[go: up one dir, main page]

EA000605B1 - Аминокислотные производные хиноксалин-2,3-диона, фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической в отношении рецептора глутамата и противосудорожной активностью, способ лечения заболеваний сосудов мозга или судорог и промежуточный продукт - Google Patents

Аминокислотные производные хиноксалин-2,3-диона, фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической в отношении рецептора глутамата и противосудорожной активностью, способ лечения заболеваний сосудов мозга или судорог и промежуточный продукт Download PDF

Info

Publication number
EA000605B1
EA000605B1 EA199800006A EA199800006A EA000605B1 EA 000605 B1 EA000605 B1 EA 000605B1 EA 199800006 A EA199800006 A EA 199800006A EA 199800006 A EA199800006 A EA 199800006A EA 000605 B1 EA000605 B1 EA 000605B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
acetic acid
dioxo
amino
methylamino
ylmethyl
Prior art date
Application number
EA199800006A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199800006A1 (ru
Inventor
Шам Никам
Original Assignee
Варнер-Ламберт Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Варнер-Ламберт Компани filed Critical Варнер-Ламберт Компани
Publication of EA199800006A1 publication Critical patent/EA199800006A1/ru
Publication of EA000605B1 publication Critical patent/EA000605B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C229/14—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of carbon skeletons containing rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
    • C07F9/650994—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Изобретение относится к новым производным хиноксалин-2,3-диона, обладающим ценными биологическими свойствами, более конкретно к аминокислотным производным хиноксалин-2,3-диона, фармацевтической композиции, обладающей антагонистической в отношении рецептора глутамата и противосудорожной активностью, способу лечения заболеваний сосудов мозга или судорог и промежуточному продукту.
Из международной заявки WO 95/12417 от 11 мая 1995 г. известны производные хиноксалин-2,3-диона, обладающие биологическими свойствами, в частности являющиеся антагонистами рецептора глутамата.
Задачей изобретения является расширение ассортимента производных хиноксалин-2,3диона, обладающих ценными биологическими свойствами.
Поставленная задача решается предлагаемыми аминокислотными производными хиноксалин-2,3-диона общей формулы (I)
R4
где R - аминокислотный остаток формулы
R, / 3 —N , \ ’ *4 где RЗ - водород или метил,
R4 - группа формулы о
*6 где R5 -гидроксил, низший алкоксил, амид,
R6 -низший алкил или аралкил,
Ri - водород, бром, нитро,
R2 - низший алкил, винил, при этом R2 может находиться в b-положении, а группа R-CH2 - в а-положении кольца, или их фармацевтически приемлемыми солями.
Предпочитаются соединения формулы (I), выбранные из группы, включающей [(7-бром-2,3-диоксо-6-винил-1,2,3,4тетрагидрохиноксалин-5-илметил)-метиламино]-уксусную кислоту, [(7-бром-6-этил-2,3-диоксо-1,2,3,4тетрагидрохиноксалин-5-илметил)метиламино]-уксусную кислоту, сложный этиловый эфир [(6-этил-7-нитро2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-5 илметил)-метиламино]-уксусной кислоты, [(6-этил-2,3-диоксо-1 ,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-5-илметил)-метиламино]-уксусную кислоту.
К фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям соединений формулы I относятся соли с нетоксическими неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, бромистоводородная кислота, иодистоводородная кислота, фосфористая кислота и др., а также соли с нетоксическими органическими кислотами, такими как алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, замещенные фенилом алкановые кислоты, оксиалкановые кислоты, алкандикарбоновые кислоты, ароматические кислоты, алифатические и ароматические сульфокислоты и др. К таким солям причисляют сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, нитрат, фосфат, кислый фосфат, первичный фосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, иодид, ацетат, пропионат, каприлат, изобутират, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себацинат, фумарат, малеи-нат, манделат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, фталат, фенилсульфонат, толуолсульфонат, фенилацетат, цитрат, лактат, тартрат, метансульфонат и др. Возможны и соли с аминокислотами, как, например, аргинат и др. и глюконат, галактуронат.
Кислотно-аддитивные соли указанных основных соединений получают обычным образом путем контактирования свободного основания с достаточным количеством желаемой кислоты. Свободное основание можно регенерировать путем контактирования соли с основанием и выделения свободного основания обычным образом. Свободные основания отличаются от соответствующих солей определенными физическими свойствами, как растворимостью в полярных растворителях, однако для цели настоящего изобретения соли являются эквивалентами соответственных свободных оснований.
Некоторые из соединений настоящего изобретения могут существовать в нерастворенной форме, а также в растворенной форме, включая гидратированную форму. Как правило, растворенные, в том числе и гидратированные формы являются эквивалентами нерастворенных форм.
Некоторые из соединений настоящего изобретения могут иметься в виде смеси цис- и транс-изомеров или в виде отдельных цис- и транс-изомеров или R- и S-стереоизомеров. Смесь изомеров, а также отдельные изомеры входят в объем настоящего изобретения.
Аминокислотными остатками вышеприведенной формулы являются, например, аланин, β-аланин, цистеин, глицин, фенилаланин и валин.
Предлагаемые соединения обладают ценными биологическими свойствами благодаря их сильному антагонизирующему возбудительную аминокислоту действию в одном из некоторых связывающих сайтов рецепторов глутамата: в связывающем сайте рецептора а-амино-3гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (далее АМПК) или рецептора соли 3карбоксиметил-4-изопропенилпролина (далее: КИПП) на рецепторах АМПК и рецепторах, не связывающихся с рецептором N-метил-О3 аспартата (далее: NMD A) или в сайте глицина (далее: ГЛИ) рецептора NMDA.
Сродство предлагаемых соединений с рецепторами АМПК определялось по способу, описанному Ноиогё Т. и др., Neuroscience Letters, 1985; 54: 27-32. В данном опыте соединения согласно изобретению проявляют выраженную как KT50 активность, равную < 100 мкмоль. Сродство предлагаемых соединений со связывающим сайтом КИПП (рецептора, не связывающегося с NMDA) определялось по способу, описанному London E.D. и Coyle J., Mol. Pharmacol., 1979, 15:492. Сродство предлагаемых соединений со связывающим сайтом глицина рецептора NMDA определялось по способу, описанному Jones S.M. и др., Pharmacol. Methods, 1989; 21:161. Для определения активности функционального антагониста АМПК исследуют действие предлагаемых соединений на повреждение нейронов, вызываемое АМПК, в культурах первичных кортикальных нейронов по способам, похожим на описанные КоН J.-Y. и др., J. Neurosci, 1990; 10:693. Кроме того, повреждение нейронов, вызываемое долговременным воздействием 1 00 мкмоль АМПК, можно определять высвобождением цитозольного энзима, дегидрогеназы молочной кислоты.
Активность соединений настоящего изобретения исследовались в вышеупомянутых опытах. Достигнутые результаты приведены в табл. 1 . Сведенные в табл. 1 данные по КТ50 представляют собой концентрацию (в мкмоль) испытуемого вещества, обеспечивающую 50%ное ингибирование активности рецепторов.
Таблица 1
Соединение примера № KT50 мкмоль
АМПК КИПП ГЛИ
1 1,76 4,68 -
3 2,35 6,72 -
2 0,128 3,48 -
4 3,922 17,05 -
6 0,062 - 0,049
7 0,03 - 0,20
8 0,12 - 1,8
9 >3 - 0,084
10 0,71 - 0,089
Кроме того, предварительным показателем имеющейся ин виво активности на центральную нервную систему по отношению к активности противосудорожного средства и потенциальной нейрозащите является опыт максимального электрошока на мышах штамма CF-1 (20-25 г) при использовании роговых электродов по стандартным способам, описанным недавно Krall и др., Epilepsia, 1988; 19:409-428. Соединения настоящего изобретения, как правило, проявляет выраженную как ЭД50 активность, равную < 50 мг/кг.
Благодаря указанной биологической активности вторым объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической в отношении рецептора глутамата и противосудорожной активностью, которая помимо фармацевтически приемлемого носителя содержит соединения вышеприведенной общей формулы (I) в терапевтически эффективном количестве.
Предлагаемая фармацевтическая композиция может представлять собой любой стандартный лекарственный препарат. Так, например, в качестве твердых препаратов можно назвать таблетки, капсулы, в качестве жидких препаратов - растворы, суспензии, эмульсии, эликсиры или наполненные ими капсулы, причем все эти формы применяют орально; фармацевтическая композиция может иметься и в виде суппозиториев для ректального применения или в виде стерильных инъецируемых растворов для парентерального (в том числе, подкожного) применения.
Третьим объектом настоящего изобретения является способ лечения заболеваний сосудов мозга или судорог путем введения соединений вышеприведенной общей формулы (I) в терапевтически эффективном количестве.
Под терапевтически эффективным количеством понимаются суточные дозы, которые в зависимости от конкретного способа дачи, лекарственной формы, показания, пациента, веса тела пациента и предпочтения и опыта врача находятся в пределах от 0,1 до 1000 мг, предпочтительно от 10 до 50 мг и, в частности, 301 00 мг.
Нижеследующие примеры поясняют получение аминокислотных производных хиноксалин-2,3-диона вышеприведенной общей формулы (I) и являющегося дополнительным объектом настоящего изобретения промежуточного продукта для получения целевого продукта, у которого R означает остаток N-метиламиноуксусной кислоты, R] - бром и R2 винил.
Получение сложного этилового эфира [(2амино-5-бром-3-нитро-6-винилбензил)-метиламино]-уксусной кислоты.
В суспензию 2,86 г (10 ммоль) 5-бром-2метил-7-нитро-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8иламина и 2,76 г (20 ммоль) карбоната калия в среде 50 мл ацетона дают 1,67 г (10 ммоль) этилбромацетата. Реакционную смесь смешивают с обратным холодильником до завершения, определяемого тонкослойной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента смеси петролейного эфира и этилацетата в соотношении, равном 1:1. Летучие вещества испаряются под вакуумом и 150 мл воды прибавляют к желтому остатку. Продукт экстрагируют два раза, используя по 1 50 мл этилацетата, экстракты этилацетата промывают два раза, используя по 50 мл воды, и сушат над сульфатом магния. Продукт очищают хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента смеси петролейного эфира и этилацетата в соотношении, равном 95:5-75:25. Выход: 2,25 г, 60%, температура плавления: 6870°С; масс-спектроскопия (химическая ионизация): М+1 =373. Определяют содержание С, Н и N соединения СЛВ^^ С, 45,18; Н, 4,87; N, 11,29. Найдено: С, 45,46; Н, 4,95; N, 10,99.
Получение сложного этилового эфира [(2,3-диамино-5-бром-6-винилбензил)-метиламино]-уксусной кислоты.
Суспензию 0,5 г (1,34 ммоль) сложного этилового эфира [(2-амино-5-бром-3-нитро-6винилбензил)-метиламино]-уксусной кислоты и 0,5 г никеля Ранея в среде 75 мл тетрагидрофурана подвергают гидрированию газообразным водородом при примерно 350 кПа в устройстве Парра. Реакционную смесь фильтруют, фильтрат испаряется с получением 0,45 г диамина, который используют дальше без дополнительной очистки. Н-ЯМР (CDCl3): 1,59 (т, 3Н, J=7,2 Гц), 2,27 (с, 3Н), 3,22 (с, 2Н), 3,79 (с, 2Н), 4,03 (шир. с, 2Н), 4,18 (кв, 2Н), 5,14 (дд, 1Н, J=1,8 Гц, J=16 Гц), 5,54 (дд, 1Н, J=1,8 Гц, J=10 Гц), 6,59
Получение гидрохлорида [(7-бром-6винил-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохин-оксалин-5-илметил)-метиламино] -уксусной кислоты.
Раствор 0,45 г сложного этилового эфира [(2,3 -диамино-5-бром-6-винилбензил)-метиламино]-уксусной кислоты и 0,327 г (2,6 ммоль) щавелевой кислоты в среде водной 2-н. соляной кислоты нагревают до 80°С. Через 4 ч реакционную смесь охлаждают и растирают в порошок с помощью шпателя с получением не совсем белого осадка, который фильтруют и сушат. Кристаллизуют из смеси воды и ацетона. Выход: 0,162 г, температура плавления > 300°С. Масс-спектроскопия (химическая ионизация): М+1=368. Определяют содержание С, Н и N соединения С14Н14В^3О4 НС1: С, 41,56; Н, 3,74; N, 10,38. Найдено: С, 41,5; Н, 3,87; N,10,05.
Получение сложного этилового эфира [2,3диамино-6-этилбензил)-метиламино]-уксусной кислоты.
Раствор 0,5 г (1,34 ммоль) сложного этилового эфира [(2-амино-5-бром-3-нитро-6-винилбензил)-метиламино]-уксусной кислоты и 0,13 г (1,34 ммоль) ацетата калия в среде этанола подвергают гидрированию газообразным водородом при примерно 350 кПа на 0,1 г 20%-ного палладия на угле в устройстве Парра. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат испаряется в ротационном испарителе с получением 0,42 г полутвердого вещества, которое используют дальше без дополнительной очистки. Н-ЯМР (CDCl3): 1,09 (т, 3Н, J=7,4 Гц), 2,27 (с, 3Н), 2,52 (кв, 2Н), 6,92 (с, 1Н).
Получение [(6-этил-2,3-диоксо-1,2,3,4тетрагидрохиноксалин-5-илметил)-метиламино]-уксусной кислоты.
Раствор 0,42 г сложного этилового эфира [2,3-диамино-6-этилбензил)-метиламино]-уксусной кислоты и 0,327 г (2,6 ммоль) дигидрата щавелевой кислоты в среде 20 мл водной 2-н. соляной кислоты нагревают до 90°С. Реакционную смесь смешивают в течение 1 6 ч и охлаждают. Желто-коричневый осадок выделяют, фильтруют, сушат на воздухе и используют дальше без дополнительной очистки. Выход: 0,368 г, 84%. Масс-спектроскопия (химическая ионизация): М+1 =292.
Получение аммониевой соли [(6-этил-7нитро-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-5-илметил)-метиламино]-уксусной кислоты.
0,368 г [(6-этил-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-5-илметил)-метиламино]-уксусной кислоты растворяют в 5 мл концентрированной серной кислоты. Темный раствор охлаждают до 0°С и 0,5 г (5 ммоль) нитрата калия прибавляют при одновременном смешивании. Реакционную смесь дают нагреваться до комнатной температуры и охлаждают льдом через 12 ч. Светло-коричневый остаток фильтруют, и маточный раствор подщелачивают путем барботирования аммиака. Получают светло-зеленый осадок, который фильтруют и сушат на воздухе. Выход: 0,100 г, 25,4%, температура плавления > 300°С. Масс-спектроскопия (химическая ионизация): М+1 =337.
Получение сложного этилового эфира [(2,3-диамино-5-бром-6-этилбензил)-метиламино]-уксусной кислоты.
Раствор 0,475 г (1 ,27 ммоль) сложного метилового эфира [(2-амино-5-бром-3-нитро-6винилбензил)-метиламино]-уксусной кислоты в среде 75 мл этанола подвергают гидрированию газообразным водородом при примерно 350 кПа в присутствии 0,2 г никеля Ранея. Растворитель испаряется с получением 0,450 г белого продукта, который используют дальше без дополнительной очистки.
Получение [(7-бром-6-этил-2,3-диоксо1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-5-илметил)-метиламино]-уксусной кислоты.
В раствор 0,450 г сложного этилового эфира [(2,3-диамино-5-бром-6-этилбензил)-метиламино]-уксусной кислоты в среде 5 мл 5-н. соляной кислоты при смешивании дают 0,327 г (2,6 ммоль) дигидрата щавелевой кислоты. Реакционную смесь нагревают до 90°С в течение 1 6 ч, после чего дополнительно прибавляют 0,163 г (1 ,3 ммоль) дигидрата щавелевой кислоты. Через два часа смесь охлаждают и выделяют 0,037 г белового осадка с примесями. После дальнейшего охлаждения получают не совсем белое твердое вещество, которое фильтруют, промывают водой и метанолом и сушат. Выход: 0,174 г, 34%, температура плавления > 245248°С. Масс-спектроскопия (химическая ионизация): М-СO2Н+1=326 (-ТОЩ). 1Н-ЯМР (CDCl3): (δ м.д.) 1,15 (т, 3Н, J=8,5 Гц), 2,84 (с, 3Н), 3,11 (кв, 2Н), 4,32 (с, 2Н), 4,71 (с, 2Н, обмен D2O), 7,56 (с, 1Н).
Пример 4
н
Получение сложного этилового эфира [(6этил-2,3-диоксо-1 ,2,3,4-тетрагидрохиноксалин5-илметил)-метиламино]-уксусной кислоты.
Раствор 0,57 г (1,9 ммоль) сложного этилового эфира [(2,3-диамино-6-этилбензил)метиламино]-уксусной кислоты и 0,472 г (4 ммоль) диметилоксалата в среде 5 мл этанола нагревают с обратным холодильником в течение 1 6 ч. Растворитель частично испаряется, а реакционную смесь охлаждают. Получают 0,828 г желто-коричневого осадка. Продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента смеси петролейного эфира и этилацетата в соотношении, равном 95:5-75:25. Выход: 0,274 г, 45%. Массспектроскопия (химическая ионизация):
М+1 =320. Определяют содержание С, Н и N соединения C16H21N3O4: С, 60,18; Н, 6,63; N, 13,16. Найдено: С, 59,87, Н, 6,63, N, 12,74.
Получение сложного этилового эфира [(6этил-7-нитро-2,3-диоксо-1 ,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-5-илметил)-метиламино]-уксусной кислоты.
В раствор 0,1 75 г (0,57 ммоль) сложного этилового эфира [(6-этил-2,3-диоксо-1 ,2,3,4тетрагидрохиноксалин-5-илметил)-метиламино]-уксусной кислоты в среде 2 мл концентрированной серной кислоты, при смешивании и 0°С дают 0,071 г (0,71 ммоль) нитрата калия. Реакционную смесь смешивают в течение 1 6 ч и дают на лед. Коричневый осадок фильтруют, промывают водой и сушат. Продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента смеси трихлорметана и метанола в соотношении, равном 95:5-80:20. Выход: 0,135 г, 65%, температура плавления 110°С (вскипание), 185°С. Массспектроскопия (химическая ионизация):
М+1 =365. Определяют содержание С, Н и N соединения C16H2oN4O6: С, 52,74; Н, 5,53; N, 15,38. Найдено: С, 52,98; Н, 5,48; N, 15,0.
нитрофениламина.
В раствор 2,18 г (6,6 ммоль) тетрабромметана и 1,73 г (6,6 ммоль) трифенилфосфина в среде 100 мл безводного простого эфира, при смешивании в атмосфере азота подают 1,08 г (5,9 ммоль) (2-амино-6-метил-3-нитрофенил)метанола. Реакцию останавливают после регулирования тонкослойной хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента смеси петролейного эфира и этилацетата в соотношении, равном 1:1. Реакционную смесь фильтруют, и фильтрат испаряется. Темножелтый остаток хроматографируют на силикагеле с применением в качестве элюента смеси петролейного эфира и этилацетата в соотношениях 9:1-8:2. Желтое твердое вещество, 0,620 г, 43%, Н-ЯМР (CDCl3): 2,38 (с, 3Н), 4,49 (с, 2Н), 6,45 (шир. с, 2Н), 6,57 (д, 1Н, 8,7 Гц), 8,03 (д, 1Н, 8,7 Гц).
Et - этил
Получение сложного этилового эфира [(2амино-6-метил-3-нитробензил)-метиламино]уксусной кислоты.
В суспензию 0,765 г (5 ммоль) сложного этилового эфира саркозина в виде хлоргидрата в среде 1 0 мл смеси диметилформамида и тетрагидрофурана в соотношении, равном 1:1, при смешивании подают 1 ,01 г (1 0 ммоль) триэтиламина. Через 15 мин прибавляют 0,6 г (2,4 ммоль) 2-бромметил-3-метил-6-нитрофениламина. Реакционную смесь смешивают при комнатной температуре в течение 1 8 ч и подвергают испарению до сухости. Продукт экстрагируют с использованием 1 00 мл трихлорметана, промывают водой и сушат над сульфатом магния. Растворитель испаряется с получением 0,711 г масла, которое хроматографируют на силикагеле с применением в качестве элюента смеси петролейного эфира и этилацетата в соотношении, равном 95:5-80:20. Получают оранжево-желтое твердое вещество. Выход: 0,530 г, 77%. Массспектроскопия (химическая ионизация):
М+1=282.
Получение сложного этилового эфира [(6метил-2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-5-илметил)-метиламино]-уксусной кислоты.
Раствор 0,49 г сложного этилового эфира [(2-амино-6-метил-3-нитробензил)-метиламино]-уксусной кислоты в среде 75 мл тетрагидрофурана подвергают гидрированию газообразным водородом при примерно 350 кПа на 0,2 г никеля Ранея в устройстве Парра. Реакционную смесь фильтруют, 0,500 г темного твердого вещества обрабатывают 0,295 г (2,5 ммоль) диметилоксалата в среде метанола. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 6 ч и подвергают испарению до сухости. Продукт экстрагируют в среде 1 00 мл трихлорметана, промывают водой и сушат над сульфатом магния. 0,689 г неочищенного продукта хроматографируют на силикагеле с применением в качестве элюента смеси трихлорметана и метанола в соотношении, равном 100:195:5, с получением желтого твердого вещества. Выход: 0,38 г, 62%. Масс-спектроскопия (химическая ионизация): М+1 =306.
Аналогично примерам 1-5 получают еще соединения формулы (I), сведенные в табл. 2.
Таблица 2
Пример №. R Т. пл.: °C
6 д HN\ 224
7 ггон ΗΝχ О 320 (разл.)
8 нЛх 260 - 265
9 С+Д» ΗΝχ 232 - 235
10 0-γΕ ΗΝχ 225
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (5)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Аминокислотные производные хиноксалин-2,3-диона общей формулы (I) где R означает
FL / 3 — N \
R4 где
R3 - водород или метил, R4 - группа формулы
О н II
-c-c-r5 , Rs где R5 -гидроксил, низший, алкоксил, амид,
R6 -низший, алкил или аралкил,
Ri - водород, бром, нитро,
R2 - низший алкил, винил, при этом R2 может находиться в b-положении, а группа R-CH2 - в а-положении кольца, или их фармацевтически приемлемые соли.
2. Аминокислотные производные хиноксалин-2,3-диона общей формулы (I) по п.1, представляющие собой соединение из группы, включающей [(7-бром-2,3-диоксо-6-винил-1,2,3,4тетрагидрохиноксалин-5-илметил)-метиламино]-уксусную кислоту, [(7-бром-6-этил-2,3-диоксо-1,2,3,4тетрагидрохиноксалин-5-илметил)-метиламино]-уксусную кислоту, сложный этиловый эфир [(6-этил-7-нитро2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-5илметил)-метиламино]-уксусной кислоты, [(6-этил-7 -нитро -2,3 -диоксо -1,2,3,4тетрагидрохиноксалин-5-илметил)-метиламино]-уксусную кислоту.
3. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической в отношении рецептора глутамата и противосудорожной активностью, содержащая активное вещество и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества она содержит соединения по п. 1 в терапевтически эффективном количестве.
4. Способ лечения заболеваний сосудов мозга или судорог путем введения активного вещества, отличающийся тем, что в качестве активного вещества используют соединения по п. 1 в терапевтически эффективном количестве.
5. Сложный этиловый эфир [(2-амино-5бром-3-нитро-6-винилбензил)-метиламино]уксусной кислоты, являющийся промежуточным продуктом для получения соединения формулы I по п. 1, у которого R означает остаток Nметиламиноуксусной кислоты, R1 - бром и R2 винил.
EA199800006A 1995-06-07 1996-05-13 Аминокислотные производные хиноксалин-2,3-диона, фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической в отношении рецептора глутамата и противосудорожной активностью, способ лечения заболеваний сосудов мозга или судорог и промежуточный продукт EA000605B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/474,878 US5614508A (en) 1995-06-07 1995-06-07 Amino acid derivatives of substituted quinoxaline 2,3-dione derivatives as glutamate receptor antagonists
PCT/US1996/006816 WO1996040649A1 (en) 1995-06-07 1996-05-13 Amino acid derivatives of substituted quinoxaline 2,3-dione derivatives as glutamate receptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199800006A1 EA199800006A1 (ru) 1998-08-27
EA000605B1 true EA000605B1 (ru) 1999-12-29

Family

ID=23885313

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199800006A EA000605B1 (ru) 1995-06-07 1996-05-13 Аминокислотные производные хиноксалин-2,3-диона, фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической в отношении рецептора глутамата и противосудорожной активностью, способ лечения заболеваний сосудов мозга или судорог и промежуточный продукт

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5614508A (ru)
EP (1) EP0832074B1 (ru)
JP (1) JPH11509176A (ru)
KR (1) KR19990022483A (ru)
CN (1) CN1125818C (ru)
AT (1) ATE223388T1 (ru)
AU (1) AU714332B2 (ru)
BG (1) BG63306B1 (ru)
CA (1) CA2219417A1 (ru)
CZ (1) CZ290418B6 (ru)
DE (1) DE69623471T2 (ru)
DK (1) DK0832074T3 (ru)
EA (1) EA000605B1 (ru)
EE (1) EE03352B1 (ru)
ES (1) ES2180771T3 (ru)
GE (1) GEP19991869B (ru)
MX (1) MX9708432A (ru)
NO (1) NO309473B1 (ru)
NZ (1) NZ308316A (ru)
PL (1) PL323738A1 (ru)
PT (1) PT832074E (ru)
SK (1) SK283637B6 (ru)
UA (1) UA54396C2 (ru)
WO (1) WO1996040649A1 (ru)
ZA (1) ZA964787B (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9419318D0 (en) * 1994-09-24 1994-11-09 Pfizer Ltd Therapeutic agents
AU3133697A (en) * 1996-06-05 1998-01-05 Warner-Lambert Company Amide derivatives of substituted quinoxaline 2,3-diones as glutamate receptor antagonists
AU3571997A (en) * 1996-08-01 1998-02-25 Warner-Lambert Company Novel glutamate receptor antagonists: fused cycloalkyl quinoxalinediones
US6015800A (en) * 1997-09-03 2000-01-18 Warner-Lambert Company Substituted quinoxaline-2-ones as glutamate receptor antagonists
IL125950A0 (en) * 1997-09-05 1999-04-11 Pfizer Prod Inc Methods of administering ampa receptor antagonists to treat dyskinesias associated with dopamine agonist therapy
US6391922B1 (en) 1998-01-13 2002-05-21 Synchroneuron, Llc Treatment of posttraumatic stress disorder, obsessive-compulsive disorder and related neuropsychiatric disorders
GB9908175D0 (en) * 1999-04-09 1999-06-02 Lilly Co Eli Method of treating neurological disorders
US20040152694A1 (en) * 2003-02-04 2004-08-05 Istvan Kurucz Methods and compositions for treating inflammatory disorders of the airways
EP2338492A1 (en) 2009-12-24 2011-06-29 Universidad del Pais Vasco Methods and compositions for the treatment of alzheimer
CN103435561B (zh) * 2013-08-19 2016-08-10 上海交通大学 一种新型d-氨基酸氧化酶抑制剂及其制备和应用
CN103664806B (zh) * 2013-12-16 2016-06-29 山东汇海医药化工有限公司 一种n-乙酰乙酰基-6-甲氧基-7-氨基喹喔啉-2，3-二酮的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995012417A1 (en) * 1993-11-05 1995-05-11 Acea Pharmaceuticals, Inc. Alkyl, azido, alkoxy, and fluoro-substituted and fused quinoxalinediones and the use thereof as glycine receptor antagonists

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2271187A (en) * 1939-09-12 1942-01-27 Aluminum Co Of America Sheet handling apparatus
US4206216A (en) * 1976-02-13 1980-06-03 Merck & Co., Inc. Antihypertensive N-heterocyclicalanines
US4156734A (en) * 1976-02-13 1979-05-29 Merck & Co., Inc. Antihypertensive compositions containing an aryl-substituted alanine azo and an arylhydrazino-propionic acid
EP0484437A4 (en) * 1989-07-27 1994-06-01 Searle & Co Renal-selective prodrugs for the treatment of hypertension
EP0488959A3 (en) * 1990-11-28 1992-08-05 Sandoz Ltd. New uses of competitive nmda receptor antagonists
JPH05117276A (ja) * 1991-10-23 1993-05-14 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 新規な３環性キノキサリンジオン誘導体
JPH06228112A (ja) * 1993-02-05 1994-08-16 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd （１ｈ，４ｈ）キノキサリン誘導体
TW260660B (ru) * 1993-04-22 1995-10-21 Sumitomo Pharma
ES2111930T3 (es) * 1993-05-13 1998-03-16 Neurosearch As Antagonistas del acido amp y procedimientos de tratamiento con la ayuda de estos.

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995012417A1 (en) * 1993-11-05 1995-05-11 Acea Pharmaceuticals, Inc. Alkyl, azido, alkoxy, and fluoro-substituted and fused quinoxalinediones and the use thereof as glycine receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
ATE223388T1 (de) 2002-09-15
AU5791896A (en) 1996-12-30
MX9708432A (es) 1998-02-28
CZ290418B6 (cs) 2002-07-17
JPH11509176A (ja) 1999-08-17
CN1125818C (zh) 2003-10-29
BG102080A (en) 1998-11-30
NO975701L (no) 1998-01-30
EP0832074B1 (en) 2002-09-04
WO1996040649A1 (en) 1996-12-19
EE03352B1 (et) 2001-02-15
NO975701D0 (no) 1997-12-05
ES2180771T3 (es) 2003-02-16
BG63306B1 (bg) 2001-09-28
KR19990022483A (ko) 1999-03-25
GEP19991869B (en) 1999-12-06
DE69623471T2 (de) 2003-08-07
AU714332B2 (en) 1999-12-23
UA54396C2 (ru) 2003-03-17
DE69623471D1 (de) 2002-10-10
EA199800006A1 (ru) 1998-08-27
PL323738A1 (en) 1998-04-14
SK158997A3 (en) 1998-05-06
NZ308316A (en) 2001-04-27
SK283637B6 (sk) 2003-11-04
CN1187190A (zh) 1998-07-08
EP0832074A1 (en) 1998-04-01
DK0832074T3 (da) 2002-12-16
PT832074E (pt) 2003-01-31
NO309473B1 (no) 2001-02-05
US5614508A (en) 1997-03-25
ZA964787B (en) 1997-01-08
CA2219417A1 (en) 1996-12-19
CZ371097A3 (cs) 1998-05-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3614851B2 (ja) ガストリンまたはコレシストキニン拮抗剤としてのグルタミン酸の塩基性誘導体
EP1643986A2 (en) Phenylcarboxylate beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer s disease
HUP0004334A2 (en) Substituted 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
WO2001070731A1 (en) Decahydro-isoquinolines
EA000605B1 (ru) Аминокислотные производные хиноксалин-2,3-диона, фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической в отношении рецептора глутамата и противосудорожной активностью, способ лечения заболеваний сосудов мозга или судорог и промежуточный продукт
EP2382206B1 (en) Compounds and methods for the treatment of pain and other diseases
MXPA97008432A (en) Derivatives amino acids of derivatives substituted with quinoxaline 2,3-dione as antagonists of the glutam receptor
EA000762B1 (ru) Производные хиноксалин-2,3-диона и их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтические композиции, обладающие антагонистической активностью в отношении рецептора глютамата и противосудорожной активностью, способы лечения пациентов, страдающих от удара или заболеваний, при помощи этих соединений
EP1841752B1 (en) 3,4-dihydro-2-naphthamide derivatives and their therapeutic applications
MXPA97008431A (en) Derivatives of quinoxaline alkylamines 2,3-diages substituted as antagonists of the glutam receptor
CN114478359B (zh) 氨基甲酸酯类trpv1拮抗/faah抑制双靶点药物及其制备方法和应用
US5071858A (en) Antipsychotic benzothiopyranylamines
WO2015148465A1 (en) Pyrazole compounds selective for neurotensin 2 receptor
JP3734275B2 (ja) グルタミン酸受容体拮抗薬としての置換されたキノキサリン２，３−ジオンの環状アミン誘導体
US6096744A (en) Sulfonamide derivatives of substituted quinoxaline 2,3-diones as glutamate receptor antagonists
JP3270524B2 (ja) 新規イサチンオキシム誘導体、その製造方法および使用方法
US6172065B1 (en) Urea and thiourea derivatives of substituted quinoxaline 2,3-diones as glutamate receptor antagonists
US5912245A (en) Acid amide derivatives and process for the preparation thereof
KR20010092424A (ko) 신규 형태의 축합 피리다지논 화합물
EP0705834A1 (de) Azaaliphatisch Überbrückte Chinoxalin-2,3-dione
EA009373B1 (ru) Производные 8-хлор-2,3-бензодиазепина

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU