DE69232409T2 - Ungepufferte, vorgemischte ranitidin-formulierung - Google Patents

Description

Einschlägiger Stand der Technik
• Die vorliegende Erfindung betrifft im allgemeinen pharmazeutische Zusammensetzungen. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung vorgemischte Ranitidin-Formulierungen.
• Ranitidin [N-[2-[[[5-(Dimethylamino)methyl-2- furanyl]methyl]thio]ethyl]-N'-methyl-2-nitro-1,1-ethendiamin] ist ein Histamin-H&sub2;-Antagonist, der die Sekretion von Magensäure blockiert und in großem Umfang für die Behandlung von Magengeschwürerkrankungen verwendet wird. Es sind orale und parenterale Formulierungen bekannt, die Ranitidin enthalten.
• Typischerweise müssen pharmazeutische Produkte weggeworfen werden, nachdem ihre Potenz bis auf weniger als 90% abgenommen hat. Eines der mit Ranitidin-Formulierungen verbundenen Probleme ist der Nachteil des Abbaus beim abschließenden Sterilisieren. Das kann durch einen Wirkstoffzuschlag bei der Herstellung kompensiert werden. Dies bedeutet jedoch, daß das Produkt, wenn es eine Potenz von 100% hat, bereits einen Abbau von einigen % aufweist.
• Das US-Patent Nr. 4,585,790 (Patent '790) offenbart eine wäßrige Ranitidin-Formulierung, die so gepuffert ist, daß sie einen pH-Wert im Bereich von 6,5 bis 7,5 hat. Citrat- und Phosphatsalze werden als Puffer verwendet. Das Patent '790 gibt an, daß eine gepufferte Ranitidin-Formulierung im Vergleich mit einer Ranitidin-Formulierung mit einem geringerem pH-Wert besonders stabil ist. Tatsächlich gibt das Patent an, daß "... die Abbaugeschwindigkeit in Ranitidin bei einer auf einen pH-Wert von 5,5 gepufferten Lösung etwa 10-mal schneller als bei einer auf pH = 7,0 gepufferten Lösung ist".
• Beispiele von gepufferten, gemischten Ranitidin-Formulierungen und der Test ihrer Kurzzeitstabilität sind bei Galante et al., Stability of Ranitidine Hydrochloride at Dilute Concentration in Intravenous Infusion Fluids at Room Temperature, American Journal of Hospital Pharmacy, Bd. 47, Juli 1990, S. 1580-1583 und Lampasona et al., Stability of Ranitidine Admixtures Frozen and Refrigerated in Minibags, American Journal of Hospital Pharmacy, Bd. 43, April 1986, S. 921-925 erläutert.
• Die FR-A-2360587 offenbart eine Klasse von Aminoalkylfuran- Derivaten mit einer bestimmten Formel, die Ranitidin einschließt. Die FR-A-2360587 offenbart auch injizierbare pharmazeutische Zusammensetzungen, die aus diesen Aminoalkylfuran- Derivaten hergestellt werden.
• Natürlich erhöht der Zusatz eines Puffers zu einer Formulierung die Kosten und die Zeit, die für die Herstellung der Formulierung erforderlich sind. Ein weiterer Nachteil bei einer wie im Patent '790 beschriebenen Formulierung ist der, daß es beim Sterilisieren der Formulierung zu einem Abbau des Ranitidins von etwa 4 bis 8% kommt.
Kurzbeschreibung der Erfindung
• Die vorliegende Erfindung gibt eine verbesserte vorgemischte, pharmazeutische Zusammensetzung an, die Ranitidin enthält. In einem Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine sterile, vorgemischte, ungepufferte, wäßrige Formulierung aufweist, die eine wirksame Menge Ranitidin enthält, für die Behandlung von durch Histamin-H&sub2;-Rezeptoren herbeigeführten Zuständen angegeben. Der pH-Wert der Zusammensetzung beträgt vorzugsweise weniger als 6,5.
• In einem Ausführungsbeispiel wird eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine sterile, vorgemischte, wäßrige Formulierung aufweist, die eine wirksame Menge Ranitidin enthält, für die Behandlung von durch Histamin-H&sub2;-Rezeptoren herbeigeführten Zuständen angegeben, wobei die Formulierung einen pH-Wert im Bereich von weniger als 6,5 bis etwa 5,0 hat.
• In einem Ausführungsbeispiel schließt die Formulierung ein osmotisches Einstellmittel ein, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Mannitol, Glycerin, Dextrose und Natriumchlorid besteht.
• In einem Ausführungsbeispiel wird die Zusammensetzung am Ende sterilisiert.
• In einem Ausführungsbeispiel wird die Zusammensetzung steril in einem Behälter eingefüllt.
• In einem Ausführungsbeispiel beträgt die Konzentration von Ranitidin im Produkt etwa 0,1 mg/ml bis etwa 1,3 mg/ml.
• Die vorliegende Erfindung gibt auch ein Verfahren zum Herstellen einer vorgemischten, pharmazeutischen Zusammensetzung an, die Ranitidin enthält, das in einem Ausführungsbeispiel die folgenden Schritte aufweist:
• Lösen des Ranitidins in einem Verdünnungsmittel und Halten des pH-Wertes der entstehenden Formulierung bei einem pH-Wert zwischen weniger als 6,5 und mehr als oder gleich 5,0, Sterilisieren der Formulierung, indem sie durch einen Filter in einen Behälter geleitet wird, und
• dichtes Verschließen des Behälters.
• In einem anderen Ausführungsbeispiel wird ein Verfahren zum Herstellen einer vorgemischten, pharmazeutischen Zusammensetzung angegeben, die Ranitidin enthält, das die folgenden Schritte aufweist:
• Lösen des Ranitidins in einem Verdünnungsmittel und Halten des pH-Wertes der entstehenden Formulierung bei einem pH-Wert zwischen weniger als 6,5 und mehr als oder gleich 5,0, und Einbringen der Formulierung in einen Behälter und deren Sterilisieren durch Dampfsterilisation.
• Weitere Merkmale und Vorteile der vorliegenden Erfindung sind in der ausführlichen Beschreibung der bevorzugten Ausführungsbeispiele der Erfindung und den Zeichnungen beschrieben und werden daraus ersichtlich.
Kurzbeschreibung der Zeichnungsfiguren
• Fig. 1 erläutert einen Vergleich des zeitlichen Wirkstoffabbaus für eine gepufferte Ranitidin-Formulierung und eine gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellte Ranitidin-Formulierung graphisch.
• Fig. 2 erläutert eine weitere Untersuchung des zeitlichen Wirkstoffabbaus für eine gepufferte Ranitidin-Lösung gegenüber einer gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellten Ranitidin-Formulierung graphisch.
• Fig. 3 erläutert einen Vergleich des Wirkstoffverlustes im Verlauf des Sterilisierens von gepufferten Ranitidin- Formulierungen gegenüber gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellten Ranitidin-Formulierungen graphisch.
Ausführliche Beschreibung der bevorzugten Ausführungsbeispiele der Erfindung
• Die vorliegende Erfindung gibt eine verbesserte Ranitidin- Formulierung an. Die Erfinder haben festgestellt, daß gemäß der vorliegenden Erfindung eine vorgemischte Formulierung angegeben werden kann, die nicht gepuffert werden muß, die jedoch die Stabilität für eine Lagerung über lange Zeit bietet. Außerdem gibt die vorliegende Erfindung eine Formulierung an, bei der der Wirkstoffverlust während des Sterilisierens der Formulierung im Vergleich mit einer gepufferten Lösung geringer ist.
• Zu diesem Zweck wird eine vorgemischte, ungepufferte, isoosmotische Formulierung von Ranitidin angegeben, Die Formulierung hat vorzugsweise einen pH-Bereich von etwa 5,0 bis weniger als 6,5. Die Formulierung bietet eine Langzeitlagerung, die der von Formulierungen mit einem Puffer im wesentlichen ähnlich ist. Außerdem ist die Formulierung jedoch in Bezug auf die Belastungen des abschließenden Sterilisierens stabiler als eine gepufferte Formulierung.
• Es wurde festgestellt, daß eine Formulierung mit einem pH-Bereich von 5,0 bis weniger als 6,5 im Verhältnis zu gepufferten Formulierungen viele weitere Vorteile bietet. In diesem pH-Bereich wird die Hydrolyse von Ranitidin minimiert. Durch den Wegfall des erforderlichen Puffers entfallen auch die für die Zugabe des Puffers notwendigen Behandlungsschritte.
• Das verringert die Kosten der Formulierung. In ähnlicher Weise nimmt die Anzahl der Komponenten ab, die in Betracht gezogen werden müssen, wenn die Formulierung einem Patienten verabreicht wird. Das verringert die Kosten der Formulierung ebenfalls.
• Da die Formulierung isoosmotisch ist, ist die Formulierung bei einer intravenösen Infusion besser leitend. In diesem Zusammenhang ruft die Zusammensetzung keine Probleme hervor, die mit örtlichen Änderungen des osmotischen Drucks verbunden sind.
• Die Formulierung enthält ein Verdünnungsmittel, ein osmotisches Einstellmittel. Das Mittel ist vorzugsweise entweder Dextrose oder Natriumchlorid. Es können jedoch andere osmotische Einstellmittel, wie Mannitol oder Glycerin, verwendet werden.
• Obwohl die hier aufgeführten bevorzugten Ausführungsbeispiele der Formulierung für parenterale Zusammensetzungen sind, können die erfindungsgemäßen wäßrigen Formulierungen so aufgebaut sein, daß sie enteral verabreicht werden können. In diesem Zusammenhang können, falls erwünscht, herkömmliche Corrigenzien, wie Süßstoffe, Geschmackshilfsstoffe, die Viskosität verbessernde Mittel und Konservierungsmittel, zugesetzt werden.
• Zum Beispiel können die Viskosität verbessernde Mittel Sorbitol, Cellulose-Derivate, Glycerin und Xanthangummi, die Konservierungsmittel Alkylhydroxylbenzoate und die Süßstoffe Sorbitol, Saccharose und Saccharine aufweisen.
• In einem Ausführungsbeispiel gibt die vorliegende Erfindung eine sterile, vorgemischte, parenterale Formulierung an, die Ranitidin und Natriumchlorid aufweist. Eine Formulierung, bei der eine befriedigende Wirkung festgestellt wurde, ist 1 mg/ml Ranitidin und 9 mg/ml Natriumchlorid in sterilem Wasser.
• Der pH-Wert der Formulierung kann mit einem geeigneten Regulierungsmittel, wie Salzsäure oder Natriumhydroxid, eingestellt werden. Wie vorstehend festgestellt, ist der pH-Wert der Formulierung kleiner als 6,5 und größer als oder gleich 5,0. Die Konzentration von Ranitidin in der Formulierung kann 0,2 mg/ml bis 1,3 mg/ml Ranitidin betragen.
• Am Ende wird die Formulierung nach dem Verpacken durch Dampfsterilisation sterilisiert. Die Formulierung wird vorzugsweise in flexible Kunststoffbehälter verpackt; falls es jedoch erwünscht ist, kann die Formulierung in Glas verpackt werden. Es wird angenommen, daß die Formulierung eine Lagerbeständigkeit von mindestens zwölf Monaten hat.
• In einem Ausführungsbeispiel wird eine weitere sterile, vorgemischte, parenterale Formulierung bereitgestellt, die Ranitidin und Dextrose aufweist. Eine Formulierung, bei der eine befriedigende Wirkung festgestellt wurde, umfaßt 1 mg/ml Ranitidin und 5% (Gewicht/Volumen) Dextrose in Wasser. Der pH-Wert wird mit Salzsäure eingestellt.
• Es können einzelne Einheiten der Formulierung hergestellt werden, indem die Lösung durch einen 0,22 um Filter geleitet wird und diese Einheiten abgefüllt werden. In diesem Zusammenhang kann die Zusammensetzung steril in einem Behälter eingefüllt werden, so daß die Wärmebelastung des abschließenden Sterilisierens vermieden wird.
• Die erfindungsgemäße Formulierung bietet eine ungepufferte Zusammensetzung, die eine Stabilität (Lagerbeständigkeit) innerhalb von 2% einer gepufferten Zusammensetzung, wie der in US- Patent Nr. 4,585,790 beschriebenen, hat. Außerdem bleibt diese Zusammensetzung jedoch im Gegensatz zu der im Patent '790 offenbarten Zusammensetzung, bei der es beim abschließenden Sterilisieren zu einem Abbau von 4 bis 8% kommt, beim abschließenden Stabilisieren stabil.
• Nachstehend sind Beispiele der vorliegenden Erfindung als Beispiel und nicht als Einschränkung aufgeführt.
Beispiel 1
• In diesem Beispiel wurde die Stabilität einer gepufferten Ranitidin-Lösung und einer ungepufferten Ranitidin-Lösung mit einem pH-Wert von 6,3, die gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt worden war, während der Langzeitlagerung geprüft. Die pH-Werte wurden mit einem geeichten, digitalen pH-Meßgerät und einer Kombinationselektrode gemessen. Die geprüften Formulierungen waren wie folgt:
• Die Formulierungen in den Kunststoffbehältern wurden am Ende durch Dampfsterilisation sterilisiert. Danach wurden die Formulierungen bei Bedingungen mit einer geregelten Temperatur aufbewahrt. Der Abbau von Ranitidin wurde durch Hochleistungsflüssigchromatographie (HPLC) mit einem die Stabilität anzeigenden Assay gemessen, der zugelassen ist und sich als reproduzierbar und genau gezeigt hat. Ergebnisse:
Bemerkungen:
• Fig. 1 erläutert die Ergebnisse des Versuchs bei einer Aufbewahrung bei 25ºC graphisch.
• Es wurde festgestellt, daß der Verlust im Verlauf des Sterilisierens für die ungepufferte Ranitidin-Lösung geringer als für 5 die gepufferte Ranitidin-Lösung war. Es ist interessant festzustellen, daß die ungepufferte Lösung einen pH-Wert hat, bei dem angenommen wird, daß sie weniger stabil als beim pH-Wert für die gepufferte Lösung ist.
• Eine Aufbewahrung bei 25ºC ruft anscheinend keinen signifikanten weiteren Wirkstoffverlust hervor. Einheiten von beiden Formulierungen wurden mit einem Headspace von 0 und 20 ml Luft abgefüllt. Bei der Verwendung dieser beiden Headspaces wurde kein signifikanter Unterschied beim Abbau dieser Einheiten bestimmt.
Beispiel 2
• In diesem Beispiel wurde eine gepufferte Ranitidin-Formulierung mit einer ungepufferten Formulierung mit einem pH-Wert von 5,5 verglichen. Die getesteten Formulierungen waren wie folgt:
• Die Produkte wurden wiederum am Ende sterilisiert (Dampfsterilisation) und gelagert. Der Abbau von Ranitidin wurde wie in Beispiel 1 gemessen. Ergebnisse:
Bemerkungen:
• Fig. 2 erläutert die Ergebnisse dieses Versuches bei einer Aufbewahrung bei 25ºC graphisch.
• Wie in Beispiel 1 war der Verlust im Verlauf des Sterilisierens bei der ungepufferten Lösung geringer als bei der gepufferten Lösung, obwohl die ungepufferte Lösung einen pH-Wert hatte, bei dem angenommen wurde, daß sie weniger stabil als beim pH-Wert für die gepufferte Lösung ist.
Beispiel 3
• In diesem Beispiel wurde bei gepufferten und ungepufferten Ranitidin-Proben mit unterschiedlichen pH-Werten der Prozentsatz des Verlustes von Ranitidin nach dem abschließenden Sterilisieren (Dampfsterilisation) verglichen. Die Proben waren wie folgt:
• Die Produkte wurden wieder am Ende sterilisiert und aufbewahrt. Der Abbau von Ranitidin wurde wie in Beispiel 1 gemessen. Ergebnisse:
Bemerkungen:
• A-4 und B-4 waren die gleichen Formulierungen wie A-3 und B-3, sie wurden jedoch in PVC-Behälter gefüllt, die - verglichen mit den für A-3 und B-3 verwendeten Behältern mit unterschiedlichem Weichmacher - aus minimal weichgemachtem PVC aufgebaut waren.
• Die Änderungen bei A-3 und B-3 im Verlauf des Sterilisierens und nach 61 Tagen bei 25ºC waren denen für A-4 und B-4 im wesentlichen äquivalent. Alle Einheiten für diese Untersuchung wurden gleichzeitig sterilisiert.
• Fig. 3 erläutert die Testergebnisse graphisch.

Claims (12)

1. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine sterile, vorgemischte, ungepufferte, wäßrige Formulierung aufweist, die 0,1 mg/ml bis 1,3 mg/ml Ranitidin enthält, zur Behandlung von durch Histamin-H&sub2;-Rezeptoren herbeigeführten Zuständen.

2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der pH-Wert der Zusammensetzung niedriger als 6,5 ist.

3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei der pH-Wert niedriger als 6,5 und höher als oder gleich 5,0 ist.

4. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine sterile, vorgemischte, ungepufferte, wäßrige Formulierung aufweist, die 0,1 mg/ml bis 1,3 mg/ml Ranitidin enthält, zur Behandlung von durch Histamin-H&sub2;-Rezeptoren herbeigeführten Zuständen, wobei die Formulierung einen pH-Wert in dem Bereich von weniger als 6,5 bis 5,0 hat.

5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung am Ende sterilisiert ist.

6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Zusammensetzung steril in einen Behälter abgefüllt ist.

7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die parenteral oder enteral verabreichbar ist.

8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Formulierung ein osmotisches Einstellmittel aufweist, das aus Mannitol, Glycerin, Dextrose und Natriumchlorid ausgewählt ist.

9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der pH-Wert der Formulierung mit einem pH-Wert- Einstellmittel eingestellt ist, das aus Salzsäure und Natriumhydroxid ausgewählt ist.

10. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung isoosmotisch ist.

11. Verfahren zum Herstellen einer vorgemischten, ungepufferten pharmazeutischen Zusammensetzung, die 0,1 mg/ml bis 1,3 mg/ml Ranitidin aufweist, wobei das Verfahren die folgenden Schritte aufweist:

- Hinzufügen eines Verdünnungsmittels zu Ranitidin und Halten des pH-Wertes der resultierenden Formulierung bei einem pH-Wert zwischen weniger als 6,5 und mehr als oder gleich 5,0;

- Sterilisieren der Formulierung, indem sie durch einen Filter in einen Behälter geleitet wird; und

- dichtes Verschließen des Behälters.

12. Verfahren zum Herstellen einer vorgemischten, ungepufferten pharmazeutischen Zusammensetzung, die 0,1 mg/ml bis 1,3 mg/ml Ranitidin aufweist, wobei das Verfahren die folgenden Schritte aufweist:

- Hinzufügen eines Verdünnungsmittels zu Ranitidin und Halten des pH-Wertes der resultierenden Formulierung bei einem pH-Wert zwischen weniger als 6,5 und mehr als oder gleich 5,0;

- Einbringen der Formulierung in einen Behälter; und

- Sterilisieren der Formulierung durch Dampfsterilisation.