[go: up one dir, main page]

EA009121B1 - Бета-карболины, применяемые для лечения воспалительных заболеваний - Google Patents

Бета-карболины, применяемые для лечения воспалительных заболеваний Download PDF

Info

Publication number
EA009121B1
EA009121B1 EA200501584A EA200501584A EA009121B1 EA 009121 B1 EA009121 B1 EA 009121B1 EA 200501584 A EA200501584 A EA 200501584A EA 200501584 A EA200501584 A EA 200501584A EA 009121 B1 EA009121 B1 EA 009121B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
hydrogen
aliphatic group
chloro
aliphatic
independently selected
Prior art date
Application number
EA200501584A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200501584A1 (ru
Inventor
Майкл Е. Хепперле
Джули Филдз Лю
Франсуа Суси
Йингчун Йе
Роберт С. Мюррей
Раман Пракаш
Джереми Д. Литтл
Альфредо Кастро
Хормоз Маздиясни
Пол Е. Флеминг
Доминик Рейнольдс
Original Assignee
Миллениум Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Миллениум Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Миллениум Фармасьютикалз, Инк.
Publication of EA200501584A1 publication Critical patent/EA200501584A1/ru
Publication of EA009121B1 publication Critical patent/EA009121B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Изобретением является бета-карболиновое соединение формулыгде кольцо А представляет собой замещенное пиридинильное или пиримидинильное кольцо и R, Rи Rтакие, как приведено в описании изобретения. Эти соединения представляют собой ингибиторы IKK-2, которые являются эффективными для лечения IKK-2-опосредованных заболеваний, таких как воспалительные заболевания и рак.

Description

Транскрипционный (нуклеарный) фактор ΝΤ-кВ является представителем протеинового семейства Яе1 и обычно представляет собой гетеродимер, состоящий из субъединиц р50 и р65. Фактор ΝΤ-кВ структурно присутствует в цитозоле и инактивируется за счет ассоциации с одним из ингибиторов семейства 1кВ. В публикации АО 95/25533 Ра1отЬе11а е! а1. указано, что убиквитинпротеазомный маршрут играет существенную роль при регуляции активности ΝΤ-кВ, являясь ответственным за переработку р 105 в р50 и разрушение ингибиторного протеина 1кВ-а. В журнале Се11, νοί. 84, р. 853 (1996) Сйеп е! а1. показано, что до разрушения 1кВ-а подвергается селективному фосфорилированию при сериновых остатках 32 и 36 под действием комплекса множества субъединиц 1кВ киназы (ΙΚΚ). Протеин 1кВ-а фосфорилируется под действием ΙΚΚ, в котором имеются две каталитических субъединицы, ΙΚΚ-1 (1кВ киназа α или ΙΚΚ-α) и ΙΚΚ-2 (1кВ киназа β или ΙΚΚ-β). После фосфорилирования 1кВ нацеливают для убиквитинации и разрушения под действием 268 протеазомы, обеспечивая транслокацию фактора ΝΡ-кВ в ядро, где он связывается со специфическими последовательностями ДНК в промоторах генов мишени и стимулирует их транскрипцию. Ингибиторы ΙΚΚ могут блокировать фосфорилирование ΙΚΒ и связанные с ним дополнительные эффекты, в том числе связанные с транскрипционными факторами ΝΤ-кВ. Протеиновые продукты генов при регулятивном контроле ΝΤ-кВ включают цитокины, хемокины, молекулы неспецифической адгезии клеток и опосредствованный протеинами клеточный рост и контроль. Важно, что многие из этих провоспалительных протеинов также способны дополнительно стимулировать активацию ΝΤ-кВ, или аутокринным или паракринным образом. Кроме того, ΝΤ-кВ играет роль в процессе роста нормальных и злокачественных клеток. Более того, ΝΤ-кВ представляет собой гетеродимерный транскрипционный фактор, который может активировать большое число генов, которые, в частности, кодируют провоспалительные цитокины, такие как ΙΤ-1, ΙΤ-2, ΤΝΤ-α или ΙΤ-6. Фактор ΝΤ-кВ присутствует в цитозоле клеток, образующих комплекс с ингибитором ΙχΒ природного происхождения. Стимулирование клеток, например, цитокинами, приводит к фосфорилированию и последующему протеолитическому разрушению !кВ. Это протеолитическое разрушение приводит к активации фактора ΝΤ-кВ, который впоследствии мигрирует в ядро клетки и активирует большое число провоспалительных генов.
В патенте И8 № 4631149 (1986), К1пейаг1 е! а1. описаны β-карболиновые соединения, используемые в качестве противовирусных, антибактериальных и противоопухолевых агентов.
В публикации АО 01/68648 ЯЦхе1ег е! а1. раскрыты β-карболиновые соединения с ингибирующей активностью ΙχΒ киназы для использования при лечении воспалительных нарушений (например, деформирующий артрит), остеоартрита, астмы, инфаркта миокарда, болезни Альцгеймера, раковых нарушений (усиление действия цитотоксической терапии) и атеросклероза.
Целью настоящего изобретения является создание новых ΙΚΚ ингибиторов, которые обладают хорошими терапевтическими свойствами, особенно для лечения воспалительных заболеваний.
Описание изобретения
Данное изобретение предоставляет соединения, которые используются для лечения ΙΚΚ-2опосредованных заболеваний, таких как воспалительные заболевания и рак. Эти соединения представлены формулой к1
I в которой кольцо А выбирают из группы, включающей в себя:
(a) пиридинильное или пиримидинильное кольцо, которое замещено (1) -СН2С(О)-С и 0-1 Я6' или (ίί) 1-2 Я6';
(b) морфолинильное, пиперидинильное, пиперазинильное, пирролидинильное, пиранильное, тетрагидрофурановое, циклогексильное, циклопентильное или тиоморфолинильное кольцо, которое замещено (ί) -С(Я9)3, -А-6, или -6, (ίί) 0-4 радикалами Я6Ь и (ίίί) 0-одной оксогруппой при атоме углерода кольца или 0-двумя оксогруппами при атоме серы в кольце;
каждый Я6' независимо выбирают из С1-6алифатической группы, галоида, С1-6алкокси- или аминогруппы;
- 1 009121 каждый К66 независимо выбирают из С1_залифатической группы или -Ν(Κ7)2 и два радикала К66 при одном и том же или при смежных атомах углерода необязательно взяты вместе с промежуточными атомами углерода, образуя 5-6-членное кольцо, имеющее 1-2 кольцевых гетероатома, которые выбирают из Ν, О или 8;
№ означает -О-. -9-С(О)-, -С(К9)2-С(К9)(К12)-, или -С(К9)2-[С(К9)(К12)]2-;
О представляет собой -С(К9)2- или -С(К9)2С(К9)2-;
означает -ОН, -№К.4К5, -N(К9)СΟNК4К5, -^К9)8О2(С1-3алифатический радикал), -Ν(Ρ9)ΟΟί.Έ3. -^К9)СО(С1-6алифатический радикал), -МК9)СО(гетероциклический радикал), -^К9)СО(гетероарил), -^К9)СО(арил), 3-7-членное гетероциклическое кольцо или 5-6-членный гетероарил, в котором каждый гетероарил, арил и гетероциклический радикал 6 необязательно замещен 1-3 радикалами К10;
К1 представляет собой водород, галоид, С1-3алифатический радикал, амино-, циано-, (С1-3алкил)1-2амино-, С1-3алкокси-, -ΟΌΝΗ^ -NΗСΟСЕ3 или -ί.Ή2ΝΗ2;
К2 означает водород, галоид, С1-3алифатический радикал, -СЕ3;
К3 означает водород, галоид, С1-6алифатический радикал, С1-6галоидалкил, С1-6алкокси-, гидрокси-, амино-, циано- или (С1-6алкил)1-2аминогруппу;
К4 означает водород, 3-7-членный гетероциклический радикал или С1-6алифатический радикал;
К5 представляет собой водород, С1-6алифатическую группу или 3-7-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-2 кольцевых гетероатома, которые выбирают из Ν, О, или 8, где К5 необязательно замещен галоидом, -ОК7, -ΟΝ, -8К8, -8(ОЦК8, УОХи, -С(О)К7, -СО2К7, -Ν^, -С(ОМК7у, -^К7)С(О)К7, -^К7)СО2К8, или -^К7)С(О)^К7)2;
каждый К7 независимо выбирают из водорода или С1-4алифатической группы или два радикала К7 при одном и том же атоме азота взяты вместе с азотом, образуя 5-6-членное гетероарильное или гетероциклическое кольцо;
каждый К8 независимо выбирают из С1-4алифатической группы;
каждый К9 независимо выбирают из водорода или С1-3алифатической группы; каждый К10 независимо выбирают из оксогруппы, -К11, -Т-К11, или -У-Т-К11;
каждый К11 независимо выбирают из С1-6алифатической группы, галоида, -8(О)^(К7)2, -ОК7, ΌΝ, -8К8, -8(О)2К8, -С(О)К7, -СО2К7, -Ν(Η7)2, -С(ОМК7Ь, -^К7)С(О)К7, -\(К )СО3К , или ^(К’ДОЖ’Ь;
Т представляет собой линейную или разветвленную С1-4алкиленовую цепочку;
V означает -О-, -^К7)-, -8-, -8(О)-, -8(О)2-, -С(О)-, или -СО2-;
К12 представляет собой водород или аминокислотную боковую цепочку.
Используемый здесь термин алифатический радикал означает прямоцепочечные, разветвленные или циклические С1-С12углеводороды, которые полностью насыщены или которые содержат одно или несколько ненасыщеных звеньев, но которые не являются ароматическими. Например, подходящие алифатические группы включают замещенные или незамещенные линейные, разветвленные или циклические алкильные, алкенильные, алкинильные группы и их сочетания, такие как (циклоалкил)алкил, (циклоалкенил)алкил или (циклоалкил)алкенил. Термины алкил, алкокси-, гидроксиалкил, алкоксиалкил, и алкоксикарбонил, используемые отдельно или как часть большего фрагмента, включают линейные, а также разветвленные цепочки, содержащие от 1 до 12 атомов углерода. Термины алкенил и алкинил, используемые отдельно или как часть большего фрагмента, включают как линейную, так и разветвленную цепочки, содержащие от 2 до 12 атомов углерода. Термин циклоалкил», используемый отдельно или как часть большего фрагмента, включает циклические С3-С12углеводороды, которые полностью насыщены или которые содержат одно или несколько ненасыщенных звеньев, но которые не являются ароматическими. Термины галоидалкил, галоидалкенил и галоидалкокси означают алкил, алкенил или алкокси в зависимости от обстоятельств, замещенный одним или несколькими атомами галогена. Термин галоген означает Е, С1, Вг, или I.
Термин гетероатом означает азот, кислород или серу и включает любую окисленную форму азота и серы, а также кватернизованную форму любого основного атома азота. Кроме того, термин азот включает атом азота гетероциклического кольца, который может быть замещен. В качестве примера в насыщенном или частично ненасыщенном кольце, имеющем 0-3 гетероатома, которые выбирают из кислорода, серы или азота, азот может представлять собой Ν (как в 3,4-дигидро-2-пирролиле), ΝΗ (как в пирролидиниле) или ΝΕ.' (как в Ν-замещенном пирролидиниле). Используемые здесь термины карбоцикл, карбоциклический радикал, карбоцикло, или карбоциклический означают систему алифатического кольца, имеющего от 3 до 14 членов. Термины карбоцикл, карбоциклический радикал, карбоцикло, или карбоциклический (или насыщенные или частично ненасыщенные) также относятся к кольцам, которые являются необязательно замещенными. Термины карбоцикл, карбоциклический радикал, карбоцикло или карбоциклический также включают алифатические кольца, которые конденсированы с одним или несколькими ароматическими или неароматическими кольцами, такими как декагидронафтил или тетрагидронафтил, в которых радикал или место присоединения находятся в алифатическом кольце.
- 2 009121
Термин арил, используемый отдельно или как часть большего фрагмента как в аралкиле, аралкокси или арилоксиалкиле, относится к ароматическим кольцевым группам, имеющим от 5 до 14 членов, таким как фенил, бензил, фенетил, 1-нафтил, 2-нафтил, 1-антрацил и 2-антрацил. Термин арил также относится к кольцам, которые необязательно являются замещенными. Термин арил может быть использован попеременно с термином арильное кольцо. Кроме того, арил включает системы конденсированных полициклических ароматических колец, в которых ароматическое кольцо сконденсировано с одним или несколькими кольцами. Примеры включают 1-нафтил, 2-нафтил, 1-антрацил и 2-антрацил. Кроме того, термин арил, который используется в этом изобретении, включает в себя группу, в которой ароматическое кольцо сконденсировано с одним или несколькими неароматическими кольцами, такими как инданил, фенантридинил, или тетрагидронафтил, в которых радикал или место присоединения находится в ароматическом кольце.
Используемые здесь термины гетероцикл, гетероциклический радикал, или гетероциклический включают неароматические кольцевые системы, имеющие от 5 до 14 членов, предпочтительно от 5 до 10, в которых один или несколько кольцевых атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4, каждый замещен гетероатомом, таким как Ν, О или 8.
Примеры гетероциклических колец включают 3-1Н-бензимидазол-2-он, (1-замещенный)-2-оксобензимидазол-3-ил, 2-тетрагидрофуранил, 3-тетрагидрофуранил, 2-тетрагидропиранил, 3-тетрагидропиранил, 4-тетрагидропиранил, [1,3]-диоксаланил, [1,3]-дитиоланил, [1,3]-диоксанил, 2-тетрагидротиофенил, 3-тетрагидротиофенил, 2-морфолинил, 3-морфолинил, 4-морфолинил, 2-тиоморфолинил,
3- тиоморфолинил, 4-тиоморфолинил, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил,
1- пиперазинил, 2-пиперазинил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил,
4- тиазолидинил, диазолонил, Ν-замещенный диазолонил, 1-фталимидинил, бензоксанил, бензопирролидинил, бензопиперидинил, бензоксаланил, бензотиоланил, и бензотианил.
Кроме того, термины гетероциклический радикал или гетероциклический, которые используются в этом изобретении, включают в себя группу, в которой неароматическое кольцо, содержащее гетероатом, сконденсировано с одним или несколькими ароматическими или неароматическими кольцами, такими как индолинил, хроманил, фенантридинил, или тетрагидрохинолинил, в которых радикал или место присоединения находится в неароматическом кольце, содержащем гетероатом.
Термин гетероцикл, гетероциклический радикал или гетероциклический (насыщенный или частично ненасыщенный) также относится к кольцам, которые необязательно замещены.
Термин гетероарил, используемый отдельно или как часть большего фрагмента, как в гетероаралкиле, или гетероарилалкокси, относится к гетероароматическим кольцевым группам, имеющим от 5 до 14 членов.
Примеры гетероарильных колец включают 2-фуранил, 3-фуранил, 3-фуразанил, Ν-имидазолил,
2- имидазолил, 4-имидазолил, 5-имидазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил,
2- оксадизолил, 5-оксадизолил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил, 1-пирролил, 2-пирролил,
3- пирролил, 1-пиразолил, 2-пиразолил, 3-пиразолил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидил,
4- пиримидил, 5-пиримидил, 3-пиридазинил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 5-тетразолил,
2-триазолил, 5-триазолил, 2-тиенил, 3-тиенил, карбазолил, бензимидазолил, бензотиенил, бензофуранил, индолил, хинолинил, бензотриазолил, бензотиазолил, бензооксазолил, бензимидазолил, изохинолинил, индазолил, изоиндолил, акридинил, или бензоизоксазолил. Кроме того, термин гетероарил, используемый в этом изобретении, включает в себя группу, в которой гетероатомное кольцо сконденсировано с одним или несколькими ароматическими или неароматическими кольцами, в которых радикал или место присоединения находятся в гетероароматическом кольце. Примеры включают тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил и пиридо[3,4-б]пиримидинил.
Термин гетероарил также относится к кольцам, которые необязательно замещены и может быть использован попеременно с термином гетероарильное кольцо или термином гетероароматический радикал.
Арильная (в том числе аралкил, аралкокси-, арилоксиалкил и т.п.) или гетероарильная (в том числе гетероаралкильная и гетероарилалкокси- и т. п.) группы могут содержать один или несколько заместителей. Примеры подходящих заместителей при ненасыщенном атоме углерода арильной, гетероарильной, аралкильной или гетероаралкильной группы включают галоген, -К°, -ОК°, -8К°, 1,2-метилендиокси, 1,2-этилендиокси, защищенная ОН-группа (такая как ацилокси), фенил (Рй), замещенный Рй, -О(Рй), замещенный -О(Рй), -СН2(Рй), замещенный -СН2(Рй), -СН2СН2(Рй), замещенный -СН2СН2(Рй), -ΝΟ2, -ΟΝ, -Ν(Κ°)2, -Й1К°С(О)К°, -МК°С(О)УК°)2, -№°СО2К°, -ΝΚ°ΝΚ°^Ο)Κ°, -ЫК°МК°С(О)УК°)2, -Й1К°МК°СО2К°, -С(О)С(О)К°, -С(О)СН2С(О)К°, -СО2К°, -С(О)К°, -С(О)УК°)2, -ОС(О)УК°)2, -8(О)2К°, -8О2уК°)2, -8(О)К°, -Й1К°8О2УК°)2, -1\1К°8О2К°, -С(=8)УК°)2, -^=ΝΉ)-Ν(Κ°)2, -(СН2)^НС(О)К°, -(СН2)уМНС(О)СН(У-К°)(К°);
- 3 009121 где каждый В° независимо выбирают из водорода, замещенной или незамещенной алифатической группы, незамещенного гетероарильного или гетероциклического кольца, фенила (РБ), замещенного РБ, -О(РБ), замещенного -О(РБ), -СН2(РБ) или замещенного -СН2(РБ);
у означает 0-6;
V является мостиковой группой.
Примеры заместителей при алифатической группе или фенильном кольце В° включают амино, алкиламино, диалкиламино, аминокарбонил, галоген, алкил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкиламинокарбонилокси, диалкиламинокарбонилокси, алкокси, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонил, гидрокси, галоидалкокси или галоидалкил.
Алифатическая группа или неароматическое гетероциклическое кольцо могут содержать один или несколько заместителей. Примеры подходящих заместителей при насыщеном атоме углерода 20 алифатической группы или неароматическом гетероциклическом кольце включают вышеперечисленные заместители для ненасыщенного атома углерода арильной или гетероарильной группы и следующие ниже: =О,=8, =ΝΝΗΚ*, =ΝΝ(Β*)2, =Ν-, =НПНС(О)К.*, =НПНСО2(алкил), =НПН8О2(алкил), или =ΝΚ*, где каждый В* независимо выбирают из водорода, незамещенной алифатической группы или замещенной алифатической группы. Примеры заместителей при алифатической группе включают амино-, алкиламино-, диалкиламино-, аминокарбонил, галоген, алкил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкиламинокарбонилокси, диалкиламинокарбонилокси, алкокси, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонил, гидрокси, галоидалкокси или галоидалкил.
Подходящие заместители при атоме азота неароматического гетероциклического кольца включают -В+, -Ν(Β+)2, -С(О)В+, -СО2В+, -С(О)С(О)В+, -С(О)СН2С(О)В+, -БО/В', -БОХВ'), -С(=8МВ+)2, -С(=МН)-Ы(В+)2 и -ХВАО-В';
в которых каждый В+ независимо выбирают из водорода, алифатической группы, замещенной алифатической группы, фенила (РБ), замещенного РБ, -О(РБ), замещенного -О(РБ), СН2(РБ), замещенного СН2(РБ) или незамещенного гетероарильного либо гетероциклического кольца. Примеры заместителей при алифатической группе или фенильном кольце включают амино, алкиламино, диалкиламино, аминокарбонил, галоген, алкил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкиламинокарбонилокси, диалкиламинокарбонилокси, алкокси, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонил, гидрокси, галоидалкокси или галоидалкил.
Термин мостиковая группа или мостик означает органический фрагмент, который соединяет две части соединения. Обычно мостики содержат атом, такой как кислород или серу, звено, такое как -ΝΗ-, -СН2-, -С(О)-, -ί.’(Ό)ΝΗ- или цепочку из атомов, такую как алкилиденовая цепочка. Обычно молекулярная масса мостиковой группы находится в диапазоне приблизительно от 14 до 200, предпочтительно в диапазоне от 14 до 96, а ее «длина» составляет приблизительно до 6 атомов. Примеры мостиков включают насыщенные или ненасыщенные С1-6алкилиденовые цепочки, которые необязательно замещены и в которых один или два насыщеных атома углерода цепочки необязательно замещены группой -С(О)-, -С(О)С(О)-, -СОКН-, -СОМНЯН-, -СО2-, -ОС(О)-, -МНСО2-, -О-, -NΗСОNΗ-, -ОС(О)КН-, -ΝΗΝΗ-, бУНСО-, -8-, -8О-, -8О2-, -КН-, -ЗО^Н-, или -NΗ8О2-.
Термин алкилиденовая цепочка или алкиленовая цепочка относится к необязательно замещенной, линейной или разветвленной углеродной цепочке, которая может быть полностью насыщена или имеет одно или несколько ненасыщеных звеньев. Эти необязательные заместители являются такими же, что описаны выше для алифатической группы.
Комбинация заместителей или переменных является допустимой, только если такая комбинация приводит к устойчивым или химически подходящим соединениям. Устойчивое или химически подходящее соединение представляет собой соединение, химическая структура которого существенно не изменяется во время хранения при температуре 40°С или ниже в отсутствие влаги или других химически активных соединений по меньшей мере в течение недели.
Если не оговорено особо, также подразумевается, что представленные в этом изобретении структуры включают все стереохимические формы структуры; т.е. В- и 8-конфигурации для каждого асимметричного центра. Следовательно, отдельные стереохимические изомеры, а также энантиомерные и диастереоизомерные смеси соединений изобретения входят в объем его защиты. Если не оговорено особо, также подразумевается, что представленные в этом изобретении структуры включают соединения, которые отличаются только наличием одного или нескольких изотопно обогащенных атомов. Например, соединения, имеющие структуры согласно изобретению, за исключением замещения атома водорода дейтерием или тритием, или замещения атома на 13С- или 14С-обогащенный углерод, входят в объем защиты данного изобретения.
В одном варианте воплощения изобретения кольцо А выбирают из пиридинильного или пиримидинильного кольца, которое замещено 1-2 группами В6а. В этом варианте предпочтительное кольцо А включает 3-пиридинильное или 5-пиримидинильное кольцо, приведенное ниже в соединениях формулы ΙΙ-А и ΙΙ-В соответственно
- 4 009121
П-А П-В П-С (Υ = N или СН)
Предпочтительно Я6а выбирают из галоида или С1.валифатической группы, как, например, хлор или метил. Когда Я6а представляет собой алифатическую группу, такую как метил, предпочтительным положением для Я6а группы является 2-положение пиридильного кольца или 4-положение пиримидильного кольца, как показано в формуле П-С. Конкретными фрагментами кольца А являются 2-метил-3-пиридинил и 4-метил-5-пиримидинил. Обнаружено, что соединения формулы П-С, в которой Я6а представляет собой метильную группу, неожиданно обладают более высокой эффективностью при биологическом тестировании ПСК ингибирования, чем аналогичные соединения, в которых имеется незамещенное пиридиновое кольцо А, которые описаны, например, в упомянутой выше заявке РСТ №0 01/68648 Κίΐζεΐετ и др.
Предпочтительно Я1 представляет собой небольшую группу, такую как водород, метил, амино и фтор.
Предпочтительно Я2 группы включают водород и галоид. Предпочтительной галоидной группой Я2 является хлор.
Предпочтительно Я3 группы включают водород, галоид (особенно хлор) и алкокси-. Примеры подходящих алкоксигрупп включают С^далкоксигруппы, такие как метокси, этокси, пропокси и цикло пропилметокси.
В другом варианте воплощения кольцо А выбирают из 5-6-членного неароматического кольца, имеющего 0-2 кольцевых гетероатома, которые выбирают из азота, кислорода и серы. Обобщенно эти соединения обозначены как соединения формулы III. Примеры неароматических кольцевых групп А включают морфолиновое, пиперидиновое, пиперазиновое, пирролидиновое, пирановое, тетрагидрофурановое, циклогексановое, циклопентановое и тиоморфолиновое кольцо. Предпочтительно такие неароматические кольца замещены (ί) -С(Я9)3 или -№-С, (и) 0-4 группами Я66 и (ίίί) 0-1 оксогруппой при кольцевом атоме углерода или 0-2 оксогруппами при кольцевом атоме серы. Более предпочтительно такие неароматические кольца замещены (ί) -№-С, (и) 0-2 группами Я6Ь и (ίίί) 0-1 оксогруппой при кольцевом атоме углерода или 0-2 оксогруппами при кольцевом атоме серы.
Предпочтительно группа С означает -№Я4Я5 или 3-7-членное гетероциклическое кольцо. Более предпочтительно С означает -ИЯ4Я5 или 5-6-членное гетероциклическое кольцо, где группа С замещена 1-2 радикалами Я10.
Предпочтительно Я4 означает водород, 5-6-членное гетероциклическое кольцо или С1_балифатическую группу, более предпочтительно водород или (Д ^алифатическую группу. Кроме того, Я4 может быть С1.валкоксигруппой.
Предпочтительно Я5 означает водород, 5-6-членное гетероциклическое кольцо, или С1.валифатическую группу, более предпочтительно водород или Сьвалифатическую группу.
В табл. 1 приведены различные соединения формулы III, где кольцо А представляет собой неароматическое кольцо. Для упрощения визуального отображения не показаны заместители в этих соединениях с неароматическим кольцом А, за исключением оксогрупп в некоторых случаях.
-5009121
Таблица 1 Соединения с неароматическим кольцом А
Когда кольцо А представляет собой неароматическое 6-членное гетероциклическое кольцо, предпочтительным положением для заместителей -Ψ-С и -С(В9)3 в кольце А является орто-положение, если присоединяется β-карболиновый фрагмент. Например, в соединениях ΙΙΙ-А, ΙΙΙ-В, ΙΙΙ-Ό, ΙΙΙ-Н, Ш-1 и IIIМ, предпочтительным положением для присоединения групп-\У-С и -С(В9)3 является атом азота в кольце А или положение N-1 в случае соединения ΙΙΙ-Ρ.
Предпочтительно представляет собой -Ц-, -Ц-С(О)-, -С(В9)2-С(В9)(В12)- или -С(В9)2-[С(В9)(В12)]2-, где В9 означает водород. Более предпочтительно представляет собой -Ц-, -Ц-С(О)- или -С(В )2-С(В )(В )-. Радикал В означает водород, С1-6алифатическую группу, замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный бензил или аминокислотную боковую цепочку, особенно боковую цепочку природной аминокислоты. Примеры конкретных природных аминокислот включают аланин, фенилаланин, валин, лейцин, изолейцин, серир, тирозин, аспарагиновую кислоту и глутаминовую кислоту.
В одном варианте воплощения означает Ц-С(О)-. В этом варианте О предпочтительно представляет собой группу -СН2- или -СН2-СН2-, более предпочтительно -СН2-.
- 6 009121
В другом варианте воплощения кольцо А замещено 0-2 группами К65. Предпочтительной группой К65 является метил. Когда кольцо А представляет собой неароматическое 6-членное кольцо, в одном варианте изобретение представляет соединения формулы III, в которой имеются две метильные группы в пара-положении кольца А относительно положения, где присоединяется фрагмент β-карболина. Примером такого воплощения является соединение, в котором кольцо А представляет собой 6,6-диметилморфолиновое кольцо. Предпочтительно, такие соединения дополнительно замещены группой как описано выше.
Было установлено, что когда кольцо А представляет собой морфолиновое кольцо, предпочтительными являются соединения, имеющие 8-стереохимию в положении 3 морфолинового кольца, как показано ниже на примере соединений формулы
где η означает 0-4 и заместители К1, К2, К3, ^, С и К65 являются такими, как указано выше.
По аналогии можно ожидать, что 8-стереохимия также является предпочтительной для других соединений формулы III с 6-членным неароматическим кольцом А.
Один вариант воплощения относится к соединениям формулы Ш-А или (8)-Ш-А, где К1 представляет собой водород, галоид, метил или амино; К2 означает водород, метил или галоид;
К3 означает водород, галоид, алкокси, или (С1-6алифатическая группа)2амино;
кольцо А замещено 0-2 радикалами К65;
К65 означает С1-3алифатическую группу;
№ представляет собой -О-. -ф-С(О)-, -С(К9)2-С(К9)(К12)-, или -С(К9)2-[С(К9)(К12)]2-;
О представляет собой -С(К9)2- или -С(К9)2С(К9)2-;
С означает -ЫК4К5, -Ы(К9)С(О)ЫК4К5, -Ы(К9)8О2(С1-3алифатическая группа), -Ы(К9)С(О)СЕ3, -Ы(К9)СО(С1-6алифатическая группа) и -Ы(К9)СО(гетероциклический радикал), -Ы(К9)СО(гетероарил), -Ы(К9)СО(арил), 5-6-членное гетероциклическое кольцо или 5-6-членный гетероарил, в которых каждый фрагмент из гетероарила, арила и гетероциклического радикала С необязательно замещен 1-3 радикалами К10; К4 представляет собой водород или С1-6алифатической;
К5 означает водород или С1-6алифатическую группу, которая необязательно замещена галоидом или группами -ОК7, -СЫ, -8К8, -8(О)2К8, -8(О);\(К У. -С(О)К7, -СО2К7, -\(1Ο·, -С(О)\(К У. -Ы(К7)С(О)К7, -\(К )С‘СУКу -\(К )С‘(О)\(К У;
каждый К7 независимо выбирают из водорода или С1-4алифатической группы либо два заместителя К7 при одном и том же атоме азота, взятые вместе с азотом, образуют 5-6-членное гетероарильное или гетероциклическое кольцо;
каждый К8 независимо выбирают из С1-4алифатической группы;
К9 означает водород;
каждый К10 независимо выбирают из оксогруппы, К11, Т-К11, или У-Т-К11;
каждый К11 независимо выбирают из С1-6алифатической группы, галоида, -8(О)2Ы(К7)2, -ОК7, -СЫ, -8К8, -8(О)2К8, -С(О)К7, -СО2К7, -Ы(К7)2, -С(О)Ы(К7)2, -Ы(К7)С(О)К7, -Ы(К7)СО2К7, или -Ы(К7)С(О)Ы(К7)2;
Т представляет собой линейную или разветвленную С1-4 алкиленовую цепочку;
V означает -О-, -Ы(К7)-, -8-, -8(О)-, -8(О)2-, -С(О)-, или -СО2-;
К12 означает водород, С1-6алифатический радикал, замещенный или незамещенный фенил либо замещенный или незамещенный бензил.
Другой вариант воплощения относится к соединениям формулы Ш-А или (8)-Ш-А, где К1 представляет собой водород, метил, фтор или амино-;
К2 означает хлор;
К3 означает водород или алкокси-;
кольцо А замещено группой -Ψ-С и 0-2 группами К65;
К65 означает метил;
представляет собой -ф-, -ф-С(О)- или -С(К9)2-С(К9)(К12)-;
О означает -С(К9)2- или -С(К9)2С(К9)2-;
С означает-ЫК4К5, -Ы(К9)С(О)ЫК4К5, -Ы(К9)С(О)СЕ3, -Ы(К9)СО(С1-6алифатическая группа) и -Ы(К9)СО(гетероцеклический радикал), -Ы(К9)СО(гетероаоил), 5-6-членное гетероциклическое кольцо или 5-6-членный гетероарил, в которых каждый фрагмент из гетероарила и гетероциклического радикала С необязательно замещен 1-3 радикалами К10;
- 7 009121
К4 представляет собой водород или С1_балифатический радикал;
К5 означает водород или С1-6алифатический радикал;
каждый К7 независимо выбирают из водорода или С1_4алифатической группы или два заместителя К7 при одном и том же атоме азота, взятые вместе с азотом, образуют 5-6-членное гетероарильное или гетероциклическое кольцо;
каждый К8 независимо выбирают из С1-4алифатической группы;
К9 означает водород;
каждый К10 независимо выбирают из оксогруппы, К11, Т-К11, или У-Т-К11;
каждый К11 независимо выбирают из С1-6алифатической группы, галоида, -8(О)2Ы(К7)2, -ОК7, -СЫ, -8К8, -8(О)2К8, -С(О)К7, -СО2К7, -Ы(К7)2, -С(О)Ы(К7)2, -Ы(К7)С(О)К7, -\(К )СО;К . или -\(К )С(О)\(К )<
Т представляет собой линейную или разветвленную С1-4алкиленовую цепочку;
У означает -О-, -Ы(К7)-, -8-, -8(О)-, -8(О)2-, -С(О)-, или -СО2-;
К12 означает водород, С1-6алифатический радикал, фенил или бензил.
Предпочтительными соединениями формулы III-А являются соединения формулы
в которой заместители К1, К2, К3, V и О такие, как определено выше для (8)-111-А. Другой вариант воплощения относится к соединениям формулы
или их фармацевтически приемлемым солям, где О представляет собой -СН2-, -СН(К9)-, или -С(К9)2-;
О означает -ЫК4К5 или 3-7-членное гетероциклическое или гетероарильное кольцо, которое необязательно замещено 1-2 радикалами К10;
К1 представляет собой водород, галоид, С1-3алифатическую группу, амино-, циано-, (С1-3алкил)1-2амино-, С1-3алкокси-, (С1-3алифатическую группу)-С(О)-, (С1-6алифатическую группу)-СО2-, или (С1-3алифатическую группу)-С(О)ЫН-;
К2 означает водород, галоид, С1-3алифатическую группу, С1-3алкокси-, С1-3галоидалкокси- или С1-3галоидалкил;
К3 означает водород, галоид, С1-6алифатическую группу, С1-6галоидалкил, С1-6алкокси-, гидрокси, амино, циано или (С1-6алкил)1-2амино;
К4 представляет собой водород или С1-6алифатическую группу;
К5 означает С1-6алифатическую группу, которая необязательно замещена галоидом, -ОК7, -СЫ, -8К8, -8(О)2К8, -С(О)К7, -СО2К7, -Ы(К7)2, -С(О)Ы(К7)2, -Ы(К7)С(О)К7, -Ы(К7)СО2К8, или -\(К )С(О)\(К )< кольцо А замещено 0-4 группами К6Ь;
каждый К65 независимо выбирают из С1-6алифатической группы;
каждый К7 независимо выбирают из водорода или С1-4алифатической группы или два заместителя К7 при одном и том же атоме азота, взятые вместе с азотом, образуют 5-6-членное гетероарильное или гетероциклическое кольцо;
каждый К8 независимо выбирают из С1-4алифатической группы;
каждый К9 независимо выбирают из С1-3алифатической группы;
каждый К10 независимо выбирают из К11, Т-К11 или У-Т-К11;
каждый К11 независимо выбирают из С1-6алифатической группы, галоида, -ОК7, -СЫ, -8К8, -8(О)2К8, -С(О)К7, -СО2К7, -Ы(К7)2, -С(О)Ы(К7)2, -Ы(К7)С(О)К7, -Ы(К7)СО2К7, или -Ы(К7)С(О)Ы(К7)2;
Т представляет собой линейную или разветвленную С1-4алкиленовую цепочку;
У означает -О-, -Ы(К7)-, -8-, -8(О)-, -8(О)2-, -С(О)- или -СО2-.
- 8 009121
Один вариант воплощения относится к соединениям формулы 111-А-а, в которой О представляет собой -СН2- или -СН(К9)-;
О означает -ΝΚ4Κ5 или 5-6-членное гетероциклическое или гетероарильное кольцо, которое необязательно замещено 1-2 группами К10;
К1 означает водород, галоид, С1-2алкил, амино-, или (С1-2алкил)1-2амино-;
К2 представляет собой водород, галоид, С1-2алифатический радикал, С1-2алкокси- или С1-2галоидалкил;
К3 означает водород, галоид, С1-2алифатический радикал, С1-2алкокси- или С1-2галоидалкил;
К4 означает водород или С1-6алифатический радикал;
К5 означает С1-6алифатическую группу, которая необязательно замещена галоидом, -ОК7, -СН -8К8, -8(О)2К8, -С(О)К7, -СО2К7, -Н(К ), -С(О)Н(К -Н(К )С(О)К . -Н(К )СО;К'. или -Н(К )С(О)Н(К );;
кольцо А замещено 0-2 радикалами К65;
каждый К6Ь независимо выбирают из С1-3алифатической группы;
каждый К7 независимо выбирают из водорода или С1-4алифатической группы или два заместителя К7 при одном и том же атоме азота, взятые вместе с азотом, образуют 5-6-членное гетероарильное или гетероциклическое кольцо;
К8 является С1-4алифатической группой;
К9 независимо выбирают из С1-3алифатической группы;
каждый К10 независимо выбирают из К11, Т-К11 или У-Т-К11;
каждый К11 независимо выбирают из С1-6алифатической группы, галоида, -ОК7, -СН, -8К8, -8(О)2К8, -С(О)К7, -СО2К7, -Н(К ), -С(О)Н(К ), -Н(К )С(О)К . -Н(К )СО;К или -Н(К )С(О)Н(К );;
Т представляет собой линейную или разветвленную С1-4алкиленовую цепочку;
V означает -О-, -Н(К7)-, -8-, -8(О)-, -8(О)2-, -С(О)- или -СО2-.
Другой вариант воплощения относится к соединениям формулы 111-А-а, в которой О представляет собой -СН2-, или -СН(К9)-;
О означает -НК4К5 или 5-6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-2 кольцевых гетероатома, выбранных из кислорода или азота, который необязательно замещен 1-2 радикалами К10;
К1 означает водород, галоид, метил, амино, или (С1-2алкил)1-2амино;
К2 означает водород, галоид, С1-2алифатический радикал или С1-2галоидалкил;
К3 представляет собой водород, галоид или С1-2алифатический радикал;
К4 представляет собой водород или С1-6алифатической радикал;
К5 означает С1-6алифатическую группу, которая необязательно замещена галоидом, -ОК7, -СН, -8К8, -8(О)2К8, -С(О)К7, -СО2К7, -Н(К7)2, -С(О)Н(К7)2, -Н(К7)С(О)К7, -Н(К7)СО2К8, или -Н(К7)С(О)Н(К7)2;
кольцо А не замещено или замещено двумя радикалами К6Ь;
каждый К6Ь независимо выбирают из С1-3алифатической группы;
каждый К7 независимо выбирают из водорода или С1-4алифатической группы или два заместителя К7 при одном и том же атоме азота, взятые вместе с азотом, образуют 5-6-членное гетероарильное или гетероциклическое кольцо;
К8 является С1-4алифатической группой;
К9 независимо выбирают из С1-3алифатической группы;
каждый К10 независимо выбирают из К11, Т-К11, или У-Т-К11;
каждый К11 независимо выбирают из С1-6алифатической группы, галоида, -ОК7, -СН, -8К8, -8(О)2К8, -С(О)К7, -СО2К7, -Н(К7)2, -С(О)Н(К7)2, -Н(К7)С(О)К7, -Н(К7)СО2К7, или -Н(К7)С(О)Н(К7)2;
Т представляет собой линейную или разветвленную С1-4алкиленовую цепочку;
V означает -О-, -Н(К7)-, -8-, -8(О)-, -8(О)2-, -С(О)-, или -СО2-.
В предпочтительных соединениях формулы 111-А-а
О означает -СН2-;
О выбирают из необязательно замещенного пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, пирролидинила или -НК4К5;
К4 представляет собой водород или С1-6алифатический радикал;
К5 означает С1-6алифатический радикал, 5-6-членный гетероциклический радикал или
С1-6гидроксиалкил.
Более предпочтительными являются соединения, в которых О является незамещенным или замещенным 1-2 группами, которые независимо выбирают из группы, состоящей из С1-3алкила, гидроксиалкила, алкоксикарбонила, моно- или диалкиламинокарбонила и НО2С-алкила. Для соединений формулы ΙΙΙ-А-а в каждом из вышеуказанных вариантов воплощения предпочтительной является (8)-стереохимия в положении-3 морфолина.
- 9 009121
Другой вариант воплощения относится к соединениям формулы
Ш-А-яя или их фармацевтически приемлемым солям, где О представляет собой -СН2-, или -СН(Е9)-;
С означает -ΝΕ4Ε5 или 3-7-членное гетероциклическое кольцо, которое необязательно замещено 1-2 радикалами К.10;
Е1 означает водород, галоид, С1-2алкил, амино- или (С1-2алкил)1-2амино-;
К2 означает водород, галоид, С1-2алифатический радикал, С1-2алкокси- или С1-2галоидалкил;
Е3 означает водород, галоид, С1-2алифатический радикал, С1-2алкокси- или С1-2галоидалкил;
Е4 представляет собой водород или С1-6алифатический радикал;
Е5 представляет собой С1-6алифатическую группу, которая необязательно замещена галоидом, -ОЕ7, -ΟΝ, -8Е8, -8(О)2Е8, -С(О)Е7, -СО2Е7, -Ν(Ε7)2, -С(О)\(Е У, -^Е7)С(О)Е7, -Ν(Ε )СС);Е'. или -Ν(Ε7ΧΟ)Ν(Ε7)2;
каждый Еа независимо выбирают из водорода или С1-6алифатической группы;
каждый Е7 независимо выбирают из водорода, или С1-4алифатической группы, или два заместителя Е7 при одном и том же атоме азота, взятые вместе с азотом, образуют 5-6-членное гетероарильное или гетероциклическое кольцо;
Е8 является С1-4алифатической группой;
Е9 независимо выбирают из С1-3алифатической группы;
каждый Е10 независимо выбирают из Ε11, Т-Е11, или У-Т-Е11;
каждый Е11 независимо выбирают из С1-6алифатической группы, галоида, -ОЕ7, -ΟΝ, -8Е8, -8(О)2Е8, -С(О)Е7, -СО2Е7, -Ν(Ε7)2, -С(О)>Е7)2, -Ы(Е7)С(О)Е7, -\(Е )СОУЕ , или -\(Е )С(О)\(Е У;
Т представляет собой линейную или разветвленную С1-4алкиленовую цепочку;
V означает -О-, -Ν(Ε7)-, -8-, -8(О)-, -8(О)2-, -С(О)-, или -СО2-.
Другой вариант воплощения относится к соединениям формулы 111-А-аа, где О представляет собой -СН2-;
С представляет собой -ΝΕ4Ε5 или 5-6-членное гетероциклическое кольцо, которое необязательно замещено 1-2 радикалами Е10;
Е1 означает водород, галоид или метил;
Е2 означает водород, галоид, С1-2алифатический радикал, С1-2алкокси-, или С1-2галоидалкил;
Е3 представляет собой водород;
Е4 представляет собой водород или С1-6алифатическую группу;
Е5 означает С1-6алифатическую группу, которая необязательно замещена галоидом, -ОЕ7, -ΟΝ, -8Е8, -8(О)2Е8, -С(О)Е7, -СО2Е7, -Ν(Ε7)2, -С(О)>Е7)2, -Ы(Е7)С(О)Е7, -\(Е )СОУ1Е или -\(Е )С(О)\(Е У;
каждый Р61’ независимо выбирают из водорода или С1-6алифатической группы;
каждый Е7 независимо выбирают из водорода, или С1-4алифатической группы, или два заместителя Е7 при одном и том же атоме азота, взятые вместе с азотом, образуют 5-6-членное гетероарильное или гетероциклическое кольцо;
Е8 является С1-4алифатической группой;
каждый Е10 независимо выбирают из Е11, Т-Е11, или У-Т-Е11;
каждый Е11 независимо выбирают из С1-6алифатической группы, галоида, -ОЕ7, -ΟΝ, -8Е8, -8(О)2Е8, -С(О)Е7, -СО2Е7, -Ν(Ε7)2, -С(О)>Е7)2, -Ы(Е7)С(О)Е7, -Ы(Е7)СО2Е7 или -\(Е )С(О)\(Е У;
Т представляет собой линейную или разветвленную С1-4 алкиленовую цепочку;
V означает -О-, -Ν(Ε7)-, -8-, -8(О)-, -8(О)2, -С(О)-, или -СО2-.
Предпочтительными соединениями ΙΙΙ-А-аа являются соединения, в которых О представляет собой -СН2-;
С выбирают из необязательно замещенного пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, пирролидинила или -ΝΕ4Ε5;
Е1 означает водород, галоид или метил;
Е2 означает галоид;
Е3 представляет собой водород;
Е4 представляет собой водород или С1-6алифатический радикал;
Е5 означает С1-6алкокси-, С1-6алифатический радикал или С1-6гидроксиалкил;
- 10 009121 каждый К6Ь независимо выбирают из водорода или С1-3алифатической группы.
Предпочтительно каждый К6Ь является водородом или метилом. Для соединений формулы Ш-А-аа в каждом из вышеуказанных вариантов воплощения предпочтительной является (З)-стереохимия в положении-3 морфолинового кольца А.
Примеры конкретных соединений формулы I приведены в табл. 2.
Таблица 2
Конкретные примеры соединений формулы I
2 3
5 6
8 9
11 12
- 11 009121
- 12 009121
- 13 009121
- 14 009121
- 15 009121
-16009121
Конкретные примеры соединений Ш-А-аа приведены в табл. 3.
Таблица 3
Конкретные примеры соединений формулы Ш-А-аа
Ш-А-ая
№ к1 О 6
64 н СН3/СН3 сн2
65 н СНз/СНз сн2 СУ*
66 н . СНз/СНз сн2
67 н СНз/СНз сн2 НО-СНзСНзЖСНз)-
63 н СН3/СН3 сн2 сЛ
69 и СЮСНз сн2 сгг
70 н СНз/СНз СНз
7! н СНз/СНз СН2
72 н СН3/СН3 СНз Εί3Ν-
7Ϊ н СНз/СНз сн2 Н2С—
74 н СН3/СН3 СНз МА
75 н СН'з/СНз СНз Н^СОдС—/
76 н СН3/СН3 сн2 о-
77 н СНз/СНз сн2 но-СУХ
- 17009121
№ К* к“/к6Ь с
78 Η СН3/СН3 СН2 £НЭ V- СНз
79 Η СН3/СН3 СН2 З/А
80 Η СН3/СН3 СН2 0=0*-*
81 СНз СН3/СН3 СН2 Ск
82 Η СН3/СН3 СН2 нет о.
83 Η СН3/СН3 сн2 Оч СО2СН3
84 СНз Н/Н сн2 о
85 СНз Н/Н сн2 Оч
86 Η СНз/СНз сн2 от
87 СНз СН3/СН3 СНз СУ*
- 18 009121
№ К1 к‘7к6Ь С
88 СНз СНз/СНз СН2 О^
89 Г СНз/СНз СН2 О-
90 Р СНз/СНз СНз 0й·
91 н СН3/СН3 Я-СН(СНз) о-
92 н СНз/СНз СНз <?Н3
93 н СНз/СНз СНз СНз
94 н СН3/СН3 СНз (СНз)зН-
95 н СНз/СНз СНз (СНзО)(СНз)И-
96 н СН3/СН3 СН2 <?н3
97 н СН3/СН3 СНз Оч С0ЫНСН3
98 н СН3/СН3 СНз
- 19 009121
№ К1 к№/к6Ь С
99 н СНз/СНз СН2 °=Οζ
100 н СНз/СНз СНз
101 н СН3/СН3 СНз НЛ рн Оч
102 н СНз/СНз СНз
• 103 н СНз/СНз СНз
104 н СНз/СНз СНз
105 н СН3/СН3 СНз
106 н СНз/СНз СНз °=ο~
С учетом ингибиторующих ΙκΒ киназу свойств и других фармакологических свойств предпочтительными являются соединения из примеров № 1-30, 39-62 и 64-106. Более предпочтительными являются соединения из примеров № 1, 2-7, 10, 11, 13, 16, 17, 19-27, 39-62, 64-106.
Соединения настоящего изобретения могут быть введены людям или другим млекопитающим многими путями, в том числе в виде форм для перорального применения и инъекций (внутривенные, внутримышечные, внутрибрюшинные, подкожные и т.п.). Многочисленные рецептуры других форм дозировки, содержащих соединения изобретения, могут быть легко разработаны специалистом в этой области техники с использованием подходящих фармацевтических наполнителей (или носителей), которые определены ниже.
Примеры фармацевтически приемлемых наполнителей (или носителей) и способов получения различных композиций можно найти в справочнике А. Сеппаго (ред.), ВетшдФи: ТНе 8с1еисе и РтасЕсе о£ РНагтасу, 20'1' Εάίΐίοη, ЫрршсоИ ^1Шаш8 & ХУИкш^ ВаШшоте, ΜΌ (2000). Фармацевтически приемлемые наполнители (или носители) включают ароматизирующие вещества, фармацевтические красители или пигменты, растворители, сорастворители, буферные системы, поверхностно-активные вещества, предохранители, подслащивающие вещества, вязкостные агенты, наполнители, смазочные материалы, добавки для скольжения, диспергирующие агенты, связующие материалы и смолы.
Могут быть использованы традиционные ароматизирующие вещества, такие что описаны в справочнике Вешшд1ои'8 Р11агтасеиНса1 8с1еисе5, 18-е изд., Маск РиЫшЫид Со., сс. 1288-1300 (1990). Обычно фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению содержат приблизительно от 0 до 2% ароматизирующих веществ. Также могут быть использованы традиционные красители и/или пигменты, которые описаны в «Справочнике фармацевтических наполнителей», Атепсаи Ркагтасеийса1 АккоааЕои & 111е Ркагтасеийса1 8ос1е1у о£ Стеа!: Втйаш, рр. 81-90 (1986). Обычно фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению содержат приблизительно от 0 до 2% красителей и/или пигментов.
Обычно фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению содержат приблизительно от 0,1 до 99,9% растворителя (растворителей). Предпочтительным растворителем является вода. Предпочтительные сорастворители включают этанол, глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и т.п. Фармацевтические композиции изобретения могут включать приблизительно от 0 до 50% сорастворителей.
- 20 009121
Предпочтительные буферные системы включают уксусную, борную, угольную, фосфорную, янтарную, малеиновую, винную, лимонную, уксусную, бензойную, молочную, глицериновую, глюконовую, глутаровую и глутаминовую кислоты и их натриевые, калиевые и аммонийные соли. Наиболее предпочтительные буферы представляют собой фосфорную, винную, лимонную и уксусную кислоты и их соли. Обычно фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению содержат приблизительно от 0 до 5% буфера.
Предпочтительные поверхностно-активные вещества включают эфиры полиоксиэтиленсорбитана с жирными кислотами, простые моноалкиловые эфиры полиоксиэтилена, моноэфиры сахарозы и простые и сложные эфиры ланолина, соли алкилсульфатов и натриевые, калиевые и аммонийные соли жирных кислот. Обычно фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению содержат приблизительно от 0 до 2% поверхностно-активных веществ.
Предпочтительные предохранители включают фенол, алкиловые эфиры пара-гидроксибензойной кислоты, о-фенилфенолбензойной кислоты и их соли, борную кислоту и ее соли, сорбиновую кислоту и ее соли, хлорбутанол, бензиловый спирт, тимерозал, фенилмеркур-ацетат и нитрат, нитромерсол, бензальконийхлорид, цетилпиридинийхлорид, метилпарабен и пропилпарабен. Наиболее предпочтительными предохранителями являются соли бензойной кислоты, цетилпиридинийхлорид, метилпарабен и пропилпарабен. Обычно фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению содержат приблизительно от 0 до 2% предохранителей. Предпочтительные подсластители включают сахарозу, глюкозу, сахарин, сорбит, маннит и аспартам. Наиболее предпочтительными подсластителями являются сахароза и сахарин. Обычно фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению содержат приблизительно от 0 до 5% подсластителей.
Предпочтительные вязкостные агенты включают метилцеллюлозу, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, альгинат натрия, карбомер, повидон, аравийскую камедь, гуаровую смолу, ксантановую смолу и трагакантовую камедь. Наиболее предпочтительные вязкостные агенты представляют собой метилцеллюлозу, карбомер, ксантановую смолу, гуаровую смолу, повидон, натрийкарбоксиметилцеллюлозу и магнийалюминийсиликат. Обычно фармацевтические композиции изобретения содержат приблизительно от 0 до 5% вязкостных агентов.
Предпочтительные наполнители включают лактозу, маннит, сорбит, трикальций-фосфат, дикальций-фосфат, прессующийся сахар, крахмал, сульфат кальция, декстрозу и микрокристаллическую целлюлозу. Обычно фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению содержат приблизительно от 0 до 75% наполнителей. Предпочтительные смазочные материалы/добавки для скольжения включают стеарат магния, стеариновую кислоту и тальк. Обычно фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению содержат приблизительно от 0 до 7%, предпочтительно приблизительно от 1 до 5% смазочных материалов/добавки для скольжения.
Предпочтительные диспергирующие агенты включают крахмал, натрийгликолят крахмала, кроссповидон и кросскармелозу натрия и микрокристаллическую целлюлозу. Обычно фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению содержат приблизительно от 0 до 20%, предпочтительно приблизительно от 4 до 15% диспергирующих агентов.
Предпочтительные связующие материалы включают аравийскую камедь, трагакантовую камедь, гидроксипропилцеллюлозу, предварительно желатинированный крахмал, желатин, повидон, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, растворы сахаров, таких как сахарозы и сорбита, и этилцеллюлозу. Обычно фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению содержат приблизительно от 0 до 12%, предпочтительно приблизительно от 1 до 10% связующих материалов.
Известные специалистам в этой области дополнительные агенты могут быть использованы в сочетании с соединениями согласно настоящему изобретению для получения формы единичной дозировки. Также дополнительные агенты могут быть введены млекопитающему отдельно как часть многократной формы дозировки. При получении фармацевтических композиций, содержащих соединения согласно настоящему изобретению, инертный, фармацевтически приемлемый наполнитель или носитель может быть твердым веществом или жидкостью. Твердые формы препаратов включают порошки, таблетки, диспергируемые гранулы, капсулы, облатки и свечи. Обычно порошки и таблетки могут содержать приблизительно от 5 до 95 мас.% активного ингредиента. Приемлемые твердые носители известны из уровня техники, например карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар и лактоза. Таблетки, порошки, капсулы и облатки могут быть использованы в качестве твердых форм дозировки, подходящих для перорального приема. Примеры фармацевтически приемлемых носителей и способов получения различных композиций можно найти в справочнике Ксттд1ои'8 Рйаттасеи11са1 8сюпсс5. 18-е изд., Маск РиЫЦЫид Со. (1990). Жидкие формы препаратов включают растворы, суспензии и эмульсии. Обычно жидкие формы препаратов включают воду и водные растворы пропиленгликоля для парентеральной инъекции или добавляют подсластители и затемняющие агенты для оральных растворов, суспензий и эмульсий. Кроме того, жидкие формы препаратов могут включать растворы для интраназального назначения.
- 21 009121
Аэрозольные препараты, подходящие для ингаляции, включают растворы и твердые вещества в виде порошков, которые могут быть объединены с фармацевтически приемлемым носителем, таким как сжатый инертный газ (например, азот).
Кроме того, данное изобретение включает в себя твердые формы препаратов, которые могут быть превращены, незадолго до использования, в жидкие формы препаратов для перорального или парентерального назначения. Такие жидкие формы включают растворы, суспензии и эмульсии.
Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут быть доставлены трансдермально. Трансдермальные композиции могут быть в виде кремов, лосьонов, аэрозолей и эмульсий и могут быть включены в трансдермальный пластырь матричного или резервуарного типа, что является традиционным использованием в этой области.
Предпочтительным способом назначения соединения согласно настоящему изобретению является пероральный способ. Предпочтительно фармацевтический препарат находится в форме единичной дозировки. В такой форме препарат разделен на единичные дозы подходящего размера, содержащие соответствующие количества активного компонента, например эффективное количество для достижения желаемого результата.
Количество активного ингредиента (соединения) в единичной дозе препарата может изменяться или регулироваться приблизительно от 0,01 до 4000 мг, предпочтительно приблизительно от 0,01 до 1000 мг, более предпочтительно приблизительно от 0,01 до 500 мг и наиболее предпочтительно приблизительно от 0,01 до 250 мг согласно конкретному применению. Типичный рекомендованный суточный режим дозировки для орального назначения обычно может изменяться приблизительно от 0,02 до 2000 мг/сутки в разделенных дозах (от одной до четырех). Для удобства суммарная суточная дозировка может быть разделена и введена по частям в течение дня по предписанию. Обычно фармацевтические композиции изобретения могут быть введены приблизительно от 1 до 5 раз в день или в качестве альтернативы в виде непрерывного вливания. Такое введение может быть использовано для хронической или острой терапии. Количество активного ингредиента, которое может сочетаться с материалами наполнителя или носителя для получения формы единичной дозировки, будет изменяться в зависимости от обрабатываемого организма и конкретного варианта введения. Типичный препарат обычно может содержать приблизительно от 5 до 95 мас.% активного соединения. Предпочтительно такие препараты будут содержать приблизительно от 20 до 80 мас.% активного соединения. Фармацевтически приемлемые наполнители или носители, применяемые в сочетании с соединениями согласно настоящему изобретению, используются при концентрации, которая достаточна для обеспечения размера, целесообразного в связи с дозировкой. В целом, фармацевтически приемлемые наполнители или носители могут составлять приблизительно от 0,1 до 99,9 мас.% от фармацевтической композиции, согласно настоящему изобретению предпочтительно приблизительно от 20 до 80 мас.%.
При улучшении состояния пациента, если это целесообразно, может быть введена поддерживающая доза соединения, композиции или комбинации согласно настоящему изобретению. Впоследствии дозировка или частота введения, или и то и другое, могут быть снижены в зависимости от симптомов до уровня, при котором сохраняется это улучшенное состояние. После снижения симптомов до желаемого уровня лечение следует прекратить. Однако пациентам может потребоваться периодическое лечение на долговременной основе при любом рецидиве симптомов заболевания. Специфическая дозировка и режимы лечения для любого конкретного пациента могут изменяться, что будет зависеть от разнообразных факторов, в том числе от активности применяемых специфических соединений, возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола и режима питания пациента, времени введения, скорости выведения, специфической комбинации препарата, тяжести заболевания и протекания излечиваемых симптомов, предрасположенности пациента к излечиваемому состоянию и усмотрения лечащего врача. Определение подходящего режима дозировки для конкретной ситуации относится к компетенции специалиста в этой области медицины. Количество и частоту введения соединений изобретения или их фармацевтически приемлемых солей можно регламентировать в соответствии с заключением лечащего врача на основе перечисленных выше факторов. Как может признать специалист в этой области медицины, могут потребоваться пониженные или повышенные дозы по сравнению с указанными выше.
Подразумевается, что соединения согласно настоящему изобретению обеспечивают эффективное лечение множества заболеваний, симптомов и нарушений, особенно тех, которые имеют воспалительный характер или связаны с иммунитетом, включая разумное время появления симптомов при введении и разумную продолжительность эффекта после введения. Хотя пища, диета, условия до рождения, алкоголь и другие системные условия могут удлинить временную задержку для функционирования препарата согласно изобретению после его введения, следует понимать, что оптимальные дозировки будут приводить к эффективному лечению в пределах и в течение разумного периода времени.
Соединения согласно настоящему изобретению могут находиться как в сольватированной, так и в несольватированной форме, включая гидратированные формы.
Обычно для целей данного изобретения сольватированные формы с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и им подобные, являются эквивалентными несольватированной форме.
- 22 009121
Соединения согласно настоящему изобретению могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с органическими и неорганическими кислотами. Примеры подходящих кислот для образования соли включают хлористо-водородную, серную, фосфорную, уксусную, лимонную, малоновую, салициловую, яблочную, фумаровую, янтарную, аскорбиновую, малеиновую, метансульфокислоту и другие минеральные и карбоновые кислоты, хорошо известные специалистам в этой области. Эти соли получают путем контактирования формы свободного основания с достаточным количеством желаемой кислоты с образованием соли традиционным образом. Формы свободного основания могут быть регенерированы путем обработки соли разбавленным водным раствором подходящего основания, таким как разбавленный водный раствор гидроксида натрия, карбоната калия, бикарбоната аммония или натрия. Эти формы свободного основания могут несколько отличаться от соответствующих им солевых форм по определенным физическим свойствам, таким как растворимость в полярных растворителях, однако что касается целей данного изобретения, соли являются эквивалентными соответствующим формам свободного основания. В связи с фармакологическими свойствами соединений согласно изобретению они являются подходящими для профилактического лечения и терапии заболеваний, нарушений и симптомов, которые вызваны повышенной активностью ΙκΒ киназы. Эти состояния включают, например, артрит (например, деформирующий артрит (ЯЛ), «одеревенелость» позвоночника, подагрический артрит, травматический артрит, краснушный артрит, псориатический артрит, остеоартрит и другие артритные состояния), острый синовит, туберкулез, атеросклероз, мышечная дегенерация, общая атрофия, синдром Рейтера, эндотоксемия, сепсис, септический шок, эндотоксический шок, грам-отрицательный сепсис, подагру, синдром токсического шока, легочные воспалительные заболевания (например, астма, синдром острого расстройства внешнего дыхания, хронические обструктивные легочные заболевания, силикоз, легочный саркоидоз и т.п.), заболевания резорбции кости, реперфузионные поражения, карциноматозы, лейкемию, саркому, опухоли лимфатических узлов, кожные карциноматозы, лимфому, апоптоз, реакцию «трансплантат против хозяина», гомологичную болезнь (СУНИ), отторжение трансплантата и проказу. Более того, соединения согласно настоящему изобретению могут быть использованы при лечении заболеваний, связанных с иммунитетом, симптомов и нарушений, например, инфекций, таких как вирусные инфекции (например, ВИЧ, цитомегаловирусная инфекция (СМУ), инфлюэнца, аденовирус, вирусы герпесной группы и т. п.), паразитарные инфекции (например, малярия, такая как церебральная малярия) и дрожжевые и грибковые инфекции (например, грибковый менингит). Кроме того, соединения изобретения могут быть использованы для лечения лихорадки и мышечной боли, вызванных инфекцией, синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД), комплекса, связанного со СПИДом (АЯС), общей атрофии, вторичной относительно инфекции или злокачественной опухоли, общей атрофии, вторичной относительно СПИДа или рака, келоидных и рубцовых тканевых образований, частичного паралича, диабета и воспалительных кишечных заболеваний (ΙΒΌ) (например, болезнь Крона и язвенный колит). Также соединения согласно настоящему изобретению применяются при лечении заболеваний или поражений мозга, которые вызваны избыточной экспрессией ΤΝΡ-α, таких как рассеянный склероз (М8), ишемическое поражение мозга, например ишемический инсульт (удар) и травма головы. Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению применяются при лечении псориаза, болезни Альцгеймера, раковых нарушений (усиление действия цитотоксической терапии), инфаркта миокарда, хронических обструктивных легочных заболеваний (СОРИ) и синдрома острого расстройства внешнего дыхания (АЯЭ8).
В одном варианте воплощения соединения согласно настоящему изобретению применяются для лечения рака, особенно для лечения раковых заболеваний с аномально высокой активностью ΙΚΚ. Типы рака, которые могут быть вылечены, включают в себя лимфому, такую как диффузная лимфома больших В-клеток, первичных средостеночных В-клеток и покровных клеток;
множественную миелому;
остеолитический костный метастаз;
рак сквамозных клеток головы и шеи;
рак предстательной железы;
рак поджелудочной железы;
рак немелких легочных клеток.
В одном варианте воплощения эти соединения эффективны при лечении АВС лимфомы. При лечении рака соединения могут быть использованы в виде отдельного агента или в комбинации с другими агентами, которые, как известно, могут быть полезны при лечении рака. Примеры таких других агентов включают в себя бортезомиб;
капецитибин; гемцитабин; иринотекан; флударабин;
5-фторурацил или 5-фторурацил/лейковорин;
- 23 009121 таксаны, в том числе, например, паклитаксел и доцетаксел;
платиновые агенты, в том числе, например, цис-платину, карбоплатину и оксалилплатину;
антрациклины, в том числе, например, доксорубицин и стабилизированный липосомный доксорубицин;
митоксантрон; дексаметазон; винкристин; этопозид;
преднизон; талидомид; герсептин; темозоломид; алкилирующие агенты, такие как мелфалан, хлорамбуцил и циклофосфамид.
Соединения формулы I особенно эффективны при лечении воспалительных и связанных с иммунитетом нарушений и симптомов, более конкретно, воспалительных заболеваний, таких как деформирующий артрит, астма, воспалительные кишечные заболевания, псориаз, хронические обструктивные легочные заболевания и рассеянный склероз. Можно признать, что соединения согласно настоящему изобретению являются эффективными для лечения заболеваний, нарушений или симптомов, связанных с активностью ΝΡ-кБ, ΤΝΡ-α и других ферментов в направлениях, где ΙΚΚ, как известно, корректирует активность.
Также соединения согласно настоящему изобретению являются эффективными для лечения заболеваний костной ткани, симптомов или нарушений, при которых существует дефицит или недостаточность костной ткани - или как результат уменьшения формирования новой кости, или увеличения резорбции кости, или сочетание этих причин. Специфические примеры включают остеопороз, периодонтальные заболевания, остеомиелит, деформирующий артрит, асептическое ослабление суставов и остеолитические поражения (обычно связанные с раком). Известно, что деформирующий артрит, который характеризуется воспалением суставов, также вызывает разрушение хрящей и костей. Более того, в статье Мс1п1угс с1 а1., ЛйНпЩ & Рйеитайкт (2003), 48(9), 2652-2659 сообщалось, что ингибитор ΙΚΚ обеспечивает ингибирование потерь хрящевой и костной массы на мышиной модели артрита, индуцированного коллагеном. Остеопороз является широким термином, используемым для ряда отдельных заболеваний, в которых происходит уменьшение костной массы. Эти заболевания включают первичный остеопороз (например, постменопаузальный, старческий остеопороз и ювенильный остеопороз) и вторичный остеопороз. Примеры вторичного остеопороза могут включать те, что связаны с хроническими заболеваниями (например, хроническим заболеванием почек, печеночной недостаточностью, нарушением всасывания в пищеварительном тракте, хронической иммобилизацией и хроническими воспалительными заболеваниями, которые включают деформирующий артрит, остеоартрит, периодонтальные заболевания и асептическое простетическое ослабление суставов), заболеваниями, связанными с эндокринной дисфункцией (например, диабет, тиреоидизм, гиперпаратиреоидизм, недоразвитие половой системы и гипопитуитаризм), симптомы, связанные с лекарственными препаратами и соединениями (например, кортикостероид, гепарин, противосудорожные препараты, спирт и иммунодепрессивные препараты), и гематологические нарушения (например, метастатические заболевания, миелома, лейкемия, болезнь Гоше и малокровие). Известно, что ингибирование непосредственно ΙκΒ или косвенно направления ΝΡ-κΒ является эффективным при лечении остеопороза и остеоартрита. Это описано, например, в заявках РСТ \УО 2003104219, \νϋ 2003103658, \УО 2003029242, \УО 2003065972 и \УО 9965495. Соответственно, данное изобретение также предлагает способ лечения или предупреждения потери костной массы у пациентов, которые нуждаются в лечении, заключающийся в назначении пациенту соединения согласно настоящему изобретению. Кроме того, данное изобретение предлагает способ лечения или профилактики разрушения костной ткани у пациента, заключающийся в назначении ему соединения согласно настоящему изобретению.
Б другом варианте воплощения изобретения разработан способ подавления активации зависимой от ΝΡ-кБ генной экспрессии, связанной с ингибированием каталитической активности ΙΚΚ и/или фосфорилированием 1кБ, заключающийся в назначении пациенту, который нуждается в лечении, некоторого количества соединения по п.1 формулы изобретения, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или фармацевтической композиции, который эффективно подавляет каталитическую активность ΙΚΚ, и/или фосфорилирование 1кБ, в результате чего подавляется активация зависимой от ΝΡ-кБ генной экспрессии. Б одном варианте воплощения изобретения разработан способ лечения или предупреждения воспалительных или связанных с иммунитетом физиологических нарушений, симптомов или заболеваний у пациента, который нуждается в таком лечении, заключающийся в назначении пациенту некоторого количества, по меньшей мере одного соединения по п.1 формулы изобретения, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или фармацевтической композиции, которые эффективно излечивают или предупреждают воспалительные или связанные с иммунитетом физиологические нарушения, симптомы или заболевания. Б основном эти воспалительные заболевания, нарушения или симптомы представляют
- 24 009121 собой деформирующий артрит, астму, псориаз, псориазный артрит, хроническое обструктивное легочное заболевание (СОРЭ), воспалительное заболевание кишечника или рассеянный склероз.
Данное изобретение включает в себя соединения, включающие формулу I, способ получения соединения, способ получения фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение согласно настоящему изобретению и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель, и способ применения одного или нескольких соединений согласно настоящему изобретению для лечения различных нарушений, симптомов и заболеваний, особенно тех, которые имеют воспалительный характер или связаны с иммунитетом. Соединения согласно настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли и нейтральные композиции могут быть введены в рецептуру вместе с фармацевтически приемлемыми наполнителями и носителями и полученную композицию можно вводить ίη νίνο млекопитающим, таким как приматы, например шимпанзе, людям (например, мужчинам и женщинам) и животным (например, собакам, кошкам, коровам, лошадям и т.п.) с целью лечения множества нарушений, симптомов и заболеваний. Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут быть использованы для приготовления медикамента, который применяется для лечения множества нарушений, симптомов и заболеваний.
Хотя одно или несколько соединений данного изобретения могут быть использованы в рамках монотерапии с целью лечения нарушений, заболеваний или симптомов эти соединения также могут быть использованы в комбинированной терапии, в которой применяемые соединения или композиции данного изобретения (терапевтический агент) сочетаются с использованием одного или нескольких других терапевтических агентов для лечения тех же и/или других типов нарушений, симптомов и заболеваний. Комбинированная терапия включает введение терапевтических агентов одновременно или последовательно. Также терапевтические агенты могут сочетаться в одной композиции, которая назначается пациенту.
В одном варианте воплощения соединения данного изобретения применяются в сочетании с другими терапевтическими агентами, такими как другие ингибиторы ΙΚΚ, другие агенты, эффективные при лечении состояний, связанных с ΝΡ-кВ и ΤΝΡ-α, и агенты, эффективные для лечения других нарушений, симптомов и заболеваний. В частности, агенты, которые вызывают апоптоз, такие агенты, которые нарушают клеточный цикл или митохондриальную функцию, являются эффективными в сочетании с ингибиторами ΙΚΚ этого изобретения. Примеры агентов для сочетания с ингибиторами ΙΚΚ включают антипролиферативные агенты (например, метотрексат) и агенты, раскрытые в опубликованной заявке и8 Ра1. № И32003/0022898, с. 14, абзацы [0173-0174]. В вариантах воплощения соединение данного изобретения вводится в сочетании с терапевтическим агентом, который выбирают из группы, состоящей из цитотоксических агентов, радиотерапии и иммунотерапии. Неограничивающие примеры цитотоксических агентов, подходящих для использования в сочетании с ΙΚΚ ингибиторами данного изобретения, включают капецитибин; гемцитабин; иринотекан; флударабин; 5-фторурацил или
5-фторурацил/лейковорин; таксаны, в том числе, например, паклитаксел и доцетаксел; платиновые агенты, в том числе, например, цис-платину, карбоплатину и оксалилплатину; антрациклины, в том числе, например, доксорубицин и стабилизированный липосомный доксорубицин; митоксантрон; дексаметазон;
винкристин; этопозид; преднизон; талидомид; герсептин; темозоломид; и алкилирующие агенты, такие как мелфалан, хлорамбуцил и циклофосфамид. Понятно, что могут быть использованы и другие комбинации без нарушения объема заявленного изобретения. Еще одним аспектом данного изобретения является набор, содержащий отдельные контейнеры в одной упаковке, в котором фармацевтические соединения, композиции и/или их соли согласно данному изобретению используются в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями для лечения нарушений, симптомов и заболеваний, в которых играет роль ΙκΒ киназа.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены, используя способы, известные специалистам в этой области для аналогичных соединений, которые иллюстрируются приведенными ниже общими схемами и ссылками на препаративные примеры, показанные ниже.
Схема Ι
На схеме Ι, показанной выше, описан общий путь получения соединений формулы Ι. Кольцо А карбоновая кислота 1а может конденсироваться с желаемым амино-в-карболином 2а с образованием соединения Ι. Многие промежуточные соединения 1а, которые являются эффективными для получения соединений согласно изобретению, легко получаются из известных исходных материалов и химических мето
- 25 009121 дов, особенно с учетом подробных примеров синтеза в данном изобретении. На схемах ΙΙ-Ιν описаны маршруты получения различных β-карболиновых промежуточных соединений 2а.
Схема ΙΙ
Стадии: (а) (ΐ) НСОСО2Н (ίί) НС1 (Ь) Р6/С (с) ХС8 (6) \а\О; (е) ЫаОСН3 (Г) Р!/ Н2
На схеме ΙΙ описан маршрут получения β-карболинового фрагмента, в котором Я1 представляет собой водород, Я2 означает хлор и Я3-алкоксигруппу. Хотя в схеме показан пример, когда Я3 означает метокси, специалисту в данной области понятно, что β-карболины, имеющие другие Я3алкоксигруппы, могут быть получены путем замены ЫаОСН3 на стадии (е) другими алкоксидами натрия или других металлов.
Схема ΙΙΙ
Стадии: (а) №'НМБ8. СНД (Ь) Н2, никель Ренея, РЮ (с) (ί) трифторуксусная кислота (ТФУ) (ίί) СНОСО2Н (ίίί) НС1 (6) Р6/С, ксилолы, 160°С (е) (ί) ЫС8, 1н. НС1 (ίί) ХаХО.-, ТФУ (ίίί) Н2, Р!. а)-с) Вос=трет-бутоксикарбонил. NС8=N-хлорсукцинимид.
На схеме ΙΙΙ описан маршрут получения β-карболинового промежуточного соединения, в котором Я1 представляет собой алкил, такой как метил, Я2 представляет собой галоид, такой как хлор и Я3 означает водород. Специалисту в данной области понятно, как можно видоизменить приведенную выше схему, чтобы получить алкильную группу Я1, отличающуюся от метила, или галоидную группу Я2, отличающуюся от хлора.
- 26 009121
Схема IV
ί-63
С1
Еч
С1
мнг ί-66
Стадии: (а) (ί) ЬБЛ, тетрагидрофуран (ТГФ), -78°С, (ίί) 8иВизС1 (Ь) 5% Рб(РРй3)2С12, 10% Си1, диметилформамид (ДМФ), кипячение в течение ночи (с) 3 экв. №1НМБ8. ТГФ, при комнатной температуре в течение ночи (б) (ί) ТФУ/NаNΟ3, (ίί). Насыщеный раствор ΝαΕ^^ (ίίί). 5% Р1(8), ЯН4О2СН. Ви=бутил, Рй=фенил
На схеме IV описан маршрут получения β-карболинового промежуточного соединения, в котором Я1 означает фтор, Я2 означает хлор и Я3 представляет собой водород. Понятно, что эту схему можно легко видоизменить, чтобы получить другие промежуточные соединения. Например, другие группы Я2 могут быть введены путем замены 4-хлор-2-иоданилина на стадии (Ь) другим 2-иоданилином, имеющим заместитель в 4-положении, отличающийся от хлора.
Особенно эффективным промежуточным соединением для получения соединений формулы 111-А-аа является интермедиат 3 а
За где Я13 представляет собой галоид, ОН, ОЯ15 или защитную группу карбоновой кислоты;
Я14 представляет собой защитную группу амина, водород или группу-А-С, определенную выше;
Я15 означает органический радикал.
Защитные группы амина хорошо известны из уровня техники. Примеры подходящих защитных групп амина включают алкоксикарбонильные группы, такие как трет-бутоксикарбонильная (т-Вос) и бензильная группы, такие как бензил и пара-метоксибензил. Группа карбоновой кислоты в положении-3 морфолинового кольца может быть защищена в виде любой стабильной сложноэфирной группы, такой как алкиловый или ариловый эфир, как, например, метиловый, этиловый, бензиловый или пентафторфениловый эфир. В одном варианте воплощения Я14 представляет собой -А-С и Я13 означает -ОН, галоид или защитную группу карбоновой кислоты. Различные защитные группы подробно описаны в книге Рго!ес1шд Сгоирк ίη Огдашс 8уи1йе518, Тйеобога А. Сгеепе апб Ре!ег С. М. Аий, 3-е изд., 1999, опубликованной фирмой Пюп А11еу апб 8опк.
- 27 009121
Предпочтительный энантиомер промежуточного соединения 3 а представляет собой
где Я13 и Я14 такие, как описано выше.
Промежуточное соединение 3а или (8)-3а в виде карбоновой кислоты или ее активированной формы (такой как хлорангидрид кислоты) может сочетаться с подходящим амино-в-карболином, как показано выше в схеме I. Когда Я14 представляет собой защитную группу амина, реакция сочетания амида позволяет получить, кроме того, эффективные промежуточные соединения, приведенные ниже как соединения формулы IV
IV где Я14 представляет собой защитную группу амина и Я1, Я2 и Я3 такие, как описано выше.
Специалист в этой области техники может признать, что некоторые соединения формулы Ш-А-аа (в которой каждый Я6Ь является метилом) могут быть получены из соединений формулы IV путем удаления защитной группы Я14 с последующим присоединением фрагмента -Ψ-С, используя известные методы. В качестве альтернативы соединения формулы Ш-А-аа могут быть получены путем первоначального синтеза промежуточного соединения 3 а, в котором Я14 представляет собой -Ψ-С и Я13 является карбоновой кислотой или ее производной. Затем реакция сочетания амида с подходящим амино-в-карболином позволяет непосредственно получить соединения формулы Ш-А-аа.
Схема V
Стадии: (а)К2СО3, Кб, 3-бром-2-метилпропилен, СН3СЫ (Ь) Ц, ЫаНСО3, СН3СЫ (с) Ви38пН, ΑΕΝ, толуол, 110°С (б) Н2, 20% Рб(ОН)2/С, 10% АсОН/СН3ОН. Ви=бутил; АШ№азоизобутиронитрил; АсОН=уксусная кислота.
На схеме V описан маршрут получения промежуточных соединений формулы 3 а, в том числе незащищенного соединения 1-19. Селективная защита и удаление защиты при группах амина и карбоновой кислоты в соединении 1-19 для получения различных промежуточных соединений 3 а, известных специалистам в этой области.
- 28 009121
Другим пригодным промежуточным соединением для получения соединений формулы Ш-А-аа является соединение формулы V, предпочтительно (8)-Υ
0)-ν где Я13 представляет собой галоид или другую отщепляемую группу, ОН, ОК15 или защитную группу карбоновой кислоты;
Я15 означает органический радикал, такой как алифатический радикал С1_6, арил или бензил, в кольце А имеется 0-2 или 0-4 радикала Я66, а Я1, Я2 Я3 и Я66 такие, как определено выше.
Ещё одним пригодным промежуточным соединением для получения соединений данного изобретения является соединение VI, предпочтительно (8)-У1
VI (5)-νΐ где один из Я13 и Я13а представляет собой ОН или отщепляемую группу, такую как галоид, а другой означает ОЯ15 или защитную группу карбоновой кислоты;
Я15 означает органический радикал, такой как алифатический С] .6, арил или бензил, кольцо А имеет 0-2 заместителя и радикал Я6Ь, как определено выше.
Примеры синтезов
В способах получения используются следующие сокращения:
ЯТ или Ц - комнатная температура;
ч - час или часы;
мин - минуты;
ТФУ - трифторуксусная кислота;
ДМСО - диметилсульфоксид;
N08 - Ν-хлорсукцинимид;
ΕϋΟΙ - гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида;
ЕЮАс - этилацетат;
ϋΙΕΑ - диизопропилэтиламин;
ϋΟΜ - дихлорметан;
ϋϋζ) - дихлордицианобензохинон;
шСРВА - метахлорпербензойная кислота;
СН3ОН - метанол;
ЕЮН - этанол;
ΟΗ3ΟΝ - ацетонитрил;
ТСХ - тонкослойная хроматография;
ΑΙΒΝ - азоизобутиронитрил;
ΝΗ4ΟΑο - ацетат аммония;
№ЮАс - ацетат натрия;
Е12О - диэтиловый эфир;
АсОН - уксусная кислота;
ДМФ - диметилформамид;
ТВТи - тетрафторборат ННХ/Х'-тстрамстил-оЧбснзотриазол-1 -ил)урана.
Промежуточное соединение 1. 7-Фтор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-3-карболин-1-карбоновая кислота.
К 10 г (46,6 ммоль) имеющегося в продаже гидрохлорида 6-фтортриптамина добавляют 50 мл 1 М ацетатного буферного раствора (рН 4,4), получая суспензию, которую перемешивают при комнатной температуре. Затем к перемешиваемой суспензии за один прием добавляют суспензию моногидрата глиоксиловой кислоты (1,1 экв., 51,28 ммоль, 4,72 г) в этилацетате. Суспензию перемешивают в течение ночи (16 ч) при комнатной температуре и осажщенное твердое вещество собирают путем фильтрации и промывают водой, а также этилацетатом. Затем образец сушат в вакууме, получая светло-желтое твердое
-29009121 вещество с количественным выходом.
Спектр 1Н-ЯМР (300 МГц, в уксусной кислоте-а4): δ 3,04 (м, 2Н), 3,56 (м, 1Н), 3,83 (м, 1Н), 6,80 (м, 1Н), 7,13 (дд, 1Н), 7,34 (дд, 1Н).
Время удерживания (жидкостная хроматография (ЖХ), метод: стандартный раствор ацетата аммония): 1,17 мин.
Масс-спектр (МС) (М+Н+): 235,0.
Промежуточное соединение 2. 7-Фтор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-в-карболин.
7-Фтор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-в-карболин-1-карбоновую кислоту (5 г, 21,36 ммоль) суспендируют в 130 мл 3н. раствора НС1 в круглодонной колбе (объем 500 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение ночи (16 ч) при перемешивании. При охлаждении выпадает светло-коричневый твердый осадок, который собирают путем фильтрации и промывают водой. Затем соль, полученную выше путем фильтрации, растворяют в горячем метаноле (200 мл) и обрабатывают 3 М раствором К2СО3 (5-10 мл) таким образом, что рН становится равным приблизительно 9. В эту смесь добавляют 100 мл Н2О и оставляют ее перемешиваться при комнатной температуре. Метанол выпаривают на роторном испарителе, чтобы получить белую водную суспензию целевого свободного основания, которое собирают путем фильтрации (3,2 г, 79% выход).
1Н-ЯМР (300 МГц, метанол-й4): δ 2,73 (ΐ, 2Н), 3,11 (ΐ, 2Н), 3,94 (з, 2Н), 6,73 (м, 1Н), 6,94 (м, 1Н), 7,30 (дд, 1Н).
Время удерживания (ЖХ, метод: стандартный раствор ацетата аммония): 1,25 мин.
МС (М+Н+): 191,1.
Промежуточное соединение 3. 7-Фтор-9Н-в-карболин.
7-Фтор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-в-карболин (3,5 г, 18,42 ммоль) суспендируют в ксилоле (60 мл) в круглодонной колбе (250 мл), снабженной холодильником, который сообщается с атмосферой, и нагревают. В эту горячую реакционную смесь добавляют катализатор - Ра/С (10 мас.%, 0,2 экв., 700 мг) и смесь кипятят с обратным холодильником в ксилоле в течение ночи (12-14 ч). Затем раствор фильтруют через слой целита, после этого собранный фильтрат выпаривают на роторном испарителе, чтобы получить желаемый продукт в виде коричневого/желто-коричневого твердого вещества (3,0 г, 88% выход).
1Н-ЯМР (300 МГц, 1)\1СО-с16): δ 7,10 (м, 1Н), 7,37 (дд, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 8,28 (дд, 1Н), 8,35 (дд, 1Н), 8,89 (с, 1Н), 11,74 (с, 1Н).
Время удерживания (ЖХ, метод: стандартный раствор ацетата аммония): 1,88 мин.
МС (М+Н+): 187,1.
Промежуточное соединение 4. 6-Хлор-7-фтор-9Н-в-карболин.
7-Фтор-9Н-в-карболин (2,15 г, 11,58 ммоль) суспендируют в 100 мл 1н. раствора НС1. В эту смесь добавляют NС8 (1,85 г, 13,89 ммоль, 1,2 экв.) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь фильтруют, чтобы получить светло-желтое твердое вещество (2,1 г, 83% выход).
!Н-ЯМР (300 МГц, ПМСО-а6): δ 7,86 (д, 1Н), 8,64 (д, 1Н), 8,79 (д, 1Н), 8,91 (д, 1Н), 9,33 (с, 1Н), 13,05 (с,1Н).
Время удерживания (ЖХ, метод: стандартный раствор ацетата аммония): 2,19 мин.
МС (М+Н+): 221,1.
Промежуточное соединение 5. 6-Хлор-7-фтор-8-нитро-9Н-в-карболин.
6-Хлор-7-фтор-9Н-в-карболин (2,1 г, 9,54 ммоль) помещают в круглодонную колбу (250 мл) и добавляют NаNΟ3 (1,136 г, 13,36 ммоль, 1,4 экв.). Затем в колбу добавляют ТФУ (48 мл) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Затем ТФУ удаляют на роторном испарителе. Полученную суспензию суспендируют в воде (50 мл) и интенсивно обрабатывают ультразвуком. Затем полученную суспензию фильтруют, чтобы получить желтое твердое вещество (2,0 г, 80% выход).
!Н-ЯМР (300 МГц, 1)\1СО-с16): δ 8,21 (д, 1Н), 8,46 (д, 1Η), 9,04 (м, 2Н), 12,55 (с, 1Η).
Время удерживания (ЖХ, метод: стандартный раствор ацетата аммония): 2,24 мин.
МС (М+Н+): 266,2.
Промежуточное соединение 6. 6-Хлор-7-метокси-8-нитро-9Н-в-карболин.
Метанол (0,462 мл, 11,4 ммоль) добавляют к перемешиваемой суспензии ΝαΗ (684 мг, 17,1 ммоль) в ДМФ (10 мл) в атмосфере аргона. Полученный раствор оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение 20 мин. Добавляют к перемешиваемому раствору 6-хлор-7-фтор-8-нитро-9Н-вкарболина (500 мг, 1,9 ммоль) и полученную смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре. При добавлении воды выпадает осадок коричневого твердого вещества, которое отфильтровывают, чтобы получить желаемый 6-хлор-7-метокси-8-нитро-9Н-в-карболин (510 мг, 97% выход).
!Н-ЯМР (300 МГц, 1)\1СО-с16): δ 4,02 (с, 3Н), 8,52 (д, 1Н), 8,60 (д, 1Η), 9,05 (с, 1Η), 9,12 (с, 1Н), 12,78 (шир., 1Η).
Время удерживания (ЖХ, метод: стандартный раствор ацетата аммония): 2,28 мин.
МС (М+Н+): 278.
- 30 009121
Промежуточное соединение 7. 6-Хлор-7-метокси-9Н-в-карболин-8-иламин.
6-Хлор-7-метокси-8-нитро-9Н-в-карболин (520 мг, 1,84 ммоль) суспендируют в 50 мл метанола и добавляют 100 мг катализатора Р4/С (10%). Колбу соединяют с баллоном водорода и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После фильтрации через слой целита и выпаривания метанола получают темно-коричневое твердое вещество. Этот остаток суспендируют в метаноле (15 мл) и добавляют при интенсивном перемешивании к насыщенному раствору ЫаНСО3 (100 мл). Осажденное светло-коричневое твердое вещество собирают путем фильтрации и тщательно сушат в вакууме, чтобы получить желаемый продукт (512 мг, количественный выход).
1Н-ЯМР (300 МГц, метанол-44): δ 3,90 (с, 3Н), 7,63 (с, 1Н), 8,11 (д, 1Н), 8,27 (д, 1Н), 8,84 (с, 1Н).
Время удерживания (ЖХ, метод: стандартный раствор ацетата аммония): 1,12 мин.
МС (М+Н+): 248.
Промежуточное соединение 8. 6-Хлор-9Н-в-карболин-8-иламин.
Указанное в заголовке соединение получают по методикам, которые изложены для промежуточных соединений 1-7, где исходный материал для промежуточного соединения 1 представляет собой незамещенный триптамин. Альтернативный синтез 6-хлор-9Н-в-карболин-8-иламина описан в заявке РСТ № УО 01/68648 А1, с. 34, пример 15.
Способ А. Методика сочетания для 6,7,8-замещенных-в-карболинов.
В круглодонную колбу вводят 6,7,8-замещенный-9Н-в-карболин (1 ммоль), ЕЭС1 (1,6 ммоль) и соответствующую карбоновую кислоту (1,2 ммоль) и суспендируют в пиридине (5 мл). Полученную смесь нагревают при 60°С в течение ночи. Затем пиридин удаляют с помощью роторного испарителя и добавляют 5% раствор Ыа2СО3. Полученное твердое вещество, которое выпало в осадок, собирают путем фильтрации. При хроматографической очистке получают желаемый продукт.
Способ В. Методика сочетания для 6,8-замещенных-в-карболинов.
В круглодонную колбу загружают 6,8-замещенный-9Н-в-карболин (1,0 ммоль), ЕЭС1 (1,6 ммоль) и карбоновую кислоту (1,2 ммоль), которые будут сочетаться и суспендируют в пиридине (5 мл). Полученную смесь перемешивают в течение ночи. Затем пиридин удаляют с помощью роторного испарителя и добавляют 5% раствор Ыа2СО3. Полученное твердое вещество, которое выпадает в осадок, собирают путем фильтрации. Хроматографическая очистка дает желаемый продукт.
Пример 1. Ы-(6-Хлор-7-метокси-9Н-в-карболин-8-ил)-2-метилникотинамид.
В круглодонную колбу помещают 6-хлор-7-метокси-9Н-в-карболин-8-иламин (100 мг, 0,4 ммоль), ЕЭС1 (125 мг, 0,64 ммоль) и 2-метилникотиновую кислоту (66 мг, 0,48 ммоль) и суспендируют в пиридине (2 мл). Полученную смесь нагревают при 80°С в течение ночи. Затем пиридин удаляют с помощью роторного испарителя и добавляют 5% раствор Ыа2СО3. Полученное твердое вещество, которое выпадает в осадок, собирают путем фильтрации. Хроматографическая очистка дает желаемый продукт с выходом 50-70%.
1Н-ЯМР (300 МГц, ЭМСО-46): δ 2,71 (с, 3Н), 3,89 (с, 3Н), 7,45 (дд, 1Н), 8,15 (д, 1Н), 8,21 (д, 1Н), 8,38 (д, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 8,61 (д, 1Н), 8,92 (с, 1Н), 10,33 (с, 1Н), 11,57 (с, 1Н).
Время удерживания (ЖХ, метод: стандартный раствор ацетата аммония): 1,77 мин.
МС(М+Н+): 367,1.
Пример 2. (6-Хлор-7-метокси-9Н-в-карболин-8-ил)амид 4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты.
Желаемое соединение получают по способу А из 6-хлор-7-метокси-9Н-в-карболин-8-иламина и 4метил-5-пиримидинкарбоновой кислоты с выходом 80%.
!Н-ЯМР (300 МГц, ЭМСО-46): δ 2,75 (с, 3Н), 3,92 (с, 3Н), 8,19 (д, 1Н), 8,41 (д, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,96 (с, 1Н), 9,20 (с, 1Н), 9,25 (с, 1Н), 10,63 (с, 1Н), 11,67 (с, 1Н).
Время удерживания (ЖХ, способ: стандартная муравьиная кислота): 0,95 мин.
МС (М+Н+): 368.
Промежуточное соединение 9. 6-Хлор-7-этокси-8-нитро-9Н-в-карболин.
Этоксид натрия (232 мг, 3,4 ммоль) добавляют в раствор 6-хлор-7-фтор-8-нитро-9Н-в-карболина (200 мг, 0,76 ммоль) в ДМСО (4 мл) и реакционную смесь оставляют перемешиваться в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют водой и доводят значение рН раствора приблизительно до 4 путем добавления 1н. соляной кислоты. Водный раствор экстрагируют (3 раза) этилацетатом. Объединенные этилацетатные слои сушат и выпаривают. Сырой продукт очищают с помощью флэш-хроматографии, чтобы получить желаемый продукт с выходом 40-60%.
!Н-ЯМР (300 МГц, ЭМСО-46): δ 1,44 (т, 3Н), 4,24 (кв, 2Н), 8,21 (д, 1Н), 8,46 (д, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 9,02 (с, 1Н).
Время удерживания (ЖХ, метод: стандартный раствор ацетата аммония): 2,37 мин.
МС (М+Н+): 291,9.
Промежуточное соединение 10. 6-Хлор-7-этокси-9Н-в-карболин-8-иламин.
6-Хлор-7-этокси-8-нитро-9Н-в-карболин (160 мг, 0,55 ммоль) суспендируют в 4 мл метанола и добавляют 25 мг катализатора, Р4/С (10%). Колбу соединяют с баллоном водорода и реакционную смесь
- 31 009121 перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После фильтрации через слой целита и выпаривания метанола получают темно-коричневое твердое вещество, которое, по данным анализа, представляет собой желаемый 6-хлор-7-циклопропилметокси-9Н-в-карболин-8-иламин (80 мг, 55%).
1Н-ЯМР (300 МГц, метанол-б4/СЭС13): δ 1,26 (т, 3Н), 3,91 (кв, 2Н), 7,34 (с, 1Н), 7,71 (д, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н).
Время удерживания (ЖХ, способ: стандартная муравьиная кислота): 1,16 мин.
МС (М+Н+): 262,0,
Пример 3. №(6-Хлор-7-этокси-9Н-3-карболин-8-ил)-2-метилникотинамид.
Желаемое соединение получают по способу А из 6-хлор-7-этокси-9Н-в-карболин-8-иламина и 2-метилникотиновой кислоты с выходом 40%.
!Н-ЯМР (300 МГц, СН3ОН-б4): δ 1,39 (т, 3Н), 2,76 (с, 3Н), 4,14 (кв, 2Н), 7,43 (дд, 1Н), 8,05 (д, 1Н), 8,26 (м, 3Н), 8,55 (д, 1Н), 8,79 (с, 1Н).
Время удерживания (ЖХ, метод: стандартный раствор ацетата аммония): 1,98 мин.
МС (М+Н+): 381,3.
Промежуточное соединение 11. 6-Хлор-7-(^Ц)-диметиламино-8-нитро-9Н-в-карболин.
Гидрохлорид Ν,Ν-диметиламина (278 мг, 3,4 ммоль) добавляют в перемешиваемый раствор 6-хлор-
7- фтор-8-нитро-9Н-в-карболина (300 мг, 1,13 ммоль) в ДМСО (8 мл) в атмосфере аргона. После этого добавляют диизопропилэтиламин (0,83 мл, 4,65 ммоль) и реакционную смесь нагревают при 60°С в течение ночи. После того как реакционная смесь охладится до комнатной температуры, добавляют воду и выпадает осадок темно-оранжевого твердого вещества. Твердое вещество фильтруют, промывают водой и сушат, чтобы получить желаемый продукт (230 мг, 70% выход).
!Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 4,06 (с, 6Н), 7,23 (д, 1Н), 7,53 (д, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н).
Время удерживания (ЖХ, метод: стандартный раствор ацетата аммония): 2,41 мин.
МС (М+Н+): 290,9.
Промежуточное соединение 12. 6-Хлор-7-(^Ц)-диметиламино-9Н-3-карболин-8-иламин.
6-Хлор-7-(^Ц)-диметиламино-8-нитро-9Н-в-карболин (828 мг, 2,86 ммоль) суспендируют в 30 мл метанола и добавляют 166 мг катализатора Рб/С (10%). Колбу соединяют с баллоном водорода и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После фильтрации через слой целита и выпаривания метанола получают темно-коричневое твердое вещество, которое по данным анализа представляет собой желаемый 6-хлор-7-(^Ц)-диметиламино-9Н-3-карболин-8-иламин (500 мг, 67% выход).
!Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-бб): δ 2,80 (с, 6Н), 5,42 (с, 2Н), 7,45 (с, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 8,23 (д, 1Н), 8,86 (д, 1Н).
Время удерживания (ЖХ, метод: стандартный раствор ацетата аммония): 2,32 мин.
МС (М+Н+): 261,1.
Пример 4. №(6-хлор-7-7-^^)-диметиламино-9Н-3-карболин-8-ил)-2-метилникотинамид.
Желаемое соединение получают по способу А из 6-хлор-7-(^Ц)-диметиламино-9Н-3-карболин-8иламина и 2-метилникотиновой кислоты с выходом 40-60%.
!Н-ЯМР (300 МГц, метанол-б4/СЭС13): δ 2,82 (с, 3Н), 2,94 (с, 6Н), 7,33 (м, 1Н), 8,02 (м, 3Н), 8,34 (д, 1Н), 8,61 (д, 1Н), 8,95 (с, 1Н).
Время удерживания (ЖХ, метод: стандартный раствор ацетата аммония): 2,29 мин.
МС (М+Н+): 380,3.
Промежуточное соединение 13. 6-Хлор-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-8-нитро-9Н-в-карболин.
В раствор 200 мг (0,755 ммоль) 6-хлор-7-фтор-8-нитро-9Н-в-карболина в 4 мл ДМСО добавляют 1-метилпиперазин (226 мг, 2,26 ммоль) и диизопропилэтиламин (400 мг, 3,09 ммоль) с помощью шприца. Реакционную смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. При добавлении воды выпадает осадок оранжевого твердого вещества. Это твердое вещество отфильтровывают, промывают и сушат, чтобы получить 236 мг (91% выход) желаемого 6-хлор-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-
8- нитро-9Н-в-карболина.
!Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 2,24 (с, 3Н), 2,48 (м, 4Н), 3,13 (м, 4Н), 8,13 (д, 1Н), 8,40 (д, 1Н), 8,73 (с, 1Н), 8,94 (с, 1Н), 12,05 (с, 1Н).
Время удерживания (ЖХ, метод: стандартный раствор ацетата аммония): 1,72 мин.
МС (М+Н+): 346.
Промежуточное соединение 14. 6-Хлор-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-8-амино-9Н-в-карболин.
Суспендируют 236 мг 6-хлор-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-8-нитро-9Н-в-карболина в 100 мл метанола и добавляют 10% катализатора Рб/С (48 мг) в атмосфере аргона. Колбу продувают водородом (3 раза) и реакционную смесь перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют и Рб/С удаляют, используя слой целита. Реакционную смесь выпаривают, чтобы удалить растворитель, и очищают методом флэш-хроматографии, чтобы получить 119 мг (55% выход) желаемого 6-хлор-7-(4-метилпиперазин-1 -ил)-8-амино-9Н-β-карболина.
- 32 009121
Ή-ЯМР (300 МГц, метанол-а4): δ 2,39 (с, 3Н), 2,46 (м, 2Н), 2,87 (м, 4Н), 3,83 (м, 2Н), 7,50 (с, 1Н), 7,97 (д, 1Н), 8,24 (д, 1Н), 8,78 (с, 1Н).
Время удерживания (ЖХ, способ: полярный раствор ацетата аммония): 1,32 мин.
МС (М+Н+): 316.
Пример 5. 2-Хлор-Ы-[6-хлор-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-9Н-в-карболин-8-ил]никотинамид.
Желаемое соединение получают по способу А из 6-хлор-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-8-амино-9Н-вкарболина и 2-хлорникотиновой кислоты с выходом 25%.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6): δ 2,21 (с, 3Н), 2,33 (м, 2Н), 2,54(м, 2Н), 3,24 (м, 4Н), 7,73 (дд, 1Н), 8,12 (д, 1Н), 8,35 (д, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 8,48 (дд, 1Н), 8,61 (дд, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 10,40 (с, 1Н), 11,33 (с, 1Н).
Время удерживания (ЖХ, метод: стандартный раствор ацетата аммония): 1,46 мин.
МС (М+Н+): 455.
Промежуточное соединение 15. Расщепление рацемической теребиновой кислоты.
Теребиновую кислоту растворяют в смеси (10:1) этилацетат-метанол [10 г теребиновой кислоты (17,7 г соли) в 550 мл] и нагревают до 50-55°С с последущим добавлением (8)-(-)-а-метилбензиламина. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 мин и затем выдерживают при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем в реакционную смесь вводят затравку обогащенной соли (приготовлена в небольшом количестве с использованием трех циклов перекристаллизации), обрабатывают ультразвуком в течение 10-15 с и выдерживают при комнатной температуре в течение ночи. Твердое вещество отфильтровывают, промывают этилацетатом и сушат в вакууме. Перекристаллизацию проводят в той же самой смеси растворителей путем расщепления соли (24 мг/мл). Затем эту смесь нагревают при осторожном кипении в течение короткого периода времени (в суспензии остается несколько кристаллов). Смесь выдерживают при комнатной температуре в течение ночи. Твердое вещество обрабатывают, как описано выше.
Энантиомерный избыток определяют в сырой фракции, используя метод протонного ЯМР, для соответствующего амида, полученного при сочетании с тетрафторборатом Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметил-о(бензотриазол-1-ил)урана.
Регенерация (Я)-(+)-теребиновой кислоты.
Соль растворяют в воде (320 мг/мл), нагревают до 65°С и добавляют 1,2 экв. 6 М соляной кислоты. Затем реакционную смесь выдерживают при 4°С в течение ночи. Твердое вещество отфильтровывают, промывают небольшими порциями холодной воды и сушат в высоком вакууме (выход 25-30%).
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6): δ 1,30 (с, 3Н), 1,52 (с, 3Н), 2,74 (дд, 1Н), 2,85 (дд, 1Н), 3,25 (т, 1Н).
Время удерживания (ЖХ, метод: стандартный раствор ацетата аммония): 0,33 мин.
МС (М+Н+): 159,0.
Пример 6. (6-Хлор-9Н-в-карболин-8-ил)амид 2,2-диметил-5-оксотетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты.
Желаемое соединение получают по способу В из 6-хлор-9Н-в-карболин-8-иламина и (Я)-теребиновой кислоты (промежуточное соединение 15) с выходом 80-90%.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6): δ 1,44 (с, 3Н), 1,59 (с, 3Н), 2,91 (дд, 1Н), 3,08 (дд, 1Н), 3,38 (дд, 1Н), 7,85 (м, 1Н), 8,17 (д, 1Н), 8,25 (д, 1Н), 8,39 (д, 1Н), 9,05 (с, 1Н), 10,26 (с, 1Н), 11,72 (с,1Н).
Время удерживания (ЖХ, метод: стандартный раствор ацетата аммония): 1,22 мин.
МС (М+Н+): 358,3.
Пример 7. (6-Хлор-9Н-в-карболин-8-ил)амид 1,2,2-триметил-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты.
Желаемое соединение получают по способу В из 6-хлор-9Н-в-карболин-8-иламина и 1,2,2-триметил-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты с выходом 68%.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц): δ 1,23 (с, 3Н), 1,45 (с, 3Н), 2,59 (дд, 1Н), 2,66 (с, 3Н), 2,70 (дд, 1Н), 3,17 (т, 1Н), 7,91 (м, 1Н), 8,18 (д, 1Н), 8,24 (д, 1Н), 8,40 (д, 1Н), 9,07 (с, 1Н), 10,16 (с, 1Н), 11,32 (с, 1Н).
Время удерживания (ЖХ, метод: стандартный раствор ацетата аммония): 1,17 мин.
МС (М+Н+): 371,3.
Промежуточное соединение 16. Бензиновый эфир Ν-бензилсерина.
К смеси бензилового эфира Ь-серин-НС1 (2,3 г), бензальдегида (1,05 экв.) и ацетата натрия (1 экв.) в метаноле добавляют цианоборгидрид натрия (1,0 экв.). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч, затем распределяют в смеси эфира и водного насыщенного раствора бикарбоната натрия. Выделенную органическую фазу экстрагируют 1 М соляной кислотой (3 раза). Объединенные водные экстракты промывают эфиром, подщелачивают водным 4,5 М раствором К2СО3 и экстрагируют эфиром. Объединенные органические экстракты промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха, чтобы получить 2,32 г желаемого соединения (воскообразное твердое вещество, 81% выход).
Ή-ЯМР (300 МГц, СИС13): δ 3,48 (дд, 1Н), 3,64 (дд, 1Н), 3,74 (д, 1Н), 3,80 (дд, 1Н), 3,88 (д, 1Н), 5,18 (с, 2Н), 7,25-7,39 (м, 10Н).
МС (М+Н+): 286.
- 33 009121
Промежуточное соединение 17. Бензиновый эфир 4-бензил-6-йодометил-6-метилморфолин-3карбоновой кислоты.
К раствору бензилового эфира Ν-бензилсерина (промежуточное соединение 16, 6,35 г) в 90 мл СН3СН при комнатной температуре добавляют 3-бром-2-метилпропилен (5,6 мл), ΚΙ (740 мг) и К2СО3 (7,7 г). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 72 ч. Добавляют 1 мл 3-бром-2-метилпропилена и реакционную смесь перемешивают еще в течение 15 ч. По данным ТСХ (1:1; этилацетат-гексан) остается только небольшое количество исходного материала. В полученную смесь добавляют 11,2 г йода. После 4 ч перемешивания по данным ТСХ (10% этилацетат/гексан) достигается полное превращение. Реакционную смесь распределяют между эфиром (300 мл) и 0,5 М раствором На282О3 (100 мл). Выделенную органическую фазу промывают последовательно водой, насыщенным раствором НаНСО3 и рассолом, сушат над Мд8О4 и концентрируют досуха. Остаток очищают на силикагеле (5% этилацетата в гексане), чтобы получить 6,65 г (желтоватое масло, 64% выход, смесь приблизительно 4:1) соединения - бензилового эфира 4-бензил-6-йодометил-6-метилморфолин-3-карбоновой кислоты.
Основной компонент:1Н-ЯМР (300 МГц, СПС13): δ 1,22 (с, 3Н), 2,50 (д, 1Н), 3,16-3,36 (м, 3Н), 3,753,95 (м, 4Н), 4,06 (дд, 1Н), 5,16 (д, 1Н), 5,21 (д, 1Н), 7,28-7,36 (м, 10Н).
МС (М+Н+): 466.
Промежуточное соединение 18. Бензиновый эфир 4-бензил-6,6-диметилморфолин-3-карбоновой кислоты.
К раствору бензилового эфира 4-бензил-6-йодометил-6-метилморфолин-3-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 17, 1,23 г) и гидрида трибутилолова (1,8 мл, 2,5 экв.) в 11 мл толуола при осторожном кипении добавляют более чем за 1,5 ч раствор ΑΙΒΝ в толуоле (25 мг/мл). Смеси дают охладиться и ее концентрируют досуха. Остаток распределяют между 15% 1 М раствора НС1 в ацетонитриле и гексаном. Выделенную гексановую фазу экстрагируют 2 раза ацетонитриловым раствором. Объединенные ацетонитриловые растворы промывают гексаном 2 раза и концентрируют. Остаток распределяют между эфиром и 1 М раствором К2СО3. Выделенную эфирную фазу промывают последовательно 0,4 М раствором На282О3 и рассолом, сушат над Мд8О4 и концентрируют. Остаток очищают на силикагеле (7,5% этилацетата в гексане), чтобы получить 760 мг (масло, 85% выход) соединения - бензилового эфира 4-бензил-6,6-диметилморфолин-3-карбоновой кислоты.
1Н-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 1,21 (с, 3Н), 1,24 (с, 3Н), 2,12 (д, 1Н), 2,84 (д, 1Н), 3,29 (т, 1Н), 3,58 (д, 1Н), 3,95-4,05 (м, 2Н), 5,15 (д, 1Н), 5,21 (д, 1Н), 7,28-7,36 (м, 10Н).
МС (М+Н+): 340.
Промежуточное соединение 19. 6,6-Диметилморфолин-3-карбоновая кислота.
К раствору бензилового эфира 4-бензил-6,6-диметилморфолин-3-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 18, 1,25 г) в 40 мл смеси 10% уксусной кислоты в метаноле (в атмосфере азота) добавляют 250 мг катализатора - 20% Рб(ОН)2 на активном угле. Реакционную смесь продувают водородом (из баллона) и перемешивают при комнатной температуре в течение 72 ч. В полученную серую смесь добавляют 4 мл воды, чтобы облегчить растворение. Катализатор удаляют путем фильтрации и фильтрат концентрируют досуха. Остаток выпаривают вместе с этанолом (2 раза) и затем растирают в порошок в этилацетате. Образовавшееся белое твердое вещество отфильтровывают и сушат в высоком вакууме, чтобы получить 559 мг 6,6-диметилморфолин-3-карбоновой кислоты (95% выход).
!Н-ЯМР (300 МГц, Ц2О): δ 1,35 (с, 3Н), 1,38(с, 3Н), 3,11 (д, 1Н), 3,32 (д, 1Н), 3,81-3,87 (м, 1Н), 4,05 (шир. т, 1Н), 4,17 (шир. д, 1Н).
МС (М+Н+): 160.
Промежуточное соединение 20. 4,6,6-Триметилморфолин-3-карбоновая кислота.
К суспензии 6,6-диметилморфолин-3-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 19, 540 мг) в 17 мл этанола (в атмосфере азота) добавляют 100 мг катализатора - 10% Рб на активном угле и 830 мкл (~3 экв.) 37% водного формальдегида. Смесь продувают водородом (из баллона) и перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. В полученную серую смесь добавляют 4 мл воды и 4 мл метанола, чтобы облегчить растворение. Катализатор удаляют путем фильтрации и фильтрат концентрируют досуха. Остаток растирают в порошок в этилацетате. Образовавшееся белое твердое вещество отфильтровывают и сушат в высоком вакууме, чтобы получить 574 мг 4,6,6-триметилморфолин-3-карбоновой кислоты (97% выход).
!Н-ЯМР (300 МГц, О2О): δ 1,35 (с, 3Н), 1,43(с, 3Н), 2,94(с, 3Н), 3,08 (д, 1Н), 3,41 (д, 1Н), 3,68 (дд, 1Н), 3,96 (т, 1Н), 4,14 (дд, 1Н).
МС (М+Н+): 174.
Пример 8. (6-Хлор-9Н-в-карболин-8-ил)амид 4,6,6-триметилморфолин-3-карбоновой кислоты.
Желаемое соединение получают по способу В из 6-хлор-9Н-в-карболин-8-иламина и 4,6,6-триметилморфолин-3-карбоновой кислоты с выходом 61%.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): δ 1,15 (с, 3Н), 1,39 (с, 3Н), 1,98 (д, 1Н), 2,26 (с, 3Н), 2,72 (д, 1Н), 2,80 (дд, 1Н), 3,79(м, 2Н), 7,91 (с, 1Н), 8,03-8,08 (м, 2Н), 8,22 (д, 1Н), 8,97 (с, 1Н).
- 34 009121
Время удерживания (ЖХ, метод: стандартный раствор ацетата аммония): 1,33 мин.
МС (М+Н+): 373,2.
Пример 9. (6-Хлор-7-метокси-9Н-β-карболин-8-ил)амид 2,2-диметил-5-оксотетрагидрофуран-3карбоновой кислоты.
Желаемое соединение получают по способу А из 6-хлор-7-метокси-9Н-β-карболин-8-иламина и (Я)-теребиновой кислоты с выходом 60-80%.
!Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-66): δ 1,48 (с, 3Н), 1,61 (с, 3Н), 3,03 (м, 2Н), 3,51 (м, 1Н), 3,86 (с, 3Н), 8,16 (м, 1Н), 8,37 (м, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 8,94 (с, 1Н), 10,10 (с, 1Н), 11,33 (с, 1Н).
Время удерживания (ЖХ, метод: стандартный раствор ацетата аммония): 1,94 мин.
МС (М+Н+): 388.
Промежуточное соединение 21. 6-Хлор-7-циклопропилметокси-8-нитро-9Н-β-карболин.
Циклопропилметиловый спирт (0,921 мл, 11,4 ммоль) добавляют к перемешиваемой суспензии ΝΉ (455 мг, 11,4 ммоль) в ДМФ (20 мл) в атмосфере аргона. Полученный раствор оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение 20 мин. К перемешиваемому раствору добавляют 6-хлор-7-фтор-8-нитро-9Н-β-карболин (500 мг, 1,9 ммоль) и полученную смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре. При добавлении воды выпадает осадок коричневого твердого вещества, которое отфильтровывают, чтобы получить желаемый 6-хлор-7-циклопропилметилокси-8-нитро9Н^-карболин (510 мг, 85%).
!Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-66): δ 0,35 (м, 2Н), 0,59 (м, 2Н), 1,32 (м, 1Н), 4,04 (д, 2Н), 8,21 (д, 1Н),
8.46 (д, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 9,02 (с, 1Н), 12,32 (шир., 1Н)
Время удерживания (ЖХ, метод: стандартный раствор ацетата аммония): 2,63 мин.
МС (М+Н+): 318.
Промежуточное соединение 22. 6-Хлор-7-циклопропилметокси-9Н-β-карболин-8-иламин.
6-Хлор-7-циклопропилметокси-8-нитро-9Н-β-карболин (510 мг, 1,61 ммоль) суспендируют в 12 мл метанола и добавляют 100 мг катализатора Р6/С (10%). Колбу соединяют с баллоном водорода и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. При фильтрации через слой целита и выпаривании метанола получают темно-коричневое твердое вещество. Этот остаток суспендируют в метаноле (10 мл) и добавляют при интенсивном перемешивании к насыщенному раствору №НСО3 (100 мл). Светло-коричневое твердое вещество, которое выпадает в осадок, собирают путем фильтрации и тщательно сушат в вакууме, чтобы получить желаемый 6-хлор-7-циклопропилметокси-9Нβ-карболин-8-иламин (371 мг, выход 80%).
!Н-ЯМР (300 МГц, метанол-64): δ 0,36 (м, 2Н), 0,61 (м, 2Н), 1,37 (м, 1Н), 3,88 (д, 2Н), 7,58 (с, 1Н), 7,96 (д, 1Н), 8,23 (д, 1Н), 8,76 (с, 1Н).
Время удерживания (ЖХ, метод: стандартный раствор ацетата аммония): 2,28 мин.
МС (М+Н+): 288.
Пример 10. N-(6-Хлор-7-циклопропилметокси-9Н-β-карболин-8-ил)-2-метилникотинамид.
Желаемое соединение получают по способу А из 6-хлор-7-циклопропилметокси-9Н-β-карболин-8иламина и 2-метилникотиновой кислоты с выходом 40-60%.
!Н-ЯМР (300 МГц, СН3ОН-64): δ 0,29 (м, 2Н), 0,55 (м, 2Н), 1,29 (м, 1Н), 2,78 (с, 3Н), 3,95 (м, 2Н),
7.46 (дд, 1Н), 8,08 (м, 1Н), 8,30 (м, 3Н), 8,59 (м, 1Н), 8,81 (с, 1Н).
Время удерживания (ЖХ, метод: стандартный раствор ацетата аммония): 2,18 мин.
МС (М+Н+): 405.
Промежуточное соединение 23. 6-Хлор-7-(N,N)-диметиламиноэтокси-8-нитро-9Н-β-карболин.
Ν,Ν-диметиламиноэтиловый спирт (6,0 экв.) добавляют к перемешиваемой суспензии ΝΉ (6,0 экв.) в ДМФ и в атмосфере аргона. Полученный раствор оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение 20 мин. Добавляют к перемешиваемому раствору 6-хлор-7-фтор-8-нитро-9Н-β-карболин (1,0 экв.) и полученную смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре. При добавлении Н2О выпадает осадок коричневого твердого вещества, который отфильтровывают, чтобы получить желаемый 6-хлор-7-(N,N)-диметиламиноэтокси-8-нитро-9Н-β-карболин (с количественным выходом).
!Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-66): δ 2,23 (с, 6Н), 2,74 (т, 2Н), 4,28 (т, 2Н), 8,21(д, 1Н), 8,46 (д, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 9,02(с, 1Н).
Время удерживания (ЖХ, метод: стандартный раствор ацетата аммония): 1,26 мин.
МС (М+Н+): 335.
Промежуточное соединение 24. 6-Хлор-7-(N,N)-диметиламиноэтокси-9Н-β-карболин-8-иламин.
6-Хлор-7-(N,N)-диметиламиноэтокси-8-нитро-9Н-β-карболин (500 мг, 1,5 ммоль) суспендируют в 12 мл метанола, и добавляют 100 мг катализатора Р6/С (10%). Колбу соединяют с баллоном водорода и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. При фильтрации через слой целита и выпаривании метанола получают темно-коричневое твердое вещество. Остаток суспендируют в метаноле (10 мл) и добавляют при интенсивном перемешивании к насыщенному раствору №НСО3, (100 мл). Твердое вещество, которое выпадает в осадок, собирают путем фильтрации и тща
- 35 009121 тельно сушат в вакууме, чтобы получить желаемый 6-хлор-7-(Ы,Ы)-диметиламиноэтокси-9Н-в-карболин8-иламин (380 мг, 83%).
1Н-ЯМР (300 МГц, метанол-б4): δ 2,43 (с, 6Н), 2,84 (т, 2Н), 4,11 (т, 2Н), 7,47 (с, 1Н), 7,88 (д, 1Н),
8.20 (д, 1Н), 8,72(с, 1Н).
Время удерживания (ЖХ, метод: стандартный раствор ацетата аммония): 1,34 мин.
МС (М+Н+): 305.
Пример 11. Ы-[6-Хлор-7-(2-диметиламиноэтокси)-9Н-в-карболин-8-ил]-2-метилникотинамид.
Желаемое соединение получают по способу А из 6-хлор-7-(Ы,Ы)-диметиламиноэтокси-9Н-вкарболин-8-иламина и 2-метилникотиновой кислоты с выходом 40-60%.
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 1,92 (с, 6Н), 2,49 (м, 2Н), 2,68 (с, 3Н), 4,25 (м, 2Н), 7,50 (дд, 1Н), 8,16 (м, 2Н), 8,38 (д, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,66 (м, 1Н), 9,00 (с, 1Н), 11,27 (с, 1Н), 11,78 (с, 1Н).
Время удерживания (ЖХ, метод: стандартный раствор ацетата аммония): 1,52 мин.
МС (М+Н+): 424.
Пример 12. (6-Хлор-7-метокси-9Н-в-карболин-8-ил)амид 2-аминоциклопентанкарбоновой кислоты.
6-Хлор-7-метокси-9Н-в-карболин-8-иламин и 2-трет-бутоксикарбонил-аминоциклопентанкарбоновая кислота взаимодействуют, используя способ А. К этому продукту добавляют приблизительно 5 мл 4н. раствора НС1 в диоксане и полученную смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре. Ход реакции до ее завершения прослеживают методом жидкостной хроматомасс-спектрометрии (ЖХ-МС). Выпаривание позволяет удалить весь растворитель, в результате получают сырую хлористоводородную соль. Затем желаемый продукт очищают методом препаративной жидкостной хроматографии высокого разрешения (ЖХВР).
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 1,68 (м, 1Н), 1,84 (м, 2Н), 2,06 (м, 2Н), 2,20 (м, 1Н), 3,46 (м, 1Н), 3,67 (м, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 8,24 (д, 2Н), 8,61 (д, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 8,78 (д, 1Н), 9,19 (с, 1Н), 10,58 (с, 1Н),
13.20 (с, 1Н).
Время удерживания (ЖХ, метод: стандартный раствор ацетата аммония): 1,54 мин.
МС (М+Н+): 359.
Промежуточное соединение 25. 1-(2-Диметиламиноэтил)-5-оксопирролидин-3-карбоновая кислота.
Смесь имеющейся в продаже итаконовой кислоты и Ν,Ν-диметилэтилен-диамина нагревают до 160°С приблизительно в течение 20-25 мин. Смеси дают охладиться до 100°С и затем разбавляют метанолом, чтобы предотвратить отвердевание. Продукт получают с выходом 56% после кристаллизации из смеси СН3ОН/этилацетат.
1Н-ЯМР (300 МГц, О2О): δ 2,63 (дд, 1Н), 2,80 (дд, 1Н), 2,95 (с, 6Н), 3,15-3,25 (м, 1Н), 3,32-3,44 (м, 1Н), 3,44-3,76 (м, 4Н), 3,82-3,94 (м, 1Н).
Время удерживания (ЖХ, метод: стандартный раствор ацетата аммония): 0,13 мин.
МС (М+Н+): 201,0.
Пример 13. (6-Хлор-9Н-в-карболин-8-ил)амид 1-(2-диметиламиноэтил)-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты.
Это соединение получают по способу В из 6-хлор-9Н-в-карболин-8-иламина и 1-(2-диметиламиноэтил)-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты с выходом 70-80% в виде дихлористоводородной соли.
1Н-ЯМР (300 МГц, О2О): δ 2,97 (дд, 1Н), 3,03 (с, 6Н), 3,08 (дд, 1Н), 3,51 (т, 2Н), 3,76-3,89 (м, 3Н), 3,95 (дд, 1Н), 4,01 (дд, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 8,24 (д, 1Н), 8,45 (дд, 1Н), 8,52 (дд, 1Н), 9,10 (шир. с, 1Н).
Время удерживания (ЖХ, метод: стандартный раствор ацетата аммония): 0,99 мин.
МС (М+Н+): 400.
Пример 14. (6-Хлор-7-метокси-9Н-в-карболин-8-ил)амид 1-(2-диметиламиноэтил)-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты.
Это соединение получают по способу А из 6-хлор-7-метокси-9Н-в-карболин-8-иламина и 1-(2-диметиламиноэтил)-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты с выходом 60%, с последующей очисткой, используя полупрепаративную колонку СЫга1се1 ОЭ со смесью 85/7,5/7,5 гексан/этанол/метанол в качестве элюента.
!Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-бе): δ 2,44 (с, 6Н), 2,75 (т, 2Н), 2,88 (д, 2Н), 3,56 (т, 2Н), 3,66 (м, 1Н), 3,85 (м, 2Н), 3,90 (с, 3Н), 8,03 (д, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 8,28 (д, 1Н), 8,79 (с, 1Н).
Время удерживания (ЖХ, метод: стандартный раствор ацетата аммония): 1,42 мин.
МС (М+Н+): 430.
Промежуточное соединение 26. 6-Хлор-7-фтор-9Н-в-карболин-8-иламин.
Суспензию 6-хлор-7-фтор-8-нитро-9Н-в-карболина (500 мг, 1,88 ммоль) в метаноле (25 мл) дегазируют аргоном. Добавляют катализатор-палладий на активном угле (20 мас.% на угле, 50 мг) и реакционный сосуд продувают водородом. Суспензию перемешивают в атмосфере водорода из баллона в течение 6 ч, затем фильтруют через целит и концентрируют при пониженном давлении, чтобы получить 6-хлор-7-фтор-9Н-в-карболин-8-иламин (400 мг) в виде коричневого твердого вещества.
- 36 009121 !Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 11,48 (шир. с, 1), 8,99-8,98 (м, 1), 8,37-8,35 (м, 1), 8,11-8,09 (м, 1), 7,74-7,72 (м, 1), 5,65 (шир. с, 2).
НСООН стандартные условия.
ΌΆΌ В(=1 мин.
МС (М+Н+): 236.
Пример 15. N-(6-Хлор-7-фтор-9Н-β-карболин-8-ил)-2-метилникотинамид.
Раствор 6-хлор-7-фтор-9Н-в-карболин-8-иламина (100 мг, 0,424 ммоль) в пиридине (2,5 мл) перемешивают при комнатной температуре. Добавляют 2-метилникотиновую кислоту (70 мг, 0,509 ммоль) и затем ЕЭС1 (130 мг, 0,678 ммоль). Суспензию перемешивают при 100°С в течение суток. Пиридин удаляют при пониженном давлении и полученное темное масло растирают вместе с насыщеным водным раствором NаНСОз. Образовавшийся осадок фильтруют и промывают метанолом. Материал обрабатывают 2 М раствором НС1 в диэтиловом эфире, чтобы получить серое твердое вещество, дихлористоводородную соль N-(6-хлор-7-фтор-9Н-β-карболин-8-ил)-2-метилникотинамида (110 мг).
!Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 13,15 (с, 1), 11,03 (с, 1), 9,33 (с, 1), 8,99-8,97 (м, 1), 8,92-8,89 (м, 1), 8,79-8,73 (м, 2), 8,50 (м, 1), 7,70 (м, 1), 2,80 (с, 3).
НСООН, стандартные условия.
ΌΆΌ В{=0,91 мин.
МС (М+Н+): 355.
Промежуточное соединение 27. 6-Хлор-7-метилсульфанил-8-нитро-9Н-в-карболин.
В круглодонную колбу (емкостью 250 мл) с магнитной мешалкой загружают 6-хлор-7-фтор-8нитро-в-карболин (промежуточное соединение 5, 3,959 г, 14,9 ммоль) и 100 мл безводного ДМФ. Полученную смесь оранжевого цвета охлаждают до 0°С (водяная баня со льдом) и в нее медленно добавляют тиометоксид натрия (1,809 г, 25,8 ммоль) в виде порошка. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при 0°С, нагревают до комнатной температуры и медленно добавляют к перемешиваемой смеси (4:1) воды и насыщеного водного бикарбоната натрия (500 мл). Осажденное твердое вещество собирают путем фильтрации с отсасыванием и сушат на воздухе, чтобы получить 4,017 г 6-хлор-7-метилсульфанил-8-нитро-9Н-в-карболина в виде оранжевого порошка. Этот сырой материал использован непосредственно на следующей стадии.
!Н-ЯМР (300 МГц, метанол-б4): δ 8,91 (1Н, д), 8,63 (1Н, с), 8,42 (1Н, д), 8,17 (1Н, дд), 2,54 (3Н, с).
ЖХМС (муравьиная кислота, стандартный способ) время удерживания = 1,43 мин.
МС (М+Н+): 294.
Промежуточное соединение 28. 6-Хлор-7-метилсулъфанил-9Н-в-карболин-8-иламин.
В круглодонную колбу (емкостью 500 мл) с магнитной мешалкой загружают 6-хлор-7-метилсульфанил-8-нитро-9Н-в-карболин (4,011 г, 13,6 ммоль) и 200 мл безводного этанола. В полученную смесь добавляют водный раствор хлорида аммония (75 мл 0,33 М раствора, 24,7 ммоль), водную хлористо-водородную кислоту (10 мл 1 М раствора, 10 ммоль) и порошок железа (7,734 г, 138 ммоль). Полученную смесь нагревают до 60°С (в масляной бане) и интенсивно перемешивают в течение 3,5 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом (75 мл) и добавляют активированный уголь (около 2,5 г). Полученную смесь дополнительно перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч, фильтруют через слой целита и полученный фильтрат концентрируют (роторный испаритель, затем вакуумный насос), чтобы получить 5,153 г твердого вещества желто-оранжевого цвета. Это твердое вещество снова растворяют в метаноле (50-100 мл) и медленно добавляют в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (500 мл) при перемешивании. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 45 мин и полученное твердое вещество собирают с помощью фильтрации с отсасыванием и сушат на воздухе, чтобы получить 3,476 г 6-хлор-7-метилсульфанил-9Н-в-карболин-8-иламина в виде желтовато-коричневого твердого вещества, которое используется без дополнительной очистки на следующей стадии.
!Н-ЯМР (300 МГц, метанол-б4): δ 8,87 (1Н, с), 8,35-8,24 (1Н, м), 8,16-8,06 (1Н, м), 7,67 (1Н, с), 2,32 (3Н, с).
ЖХМС (ацетат аммония, стандартный способ) время удерживания = 2,12 мин.
МС (М+Н+): 264.
Пример 16. N-(6-Хлор-7-метилсульфанил-9Н-β-карболин-8-ил)-2-метилникотинамид.
В круглодонную колбу (250 мл) с магнитной мешалкой загружают 6-хлор-7-метилсульфанил-9Н-вкарболин-8-иламин (промежуточное соединение 28, 2,336 г, 8,86 ммоль) и 2-метилникотиновую кислоту (3,219 г, 23,4 ммоль) в 80 мл безводного пиридина. В полученную реакционную смесь при комнатной температуре добавляют твердый гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (7,080 г, 36,9 ммоль) и реакционную смесь нагревают до 100°С (масляная баня) в течение 2 суток. Полученную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в роторном испарителе, чтобы получить коричневый остаток. Этот остаток снова растворяют в метаноле (50 мл), медленно добавляют к перемешиваемой смеси (5:1) воды и насыщенного водного бикарбоната натрия (600 мл) и перемешивают при комнатной температуре приблизительно в течение 18 ч. Осажденное твердое вещество собирают путем
- 37 009121 фильтрации с отсасыванием, промывают диэтиловым эфиром (2 раза по 150 мл) и сушат на воздухе, чтобы получить 3,036 г сырого №(6-хлор-7-метилсульфанил-9Н-в-карболин-8-ил)-2-метилникотинамида в виде коричневого твердого вещества. Этот сырой материал очищают с помощью ЖХВР (выход приблизительно 40-60%).
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 11,72 (1Н, с), 10,50 (1Н, с), 8,97 (1Н, с), 8,62 (1Н, дд), 8,57 (1Н, с), 8,41 (1Н, д), 8,33-8,27 (1Н, м), 8,21 (1Н, д), 2,73 (3Н, с), 2,41 (3Н, с).
ЖХМС (ацетат аммония, стандартный способ) время удерживания = 1,89 мин.
МС (М+Н+): 383.
Промежуточное соединение 29. 6-Хлор-7-этилсульфанил-8-нитро-9Н-в-карболин.
В круглодонную колбу (25 мл) с магнитной мешалкой загружают 6-хлор-7-фтор-8-нитро-9Н-вкарболин (102 мг, 0,38 ммоль) в 5 мл безводного ДМФ. В полученную смесь оранжевого цвета при комнатной температуре медленно добавляют тиоэтоксид натрия (чистота 80%, 69,7 мг, 0,66 ммоль) в виде порошка. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 45 мин, затем добавляют по каплям к смеси (5:1) воды и насыщенного бикарбоната натрия (приблизительно 30 мл). Полученное осажденное твердое вещество собирают путем фильтрации с отсасыванием, промывают смесью (1:1) гексан/диэтиловый эфир (2 раза по 20 мл) и сушат на воздухе, чтобы получить 95,0 мг 6-хлор-7-этилсульфанил-8-нитро-9Н-в-карболина, в виде оранжевого твердого вещества (79%).
Ή-ЯМР (300 МГц, СБ3ОБ, м.д.): δ 8,91 (1Н, с), 8,63 (1Н, с), 8,42 (1Н, д), 8,18 (1Н, д), 3,04 (2Н, кв),
1,20 (3Н, т).
Время удерживания (ЖХ, муравьиная кислота, стандартный способ): 1,71 мин.
МС (М+Н+): 308.
Промежуточное соединение 30. 6-Хлор-7-этилсульфанил-9Н-в-карболин-8-иламин.
В круглодонную колбу (50 мл) с магнитной мешалкой загружают 6-хлор-7-этилсульфанил-8-нитро9Н-в-карболин (85,0 мг, 0,28 ммоль) в 10 мл безводного этанола. В полученную смесь оранжевого цвета при комнатной температуре добавляют 0,33 М водный раствор хлорида аммония (2,0 мл, 0,66 ммоль) и порошок железа (680 мг, 12,2 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 60°С и интенсивно перемешивают в течение 20 ч. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом (15 мл) и добавляют активированный уголь (приблизительно 180 мг). Полученную смесь фильтруют через слой целита и фильтрат концентрируют, чтобы получить 77,8 мг 6-хлор-7-этилсульфанил-9Н-вкарболин-8-иламина в виде желтого твердого вещества (более 99%).
Ή-ЯМР (300 МГц, СБ3ОБ, м.д.): δ 8,94 (1Н, с), 8,33-8,29 (1Н, м), 8,21-8,18 (1Н, м), 7,73 (1Н, с), 2,85(2Н, кв), 1,21(3Н, т).
ЖХМС (ацетат аммония, стандартный способ) время удерживания = 2,13 мин.
(М+=278; М-=276).
Пример 17. №(6-Хлор-7-этилсульфанил-9Н-в-карболин-8-ил)-2-метилникотинамид.
В круглодонную колбу (25 мл) с магнитной мешалкой загружают 6-хлор-7-этилсульфанил-9Н-вкарболин-8-иламин (37,2 мг, 0,13 ммоль) и 2-метилникотиновую кислоту (36,2 мг, 0,26 ммоль) в 3 мл безводного пиридина. В полученную светло-оранжевую смесь при комнатной температуре добавляют твердый гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (73,2 мг, 0,38 ммоль) и полученную реакционную смесь нагревают при 80°С в течение 5 суток. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют, чтобы получить коричневый вязкий сироп. Этот сироп растворяют в минимальном количестве метанола (приблизительно 2 мл), медленно добавляют в смесь (5:1) воды и насыщенного бикарбоната натрия (приблизительно 20 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Полученный осадок твердого вещества собирают с помощью фильтрации с отсасыванием, промывают смесью (1:1) гексан/диэтиловый эфир (2 раза по 20 мл) и сушат на воздухе, чтобы получить 21,0 мг №(6-хлор-7-этилсульфанил-9Н-в-карболин-8-ил)-2-метилникотинамида в виде желтовато-коричневого твердого вещества (приблизительно 38%).
ЖХМС (ацетат аммония, стандартный способ) время удерживания = 2,33 мин.
(М+=397; М-=395).
Ή-ЯМР (300 МГц, СБ3ОБ, м.д.): δ 8,89 (1Н, с), 8,63-8,58 (1Н, м), 8,44-8,38 (2Н, м), 8,36 (1Н, д), 8,15 (1Н, д), 7,52-7,44 (1Н, м), 2,98 (2Н, кв), 2,84 (3Н, с), 1,20 (3Н, т).
Промежуточное соединение 31. [2-(6-Хлор-8-нитро-9Н-в-карболин-7-илсульфанил)этил]диметиламин.
В круглодонную колбу (25 мл) с магнитной мешалкой загружают 6-хлор-7-фтор-8-нитро-9Н-вкарболин (98 мг, 0,37 ммоль) в 2 мл безводного ДМФ. Во вторую круглодонную колбу (10 мл) с магнитной мешалкой загружают гидрохлорид 2-диметиламиноэтантиола (100 мг, 0,70 ммоль) в 2 мл безводного ДМФ. В полученную суспензию добавляют из шприца н-бутиллитий (0,43 мл 1,6 М раствора в гексане, 0,69 ммоль) и смесь перемешивают в течение 5 мин при комнатной температуре. Затем этот раствор тиоаниона добавляют шприцем к 6-хлор-7-фтор-8-нитро-9Н-в-карболину и полученный красный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь медленно добавляют к 5:1 смеси воды и насыщенного водного бикарбоната натрия (30 мл) и выдерживают при комнатной тем
- 38 009121 пературе в течение нескольких часов. Полученный осадок твердого вещества собирают путем фильтрации с отсасыванием и сушат на воздухе, чтобы получить 109 мг [2-(6-хлор-8-нитро-9Н-в-карболин-7илсульфанил)этил] диметиламина в виде оранжевого твердого вещества (83%).
ЖХМС (ацетат аммония, стандартный способ) время удерживания = 1,35 мин.
(М+=351; М-=349).
1Н-ЯМР (300 МГц, СП3ОЭ, м.д.): δ 8,92 (1Н, д, 1=1,0 Гц), 8,66 (1Н, с), 8,43 (1Н, д), 8,19 (1Н, дд), 3,18-3,13 (2Н, м), 2,57-2,52 (2Н, м), 2,21 (6Н, с).
Промежуточное соединение 32. 6-Хлор-7-(2-диметиламиноэтилсульфанил)-9Н-в-карболин-8иламин.
В круглодонную колбу (50 мл) с магнитной мешалкой загружают [2-(6-хлор-8-нитро-9Н-вкарболин-7-илсульфанил)этил]диметиламин (106 мг, 0,30 ммоль) в 8 мл безводного этанола. В полученную оранжевую смесь при комнатной температуре добавляют 0,33 М водный раствор хлорида аммония (1,95 мл, 0,64 ммоль) и порошок железа (540 мг, 9,67 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 60°С и интенсивно перемешивают в течение 20 ч. Затем эту смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом (20 мл) и добавляют активированный уголь (приблизительно 150 мг). Полученную смесь фильтруют через слой целита и полученный фильтрат концентрируют, чтобы получить 103 мг 6-хлор-7-(2-диметиламиноэтилсульфанил)-9Н-в-карболин-8-иламина в виде желтого твердого вещества. Этот сырой продукт использован непосредственно на стадии сочетания.
ЖХМС (ацетат аммония, стандартный способ) время удерживания = 1,34 мин.
(М+=321; М-=319).
1Н-ЯМР (300 МГц, СП3ОЭ, м.д.): δ 8,87 (1Н, с), 8,30 (1Н, д), 8,06 (1Н, д), 7,75 (1Н, с), 3,23-3,13 (4Н, м), 2,84(6Н, с).
Пример 18. №[6-Хлор-7-(2-диметиламиноэтилсульфанил)-9Н-3-карболин-8-ил]-2-метилникотинамид.
В круглодонную колбу (25 мл) с магнитной мешалкой загружают 6-хлор-7-(2диметиламиноэтилсульфанил)-9Н-в-карболин-8-иламин (45,2 мг, 0,14 ммоль) и 2-метилникотиновую кислоту (39,0 мг, 0,28 ммоль) в 4,5 мл безводного пиридина. В полученную светлооранжевую смесь при комнатной температуре добавляют твердый гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида (95,0 мг, 0,49 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревают до 80°С в течение 3 суток. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют, чтобы получить коричневый вязкий сироп. Этот сироп растворяют в минимальном количестве метанола (приблизительно 2 мл), медленно добавляют к смеси (5:1) воды и насыщенного бикарбоната натрия (приблизительно 25 мл) и экстрагируют этилацетатом (3 раза по 30 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (1x30 мл), сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют, чтобы получить коричневый остаток (79,6 мг). Остаток снова растворяют в метаноле (~5 мл) и фильтруют через слой ваты. В полученный фильтрат добавляют раствор НС1 в 1,4-диоксане (1,0 мл, 4,0 ммоль), полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч и добавляют по каплям к диэтиловому эфиру (30 мл) при перемешивании. Полученный осадок продукта собирают с помощью фильтрации с отсасыванием, промывают эфиром и сушат на воздухе, чтобы получить 36,3 мг трис-гидрохлорида №[6-хлор-7(2-диметиламиноэтилсульфанил)-9Н-в-карболин-8-ил]-2-метилникотинамида в виде желтого порошка.
1Н-ЯМР (300 МГц, СП3ОЭ, м.д.): δ 8,95 (1Н, с), 8,62 (1Н, дд), 8,43 (1Н, с), 8,38-8,34 (2Н, м), 8,16 (1Н, д), 7,50 (1Н, дд), 3,09 (2Н, т), 2,85 (3Н, с), 2,30 (2Н, т) 1,99 (6Н, с).
ЖХМС (ацетат аммония, стандартный способ) время удерживания = 1,56 мин.
(М+=440; М-=438).
Промежуточное соединение 33. 4-трет-Бутиловый эфир морфолин-3-(8),4-дикарбоновой кислоты.
Суспензию морфолин-3-(8)-карбоновой кислоты (2,00 г, 15,3 ммоль) в ДМФ (75 мл) перемешивают при комнатной температуре. Добавляют триэтиламин (7,47 мл, 53,6 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (ВОС2О, 4,02 г, 18,4 ммоль). Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, и в течение этого времени в реакционной смеси образуется прозрачный желтый раствор. Этот раствор концентрируют, уменьшая его объем (до 25 мл), и разбавляют водой (15 мл) и 1н. соляной кислотой (15 мл). Смесь выливают в делительную воронку, дополнительно разбавляют водой (100 мл) и рассолом (100 мл) и экстрагируют диэтиловым эфиром (3 раза по 100 мл). Органический слой промывают рассолом, сушат, фильтруют и концентрируют, получая белое твердое вещество. Это твердое вещество, которое содержит избыток ди-трет-бутилдикарбоната, растворяют в диэтиловом эфире (500 мл) и экстрагируют 1н. раствором №1ОН (3 раза по 100 мл). Водный слой подкисляют 6н. соляной кислотой приблизительно до рН 2, затем быстро экстрагируют диэтиловым эфиром (3 раза по 100 мл). Эфирный слой сушат, фильтруют и концентрируют, получая белое твердое вещество (3,07 г).
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 12,95 (шир. с, 1), 4,34-4,30 (м, 1), 4,18-4,10 (м, 1), 3,83-3,74 (м, 1), 3,59-3,51 (м, 2), 3,39-3,32 (м, 1), 3,21-2,95 (м, 1), 1,41-1,36 (м, 9).
Ацетат аммония, стандартные условия.
ΕΕ8Ό Е{=1,08 мин.
- 39 009121
М-Н=230.
Пример 19. (6-Хлор-9Н-в-карболин-8-ил)амид 4-метилморфолин-3-(8)-карбоновой кислоты.
Суспензию морфолин-3-(8)-карбоновой кислоты (3,00 г, 22,9 ммоль) в этаноле (115 мл) перемешивают при комнатной температуре. Добавляют водный раствор формальдегида (3,42 мл, 45,8 ммоль, 37 мас.%) и затем Рб(ОН)2 (600 мг, 20 мас.% на активном угле). Колбу заполняют водородом (1 атм.) и серую суспензию перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре в атмосфере водорода из баллона. Колбу продувают азотом и темную суспензию разбавляют метанолом, фильтруют через фильтровальную бумагу и концентрируют до меньшего объема. Светло-серый раствор фильтруют через шприцевой фильтр (0,45 мкм), чтобы удалить остаток Рб(ОН)2 и концентрируют, получая прозрачное бесцветное масло. Это масло выдерживают в высоком вакууме в течение 24 ч и выделяют белую твердую пену. Эту пену растворяют в пиридине (200 мл) и добавляют 6-хлор-9Н-в-карболин-8-иламин (3,74 г, 17,2 ммоль) и затем ЕБС1 (5,87 г, 30,6 ммоль). Прозрачный светло-оранжевый раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Раствор разбавляют водой (300 мл) и выливают в делительную воронку, содержащую этилацетат (300 мл). Эту смесь встряхивают и слои разделяют. Водный слой экстрагируют этилацетатом (3 раза по 150 мл) и объединенные органические слои промывают водой и рассолом. Органический слой сушат, фильтруют и концентрируют, чтобы получить коричневое масло, которое выдерживают в высоком вакууме. Полученную коричневую пену растирают вместе с метанолом и образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают метанолом.
Полученное светло-желтое твердое вещество очищают с помощью хиральной ЖХВР, чтобы получить белое твердое вещество (3,23 г).
!Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 11,36 (с, 1), 10,02 (с, 1), 9,04 (с, 1), 8,38 (д, 1), 8,22-8,21 (м, 1), 8,15 (д, 1), 7,91-7,90 (м, 1), 4,00 (дд, 1), 3,85-3,81 (м, 1), 3,69-3,58 (м, 2), 2,99-2,95 (дд, 1), 2,89-2,85 (м, 1), 2,32 (с, 3), 2,32-2,24 (м, 1).
Ацетат аммония, стандартные условия.
БАБ Я{=1,89 мин.
М+Н=345.
Хиральная препаративная ЖХВР: 10% (по объему) этанол/гексаны.
Колонка Сй1га1се1 ОБ.
Я(=11,5-14 мин.
Чистота энантиомерного продукта > 99% ее.
Способ С. Методика получения замещенных аналогов 4-морфолина.
Как описано для промежуточного соединения 34, промежуточного соединения 35 и в примере 20:
Промежуточное соединение 34. трет-Бутиловый эфир 3-(8)-(6-хлор-9Н-в-карболин-8илкарбамоил)морфолин-4-карбоновой кислоты.
Раствор 4-трет-бутилового эфира морфолин-3-(8),4-дикарбоновой кислоты (2,83 г, 12,7 ммоль) в пиридине (106 мл) перемешивают при комнатной температуре. Добавляют 6-хлор-9Н-в-карболин-8иламин (2,30 г, 10,6 ммоль) и затем ЕБС1 (4,06 г, 21,2 ммоль). Прозрачный оранжево-коричневый раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 14 ч. Раствор разбавляют водой (120 мл) и выливают в делительную воронку, содержащую этилацетат (200 мл), воду (100 мл) и рассол (100 мл). Смесь встряхивают и разделяют слои. Водный слой экстрагируют этилацетатом (2 раза по 50 мл) и объединенные органические слои промывают рассолом. Органический слой сушат, фильтруют и концентрируют до меньшего объема, затем добавляют по каплям к перемешиваемому раствору (1:1) диэтилового эфира в гексане (500 мл). Образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают смесью (1:1) диэтилового эфира и гексана.
Фильтрат концентрируют до меньшего объема и собирают вторую порцию осадка. Этот твердый продукт выдерживают в высоком вакууме в течение 2 ч, чтобы получить трет-бутиловый эфир 3-(8)-(6-хлор-9Н-в-карболин-8-илкарбамоил)морфолин-4-карбоновой кислоты в виде светло-желтого светло-коричневого твердого вещества (4,36 г).
!Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 11,30 (с, 1), 10,13 (с, 1), 9,06 (с, 1), 8,40-8,38 (м, 1), 8,19-8,16 (м, 2), 7,98 (с, 1), 4,67-4,47 (м, 2), 3,96-3,60 (м, 2), 3,64-3,39 (м, 3), 1,42 (с, 9).
Ацетат аммония, стандартные условия.
БАБ Я{=2,31 мин.
М+Н=431.
Промежуточное соединение 35. трет-Бутиловый эфир 2(Я)-[3-(8)-(6-хлор-9Н-в-карболин-8илкарбамоил)морфолин-4-илметил]пирролидин-1-карбоновой кислоты.
Раствор трет-бутилового эфира 3-(8)-(6-хлор-9Н-в-карболин-8-илкарбамоил)морфолин-4карбоновой кислоты (1,00 г, 2,32 ммоль) в СН2С12 (6 мл) перемешивают при комнатной температуре. Добавляют трифторуксусную кислоту (6 мл) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 45 мин, затем концентрируют, получая остаток. Этот остаток концентрируют еще раз из СН2С12, чтобы получить желто-коричневое твердое вещество, которое растворяют в ТГФ (13 мл) в атмосфере аргона. Для обеспечения полного растворения иногда требуется легкое нагревание. Добавляют раствор
- 40 009121 №(трет-бутоксикарбонил)-Э-пролиналя (693 мг, 3,48 ммоль) в ТГФ (2 мл) и затем триацетоксиборгидрид натрия (738 мг, 3,48 ммоль). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, реакцию прерывают путем добавления 1н. водного раствора №1ОН (30 мл). Смесь выливают в делительную воронку, содержащую этилацетат (100 мл), воду (100 мл) и рассол (100 мл). Эту смесь встряхивают и разделяют слои. Бодный слой экстрагируют этилацетатом (2 раза по 50 мл) и объединенные органические слои промывают рассолом. Органический слой сушат, фильтруют и концентрируют, чтобы получить светло-коричневое твердое вещество. При хроматографировании на колонке (2-4% СН3ОН/СН2С12) получают трет-бутиловый эфир 2(К)-[3-(§)-(6-хлор-9Н-3-карболин-8-илкарбамоил)морфолин-4илметил]пирролидин-1-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (915 мг).
!Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 11,30 (с, 1), 9,88 (с, 1), 9,04 (с, 1), 8,39-8,37 (м, 1), 8,20-8,15 (м, 2), 7,95 (с, 1), 3,99-3,82 (м, 3), 3,69-3,63 (м, 2), 3,44-3,32 (м, 1), 3,27-3,11 (м, 3), 2,92-2,80 (м, 1), 2,44-2,32 (м, 1), 1,99-1,67 (м, 5), 1,33 (с, 9).
НСООН стандартные условия.
ΌΆΌ К{=1,39 мин.
М+Н=514.
Хиральная ЖХБР.
Проверена энантиомерная чистота образца. Эти образцы имели чистоту >97% ее. Колонка СЫга1рак ΆΌ, 51% (по объему) этанола в гексане, содержащем 0,1% диэтиламина.
Пример 20. Хлористо-водородная соль (6-хлор-9Н-в-карболин-8-ил)амида 4-пирролидин-2(К)илметилморфолин-3 -(§)-карбоновой кислоты.
К раствору трет-бутилового эфира 2(К)-[3-(§)-(6-хлор-9Н-3-карболин-8-илкарбамоил)морфолин-4илметил]пирролидин-1-карбоновой кислоты (850 мг, 1,65 ммоль) в метаноле (16 мл) добавляют концентрированную соляную кислоту (13 мл). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30-45 мин, и за это время образуется мелкий желтый осадок. Реакционную смесь концентрируют, чтобы получить хлористо-водородную соль (6-хлор-9Н-в-карболин-8-ил)амида 4-пирролидин-2(К)-илметилморфолин-3-(8)-карбоновой кислоты в виде светло-желтого твердого вещества (755 мг).
!Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 13,30 (с, 1), 11,56 (шир. с, 1), 9,63 (шир. с, 1), 9,46 (с, 1), 8,87-8,85 (м, 1), 8,66-8,57 (м, 2), 8,25 (с, 1), 4,38-4,26 (м, 1), 4,24-4,08 (м, 1), 4,04-3,86 (м, 2), 3,86-3,68 (м, 2), 3,573,39 (м, 1), 3,39-3,02 (м, 4), 2,99-2,76 (м, 1), 2,10-1,84 (м,3), 1,75-1,56 (м, 1).
НСООН стандартные условия.
ΌΆΌ К{=0,81 мин.
М+Н=414.
Промежуточное соединение 36. (6-Хлор-9Н-карболин-8-ил)амид цис-2-(третбутоксикарбониламино)циклопентанкарбоновой кислоты.
Раствор цис-2-(трет-бутоксикарбониламино)циклопентанкарбоновой кислоты (550 мг, 2,4 ммоль) в пиридине (10 мл) перемешивают при комнатной температуре. Добавляют 6-хлор-9Н-в-карболин-8иламин (436 мг, 2,0 ммоль) и затем ΕΌΟΊ (615 мг, 3,2 ммоль) и оранжевый раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Раствор разбавляют водой (20 мл) и выливают в делительную воронку, содержащую воду (50 мл) и этилацетат (100 мл). Смесь встряхивают и слои разделяют. Бодный слой экстрагируют этилацетатом (100 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют до оранжевого маслянистого твердого вещества, которое впоследствии растирают вместе с 5% СН3ОН в диэтиловом эфире (20 мл) и собирают путем фильтрации, чтобы получить (6-хлор-9Н-карболин-8-ил)амид цис-2-(трет-бутоксикарбониламино)циклопентанкарбоновой кислоты в виде светло-желтого твердого вещества (740 мг).
!Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 11,17 (с, 1), 9,89 (с, 1), 9,04 (с, 1), 8,36 (д, 1), 8,18-8,08 (м, 2), 7,95 (с, 1), 6,92 (д, 1), 4,32-4,22 (м, 1), 3,16-3,09 (м, 1), 2,13-2,01 (м, 1), 1,96-1,75 (м, 3), 1,74-1,59 (м, 1), 1,58-1,42 (м, 1), 1,07 (с, 9).
Ацетат аммония, стандартные условия.
ΌΆΌ К{=2,52 мин.
М+Н=429.
Пример 21. (6-Хлор-9Н-в-карболин-8-ил)амид цис-2-аминоциклопентанкарбоновой кислоты.
Раствор (6-хлор-9Н-в-карболин-8-ил)амида 2-(трет-бутоксикарбонил-амино)циклопентанкарбоновой кислоты (736 мг, 1,72 ммоль) в трифторуксусной кислоте (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин, затем концентрируют до оранжевого масла. Это масло растворяют в метаноле (5 мл) и нейтрализуют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (25 мл). Полученную смесь дополнительно разбавляют водой (25 мл) и этилацетатом (100 мл). Бодный слой удаляют и экстрагируют этилацетатом (100 мл). Органические слои объединяют, промывают рассолом, сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют до желтого твердого вещества (507 мг). Это твердое вещество растворяют в метаноле (5 мл) и добавляют раствор НС1 в диоксане (4 М, 1,5 мл). Ярко-желтый раствор перемешивают 30 мин, затем концентрируют, чтобы получить (6-хлор-9Н-в-карболин-8-ил)амид цис-2аминоциклопентанкарбоновой кислоты в виде желтого порошка (600 мг).
- 41 009121
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б..): δ 9,29 (с, 1), 8,75 (д, 1), 8,53 (д, 1), 8,37 (с, 1), 8,02 (с, 1), 4,05-3,95 (м, 1), 3,42-3,34 (м, 1), 2,46-1,80 (м, 6).
Ацетат аммония, стандартные условия.
ΌΑΌ К.£=1,65 мин.
М+Н=329.
Пример 22. Хлористо-водородная соль (6-хлор-9Н-в-карболин-8-ил)амида 4-(2-аминоэтил)морфолин-3-карбоновой кислоты.
Следуют способу С, используя рацемические морфолин-3-карбоновые кислоты, подвергнутые восстановительному алкилированию 2-аминоацетальдегидом.
Ή-ЯМР (300 МГц, СН3ОН-б4): δ 9,37 (с, 1), 8,76 (д, 1), 8,55 (д, 1), 8,44 (д, 1), 8,06 (д, 1), 4,68-4,55 (м, 2), 4,17-3,99 (м, 3), 3,84-3,73 (м, 2), 3,57-3,39 (м, 4).
Ацетат аммония, стандартные условия.
ΌΑΌ В£=1,69 мин.
М+Н=374.
Пример 23. Хлористо-водородная соль (6-хлор-9Н-в-карболин-8-ил)амида 4-(2-(Б)-аминопропил)морфолин-3-(Б)-карбоновой кислоты (первый элюируемый диастереоизомер).
Следуют способу С, используя рацемические морфолин-3-карбоновые кислоты, подвергнутые восстановительному алкилированию соответствующим аланиновым альдегидом. Диастереоизомеры разделяют на хроматографической колонке до стадии удаления защиты.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 9,32 (с, 1), 8,76 (д), 8,55 (д, 1), 8,41 (с, 1), 8,08 (с, 1), 4,38 (д, 1), 4,32-
4,21 (м, 1), 4,16-4,09 (м, 1), 4,04-3,95 (м, 2), 3,79-3,57 (м, 2), 3,47-3,40 (м, 1), 3,22-3,05 (м, 2), 1,44 (д, 3).
Ацетат аммония, стандартные условия.
ΌΑΌ В£=1,38 мин.
М+Н=388.
Пример 24. Хлористо-водородная соль (6-хлор-9Н-в-карболин-8-ил)амида 4-(2-(Б)аминопропил)морфолин-3(В)-карбоновой кислоты (второй элюируемый диастереоизомер).
Следуют способу С, используя рацемические морфолин-3-карбоновые кислоты, подвергнутые восстановительному алкилированию соответствующим аланиновым альдегидом. Диастереоизомеры разделяют на хроматографической колонке до стадии удаления защиты.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 9,34 (с, 1), 8,77 (д, 1), 8,55 (д, 1), 8,42 (с, 1), 8,06 (с, 1), 4,42 (д, 1), 4,30-4,12 (м, 1), 4,07-3,92 (м, 3), 3,89-3,74 (м, 1), 3,65-3,49 (м, 1), 3,25-2,90 (м, 3), 1,36 (д, 3).
Ацетат аммония, стандартные условия.
ΌΑΌ К.£=1,57 мин.
М+Н=388.
Пример 25. (6-Хлор-9Н-в-карболин-8-ил)амид 2-аминоциклогексанкарбоновой кислоты.
Раствор цис-2-(трет-бутоксикарбониламино)циклогексанкарбоновой кислоты (255 мг, 1,05 ммоль) в пиридине (10 мл) перемешивают при комнатной температуре. Добавляют 6-хлор-9Н-в-карболин-8иламин (218 мг, 1,00 ммоль) и затем ЕЭС1 (315 мг, 1,64 ммоль) и слегка мутный светло-оранжевый раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Этот раствор разбавляют водой (20 мл) и выливают в делительную воронку, содержащую воду (50 мл) и этилацетат (50 мл). Смесь встряхивают и слои разделяют. Водный слой экстрагируют этилацетатом (50 мл) и объединенные органические слои промывают рассолом Органический слой сушат, фильтруют и концентрируют, чтобы получить желтое масло, которое выдерживают в высоком вакууме в течение 4 ч. Полученные желто-коричневые стекловидные кристаллы суспендируют в СН2С12 (10 мл) при комнатной температуре. При добавлении трифторуксусной кислоты (5 мл) суспензия постоянно растворяется, образуя прозрачный оранжевый раствор. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 45 мин, затем концентрируют до коричневого остатка. Этот остаток подвергают азеотропной перегонке из толуола (3 раза по 10 мл), чтобы получить желтое твердое вещество. Разбавленный водный раствор Ыа2СО3 готовят путем добавления небольшого объема 10% водного раствора Ыа2СО3 к воде (50 мл), пока водный раствор не достигнет значения рН 10. Желтое твердое вещество растворяют в минимальном объеме метанола и добавляют по каплям в водный раствор при перемешивании. Образовавшийся осадок фильтруют, промывают водой и выдерживают в высоком вакууме, чтобы получить (6-хлор-9Н-в-карболин-8-ил)амид 2аминоциклогексанкарбоновой кислоты в виде светло-желтого твердого вещества (147 мг).
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 9,00 (с, 1), 8,37-8,34 (м, 1), 8,16-8,13 (м, 2), 7,83 (м, 1), 5,66-5,00 (шир. с, 2), 3,42-3,40 (м, 1), 2,70-2,62 (м, 1), 2,02-1,90 (м, 1), 1,70-1,54 (м, 5), 1,42-1,29 (м, 2).
Ацетат аммония, стандартные условия.
ΌΑΌ В£=1,46 мин.
М+Н=343.
- 42 009121
Пример 26. Хлористо-водородная соль (6-хлор-9Н-в-карболин-8-ил)амида 4-(2(В)-аминопропил)морфолин-3-(8)-карбоновой кислоты.
Следуют способу С, используя рацемические морфолин-3-карбоновые кислоты, подвергнутые восстановительному алкилированию соответствующим аланиновым альдегидом. Диастереоизомеры разделяют на хроматографической колонке до стадии удаления защиты.
'Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б..): δ 9,35 (с, 1), 8,77 (м, 1), 8,55 (м, 1), 8,43 (с, 1), 8,01 (с, 1), 4,45 (д, 1), 4,26 (м, 1), 4,09-3,91 (м, 3), 3,79 (м, 1), 3,63 (м, 1), 3,28-2,99 (м, 3), 1,37 (д, 3).
Ацетат аммония, стандартные условия.
ΌΑΌ В{=1,39 мин.
М+Н=388.
Пример 27. Хлористо-водородная соль (6-хлор-9Н-в-карболин-8-ил)амида 4-(2(В)-амино-3фенипропил)морфолин-3 -(8)-карбоновой кислоты.
Следуют способу С, используя рацемические морфолин-3-карбоновые кислоты, подвергнутые восстановительному алкилированию соответствующим аланиновым альдегидом. Диастереоизомеры разделяют на хроматографической колонке до стадии удаления защиты.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 9,34 (с, 1), 8,77 (д, 1), 8,55 (д, 1), 8,42 (с, 1), 8,04 (с, 1), 7,44-7,23 (м, 5), 4,39 (д, 1), 4,65-4,07 (м, 1), 4,40-3,82 (м, 4), 3,50-3,25 (м, 1), 3,30-3,14 (м, 1), 3,11-2,88 (м, 3), 2,852,69 (м, 1).
Ацетат аммония, стандартные условия.
ΌΑΌ В(=1,90 мин.
М+Н=464.
Способ Ό. Условия хроматографии методом ЖХМС.
Тип колонки: РНеиотеиех Ьииа С18(2) колонки, 5 мкм, размер 50x4,6 мм.
Время анализа: 5,00 мин/опыт.
Условия с ацетатом аммония
Растворитель А: Ацетат аммония, 10 мМ; 99% Н2О, 1% СН3СХ
Растворитель В: Ацетат аммония, 10 мМ; 5% Н2О, 95% СН3СХ
Стандартный градиент
Начальные условия - 95% А, 5% В.
3,5 мин - градиент от 5 до 100% В.
3,5-4,3 мин - выдержка при 100% В.
4,3-5 мин - начальные условия.
Полярный градиент
Начальные условия - 70% А, 30% В.
3,5 мин - градиент от 70 до 100% В.
3,5-4,3 мин - выдержка при 100% В.
4,3-5 мин - начальные условия.
Неполярный градиент
Начальные условия -100% А.
3,5 мин - градиент от 0 до 50% В.
3,5-4,3 мин - выдержка при 100% В.
4,3-5 мин - начальные условия.
Условия с НСООН
Растворитель С: 0,1% НСООН, 99% Н2О, 1% СН3СК
Растворитель Ό: 0,1% НСООН, 5% Н2О, 95% СН3СК
Стандартный градиент
Начальные условия - 95% С, 5% Ό.
3,5 мин - градиент от 5 до 100% Ό.
3,5-4,3 мин - выдержка при 100% Ό.
4,3-5 мин - начальные условия.
Полярный градиент
Начальные условия - 70% С, 30% Ό.
3,5 мин - градиент от 70 до 100% Ό.
3,5-4,3 мин выдержка при 100% Ό.
4,3-5 мин - начальные условия.
Неполярный градиент
Начальные условия - 100% С.
3,5 мин - градиент от 0 до 50% Ό.
3,5-4,3 мин - выдержка при 100% Ό.
4,3-5 мин - начальные условия.
- 43 009121
Промежуточное соединение 37. Хлористо-водородная соль 6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-вкарболина.
Гидрохлорид 5-хлортриптамина (5 г, 20 ммоль, 1 экв.) растворяют в 40 мл 3 М буферного раствора ацетата натрия (рН 4,8) и 40 мл воды. Добавляют за один прием глиоксиловую кислоту (1,84 г, 20 ммоль, 1 экв.) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Полученную густую суспензию фильтруют и светло-зеленое твердое вещество суспендируют в 100 мл 6н. соляной кислоты и нагревают при 125°С с обратным холодильником в течение 1 ч при периодическом добавлении концентрированной соляной кислоты (2 мл каждые 15 мин). После охлаждения до комнатной температуры выделяют путем фильтрации 4,38 г (90%) хлористо-водородной соли 6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-вкарболина в виде синевато-серого твердого вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-йб): δ 11,33 (шир., 2Н), 9,62 (шир., 2Н), 7,53 (д, 1), 7,39 (д, 1), 7,09 (дд, 1), 4,33 (шир., 2Н), 2,92 (т, 2).
Муравьиная кислота, стандартные условия.
ΌΆΌ ЯГ=1,56 мин.
М+Н=207.
Промежуточное соединение 38. (6-Хлор-1,3,4,9-тетрагидро-в-карболин-2-ил)фенилметанон.
Хлористо-водородную соль 6-хлор-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-в-карболина (10,2 г, 42 ммоль, 1 экв.) суспендируют в 100 мл сухого пиридина в атмосфере Ν2 и охлаждают до 0°С в водяной бане со льдом. В холодный раствор добавляют по каплям бензоилхлорид (7,3 мл, 63 ммоль, 1,5 экв.), затем реакционную смесь удаляют из бани со льдом и оставляют перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре. Реакцию прерывают путем добавления воды до образования твердого вещества. Это твердое вещество собирают путем фильтрации, промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, повторно суспендируют в воде, обрабатывают ультразвуком и снова фильтруют, чтобы получить 1,27 г (94%) (6-хлор-1,3,4,9-тетрагидро-в-карболин-2-ил)фенилметанона в виде кристаллического оранжевого твердого вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6): δ 10,65-10,59 (шир., 1Н), 7,0-7,5 (м, 9Н), 4,60-4,83 (шир., 2Н), 3,623,99 (шир., 2Н), 2,75 (шир., 2Н).
Муравьиная кислота, стандартные условия.
ΌΆΌ ЯГ=2,68 мин.
М+Н=311.
Промежуточное соединение 39. 2-Бензоил-6-хлор-1,2,3,9-тетрагидро-в-карболин-4-он.
(6-Хлор-1,3,4,9-тетрагидро-в-карболин-2-ил)фенилметанон (1,76 г, 5,66 ммоль, 1 экв.) и дихлордицианобензохинон (2,31 г, 10,2 ммоль, 1,8 экв.) смешивают в твердом виде и охлаждают до -78°С. Охлаждают до -78°С 15 мл раствора (9:1) ТГФ/Н2О и полученную суспензию добавляют к охлажденной смеси твердых веществ, затем дополнительно вводят 15 мл ТГФ (также охлажденного до -78°С). Интенсивно синий раствор перемешивают при -78°С в течение 2 ч и затем постепенно нагревают до комнатной температуры и дополнительно перемешивают 2 ч. Реакцию прерывают путем добавления 1н. раствора №ОН и экстрагируют (3 раза по 150 мл) этилацетатом. Объединенные органические слои промывают 1н. соляной кислотой (2 раза по 100 мл), рассолом (1x100 мл), сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют, чтобы получить 1,38 г (75%) 2-бензоил-6-хлор-1,2,3,9-тетрагидро-в-карболин-4-она в виде маслянистого оранжевого твердого вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6): δ 12,11-12,48 (шир., 1Н), 7,29-7,88 (м, 8Н), 4,93-5,18 (шир., 2Н), 4,604,46 (шир., 2Н).
Точная масса: 324,07.
Муравьиная кислота, стандартные условия.
ΌΆΌ ЯГ=2,15 мин.
М+Н=325.
Промежуточное соединение 40. 4-Амино-6-хлор-в-карболин.
Неочищенный 2-бензоил-6-хлор-1,2,3,9-тетрагидро-в-карболин-4-он (4 г) растворяют в 30 мл безводного гидразина и перемешивают при кипении (130°С, масляная баня) в атмосфере Ν2 в течение 6 ч, после этого реакционной смеси дают охладиться до комнатной температуры и выдерживают смесь в течение ночи. Осадок желтого твердого вещества удаляют путем фильтрации и промывают водой, 2 раза по 5 мл, чтобы получить 785 мг (30%) 4-амино-6-хлор-в-карболина в виде беловатого твердого вещества. Дополнительно добавляют воду к объединенным фильтратам, пока не прекратится дальнейшее образование осадка. Это твердое вещество также удаляют путем фильтрации, чтобы получить 1,056 г (39%) 4-амино-6-хлор-в-карболина в виде желтого твердого вещества (суммарный выход 69%).
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6): δ 11,48 (с, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,42-7,52 (м, 2Н), 5,86 (с, 2Н).
Муравьиная кислота, стандартные условия.
ΌΆΌ ЯГ=1,68 мин.
М+Н=218.
- 44 009121
Промежуточное соединение 41. Ы-(6-Хлор-9Н-в-карболин-4-ил)-2,2,2-трифторацетамид.
4-Амино-6-хлор-в-карболин (1,05 г, 4,82 ммоль, 1 экв.) растворяют в 4 мл безводного пиридина и 20 мл ТГФ и охлаждают до 0°С в атмосфере Ν2. К охлажденному раствору добавляют по каплям трифторуксусный ангидрид (3,4 мл, 24 ммоль, 5 экв.). По завершению добавления реакционную смесь удаляют из бани со льдом и перемешивают при комнатной температуре приблизительно в течение 1,5 ч. Реакцию прерывают путем медленного добавления воды (10 мл) и экстрагируют (2 раза по 150 мл) этилацетатом, промывают (2 раза по 100 мл) насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, рассолом (1x100 мл), сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют до оранжевого твердого вещества. Это твердое вещество растирают вместе с 10-15 мл диэтилового эфира и собирают путем фильтрации, чтобы получить 1,23 г (81%) Ы-(6-хлор-9Н-в-карболин-4-ил)-2,2,2-трифторацетамида в виде желтого твердого вещества.
!Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-46): δ 12,11 (с, 1Н), 11,89 (с, 1Н), 8,92 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,60-7,70 (м, 2Н).
Муравьиная кислота, стандартные условия.
ΌΑΌ КТ=2,12 мин.
М+Н=314.
Промежуточное соединение 42. Ы-(6-Хлор-8-нитро-9Н-в-карболин-4-ил)-2,2,2-трифторацетамид.
Ы-(6-Хлор-9Н-в-карболин-4-ил)-2,2,2-трифторацетамид (125 мг, 0,4 ммоль, 1 экв.) растворяют в 2 мл ТФУ и добавляют за один прием ЫаЫО3 (541 мг, 7,84 ммоль, 2 экв.). Этот раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Летучие вещества удаляют с помощью роторного испарителя и полученное маслянистое оранжевое твердое вещество суспендируют в воде, нейтрализуют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и фильтруют, чтобы получить 132 мг (92%) Ы-(6-хлор-8нитро-9Н-в-карболин-4-ил)-2,2,2-трифторацетамида.
!Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-46): δ 12,87 (с, 1Н), 12,03 (с, 1Н), 9,11 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н).
Муравьиная кислота, стандартные условия.
ΌΑΌ КТ=2,27 мин.
М+Н=359.
Промежуточное соединение 43. Ы-(8-Амино-6-хлор-9Н-в-карболин-4-ил)-2,2,2-трифторацетамид.
Неочищенный Ы-(6-хлор-8-нитро-9Н-в-карболин-4-ил)-2,2,2-трифторацетамид (130 мг, 0,36 ммоль) растворяют в 7 мл метанола и реакционный сосуд вакуумируют и продувают 3 раза азотом. Быстро добавляют катализатор - 20 мас.% платины на активированном углероде (20 мг) и реакционный сосуд снова вакуумируют и продувают 3 раза азотом, и затем дополнительно вакуумируют и продувают 3 раза водородом. Реакционную смесь оставляют перемешиваться в атмосфере Н2 под давлением 1 атм. в течение ночи. По завершении реакции реакционный сосуд продувают водородом и смесь фильтруют через целит. Целит промывают несколько раз метанолом до получения прозрачных фильтратов. Объединенные фильтраты концентрируют, чтобы получить Ы-(8-амино-6-хлор-9Н-в-карболин-4-ил)-2,2,2-трифторацетамид в виде желтого твердого вещества (112 мг, 95%).
!Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-46): δ 11,83 (с, 1Н), 8,98 (с, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 7,10 (с, 1Н), 6,82 (с, 1Н), 5,87 (шир., 2Н).
Муравьиная кислота, стандартные условия.
ΌΑΌ КТ=1,95 мин.
М+Н=329.
Промежуточное соединение 44. Ы-[6-Хлор-4-(2,2,2-трифторацетиламино)-9Н-в-карболин-8-ил]-2метилникотинамид.
Ы-(8-Амино-6-хлор-9Н-в-карболин-4-ил)-2,2,2-трифторацетамид (90 мг, 0,274 ммоль, 1 экв.) и
2-метилникотиновую кислоту (45 мг, 0,329 ммоль, 1,2 экв.) растворяют в 1,5 мл безводного пиридина в атмосфере Ν2, добавляют за один прием ЕЭС1 (84 мг, 0,438 ммоль, 1,6 экв.) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию прерывают, добавляя воду, и полученное темное твердое вещество собирают путем фильтрации. Это твердое вещество растирают в растворе (3:1) метанол/ДМСО, чтобы получить Ы-[6-хлор-4-(2,2,2-трифторацетиламино)-9Н-в-карболин-8-ил]-2-метилникотинамид в виде светло-желтого твердого вещества (41 мг, 3%).
!Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-46): δ 11,94 (шир., 1Н), 11,78 (с, 1Н), 10,61 (с, 1), 9,00 (с, 1), 8,64 (д, 1),
8,38 (с, 1Н), 8,13 (д, 1), 8,01 (с, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 7,45 (м, 1Н), 2,68 (с, 3Н).
Муравьиная кислота, стандартные условия.
ΌΑΌ КТ=1,98 мин.
М+Н=448.
- 45 009121
Промежуточное соединение 45. №[6-Хлор-4-(2,2,2-трифторацетиламино)-9Н-3-карболин-8-ил]никотинамид.
№(8-Амино-6-хлор-9Н-в-карболин-4-ил)-2,2,2-трифторацетамид (90 мг, 0,274 ммоль, 1 экв.) и
2-метилникотиновую кислоту (40 мг, 0,329 ммоль, 1,2 экв.) растворяют в 1,5 мл безводного пиридина в атмосфере Ν2, добавляют за один прием ЕИС1 (84 мг, 0,438 ммоль, 1,6 экв.) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 2 ч.
Реакцию прерывают и смесь обрабатывают, следуя предыдущему протоколу, чтобы получить 38 мг (32%) №[6-хлор-4-(2,2,2-трифторацетиламино)-9Н-3-карболин-8-ил]никотинамида.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6): δ 11,89 (шир., 1Н), 10,73 (с, 1), 9,28 (с, 1), 8,97 (с, 1), 8,84 (д, 1), 8,43 (д, 1), 8,37 (с, 1), 7,85 (с, 1), 7,76 (с, 1), 7,67 (м, 1).
Муравьиная кислота, стандартные условия.
ΌΑΌ ЯТ=1,94 мин.
М+Н=434.
Пример 28. №(4-Амино-6-хлор-9Н-3-карболин-8-ил)-2-метилникотинамид.
№[6-Хлор-4-(2,2,2-трифторацетиламино)-9Н-3-карболин-8-ил]никотинамид (41 мг, 0,092 ммоль, 1 экв.) суспендируют в 5 мл метанола и добавляют 2 мл водного раствора К2СО3 (127 мг, 0,92 ммоль, 10 экв.). Полученный прозрачный раствор нагревают при 60°С в течение 16 ч и дают ему охладиться до комнатной температуры.
Дополнительно добавляют воду, при этом образуется высокодисперсное твердое вещество, которое собирают путем фильтрации, промывают один раз 10 мл 5% метанола в диэтиловом эфире и сушат в высоком вакууме, чтобы получить 18 мг №(4-амино-6-хлор-9Н-3-карболин-8-ил)-2-метилникотинамида в виде порошкообразного желтого твердого вещества (56% выход).
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6): δ 11,18 (с, 1Н), 10,41 (с, 1Н), 8,62 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 8,11 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,43 (м, 1Н), 5,91 (шир., 2Н), 2,66 (с, 3Н).
Муравьиная кислота, стандартные условия.
ΌΑΏ ЯТ=1,63 мин.
М+Н=352.
Пример 29. №(4-Амино-6-хлор-9Н-3-карболин-8-ил)никотинамид.
№[6-Хлор-4-(2,2,2-трифторацетиламино)-9Н-3-карболин-8-ил]никотинамид (38 мг, 0,088 ммоль, 1 экв.) суспендируют в 5 мл метанола и добавляют 2 мл водного раствора К2СО3 (121 мг, 0,92 ммоль, 10 экв.). Полученный прозрачный раствор нагревают при 60°С в течение 11 ч. После охлаждения до комнатной температуры образуется высокодисперсный осадок твердого вещества, который собирают путем фильтрации, и промывают 10 мл воды, чтобы получить 2,78 мг (10%) №(4-амино-6-хлор-9Н-3-карболин8-ил)никотинамида.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-а<5):0 11,32 (с, 1Н), 10,56 (с, 1Н), 9,26 (с, 1Н), 8,82 (д, 1), 8,42 (д, 1), 8,36 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,64 (м, 1Н), 5,91 (шир., 2Н).
Муравьиная кислота, стандартные условия.
ΌΑΌ ЯТ=1,55 мин.
М+Н=338.
Промежуточное соединение 46. трет-Бутиловый эфир 3-цианометилиндол-1-карбоновой кислоты.
Раствор 3-индолацетонитрила (10 г, 64 ммоль) в ДМФ (160 мл) перемешивают при комнатной температуре. Добавляют в этот раствор К2СО3 (13,3 г, 96 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (15,35 г, 70 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Добавляют в реакционную смесь воду (100 мл) и полученный осадок собирают путем фильтрации. Твердое вещество растворяют в горячем метаноле (20 мл) и раствору позволяют медленно охладиться, при этом образуется светло-оранжевое твердое вещество, которое выделяют путем фильтрации, чтобы получить третбутиловый эфир 3-цианометилиндол-1-карбоновой кислоты (9,2 г).
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6): δ 8,08 (д, 1), 7,70-7,66 (м, 2), 7,42-7,29 (м, 2), 4,12 (с, 2), 1,63(3,9).
Ацетат аммония, стандартные условия.
ΌΑΌ Я{=3,31 мин.
М+Н=257.
Промежуточное соединение 47. трет-Бутиловый эфир 3-(1-цианоэтил)индол-1-карбоновой кислоты.
Перемешиваемый раствор трет-бутилового эфира 3-(1-цианометил)индол-1-карбоновой кислоты (2,15 г, 8,39 ммоль) в ТГФ (40 мл) охлаждают до -78°С в атмосфере аргона. Добавляют туда бис-(триметилсилил)амид натрия (1 М раствор в ТГФ, 10 мл, 10 ммоль) и холодный раствор перемешивают в течение 30 мин. Добавляют йодометан (627 мкл, 10 ммоль) и реакционную смесь перемешивают
1,5 ч, в то время как она постепенно нагревается до 0°С. Добавляют воду (100 мл) и раствор нагревают до комнатной температуры и разбавляют этилацетатом (250 мл). Водный слой удаляют и экстрагируют этилацетатом (250 мл). Объединенные органические слои промывают 1н. соляной кислотой (3 раза по 50 мл), затем рассолом, потом сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют до оранжевого масла. Очистка с помощью хроматографической колонки (гексан:этилацетат) дает трет-бутиловый эфир
- 46 009121
3-(1-цианоэтил)индол-1-карбоновой кислоты (1,8 г).
!Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-бб): δ 8,09 (д, 1), 7,73 (д, 1), 7,69 (с, 1), 7,74-7,29 (м, 2), 4,56 (кв, 1), 1,66 (д, 1=7,2 Гц, 3), 1,63 (с, 9).
Промежуточное соединение 48. трет-Бутиловый эфир 3-(2-амино-1-метилэтил)индол-1-карбоновой кислоты.
Раствор трет-бутилового эфира 3-(1-цианоэтил)индол-1-карбоновой кислоты (850 мг, 3,14 моль) в метаноле (15 мл) перемешивают при комнатной температуре. Добавляют в него катализатор - никель Ренея (50 мас.%, 1 мл водной суспензии) и реакционный сосуд герметизируют, вакуумируют и продувают 3 раза аргоном и затем аналогично продувают водородом. Смесь перемешивают 22 ч под давлением водорода 1 атм., вакуумируют и продувают аргоном и фильтруют через целит. Фильтрат концентрируют до масла (670 мг) и с помощью ЖХМС определяют, что оно состоит в основном из желаемого соединения - трет-бутилового эфира 3-(2-амино-1-метил-этил)индол-1-карбоновой кислоты.
Ацетат аммония, стандартные условия.
ΌΆΌ ^£=1,78 мин.
М+Н=275.
Промежуточное соединение 49. 4-Метил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-β-карболин-1-карбоновая кислота.
Неочищенный трет-бутиловый эфир 3-(2-амино-1-метил-метил)индол-1-карбоновой кислоты (670 мг, приблизительно 2,44 ммоль) растворяют в трифторуксусной кислоте (2 мл) и перемешивают 30 мин при комнатной температуре, затем концентрируют до маслянистого твердого вещества при пониженном давлении. Полученное масло растворяют в 3 М буферном растворе ацетат натрия/уксусная кислота (рН 4,8, 12 мл) и воде (6 мл) при комнатной температуре. Туда же добавляют глиоксиловую кислоту (225 мг, 2,44 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре, затем концентрируют досуха. Методом ЖХМС найдено, что полученное твердое вещество содержит в основном желаемое соединение 4-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-β-карболин-1-карбоновую кислоту, которое используют впоследствии без очистки.
Ацетат аммония, стандартные условия.
ΌΆΌ Я{=1,2 мин.
М+Н=231.
Промежуточное соединение 50. 4-Метил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-β-карболин.
Неочищенную 4-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-β-карболин-1-карбоновую кислоту (приблизительно 2,44 ммоль) суспендируют в воде (5 мл) и соляной кислоте (12н., 5 мл) и суспензию нагревают при 120°С в течение 1 ч, затем дают ей охладиться до комнатной температуры. Твердое вещество темнооранжевокоричневого цвета удаляют путем фильтрации и затем растворяют в метаноле (5 мл). Добавляют туда же насыщенный раствор бикарбоната натрия (20 мл), получая густую желтую суспензию. Эту реакционную смесь фильтруют, чтобы получить желтое твердое вещество, которое содержит в основном 4-метил2,3,4,9-тетрагидро-1Н-β-карболин (386 мг), как определено методом ЖХМС.
Ацетат аммония, стандартные условия.
ΌΆΌ Κί=1,23 мин.
М+Н=187.
Промежуточное соединение 51. 4-Метил-9Н-β-карболин.
4-Метил-2,3,4,9-тетрагидро-1Н-β-карболин (214 мг, 1,17 ммоль) суспендируют в ксилоле (10 мл). Туда же добавляют катализатор - Р6 (10 мас.% на углероде, 21 мг) и реакционную смесь перемешивают при 160°С в течение 24 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через целит. Фильтрат концентрируют досуха, чтобы получить 4-метил-9Н-β-карболин (210 мг).
!Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-66): δ 11,73 (шир. с, 1), 8,78 (шир. с, 1), 8,19 (д, 1), 8,13 (с, 1), 7,62 (шир. с, 1), 7,53 (т, 1), 7,25 (т, 1), 2,78 (с, 3).
Ацетат аммония, стандартные условия.
ΌΆΌ Κί=2,24 мин.
М+Н=183.
Промежуточное соединение 52. 6-Хлор-4-метил-9Н-β-карболин.
4-Метил-9Н-β-карболин (97 мг, 0,532 ммоль) растворяют в соляной кислоте (1н., 4 мл) и перемешивают при комнатной температуре. Туда же добавляют Νί.'8 (85 мг, 0,637 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч. Туда же добавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия (20 мл) и реакционную смесь экстрагируют этилацетатом (2 раза по 100 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют, чтобы получить 6-хлор-4-метил-9Нβ-карболин (108 мг) в виде масла.
!Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-66): δ 8,67 (с, 1), 8,19 (с, 1), 8,11 (с, 1), 7,57-7,54 (м, 2), 2,82 (с, 3).
Ацетат аммония, стандартные условия.
ΌΆΌ К(=2,48 мин.
М+Н=217.
- 47 009121
Промежуточное соединение 53. 6-Хлор-4-метил-8-нитро-9Н-в-карболин.
Раствор 6-хлор-4-метил-9Н-в-карболина (100 мг, 0,462 ммоль) в трифторуксусной кислоте (10 мл) перемешивают при комнатной температуре. Туда же добавляют НаНОз (106 мг, 1,25 ммоль) и реакционную смесь перемешивают 30 мин, затем концентрируют, чтобы получить оранжевый остаток. Этот остаток растворяют в метаноле (5 мл) и нейтрализуют путем добавления насыщенного раствора бикарбоната натрия (20 мл), что приводит к образованию желтого твердого вещества, которое собирают путем фильтрации, промывают водой (10 мл) и диэтиловым эфиром (2 раза по 10 мл), чтобы получить 6-хлор-4метил-8-нитро-9Н-в-карболин (82 мг).
!Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 8,90 (с, 1), 8,65 (с, 1), 8,55 (с, 1), 8,29 (с, 1), 2,89 (с, 3).
Ацетат аммония, стандартные условия.
ΌΑΌ К{=3,00 мин.
М+Н=262.
Промежуточное соединение 54. 6-Хлор-4-метил-9Н-в-карболин-8-иламин.
Раствор 6-хлор-4-метил-8-нитро-9Н-в-карболина (80 мг, 0,31 ммоль) в метаноле (10 мл) перемешивают при комнатной температуре. Туда же добавляют платиновый катализатор (10 мас.% на углероде, 24 мг) и реакционный сосуд герметизируют, вакуумируют и продувают 3 раза аргоном и затем аналогично продувают водородом. Реакционную смесь перемешивают 1,5 ч под давлением водорода 1 атм., затем вакуумируют и продувают аргоном, разбавляют дихлорметаном (10 мл) и фильтруют через 0,2 мкм шприцевой фильтр. Фильтрат концентрируют, чтобы получить 6-хлор-4-метил-9Н-в-карболин-8-иламин (67 мг) в виде светло-коричневого масла.
!Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 9,04 (с, 1), 8,29 (с, 1), 7,74 (д, 1), 7,10 (д, 1), 2,98 (с, 3).
Ацетат аммония, стандартные условия.
ΌΑΌ К{=1,89 мин.
М+Н=231.
Пример 30. Н-(6-Хлор-4-метил-9Н-в-карболин-8-ил)никотинамид.
Раствор 6-хлор-4-метил-9Н-в-карболин-8-иламина (43 мг, 0,19 ммоль) в пиридине (4 мл) перемешивают при комнатной температуре в атмосфере аргона. Туда же добавляют гидрохлорид никотиноилхлорида (40 мг, 0,22 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч. Раствор разбавляют водой (5 мл) и выливают в делительную воронку, содержащую воду (5 мл) и этилацетат (25 мл). Реакционную смесь встряхивают и слои разделяют. Водный слой экстрагируют этилацетатом (2 раза по 25 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (15 мл), затем рассолом, затем сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют, чтобы получить Н-(6-хлор-4-метил-9Н-вкарболин-8-ил)никотинамид (5,2 мг) в виде оранжевого вязкого масла.
!Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 11,67 (с, 1), 10,70 (с, 1), 9,27 (с, 1), 8,83 (с, 2), 8,45 (с, 1), 8,20-8,12 (м, 2), 7,83 (с, 1), 7,66 (с, 1), 2,80 (с, 3).
Ацетат аммония, стандартные условия.
ΌΑΌ К{=1,92мин.
М+Н=337.
Промежуточное соединение 55. 4-трет-Бутиловый эфир 1,1-диоксо-1Х6-тиоморфолин-3,4дикарбоновой кислоты.
Растворяют 4-трет-бутиловый эфир тиоморфолии-3,4-дикарбоновой кислоты (120 мг, 0,485 ммоль) в диэтиловом эфире (8 мл). В этот раствор добавляют метахлорпербензойную кислоту (172 мг, 0,994 ммоль) и после этого вторую порцию тСРВА (84 мг, 0,485 ммоль). Образовавшийся осадок фильтруют, промывают диэтиловым эфиром и сушат, чтобы получить белое твердое вещество, 4-третбутиловый эфир 1,1-диоксо-1Х6-тиоморфолин-3,4-дикарбоновой кислоты (74 мг).
Пример 31. (6-Хлор-9Н-в-карболин-8-ил)амид 1,1-диоксо-1Х6-тиоморфолин-3-карбоновой кислоты.
Суспензию 6-хлор-7-фтор-9Н-в-карболин-8-иламина (43 мг, 0,198 ммоль), 4-трет-бутилового эфира 1,1-диоксо-1Х6-тиоморфолин-3,4-дикарбоновой кислоты (72 мг, 0,257 ммоль) и ЕЭС1 (76 мг, 0,396 ммоль) в пиридине (2 мл) нагревают до 70°С. Спустя 1 ч, растворитель удаляют при пониженном давлении и полученное темное масло растворяют в метаноле (1 мл). Метанольный раствор добавляют по каплям к перемешиваемому водному раствору НаНСО3 и образуется желтый осадок. Это твердое вещество отфильтровывают, сушат и растворяют в 2 М растворе НС1 в диэтиловом эфире. После перемешивания в течение ночи полученное желтое твердое вещество отфильтровывают и сушат, чтобы получить желтое твердое вещество, дихлористо-водородную соль (6-хлор-9Н-в-карболин-8-ил)амида 1,1-диоксо1Х6-тиоморфолин-3-карбоновой кислоты (78 мг).
!Н-ЯМР (300 МГц, СН3ОН-б4): δ 9,26 (с, 1), 8,74 (д, 1), 8,54 (д, 1), 8,37 (д, 1), 7,94 (д, 1), 5,01 (дд, 1), 4,15-3,75 (м, 4), 3,64-3,58 (м, 2).
Ацетат аммония, стандартные условия.
ΌΑΌ К{=1,57 мин.
М+Н=379.
- 48 009121
Промежуточное соединение 56. 4-трет-Бутиловый эфир 6,6-диметилморфолин-3,4-дикарбоновой кислоты.
К суспензии 6,6-диметилморфолин-3-карбоновой кислоты (5,56 г, 34,9 ммоль) в диоксане (58 мл) добавляют водный карбоната калия (1 М, 58 мл). В полученный прозрачный бесцветный раствор добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (9,14 г, 41,9 ммоль). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют водой (200 мл) и доводят значение рН раствора приблизительно до 7. Реакционную смесь выливают в делительную воронку и экстрагируют диэтиловым эфиром (2 раза по 100 мл), чтобы удалить избыток ди-трет-бутилдикарбоната. Водный слой подкисляют путем добавления 6н. соляной кислоты при перемешивании до достижения рН 3. Эту смесь быстро экстрагируют диэтиловым эфиром (2 раза по 200 мл) и органические слои объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, чтобы получить прозрачное бесцветное масло. Это масло растворяют в диэтиловом эфире (50 мл), растирают вместе с гексаном (150 мл) и концентрируют, чтобы получить белое твердое вещество. Этот твердый продукт откачивают высоковакуумным насосом в течение нескольких часов и после этого получают 8,85 г 4-трет-бутилового эфира 6,6-диметилморфолин-3,4дикарбоновой кислоты (97% выход).
!Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6): δ 12,95 (с, 1), 4,35 (дд, 1), 3,98-3,83 (м, 2), 3,48 (дд, 1), 2,81 (дд, 1),
1.39 (дд, 9), 1,15 (с, 3), 1,08 (дд, 3).
Ацетат аммония, стандартные условия.
ΌΑΌ К{=0,98 мин.
М-Н=258.
Промежуточное соединение 57. трет-Бутиловый эфир (8)-5-(6-хлор-9Н-в-карболин-8-илкарбамоил)2,2-диметилморфолин-4-карбоновой кислоты.
Желаемое соединение получают по способу С из 6-хлор-9Н-в-карболин-8-иламина и 4-третбутилового эфира 6,6-диметилморфолин-3,4-дикарбоновой кислоты с выходом 87%.
!Н-ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц): δ 11,33 (с, 1), 10,14 (с, 1), 9,05 (с, 1), 8,38 (д, 1), 8,21 (д, 1), 8,16 (д, 1), 7,94 (с, 1), 4,70-4,56 (м, 1), 4,25-4,14 (м, 1), 4,07 (дд, 1), 3,64-3,56 (м, 1), 3,30-3,14 (м, 1), 1,41 (дд, 9), 1,21 (с, 3), 1,15 (с, 3).
Ацетат аммония, стандартные условия.
ΌΑΌ К{=1,84 мин.
М+Н=459.
Хиральная ЖХВР: >95% ее. Колонка СЫга1рак ΑΌ, смесь 15% (по объему) этанола и гексана, содержащая 0,1% диэтиламина.
Промежуточное соединение 58. Трифторацетатная соль (6-хлор-9Н-в-карболин-8-ил)амида (8)-4((8)-2-аминопропил)-6,6-диметилморфолин-3-карбоновой кислоты.
Желаемое соединение с 60% выходом получают с использованием той же самой методики, что и для промежуточного соединения 35, исходя из трет-бутилового эфира (8)-5-(6-хлор-9Н-в-карболин-8илкарбамоил)-2,2-диметилморфолин-4-карбоновой кислоты и используя на стадии восстановительного алкилирования бутоксикарбонилаланинальдегид.
!Н-ЯМР (300 МГц, Э2О): δ 1,16 (д, 3Н), 1,25 (с, 3Н), 1,28 (с, 3Н), 2,41 (д, 1Н), 2,59 (дд, 1Н), 2,89 (дд, 1Н), 2,95 (д, 1Н), 3,35-3,50 (м, 2Н), 3,95-4,15 (м, 2Н), 7,59 (д, 1Н), 7,97 (д, 1Н), 8,11 (д, 1Н), 8,30 (д, 1Н),
8.40 (д, 1Н), 8,94 (с, 1Н).
Время удерживания (ЖХ, метод: стандартный раствор ацетата аммония): 1,57 мин.
МС (М+Н+): 416,2,
Способ Е. Методика сочетания с использованием трифторацетатной соли (6-хлор-9Н-в-карболин-8ил)амида (8)-4-((8)-2-аминопропил)-6,6-диметилморфолин-3-карбоновой кислоты (1,0 ммоль), тетрафторбората Х^№,№-тетраметил-о-(бензотриазол-1-ил)урана (1,2 ммоль), кислоты (1,25 ммоль), которая будет сочетаться, и триэтиламина (4-6 ммоль, основная среда по рН) в растворе ацетонитрила (10 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4-15 ч. Затем реакционную смесь распределяют между этилацетатом и 10% водным раствором №ьСО3. Выделенную водную фазу дополнительно экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты последовательно промывают 10% водным раствором №ьСО3 и рассолом, сушат над №ь8О.3 и концентрируют полностью. Остаток очищают на силикагеле (2-7% СН3ОН/СН2С12), чтобы получить соответствующий продукт.
Пример 39. (6-хлор-9Н-в-карболин-8-ил)амид 6,6-диметил-4-[2-(2,2,2-трифтор-ацетиламино)пропил]морфолин-3-карбоновой кислоты.
Трифторацетатную соль (6-Хлор-9Н-в-карболин-8-ил)амида 4-(2-аминопропил)-6,6-диметилморфолин-3-карбоновой кислоты (1,5 г) суспендируют в дихлорметане (80 мл) вместе с 5 экв. триэтиламина. Добавляют трифторуксусный ангидрид (56 мкл, 2 экв.) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляют с помощью роторного испарителя. Продукт очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле (5% метанола в дихлорметане, продукт с К(=0,3), чтобы получить 1 г соединения.
- 49 009121 !Н-ЯМР (300 МГц, относительно пика СЭС13 при 7,3 м.д.): δ 10(с, 1Н), 9,7 (д, 1Н), 8,7 (с, 1Н), 8,6 (с, 1Н), 8,2 (д, 1Н), 7,6 (с, 2Н), 6,6 (с, 1Н), 4,3 (м, 1Н), 3,9 (м, 1Н), 3,8 (т, 1Н), 3,2 (м, 1Н), 2,7-2,9 (м, 2Н),
2,5 (м, 1Н), 2,2 (д, 1 Н), 1,4 (д, 3Н), 1,3 (с, 3Н), 1,2 (с, 3Н).
ЖХМС (ацетат аммония, стандартный способ) время удерживания = 1,84 мин.
(М+=512; М-=510).
Пример 40. (6-Хлор-9Н-в-карболин-8-ил)амид 4-((8)-2-ацетиламинопропил)-6,6-диметилморфолин-
3-(8)-карбоновой кислоты.
Желаемое соединение получают по методике предыдущего примера из трифторацетатной соли (6-хлор-9Н-в-карболин-8-ил)амида 4-(2-аминопропил)-6,6-диметилморфолин-3-карбоновой кислоты и уксусного ангидрида.
!Н-ЯМР (300 МГц, метанол-б4): δ 1,15 (д, 3Н), 1,23 (с, 3Н), 1,39 (с, 3Н), 1,98 (с, 3Н), 2,24 (д, 1Н), 2,38 (м, 1Н), 2,68 (м, 1Н), 2,92 (д, 1Н), 3,24 (м, 1Н), 3,98 (м, 2Н), 4,22 (м, Н), 7,78 (д, 1Н), 7,98 (м, 2Н), 8,27 (д, 1Н), 8,84 (с, 1Н).
Время удерживания (ЖХ, метод: стандартный раствор ацетата аммония): 1,54 мин.
МС (М+Н+): 458.
Пример 41. (6-Хлор-9Н-в-карболин-8-ил)амид 4-((8)-2-метансульфониламинопропил)-6,6диметилморфолин-3 -(8)-карбоновой кислоты.
Желаемое соединение получают по способу Е.
!Н-ЯМР (300 МГц, метанол-б4): δ 1,28 (с, 3Н), 1,29 (д, 3Н), 1,43 (с, 3Н), 2,28 (д, 1Н), 2,57 (м, 1Н),
2,66 (м, 1Н), 2,98 (с, 3Н), 3,03 (д, 1Н), 3,34 (м, 1Н), 3,66 (м, 1Н), 4,05 (м, 2Н), 7,67 (д, 1Н), 8,10 (м, 2Н),
8,32 (д, 1Н), 8,89 (с, 1Н).
Время удерживания (ЖХ, метод: стандартный раствор ацетата аммония): 1,54 мин.
МС (М+Н+): 494.
Пример 42. (6-Хлор-9Н-в-карболин-8-ил)амид 4-(2-[(-4,6-диметилпиримидин-5-карбонил)амино]пропил)-6,6-диметилморфолин-3-карбоновой кислоты.
Желаемое соединение получают, используя [4-(2-аминопропил)-6,6-диметилморфолин-3-илметил](6-хлор-9Н-в-карболин-8-ил)амин и 4,6-диметилпиримидин-5-карбоновую кислоту, следуя способу Е, с выходом 51%.
!Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,27 (1Н, с), 10,02 (1Н, с), 9,0 (1Н, с), 8,86 (1Н, с), 8,5 (1Н, д), 8,3 (1Н, д), 8,22 (2Н, м), 7,88 (1Н, с), 4,1 (1Н, м), 3,9 (2Н, м), 2,99 (2Н, м), 2,36 (6Н, с), 2,1(2Н, м), 1,3(3Н, с), 1,24 (6Н, м).
Время удерживания (ЖХ, метод: стандартный раствор ацетата аммония): 1,50 мин.
МС (М+Н+): 551.
Пример 43. (6-Хлор-9Н-в-карболин-8-ил)амид (8)-6,6-диметил-4-{(8)-2-[(2-метилпиридин-3карбонил)амино]пропил}морфолин-3 -карбоновой кислоты.
Желаемое соединение получают по способу Е из трифторацетатной соли (6-хлор-9Н-в-карболин-8ил)амида (8)-4-((8)-2-аминопропил)-6,6-диметилморфолин-3-карбоновой кислоты и 2-метилникотиновой кислоты с выходом 75%.
!Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 1,21 (с, 3Н), 1,22 (д, 3Н), 1,36 (с, 3Н), 2,10 (д, 1Н), 2,42 (м, 1Н), 2,60 (м, 1Н), 2,99 (д, 1Н), 3,20 (м, 1Н), 3,92 (м, 2Н), 4,22 (м, 1Н), 7,22 (дд, 1Н), 7,65 (д, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 8,16 (д, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,31 (д, 1Н), 8,38 (д, 1Н), 8,45 (д, 1Н), 9,02 (с, 1Н), 10,04 (с, 1Н), 11,26 (с, 1Н).
Время удерживания (ЖХ, метод: стандартный раствор ацетата аммония): 2,16 мин.
МС (М+Н+): 535,5.
Пример 44. (6-Хлор-9Н-в-карболин-8-ил)амид 6,6-диметил-4-{2-[(тетрагидропиран-4-карбонил)амино]пропил}морфолин-3-карбоновой кислоты.
Трифторацетатную соль (6-хлор-9Н-в-карболин-8-ил)амида 4-(2-аминопропил)-6,6-диметилморфолин-3-карбоновой кислоты (300 мг) суспендируют в метиленхлориде (12 мл) вместе с 3 экв. триэтиламина. Добавляют морфолин-4-карбонилхлорид (70 мг, 1,3 экв.) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют с помощью роторного испарителя. Продукт разделяют методом препаративной ТСХ на силикагелевых пластинах (смесь 10/90 метанол/этилацетат является элюентом, продукт с Е(=0,4), выход 83 мг.
'Н-ЯМР (300 МГц, относительно СЭ3ОЭ пика при 3,3 м.д.): δ 8,8 (с, 1Н), 8,27 (д, 1Н), 7,9-7,99 (м, 3Н), 3,95-4,15 (м, 2Н), 3,85-3,95 (м, 2Н), 3,5-3,6 (м, 5Н), 3,3-3,45 (м, 2Н), 3,15-3,3 (м, 2Н), 2,85-2,95 (д, 1Н), 2,6-2,72 (м, 1Н), 2,3-2,43 (м, 1Н), 2,2-2,28 (д, 1Н), 2,0 (с, 2Н), 135-1,45 (д, 3Н), 1,05-1,25(м, 6Н).
ЖХМС (ацетат аммония, стандартный способ) время удерживания = 2,39 мин.
(М+=529; М-=527).
Пример 45. (6-Хлор-9Н-в-карболин-8-ил)амид 4-{(8)-2-[(1-ацетилпирролидин-2-(8)-карбонил)амино]пропил}-6,6-диметилморфолин-3-(8)-карбоновой кислоты.
Желаемое соединение получают по способу Е.
!Н-ЯМР (300 МГц, метанол-б4): δ 1,21 (д, 3Н), 1,28 (с, 3Н), 1,39 (с, 3Н), 1,95 (м, 3Н), 2,05 (с, 3Н),
2,17 (м, 1Н), 2,28 (д, 1Н), 2,51 (м, 1Н), 2,74 (м, 1Н), 3,05 (д, 1Н), 3,30 (м, 1Н), 3,55 (м, 1Н), 3,61 (м, 1Н),
- 50 009121
4,05 (м, 2Н), 4,18 (м, 1Н), 4,34 (м 1Н), 7,78 (д, 1Н), 8,10 (м, 2Н), 8,33 (д, 1Н), 8,90 (с, 1Н).
Время удерживания (ЖХ, метод: стандартный раствор ацетата аммония): 2,07 мин.
МС (М+Н+): 555.
Пример 46. (6-Хлор-9Н-в-карболин-8-ил)амид 6,6-диметил-4-{-2-[(5-метилизоксазол-3-карбонил)амино]пропил}морфолин-3-карбоновой кислоты.
Желаемое соединение получают, используя [4-(2-аминопропил)-6,6-диметилморфолин-3-илметил](6-хлор-9Н-в-карболин-8-ил)амин и карбонилхлорид-5-метилизоксазол, следуя способу Е, с выходом 61%.
!Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,2 (1Н, с), 9,98 (1Н, с), 9,0 (1Н, с), 8,7 (1Н, д), 8,6 (1Н, д), 8,2 (2Н, м), 7,9 (1Н, с), 6,47 (1Н, с), 3,87 (2Н, м), 3,17 (2Н, м), 2,9 (1Н, д), 2,7 (1Н, м), 2,3 (4Н), 2,1(1Н, д), 1,29 (3Н, с), 1,15(6Н, м).
Время удерживания (ЖХ, метод: стандартный раствор ацетата аммония): 1,81 мин.
МС (М+Н+): 526.
Пример 47. (6-Хлор-9Н-в-карболин-8-ил)амид 6,6-диметил-4-[2-(3-метилуреидо)пропил]морфолин3-карбоновой кислоты.
(6-Хлор-9Н-в-карболин-8-ил)амид 4-(2-аминопропил)-6,6-диметилморфолин-3 -карбоновой кислоты (тройная хлористо-водородная соль, 300 мг) суспендируют в дихлорметане (10 мл) и одновременно добавляют триэтиламин (4 эквивалента) и метилизоцианат (2 эквивалента). Спустя 1 ч, при комнатной температуре растворитель удаляют с помощью роторного испарителя. Продукт очищают методом флэшхроматографии на силикагеле (5% метанола в дихлорметане, продукт с В(=0,3), чтобы получить 200 мг соединения.
!Н-ЯМР (300 МГц, относительно пика при 7,3 м.д.): δ 12,3 (с, 1Н), 10,2 (с, 1Н), 8,9 (с, 1Н), 8,6 (с, 1Н), 8,4 (д, 1Н), 7,9 (д, 1Н), 7,8 (с, 1Н), 5,4 (с, 1Н), 5,2 (д, 1Н), 4,2 (с, 1Н), 3,8 (м, 2Н), 3,2 (м, 1Н), 2,6-3 (м, 7Н), 2,3 (д, 1Н), 2,2 (т, 1Н), 1,4 (с, 3Н), 1,2 (с, 3Н), 1,1 (д, 3Н).
ЖХМС (ацетат аммония, стандартный способ) время удерживания = 1,62 мин.
(М+=473; М-=471).
Пример 49. Метиловый эфир {(8)-2-[(8)-5-(6-хлор-9Н-в-карболин-8-илкарбамоил)-2,2диметилморфолин-4-ил]- 1-метилэтил}карбаминовой кислоты.
К раствору (6-хлор-9Н-в-карболин-8-ил)амида (8)-4-((8)-2-аминопропил)-6,6-диметилморфолин-3карбоновой кислоты (хлористо-водородная соль, 3,45 г, 6,59 ммоль) в 68 мл осушенного пиридина добавляют, тремя порциями в течение 1,5 ч, дихлорметановый 3 М раствор метилхлорформиата (9,2 мл, 27,6 ммоль, 4,2 экв.). Спустя 2 ч, добавляют 10 мл воды и смесь концентрируют досуха. Остаток распределяют между 150 мл этилацетата и 100 мл водного 0,5 М раствора К2СО3. Выделенную водную фазу экстрагируют 50 мл этилацетата. Объединенные органические экстракты последовательно промывают водой (2 раза по 50 мл) и рассолом (50 мл), сушат над №28О4 и концентрируют досуха. Остаток очищают на силикагеле (5% СН3ОН/СН2С12), чтобы получить 2,48 г (густое масло, 77% выход) желаемого продукта.
!Н-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 1,15 (д, 3Н), 1,28 (с, 3Н), 1,42 (с, 3Н), 2,33 (дд, 1Н), 2,42 (д, 1Н), 2,78 (дд, 1Н), 2,86 (д, 1Н), 3,32 (дд, 1Н), 3,86 (с, 3Н), 3,92 (т, 1Н), 4,01 (дд, 1Н), 4,18 (м, 1Н), 4,78 (д, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 8,50 (д, 1Н), 8,98 (с, 1Н), 9,88 (с, 1Н), 10,94 (с, 1Н).
Время удерживания (ЖХ, метод: стандартный раствор ацетата аммония): 1,70 мин.
МС (М+Н+): 474,1
Пример 50. (6-Хлор-9Н-в-карболин-3-ил)амид 4-{2[(2,4-диметилпиридин-3-карбонил)амино]пропил}-6,6-диметилморфолин-3-карбоновой кислоты.
Желаемое соединение получают из [4-(2-аминопропил)-6,6-диметилморфолин-3-илметил]-(6-хлор9Н-в-карболин-8-ил)амина и 2,4-диметилникотиновой кислоты, следуя способу Е, с выходом 50%.
!Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,27 (1Н, с), 10 (1Н, с), 8,9 (1Н, с), 8,37 (2Н, д), 8,24 (3Н, м), 7,8 (1Н, с), 7,04 (1Н, д), 3,91 (2Н, м), 3,1 (2Н, м), 2,36 (4Н, м), 2,1 (3Н, м), 2,05 (1Н, д), 1,3 (3Н, с), 1,2(6Н, м).
Время удерживания (ЖХ, метод: стандартный раствор ацетата аммония): 1,53 мин.
МС (М+Н+): 550.
Пример 51. (6-Хлор-9Н-в-карболин-8-ил)амид 6,6-диметил-4-{2-[(пиразин-2-карбонил)амино]пропил}морфолин-3 -карбоновой кислоты.
Желаемое соединение получают из [4-(2-аминопропил)-6,6-диметилморфолин-3-илметил]-(6-хлор9Н-в-карболин-8-ил)амина и 2-пиразинкарбоновой кислоты, следуя способу Е, с выходом 62%.
!Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 12,9 (1Н, с), 10,89 (1Н, с), 9,42 (1Н, с), 9,0 (1Н, с), 8,8 (1Н, д), 8,6 (1Н, д), 8,4 (1Н, с), 8,2 (1Н, м), 4,5 (1Н, м), 4,1 (2Н, м), 3,1 (1Н, м), 2,1 (4Н, м), 1,23 (9Н, м).
Время удерживания (ЖХ, метод: стандартный раствор ацетата аммония): 1,69 мин.
МС (М+): 522,2.
- 51 009121
Пример 52. 4-({2-[5-(6-Хлор-9Н-в-карболин-8-илкарбамоил)-2,2-диметилморфолин-4-ил]-1-метилэтил}амид)-3 -метиламидпиридин-3,4-дикарбоновой кислоты.
К раствору [4-(2-аминопропил)-6,6-диметилморфолин-3-илкарбамоил]-6-хлор-9Н-в-карболин-8ил)амина (100 мг, 0,132 ммоль) в 0,6 мл осушенного ацетонитрила добавляют ангидрид
3,4-пиридиндикарбоновой кислоты (21 мг, 0,15 ммоль) и триэтиламин (102 мл, 0,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток растворяют в пиридине (0,6 мл). В полученную смесь добавляют 2 М раствор метиламина в ТГФ (0,2 мл, 0,4 ммоль) и ЕБС1 (40 мг, 0,21ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч, растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток распределяют между этилацетатом и 1 М водным раствором К2СО3. Выделенную водную фазу экстрагируют 2 раза этилацетатом. Объединенные органические фазы последовательно промывают водой и рассолом, сушат над Мд8О4 и концентрируют полностью. Остаток очищают на силикагеле (10% СН3ОН в СН2С12), чтобы получить указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества с выходом 36%.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 9,24 (1Н, с), 8,17 (1Н, с), 7,81 (2Н, м), 7,5 (3Н, м), 7,3 (1Н, с), 7,0 (1Н, с) 6,5 (1Н, д), 3,08 (2Н, д), 3,35 (1Н, м), 2,4 (3Н, м), 1,86 (4Н, м), 0,5 (3Н, с), 0,37 (6Н, м).
Время удерживания (ЖХ, метод: стандартный раствор ацетата аммония): 1,46 мин.
МС (М+Н+): 579.
Пример 53. (6-Хлор-9Н-в-карболин-8-ил)амид 6,6-диметил-4-{2-[(4-метилпиримидин-5-карбонил)амино]пропил}морфолин-3-карбоновой кислоты.
Желаемое соединение получают по способу Е из [4-(2-аминопропил)-6,6-диметилморфолин-3илметил]-(6-хлор-9Н-в-карболин-8-ил)амина и 4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты с выходом 55%.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ 11,26 (1Н, с), 10,04 (1Н, с) 9,04 (2Н, м), 8,66 (1Н, д) 8,3 (2Н, м) 8,228,17 (2Н, м), 7,9 (1Н, с), 4,2 (1Н, м), 3,93 (2Н, м), 3,2 (1Н, м), 2,98 (2Н, м), 2,6 (3Н, м), 2,1 (2Н, м), 1,36 (3Н, с), 1,23 (6Н, м).
Время удерживания (ЖХ, метод: стандартный раствор ацетата аммония): 1,55 мин.
МС (М+Н+): 537
Пример 54. (6-Хлор-9Н-в-карболин-8-ил)амид (8)-6,6-диметил-4-{(8)-2-[(4-метилпиридин-3карбонил)амино]пропил}морфолин-3 -карбоновой кислоты.
Желаемое соединение получают по способу Е из (6-хлор-9Н-в-карболин-8-ил)амида (8)-4-((8)-2аминопропил)-6,6-диметилморфолин-3-карбоновой кислоты (трифторацетатной соли) и
4-метилникотиновой кислоты с выходом 79%.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 1,21 (с, 3Н), 1,22 (д, 3Н), 1,36 (с, 3Н), 2,10 (д, 1Н), 2,40 (м, 1Н), 2,62 (м, 1Н), 2,99 (д, 1Н), 3,22 (м, 1Н), 3,94 (м, 2Н), 4,23 (м, 1Н), 7,26 (д, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 8,16 (д, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,34-8,46 (м, 3Н), 9,02 (с, 1Н), 10,04 (с, 1Н), 11,27 (с, 1Н).
Время удерживания (ЖХ, метод: стандартный раствор ацетата аммония): 2,22 мин.
МС (М+Н+): 535,5.
Пример 47. (6-Хлор-9Н-в-карболин-8-ил)амид 4-[2-(2-амино-2-метилпропионил)]-6,6-диметилморфолин-3-карбоновой кислоты.
Раствор трет-бутилового эфира {2-[5-(6-хлор-9Н-в-карболин-8-илкарбамоил)-2,2-диметилморфолин-4-ил]-1-метилэтил}карбаминовой кислоты (70,2 мг, 0,14 ммоль) в ТФУ (2 мл) перемешивают при комнатной температуре. Спустя 15 мин, реакционную смесь концентрируют и сырой продукт подвергают азеотропной перегонке с СН2С12 (2 раза по 5 мл). Смесь сырого промежуточного соединения, тетрафторбората ННИ.И-тетраметил-о-(бензотриазол-1-ил)урана (54,0 мг, 0,17 ммоль), триэтиламина (0,2 мл, 1,43 ммоль) и 2-трет-бутоксикарбониламино-2-метилпропионовой кислоты (45,0 мг, 0,22 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Раствор разбавляют водой (20 мл) и выливают в делительную воронку, содержащую этилацетат (50 мл) и рассол (50 мл). Смесь встряхивают и слои разделяют. Водный слой экстрагируют этилацетатом (2 раза по 50 мл). Объединенные органические слои сушат, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт очищают методом флэш-хроматографии, чтобы получить желтое твердое вещество (51,0 мг, 62%), которое по данным ЯМР и ЖХМС представляет собой (6-хлор-9Н-в-карболин-8-ил)амид 4-[2-(2-амино-2-метилпропионил)]-6,6диметилморфолин-3-карбоновой кислоты.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 12,94 (шир. с, 1), 11,36 (шир. с, 1), 10,16 (с, 1), 9,06 (с, 1), 8,39 (д, 1), 8,22 (д, 1), 8,19 (д, 1), 7,95 (с, 1), 4,77-4,52 (м, 1), 4,28-4,13 (м, 1), 4,13-4,00 (м, 1), 3,68-3,52 (м, 1), 3,22-3,12 (м, 1), 1,44 (с, 3), 1,41-1,38 (м, 6), 1,28-1,24 (м, 2), 1,22 (с, 3), 1,25 (с, 3), 1,11-1,07 (м, 1).
Ацетат аммония стандартные условия.
ΌΑΌ Я(=1,31 мин.
М+Н=501.
- 52 009121
Пример 55. (6-Хлор-9Н-в-карболин-8-ил)амид 6,6 диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3илметил)морфолин-3-карбоновой кислоты.
Желаемое соединение получают, следуя методике, изложенной в способе С, используя 6,6-диметилморфолин-3-карбоновую кислоту и (8)-тетрагидроизохинолиновый альдегид.
!Н-ЯМР (300 МГц, Б2О): δ 9,1 (1Н, с), 8,68 (1Н, д), 8,52 (1Н, д), 8,41 (1Н, д), 7,68 (1Н, д), 7,27 (1Н, д), 7,06 (1Н, м), 6,97 (1Н, д), 6,84 (1Н, м), 4,31 (2Н, м), 4,09 (2Н, м), 3,68 (1Н, м), 3,56 (1Н, т), 3,2 (2Н, м), 3,06 (2Н, м), 2,7 (2Н, м), 1,48 (3Н, с), 1,32 (3Н, с).
Время удерживания (ЖХ, метод: стандартный раствор ацетата аммония): 2,43 мин.
МС (М+Н+): 505.
Промежуточное соединение 59. Хлористо-водородная соль (6-хлор-9Н-в-карболин-8-ил)амида 6,6диметилморфолин-3 -карбоновой кислоты.
В прозрачный коричневый раствор трет-бутилового эфира 5-(6-хлор-9Н-в-карболин-8илкарбамоил)-2,2-диметилморфолин-4-карбоновой кислоты (10,4 г, 22,7 ммоль) в метаноле (41 мл) добавляют раствор НС1 в диоксане (4 М, 91 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, и в течение этого времени начинает формироваться светло-коричневый осадок. Смесь выливают в диэтиловый эфир (объем 250 мл) при интенсивном перемешивании. Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин, затем фильтруют, чтобы получить светлооранжевое твердое вещество. Это твердое вещество откачивают высоковакуумным насосом в течение ночи и после этого получают 9,71 г (6-хлор-9Н-в-карболин-8-ил)амида 6,6-диметилморфолин-3карбоновой кислоты (выход 99%).
!Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): δ 13,47 (с, 1), 11,77 (с, 1), 9,42 (с, 1), 8,86 (д, 1), 8,66 (д, 1), 8,58 (д. 1), 8,25 (д, 1), 4,41-4,37 (м, 2), 4,05 (дд, 1), 3,32-3,28 (м, 1), 3,04-3,00 (м, 1), 1,34 (с, 3), 1,30 (с, 3).
Ацетат аммония, стандартные условия.
БАБ Я(=1,48мин.
М+Н=359.
Пример 56. (6-Хлор-9Н-в-карболин-8-ил)амид 4-(2-аминобутил)-6,6-диметил-морфолин-3карбоновой кислоты (также промежуточное соединение 60).
Следуют способу С, используя трет-бутиловый эфир 5-(6-хлор-9Н-в-карболин-8-илкарбамоил)-2,2диметилморфолин-4-карбоновой кислоты и соответствующий альдегид, трет-бутиловый эфир (1-формилпропил)карбаминовой кислоты.
!Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): δ 9,06 (с, 1), 8,37 (д, 1), 8,19 (д, 1), 8,15 (д, 1), 7,85 (д, 1), 6,75 (шир. с, 2), 3,96-3,85 (м, 2), 3,17-3,13 (м, 1), 2,89 (д, 1), 2,78-2,74 (м, 1), 2,67-2,59 (м, 1), 2,26-2,20 (м, 1), 2,14 (д, 1), 1,58-1,50 (м, 1), 1,32 (с, 3), 1,32-1,23 (м, 1), 1,18 (с, 3), 0,87 (т, 3).
Ацетат аммония стандартные условия.
БАБ Я{=1,27мин.
М+Н=430.
Пример 57. Хлористо-водородная соль (6-хлор-9Н-в-карболин-8-ил)амида 6,6-диметил-4-{2-[(2метилпиридин-3-карбонил)амино]бутил}морфолин-3-карбоновой кислоты.
К раствору (6-хлор-9Н-в-карболин-8-ил)амида 4-(2-аминобутил)-6,6-диметилморфолин-3карбоновой кислоты (100 мг, 0,233 ммоль,) в пиридине (4 мл) добавляют 2-метилникотиновую кислоту (38,4 мг, 0,280 ммоль) и ЕБС1 (71,5 мг, 0,373 ммоль). Раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, затем разбавляют водой (5 мл). Эту смесь выливают в делительную воронку и дополнительно разбавляют водой (20 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом (2 раза по 20 мл), затем объединенные органические слои промывают рассолом. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, чтобы получить желто-коричневое масло, которое очищают на хроматографической колонке. Полученное желтое твердое вещество растворяют в метаноле (2 мл) и добавляют 2 мл раствора НС1 в диэтиловом эфире (2 М). Смесь перемешивают в течение 5 мин, затем концентрируют, чтобы получить 103 мг (6-хлор-9Н-в-карболин-8-ил)амида 6,6-диметил-4-{2-[(2-метилпиридин-3карбонил)амино]бутил}морфолин-3-карбоновой кислоты (71% выход).
!Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): δ 13,31 (шир. с, 1), 11,41 (шир. с, 1), 11,14 (шир. с, 1), 9,44 (с, 1), 8,85 (д, 1), 8,73-8,64 (м, 3), 8,52 (с, 1), 8,32 (с, 1), 7,72 (с, 1), 4,64-3,55 (м, 6), 3,24-3,06 (м, 1), 2,95-2,81 (м, 1), 2,71 (с, 3), 1,89-1,74 (м, 1), 1,55-1,41 (м, 1), 1,32(с, 3), 1,23 (с, 3), 0,93 (т, 3).
Ацетат аммония, стандартные условия.
БАБ Я{=1,66 мин.
М+Н=549.
Промежуточное соединение 61. (6-Хлор-9Н-в-карболин-8-ил)амид 4-(2-амино-3-метилбутил)-6,6диметилморфолин-3-карбоновой кислоты.
Следуют способу С, используя трет-бутиловый эфир 5-(6-хлор-9Н-в-карболин-8-илкарбамоил)-2,2диметилморфолин-4-карбоновой кислоты и соответствующий альдегид, трет-бутиловый эфир (1формил-2-метилпропил)карбаминовой кислоты.
- 53 009121 !Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): δ 9,05 (с, 1), 8,37 (д, 1), 8,21 (д, 1), 8,16 (дд, 1), 7,90 (д, 1), 6,71 (шир. с, 2), 3,93-3,86 (м, 2), 3,18-3,14 (м, 1), 2,91 (д, 1), 2,70-2,65 (м, 2), 2,21 (дд, 1), 2,15 (д, 1), 1,74-1,66 (м, 1),
1.31 (с, 3), 1,19 (с, 3), 0,85 (д, 3), 0,80 (д, 3).
Ацетат аммония, стандартные условия.
ΌΑΌ К(=1,27мин.
М+Н=444.
Пример 58. (6-Хлор-9Н-в-карболин-8-ил)амид 6,6-диметил-4-{3-метил-2-[(2-метилпиридин-3карбонил)амино]бутил}морфолин-3 -карбоновой кислоты.
К раствору (6-хлор-9Н-в-карболин-8-ил)амида 4-(2-амино-3-метилбутил)-6,6-диметилморфолин-3карбоновой кислоты (4,47 г, 3,31 ммоль,) в пиридине (35 мл) добавляют 2-метилникотиновую кислоту (544 мг, 3,97 ммоль) и ЕЭС1 (1,02 г, 5,30 ммоль). Раствор перемешивают 6,5 ч при комнатной температуре, затем разбавляют водой (100 мл). Эту смесь выливают в делительную воронку и дополнительно разбавляют водой (50 мл) и этилацетатом (150 мл). Смесь встряхивают и слои разделяют. Водный слой экстрагируют этилацетатом (3 раза по 50 мл), затем объединенные органические слои промывают рассолом. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, чтобы получить оранжевый полутвердый остаток, который очищают на хроматографической колонке. Полученное желтое твердое вещество откачивают высоковакуумным насосом в течение ночи и после этого получают 1,43 г (6-хлор-9Н-в-карболин-8-ил)амида 6,6-диметил-4-{3-метил-2-[(2-метилпиридин-3-карбонил)амино]бутил}морфолин-3-карбоновой кислоты (77% выход).
!Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): δ 11,32 (с, 1), 10,08 (с, 1), 9,02 (с, 1), 8,46 (дд, 1), 8,38 (д, 1), 8,21-8,14 (м, 3), 7,97 (д, 1), 7,64 (дд, 1), 7,23 (дд, 1), 4,23-4,14 (м, 1), 3,99-3,87 (м, 2), 3,22-3,19 (м, 1), 3,02 (д, 1), 2,85 (дд, 1), 2,52 (с, 3), 2,30 (дд, 1), 2,11 (д, 1), 2,05-1,95 (м, 1), 1,32 (с, 3), 1,21 (с, 3), 0,93 (д, 3), 0,86 (д, 3).
Ацетат аммония, стандартные условия.
ΌΑΌ К{=1,67 мин.
М+Н=563.
Пример 59. (6-Хлор-9Н-в-карболин-8-ил)амид 6,6-диметил-4-{3-метил-2-(8)-[(тетрагидрофуран-3карбонил)амино]бутил}морфолин-3 -(8)-карбоновой кислоты.
Желаемое соединение получают по способу Е из промежуточного соединения 61 и соответствующей кислоты.
!Н-ЯМР (300 МГц, метил-б3 спирт-д): δ 0,87 (м, 6Н), 1,25 (д, 3Н), 1,37 (д, 3Н), 1,81 (м, 1Н), 2,10-2,47 (м, 4Н), 2,93 (м, 2Н), 3,10 (м, 1Н), 3,26 (м, 1Н), 3,80 (м, 1Н), 3,86-4,07 (м, 6Н), 7,86 (д, 1Н), 8,10 (м, 2Н),
8.32 (д, 1Н), 8,89 (с, 1Н).
Время удерживания (ЖХ, метод: стандартный раствор ацетата аммония): 1,73 мин.
МС (М+Н+): 542.
Промежуточное соединение 62. трет-Бутиловый эфир {(8)-2-[(8)-5-(6-хлор-4-метил-9Н-в-карболин8-илкарбамоил)-2,2-диметилморфолин-4-ил]-1-метилэтил}карбаминовой кислоты.
Раствор (8)-4-((8)-2-трет-бутоксикарбониламинопропил)-6,6-диметил-морфолин-3 -карбоновой кислоты (3,316 г, 10,5 ммоль), полученной восстановительным алкилированием (8)-6,6-диметилморфолин3-карбоновой кислоты под действием Ы-(трет-бутоксикарбонил)-Ь-аланин)альдегида, в безводном пиридине (75 мл) перемешивают при комнатной температуре. Добавляют 6-хлор-4-метил-9Н-в-карболин-8иламин (1,869 г, 8,09 ммоль) и затем ЕЭС1 (2,894 г, 15,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 14-18 ч в атмосфере аргона. Реакционную смесь частично концентрируют, разбавляют водой (20 мл) и переносят в делительную воронку. Смесь разбавляют рассолом (50 мл) и экстрагируют этилацетатом (3 раза по 100 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат, фильтруют и концентрируют, получая темный остаток. С помощью хроматографической колонки (0-8% СН3ОН/СН2С12) получают трет-бутиловый эфир {(8)-2-[(8)-5-(6-хлор-4-метил-9Н-вкарболин-8-илкарбамоил)-2,2-диметилморфолин-4-ил]-1-метилэтил}карбаминовой кислоты в виде светло-коричневого твердого вещества (2,688 г).
!Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 11,25 (с, 1), 9,94 (с, 1), 8,88 (с, 1), 8,18 (с, 1), 8,02 (с, 1), 7,92 (с, 1), 6,73 (д, 1), 3,95-3,85 (м, 2), 3,66 (шир. с, 1), 3,16-3,08 (м, 1), 2,88 (д, 1), 2,76 (с, 3), 2,51-2,40 (м, 1), 2,23 (дд, 1), 1,99 (д, 1), 1,34 (шир. с, 12), 1,17 (с, 3,) 1,08 (д, 3).
Ацетат аммония, стандартные условия.
ЕБ8Э К(=2,07мин.
М+Н=530.
Пример 60. (6-Хлор-4-метил-9Н-в-карболин-8-ил)амид (8)-6,6-диметил-4-{(8)-2-[(2-метилпиридин3-карбонил)амино]пропил)морфолин-3-карбоновой кислоты.
Раствор трет-бутилового эфира {(8)-2-[(8)-5-(6-хлор-4-метил-9Н-в-карболин-8-илкарбамоил)-2,2диметилморфолин-4-ил]-1-метилэтил}карбаминовой кислоты (2,688 г, 5,08 ммоль) в этаноле (60 мл) перемешивают при комнатной температуре. Добавляют концентрированную соляную кислоту (10 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 14 ч при комнатной температуре в атмосфере аргона. Реакционную смесь концентрируют, чтобы получить желтое твердое вещество (2,84 г). Это твердое вещество
- 54 009121 растворяют в безводном пиридине (40 мл) и перемешивают при комнатной температуре в атмосфере аргона. Добавляют триэтиламин (2,20 мл, 15,7 ммоль) и ЕБС1 (1,39 г, 7,28 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин и добавляют 2-метилникотиновую кислоту (0,868 г, 6,33 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 14-18 ч и разбавляют водой (40 мл). Смесь выливают в делительную воронку, содержащую воду (40 мл), рассол (40 мл) и этилацетат (40 мл). Смесь встряхивают и слои разделяют. Водный слой экстрагируют этилацетатом (2 раза по 40 мл) и объединенные органические слои промывают рассолом. Органический слой сушат, фильтруют и концентрируют. Полученный остаток растворяют в этилацетате (10-20 мл) и добавляют по каплям к перемешиваемому раствору смеси (4:1) гексан/диэтиловый эфир (300 мл). Образовавшийся осадок собирают путем фильтрации и сушат на воздухе, чтобы получить (6-хлор-4-метил9Н-в-карболин-8-ил)амид (8)-6,6-диметил-4-{(8)-2-[(2-метилпиридин-3-карбонил)амино]пропил}морфолин-3-карбоновой кислоты в виде желтовато-коричневого твердого вещества (3,151 г).
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б..): δ 11,28 (с, 1), 9,98 (с, 1), 8,81 (с, 1), 8,45-8,39 (м, 1), 8,26 (д, 1), 8,13 (с, 1), 7,97 (с, 1), 7,89 (с, 1), 7,64-7,56 (м, 1), 7,24-7,12 (м, 1), 4,25-4,10 (м, 1), 3,91-3,82 (м, 2), 3,20-3,10 (м, 1), 2,94 (д, 1), 2,71 (с, 3), 2,61-2,49 (м, 1), 2,37 (с, 3), 2,06-2,02 (м, 2), 1,30 (с, 3), 1,16 (д, 3), 1,15 (с, 3).
Ацетат аммония, стандартные условия.
ЕЬ§Б В(=1,57 мин.
М+Н=549.
Промежуточное соединение 63. 3,5-Дифтор-4-трибутилстаннанилпиридин.
н-Бутиллитий (1,0 экв., 76 ммоль, 47,6 мл, 1,6 М в гексане) добавляют из капельной воронки к раствору диизопропиламина (1,05 экв., 80 ммоль, 11,2 мл) в ТГФ (300 мл) при -78°С в атмосфере азота (Ν2). Раствор перемешивают в течение 30 мин при -78°С, затем добавляют по каплям раствор
3,5-дифторпиридина (1,05 экв., 80 ммоль, 9,2 г) в ТГФ (20 мл) из шприца. Наблюдается образование бежевого осадка. Реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 90 мин, затем добавляют по каплям хлорид трибутилолова (1,0 экв., 76 ммоль, 20,7 мл) из шприца и полученному раствору дают нагреться до комнатной температуры в течение 2 ч. Добавляют воду (5 мл), затем удаляют на роторном испарителе приблизительно 250 мл ТГФ. Полученный материал разбавляют диэтиловым эфиром (350 мл) и промывают последовательно водой (2 раза по 200 мл), насыщенным раствором хлорида натрия (1 раз, 150 мл), сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме, чтобы получить 3,5-дифтор-4-трибутилстаннанилпиридин в виде бесцветного масла (27,5 г, 88%). Этот материал используют в сыром виде, без дополнительной очистки.
Время удерживания (ЖХ, метод: стандартный раствор ацетата аммония): 3,35 мин.
МС (М+Н+): 406.
Промежуточное соединение 64. 4-Хлор-2-(3,5-дифторпиридин-4-ил)фениламин.
Сочетание Стилле. Раствор сырого промежуточного соединения 63 (1,1 экв., 70 ммоль, 27,5 г) в диметилформамиде (256 мл) и 2-йодо-4-хлорфениламина (1,0 экв., 64 ммоль, 16,2 г) дегазируют азотом в течение 15 мин. Добавляют дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий (ΙΙ) (0,05 экв., 3,2 ммоль, 2,2 г) и йодид меди (Ι) (0,1 экв., 6,4 ммоль, 1,2 г) и суспензию кипятят с обратным холодильником в течение 15 ч в атмосфере Ν2. Смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют через короткий слой Целита® и диметилформамид удаляют на роторном испарителе. Сырой материал растворяют в ацетонитриле (300 мл), промывают гексаном (2 раза по 200 мл) и затем концентрируют в вакууме. Затем этот материал растворяют в этилацетате (400 мл) и промывают последовательно водой (2 раза по 200 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (1 раз, 200 мл), насыщенным раствором хлорида натрия (200 мл), сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученное твердое вещество растирают вместе с диэтиловым эфиром (50 мл), чтобы устранить темное окрашивание, затем растворяют в минимальном объеме метанола, фильтруют, чтобы удалить нерастворимые примеси, и концентрируют в вакууме, получая 4-хлор-2-(3,5-дифторпиридин-4-ил)фениламин в виде желтовато-коричневого твердого вещества (12,3 г, ~80%,), которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 5,28 (с, 2Н), 6,77 (д, 1Н), 7,08 (д, 1Н), 7,19 (дд, 1Н) и 8,58 (с, 2Н).
Время удерживания (ЖХ, метод: стандартный раствор ацетата аммония): 1,70 мин.
МС (М+Н+): не наблюдается.
Промежуточное соединение 65. 6-Хлор-4-фтор-9Н-в-карболин.
Добавляют 1,0 М раствор бис-(триметилсилил)амида натрия в ТГФ (3,0 экв., 130 ммоль, 130 мл) из капельной воронки в раствор сырого промежуточного соединения 64 (1,0 экв., 43 ммоль, 10,4 г) в ТГФ при комнатной температуре в атмосфере Ν2. После перемешивания в течение 15 ч избыток основания гасят путем осторожного добавления насыщенного раствора хлорида аммония (100 мл) и большую часть ТГФ удаляют с помощью роторного испарителя. Полученную суспензию экстрагируют этилацетатом (400 мл, затем 2 раза по 200 мл), затем объединенные органические слои промывают последовательно насыщенным раствором бикарбоната натрия (300 мл), насыщенным раствором хлорида натрия (300 мл), сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Добавляют силикагель и суспензию концентрируют на роторном испарителе. Материал очищают, используя систему очистки Вю1аде Иакй 75 (короткая колонка),
- 55 009121 элюируемую смесью (96:4) дихлорметан/метанол, чтобы получить 6-хлор-4-фтор-9Н-в-карболин в виде беловатого твердого вещества (7,8 г, 82%).
!Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 7,71-7,61 (м, 3Н), 8,11 (д, 1Н) и 12,16 (с, 1Н).
Бремя удерживания (ЖХ, метод: стандартный раствор ацетата аммония): 1,70 мин.
МС (М+Н+): 221.
Промежуточное соединение 66. 6-Хлор-4-фтор-9Н-в-карболин-8-иламин.
Добавляют порциями нитрат натрия (1,5 экв., 53 ммоль, 4,5 г) к раствору промежуточного соединения 65 (1,0 экв., 35 ммоль, 7,8 г) в трифторуксусной кислоте (200 мл) и полученную смесь нагревают при 70°С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры трифторуксусную кислоту удаляют с помощью роторного испарителя, чтобы получить сырое твердое вещество, которое суспендируют в небольшом объеме метанола и добавляют по каплям в интенсивно перемешиваемую смесь насыщенного раствора бикарбоната натрия (500 мл). Полученную суспензию перемешивают в течение 15 мин, затем осажденное твердое вещество собирают с помощью фильтрации с отсасыванием, промывают водой (300 мл) и затем сушат в вакууме, чтобы получить 6-хлор-4-фтор-8-нитро-9Н-в-карболин (приблизительно 9,5 г), который используется на следующей стадии без дополнительной очистки.
Бремя удерживания (ЖХ, метод: стандартный раствор ацетата аммония): 1,79 мин.
МС (М+Н+): 266.
Сульфатированную платину (~0,1 экв., 1 г) добавляют в суспензию 6-хлор-4-фтор-8-нитро-9Н-вкарболина (1,0 экв., 35 ммоль, 9,3 г) и формиата аммония (3,0 экв., 105 ммоль, 6,6 г) в этаноле (175 мл) и полученную смесь нагревают при 75°С в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтруют через короткий слой Целита®, промывают обильным количеством метанола и затем фильтрат концентрируют в вакууме, чтобы получить бежевое твердое вещество. Это твердое вещество суспендируют в минимальном объеме метанола и добавляют по каплям в интенсивно перемешиваемую смесь насыщенного раствора бикарбоната натрия и насыщенного раствора хлорида натрия. После перемешивания в течение 15 мин осажденное твердое вещество собирают с помощью фильтрации с отсасыванием, промывают водой (200 мл) и сушат в вакууме, чтобы получить 6-хлор-4-фтор-9Н-в-карболин-8иламин (5,8 г, 70%, 2 стадии) в виде бежевого порошка.
!Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 5,76 (с, 2Н), 6,81 (д, 1Н), 7,29 (д, 1Н), 8,24 (д, 1Н), 8,82 (д, 1Н) и 11,71 (с, 1Н).
Бремя удерживания (ЖХ, метод: стандартный раствор ацетата аммония): 1,59 мин.
МС (М+Н+): 236.
Пример 61. (6-Хлор-4-фтор-9Н-в-карболин-8-ил)амид 4-(2-ацетиламинолропил)-6,6-диметилморфолин-3-карбоновой кислоты.
Желаемое соединение получают из промежуточного соединения 66 и уксусного ангидрида.
' Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 11,70 (с, 1Н), 10,17 (с, 1Н), 8,92 (с, 1Н), 8,34 (д, 1Н), 7,95 (с, 2Н), 7,81 (д, 1Н), 4,05-3,95 (м, 1Н), 3,92-3,83 (м, 2Н), 3,18-3,12 (м, 1Н), 2,87 (д, 1Н), 2,55-2,47 (м, 1Н), 2,40-2,31 (м, 1Н), 2,03 (д, 1Н), 1,78 (с, 3Н), 1,32 (с, 3Н), 1,63 (с, 3Н) и 1,08 (д, 3Н).
Бремя удерживания (ЖХ, метод: стандартный раствор ацетата аммония): 1,73 мин.
МС (М+Н+): 474.
Пример 62. (6-Хлор-4-фтор-9Н-в-карболин-8-ил)амид 6,6-диметил-4-{2-[(2-метилпиридин-3карбонил)амино]пропил}морфолин-3 -карбоновой кислоты
Желаемое соединение получают по способу Е из промежуточного соединения 66 и метилникотиновой кислоты.
' Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-сР): δ 11,63 (с, 1Н), 10,10 (с, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 8,44 (д, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 8,29 (д, 1Н), 7,94 (с, 2Н), 7,65 (д, 1Н), 7,21 (дд, 1Н), 4,25-4,15 (м, 1Н), 3,97-3,88 (м, 2Н), 3,24-3,15 (м, 1Н), 2,99 (д, 1Н), 2,59 (т, 1Н), 2,49 (с, 3Н), 2,40 (дд, 1Н), 2,09 (д, 1Н), 1,35 (с, 3Н), 1,21 (д, 3Н) и 1,20 (с, 3Н).
Бремя удерживания (ЖХ, метод: стандартный раствор ацетата аммония): 1,67 мин.
МС (М+Н+): 553.
Пример 63. [(§)-5-(6-Хлор-9Н-3-карболин-8-илкарбамоил)-2,2-диметилморфолин-4-ил]уксусная кислота.
Б суспензию (8)-6,6-диметилморфолин-3-карбоновой кислоты (6-хлор-9Н-в-карболин-8-ил)амида (2,6 г, 6,0 ммоль) в 60 мл метанола добавляют 1,7 мл триэтиламина (2,0 экв.), цианоборгидрид натрия (575 мг, 9,1 ммоль) и глиоксиловую кислоту (780 мг, 8,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Добавляют воду (5 мл) и смесь концентрируют до густой желтой суспензии. Затем дополнительно добавляют воду (30 мл) и полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин и фильтруют. Собранное желтое твердое вещество промывают водой и сушат в высоком вакууме, получая 1,80 г (71%) желаемого продукта.
'Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 1,17 (с, 3Н), 1,30 (с, 3Н), 2,81 (д, 1Н), 3,34 (д, 1Н), 3,46 (д, 1Н), 3,56 (дд, 1Н), 3,84-3,90 (м, 2Н), 7,92 (с, 1Н), 8,15 (д, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 8,36 (д, 1Н), 9,01 (с, 1Н), 10,28 (с, 1Н), 11,40 (с, 1Н).
- 56 009121
Время удерживания (ЖХ, метод: стандартный раствор ацетата аммония): 1,26 мин.
МС (М+Н+): 417,1.
Способ Р. Методика сочетания для обратного получения амидов из [(8)-5-(6-хлор-9Н-3-карболин-8илкарбамоил)-2,2-диметилморфолин-4-ил]уксусной кислоты.
[(8)-5-(6-Хлор-9Н-3-карболин-8-илкарбамоил)-2,2-диметилморфолин-4-ил]уксусную кислоту (1,0 ммоль), ΕΩΟ1 (1,6 ммоль) и подлежащий сочетанию амин (1,2 ммоль) помещают в круглодонную колбу и суспендируют в пиридине (5 мл). Полученную смесь перемешивают в течение ночи. Затем удаляют пиридин при пониженном давлении и остаток распределяют между этилацетатом и 5% водным раствором №ьСО3. Выделенную водную фазу дополнительно экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты последовательно промывают водой и рассолом, сушат над Ыа28О4 и концентрируют полностью. Остаток очищают на силикагеле, чтобы получить желаемый продукт.
Пример 64. (6-Хлор-9Н-в-карболин-8-ил)амид (8)-6,6-диметил-4-(2-оксо-2-пирролидин-1-илэтил)морфолин-3-карбоновой кислоты.
Желаемое соединение получают по способу Р из [(8)-5-(6-хлор-9Н-3-карболин-8-илкарбамоил)-2,2диметилморфолин-4-ил]уксусной кислоты и пирролидина с выходом 82%.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б..): δ 1,21 (с, 3Н), 1,29 (с, 3Н), 1,75-1,92 (м, 4Н), 2,46 (д, 1Н), 2,77 (д, 1Н), 3,35-3,68 (м, 7Н), 3,94 (м, 2Н), 8,08 (с, 1Н), 8,19 (д, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,41 (д, 1Н), 9,05 (с, 1Н), 10,71 (с, 1Н), 11,51 (с, 1Н).
Время удерживания (ЖХ, метод: стандартный раствор ацетата аммония): 1,75 мин.
МС (М+Н+): 470,3,
Пример 65. (6-Хлор-9Н-в-карболин-8-ил)амид (8)-6,6-диметил-4-(2-оксо-2-пиперидин-1-илэтил)морфолин-3-карбоновой кислоты
Желаемое соединение получают по способу Р из [(8)-5-(6-хлор-9Н-3-карболин-8-илкарбамоил)-2,2диметилморфолин-4-ил]уксусной кислоты и пиперидина с выходом 90%.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 1,17 (с, 3Н), 1,29 (с, 3Н), 1,35-1,60 (м, 6Н), 2,25 (д, 1Н), 2,71 (д, 1Н), 3,15 (д, 1Н), 3,26 (дд, 1Н), 3,37 (дд, 1Н), 3,45-3,65 (м, 2Н), 3,65 (д, 1Н), 3,70 (м, 1Н), 3,89 (м, 2Н), 7,95 (д, 1Н), 8,15 (д, 1Н), 8,20 (д, 1Н), 8,37 (д, 1Н), 9,01 (с, 1Н), 10,43 (с, 1Н), 11,32 (с, 1Н).
Время удерживания (ЖХ, метод: стандартный раствор ацетата аммония): 1,86 мин.
МС (М+Н+): 484,3.
Пример 66. (6-Хлор-9Н-в-карболин-8-ил)амид (8)-6,6-диметил-4-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)морфолин-3-карбоновой кислоты.
Желаемое соединение получают по способу Р из [(8)-5-(6-хлор-9Н-3-карболин-8-илкарбамоил)-2,2диметилморфолин-4-ил]уксусной кислоты и морфолина с выходом 86%.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 1,17 (с, 3Н), 1,30 (с, 3Н), 2,19 (д, 1Н), 2,71 (д, 1Н), 3,03 (д, 1Н), 3,16 (д, 1Н), 3,22 (дд, 1Н), 3,45-3,72 (м, 7Н), 3,80-3,98 (м, 3Н), 7,94 (д, 1Н), 8,15 (д, 1Н), 8,21 (д, 1Н), 8,37 (д, 1Н), 9,03 (с, 1Н), 10,35 (с, 1Н), 11,28 (с, 1Н).
Время удерживания (ЖХ, метод: стандартный раствор ацетата аммония): 1,56 мин.
МС (М+Н+): 486,3.
Пример 67. (6-Хлор-9Н-в-карболин-8-ил)амид (8)-4-{[(2-гидроксиэтил)-метилкарбамоил]метил}-
6,6-диметилморфолин-3-карбоновой кислоты.
Желаемое соединение получают по способу Р из [(8)-5-(6-хлор-9Н-3-карболин-8-илкарбамоил)-2,2диметилморфолин-4-ил]уксусной кислоты и 2-метиламиноэтанола с выходом 55%.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ 1,21 (с, 3Н), 1,30 (с, 3Н), 2,39 (м, 1Н), 2,75 (шир. д, 1Н), 2,96 (с, 1,5Н), 3,17 (с, 1,5Н), 3,50-3,65 (м, 2,5Н), 3,70-3,85 (м, 1,5Н), 3,93 (м, 2Н), 4,69 (м, 0,5Н), 4,94 (м, 0,5Н), 8,05 (д,1Н), 8,18-8,25 (м, 2Н), 8,42 (д, 1Н), 9,06 (с, 1Н), 10,68 (с, 1Н), 11,38(с, 1Н).
Время удерживания (ЖХ, метод: стандартный раствор ацетата аммония): 1,47 мин.
МС (М+Н+): 474.
Пример 68. (6-Хлор-9Н-в-карболин-8-ил)амид (8)-6,6-диметил-4-(пиридин-3-илкарбамоилметил)морфолин-3-карбоновой кислоты.
Желаемое соединение получают по способу Р из [(8)-5-(6-хлор-9Н-3-карболин-8-илкарбамоил)-2,2диметилморфолин-4-ил]уксусной кислоты и 3-аминопиридина. Продукт выделяют в виде хлористоводородной соли с выходом 55%.
Ή-ЯМР (300 МГц, Ό2Ο): δ 1,34 (с, 3Н), 1,54 (с, 3Н), 2,60 (д, 1Н), 3,4 (д, 1Н), 3,50 (д, 1Н), 3,70 (т, 1Н), 3,81 (д, 1Н) 4,23 (д, 2Н), 7,69 (д, 1Н), 7,98 (д, 1Н), 8,01 (д, 1Н), 8,17 (д, 1Н), 8,42 (д, 1Н), 8,48-8,55 (м, 3Н), 9,09 (с,1Н), 9,30 (д, 1Н).
Время удерживания (ЖХ, метод: стандартный раствор ацетата аммония): 1,56 мин.
МС (М+Н+): 493,2.
- 57 009121
Пример 69. (6-Хлор-9Н-β-карболин-8-ил)амид (8)-6,6-диметил-4-{[(пиридин-4-илметил)карбамоил]метил}морфолин-3-карбоновой кислоты.
Желаемое соединение получают по способу Р из [(8)-5-(6-хлор-9Н-β-карболин-8-илкарбамоил)-2,2диметилморфолин-4-ил]уксусной кислоты и 4-(аминометил)пиридина. Продукт выделяют в виде хлористо-водородной соли с выходом 53%.
!Н-ЯМР (300 МГц, Б2О): δ 1,34 (с, 3Н), 1,49 (с, 3Н), 2,64 (д, 1Н), 3,03 (д, 1Н), 3,48 (д, 1Н), 3,72 (т, 1Н), 3,74 (д, 1Н), 4,15-4,25 (м, 2Н), 7,66 (д, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 8,21(д, 1Н), 8,44 (д, 1Н), 8,53 (д, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 9,08 (с, 1Н).
Время удерживания (ЖХ, метод: стандартный раствор ацетата аммония): 1,47 мин.
МС (М+Н+): 507,3.
Пример 70. (6-Хлор-9Н-β-карболин-8-ил)амид 4-[2-(4-гидроксиметил-пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-
6,6-диметилморфолин-3 -карбоновой кислоты.
[5-(6-Хлор-9Н-β-карболин-8-илкарбамоил)-2,2-диметилморфолин-4-ил]-уксусную кислоту (200 мг, 0,48 ммоль) и пиперидин-4-илметанол (111 мг, 0,96 ммоль) растворяют в пиридине (4 мл). Полученный желтый раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин и затем добавляют в один прием ЕБС (184 мг, 0,96 ммоль). Реакционную смесь оставляют перемешиваться в течение ночи (16 ч). Добавляют воду (4 мл) и смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток распределяют между этилацетатом (50 мл) и 1 М водным раствором карбоната калия. Водный слой снова экстрагируют этилацетатом (3 раза по 50 мл) и объединенные экстракты промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Сырой остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (метиленхлорид с градиентом метанола), получая чистый (6-хлор-9Н^-карболин-8ил)амид 4-[2-(4-гидроксиметилпиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-6,6-диметилморфолин-3-карбоновой кислоты в виде желтой пены (152 мг, 62%). бис-Хлористо-водородную соль получают путем добавления 2 экв. концентрированной соляной кислоты к этанольному раствору свободного основания. После концентрирования и последующего растирания с эфиром получают соль в виде сыпучего желтого порошка.
!Н-ЯМР (свободное основание, 300 МГц, СБС13) δ: 11,03 (д, 1Н), 10,51 (д, 1Н), 8,97-8,80 (м, 1Н), 8,47-8,27 (м, 2Н), 7,94-7,76 (м, 2Н), 4,84 (д, 1Н), 4,16-3,77 (м, 3Н), 3,68-3,26 (м, 5Н), 3,08 (ддд, 1Н), 2,892,64 (м, 2Н), 2,50-2,37(м, 2Н), 1,98-1,70 (м, 3Н), 1,38 (с, 3Н), 1,25 (с, 3Н), 1,19-0,97 (м, 1Н).
МС (Ацетат аммония, стандартные условия, Е8+) е/х=514 (М+Н)+.
БАБ Я£=1,51 мин.
Пример 71. (6-Хлор-9Н-β-карболин-8-ил)амид 4-[2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-6,6диметилморфолин-3-карбоновой кислоты.
Желаемое соединение синтезируют, используя [5-(6-хлор-9Н-β-карболин-8-илкарбамоил)-2,2диметилморфолин-4-ил]уксусную кислоту и 4-гидроксипиперазин, по способу Р с выходом 31%.
!Н-ЯМР (300 МГц, Б2О): δ 8,85 (с, 1Н), 8,19 (с, 2Н), 7,82 (с, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 4,15 (м, 2Н), 3,9-3,75 (м, 4Н), 3,6 (м, 2Н), 3,56 (м, 2Н), 3,12 (м, 1Н), 2,9 (м, 3Н), 2,8 (м, 1Н), 1,7 (м, 2Н), 1,34 (с, 3Н), 1,19 (с, 3Н).
Время удерживания (ЖХ, метод: стандартный раствор ацетата аммония): 1,5 мин
МС (М+Н+): 501.
Пример 72. (6-Хлор-9Н^-карболин-8-ил)амид 4-диэтилкарбамоилметил-6,6-диметилморфолин-3карбоновой кислоты.
Желаемое соединение получают, используя [5-(6-хлор-9Н-β-карболин-8-илкарбамоил)-2,2диметилморфолин-4-ил]уксусную кислоту и диэтиламин, по способу Р с выходом 60%.
!Н-ЯМР (300 МГц, Б2О): δ 8,87 (с, 1Н), 8,26 (м, 2Н), 7,8 (с, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 4,1 (м, 3Н), 3,8 (м, 2Н), 3,22 (м, 2Н), 3,0 (д, 1Н), 2,7 (д, 1Н), 1,3 (с, 3Н), 1,19 (с, 3Н), 0,09 (м, 6Н).
Время удерживания (ЖХ, метод: стандартный раствор ацетата аммония): 1,96 мин.
МС (М+Н+): 472.
Пример 73. (6-Хлор-9Н-β-карболин-8-ил)амид 6,6-диметил-4-[-2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-2оксоэтил]морфолин-3-карбоновой кислоты.
Желаемое соединение получают, используя [5-(6-хлор-9Н-β-карболин-8-илкарбамоил)-2,2диметилморфолин-4-ил]уксусную кислоту и 1-метилпиперазин, по способу Р с выходом 12%.
!Н-ЯМР (ДМСО): δ 11,28 (1Н, с), 10,35 (1Н, с), 9,01 (1Н, с), 8,37 (1Н, с), 8,21-8,15 (2Н, м), 7,9 (1Н, с), 3,89 (2Н, м), 3,7 (5Н, м), 3,1 (2Н, м), 2,85 (2Н, м), 2,49 (3Н, с), 2,4 (3Н, м), 1,2 (3Н, с), 1,16 (3Н, с).
Время удерживания (ЖХ, метод: стандартный раствор ацетата аммония): 1,34 мин.
МС (М+Н+): 500.
Пример 74. (6-Хлор-9Н-β-карболин-8-ил)амид 4-[2-(2,6-диметилморфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-6,6диметилморфолин-3-карбоновой кислоты.
Желаемое соединение получают, используя [5-(6-хлор-9Н-β-карболин-8-илкарбамоил)-2,2диметилморфолин-4-ил]уксусную кислоту и 2,6-диметилморфолин, по способу Р. Хроматографическая очистка дает желаемый продукт с выходом 70-80%.
- 58 009121 !Н-ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 9,31 (с, 1Н), 8,75 (д, 1Н), 8,55 (д, 1Н), 8,37 (д, 1Н), 8,14 (м, 1Н), 4,73 (м, 2Н), 4,96 (м, 1Н), 4,37 (м, 2Н), 3,69 (м, 2Н), 3,57 (м, 4Н), 2,82 (т, 1Н), 2,47 (т, 1Н), 1,50 (д, 3Н), 1,42 (д, 3Н), 1,18 (м, 6Н).
Время удерживания (ЖХ, способ: стандартная муравьиная кислота): 1,14 мин (диодная матрица).
МС (М+Н+): 514, (М-Н+): 512.
Пример 75. Метиловый эфир 1-(2-[5-(6-хлор-9Н-в-карболин-8-илкарбамоил)-2,2-диметилморфолин4-ил]ацетил)пиперидин-4-карбоновой кислоты.
[5-(6-Хлор-9Н-в-карболин-8-илкарбамоил)-2,2-диметил-морфолин-4-ил]уксусную кислоту (200 мг, 0,48 ммоль) и метиловый эфир изонипекотиновой кислоты (137 мг, 130 мкл, 0,96 ммоль) растворяют в пиридине (4 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляют ЕЭС и реакционную смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи (16 ч). Дополнительно добавляют метиловый эфир изонипекотиновой кислоты (137 мкл, 0,96 ммоль) и смесь перемешивают дополнительно 24 ч. Добавляют воду (4 мл) и смесь концентрируют. Сырой остаток распределяют между этилацетатом (75 мл) и 1 М водным раствором карбоната калия (50 мл). Водную фазу снова экстрагируют дополнительным количеством этилацетата (75+50 мл). Объединенные экстракты промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют и очищают методом хроматографии на силикагеле (метилен-хлорид с градиентом метанола), чтобы получить свободное основание в виде желтой пены (150 мг, 57%). бис-Хлористо-водородную соль получают путем добавления 2 экв. концентрированной соляной кислоты в этанольный раствор свободного основания. После концентрирования и последующего растирания с эфиром получают соль в виде сыпучего желтого порошка.
!Н-ЯМР (свободное основание, 300 МГц, СПС13): δ 11,04 (д, 1Н), 10,48 (д, 1Н), 8,95 (с, 1Н), 8,488,31 (м, 2Н), 7,96-7,79 (м, 2Н), 4,48 (дд, 1Н), 4,13-3,92 (м, 2Н), 3,88-2,97 (м, 9Н), 2,84-2,35 (м, 3Н), 2,091,90 (м, 2Н), 1,85-1,52 (м, 2Н), 1,38 (с, 3Н), 1,23 (с, 3Н).
ΌΆΌ Е£=1,72мин.
МС (Ацетат аммония, стандартные условия, Е8+) е/х=542 (М+Н)+.
Пример 76. (6-Хлор-9Н-в-карболин-8-ил)амид (8)-4-[2-(3,3-диметилморфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-
6,6-диметилморфолин-3-карбоновой кислоты, бис-гидрохлоридная соль.
2,2-Диметилморфолин (3,0 г, 26,1 ммоль) (это соединение получают по методике СоИ1е, ΌΤ., с1 а1. 1. Огд. Сйет., 1946, 11, 286-291) растворяют в дихлорметане (60 мл). Добавляют триэтиламин (3,6 мл, 2,66 г, 26,1 ммоль) и реакционную смесь охлаждают до -10°С. По каплям добавляют бромацетилхлорид (2,2 мл, 4,08 г, 26,1 ммоль) и раствор медленно нагревают до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрируют досуха в вакууме, снова растворяют в этилацетате и пропускают через слой силикагеля. Элюируемый продукт концентрируют до желтого масла (3,45 г, 56%), которое используют на следующей стадии.
Время удерживания (ЖХ, метод: стандартный раствор ацетата аммония): 1,20 мин.
МС (М+Н+): 237.
Промежуточное соединение 59 (60 мг, 0,14 ммоль) суспендируют в дихлорметане (3 мл). Добавляют 1 М раствор карбоната калия (0,5 мл). Органический слой отделяют, сушат над Мд8О4 и концентрируют досуха. Свободное основание растворяют в ДМФ (1 мл) и перемешивают при комнатной температуре. 2-Бром-1-(3,3-диметилморфолин-4-ил)этанон (30 мг, 0,13 ммоль) растворяют в ДМФ (1 мл) и раствор добавляют по каплям. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре и концентрируют досуха в вакууме. С помощью флэш-хроматографии на колонке (93:7 дихлорметан:метанол) получают желтое масло, которое растворяют в 4н. растворе НС1 в диоксане (2 мл). Концентрирование в вакууме позволяет получить указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (22 мг, 29%).
!Н-ЯМР (300 МГц, СН3ОН-64): δ 1,35 (с, 3Н), 1,41 (с, 3Н), 1,43 (с, 6Н), 2,98 (м, 1Н), 3,45 (м, 4Н), 3,56 (м, 1Н), 3,76 (м, 3Н), 4,30 (м, 4Н), 8,04 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,52 (д, 1Н), 8,73 (д, 1Н), 9,24 (с, 1Н).
Время удерживания (ЖХ, метод: стандартный раствор ацетата аммония): 1,16 мин.
МС (М+Н+): 514.
Пример 77. (6-Хлор-9Н-в-карболин-8-ил)амид 4-[(транс-4-гидроксициклогексилкарбамоил)метил]-
6,6-диметилморфолин-3-карбоновой кислоты.
[5-(6-Хлор-9Н-в-карболин-8-илкарбамоил)-2,2-диметилморфолин-4-ил]уксусную кислоту (200 мг, 0,48 ммоль), гидрохлорид транс-4-аминоциклогексанола (145 мг, 0,96 ммоль) и диизопропилэтиламин (124 мг, 167 мкл, 0,96 ммоль) растворяют в пиридине (4 мл) и перемешивают при комнатной температуре 10 мин. Добавляют ЕЭС (184 мг) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи (16 ч), добавляют воду (2 мл) и полученную смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляют 50 мл 1 М водного раствора карбоната калия и экстрагируют этилацетатом (75 мл + 2 раза по 50 мл). Объединенные экстракты промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Сырой остаток очищают хроматографически на силикагеле (градиент метанола в метиленхлориде), чтобы получить чистый (6-хлор-9Н-в-карболин-8-ил)амид 4[(транс-4-гидроксициклогексилкарбамоил)метил]-6,6-диметилморфолин-3-карбоновой кислоты (148 мг,
- 59 009121
59%) в виде желтой пены. бис-Хлористо-водородную соль получают путем добавления 2 экв. концентрированной соляной кислоты в этанольный раствор свободного основания. После концентрирования и последующего растирания с эфиром получают соль в виде сыпучего желтого порошка.
!Н-ЯМР (свободное основание, 300 МГц, СПС13): δ 11,71 (шир. с, 1Н), 10,21 (с, 1Н), 9,06 (с, 1Н), 8,45-8,27 (м, 2Н), 8,08-7,84 (м, 2Н), 6,36 (шир. с, 1Н), 4,13-3,81 (м, 3Н), 3,72-3,56 (м, 1Н), 3,51-3,37 (м, 2Н), 3,03 (д, 1Н), 2,79-2,26 (м, 5Н), 2,16-1,94 (м, 4Н), 1,54-1,30 (м, 5Н), 1,22(с, 3 Н).
ΌΑΌ К{=1,39 мин.
МС (Ацетат аммония, стандартные условия, Е8+) е/х=514 (М+Н)+.
Пример 78. (6-Хлор-9Н-в-карболин-8-ил)амид (8)-4-[2-((2К,5К)-2,5-диметилпирролидин-1-ил)-2оксоэтил]-6,6-диметилморфолин-3-карбоновой кислоты, бис-гидрохлоридная соль.
Гидрохлорид (2К,5К)-2,5-диметилпирролидина (270 мг, 2,0 ммоль) (получен с использованием методики Макатипе С., е1 а1. 1. Огд. СЕет., 1989, 54, 1756) растворяют в дихлорметане (3 мл) и охлаждают до 0°С. Добавляют триэтиламин (405 мг, 0,56 мл, 4,0 ммоль). Хлорацетилхлорид (226 мг, 0,16 мл, 2,0 ммоль) растворяют в дихлорметане (1 мл) и добавляют этот раствор по каплям. Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают дополнительно 30 мин. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном (5 мл), экстрагируют 1н. соляной кислотой и рассолом, затем сушат над Мд8О4. Органический слой концентрируют до коричневого масла, масса: 242 мг (82%).
Время удерживания (ЖХ, метод: стандартный раствор ацетата аммония): 1,24 мин.
МС (М+Н+): 176,5.
Этот материал использован на следующей стадии без дополнительной очистки.
Промежуточное соединение 59 (495 мг, 1,15 ммоль) растворяют в смеси ацетонитрила (8 мл) и воды (2 мл). Добавляют карбонат калия (477 мг, 3,45 ммоль) и реакционную смесь нагревают до 40°С. 2-Хлор-
1- ((2К,5К)-2,5-диметилпирролидин-1-ил)этанон (242 мг, 1,38 ммоль) (получен, как описано выше) растворяют в ацетонитриле (1 мл) и раствор добавляют по каплям. Реакционную смесь нагревают до 80°С и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до 40°С. Йодид натрия (207 мг, 1,38 ммоль) растворяют в ацетоне (1 мл) и добавляют за один прием. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при 40°С, концентрируют в вакууме и разбавляют этилацетатом (40 мл). Органический слой экстрагируют 2 раза водой, рассолом, затем сушат над Мд8О4. Органический слой фильтруют и концентрируют до оранжевой пены в вакууме. После флэш-хроматографической очистки на колонке (95:5 дихлорметан:метанол) получают желтое твердое вещество, которое растворяют в 4н. растворе НС1 в диоксане (1 мл) и концентрируют досуха. После растирания с эфиром получают указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (18 мг, 3%).
!Н-ЯМР (300 МГц, СН3ОН-44): δ 1,23 (дд, 6Н), 1,38 (с, 3Н), 1,48 (с, 3Н), 1,65 (м, 2Н), 2,23 (м, 2Н), 3,18 (м, 1Н), 3,50 (м, 1Н), 3,66 (м, 1Н), 4,18 (м, 2Н), 4,35 (м, 4Н), 8,15 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,55 (д, 1Н), 8,78 (д, 1Н), 9,29 (с, 1Н).
Время удерживания (ЖХ, метод: стандартный раствор ацетата аммония): 2,02 мин.
МС (М+Н+): 498.
Пример 79. (6-Хлор-9Н-в-карболин-8-ил)амид 4-{2-[4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-пиперидин-1-ил]-
2- оксоэтил)-6,6-диметилморфолин-3-карбоновой кислоты.
Раствор метилового эфира 1-{2-[5-(6-хлор-9Н-в-карболин-8-илкарбамоил)-2,2-диметилморфолин-4ил]ацетил}пиперидин-4-карбоновой кислоты (62 мг, 0,11 ммоль) в смеси безводного эфира и толуола (1 мл: 1 мл) перемешивают при 0°С в атмосфере Ν2. В этот раствор медленно добавляют 3,0 М раствор метилмагнийбромида в эфире (306 мкл, 0,917 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем реакцию прерывают путем добавления насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Полученную смесь дополнительно разбавляют водой (10 мл) и этилацетатом (30 мл). Водный слой удаляют и экстрагируют этилацетатом (30x2 мл). Органические слои объединяют, промывают рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, чтобы получить желтое твердое вещество (85 мг). Остаток очищают с помощью ЖХВР, чтобы получить чистый продукт (13 мг, 20%).
!Н-ЯМР (300 МГц, НСОС13): δ 10,94 (д, 1 Н), 10,47 (д, 1 Н), 8,94 (с, 1 Н), 8,41 (д, 1 Н), 8,32 (д, 1 Н), 7,89-7,81 (м, 2Н), 4,91 (д, 1 Н), 4,04-3,91 (м, 2 Н), 3,64-3,57 (м, 1 Н), 3,43 (с, 1 Н), 3,37-3,31 (м, 1 Н), 3,152,90 (м, 1 Н), 2,77-2,58 (м, 2 Н), 2,47-2,41 (м, 1 Н), 2,00-1,86 (м, 2 Н), 1,53-1,03 (м, 17 Н).
Ацетат аммония, стандартные условия.
ΌΑΌ К{=1,85мин.
М+Н=542.
Пример 80. (6-Хлор-9Н-в-карболин-8-ил)амид 4-[2-(3,3-диметил-4-оксо-пиперидин-1-ил)-2оксоэтил]-6,6-диметилморфолин-3-карбоновой кислоты.
трет-Бутиловый эфир 4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты (5 г, 25 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (100 мл) и полученный раствор охлаждают до 0°С. К охлажденному раствору добавляют гидрид натрия (60% в минеральном масле, 2,10 г, 53 ммоль) одной порцией и полученную мутную смесь оставляют перемешиваться 10 мин.
- 60 009121
Впоследствии добавляют йодистый метил и смеси дают нагреться до комнатной температуры в течение нескольких часов. Перемешивание продолжают в течение ночи (12 ч). Светло-оранжевую смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток распределяют между эфиром и водой. Водную фазу снова экстрагируют дополнительным количеством эфира. Объединенные экстракты промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют до светло-желтого твердого вещества. Твердое вещество растирают в смеси 4% этилацетата в гексане (50 мл), чтобы получить третбутиловый эфир 3,3-диметил-4-оксопиперидин-1карбоновой кислоты в виде твердого вещества кремового цвета(1,8 г, 32%).
Ή-ЯМР (СОС13, 300 МГц): δ 3,73 (т, 2Н), 3,43 (шир. с, 2Н), 2,49 (т, 2Н), 1,49 (с, 9Н), 1,13 (с, 6Н).
Полученный таким образом трет-бутиловый эфир 3,3-диметил-4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты (450 мг, 1,97 ммоль) растворяют в метиленхлориде (10 мл). Добавляют трифторуксусную кислоту (305 мкл) и полученный раствор перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Добавляют дополнительное количество трифторуксусной кислоты (300 мкл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 3 суток. Светло-желтый раствор концентрируют, чтобы получить маслянистый остаток, который растирают вместе с эфиром. Твердое вещество собирают путем фильтрации с отсасыванием и сушат в вакууме. 3,3-Диметилпиперидин-4-он выделяют и используют в виде соли с трифторуксусной кислотой (381 мг, 80%).
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6): δ 3,44-3,33 (м, 4Н), 2,63-2,57 (м, 2Н), 1,11 (с, 6Н).
[5-(6-Хлор-9Н-в-карболин-8-илкарбамоил)-2,2-диметилморфолин-4-ил]уксусную кислоту (100 мг, 0,24 ммоль), соль 3,3-диметилпиперидин-4-она с трифторуксусной кислотой (116 мг, 0,48 ммоль) и диизопропилэтиламин (62 мг, 85 мкл) растворяют в пиридине (3 мл) и перемешивают 10 мин. Добавляют БОС (92 мг, 0,48 ммоль) и смесь перемешивают 4 суток при комнатной температуре. Добавляют 3 мл воды и закаленную реакционную смесь концентрируют. Остаток распределяют между этилацетатом (50 мл) и 1 М водным раствором карбоната натрия (50 мл). Водную фазу экстрагируют дополнительным объемом этилацетата (50 мл) и экстракты объединяют. Эти экстракты затем промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом натрия, фильтруют, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографически на силикагеле (хлорформ, этилацетат, градиент метанола), получая (6-хлор-9Н-в-карболин-8-ил)амид 4-[2-(3,3-диметил-4-оксопиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-
6,6-диметилморфолин-3-карбоновой кислоты в виде желтой пены (91 мг, 73%). бис-Хлористоводородную соль получают путем добавления 2 экв. концентрированной соляной кислоты в этанольный раствор свободного основания. После концентрирования и последующего растирания с эфиром получают соль в виде сыпучего желтого порошка.
Ή-ЯМР (СОС13, 300 МГц): δ 10,67 (с, 1Н), 10,37 (д, 1Н), 8,93 (с, 1Н), 8,41 (д, 1Н), 8,15 (дд, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,71 (д, 1Н), 4,07-3,92 (м, 3Н), 3,83-3,89 (м, 6Н), 2,79-2,68 (м, 1Н), 2,62-2,40 (м, 3Н), 1,41-1,36 (м, 3Н), 1,27-1,22 (м, 3Н), 1,18-1,13 (м, 3Н), 1,07-0,99 (м, 3Н).
ΌΆΌ Я£=1,79мин.
МС (Ацетат аммония, стандартные условия, Е8+) е/х=526 (М+Н)+.
Пример 81. (6-Хлор-4-метил-9Н-в-карболин-8-ил)амид 6,6-диметил-4-(2-оксо-2-пирролидин-1илэтил)морфолин-3-карбоновой кислоты.
Желаемое соединение получают, используя способы С, Е и Е, из 6-хлор-4-метил-9Н-в-карболин-8иламина (промежуточное соединение 54) и пирролидина.
Ή-ЯМР (300 МГц, СН3ОО-й4): δ 9,17 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,26 (д, 1Н), 8,17 (д, 1Н), 4,74-4,52 (м, 3Н), 4,47-4,30 (м, 1Н), 3,80-3,52 (м, 3Н), 3,48-3,34 (м, 4Н), 3,01 (с, 3Н), 1,76-1,55 (м, 4Н), 1,50 (с, 3Н), 1,43 (с, 3Н).
Ацетат аммония, стандартные условия.
ЕЬЖ К(=2,01 мин.
М+Н=498.
Биологическое исследование.
Соединения этого изобретения являются эффективными ингибиторами 1кВ киназы (ΙΚΚ) и поэтому являются эффективными для лечения состояний, вызванных или обострившихся в результате активности этой киназы. Ιη νίΐτο и ίη νίνο ингибирующая активность соединений формулы I в отношении 1кВ киназы может быть определена с помощью различных методик, известных из уровня техники. Потенциальное сродство в отношении 1кВ киназы, проявляемое соединениями изобретения, может быть измерено как величина 1С50 (в наномоль/л), которая представляет собой концентрацию (в наномолях) соединения, которая требуется для обеспечения 50% ингибирования 1кВ киназы. Ниже следуют примеры испытаний, которые могут быть использованы для оценки и выбора соединения, модулирующего ΙΚΚ.
Испытание для измерения ингибирования фермента 1кВ киназы.
В ίη νίΐτο испытании для обнаружения и измерения ингибирующей активности против комплекса 1кВ киназы с помощью кандидата фармакологического агента может быть использован полипептид, связывающий как Зет32, так и Зет36 фермента 1кВ (8^ί5δΡτοΐ Лссеккюп Νο. Р25963, 8\νίδ5 ИъШШе о£ ΒίοίηίοτтаЕск, Сеηеνа, 8Ю1/ег1апй), и агент для детектирования фосфорилированного продукта, например специфического антитела, связывающегося только с фосфорилированной формой полипептида, является
- 61 009121 или моноклональным или поликлональным (например, промышленно доступные антифосфосерин32 IκВ антитела). В примере обнаружения фосфорилированного продукта с помощью антифосфосерин32 ЕВ антитела, когда образуется комплекс антитело-фосфополипептид, этот комплекс может быть обнаружен различными аналитическими методами (например, по радиоактивности, люминесценции, флуоресценции или оптическому поглощению). Для использования метода БЕБИА (анализ диссоциационного усиления лантанидной флуоресценции, флуорометрия с временным разрешением, Регкт Е1тег ЫГе & Апа1у11са1 8аепсек Ес., Вок1оп, МА), комплекс может быть зафиксирован или на биотинсвязывающей пластине (например, пластина, покрытая нейтравидином) и детектирован с помощью вторичного антитела, конъюгированного с европием, или на пластине, связывающей антитело (например, пластина, покрытая протеином-А), и детектирован биотинсвязывающим протеином, конъюгированным с европием (например, стрептавидин-европием). Уровень активности может коррелироваться со стандартной кривой с использованием синтетических фосфопептидов, соответствующих субстратному полипептиду. Способы получения материалов и методики этого испытания описаны ниже более подробно.
Выделение комплекса IκВ киназы.
Комплекс IκВ-α киназы готовят путем первоначального разбавления 10 мл 8100 фракции НеБа 83 клеточных экстрактов (Бее е1 а1. (1997), Се11 88:213-222) 40 мл буфера (50 мМ) НЕРЕ8 с рН 7,5. Затем добавляют 40% сульфата аммония и культивируют на льду в течение 30 мин. Полученную лепешку осадка снова растворяют с помощью 5 мл буферного раствора 8ЕС (50 мМ НЕРЕ8 с рН 7,5, 1 мМ БТТ, 0,5 мМ этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТУК), 10 мМ 2-глицерофосфата), осветляют путем центрифугирования при ускорении 20000 д в течение 15 мин и фильтруют через фильтрующий блок 0,22 мкм. Образец вводят в гель-фильтрационную ЕРБС колонку с 320 мл 8ИРЕЯО8Е-6 (АтегкЬат Вюкаепсек АВ, Иррка1а, 8^ебеп), доведенную до равновесия буферным раствором 8ЕС при работе со скоростью потока 2 мл/мин при температуре 4°С. Фракции, связывающие маркер с молекулярной массой 670 кДа, объединяют для активации. Затем содержащий киназу сбор активируется путем культивирования с 100 нМ МЕКК1Д (Бее е1 а1. (1997), Се11 88:213-222), 250 мкм Мд-аденозинтрифосфата (АТФ), 10 мМ МдС12, 5 мМ БТТ, 10 мМ 2-глицерофосфата, 2,5 мкМ микроцистина-БЯ в течение 45 мин при 37°С. Активированный фермент хранят при -80°С до следующего использования.
Измерение фосфотрансферазной активности ЕВ киназы.
В каждой лунке планшеты с 96 лунками предварительно культивируют соединения в различных концентрациях в 5 мкл 20% ДМСО в течение 30 мин при 25°С с 40 мкл активированного фермента, разбавленного (1:25) аналитическим буферным раствором (50 мМ Нерек с рН 7,5, 5 мМ БТТ, 10 мМ МдС12, 10 мМ 2-глицерофосфата, 2 мкМ микроцистин-БЯ, 0,1% бычьего сывороточного альбумина (БСА)). В каждую лунку добавляют 5 мкл пептидного субстрата (биотин-(СН2)6-БЯНБ8СББ(фосфо8)МКБСОNН2), при концентрации 200+500 мкМ АТФ и культивируют в течение 1 ч до закаливания с помощью 50 мкл 50 мМ буфера Нерек с рН 7,5, 0,1% БСА, 100 мМ ЭДТУК. Переносят 5 мкл реакционной смеси, закаленной киназой, на планшету с протеином А (Р1егсе Вю1есЬпо1оду, Ес., ЯоскГогб, Е, И8А), содержащую 90 мкл антифосфо ЕВ 832/836 антитела (Се11 81дпа11пд ТесЬпо1од1ек Веуег1у, МА, И8А) при концентрации 2 мкг/мл. Образцы культивируют в течение 2 ч при встряхивании. Следующие 3 промывки фосфатным буфером + 0,05% Т\гееп 20, 90 мкл стрептавидинсвязанного европиевого хелата (Регкт Е1тег Б1Ге & Апа1убса1 8аепсек, Вок1оп, МА, И8А) при 0,1 мкг/мл добавляют в каждую лунку и культивируют в течение 1 ч при встряхивании. Следующие 3 промывки фосфатным буфером + 0,05% Т\гееп 20, 100 мкл раствора метода БЕБИА (Регкт Е1тег Б1Ге & Апа1убса1 8аепсек, Вок1оп, МА, И8А) добавляют в каждую лунку. Европиевый сигнал считывается с возбуждением при 330 нм и эмиссией при 615 нм на счетчике пластин \Уа11ас У1с1ог (Регкт Е1тег Б1Ге & Апа1убса1 8аепсек, Вок1оп, МА). Поскольку ранее было показано, что сигнал является линейной функцией концентрации фермента и времени для разбавления испытуемого фермента, интенсивность европиевого сигнала была использована для определения ингибирующей активности кандидата фармакологических агентов.
Соединения данного изобретения являются активными ингибиторами ГКК комплекса. Можно признать, что соединения этого изобретения могут проявлять ингибирующую активность IκВ киназы в различной степени. В следующих аналитических методиках, таких как описанные здесь анализы ίη уйго и на основе клеток, средние значения ингибирующей концентрации IκВ киназы, Ε50, для соединений изобретения обычно являются ниже, чем приблизительно 10 мкмоль/л, предпочтительно приблизительно меньше 1,0 мкмоль/л и более предпочтительно приблизительно меньше 100 нмоль/л. Кроме того, соединения изобретения обладают селективностью для ингибирования ГКК-2 в отличие от ГКК-1.
Клеточный анализ
Клеточные линии множественной миеломы и выделение клеток ММ, произведенных пациентом.
Клетки множественной миеломы (ММ) человека ΚРМI 8226 и И266 получены из коллекции культур американского типа (АТСС, Мапаккак, VΑ). Все клеточные линии ММ культивируются в среде ЯРМБ1640, содержащей 10% плодной жидкости теленка (ЕВ8, фирма 81дта-А1бг1сЬ Со., 8ΐ. Бошк, МО), 2 мМ Б-глутамина, 100 ед./мл пенициллина (Реп) и 100 мкг/мл стрептомицина (8(гер) (СГВСО сортовые клеточные культуральные продукты, поставляемые фирмой Еуйгодеп Б1Ге ТесЬпо1од1ек, Саг1кЬаб, С А).
- 62 009121
Произведенные пациентом клетки ММ очищают из аспиратов костного мозга пациента (ВМ), используя ЯО8ЕТТЕ8ЕР (обогащающий набор В-клеток) систему сепарации (8(етС'е11 Тсе11по1од1С5. Уапсоиуег, Сапааа). Чистоту ММ клеток контролируют методом проточной цитометрии, используя РЕконъюгированное анти-СЭ138 антитело (ΒΌ Вюзаепсез, ВеаТога, МА).
Культуры стромальных клеток костного мозга.
Образцы костного мозга (ВМ) получены от пациентов с множественной миеломой. Мононуклеарные клетки (МЛСз), выделенные методом седиментации по плотности Е1со11-Н1радие, используют для адаптированных долгосрочных культур костного мозга, как описано ранее (ИсЫуата е1 а1., В1ооа 1993, 82:3712-3720). Клетки выращивают в буферном солевом растворе Хэнка (НВ88), содержащем 0,25% трипсина и 0,02% ЭДТУК, промывают и собирают с помощью центрифугирования.
Определение пролиферации клеток путем измерения скорости синтеза ДНК.
Пролиферацию измеряют, как описано ранее (ШаезЫта е1 а1., В1ооа 96:2943 (2000)). Клетки ММ (3 раза по 104 клеток в лунке) культивируют в культуральных планшетах с 96-лунками (Согшпд Ь1£е 8с1епсез, Согшпд, ΝΥ) в присутствии среды или ΙΚΚ ингибитора этого изобретения в течение 48 ч при 37°С. Скорость синтеза ДНК измеряют с помощью меченого [3Н]-тимидина (№\ν Епд1апа Шскаг аМзюп о£ Регкш Е1тег Ь1£е & Апа1уйса1 8аепсез, Воз!оп, МА), внедренного в делящиеся клетки. Клетки импульсно метят [3Н]-тимидином (0,5 мкКи/лунка) в течение последних 8 ч 48-часового культивирования. Все эксперименты осуществляют трижды.
МТТ анализ жизнеспособности клеток.
Ингибирующее действие соединений изобретения на рост ММ оценивают путем измерения восстановления желтого тетразолия МТТ (т.е. бромистого 3-(4,5-диметилтиазолил-2)-2,5-дифенилтетразолия) метаболически активными клетками (1. 1ттипо1. МеШоаз 174:311-320, 1994). Клетки из 48-часовых культур метят дозой 10 мкл раствора МТТ, по 5 мг/мл в каждую лунку, в течение последних 4 ч 48часового культивирования, затем добавляют по 100 мкл изопропанола, содержащего 0,04н. НС1. Поглощение измеряют при 570 нм, используя спектрофотометр (фирма Мо1еси1аг Эеуюез Согр., 8ипиууа1е СА).
Активация фактора ΝΕ-кВ с помощью анализа изменения электрофоретической подвижности.
Анализы изменения электрофоретической подвижности (ЕМСА) проводят, как описано ранее (ЖаезЫта е1 а1., Опсодепе, 2001, 20:4519). Вкратце, клетки ММ предварительно культивируют с ΙΚΚ ингибитором этого изобретения (10 мкМ в течение 90 мин) до стимулирования ΊΝΕ-ο. (5 нг/мл) в течение 10-20 мин. Затем клетки таблетируют, повторно суспендируют в 400 мкл буферного раствора гипотонического лизиса (20 мМ НЕРЕ8, рН 7,9, 10 мМ ΚΟ, 1 мМ ЭДТУК, 0,2% Тгйоп Х-100, 1 мМ №3УО4, 5 мМ ΝηΕ, 1 мМ РМ8Е, 5 мкг/мл лейпептина, 5 мкг/мл апротинина) и выдерживают на льду в течение 20 мин. После центрифугирования (14000 д в течение 5 мин) при 4°С нуклеарную таблетку экстрагируют буферным раствором (100 мкл) гипертонического лизиса (20 мМ НЕРЕ8, рН 7,9, 400 мМ №С1, 1 мМ ЭДТУК, 1 мМ №3УО4, 5 мМ NаΕ, 1 мМ РМ8Е, 5 мкг/мл лейпептина, 5 мкг/мл апротинина) на льду в течение 20 мин. После центрифугирования (14000 д в течение 5 мин) при 4°С жидкость над осадком собирают как нуклеарный экстракт. В двунитевый ΝΕ-кВ согласованный олигонуклеотидный зонд (5'ССССАСТТТССС-3' 8ап1а Сгих Вю1ес11по1оду Шс., 8ап1а Сгих СА) вводят концевую изотопную метку [(32Р]АТФ (50 мкКи при 222 ТВц/мМ; №\ν Епд1апа М.1с1еаг а1У1зюп о£ Регкш Е1тег Ь1£е & Апа1уйса1 8аепсез, Воз1оп, МА). Связывающие взаимодействия, включающие 1 нг олигонуклеотида и 5 мкг нуклеарного протеина, осуществляют при комнатной температуре в течение 20 мин при суммарном объеме 10 мкл связывающего буфера (10 мМ Трис-НС1, рН 7,5, 50 мМ №С1, 1 мМ МдС12, 0,5 мМ ЭДТУК, 0,5 мМ ОТТ, 4 об.% глицерина и 0,5 мкг поли-(аМС) (Атегзйат Вюзаепсез АВ, Иррза1а, 8^еаеп). Для анализа чрезмерного изменения в реакционную смесь заранее добавляют (за 5 мин) 1 мкг анти-р65 ΝΕ-кВ АЬ, сразу после добавления зонда с радиоактивной меткой. Эти образцы наносят на 4% гель полиакриламида, переносят на ватманскую бумагу (№Ьа1тап йИетаиопак Ма1аз1опе, ϋΚ) и визуализируют с помощью авторадиографии.
Анализ пролиферации клеток диффузной лимфомы больших В-клеток (ОБВСЕ).
Клеточные линии ПЬВСЬ типа АВС (Ьу3 и Ьу10) и типа ССВ (Ьу7 и Ьу19) (АНхааеН е1 а1. (2000), №Шге 403:503-511; Эау1з е! а1. (2001), 1. Ехр. Меа. 194:1861-1874) выдерживают в среде для роста Дзсоуе ОМЕМ + 10% ЕВ8) путем пропускания клеток 2 раза в неделю. Клетки оставляют без питания в течение ночи в среде йсоуе ЭМЕМ + 0,5% ЕВ8 в течение ночи до высевания в пролиферационном анализе. В день анализа клетки подсчитывают и контролируют их жизнеспособность, используя окрашивание красителем Тгурап В1ие. Для клеток Ьу3 и Ьу10 высевают по 5000 клеток в среде для роста в каждую лунку в 96-луночную планшету. Клетки Ьу7 и Ьу19 высевают по 10000 клеток в лунку. Ингибиторы ΙΚΚ сначала растворяют в ДМСО и затем разбавляют в среде для роста до достижения конечной концентрации 80-0,01 мкМ. Каждую концентрацию высевают 3 раза. Жизнеспособность клеток определяют, используя стандартный анализ №8Т-1 жизнеспособности клеток (ЯосНе Аррйеа 8аепсе, [па1апароНз, ΙΝ).
- 63 009121
Анализ выделения цитокина моноцитов периферической крови человека (РВМС).
Моноциты периферической крови (РВМС) человека очищают из цельной крови нормальных доноров с помощью градиентного способа Р1со11. После промывки фосфорным буфером РВМС повторно суспендируют в среде ΑΙΜ-ν. Последовательно разбавляют ΙΚΚ ингибиторы этого изобретения в 100% ДМСО, добавляют по 1 мкл на дно 96-луночной планшеты и смешивают со 180 мкл 4,5-105 РВМС в среде ΑΙΜ-ν в каждой лунке. После предварительного выдерживания с ингибитором при 37°С в течение 40 мин клетки стимулируют дозой или 20 мкл липополисахарида (ЬР8, 100 нг/мл), или 20 мкл анти-СЭ3 (0,25 мкг/мл) и анти-СЭ28 (0,25 мкг/мл) (РБагтшдеп άίνίδίοη оГ ΒΌ В1О8С1епсе8, ВсбГогб, ΜΑ) при 37°С в течение 5 ч. Жидкость над осадком собирают и определяют выделение ГС-1 β или ΤΝΡ-α, используя стандартные, имеющиеся в продаже наборы иммуноферментного анализа ΕΠ8Α.
Анализ выделения матричных металлопротеаз человеческих хондроцитов.
Клеточную линию 8А1353 человеческих хондроцитов (АТСС, Мапаккак, νΑ) культивируют в среде, содержащей 10% плодной жидкости теленка (Нус1опе, Бодаи, ИТ), 2 мМ Б-глутамина (ΌΙΒί,Ό сортовые клеточные культуральные продукты, поставляемые фирмой МхНгодеп ЫГе ТесБпо1од1ек, Саг1кЬаб, ΌΑ) и 1% Реп/8(гер (ΌΙΒί,Ό). Клетки высевают в 96-луночную поли-Э-лизиновую планшету (ΒΌ ВЮСОЛТ, ΒίκΕ/ΓΌπι· Ьобот, ΒΌ Β^κ^ι^^ ΒебГο^б, ΜΑ). Последовательно разбавленные ΙΚΚ ингибиторы в количестве 1 мкл добавляют в каждую лунку 96-луночной планшету и смешивают со 180 мкл 4,5-105 хондроцитов в каждую лунку. После предварительного выдерживания клеток с соединениями в течение 1 ч при 37°С клетки стимулируют дозой 20 мкл Ιί-1β (10 нг/мл, В&Б 8ук(етк Мс.) при 37°С в течение 24 ч. Затем жидкость над осадком собирают и оценивают в отношении продуцирования матричных металлопротеаз, используя имеющиеся в продаже наборы ΕΠ8Α.
Анализ человеческого фибробластоподобного синовиоцита.
Клетки человеческого фибробластоподобного синовиоцита, выделенные из ΒΑ синовиальных тканей, полученные при восстановительной хирургии сустава, предоставлены фирмой Се11 Αρρ1^саΐ^οηк Мс. (8ап П1едо, СΑ). Ингибиторы ΙΚΚ изобретения тестируют их на способность блокировать индуцированное ΤΝΡ или ΙΌ-1 β выделение ΙΓ-6 или ББ-8 из этих клеток, используя имеющиеся в продаже наборы ΕΠ8Α. Условия культивирования клеток и методы анализа описаны в работе Αиρρе^1е е( а1., 1оигиа1 оГ Iттиηο1οду, 163:427-433 (1999).
Анализ тучных клеток, полученных из пуповинной крови человека.
Пуповинную кровь человека получают от фирмы СатЬгех (Аа1кегкуШе, ΜΌ). Тучные клетки дифференцируют и культивируют таким же образом, как описано в работе Нк1еБ е( а1., ί. Ехр. Μеб., 193:123133 (2001). Ингибиторы ΙΚΚ изобретения тестируют на их способность блокировать индуцированное Ι§Ε- или ГР8 выделение ΤΝΡ-α, используя имеющиеся в продаже наборы ΕΠ8Α.
Дифференцировка остеокласта и функциональный анализ.
Предшественники человеческого остеокласта получают в виде, сохраненном в криогенных условиях, от фирмы СатЬгех (Аа1кег8У111е, ΜΌ). Клетки дифференцируют в культуре, руководствуясь инструкциями от изготовителя. Ингибиторы ΙΚΚ изобретения тестируют на их способность блокировать дифференцировку, резорбцию кости и разрушение коллагена, как описано ранее (см. 1<Бар1Б С.М., 1оигпа1 оГ ^типо^ 171:142-151 (2003); Κτί^, Μ.Α., I. ΒΜ1. СБет., 278:44975-44987 (2003); и Τакат^, Μ., 1оигпа1 оГ Iттиηο1, 169:1516-1523 (2002)).
Крысиные модели деформирующего артрита.
Обнаружено, что некоторые соединения этого изобретения являются активными в одной или нескольких крысиных моделях деформирующего артрита. Такое тестирование известно из литературы и включает стандартную ЬР8 крысиную модель, которая описана в работе Сопетау е( а1., МБ|М(юп оГ Τυтог Нестоек Раског-α (ΤΝΡ-α) РгобисГоп апб ΑγΙΗγιΙικ ίη (Не Ва( Ьу СА3333, Ииа1 IηБ^Ь^ΐο^ оГ ΤΝΡСопуеПМд Εηζуте апб Μη(πχ Μе(а11ορ^ο(е^ηакек. ί. РБагтасо1. Εχρ. ΤΙκγ. 298(3), 900-908 (2001); крысиную модель адъювантного артрита, которая описана ΒηΓΓν Μ. АеюБтап, автором главы в книге «РБагтасо1одюа1 ΜеΐБοбк ίη (Бе Соп1го1 оГ МПаттабоп (1989), рр. 363-380, Ва( Αφιυνηπΐ ΑΓΩιΜίκ: Α Μοбе1 оГ СБгошс МГ1атта(юп (ΑΡιη В. Ыкк Мс. РиЬНкБег); и крысиную модель индуцированного коллагеном артрита, которая описана Ο.Ε.ΤΐΌη(Μ·ιιη и ВА. ^уηеки^к-Τ^еη(Бат. авторами главы в книге «РБагтасо1одюа1 [Иебюбк ίη (Бе Соп(го1 оГ МГ1атта(юп (1989), рр. 395-413, Τуρе ΙΙ, Со11адеп Мбисеб Α^ιБ^^ΐ^к ίη (Бе Ва( (ΑΗη В. Б1кк Мс РиЬБкБег). Кроме того, см. работу Α. Βеηбе1е, ί. ΜсСοтЬ, Τ. 6ои1б, Т. ΜсΑЬее, 6. 8еппе11о, Ε. СБ11ра1а и М. 6иу. ΑΜηνΗ Μοбе1к оГ ΑΓΜπΐίκ: Ве1еуапсе (о Нитап О|кеаке в журнале Ήχίсо1одю Ра(Бо1оду (1999), νο1 27 (1), 134-142.
На основании результатов, полученных в одной или нескольких крысиных моделях, таких как одна из описанных выше, обнаружено, что соединения формулы ΙΙ-С неожиданно являются наилучшими по сравнению с другими соединениями, в которых кольцо А представляет собой пиридиновое кольцо. Кроме того, в крысиных моделях обнаружено, что соединения формулы ΙΙΙ-А-а, особенно соединения формулы ΙΙΙ-А-аа, неожиданно являются наилучшими по сравнению с другими соединениями, в которых кольцо А представляет собой морфолиновое кольцо.
- 64 009121
Поскольку в описании представлен ряд вариантов воплощения данного изобретения, очевидно, что основные примеры изобретения могут быть изменены, обеспечивая и другие варианты воплощения, в которых использованы соединения и способы настоящего изобретения. Следовательно, объем этого изобретения определяется прилагаемой формулой изобретения, а не определенными вариантами воплощения, которые представлены в примерах.

Claims (30)

1. Соединение, имеющее формулу где Υ означает Н или СН;
К1 представляет собой водород, галоид, С1-3алифатическую группу, амино-, циано-, (С1-3алкил)1-2амино-, СЕ3алкокси-, -СОНН2, -ННСОСЕ3 или -СН2НН2;
К2 означает водород, галоид, СЕ3алифатическую группу, -СЕ3;
К3 представляет собой водород, галоид, С1-6алифатическую группу, С1-6галоидалкил, С1-6алкокси-, гидрокси, амино-, циано- или (С1-6алкил)1-2амино-; и
К6а выбирают из С1-6алифатической группы или галоида.
2. Соединение по п.1, в котором К6а означает метил.
3. Соединение по п.2, в котором К1 представляет собой водород, метил, амино- или фтор; К2 означает водород или галоид и К3 означает водород, галоид или С!-4алкокси-.
4. Соединение по п.3, в котором Υ представляет собой СН.
5. Соединение по п.3, в котором Υ означает Н.
6. Соединение, имеющее формулу каждый К65 независимо выбирают из С1-3алифатической группы или -Н(К7)2, и два радикала К65 при одном и том же или при смежных атомах углерода необязательно взяты вместе с промежуточными атомами углерода, образуя 5-6-членное кольцо, имеющее 1-2 кольцевых гетероатома, которые выбирают из Н, О или 8;
У означает -О-. -9-С(О)-, -С(К9)2-С(К9)(К12)- или -С(К9)2-[С(К9)(К12)]2-;
О представляет собой -С(К9)2- или -С(К9)2С(К9)2-;
О означает -ОН, -НК4К5, -Н(К9)СОНК4К5, -Н(К9)8О2(С1-3алифатический радикал), -Н(К9)СОСЕ3, -Н(К9)СО(С1-6алифатический радикал), -Н(К9)СО(гетероциклический радикал), -Н(К9)СО(гетероарил), -Н(К9)СО(арил), 3-7-членное гетероциклическое кольцо или 5-6-членный гетероарил, в котором каждый гетероарил, арил и гетероциклический радикал О необязательно замещен 1-3 радикалами К10;
К1 представляет собой водород, галоид, С1-3алифатический радикал, амино-, циано-, (С1-3алкил)1-2амино-, С!-3алкокси-, -СОНН2, -ННСОСЕ3 или -СН2НН2;
К2 означает водород, галоид, С1-3алифатический радикал, -СЕ3;
К3 представляет собой водород, галоид, С1-6алифатический радикал, С1-6галоидалкил, С1-6алкокси-, гидрокси-, амино-, циано- или (С1-6алкил)1-2аминогруппу;
К4 означает водород, 5-6-членный гетероциклический радикал или С1-6алифатический радикал;
К5 представляет собой водород, С1-6алифатическую группу или 5-6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-2 кольцевых гетероатома, которые выбирают из Н, О или 8, где К5 необязательно замещен галоидом, -ОК7, -СН, -8К8, -8(О)2К8, -8(О)2Н(К7)2, -С(О)К7, -СО2К7, -Н(К7)2, -С(О)Н(К7)2, -Н(К7)С(О)К7, -Н(К7)СО2К8 или -Н(К7)С(О)Н(К7)2;
- 65 009121 каждый К7 независимо выбирают из водорода или С1-4алифатической группы или два радикала К7 при одном и том же атоме азота взяты вместе с азотом, образуя 5-6-членное гетероарильное или гетероциклическое кольцо;
каждый К8 независимо выбирают из С1-4алифатической группы;
каждый К9 независимо выбирают из водорода или С1-3алифатической группы;
каждый К10 независимо выбирают из оксогруппы, -К11, -Т-К11 или -У-Т-К11;
каждый К11 независимо выбирают из С1-6алифатической группы, галоида, -8(О)^(К7)2, -ОК7, ΌΝ, -8К8, -8(О)2К8, -С(О)К7, -СО2К7, -Ν(Η7)2, -С(ОМК7Ь, -^К7)С(О)К7, -\(К )СО;К или -^К7)С(О)МК7)2;
Т представляет собой линейную или разветвленную С1-4алкиленовую цепочку;
V означает -О-, -№(К7)-, -8-, -8(О)-, -8(О)2-, -С(О)- или -СО2-;
К12 представляет собой водород или аминокислотную боковую цепочку.
7. Соединение по п.6, имеющее формулу где η означает 0-4 и К1, К2, К3, ^, 6 и К66 такие, как определено в п.6.
8. Соединение по п.7, в котором
К1 означает водород, галоид, метил или амино-;
К2 представляет собой водород, метил или галоид;
К3 означает водород, галоид, алкокси- или (С1-6алифатическую)2аминогруппу;
η означает 0-2;
К66 является С1-залифатической группой;
№ означает -О-, -9-С(О)-, -С(К9)2-С(К9)(К12)- или -С(К9)2-[С(К9)(К12)]2-;
О представляет собой -С(К9)2- или -С(К9)2С(К9)2-;
6 означает -№4К5, -N(К9)СΟNК4К5, -^К9)8О2(С1-3алифатический радикал), -^К9)СОСЕ3, -^К9)СО(С1-6алифатический радикал), -МК9)СО(гетероциклический радикал), -^К9)СО(гетероарил), -^К9)СО(арил), 5-6-членное гетероциклическое кольцо или 5-6-членный гетероарил, в котором каждый гетероарил, арил и гетероциклический радикал 6 необязательно замещен 1-3 радикалами К10;
К4 означает водород или С1-6алифатический радикал;
К5 представляет собой водород или С!-6алифатическую группу, которая необязательно замещена галоидом, -ОК7, <Ν, -8К8, -8(О)2К8, -8(О)2МК7)2, -С(О)К7, -СО2К7, -», -С(О)\(К К -^К7)С(О)К7, -^К7)СО2К8 или -МК7)С(О)^К7)2;
каждый К7 независимо выбирают из водорода или С1-4алифатической группы либо два радикала К7 при одном и том же атоме азота взяты вместе с азотом, образуя 5-6-членное гетероарильное или гетероциклическое кольцо;
каждый К8 независимо выбирают из С1-4алифатической группы;
К9 представляет собой водород;
каждый К10 независимо выбирают из оксогруппы, -К11, -Т-К11, или -У-Т-К11;
каждый К11 независимо выбирают из С1-6алифатической группы, галоида, -8(О)^(К7)2, -ОК7, ΌΝ, -8К8, -8(О)2К8, -С(О)К7, -СО2К7, -Ν(Η7)2, -С(ОМК7)2, -^К7)С(О)К7, -\(К )СО;К или -^К7)С(О)МК7)2;
Т означает линейную или разветвленную С1-4алкиленовую цепочку;
V представляет собой -О-, -^К7)-, -8-, -8(О)-, -8(О)2-, -С(О)- или -СО2-;
К12 означает водород, С1-6алифатическую группу, замещенный или незамещенный фенил либо замещенный или незамещенный бензил.
9. Соединение по п.8, в котором
К1 означает водород, метил, фтор или амино-;
К2 является хлором;
К3 представляет собой водород или алкокси-;
η означает 0 или 2;
К66 является метилом;
№ означает -О-, -9-С(О)-, -С(К9)2-С(К9)(К12)-;
О представляет собой -С(К9)2- или -С(К9)2С(К9)2-;
6 означает -№4К5, -N(К9)СΟNК4К5, -^К9)СОСЕ3, -^К9)СО(С1-6алифатический радикал),
-^К9)СО(гетероциклический радикал), -^К9)СО(гетероарил), 5-6-членное гетероциклическое кольцо или 5-6-членный гетероарил, в котором каждый гетероарил, арил и гетероциклический радикал 6 необя
- 66 009121 зательно замещен 1-3 радикалами К10;
К4 означает водород или С!-6алифатическую группу;
К5 представляет собой водород или С1-6алифатическую группу;
каждый К7 независимо выбирают из водорода или С!-4алифатической группы либо два радикала К7 при одном и том же атоме азота взяты вместе с азотом, образуя 5-6-членное гетероарильное или гетероциклическое кольцо;
каждый К8 независимо выбирают из С1-4алифатической группы;
К9 представляет собой водород;
каждый К10 независимо выбирают из оксо, К11, Т-К11 или У-Т-К11;
каждый К11 независимо выбирают из С1-6алифатической группы, галоида, -С(О)2И(К7)2, -ОК7, -СН -8К8, -С(О)2К8, -С(О)К7, -СО2К7, -ΝίΙΑ, -С(ОА(К ), -И(К7)С(О)К7, -\(К )СО;К или -УК (ОУК ι<
Т означает линейную или разветвленную С1-4алкиленовую цепочку;
V представляет собой -О-, -И(К7)-, -8-, -8(О)-, -8(О)2-, -С(О)- или -СО2-;
К12 означает водород, С!-6алифатическую группу, фенил или бензил.
10. Соединение, имеющее формулу или его фармацевтически приемлемая соль, где К1 означает водород, метил, фтор или амино-;
К2 является хлором;
К3 представляет собой водород или алкокси-;
А означает -О-. -9-С(О)- или -С(К9)2-С(К9)(К12)-;
О представляет собой -С(К9)2- или -С(К9)2С(К9)2-;
6 означает -ΝΑΑ. -N(К9)СОNК4К5, -Ы(К9)СОСЕ3, -И(К9)СО(С1-6алифатический радикал), -Ы(К9)СО(гетероциклический радикал), -НК9)СО(гетероарил), 5-6-членное гетероциклическое кольцо или 5-6-членный гетероарил, в котором каждый гетероарил, арил и гетероциклический радикал С необязательно замещен 1-3 радикалами К10;
К4 означает водород или С1-6алифатическую группу;
К5 представляет собой водород или С1-6алифатическую группу;
каждый К7 независимо выбирают из водорода или С1-4алифатической группы либо два радикала К7 при одном и том же атоме азота взяты вместе с азотом, образуя 5-6-членное гетероарильное или гетеро циклическое кольцо;
каждый К8 независимо выбирают из С1-4алифатической группы;
К9 представляет собой водород;
каждый К10 независимо выбирают из оксо, К11, Т-К11 или У-Т-К11;
каждый К11 независимо выбирают из С!-6алифатической группы, галоида, -С(О)^(К7)2, -ОК7, -ΟΝ, -8К8, -С(О)2К8, -С(О)К7, -СО2К7, -ΝίΙΑ, -С(ОА(К ), -Ν(Η )С(О)К , -Ν(Η )СОД или -ВДК’ДОЖ’Ь;
Т означает линейную или разветвленную С1-4алкиленовую цепочку;
V представляет собой -О-, -НК7)-, -8-, -8(О)-, -8(О)2-, -С(О)- или -СО2-;
К12 означает водород, С1-6алифатическую группу, фенил или бензил.
11. Соединение по п.10, имеющее формулу где К1 означает водород, галоид, метил или амино-;
К2 представляет собой водород, метил или галоид;
К3 означает водород, галоид, алкокси- или (С1-6алифатическую)2аминогруппу; кольцо А замещено 0-2 радикалами К65;
К65 являеся С1-3алифатической группой;
О представляет собой -С(К9)2- или -С(К9)2С(К9)2-;
- 67 009121
С означает -ΝΚ4^5 либо замещенное или незамещенное 5-6-членное гетероциклическое кольцо;
Я4 представляет собой водород или С1-6алифатическую группу;
Я5 означает водород или С!-6алифатическую группу, которая необязательно замещена галоидом, -ОЯ7, -ΟΝ, -8Я8, -С(О)2Я8, -С(О)2уЯ7)2, -С(О)Я7, -СО2Я7, -И(Я7)2, -С(О)УЯ7)2, -\(Я )С(О)Я , -Ы(Я7)СО2Я8 или -Ы(Я7)С(О)УЯ7)2;
каждый Я7 независимо выбирают из водорода или С1-4алифатической группы либо два радикала Я7 при одном и том же атоме азота взяты вместе с азотом, образуя 5-6-членное гетероарильное или гетероциклическое кольцо;
каждый Я8 независимо выбирают из С1-4алифатической группы;
каждый Я9 независимо представляет собой водород или С1-3алифатическую группу.
12. Соединение, выбранное из группы, состоящей из
- 68 009121
- 69 009121
- 70 009121
- 71 009121
- 72 009121
13. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по пп.1, 6 или 10 и фармацевтически приемлемый носитель.
14. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.12 и фармацевтически приемлемый носитель.
15. Способ лечения ΙΚΚ-опосредованного заболевания, заключающийся в назначении пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по пп.1, 6 или 10.
16. Способ по п.15 для лечения воспалительных заболеваний или заболеваний, связанных с иммунитетом.
17. Способ по п.15 для лечения деформирующего артрита, астмы, псориаза, псориазного артрита, хронического обструктивного легочного заболевания, воспалительного заболевания кишечника или рассеянного склероза.
18. Способ по п.15 для лечения рака.
19. Способ по п.18 для лечения рака, лимфомы, множественной миеломы, остеолитического костного метастаза, рака головы или шеи, рака легких, рака предстательной железы или рака поджелудочной железы.
20. Способ по п.19 для лечения рака, представляющего собой лимфому.
21. Способ подавления ΙΚΚ у пациента, который нуждается в лечении, заключающийся в назначе- нии пациенту соединения по пп.1, 6 или 10.
22. Соединение, имеющее формулу
СК,Р13
Н3С сн3
За, где Я13 представляет собой галоид, ОН, ОК15 или защитную группу карбоновой кислоты;
Я15 означает алифатическую группу, арил, гетероарил, аралкил или гетероаралкил;
Я14 представляет собой защитную группу амина, водород или группу -ν-Ο;
V означает -О-. -9-С(О)-, или -С(Я9)2-С(Я9)(Я12)-, или -С(Я9)2-[С(Я9)(Я12)]2-;
О представляет собой -С(Я9)2- или -С(Я9)2С(Я9)2-;
Ο означает -ОН, -ДЯТ5. -Ы(Я9)СОДЯ4Я5, -Ы(Я9)8О2(С1-3алифатический радикал), -Ы(Я9)СОСР3, -Ы(Я9)СО(С1-6алифатический радикал), -Ы(Я9)СО(гетероциклический радикал), -Ы(Я9)СО(гетероарил), -Ы(Я9)СО(арил), 3-7-членное гетероциклическое кольцо или 5-6-членный гетероарил, в котором каждый гетероарил, арил и гетероциклический радикал Ο необязательно замещен 1-3 радикалами Я10;
Я4 означает водород, 3-7-членный гетероциклический радикал или С1-6алифатическую группу;
Я5 представляет собой водород, С1-6алифатическую группу или 3-7-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-2 кольцевых гетероатома, которые выбирают из Ν, О или 8, где Я5 необязательно замещен галоидом, -ОЯ7, -СД, -8Я8, -8(О)2Я8, -8(О)2Д(Я7)2, -С(О)Я7, -СО2Я7, -Д(Я7)2, -С(О)Д(Я7)2, -Д(Я7)С(О)Я7, -Д(Я7)СО2Я8 или -Д(Я7)С(О)Д(Я7)2;
- 73 009121 каждый К7 независимо выбирают из водорода или С1-4алифатической группы либо два радикала К7 при одном и том же атоме азота взяты вместе с азотом, образуя 5-6-членное гетероарильное или гетероциклическое кольцо;
каждый К8 независимо выбирают из С1-4алифатической группы;
каждый К9 независимо выбирают из водорода или С1-3алифатической группы;
каждый К10 независимо выбирают из оксогруппы, -К11, -Т-К11 или -У-Т-К11;
каждый К11 независимо выбирают из С1-6алифатической группы, галоида, -8(О)2Ы(К7)2, -ОК7, -ΟΝ, -8К8, -8(О)2К8, -С(О)К7, -СО2К7, -Ы(К7)2, -С(О)Ы(К7)2, -Ы(К7)С(О)К7, -\(К )СО;К или -\(К )С(О)\(К У;
Т представляет собой линейную или разветвленную С1-4алкиленовую цепочку;
V означает -О-, -Ы(К7)-, -8-, -8(О)-, -8(О)2-, -С(О)- или -СО2-;
К12 представляет собой водород или аминокислотную боковую цепочку.
23. Соединение по п.22, которое представляет собой (8)-3а.
24. Соединение, имеющее формулу где К14 представляет собой защитную группу амина или водород;
К1 означает водород, галоид, С1-3алифатическую группу, амино-, циано-, (С1-3алкил)1-2амино-, С1-3алкокси-, -СОЫН2, -Ы1СОС1У или -СН2ЫН2;
К2 представляет собой водород, галоид, С1-3алифатическую группу, -СЕ3;
К3 означает водород, галоид, С1-6алифатическую группу, С1-6галоидалкил, С1-6алкокси-, гидрокси, амино-, циано- или (С1-6алкил)1-2амино-.
25. Соединение по п.24, которое представляет собой (8)-ГУ.
26. Способ лечения воспалительных заболеваний или заболеваний, связанных с иммунитетом, заключающийся в назначении пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по пп.1, 6 или 10.
27. Способ по п.26 для лечения деформирующего артрита, астмы, псориаза, псориазного артрита, хронического обструктивного легочного заболевания, воспалительного заболевания кишечника или рассеянного склероза.
28. Способ лечения рака, заключающийся в назначении пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по пп.1, 6 или 10.
29. Способ по п.28 для лечения рака, лимфомы, множественной миеломы, остеолитического костного метастаза, рака головы или шеи, рака легких, рака предстательной железы или рака поджелудочной железы.
30. Способ по п.29 для лечения рака, представляющего собой лимфому.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
EA200501584A 2003-04-09 2004-04-09 Бета-карболины, применяемые для лечения воспалительных заболеваний EA009121B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US46146803P 2003-04-09 2003-04-09
PCT/US2004/011080 WO2004092167A1 (en) 2003-04-09 2004-04-09 Beta-carbolines useful for treating inflammatory disease

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200501584A1 EA200501584A1 (ru) 2006-06-30
EA009121B1 true EA009121B1 (ru) 2007-10-26

Family

ID=33299818

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200501584A EA009121B1 (ru) 2003-04-09 2004-04-09 Бета-карболины, применяемые для лечения воспалительных заболеваний

Country Status (22)

Country Link
US (2) US7727985B2 (ru)
EP (1) EP1611134A1 (ru)
JP (1) JP2006522824A (ru)
KR (1) KR20060006031A (ru)
CN (1) CN1802375A (ru)
AU (1) AU2004230952A1 (ru)
BR (1) BRPI0409263A (ru)
CA (1) CA2521300A1 (ru)
CO (1) CO5700746A2 (ru)
CR (1) CR8042A (ru)
EA (1) EA009121B1 (ru)
EC (1) ECSP056145A (ru)
HR (1) HRP20050926A2 (ru)
MA (1) MA27837A1 (ru)
MX (1) MXPA05010793A (ru)
NI (1) NI200500174A (ru)
NO (1) NO20054598L (ru)
OA (1) OA13115A (ru)
RS (1) RS20050832A (ru)
TN (1) TNSN05257A1 (ru)
WO (1) WO2004092167A1 (ru)
ZA (1) ZA200508198B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2615136C2 (ru) * 2011-03-28 2017-04-04 ЭсДжейТи МОЛЕКЬЮЛАР РИСЁРЧ, С.Л. Соединения для лечения метаболического синдрома

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS20050832A (en) 2003-04-09 2007-12-31 Millennium Pharmaceuticals Inc., Beta-carbolines useful for treating inflammatory disease
EP1735311B1 (en) * 2004-04-09 2010-03-31 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Beta-carbolines useful for treating inflammatory disease
US8119655B2 (en) * 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
JP5249772B2 (ja) * 2005-11-22 2013-07-31 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション キナーゼの阻害剤として有用な三環式化合物
WO2007106884A2 (en) 2006-03-15 2007-09-20 Theralogics, Inc. Methods of treating muscular wasting diseases using nf-kb activation inhibitors
WO2008002246A1 (en) * 2006-06-28 2008-01-03 Astrazeneca Ab A pharmaceutical composition comprising an ikk2 inhibitor and a second active ingrdient.
CA2670730A1 (en) * 2006-12-13 2008-06-26 Gilead Sciences, Inc. Monophosphates as mutual prodrugs of anti-inflammatory signal transduction modulators (aistm's) and beta-agonists for the treatment of pulmonary inflammation and bronchoconstriction
US20090131422A1 (en) * 2007-10-23 2009-05-21 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Salts of an IKK inhibitor
US20090137579A1 (en) * 2007-10-23 2009-05-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Mesylate salt of an IKK inhibitor
US20110111417A1 (en) 2008-05-14 2011-05-12 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods and kits for monitoring the effects of immunomodulators on adaptive immunity
BRPI0919282A2 (pt) 2008-10-02 2017-03-28 Asahi Kasei Pharma Corp composto, composição farmacêutica, inibidor de ikkb, método para inibir ikkb, métodos para prevenir e/ou tratar uma doença ou sintoma associado com nf-kb, uma doença ou sintoma associado com ikkb, e uma doença ou sintoma associado com reação inflamatória aguda ou crônica em mamíferos
KR101461767B1 (ko) 2010-03-30 2014-11-13 노파르티스 아게 만성 활성 ｂ-세포-수용체 신호전달이 있는 ｂ-세포 림프종의 치료를 위한 ｐｋｃ 억제제
CN102416014B (zh) * 2011-09-13 2012-11-21 河南中医学院 一种生物碱类成分组合物在制备抗甲型h1n1流感病毒药物中的应用
CN102391323B (zh) * 2011-10-18 2013-09-25 首都医科大学 四氢-β-咔啉衍生物、其制备方法及其用途
KR101646916B1 (ko) 2015-07-13 2016-08-09 강원대학교산학협력단 베타-카르볼린 알칼로이드 화합물을 함유하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 조성물
WO2017067670A1 (en) 2015-10-23 2017-04-27 Pharmathen S.A. A novel process for the preparation of tryptamines and derivatives thereof
CN109593089B (zh) * 2019-01-24 2022-01-28 西南大学 二氮杂螺癸烷哌啶甲酰胺类化合物制备和应用
CN112824387B (zh) * 2019-11-21 2023-03-21 济南尚博生物科技有限公司 一种2-甲基烟酸酯及其制备方法和应用
CN117510494B (zh) * 2023-11-07 2024-04-19 桂林医学院附属医院 β-咔啉-沙利度胺偶联物及其在制备逆转ABT-199耐药的药物中的应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000009492A1 (en) * 1998-08-12 2000-02-24 Pfizer Products Inc. Tace inhibitors
DE19951360A1 (de) * 1999-10-26 2001-05-03 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Indole
WO2001068648A1 (en) * 2000-03-15 2001-09-20 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituted beta-carbolines with ikb-kinase inhibiting activity
WO2003024936A1 (en) * 2001-09-19 2003-03-27 Pharmacia Corporation Substituted pyrazolo compounds for the treatment of inflammation
WO2003039545A2 (en) * 2001-11-07 2003-05-15 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Carboline derivatives as inhibitors of ikb in the treatment of multiple myeloma and others cancers

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP0300894A3 (en) * 2000-03-15 2008-05-28 Sanofi Aventis Deutschland Substituted beta-carbolines, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use
JP2006519855A (ja) * 2003-03-07 2006-08-31 イーライ リリー アンド カンパニー オピオイド受容体アンタゴニスト
RS20050832A (en) 2003-04-09 2007-12-31 Millennium Pharmaceuticals Inc., Beta-carbolines useful for treating inflammatory disease

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000009492A1 (en) * 1998-08-12 2000-02-24 Pfizer Products Inc. Tace inhibitors
DE19951360A1 (de) * 1999-10-26 2001-05-03 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Indole
WO2001068648A1 (en) * 2000-03-15 2001-09-20 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituted beta-carbolines with ikb-kinase inhibiting activity
WO2003024936A1 (en) * 2001-09-19 2003-03-27 Pharmacia Corporation Substituted pyrazolo compounds for the treatment of inflammation
WO2003039545A2 (en) * 2001-11-07 2003-05-15 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Carboline derivatives as inhibitors of ikb in the treatment of multiple myeloma and others cancers

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CASTRO ALFREDO C. ET AL.: BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 13, no. 14, 2003, pages 2419-2422, XP002295562, the whole document *
HOTTELET M. ET AL.: IMFLAMMATION RESEARCH, BIRKHAEUSER VERLAG, BASEL, CH, vol. 49, no. Supplement 2, 24 September, 2000 (2000-09-24), page S91, XP009023847, ISSN: 1023-3830, abstract *
LEE MICHAEL ET AL.: CANCER LETTERS, vol. 101, no. 1, 1996, pages 53-57, XP002295563, abstract *
PALANKI M.S.S.: CURRENT MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 9, no. 2, January, 2002 (2002-01), pages 219-227, XP001118175, ISSN: 0929-8673, the whole document *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2615136C2 (ru) * 2011-03-28 2017-04-04 ЭсДжейТи МОЛЕКЬЮЛАР РИСЁРЧ, С.Л. Соединения для лечения метаболического синдрома

Also Published As

Publication number Publication date
US20040235839A1 (en) 2004-11-25
EA200501584A1 (ru) 2006-06-30
US20100093713A1 (en) 2010-04-15
TNSN05257A1 (en) 2007-07-10
BRPI0409263A (pt) 2006-03-28
WO2004092167A8 (en) 2006-01-05
NO20054598D0 (no) 2005-10-06
KR20060006031A (ko) 2006-01-18
MA27837A1 (fr) 2006-04-03
ZA200508198B (en) 2007-01-31
ECSP056145A (es) 2006-04-19
HRP20050926A2 (en) 2006-06-30
JP2006522824A (ja) 2006-10-05
CO5700746A2 (es) 2006-11-30
EP1611134A1 (en) 2006-01-04
OA13115A (en) 2006-11-10
CR8042A (es) 2006-05-30
CA2521300A1 (en) 2004-10-28
NO20054598L (no) 2005-10-27
RS20050832A (en) 2007-12-31
WO2004092167A1 (en) 2004-10-28
US7727985B2 (en) 2010-06-01
CN1802375A (zh) 2006-07-12
AU2004230952A1 (en) 2004-10-28
NI200500174A (es) 2006-04-17
MXPA05010793A (es) 2005-12-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN115867554B (zh) Brm靶向化合物和相关使用方法
US20100093713A1 (en) Beta-carbolines useful for treating inflammatory disease
CN104693193B (zh) 芳基甲氧基异吲哚啉衍生物和包括其的组合物及它们的使用方法
AU2017304761C1 (en) Pharmaceutical compounds
TWI792158B (zh) 嘧啶酪氨酸激酶抑制劑
JP2022516401A (ja) Ｉｒａｋ分解剤およびそれらの使用
JP2021512158A (ja) Ｒｈｏ関連プロテインキナーゼのモジュレーター
JP2009542638A (ja) グリコーゲン・シンターゼ・キナーゼ（ｇｓｋ３）に関連する疾患の治療のためのイミダゾール−ピリミジン誘導体
CA2935071A1 (en) Piperidine-dione derivatives
BRPI0713578A2 (pt) composto, formulação farmacêutica, uso de um composto, métodos de prevenção e/ou tratamento de condições, de distúrbios, e de doenças, para aumentar a formação óssea, a densidade mineral óssea, e a incidência de fratura, e para melhorar a cicatrização de fratura, e, processo para preparar um composto
EP1735311B1 (en) Beta-carbolines useful for treating inflammatory disease
JP2023525762A (ja) アデノシンａ２ａ受容体のアンタゴニスト
CA2927182A1 (en) Quinolinyl modulators of ror.gamma.t
KR20170097069A (ko) 광범위 활성을 가진 항박테리아 화합물
CN115785074A (zh) Parp7抑制剂及其用途
CA3121376A1 (en) Pharmaceutical compounds and their use as inhibitors of ubiquitin specific protease 19 (usp19)
CA3176957A1 (en) Aminopyrimidine derivatives and their use as aryl hydrocarbon receptor modulators
KR101730205B1 (ko) 신규 (헤테로사이클/테트라히드로피리딘)-(피페라지닐)-1-알카논 및 (헤테로사이클/디히드로피롤리딘)-(피페라지닐)-1-알카논유도체, 및 ｐ75 억제제로서의 그의 용도
HK40083035A (en) Parp7 inhibitor and use thereof
HK1207063A1 (en) Aromatic amide derivative as well as preparation method and medicinal application thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU