DE69302087T2 - Trazodone alkyl derivate mit zns wirkung - Google Patents
Trazodone alkyl derivate mit zns wirkungInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue Alkylderivate von Trazodon mit pharmakologischer Aktivität, pharmazeutische Mittel, welche diese enthalten, ein Verfahren zu deren Herstellung und für ihre Herstellung brauchbare Zwischenverbindungen. Trazodon der Formel (T)
- ist ein Wirkstoff, der seit über 20 Jahren bekannt ist und breite Anwendung als Antidepressivum findet.
- Einige Autoren haben andererseits auch von Diazepin-artigen klinischen Wirkungen dieses Wirkstoffs berichtet (Burger's Medicinal Chemistry, 4. Auflage (1981)).
- Sein Wirkungsmechanismus ist zwar noch nicht völlig geklärt, aber er steht mit großer Wahrscheinlichkeit im Zusammenhang mit einer Beeinflussung des aminergen Übertragungssystems des Zentralnervensystems durch Trazodon.
- Chemischen Bindungsstudien haben gezeigt, daß Trazodon die folgenden Rezeptoren bis zu einem gewissen Grad beeinflußt: (% Inhibition) alpha sigma Serotonin Histamin Serotonin-Wiederaufnahme weniger als
- Die Wirkung auf die adrenergen Rezeptoren (alpha 1 und alpha 2) scheint für einige sporadische Nebenwirkungen von Trazodon, wie z.B. Hypotonie und Priapismus, verantwortlich zu sein, während es jedoch nach unserem derzeitigem Kenntnisstand keine psychopharmakologischen Wirkungen zeigt.
- Es wurde nun überraschend gefunden, daß die Verbindungen der Formel (I)
- worin nur einer der Reste R, R', R" und R"' für C&sub1;-C&sub3;-Alkyl steht und die anderen für H stehen, und die Säureadditionssalze davon mit physiologisch verträglichen organischen und anorganischen Säuren verringerte Affinität gegenüber adrenergen Rezeptoren aufweisen (siehe folgende Tabelle). alpha (% Inhibierung) Serotonin (% Inhibierung) Trazodon
- Darüber hinaus sind die Verbindungen der Formel (I) Trazodon sogar bezüglich der DL&sub5;&sub0; überlegen.
- Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher zunächst die Bereitstellung einer Verbindung der Formel (I), worin nur einer der Reste R, R', R" und R"' für C&sub1;-C&sub3;-Alkyl steht und die anderen für H stehen, und der Säureadditionssalze davon mit physiologisch verträglichen, organischen und anorganischen Säuren.
- Beispiele für geeignete physiologisch verträgliche, anorganische und organische Säuren sind Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Schwefel-, Milch-, Bernstein-, Wein-, Essig-, Citronen-, Benzoe-, Naphthalin-2-sulfon-, Adipin-, und Pimelinsäure.
- Die Verbindungen der Formel (I) werden vorzugsweise nach folgendem Reaktionsschema hergestellt: Reaktionsschema 1
- worin R, R', R" und R"' wie oben definiert sind und
- X für eine herkömmliche Abgangsgruppe steht, die ausgewählt ist unter Chlor, Brom, -O-SO&sub2;Alk und -O-SO&sub2;Ar.
- Die in Reaktionsschema 1 dargestellte Stufe umfaßt im wesentlichen die Alkylierung einer aliphatischen, sekundären Aminogruppe und kann nach herkömmlichen Techniken durchgeführt werden (J. March, Advanced Organic Chemistry, 3. Aufl., J. Wiley & Sons, N.Y., S. 364-365).
- Die Verbindung der Formel III wird, vorzugsweise in Form eines Salzes davon, mit einem Alkalimetall, wie z.B. dem in der US- Patentschrift 3,381,009 beschriebenen Natriumsalz, umgesetzt.
- In den Abgangsgruppen -O-SO&sub2;Alk und -O-SO&sub2;Ar bedeuten "Alk" und "Ar" Alkyl und Aryl (J. March, Advanced Organic Chemistry, 3. Aufl., J. Wiley & Sons, N.Y., Seite 312). Alk steht vorzugsweise für Methyl und Ar für Phenyl, Tolyl und p- Bromphenyl.
- Die Reaktion erfolgt vorzugsweise durch Umsetzung des Natriumsalzes der Verbindung der Formel (III) mit einer Verbindung der Formel (II) in Gegenwart eines geeigneten organischen Verdünnungsmittels oder eines organischen Verdünnungsmittelgemisches bei einer Temperatur von 40ºC bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Beispiele für geeignete organische Verdünnungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, aliphatische Alkohole, ein Amid und Gemische davon.
- Beispiele für bevorzugte aromatische Kohlenwasserstoffe sind: Benzol, Toluol und Xylol. Beispiele für bevorzugte aliphatische Alkohole sind Butyl-, t-Butyl-, s-Butyl-, Isobutyl-, Pentyl- und t-Pentylalkohol. Ein Beispiel für ein bevorzugtes Amid ist Dimethylformamid.
- Die Zwischenverbindung der Formel (II) ist neu. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher auch die Bereitstellung einer Verbindung der Formel (II), worin R, R', R", R"' und X wie oben definiert sind.
- Die Zwischenverbindungen der Formel (II) können gemäß folgendem Reaktionsschema hergestellt werden: Reaktionsschema 2
- worin X, R, R', R" und R"' wie oben definiert sind.
- Die in Reaktionsschema 2 dargestellte Stufe erfolgt vorzugsweise durch Zugabe einer Piperazinverbindung der Formel (IV) zu einem wäßrigen Gemisch eines difunktionalen Alkylierungsmittels der Formel X-CH&sub2;-CHR-CHR'-X mit einem geeigneten Alkalimetallderivat.
- Die Piperazinverbindung der Formel (IV) wird vorzugsweise in einem geeigneten organischen Verdünnungsmittel, wie z. B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff oder einem Keton, gelöst. Beispiele für geeignete aromatische Kohlenwasserstoffe sind Benzol, Toluol und Xylol. Beispiele für geeignete Ketone sind Aceton und Methylisobutylketon.
- Beispiele für geeignete Alkalimetallderivate sind Natrium- und Kaliumcarbonat oder -hydroxid.
- Die Piperazinverbindung der Formel (IV), worin R" = R "' = H, ist bekannt (G.B. Pollard et al., J.O.C. 24, 764 (1959)), während die Verbindungen der Formel (IV), worin R"' für H und R" für C&sub1;-C&sub3;-Alkyl steht, neu sind und gemäß folgendem Reaktionsschema hergestellt werden können: Reaktionsschema 3
- Der Ringschluß von der 2-R"-(3-Chlorphenyl)-3,6- diazahexansäure der Formel (VI) zum entsprechenden Piperazinon der Formel (V) erfolgt vorzugsweise durch Behandlung eines Niedrigesters der Hensäure der Formel (VI) mit einem geeigneten Kondensationsmittel in Gegenwart eines Verdünnungsmittels.
- Beispiele für geeignete Kondensationsmittel sind Natriumhydrid, Thionylchlorid und Chlorwasserstoff.
- Das Verdünnungsmittel wird in Abhängigkeit von dem Kondensationsmittel nach dem Fachmann bekannten Kriterien gewählt. Handelt es sich bei dem Kondensationsmittel beispielsweise um NaH, so sind als Verdünnungsmittel aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, geeignet, während halogenierte Niedrigkohlenwasserstoffe, wie Chloroform und Methylenchlorid, bevorzugt sind, wenn das Kondensationsmittel Thionylchlorid ist.
- Die anschließende Reduktion der Piperazinonverbindungen der Formel (V) zu den entsprechenden Piperazinverbindungen der Formel (IV) wird mit einem herkömmlichen Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid, durchgeführt.
- Sowohl die Piperazonverbindungen der Formel (V) als auch die 2- substituierten (3-Chlorphenyl)-3-,6-Diazahexansäuren der Formel (VI), worin R" für C&sub1;-C&sub3;-Alkyl steht, sind neu.
- Sie sind daher ebenfalls Gegenstand dieser Erfindung.
- Die Verbindungen der Formel (I) können ein asymmetrisches Kohlenstoffatom aufweisen. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit auch die Bereitstellung der einzelnen optisch aktiven Isomere der Formel (I) und der Gemische davon.
- Die Verbindungen der Formel (I) sind für all diejenigen therapeutischen Anwendungsgebiete brauchbar, bei denen sich Trazodon als wirksam herausgestellt hat, z. B. bei Depressionen, ohne jedoch die unerwünschten Nebenwirkungen von Trazodon, wie z.B. Hypotonie und Priapismus, zu zeigen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) sind insbesondere zur Behandlung von Angstzuständen vielversprechend.
- Zur praktischen Anwendung in der Therapie können die Verbindungen der Formel (I) und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze so wie sie sind verabreicht werden. Es ist jedoch bevorzugt, sie in Form von pharmazeutischen Mitteln zu verabreichen.
- Diese Mittel sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung und enthalten eine therapeutisch wirksame Menge einer oder mehrerer Verbindungen der Formel (I) oder der Salze davon mit physiologisch verträglichen Säuren, zusammen mit pharmazeutischen Exzipienten in flüssiger oder fester Form, die zur systemischen oder topischen Verabreichung geeignet sind.
- Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel können in fester Form, z.B. als Tabletten, Pillen mit Zuckerüberzug, Kapseln, Pulver und Formen mit langsamer Freisetzung, in halbfester Form, z.B. als Suppositorien, Cremes und Salben, oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, vorliegen.
- Neben herkömmlichen Exzipienten können diese Mittel auch geeignete pharmazeutische Additive, wie Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Emulgatoren, Salze zur Regulierung des osmotischen Drucks, Puffer, Geschmacks- und Farbstoffe, enthalten.
- Die erfindungsgemäßen Mittel können, wenn es bestimmte Therapien erforderlich machen, auch andere kompatible aktive Bestandteile umfassen, deren gleichzeitige Verabreichung von therapeutischem Nutzen ist.
- In der therapeutischen Anwendungspraxis kann die zu verabreichende, wirksame Menge der Verbindung der Formel (I) in Abhängigkeit von bekannten Faktoren, wie spezifisch erforderliche Therapie, pharmazeutisches Mittel, Verabreichungsroute, Körpergewicht und Wirksamkeit der jeweils verwendeten, erfindungsgemäßen Verbindung, über einen großen Bereich variieren. Die optimale wirksame Menge kann jedoch ohne weiteres nach einfachen Routineverfahren bestimmt werden.
- Im allgemeinen liegt die Tagesdosis der Verbindungen der Formel (I) vorzugsweise im Bereich von 10 bis 600 mg. Sie kann jedoch auf bis zu 1200 mg erhöht werden, da es keine Nebenwirkungen gibt.
- Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel können nach in der pharmazeutischen Chemie üblichen Techniken, wie Vermischen, Granulieren und gegebenenfalls Komprimieren oder, alternativ dazu, gegebenenfalls durch Vermischen und Lösen der Bestandteile zur Herstellung des erwünschten Endproduktes, hergestellt werden.
- Die nachfolgenden Beispiele dienen zur deutlicheren Veranschaulichung der Erfindung.
- Eine Lösung von 76 g N-(3-Chlorphenyl)ethyldiamin (J. Med. Chem. 9, S. 858-860 (1966)), 60 ml Ethyl-2-brompropionat und 63 ml Triethylamin in 400 ml Toluol wurde 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
- Nach dem Abkühlen wurde die Lösung mit Wasser gewaschen, durch azeotrope Destillation getrocknet und stufenweise mit 9 g Natriumhydrid (ölige Suspension, 60 %) versetzt. Während der Zugabe des Natriumhydrids war ein spontanes Erwärmen des Gemisches zu beobachten.
- Das Reaktionsgemisch wurde 1,5 Stunden bei 60ºC (externes Erhitzen) gerührt und dann abgekühlt. Nach Zugabe von Wasser wurde die organische Phase abgetrennt, getrocknet und dann unter reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand (48 g) wurde destilliert, was 35 g 1-(3-Chlorphenyl)-3-methylpiperazin-2-on (Siedepkt. 160ºC bei 0,5 mm Hg) ergab.
- Das Hydrochloridsalz davon schmilzt bei 170,5-171ºC.
- Eine Lösung von 102 g N-(3-Chlorphenyl)ethyldiamin, 117 g Ethyl-2-brombutyrat und 84 ml Triethylamin in 500 ml Toluol wurde 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt und mit Wasser gewaschen, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt.
- Man suspendierte den öligen Rückstand (175 g) in 650 ml einer Lösung von 2 M NaOH und erwärmte das Gemisch unter heftigem Rühren auf 70ºC, bis das Öl (nach etwa 2 Stunden) vollständig gelöst war. Die resultierende Lösung wurde angesäuert und das feste Präzipitat wurde durch Filtration gesammelt. So erhielt man (3-Chlorphenyl)-2-ethyl-3,6-diazahexansäure (Formel (VI), R" = Ethyl, Schmp.: 207-208ºC). Die Elementaranalyse bestätigte die Formel C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub7;ClN&sub2;O&sub2;.
- Zu einer Lösung der oben erwähnten Säure in 1,8 l Chloroform wurden 76,1 g Thionylchlorid getropft. Nach 3-stündigem Sieden des resultierenden Gemisches wurde das Lösungsmittel verdampft, und der Rückstand wurde in einer Lösung von 70 ml Triethylamin in 1,8 l Toluol suspendiert. Nach 2-stündigem Erwärmen bei 70ºC unter Rühren wurde die Lösung abgekühlt, zur Entfernung des Triethylaminhydrochlorids filtriert und unter reduziertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde destilliert, wobei die Fraktion bei 195 bis 200ºC und 0,3 mm Hg gesammelt wurde.
- Das Hydrochloridsalz der Titelverbindung schmilzt bei 149- 152ºC.
- Zu einer Suspension von 31,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 650 ml Ethylether wurde eine Lösung von 66 g der Piperazinonverbindung des Beispiels 2 in 350 ml Ethylether unter heftigem Rühren zugetropft, so daß das Lösungsmittel sanft refluxierte.
- Nach Beendigung der Zugabe wurde das resultierende Gemisch zusätzlich 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann wurde das überschüssige Hydrid mit Wasser zersetzt und die so erhaltene organische Phase nach herkömmlichen Techniken abgetrennt.
- Das aus Isopropylalkohol umkristallisierte Hydrochloridsalz der Titelverbindung schmilzt bei 179-181ºC.
- Durch die in Beispiel 3 beschriebene Vorgehensweise, allerdings unter Verwendung der Piperazinonverbindung des Beispiels 1, erhielt man 1-(3-Chlorphenyl)-3-methylpiperazin.
- Das Hydrochloridsalz davon schmilzt bei 178-178.5ºC (aus Ethylacetat).
- Zu einem Gemisch aus 150 ml 1-Brom-3-chlor-2-methylpropan, 55 g Kaliumcarbonat und 4 ml auf 60ºC erwärmtem Wasser wurde unter heftigem Rühren eine Lösung von 40 g 3-Chlorphenylpiperazin in 50 ml Toluol zugetropft. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch 48 Stunden weitergerührt. Nach Abfiltrieren der unlöslichen Bestandteile wurde der flüchtige Anteil verdampft und der Rückstand an einer Silicagelsäule chromatographiert, wobei ein Hexan-/Ethylacetat-Gemisch (1:1) als Eluens verwendet wurde.
- So wurden 25 g eines Produktes erhalten, das für die nachfolgende Reaktion verwendet wurde.
- Das Hydrochloridsalz der Titelverbindung schmilzt bei 178-179ºC (aus Isopropylalkohol).
- Man ging wie in Beispiel 3 beschrieben vor und setzte geeignete Verbindungen der Formel (IV) mit geeigneten Dihalogenalkanen zu folgenden Verbindungen der Formel (II) um:
- - 1-(3-Chlorphenyl)-4-(3-chlor-1-methylpropyl)piperazin (R' = CH&sub3;, R = R" = R" = H)
- Dihydrochloridsalz, Schmp.: 160-162ºC (Zers.);
- - 1-(3-Chlorphenyl)-4-(3-chlorpropyl)-3-methyl-piperazin (R" = CH&sub3;, R = R' = R"' = H)
- Dihydrochloridsalz, Schmp.: 174-176ºC (Zers.).
- Ein Gemisch aus 43 g des Produktes des Beispiels 5, 23,6 g des Natriumsalzes von 1,2,4-Triazol[4,3-a]-pyridin-3-(2H)-on (Italienische Patentanmeldung Nr. 27806/65), 300 ml Xylol und 30 ml Isobutylalkohol wurde 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer äquivalenten Menge Wasser verdünnt und der durch Entfernung der Lösungsmittel aus der organischen Phase erhaltene Rückstand wurde mit einer Lösung von 2 M Salzsäure in das entsprechende Hydrochloridsalz umgewandelt. Nach Umkristallisation aus Wasser erhielt man 35 g eines Produktes, das bei 196-198ºC schmolz.
- Die Struktur der Titelverbindung wurde durch Elementaranalyse und spektrophotometrische Daten bestätigt.
- Nach der in Beispiel 7 beschriebenen Prozedur wurden die folgenden Verbindungen der Formel (I) hergestellt:
- - 2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-piperazinyl]-3-methylpropyl]- 1,2,4-triazol-[4,3-a]-pyridin-3(2H)-on (R' = CH&sub3;, R = R" = R"' = H) (aus 1,2,4-Triazol-[4,3-a]-pyridin-3-(2H)-on und der Verbindung der Formel (II), worin R = R" = R"' = H, R' = CH&sub3;).
- Dihydrochloridhydrat, Schmp.: 184-194ºC;
- - 2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-(2-ethyl)piperazinyl]propyl]- 1,2,4-triazol-[4,3-a]-pyridin-3(2H)-on (R" = Ethyl, R = = R"' = H) (aus 1,2,4-Triazol-[4,3-a]-pyridin-3-(2H)- on und der Verbindung der Formel (II), worin R" = Ethyl, R = R' = R"' = H).
- Hydrochloridsalz, Schmp.: 180-182ºC;
- - 2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-(2-methyl)piperazinyl]propyl]- 1,2,4-triazol-[4,3-a]-pyridin-3(2H)-on (R" = CH&sub3;, R = = R"' = H) (aus 1,2,4-Triazol-[4,3-a]-pyridin-3-(2H)-on und der Verbindung der Formel (II), worin R" = CH&sub3;, R = R¹ = R = H).
- Hydrochloridsalz, Schmp.: 189-190ºC;
- - 2-[3-[4-(3-Chlorphenyl)-1-(3-methyl)piperazinyl]propyl]- 1,2,4-triazol-[4,3-a]-pyridin-3(2H)-on (R"' = CH&sub3;, R = R' = R" = H) (aus 1,2,4-Triazol-[4,3-a]-pyridin-3-(2H)-on und der Verbindung der Formel (II), worin R"' = CH&sub3;, R = = R' = R" = H).
- Hydrochloridsalz, Schmp.: 178-180ºC.
Claims (11)
1. Verbindung
der Formel (I)
worin nur einer der Reste R, R', R" und R"' für C&sub1;-C&sub3;-Alkyl
steht und die anderen für H stehen,
und die Säureadditionssalze davon mit physiologisch
verträglichen organischen oder anorganischen Säuren.
2. Verbindung der Formel (II)
worin
nur einer der Reste R, R', R" und R"' für C&sub1;-C&sub3;-Alkyl steht
und die anderen für H stehen und
X für eine herkömmliche Abgangsgruppe steht, welche ausgewählt
ist unter Chlor, Brom, -O-SO&sub2;alk und -O-SO&sub2;Ar, worin Alk für
Alkyl und Ar für Aryl steht.
3. Verbindung der Formel (IV)
worin R"' für H und R" für C&sub1;-C&sub3;-Alkyl steht.
4. Verbindung der Formel (V)
worin R" für C&sub1;-C&sub3;-Alkyl steht.
5. Verbindung der Formel (VI)
worin R" für C&sub1;-C&sub3;-Alkyl steht.
6. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend eine therapeutisch
effektive Menge einer Verbindung der Formel (I)
worin nur einer der Reste R, R', R" und R"' für C&sub1;-C&sub3;-Alkyl
steht und die anderen für H stehen,
oder ein Säureadditionssalz davon mit einer physiologisch
verträglichen organischen oder anorganischen Säure,
zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen
Exzipienten.
7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I)
worin nur einer der Reste R, R', R" und R"' für C&sub1;-C&sub3;-Alkyl
steht und die anderen für H stehen,
und der Säureadditionssalze davon mit physiologisch
verträglichen organischen oder anorganischen Säuren,
wobei man eine Verbindung der Formel (III)
oder ein Alkalimetallsalz davon
mit einer Piperazinverbindung der Formel (II)
worin
R, R', R" und R"' die oben erwähnten Bedeutungen haben und X
für eine herkömmliche Abgangsgruppe steht, die ausgewählt ist
unter Chlor, Brom, -O-SO&sub2;alk und O-SO&sub2;Ar, worin Alk für Alkyl
und Ar für Aryl steht, in Gegenwart eines geeigneten
organischen Verdünnungsmittels oder einer Mischung von
organischen Verdünnungsmitteln bei einer Temperatur von 40ºC
bis zur Siedetemperatur der Reaktionsmischung zur Reaktion
bringt.
8. Verfahren nach Anspruch 7, worin das organische
Verdünnungsmittel ein aromatischer Kohlenwasserstoff, ein
aliphatischer Alkohol, ein Amid oder eine Mischung davon ist.
9. Verfahren nach Anspruch 8, worin der aromatische
Kohlenwasserstoff Benzol, Toluol oder Xylol ist.
10. Verfahren nach Anspruch 8, worin der aliphatische Alkohol
Butyl-, t-Butyl-, 5-Butyl-, Isobutyl-, Pentyl- oder
t-Pentylalkohol ist.
11. Verfahren nach Anspruch 8, worin das Amid Dimethylformamid
ist.
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