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DE69122963T2 - Hiv-hemmende benzenacetamidderivate - Google Patents

Hiv-hemmende benzenacetamidderivate

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DE69122963T2
DE69122963T2 DE69122963T DE69122963T DE69122963T2 DE 69122963 T2 DE69122963 T2 DE 69122963T2 DE 69122963 T DE69122963 T DE 69122963T DE 69122963 T DE69122963 T DE 69122963T DE 69122963 T2 DE69122963 T2 DE 69122963T2
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DE
Germany
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hydrogen
formula
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nitro
halogen
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DE69122963T
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Jean-Paul Bosmans
Paul Janssen
Daele Georges Van
Marc Verdonck
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Janssen Pharmaceutica NV
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica NV
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Description

    Hintergrund der Erfindung
  • In der US-4 246 429, die der EP-A-0 006 713 entspricht, wird eine Reihe von Phenylacetamiden und -thioamiden beschrieben, die als Zwischenprodukte in der Herstellung von phytopharmazeutischen Verbindungen von Nutzen sind. Überraschenderweise wurde nunmehr gefunden, daß einige dieser Zwischenprodukte in wirksamer Weise die Replikation von HIV inhibieren und daher für die Behandlung von mit HIV infizierten Individuen von Nutzen sein können. Darüberhinaus wurde gefunden, daß nahe verwandte, bisher aber nicht geoffenbarte Verbindungen die Replikation des Retrovirus sogar noch besser inhibieren können.
  • Weiterhin werden in der GB-A-1 423 430 Phenylthioacetamidverbindungen geoffenbart, im spezielleren α-(Phenylamino)-3,4- dimethoxyphenylthioacetamid, welche Verbindungen eine antisekretorische Aktivität aufweisen.
  • In Archives Internationales de Pharmacodynamie et de Therapie, 1966, 164(2), 321-330 werden Alkoxyphenylacetamidderivate beschrieben, im spezielleren α-[(4-Ethoxyphenyl)amino]-N-propylphenylacetamid, welche Verbindungen analgetische Eigenschaften besitzen.
    • Beschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verbindungen mit der Formel
  • die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzformen und die stereochemisch isomeren Formen hievon, worin
  • R¹ und R² jeweils unabhängig für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl stehen; oder R¹ und R², zusammen mit dem diese Reste R¹ und R² tragenden Stickstoffatom, eine Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl-, Piperazinyl- oder 4- C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylpiperazinylgruppe ausbilden können;
  • X für O oder S steht;
  • R³ Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeutet;
  • R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Nitro, Trifluormethyl, Cyano, Aminomethyl, Carboxyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxycarbonyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbonyl, Aminocarbonyl oder Hydroxy bedeuten;
  • R&sup7; für Wasserstoff oder Halogen steht; und
  • R&sup8;, R&sup9; und R¹&sup0; jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Nitro, Hydroxy, Trifluormethoxy, 2,2,2- Trifluorethoxy, (Trifluormethyl)carbonyl, Aminocarbonyl, (Cyclopropyl)carbonyl oder einen Rest C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-(C=Y)- bedeuten, worin =Y für =O, =N-OH, =N-OCH&sub3;, =N-NH&sub2; oder -N-N(OH&sub3;)&sub2; steht;
  • mit der Maßgabe, daß (1) R¹ eine andere Bedeutung als n-Propyl hat, wenn R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup9; und R¹&sup0; Wasserstoff bedeuten, R&sup8; für 4-Ethoxy steht und X Sauerstoff darstellt, und
  • (2) X eine andere Bedeutung als Schwefel hat, wenn R¹, R², R³, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, R&sup9; und R¹&sup0; Wasserstoff bedeuten und R&sup4; und R&sup5; für 3,4-Dimethoxy stehen, zur Verwendung als ein Medikament.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin wenigstens einer der Reste R¹ und R² Wasserstoff bedeutet, können auch in ihrer tautomeren Form vorliegen. Diese Form, obgleich vorstehend nicht ausdrücklich hervorgehoben, soll im Rahmen der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sein.
  • In den vorstehenden Definitionen definiert der Ausdruck Halogen Fluor, Brom und Iod; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl definiert gerade und verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl und 1,1-Dimethylethyl; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl definiert C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl und die höheren Homologe hievon mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen; C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl definiert Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
  • Pharmazeutisch annehmbare Additionssalze, wie vorstehend erwähnt, umfassen die therapeutisch wirksamen nicht-toxischen Additionssalzformen, welche die Verbindungen der Formel (I) ausbilden können. Diese Salzformen können in bequemer Weise durch Behandeln der Basenform der Verbindungen der Formel (I) mit entsprechenden Säuren wie anorganischen Säuren, beispielsweise Halogenwasserstoffsäure, zum Beispiel Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und dergleichen Säuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen; oder mit organischen Säuren, wie z.B. Essigsäure, Propionsäure, Hydroxyessigsäure, 2-Hydroxypropionsäure, 2-Oxopropionsäure, Ethandisäure, Propandisäure, Butandisäure, (Z)-2-Butendisäure, (E)-2- Butendisäure, 2-Hydroxybutandisäure, 2,3 -Dihydroxybutandisäure, 2-Hydroxy-1,2,3-propantricarbonsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, 4-Methylbenzolsulfonsäure, Cyclohexansulfaminsäure, 2-Hydroxybenzoesäure, 4-Amino-2- hydroxybenzoesäure und dergleichen Säuren erhalten werden. Umgekehrt kann die Salzform durch Behandlung mit Alkali in die freie Basenform umgewandelt werden. Der Ausdruck "Additionssalz" umfaßt auch die Hydrate und Lösungsmitteladditionsformen, welche die Verbindungen der Formel (I) ausbilden können. Beispiele für derartige Formen sind z.B. Hydrate, Alkoholate und dergleichen.
  • Besondere Verbindungen sind jene Verbindungen der Formel (1) gemäß vorstehender Definition, worin R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; jeweils unabhängig für Wasserstoff, Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Nitro oder Hydroxy stehen; R&sup7; Wasserstoff darstellt; R&sup8;, R&sup9; und R¹&sup0; jeweils unabhängig für Wasserstoff, Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Nitro, Hydroxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, (Trifluormethyl)carbonyl, Aminocarbonyl, (Cyclopropyl)carbonyl oder für einen Rest C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-C(=Y)- stehen, worin =Y für =O, =NOH, NOCH&sub3; oder =N-N(OH&sub3;)&sub2; steht.
  • Interessante Verbindungen zur Anwendung im Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung sind jene Verbindungen der Formel (I), worin R¹ und R² jeweils unabhängig Wasserstoff darstellen; und/oder X für Sauerstoff steht; und/oder R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; jeweils unabhängig voneinander, Wasserstoff, Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy oder Nitro bedeuten; und/oder R&sup7; Wasserstoff darstellt; und/oder R&sup8;, R&sup9; und R¹&sup0; jeweils unabhängig für Wasserstoff, Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Nitro, Trifluormethoxy oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl stehen.
  • Höher interessante Verbindungen sind jene interessanten Verbindungen, worin R¹ und R² jeweils unabhängig Wasserstoff bedeuten; und/oder R³ Wasserstoff darstellt; und/oder R&sup4;,R&sup5; und R&sup6; jeweils unabhängig für Wasserstoff, Halogen, Methoxy oder Nitro stehen; und/oder R&sup8;, R&sup9; und R¹&sup0; jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, Methyl, Methoxy, Nitro, Trifluormethoxy oder Methylcarbonyl bedeuten.
  • Besonders interessante Verbindungen sind jene interessante Verbindungen, worin R¹ und R² Wasserstoff darstellen; R&sup4; für 2- Chlor oder 4-Methoxy steht, während R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; Wasserstoff bedeuten; oder R&sup4; und R&sup5; für 2,6-Dichlor, 2,4-Dichlor oder 3,4- Dimethoxy stehen, während R&sup6; und R&sup7; Wasserstoff bedeuten; oder R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; für 2,6-Dichlor-3-nitro oder 2,3,6-Trichlor stehen, während R&sup7; Wasserstoff darstellt; oder R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; die Bedeutung 2,3, 6-Trichlor-4-trifluormethyl aufweisen; und/oder R&sup8; für Wasserstoff, Chlor, Methyl, Methoxy, Nitro, Trifluormethoxy oder Methylcarbonyl steht, während R&sup9; und R¹&sup0; Wasserstoff bedeuten; oder R&sup8; und R&sup9; für 2,4-Dimethyl, 2,5-Dimethyl, 2,4-Dichlor, 2,6-Dichlor, 3,5-Dichlor, 2-Hydroxy-5- chlor, 2-Methoxy-5-chlor, 2-Nitro-5-chlor, 2-Nitro-5-methyl, 2- Methoxy-5-methyl, 2-Methylcarbonyl-5-methyl, 2-Methylcarbonyl- 5-chlor, 2-Methylcarbonyl-5-fluor oder 2-Chlor-4-nitro stehen, während R¹&sup0; Wasserstoff ist.
  • Die am meisten interessierenden Verbindungen innerhalb der vorliegenden Erfindung sind jene, worin R&sup4; und R&sup5; für 2,6- Dichlor stehen, während R&sup6; und R&sup7; Wasserstoff darstellen; oder R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; 2,3,6-Trichlor bedeuten, während R&sup7; Wasserstoff ist; R&sup8; für 2-Methoxy, 2-Nitro, 2-Methylcarbonyl, 2-Trifluormethoxy, 3-Methyl steht und R&sup9; und R¹&sup0; Wasserstoff sind; oder R&sup8; und R&sup9; 2-Methoxy-5-methyl, 2-Nitro-5-chlor, 2-Nitro-5-methyl, 2-Methoxy-5-chlor, 2-Methylcarbonyl-5-methyl, 2-Methylcarbonyl- 5-fluor oder 2-Methylcarbonyl-5-chlor bedeuten, während R¹&sup0; Wasserstoff darstellt.
  • Bevorzugte Verbindungen sind
  • (-)-α-[(2-Nitrophenyl)amino]-2,6-dichlorphenylacetamid,
  • (-)-α-(5-Methyl-2-nitrophenyl)amino]-2,6-dichlorphenylacetamid,
  • (-)-α-[(2-Acetylphenyl)amino]-2,6-dichlorphenylacetamid,
  • (-)-α-[(2-Acetyl-5-methylphenyl)amino]-2,6-dichlorphenylacetamid,
  • α-[(2-Acetyl-5-chlorphenyl)amino]-2,6-dichlorphenylacetamid,
  • α-[(5-Chlor-2-nitrophenyl)amino]-2,6-dichlorphenylacetamid und
  • α-[(2-Acetyl-5-fluorphenyl)amino]-2,6-dichlorphenylacetamid.
  • Ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung stellt die Tatsache dar, daß einige der Verbindungen der Formel (I) für neu angesehen werden und speziell zur Anwendung im Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung entwickelt worden sind.
  • Eine interessante Untergruppe von neuen Verbindungen besteht aus den Verbindungen der Formel
  • den pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzformen und den stereochemisch isomeren Formen hievon, worin
  • R&sup4; für Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy oder Nitro steht;
  • R&sup5; und R&sup6; jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Nitro, Trifluormethyl, Cyano, Aminomethyl, Carboxyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxycarbonyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbonyl, Aminocarbonyl oder Hydroxy bedeuten; R&sup7; für Wasserstoff oder Halogen steht;
  • R&sup8; für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Nitro, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, (Trifluormethyl) carbonyl, Aminocarbonyl, (Cyclopropyl)carbonyl oder für einen Rest C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-(C=Y)- steht, worin =Y die Bedeutung =O, =N-OH, =N-OCH&sub3;, =N-NH&sub2; oder =N-N(CH&sub3;)&sub2; hat, und
  • R&sup9; und R¹&sup0; jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Nitro, Hydroxy, Trifluormethoxy, 2,2,2- Trifluorethoxy, (Trifluormethyl) carbonyl, Aminocarbonyl, (Cyclopropyl)carbonyl oder einen Rest C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-(C=Y)- darstellen, worin =Y für =O, =N-OH, =N-OCH&sub3;, =N-NH&sub2; oder =N-N(CH&sub3;)&sub2; steht;
  • mit der Maßgabe, daß R&sup8; eine andere Bedeutung als 2-Methoxy aufweist, wenn R&sup4; für Chlor steht, R&sup5; für 6-Chlor steht, R&sup6;, R&sup7; und R&sup9; Wasserstoff bedeuten und R¹&sup0; Wasserstoff oder 5-Methyl darstellt.
  • Eine interessante Untergruppe der neuen Verbindungen wird aus den Verbindungen der Formel (I) oder der Formel (Ia) gebildet, worin das die Amidgruppe tragende asymmetrische Kohlenstoffatom die gleiche Absolutkonfiguration wie in (-)-α-[(2- Nitrophenyl) amino]-2,6-dichlorphenylacetamid aufweist.
  • Eine weitere Untergruppe von neuen Verbindungen wird aus den Verbindungen der Formel (I) oder der Formel (Ia) gebildet, worin das die Amidgruppe tragende asymmetrische Kohlenstoffatöm die umgekehrte Absolutkonfiguration wie in (-)-α-[(2-Nitrophenyl)amino]-2,6-dichlorphenylacetamid aufweist.
  • Neue Verbindungen von besonderem Interesse sind jene neuen Verbindungen, worin R&sup4; Halogen oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeutet; R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff, Halogen oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl darstellen; R&sup7; Wasserstoff oder Chlor bedeutet; R&sup8; für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Trifluormethoxy, Nitro oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl steht; R&sup9; und R¹&sup0; Wasserstoff, Halogen oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeuten.
  • Die am meisten interessierenden neuen Verbindungen sind jene, worin R&sup4; Chlor oder Methyl darstellt; R&sup5; Wasserstoff, Chlor oder Methyl bedeutet; R&sup6; Wasserstoff oder Chlor bedeutet; R&sup7; für Wasserstoff steht; R&sup8; Methoxy, Trifluormethoxy, Nitro oder Methylcarbonyl darstellt; R&sup9; Wasserstoff, Chlor, Fluor oder Methyl bedeutet; und R¹&sup0; für Wasserstoff steht.
  • Bevorzugte neue Verbindungen sind jene, worin R&sup4; Chlor ist; R&sup5; für 6-Chlor oder 6-Methyl steht; R&sup6; Wasserstoff oder 3- Chlor darstellt; R&sup7; Wasserstoff bedeutet; R&sup8; Methoxy, Trifluormethoxy, Nitro oder Methylcarbonyl bedeutet; R&sup9; Wasserstoff, 5- Chlor, 5-Fluor oder 5-Methyl darstellt; und R¹&sup0; für Wasserstoff steht.
  • Die am meisten bevorzugten neuen Verbindungen sind
  • (-)-α-[(2-Nitrophenyl)amino]-2,6-dichlorphenylacetamid,
  • (-)-α-[(5-Methyl-2-nitrophenyl)amino]-2,6-dichlorphenylacetamid,
  • (-)-α-[(2-Acetylphenyl)amino]-2,6-dichlorphenylacetamid,
  • (-)-α-[(2-Acetyl-5-methylphenyl)amino]-2,6-dichlorphenylacetamid,
  • α-[(2-Acetyl-5-chlorphenyl)amino]-2,6-dichlorphenylacetamid,
  • α-[(5-Chlor-2-nitrophenyl)amino]-2,6-dichlorphenylacetamid und
  • α-[(2-Acetyl-5-fluorphenyl)amino]-2,6-dichlorphenylacetamid.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und die Verbindungen der Formel (Ia) können generell nach bekannten Methoden hergestellt werden, wie z.B. nach den in der US-4 246 429 beschriebenen Methoden und nach in der Technik bekannten alternativen Verfahren. Die am meisten interessierenden Verfahren werden nachfolgend in detailierterer Form für die Verbindungen der Formel (I) beschrieben. Offensichtlich sollen dadurch ähnliche Herstellungswege für die neuen Verbindungen der Formel (Ia) mitumfaßt sein.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können generell durch Alkylieren eines entsprechenden Anilinderivates der Formel (II) oder eines Salzes hievon mit einem Alkylierungsreagenz der Formel (III) nach bekannten N-Alkylierungsverfahren hergestellt werden.
  • In Formel (III) sowie in der Folge stellt W eine reaktionsfähige Leaving-Gruppe wie z.B. Halogen, beispielsweise Chlor, Brom oder Iod, eine Sulfonyloxygruppe, beispielsweise Methansulfonyloxy, Trifluormethansulfonyloxy, Benzolsulfonyloxy, 4-Methylbenzolsulfonyloxy, Naphthalinsulfonyloxy und dergleichen reaktionsfähige Leaving-Gruppen dar. In der Formel (II) stellt R³ Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl dar und kann auch für Formyl(-CHO) stehen. Diese Formylderivate sind zur Herstellung von Salzformen der Zwischenprodukte der Formel (II) besonders nützlich. In den anschließend erhaltenen formylierten Endprodukten der Formel (I) kann die Formylgruppe durch Hydrolyse durch Wasserstoff ersetzt werden, oder sie kann in alternativer Weise nach üblichen Reduktionsverfahren zu Methyl reduziert werden.
  • Diese N-Alkylierungsreaktion kann in bequemer Weise durch Rühren der Reaktanten, gewünschtenfalls in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie z.B. Wasser; einem aromatischen Lösungsmittel, beispielsweise Benzol, Methylbenzol, Dimethylbenzol, Chlorbenzol, Methoxybenzol und dergleichen; einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanol, beispielsweise Methanol, Ethanol, 1-Butanol und dergleichen; einem Keton, beispielsweise 2-Propanon, 4-Methyl-2-pentanon und dergleichen; einem Ester, beispielsweise Ethylacetat, γ-Butyrolacton und dergleichen; einem Ether, beispielsweise 1,1'-Oxybisethan, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan und dergleichen; einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Pyridin, 1,3-Dimethyl, 3,4,5,6-Tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon, 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon, 1,1,3,3-Tetramethylharnstoff, 1-Methyl- 2-pyrrolidinon, Nitrobenzol, Acetonitril und dergleichen; oder einem Gemisch derartiger Lösungsmittel ausgeführt werden. Die Zugabe einer geeigneten Base wie z.B. eines Alkalimetall- oder eines Erdalkalimetallcarbonats, -hydrogencarbonats, -hydroxids, -oxids, -carboxylats, -alkoxids, -hydrids oder -amids, beispielsweise Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Calciumoxid, Natriumacetat, Natriummethoxid, Natriumhydrid, Natriumamid und dergleichen, oder einer organischen Base wie z.B. eines Amins, beispielsweise N,N-Diethylethanamin, N-(1-Methylethyl)-2-propanamin, 4-Ethylmorpholin, 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan, Pyridin und dergleichen kann gegebenenfalls angewendet werden, um die im Laufe der Umsetzung gebildete Säure aufzunehmen. Üblicherweise ist es vorteilhaft, das formylierte Zwischenprodukt der Formel (II) zunächst in eine geeignete Salzform hievon überzuführen, wie z.B. ein Alkali- oder Erdalkalimetallsalz, indem die Verbindung (II) mit einer geeigneten Base gemäß vorstehender Definition umgesetzt wird, und anschließend diese Salzform in der Umsetzung mit dem Alkylierungsreagenz der Formel (III) zu verwenden. Das erwähnte Alkali- oder Erdalkalimetall kann beispielsweise Natrium, Kalium, Lithium, Calcium und dergleichen sein. In einigen Fällen kann die Zugabe eines Iodidsalzes, vorzugsweise eines Alkalimetalliodids, oder eines Kronenethers, beispielsweise 1,4,7,10,13,16-Hexaoxacyclooctadecan und dergleichen zweckmäßig sein. Rühren und erhöhte Temperaturen fördern die Reaktionsgeschwindigkeit; im spezielleren kann die Umsetzung bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches vorgenommen werden. Zusätzlich kann es vorteilhaft sein, diese Alkylierung unter einer inerten Atmosphäre auszuführen, wie z.B. Sauerstoff-freiem Argon- oder Stickstoffgas.
  • In alternativer Weise kann diese Alkylierung durch Anwendung bekannter Methoden der Phasentransferkatalysereaktionen ausgeführt werden. Diese Bedingungen umfassen ein Rühren der Reaktanten mit einer geeigneten Base und gegebenenfalls unter einer inerten Atmosphäre, wie vorstehend definiert, in Anwesenheit eines geeigneten Phasentransferkatalysators, wie z.B. eines Trialkylphenylmethylammonium-, Tetraalkylammonium-, Tetraalkylphosphonium-, Tetraarylphosphoniumhalogenids, -hydroxids, -hydrogensulfats und dergleichen Katalysatoren. Erhöhte Temperaturen können zweckmäßig sein, um die Reaktionsgeschwindigkeit zu steigern.
  • Eine effiziente Alternative zu den vorstehenden N-Alkylierungsreaktionen umfaßt ein Erhitzen eines Zwischenproduktes der Formel (III) in einem Überschuß des Anilinderivats der Formel (II) in Abwesenheit irgendeines Lösungsmittels Die Umsetzung wird durch Rühren und Erhitzen des Gemisches auf eine Temperatur ausgeführt, die eine vollständige Auflösung der Reagenzien bewirkt.
  • In allen vorstehend genannten und in den nachfolgenden Herstellungswegen können die Reaktionsprodukte aus dem Reaktionsgemisch isoliert und erforderlichenfalls nach in der Technik allgemein bekannten Methoden gereinigt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin R¹ und R² Wasserstoff bedeuten, welche Verbindungen durch die Formel (Ib) dargestellt werden, wenn X die Bedeutung O hat, und durch die Formel (Ic) dargestellt werden, wenn X für S steht, können durch Umsetzen eines Nitrils der Formel (IV) mit eines Reagenz H&sub2;X(V), nämlich Wasser oder Schwefelwasserstoff, unter geeigneten Bedingungen hergestellt werden.
  • Die Hydrolyse des Nitrils (IV) zu dem entsprechenden Amid (Ib), worin X die Bedeutung O hat, kann in einfacher Weise nach bekannten Methoden vorgenommen werden. Vorzugsweise wird diese Hydrolyse bei Raumtemperatur in einer konzentrierten starken Säure, beispielsweise konzentrierter Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, mit Chlorwasserstoffsäure gesättigter Ameisensäure und dergleichen, gegebenenfalls in Anwesenheit einer kleinen Menge Wasser, ausgeführt.
  • Das Nitril (IV) kann in einfacher Weise in das Thioamid (Ic), worin X die Bedeutung 5 hat, durch Umsetzungmit Schwefelwasserstoff in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Pyridin, einem einfach, zweifach oder dreifach methylierten Pyridin und in dergleichen Lösungsmittel und in Anwesenheit einer geeigneten Base wie eines Amins, beispielsweise N,N- Diethylethanamin, 1-Methylmorpholin, N-(1-Methylethyl)-1- methylethanamin und dergleichen, übergeführt werden. Diese letztgenannte Umsetzung kann in bequemer Weise bei Raumtemperatur und in einigen Fällen sogar bei niedrigeren Temperaturen wie z.B. zwischen etwa 0ºC und Raumtemperatur ausgeführt werden. Die Thioamidverbindungen der Formel (Ic) können in einfacher Weise in die entsprechenden Amide der Formel (Ib) durch Umsetzung mit einem Oxidationsreagenz, wie z.B. Wasserstoffperoxid in Wasser, gegebenenfalls im Gemisch mit einem reaktionsinerten organischen Co-Lösungsmittel, übergeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin X die Bedeutung hat und wenigstens einer und möglicherweise mehrere der Reste R&sup8;, R&sup9; und R¹&sup0; elektronenabziehende Gruppen bedeuten, wie z.B. Halogen, Nitro oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, welche Verbindungen durch die Formel (Id) dargestellt werden, können durch N-Arylieren eines Zwischenproduktes der Formel (VI) mit einem entsprechenden Benzolderivat der Formel (VII) hergestellt werden.
  • In Formel (VII) stellt W¹ eine reaktionsfähige Leaving- Gruppe dar&sub1; wie z.B. Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Aryloxy; (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Aryl)sulfonyloxy, (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Aryl)sulfonyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio oder Nitro, vorzugsweise Fluor, Chlor, Nitro, 4- Methylbenzolsulfonyloxy, Methoxy oder Methylthio. Diese Arylierungsreaktion kann in bequemer Weise nach den Methoden ausgeführt werden, die zuvor für die Alkylierungsreaktion des Zwischenproduktes (II) mit dem Zwischenprodukt (III) beschrieben worden sind. Im spezielleren können die Reaktanten, vorzugsweise bei etwas erhöhter Temperatur und insbesondere bei der Rückflußtemperatur, in Anwesenheit einer Base, wie in der zuvor erwähnten Alkylierungsreaktion definiert, in einem geeigneten Lösungsmittel gerührt werden, beispielsweise in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, z.B. N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, 1-Methyl-2-pyrrolidinon, Acetonitril, Pyridin, Hexamethylphosphorsäuretriamid; in einem Alkohol, beispielsweise 1-Butanol; in einem Ether, beispielsweise Tetrahydrofuran, 1,1'-Oxybisethan, 1,4-Dioxan und dergleichen; und in Gemischen deratiger Lösungsmittel. In der vorstehenden Arylierungsreaktion können ebensogut Phasentransferkatalysebedingungen angewendet werden.
  • Weiterhin können die Verbindungen der Formel (I), worin X die Bedeutung O hat, welche Verbindungen durch die Formel (Ie) dargestellt werden, auch durch Amidierung der entsprechenden Carbonsäuren oder geeigneter reaktionsfähiger funktioneller Derivate hievon mit der Formel (VIII) erhalten werden. In (VIII) kann L für Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Phenoxy (gegebenenfalls weiter substituiert), 1H-Imidazolyl, (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Phenyl)oxycarbonyloxy, Halogen und für dergleichen reaktionsfähige Leaving-Gruppen stehen.
  • Diese Herstellung der Amide der Formel (Ie) kann in bequemer Weise nach bekannten Amidierungs- und Umamidierungsreaktionen vorgenommen werden. Beispielsweise können diese Amide durch Umsetzen einer entsprechenden Carbonsäure (L hat die Bedeutung OH) mit einem Amin (IX) in Anwesenheit eines zur Förderung von Amidierungsreaktionen geeigneten Reagenz hergestellt werden. Typische Beispiele für derartige Reagenzien sind beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid, 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid, Phosphorpentoxid, 1,1'-Carbonylbis[1H-imidazol], 1,1'-Sulfonylbis[1H-imidazol] und dergleichen Reagenzien.
  • In alternativer Weise können diese Carbonsäuren in ein geeignetes reaktionsfähiges funktionelles Derivat hievon übergeführt werden, wie z.B. in ein Acylhalogenid, symetrisches oder gemischtes Anhydrid, Ester, Amid, Acylazid und in dergleichen Derivate, bevor die Umsetzung mit dem Amin HNR¹R² erfolgt. Diese reaktionsfähigen funktionellen Derivate können nach bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung der Carbonsäure mit einem Halogenierungsreagenz, wie z.B. Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Polyphosphorsäure&sub1; Phosphorylchlorid, Oxalylchlorid und dergleichen, oder durch Umsetzen der Carbonsäure mit einem Acylhalogenid wie Acetylchlorid, Ethylchlorformiat und dergleichen. Eine besonders interessante Methode zur Herstellung der Amide, worin R³ die Bedeutung Wasserstoff hat, umfaßt ein Umsetzen eines geeigneten Carbonsäurederivats mit einem Carbonat-bildenden Reagenz, wie z. B. Kohlensäuredichlorid, Trichlormethylchlorformiat, 1,1'-Carbonylbis[1H-imidazol], Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl)carbonat und dergleichen, wobei ein cyclisches Anhydrid der Formel (VIIIa) ausgebildet wird, worauf dieses cyclische Anhydrid mit dem Amin R¹R²NH zur Reaktion gebracht wird.
  • Diese reaktionsfähigen funktionellen Derivate der Carbonsäuren können in Situ gebildet werden, oder sie können gewünschtenfalls isoliert und weiter gereinigt werden, bevor sie mit dem Amin HNR¹R² umgesetzt werden. Die Amidierung dieser reaktionsfähigen funktionellen Derivate kann in bequemer Weise durch Rühren der Reaktanten, gewünschtenfalls in einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel wie z.B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff, beispielsweise Dichlormethan, Trichlormethan und dergleichen; einem aromatischen Kohlenwasserstoff, beispielsweise Benzol, Methylbenzol und dergleichen; einem Ether, beispielsweise 1,1'-Oxybisethan, Tetrahydrofuran und dergleichen; oder in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Pyridin und dergleichen, ausgeführt werden. In einigen Fällen kann es zweckmäßig sein, einen überschuß eines der Reagenzien als Lösungsmittel anzuwenden. Das Wasser, die Säure, der Alkohol oder das Amin, die im Laufe der Umsetzung freigesetzt werden können, können aus dem Reaktionsgemisch nach bekannten Methoden, wie z.B. azeotrope Destillation, Komplexbildung, Salzbildung und dergleichen Methoden abgetrennt werden. In einigen Fällen kann insbesondere die Zugabe einer geeigneten Base wie z.B. eines Amins, beispielsweise N,N-Diethylethanamin, 4-Ethylmorpholin, Pyridin oder N,N-Dimethyl-4-pyridinamin, zweckmäßig sein. Weiterhin kann zur Steigerung der Reaktionsgeschwindigkeit diese Amidierungsreaktion vorteilhaft bei einer etwas erhöhten Temperatur ausgeführt werden, im speziellen bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können auch nach bekannten funktionellen Gruppentransformationsreaktionen ineinander übergeführt werden. Beispielsweise können die Verbindungen, worin einer der Reste R&sup8;, R&sup9; oder R¹&sup0; für einen Rest C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- C(=Y)- steht, worin Y die Bedeutung NOH, -NOCH&sub3;, -N-NH&sub2; oder =N-N(CH&sub3;)&sub2; hat, nach bekannten Methoden aus den entsprechenden Verbindungen, worin Y für =O steht, durch Umsetzung mit Hydroxylamin, O-Methylhydroxylamin, Hydrazin oder Di(methyl)hydrazin oder einer geeigneten Additionssalzform hievon hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen in ihrer Struktur wenigstens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom auf, nämlich das die Amid- oder Thioamidgruppe tragende Kohlenstoffatom. Dieses Chiralitätszentrum und etwaige weitere, enthaltene Chiralitätszentren können mit den stereochemischen Deskriptoren R und S indiziert werden.
  • Stereochemisch reine isomere Formen der Verbindungen der Formel (I) können durch Anwendung bekannter Methoden erhalten werden. Diasteroisomere können durch physikalische Methoden, wie selektive Kristallisation und chromatographische Methoden, beispielsweise Gegenstromverteilung, Flüssigkeitschromatographie und dergleichen getrennt werden; und Enantiomere können voneinander nach bekannten Auftrennungsmethoden getrennt werden, beispielsweise durch die selektive Kristallisation ihrer diastereomeren Salze mit chiralen Säuren. Stereochemisch reine isomere Formen können auch von den entsprechenden stereochemisch reinen isomeren Formen der jeweiligen Ausgangsmaterialien abgeleitet werden, vorausgesetzt, daß die Umsetzungen stereospezifisch verlaufen. Wenn ein spezifisches Stereoisomer gewünscht wird, so wird diese Verbindung vorzugsweise durch stereospezifische Herstellungsmethoden synthetisiert werden. Diese Methoden werden in vorteilhafter Weise enantiomerenreine Ausgangsmaterialien einsetzen. Stereochemisch isomere Formen der Verbindungen der Formel (I) sollen offensichtlich im Rahmen der Erfindung eingeschlossen sein.
  • Die Verbindungen der Formel (I), wie sie in den zuvor beschriebenen Verfahren ausgebildet werden, sind generell razemische Gemische von Enantiomeren, die voneinander nach bekannten Auftrennungsmethoden getrennt werden können. Die razemischen Verbindungen der Formel (I), die ausreichend basisch sind, können durch Umsetzung mit einer geeigneten chiralen Säure in die korrespondierenden diastereomeren Salzformen übergeführt werden. Diese diastereomeren Salzformen werden anschließend aufgetrennt, beispielsweise durch selektive oder fraktionierende Kristallisation, und die Enantiomeren werden daraus durch alkalische oder saure Hydrolyse freigesetzt.
  • Eine bevorzugte Vorgangsweise zur Auftrennung der enantiomeren Formen der Verbindungen der Formel (I) umfaßt eine Flüssigkeitschromatographie unter Anwendung einer chiralen stationären Phase, wie einer geeignet derivatisierten Cellulose, beispielsweise Tri(dimethylcarbamoyl)cellulose (Chiracel OD ) und ähnlicher chiraler stationärer Phasen.
  • Als eine Alternative zu der vorstehend erwähnten Auftrennung der Verbindungen der Formel (I) sollte auch die Auftrennung von razemischen Zwischenprodukten angeführt werden. Besonders nützliche Zwischenprodukte für diesen Zweck sind die Aminosäuren der Formel
  • die leicht aus den korrespondierenden Phenyl(thio)acetamidverbindungen der Formel (I) durch saure oder vorzugsweise alkalische Hydrolyse erhalten werden können, beispielsweise durch Behandlung mit einer wäßrigen Lösung einer Base wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, im Gemisch mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z.B. einem Alkanol, beispielsweise Methanol, Ethanol und dergleichen. Die so erhaltenen Aminosäuren der Formel (VIIIb) können in bequemer Weise durch Ausbildung der korrespondierenden diastereomeren Salzformen durch Reaktion mit einer geeigneten chiralen Base wie Phenylethanamin, Naphthylethanamin, Cinchonin und anderen Alkaloidbasen aufgetrennt werden. Offensichtlich können diese Aminosäuren auch durch Flüssigkeitschromatographie unter Anwendung einer entsprechenden chiralen stationären Phase aufgetrennt werden.
  • Die enantiomeren Formen der Aminosäuren der Formel (VIIIb) werden nach den zuvor für die Überführung der Zwischenprodukte der Formel (VIII) in die Verbindungen der Formel (I) beschriebenen Methoden in die enantiomeren Formen der Phenyl(thio)acetamidverbindungen der Formel (I) übergeführt.
  • Weitere interessante neue Zwischenprodukte oder Derivate der razemischen Verbindungen der Formel (I) zur Auftrennung durch Flüssigkeitschromatographie sind beispielsweise die Iminoether der Formel (VIIIc) und die Derivate der Formel (VIIId)
  • Einige Zwischenprodukte der Formel (VIIIc) und (VIIId) sind wegen ihrer relativ größeren Löslichkeit von besonderem Interesse, wodurch die chirale stationäre Phase mit mehr razemischem Material beladen werden kann. Die Zwischenprodukte der Formel (VIIIc) können aus den Nitrilen der Formel (IV) durch Alkoholyse mit einem Alkohol ROH, worin R für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Phenyl steht, in Anwesenheit von trockener Chlorwasserstoffsäure hergestellt werden. Nach der Auftrennung durch Flüssigkeitschromatographie werden die getrennten Enantiomere der Formel (VIIIc) in die entsprechenden enantiomeren Amide der Formel (Ib) durch Hydrolyse des Iminoethers in einem wäßrigen sauren Medium zur Carbonsäure und weitere Umwandlung, wie vorstehend beschrieben, übergeführt.
  • In den Zwischenprodukten der Formel (VIIId) stellt X einen Rest der Formel -CH&sub2;OH oder -CH&sub2;N(CH&sub3;)&sub2; dar. Diese Zwischenprodukte können leicht aus den Amiden der Formel (Ib) durch Umsetzung mit Formaldehyd oder [(CH&sub3;)&sub2;N=CH&sub2;]&spplus;Cl&supmin; nach bekannten Methoden hergestellt werden. Die Thermolyse der aufgetrennten Enantiomeren ergibt die entsprechenden enantiomeren Amide der Formel (Ib).
  • Mehrere der in den vorstehenden Herstellungswegen verwendeten Zwischenprodukte und Ausgangsmaterialien sind bekannte Verbindungen, die nach literaturbekannten Methoden zur Herstellung dieser oder ähnlicher Verbindungen bereitet werden können. Einige Zwischenprodukte sind weniger gebräuchlich oder sind neue Verbindungen, und einige Herstellungsmethoden werden daher nachstehend im einzelnen beschrieben werden.
  • Die Zwischenprodukte (III), worin X die Bedeutung O hat, können aus α-Hydroxyphenylessigsäurederivaten der Formel (X) durch Umsetzung mit einem Halogenierungsreagenz, wie z.B. Phosphorpentachlorid, Phosphorylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Thionylchlorid und dergleichen oder mit einem anderen Aktivierungsreagenz, wie z.B. einem Sulfonylhalogenid, erhalten werden. Diese Umsetzung kann bei erhöhter Temperatur, insbesondere bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches, in einem überschuß des Halogenierungsreagenz als Lösungsmittel, das gegebenenfalls mit einem geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittel wie mit einem aromatischen Kohlenwasserstoff, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, einem Ether und dergleichen Lösungsmitteln verdünnt sein kann, ausgeführt werden. Das so erhaltene Phenylacetylhalogenid wird in bequemer Weise in das gewünschte Phenylacetamid übergeführt, indem das Reaktionsgemisch in eine wäßrige oder alkoholische Lösung mit einem Gehalt an einem Amin der Formel HNR¹R² (IX) eingegossen wird.
  • Die Zwischenprodukte der Formel (IVa) können durch Umsetzen eines entsprechenden Benzaldehyds (XII) mit einem Anilin der Formel (XI) in Anwesenheit eines Cyanidsalzes und eines geeigneten Lösungsmittels hergestellt werden.
  • Als Beispiele für Cyanidsalze können Alkalimetall- und Erdalkalimetallcyanide, beispielsweise Natrium- und Kaliumcyanid angeführt werden. Geeignete Lösungsmittel umfassen beispielsweise Wasser; Alkanole, beispielsweise Methanol, Ethanol und dergleichen, Carbonsäuren, beispielsweise Essigsäure, insbesondere Eisessig, Propionsäure und dergleichen; oder ein Gemisch derartiger Lösungsmittel. Diese Umsetzung wird in bequemer Weise durch Rühren bei Raumtemperatur und gewünschtenfalls geringfügiges Erwärmen der Reaktanten, beispielsweise auf 40ºC bis 60ºC, im speziellen auf etwa 50ºC ausgeführt. In einigen Fällen ist es vorteilhaft, diese Umsetzung in Anwesenheit eines Metallsalzes wie z.B. von wasserfreiem Zinkchlorid und dergleichen in einem nichtwäßrigen Lösungsmittel, insbesondere in Eisessig, auszuführen, wie in Chem.Ber., 98, 3902 (1965) beschrieben ist.
  • In alternativer Weise können die Zwischenprodukte der Formel (IVa) auch durch überführen eines N-Arylbenzamids (XIII) in ein Imidoylchlorid (XIIIa) mit einem Halogenierungsmittel, Umsetzen dieses Imidoylhalogenids mit einem Cyanidsalz und Reduzieren des so erhaltenen α-Iminonitrils (XIIIb) hergestellt werden. Halogen
  • Dieses Imidoylhalogenid kann durch Umsetzen von (XIII) mit einem Halogenierungsreagenz, wie z.B. Phosphorpentachlorid, Phosphorylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Tionylchlorid und dergleichen in einem geeigneten Lösungsmittel wie z.B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff, beispielsweise Dichlormethan, Trichlormethan; einem Ether, beispielsweise Tetrahydrofuran, 1,1-Oxybisethan, 1,4-Dioxan und dergleichen; oder in einem Gemisch derartiger Lösungsmittel; oder in einem überschuß des Halogenierungsreagenz, gewünschtenfalls im Gemisch mit einem oder mit mehreren der angeführten Lösungsmittel, hergestellt werden.
  • Die Substitutionsreaktion von Halogen durch Cyanid kann in einem reaktionsinerten Lösungsmittel mit einem Cyanidsalz ausgeführt werden, wie zuvor in der Herstellung von (IVa) aus dem Aldehyd (XII) beschrieben worden ist. Vorzugsweise wird diese Substitution unter Phasentransferkatalysebedingungen in einem zweiphasigen Lösungsmittelsystem ausgeführt, wie in Synthesis 1978, Seite 894, beschrieben ist. Das so erhaltene Zwischenprodukt (XV) wird dann zu (IVa) in Anwesenheit eines geeigneten Reduktionsmittels, wie z.B. Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid und dergleichen Reduktionsmitteln reduziert.
  • Einige Zwischenprodukte der Formel (IV) werden als neue Verbindungen betrachtet. Eine interessante Untergruppe neuer Zwischenprodukte der Formel (IV) wird aus den Zwischenprodukten der Formel
  • und der stereochemisch isomeren Form hievon gebildet, worin R&sup4; für Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Nitro oder Hydroxy steht;
  • R&sup5; und R&sup6; jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Nitro, Trifluormethyl, Cyano, Aminomethyl, Carboxyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxycarbonyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbonyl, Aminocarbonyl oder Hydroxy darstellen; R&sup7; Wasserstoff oder Halogen bedeutet;
  • R&sup8; für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Nitro, Trifluormethyloxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, (Trifluormethyl)carbonyl, Aminocarbonyl, (Cyclopropyl)carbonyl oder einen Reste C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-(C=Y)- steht, worin =Y die Bedeutung =O, =N-OH, =N-OCH&sub3;, =N-NH&sub2; oder =N-N(CH&sub3;)&sub2; hat, und
  • R&sup9; und R¹&sup0; jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Nitro, Hydroxy, Trifluormethoxy, 2,2,2- Trifluorethoxy, (Trifluormethyl) carbonyl, Aminocarbonyl, (Cyclopropyl)carbonyl oder einen Rest C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl(C=Y)- darstellen, worin =Y die Bedeutung =O, =N-OH, =N-OCH&sub3;, =N-NH&sub2; oder =N- N(CH&sub3;)&sub2; hat;
  • mit der Maßgabe, daß R&sup8; eine andere Bedeutung als 2-Methoxy aufweist, wenn R&sup4; Chlor bedeutet, R&sup5; 6-Chlor darstellt, R&sup6;, R&sup7; und R&sup9; Wasserstoff darstellen und R¹&sup0; für Wasserstoff oder 5- Methyl steht.
  • Die Zwischenprodukte der Formel (VI) können in bequemer Weise aus einem geeigneten Carbonsäurederivät (XIV), worin L wie in (VIII) definiert ist, durch Umsetzung mit einem Amin HNR¹R² (IX) hergestellt werden.
  • In alternativer Weise können die Zwischenprodukte (VI), worin R¹ und R² Wasserstoff darstellen, durch Hydrolyse eines Zwischenproduktes (XV) nach den zuvor für die Herstellung der Verbindung (Ib) beschriebenen Vorgangsweise hergestellt werden. Hydrolyse
  • Eine alternative Methode zur Überführung der Zwischenprodukte der Formel (XV) in die Zwischenprodukte der Formel (VIa) umfaßt ein Rühren des Zwischenproduktes der Formel (XV) in einem Alkanol, wie Methanol, in Anwesenheit eines Ketons&sub1; wie Aceton oder Cyclohexanon (R(C=O)-R) und einer katalytischen Menge einer Base wie Natriummethoxid und dergleichen. Das so erhaltene cyclische Zwischenprodukt (XVI), das sich zu einem Zwischenprodukt der Formel (XVII) umlagern kann, wird dann durch Erwärmen in Wasser zu einem Zwischenprodukt der Formel (VIa) hydrolysiert.
  • Offensichtlich können die Zwischenprodukte der Formel (XV) in einfacher Weise aus Benzaldehyden der Formel (XII) durch Umsetzung mit einem entsprechenden Amin R³-NH&sub2; und Cyanid erhalten werden, wie zuvor für die Herstellung der Zwischenprodukte (IVa) beschrieben worden ist.
  • Einige Aniline der Formel (XI) sind neu und sind speziell zur Anwendung in der vorliegenden Erfindung hergestellt worden. Beispielsweise können die Zwischenprodukte (XIa), worin R&sup8; für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-C(=O)- steht, aus einem Nitril (XVIIIa) oder einer Carbonsäure der Formel (XVIIIb)
  • über das Acylchlorid (XIX), das mit einem Organometallreagenz wie C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylmagnesiumhalogenid oder einem Dialkyl-2-C&sub1;&submin;&sub6;- alkyl-1,3-propandioatmagnesiumsalz umgesetzt wird, hergestellt werden. Die letztgenannte Verbindung führt zu einem Malonesterderivat, das durch saure Hydrolyse und gleichzeitige Decarboxylierung in (XX) übergeführt wird. Die Reduktion der Nitrogruppe ergibt das Zwischenprodukt (XIa).
  • Die Zwischenprodukte der Formel (XIb), worin R&sup8; für (Cyclopropyl)carbonyl steht, können aus einem 2-Fluorbenzonitril (XXI) durch Umsetzung mit einem von Cyclopropanbromid abgeleiteten Grignard-Reagenz, gefolgt von einer nukleophilen aromatischen Substitution von Fluor und Hydrogenolyse der Benzylgruppe, hergestellt werden.
  • Die Aldehyde der Formel (XII) können generell aus den korrespondierenden Toluolderivaten (XXII) durch Bromierung, Hydrolyse und Oxidation hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) zeigen antiretrovirale Eigenschaften, insbesondere gegenüber dem Human-Immundefizienz Virus (HIV), auch als LAV, HTLV-III oder ARV bezeichnet, welches das etiologische Mittel des erworbenen Immundefizienzsyndroms (Acquired Immune Deficiency Syndrome, AIDS) beim Menschen ist. Das HIV-Virus infiziert bevorzugt humane T-4-Zellen und zerstört sie oder ändert ihre normale Funktion, insbesondere die Koordination des Immunsystems. Im Ergebnis zeigt ein infizierter Patient eine ständig abnehmende Anzahl von T-4-Zellen, die sich überdies abnormal verhalten. Das immunologische Verteidigungssystem ist somit unfähig, Infektionen und Neoplasmen zu bekämpfen, und das HIV-infizierte Subjekt stirbt üblicherweise an opportunistischen Infektionen, wie Lungenentzündung oder an Krebserkrankungen. Andere, mit HIV-Infektionen assozuerte Zustände umfassen Thrombocytopaenie, Kaposi-Sarcom und Infektionen des Zentralnervensystems, die durch eine fortschreitende Demyelierung gekennzeichnet sind und zu Dementia und solchen Symptomen wie progressive Dysarthrie, Ataxie und Desorientierung führen. Die HIV-Infektion ist weiterhin mit peripherer Neuropathie, progressiver allgemeiner Lymphadenopathie (PGL) und mit dem AIDS-verwandten Komplex (ARC) in Verbindung gebracht worden.
  • Zufolge ihrer antiretroviralen Eigenschaften, insbesondere ihren anti-HIV-Eigenschaften, sind die Verbindungen der Formel (I), ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze und die stereochemisch isomeren Formen hievon in der Behandlung von mit HIV infizierten Individuen und für die Prophylaxe von Individuen von Nutzen. Im allgemeinen können die Verbindungen der vorhegenden Erfindung für die Behandlung von warmblütigen Tieren von Nutzen sein, die mit Viren infiziert sind, deren Existenz von dem Enzym Reverse Transkriptase meduert oder davon abhängig ist. Zustände, die mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung verhütet oder behandelt werden können, insbesondere mit HIV und anderen pathogenen Retroviren assozuerte Zustände, umfassen AIDS, AIDS-verwandten Komplex (ARC) 1 progressive allgemeine Lymphadenopathie (PGL) sowie chronische Erkrankungen des Zentralnervensystems, die durch Retroviren verursacht werden, wie z.B. HIV-meduerte Demenz und Multiple Sklerosis.
  • Weiterhin wurde gefunden, daß auch die Zwischenprodukte der Formel (IV) antiretrovirale Eigenschaften aufweisen, insbesondere gegenüber HIV.
  • Im Hinblick auf ihre pharmakologischen Eigenschaften können die erfindungsgemäßen Verbindungen zu verschiedenen pharmazeutischen Formen für Verabreichungszwecke formuliert werden. Diese pharmazeutischen Formen oder Zusammensetzungen werden als neu angesehen und stellen daher einen weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung dar. Auch die Herstellung dieser Zusammensetzungen bildet einen weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung. Zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung wird eine wirksame Menge des aktiven Bestandteiles in inniges Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger gebracht. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen wünschenswerterweise in Einheitsdosisform vor, geeignet für eine orale, rektale oder durch parenterale Injektion erfolgende Verabreichung. Beispielsweise können zur Herstellung der Zusammensetzungen in oraler Dosisform alle üblichen pharmazeutischen Medien verwendet werden, wie z.B. Wasser, Glykole, Öle, Alkohole und dergleichen im Falle von oralen flüssigen Präparaten, wie Suspensionen, Sirupe, Elixiere und Lösungen; oder feste Träger wie Stärken, Zucker, Kaolin, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel und dergleichen im Falle von Pulvern, Pillen, Kapseln und Tabletten. Aufgrund ihrer leichten Verabreichbarkeit stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Dosiseinheitsform dar. Für parenterale Zusammensetzungen wird der Träger üblicherweise, zumindest zum Großteil, steriles Wasser umfassen, obwohl andere Bestandteile, beispielsweise zur Erhöhung der Löslichkeit, eingeschlossen sein können. Beispielsweise können injizierbare Lösungen hergestellt werden, in welchen der Träger physiologische Kochsalzlösung, Glucoselösung oder eine Gemisch aus Kochsalz- und Glucoselösung umfassen kann. Es können auch injizierbare Suspensionen bereitet werden, in welchem Falle entsprechende flüssige Träger, Suspendiermittel und dergleichen verwendet werden können. In den für eine perkutane Verabreichung geeigneten Zusammensetzungen umfaßt der Träger gewünschtenfalls ein Eindringhilfsmittel und/oder ein geeignetes Netzmittel, gegebenenfalls in Kombination mit geeigneten Additiven.
  • Es ist besonders vorteilhaft, die vorstehend genannten pharmazeutischen Zusammensetzungen für eine vereinfachte Verabreichung und Gleichmäßigkeit der Dosierung in Dosiseinheitsform zu formulieren. Dosiseinheitsform, wie der Ausdruck hier gebraucht wird, bezieht sich auf physikalisch diskrete Einheiten, die als einheitliche Dosen geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte, zur Erzielung des gewünschten therapeutischen Effektes berechneten Menge an wirksamem Bestandteil in Verbindung mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger enthält. Beispiele solcher Dosiseinheitsformen sind Tabletten (einschließlich Spalttabletten oder beschichteter Tabletten), Kapseln, Pillen, Sachets, Waffeln, injizierbare Lösungen oder Suspensionen und dergleichen, und getrennte Vielfache hievon.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren zur Behandlung viraler Erkrankungen in warmblütigen Tieren, die unter diesen viralen Erkrankungen leiden, durch Verabreichung einer antiviral-wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I), eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes oder einer stereoisomeren Form hievon. Der Fachmann auf dem Gebiet der Behandlung von HIV-Infektionen könnte aus den hier angegebenen Versuchsergebnissen leicht die wirksame Tagesmenge bestimmen. Im allgemeinen wird in Betracht gezogen, daß eine wirksame Tagesmenge von 0,01 mg/kg bis 50mg/kg Körpergewicht betragen würde, stärker bevorzugt von 0,1 mg/kg bis 10 mg/kg Körpergewicht. Es kann zweckmäßig sein, die erforderliche Dosis als zwei, drei, vier oder mehrere Unterdosen zu geeigneten Intervallen im Laufe des Tages zu verabreichen. Diese Subdosen können als Einheitsdosisformen formuliert sein, beispielsweise mit einem Gehalt an 1 bis 1000 mg und insbesondere 5 bis 200 mg an aktivem Bestandteil je Dosiseinheitsform.
  • Es ist offensichtlich, daß diese wirksame Tagesmenge in Abhängigkeit vom Ansprechen des behandelten Subjektes und/oder in Abhängigkeit von der Beurteilung des die Verbindungen der vorliegenden Erfindung verschreibenden Arztes erniedrigt oder erhöht werden kann. Die zuvor erwähnten Bereiche für eine wirksame Tagesmenge sind daher nur Richtlinien und sollen den Umfang oder die Anwendung der Erfindung in keiner wie immer gearteten Weise beschränken.
  • Die nachfolgenden Beispiele sollen den Rahmen der vorliegenden Erfindung erläutern, nicht aber begrenzen. Sof erne nichts Gegenteiliges angegeben ist, sind alle darin angeführten Teile auf das Gewicht bezogen.
    • Experimenteller Teil A. Herstellung der Zwischenorodukte Beispiel 1
  • Zu einem gerührten Gemisch aus 43,8 Teilen 2,6-Dichlorbenzaldehyd und 325 Teilen Essigsäure wurden tropfenweise 35,3 Teile 2-Methoxybenzamin zugesetzt. Nach 15 Minuten wurde tropfenweise eine Lösung von 20,3 Teilen Kaliumcyanid in 35 Teilen Wasser zugefügt, wobei die Temperatur unter 30ºC gehalten wurde. Das Rühren wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und aus 2-Propanol umkristallisiert (2 x). Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 35,3 Teile 2-(2,6-Dichlorphenyl)-2-[(2-methoxyphenyl)amino]acetonitril; F. 117,5ºC (Zwischenprodukt 1).
    • Beispiel 2
  • Zu einem gerührten und im Eisbad gekühlten Gemisch aus 44 Teilen 2,6-Dichlorbenzaldehyd und 500 Teilen Essigsäure wurden 27,6 Teile 2-Nitrobenzamin, 50 Teile Zink(II)chlorid und 16,3 Teile Kaliumcyanid zugesetzt. Das Rühren wurde 17 Stunden lang bei 50ºC fortgeführt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in 1000 Teile Wasser eingegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und aus 2,2'-Oxybispropan digeriert. Das Produkt wurde abfiltriert, mit 2,2'-Oxybispropan gewaschen und getrocknet und führte zu 45,9 Teilen 2-(2,6-Dichlorphenyl)-2-[(2- nitrophenyl)amino]acetonitril; F. 194,8ºC (Zwischenprodukt 2).
    • Beispiel 3
  • Ein Gemisch aus 8,75 Teilen 2,6-Dichlorbenzaldehyd, 5,4 Teilen 1-(2-Aminophenyl)-1-ethanon und 105 Teilen Essigsäure wurde eine halbe Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden 3,26 Teilen Kaliumcyanid zugesetzt und das Rühren wurde 20 Stunden lang fortgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Acetonitril umkristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 9,1 Teile (71,3%) (±)-α-[(2-Acetylphenyl)amino]-2,6-dichlorphenylacetonitril; F. 178,7ºC (Zwischenprodukt 3).
    • Beispiel 4
  • a) Ein Gemisch aus 2 Teilen 4-Ethyl-2-nitrophenylcarbonitril, 31,6 Teilen Ethanol, 27,8 Teilen 30%igem Wasserstoffperoxid und 1,7 ml 6N-Natriumhydroxid wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert (3x). Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde aus 2,2'-Oxybispropan kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 1,3 Teile (60,9%) 4-Ethyl-2-nitrobenzamid; F. 175,0ºC (Zwischenprodukt 4).
  • b) Zu einem gerührten und auf 80ºC erhitzten Gemisch aus 29,2 Teilen Zwischenprodukt 4 und 234 Teilen 75%iger Schwefelsäure wurden portionsweise 53 Teile Natriumnitrit zugesetzt. Das Ganze wurde 10 min bei Raumtemperatur gerührt und wurde dann mit Wasser verdünnt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet und ergab 26 Teile (88,8%) 4-Ethyl-2-nitrobenzoesäure; F. 111,2ºC (Zwischenprodukt 5).
  • c) Ein Gemisch aus 25,5 Teilen Zwischenprodukt 5 und 259,2 Teilen Thionylchlorid wurde 5 Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde mit Methylbenzol zweimal zusammen eingedampft und führte zu 27,8 Teilen (100%) 4-Ethyl-2-nitrophenylcarbonylchlorid (Zwischenprodukt 6).
  • d) Zu einem gerührten Gemisch aus 3,4 Teilen Magnesiumspänen, 2,0 Teilen Ethanol und 2,2 Teilen Tetrachlormethan wurden tropfenweise 35,5 Teile 1,1'-Oxybisethan zugesetzt. Bei Rückfluß temperatur wurde tropfenweise ein Gemisch aus 22,4 Teilen Diethyl-1,3-propandioat, 11,9 Teilen Ethanol und 10,7 Teilen 1,1'-Oxybisethan und, nach 3 Stunden, eine Lösung von 27,8 Teilen Zwischenprodukt 6 in 10,7 Teilen 1,1'-Oxybisethan zugesetzt. Das Rühren bei Rückflußtemperatur wurde 1 Stunde lang fortgeführt. Nach dem Abkühlen wurden tropfenweise 91,4 Teile 8%ige H&sub2;SO&sub4; zugefügt. Die organische Phase wurde abgetrennt und wäßrige Phase wurde zweimal mit Methylbenzol extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde 2 Stunden lang in einem Gemisch aus 84 Teilen Essigsäure, 18,4 Teilen Schwefelsäure und 45 Teilen Wasser zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Ganze mit Wasser verdünnt und zweimal mit 2,2'-Oxybispropan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 10%igem NaOH und mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft und führten zu 22 Teilen (87,6%) 1- (4-Ethyl-2-nitrophenyl)ethanon (Zwischenprodukt 7).
  • e) Ein Gemisch aus 22 Teilen Zwischenprodukt 7, 2 Teilen einer 4%igen Thiophenlösung in Methanol und 316 Teilen Methanol wurde bei Normaldruck und bei 50ºC in Anwesenheit von 2 Teilen 10%igem Palladium- auf-Kohle-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Silicagel; CH&sub2;Cl&sub2;/Hexan 80:20). Das Elutionsmittel der gewünschten Fraktion wurde verdampft und führte zu 16 Teilen (89,1%) 1-(2-Amino-4-ethylphenyl)ethanon (Zwischenprodukt 8).
  • f) Ein Gemisch aus 5,25 Teilen (2,6-Dichlorphenyl)methanon, 4,08 Teilen Zwischenprodukt 8 und 105 Teilen Essigsäure wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden 1,96 Teile Kaliumcyanid zugesetzt und das Rühren wurde 20 Stunden lang fortgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser eingegossen und das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit 10%igem NaOH und mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Silicagel; CH&sub2;Cl&sub2;/Hexan 80:20). Das Elutionsmittel der gewünschten Fraktion wurde verdampft und der Rückstand wurde aus 2,2'-Oxybispropan kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 4,28 Teile (49,3%) (±)-α-[(2-Acetyl-5-ethylphenyl)amino]-2,6-dichlorphenylacetonitril; F. 111,3ºC (Zwischenprodukt 9).
    • Beispiel 5
  • a) Zu einer Lösung von 117 Teilen (4-Trifluormethylphenyl)methanon in 136 Teilen Methanol wurden portionsweise 13,1 Teile Natriumtetrahydroborat unter einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt, während über Eis gekühlt wurde. Nach 18 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen, das mit 20%iger Chlorwasserstoffsäure angesäuert wurde. Das Produkt wurde zweimal mit 2,2'-Oxybispropan extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft und ergaben 130 Teile (100%) 4-(Trifluormethyl) benzolmethanol (Zwischenprodukt 10).
  • b) Ein Gemisch aus 125 Teilen Zwischenprodukt 10 und 821 Teilen 1-Methyl-2-pyrrolidinon wurde bei Normaldruck und Raumtemperatur in Anwesenheit von 3 Teilen 10%igem Palladium-auf- Kohle-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde destilliert (1x10&sup5; Pa, 90-100ºC) und führte zu 75 Teilen (66,0%) 1-Trifluormethyl-4- methylbenzol (Zwischenprodukt 11).
  • c) Ein Gemisch aus 29,4 Teilen Zwischenprodukt 11 und 4,1 Teilen Antimontrichlorid wurde 6 Stunden bei 60ºC gerührt, während Chlor durchperlen gelassen wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit 50 Teilen Wasser verdünnt und weitere 15 Minuten bei 60ºC gerührt. Das Produkt wurde mit 2,2'-Oxybispropan extrahiert und der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in Hexan aufgenommen und das Ganze wurde filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde destilliert (1,3x10³ Pa, 100-105ºC) und führte zu 29 Teilen (61,1%) 1,3,4-Trichlor-5-trifluormethyl-2-methylbenzol (Zwischenprodukt 12).
  • d) Ein Gemisch aus 29 Teilen Zwischenprodukt 12, 30 Teilen N- Bromsuccinimid, 2,5 Teilen Benzoylperoxid und 795 Teilen Tetrachlormethan wurde 6 Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in Hexän gekocht und das Ganze wurde filtriert und eingedampft und führte zu 40 Teilen (100%) 2-Brommethyl-1,3,4-trichlor-5-trifluormethylbenzol (Zwischenprodukt 13).
  • e) Ein Gemisch aus 40 Teilen Zwischenprodukt 13, 600 Teilen Wasser und 27,6 Teilen Kaliumcarbonat wurde 21 Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag abfiltriert und aus Hexan umkristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 15 Teile (48,8%) 2,3,6-Trichlor-4-trifluormethylbenzolmethanol (Zwischenprodukt 14).
  • f) Zu einem gerührten Gemisch aus 80 Teilen Wasser, 79,12 Teilen konzentrierter Schwefelsäure und 1 Teil Benzyltriethylammoniumchlorid wurden 6,6 Teile Kahumdichromat und tropfenweise eine Lösung von 15 Teilen Zwischenprodukt 14 in 160 Teilen Dichlormethan zugesetzt. Das Rühren bei Raumtemperatur wurde 4 Stunden lang fortgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 400 Teilen Wasser verdünnt und das Produkt wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft und ergaben 16 Teile (100%) [2,3,6-Trichlor-4-(trifluormethyl)phenyl]-methanon (Zwischenprodukt 15).
  • g) Ein Gemisch aus 4,1 Teilen 1-(2-Aminophenyl)ethanon, 11 Teilen Zwischenprodukt 15 und 105 Teilen Essigsäure wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden 2,6 Teile Kaliumcyanid zugesetzt und das Rühren bei Raumtemperatur wurde 18 Stunden lang fortgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde in 500 Teile Wasser eingegossen. Das Produkt wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden mit 5%igem Na&sub2;CO&sub3; gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft und ergaben 16 Teile (100%) 2,3,6-Trichlor-4-(trifluormethyl)- α-[[2-(methylcarbonyl)phenyl]amino]phenylacetonitril (Zwischenprodukt 16).
    • Beispiel 6
  • a) Zu einem gerührten Gemisch aus 10 Teilen Magnesium und 72 Teilen Tetrahydrofuran wurden portionsweise 50 Teile Bromcyclopropan zugesetzt, wobei die Temperatur unter 10ºC gehalten wurde. Bei Rückflußtemperatur wurde eine Lösung von 50 Teilen 2-Fluorphenylcarbonitril in 72 Teilen Tetrahydrofuran zugesetzt. Das Rühren bei Rückflußtemperatur wurde bis zur Vollständigkeit der Umsetzung fortgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eis gekühlt (0-5ºC) und mit einem Gemisch aus Eis, Wasser und Essigsäure zersetzt. Das Produkt wurde dreimal mit Trichlormethan extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde zweimal destilliert (1,33 Pa; 78- 105ºC) und ergab 19,8 Teile (29,4%) Cyclopropyl(2-fluorphenyl)methanon; Kp. 100-103ºC (bei 1,3 Pa) (Zwischenprodukt 17).
  • b) Zu einer Lösung von 50 Teilen Zwischenprodukt 17, 34,5 Teilen Benzolmethanamin und 218 Teilen Methylbenzol wurden 45 Teile Natriumcarbonat zugesetzt. Das Ganze wurde 5 Tage bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser und gesättigtem NaCl gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in Methanol digeriert und ergab 32 Teile (41,6%) Cyclopropyl[2-[(phenylmethyl)amino]phenyl]methanon (Zwischenprodukt 18).
  • c) Ein Gemisch aus 23 Teilen Zwischenprodukt 18 und 223 Teilen Tetrahydrofuran wurde bei Normaldruck und Raumtemperatur in Anwesenheit von 3 Teilen 10%igem Palladium-auf-Kohle-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Silicagel; Hexan/(C&sub2;H&sub5;)&sub2;O 90:10). Das Elutionsmittel der gewünschten Fraktion wurde verdampft und führte zu 14,1 Teilen (95,6%) (2-Aminophenyl)-cyclopropylmethanon (Zwischenprodukt 19).
  • d) Zu einer gerührten Lösung von 5 Teilen Zwischenprodukt 19 in 105 Teilen Essigsäure wurden 6,5 Teile (2,6-Dichlorphenyl)methanon und, nach 1,5 Stunden, 2,4 Teile Kaliumcyanid zugesetzt. Das Ganze wurde 41 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann in Wasser eingegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und aus einem Gemisch aus Methanol und Acetronitril umkristallisiert und führte zu 8,5 Teilen (79,4%) (±)-2,6-Dichlor-α-[[2-(cyclopropylcarbonyl)phenyl]amino]phenylacetonitril; F. 144,1ºC (Zwischenprodukt 20).
    • B. Herstellung der Endverbindungen Beispiel 7
  • Zu 200 Teilen eines Gemisches aus konzentrierter Schwefelsäure und Wasser (Volumenverhältnis 10:1) wurden portionsweise 28,5 Teile Zwischenprodukt (1) zugesetzt. Nach 18 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in 2000 Teile Eis-Wasser eingegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und in Trichlormethan gelöst. Diese Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde aus 2-Propanol kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 17,2 Teile 2-(2,6-Dichlorphenyl)-2-[(2-methoxyphenyl)amino]acetamid; F. 192ºC (Verbindung 4).
    • Beispiel 8
  • Zu einer gerührten und im Eisbad gekühlten Menge von 450 Teilen konzentrierter Schwefelsäure wurden portionsweise 44 Teile Zwischenprodukt (2) zugesetzt, wobei die Temperatur unter 15ºC gehalten wurde. Die gebildete Lösung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und wurde dann in 1000 Teile Eis-Wasser eingegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, mit 2,2'-Oxybispropan digeriert und aus Essigsäure umkristallisiert. Das Produkt wurde abf utriert und getrocknet und ergab 24 Teile 2-(2,6-Dichlorphenyl)-2-[(2-nitrophenyl)amino]acetamid. Ein Verdünnen der Mutterlauge mit Wasser verursachte das Ausfällen einer zweiten Produktfraktion. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Petrolether gewaschen und getrocknet und ergab weitere 6,6 Teile 2-(2,6-Dichlorphenyl)-2-[(2-nitrophenyl)amino]acetamid. Gesamtausbeute: 30,6 Teile; F. 182,4ºC (Verbindung 15).
    • Beispiel 9
  • a) Ein Gemisch aus 3 Teilen Zwischenprodukt (3) und 50,2 Teilen eines Gemisches aus konzentrierter Schwefelsäure und Wasser (Volumenverhältnis 10:1) wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eis-Wasser eingegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Acetonitril umkristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 1,9 Teile (59,9%) (±)-α-[(2-Acetylphenyl)amino]-2,6-dichlorphenylacetamid; F. 203, 9ºC (Verbindung 22).
  • b) 0,9 Teile Verbindung 22 wurden durch Säulenchromatographie aufgetrennt (Chiracel OD ; Hexane/C&sub2;H&sub5;OH 80:20). Das Elutionsmittel der gewünschten Fraktionen wurde verdampft und der Rückstand wurde in 2,2'-Oxybispropan suspendiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 0,164 Teile (18,2%) (-)-α-[(2-Acetylphenyl)amino]-2,6-dichlorphenylacetamid; F. 168,8ºC; [α]D²&sup0; = -64,830 (Konz.= 0,1% in CH&sub3;OH) (Verbindung 23).
    • Beispiel 10
  • Zu einer gerührten Lösung von 2 Teilen Verbindung 22 in 3,5 Teilen 2-Propanol wurden 0,59 Teile Pyridin und 0,5 Teile Hydroxylaminmonohydrochlorid zugesetzt. Nach 2 Stunden Rühren bei Rückflußtemperatur wurde das. Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen. Das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert und der Extrakt wurde zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde aufeinanderfolgend in Petrolether digeriert und aus Acetonitril umkristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 1,2 Teile (56,8%) (±)-(E)-2,6-Dichlor-α-[[2-[l-(hydroxyimino)ethyl]phenyljamino]phenylacetamid; F. 114,8ºC (Verbindung 35).
    • Beispiel 11
  • Zu einer gerührten Lösung von 2 Teilen Verbindung 22 in 3,5 Teilen 2-Propanol wurden 0,59 Teile Pyridin und 0,6 Teile Methoxyaminmonohydrochlorid zugesetzt. Nach 4,5 Stunden Rühren bei Rückflußtemperatur und anschließendem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Acetonitril kristallisiert und ergab 1,2 Teile (54,6%) (±)-(E)-2,6-Dichlor-α-[[2- [1-(methoxyimino)ethyl]phenyl]amino]phenylacetamid; F. 205, 5ºC (Verbindung 36).
    • Beispiel 12
  • Zu einer gerührten Lösung von 1,8 Teilen Verbindung 22 und 3,12 Teilen 2-Propanol wurden 0,52 Teile Pyridin und 0,32 Teile Hydrazinmonohydrat zugesetzt. Nach 12 Stunden Rühren bei Rückflußtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Silicagel; CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 95:5). Das Elutionsmittel der gewünschten Fraktion wurde verdampft und der Rückstand wurde aufeinanderfolgend in 1,1'-Oxybisethan digeriert und aus Acetonitril kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 0,6 Teile (32,2%) (±)-(E)- 2,6-Dichlor-α-[[2-(1-hydrazinoethyl)phenyl]amino]phenylacetamid; F. 175,7ºC (Verbindung 43).
    • Beispiel 13
  • a) Zu einer gerührten und auf 60ºC erwärmten Lösung von 120 Teilen der Verbindung (15) in 2100 Teilen Essigsäure wurden 252 Teile Chlorwasserstoffsäure zugesetzt. Das Rühren wurde 22 Stunden lang bei 100ºC fortgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, der Niederschlag wurde abfiltriert und durch Säulenchromatographie gereinigt (HPLC; Silicagel; CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 99:1 T 90:10). Das Elutionsmittel der gewünschten Fraktion wurde verdampft und führte zu 48,8 Teilen (40,6%) (±)-2,6- Dichlor-α-[(2-nitrophenyl)amino]phenylessigsäure (Zwischenprodukt 21).
  • b) Zu einer Lösung von 5,1 Teilen Zwischenprodukt 21 in 66,8 Teilen Tetrahydrofuran wurden 1,7 Teilen N,N-Diethylethanamin und tropfenweise 1,8 Teile Ethylchlorformiat zugesetzt. Nach 20 min Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in 90 Teile konzentriertes NH&sub4;OH eingegossen. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde in 298 Teilen Trichlormethan aufgenommen. Das Ganze wurde filtriert, zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Acetonitril kristallisiert und führte zu 1,8 Teilen (35,2%) 2,6-Dichlor-α-[(2-nitrophenyl)amino]phenylacetamid (Verbindung 15).
    • Beispiel 14
  • a) Durch eine gerührte Lösung von 5 Teilen Zwischenprodukt 20 und 2,2 Teilen N,N-Diethylethanamin und 98 Teilen Pyridin wurde gasförmiger Schwefelwasserstoff durchperlen gelassen, bis die Umsetzung vollständig war, und anschließend eine Stunde lang Stickstoffgas. Das Reaktionsgemisch wurde in 200 Teile Wasser eingegossen und das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in Trichlormethan aufgenommen und das Ganze wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Methanol und Acetonitril kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und im Vakuum bei 70ºC getrocknet und ergab 4,3 Teile (81%) (±)-2,6-Dichlor-α-[(2-cyclopropylcarbonyl)phenyl]amino]phenylethanthioamid; F. 222,0ºC (Verbindung 58).
  • b) Zu einer gerührten und auf 0ºC gekühlten Lösung von 1 Teil Verbindung 58 in 18,8 Teilen N,N-Dimethylformamid wurden 4 Teile einer 2N-Natriumhydroxidlösung und 1,3 Teile 30%iges Wasserstoffperoxid zugesetzt. Nach einem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Acetonitril kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und im Vakuum bei 70ºC getrocknet und führte zu 0,56 Teilen (60%) (±)-2,6-Dichlor-α-[[2-(cyclopropylcarbonyl)phenyl]amino]phenylacetamid; F. 196,4ºC (Verbindung 48).
    • Beispiel 15
  • a) Zu einer Lösung von 3,7 Teilen Natriumhydrogencarbonat in 225 Teilen Wasser wurden 154 Teile 35%iger wäßriger Formaldehyd und 102,0 Teile Verbindung (15) zugesetzt. Nach 5 Stunden Rühren bei Rückflußtemperatur und anschließendem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit 1000 Teilen Wasser verdünnt. Das Ganze wurde eine halbe Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, dreimal mit Wasser gewaschen und aus Methanol kristallisiert. Das Ganze wurde noch heiß filtriert und das Filtrat wurde 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
  • Das kristallisierte Produkt wurde abfiltriert, zweimal mit Methanol gewaschen und im Vakuum bei 40ºC getrocknet und führte zu 76,2 Teilen (68,6%) (±)-2,6-Dichlor-N-(hydroxymethyl)-α-[(2- nitrophenyl)amino]phenylacetamid; F. 175, 0ºC.
  • b) Das so erhaltene Derivat wurde durch Flüssigkeitschromatographie unter Anwendung einer chiralen stationären Phase (Chiralcel OJ ) aufgetrennt. Das chromatographische System wurde mit Ethanol entlüftet Das aus Ethanol bestehende Elutionsmittel wurde auf eine Temperatur von etwa 35ºC erwärmt und wurde durch das System gepumpt. Die razemische Verbindung wurde in einer Mindestmenge Ethanol gelöst, auf 30-40ºC erwärmt und in das chromatographische System injiziert. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt (UV-Detektion bei 240 nm) und das Lösungsmittel wurde eingedampft und führte zu den aufgetrennten enantiomeren Derivaten.
  • c) Eine Suspension von 0,53 Teilen des erhaltenen Rückstandes und 4 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wurde zunächst 4 Stunden bei Rückflußtemperatur und dann 18 Stunden bei 25ºC gerührt. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert und das Filtrat wurde weiter bei 25ºC gerührt. Nach dem Filtrieren wurde das ausgefallene Produkt mit der vorangehenden Fraktion vereinigt und mit 0,8 Teilen 4-Methyl-2-pentanon gewaschen. Das Produkt wurde abfiltriert und im Vakuum bei 40ºC getrocknet und ergab eine erste Fraktion aus 0,17 Teilen (34,9%) (-)-2,6-Dichlor-α-[(2- nitrophenyl)amino]phenylacetamid. Das Filtrat wurde in einem Eisbad gerührt und bei 40ºC eingedampft und führte zu einer zweiten Fraktion von 0,15 Teilen (30,8%) (-)-2,6-Dichlor-α-[(2- nitrophenyl)amino]phenylacetamid. Gesamtausbeute: 0,32 Teile (65,7%) (-)-2, 6-Dichlor-α-[(2-nitrophenyl)amino]phenylacetamid (Verbindung 25) (Enantiomerenüberschuß 100%).
    • Beispiel 16
  • a) Zu einer gerührten Lösung von 3,37 Teilen N,N,N¹,N'-Tetramethyldiaminomethan in 44 Teilen Methylbenzol wurde tropfenweise eine Lösung von 2,59 Teilen Acetylchlorid in 26 Teilen Methylbenzol innerhalb von 30 min bei 20-25ºC unter einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 20 min weitergerührt. Zu dem Gemisch wurden 10,21 Teile Verbindung 15 und 78 Teile Methylbenzol zugesetzt und 5 Stunden bei 80ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 20ºC abkühlen gelassen. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert und im Vakuum bei 40ºC getrocknet und führte zu 11,66 Teilen (97,8%) N-[(Dimethylamino)methyl]2,6-dichlor-α-[(2-nitrophenyl) amino]phenylacetamid.
  • b) Das so erhaltene Derivat wurde durch Flüssigkeitschromatographie unter Anwendung einer chiralen stationären Phase (Chiralcel OJ ) aufgetrennt. Das chromatographische System wurde mit einem Gemisch aus Hexan und Ethanol (Volumenverhältnis 80:20) entlüftet. Das aus einem Gemisch aus Hexan und Ethanol (Volumenverhältnis 80:20) bestehende Elutionsmittel wurde auf eine Temperatur von etwa 35ºC erwärmt und wurde durch das System gepumpt. Die razemische Verbindung wurde in einer Mindestmenge Ethanol gelöst, auf 30 bis 40ºC erwärmt und in das chromatographische System injiziert. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt (UV-Detektion bei 240 nm) und das Lösungsmittel wurde verdampft, unter Gewinnung der aufgetrennten enantiomeren Derivate.
  • c) 0,2 Teile der gewünschten Fraktion und 8 Teile 4-Methyl-2- pentanon wurden 5 Stunden in einem Ölbad bei 120ºC zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 20-25ºC abkühlen gelassen. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert, mit 2,4 Teilen 4-Methyl-2-pentanon gewaschen und im Vakuum bei 40ºC getrocknet. Das Filtrat wurde bei 50ºC eingedampft und durch Säulenchromatographie gereinigt (HPLC; Silicagel; CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 99:1 T 90:10) und ergab 0,1 Teile (98,8%) (-)-2,6-Dichlor-α-[(2- nitrophenyl)amino]phenylacetamid (Verbindung 25) (Enantiomerenüberschuß = 82%).
    • Beispiel 17
  • a) Zu einem gerührten Gemisch von 585 Teilen Dichlormethan und 72 Teilen mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigtem Methanol wurden 96,66 Teile Zwischenprodukt 2 zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 6,5 Stunden bei 0 bis 5ºC gerührt, während gasförmiger Chlorwasserstoff durchperlen gelassen wurde. Nach einem Abkühlen auf -10ºC wurden 240 Teile Methanöl und 260 Teile Dichlormethan zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde neutralisiert und mit 365 Teilen N,N-Diethylethanamin auf pH 9 alkalisch gestellt. Nach dem Eindampfen im Vakuum bei 50ºC wurde der Rückstand in 668 Teilen Tetrahydrofuran gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Tetrahydrofuran gewaschen und das Filtrat wurde im Vakuum bei 50ºC zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 280 Teilen 2-Propanol unter Stickstoffatmosphäre gekocht. Das Produkt wurde kristallisieren gelassen (2 Stunden, 0 bis 5ºC), abfiltriert und mit 56 Teilen 2- Propanol gewaschen und ergab 70,62 Teile (66,5%) (±)-O-Methyl- 2,6-dichlor-α-[(2-nitrophenyl)amino]phenylethanimidat.
  • b) Das so erhaltene Derivat wurde durch Flüssigkeitschromatographie unter Anwendung einer chiralen stationären Phase (Chiralcel OJ ) aufgetrennt. Das chromatographische System wurde mit Ethanol entlüftet Das aus Ethanol bestehende Elutionsmittel wurde auf eine Temperatur von etwa 35ºC erwärmt und wurde durch das System gepumpt. Die razemische Verbindung wurde in einer Mindestmenge Ethanol gelöst, auf 30 bis 40ºC erwärmt und in das chromatographische System injiziert. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt (UV-Detektion bei 240 nm) und das Lösungsmittel wurde verdampft, unter Ausbildung der aufgetrennten enantiomeren Derivate.
  • c) 0,1 Teile des vorstehend genannten Rückstandes wurden in 5,6 Teilen Dichlormethan bei 20ºC gelöst. Das Ganze wurde auf 45ºC erwärmt und einige Tropfen Methanol, gesättigt mit gasförmiger Chlorwasserstoffsäure (9,8 N), wurden zugesetzt. Nach 2 Stunden Rühren bei Rückflußtemperatur (45 bis 50ºC) wurde das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft und führte zu 0,085 Teilen (85%) (-)-2,6-Dichlor-α-[(2-nitrophenyl)amino]phenylacetamid (Verbindung 25) (Enantiomerenüberschuß = 84%).
    • Beispiel 18
  • a) Zu einer gerührten und auf 15ºC gekühlten Lösung von 350 Teilen 2,6-Dichlorbenzaldehyd und 1600 Teilen Essigsäure wurde tropfenweise eine Lösung von 162,8 Teilen Kaliumcyanid in Wasser innerhalb von 30 min bei 15 bis 20ºC zugesetzt. Nach 16 Stunden Rühren bei 20ºC wurden 1300 Teile Dichlormethan und 1000 Teile Wasser zugefügt. Die abgetrennte wäßrige Phase wurde dreimal mit Dichlormethan gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und bei 40ºC eingedampft und führten zu 396 Teilen 2,6-Dichlorα-hydroxyphenylacetonitril.
  • b) 396 Teile des vorstehend genannten Produktes wurden mit 80 Teilen Methanol vereinigt und bei 20ºC gerührt. 800 Teile Methanol, gesättigt mit Ammoniak, wurden zugesetzt und das Ganze wurde 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt (40ºC T 60ºC). Nach dem Eindampfen im Vakuum wurde der Rückstand in 520 Teilen Dichlormethan und 200 Teilen Wasser aufgenommen. Die abgetrennte organische Phase wurde zweimal mit 200 Teilen Wasser gewaschen, getrocknet und auf 10ºC gekühlt. Das Ganze wurde mit 280 Teilen 2-Propanol, gesättigt mit Chlorwasserstoffsäure, angesäuert. Das kristallisierte Produkt wurde abfiltriert, in 390 Teilen Dichlormethan und 200 Teilen Wasser aufgenommen und mit Ammoniak auf pH > 9 gesättigt. Die abgetrennte organische Phase wurde mit 200 Teilen Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft und ergab 245 Teile α-Amino-2,6-dichlorphenylacetonitril.
  • c) Das so erhaltene Derivat wurde durch Flüssigkeitschromatographie unter Anwendung einer chiralen stationären Phase (Chiralcel OJ ) aufgetrennt. Das chromatographische System wurde mit einem Gemisch aus Hexan und Ethanol (Volumenverhältnis 80:20) entlüftet. Das aus einem Gemisch aus Hexan und Ethanol (Volumenverhältnis 80:20) bestehende Elutionsmittel wurde durch das System gepumpt. Die razemische Verbindung wurde in einer Mindestmenge Ethanol gelöst und in das chromatographische System injiziert. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt (UV-Detektion bei 240 nm) und das Lösungsmittel wurde verdampft, unter Ausbildung der aufgetrennten enantiomeren Derivate.
  • d) Das aufgetrennte enantiomere Derivat wurde in 52 Teilen Dichlormethan bei 10 bis 15ºC gerührt. Mit Chlorwasserstoffsäure gesättigtes 2-Propanol wurde zugesetzt und nach einer Stunde Rühren bei 20ºC wurde das ausgefallene Produkt abfiltriert, mit 26 Teilen Dichlormethan gewaschen und in 260 Teilen Dichlormethan und 100 Teilen Wasser aufgenommen. Die Lösung wurde mit Ammoniak bis pH > 9 behandelt. Die abgetrennte organische Phase wurde gewaschen, getrocknet und in 280 Teilen Dichlormethan gelöst. Nach dem Abkühlen auf 0ºC wurden 26,8 Teile Schwefelsäure tropfenweise zugesetzt. Das Ganze wurde 18 Stunden bei 20ºC gerührt und 100 Teile Wasser wurden zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ammoniumhydroxid bei < 20ºC behandelt. Die abgetrennte wäßrige Phase wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanphasen wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und bei < 45ºC eingedampft und ergaben 8,1 Teile (82,6%) &alpha;-Amino-2, 6-dichlorphenylacetamid.
  • e) Ein Gemisch aus 0,092 Teilen &alpha;-Amino-2,6-dichlorphenylacetamid, 0,032 Teilen 2-Fluornitrobenzol und 1 Teil 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon wurde 6 Stunden bei 140ºC gerührt. Das Produkt wurde extrahiert und der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und bei 100ºC und 133 bis 266 Pa eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (HPLC; Silicagel; CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 99:1 T 90:10) und führte zu 0,12 Teilen (-)-2,6-Dichlor-&alpha;-[(2-nitrophenyl)amino]phenylacetamid (Enantiomerenüberschuß = 90%).
  • Alle weiteren, in den nachstehenden Tabellen angeführten Verbindungen wurden nach den in den Beispielen 7 bis 18 beschriebenen Methoden hergestellt. Tabelle 1 Tabelle 2
    • C. Pharmakologisches Beispiel Beispiel 19
  • Für die in vitro-Bewertung von Anti-HIV-Mitteln wurde eine rasche, empfindliche und automatisierte Überprüfungsmethode angewendet. Eine HIV-1-transformierte T4-Zellinie, MT-4, von der schon bekannt war (Koyanagi et al., Int. J. Cancer, 36, 445- 451, 1985), daß sie für HIV-Infektion hochanfällig und permissiv war, diente als Target-Zellinie. Die Inhibierung des HIV- induzierten cytopathischen Effekts wurde als Endpunkt herangezogen. Die Lebensfähigkeit von sowohl HIV-infizierten als auch scheininfizierten Zellen wurde spektrophotometrisch über die in situ-Reduktion von 3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazoliumbromid (MTT) bewertet. Die 50%-cytotoxische Dosis (CD&sub5;&sub0; in µg/ml) wurde als jene Konzentration der Verbindung definiert, die das Absorptionsvermögen der scheininfizierten Kontrollprobe um 50% verringerte. Die durch die Verbindung in HIV- infizierten Zellen erzielte prozentuelle Schutzwirkung wurde nach der folgenden Formel berechnet:
  • (ODT) HIV -(ODC) HIV/(ODC)MOCK -(ODC)HIV , ausgedrückt in %,
  • worin (ODT)HIV die mit einer vorgegebenen Konzentration der Testverbindung in HIV-infizierten Zellen gemessene optische Dichte ist; (ODC)HIV die für die unbehandelten HIV-infizierten Kontrollzellen gemessene optische Dichte ist; (ODC)MOCK die für die scheininfizierten unbehandelten Kontrollzellen gemessene optische Dichte ist; wobei alle Werte für die optische Dichte bei 540 nm bestimmt wurden. Die eine 50%ige Schutzwirkung gemäß der vorstehenden Formel erreichende Dosis wurde als die 50% wirksame Dosis (ED&sub5;&sub0; in µg/ml) definiert. Das Verhältnis von CD&sub5;&sub0; zu ED&sub5;&sub0; wurde als der Selektivitätsindex (SI) definiert. Alle Verbindungen der vorstehenden Tabellen haben einen Selektivitätsindex von > 1 erbracht, d.h., sie inhibieren HIV-1 in wirksamer Weise bei Dosen unterhalb der cytotoxischen Dosis. Besondere Werte sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt.

Claims (13)

1. Verbindung mit der Formel
eine pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalzform oder eine stereochemisch isomere Form hievon, worin
R¹ und R² jeweils unabhängig für Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl stehen; oder R¹ und R², zusammen mit dem diese Reste R¹ und R² tragenden Stickstoffatom, eine Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl-, Piperazinyl- oder 4-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylpiperazinylgruppe ausbilden können;
X für O oder S steht;
R³ Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeutet;
R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Nitro, Trifluormethyl, Cyano, Aminomethyl, Carboxyl, C&sub1;&submin;&sub4; -Alkyloxycarbonyl, C&sub1;&submin;&sub4; -Alkylcarbonyl, Aminocarbonyl oder Hydroxy bedeuten;
R&sup7; für Wasserstoff oder Halogen steht; und
R&sup8;, R&sup9; und R¹&sup0; jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Nitro, Hydroxy, Trifluormethoxy, 2,2,2- Trifluorethoxy, (Trifluormethyl) carbonyl, Aminocarbonyl, (Cyclopropyl) carbonyl oder einen Rest C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-(C=Y)- bedeuten, worin =Y für =O, =N-OH, =N-OCH&sub3;, =N-NH&sub2; oder =N-N(CH&sub3;)&sub2; steht;
mit der Maßgabe, daß (1) R¹ eine andere Bedeutung als n-Propyl hat, wenn R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup9; und R¹&sup0; Wasserstoff bedeuten, R&sup8; für 4-Ethoxy steht und X Sauerstoff darstellt, und
(2) X eine andere Bedeutung als Schwefel hat, wenn R¹, R², R³, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, R&sup9; und R¹&sup0; Wasserstoff bedeuten und R&sup4; und R&sup5; für 3,4-Dimethoxy stehen,
zur Verwendung als ein anti-retrovirales Medikament.
2. Verbindung zur Anwendung wie in Anspruch 1 definiert, worin R¹ und R² jeweils unabhängig Wasserstoff darstellen; X Sauerstoff bedeutet; R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy oder Nitro bedeuten; R&sup7; für Wasserstoff steht; R&sup8;, R&sup9; und R¹&sup0; jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Nitro, Trifluormethoxy oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl bedeuten.
3. Verbindung zur Verwendung wie in Anspruch 2 beansprucht, worin R¹ und R² jeweils unabhängig Wasserstoff bedeuten; R³ für Wasserstoff steht; R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, Methoxy oder Nitro bedeuten; R&sup8;, R&sup9; und R¹&sup0; jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, Methyl, Methoxy, Nitro, Trifluormethoxy oder Methylcarbonyl darstellen.
4. Verbindung zur Verwendung wie in Anspruch 3 beansprucht, worin R&sup4; und R&sup5; für 2,6-Dichlor stehen, R&sup6; und R&sup7; Wasserstoff bedeuten; oder R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; 2,3,6-Trichlor bedeuten, während R&sup7; Wasserstoff darstellt; R&sup8; für 2-Methoxy, 2-Nitro, 2-Methylcarbonyl, 2-Trifluormethoxy, 3-Methyl steht, R&sup9; und R¹&sup0; Wasserstoff bedeuten; oder R&sup8; und R&sup9; 2-Methoxy-5-methyl, 2-Nitro-5- chlor, 2-Nitro-5-methyl, 2-Methoxy-5-chlor, 2-Methylcarbonyl-5- methyl, 2-Methylcarbonyl-5-fluor oder 2-Methylcarbonyl-5-chlor darstellen, während R¹&sup0; Wasserstoff bedeutet.
5. Verbindung zur Verwendung wie in Anspruch 1 definiert, mit der Formel
eine pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalzform oder eine stereochemisch isomere Form hievon, worin
R&sup4; für Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy oder Nitro steht;
R&sup5; und R&sup6; jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Nitro, Trifluormethyl, Cyano, Aminomethyl, Carboxyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxycarbonyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbonyl, Aminocarbonyl oder Hydroxy bedeuten; R&sup7; für Wasserstoff oderhabgen steht;
R&sup8; für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Nitro, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, (Trifluormethyl)carbonyl, Aminocarbonyl, (Cyclopropyl)carbonyl oder für einen Rest C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-(C=Y)- steht, worin =Y die Bedeutung =O, =N-OH, =N-OCH&sub3;, =N-NH&sub2; oder N-N(CH&sub3;)&sub2; hat, und
R&sup9; und R¹&sup0; jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Nitro, Hydroxy, Trifluormethoxy, 2,2,2- Trifluorethoxy, (Trifluormethyl) carbonyl, Aminocarbonyl, (Cyclopropyl)carbonyl oder einen Rest C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-(C=Y)- darstellen, worin =Y für =O, =N-OH, =N-OCH&sub3;, =N-NH&sub2; oder =N-N(CH&sub3;)&sub2; steht;
mit der Maßgabe, daß R&sup8; eine andere Bedeutung als 2-Methoxy aufweist, wenn R&sup4; für Chlor steht, R&sup5; für 6-Chlor steht, R&sup6;, R&sup7; und R&sup9; Wasserstoff bedeuten und R¹&sup0; Wasserstoff oder 5-Methyl darstellt.
6. Verbindung nach Anspruch 5, worin R&sup4; Halogen oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeutet; R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff, Halogen oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl darstellen; R&sup7; Wasserstoff oder Chlor bedeutet; R&sup8; für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Trifluormethoxy, Nitro oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonyl steht; R&sup9; und R¹&sup0; Wasserstoff, Halogen oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeuten.
7. Verbindung nach Anspruch 6, worin R&sup4; Chlor oder Methyl darstellt; R&sup5; Wasserstoff, Chlor oder Methyl bedeutet; R&sup6; Wasserstoff oder Chlor bedeutet; R&sup7; für Wasserstoff steht; R&sup8; Methoxy, Trifluormethoxy, Nitro oder Methylcarbonyl darstellt; R&sup9; Wasserstoff, Chlor, Fluor oder Methyl bedeutet; und R¹&sup0; für Wasserstoff steht.
8. Verbindung nach Anspruch 7, worin R&sup4; Chlor ist; R&sup5; für 6-Chlor oder 6-Methyl steht; R&sup6; Wasserstoff oder 3-Chlor darstellt; R&sup7; Wasserstoff bedeutet; R&sup8; Methoxy, Trifluormethoxy, Nitro oder Methylcarbonyl bedeutet; R&sup9; Wasserstoff, 5-Chlor, 5-Fluor oder 5-Methyl darstellt; und R¹&sup0; für Wasserstoff steht.
9. Verbindung nach Anspruch 5, worin die Verbindung
(-)-&alpha;-(2-Nitrophenyl)aminol-2,6-dichlorphenylacetamid,
(-)-&alpha;-(5-Methyl-2-nitrophenyl)aminol-2,6-dichlorphenylacetamid,
(-)-&alpha;-[(2-Acetylphenyl)aminol-2,6-dichlorphenylacetamid,
(±)-&alpha;-[(2-Acetyl-5-methylphenyl)amino]-2,6-dichlorphenylacetamid,
&alpha;-[(2-Acetyl-5-chlorphenyl)amino]-2,6-dichlorphenylacetamid,
&alpha;-[(5-Chlor-2-nitrophenyl)aminol-2,6-dichlorphenylacetamid oder
&alpha;-[(2-Acetyl-5-fluorphenyl)aminol-2,6-dichlorphenylacetamid ist.
10. Anti-retrovirale pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und als wirksamen Bestandteil eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 9 definiert.
11. Verfahren zur Herstellung einer anti-retroviralen Zusammensetzung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß eine the rapeutisch wirksame Menge einer Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 9 definiert innig mit einem pharmazeutischen Träger vermischt wird.
12. Verbindung mit der Formel
eine pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalzform oder eine stereochemisch isomere Form hievon, worin
R&sup4; Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Nitro oder Hydroxy darstellt;
R&sup5; und R&sup6; jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Nitro oder Hydroxy bedeuten;
R&sup7; für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Nitro, Trifluormethyloxy, 2,2,2- Trifluorethoxy, (Trifluormethyl)carbonyl, Aminocarbonyl, (Cyclopropyl)carbonyl oder fur einen Rest C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-(C= Y)- steht, worin =Y die Bedeutung =O, =N-OH, =N-OCH&sub3; oder =N-N(CH&sub3;)&sub2; hat, und
R&sup8; und R&sup9; jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, Nitro, Hydroxy, Trifluormethoxy, 2,2,2- Trifluorethoxy, (Trifluormethyl)carbonyl, Aminocarbonyl, (Cyclopropyl) carbonyl oder einen Rest C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-(C=Y)- bedeuten, worin =Y für =O, =N-OH, =N-OCH&sub3; oder =N-N(CH&sub3;)&sub2; steht;
mit der Maßgabe, daß R&sup7; eine andere Bedeutung als 2-Methoxy aufweist, wenn R&sup4; Chlor bedeutet, R&sup5; für 6-Chlor steht, R&sup6; und R&sup8; Wasserstoff darstellen und R&sup9; für Wasserstoff oder 5-Methyl steht.
13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 5 bis 9 definiert, gekennzeichnet durch a) Umsetzen eines Nitrus der Formel (IV)
in einer konzentrierten starken Säure, gegebenenfalls in Anwesenheit einer kleinen Menge Wasser, unter Ausbildung einer Verbindung der Formel (I-b)
b) Umsetzen eines Nitrils der Formel (IV) mit Schwefelwasserstoff in einem entsprechenden Lösungsmittel und in Anwesenheit einer Base, unter Ausbildung einer Verbindung der Formel (I-c)
c) Umwandeln des Thioamids der Formel (I-c) in ein Amid der Formel (I-b) durch Umsetzung mit einem Oxidationsmittel;
d) N-Arylieren eines Zwischenprodukts der Formel (VII)
worin W¹ eine reaktionsfähige Leaving-Gruppe darstellt, mit einem Benzolderivat der Formel
in einem reaktionsinerten Lösungsmittel in Anwesenheit einer Base;
e) Amidieren einer Carbonsäure oder eines reaktionsfähigen Derivats hievon mit der Formel (VIII)
worin L Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxy, gegebenenfalls weiter substituiertes Phenoxy, 1H-Imidazolyl, (C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Phenyl)oxycarbonyloxy oder Halogen bedeutet, mit einem Amin der Formel R¹R²NH (IX), unter Ausbildung einer Verbindung der For mel
f) Herstellen enantiomerenreiner Formen der Verbindungen der Formel (I) durch Auftrennen der racemischen Verbindungen der Formel (I) durch Flüssigchromatographie an einer chiral stationären Phase;
g) Herstellen enantiomerenreiner Formen der Verbindungen der Formel (I-b) durch Auftrennen racemischer Derivate der Formel (VIII-c) oder (VIII-d)
worin R für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Phenyl steht;
und worin X für einen Rest der Formel -CH&sub2;OH oder -CH&sub2;N(CH&sub3;)&sub2; steht;
durch Flüssigchromatographie an einer chiral stationären Phase und überführen der so erhaltenen aufgetrennten enantiomeren Derivate in die Verbindungen der Formel (I-b);
und gewünschtenfalls überführen der Verbindungen der Formel (I) in eine therapeutisch wirksame nicht-toxische Säureadditionssalzform durch Behandlung mit einer Säure; oder umgekehrt überführen des Säuresalzes in die freie Base mit Alkali; und/oder Bereiten stereochemisch isomerer Formen hievon.
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