[go: up one dir, main page]

DK167010B1 - Tetrahydronaphthalenderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf, farmaceutisk praeparat indeholdende forbindelserne samt anvendelse af forbindelserne - Google Patents

Tetrahydronaphthalenderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf, farmaceutisk praeparat indeholdende forbindelserne samt anvendelse af forbindelserne Download PDF

Info

Publication number
DK167010B1
DK167010B1 DK366787A DK366787A DK167010B1 DK 167010 B1 DK167010 B1 DK 167010B1 DK 366787 A DK366787 A DK 366787A DK 366787 A DK366787 A DK 366787A DK 167010 B1 DK167010 B1 DK 167010B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
compounds
naphthyl
tetramethyl
tetrahydro
compound
Prior art date
Application number
DK366787A
Other languages
English (en)
Other versions
DK366787A (da
DK366787D0 (da
Inventor
Michael Klaus
Ekkehard Weiss
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of DK366787D0 publication Critical patent/DK366787D0/da
Publication of DK366787A publication Critical patent/DK366787A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK167010B1 publication Critical patent/DK167010B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/36—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/08—Hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

DK 167010 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte tetrahydronaphthaienderivater med den almene formel I
R2 -C=CH-R1 1
><M
hvor rA betegner pyridyl, pyrimidinyl, furyl eller thienyl, og 5 betegner lavere alkyl.
Udtrykket "lavere" angiver grupper med 1-6 carbonatomer. Alkylgrupper kan være ligekædede eller forgrenede, fx methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl og sek.butyl.
Eksempler på R^ er 4-pyridyl og 2- og 4-pyrimidinyl.
10 Forbindelserne med formlen I kan foreligge som trans- eller cis-iso-merer eller som cis/trans-isomerblandinger. Generelt foretrækkes trans-forbindelserne med formlen I.
Opfindelsen angår endvidere en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med formlen I, farmaceutiske præparater indeholdende 15 forbindelserne med formlen I og et farmaceutisk bærestof, forbindelserne med formlen I til behandling og profylakse af neoplasier og dermatose samt anvendelse af forbindelserne med formlen I til fremstilling af farmaceutiske præparater til behandling af neoplasier og dermatose.
20 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man omsætter en forbindelse med den almene formel 11
—A
'^U
DK 167010 B1 2 med forbindelse med den almene formel rA-b hvor enten
Abetegner én af grupperne -CH(R2)P+(Q)3Y* eller -CH(R2)-P(0) (0Alk)2 5 eller -CH(R2) -MgHal, og B betegner en gruppe CH0-; eller A betegner en gruppe R2-C0-, og B betegner én af grupperne -CH2-P+(Q)3y· eller -CH2-P(0)(0Alk)2, eller -CH2-MgHal; hvorhos i de ovenfor viste formler Q betegner aryl; Y_ betegner anionen af en organisk eller uorganisk syre; Alk betegner en lavere 10 alkylgruppe; Hal betegner halogen; og R^ og R2 har den ovenfor anførte betydning.
Omsætningen mellem forbindelserne med formlen II og R-^-B kan foretages på for Wittig-, Horner- og Grignard-reaktionerne kendt måde.
Ved Wittig-reaktionen, dvs. ved anvendelse af en forbindelse med 15 formlen II, hvor A = -CH(R2)P+(Q)3Y , eller med formlen R^-B, hvor B = -CH2-P+(Q)3Y , omsættes komponenterne i nærværelse af et syrebindende middel, fx i nærværelse af en stærk base, fx butyllithium, natriumhydrid eller natriumsaltet af dimethylsulfoxid, men -dog først og fremmest i nærværelse af et eventuelt med lavere alkyl substitu-20 eret ethylenoxid, fx 1,2-butylenoxid, eventuelt i et opløsningsmiddel, fx i en ether såsom diethylether eller tetrahydrofuran eller i et aromatisk carbohhydrid såsom benzen, i et temperaturområde, der ligger mellem stuetemperatur og reaktionsblandingens kogepunkt.
Af de uorganiske syreanioner Y foretrækkes chlor- eller bromionen 25 samt hydrosulfationen, og af de organiske syreanioner foretrækkes tosyloxyionen. Arylgruppen Q er fortrinsvis en phenylgruppe eller en substitueret phenylgruppe, fx p-tolyl.
Ved Horner-reaktionen, dvs. ved anvendelse af en forbindelse med formlen II, hvor A *= -CH(R2)-P(0) (0Alk)2, eller af en forbindelse med 30 formlen R^-B, hvor B = -CH2-P(0) (0Alk)2, kondenseres komponenterne DK 167010 B1 3 ved hjælp af en base og fortrinsvis i nærværelse af et inert organisk opløsningsmiddel, fx ved hjælp af natriumhydrid i benzen, toluen, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, tetrahydrofuran, dioxan eller dimethoxyalkan, eller ved hjælp af natriumalkoholat i en alkanol, fx 5 natriummethylat i methanol, i et temperaturområde, der ligger mellem 0°C og reaktionsblandingens kogepunkt.
Alkoxygrupperne OAlk er først og fremmest lavere alkoxygrupper med Ιό carbonatomer, fx methoxy eller ethoxy.
Omsætningen af en forbindelse med formlen II, hvor A = -CH(R^)-MgHal/ 10 eller af forbindelser med formlen fA-B, hvor B = -C^-MgHal, kan foretages på i og for sig kendt måde under en Grignard-reaktions betingelser, fx i en ether såsom diethylether. eller tetrahydrofuran, ved stuetemperatur og påfølgende vandf raspal tning med sure midler, fx med organiske syrer såsom p-toluensulfonsyre.
15 Forbindelserne med formlen I kan som ovenfor anført foreligge i trans- eller cis-form. Ved fremstillingen dannes oftest trans-formen. Eventuelt forekommende cis-andele kan, om ønsket, fraspaltes på i og . for sig kendt måde.
Udgangsforbindelserne med formlerne II og R^-B kan, såfremt deres 20 fremstilling ikke er kendt eller beskrevet nedenfor, fremstilles i analogi med kendte eller i analogi med nedenfor beskrevne metoder.
Forbindelserne med formlen I er terapeutisk aktive. De har især anti- . seborrhoisk, anti-keratiniserende, anti-neoplastisk og anti-aller-gisk/anti-inflammatorisk aktivitet, der kan påvises ved de nedenfor 25 beskrevne forsøgsanordninger: A) Den anti-keratiniserende virkning kan bestemmes ved følgende procedurer på rhino-musemodellen. Huden hos rhino-mus udmærker sig ved tilstedeværelse af med keratin udfyldte utriculi i epidermis og subcutane cyster, som begge hidrører fra hårfollikler. Administratio-30 nen af retinoider fører til en hyperproliferation i epidermis og til epitelial beklædning af utriculi. Fortykkelsen i epidermis og reduktionen af størrelsen af utriculi fører til en normalisering af epi- DK 167010 B1 4 tellagets forandrede struktur. Den daglige topiske applikation af 0,1 ml/cm^ hud på rhino-mus af en 3%'s acetoneopløsning af en aktiv forsøgsforbindelse i 3 uger eller en tre ganges ugentlig oral administration i arachisolie i 3 uger fører til en signifikant prolifera-5 tion i epidermis og markant formindskelse af med keratin fyldte utriculi.
De opnåede resultater er angivet i tabel 1 herunder.
TABEL 1 10 Forbindelse Dosis % Reduktion af (mg/kg) størrelse af utriculi B) 1 % e.c. 15 3 % e.c. 71 15 6 % e.c. 65 D) 44 p.o. .43 133 p.o. 58 400 p.o. 76 F) 33 p.o. 27 20 133 p.o. 51 300 p.o. 57 G) 44 p.o, 14 133 p.o. 16 400 p.o. 44 25 _;_;_ p.o.: peroral applikation e.c.: ekstrakorporal (topisk) applikation B) Virkningen ved forebyggelse af kemisk inducerede mammatumorer kan bestemmes ved nedenstående fremgangsmåde: Sprague-Dawley-hunrotter 30 holdes under kontrollerede betingelser for så vidt angår temperatur og lys, med fri adgang til drikkevand og foder. Når de er 50 dage DK 167010 B1 5 gamle, administreres der til hver rotte 15 mg i arachisolie opløst dimethylbenz(a)anthracen ved hjælp af en mavesonde. Behandling med forsøgsforbindelserne begynder 1 dag efter administrationen af car-cinogenet. Forsøgsdyrenes kropsvægt optegnes, og tumorerne palperes 5 ugentligt og måles med en skydelære. Deres volumen beregnes ved formlen
D
_ . d2 2 : 10 hvor D betegner tumorellipsoidens største diameter og d den mindste. Forsøget afsluttes efter 11 ugers forløb og bedømmes. I dette forsøg anvendes foruden de 30 kontroldyr, som udelukkende får normalt foder, nedenstående to grupper forsøgsdyr: 1. 33 rotter, til hvilke der dagligt administreres 30 mg/kg forsøgs-15 forbindelse blandet med foder, og 2. 36 rotter, til hvilke der dagligt administreres 90 mg/kg forsøgsforbindelse blandet med foderet.
De opnåede resultater er angivet i tabel 2 hertinder.
TABEL 2 20 _;_ ._
Forbindelse Dosis Tumorbærende rotter Tumorvolumen (mg/kg) · (Z af kontrolgr.) (% af kontrolgr.) E) 90 p.o. , 67 78 25 F) 30 p.o. 88 79 90 p.o. 62 30 p.o.: peroral applikation * _ * DK 167010 B1 6 C) Virkningen på tumorerne kan endvidere bestemmes på det transplantable chondrosarkom på rotter ved nedenstående metode: Den faste tumor fra et donordyr findeles og suspenderes i en phosphatpuffer/-kogsaltopløsning. 0,5 ml af en 30%'s tumorgrød implanteres subcutant 5 på albinorotter.
De transplanterede rotter fordeles i forsøgsgrupper på hver 8 dyr. Forsøgsforbindelserne suspenderes i arachisolie og administreres oralt fem gange ugentligt i 24 dage ved hjælp af en mavesonde. Tumorerne excideres den 24. dag og vejes. Resultaterne udtrykkes i 10 kvotienten C/T, der beregnes på følgende måde:
Kontroldyrenes gennemsnitlige tumorvægt C/T = -
De behandlede dyrs gennemsnitlige tumorvægt
Det opnåede resultat er angivet i tabel 3 herunder.
15 . TABEL 3
Forbindelse Dosis C/T
(mg/kg) 20 D) 120 800 D) Den anti-neoplastiske virkning kan også bestemmes ved nedenstående metode på rotter: Holtzmann-hunrotter med en vægt på ca. 100 g ovarektomiseres under thiogenalnarkose efter en tilvænningstid på 8 25 dage, og efter yderligere 14 dages forløb indtages de i forsøget. Der anbringes to dyr i hvert bur med fri adgang til foder, der indeholder ca. 2000 IE analytisk bestemt Vitamin A. Før den orale administration af testforbindelsen behandles dyrene subcutant i 6 på hinanden følgende dage dagligt med 1 μζ østradiolbenzoat og 250 pg testosteron- DK 167010 B1 7 propionat, opløst i 0,1 ml sesamolie. Den parenterale hormonapplikation fører til dannelse af rent skalstadium i vaginalområdet, dvs. en squamøs metaplasi. 2 dage efter den orale administration af teststoffet aflæses reaktionsresultatet igen på vaginalepitelet. Til bereg-5 ning af de gennemsnitlige virksomme doser anvendes flademetoden ifølge Behrens og Kårber.
De opnåede resultater er angivet i tabel 4 herunder i forhold til vitamin A syre.
TABEL 4 10 _
Forbindelse Aktivitetskvotient B) 0,9 D) 0,87 15 E) 0,89 F) 0,81
Vitamin A syre (standard) 1,0 E) Virkningen af forbindelserne I på talgudskillelsen hos rotter blev 20 bestemt ved følgende fremgangsmåde: Hanrotter med en kropsvægt på ca.
50-60 g blev kastreret i en alder på 21-22 dage. En uge efter denne operation blev rotterne vasket i en rensningsopløsning for at fjerne talg, der var udskilt før testperioden. En gruppe af rotter fik derefter kun administreret de anvendte bærestoffer. En anden gruppe 25 af rotter fik samtidig også yderligere 100 /ig testosteronpropionat i 0,2 ml sesamolie pr. dag og pr. rotte. En yderligere gruppe rotter fik dagligt 100 /xg testosteronpropionat i 0,2 ml sesamolie subcutant til hver rotte, og forsøgsforbindelserne blev administreret oralt i forskellige doser i 0,2 ml propylenglycol. Rotterne blev behandlet på 30 denne måde i 14 dage. Den femtende dag blev talget fra hudoverfladen og pelsen fjernet, idet forsøgsdyrets hele krop blev neddyppet i et bestemt rumfang acetone og badet deri i 2 minutter. En alikvot af opløsningsmiddelbadet blev inddampet, og den faste remanens blev bestemt gravimetrisk. Inhiberingen af den testosteronstimulerede DK 167010 B1 8 forøgelse i talgudskillelsen i sammenligning med de tilsvarende værdier fra kun med testosteronpropionat behandlede rotter blev anvendt som mål for virkningen.
De opnåede resultater er angivet i tabel 5 herunder.
5 TABEL 5
Forbindelse Dosis % Inhibering (mg/rotte/dag) 10 D) 100 p.o. 36 300 p.o. 41 F) 100 p.o. 56 p.o.: peroral applikation 15 Forbindelserne med formlen I kan anvendes til topisk og systemisk terapi af benigne og maligne neoplasier, af præmaligne læsioner samt endvidere til systemisk og topisk profylakse af de nævnte lidelser.
De kan endvidere anvendes til topisk og systemisk terapi af akne, psoriasis og andre dermatoser, der er forbundet med en forøget eller 20 patologisk forandret forhorning, ligesom de er egnet til betændelses-agtige og allergiske dermatologiske lidelser. Fremgangsmådeprodukterne med formlen I kan endvidere også anvendes til bekæmpelse af slimhindelidelser med betændelsesagtige eller degenerative eller metaplastiske forandringer.
25 Fra EP 84667 A2 og DK 158947 kendes beslægtede antineoplastisk aktive forbindelser. Det har imidlertid overraskende vist sig, at forbindelserne ifølge opfindelsen er væsentligt mindre toxiske (bestemt som A-hypervitaminose-aktivitet) end de kendte forbindelser.
A-Hypervitaminose ytrer sig ved vægttab, rødme og skældannelse af 30 huden, håraffald, ændringer ved slimhinderne og knoglebrud. I over- DK 167010 B1 9 enssterranelse med metoden beskrevet i Europ. J. Cancer 10, 731 (1974) blev forbindelser ifølge opfindelsen samt repræsentanter for de kendte forbindelser afprøvet med hensyn til deres toxicitet. Som den dosis, der fremkalder A-hypervitaminose, anses en dosis, der frem-5 kalder de nævnte symptomer 2 uger efter 10 ganges indgift af testforbindelsen til mus intraperitonealt. De opnåede resultater er vist i nedenstående tabel 6, hvor forbindelserne A-G er forbindelser ifølge opfindelsen, forbindelserne H og I er nævnt i DK 158947 og forbindelse J er nævnt i EP 84667 A2.
10 TABEL 6
Forbindelse Dosis, som fremkalder A-hypervitaminose (mg/kg) >Wv() 15 A V > 100
!xV
B > 400 C > 400 ί*υ ° y ΙΛ D Γ T" jj N >400 DK 167010 B1 10 TABEL 6 fortsat
Forbindelse Dosis, som fremkalder A-hypervitaminose (mg/kg) 5 _ E Γ Ίί > 400
Il > 400 G , > 400 ' rVrCO' ‘ ' 1 j] V COOEt .^^COOEt 1° 1 .11 0,05 ^s^^COOEt J 0,1 DK 167010 B1 11
Midlerne kan administreres enteralt, parenteralt eller topisk. Til den enterale applikation kan midlerne fx anvendes i form af tabletter, kapsler, dragéer, sirupper, suspensioner, opløsninger og suppositorier. Til den parenterale applikation kan midlerne anvendes i 5 form af infusions- eller injektionsopløsninger.
De doseringer, i hvilke præparaterne administreres, kan varieres alt afhængig af anvendelsesmåden og artvendelsesvejen samt efter patienternes behov. Generelt kommer der til voksne en daglig dosis på ca.
0,1-50 mg/kg, fortrinsvis 1-15 mg/kg, i betragtning.
10 Præparaterne kan administreres i én eller flere doseringer. En fore-trukken administrationsform er kapsler med et indhold på ca. 5-200 mg aktivstof.
Præparaterne kan indeholde inerte eller farmakodynamisk virksomme tilsætningsstoffer. Tabletter eller granulater kan fx indeholde en 15 række bindemidler, fyldstoffer, bærestoffer eller fortyndingsmidler. Flydende præparater kan fx foreligge i form af en steril, med vand blandbar opløsning. Kapsler kan foruden .aktivstoffet yderligere indeholde et fyldstof eller fortykkelsesmiddel. Endvidere kan der tilsættes smagsforbedrende tilsætningsstoffer samt de sædvanlige, som 20 konserverings-, stabiliserings-, fugtighedsholdbarheds- og emulgeringsmidler anvendte stoffer samt salte til ændring af det -osmotiske tryk, puffere og andre tilsætningsstoffer.
De ovenfor nævnte bærestoffer og fortyndingsmidler kan være organiske eller uorganiske stoffer, fx vand, gelatine, lactose, stivelse, 25 magnesiumstearat, talkum, gummi arabicum', polyalkylenglycoler, etc.
Det er en forudsætning, at alle til fremstilling af præparaterne anvendte hjælpestoffer er ikke-toxiske.
Til topisk anvendelse anvendes aktivstofferne hensigtsmæssigt i form af salver, tinkturer, cremer, opløsninger, lotioner, spraymidler, 30 suspensioner, etc. Der foretrækkes salver og cremer samt opløsninger.
Disse til topisk anvendelse bestemte præparater kan fremstilles ved, at aktivstofferne blandes med ikke-toxiske, inerte, til topisk be- DK 167010 Bl 12 handling egnede, i sig selv i sådanne præparater sædvanlige faste eller flydende bærestoffer.
Til den topiske anvendelse kan der hensigtsmæssigt anvendes ca. 0,1-5%'s, fortrinsvis ca. 0,3-2%'s, opløsninger samt ca. 0,1-5%'s, for-5 trinsvis ca. 0,3-2%'s, salver eller cremer.
Til præparaterne kan der eventuelt sættes et antioxidationsmiddel, fx tocopherol, N-methyl-γ-tocopheramin samt butyleret hydroxyanisol eller butyleret hydroxytoluen.
Opfindelsen belyses nærmere i nedenstående eksempel:
10 EKSEMPEL
378 g [1-(5,6,7,8 - te trahydro -5,5,8,8- te trame thyl - 2 -naphthyl) ethyl ] -triphenylphosphoniumbromid suspenderes i 4 liter butylenoxid. Efter tilsætning af 51 ml 4-pyridin-carbaldehyd koges blandingen under tilbagesvaling i 1,5 time. Efter afkøling afdampes størstedelen af 15 opløsningsmidlet i vandstrålevakuum, og remanensen hældes i 1,5 liter af en methanol/vand-blanding (forhold 6:4) og ekstraheres fire gange med hexan. Den organiske fase vaskes tre gange med vand og inddampes over natriumsulfat efter tørring. Efter flash-chromatografi (elu-eringsmiddel: hexan/ether i forholdet 2:1) og omkrystallisation af 20 hexan fås 216 g 4-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)propenyl]pyridin som farveløse krystaller, smeltepunkt 84-85eC.
På analog måde fås: 3- [ (E) -2-(5,6,7,8-te trahydro-5,5,8, 8-tetramethyl-2-naphthyl)prope-25 nyl]pyridin, smeltepunkt 93-95°C, 2- [ (E) -2- (5,6,7,8-te trahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)prope-nyljpyridin, smeltepunkt 77-79°C, 2-[(E)-2-(5,6,7,8-te trahydro -5,5,8,8- te trame thyl - 2 -naphthyl) pr ope -nyl]thiophen, smeltepunkt 52-54eC,

Claims (7)

1. Tetrahydronaphthalenderivater med den almene formel I / R2 -C=CH-R1 I 10 hvor rA betegner pyridyl, pyrimidinyl, furyl eller thienyl, og R2 betegner lavere alkyl.
2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 4-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro- 5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)propenyl]pyridin, 15 3-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)prope- nyl]pyridin, 2-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)prope-nyl]pyridin, 2- [(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)prope-20 nyl]thiophen, 3- [(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)prope-nyl] thiophen, 2-[(E)-2-(5,6,7,8 - te trahydro -5,5,8,8- tetramethyl - 2 -naphthyl) prope -nyl]furan eller 25 4-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)prope- nyljpyrimidin.
3. Forbindelser ifølge krav 1 eller 2 til anvendelse som lægemiddel. DK 167010 B1 14
4. Anvendelse af en forbindelse ifølge krav 1 eller 2 til fremstilling af farmaceutiske præparater til behandling af neoplasier og dermatose.
5. Farmaceutisk præparat, 5 kendetegnet ved, at det indeholder en forbindelse ifølge krav 1 eller 2 og et farmaceutisk bærestof.
6. Farmaceutisk præparat ifølge krav 5, kendetegnet ved, at det pr. dosisenhed indeholder 5-200 mg af en forbindelse ifølge krav 1 eller 2. 10
7. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at man omsætter en forbindelse med den almene formel II a i !l ! II 15 med en forbindelse med den almene formel eA-b hvor enten A betegner én af grupperne -CH(R.2)P+(Q)3Y eller -CH(rA)-P(0)(0Alk)2 eller -CH(R^)-MgHal, og B betegner en gruppe CH0-; eller 20. betegner en gruppe rA-CO-, og B betegner én af grupperne -CH2-P+(Q)3y‘ eller -CH2-P(0)(0Alk)2, eller -CH2-MgHal; hvorhos i de ovenfor viste formler Q betegner aryl; Y betegner anionen af en organisk eller uorganisk syre; Alk betegner en lavere alkylgruppe; Hal betegner halogen; og rA og rA har den i krav 1 an-25 førte betydning.
DK366787A 1986-07-15 1987-07-14 Tetrahydronaphthalenderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf, farmaceutisk praeparat indeholdende forbindelserne samt anvendelse af forbindelserne DK167010B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH282686 1986-07-15
CH282686 1986-07-15

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK366787D0 DK366787D0 (da) 1987-07-14
DK366787A DK366787A (da) 1988-01-16
DK167010B1 true DK167010B1 (da) 1993-08-16

Family

ID=4242469

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK366787A DK167010B1 (da) 1986-07-15 1987-07-14 Tetrahydronaphthalenderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf, farmaceutisk praeparat indeholdende forbindelserne samt anvendelse af forbindelserne

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4876349A (da)
EP (1) EP0253302B1 (da)
JP (1) JP2516989B2 (da)
KR (1) KR880001591A (da)
AR (1) AR243880A1 (da)
AT (1) ATE111452T1 (da)
AU (1) AU600958B2 (da)
CA (1) CA1316534C (da)
DE (1) DE3750529D1 (da)
DK (1) DK167010B1 (da)
ES (1) ES2059327T3 (da)
FI (1) FI872736A7 (da)
HU (1) HU198183B (da)
IE (1) IE64427B1 (da)
IL (1) IL83140A (da)
MC (1) MC1837A1 (da)
MX (1) MX7372A (da)
NO (1) NO170483C (da)
NZ (1) NZ220997A (da)
PH (1) PH23432A (da)
PT (1) PT85329B (da)
ZA (1) ZA874980B (da)
ZW (1) ZW10287A1 (da)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZW10287A1 (en) * 1986-07-15 1988-01-13 Hoffmann La Roche Tetrahydronaphthaline and indane derivatives
US5084476A (en) * 1986-07-15 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Tetrahydronaphthalene and indane derivatives
US5149705A (en) * 1987-03-13 1992-09-22 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a tetralin group and having retinoid like activity
US5602130A (en) * 1987-03-20 1997-02-11 Allergan Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
US5264578A (en) 1987-03-20 1993-11-23 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heterobicyclic groups and heteroaromatic or phenyl groups having retinoid like activity
DE3903993A1 (de) * 1989-02-10 1990-08-16 Basf Ag Diarylsubstituierte heterocyclische verbindungen, ihre herstellung und arzneimittel daraus
US5196532A (en) * 1989-02-08 1993-03-23 Basf Aktiengesellschaft Diaryl-substituted heterocyclic compounds, their preparation and drugs and cosmetics obtained therefrom
US5272156A (en) * 1989-09-19 1993-12-21 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5183827A (en) * 1989-09-19 1993-02-02 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5264456A (en) * 1989-12-29 1993-11-23 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a furyl group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
US5324840A (en) * 1992-06-11 1994-06-28 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having retinoid-like activity and reduced skin toxicity and lacking teratogenic effects
US6172115B1 (en) 1993-02-11 2001-01-09 Allergan Sales, Inc. Method for preventing onset of restenosis after angioplasty employing an RXR-specific retinoid
US5455265A (en) 1993-02-11 1995-10-03 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having selective agonist-like activity on RXR retinoid receptors
US5399586A (en) * 1993-03-11 1995-03-21 Allergan, Inc. Treatment of mammals afflicted with tumors with compounds having RXR retinoid receptor agonist activity
US5475022A (en) * 1993-10-18 1995-12-12 Allergan, Inc. Phenyl or heteroaryl and tetrahydronaphthyl substituted diene compounds having retinoid like biological activity
US5426118A (en) * 1993-12-30 1995-06-20 Allergan, Inc. [4-(1,2-epoxycyclohexanyl)but-3-en-1-ynyl]aromatic and heteroaromatic acids and derivatives having retinoid-like biological activity
US5498755A (en) * 1994-08-23 1996-03-12 Chandraratna; Roshantha A. Disubstituted aryl and heteroaryl imines having retinoid-like biological activity
US5599967A (en) * 1994-12-29 1997-02-04 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl of heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5556996A (en) * 1994-12-29 1996-09-17 Allergan Oxiranyls disubstituted with a phenyl group and a substituted chromanyl or tetrahydroquinolinyl group having retinoid like activity
US5618943A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 OXO substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5543534A (en) * 1994-12-29 1996-08-06 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5489584A (en) * 1994-12-29 1996-02-06 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5-amino or substituted 5-amino substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5618931A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted dihydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5648514A (en) 1994-12-29 1997-07-15 Allergan Substituted acetylenes having retinoid-like biological activity
US5534641A (en) 1994-12-29 1996-07-09 Allergan Acetylenes disubstituted with 2-tetrahydropyranoxyaryl and aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5514825A (en) * 1994-12-29 1996-05-07 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5559248A (en) * 1995-04-05 1996-09-24 Bristol-Myers Squibb Co. Retinoid-like heterocycles
US6025388A (en) 1995-04-26 2000-02-15 Allergan Sales, Inc. Method for inhibiting gene expression promoted by AP1 protein with RARβ selective retinoids and method for treatment of diseases and conditions with such retinoids
US5616712A (en) * 1995-05-16 1997-04-01 Allergan Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-thio-1,2,3,4-tetrahdroquinolinyl, 2-alkylthio-3,4-dihydroquinolinyl or 2-alkoxy-3,4-dihydroquinolinyl group having retinoid-like biological activity
US5675033A (en) 1995-06-06 1997-10-07 Allergan 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US5958954A (en) 1995-09-01 1999-09-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US5952345A (en) 1995-09-01 1999-09-14 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US6218128B1 (en) 1997-09-12 2001-04-17 Allergan Sales, Inc. Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities
US6942980B1 (en) 1995-09-01 2005-09-13 Allergan, Inc. Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities
US6008204A (en) 1995-09-01 1999-12-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
AU7598596A (en) * 1995-11-01 1997-05-22 Allergan, Inc. Sulfides, sulfoxides and sulfones disubstituted with a tetrahydronaphthalenyl, chromanyl, thiochromanyl or tetrahydroquinolinyl and substituted phenyl or heteroaryl group, having retinoid-like biological activity
US5663357A (en) 1995-11-22 1997-09-02 Allergan Substituted heteroarylamides having retinoid-like biological activity
US5675024A (en) 1995-11-22 1997-10-07 Allergan Aryl or heteroaryl amides of tetrahydronaphthalene, chroman, thiochroman and 1,2,3,4,-tetrahydroquinoline carboxylic acids, having an electron withdrawing substituent in the aromatic or heteroaromatic moiety, having retinoid-like biological activity
US5688957A (en) * 1995-12-29 1997-11-18 Allergan (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!aryl and (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!heteroaryl carboxylic acids and esters having retinoid-like biological activity
US5965606A (en) 1995-12-29 1999-10-12 Allergan Sales, Inc. Methods of treatment with compounds having RAR.sub.α receptor specific or selective activity
US5808124A (en) * 1996-06-21 1998-09-15 Allergan O- or S-substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5747542A (en) * 1996-06-21 1998-05-05 Allergan Oxo-substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinold and/or retinoid antagonist-like biological activity
US6555690B2 (en) 1996-06-21 2003-04-29 Allergan, Inc. Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5763635A (en) * 1996-06-21 1998-06-09 Allergan Tetrahydronaphthalene derivatives substituted in the 8 position with alkyhidene groups having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5773594A (en) 1996-06-21 1998-06-30 Allergan Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5741896A (en) 1996-06-21 1998-04-21 Allergan O- or S- substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5723666A (en) * 1996-06-21 1998-03-03 Allergan Oxime substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5739338A (en) * 1996-11-05 1998-04-14 Allergan N-aryl substituted tetrahydroquinolines having retinoid agonist, retinoid antagonist or retinoid inverse agonist type biological activity
US5728846A (en) 1996-12-12 1998-03-17 Allergan Benzo 1,2-g!-chrom-3-ene and benzo 1,2-g!-thiochrom-3-ene derivatives
US5760276A (en) * 1997-03-06 1998-06-02 Allergan Aryl-and heteroarylcyclohexenyl substituted alkenes having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US6037488A (en) 1997-04-19 2000-03-14 Allergan Sales, Inc. Trisubstituted phenyl derivatives having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US5919970A (en) 1997-04-24 1999-07-06 Allergan Sales, Inc. Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US6369225B1 (en) 2000-08-29 2002-04-09 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6313107B1 (en) 2000-08-29 2001-11-06 Allergan Sales, Inc. Methods of providing and using compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6380256B1 (en) 2000-08-29 2002-04-30 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2427286A (en) * 1943-04-28 1947-09-09 Gen Chemical Corp Insecticide and method of using
US2558777A (en) * 1946-10-15 1951-07-03 Schering Corp Halogenated hydroxystilbazoles and derivatives thereof
US2512180A (en) * 1947-01-31 1950-06-20 American Cyanamid Co 1-(p-chlorophenyl)-2-pyridylacetylenes and 1-(p-chlorophenyl)-2-quinolylacetylenes
US3580909A (en) * 1968-12-09 1971-05-25 Hoffmann La Roche 4-styrylpyridines
US3679688A (en) * 1970-04-23 1972-07-25 Union Oil Co Preparation of substituted pyridines
FR2139628A1 (en) * 1971-05-28 1973-01-12 Lipha 5-(4-aryl piperazino-alkyl and alkylene) indans - with tranquillizing activity
US3953434A (en) * 1972-10-05 1976-04-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Dienes useful in the preparation of 1,2,3,4,4a,5,6,7-octahydro-7-aryl-isoquinolines
US4006240A (en) * 1975-03-19 1977-02-01 Ho Andrew K S Alcohol aversion process by enzyme inhibition
IT1097314B (it) * 1978-07-26 1985-08-31 Recordati Chem Pharm Derivati dell'imidazolo ad attivita' anticonvulsivante
US4284635A (en) * 1978-11-29 1981-08-18 Eli Lilly And Company Analgesic 1,2,4,5-tetra-alkyl-4-arylpiperidines
EP0084667B1 (de) * 1982-01-23 1985-09-18 BASF Aktiengesellschaft Phenylethylen-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DK158947C (da) * 1982-07-06 1991-01-21 Hoffmann La Roche Tetrahydronaphthalin-,benzofuran- og benzothiophenderivater, fremstilling og anvendelse deraf samt rodenticid indeholdende saadanne derivater
US4567184A (en) * 1982-12-01 1986-01-28 Usv Pharmaceutical Corporation Certain aryl or hetero-aryl derivatives of 1-hydroxy-pentane or 1-hydroxy-hexane which are useful for treating inflammation and allergies
DE3461180D1 (en) * 1983-01-24 1986-12-11 Sandoz Ag Analogs of mevalonolactone and derivatives thereof, processes for their production, pharmaceutical compositions containing them and their use as pharmaceuticals
US4757076A (en) * 1984-06-18 1988-07-12 Eli Lilly And Company Method of inhibiting aromatase
DE3434942A1 (de) * 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Tetralin-derivate, ihre herstellung und verwendung
DE3434947A1 (de) * 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Isoxazolcarbonsaeure-derivate, ihre herstellung und verwendung
US4743606A (en) * 1986-03-25 1988-05-10 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 3-[2-(3',5'-di-t-butyl-4'-hydroxyphenyl)ethenyl]pyridine having anti-inflammatory and anti-arthritic properties
ZW10287A1 (en) * 1986-07-15 1988-01-13 Hoffmann La Roche Tetrahydronaphthaline and indane derivatives
US6006196A (en) * 1997-05-01 1999-12-21 International Business Machines Corporation Method of estimating future replenishment requirements and inventory levels in physical distribution networks

Also Published As

Publication number Publication date
FI872736A7 (fi) 1988-01-16
EP0253302A2 (de) 1988-01-20
FI872736A0 (fi) 1987-06-18
ZA874980B (en) 1988-01-15
DE3750529D1 (de) 1994-10-20
EP0253302B1 (de) 1994-09-14
AU7569587A (en) 1988-01-21
MC1837A1 (fr) 1988-06-03
EP0253302A3 (en) 1989-11-29
NZ220997A (en) 1990-04-26
AU600958B2 (en) 1990-08-30
IE871896L (en) 1988-01-15
IE64427B1 (en) 1995-08-09
MX7372A (es) 1993-09-01
PH23432A (en) 1989-08-07
AR243880A1 (es) 1993-09-30
NO170483B (no) 1992-07-13
NO170483C (no) 1992-10-21
CA1316534C (en) 1993-04-20
ZW10287A1 (en) 1988-01-13
JPS6323864A (ja) 1988-02-01
NO872939D0 (no) 1987-07-14
NO872939L (no) 1988-01-18
IL83140A (en) 1992-06-21
KR880001591A (ko) 1988-04-25
HUT44505A (en) 1988-03-28
PT85329A (en) 1987-08-01
ES2059327T3 (es) 1994-11-16
DK366787A (da) 1988-01-16
JP2516989B2 (ja) 1996-07-24
IL83140A0 (en) 1987-12-31
US4876349A (en) 1989-10-24
PT85329B (pt) 1990-04-30
DK366787D0 (da) 1987-07-14
ATE111452T1 (de) 1994-09-15
HU198183B (en) 1989-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK167010B1 (da) Tetrahydronaphthalenderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf, farmaceutisk praeparat indeholdende forbindelserne samt anvendelse af forbindelserne
NL8701101A (nl) Tetrahydronaftaleenderivaten, farmaceutische preparaten, die deze verbindingen bevatten, toepassing ervan alsmede werkwijzen ter bereiding van deze verbindingen.
EP2186792B1 (en) 2-(a-hydroxypentyl) benzoate and its preparation and use
SE468047B (sv) Tetrahydronaftalen- och indanderivat, foerfarande foer framstaellning av dessa och ett farmaceutiskt preparat
WO1992021669A1 (de) 2-phenylbenzo[b]furane und -thiophene, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische präparate
DK163125B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af chroman-, thiochroman- eller quinolinderivater
WO1996003375A1 (de) 2-phenylindole als antiestrogene arzneimittel
CS277022B6 (en) Stilbene derivatives, process of their preparation and use
EP0160408B1 (en) Benzothiophenes, their production and use, and compositions containing them
US5965619A (en) Method for treating patients having precancerous lesions with substituted indene derivatives
KR0135278B1 (ko) 카스타노스페르민 에스테르를 포함하는 종양전이 억제용 약제학적 조성물
US4686235A (en) Substituted cinnamyl-2,3-dihydrobenzofuran and analogs useful as anti-inflammatory agents
JPH10231293A (ja) スルホンアミド置換クロマン、その調製方法、医薬または診断薬としてのその使用およびそれらを含有する医薬
US4778818A (en) Substituted 2-(heteroaryl-2-propenyl)phenols useful as anti-inflammatory agents
US5084476A (en) Tetrahydronaphthalene and indane derivatives
US5147889A (en) 2-hydroxy-3-(aryl-alkanoyl)-benzo[B]thiophenes and compositions thereof
AU5015093A (en) Non-metabolizable clomiphene analogs for treatment of tamoxifen-resistant tumors
CN112661738B (zh) 二氢黄酮类化合物及其制备方法和应用
US6020379A (en) Position 7 substituted indenyl-3-acetic acid derivatives and amides thereof for the treatment of neoplasia
CS265240B2 (en) Process for preparing tetrahydrotetramethylnaphthylpropenylphenoles
JPH0459776A (ja) フェノキシプロピルアミン誘導体およびこれを含有する抗潰瘍剤
KR100377138B1 (ko) 퓨린구조를갖는싸이클린의존키나아제저해제,그제조방법및그를함유하는항암제조성물
JPS60226875A (ja) シクロオキシゲナーゼおよびリポキシゲナーゼに対する二重酵素阻害剤としてのＮ‐アルケニル‐３‐ヒドロキシベンゾ〔ｂ〕チオフエン‐２‐カルボキサミド誘導体
CS235550B2 (cs) Způsob výroby nových derivátů tetrahydronaftalenu a indanu
CA2314954A1 (en) Apoptosis inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
AHB Application shelved due to non-payment
B1 Patent granted (law 1993)
PBP Patent lapsed