EA000740B1 - Process for preparing solid dosage forms of very low-dose drugs and a pharmaceutical obtained therein - Google Patents
Process for preparing solid dosage forms of very low-dose drugs and a pharmaceutical obtained therein Download PDFInfo
- Publication number
- EA000740B1 EA000740B1 EA199800179A EA199800179A EA000740B1 EA 000740 B1 EA000740 B1 EA 000740B1 EA 199800179 A EA199800179 A EA 199800179A EA 199800179 A EA199800179 A EA 199800179A EA 000740 B1 EA000740 B1 EA 000740B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- drug
- carrier
- pharmaceutical composition
- mixture
- excipient
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 18
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 title description 5
- 229940127021 low-dose drug Drugs 0.000 title 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 52
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 51
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 45
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 20
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 15
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 12
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 claims abstract description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 10
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims abstract description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims abstract description 7
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims abstract description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims abstract description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 14
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 12
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 claims description 12
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 4
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims description 4
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- -1 methoxyimino Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 11
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 abstract description 8
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 abstract description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 abstract description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 abstract description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 abstract 1
- HWPKGOGLCKPRLZ-UHFFFAOYSA-M monosodium citrate Chemical compound [Na+].OC(=O)CC(O)(C([O-])=O)CC(O)=O HWPKGOGLCKPRLZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 1
- 239000002524 monosodium citrate Substances 0.000 abstract 1
- 235000018342 monosodium citrate Nutrition 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 4
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 4
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000010408 film Substances 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 238000005204 segregation Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- PWUBONDMIMDOQY-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.CC#N PWUBONDMIMDOQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002535 acidifier Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 238000005453 pelletization Methods 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Description
Настоящее изобретение относится к способу изготовления твердых лекарственных форм и к твердым лекарственным формам, изготовленным посредством этого способа, в частности, к твердым лекарственным формам, содержащим малые дозы лекарства.The present invention relates to a method for producing solid dosage forms and to solid dosage forms made by this method, in particular, to solid dosage forms containing small doses of a drug.
Обычной проблемой при изготовлении твердых лекарственных форм, содержащих лекарства в очень низких дозах, например, в активных дозах около 5-125 микрограммов (мкг) (например, 0,004-0,1% лекарства от общего веса твердых веществ), является обеспечение гомогенности. Техническая проблема заключается в способе равномерного распределения лекарственного вещества среди большого количества частиц наполнителя.A common problem in the manufacture of solid dosage forms containing drugs in very low doses, for example, in active doses of about 5-125 micrograms (µg) (for example, 0.004-0.1% of the drug based on the total weight of solids), is ensuring homogeneity. The technical problem lies in the method of uniform distribution of the drug among a large number of filler particles.
Простейшим способом изготовления таблеток является простое смешивание всех ингредиентов в форме сухих порошков с последующим таблетированием (прямое прессование). Этот способ редко приносит успех в случае лекарств, которые требуются в малых дозах; общей проблемой при этом является сегрегация порошковой смеси в процессе таблетирования. Разновидность этого способа, которая успешно применяется в случае лекарств, которые требуются в малых дозах, известна как тритурация, и иногда называется упорядоченным смешиванием или интерактивным смешиванием. Очень мелкие частицы лекарства сначала смешивают с малой частью наполнителя; полученный продукт затем смешивают с незначительно большей частью наполнителя и продолжают эти действия до тех пор, пока не будет получена нужная смесь. Этот способ основан на электростатическом прилипании мелких частиц лекарства к более крупным частицам наполнителя, что предотвращает сегрегацию. Этот способ пригоден для некоторых лекарств, однако, успех зависит от свойств поверхности как лекарства, так и наполнителя, а сам способ является очень трудоемким. ЕР 0503521 описывает применение этого способа для изготовления стероидных лекарств с высокой связывающей аффинностью и низким потенциалом разделения на составные части смеси по отношению к определенным наполнителям.The simplest method of making tablets is simply mixing all the ingredients in the form of dry powders, followed by tableting (direct compression). This method rarely brings success in the case of drugs that are required in small doses; A common problem with this is segregation of the powder mixture during the tabletting process. A variation of this method, which is successfully used in the case of drugs that are required in small doses, is known as trituration, and is sometimes called orderly mixing or interactive mixing. Very small particles of the drug are first mixed with a small part of the filler; the resulting product is then mixed with a slightly larger portion of the filler and continue these actions until the desired mixture is obtained. This method is based on the electrostatic adhesion of small particles of the drug to larger particles of the filler, which prevents segregation. This method is suitable for some drugs, however, success depends on the surface properties of both the drug and the excipient, and the method itself is very laborious. EP 0 503 531 describes the use of this method for the manufacture of steroid drugs with high binding affinity and low potential for splitting the mixture into certain fillers.
Предпочтительный альтернативный способ изготовления лекарств, которые требуются в малых дозах, известен как влажное гранулирование. Лекарство растворяют в воде или другом растворителе и смешивают с наполнителями, включая связывающий агент, например, повидон, для получения влажной массы, содержащей 5-20% раствора от общего веса грануляционной смеси, которую затем сушат в процессе отдельной стадии способа. Связывающий агент вызывает группирование частиц наполнителя, и после высушивания массы эти группы (гранулы) содержат лекарство или покрыты лекарством. Это эффективно, но обременительно, поскольку стадия сушки требует специального оборудования и обычно происходит при высоких температурах, которые могут вызвать разложение лабильных лекарственных веществ. Помимо этого, использование связывающего агента требует дополнительного включения в композицию дезинтегрирующего агента, такого как гликолят натрий-крахмала или крахмал, для облегчения рассасывания плотной таблетки в желудке.A preferred alternative method of making drugs that are required in small doses is known as wet granulation. The drug is dissolved in water or another solvent and mixed with excipients, including a binding agent, such as povidone, to obtain a wet mass containing 5–20% solution of the total weight of the granulation mixture, which is then dried during a separate process step. The binding agent causes grouping of filler particles, and after drying the mass, these groups (granules) contain the drug or are coated with the drug. This is effective, but burdensome, since the drying stage requires special equipment and usually occurs at high temperatures, which can cause decomposition of labile drugs. In addition, the use of a binding agent requires the additional inclusion of a disintegrating agent in the composition, such as sodium starch glycolate or starch, to facilitate resorption of the dense tablet in the stomach.
Для достижения однородности состава таблеток, содержащих малые дозы лекарственного вещества (1 мкг-10 мг), применялось гранулирование в псевдоожиженном слое (Triel et al., J. Pharm.Pharmacol. 1986, 38, 335-343). При этом способе тонко измельченное лекарственное вещество смешивают в форме порошка с другими наполнителями, затем загружают в гранулятор с псевдоожиженным слоем и порошки агломерируют путем распыления раствора связывающего агента; высушивание происходит одновременно. Этот способ не требует отдельной стадии сушки, но в нем все же необходимо тонко размельчать лекарственное вещество, а также применять отдельную стадию смешивания перед гранулированием. Он также требует специального оборудования и точной оптимизации параметров технологического процесса.To achieve homogeneity of the composition of tablets containing small doses of the drug substance (1 μg-10 mg), granulation in a fluidized bed was applied (Triel et al., J. Pharm. Pharmacol. 1986, 38, 335-343). In this method, the micronized drug substance is mixed in powder form with other excipients, then loaded into a fluid bed granulator and the powders are agglomerated by spraying a solution of a binding agent; drying occurs at the same time. This method does not require a separate drying stage, but it still needs to finely grind the medicinal substance, as well as to apply a separate mixing stage before granulating. It also requires special equipment and precise optimization of process parameters.
Другой способ изготовления композиций лекарств, требующихся в малых дозах, известен как гранулирование с носителем (Michoel et al., Pharmaceutical Technology June 1988, 66-84). При этом способе производится распыление раствора связывающего агента, такого как повидон, в воде на относительно большие частицы наполнителя, такого как водная лактоза, а затем - распыление на них маленьких частиц лекарственного вещества, в результате чего наполнитель покрывается частицами лекарственного вещества, которые налипают благодаря связывающему агенту. Количество используемого раствора составляло 3,3-3,5% от общего веса грануляционной смеси. Этот способ применялся для изготовления композиции, содержащей 4-5 вес.% лекарственного вещества. Этот способ также требует стадии высушивания; частицы лекарственного вещества должны быть очень маленькими, что часто требует дополнительной стадии сверхтонкого помола, а очень тонкий порошок лекарственного вещества может вообще практически не обладать свойствами текучести; поэтому такой состав требует включения дезинтегрирующего агента.Another method of making low dose dosage formulations is known as carrier granulation (Michoel et al., Pharmaceutical Technology June 1988, 66-84). In this method, a solution of a binding agent, such as povidone, is sprayed into water on relatively large particles of a filler, such as aqueous lactose, and then small particles of a medicinal substance are sprayed onto them, resulting in the filler being covered with particles of a medicinal substance, which adhere to the agent. The amount of the solution used was 3.3–3.5% of the total weight of the granulation mixture. This method was used for the manufacture of a composition containing 4-5 wt.% Medicinal substance. This method also requires a drying step; the particles of the medicinal substance must be very small, which often requires an additional stage of superfine grinding, and a very fine powder of the medicinal substance may have practically no flow properties at all; therefore, such a composition requires the inclusion of a disintegrant.
Dahl et al., Drug Development and Industrial Pharmacy 1990, 16 (12), 1881-1891, описывают изготовление композиций для твердых капсул с помощью напыления жидкого носителя лекарства. Образец лекарства растворяют в нелетучем растворителе, пропиленкарбонате, и распыляют на способный прессоваться сахар при загрузке лекарства в количестве приблизительно 0,01% от общего веса твердых веществ, до получения конечной стандартной дозы 35 мкг. Растворитель, будучи нелетучим, остается в смеси. Его добавляют в количестве приблизительно 5% от общего веса композиции; более низкие соотношения растворителя и твердых веществ приводили к пониженной способности дезинтеграции и растворения. Полученный порошок до некоторой степени липкий создавал некоторые трудности в работе автоматических инкапсулирующих машин и, вполне вероятно, будет также создавать проблемы при таблетировании.Dahl et al., Drug Development and Industrial Pharmacy 1990, 16 (12), 1881-1891, describe the manufacture of compositions for hard capsules by spraying a liquid carrier drug. A sample of the drug is dissolved in a non-volatile solvent, propylene carbonate, and sprayed onto compactable sugar when the drug is loaded in an amount of approximately 0.01% of the total weight of solids, until a final standard dose of 35 μg is obtained. The solvent, being non-volatile, remains in the mixture. It is added in an amount of about 5% by weight of the total composition; lower ratios of solvent and solids resulted in a reduced ability to disintegrate and dissolve. The resulting powder, to some extent sticky, created some difficulties in the operation of automatic encapsulating machines and, quite likely, will also create problems when pelletizing.
Yalkowski (US 4 489 026) описывает способ, который включает очень медленное распыление разбавленного раствора лекарственного вещества в летучем инертном растворителе, предпочтительно в органическом растворителе с точкой кипения ниже 80°С, на порошок наполнителя, находящийся в открытом поддоне для нанесения покрытия; постоянный поток воздуха высушивает продукт во время процесса распыления. Этот способ был применен для лекарств со стандартной дозой 10 мкг и менее. Скорость распыления ограничена 1-10 мл/мин, что делает этот способ подходящим только для очень малых партий лекарства (в приведенном примере изготавливали 1000 таблеток). Весовое соотношение раствора и носителя составляло 15%; помимо этого, использование летучих органических жидкостей в настоящее время рассматривается как значительная опасность, что требует процессов рекуперации растворителей и взрывобезопасного оборудования.Yalkowski (US 4,489,026) describes a method that includes very slow spraying of a dilute drug solution in a volatile inert solvent, preferably in an organic solvent with a boiling point below 80 ° C, onto the filler powder in the open coating pan; constant air flow dries the product during the spraying process. This method was applied to drugs with a standard dose of 10 μg or less. The spray rate is limited to 1-10 ml / min, which makes this method suitable only for very small batches of medication (in the example above, 1000 tablets were made). The weight ratio of solution and carrier was 15%; In addition, the use of volatile organic liquids is currently regarded as a significant hazard, which requires the recovery of solvents and explosion-proof equipment.
Katdare (US 4 898 736) описывает упрощенный вариант этого способа, пригодный для стандартных доз 50-1000 мкг; лекарственное вещество, растворенное в легко выпариваемом растворителе, таком как этанол, метанол, ацетон или тетрагидрофуран, просто смешивают с наполнителями в соотношении 2,26 или 6,75%, а затем высушивают, после чего добавляют смазывающий агент и таблетируют. Этот процесс в принципе пригоден для использования в промышленном производстве, но имеются проблемы, связанные с применением летучих органических растворителей.Katdare (US 4 898 736) describes a simplified version of this method, suitable for standard doses of 50-1000 μg; The drug substance dissolved in an easily evaporated solvent, such as ethanol, methanol, acetone or tetrahydrofuran, is simply mixed with excipients in a ratio of 2.26 or 6.75%, then dried, and then a lubricant is added and tableted. This process is in principle suitable for use in industrial production, but there are problems associated with the use of volatile organic solvents.
Согласно настоящему изобретению, обеспечивается способ изготовления композиций лекарственных веществ, который включает смешивание частиц носителя с водным раствором лекарственного вещества при количестве раствора 1-3% от общего веса смеси.According to the present invention, there is provided a method of making compositions of medicinal substances, which comprises mixing carrier particles with an aqueous solution of a medicinal substance with a solution amount of 1-3% of the total weight of the mixture.
Конечную смесь можно изготавливать в форме пригодных стандартных доз, например, путем таблетирования и, необязательно, нанесения покрытия на таблетки или путем помещения в капсулы.The final mixture can be made in the form of suitable standard doses, for example, by tableting and, optionally, coating the tablets or by placing in capsules.
Может быть удобно изготавливать первоначальную смесь лекарства и носителя с более высокой концентрацией лекарства, а затем, на отдельной стадии, смешивать ее с оставшимся носителем, что может быть особенно полезным, если требуется изготовление таблеток с различным содержанием лекарственного вещества. Отдельная стадия смешивания способствует высушиванию благодаря эффекту разбавления, т.е. остаточная вода распределяется в большем количестве порошка носителя, а также благодаря более продолжительному времени перемешивания. Удобно, чтобы разбавление составляло от 4/1 до 40/1 носителя к концентрату по весу, в зависимости от технологических характеристик носителя. Удобное соотношение разбавления для моногидрата лактозы составляет 1 0/1 .It may be convenient to produce the initial mixture of drug and carrier with a higher concentration of the drug, and then, in a separate stage, mix it with the remaining carrier, which can be especially useful if you need to make tablets with different content of drug substance. A separate mixing stage promotes drying due to the dilution effect, i.e. residual water is distributed in a larger amount of carrier powder, as well as due to a longer mixing time. Conveniently, the dilution ranges from 4/1 to 40/1 of the carrier to concentrate by weight, depending on the technological characteristics of the carrier. A convenient dilution ratio for lactose monohydrate is 10/1.
Если стадия разбавления не применяется, весовое соотношение раствор/смесь более предпочтительно составляет 2% по весу.If the dilution step is not applied, the solution / mixture weight ratio is more preferably 2% by weight.
Оптимальное количество раствора будет зависеть от абсорбирующих свойств частиц носителя, растворимости лекарственного вещества и характеристик оборудования для смешивания; количество раствора подбирают таким образом, чтобы обеспечить равномерное распределение лекарственного вещества, избегая, в то же время, стадии термической сушки.The optimal amount of solution will depend on the absorbing properties of the carrier particles, the solubility of the drug substance and the characteristics of the mixing equipment; the amount of solution is chosen in such a way as to ensure uniform distribution of the drug substance, while avoiding the stage of thermal drying.
Стадия смешивания предпочтительно выполняется в смесителе с высоким сдвигом.The mixing step is preferably performed in a high shear mixer.
Носитель может представлять собой любой подходящий растворимый, поддающийся прямому прессованию, фармацевтически приемлемый наполнитель, такой как безводная лактоза, моногидрат лактозы, маннит, или нерастворимый, поддающийся прямому прессованию, фармацевтически приемлемый наполнитель, такой как микрокристаллическая целлюлоза или вторичный кислый фосфат кальция, предпочтительным является растворимый наполнитель.The carrier can be any suitable soluble, directly compressible, pharmaceutically acceptable excipient, such as anhydrous lactose, lactose monohydrate, mannitol, or insoluble, direct compressible, pharmaceutically acceptable excipient, such as microcrystalline cellulose or secondary calcium phosphate acidic, preferable soluble filler.
С помощью способа настоящего изобретения можно изготавливать фармацевтические композиции любого лекарства, имеющего достаточную степень растворимости в воде. Концентрация лекарственного вещества в растворе зависит от требуемой стандартной дозы, причем верхний предел зависит от растворимости лекарственного вещества.Using the method of the present invention, it is possible to manufacture pharmaceutical compositions of any drug having a sufficient degree of solubility in water. The concentration of drug in solution depends on the required standard dose, with the upper limit depending on the solubility of the drug.
Во время перемешивания частицы носителя равномерно покрываются очень тонкой пленкой раствора лекарственного вещества. Некоторое количество воды естественным образом испаряется во время перемешивания, поскольку обычно в смесителе существует небольшой ток воздуха; остающееся количество настолько незначительно, что специальной сушки не требуется. Если на таблетки наносят пленочное покрытие, дополнительное подсушивание может быть достигнуто в процессе нанесения покрытия.During mixing, the carrier particles are uniformly covered with a very thin film of the drug solution. Some water naturally evaporates during mixing, since usually there is a small amount of air in the mixer; the remaining amount is so insignificant that special drying is not required. If film coating is applied to the tablets, additional drying can be achieved during the coating process.
Способ настоящего изобретения имеет ряд преимуществ:The method of the present invention has several advantages:
- он не требует размалывания лекарственного вещества,- it does not require grinding the medicinal substance,
- нет необходимости в стадии высушивания. Это упрощает технологию и снижает стоимость производства; термолабильные лекарственные вещества не повреждаются температу5 рой, которая требуется для сушки; в случае сильнодействующих лекарств отсутствие стадии высушивания помогает избежать образования пыли, повышая безопасность занятых в производстве рабочих,- no need for drying. This simplifies the technology and reduces production costs; thermo labile medicinal substances are not damaged by the temperature required for drying; in the case of potent drugs, the absence of a drying stage helps to avoid the formation of dust, increasing the safety of the workers involved in the production,
- не применяются летучие органические растворители,- do not apply volatile organic solvents,
- нет необходимости в добавлении связывающего агента,- there is no need to add a binding agent,
- нет необходимости в добавлении дезинтегрирующего агента, если наполнитель обладает хорошей растворимостью.- it is not necessary to add a disintegrant if the filler has good solubility.
Необязательные добавки к конечной смеси включают дезинтегрирующий агент; ряд кислотных или щелочных наполнителей для улучшения химической стабильности лекарственного вещества в композиции, таких как первичный кислый цитрат натрия, предпочтительно, включают в первоначальную смесь; смазывающий агент, такой как стеарат магния, и агент, обеспечивающий скольжение, такой как коллоидный диоксид кремния.Optional additives to the final mixture include a disintegrant; a number of acidic or alkaline excipients to improve the chemical stability of the drug substance in the composition, such as primary acidic sodium citrate, are preferably included in the initial mixture; a lubricant such as magnesium stearate; and a glidant such as colloidal silicon dioxide.
Настоящее изобретение дополнительно обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую лекарственное вещество, составленную согласно способу настоящего изобретения, а также применение указанной композиции в качестве активного терапевтического вещества.The present invention further provides a pharmaceutical composition comprising a drug substance formulated according to the method of the present invention, as well as the use of said composition as an active therapeutic substance.
Настоящее изобретение дополнительно обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую лекарственное вещество, которую возможно получить способом настоящего изобретения, а также применение указанной композиции в качестве активного терапевтического вещества.The present invention further provides a pharmaceutical composition comprising a drug substance that can be obtained by the method of the present invention, as well as the use of said composition as an active therapeutic substance.
Способ настоящего изобретения особенно полезен для изготовления композиций [R-(Z)]α-( метоксиимино )-α-( 1 -азабицикло [2.2.2]окт-3 ил)ацетонитрила моногидрохлорида (соединение X) с активными дозами около 5-125 микрограммов (мкг). Соединение Х и способы его получения раскрываются в ЕР-А-0392803, WO 95/31456 и WO 93/17018.The method of the present invention is particularly useful for the manufacture of [R- (Z)] α- (methoxyimino) -α- (1-azabicyclo [2.2.2] oct-3 yl) acetonitrile monohydrochloride compositions (compound X) with active doses of about 5-125 micrograms (mcg). Compound X and methods for its preparation are disclosed in EP-A-0392803, WO 95/31456 and WO 93/17018.
В частности, настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую фармацевтически приемлемый носитель и соединение Х при соотношении до 0,1% веса лекарства по отношению к носителю, 0% летучего органического растворителя и 0% связывающего агента.In particular, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier and compound X in a ratio of up to 0.1% by weight of the drug relative to the carrier, 0% of a volatile organic solvent and 0% of a binding agent.
ЕР-А-0392803 предлагает удобную суточную дозу соединения Х и других соединений, раскрываемых в этом патенте, которая составляет 0,01-5 мг/кг. При введении людям неожиданно было установлено, что эффективность как усилителя познавательной способности может быть получена при суточных дозах менее 0,01 мг/кг, более конкретно 0,003 мг/кг и менее, например, 0,0001-0,003 мг/кг, таких как 0,000350,003 мг/кг, 0,0007-0,003 мг/кг, 0,0001-0,0007 мг/кг или 0,00035-0,002 мг/кг.EP-A-0392803 offers a convenient daily dose of compound X and other compounds disclosed in this patent, which is 0.01-5 mg / kg. When administered to humans, it has surprisingly been found that efficacy as an enhancer of cognitive ability can be obtained with daily doses of less than 0.01 mg / kg, more specifically, 0.003 mg / kg or less, for example, 0.0001-0.003 mg / kg, such as 0 , 000350.003 mg / kg, 0.0007-0.003 mg / kg, 0.0001-0.0007 mg / kg or 0.00035-0.002 mg / kg.
Подходящими стандартными дозами для получения таких суточных доз являются 5, 12,5, 25, 50 и 75 мкг, которые вводят два раза в день, и, в случае 50 мкг, один раз в день. Такие стандартные дозы рассчитываются на основании веса пациента 50-75 кг. Настоящее изобретение распространяется на способ, применение и композицию, описанные выше, в которой соединение Х представлено в таких стандартных дозах.Suitable standard doses for such daily doses are 5, 12.5, 25, 50 and 75 μg, which are administered twice a day, and, in the case of 50 μg, once a day. Such standard doses are calculated based on patient weight 50-75 kg. The present invention extends to the method, use and composition described above, in which compound X is present in such standard doses.
Настоящее изобретение обеспечивает также фармацевтическую композицию, включающую соединение Х настоящего изобретения и/или изготовленную в соответствии со способом настоящего изобретения, в форме стандартной дозы, выбранной в пределах 5-125 мкг на стандартную дозу, такой как 5, 12,5, 25, 50 или 75 мкг на стандартную дозу.The present invention also provides a pharmaceutical composition comprising a compound X of the present invention and / or manufactured in accordance with the method of the present invention, in the form of a standard dose selected from 5-125 μg per standard dose, such as 5, 12.5, 25, 50 or 75 mcg per dose.
Пример. Изготовление композиции соединения Х.Example. The manufacture of the composition of compound X.
Для изготовления 100 кг смеси для таблетирования или инкапсулирования с содержанием лекарственного вещества 100 мкг на 150 мг наполнителяFor the manufacture of 100 kg of a mixture for tabletting or encapsulating with a drug content of 100 μg per 150 mg of excipient
- растворяют 67 г лекарственного вещества в 1 л воды (т.е. 1% воды (1,067% раствор) на весовой основе),- dissolve 67 g of the drug in 1 l of water (ie, 1% water (1.067% solution) on a weight basis),
- медленно добавляют полученный раствор к 1 00 кг моногидрата лактозы сорта для прямого прессования в смесителе-грануляторе с высоким сдвигом,- slowly add the resulting solution to 1 00 kg of lactose monohydrate variety for direct compression in the mixer-granulator with a high shear,
- смешивают с 0,25 кг смазывающего агента (стеарата магния) и 0,15 кг агента, обеспечивающего скольжение (коллоидного диоксида кремния),- mixed with 0.25 kg of a lubricating agent (magnesium stearate) and 0.15 kg of a gliding agent (colloidal silicon dioxide),
- таблетируют,- tableted
- наносят пленочное покрытие (необязательно).- film coated (optional).
Для изготовления 1 00 кг смеси для таблетирования или инкапсулирования с содержанием лекарственного вещества 100 мкг на 150 мг наполнителя способом концентратаFor the manufacture of 1 00 kg of mixture for tabletting or encapsulating with the content of the medicinal substance 100 μg per 150 mg of filler by the method of concentrate
- растворяют 67 г лекарственного вещества в 0,1 л воды,- dissolve 67 g of the drug in 0.1 l of water,
- медленно добавляют полученный раствор к 9,8 кг моногидрата лактозы сорта для прямого прессования и 0,2 кг подкисляющего агента (первичный кислый цитрат натрия) в смесителегрануляторе с высоким сдвигом, после чего добавляют еще 0,1 л воды для ополаскивания использованных контейнеров, при интенсивном перемешивании со скоростью вращения измельчителя около 1500 об./мин, а затем повышают скорость до 3000 об./мин, при общем времени перемешивания 10-20 мин (например, общее количество 2% воды (2,67% раствор) добавляют на весовой основе относительно количества концентрата),- slowly add the resulting solution to 9.8 kg of lactose monohydrate variety for direct compression and 0.2 kg of acidifying agent (primary acid sodium citrate) in a high shear mixer mixer, then add another 0.1 l of water to rinse used containers, with vigorous stirring at a chopper speed of about 1500 rpm and then increase the speed to 3000 rpm with a total mixing time of 10-20 min (for example, the total amount of 2% water (2.67% solution) is added per weight basis regarding the amount concentrate)
- просеивают полученный концентрат в барабанную мешалку,- sift the resulting concentrate in a drum mixer,
- смешивают с оставшимися 88 кг лактозы и 1,8 кг первичного кислого цитрата натрия, затем смешивают с 0,15 кг агента, обеспечи7 вающего скольжение (коллоидного диоксида кремния) и 0,25 кг смазывающего агента (стеарата магния),- mixed with the remaining 88 kg of lactose and 1.8 kg of sodium citrate, then mixed with 0.15 kg of gliding agent (colloidal silicon dioxide) and 0.25 kg of lubricant (magnesium stearate),
- таблетируют,- tableted
- наносят пленочное покрытие (необязательно).- film coated (optional).
Для изготовления стандартных доз 75, 50, 25, 12,5 и 5 мкг в 150 мг наполнителя количество лекарственного вещества, которое используется в вышеописанных способах, составляет 50, 33,6, 16,8, 8,4 и 3,3 г, соответственно.For the manufacture of standard doses of 75, 50, 25, 12.5 and 5 μg in 150 mg of excipient, the amount of drug used in the methods described above is 50, 33.6, 16.8, 8.4 and 3.3 g, respectively.
Claims (17)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9515624.6A GB9515624D0 (en) | 1995-07-29 | 1995-07-29 | Novel process |
| GBGB9606684.0A GB9606684D0 (en) | 1996-03-29 | 1996-03-29 | Novel process |
| PCT/EP1996/003326 WO1997004750A2 (en) | 1995-07-29 | 1996-07-29 | Process for preparing solid dosage forms of very low-dose drugs |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA199800179A1 EA199800179A1 (en) | 1998-10-29 |
| EA000740B1 true EA000740B1 (en) | 2000-02-28 |
Family
ID=26307485
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA199901055A EA199901055A1 (en) | 1995-07-29 | 1996-07-29 | PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE TREATMENT AND / OR PREVENTION OF DEMENTIA |
| EA199800179A EA000740B1 (en) | 1995-07-29 | 1996-07-29 | Process for preparing solid dosage forms of very low-dose drugs and a pharmaceutical obtained therein |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA199901055A EA199901055A1 (en) | 1995-07-29 | 1996-07-29 | PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE TREATMENT AND / OR PREVENTION OF DEMENTIA |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0841902A2 (en) |
| JP (1) | JPH11510493A (en) |
| KR (1) | KR19990035972A (en) |
| CN (1) | CN1196677A (en) |
| AP (1) | AP858A (en) |
| AR (1) | AR004178A1 (en) |
| AU (1) | AU716961B2 (en) |
| BG (1) | BG102266A (en) |
| BR (1) | BR9609804A (en) |
| CA (1) | CA2228048A1 (en) |
| CZ (1) | CZ24798A3 (en) |
| DZ (1) | DZ2077A1 (en) |
| EA (2) | EA199901055A1 (en) |
| HU (1) | HUP9900521A3 (en) |
| IL (1) | IL122897A0 (en) |
| MA (1) | MA23953A1 (en) |
| MX (1) | MX9800809A (en) |
| NO (1) | NO980384L (en) |
| NZ (1) | NZ315632A (en) |
| OA (1) | OA10659A (en) |
| PL (1) | PL325242A1 (en) |
| SK (1) | SK11098A3 (en) |
| TR (1) | TR199800156T1 (en) |
| UY (1) | UY24297A1 (en) |
| WO (1) | WO1997004750A2 (en) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9619074D0 (en) * | 1996-09-12 | 1996-10-23 | Smithkline Beecham Plc | Composition |
| IL138192A0 (en) * | 1998-03-11 | 2001-11-25 | Smithkline Beecham Plc | Controlled release oral dosage forms |
| FR2796840B1 (en) * | 1999-07-26 | 2003-06-20 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | LOW-DOSE TABLETS AND METHOD OF PREPARATION |
| WO2002047693A2 (en) | 2000-12-14 | 2002-06-20 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Steroid hormone products comprising a stabilizing agent in non-crystalline form |
| EP1734930A2 (en) * | 2004-04-09 | 2006-12-27 | Smithkline Beecham Corporation | Low dose pharmaceutical products |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4489026A (en) * | 1982-09-07 | 1984-12-18 | The Upjohn Company | Process for preparing solid unit dosage forms of ultra-low dose drugs |
| JPS5970614A (en) * | 1982-10-14 | 1984-04-21 | Asahi Chem Ind Co Ltd | Wet solid pharmaceutical preparation of very small amount of main drug |
| US4898736A (en) * | 1988-03-09 | 1990-02-06 | Merck & Co., Inc. | Method for tablet preparation |
| EP0392803B1 (en) * | 1989-04-13 | 2004-06-16 | Beecham Group p.l.c. | Novel compounds |
| ZA939565B (en) * | 1993-12-21 | 1994-08-11 | Applied Analytical Ind Inc | Method for preparing low dose pharmaceutical products. |
-
1996
- 1996-07-25 AR ARP960103748A patent/AR004178A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-07-26 MA MA24329A patent/MA23953A1/en unknown
- 1996-07-26 UY UY24297A patent/UY24297A1/en not_active IP Right Cessation
- 1996-07-27 DZ DZ960121A patent/DZ2077A1/en active
- 1996-07-29 SK SK110-98A patent/SK11098A3/en unknown
- 1996-07-29 TR TR1998/00156T patent/TR199800156T1/en unknown
- 1996-07-29 BR BR9609804A patent/BR9609804A/en not_active Application Discontinuation
- 1996-07-29 WO PCT/EP1996/003326 patent/WO1997004750A2/en not_active Application Discontinuation
- 1996-07-29 MX MX9800809A patent/MX9800809A/en unknown
- 1996-07-29 EA EA199901055A patent/EA199901055A1/en unknown
- 1996-07-29 PL PL96325242A patent/PL325242A1/en unknown
- 1996-07-29 EA EA199800179A patent/EA000740B1/en not_active IP Right Cessation
- 1996-07-29 CN CN96197054A patent/CN1196677A/en active Pending
- 1996-07-29 KR KR1019980700633A patent/KR19990035972A/en not_active Ceased
- 1996-07-29 HU HU9900521A patent/HUP9900521A3/en unknown
- 1996-07-29 AU AU67384/96A patent/AU716961B2/en not_active Ceased
- 1996-07-29 JP JP9507243A patent/JPH11510493A/en active Pending
- 1996-07-29 EP EP96927621A patent/EP0841902A2/en not_active Withdrawn
- 1996-07-29 CZ CZ98247A patent/CZ24798A3/en unknown
- 1996-07-29 NZ NZ315632A patent/NZ315632A/en unknown
- 1996-07-29 CA CA002228048A patent/CA2228048A1/en not_active Abandoned
- 1996-07-29 IL IL12289796A patent/IL122897A0/en unknown
- 1996-07-29 AP APAP/P/1998/001170A patent/AP858A/en active
-
1998
- 1998-01-28 OA OA9800013A patent/OA10659A/en unknown
- 1998-01-28 NO NO980384A patent/NO980384L/en unknown
- 1998-02-20 BG BG102266A patent/BG102266A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TR199800156T1 (en) | 1998-04-21 |
| EP0841902A2 (en) | 1998-05-20 |
| CN1196677A (en) | 1998-10-21 |
| HUP9900521A2 (en) | 1999-06-28 |
| NO980384D0 (en) | 1998-01-28 |
| AP858A (en) | 2000-07-12 |
| AR004178A1 (en) | 1998-11-04 |
| CZ24798A3 (en) | 1998-06-17 |
| AU716961B2 (en) | 2000-03-09 |
| WO1997004750A3 (en) | 1997-03-27 |
| KR19990035972A (en) | 1999-05-25 |
| NO980384L (en) | 1998-03-26 |
| AU6738496A (en) | 1997-02-26 |
| BR9609804A (en) | 1999-07-06 |
| EA199901055A1 (en) | 2000-06-26 |
| OA10659A (en) | 2002-09-18 |
| HUP9900521A3 (en) | 2001-04-28 |
| EA199800179A1 (en) | 1998-10-29 |
| PL325242A1 (en) | 1998-07-06 |
| AP9801170A0 (en) | 1998-01-31 |
| BG102266A (en) | 1998-10-30 |
| SK11098A3 (en) | 1998-07-08 |
| WO1997004750A2 (en) | 1997-02-13 |
| IL122897A0 (en) | 1998-08-16 |
| MX9800809A (en) | 1998-04-30 |
| JPH11510493A (en) | 1999-09-14 |
| DZ2077A1 (en) | 2002-07-22 |
| UY24297A1 (en) | 1997-01-23 |
| NZ315632A (en) | 1999-11-29 |
| CA2228048A1 (en) | 1997-02-13 |
| MA23953A1 (en) | 1997-04-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100348842B1 (en) | Pharmaceutical Compositions Stabilized with Basic Substances | |
| EP0847273B1 (en) | Improved pharmaceutical ion exchange resin composition | |
| US20090232897A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising conjugated estrogens | |
| NO311492B1 (en) | Process for the preparation of dosage units comprising one steroid progestogen, by wet granulation, and tablets thereof | |
| JP5627062B1 (en) | Solid composition of aminocarboxylic acid salt | |
| US20020150618A1 (en) | Process for preparing solid dosage forms of very low-dose drugs | |
| EP0159852A2 (en) | Directly compressible pharmaceutical compositions | |
| CN111920778A (en) | Levetiracetam tablet and preparation method thereof | |
| KR0170380B1 (en) | Stabilizing system for solid dosage forms | |
| Kukkar et al. | Mixing and formulation of low dose drugs: underlying problems and solutions | |
| AU759869B2 (en) | Pharmaceutical formulations | |
| EA000740B1 (en) | Process for preparing solid dosage forms of very low-dose drugs and a pharmaceutical obtained therein | |
| US8062664B2 (en) | Process for preparing formulations of lipid-regulating drugs | |
| SK50132006A3 (en) | Fluconazole capsules with improved release | |
| CA2275626C (en) | Homogeneous preformulations containing high concentrations of steroids, for producing low-dose solid and semi-solid pharmaceutical preparations | |
| MXPA98000809A (en) | Procedure to prepare forms of solid doses of very low dose of farm | |
| JPH08325142A (en) | Preparation containing iodoisopropamide | |
| AU751607B2 (en) | Method of treatment of dementia | |
| JP2000239185A (en) | Pharmaceutical composition | |
| KR920008161B1 (en) | Process for preparing omeprazole oral preparation | |
| AU2019308862B2 (en) | Solid pharmaceutical cytisine composition | |
| US20120100211A1 (en) | Material and process for incorporation of low dosage active pharmaceutical ingredients and use thereof | |
| JP2005529929A (en) | Progestagen dosage unit | |
| US20060177512A1 (en) | Process for preparing formulations of lipid-regulating drugs | |
| MXPA06000111A (en) | Process for preparing formulations of lipid-regulating drugs. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |