[go: up one dir, main page]

EA004771B1 - Производные мочевины и их применение в качестве ингибиторов инозин-5`-монофосфат- дегидрогеназы - Google Patents

Производные мочевины и их применение в качестве ингибиторов инозин-5`-монофосфат- дегидрогеназы Download PDF

Info

Publication number
EA004771B1
EA004771B1 EA199800943A EA199800943A EA004771B1 EA 004771 B1 EA004771 B1 EA 004771B1 EA 199800943 A EA199800943 A EA 199800943A EA 199800943 A EA199800943 A EA 199800943A EA 004771 B1 EA004771 B1 EA 004771B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
nhc
νηο
methoxy
phenyl
methyl
Prior art date
Application number
EA199800943A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199800943A1 (ru
Inventor
Дэвид М. Армистед
Майкл К. Бадия
Гай В. Бемис
Рэнди С. Бетил
Катарин А. Фрэнк
Перри М. Новак
Стивен М. Ронкин
Джеффри О. Сондерс
Original Assignee
Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/636,361 external-priority patent/US5807876A/en
Priority claimed from US08/832,165 external-priority patent/US6054472A/en
Application filed by Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед filed Critical Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед
Publication of EA199800943A1 publication Critical patent/EA199800943A1/ru
Publication of EA004771B1 publication Critical patent/EA004771B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к новому классу соединений, которые являются ингибиторами инозин-5'-монофосфатдегидрогеназы (IMPDH). Данное изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения. Соединения и фармацевтические композиции по данному изобретению позволяют эффективно ингибировать ферментативную активность IMPDH, поэтому их можно успешно использовать в качестве лекарственных средств для лечения IMPDH-опосредованных заболеваний. Настоящее изобретение относится также к способам подавления активности IMPDH с помощью соединений по данному изобретению и родственных соединений.

Description

Настоящее изобретение относится к новому классу соединений, которые ингибируют инозин-5'-монофосфатдегидрогеназу (ΙΜΡΌΗ). Данное изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения. Соединения и фармацевтические композиции по данному изобретению эффективно ингибируют активность фермента ΙΜΡΌΗ, поэтому их можно успешно использовать в качестве лекарственных средств для лечения болезней, опосредованных ферментом ΙΜΡΌΗ. Настоящее изобретение относится также к способам ингибирования активности ΙΜΡΌΗ с помощью соединений по данному изобретений и родственных соединений.
Предпосылки изобретения
Синтез нуклеотидов в организме необходим для деления и репликации клеток. Синтез нуклеотидов у млекопитающих происходит в соответствии с одним из двух способов: синтез бе ηονο и использование имеющихся нуклеотидов, причем для клеток разных типов эти способы характерны в разной степени.
Инозим 5'-монофосфатдегидрогеназа (ΙΜΡΌΗ; ЕС 1.1.1.205) является ферментом, который имеет непосредственное отношение к синтезу бе ηονο гуанозиннуклеотидов.
ΙΜΡΌΗ катализирует ΝΑΌ-зависимое окисление (ΝΑΌ-никотинамидадениндинуклеотид)инозин-5'-монофосфата (ΙΜΡ) в ксантозин5'-монофосфат (ХМР) Саекюп КС. е! а1., №!ите, 256, рр.331-333, (1975)]. ΙΜΡΌΗ часто встречается у эукариотидов, бактерий и простейших |У.№115итеба & 8.Е.Сатт, Αηη. Ν.Υ. Асаб., 696, рр. 88-93 (1993)]. Аминокислотные последовательности прокариотных форм на 30-40% идентичны ферменту человека. Независимо от вида этот фермент действует в соответствии с заданной последовательностью реакций по связыванию субстрата и кофактора и выделению продукта. Сначала ΙΜΡ связывается с ферментом ΙΜΡΌΗ, после чего происходит связывание кофактора ΝΑΌ. Вслед за этим из продукта высвобождается восстановленный кофактор, ΝΑΌΗ с последующим высвобождением продукта ХМР [8.Е.Сатт е! а1., 1. Βίο1. СЬет., 268, рр.27286-90 (1993); Ε.Α.Ηο1ιικ8 е! а1., ВюсЫт. ВюрЬук. Ас!а, 364, рр.209-217 (1974)]. Этот механизм отличается от механизма синтеза большинства других известных ΝΑΌ-зависимых дегидрогеназ, которые или характеризуются произвольным порядком присоединения субстрата, или требуют связывания ΝΑΌ перед связыванием субстрата.
Идентифицированы и исследованы две изоформы ΙΜΡΌΗ человека, которые известны как тип Ι и тип ΙΙ [ЕК-СсНат! апб Е.ИиЬегтап. ЕВю1. СЬет., 263, рр. 15769-15772, (1988); Υ.Nа!5итеба е! а1., Ι.ΒίοΙ. СЬет., 265, рр.52925295, (1990]. Каждая изоформа состоит из 514 аминокислот, последовательности которых идентичны на 84%. Как изоформа типа Ι, так и изоформа типа ΙΙ фермента ΙΜΡΌΗ образуют активные тетрамеры в растворе с молекулярной массой субъединицы 56 кДа ^Хатаба е! а1.,
ВюсЬет181ту, 27, рр.2727-2745 (1988)].
Синтез бе ηονο гуанозиннуклеотидов, а следовательно и активность фермента ΙΜΡΌΗ имеют Особенно важное значение для В и Тлифтоцитов. Эти клетки в гораздо большей степени зависят от синтеза бе ηονο, чем от использования имеющихся нуклеотидов для получения нуклеотидов в достаточном количестве для инициирования пролиферативной реакции на митоген или антиген |Α.Ο ΑΠίκοη е! а1., Ьапсе! ΙΙ, 1179, (1975) и ΑΌ. ΑΗίκοη е! а1., С1Ьа ΡοιπΑ., 8утр., 48, 207, (1977)]. Таким образом, фермент ΙΜΡΌΗ кажется весьма привлекательным с точки зрения избирательного ингирирования иммунной системы, не влекущего за собой подавления пролиферации других клеток.
Иммуноподавление достигается путем ингибирования целого ряда ферментов, включая, например, кальцинеуринфосфатазу (ингибируется циклоспорином и ΡΚ-506); дигидрооротатдегидрогеназу, фермент, участвующий в биосинтезе пиримидинов (ингибируется лефлуномидом и бреквинаром); ΕΚΑΡ-киназу (ингибируется рапамицином); белок теплового шока Ькр70 (ингибируется деоксиспергуалином). [См. Β.Ό. КаЬаи, Iттиηο1οд^са1 К^1ете, 136, рр.2949 (1993); КЕ. Μοττίκ, ТЬе ΙομμΙ οί Шаг! апб итд Татар^^ю® 12(6), рр.8275-8286(1993)].
Ингибиторы ΙΜΡΌΗ также известны. В патентах США № 5380879 и № 5444072 и в публикациях РСТ АО 94/01105 и АО 94/12184 описывается микофенольная кислота (МРА), некоторые ее производные и их применение в качестве сильнодействующих, не имеющих аналогов, обратимых ингибиторов фермента ΙΜΡΌΗ человека типа Ι (К1=33 нМ) и типа ΙΙ (К1=9 нМ) . Установлено, что микофенольная кислота блокирует реакцию В и Т-клеток на митоген или антиген |Α.ί’. Α11ίκοη е! а1., Αηη. Ν.Υ. Αсаб. 8ск, 696, 63, (1993)].
о он I снэ
Микрофенольная кислота
Иммуносупрессоры, такие как микофенольная кислота, являются эффективными лекарственными средствами, которые препятствуют отторжению трансплантата и позволяют лечить аутоиммунные нарушения. [ΚΕ.Μοτηκ, К1бгеу Ιη!1., 49, 8ирр1. 53, 8-26, (1996)]. Однако микофенольная кислота обладает нежелательными фармакологическими свойствами, такими как желудочно-кишечная токсичность и плохая биологическая доступность. [Ε.Μ.8^·№, е! а1., ТЬетареибс Όπ.ι§ Μοηί!οτίη§, 17, рр.690-699, (1995)].
Аналоги нуклеозидов, такие как тиазофурин, рибавирин и мизорибин, также ингибируют ΙΜΡΌΗ |й.Небогат. е! а1., ВюсйетМгу, 29, рр.849-854 (1990)]. Эти соединения, которые являются конкурентными ингибиторами ΙΜΡΌΗ, характеризуются недостаточной специфичностью в отношении этого фермента.
Установлено, что микофенолят-мофетил, пролекарство, которое быстро высвобождает свободную микофенольную кислоту ίη νίνο, предотвращает острое отторжение почечного аллотрансплантата после трансплантации почки. [Ь.МЯйате, е1 а1., Тйегареийс Эгид Μοηίΐοτшд, 17, рр.690-699, (1995); Н.М.8о11шдег, Тгаокр1ап!а1юп, 60, рр.225-232, (1995)]. Однако некоторые клинические исследования указывают на ограниченный терапевтический потенциал этого лекарственного средства. [Ь.М. 8йате, е! а1., Тйегареийс Эгид Мопйогшд, 17, рр.690-699, (1995)]. Микофенольная кислота быстро превращается в ходе обмена вещества ίη νίνο в глюкуронид. [А.С. Α11ίκοη апб Е.М. Ешци, 1ттиηο1οд^са1 К^1ете, 136, рр.5-28 (1993)]. Затем происходит рециркуляция этого глюкуронида в печени, вызывающая накопление микофенольной кислоты в желудочно-кишечном тракте, где она не способна оказывать ингибирующее действие на иммунную систему. Это значительно ослабляет действие этого лекарственного средства ίη νίνο и в то же время увеличивает нежелательные желудочно-кишечные побочные эффекты.
Кроме того, известно, что фермент 1МРЭН участвует в других обменных процессах. Повышенная активность 1МРЭН проявляется в быстрой пролиферации линии лейкозных клеток и других линий опухолевых клеток, что указывает на необходимость воздействия на 1МРЭН в процессе противораковой и иммуносуппрессивной химиотерапии [М.Ыада1 е! а1., Сансег Век., 51, рр.3886-3890, (1991)]. Как известно, 1МРЭН принимает участие в пролиферации клеток гладких мышц, из чего следует, что ингибиторы 1МРЭН, такие как микофенольная кислота или рапамицин, могут эффективно препятствовать возникновению рестеноза или других гиперпролиферативных сосудистых заболеваний [С.В. 6^едο^у е! а1., Т^аηκр1аηίаί^οη, 59, рр.655-61 (1995); публикация РСТ АО 94/12184 и публикация РСТ АО 94/01105].
Помимо этого, фермент 1МРЭН участвует в репликации вирусов некоторых линий вирусных клеток. [8.Т.Сагг, 1.Βίο1. Сйет., 268, рр.27286-27290 (1993)]. Аналогично линиям лимфоцитов и опухолевых клеток в процессе репликации вирусов гораздо важнее синтез бе ηονο, чем использование имеющихся нуклеотидов.
В настоящее время исследована возможность использования такого ингибитора 1МРЭН, как рибавирин, для лечения инфекционных заболеваний, вызываемых вирусом гепатита-С (НСУ) и вирусом гепатита-В (НВУ). Рибавирин усиливает продолжительное действие интерферона при лечении болезней, вызываемых вирусами НВУ и НСУ. Однако лечебный потенциал рибавирина ограничен недостаточно продолжительным действием в процессе монотерапии и высокой клеточной токсичностью.
Таким образом, существует необходимость в сильнодействующих ингибиторах 1МРЭН с улучшенными фармакологическими свойствами. Такие ингибиторы должны обладать высоким лечебным потенциалом в качестве иммуносупрессоров, противораковых средств, лекарственных средств, препятствующих гиперпролиферации клеток сосудов, противовоспалительных средств, противогрибковых средств, антипсориатичфских и антивирусных средств.
Краткое изложение существа изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям и их фармацевтически приемлемым производным, которые являются эффективными ингибиторами 1МРЭН. Эти соединения можно использовать отдельно или в сочетании с другими терапевтическими или профилактическими средствами, такими как антивирусные средства, противовоспалительные средства, антибиотики и иммуносупрессоры, для лечения или профилактики отторжения трансплантата и аутоиммунных нарушений. Кроме того, эти соединения, используемые отдельно или в сочетании с другими лекарственными средствами, являются эффективными терапевтическими и профилактическими антивирусными, противоопухолевыми, противораковыми и противовоспалительными средствами, противогрибковыми средствами и средствами для антипсориатической иммунопрессивной химиотерапии и лечения рестеноза.
Настоящее изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим соединения по данному изобретению, а также к многокомпонентным композициям, содержащим наряду с иммуносупрессором дополнительные соединения, ингибирующие 1МРЭН. Объектом настоящего изобретения являются методы применения соединений по данному изобретению, а также других родственных соединений для ингибирования 1МРЭН.
Соединения по настоящему изобретению, а также соединения, используемые при осуществлении методов по данному изобретению, характеризуются другими особенностями обмена веществ по сравнению с микофенольной кислотой и ее производными. Благодаря этим отличиям способы по настоящему изобретению и соединения, используемые при их осуществлении, обладают преимуществами в качестве лекарственных средств для лечения 1МРЭНопосредованных болезней. К таким преимуществам относятся общее благоприятное лечебное воздействие и уменьшение вредных побочных эффектов.
Подробное описание изобретения
Приводимое ниже подробное описание изобретения дает более глубокое понимание этого изобретения. В этом описании изобретения используются следующие аббревиатуры:
Реагент или фрагмент: ацетил
Обозначение:
Ас
Ме метил
Е1 этил
Вп бензил
СБ1
Б1ЕА БМАР
БМЕ
ΌΜ8Ο
ЕБС
ЕЮАс карбонилдиимидазол диизопропилэтиламин диметиламинопиридин диметилформамид диметилсульфоксид гидрохлорид 1-(3диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида этилацетат
ТНЕ тетрагидрофуран
В описании изобретения использованы следующие термины.
За исключением особо оговоренных случаев термины -8Ο2- и δ(Ο)2- означают сульфон или производное сульфона (то есть боковые группы, присоединенные к 8), а не сложный эфир сульфиновой кислоты.
Термин галоген означает радикал фтора, хлора, брома или иода.
Термин иммуносупрессор означает со единение или лекарственное средство, которое подавляет иммунную реакцию. Примерами таких средств являются циклоспорин А, ЕК506, рапамицин, лефлуномид, деоксиспергуалин, преднизон, азатиоприн, микофенолятмофетил, ОКТЗ, АТАС, интерферон и мизорибин.
Термин интерферон означает все формы интерферонов, включая альфа-, бета- и гаммаформы, но не ограничивается ими.
ГМРБН-опосредованными заболеваниями являются любые болезни, в процессе которых фермент 1МРБН регулирует метаболический путь. Примерами 1МРБН-опосредованных заболеваний являются отторжение трансплантата и аутоиммунные нарушения, такие как ревматоидный артрит, рассеянный склероз, юношеский диабет, астма, воспаление кишечника, воспалительные заболевания, рак, вирусные и сосудистые заболевания.
Соединения, композиции и методы их применения по данному изобретению, напри мер, можно использовать для лечения отторжения трансплантата (например, почки, печени, сердца, легкого, поджелудочной железы (инсулоциты), костного мозга, роговицы, аллотрансплантатов тонкой кишки и кожи, а также ксенотрансплантатов клапанов сердца) и аутоиммунных нарушений, таких как ревматоидный артрит, рассеянный склероз, юношеский диабет, астма, воспаление кишечника (болезнь Крона, неспецифический язвенный колит), волчанка, диабет, миастения, псориаз, дерматит, экзема, себорея, воспаление легких, увеит, гепатит, базедова болезнь, тиреоидит, синдром Бехчета или Шегрена (сухость глаз и рта), пернициозная или иммуногемолитическая анемия, идиопатическая недостаточность надпочечников, плюригландулярный аутоиммунный синдром, гломерулонефрит, склеродермия, красный плоский лишай, витилиго (депигментация кожи), аутоиммунный тиреоидит, альвеолит; воспалительных заболеваний, таких как остеоартрит, острый панкреатит, хронический панкреатит, астма и респираторный дистресс-синдром взрослых, а также для лечения злокачественных и доброкачественных опухолей, таких как твердые опухоли, лимфомы и лейкоз; сосудистых заболеваний, таких как рестеноз, стеноз и артериосклероз; и заболеваний, связанных с репликацией ДНК и РНК вирусов, таких как ретровирусные заболевания и герпес.
Кроме того, известно, что ферменты 1МРБН присутствуют в бактериях и могут регулировать их рост. В связи с этим соединения и композиции, являющиеся ингибиторами 1МРБН, а также методы их применения могут быть полезны для лечения или профилактики бактериальных инфекций при использовании отдельно или в сочетании с другими антибиотиками.
Термин лечение означает снятие симптомов определенного заболевания у нуждающегося субъекта или улучшение состояния, вызываемого определенным заболеванием. Термин нуждающийся субъект означает любого млекопитающего, включая человека.
Термин тиокарбаматы означает соединения, содержащие функциональную группу Ν8Ο2-Ο.
Термины НВУ, НСУ и НОУ означают соответственно вирус гепатита-В, вирус гепатита-С и вирус гепатита-С.
В соответствии с одним вариантом осуществления данное изобретение предусматривает методы подавления активности 1МРБН у млекопитающих, которые включают стадию введения указанному млекопитающему соединения формулы Ι. В соответствии с основным аспектом данного изобретения, предлагается соединение, подавляющее 1МРБН активность у млекопитающих, общей формулы:
Е обозначает О или 8;
С и С' независимо выбраны из Я1 или Н;
Р11 обозначает фенилен;
Б выбирают из С (О), С(8) и 8(О)2;
В' обозначает насыщенную, ненасыщенную или частично насыщенную моноциклическую или бициклическую кольцевую систему, возможно имеющую до 4 гетероатомов, выби7 раемых из Ν, О или 8, которую выбирают из формул
при этом каждый из Р11 и В' может иметь до 3 заместителей, причем первый из указанных заместителей, если он имеется, выбирают из К1, В2, В4 или В5, второй из указанных заместителей, если он имеется, выбирают из В1 или В4, и третий из указанных заместителей, если он имеется, является В1;
причем каждый из В1 независимо выбирают из 1,2-метилендиокси, 1,2-этилендиокси, В6 или (СН2)и-У; где η обозначает 0, 1 или 2 и Υ выбирают из галогена, ΟΝ, ΝΟ2, СЕ3, ОСЕ3, ОН, 8В6, 8(О)В6, 8О2В6, ΝΗ2, Ν1В. \(В')2. \В'В'. СООН, СООВ6 или ОВ6;
каждый В2, независимо от других выбирают из (С1 -С4)алкила с прямой или разветвленной цепью или (С2-С4)алкенила или алкинила с прямой или разветвленной цепью, при этом каждый В2 может иметь до 2 заместителей, причем первый из указанных заместителей, если он имеется, выбирают из В1, В4 и В5 и второй из указанных заместителей, если он имеется, является В1;
В3 выбирают из моноциклической или бициклической кольцевой системы с 5-6 членами в кольце, которая может иметь до 4 гетероатомов, выбираемых из Ν, О или 8, и где группа СН2, смежная с любым из указанных гетероатомов Ν, О или 8, может быть замещена С(О), при этом каждый В3 может иметь до 3 заместителей, причем первый из указанных заместителей, если он имеется, выбирают из В1, В2, В4 или В5, второй из указанных заместителей, если он имеется, выбирают из В1 или В4, и третий из указанных заместителей, если он имеется, является В1;
каждый В4 независимо от других выбирают из ОВ5, ОС(О)В6, ОС(О)В5, ОС(О)ОВ6, ОС(О)ОВ5, ОС(О)КВ6Ь, ОР(О)(ОВ6)2, 8В6, 8В5, 8(О)В6, 8(О)В5, 8О2В6, 8О2В5; 8О2КВ6)2,
8О;\В'В6. 8О3В6, С(О)В5, С(О)ОВ5, С(О)В6, С(О)ОВ6, \С(О)С(О)В. \С(О)С(О)В'. ^(О)С (О)ОВ6, \С(О)С(О)\( В);. С(ОЖВ6)2, С(О^ (ОВ6)В6, С(ОЖОВ6)В5, С^ОВ6)В6, С^ОВ6)В5, Ν(Ρ6);. КВ6С(О)В\ №6С(О)В6, КВ6С(О)В5, №6С(О)ОВ6, №6С(О)ОВ5, МВ6С(О)КВ6)2, №6С(О)МВ5В6, '' ^ОВ6)В5, Р(О)(ОВ6ЖВ6)2 и Р(О)(ОВ6)2;
каждый В5 обозначает моноциклическую или бициклическую кольцевую систему с 5-6
КВ68О2В5,
КОВ6)В6, членами в кольце, которая может иметь до 4 гетероатомов, выбираемых из Ν, О или 8, и где группа СН2, смежная с указанными гетероатомами Ν, О или 8, может быть замещена С(О), при этом каждый В5 может иметь до 3 заместителей, каждый из которых, если он имеется, является В1; каждый В6 независимо от других выбирают из Н, (С1-С4) алкила с прямой или разветвленной цепью или (С2-С4)алкенила с прямой или разветвленной цепью, при этом каждый В6 может иметь заместитель, который является В7;
В7 обозначает моноциклическую или бициклическую кольцевую систему с 5-6 членами в кольце, которая может иметь до 4 гетероатомов, выбираемых из Ν, О или 8, и где группа СН2, смежная с указанными гетероатомами Ν, О или 8, может быть замещена С(О), при этом каждый В7 может иметь до 2 заместителей, которые независимо друг от друга выбирают из Н, (С1-С4)алкила с прямой или разветвленной цепью, (С2-С4)алкенила с прямой или разветвленной цепью, 1,2-метилендиокси, 1,2-этилендиокси или (ΟΗ2)η-Ζ, где η равен 0, 1 или 2 и
Ζ выбирают из галогена, ΟΝ, NΟ2, СЕ3, ОСЕ3, ОН, 8 (С1-С4)алкила, 8О (С1-С4)алкила, 8О2 (С1-С4)алкила, ΝΗ2, ΝΗ (С1-С4)алкила, ^(С1-С4)алкила)2, ^(С1-С4)алкила)В8, СООН, С(О)О(С1-С4)алкила или О(С1-С4)алкила; и
В8 обозначает аминозащитную группу; и где любой атом углерода в любом В2 или В6 может быть заменен О, 8, 8О, 8О2, ΝΗ или Ν(Οι-С4)алкилом;
если Р11 не имеет дополнительных заместителей, а все имеющиеся у В' указанные заместители, являются В1, тогда по меньшей мере один из указанных заместителей В1 отличен от хлора, брома или иода; причем В и В' не могут одновременно обозначать незамещенный фенил.
Из указанной группы предпочтительны соединения, формулы
в которой
К выбирают из В1 и В4, предпочтительно К обозначает (СНДп-Υ, особенно предпочтительно К обозначает ОСН3; и выбирают из В1, В2 и В4, предпочтительно 1 обозначает КВ6С(О)В5 или КВ6С(О)В6, особенно предпочтительно 1 обозначает КВ6С(О)В6;
И обозначает -С(О)-,
Е обозначает кислород, обозначает водород,
Особенно предпочтительны соединения включающие соединения 2-27, 29-31, 39-51, 5369, 71-86, 88-89, 91-102 и 104-162, показанные ниже в табл. ΙΒ и 1С:
ТаблицаΙΒ №6С(О)ОВ5,
КВ68О2В6,
КВ68О2КВ5В6,
№ 6 к В'
2 Н н 3-метоксифенил
3 Н н 3-тиенил
4 н н 3,4-дифторфенил
5 к н 2,5-диметоксифенил
6 н н 3-метилтиофенил
1 н н 3-бромфенил
8 н н 3-цианофенил
9 н н З-трифторметил-4-хлорфенил
10 н н 2-метил-З-хлорфенил
11 н н 2-метокси-5-метилфенил
12 н н 2-метоксифенил
13 н н 3-метоксифенил
14 н и 2,5-диметоксифенил
15 н н 3-нитрофенил
16 н н 4-нитрофенил
17 н н 3-метилфенил
18 н н 3-трифторметилфенил
19 н н 2-трифторметилфенил
20 н н 3-фторфенил
21 н н 4-феноксифенил
22 н н 3-хлорфенил
23 н н З-хлор-4-фторфенил
24 н н 3-аминофенил
25 н и 3-(гидроксиметил)фенил
26 н н 3-ацетиленилфенил
27 н н 3-гидроксифенил
29 н н 3-пиридинил
30 н н 4-пиридинил
31 н н 2-(5-метил)тиазолил
39 н н 3,4-этилендиоксифенил
40 н н 3-метил-4-нитрофенил
41 н н 3-трифторметил-4-нитрофенил
42 н 3-хлор фенил
79 н 3-хлор 3-аминофенил
80 н н 3-(циклогексилсульфамоил)фенил
81 н н 3-(метилсульфамоил)фенил
82 н н 3-(фенилсульфамоил)фенил
83 н 3-метокси 3“бензилоксикарбамоилфенил
84 я 3-метокси 3-ацетамидофенил
85 н 3-хлор 4-(2-метил)фуранил
86 н 3-хлор 5-(2-метил)тиенил
88 н 3-карбометокси 3-метилфенил
89 н 3-карбометокси 3-нитрофенил
91 н 3-хлор 4- (2-нитро)тиенил
92 II 3-хлор 4- (2-гидроксиамино)тиенил
93 н 3-хлор 3- (Ν-метил)трифторацетамидофенил
94 н 3-хлор 3-(метиламино)фенил
95 н 3-хлор 4- (2-амино)тиенил
96 н 3-метокси 3-трифторацетамидофенил
97 и 3-метокси 3-(Ν-метил)трифторацетамидофенил
98 н 3-метокси 3- (3'-пиколилоксикарбамоил)фенил
99 н 3-метокси 3-(феноксикарбамоил)фенил
100 н 3-метокси 3-дифторацетамидофенил
101 н 3-ацетоксиметил 3-метилфенил
102 н 3-гидроксиметил 3-метилфенил
104 н Н З-нитро-4-фторфенил
105 н 3-метокси 3-(аминометил)фенил [*ТФА]
106 н 3-метокси 5- (Ν-ацетокси)индолинил
107 н 3-метокси 3-(Ν-метил)ацетамидофенил
108 н 3-метокси 3 - [ (2-оксо-2-(3,4,5-триметоксифенил) ацетил)амино]фенил
109 н 3-амино 3-метилфенил
110 н 3-метокси 3-бензамидофенил
111 н 3-метокси 3-фенилацетамидофенил
112 н 3-метокси 3-фенилуреидофенил
113 1 н 3-метокси 3- (трет-бутоксикарбамоилметил) фенил
43 Н 3-хлор 3-метилфенил
44 - -
45 н 3-фтор фенил
46 н 3-фтор 3-метилфенил
47 н Н 3-карбометоксиметилфенил
48 н Н 3-карбометоксиэтилфенил
49 н н 3-диметиламинофенил
50 н н 3-[2-(2-метил}диоксоланил]фенил
51 н и 3-аминокарбонилфенил
53 н н 3-фуранил
54 н н 3-карбоксиметилфенил
55 н 3-метокси 3-метилфенил
56 н 3-метокси 3-нитрофенил
57 н 3-хлор 3-карбометоксиметилфенил
58 н И 3-амино-5-метилфенил
59 н 3-метокси 3-аминофенил
60 н 3-бром 3-метилфенил
61 н 3-хлор З-хлор-4-(5-оксазолил)фенил
62 н 3-хлор 4-(2-метилпиридил)
63 н 3-хлор 3-карбоксиметилфенил
64 н 3-бром 3-нитрофенил
65 н 3-бром 3-аминофенил
66 н Н 3-[5-(2-метилпиримидинил)]фенил
67 н н 3- (5-оксазолил)фенил
68 н 3-хлор 2-тиенил
69 н 3-хлор 3-тиенил
71 и 3-хлор 3-метоксикарбамоилфенил
72 н 3-хлор 3-ацетамидофенил
73 н 3-хлор 3-иодфенил
74 н 3-метил фенил
75 н 3-метил 3-метилфенил
76 метил 3-хлор 3-метилфенил
77 метил И 3-метилфенил
78 Н 3-хлор 3-нитрофенил
Таблица 1С
Соединение № Ь
116 ΝΗΟ(0)О-трет-бутил
117 14СНзС (0) О-трет-бутил
118 ΝΗΟ (0)0-метил
119 ΝΗΟ(0)О-фенил
120 ΝΗΟ(0)0-(3)-3-тетрагидрофуранил
121 ΝΗ0(0)0-2-пиколинил
122 ΝΗΟ(0)0-(5)-5-оксаэолидинонилметил
123 ΝΗΟ (0)0-4-карбометоксифенил
124 ΝΗΟ(0)О-изобутил
125 ΝΗΟ(О)0-аллил
126 ΝΗΟ(0)0-5-(1,3-диоксанил)
127 ΝΗΟ(0)0-4-ацетамидобензил
128 ΝΗΟ (О)Ο-2-фурфурил
129 ΝΗΟ(0)О-З-тиофурфурил
130 ΝΗΟ(0)0-2-метоксиэтил
131 ΝΗ0 (0)0-4-тстрагидропиранил
132 ΝΗ0(О)О-циклогексил
133 ΝΗΟ(0)О-циклопентил
134 ΝΗΟ(0)0-2-гидроксиэтил
135 ΝΗ0(0)О-циклогексилметил
136 ΝΗΟ(О)0-(В,3)-3-тетрагидрофуранил
137 ΝΗ0 (0)0-3-пиридил
138 ΝΗΟ (0)0-бензил
139 ΝΗΟ(0)0-3-(трет-ВОС-амино)пропил
140 ΝΗΟ(0)0-4-гидроксибутил
141 ΝΗΟ(О)0-5-гидроксипентил
142 ΝΗΟ(О)О-(К,3)-3-пиранил
143 ИНС(0)0-3-(Ν-трет-ВОС)пиперидинил
144 ЫНС(0)0-(В)-3-(2-ОКСО-4,4-диметил)фуранил
145 ΝΗ0(О)О-З-метилтиопропил
146 ΝΗΟ(0)0-4-[(2,2-диметил)-1,3-диоксанил]метил
147 ΝΗΟ(О)О-2-ди(гидроксиметил)этил
148 ΝΗΟ(0)О-4-(Ν-трет-ВОС)пиперидинилметил
149 ΝΗΟ(0)0-3-(Ν-трет-ВОС)пиперидинилметил
150 ΝΗΟ(0)0-(дибензилоксиметил)метил
151 ΝΗΟ(0)0-ди(гидроксиметил)метил
152 ΝΗΟ(0)0-2-(Ν-трет-ВОС)пиперидинилметил
153 ΝΗΟ(0)0-3-пиперидинил-ТФА
154 ΝΗ0(0)0-(Β,5)~ (2-тетрагидропиранил)метил
155 ΝΗΟ(0)0-4-пиперидинилметил-ТФА
156 ΝΗΟ(0)0-(К,3)-3-тетрагидрофуранилметил
157 ΝΗΟ (0)0-3-метилсульфонилпропил
158 ЫНС(0)0-3-пиперидинилметил-ТФА
159 ΝΗΟ(0)0-2-пиперидинилметил-ТФА
160 ΝΗΟ(0)0-(В,3)-3-тетрагидротиофенил
161 ΝΗΟ(0)0-(В,3)-3-тетрагидротиопиранил
162 ΝΗΟ(0)0-3-метоксипропил
циональная группа присоединена к приемлемой химической группе (защитная группа). Примеры приемлемых аминозащитных групп и других защитных групп приведены в книгах ТЛУ.Сгсспс аиб Р.С.МЛУий. РгсИссйус Сгоирк ίη Отдаше 8уи1Пс818, 2б. Еб., Ιοίιη ΧνίΚν аиб 8оик (1991); Ь.Е1е8ег аиб М.Е1е8ет, Пекег аиб Пекег'к Веадеий ίοτ Отдаше 8уи1йе5й, 1о1т ΧνίΚν аиб 8оик (1994); Ь.Радиейе, еб. Еиеуе1ореб1а οί Везде ий ίοτ Отдаше 8у гИПеМз, 1ойи XVί 1еу аиб 8оик (1995), и указаны в примерах конкретных соединений, используемых в этом изобретении.
Еще одним аспектом изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая:
а. соединение формулы:
Термин замещенный означает замену одного или нескольких водородных радикалов в данной формуле радикалом, выбираемым из указанной группы. В тех случаях, когда несколько водородных радикалов могут быть заменены заместителем, выбираемым из одной и той же указанной группы, указанные заместители могут быть одинаковыми или разными в любом положении.
Термин моноциклическая или бициклическая кольцевая система с 5-6 членами в кольце означает 5- или 6-членные моноциклические кольца и 8, 9- и 10-членные бициклические кольцевые структуры, в которых каждая связь в кольце может иметь любую степень насыщенности, то есть является химически конденсируемой. При наличии заместителей в таких структурах эти заместители могут находиться в любом положении кольцевой системы, за исключением особо оговоренных случаев.
Как указано, такие кольцевые системы могут иметь до 4 гетероатомов, выбираемых из Ν, О или 8. Эти гетероатомы могут заменять любые атомы углерода в этих кольцевых системах до тех пор, пока полученное соединение остается химически стабильным.
Термин где каждый X обозначает количество атомов водорода, необходимых для достижения нужной валентности означает, что X может обозначать 0, 1 или 2 атома водорода, в зависимости от атома в кольце, к которому присоединен X (С, Ν, О или 8), значения двух смежных атомов в кольце и характера связей между атомом в кольце, к которому присоединен X, и двумя смежными атомами в кольце (простая, двойная или тройная связь). Как правило, это определение исключает из значений X все заместители, не являющиеся водородом.
Термин аминозащитная группа означает приемлемую химическую группу, которая может быть присоединена к атому азота. Термин защищенный означает, что указанная функ где В, В', С, С', Ό и Е имеют значения, указанные в п.1, в количестве, эффективном для ингибир'ования активности ΙΜΡΌΗ;
Ь. дополнительное лекарственное средство, которое выбирают из иммуносупрессоров, противораковых средств, антивирусных средств, противовоспалительных средств, противогрибковых средств, антибиотиков или средств, препятствующих гиперпролиферации сосудов.
е. фармацевтически приемлемый адъювант.
В предпочтительном варианте указанная композиция включает соединение в котором по крайней мере один В имеет по крайней мере первый заместитель, представляющий собой В5, особенно предпочтительно соединение представленное формулой:
Следующим аспектом изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая:
a. соединение по изобретению в количестве, эффективном для ингибирования активности ΙΜΡΌΗ; и
b. фармацевтически приемлемый адъювант и необязательно дополнительно содержащая средство, которое выбирают из иммуносупрессоров, противораковых средств, антивирусных средств, противовоспалительных средств, противогрибковых средств, антибиотиков или средств, препятствующих гиперпролиферации сосудов.
Следующим аспектом изобретения является способ лечения или профилактики ΙΜΡΌΗопосредованных заболеваний у млекопитающих, который включает стадию введения млекопитающим композиции по изобретению.
Способ лечения или профилактики
ΙΜΡΌΗ-опосредованных заболеваний у млекопитающих, который включает стадию введения млекопитающим композиции по изобретению, может быть применен для подавления иммунной реакции, причем дополнительное лекарственное средство, если оно используется, является иммуносупрессором.
Вариантами применения указанного способа являются лечение ΙΜΡΌΗ-опосредованного заболевания которое является аутоиммунным заболеванием, причем дополнительное лекарственное средство, если оно используется, является иммуносупрессором; вирусным заболеванием, причем указанное дополнительное лекарственное средство, если оно используется, является антивирусным средством; сосудистым заболеванием, причем указанное дополнительное лекарственное средство, если оно используется, является средством, препятствующим гиперпролиферации сосудов; раком, причем указанное дополнительное лекарственное средство, если оно используется, является противораковым средством; воспалительным заболеванием, причем указанное дополнительное лекарственное средство, если оно используется, является противовоспалительным средством.
Соединения по данному изобретению могут иметь один или несколько асимметричных атомов углерода, образуя рацематы и рацемические смеси, отдельные энантиомеры, смеси диастереомеров и отдельные диастереомеры. Все изомерные формы этих соединений входят в объем настоящего изобретения. Каждый стереогенный атом углерода может иметь В или 8конфигурацию.
В объем настоящего изобретения входят только такие сочетания заместителей и переменных элементов, которые позволяют получить стабильные соединения. Термин стабильный относится к соединениям, которые обладают достаточной стабильностью, необходимой для изготовления лекарственных средств, и сохраняют целостность в течение длительного периода времени в соответствии с описанными здесь целями данного изобретения (например, лечебное или профилактическое введение млекопитающему или применение в афинной хроматографии). Такие соединения обычно сохраняют стабильность при температуре 40°С или ниже при отсутствии влаги или в других химически активных условиях в течение по крайней мере одной недели.
К соединениям по данному изобретению, в том числе к соединениям формул Ι-ΙΧ, относятся их фармацевтически приемлемые производные или пролекарства. Фармацевтически приемлемое производное или пролекарство означает любую фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, соль сложного эфира или другое производное соединение по данному изобретению, которое при введении реципиенту дает (прямо или косвенно) соединение по настоящему изобретению. Особенно предпочтительными производными и пролекарствами являются те, которые увеличивают биологиче скую доступность соединений по данному изобретению при их введении млекопитающему (например, облегчая всасывание в кровь перорально вводимых соединений) или усиливают поступление исходного соединения в биологические системы (например, в мозг или лимфатическую систему) по сравнению с исходными видами. Предпочтительными пролекарствами являются производные, у которых к соединениям формул 1-1Х присоединена группа, увеличивающая растворимость в воде или активный перенос через стенки кишечника.
Фармацевтически приемлемые соли соединений по данному изобретению получают из фармацевтически приемлемых неорганических или органических кислот и оснований. Примерами приемлемых кислых солей являются ацетат, адипат, альгинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептаноат, глицерофосфат, гликолят, гемисульфат, гептаноат, гекса-ноат, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, оксалат, пальмоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, салицилат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, тозилат и ундеканоат. Для получения соединений по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты можно использовать соли, получаемые из других кислот, таких как щавелевая кислота, которые полезны в качестве промежуточных соединений, хотя сами по себе не являются фармацевтически приемлемыми.
Солями, получаемыми из приемлемых оснований, являются соли щелочных металлов (например, натрия), соли щелочно-земельных металлов (например, магния), соли аммония и Х-(С1-4алкильного)4 + соединения. Настоящее изобретение предусматривает также кватернизацию любых основных азотсодержащих групп рассматриваемых здесь соединений. Посредством кватернизации можно получить водорастворимые, маслорастворимые или диспергируемые продукты.
Соединения по данному изобретению можно синтезировать известными методами. Эти соединения синтезируют из легко получаемых исходных веществ.
Соединения формул (1)-(1Х), как правило, получают с помощью методов, проиллюстрированных на общих схемах синтеза 1-3.
В соответствии с общей схемой синтеза 1 (см. ниже) X-замещенный анилин подвергают взаимодействию с Υ-замещенным фенилизоцианатом в стандартных условиях, что дает требуемую мочевину. Χ и Υ могут обозначать один или несколько независимых заместителей (или их должным образом защищенных вариантов), которые показаны как заместители в кольце, приведенные выше для соединений формул IIX, в любом положении ароматического кольца.
Общая схема синтеза 1
При комнатной температуре в течение 12 часов
Общая схема синтеза 2
1)
о
Тоэилметилизоцианат
при комнатной дихлорэтан
3} метатолилизоциана:
течение ночи
Общая схема синтеза 3
1) Тозилметилизоцианид
К2С03, МеОН, нагревание
с обратным холодильником
2) Кг, ΜΌ, ЕЮАс
. ί триэтиламин \ толуол, нагревание с обратным холодильником
В соответствии с общей схемой синтеза 2 (см. выше) замещенный бензальдегид (в данном случае 2-метокси-4-нитрозамещенный бензальдегид) обрабатывают тозилметилизоцианидом с получением оксазола, который восстанавливают каталитической гидрогенизацией с получением требуемого аналина. Взаимодействие указанного анилина с изоцианатом (в данном случае с мета-толилизоцианатом) в стандартных условиях дает требуемую мочевину.
Альтернативный метод синтеза изображен на общей схеме синтеза 3 (см. выше). Замещенный бензальдегид (в данном случае 4нитрозамещенный бензальдегид) превращают в соответствующий оксазолиланилин, как это показано на общей схеме синтеза 2.
Указанный анилин обрабатывают замещенной бензойной кислотой (в данном случае 3метилзамещенной бензойной кислотой) и активатором карбоновой кислоты, таким как дифенилфосфорилазид, в стандартных условиях реакции, что дает требуемую мочевину.
Специалистам в этой области должно быть понятно, что приведенные выше схемы синтеза не охватывают все возможные методы синтеза соединений, рассмотренных в данном описании изобретения и определенных в формуле изобретения. Вполне очевидно, что существуют другие методы синтеза этих соединений. Кроме того, описанные выше стадии синтеза могут быть выполнены в другой последовательности или порядке, что тем не менее позволяет получить требуемые соединения.
Соединения по данному изобретению могут быть изменены путем присоединения соответствующих функциональных групп с целью усиления отдельных биологических свойств. Такие модификации хорошо известны и включают изменения, позволяющие увеличить биологическое проникновение в какую-либо биологическую систему (например, кровь, лимфатическую систему, центральную нервную систему), доступность при пероральном введении, растворимость при введении этих соединений в виде инъекций и изменить обмен веществ и скорость экскреции.
Новые соединения по настоящему изобретению являются великолепными лигандами для ΓΜΡΌΗ, поэтому они способны обнаруживать и ингибировать указанный фермент. Степень ингибирова-ния можно измерить различными методами, в том числе, например, посредством жидкостной хроматографии высокого давления инозин-5'-монофосфатдегидрогеназы (путем измерения выработки ферментом ксантозин-5'монофосфата (ХМР) и восстановленного никотинамидадениндинуклеотида (ΝΑΌΗ) из инозин-5'-монофосфата (ΙΜΡ) и никотинамидадениндинуклеотида (ΝΑΌ)) и спектрофотометрических анализов инозин-5'-монофосфатдегидрогеназы (путем измерения выработки ферментом восстановленного никотинамидаденин-динуклеотида (ΝΑΌΗ) из никотинамидаденин-динуклеотида (ΝΑΌ)). [ см. С.Мои!его с1 а1., Сйшса СЫшюа Лс1а. 238, рр.169-178 (1995)].
Фармацевтические композиции по данному изобретению содержат соединения формул (I), (II) или (VII) либо их фармацевтически приемлемые соли; дополнительные лекарственные средства, выбираемые из иммуносупрессоров, противораковых, антивирусных, противовоспалительных и противогрибковых средств, антибиотиков или средств, препятствующих гиперпролиферации сосудов; и фармацевтически приемлемые носители, наполнители или разбавители. Другие композиции по данному изобретению содержат соединения формул (И^-^Х) или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтически приемлемые носители, наполнители или разбавители. Такие композиции могут также содержать дополнительные лекарственные средства, выбираемые из иммуносупрессоров, противораковых, антивирусных, противовоспалительных и противогрибковых средств, антибиотиков или средств, препятствующих гиперпролиферации сосудов.
Термин фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель означает носитель или наполнитель, который можно вводить нуждающемуся субъекту вместе с соединением по данному изобретению, при этом он не нарушает фармакологическое действие указанного соеди17 нения и являемся нетоксичным при введении в дозах, достаточных для достижения лечебного эффекта данного соединения.
Фармацевтически приемлемыми носителями, наполнителями и разбавителями, которые можно использовать в фармацевтических композициях по данному изобретению, являются, но не ограничиваются ими, ионообменники, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, самоэмульгируемые системы доставки лекарственного вещества к участку действия (8ΕΌΌ8), такие как сукцинат άα-токоферолполиэтиленгликоль 1000, поверхностно-активные вещества, используемые в фармацевтических лекарственных формах, такие как твины или другие подобные полимерные матрицы доставки лекарственного вещества, сывороточные белки, такие как сывороточный альбумин человека, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбитовая кислота, сорбат калия, частичные глицеридные смеси насыщенных растительных жирных кислот, вода, соли или электролиты, такие как сульфат протамина, динатрийфосфат, дикалийфосфат, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный кремнезем, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества на целлюлозной основе, полиэтиленгликоль, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, полиакрилаты, воски, блок-полимеры полиэтилена с полиоксипропиленом, полиэтиленгликоль и ланолин. Для более эффективной доставки соединений формул Ι-ΙΧ к участку действия можно использовать циклодекстрины, такие как α-, β- и γ-циклодекстрины, или их химически модифицированные производные, такие как гидроксиалкшщиклодекстрины, включая 2- и 3-гидроксипропил-в-циклодекстрины, или другие солюбилизованные производные.
Фармацевтические композиции по данному изобретению можно вводить перорально, парентерально, посредством ингаляции, местно, ректально, назально, трансбуккально, вагинально или из имплантированного источника. Предпочтение отдается пероральному введению или посредством инъекций. Фармацевтические композиции по данному изобретению могут содержать любые известные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, наполнители или разбавители. В некоторых случаях рН композиции можно отрегулировать с помощью фармацевтически приемлемых кислот, оснований или буферов, чтобы увеличить стабильность полученного соединения или содержащей его лекарственной формы. Термин парентеральный означает подкожные, внутрикожные, внутривенные, внутримышечные, внутрисуставные, внутриартериальные, внутригрудинные, подоболочечные, внутриопухолевые и внутричерепные инъекции или вливания.
Фармацевтические композиции могут представлять собой стерильные инъецируемые препараты, например, стериальные водные или масляные суспензии для инъекций. Эти суспензии можно получить известными методами, используя приемлемые диспергирующие или смачивающие агенты (такие как, например, твин 80) и суспендирующие агенты. Стериальные инъецируемые препараты могут также быть стериальными растворами или суспензиями для инъекций в нетоксичном приемлемом для парентерального введения разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3бутандиоле. К приемлемым наполнителям и растворителям относятся маннит, вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителей и суспендирующих сред обычно используют стерильные нелетучие масла. Для этой цели можно использовать любое мягкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Для получения инъецируемых составов можно использовать жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, а также оливковое или касторовое масло, предпочтительно в их полиоксиэтилированных формах. Эти масляные растворы или суспензии могут также содержать спиртовые разбавители и диспергирующие агенты с длинными цепями, аналогичные описанным в РНагтасоре1а НсН'сОеа. РН. Не1у., или аналогичный спирт, карбоксиметилцеллюлозу или аналогичные диспергирующие агенты, которые обычно используют в процессе приготовления фармацевтически приемлемых лекарственных форм, таких как эмульсии или суспензии. Для получения указанных композиций можно использовать другие известные поверхностно-активные вещества, такие как твины или спаны и/или другие подобные эмульгаторы или вещества, усиливающие биологическую доступность, которые обычно применяют для изготовления фармацевтически приемлемых твердых, жидких или других лекарственных форм.
Фармацевтические композиции по данному изобретению можно вводить перорально в виде любой приемлемой для перорального введения лекарственной формы, включая, но не ограничиваясь ими, капсулы, таблетки, эмульсии и водные суспензии, дисперсии и растворы. В случае таблеток для перорального введения обычно используемыми наполнителями являются лактоза и кукурузный крахмал. Обычно также добавляют смазывающие вещества, такие как стеарат магния. Для перорального введения в виде капсул используют такие разбавители, как лактоза и сухой кукурузный крахмал. При пероральном введении водных суспензий и/или эмульсий активный ингредиент может быть суспендирован или растворен в масляной фазе и соединен с эмульгирующими и/или суспендирующими агентами. При желании могут быть добавлены подсластители, ароматизаторы и/или красители.
Фармацевтические композиции по данному изобретению можно также использовать в виде суппозиториев для ректального введения. Эти композиции можно получить путем смешивания соединения по данному изобретению с приемлемым нераздражающим наполнителем, который находится в твердом состоянии при комнатной температуре и становится жидким при температуре в прямой кишке, где он плавится и высвобождает активные компоненты. Такими веществами являются, но не ограничиваются ими, масло какао, пчелиный воск или полиэтиленгликоли.
Фармацевтические композиции для местного применения особенно полезны при лечении легко доступных участков или органов. Фармацевтические композиции, предназначенные для нанесения на кожу, должны представлять собой приемлемые мази, содержащие активные компоненты, суспендированные или растворенные в носителе. Носителями для местного применения соединений по данному изобретению являются, но не ограничиваются ими, минеральное масло, вазелиновое масло, белый вазелин, пропиленгликоль, полиоксиэтиленполиоксипропилен, эмульгируемый воск и вода. Альтернативно указанные фармацевтические композиции можно получить, используя приемлемый лосьон или крем, содержащий активное соединение, суспендированное или растворенное в носителе вместе с приемлемыми эмульгаторами. Приемлемыми носителями являются, но не ограничиваются ими, минеральное масло, сорбит-моностеарат, полисорбат 60, воск на основе цетиловых эфиров, цетеариловый спирт, 2октилдодеканол, бензиловый спирт и вода. Фармацевтические композиции по данному изобретению можно также использовать местно для лечения нижнего отдела желудочнокишечного тракта в виде ректальных суппозиториев или клизмы. В объем данного изобретения входит также чрескожный лейкопластырь для местного применения.
Фармацевтические композиции по данному изобретению можно вводить в виде назальных аэрозолей или ингаляций. Такие композиции получают хорошо известными методами в виде растворов в физиологическом растворе с использованием бензилового спирта или других приемлемых консервантов, стимуляторов абсорбции, усиливающих биологическую доступность, и/или других известных солюбилизирующих или диспергирующих агентов.
Дозы от около 0,01 до около 100 мг/кг массы тела в день, предпочтительно от около 0,5 до около 75 мг/кг массы тела в день описанных здесь ингибиторов 1МРБН, оказывают эффективное действие при монотерапии и/или комбинированной терапии для профилактики и лечения 1МРБН-опосредованных болезней. Фармацевтические композиции по данному изобретению обычно вводят примерно 1-5 раз в день или в виде непрерывного вливания. Такую схему введения можно использовать для лечения хронических или острых заболеваний. Количество активного ингредиента, смешиваемого с носителями для получения отдельной лекарственной формы, можно изменять в зависимости от нуждающегося субъекта, подвергаемого лечению, и конкретного способа введения. Типичные препараты должны содержать от около 5% до около 95% активного соединения (в весовом отношении). Такие препараты предпочтительно содержат от около 20% до около 80% активного соединения.
Когда композиции по данному изобретению содержат ингибитор 1МРБН формул (I)(1Х) в сочетании с одним или несколькими дополнительными лечебными или профилактическими средствами, ингибитор 1МРБН и дополнительное лекарственное средство должны составлять от около 10 до 100%, более предпочтительно от около 10 до 80% дозы, обычно вводимой в режиме монотерапии. Дополнительные лекарственные средства можно вводить отдельно от соединений по данному изобретению, как часть лечебного режима в виде нескольких лекарственных форм. Альтернативно эти лекарственные средства могут входить в состав одной лекарственной формы, которая представляет собой смесь указанного средства с соединениями по данному изобретению в одной композиции.
В соответствии с одним вариантом осуществления изобретения фармацевтические композиции по данному изобретению содержат дополнительный иммуносупрессор. Примерами дополнительных иммуносупрессоров являются, но не ограничиваются ими, циклоспорин А, ЕК506, рапамицин, лефлуномид, деоксиспергуалин, преднизон, азатиоприн, микофенолятмофетил, ОКТЗ, АТАС, интерферон и мизорибин.
В соответствии с другим вариантом осуществления изобретения фармацевтические композиции по данному изобретению могут дополнительно содержать противораковые средства. Примерами противораковых средств являются, но не ограничиваются ими, цисплатин, актиномицин Ό, доксорубицин, винкристин, винбластин, этопозид, амсакрин, митоксантрон, тенипазид, таксол, колхицин, циклоспорин А, фенотиазины, интерферон и тиоксантеры.
В соответствии с другим вариантом осуществления изобретения фармацевтические композиции по данному изобретению могут дополнительно содержать антивирусные средства. Примерами антивирусных средств являются, но не ограничиваются ими, цитовин, ганцикловир, тринатрийфосфоноформиат, рибавирин, Й4Т. άάΙ, ΑΖΤ и ацикловир.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления изобретения фармацевтические композиции по данному изобретению могут дополнительно содержать средства, препятствующие гиперпролиферации сосудов. Примерами таких средств являются, но не ограничиваются ими, ингибиторы редуктазы НМС Со-А, такие как ловастатин, ингибиторы тромбоксанА2-синтетазы, эйкозапентановая кислота, ципростин, трапидил, ингибиторы АСЕ, низкомолекулярный гепарин, микофенольная кислота, рапамицин и 5-(3'-пиридинилметил)бензофуран2-карбоксилат.
После того, как состояние нуждающегося субъекта станет лучше, при необходимости он может получать поддерживающую дозу соединения, композиции или комбинированного препарата по данному изобретению. Впоследствии в зависимости от симптомов болезни можно сократить дозу или частоту введения либо то и другое вместе до уровня, при котором состояние нуждающегося субъекта остается стабильным, а когда симптомы болезни уменьшатся до желаемого уровня, лечение следует прекратить. Однако нуждающемуся субъекту может потребоваться периодическое лечение на долговременной основе при любом появлении симптомов болезни.
Специалистам в этой области должно быть ясно, что может потребоваться введение более низких или более высоких доз по сравнению с указанными выше. Конкретные дозы и режим лечения для конкретного нуждающегося субъекта зависят от ряда факторов, включая активность применяемого соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья и пол субъекта, режим питания, время введения, скорость экскреции, сочетание лекарственных средств, тяжесть и течение инфекционного заболевания, предрасположение нуждающегося субъекта к инфекции, а также от решения лечащего врача.
В соответствии с другим вариантом осуществления данное изобретение предусматривает методы лечения или профилактики ΙΜΡΌΗопосредованных заболеваний у млекопитающих, включающие стадию введения указанному млекопитающему любых вышеописанных фармацевтических композиций и комбинированных препаратов. Если фармацевтическая композиция содержит только ингибитор ΙΜΡΌΗ по данному изобретению в качестве активного компонента, такие методы могут дополнительно включать стадию введения указанному млекопитающему лекарственного средства, выбираемого из противовоспалительных средств, иммуносупрессоров, противораковых средств, антивирусных средств или средств, препятствующих гиперпролиферации сосудов. Указанные дополнительные средства можно вводить млекопитающему до введения ингибитора ΙΜΡΌΗ, одновременно с ним или после него.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретения эти методы позволяют эффективно подавлять иммунную реакцию у млекопитающих. Такие методы полезны для лечения или профилактики различных заболеваний, включая отторжение трансплантата (например, почки, печени, сердца, легкого, поджелудочной железы (инсулоциты), костного мозга, роговицы, аллотрансплантатов тонкой кишки и кожи, а также ксенотрансплантатов клапанов сердца), реакцию трансплантат против хозяина и аутоиммунные нарушения, такие как ревматоидный артрит, рассеянный склероз, юношеский диабет, астма, воспаление кишечника (болезнь Крона, неспецифический язвенный колит), волчанка, диабет, миастения, псориаз, дерматит, экзема, себорея, воспаление легких, увеит, гепатит, базедова болезнь, тиреоидит Хашимото, синдром Бехчета или Шегрена (сухость глаз и рта), пернициозная или иммуногемолитическая анемия, идиопатическая недостаточность надпочечников, плюригландулярный аутоиммунный синдром, гломерулонефрит, склеродермия, красный плоский лишай, витилиго (депигментация кожи), аутоиммунный тиреоидит и альвеолит.
Эти методы включают стадию введения млекопитающему композиции, содержащей соединение любой из формул Ι-ΙΧ и фармацевтически приемлемый наполнитель. В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретения этот метод включает дополнительную стадию введения указанному млекопитающему композиции, содержащей дополнительный иммуносуспрессор и фармацевтически приемлемый наполнитель.
Альтернативно этот метод включает стадию введения указанному млекопитающему композиции, содержащей соединение формул ΙΙΧ, дополнительный иммуносупрессор и фармацевтически приемлемый наполнитель.
В соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления изобретения эти методы позволяют эффективно подавлять репликацию вируса у млекопитающих. Такие методы полезны для лечения или профилактики вирусных болезней ДНК и РНК, вызываемых, например, вирусами НТЬУ-1 и НТЬУ-2, ШУ-1 и ΗΙν-2, вирусом носоглоточной карциномы, НВУ, ΗСV, НОУ, вирусом желтой лихорадки, вирусом лихорадки денге, вирусом японского энцефалита, вирусом папилломы человека, риновирусами и вирусами герпеса, такими как вирус Эпштейна-Варра, цитомигаловирусами и Негрек 81шр1ех, типов 1 и 2 или типа 6 [см. патент США № 5380879].
Эти методы включают стадию введения млекопитающему композиции, содержащей соединение любой из формул Ι-ΙΧ и фармацевтически приемлемый наполнитель. В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретения этот метод включает дополнительную стадию введения указанному млекопитающему композиции, содержащей дополнительное антивирусное средство и фармацевтически приемлемый наполнитель.
Альтернативно этот метод включает стадию введения указанному млекопитающему композиции, содержащей соединение формул IIX, дополнительное антивирусное средство и фармацевтический приемлемый наполнитель.
В соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления изобретения эти методы позволяют эффективно ингибировать гиперпролиферацию сосудистых клеток у млекопитающих. Такие методы полезны для лечения или профилактики разных болезней, включая рестеноз, стеноз, артериосклероз и другие гиперпролиферативные сосудистые заболевания.
Эти методы включают стадию введения млекопитающему композиции, содержащей соединение любой из формул Ι-ΙΧ и фармацевтически приемлемый наполнитель. В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретения этот метод включает дополнительную стадию введения указанному млекопитающему композиции, содержащей дополнительное лекарственное средство, препятствующее гиперпролиферации сосудов, и фармацевтически приемлемый наполнитель.
Альтернативно этот метод включает стадию введения указанному млекопитающему композиции, содержащей соединение формул IIX, дополнительное средство, препятствующее гиперпролиферации сосудов, и фармацевтически приемлемый наполнитель.
В соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления изобретения эти методы позволяют эффективно подавлять рост доброкачественных и злокачественных опухолей у млекопитающего. Такие методы полезны для лечения или профилактики разных болезней, включая доброкачественные и злокачественные опухоли, такие как лимфома, лейкоз и другие формы рака.
Эти методы включают стадию введения млекопитающему композиции, содержащей соединение любой из формул ЫХ и фармацевтически приемлемый наполнитель. В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретения этот метод включает дополнительную стадию введения указанному млекопитающему композиции, содержащей дополнительное противоопухолевое или противораковое средство и фармацевтически приемлемый наполнитель.
Альтернативно этот метод включает стадию введения указанному млекопитающему композиции, содержащей соединение формул IIX, дополнительное противоопухолевое или противораковое средство и фармацевтически приемлемый наполнитель.
В соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления изобретения эти методы позволяют эффективно инги-бировать воспаления и воспалительные заболевания у млекопитающих. Такие методы полезны для лечения или профилактики разных болезней, включая остеоартрит, острый панкреатит, хронический панкреатит, астму и респираторный дистресс-синдром взрослых.
Эти методы включают стадию введения млекопитающему композиции, содержащей соединение любой из формул ЫХ и фармацевтически приемлемый наполнитель. В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретения этот метод включает дополнительную стадию введения указанному млекопитающему композиции, содержащей противовоспалительное средство и фармацевтически приемлемый наполнитель.
Более полному пониманию данного изобретения способствуют приводимые ниже примеры. Эти примеры имеют часто иллюстративный характер и никоим образом не ограничивают объем данного изобретения.
Вещества и методы
Все температуры даны в градусах Цельсия. Тонкослойную хроматографию (ТЬС) выполняют на силикагельных пластинках 60 Р254 Е.Мегск толщиной 0,25 мм, производя элюирование указанной системой растворителей. Для выявления требуемого соединения пластинку обрабатывают соответствующим визуализирующим агентом, таким как 10% раствор фосфомолибденовой кислоты в этаноле или 0,1% раствор нингидрина в этаноле, после чего ее нагревают и/или при необходимости подвергают воздействию ультрафиолетового света или паров иода. Аналитическую жидкостную хроматографию высокого давления осуществляют на колонке для хроматографии с обращенной фазой размером 3,0 мм х 150 мм с цианосодержащим наполнителем 5 мкм Ραίηίπ МусгокогЬМУ, со скоростью перемещения фронта растворителя 1,0 мл/мин и градиентом растворителя, равным 5-100% ацетонитрила (0,1% ТФА) в воде (0,1 % ТФА). Время удерживания жидкостной хроматографии высокого давления дано в минутах. Данные спектроскопии ЯМР получены с помощью спектрометра Вгикег АМХ500 в указанном растворителе.
Анализ инозин-5'-монофосфатдегидрогеназы посредством жидкостной хроматографии высокого давления выполняют в стандартных условиях с целью измерения выработки ферментом ксантозин-5'-монофосфата (ХМР) и восстановленного никотинамидадениндинуклеотида (ΝΑΌΗ) из инозин-5'-монофосфата ЦМР) и никотинамидадениндинуклеотида (ΝΑΌ). Для разделения всех четырех компонентов используют жидкостную хроматографию высокого давления, выполняемую на колонке С18 с использованием реагентов для образования ионных пар. Степень взаимодействия определяют на основании площади пиков полученного продукта. Этот анализ эффективен для определения профилей ингибирования соединений, которые обладают значительной абсорбцией в ультрафиолетовой области в интервале между 290 и 340 нм.
Реакционная смесь обычно содержит 0,1 моль ΚΡί; ρΗ 8,0, 0,1 моль КС1, 0,5 ммоль этилендиаминтетрауксусной кислоты, 2 ммоль ΌΤΤ и 0,2 ммоль инозин-5'-монофосфата (ΙΜΡ) и никотинамидадениндинуклеотида (ΝΑΌ). Этот раствор инкубируют при температуре 37°С в течение 10 мин. Реакцию инициируют путем добавления фермента до конечной концентрации, равной 20-100 нмоль, после чего реакционную смесь оставляют для взаимодействия на 10 мин. По истечении указанного времени реакционную смесь гасят, добавляя микофенольную кислоту до конечной концентрации, равной 0,01 ммоль.
Степень превращения определяют посредством жидкостной хроматографии высокого давления на колонке С18-2000 Ватт М1сго§огЬ ΟΌ8 размером 4,6x10 мм, используя систему растворителей, содержащую сульфат тетрабутиламмония (5 ммоль) в 0,1М растворе Κρί, ρΗ 6,0, с градиентом метанола 0-30%, в течение 15 мин. Аналогичную систему растворителей используют для очистки производных галогенинозин-5'-монофосфата. [Ь.С.Лийошо аиб б.С.^и, ВюсйетШгу, 33, 1753-1759 (1994)]. Для обнаружения четырех компонентов используют ультрафиолетовый монитор с длинной волны 254 нм, и степень превращения субстратов определяют, интегрируя пики продукта.
Для анализа ингибирующей активности исследуемое соединение растворяют в ДМСО до конечной концентрации 20 ммоль и добавляют к исходной анализируемой смеси при требуемой концентрации в объеме 2-5% (в объемном отношении). Реакцию инициируют, добавляя фермент, и через 10 мин реакционную смесь гасят так, как описано выше. После выполнения жидкостной хроматографии высокого давления определяют степень превращения продукта на основании площади пиков по сравнению с результатами контрольного анализа, выполняемого при использовании только ДМСО без испытуемого соединения. Значения 1С50 или Κι определяют путем подбора кривых превращения в зависимости от концентрации по методу нелинейных наименьших квадратов в соответствии с уравнения Хендерсона. [Р.РР.Неибегкои, Вюсйет. I., 127, 321 (1972)].
Концентраты ингибирования каждого соединения измерены в отношении инозин-5'монофосфат-дегидрогеназы (ΙΜΡΌΗ) при помощи модифицированного метода, впервые предложенного Магазаником. [В.Мадакашк, Ш8.Моуеб аиб Ь.В.бейпид, ГВю1. Сйет., 226, ρ.339 (1957)].
Поскольку соединения формул Ι-ΙΧ эффективно ингибируют ΙΜΡΌΗ, их можно использовать в клинических условиях для лечения
ΙΜΡΌΗ-опосредованных заболеваний. Эти испытания позволяют прогнозировать способность данных соединений ингибировать ΙΜΡΌΗ 1и у1уо.
Условные обозначения 1Н ΝΜΒ - спектр 1Н ЯМР; (5) - синглет, (б) - дублет, (ΐ) - триплет, (с.|) - квартет, (т) - мультиплет, (бб) - дублет дублетов, (6ϊ) - дублет триплетов, (Ьг) - широкий, (Ьг 5) - широкий синглет; ТГФ - тетрагидрофуран; ДМФ - диметилформамид.
Экспериментальный раздел
Синтез типичных соединений.
Пример 1. Синтез соединения 1.
(1)
К раствору 25 мг (156 мкмоль) 4-(5оксазолил)анилина в 250 мкл СН2С12 при комнатной температуре добавляют 50 мкл (400 мкмоль)бензилизоцианата. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи, полученный продукт фильтруют и промывают смесью гексанов и СН2С12 (3:1), что дает соединение 1 в чистом виде с выходом 21 мг (46%).
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13) δ 7,86 (с), 7,55 (д), 7,38 (д), 7,22-7,35 (м), 6,39 (с), 5,0 (ш.с), 4,43 (с). В 0,30 (5% МеОН/СН2С12).
Пример 2. Синтез соединения 43.
В1
К раствору ледяной уксусной кислоты (46 мл), уксусного ангидрида (46 мл, 4 85 ммоль) и 2-хлор-4-нитротолуола (5 г, 29,1 ммоль) при 0°С по каплям добавляют концентрированную Η28Ο4 (6,9 мл). Затем в течение 60 мин порциями добавляют СгОз (8,08 г, 80,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин при 0°С и выливают на лед, полученный осадок отделяют фильтрованием и промывают холодной водой. Очистка флэш-хроматографией с элюированием градиентом 15-50% ЕЮАс в гексанах дает 2,02 г (24%, 40% в расчете на выделенное исходное вещество) соединения В1 в виде белого твердого вещества. Спектр 'Η ЯМР соответствует требуемой структуре.
В2
Соединение В1 растворяют в смеси этанола и воды (1:1) (20 мл), обрабатывают концентрированной Η28Ο4 (2 мл) и нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и трижды экстрагируют диэтиловым эфиром.
Эфирный раствор дважды промывают водой, сушат над Ыа28О4 и концентрируют в вакууме с получением желтого твердого вещества. Две перекристаллизации из горячей смеси диэтилового эфира и гексанов дают очищенный продукт В2 с выходом 620 мг (47,6%) в виде светложелтого кристаллического твердого вещества. Спектр 1Н ЯМР соответствует требуемой структуре.
вз
Смесь соединения В2 (200 мг, 1,2 ммоль), тозилметилизоцианида (236 мг, 1,2 ммоль) и порошкообразного К2СО3 (172 мг, 1,2 ммоль) в метаноле (13 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 90 мин и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь концентрируют до сухого состояния и распределяют между СН2С12 и водой. Органические слои отделяют, промывают 0,5н. раствором НС1, водой и насыщенным раствором соли и сушат над №128О4. Растворитель удаляют в вакууме с получением сырого желтого вещества. Флэш-хроматография с элюированием градиентом 0-2,5% СН3ОН в СН2С12 и перекристаллизация (смесь СН2С12 и гексанов) дают очищенный продукт В3 с выходом 3,3 г (68%) в виде светло-желтого кристаллического твердого вещества. Спектр 1Н ЯМР соответствует требуемой структуре.
Раствор соединения В3 (150 мг, 0,67 ммоль) в этаноле (7,5 мл) обрабатывают 8пС12-2Н2О (избыток; примерно 5 эквивалентов) и нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин. Смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют диэтиловым эфиром и распределяют с помощью 2н. раствора ЫаОН. Органические слои отделяют, промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над Ыа28О4 и концентрируют в вакууме. Флэшхроматография с элюированием градиентом 0-0,5% СН3ОН в СН2С12 дает очищенный продукт В4 с выходом 54 мг (41,5%) в виде светложелтого масла. Спектр 1Н ЯМР соответствует требуемой структуре.
н н
(43)
К раствору 20 мг (103 мкмоль) соединения В4 в 1 мл СН2С12 при комнатной температуре добавляют 20 мкл метатолилизоцианата. Реак смесью этилацетата и гексанов, что дает соединение 43 в чистом виде с выходом 25 мг (74%).
!Н ЯМР (500 МГц, б,-ДМСО) δ 9,06 (с),
8,73 (с), 8,50 (с), 7,89 (с), 7,73 (д), 7,67 (с), 7,42 (д) , 7,31 (с), 7,23 (д), 7,18 (т), 6,82 (д), 2,27 (с). В 0,28 (5% МеОН/СН2С12).
Пример 3. Синтез соединения 56.
С1
Соединение С1 (8,14 г, 51%) получают из 2-метил-5-нитроанизола (10,0 г, 60 ммоль) аналогично описанному выше способу получения соединения В1. Спектр 1Н ЯМР соответствует требуемой структуре.
С2
Перемешанную суспензию соединения С1 (81,94 г, 307 ммоль) в диоксане (100 мл) обрабатывают концентрированной НС1 (20 мл) и нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, при этом происходит осаждение продукта С2 в виде светло-желтого кристаллического твердого вещества с выходом 40,65 г (73,1%).
Фильтрат концентрируют до объема, примерно равного 80 мл, добавляют гексаны и выделяют из раствора вторую порцию кристаллического продукта с выходом 8,91 г (16,0%). Спектр 1Н ЯМР и результаты тонкослойной хроматографии одинаковы для обеих порций и соответствуют требуемому веществу. Общий выход соединения С2 составляет 49,56 г (89,1%).
сз
Раствор соединения С2 (456 мг, 2,51 ммоль), тозилметилизоцианида (4 90 мг, 2,51 ммоль) и К2СО3 (347 мг, 251 ммоль) растворяют в метаноле и нагревают с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Смесь продуктов концентрируют в вакууме, вновь растворяют в СН2С12, промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над №ь8О4 и еще раз концентрируют в вакууме. Перекристаллизация (смесь диэтилового эфира и гексанов) дает очищенный продукт С3 с выходом 375 мг (68%). Спектр 'Н ЯМР соответствует требуемой структуре.
ционную смесь перемешивают в течение ночи, полученный продукт фильтруют и промывают
С4
Раствор соединения С3 (4,214 г, 19,1 ммоль) в этилацетате (150 мл) обрабатывают
10% Рб/С (1,05 г, 25 вес.% соединения С3) и в течение ночи выдерживают в атмосфере водорода под давлением 2,8 атм (аппарат для гидрогенизации Парра). Реакционную смесь фильтруют и концентрируют в вакууме. Флэшхроматография с элюированием градиентом смеси 30-40% этилацетата и гексанов дает чистый продукт С4 с выходом 3,4 г (93%). Спектр 1Н ЯМР соответствует требуемой структуре.
(55)
К раствору соединения С4 (25 мг, 0,131 ммоль) в СН2С12 при комнатной температуре добавляют толилизоцианат (25 мкл, 0,197 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи, полученный продукт фильтруют и промывают СН2С12, что дает чистое соединение 55 с выходом 42 мг (74%).
1Н ЯМР (500 МГц, й6-ДМСО) δ 8,87 (с),
8,64 (с), 8,37 (с), 7,60 (д), 7,46 (д), 7,42 (с), 7,33 (с), 7,23 (д), 7,16-7,19 (т), 7,05 (дд), 6,80 (д), 3,92 (с), 2,28 (с). Яг 0,46 (5% МеΟН/СН2С12).
Пример 4. Синтез соединения 59.
О1
К раствору соединения С4 (75 мг, 0,394 ммоль) в дихлорэтане (5 мл) при комнатной температуре добавляют 3-нитрофенилизоцианат (97 мг, 0,591 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи, полученный продукт фильтруют и промывают СН2С12, что дает чистое соединение Ό1 с выходом 110,3 мг (79%). Спектр 1НЯМР соответствует требуемой струк туре.
н н
(59)
К перемешиваемой суспензии соединения Ό1 (95 мг, 0,268 ммоль) в этаноле (20 мл) добавляют 8ηС12·2Н2Ο (302 мг, 1,34 ммоль). Реакционную смесь доводят до температуры кипения с обратным холодильником в течение 1,5 ч, в результате чего она растворяется. Раствор охлаждают до комнатной температуры, разбавляют ЕЮАс, промывают 2н. раствором NаΟН и насыщенным раствором соли, сушат (Να28Ο4) и концентрируют в вакууме. Флэш-хроматография (элюирование градиентом 2,5-5% метанола в СН2С12) и последующая избирательная кристаллизация требуемого вещества из слегка загрязненных фракций дают чистый продукт с выходом 15,7 мг (18%).
!Н-ЯМР (500 МГц, й6-ДМСО) δ 8,83 (с), 8,44 (с), 8,35 (с), 7,59 (д), 7,48 (д), 7,40 (с), 6,977,04 (дд), 6,86-6,92 (т), 6,83 (д), 6,54 (дд), 6,20 (дд), 5,05 (ш.с), 3,92 (с). Яг 0,20 (5%
МеΟН/СН2С12).
Пример 5. Синтез соединения 113.
ЕХ
Раствор 3-аминобензиламина (826 мг, 6,87 ммоль) и триэтиламина (2,39 мл, 17,18 ммоль) обрабатывают ди-трет-бутилдикарбонатом (1,50 г, 6,87 ммоль) и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют СН2С12, промывают NаНСОз (водный раствор), водой и насыщенным раствором соли, сушат (Να28Ο4) и концентрируют в вакууме. Флэш-хроматография с элюированием смесью 25% этилацетата в гексанах дает чистое соединение Е1 с выходом 200 мг (46%). Спектр 1 Н ЯМР соответствует требуемой структуре.
(113)
Раствор соединения С4 (150 мг, 0,789 ммоль) и 1,1-дикарбонилимидазола (160 мг, 0,986 ммоль) смешивают с ТГФ (5 мл) и перемешивают в течение 6 ч при комнатной температуре. Происходит осаждение имидазола. К этому осадку добавляют соединение Е1 (351 мг, 1,58 ммоль) и Ν,Ν-диметиламинопиридин (97 мг, 0,789 ммоль) и нагревают смесь с обратным холодильником в течение ночи, что дает однородный раствор. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют ЕЮАс (20 мл), промывают ΚΉ8Ο4 (водный раствор), водой и насыщенным раствором соли, сушат ^^Ο^ и концентрируют. Флэш-хроматография с элюированием градиентом смеси 2030-35% ацетона в гексанах дает чистое соединение 113 с выходом 164 мг (47%).
'|| ЯМР (500 МГц, йе-ДМСО) δ 8,90 (с),
8,75 (с), 8,38 (с), 7,60 (д), 7,51 (с), 7,3-7,46 (м) , 7,21-7,27 (т) , 7,05 (дд), 6,87 (д), 4,12 (д), 3,93 (с), 1,44 (с). Яг 0,21 (5% МеΟН/СН2С12).
Пример 6. Синтез соединения 70 (ссылочный).
(70)
Раствор 3-хлор-4-цианоанилина (500 мг,
7,7 6 ммоль) и метатолилизоцианата (1,0 мл,
3,17 ммоль) в СН2С12 (3 мл) перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют и выполняют жидкостную хроматографию среднего давления, производя элюирование смесью 1% метанола в
СН2С12, что дает чистое соединение 70 с выходом 285 мг (31%).
'|| ЯМР (500 МГц, б6-ДМСО) δ 9,36 (с),
8,88 (с), 7,94 (с), 7,83 (д), 7,44 (д), 7,30 (с), 7,24 (д), 7,15-7,20 (т), 6,82 (д), 2,29 (с). Вг 0,36 (5% МеОН/СН2С12) .
Пример 7. Синтез соединения 108.
К раствору 3,4,5-триметоксиацетофенона (9,2 г, 43,4 ммоль) в пиридине (35 мл) добавляют диоксид селена (6,3 г, 56,7 ммоль) и полученный раствор нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют через целит и концентрируют с получением темно-коричневого масла, которое растворяют в этилацетате и промывают 1,0н. раствором НС1, а затем насыщенным раствором ΝαНСОз. Основный видный слой разбавляют эфиром и подкисляют концентрированной НС1. Слои разделяют, органическую фазу промывают насыщенным раствором соли и сушат (№28С4) с получением 8,4 г темно-желтого твердого вещества. Перекристаллизация этого вещества из смеси этилацетата и гексана дает соединение С1 (6,8 г) в виде бледно-желтого твердого вещества. Спектр 1Н ЯМР соответствует требуемой структуре.
Смесь соединения 59 (64 мг, 0,20 ммоль), соединения 01 (300 мг, 1,20 ммоль) и гидрохлорида 1 -(3 -диметиламинопропил)-3 -этилкарбодиимида (БОС) в ТГФ (5 мл) перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют ЕЮАс (150 мл), промывают водой, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Жидкостная хроматография среднего давления с элюированием системой градиентов смеси 0-1% метанола в СН2С12 дает чистое соединение 108 с выходом 37,4 мг (35%).
'Н ЯМР (500 МГц, б6-ДМСО) δ 9,83 (с), 8,23 (с), 8,18 (с), 7,65 (с), 7,61 (с), 7,35 (д), 7,33 (с), 7,29 (с), 7,27 (с), 7,11 (с), 7,06-7,10 (т), 6,94-
6,99 (т), 6,52 (д), 3,68 (с), 3,63 (с), 3,61 (с). 1С 0,26 (5% МеОН/СН2С12).
Пример 8. Синтез соединения 115.
<115,
Раствор соединения 59 (300 мг, 1,58 ммоль) и метатолилизотиоцианата (2,0 мл, 14,7 ммоль) в СН2С12 (5 мл) перемешивают при ком натной температуре в течение ночи. Чтобы завершить реакцию, добавляют дополнительное количество метатолил-изотиоцианата (1,0 мл, 7,4 ммоль) и в течение 3 ч нагревают смесь до температуры кипения с обратным холодильником. Реакционную смесь концентрируют в вакууме. Жидкостная хроматография среднего давления с элюированием смесью 0-5% этилацетата в СН2С12 дает чистое соединение 115 с выходом 210 мг (39%).
'|| ЯМР (500 МГц, бе-ДМСО) δ 7,90 (с),
7,89 (с), 7,82 (с), 7,75 (д), 7,64 (с), 7,44 (с), 7,327,37 (т), 7,27 (с), 7,13-7,21 (с), 6,91 (дд), 3,98 (с), 2,40 (с). Вг 0,36 (5% МеОН/СН2С12) .
Пример 9. Синтез соединения 97.
II
Раствор нитроанилина (1,0 г, 7,13 ммоль) в СН2С12 (25 мл) обрабатывают пиридином (2,9 мл, 36 ммоль) и трифторуксусным ангидридом (5 мл, 36 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляют СН2С12, промывают 1н. раствором НС1 и насыщенным раствором соли, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме с получением соединения 11 (1,61 г, 95%) в виде белого твердого вещества. Спектр 1Н ЯМР соответствует требуемой структуре.
К суспензии ΝαΗ (60% дисперсия в масле; 34 мг, 1,42 ммоль) в ТГФ (10 мл) при 0°С добавляют раствор соединения 1 (200 мг, 0,85 ммоль) в ТГФ (10 мл) и перемешивают смесь в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляют метилиодид (100 мкл, 1,7 ммоль) и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органические слои отделяют, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Флэш-хроматография с элюированием смесью 5% этилацетата в гексанах дает чистое соединение 12 с выходом 163 мг (66%) в виде желтого твердого вещества. Спектр 1Н ЯМР соответствует требуемой структуре.
Раствор соединения 12 (163 мг, 0,66 ммоль) в этаноле (5 мл) обрабатывают палладием на угле (20 мг) и помещают в атмосферу Н2 (1 атм.) на 3 ч. Реакционную смесь фильтруют и концентрируют в вакууме с получением соединения 13 (120 мг, 84%) в виде воскообразного твердого вещества. Спектр 1Н ЯМР соответствует требуемой структуре.
(97)
К раствору трифосгена (31 мг, 0,104 ммоль) в дихлорэтане (1 мл) по каплям добавляют раствор соединения В4 (50 мг, 0,260 ммоль) и диизопропилэтиламина (67 мг, 518 ммоль) в дихлорэтане (5 мл). Реакционную смесь перемешивают еще 1 ч при комнатной температуре, обрабатывают соединением 13 (50 мг, 0,230 ммоль) и перемешивают в течение ночи. Флэш-хроматография всей реакционной смеси с элюированием смесью 1% метанола в СН2С12 дает чистое соединение 97 с выходом 8 мг (7%) .
'|| ЯМР (500 МГц, 66-ДМСО) δ 9,20 (с),
8,98 (с), 8,39 (с), 7,67 (с), 7,63 (д), 7,48 (С), 7,38-
7,45 (м) , 7,04-7,10 (т), 3,95 (с), 3,31 (с). 1С 0,37 (5% МеОН/СН2С12) .
Пример 10. Синтез соединения 111.
(111)
К раствору соединения 59 (50 мг, 0,154 ммоль) и триэтиламина (31 мг, 0,30 ммоль) в ДМФ (0,5 мл) по каплям добавляют фенилацетилхлорид (25 мг, 0,169 ммоль) и перемешивают реакционную смесь в течение ночи при комнатной температуре. Полученную смесь разбавляют СН2С12 промывают ЫаНСО3 (водный раствор) и водой, сушат над Мд8О4 и концентрируют в вакууме. Флэш-хроматография с элюированием смесью 2% метанола в СН2С12 дает чистое соединение 111 с выходом 42 мг (62%).
'|| ЯМР (500 МГц, 66-ДМСО) δ 10,20 (с),
8,90 (с), 8,79 (с), 8,39 (с), 7,88 (с), 7,63 (д), 7,53 (д) , 7,44 (с), 7,25-7,40 (м), 7,22 (т), 7,14 (д), 7,05 (дд), 3,96 (с), 3,66 (с). Вг 0,31 (5% МеОН/СН2С12).
Пример 11. Синтез соединения 102.
К1
К раствору 2-метил-5-нитробензойной кислоты (15 г, 82,8 ммоль) в ДМФ (75 мл) добавляют метилиодид (6,7 мл, 107,64 ммоль) и порошкообразный К2СО3 (17,2 г, 124,2 ммоль) (сильное экзотермическое соединение) и полученную суспензию перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь распределяют между ЕЮас и водой, органические слои отделяют, промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (Ыа28О4) и концентрируют в вакууме с получением чистого соединения К1 (15,8 г, 98%) в виде серовато белого твердого вещества. Спектр 1Н ЯМР соответствует требуемой структуре.
МеОгС (АсОЬНС
К2
Соединение К2 (4,09 г, 16,2%) получают из соединения К1 (15,86 г, 81,3 ммоль) аналогично описанному выше способу получения соединения В1. Спектр 1Н ЯМР соответствует требуемой структуре.
КЗ
Раствор соединения К2 (2,5 г, 8,03 ммоль) в диоксане (10 мл) обрабатывают концентрированной НС1 (0,5 мл) и в течение 2 ч нагревают смесь до температуры кипения с обратным холодильником. Добавляют дополнительное количество концентрированной НС1 (0,5 мл) и продолжают нагревать смесь с обратным холодильником еще 3 ч. Полученную смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (Ыа28О4) и концентрируют в вакууме. Флэш-хроматография с элюированием градиентом смеси 20-30-50% диэтилового эфира в гексанах дает чистое соединение К3 с выходом 1,14 г (68%). При этом также выделяют 215 мг (11,8%) гидратированного альдегида. Спектр 1Н ЯМР соответствует требуемой структуре.
Раствор соединения К3 (300 мг, 1,43 ммоль) в бензоле (5 мл) обрабатывают 1,3пропандиолом (114 мкл, 1,573 ммоль) и рТ§ОН-Н2О (27 мг, 0,14 ммоль) и в течение 4,5 ч нагревают смесь с обратным холодильником, удаляя воду в аппарате Дина-Старка. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и распределяют между этилацетатом и разбавленным раствором ЫаНСО3. Органические слои отделяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат (Ыа28О4) и концентрируют в вакууме. Флэш-хроматография с элюированием градиентом смеси 20-25% диэтилового эфира в гексанах дает чистое соединение К4 с выходом 324 мг (84,5%) в виде серовато-белого кристаллического твердого вещества. Спектр 1Н ЯМР соответствует требуемой структуре.
К раствору соединения К4 (289 мг, 1,08 ммоль) в ТГФ (5 мл) при 0°С по каплям добав35 ляют раствор ΌΙΒΑΕ (1,0М раствор в СН2С12; 2,7 мл, 2,7 ммоль) и перемешивают в течение 40 мин. Реакционную смесь гасят, добавляя насыщенный раствор сегнетовой соли (10 мл), разбавляют этилацетатом и перемешивают в течение 30 мин. Органические вещества собирают, промывают насыщенным раствором соли, сушат (Ыа28О4) и концентрируют в вакууме с получением 250 мг (97%) соединения К5 в виде белого кристаллического твердого вещества. Спектр 1Н ЯМР соответствует требуемой структуре.
Раствор соединения К5 (250 мг, 1,05 ммоль) в СН2С12 (4 мл) при 0°С обрабатывают пиридином (110 мкл, 1,37 ммоль), бензоилхлоридом (146 мкл, 1,26 ммоль) и 4-диметиламинопиридином (каталитическое количество) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют СН2С12, промывают 0,5н. раствором НС1, водой и насыщенным раствором соли, сушат (Ыа28О4) и концентрируют в вакууме. Флэшхроматография с элюированием смесью 10% этилацетата в гексанах дает чистое соединение К6 с выходом 340 мг (99%) в виде белого твердого вещества. Спектр 1Н ЯМР соответствует требуемой структуре.
ΟΒζ
К7
Раствор соединения К6 (326 мг, 0,99 ммоль) в диоксане (7 мл) обрабатывают 2,0н. раствором НС1 (5 мл) и полученную смесь нагревают при температуре 80°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют ЕЮАс и промывают насыщенным раствором №НСО3 (водный раствор), водой и насыщенным раствором соли, сушат (Ыа28О4) и концентрируют в вакууме. Флэш-хроматография с элюированием смесью 30% диэтилового эфира в гексанах дает чистое соединение К7 с выходом 208 мг (77,5%) в виде белого твердого вещества. Спектр 1Н ЯМР соответствует требуемой структуре.
Раствор соединения К7 (208 мг, 0,729 ммоль) в метаноле (6 мл) обрабатывают К2СО3 (101 мг, 0,765 ммоль) и ТокМЮ (149 мг, 0,765 ммоль) и нагревают при температуре 60°С в течение одного часа. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, вновь растворяют в
СН2С12 и промывают 1,0н. раствором ЫаОН (разбавленным насыщенным раствором ЫаНСОз). Выполняют обратную экстракцию водной части посредством СН2С12, органические слои объединяют, промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (Ыа28О4) и концентрируют а вакууме. Флэш-хроматография с элюированием градиентом смеси 1050% ацетона в гексанах дает чистое соединение К8 с выходом 70 мг (44%). Спектр 1Н ЯМР соответствует требуемой структуре.
ОАс
К9
Раствор соединения К8 (70 мг, 0,318 ммоль) в уксусном ангидриде (1,5 мл) и пиридине (1,0 мл) обрабатывают 4-диметиламинопиридином (каталитическое количество) и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь разбавляют СН2С12, промывают 1,0н. раствором НС1, водой и насыщенным раствором соли, сушат (Ыа28О4) и концентрируют в вакууме с получением соединения К9 с выходом 82 мг (98%) в виде бледно-желтого твердого вещества. Спектр 1Н ЯМР соответствует требуемой структуре.
Раствор соединения К9 (80 мг, 0,305 ммоль) в сухом этаноле (4 мл) обрабатывают 8иС12-2Н2О (241 мг, 1,07 ммоль) и нагревают смесь при температуре 60°С в течение 50 мин. Реакционную смесь разбавляют ЕЮАс, промывают насыщенным раствором №1НС.'О3. водой и насыщенным раствором соли, сушат (Ыа28О4) и концентрируют в вакууме. Флэш-хроматография с элюированием градиентом смеси 2030% ацетона в гексанах дает чистое соединение К10 с выходом 52 мг (73,4%) в виде бледножелтого масла. Спектр 1Н ЯМР соответствует требуемой структуре.
АсО
К11
Раствор соединения К10 (52 мг, 0,224 ммоль) в дихлорэтане (2 мл) обрабатывают метатолилизоцианатом (43 мкл, 0,336 ммоль) и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь разбавляют смесью СН2С12 и гексанов (2:1), фильтруют и промывают той же системой растворителей, что дает соединение К11 (67 мг, 82%) в виде белого твердого вещества. Спектр 'Н ЯМР соответствует требуемой структуре.
он
(102)
Раствор соединения К11 (33 мг, 0,09 ммоль) в метаноле (2 мл) обрабатывают 1,0н. раствором ΝαΟΗ (135 мкл, 0,135 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь нейтрализуют, добавляя 1,0н. раствор НС1 (135 мкл), и концентрируют в вакууме. Белое твердое вещество промывают водой и смесью СН2С12 с гексанами (2:1) и сушат в вакууме, что дает соединение 102 (20 мг, 68%) в виде белого твердого вещест ва.
Ή ЯМР (500 МГц, б6-ДМС0) δ 9,29 (с), 9,00 (с), 8,42 (с), 7,69 (с), 7,55 (м), 7,37 (с), 7,33 (с), 7,27 (д), 7,16 (т), 6,80 (д), 5,39 (т), 4,58 (с), 2,28 (с). Я£ 0,13 (смесь гексанов и ацетата, 1:1)
Пример 12. Синтез и соединения 106.
о
(106)
Раствор соединения С4 (50 мг, 0,263 ммоль) в ТГФ (2 мл) обрабатывают карбонилдиимидазолом (СЭ1) (53 мг, 0,33 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. К реакционной смеси добавляют 1ацетил-6-аминоиндол (93 мг, 0,526 ммоль, 81дта Сйе1шса1 Со.) и 4-диметиламинопиридин (35 мг, 0,28 9 ммоль) и нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Полученную смесь разбавляют ЕЮАс (100 мл), промывают 5% раствором КН8О4, водой и насыщенным раствором соли, сушат (Ν;·ι28Ο4) и концентрируют в вакууме. Реакционную смесь вновь растворяют в ЕЮАс и фильтруют, чтобы удалить нерастворимые вещества, и еще раз концентрируют в вакууме. Флэш-хроматография с элюированием градиентом смеси 50-60% ацетона в гексанах дает чистое соединение 106 с выходом 37 мг (36%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (500 МГц, б6-ДМСО) δ 8,79 (с),
8,74 (с), 8,37 (с), 8,11 (с), 7,62 (д), 7,47 (с), 7,43 (с), 7,30 (д), 7,13 (д), 7,14 (д), 4,11 (т), 3,94 (с), 3,07 (т), 2,17 (с). Я£ 0,14 (смесь гексанов и ацетата, 1:1)
К суспензии соединения 113 (по примеру
5) (250 мг, 5,7 ммоль) в СН2С12 (1 мл) при комнатной температуре по каплям добавляют несколько эквивалентов трифторуксусной кислоты и перемешивают в течение 90 мин. Полученный раствор упаривают в вакууме и растирают в порошок с СН2С12 и метанолом. Полученную смесь фильтруют с получением чистого продукта 169 с выходом 258 мг (99%). Спектр 1Н ЯМР соответствует требуемой структуре.
(120)
Суспензию соединения 169 (250 мг, 0,55 ммоль) в 21 мл смеси СН2С12 и ДМФ (20:1 в объемном отношении) обрабатывают триэтиламином (193 мкл, 1,38 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре до однородного состояния. Раствор охлаждают до 0°С, обрабатывают (8) 3-тетрагидрофуранил-№оксисукцинимидилкарбонатом (635 мг, 0,608 ммоль) и продолжают перемешивать в течение ночи, позволяя раствору нагреться до комнатной температуры. Смесь выливают в этилацетат (500 мл), промывают NаНСОз (водный раствор) (дважды), водой (дважды) и насыщенным раствором соли (один раз), сушат над №28О4 и упаривают в вакууме. Полученный продукт растирают в порошок (30 мл СН2С12 100 мл эфира), что дает чистое соединение 120 с выходом 212 мг (85%). Спектр 1Н ЯМР соответствует требуемой структуре.
Пример 14. Анализ ингибирования активности инозин-5'-монофосфатдегидрогеназы.
Константы ингибирования соединений, приведенных в таблице III, измеряли в соответствии со следующим протоколом.
Активность инозин-5'-монофосфатдегидрогеназы (ΙΜΡΌΗ) знализировали с помощью модифицированного метода, впервые вписанного Магазаником.[Мадакашк, В.Моуеб, Н.8. апб Сейппд Ь.Б. (1957) ГБю1. Сйет, 226, 339]. Ферментативную активность измеряли спектрофотометрическим методом, контролируя увеличение оптической плотности при длине волны 340 нм вследствие образования восстановленного никотинамидадениндинуклеотида (ΝΑΌΗ) (ε340 равно 6220 М-1 см-1). Реакционную смесь, содержащую 0,1 моль трис-буфера, рН 8,0, 0,1 моль КС1, 3 ммоль этилендиаминтетрауксусной кислоты (ΕΌΤΑ) 0,1 моль ино-зин5'-монофосфата и фермент (ΙΜΡΌΗ человеческого типа II) с концентрацией от 15 до 50 нмоль. Этот раствор инкубировали при температуре 37°С в течение 10 мин. Реакцию инициировали, добавляя никотинамидадениндинуклеотид (ΝΑΌ) до конечной концентрации, равной 0,1 моль, и начальную скорость измеряли в соответствии с линейным увеличением оптической плотности при длине волны 340 нм в течение 10 мин. Для получения данных в стандарт39 ном спектрофотометре (длина пути 1 см) конечный объем в кювете доводили до 1,0 мл. Этот анализ выполняли также с использованием 96луночного титрационного микропланшета; в этом случае все реагенты имели такие же концентрации, при этом конечный объем уменьшали до 200 мкл.
Для анализа ингибирующей активности любое испытуемое соединение растворяли в ДМСО до конечной концентрации, равной 20 нмоль, и добавляли к исходной анализируемой смеси для предварительной инкубации с ферментом в конечном объеме, равном 2-5% (в объемном отношении). Реакцию инициировали, добавляя никотинамидадениндинуклеотид (ΝΑΌ), и измеряли начальные скорости в соответствии с вышеописанной процедурой. Значения константы ингибирования (К1) определяли, измеряя начальные скорости в присутствии разных количеств ингибитора и осуществляя подбор данных с помощью уравнений Хендерсона [Неийегкои, Р.ЕР. (1972) Вюсйеш. 1. 127, 321].
Эти результаты приведены в табл. III. Значения К1 выражены в нмолях (нМ). В категории А указана активность от 0,01 до 50 нмоль, в категории В указана активность, равная 511000 нм, в категории С указана активность от 1001 до 10000 нм и в категории Ό указана активность свыше 10000 нм. Обозначение ΝΌ (данные отсутствуют) относится к соединениям, которые не были испытаны.
Таблица III
* соед. Κί № соед. Κΐ Ν* соед. Κΐ
(пМ) (пМ) Й (пМ)
1 С 40 С 78 В
2 С 41 С 79 в
3 в 42 в 80 с
4 О 43 в 81 с
5 с 44 — 82 с
6 с 45 с 83 в
7 в 46 в 84 в
8 с 47 в 85 в
9 с 48 с 86 с
10 с 49 с 87 Ό
11 с 50 о 88 С
12 с 51 ϋ 89 С
13 с 52 с 90 с
14 с 53 с 91 с
15 с 54 с 92 с
16 с 55 А 93 А
17 в 56 в 94 в
18 с 57 в 95 С
19 с 58 с 96 В
20 с 59 А 97 А
21 с 60 В 98 В
22 с 61 ϋ 99 А
23 с 62 С 100 В
24 в 63 с 101 С
25 с 64 в 102 С
26 с 65 в 103 С
27 с бб с 104 с
28 с 67 с 105 в
29 ϋ 66 в 106 в
30 с 69 в 107 А
31 ϋ ι 108 В
32 Ό 71 с 109 В
33 Ό 72 с 110 В
34 с 73 •в 111 А
35 с 74 в 112 В
36 с 75 в 113 А
37 с 76 с 114 В
38 ϋ 77 в 115 В
39 О
л соед. я (пМ) № соед. # Κΐ (ПМ) » соед. Й (пМ) № соед. й Κί (ПМ)
116 А 129 А 142 А 155 А
117 В 130 А 143 В 156 А
118 С 131 А 144 В 157 В
119 А 132 А 145 А 158 В
120 А 133 А 146 А 159 А
121 А 134 А 147 А 160 А
122 А 135 А 148 А 161 А
123 А 136 А 149 А 162 А
124 А 137 В 150 А 163 В
125 А 138 А 151 В 164 В
126 А 139 В 152 В 165 А
127 А 140 А 153 А 166 О
128 А 141 А 154 А 167 В
168 В
Пример 15. Анализы антивирусной активности.
Антивирусную эффективность соединений можно определить с помощью разных анализов, выполняемых ίη νίΐτο и ίη νίνο. Например, соединения могут быть испытаны в соответствии с анализами репликации вируса ίη νίΐτο. При выполнении анализов ίη νίΐτο можно использовать целые клетки или выделенные клеточные компоненты. При выполнении анализов ίη νίνο используют животные модели для вирусных заболеваний. Примерами таких животных моделей являются, но не ограничиваются ими, модель заражения грызунов вирусами гепатита-В (НВУ) и гепатита-С (НСУ), модель заражения сурков вирусом гепатита-В (НВУ) и модель заражения шимпанзе вирусом гепатита-В (НВУ).
Несмотря на то, что в этом описании изобретения приведен ряд вариантов осуществления данного изобретения, очевидно, что на их основе могут быть разработаны другие варианты, которые позволят эффективно использовать продукты и методы по данному изобретению. Поэтому объем данного изобретения ограничивается лишь предлагаемой формулой изобретения, а не конкретными вариантами осуществления изобретения, приведенными в качестве примеров.

Claims (33)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение общей формулы в которой
    Е обозначает О или 8;
    С и О' независимо выбраны из К1 или Н;
    Рй обозначает фенилен;
    Ό выбирают из С(О), С(8) и 8(О)2;
    В' обозначает насыщенную, ненасыщенную или частично насыщенную моноциклическую или бициклическую кольцевую систему, возможно имеющую до 4 гетероатомов, выбираемых из Ν, О или 8, которую выбирают из формул при этом каждый из Ρ11 и В' может иметь до 3 заместителей, причем первый из указанных заместителей, если он имеется, выбирают из К1, К2, К4 или К5, второй из указанных заместителей, если он имеется, выбирают из К1 или К4 и третьим из указанных заместителей, если он имеется, является К1;
    причем каждый из К1 независимо выбирают из 1,2-метилендиокси, 1,2-этилендиокси, К6 или (СН2)и-У; где η обозначает 0, 1 или 2 и Υ выбирают из галогена, СИ ΝΟ2, СЕ3, ОСЕ3, ОН, 8К6, 8(О)К6, 8О2К6, ΝΗ2, ΝΗΚ6, Ν(Κ6)2, ΝΚ6Κ8, СООН, СООК6 или ОК6;
    каждый К2, независимо от других, выбирают из (С1-С4)алкила с прямой или разветвленной цепью или (С2-С4)алкенила или алкинила с прямой или разветвленной цепью, при этом каждый К2 может иметь до 2 заместителей, причем первый из указанных заместителей, если он имеется, выбирают из К1, К4 и К5 и вторым из указанных заместителей, если он имеется, является К1;
    К3 выбирают из моноциклической или бициклической кольцевой системы с 5-6 членами в кольце, которая может иметь до 4 гетероатомов, выбираемых из Ν, О или 8, и где группа СН2, смежная с любым из указанных гетероатомов Ν, О или 8, может быть замещена С(О), при этом каждый К3 может иметь до 3 заместителей, причем первый из указанных заместителей, если он имеется, выбирают из К1, К2, К4 или К5, второй из указанных заместителей, если он имеется, выбирают из К1 или К4 и третьим из указанных заместителей, если он имеется, является К1;
    каждый К4, независимо от других, выбирают из ОК5, ОС(О)К6, ОС(О)К5, ОС(О)ОК6, ОС(О)ОК5, ОС(ОМК6)2, ОР(О)(ОК6)2, 8К6, 8К5, 8(О)К6, 8(О)К5, 8О2К6, 8О2К5; 8О2НК6)2,
    8Ο2ΝΚ5Κ6, 8О3К6, С(О)К5, С(О)ОК5, С(О)К6, С(О)ОК6, ЫС(О)С(О)К6, ЫС(О)С(О)К5,
    ЫС(О)С(О)ОК6, Ν^Ο)^Ο)Ν(Κ6)2, С(ОМК6)2, ^Ο)Ν(ΟΚ6)Κ6, ^Ο)Ν(ΟΚ6)Κ5, ^νοκ6)κ6, ^ΝΟΚ6)Κ5, Ν(Κ6)2, МК6С(О)К\ МК6С(О)К6, ΝΚΑ(Ο)Κ5, МК6С(О)ОК6, \К6С(О)ОК\
    ΝΚΑ(Ο)Ν(Κ6)2, ΝΚΑ(Ο)ΝΚ5Κ6, ΝΚ68Ο2Κ6, ΝΚ68Ο2Κ5, ΝΚ68Ο2Ν(Κ6)2, ΝΚ68Ο2ΝΚ5Κ6, Ν(ΟΚ6)Κ6, Ν(ΟΚ6)Κ5, Ρ(Ο)(ΟΚ6)Ν(Κ6)2 и Ρ(Ο)(ΟΚ6)2;
    каждый К5 обозначает моноциклическую или бициклическую кольцевую систему с 5-6 членами в кольце, которая может иметь до 4 гетероатомов, выбираемых из Ν, О или 8, и где группа СН2, смежная с указанными гетероатомами Ν, О или 8, может быть замещена С(О), при этом каждый К5 может иметь до 3 заместителей, каждый из которых, если он имеется, является К1;
    каждый К6 независимо от других выбирают из Н, (С1-С4)алкила с прямой или разветвленной цепью или (С2-С4)алкенила с прямой или разветвленной цепью, при этом каждый К6 может иметь заместитель, который является К7;
    К7 обозначает моноциклическую или бициклическую кольцевую систему с 5-6 членами в кольце, которая может иметь до 4 гетероатомов, выбираемых из Ν, О или 8, и где группа СН2, смежная с указанными гетероатомами Ν, О или 8, может быть замещена С(О), при этом каждый К7 может иметь до 2 заместителей, которые независимо друг от друга выбирают из Н, (С1-С4)алкила с прямой или разветвленной цепью, (С2-С4)алкенила с прямой или разветвленной цепью, 1,2-метилендиокси, 1,2-этилендиокси или (СН2)п-2, где η равен 0, 1 или 2 и
    Ζ выбирают из галогена, СК, ΝΟ2, СЕ3, ОСЕ3, ОН, 8(С1-С4)алкила, 8О(С1-С4)алкила, 8О2(С1-С4)алкила, ΝΗ2, NΗ(С1-С4)алкила, N((С1-С4)алкила)2, N((С1-С4)алкила)Κ8, СООН, С(О)О(С1-С4)алкила или О(С1-С4)алкила; и
    К8 обозначает аминозащитную группу; и где любой атом углерода в любом К2 или К6 может быть заменен О, 8, 8О, 8О2, ΝΗ или Ы(С1-С4)алкилом;
    если Ρ11 не имеет дополнительных заместителей, а все имеющиеся у В' указанные заместители являются К1, тогда по меньшей мере один из указанных заместителей К1 отличен от хлора, брома или иода; причем В и В' не могут одновременно обозначать незамещенный фенил.
  2. 2. Соединение по п.1, формулы
    К выбирают из К1 и К4 и
    1 выбирают из К1, К2 и К4.
  3. 3. Соединение по п.2, в котором Ό обозначает -С(О)-.
  4. 4. Соединение по п.2, в котором Е обозначает кислород.
  5. 5. Соединение по п.2, в котором 1 обозначает ΝΚΈ(Ο)Κ5 или ΝΚΑ(Ο)Κ6
  6. 6. Соединение по п.5, в котором 1 обозначает ΝΚΈ(Ο)Κ6.
  7. 7. Соединение по п.6, в котором 1 обозначает Ы(СН3)С(О)К6
  8. 8. Соединение по п.2, в котором К обозначает (ΟΗ2)η-Υ.
  9. 9. Соединение по п.8, в котором К обозначает ОСН3.
  10. 10. Соединение по п.2, в котором С обозначает водород.
  11. 11. Соединение по п.2, в котором
    Ό обозначает -С(О)-;
    Е обозначает кислород;
    К обозначает ОСН3 и
    С обозначает водород.
  12. 12. Соединение по п.2, в котором 1 обозначает К2.
  13. 13. Соединение по п.12, в котором Е обозначает кислород.
  14. 14. Соединение по п.12, в котором 1 обозначает К2, замещенный К4.
  15. 15. Соединение по п.14, в котором К4 обозначает ИК6С(О)ОК5 или ИК6С(О)ОК6.
  16. 16. Соединение по п.12, в котором К обозначает (СИДп-Υ.
  17. 17. Соединение по п.16, в котором К обозначает ОСН3.
  18. 18. Соединение по п.12, в котором Ό обозначает -С(О)-;
    Е обозначает кислород;
    К обозначает ОСН3 и
    С обозначает водород.
  19. 19. Соединение по п.1, которое выбирают из группы, включающей соединения 2-27, 29-31, 39-51, 53-69, 71-86, 88-89, 91-102 и 104-162, как показано ниже в табл. ΙΒ и Ю:
    ТаблицаΙΒ
    № С к В1 И н 3-метоксифенил н н 3-тиенил н н 3,4-дифторфенил н и 2,5-диметоксифенил и н 3-метилтиофенил 7 и н 3-бромфенил 8 н н 3-цианофенил 9 и н З-трифторметил-4-хлорфенил 10 н н 2-метил-З-хлорфенил 11 н н 2-метокси-5-метилфенил 12 н н 2-метоксифенил 13 н н 3-метоксифенил 14 н н 2,5-диметоксифенил 15 н н 3-нитрофенил 16 н н 4-нитрофенил 17 н н 3-метилфенил 18 н н 3-трифторметилфенил 19 н н 2-трифторметилфенил 20 н н 3-фторфенил 21 н н 4-феноксифенил 22 н н 3-хлорфенил
    23 Н н 3-хлор-4-фторфенил 24 Н н 3-аминофенил 25 н н 3- (гидроксиметил)фенил 26 н н 3-ацетиленилфенил 27 н н 3-гидроксифенил 29 н н 3-пиридинил 30 н н 4-пиридинил 31 н н 2- (5-метил)тиазолил 39 н н 3,4-этилендиоксифенил 40 н н 3-метил-4-нитрофенил 41 н н 3—трифторметил—4—нитрофенил 42 н 3-хлор фенил 43 н 3-хлор 3-метилфенил 44 - - - 45 Е 3-фтор фенил 46 н 3-фтор 3-метилфенил 47 и н 3-карбометоксиметилфенил 48 н н 3-карбометоксиэтилфенил 49 н н 3-диметиламинофенил 50 н н 3-[2-(2-метил)диоксоланил)фенил 51 н н 3-аминокарбонилфенил 53 н н 3-фуранил 54 н н 3-карбоксиметилфенил 55 н 3-метокси 3-метилфенил 56 н 3-метокси 3-нитрофенил 57 н 3-хлор 3-карбометоксиметилфенил 58 н Н 3-амино-5-метилфенил 59 н 3-метокси 3-аминофенил 60 н 3-бром 3-метилфенил 61 н 3-хлор З-хлор-4-(5-оксазолил)фенил 62 н 3-хлор 4-(2-метилпиридил) 63 н 3-хлор 3-карбоксиметилфенил 64 н 3-бром 3-нитрофенил 65 н 3-бром 3-аминофенил
    66 н н 3-[5-(2-метилпиримидинил)]фенил 67 н н 3- (5-оксазолил)фенил 68 н 3-хлор 2-тиенил 69 н 3-хлор 3-тиенил 71 н 3-хлор 3-метоксикарбамоилфенил 72 н 3-хлор 3-ацетамидофенил 73 н 3-хлор 3-иодфенил 74 н 3-метил фенил 75 н 3-метил 3-метилфенил 76 метил 3-хлор 3-метилфенил 77 метил Н 3-метилфенил 78 Н 3-хлор 3-нитрофенил 79 Н 3-хлор 3-аминофенил 80 н Н 3-(циклогексилсульфамоил)фенил 81 Н н 3- (метилсульфамоил)фенил 82 н н 3- (фенилсульфамоил)фенил 83 н 3-метокси 3-бензилоксикарбамоилфенил 84 н 3-метокси 3-ацетамидофенил 85 н 3-хлор 4- (2-метил)фуранил 86 н 3-хлор 5- (2-метил)тиенил 88 н 3-карбометокси 3-метилфенил 89 н 3-карбометокси 3-нитрофенил 91 н 3-хлор 4- (2-нитро)тиенил 92 н 3-хлор 4-(2-гидроксиамино)тиенил 93 н 3-хлор 3-(Ν-метил)трифторацетамидофенил 94 н 3-хлор 3-(метиламино)фенил 95 н 3-хлор 4- (2-амино)тиенил 96 н 3-метокси 3-трифторацетамицофенил 97 .4 3-метокси 3-(Ν-метил)трифторацетамидофенил 98 н 3-метокси 3- (31-пиколилоксикарбамоил)фенил 99 н 3-метокси 3- (феноксикарбамоил)фенил 100 н 3-метокси 3-дифторацетамидофенил 101 н 3-ацетоксиметил 3-метилфенил 102 н 3-гидроксиметил 3-метилфенил
  20. 20. Фармацевтическая композиция, содержащая
    а. соединение формулы
    104 Н н З-нитро-4-фторфенил 105 н 3-метокси 3-(аминометил)фенил [*ТФА] 106 н 3-метокси 5- (Ν-анетокси)индолинил 107 н 3-метокси 3- (Ν-метил)ацетамидофенил 108 н 3-метокси 3-[(2-оксо-2-(3,4,5-триметоксифенил)ацетил)амино]фенил 109 и 3-амино 3-метилфенил 110 н 3-метокси 3-бензамидофенил 111 н 3-метокси 3-фенилацетамидофенил 112 н 3-метокси 3-фенилуреидофенил 113 н 3-метокси 3- (трет- бутоксикарбамоилметил)фенил 114 н 3-метокси 3-(циклопентилацетамидо)фенил
    Таблица1С
    Соединение № Ь 116 ΝΗΟ (0)О-трет-бутил 117 ЦСНзС(0)О-трет-бутил 118 ΝΗΟ (О)О-метил 119 ΝΗΟ(0)О-фенил 120 ΝΗΟ(0)О-(δ)-3-тетрагидрофуранил 121 ΝΗΟ(О)0-2-пиколинил 122 ΝΗΟ(О)О-(5)-5-оксазолидинонилметил 123 ΝΗΟ(О)Ο-4-карбометоксифенил 124 ЫНС(О)0-изобутил 125 ΝΗΟ(О)О-аллил 126 ΝΗΟ(0)0-5-(1,3-диоксанил) 127 ΝΗΟ(0)0-4-ацетамидобензил
    128 ΝΗ0 (О)Ο-2-фурфурил 129 ΝΗΟ(О)О-З-тиофурфурил 130 ΝΗΟ(О)О-2-метоксиэтил 131 ΝΗ0(О)Ο-4-тстрагидропиранил 132 ΝΗΟ(0)О-циклогексил 133 ΝΗΟ(О)О-цикпопентил 134 ΝΗΟ(О)О-2-гидроксиэтил 135 ΝΗΟ(0)О-циклогексилметил 136 ΝΗΟ(0)0-(К,3)-3-тетрагидрофуранил 137 ΝΗΟ(0)0-3-пиридил 138 ΝΗΟ(0)0-бензил 139 ΝΗΟ(0)0-3-(трет-ВОС-амино)пропил 140 ΝΗΟ(0)Ο-4-гидроксибутил 141 ΝΗΟ(0)Ο-5-гидроксипентил 142 ΝΗΟ(0)0-(В,5)-3-пиранил 143 ΝΗΟ(0)0-3-(Ν-трет-ВОС)пиперидинил 144 ΝΗΟ(0)0-(В)-3-(2-оксо-4,4-диметил)фуранил 145 ΝΗΟ(0)0-3-метилтиопропил 146 ΝΗΟ (0)0-4-((2,2-диметил)-1,3-диоксанил}метил 147 ΝΗΟ(0)0-2-ди(гидроксиметил)этил 148 ΝΗΟ(0)0-4-(Ν-трет-ВОС)пиперидинилметил 149 ΝΗΟ(0)0-3-(Ν-трет-ВОС)пиперидинилметил 150 ΝΗΟ(0)0-(дибензилоксиметил)метил 151 ΝΗΟ(0)0-ди(гидроксиметил)метил 152 ΝΗΟ(0)0-2-(Ν-трет-ВОС)пиперидинилметил 153 ΝΗΟ(0)0-3-пиперидинил-ТФА 154 ΝΗΟ(0)0-(В, 3) -(2-тетрагидропиранил)метил 155 ΝΗΟ(0)0-4-пиперидинилметил-ТФА 156 ΝΗΟ(0)0-(В,3)-3-тетрагидрофуранилметил 157 ΝΗΟ(0)0-3-метилсульфонилпропил 158 ΝΗΟ(0)О-З-пиперидинилметил-ТФА 159 ΝΗΟ(0)0-2-пиперидинилметил-ТФА 160 ΝΗΟ(0)0-(В,3)-3-тетрагидротиофенил 161 ΝΗΟ(0)0-(В,3)-3-тетрагидротиопиранил 162 ΝΗ0(0)0-3-метоксипропил
    где В, В', С, 6', ϋ и Е имеют значения, указанные в п.1, в количестве, эффективном для ингибирования активности ΙΜΡΌΗ;
    b. дополнительное лекарственное средство, которое выбирают из иммуносупрессоров, противораковых средств, антивирусных средств, противовоспалительных средств, противогрибковых средств, антибиотиков или средств, препятствующих гиперпролиферации сосудов;
    c. фармацевтически приемлемый адъювант.
  21. 21. Композиция по п.20, в которой по крайней мере один В в указанном соединении имеет по крайней мере первый заместитель, представляющий собой К5.
  22. 22. Соединение по и.2, представленное формулой
  23. 23. Фармацевтическая композиция, содержащая
    a. соединение по любому из пи. 1-19 в количестве, эффективном для ингибирования активности ΙΜΡΌΗ; и
    b. фармацевтически приемлемый адъювант.
  24. 24. Фармацевтическая композиция по п.23, дополнительно содержащая средство, которое выбирают из иммуносупрессоров, противораковых средств, антивирусных средств, противовоспалительных средств, противогрибковых средств, антибиотиков или средств, препятствующих гиперпролиферации сосудов.
  25. 25. Способ лечения или профилактики ΙΜΡΟΗ-опосредованных заболеваний у млекопитающих, который включает стадию введения указанным млекопитающим композиции по п.20.
  26. 26. Способ лечения или профилактики ΙΜΡΟΗ-опосредованных заболеваний у млекопитающих, который включает стадию введения указанным млекопитающим композиции по п.23.
  27. 27. Способ по п.26, где указанная композиция дополнительно содержит лекарственное средство, выбираемое из иммуносупрессоров, противораковых средств, антивирусных средств, противовоспалительных средств, противогрибковых средств, антибиотиков или средств, препятствующих гиперпролиферации сосудов.
  28. 28. Способ по любому из п.25-27, который применяют для подавления иммунной реакции и где указанное дополнительное лекарственное средство, если оно используется, является иммуносупрессором.
  29. 29. Способ по п.28, где указанное 1МРИНопосредованное заболевание является аутоиммунным заболеванием.
  30. 30. Способ по любому из пп.25-27, где ГМРИН-опосредованное заболевание является вирусным заболеванием и указанное дополнительное лекарственное средство, если оно используется, является антивирусным средством.
  31. 31. Способ по любому из пп.25-27, где ГМРИН-опосредованное заболевание является сосудистым заболеванием и указанное дополни тельное лекарственное средство, если оно используется, является средством, препятствующим гиперпролиферации сосудов.
  32. 32. Способ по любому из пп.25-27, где ГМРИН-опосредованное заболевание является раком и указанное дополнительное лекарственное средство, если оно используется, является противораковым средством.
  33. 33. Способ по любому из пп.25-27, где ГМРИН-опосредованное заболевание является воспалительным заболеванием и указанное дополнительное лекарственное средство, если оно используется, является противовоспалительным средством.
EA199800943A 1996-04-23 1997-04-21 Производные мочевины и их применение в качестве ингибиторов инозин-5`-монофосфат- дегидрогеназы EA004771B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/636,361 US5807876A (en) 1996-04-23 1996-04-23 Inhibitors of IMPDH enzyme
US08/801,780 US6344465B1 (en) 1996-04-23 1997-02-14 Inhibitors of IMPDH enzyme
US08/832,165 US6054472A (en) 1996-04-23 1997-04-02 Inhibitors of IMPDH enzyme
PCT/US1997/006623 WO1997040028A1 (en) 1996-04-23 1997-04-21 Urea derivatives as inhibitors of impdh enzyme

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199800943A1 EA199800943A1 (ru) 1999-04-29
EA004771B1 true EA004771B1 (ru) 2004-08-26

Family

ID=27417590

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199800943A EA004771B1 (ru) 1996-04-23 1997-04-21 Производные мочевины и их применение в качестве ингибиторов инозин-5`-монофосфат- дегидрогеназы

Country Status (21)

Country Link
US (3) US6541496B1 (ru)
EP (1) EP0902782A1 (ru)
CN (2) CN1116288C (ru)
AP (1) AP813A (ru)
AU (1) AU723730B2 (ru)
BG (1) BG64507B1 (ru)
BR (1) BR9708735A (ru)
CA (1) CA2252465C (ru)
CZ (1) CZ298463B6 (ru)
EA (1) EA004771B1 (ru)
HU (1) HUP0004421A3 (ru)
ID (1) ID16664A (ru)
IL (1) IL126674A (ru)
IN (1) IN190508B (ru)
NO (1) NO312963B1 (ru)
NZ (1) NZ332405A (ru)
OA (1) OA10902A (ru)
PL (1) PL192628B1 (ru)
SK (1) SK286662B6 (ru)
TR (1) TR199802136T2 (ru)
WO (1) WO1997040028A1 (ru)

Families Citing this family (159)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA66767C2 (ru) * 1996-10-18 2004-06-15 Вертекс Фармасьютикалс Інкорпорейтед Ингибиторы серин-протеаз, фармацевтическая композиция, способ ингибирования активности и способ лечения или профилактики вирусной инфекции гепатита с
JP2001508767A (ja) * 1996-12-02 2001-07-03 藤沢薬品工業株式会社 ５―ｈｔ拮抗作用を有するインドール―ウレア誘導体
EP1366766A1 (en) * 1997-03-14 2003-12-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
WO2000024707A1 (en) * 1998-10-22 2000-05-04 Neurosearch A/S Substituted phenyl derivatives, their preparation and use
US6093742A (en) * 1997-06-27 2000-07-25 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of p38
SK5462000A3 (en) 1997-10-31 2001-02-12 Aventis Pharma Ltd Substituted anilides
CN1149085C (zh) * 1997-12-22 2004-05-12 拜尔有限公司 用取代杂环脲抑制raf激酶
US7517880B2 (en) 1997-12-22 2009-04-14 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas
ATE346600T1 (de) * 1997-12-22 2006-12-15 Bayer Pharmaceuticals Corp Inhibierung der p38 kinase-aktivität durch die verwendung von aryl- und heteroarylsubstituierten harnstoffen
US7329670B1 (en) 1997-12-22 2008-02-12 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of RAF kinase using aryl and heteroaryl substituted heterocyclic ureas
AU3665199A (en) * 1998-04-29 1999-11-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of impdh enzyme
US6313071B1 (en) * 1998-06-04 2001-11-06 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. Phenylacetylene derivatives and agricultural/horticultural fungicides
CA2348267A1 (en) 1998-10-29 2000-05-11 Henry H. Gu Novel inhibitors of impdh enzyme
EP1126843A4 (en) 1998-10-29 2005-06-15 Bristol Myers Squibb Co AMINO-CELL DERIVATIVE COMPOUNDS INHIBITORS OF ENZYME IMPDH
US6420403B1 (en) 1998-10-29 2002-07-16 Edwin J. Iwanowicz Inhibitors of IMPDH enzyme
US6596747B2 (en) 1998-10-29 2003-07-22 Bristol-Myers Squibb Company Compounds derived from an amine nucleus and pharmaceutical compositions comprising same
GB9823873D0 (en) 1998-10-30 1998-12-30 Pharmacia & Upjohn Spa 2-ureido-thiazole derivatives,process for their preparation,and their use as antitumour agents
RU2233269C2 (ru) * 1998-11-02 2004-07-27 Авентис Фарма Лимитед Замещенные анилиды, фармацевтическая композиция и способ лечения
CZ20012067A3 (cs) * 1998-12-09 2001-10-17 American Home Products Corporation Thiomočovinové sloučeniny obsahující alfa methylbenzylovou skupinu a fenylendiaminovou skupinu jako inhibitory herpes virů
US6262090B1 (en) 1998-12-09 2001-07-17 American Home Products Corporation Aminopyridine-containing thiourea inhibitors of herpes viruses
US6166028A (en) 1998-12-09 2000-12-26 American Home Products Corporation Diaminopuridine-containing thiourea inhibitors of herpes viruses
US6201013B1 (en) 1998-12-09 2001-03-13 American Home Products Corporation Heterocyclic carboxamide-containing thiourea inhibitors of herpes viruses containing a substituted phenylenediamine group
NZ512108A (en) * 1998-12-09 2003-09-26 Wyeth Corp Thiourea inhibitors of herpes viruses
US6337338B1 (en) 1998-12-15 2002-01-08 Telik, Inc. Heteroaryl-aryl ureas as IGF-1 receptor antagonists
AU1689600A (en) * 1998-12-22 2000-07-12 Mitsubishi Chemical Corporation Amide derivatives
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
EP1140840B1 (en) 1999-01-13 2006-03-22 Bayer Pharmaceuticals Corp. -g(v)-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US7928239B2 (en) 1999-01-13 2011-04-19 Bayer Healthcare Llc Inhibition of RAF kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
IL144144A0 (en) 1999-01-13 2002-05-23 Bayer Ag Omega-carboxy aryl substituted diphenyl ureas as p38 kinase inhibitors
ME00275B (me) 1999-01-13 2011-02-10 Bayer Corp ω-KARBOKSIARIL SUPSTITUISANI DIFENIL KARBAMIDI KAO INHIBITORI RAF KINAZE
SG142120A1 (en) * 1999-03-12 2008-05-28 Boehringer Ingelheim Pharma Compounds useful as anti-inflammatory agents
HUP0201214A3 (en) * 1999-03-19 2002-11-28 Vertex Pharmaceuticals Inc Cam Inhibitors of impdh enzyme, pharmaceutical compositions containing them and their use
US6653309B1 (en) 1999-04-26 2003-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme technical field of the invention
WO2000073288A1 (en) * 1999-05-28 2000-12-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for preparing 5-substituted oxazoles
US6107052A (en) * 1999-06-09 2000-08-22 Roche Diagnostics Corporation Enzymatic measurement of mycophenolic acid
DE60005017T2 (de) * 1999-06-25 2004-06-09 Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge Prodrugs von impdh-inhibierenden carbamaten
JP2001011059A (ja) * 1999-06-28 2001-01-16 Nippon Synthetic Chem Ind Co Ltd:The ５−（２−置換−４−ニトロフェニル）−オキサゾールの製造方法
JP2001011060A (ja) * 1999-06-28 2001-01-16 Nippon Synthetic Chem Ind Co Ltd:The 新規オキサゾール化合物及びその製造方法
TWI262185B (en) * 1999-10-01 2006-09-21 Eisai Co Ltd Carboxylic acid derivatives having anti-hyperglycemia and anti-hyperlipemia action, and pharmaceutical composition containing the derivatives
US6867299B2 (en) 2000-02-24 2005-03-15 Hoffmann-La Roche Inc. Oxamide IMPDH inhibitors
AU2001255538B2 (en) * 2000-04-24 2006-03-30 Bristol-Myers Squibb Company Heterocycles that are inhibitors of IMPDH enzyme
SV2003000617A (es) * 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
US6423849B1 (en) * 2000-09-01 2002-07-23 The Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd. Process of preparing 5-(2-substituted-4-nitrophenyl)-oxazole, novel oxazole compound, and process of preparing the same
US7235576B1 (en) 2001-01-12 2007-06-26 Bayer Pharmaceuticals Corporation Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US7371763B2 (en) 2001-04-20 2008-05-13 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
US6593362B2 (en) * 2001-05-21 2003-07-15 Guilford Pharmaceuticals Inc. Non-peptidic cyclophilin binding compounds and their use
TW200301698A (en) 2001-12-21 2003-07-16 Bristol Myers Squibb Co Acridone inhibitors of IMPDH enzyme
MXPA04007830A (es) 2002-02-11 2005-07-01 Bayer Pharmaceuticals Corp Arilureas como inhibidores de cinasa.
MXPA04007832A (es) 2002-02-11 2005-09-08 Bayer Pharmaceuticals Corp Aril-ureas con actividad inhibitoria de angiogenesis.
EP1402887A1 (en) * 2002-09-18 2004-03-31 Jerini AG New compounds for the inhibition of undesired cell proliferation and use thereof
AU2003298868B2 (en) 2002-12-06 2009-09-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions comprising a combination of diphenyl ura IMPDH inhibitors and apoptosis-inducing anti-cancer agents
AU2003300076C1 (en) 2002-12-30 2010-03-04 Angiotech International Ag Drug delivery from rapid gelling polymer composition
US7220768B2 (en) * 2003-02-11 2007-05-22 Wyeth Holdings Corp. Isoxazole-containing thiourea inhibitors useful for treatment of varicella zoster virus
PL1626714T3 (pl) 2003-05-20 2007-12-31 Bayer Healthcare Llc Diarylowe pochodne mocznika do schorzeń, w których pośredniczy PDGFR
US8637553B2 (en) 2003-07-23 2014-01-28 Bayer Healthcare Llc Fluoro substituted omega-carboxyaryl diphenyl urea for the treatment and prevention of diseases and conditions
PE20050374A1 (es) * 2003-09-05 2005-05-30 Vertex Pharma Inhibidores de proteasas de serina, en particular proteasa ns3-ns4a del vhc
CN101857631A (zh) 2003-10-10 2010-10-13 沃泰克斯药物股份有限公司 丝氨酸蛋白酶、特别是hcv ns3-ns4a蛋白酶的抑制剂
AR045870A1 (es) * 2003-10-11 2005-11-16 Vertex Pharma Terapia de combinacion para la infeccion de virus de hepatitis c
EP1944042A1 (en) 2003-10-27 2008-07-16 Vertex Pharmceuticals Incorporated Combinations for HCV treatment
KR20060120166A (ko) * 2003-10-27 2006-11-24 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ｈｃｖ ｎｓ３－ｎｓ４ａ 단백질분해효소 저항성 돌연변이
CN1938332B (zh) 2004-02-04 2011-10-19 沃泰克斯药物股份有限公司 丝氨酸蛋白酶、特别是hcv ns3-ns4a蛋白酶的抑制剂
US7317030B2 (en) 2004-02-26 2008-01-08 4Sc Ag Compounds as inhibitors of cell proliferation and viral infections
EP1568696A1 (en) * 2004-02-26 2005-08-31 4Sc Ag Compounds as inhibitors of cell proliferation and viral infections
US20110104186A1 (en) 2004-06-24 2011-05-05 Nicholas Valiante Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
NZ552868A (en) 2004-08-12 2009-07-31 Pfizer Triazolopyridinylsulfanyl derivatives as P38 MAP kinase inhibitors
EP1804821A4 (en) 2004-10-01 2009-07-15 Vertex Pharma INHIBITION OF HCV NS3-NS4A PROTEASE
TWI437990B (zh) 2004-10-29 2014-05-21 Vertex Pharma Vx-950之醫藥用途
ES2465469T3 (es) * 2005-01-14 2014-06-05 Gilead Connecticut, Inc. Diaril ureas 1,3-sustituidas como moduladores de la actividad quinasa
EP1858879B1 (en) * 2005-01-14 2012-06-06 Gilead Connecticut, Inc. 1,3-diaryl substituted ureas as modulators of kinase activity
US20060235070A1 (en) * 2005-02-08 2006-10-19 Hayden Michael R Compositions and methods for treating vascular, autoimmune, and inflammatory diseases
WO2006086498A2 (en) * 2005-02-08 2006-08-17 Aspreva Pharmaceuticals Sa Treatment of vascular, autoimmune and inflammatory diseases using low dosages of impdh inhibitors
WO2006094626A1 (en) 2005-03-07 2006-09-14 Bayer Healthcare Ag Pharmaceutical composition comprising an omega- carboxyaryl substituted diphenyl urea for the treatment of cancer
WO2007024294A2 (en) * 2005-05-03 2007-03-01 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted ureas, as modulators of kinase activity
BRPI0608602A2 (pt) 2005-05-09 2010-01-19 Vertex Pharma processos para a preparaÇço de urÉias de biarila e anÁlogos dos mesmos
JP2008540538A (ja) * 2005-05-09 2008-11-20 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド （ｓ）−３−（３−（３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）ウレイド）ベンジルカルバミン酸テトラヒドロフラン−３−イルの多形形態
JP5426164B2 (ja) 2005-07-29 2014-02-26 ヤンセン・アールアンドデイ・アイルランド Ｃ型肝炎ウイルスの大環式インヒビター
JO2768B1 (en) 2005-07-29 2014-03-15 تيبوتيك فارماسيوتيكالز ليمتد Large cyclic inhibitors of hepatitis C virus
MY139923A (en) 2005-07-29 2009-11-30 Tibotec Pharm Ltd Macrocylic inhibitors of hepatitis c virus
RU2436787C2 (ru) 2005-07-29 2011-12-20 Тиботек Фармасьютикалз Лтд. Макроциклические ингибиторы вируса гепатита с
PE20070211A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
PE20070210A1 (es) 2005-07-29 2007-04-16 Tibotec Pharm Ltd Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
CA2617099C (en) 2005-07-29 2014-03-25 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus
TWI393723B (zh) 2005-07-29 2013-04-21 Tibotec Pharm Ltd Ｃ型肝炎病毒之大環抑制劑（九）
SI1919898T1 (sl) 2005-07-29 2011-05-31 Tibotec Pharm Ltd Makrociklični inhibitorji virusa hepatitisa C
KR20080033481A (ko) 2005-08-02 2008-04-16 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 세린 프로테아제의 억제제
AR055395A1 (es) * 2005-08-26 2007-08-22 Vertex Pharma Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c
US7964624B1 (en) * 2005-08-26 2011-06-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases
EP2392590A3 (en) 2005-11-11 2012-03-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hepatitis C virus variants
US7705138B2 (en) 2005-11-11 2010-04-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hepatitis C virus variants
EP1991229A2 (en) 2006-02-27 2008-11-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals and pharmaceutical compositions comprising the same
EP1993994A2 (en) 2006-03-16 2008-11-26 Vertex Pharmceuticals Incorporated Deuterated hepatitis c protease inhibitors
EP2007789B1 (en) 2006-04-11 2015-05-20 Novartis AG Spirocyclic HCV/HIV inhibitors and their uses
US20080076770A1 (en) * 2006-09-25 2008-03-27 Arete Therapeutics, Inc. Soluble epoxide hydrolase inhibitors
US9987277B2 (en) 2006-10-04 2018-06-05 Janssen Sciences Ireland Uc Carboxamide 4-[(4-pyridyl)amino] pryimidines for the treatment of hepatitis C
CN101535294B (zh) 2006-11-17 2014-09-24 泰博特克药品有限公司 丙型肝炎病毒的大环化合物抑制剂
EP2134717A2 (en) * 2007-02-27 2009-12-23 Vertex Pharmceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases
GEP20125645B (en) * 2007-02-27 2012-09-25 Vertex Pharma Co-crystals and pharmaceutical compositions comprising the same
EP2146717A4 (en) * 2007-04-20 2010-08-11 Deciphera Pharmaceuticals Llc KINASE INHIBITORS USEFUL FOR THE TREATMENT OF MYOLEOPROLIFERATIVE DISEASES AND OTHER PROLIFERATIVE DISEASES
EP2142215B1 (en) 2007-05-04 2012-03-07 Vertex Pharmceuticals Incorporated Combination therapy for the treatment of hcv infection
EP2185546B1 (en) * 2007-08-30 2011-10-26 Vertex Pharmceuticals Incorporated Co-crystals and pharmaceutical compositions comprising the same
CN101910177B (zh) 2007-12-24 2013-08-28 泰博特克药品公司 作为丙型肝炎病毒抑制剂的大环吲哚
TWI454476B (zh) 2008-07-08 2014-10-01 Tibotec Pharm Ltd 用作ｃ型肝炎病毒抑制劑之巨環吲哚衍生物
PL2331554T3 (pl) 2008-08-14 2013-08-30 Janssen R&D Ireland Makrocykliczne pochodne indolu użyteczne jako inhibitory wirusa zapalenia wątroby typu C
WO2010065674A1 (en) 2008-12-03 2010-06-10 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
AU2009322387A1 (en) 2008-12-03 2011-06-30 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of HCV NS5A
EP2396028A2 (en) 2009-02-12 2011-12-21 Vertex Pharmceuticals Incorporated Hcv combination therapies comprising pegylated interferon, ribavirin and telaprevir
US8969342B2 (en) 2009-03-20 2015-03-03 Brandeis University Compounds and methods for treating mammalian gastrointestinal microbial infections
CN102427726B (zh) 2009-03-27 2014-10-08 普雷西迪奥制药公司 丙型肝炎的稠环抑制剂
US8512690B2 (en) 2009-04-10 2013-08-20 Novartis Ag Derivatised proline containing peptide compounds as protease inhibitors
US20110182850A1 (en) 2009-04-10 2011-07-28 Trixi Brandl Organic compounds and their uses
WO2011014882A1 (en) 2009-07-31 2011-02-03 Medtronic, Inc. CONTINUOUS SUBCUTANEOUS ADMINISTRATION OF INTERFERON-α TO HEPATITIS C INFECTED PATIENTS
UA108211C2 (ru) 2009-11-04 2015-04-10 Янссен Рід Айрленд Бензимидазолимидазольные производные
RU2012136824A (ru) 2010-01-29 2014-03-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Способы лечения вирусной инфекции гепатита с
WO2011112516A1 (en) 2010-03-08 2011-09-15 Ico Therapeutics Inc. Treating and preventing hepatitis c virus infection using c-raf kinase antisense oligonucleotides
US8877707B2 (en) 2010-05-24 2014-11-04 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of HCV NS5A
MX342405B (es) 2010-06-03 2016-09-28 Pharmacyclics Inc El uso de inhibidores de la tirosina quinasa de bruton (btk).
WO2011156545A1 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Viral dynamic model for hcv combination therapy
MX2012015198A (es) 2010-06-24 2013-02-11 Janssen R & D Ireland Preparacion de acido 13-ciclohexil-3-metoxi-6-[metil-(2-{2-[metil- (sulfamoil)-amino]-etoxi}-etil)-carbomoil]-7h-indolo-[2,1-a]-[2]- benzazepin-10-carboxilico.
AR082215A1 (es) 2010-07-14 2012-11-21 Vertex Pharma Composicion farmaceutica agradable al paladar
WO2012020036A1 (en) 2010-08-13 2012-02-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Hepatitis c virus inhibitors
WO2012109646A1 (en) 2011-02-11 2012-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Treatment of hcv in hiv infection patients
WO2012116370A1 (en) 2011-02-25 2012-08-30 Medtronic, Inc. Methods and systems using pharmacokinetic and pharmacodynamic profiles in interferon-alpha therapeutic regimens
WO2012123298A1 (en) 2011-03-11 2012-09-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral compounds
BR112013032188A2 (pt) 2011-06-23 2016-12-20 Digna Biotech Sl composição, produto e método para tratar pacientes com hepatite c crônica
US20120328565A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 Brinkman John A Antiviral compounds
CN103917541B (zh) 2011-10-10 2016-08-17 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 抗病毒化合物
JP5923181B2 (ja) 2011-12-16 2016-05-24 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｈｃｖｎｓ５ａの阻害剤
KR101687084B1 (ko) 2011-12-20 2016-12-15 리보사이언스 엘엘씨 Hcv rna 복제의 억제제로서 4'-아지도, 3'-플루오로 치환된 뉴클레오시드 유도체
SI2794629T1 (sl) 2011-12-20 2017-10-30 Riboscience Llc 2'4'-difluoro-2'-metil substituirani nukleozidni derivati k0t zaviralci replikacije hcv-rna
CN104203940B (zh) 2011-12-28 2017-01-18 爱尔兰詹森科学公司 作为hcv抑制剂的杂双环衍生物
WO2013116339A1 (en) 2012-01-31 2013-08-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated High potency formulations of vx-950
MX2014009799A (es) 2012-02-24 2014-09-08 Hoffmann La Roche Compuestos antivirales.
US8461179B1 (en) 2012-06-07 2013-06-11 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
US20140010783A1 (en) 2012-07-06 2014-01-09 Hoffmann-La Roche Inc. Antiviral compounds
CA2879570A1 (en) 2012-07-24 2014-01-30 Pharmacyclics, Inc. Mutations associated with resistance to inhibitors of bruton's tyrosine kinase (btk)
US9447134B2 (en) 2012-08-17 2016-09-20 Brandeis University Compounds and methods for treating mammalian gastrointestinal microbial infections
US20140205566A1 (en) 2012-11-30 2014-07-24 Novartis Ag Cyclic nucleuoside derivatives and uses thereof
EP2948440B1 (en) 2013-01-23 2017-04-12 F. Hoffmann-La Roche AG Antiviral triazole derivatives
BR112015021429A2 (pt) 2013-03-05 2017-07-18 Hoffmann La Roche compostos antivirais
BR112015028764B1 (pt) 2013-05-16 2022-09-27 Riboscience Llc Derivados de nucleosídeo de 4-fluoro-2-metil substituídos como inibidores de replicação de rna do hcv
US20180200280A1 (en) 2013-05-16 2018-07-19 Riboscience Llc 4'-Fluoro-2'-Methyl Substituted Nucleoside Derivatives as Inhibitors of HCV RNA Replication
MA38678A1 (fr) 2013-05-16 2017-07-31 Riboscience Llc Dérivés nucléosidiques 4'-azido, 3'désoxy-3'-fluoro substitués
JP6508785B2 (ja) 2013-10-25 2019-05-08 ファーマサイクリックス エルエルシー ブルトンチロシンキナーゼ阻害剤および免疫療法を使用する処置
US9885086B2 (en) 2014-03-20 2018-02-06 Pharmacyclics Llc Phospholipase C gamma 2 and resistance associated mutations
JP7299897B2 (ja) 2017-09-21 2023-06-28 リボサイエンス リミティド ライアビリティ カンパニー Ｈｃｖのｒｎａ複製阻害剤としての４’－フルオロ－２’－メチル置換ヌクレオシド誘導体
KR102708050B1 (ko) 2018-01-31 2024-09-24 데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨. 비만 세포증의 치료를 위한 병용 요법
BR112020015581A2 (pt) 2018-01-31 2021-02-02 Deciphera Pharmaceuticals, Llc terapia de combinação para o tratamento de tumores estromais gastrointestinais
AU2019242628A1 (en) 2018-03-26 2020-09-24 Clear Creek Bio, Inc. Compositions and methods for inhibiting dihydroorotate dehydrogenase
CN109970675A (zh) * 2018-05-28 2019-07-05 中国医学科学院医药生物技术研究所 一组硫脲化合物及其制备方法和应用
MY201990A (en) 2018-06-19 2024-03-27 Novartis Ag N-substituted tetrahydrothienopyridine derivatives and uses thereof
US12098117B2 (en) * 2018-12-11 2024-09-24 Duke University Compositions and methods for the treatment of cancer
TWI878335B (zh) 2019-08-12 2025-04-01 美商迪賽孚爾製藥有限公司 治療胃腸道基質瘤方法
CA3150433A1 (en) 2019-08-12 2021-02-18 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Ripretinib for treating gastrointestinal stromal tumors
CN110590535A (zh) * 2019-10-12 2019-12-20 重庆医药高等专科学校 用二氧化硒氧化芳香乙酮制备芳香乙醛酸的方法
HRP20231699T1 (hr) 2019-12-30 2024-05-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Formulacije inhibitora amorfne kinaze i postupci njihove primjene
PL4084779T3 (pl) 2019-12-30 2025-02-24 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Kompozycje 1-(4-bromo-5-(1-etylo-7-(metyloamino)-2-okso-1,2-dihydro-1,6-naftyrydyn-3-ylo)-2-fluorofenylo)-3-fenylomocznika
US20210315880A1 (en) 2020-03-20 2021-10-14 Clear Creek Bio, Inc. Methods of treating viral infections using inhibitors of nucleotide synthesis pathways
US20230218644A1 (en) 2020-04-16 2023-07-13 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus
US11779572B1 (en) 2022-09-02 2023-10-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1171904A (en) 1965-10-21 1969-11-26 Unilever Ltd Anilinobenzimidazoles having Antibacterial Properties
CA985286A (en) 1971-05-04 1976-03-09 Charles J. Paget (Jr.) (substituted anilino) benzoxazoles useful in the prophylaxis of mareks disease
DE2928485A1 (de) * 1979-07-14 1981-01-29 Bayer Ag Verwendung von harnstoffderivaten als arzneimittel bei der behandlung von fettstoffwechselstoerungen
US5283257A (en) 1992-07-10 1994-02-01 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Method of treating hyperproliferative vascular disease
WO1994012184A1 (en) 1992-11-24 1994-06-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Use of mycophenolic acid, mycophenolate mofetil or derivate thereof to inhibit stenosis
US5444072A (en) 1994-02-18 1995-08-22 Syntex (U.S.A.) Inc. 6-substituted mycophenolic acid and derivatives
US5380879A (en) * 1994-02-18 1995-01-10 Syntex (U.S.A.) Inc. Derivatives of mycophenolic acid

Also Published As

Publication number Publication date
NO312963B1 (no) 2002-07-22
US20050282876A1 (en) 2005-12-22
AU2678597A (en) 1997-11-12
CN1515248A (zh) 2004-07-28
PL192628B1 (pl) 2006-11-30
NO984917D0 (no) 1998-10-22
US6541496B1 (en) 2003-04-01
CN1219929A (zh) 1999-06-16
ID16664A (id) 1997-10-30
IL126674A0 (en) 1999-08-17
WO1997040028A1 (en) 1997-10-30
US20030195202A1 (en) 2003-10-16
CZ298463B6 (cs) 2007-10-10
SK286662B6 (sk) 2009-03-05
HUP0004421A3 (en) 2002-10-28
CA2252465A1 (en) 1997-10-30
IN190508B (ru) 2003-08-02
BG102945A (en) 1999-08-31
EA199800943A1 (ru) 1999-04-29
AU723730B2 (en) 2000-09-07
NO984917L (no) 1998-12-23
CZ338098A3 (cs) 1999-02-17
EP0902782A1 (en) 1999-03-24
OA10902A (en) 2001-10-11
AP813A (en) 2000-02-28
BR9708735A (pt) 1999-08-03
US7329681B2 (en) 2008-02-12
SK146198A3 (en) 1999-07-12
US6967214B2 (en) 2005-11-22
IL126674A (en) 2005-08-31
HUP0004421A2 (hu) 2001-04-28
NZ332405A (en) 2000-06-23
BG64507B1 (bg) 2005-05-31
PL329639A1 (en) 1999-04-12
CN1116288C (zh) 2003-07-30
AP9700973A0 (en) 1997-07-31
TR199802136T2 (xx) 2001-06-21
CA2252465C (en) 2007-07-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA004771B1 (ru) Производные мочевины и их применение в качестве ингибиторов инозин-5`-монофосфат- дегидрогеназы
US6344465B1 (en) Inhibitors of IMPDH enzyme
US6054472A (en) Inhibitors of IMPDH enzyme
JP4327910B2 (ja) Ｉｍｐｄｈ酵素のインヒビター
EP1786773B1 (en) Isoindolin-1-one derivatives
KR100652535B1 (ko) Ｉｍｐｄｈ 효소의 억제제
EP3677584A1 (en) Compound having bruton&#39;s tyrosine kinase (btk)-inhibition and degradation activity
US5571845A (en) Nitroaniline derivatives and their use as anti-tumour agents
JPH10182583A (ja) 新規ヒドロキサム酸誘導体
JP2000510149A (ja) ８―炭化水素基置換化ベンゾジゾシン誘導体、その製造及びタンパク質キナーゼｃ（＝ｐｋｃ）調節因子としてのその利用
JP2021509399A (ja) インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ阻害剤およびその調製方法と使用
US5932600A (en) Inhibitors of IMPDH enzyme
KR100643057B1 (ko) Impdh효소억제제로서의우레아유도체
JP2020533386A (ja) イソプレニルシステインカルボキシルメチルトランスフェラーゼ阻害剤として有用な化合物
MXPA98008804A (en) Im enzyme inhibitors
EP1366766A1 (en) Inhibitors of IMPDH enzyme

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU