphosphinyl]-3-hydroxybutansäure oder den Methylester;
die [1S-[1α(R*),2α,4aβ,8β,8aβ]]-4-[[2-[8-(2,2-Dimethyl-1-oxobutoxy)decahydro- 2-methyl-1-naphthalinyl]ethyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutansäure oder ihr Dilithiumsalz;
die (S)-4-[[[3'-(4-Fluorphenyl)spiro]cyclopentan-1,1'-[1H]inden]-2-yl]ethinyl]methoxyphosphinyl]-3-hydroxybutansäure oder den Methylester; und
die (S)-4-[[[3'-(4-Fluorphenyl)spiro]cyclopentan-1,1'-[1H]inden]-2-yl]ethinyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutansäure oder ihr Dilithiumsalz.
Die Inhibitoren der Squalensynthetase, die hier zur Verwendung geeignet sind, umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf die oben von Biller et al. offenbarten, umfassend Isoprenoid(phosphinylmethyl)phosphonate, wie die der Formel
einschließlich deren Trisäuren, Triester und Trikalium- und Trinatriumsalze sowie weitere Inhibitoren der Squalensynthetase, die in den anhängigen U.S.-Patenten Nrn. 4871721 und 4924024 und in Biller et al., J. Med. Chem., 1988, Bd. 31, Nr. 10, S. 1869 bis 1871 offenbart sind.
Ferner umfassen weitere Inhibitoren der Squalensynthetase, die hier zur Verwendung geeignet sind, die Terpenoidpyrophosphate, die von P. Ortiz de Montellano et al., J. Med. Chem., 1977, 20, 243-249, offenbart sind, das Farnesyldiphosphat-Analogon A und die Präsqualenpyrophosphat-(PSQ-PP)-Analoga, wie von Corey und Volante, J. Am. Chem. Soc., 1976, 98, 1291-1293, offenbart, die Phosphinylphosphonate, die von McClard, R. W. et al., J.A.C.S., 1987, 109, 5544, berichtet wurden, und die Cyclopropane, die von Capson, T. L., PHD-Dissertation, Juni 1987, Dept. Med. Chem. U. of Utah, Übersicht, Inhalt der Tabellen, S. 16, 17, 40-43, 48-51, Zusammenfassung, berichtet wurden.
Bevorzugt sind Pravastatin, Lovastatin oder Velostatin oder ein Inhibitor der Squalensynthetase, wie oben von Biller et al. offenbart, oder Kombinationen davon, die das Gewichtsverhältnis Inhibitor der HMG-CoA-Reduktase:Inhibitor der Squalensynthetase von etwa 0,05:1 bis etwa 100:1 umfassen.
Weitere Cholesterin senkende Arzneistoffe, die eine andere Wirkung als die Inhibierung des Enzyms HMG-CoA-Reduktase oder Squalensynthetase aufweisen und hier zur Verwendung geeignet sind, umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf antihyperlipoproteinämische Mittel, wie Fibrinsäure-Derivate, wie Fenofibrat, Gemfibrozil, Clofibrat, Bezafibrat, Ciprofibrat, Clinofibrat und dergleichen, Probucol und verwandte Verbindungen, wie in dem U.S.-Patent Nr. 3674836 offenbart ist, wobei Probucol und Gemfibrozil bevorzugt sind, Maskierungsmittel für Gallensäuren, wie Cholestyramin, Colestipol und DEAE-Sephadex (Secholex , Polidexid ) sowie Clofibrat, Lipostabil (Rhone-Poulenc), Eisai E-5050 (ein N-substituiertes Ethanolamin-Derivat), Imanixil (Hoe-402), Tetrahydrolipstatin (THL), Istigmastanylphosphorylcholin (SPC, Roche), Aminocyclodextrin (Tanabe Seiyoku), Ajinomoto AJ-814 (Azulen-Derivat), Melinamid (Sumitomo), Sandoz 58-035, American Cyanamid CL-277082 und CL-283546 (disubstituierte Harnstoff-Derivate), Nicotinsäure, Neomycin, p-Aminosalicylsäure, Aspirin, Poly(diallylmethylamin)-Derivate, wie in dem U.S.-Patent Nr. 4759923 offenbart ist, das quartare Amin Poly(diallyldimethylammoniumchlorid) und Ionene, wie in dem U.S.-Patent Nr. 4027009 offenbart ist, und weitere bekannte Mittel zur Senkung des Serumcholesterins, die das Cholesterin durch einen anderen Mechanismus als durch die Inhibierung des Enzyms HMG-CoA-Reduktase oder Squalensynthetase senken.
Ebenfalls bevorzugt sind Kombinationen beliebiger Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase, bevorzugt Pravastatin oder Isoprenoid(phosphinylmethyl)phosphonate, die oben von Biller et al. offenbart sind, Gemfibrozil oder Fenofibrat.
Der Inhibitor des Angiotensin-umwandelnden Enzyms, der hier angewendet werden kann, umfaßt bevorzugt die mit einer Mercapto-(-S-)-Einheit, wie substituierte Prolin-Derivate, wie beliebige der in dem vorstehend erwähnten U.S.-Patent Nr. 4046889 von Ondetti et al. offenbarten, wobei Captopril, nämlich 1-[(2S)-3-Mercapto-2-methylpropionyl]-L-prolin, bevorzugt ist, und Mercaptoacyl-Derivate substituierter Proline, wie beliebige der in dem U.S.-Patent Nr. 4316906 offenbarten, wobei Zofenopril bevorzugt ist.
Weitere Beispiele von Mercaptogruppen enthaltenden ACE-Inhibitoren, die hier angewendet werden können, umfassen Rentiapril (Fentiapril, Santen), die in Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 10:131 (1983) offenbart sind; sowie Pivopril, nämlich
und YS980, nämlich
Weitere Beispiele von Inhibitoren des Angiotensin-umwandelnden Enzyms, die hier angewendet werden können, umfassen beliebige der in dem vorstehend erwähnten U.S.- Patent Nr. 4374829 offenbarten, wobei N-(1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-L-alanyl-L- prolin, nämlich Enalapril, bevorzugt ist, beliebige der Phosphonat-substituierten Amino- oder Iminosäuren oder -salze, die in dem U.S.-Patent Nr. 4452790 offenbart sind, wobei (S)-1-[6- Amino-2-[[hydroxy-(4-phenylbutyl)phosphinyl]oxy]-1-oxohexyl]-L-prolin (SQ 29852 oder Ceranapril) bevorzugt ist, Phosphinylalkanoylproline, die in dem vorstehend erwähnten U.S.- Patent Nr. 4168267 offenbart sind, wobei Fosinopril bevorzugt ist, beliebige der Phosphinylalkanoyl-substituierten Proline, die in dem U.S.-Patent Nr. 4337201 offenbart sind, und die Phosphonamidate, die in dem vorstehend diskutierten U.S.-Patent Nr. 4432971 offenbart sind.
Weitere Beispiele von ACE-Inhibitoren, die hier angewendet werden können, umfassen BRL 36378 von Beecham, wie in den europäischen Patenten Nrn. 80822 und 60668 offenbart ist; MC-838 von Chugai, das in CA. 102: 72588v und Jap. J. Pharmacol. 40: 373 (1986) offenbart ist; CGS 14824 (3-([1-Ethoxycarbonyl-3-phenyl-(1S)-propyl]amino)-2,3,4,5- tetrahydro-2-oxo-1-(35)-benzazepin-1-essigsäure HCl) von Ciba-Geigy, die in dem GB-A-Patent Nr. 2103614 offenbart ist, und CGS 16617 (3(S)-[[(15)-5-Amino-1-carboxypentyl]amino]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1-ethansäure) von Ciba-Geigy, die in dem U.S.-Patent Nr. 4,473,575 offenbart ist; Cetapril (Alacepril, Dainippon), das in Eur. Therap. Res. 39: 671 (1986) und 40: 543 (1986) offenbart ist; Ramipril (Hoechst), das in dem europaischen Patent Nr. 79-022 und Curr. Ther. Res. 40: 74 (1986) offenbart ist; Ru 44570 (Hoechst), das in Arzneimittelforschung 35: 1254 (1985) offenbart ist; Cilazapril (Hoffman-Laroche), das in J. Cardiovasc. Pharmacol. 9: 39 (1987) offenbart ist; R&sub0; 31-2201 (Hoffman-Laroche), das in FEBS Lett. 165: 201 (1984) offenbart ist; Lisinopril (Merck), das in Curr. Therap. Res. 37: 342 (1985) und in der europäischen Patentanmeldung Nr. 12-401 offenbart ist; Indalapril (Delapril), das in dem U.S.-Patent Nr. 4,385,051 offenbart ist; Indolapril (Schering), das in J. Cardiovasc. Pharmacol. 5: 643, 655 (1983) offenbart ist; Spirapril (Schering), das in Acta. Pharmacol. Toxicol. 59 (Ergäuzungsbd. 5): 173 (1986) offenbart ist; Perindopril (Servier), das in Eur. J. Clin. Pharmacol. 31: 519 (1987) offenbart ist; Quinapril (Warner-Lambert), das in dem U.S.-Patent Nr. 4,344,949 offenbart ist; und CI 925 (Warner-Lambert) ([3S-[2R(*)- R(*)]]3R(* )]-2-[2-[[1-(Ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl]amino]-1-oxypropyl]-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-3-isochinolincarbonsäure HCl), die in Pharmacologist 26: 243, 266 (1984) offenbart ist, WY-44221 (Wyeth), das in J. Med. Chem. 26: 394 (1983) offenbart ist.
Bevorzugt sind die ACE-Inhibitoren, die Prolin oder substituierte Prolin-Derivate sind, und insbesondere bevorzugt sind solche ACE-Inhibitoren, die eine Mercaptogruppe umfassen.
Bei der Durchführung des Verfahrens der vorliegenden Erfindung kann die Kombination aus dem Cholesterin senkenden Arzneimittel und ACE-Inhibjtor einer Säugerspezies, wie Affen, Hunden, Katzen, Ratten, Menschen etc., verabreicht werden und kann als solche in eine herkömmliche Form zur systemischen Dosierung, wie eine Tablette, eine Kapsel, ein Elixir oder eine Injektion, eingebracht werden. Die vorstehenden Dosierungsformen umfassen auch das erforderliche Trägermaterial, Excipiens, Gleitmittel, Puffer, antibakterielle Mittel, Füllmaterial (wie Mannit), Antioxidationsmittel (Ascorbinsäure oder Natriumhydrogensulfit) oder dergleichen. Orale Dosierungsformen sind bevorzugt, obwohl parenterale Formen ebenfalls ganz zufriedenstellend sind.
Die verabreichte Dosis muß gemäß dem Alter, Gewicht und Zustand des Patienten sowie dem Weg der Verabreichung, der Dosierungsform, dem Dosierungsschema und dem erwünschten Ergebnis sorgfätig eingestellt werden.
Somit kann für die orale Verabreichung ein zufriedenstellendes Ergebnis erhalten werden, indem der Inhibitor der HMG-CoA-Reduktase in Dosierungen angewendet wird, die, wie in Physician's Desk Reference angegeben, zum Beispiel für Lovastatin angewendet werden, in einer Menge innerhalb des Bereiches von etwa 1 bis 2000 mg und bevorzugt von etwa 4 bis etwa 200 mg. Der Inhibitor der Squalensynthetase kann in Dosierungen in einer Menge innerhalb des Bereiches von etwa 10 mg bis etwa 2000 mg und bevorzugt von etwa 25 mg bis etwa 200 mg angewendet werden.
Eine bevorzugte orale Dosierungsform, wie Tabletten oder Kapseln, enthält den Inhibitor der HMG-CoA-Reduktase in einer Menge von etwa 0,1 bis etwa 100 mg, bevorzugt von etwa 5 bis etwa 80 mg und besonders bevorzugt von etwa 10 bis etwa 40 mg.
Eine bevorzugte orale Dosierungsform, wie Tabletten oder Kapseln, enthalten den Inhibitor der Squalensynthetase in einer Menge von etwa 10 bis etwa 500 mg, bevorzugt von etwa 25 bis etwa 200 mg.
Weitere Serumcholesterin senkende Arzneistoffe werden, falls vorhanden, in Dosierungen, die gewöhnlich, wie in Physician's Desk Reference angegeben, angewendet werden, für jedes dieser Mittel, in einer Menge innerhalb des Bereiches von etwa 2 mg bis etwa 7500 mg und bevorzugt von etwa 2 mg bis etwa 4000 mg, angewendet.
Hinsichtlich des ACE-Inhlbitors kann für die orale Verabreichung ein zufriedenstellendes Ergebnis erhalten werden, indem der Ace4nhibitor in einer Menge innerhalb des Bereiches von etwa 0,01 mg/kg bis etwa 100 mg/kg und bevorzugt von etwa 0,1 mg/kg bis etwa 5 mg/kg angewendet wird.
Eine bevorzugte orale Dosierungsform, wie Tabletten oder Kapseln, enthält den ACE-Inhibitor in einer Menge von etwa 0,1 bis etwa 500 mg, bevorzugt von etwa 2 bis etwa 5 mg und besonders bevorzugt von etwa 1 bis etwa 3 mg.
Für die parenterale Verabreichung wird der ACE-Inhibitor in einer Menge innerhalb des Bereiches von etwa 0,005 mg/kg bis etwa 10 mg/kg und bevorzugt von etwa 0,005 mg/kg bis etwa 0,3 mg/kg angewendet.
Das Cholesterin senkende Mittel und der ACE-Inhibitor können zusammen in derselben oralen Dosierungsform angewendet werden oder in getrennten oralen Dosierungsformen gleichzeitig eingenommen werden.
Die vorstehend beschriebenen Zusammensetzungen können in den vorstehend beschriebenen Dosierungsformen in einer Einzeldosis oder verteilten Dosen ein- bis viermal täglich verabreicht werden. Es kann empfehlenswert sein, bei einem Patienten mit einer Kombination mit niedriger Dosierung zu beginnen und sich nach und nach bis zu einer Kombination mit hoher Dosierung zu steigern.
Tabletten verschiedener Größen, z.B. von etwa 2 bis 2000 mg Gesamtgewicht, die einen oder beide Wirkstoffe in den vorstehend beschriebenen Bereichen enthalten, wobei der Rest ein physiologisch verträglicher Träger oder weitere Materialien gemäß der anerkannten pharmazeutischen Praxis ist, können hergestellt werden. Diese Tabletten können natürlich eingekerbt werden, um Teildosen bereitzustellen. Gelatinekapseln können entsprechend formuliert werden.
Flüssige Formulierungen können auch durch Lösen oder Suspendieren eines Wirkstoffes oder der Wirkstoffkombination in einem herkömmlichen flüssigen Träger, der für die pharmazeutische Verabreichung annehmbar ist, hergestellt werden, so daß die erwünschte Dosierung in einem bis vier Teelöffeln bereitgestellt wird.
Diese Dosierungsformen können dem Patienten in einem Schema von einer bis vier Dosen pro Tag verabreicht werden.
Gemäß einer weiteren Modifizierung zur feineren Regulierung des Dosierungsplans können die Wirkstoffe getrennt in einzelnen Dosierungseinheiten gleichzeitig oder zu sorgfältig koordinierten Zeiten verabreicht werden. Da der Blutspiegel durch einen geregelten Verabreichungsplan aufgebaut und aufrechterhalten wird, wird dasselbe Ergebnis durch die gleichzeitige Gegenwart von zwei Substanzen erreicht. Die jeweiligen Substanzen können in getrennten Einheitsdosierungsformen in ähnlicher Art und Weise, wie oben beschrieben, einzeln formuliert werden.
Festgesetzte Kombinationen des Cholesterin senkenden Arzneistoffes und ACE-Inhibitors sind, besonders in Tabletten- oder Kapselform zur oralen Verabreichung, geeigneter und bevorzugt.
Bei der Formulierung der Zusammensetzungen werden die Wirkstoffe in den vorstehend beschriebenen Mengen gemäß der anerkannten pharmazeutischen Praxis mit einem physiologisch verträglichen Vehikel, Träger, Excipiens, Bindemittel, Konservierungsmittel, Stabilisator, Geschmacksstoff etc. in der besonderen Art der Einheitsdosierungsform gemischt.
Beispiele von Adjuvantien, die in Tabletten eingebracht werden können, sind folgende: ein Bindemittel, wie Tragantgummi, Gummi arabicum, Maisstärke oder Gelatine; ein Excipiens, wie Dicalciumphosphat oder Cellulose; ein Tablettensprengmittel, wie Maisstärke, Kartoffelstärke, Alginsäure oder dergleichen; ein Gleitmittel, wie Stearinsäure oder Magnesiumstearat; ein Süßstoff, wie Saccharose, Aspartam, Lactose oder Saccharin; ein Geschmacksstoff, wie Orange, Pfefferminze, Wintergrün- oder Kirschöl. Wenn die Dosierungseinheitsform eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu den Substanzen des vorstehenden Typs einen flüssigen Träger, wie Fettöl, enthalten. Verschiedene weitere Materialien können als Überzüge oder zu einer anderen Modifizierung der physikalischen Form der Dosierungseinheit vorhanden sein. Tabletten oder Kapseln können zum Beispiel mit Schellack, Zucker oder beiden überzogen werden. Ein Sirup des Elixiers kann den Wirkstoff, Wasser, Alkohol oder dergleichen als Träger, Glycerin als Lösungsvermittler, Saccharose als Süßstoff, Methyl- und Propylparabene als Konservierungsmittel, einen Farbstoff und einen Geschmacksstoff, wie Kirsche oder Orange, enthalten.
Einige der vorstehend beschriebenen Wirkstoffe bilden allgemein bekannte pharmazeutisch verträgliche Salze, wie Alkalimetallsalze und andere allgemeine basische Salze oder Säureadditionssalze etc. Bezugnahmen auf die Grundsubstanzen sollen daher die allgemeinen Salze umfassen, von denen bekannt ist, daß sie der Ausgangsverbindung weitgehend entsprechen.
Die vorstehend beschriebenen Formulierungen werden für eine längere Zeitdauer, das heißt solange die Möglichkeit einer Arteriosklerose bestehen bleibt oder die Symptome anhalten, verabreicht. Formen der gleichmäßig hinhaltenden Freisetzung dieser Formulierungen, die diese Mengen zweimal wöchentlich, wöchentlich, monatlich und dergleichen bereitstellen können, können ebenfalls angewendet werden. Eine Dosierungsdauer von wenigstens einer bis zwei Wochen ist erforderlich, um einen minimalen Nutzen zu erreichen.

Beispiel 1

Eine Pravastatinformulierung in Form von Tabletten mit der folgenden Zusammensetzung wurde, wie nachstehend beschrieben, hergestellt.
Pravastatin, Magnesiumoxid und ein Teil (30 %) der Lactose wurden unter Verwendung eines geeigneten Mischers 2 bis 10 Minuten miteinander vermischt. Das entstandene Gemisch wurde durch ein Sieb mit einer Siebgröße von 12 bis 40 mesh passiert. Mikrokristalline Cellulose, Natriumcroscarmellose und die übrige Lactose wurden zugegeben, und das Gemisch wurde 2 bis 10 Minuten gemischt. Danach wurde Magnesiumstearat zugegeben, und es wurde 1 bis 3 Minuten weiter gemischt.
Das entstandene homogene Gemisch wurde anschließend zu Tabletten mit jeweils 5 mg Pravastatin gepreßt.
Eine für die orale Verabreichung geeignete Captoprilformulierung zusammen mit Pravastatin wurde, wie nachstehend beschrieben, hergestellt.
1000 Tabletten mit jeweils 100 mg 1-[(2S)-3-Mercapto-2-methylpropionyl]-L-prolin wurden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt.
1-[(2S)-3-Mercapto-2-methylpropionyl]-L-prolin (Captopril) 7 g
Maisstarke 50 g
Gelatine 7,5 g
Avicel (mikrokristalline Cellulose) 25 g
Magnesiumstearat 2,5 g
Das Captopril und die Maisstärke werden mit einer wäßrigen Lösung der Gelatine gemischt. Das Gemisch wird getrocknet und zu einem feinen Pulver gemahlen. Das Avicel und anschließend das Magnesiumstearat werden der Granulierung beigemischt. Diese wird anschließend zu einer Tablette gepreßt, wobei 1000 Tabletten mit jeweils 7 mg Wirkstoff gebildet werden.
Die Pravastatintabletten und Captopriltabletten können als Kombination gemäß den Angaben der vorliegenden Erfindung zur Behandlung oder Verhütung von Atherosklerose verabreicht werden. Ferner können die Pravastatin- und Captopriltabletten zu Pulvern gemahlen und zusammen in einer einzelnen Kapsel verwendet werden.

Beispiel 2

Pravastatintabletten mit 20 mg Pravastatin und inerten Bestandteilen, die in Lovastatintabletten verwendet werden, nämlich Cellulose, Farbstoff, Lactose, Magnesiumstearat und Stärke und butyliertes Hydroxyanisol als Konservierungsmittel, wie in der PDR von 1990 beschrieben, werden unter Anwendung herkömmlicher pharmazeutischer Verfahren hergestellt.
Die Pravastatintabletten können in Kombination mit Enalapriltabletten mit 7 mg Enalapril und inaktiven Bestandteilen, wie in der PDR von 1990 beschrieben, in getrennten oder kombinierten Dosierungsformen zur Behandlung oder Verhütung von Atherosklerose gemäß der vorliegenden Erfindung angewendet werden.

Beispiel 3

Tabletten mit 500 mg Clofibrat und 5 mg Enalapril und inaktiven Bestandteilen, wie in der PDR von 1990 beschrieben, können in getrennten Dosierungsformen oder kombiniert in Form einer einzelnen Kapsel zur Behandlung oder Verhütung von Atherosklerose gemäß der vorliegenden Erfindung angewendet werden.

Beispiele 4 bis 6

Kombinationen von Ciprofibrat, Bezafibrat, Clinofibrat mit Captopril, Ceranapril oder Fosinopril zur Verwendung bei der Behandlung oder Verhütung von Atherosklerose können ebenfalls auf die vorstehend in den Beispielen 1 bis 3 beschriebene Art und Weise hergestellt werden.

Beispiel 7

Fenofibrattabletten mit 250 mg Fenofibrat und den folgenden zusätzlichen Bestandteilen: Maisstärke, Ethylcellulose, Glycerin, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose 2910, Eisenoxid, Lactose, Magnesiumstearat, mikrokristalline Cellulose, Polysorbat 80, Talk und Titandioxid werden unter Anwendung herkömmlicher Verfahren hergestellt.
Die Fenofibrattabletten werden mit 5 mg Lisinopriltabletten zur Behandlung oder Verhütung von Atherosklerose angewendet.

Beispiel 8

Tabletten der folgenden Zusammensetzungen werden, wie nachstehend beschrieben, hergestellt.
Die Tabletten werden aus ausreichenden Mengen Rohmasse hergestellt, indem der Inhibitor der Squalensynthetase, Avieel und ein Teil der Stearinsäure zerstoßen werden. Das zerstoßene Material wird gemahlen, durch ein Sieb mit Siebgröße 2 mesh passiert und anschließend mit Lactose, Maisstärke und der übrigen Stearinsäure gemischt. Das Gemisch wurde in einer Tablettenpresse zu Tabletten mit 350 mg in Kapselform gepreßt. Die Taletten sind zum Halbieren eingekerbt.
Die Tabletten mit dem Inhibitor der Squalensynthetase können gemäß den Angaben der vorliegenden Erfindung zusammen mit Captopriltabletten mit 5 mg zur Behandlung oder Verhütung von Arteriosklerose verabreicht werden.

Beispiele 9 und 10

Lovastatintabletten mit 20 mg Lovastatin, Cellulose, Farbstoff, Lactose, Magnesiumstearat und Stärke und butyliertem Hydroxyanisol als Konservierungsmittel, wie in der PDR von 1990 beschrieben, werden unter Anwendung herkömmlicher pharmazeutischer Verfahren hergestellt.
Die Lovastatintabletten können in Kombination mit den Fenofibrattabletten (in Beispiel 7 beschrieben) in getrennten oder kombinierten Dosierungsformen zur Behandlung oder Verhütung von Atherosklerose gemäß der vorliegenden Erfindung angewendet werden.

Beispiele 11 bis 12

Eine Formulierung in Form von Tabletten mit der folgenden Zusammensetzung wird, wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt.
Die vorstehenden Formulierungen mit Captopriltableffen oder Ceranapriltabletten können in getrennten Dosierungsformen oder kombiniert in Form einer einzelnen Kapsel zur Behandlung von Atherosklerose gemäß der vorliegenden Erfindung angewendet werden.

Beispiel 13

Probucoltabletten mit 250 mg Probucol und mit den folgenden zusätzlichen Bestandteilen, wie in der PDR von 1990 angegeben: Maisstärke, Ethylcellulose, Glycerin, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose 2910, Eisenoxid, Lactose, Magnesiumstearat, mikrokristalline Cellulose, Polysorbat 80, Talk und Titandioxid werden unter Anwendung herkömmlicher Verfahren hergestellt.
Die in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Formulierungen mit dem ACE-Inhibitor können mit Probucoltabletten als Kombination gemaß den Angaben der vorliegenden Erfindung zur Behandlung von Atherosklerose angewendet werden. Ferner können beliebige oder alle der vorstehenden Arzneimittel und Probucoltabletten zu Pulvern gemahlen werden und zusammen in einer einzelnen Kapsel verwendet werden.

