DE69232484T2

DE69232484T2 - Hydroisochinolinderivate

Info

Publication number: DE69232484T2
Application number: DE69232484T
Authority: DE
Inventors: Roberto Colle; Giulio Dondio; Silvano Ronzoni; Vittorio Vecchietti
Original assignee: SmithKline Beecham SpA
Current assignee: GlaxoSmithKline SpA
Priority date: 1991-07-05
Filing date: 1992-07-01
Publication date: 2002-10-31
Anticipated expiration: 2012-07-02
Also published as: ATE214390T1; CA2112744A1; ES2173866T3; TW211567B; US5441956A; PT100658A; AU2194892A; JPH07502485A; JP3253077B2; AU662007B2; MX9203939A; NZ243436A; KR100241662B1; WO1993001186A1; EP0596897A1; IE922187A1; DE69232484D1; EP0596897B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Hydroisochinolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in der Medizin.
Das Vorhandensein von mindestens drei Gruppen von Opioidrezeptoren (mu, delta und kappa) ist jetzt weithin nachgewiesen und dokumentiert, und alle drei Gruppen sind anscheinend im zentralen und periphären Nervensystem vieler Spezies, einschließlich Menschen, vorhanden (Lord, J. A. H. et al., Nature 1977, 267, 495).
Die Aktivierung von allen drei Opioidrezeptoruntertypen kann in Tiermodellen zu Antinociception (Antischmerzvermittlung) führen. Insbesondere die Untersuchungen mit peptidischen delta-Agonisten haben gezeigt, dass die Aktivierung des delta-Rezeptors eine Antinociception in Nagetieren und Primaten erzeugt und klinische Analgesie bei Menschen bewirken kann (Yaksh, T. L. und Onofrio, B. M., Lancet 1983, 1386). Einige Experimente legen nahe, dass diesen delta-Analgetika auch die üblichen Nebenwirkungen, die mit der mu- und kappa-Aktivierung einhergehen, fehlen (Galligan et al., J. Pharm. Exp. Ther. 1984, 229, 641).
WO/8900995 offenbart heterocyclische kondensierte Epoxymorphinanderivate, von denen gesagt wird, dass sie selektive delta-Antagonisten sind, und EP-A-295783 offenbart Codeinderivate, von denen gesagt wird, dass sie Analgetika sind, die vorwiegend auf delta- Rezeptoren wirken.
EP-A-485636 offenbart eine Gruppe von Indolderivaten, von denen ausgeführt ist, dass sie eine Affinität für den delta-Opioidrezeptor haben.
GB 1436376 offenbart eine Gruppe von Decahydroisochinolinen, von denen ausgeführt ist, dass sie als Analgetika und/oder narkotische Antagonisten geeignet sind.
Wir haben nun eine neue Klasse von kondensierten heterocyclischen Octahydroisochinolinderivaten gefunden, bei denen es sich um selektive delta-Opioidrezeptorliganden handelt, die deshalb von therapeutischem Nutzen als Analgetika sein können.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung, Solvat oder Salz davon der Formel (I) bereitgestellt:
wobei
R ein linearer oder verzweigter C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl-, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl-, C&sub4;&submin;&sub6;-Cycloalkylalkyl- oder C&sub3;&submin; &sub5;-Alkenylrest ist;
R&sub1; und R&sub2;, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxyrest, vorzugsweise eine Methoxygruppe, oder ein Halogenatom sind;
R&sub3; ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder ein C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxyrest, vorzugsweise eine Methoxygruppe, ist;
"Het" eine Indolo-, N-Methylindolo-, Benzofuro- oder Benzothienogruppe ist;
R&sub4; und R&sub5;, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;&submin;&sub3;- Alkylrest, vorzugsweise eine Methylgruppe, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, CF&sub3;, eine Cyanogruppe, ein C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxycarbonylrest; NH&sub2;, ein C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylcarbonylaminorest, eine Hydroxygruppe oder ein C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxyrest, vorzugsweise eine Methoxygruppe ist;
mit der Maßgabe, dass
wenn R&sub3; und die Phenylgruppe in trans-Position vorliegen und einer der Reste R&sub1; und R&sub2; eine meta-Hydroxygruppe oder ein meta-C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxyrest ist, und einer der Reste R&sub4; und R&sub5; ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylrest, ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe ist, dann "Het" keine substituierte oder unsubstituierte kondensierte 2,3-g-Indolgruppe ist.
Beispiele für R sind die Methyl-, Ethyl-, Cyclopropylmethyl- und Propylgruppe.
Beispiele für R&sub1; und R&sub2; sind ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- und eine Methoxygruppe an allen Positionen des aromatischen Ringes.
Beispiele für R&sub4; und R&sub5; sind ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, Ethylgruppe, ein Fluoratom, ein Chloratom, eine Hydroxygruppe oder eine Methoxygruppe.
Die Verbindung der Formel (I) oder deren Salze oder Solvate liegen vorzugsweise in einer pharmazeutisch verträglichen oder im Wesentlichen reinen Form vor. Mit der pharmazeutisch verträglichen Form meint man unter anderem einen pharmazeutisch verträglichen Reinheitsgrad, wobei normale pharmazeutische Zusätze, wie Verdünnungsmittel und Träger ausgenommen und keinerlei Material, das in normalen Dosierungsspiegeln als toxisch erachtet wird, eingeschlossen ist.
Eine im Wesentlichen reine Form wird im Allgemeinen mindestens 50% (ausgenommen normale pharmazeutische Zusätze), vorzugsweise 75%, stärker bevorzugt 90% und noch stärker bevorzugt 95% der Verbindung der Formel (I) oder deren Salz oder Solvat enthalten.
Eine bevorzugte pharmazeutisch verträgliche Form ist die kristalline Form, einschließlich einer solchen Form in einem Arzneimittel. In dem Falle von Salzen oder Solvaten dürfen die zusätzlichen Ionen- und Lösungsmitteleinheiten ebenfalls nicht toxisch sein.
Zu Beispielen der pharmazeutisch verträglichen Salzes einer Verbindung der Formel (I) gehören die Säureadditionssalze mit herkömmlichen pharmazeutischen Säuren, zum Beispiel Malein-, Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Essig-, Fumar-, Salicyl- Citronen-, Milch-, Mandel-, Wein-, Bernstein-, Benzoe-, Ascorbin- und Methansulfonsäure.
Zu Beispielen für pharmazeutisch verträglichen Solvate einer Verbindung der Formel (I) gehören die Hydrate.
Die Verbindungen der Formel (I) können als cis- oder trans-Isomere vorliegen, und die Erfindung erstreckt sich sowohl auf beide dieser Formen als auch deren einzelne Enantiomere sowie Gemische davon, einschließlich der Racemate.
Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) bereit; welches das Umsetzen einer Verbindung der Formel (II):
wobei gleichzeitig einer der Reste X und Y eine Oxogruppe ist und der andere ein Wasserstoffatom oder eine Oximinogruppe ist, und die Reste R, R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; wie für Formel (I) definiert sind,
mit einer Verbindung der Formel (III)
wobei Het' eine Vorstufe von Het, wie für Formel (I) definiert, mit geöffnetem Ring ist und R&sub4; und R&sub5; wie für Formel (I) definiert sind, und gegebenenfalls das anschließende Durchführen eines oder beider der folgenden Schritt umfasst:
a) Umwandeln der erhaltenen Verbindung der Formel (I) in eine weitere Verbindung der Formel (I),
b) Bilden eines Salzes und/oder Solvats der erhaltenen Verbindung der Formel (I).
Beispiele des erfindungsgemäßen Verfahren sind wie folgt:
i) Zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), in der Het eine 2,3- oder 3,2- Indologruppe, 2,3- oder 3,2-N-Methylindologruppe, eine 2,3- oder 3,2-Benzofurogruppe oder 2,3- oder 3,2-Benzothienogruppe ist und R&sub1; und R&sub2; andere Reste als Hydroxygruppen sind, kann eine Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (IIIa):
in der X -NH-, -NMe-, -S- oder -O- ist und R&sub4; und R&sub5; wie für Formel (I) definiert sind, unter Bedingungen der Fischerkondensation umgesetzt werden.
Zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), in der Het eine N-Methylindologruppe ist und R&sub1; und R&sub2; andere Reste als Hydroxygruppen sind, kann eine entsprechende Verbindung der Formel (I), in der Het eine Indologruppe ist, mit einem Methylhalogenid und einer starken Base (wie Natrium- oder Kaliumhydrid) in einem aprotischen Lösungsmittel (wie THF oder DMF) umgesetzt werden.
ii) Zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), in der R&sub1; und R&sub2; Hydroxygruppen sind, wird eine Verbindung der Formel (I), in der R&sub1; und R&sub2; Methoxygruppen sind, unter Verwendung einer Lewissäure (wie BBr&sub3;) oder konzentrierter wässriger HI oder HBr bei erhöhter Temperatur, zum Beispiel 25ºC bis 110ºC, entmethyliert.
Verbindungen der Formel (II), in der X Oxo und Y ein Wasserstoffatom ist, sind bekannte Verbindungen oder sie können aus bekannten Verbindungen nach bekannten Verfahren hergestellt werden (Zimmermann, D. et al., J. Org. Chem., 1989, 54, 1442).
Verbindungen der Formel (II), in der X ein Wasserstoffatom und Y Oxo ist, sind bekannte Verbindungen und können zum Beispiel, wie von Judd, D. B. et al., J. Med. Chem., 1992, 35, 48 beschrieben, hergestellt werden.
Alternativ können sie durch eine Robinson-Cyclisierungsreaktion zwischen einem Piperidinderivat der Formel (IV):
in der die Reste R, R&sub1; und R&sub2; wie für Formel (I) definiert sind, und Methylvinylketon und anschließender Reduktion mit Lithium in flüssigem Ammoniak oder durch katalytische Hydrierung hergestellt werden.
Alternativ können diese Verbindungen der Formel (II) aus Verbindungen der Formel (II), in der X Oxo und Y ein Wasserstoffatom ist, unter Verwendung einer 6,7- Carbonylshifttechnik nach im Fachgebieten bekannten Verfahren hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (IV) sind bekannte Verbindungen oder sie können aus bekannten Verbindungen nach bekannten Verfahren hergestellt werden (J. C. S., Perk. Trans. I, 1989, 1187).
Verbindungen der Formel (III) sind im Handel erhältliche Verbindungen oder sie können ohne weiteres aus im Handel erhältlichen Verbindungen hergestellt werden.
Wie vorstehend erwähnt, können die Verbindungen der Formel (I) in mehr als einer stereoisomeren Form vorliegen und das erfindungsgemäße Verfahren liefert Gemische davon. Die einzelnen Isomere können aus der enantiomerenreinen Zwischenverbindung der Formel (II) erhalten werden.
Die einzelnen Formen der Verbindungen der Formel (II) können voneinander durch Aufspaltung unter Verwendung einer optisch aktiven Säure, wie Weinsäure oder O,O'-Di-p- toluoylweinsäure, getrennt werden. Alternativ würde eine asymmetrische Synthese einen Weg zu den indiviuellen Form bieten.
Die Verbindungen der Formel (I) können durch Umsetzung mit den geeigneten organischen oder Mineralsäuren in ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden.
Solvate der Verbindungen der Formel (I) können durch Kristallisieren oder Umkristalisieren aus dem geeigneten Lösungsmittel gebildet werden. Zum Beispiel können Hydrate durch Kristallisieren oder Umkristalisieren aus wässrigen Lösungen oder Lösungen in organischen, wasserhaltigen Lösungsmitteln gebildet werden.
Ebenso können Salze oder Solvate von Verbindungen der Formel (I), die pharmazeutisch nicht verträglich sind, als Zwischenverbindungen bei der Herstellung von pharmazeutisch verträglichen Salzen oder Solvaten geeignet sein. Demgemäß sind solche Salze oder Solvate ebenfalls ein Teil dieser Erfindung.
Die Wirksamkeit der Verbindungen der Formel (I) in Standardtest zeigt, dass sie von potentiellem therapeutischen Nutzen bei der der Schmerzbehandlung sind.
Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung auch eine Verbindung der Formel (I), oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon zur Verwendung als therapeutischen Wirkstoff bereit.
Die vorliegende Erfindung stellt ferner ein Arzneimittel bereit, umfassend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
Die vorliegende Erfindung stellt auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvats davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Schmerzbehandlung bereit.
Ein solches Arzneimittel und eine erfindungsgemäße Zusammensetzung können durch Mischen einer erfindungsgemäßen Verbindung mit einem geeigneten Träger hergestellt werden. Es kann ein Verdünnungsmittel, Bindemittel, Füllstoff, Sprengmittel, Geschmacksstoff, Färbemittel, Gleitmittel oder Konservierungsmittel in herkömmlicher Art und Weise enthalten.
Diese herkömmlichen Excipienten können zum Beispiel wie bei der Herstellung von Zusammensetzungen bekannter Analgetika verwendet werden.
Vorzugsweise liegt ein erfindungsgemäßes Arzneimittel in einer Einheitsdosierungsform und in einer für die Verwendung in der Human- und Veterinärmedizin angepaßten Form vor. Zum Beispiel können solche Zubereitungen in einer Packung, die geschriebene oder gedruckte Anweisungen für die Verwendung als ein Mittel bei der Schmerzbehandlung enthält, vorliegen.
Der geeignete Dosierungsbereich für eine Verbindung hängt von der zu verwendenden Verbindung und dem Zustand des Patienten ab. Er hängt unter anderem auch von der Beziehung zwischen Wirksamkeit und Absorptionsfähigkeit und der Häufigkeit sowie der Art der Verabreichung ab.
Die erfindungsgemäße Verbindung oder Zusammensetzung kann für die Verabreichung auf jede Art formuliert werden und liegt vorzugsweise in einer Einheitsdosierungsform vor oder in einer Form, die sich ein Patient in einer Einzeldosis selbst verabreichen kann. Günstigerweise ist die Zusammensetzung für orale, rektale, topische, parenterale, intravenöse oder intramuskuläre Verabreichung geeignet. Die Zubereitungen können so formuliert werden, dass der Wirkstoff langsam freigesetzt wird.
Die Zusammensetzungen können zum Beispiel in Form von Tabletten, Kapseln, Tütchen, Ampullen, Pulvern, Granulaten, Pastillen, zubereitbaren Pulvern oder flüssigen Zubereitungen, beispielsweise Lösungen oder Suspensionen oder in Form von Zäpfchen vorliegen.
Die Zusammensetzungen, zum Beispiel die für orale Verabreichung geeigneten, können herkömmliche Träger enthalten, wie Bindemittel, zum Beispiel Sirup, Gummi arabicum, Gelatine, Sorbit, Tragacantha oder Polyvinylpyrrolidon; Füllstoffe, zum Beispiel Laktose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin; Gleitmittel zum Tablettieren, zum Beispiel Magnesiumstearat; Sprengmittel, zum Beispiel Stärke, Polyvinylpyrrolidon, Natriumsalz von Stärkeglykolsäure oder mikrokristalline Cellulose; oder pharmazeutisch verträgliche Abbindungsmittel, wie zum Beispiel Natriumlaurylsulfat.
Feste Zusammensetzungen können nach herkömmlichen Verfahren zum Mischen, Füllen, Tablettieren oder dergleichen erhalten werden. Zur vollständigen Verteilung des Wirkstoffs in Zusammensetzungen, die große Mengen an Füllstoffen enthalten, können wiederholte Mischvorgänge verwendet werden. Wenn die Zusammensetzung in Form einer Tablette, eines Pulvers oder einer Pastille vorliegt, kann jeder Träger, der für die Formulierung fester pharmazeutischer Zusammensetzungen geeignet ist, verwendet werden. Beispiele dafür sind Magnesiumstearat, Stärke, Glukose, Laktose, Rohrzucker, Reismehl und Kreide. Tabletten können nach in der pharmazeutischen Praxis weithin bekannten Verfahren überzogen werden, insbesondere mit einem magensaftresistenten Überzug. Die Zusammensetzung kann auch in der Form einer unverdaulichen Kapsel vorliegen, zum Beispiel aus die Zusammensetzung enthaltender Gelatine, falls gewünscht mit einem Träger oder anderen Bindemitteln.
Zusammensetzungen für orale Verabreichung als Flüssigkeiten können in Form von zum Beispiel Emulsionen, Sirupen oder Elixieren vorliegen oder können als ein Trockenprodukt für ein Zubereiten mit Wasser oder anderen geeigneten Trägern vor der Verwendung dargeboten werden. Solche Flüssigzusammensetzungen können herkömmliche Zusätze enthalten, wie Suspensionsmittel, zum Beispiel Sorbit, Sirup, Methylcellulose, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel, hydrierte essbare Fette; Emulgationsmittel, zum Beispiel Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummi arabicum; wäßrige oder nicht-wäßrige Träger, zu denen essbare Öle, zum Beispiel Mandelöl, fraktioniertes Kokosöl, Ölester, zum Beispiel Glycerinester, Ester des Propylenglykols oder Ethylalkohols, Glycerin, Wasser oder normale Kochsalzlösung gehören; Konservierungsstoffe, zum Beispiel Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure; und, falls erwünscht, herkömmliche Geschmacksstoffe oder Färbemittel.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch auf nicht-oralem Weg verabreicht werden. In Übereinstimmung mit üblichen pharmazeutischen Routineverfahren, können die Zusammensetzungen zum Beispiel für rektale Verabreichung als Zäpfchen formuliert werden. Sie können auch für die Darreichung in einer injizierbaren Form in einer wäßrigen oder nicht-wäßrigen Lösung, Suspension oder Emulsion in einer pharmazeutisch verträglichen Flüssigkeit, z. B. sterilem, pyrogenfreien Wasser oder parenteral verträglichem Öl oder einem Gemisch von Flüssigkeiten, formuliert werden. Die Flüssigkeit kann bakteriostatische Mittel, Antioxidationsmittel oder andere Konservierungsstoffe, Puffer oder gelöste Stoffe, um die Lösung isotonisch mit dem Blut zu machen, Verdickungsmittel, Suspensionsmittel oder andere pharmazeutisch verträgliche Zusätze enthalten. Solche Formen werden in Form einer Einheitsdosis, wie zum Beispiel Ampullen oder Einmalinjektionen oder in Mehrfachdosierungsformen, wie zum Beispiel in einer Flasche, aus der die passende Dosis entnommen werden kann, oder in einer festen Form oder in Form eines Konzentrats, das zur Herstellung einer injizierbaren Formulierung verwendet werden kann, dargeboten.
Wie vorstehend erwähnt, hängt die wirksame Dosis der Verbindung von der einzelnen, verwendeten Verbindung, dem Zustand des Patienten und von der Häufigkeit und dem Weg der Verabreichung ab. Eine Einheitsdosis enthält im Allgemeinen 20 bis 1000 mg, vorzugsweise 30 bis 500 mg, insbesondere 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 oder 500 mg. Die Zusammensetzung kann einmal oder mehrere Male pro Tag verabreicht werden, zum Beispiel 2-, 3- oder 4-mal täglich, und die gesamte Tagesdosis für einen 70 kg schweren Erwachsenen liegt normalerweise in dem Bereich von 100 bis 3000 mg. Alternativ enthält die Einheitsdosis 2 bis 20 mg Wirkstoff und wird, falls erwünscht, mehrfach verabreicht, um die vorstehende Tagesdosis zu ergeben.
Es werden keine unerwünschte toxikologische Wirkungen bei den erfindungsgemäßen Verbindungen erwartet, wenn sie gemäß der Erfindung verabreicht werden. Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Schmerz bei Säugern, insbesondere Menschen, bereit, welches die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvats davon an einen Säuger, der eine solche Behandlung und/oder Vorbeugung benötigt, umfasst.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Herstellung werden in den folgenden Beispielen veranschaulicht und ihre Strukturen sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
Die Herstellung von neuen Zwischenverbindungen ist in den Beschreibungen veranschaulicht.

Beschreibung 1

(-)-2-Ethyl-4aα-(3-methoxyphenyl)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8aβ-6-oxo-decahydroisochinolin

5,97 g (20,77 mmol) (±)-2-Ethyl-4aα-(3-methoxyphenyl)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8aβ-6-oxodecahydroisochinolin wurden in 80 ml abs. Ethanol gelöst. 8,02 g (20,77 mmol) (+)-Di- O,O'-p-toluoyl-D-weinsäure, gelöst in 80 ml abs. Ethanol, wurden zu der heißen Lösung der freien Base gegeben.
Nach sanftem Erwärmen wurde die Lösung filtriert und das weniger lösliche Diastereomerensalz kristallisierte beim Stehenlassen. Das lösliche Diastereomerensalz wurde aus abs. Ethanol bis zur einer konstanten optischen Drehung umkristallisiert, wobei 5,62 g des (+)-Di-O,O'-p-toluoyl-D-tartrats erhalten wurden. Schmp. 161-163ºC.
C&sub3;&sub8;H&sub4;&sub3;NO&sub1;&sub0;
Elementaranalyse: ber. C 67,74; H 6,43; N 2,08
gef. C 67,30; H 6,47; N 2,03.
[α]D²&sup0; = +57,42 (c = 2 in MeOH)
Das Tartratsalz wurde in die freie Base überführt, indem es in 5%iger NaOH-Lösung gelöst wurde, mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert wurde und das Lösungsmittel unter Vakuum verdampft wurde, wobei 2,3 g der Titelverbindung (77% des theoretischen Werts) erhalten wurden.
[α]D²&sup0; = -83,85 (c = 2 in CHCl&sub3;)
Die IR-und NMR-Spektren waren mit denen für das Racemat erhaltenen identisch.

Beschreibung 2

(+)-2-Ethyl-4aα-(3-methoxyphenyl)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8aβ-6-oxo-decahydroisochinolin

Die aus der ersten Kristallisation erhaltenen Mutterlaugen aus Beschreibung 1 wurden unter Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit 5%iger NaOH- Lösung behandelt und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert, wobei 2,75 g (9,6 mmol) der angereicherten freien Base erhalten wurden, die in 45 ml abs. Ethanol gelöst wurden. 3,78 g (9,6 mmol) (-)-Di-O,O'-p-toluoyl-L-weinsäure, gelöst in 45 ml abs. Ethanol, wurden zu der heißen Lösung der freien Base gegeben und das Diastereomerensalz kristallisierte beim Stehenlassen. Das Salz wurde aus abs. Ethanol bis zur einer konstanten optischen Drehung umkristallisiert, wobei 5,82 g des (-)-Di-O,O'-p-toluoyl-L-tartrats erhalten wurden. Schmp. 162-163ºC
C&sub3;&sub8;H&sub4;&sub3;NO&sub1;&sub0;
Elementaranalyse: ber. C 67,74; H 6,43; N 2,08
gef. C 67,42; H 6,41; N 2,05.
[α]D²&sup0; = -55,36 (c = 2 in MeOH)
Das Tartratsalz wurde in die freie Base überführt, indem es in 5%iger NaOH-Lösung gelöst wurde, mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert wurde und das Lösungsmittel unter Vakuum verdampft wurde, wobei 2,4 g der Titelverbindung (80% des theoretischen Werts) erhalten wurden.
[α]D²&sup0; = +82,20 (c = 2 in CHCl&sub3;)
Die IR-und NMR-Spektren waren mit denen für das Racemat erhaltenen identisch.

Beispiel 1

2-Methyl-4aα-(3-hydroxyphenyl)-1,2,3,4,4a,5,11,11aα-octahydroindolo[2,3-g]isochinolin

250 mg (0,72 mmol) 4aα-(3-Methoxyphenyl)-1,2,3,4,4a,5,11,11aα-octahydroindolo- [2,3-g]isochinolin wurden mit 0,4 ml (4,32 mmol) Bortrifluorid in trockenem Chloroform umgesetzt. Nach 30 Minuten wurde die Lösung in 15 g Eis, das 1,5 ml konzentrierte NH&sub4;OH-Lösung enthielt, gegossen und 30 Minuten gerührt. Der Niederschlag wurde filtriert und gesammelt. Das Filtrat wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, unter Vakuum eingedampft und mit dem Niederschlag vereinigt. Der feste Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatografie über Silicagel unter Elution mit einem Gemisch aus CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/konz. NH&sub4;OH, 86 : 10 : 0,6 gereinigt, wobei 180 mg der Titelverbindung erhalten wurden. Schmp. = 200-207ºC
C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;N&sub2;O
Elementaranalyse: ber. C 79,48; H 7,28; N 8,43
gef. C 79,09; H 7,11; N 8,21.
IR (KBr): 3400, 3280, 2900, 1595, 1470 cm&supmin;¹

Beispiel 2

4aα-(3-Methoxyphenyl)-2-methyl-1,2,3,4,4a,5,11,11aα-octahydroindolo[2,3-g] isochinolin

500 mg (1,83 mmol) 2-Methyl-4aα-(3-methoxyphenyl)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8aα-6-oxodecahydroisochinolin und 396 mg (2,74 mmol) Phenylhydrazin wurden in Methanol, das mit HCl gesättigt war, umgesetzt. Die Lösung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum eingedampft, der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst umd mit einem Überschuss 1 N Natriumhydroxidlösung behandelt, dann wurde das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft.
Nach dem Aufarbeiten wurde der feste Rückstand durch Flashsäulenchromatografie über Silicagel unter Elution mit einem Gemisch aus CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/konz. NH&sub4;OH, 100 : 3 : 0,3 gereinigt, wobei 250 mg der Titelverbindung erhalten wurden. Schmp. = 202- 206ºC
C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub6;N&sub2;O
Elementaranalyse: ber. C 79,73; H 7,56; N 8,09
gef. C 79,50; H 7,31; N 7,88.
IR (KBr): 3400, 3120, 2790, 1600, 1580 cm&supmin;¹
NMR (CD&sub3;OD): δ 7,3-6,65 (m, 8H); 3,67 (s, 3H); 3,33 (m, 1H); 3,03 (m, 1H); 2,88 (m, 1H);
300 MHz 2,73 (m, 1H); 2,59 (m, 1H); 2,51 (m, 1H); 2,40-2,20 (m, 7H); 1,63 (m, 1H).

Beispiel 3

2-Methyl-4aα-phenyl-1,2,3,4,4a,5,11,11aβ-octahydroindolo[2,3-g]isochinolin

873 mg (6,31 mmol) Kaliumcarbonat und 798 mg (4,42 mmol) 1-Phenyl-5-chlorotetrazol wurden unter einer Stickstoffatomosphäre bei Raumtemperatur zu einer Lösung aus 1,4 g (4,21 mmol) 2-Methyl-4aα-(3-hydroxyphenyl)-1,2,3,4,4a,5,11,11aβ-octahydroindolo- [2,3-g]isochinolin in 20 ml Dimethylformamid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht auf 70ºC erhitzt, das Lösungsmittel wurde unter Vakuum verdampft, der Rückstand wurde in H&sub2;O aufgenommen und mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flashsäulenchromatografie über Silicagel unter Elution mit einem Gemisch aus CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/konz. NH&sub4;OH, 86 : 10 : 0,6 gereinigt, wobei 1,0 g 2-Methyl-4aα-[3-[(1- phenyl-tetrazol-5-yl))oxy]phenyl]-1,2,3,4,4a,5,11,11aβ-octahydroindolo[2,3-g]isochinolin erhalten wurde. Schmp. = 110-115ºC
C&sub2;&sub9;H&sub2;&sub8;N&sub6;O
Elementaranalyse: ber. C 73,08; H 5,92; N 17,64
gef. C 71,68; H 5,97; N 17,21.
IR (KBr): 3400, 3200, 3080, 1600, 1590, 1500, 1490 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;): δ 7,8-6,9 (m, 13H); 3,1-2,0 (m, 11H); 2,35 (s, 3H). 80 MHz
Diese Zwischenverbindung wurde in 35 ml Eisessig gelöst und bei 60ºC in einer Parr- Apparatur in Gegenwart einer katalytischen Menge an 10%igem Pd auf Aktivkohle bei 60 ps hydriert i, bis die theoretische Menge an H&sub2; verbraucht war. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde in H&sub2;O aufgenommen, mit einem Überschuss an 40%iger NaOH auf einen basischen pH-Wert gebracht und mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flashsäulenchromatografie über Silicagel unter Elution mit einem Gemisch aus CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/konz. NH&sub4;OH, 90 : 8 : 0,5 gereinigt, wobei 100 mg der Titelverbindung erhalten wurden. Schmp. = 221-223ºC
C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;N&sub2;
IR (KBr): 3200, 2940, 1470, 1455, 1280 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;): δ 7,7 (breites s, 1H); 7,45-6,85 (m, 9H); 3,0-1,9 (m, 11H), 2,35 (s, 3H). 80 MHz

Beispiel 4

2-Methyl-4aα-(3-hydroxyphenyl)-1,2,3,4,4a,5,11,11aβ-octahydrobenzofuro [2,3- g]isochinolin

900 mg (2,59 mmol) 2-Methyl-4aα-(3-methoxyphenyl)-1,2,3,4,4a,5,11,11aβ-octahydrobenzofuro[2,3-g]isochinolin wurden wie in Beispiel 1 beschrieben mit 1,47 ml (15,5 mmol) Bortribromid umgesetzt. Das Rohprodukt wurde durch Flashsäulenchromatografie über Silicagel unter Elution mit einem Gemisch aus CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/konz. NH&sub4;OH, 86 : 10 : 0,6 gereinigt, wobei 550 mg der Titelverbindung erhalten wurden. Schmp. = 258- 261ºC
C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub3;NO&sub2;
Elementaranalyse: ber. C 79,25; H 6,95; N 4,20
gef. C 76,81; H 6,86; N 4,05.
IR (KBr): 3440, 2910, 1590, 1450, 1240, 1230 cm&supmin;¹
NMR (DMSO-d&sub6;): δ 9,1 (s, 1H); 7,5-6,4 (m, 8H); 3,5-2,1 (m, 11H); 2,35 (s, 3H). 80 MHz

Beispiel 5

2-Methyl-4aα-(3-methoxyphenyl)-1,2,3,4,4a,5,11,11aβ-octahydrobenzofuro[2,3- g]isochinolin-Hydrochlorid

3,90 g (26,8 mmol) O-Phenylhydroxylamin-Hydrochlorid und 3,28 ml (50,64 mmol) Methansulfonsäure wurden zur einer Löusng aus 3,92 g (12,66 mmol) 2-Methyl-4aα-(3- methoxyphenyl)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8aβ-6-oxo-decahydroisochinolin-Hydrochlorid in 240 ml absolutem Ethanol gegeben und unter einer Stickstoffatmosphäre 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum eingedampft; der Rückstand wurde in H&sub2;O aufgenommen, mit einem Überschuss an 20%iger NaOH auf einen basischen pH-Wert gebracht und mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatografie über Silicagel unter Elution mit einem Gemisch aus CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/konz. NH&sub4;OH, 94,5 : 5 : 0,5 gereinigt, wobei 1,2 g der freien Base erhalten wurden, die in Aceton aufgenommen wurden und mit HCl/Et&sub2;O auf einen sauren pH-Wert gebracht wurden. Der Niederschlag wurde filtriert, gewaschen und getrocknet, wobei 900 mg der Titelverbindung erhalten wurden. Schmp. = 246-248ºC
C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub5;NO&sub2;·HCl
Elementaranalyse: ber. C 71,95; H 6,83; N 3,65; Cl 9,24
gef. C 69,22; H 6,59; N 3,53; Cl 10,10.
IR (KBr): 3430, 2400, 1600, 1580, 1450 cm&supmin;¹
MS (E. I.)(freie Base): 347 (M&spplus;); 203.
NMR (CDCl&sub3;) (freie Base): δ 7,3-6,5 (m, 8H); 3,53 (s, 3H); 3,15 (d, 1H); 2,8-2,75 (m, 4H);
300 MHz 2,65 (d, 1H); 2,35-2,15 (m, 3H); 2,25 (s, 3H); 1,35 (m, 2H).

Beispiel 6

2-Methyl-4aα-phenyl-9-methoxy-1,2,3,4,4a,5,11,11aβ-octahydroindolo[2,3-g]isochinolin

900 mg (3,22 mmol) 2-Methyl-4aα-phenyl-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8aβ-6-oxo-decahydroisochinolin-Hydrochlorid und 562 mg (3,22 mmol) 4-Methoxyphenylhydrazin-Hydrochlorid wurden, wie in Beispiel 2 beschrieben, umgesetzt und aufgearbeitet.
Der feste Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatografie über Silicagel unter Elution mit einem Gemisch aus CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/konz. NH&sub4;OH, 93 : 7 : 0,5 gereinigt, wobei 600 mg der reinen freien Base erhalten wurden, die aus AcOEt kristallisiert wurden. Der Niederschlag wurde filtriert, gewaschen und getrocknet, wobei 400 mg der Titelverbindung erhalten wurden. Schmp. = 201-203ºC
C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub6;N&sub2;O
IR (KBr): 3410, 2930, 1625, 1595, 1465 cm&supmin;¹
Elementaranalyse: ber. C 79,73; H 7,56; N 8,09
gef. C 79,74; H 7,58; N 8,05.

Beispiel 7

2-Methyl-4aα-phenyl-9-hydroxy-1,2,3,4,4a,5,11,11aβ-octahydroindolo[2,3-g]isochinolin

1,6 g (4,6 mmol) 2-Methyl-4aα-phenyl-9-methoxy-1,2,3,4,4a,5,11,11aβ-octahydroindolo- [2,3-g]isochinolin wurden, wie in Beispiel 1 beschrieben, mit 2,6 ml (27,6 mmol) Bortribromid umgesetzt. Der feste Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatografie über Silicagel unter Elution mit einem Gemisch aus CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/konz. NH&sub4;OH, 87 : 13 : 0,8 gereinigt. Das Produkt wurde in MeOH gelöst und mit HCl/Et&sub2;O auf einen sauren pH-Wert gebracht. Der Niederschlag wurde filtriert, gewaschen und getrocknet, wobei 200 mg der Titelverbindung erhalten wurden. Schmp. => 300ºC
C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;N&sub2;O·HCl
IR (KBr): 3470, 3250, 2940, 1630, 1595 cm&supmin;¹
Elementaranalyse: ber. C 71,63; H 6,83; N 7,59; Cl 9,61
gef. C 66,73; H 6,32; N 7,01; Cl 8,98.

Beispiel 8

2-Methyl-4aα-(2-methoxyphenyl)-1,2,3,4,4a,5,11,11aβ-octahydroindolo[2,3-g]isochinolin- Hydrochlorid

4,0 g (12,91 mmol) 2-Methyl-4aα-(2-methoxyphenyl)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8aβ-6-oxodecahydroisochinolin-Hydrochlorid und 2,8 g (19,37 mmol) Phenylhydrazin-Hydrochlorid wurden, wie in Beispiel 2 beschrieben, umgesetzt und aufgearbeitet. Der feste Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatografie über Silicagel unter Elution mit einem Gemisch aus CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/konz. NH&sub4;OH, 86 : 10 : 0,6 gereinigt, wobei 3,0 g der freien Base erhalten wurden, die im MeOH aufgenommen und mit HCl/Et&sub2;O auf einen sauren pH-Wert gebracht wurden. Der Niederschlag wurde filtriert, gewaschen und getrocknet, wobei 2,3 g der Titelverbindung erhalten wurden. Schmp. = 284-286ºC
C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub6;N&sub2;O·HCl
Elementaranalyse: ber. C 72,14; H 7,11; N 7,32; Cl 9,26
gef. C 72,18; H 7,10; N 7,30; Cl 9,21.
IR (KBr): 3420, 3150, 1600, 1465, 1235, 1020 cm&supmin;¹
NMR (CDCl&sub3;) (freie Base): δ 7,7-6,6 (m, 9H); 3,85 (s, 3H); 3,2-2,5 (m, 9H); 2,35 (s, 3H); 80 MHz 2,0-1,75 (m, 2H).

Beispiel 9

2-Methyl-4aα-(2-hydroxyphenyl)-1,2,3,4,4a,5,11,11aβ-octahydroindolo[2,3-g]isochinolin- Hydrochlorid

900 mg (2,60 mmol) 2-Methyl-4aα-(2-methoxyphenyl)-1,2,3,4,4a,5,11,11aβ-octahydroindolo[2,3-g]isochinolin wurden, wie in Beispiel 1 beschrieben, mit 1,5 ml (15,6 mmol) Bortribromid umgesetzt. Der feste Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatografie über Silicagel unter Elution mit einem Gemisch aus CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/konz. NH&sub4;OH, 79 : 15 : 1 gereinigt, wobei 640 mg der freien Base erhalten wurden, die in einem 4 : 1-Gemisch aus Aceton/Methanol aufgenommen und mit HCl/Et&sub2;O auf einen sauren pH-Wert gebracht wurden. Der Niederschlag wurde filtriert, gewaschen und getrocknet, wobei 545 mg der Titelverbindung erhalten wurden. Schmp. => 300ºC
C&sub2;2H&sub2;&sub4;N&sub2;O·HCl
Elementaranalyse: ber. C 71,63; H 6,83; N 7,59; Cl 9,61
gef. C 70,95; H 6,83; N 7,39; Cl 9,43.
IR (KBr): 3220, 3140, 1600, 1465, 1440, 1240 cm&supmin;¹

Referenzbeispiel 1

2-Methyl-4aα-(3-methoxyphenyl)-1,2,3,4,4a,5,12,12aβ-octahydrochino[2,3-g]isochinolin

4,7 ml Methansulfonsäure wurde zu einem Gemisch aus 1,0 g (3,1 mmol) 2-Methyl- 4aα-(3-methoxyphenyl)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8aβ-6-oxo-decahydroisochinolin und 1,15 g (9,6 mmol) 2-Aminobenzaldehyd in 32 ml absolutem Ethanol gegeben. Die Lösung wurde 14 Stunden unter Rückfluss erhitzt und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum verdampft.
Der Rückstand wurde in gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung und AcOEt aufgenommen. Die organische Schicht wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Der feste Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatografie über Silicagel unter Elution mit einem Gemisch aus CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/konz. NH&sub4;OH, 92 : 8 : 0,7 gereinigt, wobei 410 mg der Titelverbindung erhalten wurden. Schmp. = 159-162ºC
C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub6;N&sub2;O
IR (KBr): 2940, 2920, 1600, 1580, 1250 cm&supmin;¹
Elementaraalyse: ber. C 80,41; H 7,31; N 7,82
gef. C 79,50; H 7,30; N 7,49.

Referenzbeispiel 2

2-Methyl-4aα-(3-hydroxyphenyl)-1,2,3,4,4a,5,12,12aβ-octahydrochino[2,3-g]isochinolin

410 mg (1,14 mmol) 2-Methyl-4aα-(3-methoxyphenyl)-1,2,3,4,4a,5,12,12aβ-octahydrochino[2,3-g]isochinolin wurden, wie in Beispiel 1 beschrieben, mit 0,7 ml (6,84 mmol) Bortribromid umgesetzt. Das feste Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatografie über Silicagel unter Elution mit einem Gemisch aus CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/konz. NH&sub4;OH, 79 : 15 : 2 gereinigt, wobei 200 mg der Titelverbindung erhalten wurden. Schmp. = 275ºC Zers.
C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub4;N&sub2;O
IR (KBr): 2920, 2795, 1615, 1580, 1490, 1240 cm&supmin;¹
Elementaranalyse: ber. C 80,20; H 7,02; N 8,13
gef. C 80,06; H 7,10; N 8,06.

Referenzbeispiel 3

2-Ethyl-4aα-(3-methoxyphenyl)-6-benzyl-1,2,3,4,4a,5,11,11aβ-octahydroindolo[2,3-g]isochinolin

680 mg (1,89 mmol) 2-Ethyl-4aα-(3-methoxyphenyl)-1,2,3,4,4a,5,11,11aβ-octahydroindolo[2,3-g]isochinolin, 85 mg (2,0 mmol) 60-65%iges NaH und 360 mg (2,0 mmol) Benzylbromid wurden unter einer Stickstoffatmosphäre bei 0ºC in Dimethylformamid umgesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 0ºC gerührt, dann wurden tropfenweise 0,04 ml (0,65 mmol) Methyliodid zugegeben und das Reaktionsgemisch konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 40 Minuten wurde das Lösungsmittel unter Vakuum verdampft und der Rückstand wurde in H&sub2;O aufgenommen und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft.
Nach dem Aufarbeiten wurde das Produkt aus einem Gemisch aus Methanol/Aceton kristallisiert, wobei 860 mg der Titelverbindung erhalten wurden. Schmp. = 283-288ºC
C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub4;N&sub2;O

Referenzbeispiel 4

2-Ethyl-4aα-(3-hydroxyphenyl)-6-benzyl-1,2,3,4,4a,5,11,11aβ-octahydroindolo[2,3-g]isochinolin

860 mg (1,0 mmol) 2-Ethyl-4aα-(3-methoxyphenyl)-6-benzyl-1,2,3,4,4a,5,11,11aβ- octahydroindolo[2,3-g]isochinolin wurden wie in Beispiel 1 beschrieben mit 1,0 ml (11,4 mmol) Bortribromid umgesetzt. Das Rohprodukt wurde mit heißem Methanol verrieben, filtriert, gewaschen und getrocknet, wobei 380 mg der Titelverbindung erhalten wurden. Schmp. = 260-262ºC.
C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub2;N&sub2;O
IR (KBr): 3020, 2940, 1580, 1470, 1235 cm&supmin;¹
Elementaranalyse: ber. C 82,53; H 7,30; N 6,42
gef. C 81,99; H 7,35; N 6,29.

Referenzbeispiel 5

2,6-Diethyl-4aα-(3-methoxyphenyl)-1,2,3,4,4a,5,11,11aβ-octahydroindolo[2,3-g]isochinolin

545 mg (1,51 mmol) 2-Ethyl-4aα-(3-methoxyphenyl)-1,2,3,4,4a,5,11,11aβ-octahydroindolo[2,3-g]isochinolin, 60 mg (1,6 mmol) 60-65%iges NaH und 181 mg (1,6 mmol) Ethylbromid wurden, wie in Referenzbeispiel 3 beschrieben, umgesetzt.
Nach dem Aufarbeiten wurde das Rohprodukt aus einem Gemisch aus Methanol/Aceton kristallisiert, wobei 620 mg der Titelverbindung erhalten wurden. Schmp. = 277- 281ºC
C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub2;N&sub2;O

Referenzbeispiel 6

2,6-Diethyl-4aα-(3-hydroxyphenyl)-1,2,3,4,4a,5,11,11aβ-octahydroindolo[2,3-g]isochinolin

620 mg (1,6 mmol) 2,6-Diethyl-4aα-(3-methoxyphenyl)-1,2,3,4,4a,5,11,11aβ-octahydroindolo[2,3-g]isochinolin wurden, wie in Beispiel 1 beschrieben, mit 0,9 ml (9,6 mmol) Bortribromid umgesetzt. Das Rohprodukt wurde mit heißem Methanol verrieben, filtriert, gewaschen und getrocknet, wobei 250 mg der Titelverbindung erhalten wurden. Schmp. = 259-262ºC.
C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub0;N&sub2;O
IR (KBr): 2980, 2920, 1610, 1580, 1455, 1350 cm&supmin;¹ Tabelle I

Pharmakologische Daten

UNTERSUCHUNG DER REZEPTORAFFINITÄT

Gewebepräparation

Die Radiorezeptorbindung an delta-, mu- und kappa-Bindungsstellen wird an frischen Homogenisaten aus Meerschweinchengehirnen nach Kosterlitz (1981) durchgeführt. Das gesamte Gehirn ohne Cerebellum wird in 50 mM Tris-Puffer homogenisiert und bei 49000 · g 10 Minuten zentrifugiert.
Das Pellet wird dann in dem gleichen Puffer erneut suspendiert, bei 37ºC 45 Minuten inkubiert und erneut zentrifugiert.
Für den Bindungstest werden 1,9 ml des Endhomogenisats (1 : 100 in Tris, pH 7,4, 0ºC) verwendet.

Bindung an delta-Bindungsstellen

Für die Bindungsexperimente wird ³H-DADLE ([D-Ala2, D-Leu5]enkephalin), das an mu- und delta-Bindungsstellen bindet, in Gegenwart von 3 nM nicht markiertem DAGO ([D-Ala2, MePhe4, Gly-ol5]enkephalin) zur Verhinderung der mu-Bindung verwendet. In den Bindungstests zur Bewertung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird eine Konzentration des Radioliganden verwendet, die nahe am KD-Wert liegt. Die nichtspezifische Bindung wird durch Zugabe von Mr2266, 2,5 uM, bestimmt. Die Röhrchen werden 40 Minuten bei 25ºC inkubiert, und gebundener Ligand wird von freiem durch Filtrieren durch Whatman GF-G-Filter abgetrennt. Der Spiegel an gebundener Radioaktivität auf dem Filter wird nach Auflösen in "Filtercount" durch Flüssigszintillation gemessen. Die Gleichgewichtsdissoziationskonstante (KD) und die maximale Bindungskapazität (Bmax) werden aus der Analyse der Sättigungskurven bestimmt, während die Inhibitionskonstante (Ki) aus der Analyse der Konkurrenzexperimente bestimmt wird (Hill 1910; Scatchard 1949; Cheng und Prusoff 1973; Gillan et al. 1980).

Bindung an mu-Bindungsstellen (Magnan, J. 1982)

³H-[D-Ala2, MePhe4, Gly-o15]enkephalin (³H-DAGO), ein Enkephalinanaloges, das selektiv an dem mu-Rezeptor bindet, wird zu dem biologischen Substrat gegeben und bei 25ºC 40 Minuten inkubiert, durch einen Whatman GF-G-Filter filtriert und mit eiskaltem Tris-Puffer gewaschen. Die Filter werden dann getrocknet, in Filtercount aufgelöst und die Radioaktivität wird aufgezeichnet. Die nichtspezifische Bindung wird in Gegenwart von 10&supmin;&sup6; M Nalaxon bestimmt.

Bindung an kappa-Bindungsstellen

Die Bindung an die kappa-Bindungsstelle wurde unter Verwendung des hoch selektiven kappa-Opioidliganden ³H-BRL 52537A (Sbachi, M., 1990) durchgeführt. Das Endhomogenisat mit Lösungen des kalten Liganden und des markierten Liganden wird 40 Minuten bei 25ºC inkubiert, durch Whatman GF-G-Glasfilterscheiben filtriert und gewaschen. Die an die Filter gebundene Radioaktivität wird über Flüssigszintillationsspektrophotometrie gezählt.

ANTINOCICEPTION

Schwanzzucktest bei Mäusen

Die verwendete Methodologie basiert auf der von D'Amour und Smith, J. Pharmacol. Exp. Ther. 72, 74 (1941) beschriebenen.
Es wurden männliche Charles River Mäuse (Schweizer Stamm) mit einem Körpergewicht von 29-35 g verwendet.
Die Tiere konnten Futter und Wasser ad libitum zu sich nehmen und wurden vor den experimentellen Untersuchungen zufällig in Gruppen zu 10 Tieren aufgeteilt. Vor der Verabreichung der Testverbindungen wurde die Reaktionszeit von jedem Tier bestimmt, indem ein Lichtstrahl auf den Schwanz des Tieres fokussiert wurde, was nach einer bestimmten Latenzzeit einen Rückzugsreflex hervorruft; nur Mäuse, die eine Latenzzeit von 3-8 Sekunden zeigten, wurden anschließend bei der Bewertung der Arzneistoffwirkungen verwendet.
Die Testverbindungen wurden entweder in destilliertem Wasser oder in destilliertem Wasser mit 0,1 M AMS gelöst und intrathecal nach einem von Hylden und Wilcox, Eur. J. Pharmacol. 67, 313 (1980) beschriebenen Verfahren in einem Endvolumen von 5 ul/Maus verabreicht.
Vier Stunden vor dem Beginn der Experimente werden die Mäuse mit Pentobarbital (80 mg/kg i.p.) anästhetisiert und auf dem Rücken wird unter Verwendung von 30er-1/2 inch-Nadeln, die an eine 50 ul Luerspritze (Hamilton) aufgesteckt werden, ein Schnitt (1 cm) in die Schwanzhaut durchgeführt. Die Arzneistoffe werden intrathecal zwischen L5 und L6 des Dornfortsatzes verabreicht.
Die Kontrolltiere erhalten 5 ul/Maus des entsprechenden Trägers alleine. Nach einem Vorbehandlungszeitraum von 10 Minuten wurden die Mäuse erneut unter die Hitzequelle gebracht und die Reaktionszeit wurde erneut bestimmt.
Der prozentuale quantitative Schutz wird bestimmt als die Anzahl von Mäusen, bei denen die Reaktionszeit im Vergleich zu den Werten der Vorbehandlung verdoppelt ist, ausgedrückt als ein prozentualer Anteil der Gesamtzahl der Mäuse in der Gruppe. PHARMAKOLOGISCHE TABELLE

Claims

1. Verbindung, Solvat oder Salz davon der Formel (I):

wobei

R ein linearer oder verzweigter C&sub1;&submin;&sub5;-Allcyl-, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl-, C&sub4;&submin;&sub6;-Cycloalkylalkyl- oder C&sub3;&submin;&sub5;-Alkenylrest ist;

R&sub1; und R&sub2;, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxyrest oder ein Halogenatom sind;

R&sub3; ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder ein C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxyrest ist;

"Het" eine Indolo-, N-Methylindolo-, Benzofuro- oder Benzothienogruppe ist;

R&sub4; und R&sub5;, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;&submin;&sub3;-Alkykest, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, CF&sub3;, eine Cyanogruppe, ein C&sub1;&submin;&sub3;- Alkoxycarbonylrest, NH&sub2;, ein C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylcarbonylaminorest, eine Hydroxygruppe oder ein C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxyrest sind;

mit der Maßgabe, daß

wenn R&sub3; und die Phenylgruppe in trans-Position vorliegen und einer der Reste R&sub1; und R&sub2; eine meta-Hydroxygruppe oder ein meta-C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxyrest ist, und einer der Reste R&sub4; und R&sub5; ein Wasserstoffatom, ein C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylrest, ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe ist,

dann "Het" keine substituierte oder unsubstituierte kondensierte 2,3-g Indolgruppe ist.

2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R eine Methyl-, Ethyl-, Cyclopropylmethyl- oder Propylgruppe ist.

3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei jeder der Reste R&sub1; und R&sub2; ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- oder Methoxygruppe ist.

4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei jeder der Reste R&sub4; und R&sub5; ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, ein Fluoratom, ein Chloratom, eine Hydroxygruppe oder eine Methoxygruppe ist.

5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 4, welches das Umsetzen einer Verbindung der Formel (II):

wobei gleichzeitig einer der Reste X und Y eine Oxogruppe ist und der andere ein Wasserstoffatom oder eine Oximinogruppe ist, und die Reste R, R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; wie für Formel (I) definiert sind,

mit einer Verbindung der Formel (III):

wobei Het' eine Vorstufe von Het, wie für Formel (I) definiert, mit geöffnetem Ring ist und R&sub4; und R&sub5; wie für Formel (I) definiert sind, und gegebenenfalls das anschließende Durchführen eines oder beider der folgenden Schritte umfaßt:

a) Umwandeln der erhaltenen Verbindung der Formel (I) in eine weitere Verbindung der Formel (I),

b) Bilden eines Salzes und/oder Solvats der erhaltenen Verbindung der Formel (I).

6. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.

7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Verwendung als therapeutischer Wirkstoff.

8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Verwendung bei der Schmerzbehandlung.

9. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 bei der Herstellung eines Medikaments zur Schmerzbehandlung.