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DE69318033T2 - Antitumorzusammensetzungen enthaltend taxanderivate - Google Patents

Antitumorzusammensetzungen enthaltend taxanderivate

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DE69318033T2
DE69318033T2 DE69318033T DE69318033T DE69318033T2 DE 69318033 T2 DE69318033 T2 DE 69318033T2 DE 69318033 T DE69318033 T DE 69318033T DE 69318033 T DE69318033 T DE 69318033T DE 69318033 T2 DE69318033 T2 DE 69318033T2
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DE
Germany
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esp
taxotere
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analogues
derivatives
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DE69318033T
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Marie-Christine Bissery
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Aventis Pharma SA
Original Assignee
Rhone Poulenc Rorer SA
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Publication date
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Kombinationen aus Taxol, Taxotere und ihren Analoga und therapeutisch nützliche Substanzen bei der Behandlung von neoplastischen Erkrankungen.
  • Taxol, Taxotere und ihre Analoga, die beachtliche antitumorale und antileukämische Eigenschaften besitzen, sind bei der Behandlung von Eierstockkrebs, Brustkrebs oder Lungenkrebs besonders nützlich.
  • Die Herstellung von Taxol, Taxotere und ihren Derivaten sind Gegenstand beispielsweise der europäischen Patente EP 0 253 738 und EP 0 253 739 und der internationalen PCT- Anmeldung WO 9209589.
  • Im allgemeinen liegen die verwendeten Dosen, die von Faktoren, die für den zu behandelnden Patienten typisch sind, abhängen, zwischen 1 und 10 mg/kg auf intraperitonealem Weg oder zwischen 1 und 3 mg/kg auf intravenösem Weg.
  • Das Patent US-A-7 696 923 beschreibt ein Testverfahren zur Bestimmung der Behandlungsmethoden gegen Krebs, bei denen die Verbindung aus mehreren Molekülen gegen Krebs auf die verschiedenen Phasen des Entwicklungszyklus der Brustzellen wirken. Diese Erfindung beschreibt diagnostische Techniken zur Messung der Aktivität der Antikrebssubstanzen.
  • Das unter der Nr. WO 92/19765 veröffentlichte Patent entspricht dem vorstehenden Text unter Ergänzung durch Testbeispiele über genetisch transformierte Zellen für jede der Antikrebssubstanzen bei alleiniger Verwendung. Die einzige beschriebene Kombination von Antikrebssubstanzen ist diejenige, die Cis-Platin zusammen mit Taxol betrifft (Beispiel 5).
  • Es wurde nun gefunden, und das ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung, daß die Wirksamkeit von Taxol, Taxotere und ihren Analoga beträchtlich verbessert werden kann, wenn sie zusammen mit mindestens einer bei Antikrebsbehandlungen therapeutisch nützlichen Substanz mit einem Wirkmechanismus, der dem der Taxanderivate identisch ist, verabreicht werden.
  • Unter den Substanzen, die zusammen mit oder in Kombinationen mit Taxol, Taxotere und ihren Analoga verwendet werden können, können Mitosegifte, darunter Vincaalcaloide wie Vinblastin oder Vincristin oder ihre synthetischen Analoga wie Navelbin oder Estramustin oder Taxoide, Epipodophyllotoxine wie Etoposid oder Teniposid, Antibiotika wie Daunorubicin, Doxorubicin, Bleomycin oder Mitomycin, Topoisomerase-Inhibitoren wie die Camptothecinderivate, darunter CPT-11 und Topotecan, oder Pyridobenzoindolderivate genannt werden.
  • Da die Aktivität der Verbindungen von den verwendeten Dosen abhängt, ist es außerdem möglich, höhere Dosen zu verwenden und die Aktivität zu erhöhen, indem die Toxizitätsphänomene vermindert werden oder ihr Auftreten durch Assozueren mit Taxol, Taxotere, ihren Analoga oder ihren Kombinationen mit anderen therapeutisch aktiven Substanzen, Wachstumsfaktoren vom hematopoietischen Typ wie G-CSF oder GM-CSF oder bestimmten Interleukinen zu verzögern.
  • Die erfindungsgemäßen Kombinationen oder Assoziationen erlauben die Vermeidung oder Verzögerung von pleiotropen Resistenzphänomenen oder des Multi-drug-Resistenzphänomens.
  • Insbesondere betrifft die Erfindung Assoziationen aus Taxol, Taxotere und ihren Analoga mit den Vincaalcaloiden, Doxorubicin und Etoposid.
  • Die verbesserte Wirksamkeit einer erfindungsgemäßen Kombination kann durch die Bestimmung des therapeutischen Synergismus nachgewiesen werden.
  • Die Wirksamkeit einer erfindungsgemäßen Kombination kann auch durch die Zugabe der Wirkungen jedes Bestandteils charakterisiert werden.
  • Eine Kombination zeigt einen therapeutischen Synergismus, wenn sie dem einen oder dem anderen der in seiner optimalen Dosis verwendeten Bestandteile therapeutisch überlegen ist [T.H. CORBETT et al., Cancer Treatment Reports, 66, 1187 (1982)].
  • Um die Wirksamkeit einer Kombination nachzuweisen, kann es notwendig sein, die maximal tolerierte Dosis der Kombination mit der maximal tolerierten Dosis jedes der isolierten Bestandteile in der betrachteten Studie zu vergleichen. Diese Wirksamkeit kann quantitativ bestimmt werden, beispielsweise durch den log&sub1;&sub0; der abgetöteten Zellen, der gemäß der folgenden Formel bestimmt wird:
  • log&sub1;&sub0; der abgetöteten Zellen = T-C (Tage)/3,32 Td
  • worin T-C die Wachstumsverzögerung der Zellen bezeichnet, die die mittlere Zeit ausgedrückt als Tage ist, in der die Tumore der behandelten Gruppe (T) und die Tumore der Kontrollgruppe (C) einen vorbestimmten Wert erreicht haben (beispielsweise 1 g) und Td die Zeit in Tagen bezeichnet, die für die Verdopplung des Volumens des Tumors bei den Kontrolltieren notwendig ist. [T.H. CORBETT et al., Cancer, 40, 2660.2680 (1977); F.M. SCHABEL et al., Cancer Drug Development, Part B, Methods in Cancer Research, 17, 3-51, New York, Academic Press Inc. (1979)]. Ein Produkt gilt als wirksam, wenn der log&sub1;&sub0; der abgetöteten Zellen größer oder gleich 0,7 ist. Ein Produkt gilt als sehr wirksam, wenn der log&sub1;&sub0; der abgetöteten Zellen größer als 2,8 ist.
  • Die Kombination, die in ihrer eigenen maximal tolerierten Dosis verwendet wird, bei der jeder der Bestandteile in einer Dosis vorhanden ist, die allgemein kleiner oder gleich seiner maximal tolerierten Dosis ist, zeigt eine therapeutische synergie, wenn der log&sub1;&sub0;-Wert der abgetöteten Zellen über einem Wert des log&sub1;&sub0; der abgetöteten Zellen des besseren Bestandteils liegt, wenn er allein verabreicht wird.
  • Die Wirksamkeit der Kombinationen auf feste Tumore kann experimentell wie folgt bestimmt werden:
  • Den Versuchstieren, allgemein Mäusen, wird bilateral subkutan 30 bis 60 mg eines Tumorfragments am Tag 0 implantiert. Die tumortragenden Tiere werden vermischt, bevor sie den verschiedenen Behandlungen unterworfen werden und werden kontrolliert. Im Falle der Behandlung von fortgeschrittenen Tumoren läßt man die Tumore sich bis zur gewünschten Größe entwickeln, wobei die Tiere, deren Tumore sich nur unzureichend entwickelt haben, eliminiert werden. Die ausgewählten Tiere werden zufällig verteilt, behandelt und kontrolliert. Tiere, die keine Tumore haben, können auch den gleichen Behandlungen unterworfen werden wie die tumortragenden Tiere, um die toxische Wirkung von der speziellen Wirkung auf den Tumor zu unterscheiden. Die Chemotherapie beginnt im allgemeinen je nach Tumortyp 3 bis 22 Tage nach der Transplantation, und die Tiere werden jeden Tag beobachtet. Die verschiedenen Tiergruppen werden drei- oder viermal wöchentlich gewogen, bis der maximale Gewichtsverlust erreicht ist. Dann werden die Gruppen mindestens ein Mal pro Woche bis zum Versuchsende gewogen.
  • Die Tumore werden zwei- oder dreimal pro Woche gemessen, bis der Tumor etwa 2 g erreicht oder bis zum Tod des Tieres, sofern er eintritt, bevor der Tumor 2 g erreicht hat. Die Tiere werden nach dem Töten autopsiert. Die antitumorale Aktivität wird als Funktion der verschiedenen registrierten Parameter bestimmt.
  • Zur Untersuchung der Kombinationen auf Leukämien wird den Tieren eine bestimmte Anzahl an Zellen transplantiert und die antitumorale Aktivität wird durch Erhöhen der Überlebenszeit der behandelten Mäuse im Vergleich mit der Kontrollgruppe bestimmt. Ein Produkt gilt als aktiv, wenn die Erhöhung der Überlebenszeit mehr als 27 % beträgt und gilt als sehr aktiv, wenn sie mehr als 75 % im Falle der Leukämie P388 beträgt.
  • Als Beispiele sind in den folgenden Tabellen die Ergebnisse angegeben, die mit Kombinationen aus Taxotere und verschiedenen Chemotherapeutika wie Etoposid (semisynthetisches Präparat von Podophyllotoxin) und Vincristin (Vincaalcaloid), die in ihrer optimalen Dosis verwendet werden, erhalten werden. TABELLE 1 Aktivität der Kombination Taxotere + Etoposid in der optimalen Dosis auf das Melanom B16, das vorzeitig subkutan transplantiert wurde TABELLE 2 Aktivität der Kombination Taxotere + Vincristin in der optimalen Dosis auf die Leukämie P388 (10&sup6; Zellen i.p.)
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die die erfindungsgemäßen Kombination enthalten.
  • Die Produkte, die die Kombination bilden, können gleichzeitig, getrennt oder zeitlich abgestuft verabreicht werden, so daß eine maximale Wirksamkeit der Kombination erhalten wird. Jede Verabreichung kann eine variable Dauer haben, die von der raschen Gesamtverabreichung bis zu einer kontinuierlichen Infusion reicht.
  • Daraus folgt, daß erfindungsgemäß die Kombinationen nicht nur auf diejenigen begrenzt sind, die durch physikalische Assoziation der Bestandteile erhalten werden, sondern auch auf die, die eine getrennte Verabreichung erlauben, die gleichzeitig oder zeitlich abgestuft sein kann.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind bevorzugt parenteral verabreichbare Zusammensetzungen. Jedoch können diese Zusammensetzungen auch oral oder interperitoneal im Falle von lokoregionalen Therapien verabreicht werden.
  • Die Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung sind im allgemeinen sterile pharmazeutisch verträgliche Lösungen und Suspensionen, die ggf. im Augenblick der Verwendung extemporär hergestellt werden können. Zur Herstellung von nichtwässrigen Lösungen oder Suspensionen können natürliche Pflanzenöle wie Olivenöl, Sesamöl oder Paraffinöl oder injizierbare organische Ester wie Ethyloleat verwendet werden. Die sterilen wässrigen Lösungen können aus einer Lösung des Produkts in Wasser bestehen. Die wässrigen Lösungen eignen sich für die intravenöse Verabreichung in dem Ausmaß, indem der pH-Wert in geeigneter Weise eingestellt wird oder eine Isotonizität hergestellt wird, beispielsweise durch eine ausreichende Menge an Natriumchlorid oder Glucose. Die Sterilisation kann durch Erhitzen oder durch jedes andere Mittel erzielt werden, das die Zusammensetzung nicht verändert. Die Kombinationen können auch in Form von Liposomen oder in Form einer Assoziation mit Trägern wie mit Cyclodextrinen oder Polyethylenglycolen vorliegen.
  • Die Zusammensetzungen zur oralen oder interperitonealen Verabreichung sind bevorzugt wässrige Lösungen oder Suspensionen.
  • Bei den erfindungsgemäßen Kombinationen, bei denen die Verabreichung der Bestandteile gleichzeitig, getrennt oder zeitlich abgestuft sein kann, ist es besonders vorteilhaft, daß die Menge des Taxanderivats 10 bis 90 Gewichtsprozent der Kombination beträgt, wobei dieser Gehalt als Funktion der Natur der assoziierten Substanz, der gewünschten Wirksamkeit und der Natur des zu behandelnden Krebses variieren kann.
  • Die erfindungsgemäßen Kombinationen sind bei der Behandlung von Brustkrebs, Eierstockkrebs oder Lungenkrebs besonders nützlich. Insbesondere können sie den Vorteil besitzen, daß die Bestandteile in deutlich geringeren Dosierungen verwendet werden als bei alleiniger Verwendung. Das folgende Beispiel erläutert eine erfindungsgemäße Kombination.
    • BEISPIEL
  • Gemäß einer üblichen Technik zur intravenösen Verabreichung werden 10 cm³-Ampullen mit 100 mg Taxotere hergestellt.
  • Nach einer üblichen Technik für die intravenöse Verabreichung werden 5 cm³-Ampullen mit 100 mg Etoposid hergestellt.
  • Diese Lösungen werden gleichzeitig nach geeigneter Verdünnung durch Infusion verabreicht.
  • Die Behandlung kann mehrere Male pro Tag oder pro Woche verabreicht werden, bis es zu einer teilweisen oder vollständigen Remission oder zu einer Genesung kommt.

Claims (8)

1) Kombinationen aus Taxol, Taxotere und ihren Analoga mit Mitosegiften, Epipodophyllotoxinen, Antibiotika, Topoisomeraseinhibitoren.
2) Kombinationen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Mitosegifte aus Vinca- Alkaloiden, ihren synthetischen oder semisynthetischen Analoga oder Estramustin oder Taxoiden ausgewählt sind.
3) Kombinationen nach Anspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, daß die Epipodophyllotoxine aus Etoposid oder Teniposid ausgewählt sind.
4) Kombinationen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Antibiotika aus Daunorubicin, Doxorubicin, Bleomycin oder Mitomycin ausgewählt sind.
5) Kombinationen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Topoisomeraseinhibitoren aus Camptothecin und seinen Derivaten, ausgewählt aus CPT-11 und Topotecan, und den Pyridobenzoindolderivaten ausgewählt sind.
6) Kombinationen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie weiterhin Wachstumsfaktoren vom hämatopoietischen Typ enthalten.
7) Kombinationen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie 10 bis 90 Gew.-% Taxol, Taxotere oder ihre Analoga enthalten.
8) Produkte, die Taxol, Taxotere oder ihre Analoga und mindestens eine therapeutisch zur Behandlung von neoplastischen Krankheiten nützliche Substanz nach einem der Ansprüche 1 bis 7 enthalten, als Kombinations präparat zur zeitlich gleichzeitigen, getrennten oder abgestuften Verwendung in der Antikrebstherapie.
DE69318033T 1992-11-10 1993-11-08 Antitumorzusammensetzungen enthaltend taxanderivate Expired - Lifetime DE69318033T2 (de)

Applications Claiming Priority (2)

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PCT/FR1993/001096 WO1994010995A1 (fr) 1992-11-10 1993-11-08 Compositions antitumorales contenant des derives du taxane

Publications (2)

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DE69318033D1 DE69318033D1 (de) 1998-05-20
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