DE69230446T2 - (3s, 4s)-delta-6-tetrahydrocannabinol-7-säuren und ihre derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents
(3s, 4s)-delta-6-tetrahydrocannabinol-7-säuren und ihre derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungenInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft (3S,4S)-delta-6-Tetrahydrocannabinol-7- säuren und Homologe und Derivate davon, die im wesentlichen frei von der (3R,4R)-Form sind und ein Verfahren zu deren Herstellung. Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Verbindungen als Wirkstoffe enthalten, welche entzündungshemmende Wirkungen, schmerzlindernde Wirkungen, Leukozyten-Antiadhäsionswirkungen, anti- Plättchen-aktivierender Faktor (PAF)-Wirkungen und anti-Glaukomwirkungen aufweisen sowie Eigenschaften, die zur Milderung von bestimmten Symptomen aufgrund von neuronalen Verletzungen oder Verlusten wirksam sind.
- Die (3S,4S)-Enantiomere von cannabismimetisch aktiven Cannabinoiden, wie etwa das natürliche (3R,4R)-delta-1-Tetrahydrocannabinol (THC) sind im allgemeinen nicht cannabismimetisch. Dieses Fehlen von unerwünschten CNS-Nebenwirkungen macht sie zu geeigneten Kandidaten für therapeutische Mittel. Es wurde früher gezeigt, daß das (3S,4S)-7-Hydroxydelta-6-tetrahydrocannabinol-1,1-di-methylheptyl-Homologe (Verbindung 1a in den beigefügten Figuren) ein schmerzlindernder, entiemetischer und anti- NMDA-Wirkstoff ist [U.S.-Patent 4,876,276 und gleichzeitig anhängige israelische Patentanmeldung Nr. 92238; Mechoulam, R., et al., Tetrahedron: Asymmetry, 1, 315 (1990); Feigenbaum, J. J., et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 86, 9584 (1989)]. Es wurde auch gezeigt, daß (3R,4R)- delta-1-Tetrahydrocannabinol-7-säure (Verbindung 2), welche ebenfalls keine psychotropen Wirkungen zeigt, eine entzündungshemmende und schmerzlindernde Verbindung ist [U.S.-Patent 4,847,290]. Die (3S,4S)- Tetrahydrocannabinol-7-säuren wurden jedoch bis jetzt noch nicht hergestellt und ihre therapeutische Wirksamkeit war bis jetzt unbekannt. Diese Verbindungen wurden nun synthetisiert und man hat gefunden, daß sie unerwartete therapeutisch wichtige Eigenschaften besitzen.
- Die vorliegende Erfindung betrifft (3S,4S)-delta-6-Tetrahydrocannabinol-7- säuren, Homologe und Derivate davon, mit der allgemeinen Formel:
- worin R ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppe ist, R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub5;-Acylgruppe ist und R² ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: (a) einem geradkettigten oder verzweigten C&sub5;- C&sub1;&sub2;-Alkyl; (b) einer Gruppe -O-R&sub4;, worin R&sub4; ein geradkettiges oder verzweigtes C&sub2;-C&sub9;-Alkyl ist, welches am terminalen Kohlenstoffatom mit einer Phenylgruppe substituiert sein kann; und (c) einer Gruppe -(CH&sub2;)n-O-Alkyl, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 7 ist und die Alkylgruppe von 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, mit der Ausnahme von 6a,7,10,10a- Tetrahydro-6,6-dimethyl-9-carboxyl-3-pentyl-6H-dibenzo[b,d]pyran-1-ol.
- Die am meisten bevorzugten Verbindungen sind die 1,1-Dimethylheptyl (DMH)-Homologe der (3s,4s)-(+)-delta-6-Tetrahydrocannabinol-7-säure (hierin im weiteren als HU-235 bezeichnet, Verbindung 3a in der beigefügten Fig. 1) und ihres Acetats (hierin im folgenden als HU-245 bezeichnet, Verbindung 3c in Fig. 1).
- Es wird betont, daß alle Verbindungen die (+)-(3s,4s)-Konfiguration besitzen und im wesentlichen frei vom (-)-(3R,4R)-Enantiomer sind. Die Verbindungen des durch die allgemeine Formel (i) definierten Typs sind im wesentlichen frei von der CNS-Aktivität des "Cannabis-Typs".
- Diese Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
- In einer ersten Ausführungsform umfaßt das Verfahren zur Herstellung einer Verbindung von Formel (I), worin R ein Wasserstoff oder eine C&sub1;-C&sub5;- Alkylgruppe ist und R¹ und R² wie in Anspruch 1 definiert sind:
- (a) Umsetzen einer Verbindung der Formel:
- worin Y ein geradkettigtes oder verzweigtes C&sub1;-C&sub5;-Alkyl ist, X eine geeignete Schutzgruppe ist und R² wie in Formel I definiert ist, mit einem geeigneten Reduktionsmittel, um den entsprechenden Allylalkohol der Formel III zu ergeben:
- (b) Oxidieren des Alkohols der Formel III mit einem geeigneten Oxidationsmittel, um den entsprechenden Aldehyd der Formel IV zu ergeben:
- (c) Oxidieren des Aldehyds der Formel IV mit einem geeigneten Oxidationsmittel, um die entsprechende Allylsäure der Formel V zu ergeben: COOH
- und
- (d) Entfernen der Schutzgruppe X um die Formel (I) entsprechende Säure zu ergeben.
- Y kann z. B. (Trimethyl)methyl sein.
- In Stufe (a) kann die Schutzgruppe OY gegebenenfalls durch die Gruppe -NR&sup4;R&sup5; ersetzt sein, worin R&sup4; und R&sup5; C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppen sind.
- Die Phenolschutzgruppen X können z. B. Dimethyl-tert.-butylsilyl oder andere Silylderivate, wie etwa Phenylsilyl, eine C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppe oder Benzyl sein. Diese Alkyl- oder Benzylether, die als Schutzgruppen für den Phenolring dienen, können später durch Standardverfahren entfernt werden.
- Das Reduktionsmittel kann z. B. Lithiumaluminiumhydrid sein.
- In einer zweiten Ausführungsform können Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin die Substituenten wie oben definiert sind, wie folgt hergestellt werden:
- (a) Unterziehen einer Verbindung der Formel:
- worin R² wie oben definiert ist, einer selektiven Veresterung, um den entsprechenden Phenolester der Formel VII zu ergeben:
- worin R³ ein C&sub1;-C&sub5;-Alkyl oder ein Benzyl ist, das in der Paraposition mit Chlor oder Brom substituiert sein kann;
- (b) Oxidieren des Esters der Formel VII mit einem geeigneten Oxidationsmittel, um den entsprechenden Aldehyd der Formel VIII zu ergeben:
- (c) Oxidieren des Aldehyds der Formel VIII mit einem geeigneten Oxidationsmittel, um die entsprechende Säure der Formel I zu ergeben:
- und gegebenenfalls Entfernen der Estergruppe COR³, um die entsprechende Verbindung:
- zu ergeben.
- Gemäß einer ersten Ausführungsform, deren Weg in Fig. 1 veranschaulicht ist, ist das Ausgangsmaterial 7-Hydroxy-delta-6-tetrahydrocannabinol- DMH(1a) (HU-211) (welches gemäß der von Mechoulam, R., et al., Tetrahydron: Asymmetry, 1, 315 (1990) beschriebenen Vorgehensweise hergestellt werden kann), geschützt an der 7-Position durch herkömmliche Schutzgruppen, z. B. Pivalat (Verbindung 1b), wobei die Phenolgruppe ebenfalls durch eine herkömmliche Schutzgruppe, z. B. Dimethyl-tert.- butylsilyl (Verbindung 4b) geschützt ist. Dieses geschützte Ausgangsmaterial wird z. B. mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert, um den entsprechenden Allylalkohol zu ergeben (Verbindung 4a). Der Alkohol wird dann oxidiert, z. B. mit Chromoxid in Pyridin, um den entsprechenden Aldehyd (Verbindung 5b) zu ergeben. Andere Oxidationsmittel, z. B. tert.- Butylchromat, ein Chromsäure/Pyridin-Komplex oder verwandte Chromatderivate, oder Mangandioxid, insbesondere in Gegenwart von Cyanid oder verwandte Manganderivate können verwendet werden. Der Aldehyd wird weiter oxidiert, z. B. mit Natriumchlorid, um die entsprechende Allylsäure (Verbindung 3d) zu ergeben. Andere Oxidationsmittel, wie etwa Mangandioxid in Gegenwart von Natriumcyanid und Essigsäure und verwandte Manganderivate können verwendet werden. Die Phenolschutzgruppe wird dann entfernt, um die gewünschte Säure (Verbindung 3a, HU-235) zu ergeben. Dieser Syntheseweg kann eine Reihe von verwandten Verbindungen ergeben, welche hergestellt wurden.
- Die zweite Ausführungsform verwendet ebenfalls 7-Hydroxy-delta-6-tetrahydrocannabinol-DMH (Verbindung 1a) als Ausgangsmaterial. Dieses Ausgangsmaterial wird einer selektiven Veresterung unterzogen, um das Monoacetat (Verbindung 4c) zu ergeben, welches bei Oxidation mit z. B. Chromsäure in Pyridin den Aldehyd (Verbindung 5d) ergibt, welcher weiterhin zur Säure (Verbindung 3c, HU-245) oxidiert wird. Andere Oxidationsmittel, wie oben, können verwendet werden. Das Entfernen der Phenolschutzgruppe führt zur gewünschten Säure (Verbindung 3a, HU- 235).
- Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, welche starke analgetische, entzündungshemmende, anti-emetische, antiglaukomische, anti-Plättchen-Aktivierungsfaktor und Leukozyten-anti- Adhäsions-Wirkungen aufweisen, welche Verbindungen der allgemeinen Formel (I) als Wirkstoff enthalten. Diese Zusammensetzungen verringern auch eine exzitatorische Aminosäuren-Neurotoxizität aufgrund einer akuten Verletzung des zentralen Nervensystems, wie etwa Verletzungen aufgrund von anhaltenden epileptischen Anfällen, beeinträchtigter oder verringerter Blutzufuhr, Glucosezufuhrmangel und mechanischen Traumata und können sie möglicherweise sogar verhindern. Die Zusammensetzungen sind von besonderem Wert bei Grand-mal-Anfällen, globalen hypoxischen ischämischen Verletzungen, bei Sauerstoffmangel, alleine oder in Kombination mit einer Verringerung des Blutstroms (Ischämie), sowie in Fällen einer plötzlichen Verstopfung von Hirnarterien (Schlaganfall). Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können auch zur Milderung bestimmter chronischer degenerativer Erkrankungen verbunden mit einem schrittweisen selektiven Neuronenverlust wirksam sein, hauptsächlich Chorea Huntington, Parkinson und Alzheimer-Erkrankung. Es wurde auch gefunden, daß die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen bei der Behandlung von Multiple Sklerose wirksam sind. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind auch für die Behandlung einer Vergiftung, die das zentrale Nervensystem beeinflußt verwendbar, z. B. einer Vergiftung durch Strychnin, Picrotoxin oder Organophosphor.
- Die neuen Zusammensetzungen enthalten zusätzlich zum Wirkstoff herkömmliche pharmazeutisch annehmbare Träger, Verdünnungsstoffe u. dgl. Feste Zusammensetzungen für eine orale Verabreichung, wie etwa Tabletten, Pillen, Kapseln o. dgl. können durch Mischen des Wirkstoffes mit herkömmlichen, pharmazeutisch annehmbaren Inhaltsstoffen, wie etwa Maisstärke, Lactose, Saccharose, Sorbitol, Talkum, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat und Gummis mit pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmitteln hergestellt weiden. Die Tabletten oder Pillen können beschichtet sein oder auf andere Weise mit pharmazeutisch annehmbaren Materialien vermischt werden, von denen bekannt ist, daß sie eine Dosierungsform liefern, die eine anhaltende Wirkung oder eine verzögerte Freigabe bieten. Andere feste Zusammensetzungen können als Zäpfchen für eine rektale Verabreichung hergestellt werden. Flüssige Formen können zur Verabreichung oder zur Injektion hergestellt werden, wobei dieser Ausdruck eine subkutane, transdermale, intravenöse, intratechale usw. Verabreichung umfaßt. Die flüssigen Zusammensetzungen umfassen wäßrige Lösungen, aromatisierte Sirupe, wäßrige oder ölige Suspensionen, aromatisierte Emulsionen mit eßbaren Ölen sowie Elixiere und ähnliche pharmazeutische Vehikel. Zusätzlich können die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung als Aerosol für eine intranasale Verabreichung o. dgl. gebildet werden.