Beispiel 14

Kapseln mit 300 mg Gemfibrozil mit den folgenden zusätzlichen Bestandteilen, wie in der PDR von 1990 beschrieben: Polysorbat 80 NF, Stärke NF und Silicagel werden unter Anwendung herkömmlicher Verfahren hergestellt.
Die Gemfibrozilkapseln können als Kombination mit einer beliebigen der ACE-Inhibitortabletten verabreicht, zu einem Pulver gemahlen und in einer einzelnen Kapsel mit Gemfibrozil und dem ACE-Inhibitor zur Behandlung von Atherosklerose verwendet werden.

Beispiel 15

Die vorstehend beschriebenen ACE-Inhibitortabletten können in Kombination mit Cholestyraminharz mit 4 g Cholestyramin, Gummi arabicum, Citronensäure, Farbstoff, Geschmacksstoff Polysorbat 80, Propylenglykol, Alginat und Saccharose, wie in der PDR von 1990 beschrieben, zur Behandlung von Atherosklerose gemäß der vorliegenden Erfindung angewendet werden.

Beispiel 16

Die vorstehend beschriebenen ACE-Inhibitortabletten können in Kombination mit Nicotinsäure, Colestipol, Dextrothyroxin oder einem weiteren Serumcholesterin senkenden Mittel gemäß den Angaben der vorliegenden Erfindung zur Behandlung oder Verhütung von Atherosklerose angewendet werden.
Selbstverständlich können die Cholesterin senkenden Arzneistoffe in Kombination mit einem der hier offenbarten ACE-Inhibitoren gemäß der vorliegenden Erfindung angewendet werden.

Claims

1. Verwendung eines Inhibitors für das Angiotensin-umwandelnde Enzym zur Herstellung eines Arzneimittels für die Verwendung zur Stabilisierung oder Rückbildung von Atherosklerose in einer Säugerspezies, der auch ein Cholesterin-senkender Arzneistoff verabreicht wird.

2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Cholesterin-senkende Arzneistoff ein Inhibitor des Enzyms 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym-A-(HMG-CoA)-Reduktase ist.

3. Verwendung nach Anspruch 2, wobei der Inhibitor des Enzyms HMG-CoA-Reduktase Mevastatin, Lovastatin, Pravastatin oder Velostatin ist.

4. Verwendung nach Anspruch 2, wobei der Inhibitor des Enzyms HMG-CoA-Redukase ein Pyrazolanalogon von Mevalonolacton, ein Indenanalogon von Mevalonolacton, ein 3-Carboxy-2-hydroxypropanphosphinsäurederivat, ein 6-[2-(substituiertesPyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-on, ein Imidazolanalogon von Mevalonolacton oder ein heterocyclisches Analogon von Mevalonolacton, ein Naphthylanalogon von Mevalonolacton, ein Octahydronaphthalin, Fluindostatin, ein Ketoanalogon von Lovastatin oder ein 2,3-disubstituiertes Pyrrol, Furan oder Thiophen ist.

5. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Cholesterin-senkende Arzneistoff ein Inhibitor des Enzyms Squalensynthetase ist und die Formel

aufweist, in der R¹ ein Rest der Formel

ist.

6. Verwendung nach Anspruch 2, wobei der Inhibitor der HMG-CoA-Reduktase die Formel

aufweist, in der X eine Gruppe der Formel -O- oder -NH- ist, n 1 oder 2 ist, und Z ein hydrophober Anker ist.

7. Verwendung nach Anspruch 2, wobei der Inhibitor der HMG-CoA-Reduktase die Formel

aufweist, in der X eine Gruppe der Formel -CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH&sub2;-, -CH=CH-, -CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;-, -C C- oder -CH&sub2;O- ist, wobei O an Z gebunden ist, und Z ein hydrophober Anker ist.

8. Verwendung nach Anspruch 7, wobei der Inhibitor der HMG-CoA-Reduktase (S)- 4-[[[1-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methylethyl)-1H-indol-2-yl]ethinyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutansäure oder ihr Dinatriumsalz (SQ 33600) oder ihr Dilithiumsalz ist.

9. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Cholesterin-senkende Arzneistoff ein Fibrinsäurederivat ist, nämlich Gemfibrozil, Fenofibrat, Clofibrat, Bezafibrat, Ciprofibrat oder Clinofibrat.

10. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Cholesterin-senkende Arzneistoff Probucol, Gemfibrozil, Clofibrat, Dextrothyroxin oder sein Natriumsalz, Colestipol oder sein Hydrochlorid, Cholestyramin, Nicotinsäure, Neomycin, p-Aminosalicylsäure oder Aspirin ist.

11. Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der Inhibitor des An giotensin-umwandelnden Enzyms ein ACE-Inhibitor ist, der eine Mercaptogruppe enthält.

12. Verwendung nach einem der Ansprüche 1-10, wobei der Inhibitor des Angiotensin umwandelnden Enzyms ein substituiertes Prolinderivat ist.

13. Verwendung nach einem der Ansprüche 1-10, wobei der Inhibitor des Angiotensin umwandelnden Enzyms eine Mercaptoeinheit umfaßt und ein substituiertes Prolinderivat ist.

14. Verwendung nach Anspruch 11, wobei der Inhibitor des Angiotensin-umwandeln den Enzyms ein substituiertes Prolinderivat ist.

15. Verwendung nach einem der Ansprüche 1-10, wobei der Inhibitor des Angiotensin umwandelnden Enzyms Captopril, Zofenopril, Enalapril, Cernapril, Fosinopril, Lisinopril oder Fentiapril ist.

16. Verwendung nach einem der Ansprüche 1-10, wobei der Inhibitor des Angiotensinumwandelnden Enzyms eine Phosphonat-substituierte Amino- oder Iminosäure oder deren Salz, ein Prolinderivat, ein substituiertes Prolinderivat, ein Mercaptoacylderivat eines substituierten Prolins, ein Carboxyalkyldipeptidderivat, ein Phosphinylalkanoylprolinderivat oder ein Phosphonamidatderivat ist.

17. Verwendung nach Anspruch 16, wobei der Inhibitor des Angiotensin-umwandeln den Enzyms ein Carboxyalkyldipeptidderivat ist.

18. Verwendung nach einem der Ansprüche 1-10, wobei der Inhibitor des Angiotensinumwandelnden Enzyms ein Phosphinylalkanoylprolinderivat, ein Phosphoramidatderivat oder eine Phosphonat-substituierte Amino- oder Iminosäure oder deren Salz ist.

19. Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die atherosklerotischen Läsionen stabilisiert oder deren Rückbildung verursacht wird.

20. Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der Inhibitor des An giotensin-umwandelnden Enzyms einem Patienten mit normalem Blutdruck verabreicht wird.

21. Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der Cholesterin-senkende Arzneistoff in einem Gewichtsverhältnis zu dem ACE-Inhibitor innerhalb des Bereiches von etwa 0,001:1 bis etwa 1000:1 vorliegt.

22. Verwendung nach Anspruch 19, wobei der Cholesterin-senkende Arzneistoff Pravastatin ist.

23. Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der Inhibitor des Angiotensin-umwandelnden Enzyms in einzelnen oder verteilten Dosen von jeweils etwa 0,1 bis etwa 500 mg einmal bis viermal täglich verabreicht wird.

24. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Cholesterin-senkende Arzneistoff Pravastatin ist, und der ACE-Inhibitor Captopril, Fosinopril oder Ceranapril ist.

25. Arzneimittelkombination, umfassend einen Inhibitor des Enzyms 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym-A-(HMG-CoA)-Reduktase, nämlich Pravastatin oder das Dinatriumsalz der (S)-4-[[[1-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methylethyl)-1H-indol-2-yl]ethinyl]hydroxyphosphlnyl]- 3-hydroxybutansäure (SQ 33600) und einen ACE-Inhibitor.

26. Kombination nach Anspruch 25, wobei Pravastatin oder SQ 33600 in einem Gewichtsverhältnis zu dem ACE-Inhibitor innerhalb des Bereiches von etwa 0,001:1 bis etwa 1000:1 vorliegt.

27. Kombination nach Anspruch 25, wobei der ACE-Inhibitor Captopril, Ceranapril, Zofenopril, Fosinopril, Enalapril oder Lisinopril ist.

28. Arzneimittelkombination, umfassend Pravastatin und Captopril.

29. Verwendung eines Inhibitors des Angiotensin-umwandelnden Enzyms zur Herstellung eines Arzneimittels, das in einer Kombinationstherapie verwendet werden soll, wobei ein weiterer Teil der Kombination die Verabreichung eines Cholesterin-senkenden Arzneistoffes ist, für die Verwendung zur Stabilisierung oder Rückbildung von Atherosklerose in einer Säugerspezies.