- Die wirksame Dosis für Menschen liegt im allgemeinen im Bereich von 0,005 mg bis etwa 50 mg pro kg Körpergewicht in einem Regime von 1 bis 4 mal am Tag. Es kann jedoch auch eine Verabreichung alle 2 Tage möglich sein, da der Wirkstoff eine ziemlich lang anhaltende Wirkung hat. Der bevorzugte Dosisbereich beträgt von 1,0 mg bis etwa 20 mg pro kg Körpergewicht. Es ist jedoch für den Fachmann ersichtlich, daß die Dosierung durch den betreuenden Arzt festgelegt werden wird, gemäß der zu behandelnden Krankheit, der Verabreichungsmethode, dem Alter des Patienten, dem Gewicht, Gegenanzeigen u. dgl.
- Alle oben definierten Verbindungen sind wirksam zur Behandlung der obigen Erkrankungen und können als Wirkstoffe von pharmazeutischen Zusammensetzungen für die Behandlung von einer oder gleichzeitig von mehreren der oben definierten Symptome oder Erkrankungen verwendet werden. Die wirksamen Dosierungen sind im wesentlichen ähnlich.
- Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung für die Behandlung der verschiedenen oben beschriebenen pathologischen Erkrankungen. Eine Verabreichung von therapeutisch wirksamen Mengen der Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung, wie hierin verwendet, umfaßt eine orale, parenterale, intravenöse, intramuskuläre, subkutane, transdermale, intratechale, rektale und intranasale Verabreichung.
- Der Ester (1b) (2,9 g, 6,17 mmol), [α]D + 152,6º (c, 17,2 mg/ml, CHCl&sub3;) wurde in trockenem Dimethylformamid (DMF) (6 ml) gelöst. Dimethyl-tert- butylsilylchlorid (1,85 g, 12,27 mmol) und Imidazol (1,67 g, 24,6 mmol) wurden zugegeben und das resultierende Gemisch für 48 Stunden bei 38ºC gerührt. Wasser (30 ml) wurde zugegeben und das Gemisch mit Ether extrahiert. Nach Verdampfung der getrockneten Etherschicht wurde ein Öl (4b) (3,6 g) erhalten; [α]D + 153º (c, 24,45 mg/ml, CHCl&sub3;); I. R. max (pur) 1725 cm&supmin;¹. Es wurden keine freien Hydroxylgruppen beobachtet; ¹H NMR δ (CDCl&sub3;) 3,28 (1 H, br d, J = 16 Hz, C-2 gleich H), 4,46 (2 H, s, C-7 H), 5,70 (1 H, m, C-6 H), 6,38 (1 H, d, J-1,5 Hz, arom.), 6,42 (1 H, d, J = 1,5 Hz, arom.). Dieses Öl (Verbindung 4b) wurden im nächsten Schritt ohne weitere Aufreinigung verwendet.
- Eine Lösung von Verbindung (4b) (3,2 g, 5,5 mmol) in trockenem Ether (50 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre zu Lithiumaluminiumhydrid (870 mg) in trockenem Ether (60 ml) zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde unter Rückfluß für 1,5 Stunden gekocht. Nach der üblichen Aufarbeitung (Ethylacetat gefolgt von einer langsamen Zugabe einer gesättigten Lösung von Magnesiumsulfat, bis ein klarer Etherüberstand gebildet wird) wurde die Etherschicht getrocknet und verdampft, um ein Öl (3,2 g) zu ergeben. Das Öl wurde auf einer Silikagelsäule (100 g) unter Verwendung von Ether : Petrolether (6 : 4) als Eluent chromatographiert, um den Alkohol (4a) (8 g, 67%) zu ergeben; [α]D + 175º; (7,6 mg/ml, CHCl&sub3;) I. R. max (pur) 3320 cm&supmin;¹ (OH-Bande); keine Carbonylbanden; ¹H NMR δ (CDCl&sub3;) δ 3,38 (1 H, br d, J = 16 Hz, C-2 gleich H) 4,02 (2H, s, C-7 H), 5,72 (1 H, br d, C-6 H), 6,36, 6,42 (2 H, s, aromatisch).
- Trockenes Pyridin (2,3 ml), gefolgt von Chromoxid (1,44 g, 14,4 mmol) wurden einer Lösung von Methylenchlorid : DMF (4 : 1) (36 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde für 15 Minuten gerührt. Die primäre Allylhydroxyverbindung (4a) (1,8 g, 3,6 mmol) in Methylchlorid : DMF (4 : 1) (7,2 ml) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Ethanol (1,8 ml) wurde zugegeben, das Gemisch wurde für weitere 10 Minuten gerührt und dann mit Ethylacetat (180 ml) verdünnt. Das resultierende Gemisch wurde durch einen Sinterglastrichter, der mit Silika (3 cm) gepackt war, mit einer Schicht von wasserfreiem Natriumsulfat obenauf, filtriert und mit Ethylacetat (ca. 600 ml) eluiert. Das Ethylacetatfiltrat wurde mit verdünnter Salzsäure (1 N) gewaschen, dann mit einer Natriumbicarbonatlösung und Wasser. Nach Verdampfung des getrockneten organischen Lösungsmittels wurde eine halbfeste Verbindung (5b) (1,7 g, 95%) erhalten. Die Kristallisation aus Pentan ergab den Aldehyd (5d); Schmelzpunkt 80 bis 81ºC; [α] - 268º (C, 6,82 mg/ml, CHCl&sub3;); I. R. max 1690 cm&supmin;¹ (pur); ¹H NMR δ (CDCl&sub3;) 3,82 (1 H, br d, J = 15 Hz, C-2 gleich H), 6,38 und 6,42 (2 H, s, aromatisch), 6,80 (1 H, m, C-6 H), 9,50 (1H, s, C-7 H).
- Anal. (C&sub3;&sub1;H&sub5;&sub0;O&sub3;Si) C H.
- Natriumchlorid (488 mg) wurde portionsweise unter heftigem Rühren einer Mischung des Aldehyds (5b) (498 mg, 1 mmol), von 2-Methyl-2-buten (2,24 ml), von gesättigtem wäßrigem Kaliumdihydrogenphosphat (1,34 ml) und t-Butanol (22 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 5 Stunden gerührt. Wasser (20 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde mehrere Male mit Ethylacetat extrahiert, getrocknet und verdampft, um die Rohsäure zu ergeben, welche auf einer Silikagelsäule (10 g, Elution mit 10% Ether : Petrolether) gereinigt wurde, um die Säure (3b) (460 mg, 89%) als Öl zu ergeben; [α]D + 218º (c, 13,7 mg/ml, CHCl&sub3;); I. R. max 1680 cm&supmin;¹; und eine breite Bande im Bereich 2800- 3600; ¹H NMR δ 3,75 (1 H, br d, J = 18 Hz, C-2 gleich H), 6,23 (1 H, d, J = 1,5, arom.), 6.27 (1 H, d, J = 1,5, arom.), 7,00 (1 H, m, C-6 H).
- Tetrabutylammoniumfluorid (0,6 mmol Lösung in THF) wurde durch Injektion unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer kalten Lösung (Eisbad) der Säure (3b) (280 mg, 0,54 mmol) in Tetrahydrofuran (THF) (3 ml) zugegeben. Die resultierende Lösung wurde bei 0ºC für 15 Minuten gerührt. Wasser wurde zugegeben und das Gemisch mehrere Male mit Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde getrocknet und verdampft, um das Rohprodukt zu ergeben. Das Produkt wurde weiter auf einer Silikagelsäule mit Ether : Petrolether (1 : 1) als Eluent gereinigt. Der so erhaltene Feststoff (140 mg, 56%) wurde aus Acetonitril kristallisiert, um die Säure (3a) zu ergeben; Schmelzpunkt 112-114 (sintern); [α]D + 275º (c, 3,8 mg/ml, CHCl&sub3;), I. R. max (Nujol) 1680 cm&supmin;¹ und eine breite Bande im Bereich 3100- 3600; ¹H NMR δ 3,82 (1H, br d, J = 18 Hz, C-2 gleich H), 6,22 (1H, d, J = 1,5 Hz, arom.) 6,38 (1 H, d, J = 1,5 arom.), 7,16 (1 H, m, C-6 H); m/z 400 (M). Das Acetat (3c), (HU-245), schmilzt bei 120-122º; [α]D + 265º (c, 9,0 mg/ml, CHCl&sub3;) I. R. max (Nujol) 1760 cm&supmin;¹ und eine breite Bande im Bereich 3100-3600 cm&supmin;¹; ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 2,30 (3 H, s, OCOCH&sub3;), 3,38 (1 H, br d, J = 19 Hz, C-2 gleich H), 6,56, (1 H, d, J = 1,5 Hz arom) 6,68 (1 H, d, j = 1,5 arom), 7,18 (1 H, m, C-6 H). Anal. (C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub8;O&sub5;) C, H. Der Methylether (3d) schmilzt bei 172-174º; [α]D + 270º (7,5 mg/ml), CHCl&sub3;); I. R. max (KBr) 1660, 1680 cm&supmin;¹ und eine breite Bande im Bereich 3100- 3600; (CHCl&sub3;) 1696 cm&supmin;¹; ¹H NMR (CDCl&sub3;) 3,76 (1 H, br d, J = 18 Hz, C-2 gleich H), 3,80 (3 H, s, OCH&sub3;), 6,39, 6,42, (2 H, s, aromatisch), 7,16 (1 H, m, C-6H); MS m/z 414 (M&spplus;). Anal. (C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub8;O&sub4;) C, H.
- Tetrabutylammoniumfluorid (0,4 mmol, Lösung in THF) wurde durch Injektion zu einer kalten Lösung (Eisbad) des Aldehyds (5b) (200 mg, 0,4 mmol) in THF (4 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Die Lösung wurde bei 0ºC für 5 Minuten und dann bei Raumtemperatur für 15 Minuten gerührt. Die Lösung wurde verdampft und der Rückstand wurde auf einer Silikagelsäule (10 g) aufgetrennt. Das Produkt wurde mit Ether : Petrolether (15 : 85) eluiert. Der erhaltene Feststoff (120 mg, 78% wurde aus Pentan kristallisiert, um die gewünschte Verbindung (5a) zu ergeben; Schmelzpunkt 174-175º; I. R. max (KBr) 1690 cm&supmin;¹; ¹H NMR (CFCl&sub3;) δ 3,84 (1 H, d, J = 17 Hz, C-2/gleich H), 6,24, 6,36 (2 H, s, aromatisch), 6,86 (1 H, m, C-6 H), 9,48 (1 H, s, C-7 H). Anal (C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub6;O&sub3;) C, H. Der Methylether (5c) schmilzt bei 109-110º; [α]D + 302 (c, 8,2 mg/ml CHCl&sub3;); I. R. max (pur) 1680 cm&supmin;¹; ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 3,76 (1 H, d, J = 18 Hz, C-2 gleich H), 3,80 (3 H, s, OCH&sub3;), 6,38, (1 H, d, J = 1,5, arom.), 6,42 (1 H, d, J = 1, 5, arom.), 6,82 (1 H, m, C-6 H), 9,50 (1 H, s, C-7 H); MS m/z 398 (M&spplus;). Anal. (C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub8;O&sub3;) C, H.
- Kalium (1 g) wurde 2-Methyl-2-butanol (16 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Das Gemisch wurde erwärmt, bei 80ºC, bis das gesamte Metall umgesetzt war. Der überschüssige Alkohol wurde durch Vakuumdestillation entfernt und der trockene Rückstand wurde in trockenem Benzol (45 ml) gelöst. 2 ml dieser Lösung wurden zu HU-211 (300 mg, 0,78 mmol), gelöst in trockenem Benzol (30 ml), zugegeben. Die Lösung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre für 2 Stunden gerührt, dann wurde sie mit einer verdünnten HCl-Lösung (1 N), gefolgt von einer Natriumbicarbonatlösung (1 N) und dann mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO&sub4; getrocknet und verdampft. Das erhaltene Öl wurde auf Silikagel (15 g) chromatographiert. Eine Elution mit Ether : Petrolether (1 : 10) ergab das Diacetat von HU-211 (99 mg), gefolgt von Spuren des Monoacetats (an der Allylalkoholgruppe), eluiert mit Ether : Petrolether (2 : 10), gefolgt vom Monoacetat (4c), 150 mg, identifiziert durch den I. R.-Peak bei 1760 cm&supmin;¹; ¹H NMR δ 2,28 (3H, s, OCOCH&sub3;), 2,98 (1 H, dd, C-2 gleich H), 4,02 (2H, q, C-7 H), 5,72 (1 H, d, C-6 H), 6,52, 6,66 (arom. H).
- Trockenes Pyridin (0,645 ml, 8 mmol) wurde zu Methylenchlorid : DMF (4 : 1), gefolgt von Chromoxid (400 mg, 4 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 15 Minuten gerührt. Der Ester (4c) (430 mg, 1 mmol) in dem obigen Lösungsmittelgemisch (2 ml) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt, dann mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt und durch einen Sinterglastrichter bedeckt mit einer 3 cm Schicht Silika, mit einer Schicht (1 cm) wasserfreiem Magnesiumsulfat darüber filtriert. Ethylacetat (200 ml) wurde durch diese Doppelschicht geleitet; die Lösungsmittel wurden verdampft und der Rückstand wurde auf Silika chromatographiert unter Verwendung von Ether : Petrolether (1 : 5), wobei der Aldehyd (5d) 280 mg (66%) als Öl erhalten wurde, identifiziert durch die I. R. Peaks bei 1760 cm&supmin;¹ (Phenolacetat) und 1680 cm¹ (ungesättigter Aldehyd); ¹H NMR δ 2,20 (3H, s, OCOCH&sub3;), 2,82 (1 H, dd, C-2 gleich H), 6,42, 6,58 (arom. H), 6,70 (C-6 H), 9,40 (Aldehyd H). Dieser Aldehyd wurde ohne weitere Aufreinigung verwendet.
- Natriumchlorit (488 mg, 4,3 mmol) wurde portionsweise unter heftigem Rühren einem Gemisch des Aldehyds (5d) (4,26 mg, 1 mmol), von 2- Methyl-2-buten (2,24 ml, 21 mmol), von gesättigtem Natriumhydrogenphosphat (1,34 ml) und t-Butanol (22 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Ethylacetat extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde entfernt. Die erhaltene Säure (390 mg, 88%), Schmelzpunkt 120-122º (aus Pentan) war identisch mit dem oben beschriebenen Material.
- Die Induktion eines Pfotenödems in Nagetieren durch Injektion von Arachidonsäure wurde als experimentelles Modell für Entzündungen verwendet (Calhoun, W., et al., Agents and Actions, 21, 306 (1987)). Eine vorherige Verabreichung von nicht-steroiden entzündungshemmenden Arzneimitteln (NSAIDs; non-steroidal anti-inflammatory drugs) führt in vielen Fällen zu einer dosisabhängigen Hemmung der Ödemreaktion, welche als Vorhersage einer klinischen Wirksamkeit betrachtet werden kann. Die Cannabinoidsäure HU-235 und verwandte Verbindungen waren wirksam bei der Reduzierung von Pfotenödemen in diesem Modell, wie man aus Tabelle 1 sehen kann.
- Ein zweites Modell, in dem ein Ödem durch einen Plättchen aktivierenden Faktor (PAF) induziert wird, wurde verwendet, um die Aktivität zu bewerten. Wie man aus den in Tabelle II zusammengefaßten Ergebnissen sehen kann, wurde festgestellt, daß die Säure HU-235 und verwandte Verbindungen aktiv sind.
- Die Bedingungen basierten auf den früher berichteten (Calhoun et al., supra). Wasser wurde für Quecksilber als Ersatzmedium substituiert und es wurde festgestellt, daß es zufriedenstellende Ergebnisse gab. PAF (1,0 ug) oder Arachidonsäure (1,0 mg), gelöst in 50 ul 5% Ethanol in Salzlösung wurden s. c. in die Sohlenfläche der rechten hinteren Pfote von weiblichen CD-1-Mäusen (20-25 g), erhalten von Charles River Labs., injiziert. Die Mäuse waren während dieser Vorgehensweise unter einer Etheranästhesie. Das Volumen des rechten Fußes wurde bis zur Höhe des Außenknöchels durch Wasserersatz vor der Behandlung und 15 Minuten nach einer PAF- Injektion oder 30 Minuten nach einer Arachidonat-Injektion gemessen. Die Veränderung im Pfotenvolumen wurde für jede Maus berechnet und die Signifikanz für jede Gruppe wurde durch eine paarweise t-Testanalyse bestimmt. Tabelle 1 Inhibition eines Arachidonsäure-induzierten Pfotenödems¹ Tabelle II Inhibition eines PAF-induzierten Pfotenödems³
- ¹ Die gezeigten Werte sind Prozent-Inhibition eines Pfotenödems, verglichen mit Vehikel-behandelten Kontrollen.
- * 95% Signifikanz bei ANOVA. N. S. - nicht signifikant
- ² den Kontrollmäusen wurde oral Erdnußöl (50 ul) gegeben.
- ³ Die gezeigten Werte sind Prozent-Inhibition eines Pfotenödems, verglichen mit Vehikel-behandelten Kontrollen
- * 95% Signifikanz bei ANOVA. N. S. - nicht signifikant
- &sup4; Den Kontrollmäusen wurde oral Erdnußöl (50 ul) gegeben.
- Man denkt, daß Leukozyten einen wesentlichen Beitrag zur Entzündungsreaktion liefern und daß ihre Fähigkeit in diesem Zusammenhang durch ihre Haftung an verschiedene Substrate reflektiert wird (Audette, C. A., et al., Life Sci., 47, 753 (1990)). Die Daten in Tabelle III zeigen, daß peritoneale Leukozyten von Mäusen, denen die vorliegenden Cannabinoide oral verabreicht wurden, eine verringerte Adhäsion zeigen.
- Die Details des Leukozyten-Adhäsionsassays wurden früher berichtet (Audette et al., supra). Kurz, peritoneale Zellen von weiblichen CD-1- Mäusen (20 bis 25 g) wurden bei 90 min nach einer oralen Verabreichung des Wirkstoffs oder des Vehikels (50 ul Erdnußöl) gesammelt. Zellen von jeder Behandlungsgruppe (N = 3) wurden gesammelt und gleiche Anzahlen in sechs Kulturschalenvertiefungen (1,9 cm² Fläche) als Aliquots verteilt. Nach Inkubation für 18 bis 20 Stunden wurden nicht anhaftende Zellen entfernt und die verbleibende Zellmonoschicht durch eine DNA-Messung quantifiziert. Tabelle III Wirkung auf die Leukozytenadhäsion&sup5;
- Die Werte sind die Zahl der anhaftenden Zellen · 10&sup6; ± S. D. Die Zahlen in Klammern sind die Prozent der Kontrolle. Für Details siehe den experimentellen Abschnitt.
- * 95% Signifikanz mit ANOVA; ansonsten nicht statistisch signifikant
- &sup6; Den Kontrollmäusen wurden 50 ul Erdnußöl oral gegeben. Peritonealzellen wurden 90 Minuten nach einer oralen Verabreichung von Cannabinoiden gesammelt.
- Wie viele Arzneimittel vom Typ NSAID zeigten die vorliegenden Cannabinoide auch eine Wirksamkeit im Mäuse-Heißplattentest (55ºC) für Antinociception.
- Im Heißplattentest auf Schmerzunempfindlichkeit wurde eine Aluminiumoberfläche bei 55 ± 1ºC durch Zirkulieren von Wasser durch Durchgänge im Metall gehalten. Ein klarer Kunststoffzylinder mit einem Durchmesser von 18 cm und einer Höhe von 26 cm wurde auf die Oberfläche gegeben, um ein Entkommen zu verhindern. Der Endpunkt wurde genommen, wenn die Maus entweder ein Hinterpfotenlecken durchführte oder von der Oberfläche sprang; in keinem Fall wurden die Tiere für mehr als 30 Sekunden auf der Platte gehalten. Die Mäuse wurden niemals mehr als einmal verwendet; die Kontrollwerte wurden immer um 11 Uhr vormittags und die Testwerte um 2 Uhr nachmittags gemessen. Die Arzneimittel wurden oral 90 Minuten vor dem Heißplattentest verabreicht. Die Prozentveränderung in der Reaktionszeit (Latenzzeit) wurde durch Vergleich des Mittels der Kontrollwerte mit dem Mittel der Testwerte berechnet und die statistische Signifikanz durch eine paarweise t- Testanalyse unter der Verwendung einer Software (Statview, 512) von Brainpower, Inc., Calabasas, Ca. bestimmt. Tabelle IV Antinociceptive Effekte&sup7;
- &sup7; Die Werte sind die prozentualen Veränderungen in der Latenzzeit. Siehe oben für Details. Die Zahlen in Klammern sind die Anzahl an Mäusen.
- *P < 0,05;
- **P < 0,005 nach einem paarweisen t-Test; ansonsten nicht statistisch signifikant.
- Das Fehlen einer CNS-Aktivität für die hierin beschriebenen Verbindungen kann man aus den in Tabelle V gezeigten Daten ersehen. Diese wurden mit dem sogenannten "Ringtest" gemessen (Pertwee, R. G., et al., J. Pharmacol., 46, 753 (1972)), mit dem die kataleptischen Wirkungen von Cannabinoiden quantifiziert werden können. Die Verbindungen erzeugten eine geringe oder keine Reaktion im Vergleich zum Ausgangsarzneimittel.
- Die kataleptische Reaktion wurde unter Verwendung des Ringtests gemessen. Mäuse wurden auf einen horizontalen Drahtring mit 5,5 cm Durchmesser gegeben, welcher mit einem 16 cm langen vertikalen Stab verbunden war. Die Hinterpfoten und Vorderpfoten wurden auf gegenüberliegende Seiten des Ringes plaziert. Es ist wichtig, daß die Umgebungstemperatur bei 30ºC gehalten wird und daß die Umgebung frei ist von Hörreizen und hellen Lichtern. Die Kriterien für Immobilität sind bei Pertwee detailliert dargestellt. Die Reaktion wird als der Zeitanteil berechnet, während dem die Maus während einer 5-minütigen Testdauer unbeweglich ist. Die Messungen wurden immer zwischen 2 und 4 Uhr nachmittags durchgeführt und die Tiere wurden nur einmal verwendet. Tabelle V Kataleptische Wirkungen in der Maus&sup8;
- &sup8; Die Werte werden als Mittel des Zeitanteils ausgedrückt, in dem die Mäuse unbeweglich blieben ± SD. Siehe oben für weitere Details.
- *95% Signifikanz mit ANOVA; ansonsten nicht statistisch signifikant
- &sup9;oral gegebenes Erdnußöl (50 ul)
- Die vorliegenden Verbindungen sind in verschiedenen Tests wirksam, die im allgemeinen verwendet werden, um Neuroprotektion anzuzeigen. Zum Beispiel ist HU-245, das am gründlichsten untersucht wurde, ein Blocker von N-Methyl-D-aspartat (NMDA) und Picrotoxin induzierter Lethalität in Mäusen, wie zuvor für HU-211 (Verbindung 1a) gesehen worden ist (israelische Patentanmeldung Nr. 92238). Es schützt auch gegen Strychnin induzierte Lethalität in Ratten. Es hat sich auch gezeigt, daß die Verbindungen HU-211 (1a), HU-235 (3a) und HU-245 (3c) gegen Vorderhinischämie (einseitiger Verschluß) in mongolischen Wüstenmäusen schützen.
- Männlichen Balb/c-Mäusen wurde das Arzneimittel 90 Minuten vor der Behandlung mit NMDA (125 mg/kg) oder 120 Minuten vor Picrotoxin (8 mg/kg) in einer Emulsion, s. c. verabreicht. Die in Tabelle VI gezeigte Überlebensrate zeigt die Anzahl an Überlebenden aus einer Gesamtzahl an verwendeten Tieren. Tabelle VI
- Die Verringerung des intraokulären Drucks in Kaninchen wurde durch die Zugabe eines 50 ul Tropfens einer 1%-igen Emulsion des Cannabinoids in das Kaninchenauge bestimmt. Dieser Test ist ein Maß der Anti-Glaucom- Aktivität. Eine signifikante Reduktion wurde für die Verbindungen HU-235 und HU-245 festgestellt.
- Die Oocyte ist das am häufigsten verwendete System zur Untersuchung der molekularen, biophysikalischen und pharmakologischen Eigenschaften von exprimierten Spannungs- oder Transmitter-betriebenen Ionenkanälen. Diese große Zelle bietet mehrere Vorteile für diese Art von Untersuchungen. Sie kann leicht für zwei Elektroden Spannungs-Klammer-Untersuchungen verwendet werden, translatiert injizierte mRNA von verschiedenen Quellen und exprimiert funktionell die translatierten Proteine und ist auch leicht einer intrazellulärer Mikroinjektionen zugänglich. Es ist wichtig, daß die Aufzeichnungen von Transmitter- oder Spannungsinduzierten Strömen in einer einzelnen Oocyte äußerst stabil sind und ohne Abnahme für 2 bis 3 Stunden durchgeführt werden können; dies ermöglicht die Durchführung einer Relation von voller Dosis zu Reaktion in einzelnen Ooctyen.
- Neuronale Rezeptoren für exzitatorische Aminosäuren (EAA) werden zunehmend wichtig für das Verständnis einer normalen und pathologischen Hirnfunktion. Quantitative pharmakologische Untersuchungen von EAA- Rezeptor/Ionenkanal-Komplexen sind in Neuronen schwierig zu untersuchen. Deshalb ist eine Xenopus-Oocyte injiziert mit Hirn-mRNA nun das Präparat der Wahl.
- Die Reaktion auf N-Methyl-D-aspartat (NMDA) in Oocyten, die mit Rattenhirn-mRNA injiziert waren, wurde charakterisiert und die Wirkungen von HU-245 wurden untersucht.
- Weibliche Xenopus wurden durch Eintauchen in Wasser, welches 0,15% Tricainmethansulfonat enthielt, anästhesiert und es wurde ein kleiner Einschnitt am Unterleib gemacht. Eierstockfragmente wurden in ND-96 entfernt. Man ließ den Frosch für mindestens drei Monate heilen, bevor er erneut verwendet wurde.
- Die Oocyten wurden durch eine Kollagenasebehandlung von Follikeln befreit, um die Follikelzellschicht zu entfernen. Von Follikeln befreite Oocyten wurden mit Gesamtrattenhirn-RNA injiziert und für 2 bis 4 Tage bei 22ºC in einer sterilen NDE-96-Lösung inkubiert. Eine ND-96-Lösung enthält (in mM): NaCl 96, KCl 2, CaCl&sub2; 1,8, Hepes 5 (pH = 7,4 bis 7,6). NDE-96 enthält zusätzlich 2,5 mM Natriumpyruvat, 100 Einheiten/ml Penicillin, 100 ug/ml Streptomycin.
- Eine einzelne Oocyte wurde in 1 ml Bad gegeben und konstant mit einer ND-96-Lösung bei Raumtemperatur überschichtet. Die Zelle wurde mit zwei Mikroelektroden durchbohrt und bei einem Membranpotential von -60 mV unter Verwendung eines Spannungs-Klammer-Stromkreises gehalten.
- RNA wurde aus dem Gehirn eines 14 Tage alten Rattenhirns extrahiert. Jede Oocyte wurde mit 50 nl Gesamt-RNA (4 bis 8 mg/ml in Wasser, gelagert bei -80ºC in 3 bis 10 nl Aliquots) injiziert.
- Alle Chemikalien stammten von Sigma.
- Mit Rattenhirn-RNA injizierte Oocyten reagierten auf alle EAA (NMDA, Kainat, Glutamat) und auf andere Transmitter (5HT, GABA, etc.). Die durch NMDA aktivierte Leitfähigkeit wurde genauer untersucht. In den meisen Oocyten rief NMDA alleine keine meßbaren Ströme hervor und die Zugabe von Glycin war notwendig, um eine Reaktion hervorzurufen. Deshalb wurde, um eine NMDA-Reaktion zu beobachten, die Kombination: 10&supmin;&sup4; M NMDA und 5 · 10&supmin;&sup6; M Glycin in allen Experimenten verwendet.
- Verschiedene NMDA-Rezeptorblocker wurden untersucht. Diese Verbindungen haben eine sehr geringe Löslichkeit und müssen in 100% Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst und zur Verwendung in ND 96 verdünnt werden, welches 1% DMSO enthielt. Deshalb wurde die Wirkung von 1% DMSO auf die Reaktion auf 10&supmin;&sup4; M NMDA und 5 · 10&supmin;&sup6; M Glycin untersucht. DMSO hatte keine Wirkung auf die NMDA-Reaktion in drei verschiedenen Zellen.
- Das neue Derivat HU-245 wurde hinsichtlich der NMDA-Reaktion bei einer Konzentration von 10&supmin;&sup6; M untersucht. Eine vollständige Blockierwirkung konnte nicht erzielt werden, da die Verbindung nur bei einer Konzentration von bis zu 10&supmin;&sup7; M löslich ist. Die Verbindung HU-245 hatte eine starke inhibitierende Wirkung auf die Reaktion auf NMDA - 55% der Kontrolle bei 10&supmin;&sup6; M. Ein weiterer Vorteil von HU-245 scheint seine Löslichkeit zu sein, welche höher ist als die von Verbindungen des Standes der Technik. Die Wirkung von HU-245 war reversibel bei der Rückkehr zu einer ND 96 Lösung.
Claims (22)
1. Verbindung
der Formel:
worin R Wasserstoff oder eine C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppe ist, R¹ ein
Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub5;-Acyl- oder -Alkylgruppe ist und R²
ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: (a) einem
geradkettigen oder verzweigten C&sub5;-C&sub1;&sub2;-Alkylrest; (b) einer Gruppe
-O-R&sup4;, worin R&sup4; ein geradkettiger oder verzweigter C&sub2;&submin;&sub9;-Alkylrest ist,
der am terminalen Kohlenstoffatom mit einer Phenylgruppe
substituiert sein kann; und (c) einer Gruppe -(CH&sub2;)n-O-Alkyl, worin n
eine ganze Zahl von 1 bis 7 ist und die Alkylruppe von 1 bis 5
Kohlenstoffatome enthält, mit der Ausnahme von 6a,7,10,10a-
Tetrahydro-6,6-dimethyl-9-carboxyl-3-pehtyl-6H-dibenzo[b,d]pyran-1-
ol, wobei die Verbindung von Formel (I) die (3S,4S)-Konfiguration
aufweist und im wesentlichen frei vom (3R,4R)-Enantiomer ist.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R Wasserstoff ist und R¹
Wasserstoff oder Methyl ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin R² 1,1-
Dimethylheptyl ist.
4. Verbindung der allgemeinen Formel (I), welche das 1,1-
Dimethylheptyl-Homologe der (+)-(3S,4S)-delta-6-
Tetrahydrocannabinol-7-säure ist.
5. Verbindung der allgemeinen Formel (I), welche das 1,1-
Dimethylheptyl-Homologe der (3S,4S)-(+)-delta-6-
Tetrahydrocannabinolacetat-7-säure ist.
6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), wie in
Anspruch 1 definiert, umfassend:
(a) Umsetzen einer Verbindung der Formel:
worin Y eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppe ist, X
eine geeignete Schutzgruppe ist und R² wie in Anspruch 1 definiert
ist, mit einem geeigneten Reduktionsmittel, um den entsprechenden
Allylalkohol der Formel III zu ergeben:
(b) Oxidieren des Alkohols der Formel III mit einem geeigneten
Oxidationsmittel, um den entsprechenden Aldehyd der Formel IV zu
ergeben:
(c) Oxidieren des Aldehyds der Formel IV mit einem geeigneten
Oxidationsmittel, um die entsprechende Allylsäure der Formel V zu
ergeben:
und (d) Entfernen der Schutzgruppe X, um die Säure gemäß Formel
(I) zu ergeben.
7. Verfahren nach Anspruch 6, worin Y eine (Trimethyl)methyl-Gruppe
ist.
8. Verfahren nach Anspruch 6, worin die Gruppe -COOY durch die
Gruppe -CONR&sup4;R&sup5; ersetzt wird, worin R&sup4; und R&sup5; C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppen
sind.
9. Verfahren nach Anspruch 6, worin X eine Schutzgruppe ist,
ausgewählt aus Dimethyl-tert-butylsilyl, Dimethylphenylsilyl, C&sub1;-C&sub5;-
Alkyl oder Benzyl.
10. Verfahren nach Anspruch 9, worin X Dimethyl-tert-butylsilyl ist.
11. Verfahren nach Anspruch 6, worin das Reduktionsmittel
Lithiumaluminiumhydrid ist.
12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
(I) , wie in Anspruch 1 definiert, umfassend:
(a) Unterziehen einer Verbindung der Formel:
worin R² wie für R² in Anspruch 1 definiert ist, einer selektiven
Veresterung, um den entsprechenden Phenolester der Formel VII zu
ergeben:
worin R³ ein C&sub1;-C&sub5;-Alkyl oder ein Benzyl ist, das an der Paraposition
mit Chlor oder Brom substituiert sein kann;
(b) Oxidieren des Esters der Formel VII mit einem geeigneten
Oxidationsmittel, um den entsprechenden Aldehyd der Formel VIII zu
ergeben:
(c) Oxidieren des Aldehyds der Formel VIII mit einem geeigneten
Oxidationsmittel, um die entsprechende Säure der Formel I zu
ergeben:
und gegebenenfalls Entfernen der Estergruppe COR³, um die
entsprechende Verbindung:
zu ergeben.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 12, worin das
Oxidationsmittel in Schritt (b) Chromoxid, tert-Butylchromat, ein
Chromsäure/Pyridin-Komplex oder Mangandioxid ist.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 13, worin das
Oxidationsmittel in Schritt (c) Natriumchlorit oder Mangandioxid ist.
15. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend als Wirkstoff eine
Verbindung der allgemeinen Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert.
16. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 15, worin der
Wirkstoff das 1,1-Dimethyl-heptyl-Homologe der (3S,4S)-(+)-delta-6-
Tetrahydrocannabinol-7-säure ist.
17. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 15, worin der
Wirkstoff das 1,1-Dimethyl-heptyl-Homologe der (3S,4S)-(+)-delta-6-
Tetrahydrocannabinolacetat-7-säure ist.
18. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 15
bis 17, welche:
(a) schmerzlindernd ist;
(b) entzündungshemmend ist;
(c) anti-emetisch ist;
(d) anti-glaukomisch ist;
(e) eine Leukozyten-anti-Adhäsionsaktivität aufweist; oder
(f) eine anti-Plättchen-aktivierender Faktor (PAF)-Aktivität
aufweist.
19. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 15
bis 17 für:
(a) die Behandlung von akuten Verletzungen des zentralen
Nervensystems aufgrund einer exzitatorischen Aminosäuren-
Neurotoxizität, gegebenenfalls für die Behandlung von anhaftenden
epileptischen Anfällen, beeinträchtigter oder verringerter Blutzufuhr,
Gfucosezufuhrmangel, mechanischen Traumata, globalen
hypoxischen ischämischen Verletzungen, Herzstillstand oder -schlag;
(b) die Behandlung einer chronischen degenerativen Erkrankung
verbunden mit einem schrittweisen selektiven Neuronenverlust;
gebenenfalls für die Behandlung von Chorea Huntington, Parkinson,
Alzheimer-Erkrankung und Multiple Sklerose; oder
(c) die Behandlung einer Vergiftung, die das zentrale
Nervensystem beeinflußt, gegebenfalls für die Behandlung einer
Vergiftung durch Strychnin, Picrotoxin oder Organophosphor.
20. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 15
bis 17 in Form einer Dosiseinheit.
21. Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, zur
Verwendung als Medikament.
22. Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, zur
Behandlung einer Entzündung, von Schmerz oder eines Glaukoms,
von Erbrechen oder Erkrankungszuständen aufgrund von
Unregelmäßigkeiten beim Plättchen aktivierenden Faktor oder einer
fehlerhaften Leukozytenadhäsionsaktivität, akuten Verletzungen des
zentralen Nervensystems, verbunden mit einer exzitatorischen
Aminosäuren-Neurotoxizität, gegebenenfalls von anhaltenden
epileptischen Anfällen, beeinträchtigter oder verringerter Blutzufuhr,
Glucosezufuhrmangel, mechanischen Traumata, globalen
hypoxischen ischämischen Verletzungen, Herzstillstand oder -schlag;
chronisch degenerativen Erkrankungen verbunden mit einem
schrittweisen selektiven Neuronenverlust, gegebenenfalls Chorea
Huntington, Parkinson, Alzheimer-Erkrankung oder Multipler Sklerose,
einer Vergiftung, die das zentrale Nervensystem beeinflußt,
gegebenfalls zur Behandlung einer Vergiftung durch Strychnin,
Picrotoxin oder Organophosphor.
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