EA002298B1

EA002298B1 - Клапан для аэрозольного баллончика

Info

Publication number: EA002298B1
Application number: EA200000844A
Authority: EA
Inventors: Майкл Томас Риб; Марк Даглас Шульц
Original assignee: Глаксо Груп Лимитед
Priority date: 1998-03-19
Filing date: 1999-03-17
Publication date: 2002-02-28
Also published as: CA2324524A1; DE69926870T2; KR20010041914A; US6644306B1; AU752739B2; WO1999047195A1; GB9805938D0; ID27903A; EA200000844A1; AU3145799A; JP2002506696A; IS5597A; DE69926870D1; EP1064040A1; TR200002663T2; EP1064040B1; NO20004642L; HRP20000610A2; US20080098600A1; AP2000001953A0

Abstract

Изобретение направлено на создание клапана для аэрозольного баллончика, предназначенного для дозированной подачи определенного количества содержимого баллончика. Детали клапана содержат фторированный полимер и/или фторированное покрытие, которое, как было обнаружено, снижает осаждение лекарственного препарата в клапане.

Description

Изобретение относится к клапану для аэрозольного баллончика, предназначенному для подачи определенного количества содержимого баллончика и пригодного для применения при лечении астмы и других заболеваний. Изобретение обеспечивает, в частности, создание клапана для дозирующего ингалятора, пригодного для дозированной подачи медикаментов.

Баллончики для аэрозольных составов обычно содержат корпус флакона (банки), соединенный с клапаном. Клапан содержит шток клапана, через который подают эти составы. В общем случае клапан включает резиновое уплотнение клапана, предназначенное для обеспечения возвратно-поступательного перемещения штока клапана и предотвращения утечки газавытеснителя из баллончика. Дозирующие ингаляторы содержат клапан, который при приведении его в действие обеспечивает подачу пациенту определенной дозы аэрозольного состава. Такой дозирующий клапан обычно содержит дозирующую камеру, которая имеет заранее установленный объем, обеспечивающий подачу точной предварительно заданной дозы при приведении клапана в действие.

Клапаны, пригодные для применения в данном изобретении, поставляют производители, хорошо известные в аэрозольной промышленности, например, Уа11о15. Франция (например, ΌΕ10, ΌΕ30, ΌΕ60), Векрак р1с, Великобритания (например, ВК300, ВК356, ВК357) и 3М№о1ес11шс Ытйеб. Великобритания (например, Зргаушщет™). Дозирующие клапаны используются совместно с поставляемыми на рынок баллончиками, в частности, алюминиевыми баллончиками, пригодными для подачи фармацевтических аэрозольных составов.

Применяемые аэрозольные составы обычно содержат суспензию медицинского препарата, один или несколько жидких газоввытеснителей, возможно, с дополнительным газом-вытеснителем, и, возможно, активатор, в частности, растворитель или поверхностноактивное вещество, хотя изобретение можно применять для подачи любого аэрозольного состава. Аэрозольный состав находится в баллончике под давлением.

Было установлено, что работа обычных аэрозольных баллончиков, в частности, дозирующих ингаляторов, ухудшается вследствие осаждения частиц лекарственного препарата на деталях клапана, в частности, в дозирующей камере. Это приводит к частым случаям подачи изменяющихся доз вводимого лекарственного препарата, что особенно усугубляется по мере увеличения количества срабатываний. Проблема осаждения лекарственного препарата в обычных аэрозольных баллончиках особенно обостряется, когда используют не содержащие инертный наполнитель аэрозольные составы на основе гидрофторалкановых (ГФА) газов-вытеснителей 134а и 227. Кроме того, было установлено, что осаждение лекарственного препарата увеличивается в процессе хранения аэрозольного баллончика, в особенности, если его хранят при высокой температуре и/или высокой влажности.

Настоящее изобретение обеспечивает создание клапана для аэрозольного баллончика, в котором по сравнению с обычно применяемыми клапанами существенно уменьшается осаждение лекарственного препарата при использовании клапана в аэрозольных баллончиках, содержащих аэрозольный состав для ингаляции. В частности, изобретение обеспечивает создание дозирующего клапана, содержащего дозирующую камеру, в которой существенно уменьшено осаждение лекарственного препарата.

Таким образом, изобретение относится к клапану для аэрозольного баллончика, предназначенному для дозирования находящихся в баллончике суспензии или раствора, содержащих вещество в жидком газе-вытеснителе, при этом указанный клапан содержит корпус клапана, образующий камеру, перепускной канал, по которому определенное количество подаваемого вещества может проходить из баллончика в камеру, и подающее средство, которое позволяет дозировать указанное вещество, а указанная камера содержит фторированный полимер.

Кроме того, данное изобретение обеспечивает создание аэрозольного баллончика, который содержит клапан согласно данному изобретению и устройства для ингаляции, предпочтительно - дозирующего ингалятора, который содержит этот аэрозольный баллончик.

Изобретение обеспечивает также создание способа уменьшения осаждения лекарственного препарата в дозирующей камере для применения в дозирующем ингаляторе за счет использования фторированного полимера согласно данному изобретению.

Кроме того, как описано выше, данное изобретение обеспечивает создание клапана для аэрозольного баллончика, у которого поверхность камеры, например дозирующей камеры, контактирующая с дозируемым веществом, покрыта фторированным материалом, включающим фторсодержащие покрытия, пластмассы, содержащие фторированные материалы и т.д.

В предпочтительном варианте фторированное покрытие представляет собой покрытие, нанесенное в плазме, например, покрытие СЕ4, нанесенное в плазме. Предпочтительней, если фторированное покрытие СЕ4, нанесенное в плазме, наносят на поверхность дозирующей камеры дозирующего клапана, которая может быть изготовлена из любой обычно применяемой для таких целей пластмассы, в частности, из ацеталя, полиэфира и т.д. Покрытие, нанесенное в плазме, может состоять из фторированного полимера, нанесенного на поверхность детали клапана, предпочтительно - камеры, путем полимеризации или непосредственной модификации поверхности материала за счет за мены ионов водорода, содержащихся в материале, на ионы фтора. Нанесение покрытия обычно производят в вакууме при температуре окружающей среды. Детали, подлежащие покрытию, помещают в камеру, из которой откачивают воздух. Фторсодержащий мономер или источник фтора вводят в камеру с регулируемой скоростью. В камере зажигают плазму и поддерживают ее в течение определенного времени при выбранном режиме мощности. В конце обработки плазму гасят, камеру промывают и извлекают готовые продукты. В процессе полимеризации тонкий слой создаваемого плазмой полимера соединяется с поверхностью камеры, предпочтительно - дозирующей камеры, или с другой поверхностью клапана, подлежащей покрытию.

Фторированный полимер может быть выбран из обычно применяемых фторированных полимеров/сополимеров или их смесей или смеси фторированного полимера в сочетании с нефторированными полимерами, обычно применяемыми при изготовлении клапанов, в частности, ацеталь, полиэфир (РВТ), а также смеси полимеров, например, с нержавеющей сталью (например, смесь РВТ/нержавеющая сталь (ΡΌΧ ^096082)) и т.д. Примеры подходящих фторированных полимеров включают политетрафторэтилен (ПТФЭ), этилентетрафторэтилен (ЭТФЭ), поливинилдиенфторид (ПВДФ), перфторалкоксиалкан (ПФА), поливинилфторид (ПВФ), полихлортрифторэтилен (ПХТФЭ), фторированный этиленпропилен (ФЭП) и т.д. Подходящие сополимеры включают сополимеры тетрафторэтилена (ТФЭ) с ПФА, ТФЭ с гексафторпропиленом (ГФП) (поставляется как ΡΕΡ 6107 и ΕΕΡ 100 фирмой ΌΥΝΕΟΝ), ВДФ с ГФП (поставляется на рынок как Уйои А), ТФЭ с перфтор(пропилвиниловым эфиром) (поставляется как ΡΕΑ 6515Ν фирмой ΌΥΝΕΟΝ), смесь ТФЭ, гексафторпропилена и винилиденфторида (поставляется на рынок как ТНУ 2000 фирмой ΌΥΝΕΟΝ), и т.д.

Однако следует отметить, что пригодными являются все обычные доступные полимеры, сополимеры или их смеси, которые содержат фторированный полимер и которые можно использовать для изготовления клапана, применяемого в ингаляторе согласно изобретению. Примеры смесей полимеров и/или сополимеров включают, например, до 80 мас.% фторированного полимера, могут включать до 40 мас.% фторированного полимера, возможно до 20 мас.% фторированного полимера или возможно до 5 мас.% фторированного полимера. В предпочтительном варианте фторированные полимеры, выбранные из группы, включающей ПТФЭ, ПВФ и ПХТФЭ, используют в смеси с нефторированными полимерами. Примерами пригодных материалов являются НО8ТАРОВМ Χ329™ (фирма НосейЧ). который представляет собой 5% смесь ПТФЭ/ацеталь, НО8ТАРОКМ

С9021ТЕ, который представляет собой 20% смесь ПТФЭ/ацеталь, смеси ПТФЭ/ПБТ (например, ΌΝΡ ^Ь4040), смеси ПТФЭ/ПБТ/ силикон (например, ΌΝΡ ^Ь4540).

Фторированные полимеры и их смеси согласно изобретению можно формовать любым известным способом, например литьем под давлением, пластическим формованием и т.д.

Согласно предпочтительному варианту реализации изобретения клапан представляет собой дозирующий клапан, содержащий дозирующую камеру, перепускной канал, по которому некоторое количество подлежащего подаче вещества может проходить из баллончика в дозирующую камеру, при этом в первой позиции раздаточный канал изолирован от дозирующей камеры, и дозирующая камера сообщается с баллончиком через перепускной канал, а во второй позиции раздаточный канал сообщается с дозирующей камерой, в то время как перепускной канал изолирован от дозирующей камеры.

Медикаменты, которые можно вводить в аэрозольные составы соответствующим образом взвешенными в жидком газе-вытеснителе, включают все лекарственного препараты, применяемые в ингаляционной терапии, которые могут быть представлены в форме, практически совершенно нерастворимой в выбранной системе газов-вытеснителей. Если необходимо, то аэрозольный состав может содержать один или несколько активных ингредиентов. Для лечения респираторных заболеваний, в частности астмы, известны аэрозоли, содержащие два активных ингредиента. Так, соответствующие медикаменты можно выбрать, например, из анальгетиков, в частности кодеина, дигидроморфина, эрготамина, фентанила или морфина; из ангинозных препаратов, например дилитиазема; из антиаллергических препаратов, например хромолина, хромогликата или недохромила; антибиотиков, например цефалоспоринов, из пенициллинов, стрептомицина, сульфонамидов или тетрациклинов; из антигистаминных препаратов, например метапирилена; из противовоспалительных средств, например беклометазона, флунисолида, флутикасона, типредана, будесонида, триамцинолона цетонида; из средств против кашля, например носкапина; из бронходиляторов, например эфедрина, эпинефрина, фенотерола, формотерола, изопреналина, изопротеренола, метапротернола, фенилэфрина, фенилпропаноламина, пирбутерола, репотерола, римитерола, сальбутамола, сальметерола, тербуталина или (-)-4амино-3,4-дихлор-а-[[[6-[2-(2-пиридинил)этокси]-гексил] амино] метил] -бензолметанола; из диуретиков, например амилорида; из антихолинергических средств, например бромида ипратория; гормонов, например кортизона, гидрокортизона или преднизолона; а также из терапевтических белков и пептидов, например глюкагона или инсулина. Для специалистов в дан ной области очевидно, что там, где это возможно, соответствующие медикаменты следует использовать в форме солей (например, солей щелочных металлов, аминовых солей или солей присоединения кислот) или сложных эфиров (например, низших сложных алкиловых эфиров) или сольватов (например, гидратов) для оптимизации активности и/или устойчивости медикамента и/или минимизации растворимости медикамента в газе-вытеснителе.

Для лечения астмы методом ингаляционной терапии предпочтительней выбирать медикамент из бронходиляторов и противовоспалительных стероидов, включая сальбутамол (например, в виде сульфата), сальметерол (например, в виде гидроксинафтоата, известного как сальметеролксинофоат) беклометазондипропионат или его сольват, флутиказонпропионат или (-)-4 -амино -3,5 -дихлор-α- [[[6-[2-(2-пиридинил)этокси] гексил] амино] метил] бензолметанол и их смеси.

Размер частиц конкретного медикамента должен быть таким, чтобы при введении аэрозольного состава обеспечить ингаляцию практически всего медикамента в легкие, и поэтому желательно, чтобы он составлял менее 20 микрон, предпочтительно в пределах от 1 до 10 микрон, например от 1 до 5 микрон. Размер частиц медикамента или медикамента вместе с наполнителем можно уменьшить обычными способами, например, с помощью помола, измельчения, сушки распыленной жидкости или регулируемой рекристаллизации.

Желательно, чтобы в готовом аэрозольном составе содержание медикамента по отношению к общей массе состава составляло 0,0005-10 мас.%, предпочтительно 0,0005-5 мас.%, особенно предпочтительно 0,01-1,0 мас.%.

Примеры аэрозольных газов-вытеснителей для аэрозольных составов включают СС1₃Е (газвытеснитель 11) в смеси с СС1₂Е₂ (газвытеснитель 12) СЕ₂С1СЕ₂С1 (газ-вытеснитель 14), однако, вследствие истощения озонового слоя, которое, как предполагается, связано с этими газами-вытеснителями, клапан для аэрозольного баллончика по данному изобретению более пригоден для использования с аэрозольными составами, которые содержат, так называемые, безвредные для озона газывытеснители.

Предпочтительней газы-вытеснители выбирать из хлор-фторированных углеводородов и фторированных углеводородов, при этом ряд медицинских аэрозольных составов, использующих такие системы газов-вытеснителей, описан, например, в ЕР 0372777, АО 91/04011, АО 91/11173, АО 91/11495, АО 91/14422, АО 92/00061, АО 92/00062 и АО 92/00107.

Пригодные газы-вытеснители включают, например, хлор-фторированные углеводороды С1_-4, в частности СН₂С1В, СС1В₂СНС1Е, СЕзСНСШ, СНАСС11А СЕ3СН2С1 и СС1Е2СН3;

фторированные углеводороды С₁.₄, в частности СНЕ₂СНЕ₂, СЕ₃СН₂Е, СНЕ₂СН₃ и СЕ₃СНЕСЕ₃; и перфторированные соединения углерода С₁.₄, в частности СЕ₃СЕ₃ и СЕ₃СЕ₂СЕ₃.

В случае использования смесей фторированных соединений углерода или хлорфторированных углеводородов они могут представлять собой смеси указанных выше соединений или смеси, предпочтительно двойные смеси, с другими фторированными соединениями углерода или хлор-фторированными углеводородами, например СНС1В₂, СН₂Е₂ и СЕ₃СН₃.

В качестве газа-вытеснителя можно использовать одно фторированное соединение углерода или один хлор-фторированный углеводород. Наиболее предпочтительными газамивытеснителями являются фторированные углеводороды, в частности, 1,1,1,2-тетрафторэтан (СН₃СН₂Е) (газ-вытеснитель 134а) и

1,1,1,2,3,3,3-гептафтор-н-пропан (СЕ₃СНЕ СЕ₃) (газ-вытеснитель 227) или их смесь. Газывытеснители предпочтительно используют без наполнителей и активаторов, в частности без растворителей и поверхностно-активных веществ. Используемый здесь термин практически не содержит относится к составам, которые не содержат существенного количества поверхностно-активного вещества, например, менее 0,0001 мас.% относительно массы медикамента. Однако изобретение относится также к составам, которые включают все обычно применяемые наполнители, в частности, поверхностноактивные вещества и т.д.

Составы можно получить любым известным способом, например путем диспергирования медикамента в выбранном газе-вытеснителе в соответствующем баллончике, например, с помощью обработки ультразвуком.

Минимизация, а предпочтительней исключение, применения наполнителей, например, поверхностно-активных веществ, совместных растворителей и т.д., в аэрозольных составах является желательной, поскольку такие предпочтительные составы могут практически не иметь вкуса и запаха, быть менее раздражающими и менее токсичными, чем обычные соединения.

Однако такие составы связаны с более высокой степенью осаждения лекарственного препарата на деталях клапана. Клапан с фторированным покрытием согласно изобретению, в частности, клапан с фторированной дозирующей камерой, предпочтительней применять для введения составов, практически не содержащих наполнителей, которые, как было обнаружено, существенно снижают осаждение лекарственного препарата в клапане.

Указанными составами можно заполнять контейнеры, пригодные для подачи фармацевтических аэрозольных препаратов. Контейнеры обычно включают баллончик, способный выдерживать давление паров используемого газа002298 вытеснителя, в частности, пластмассовый или стеклянный флакон с пластмассовым покрытием или, что предпочтительно, металлический баллончик, например алюминиевый баллончик, который может быть анодирован, или иметь лаковое или полимерное и/или пластмассовое покрытие, при этом указанный баллончик закрывают клапаном по данному изобретению.

Для изготовления крупных партий заполненных баллончиков в промышленных масштабах можно использовать обычную технологию и оборудование для массового производства, хорошо известные специалистам в области производства фармацевтических аэрозолей. Так, например, в одном из способов массового производства дозирующий клапан напрессовывают на алюминиевый стакан, получая пустой баллончик. В загрузочный резервуар добавляют медикамент и пропускают сжиженный газвытеснитель под давлением через загрузочный резервуар в рабочий резервуар. Суспензию лекарственного препарата перемешивают перед подачей в наполнительную машину, а затем вводят определенное количество суспензии лекарственного препарата в баллончик через дозирующий клапан. Обычно каждый заполненный баллончик в партии, предназначенной для фармацевтического применения, проверяют по весу, кодируют номером партии и упаковывают в лоток для хранения перед выходными испытаниями.

Перед применением каждый заполненный баллончик можно вставить в соответствующее направляющее устройство с целью получения дозирующего ингалятора, предназначенного для введения медикамента в легкие или носовую полость пациента. Подходящие направляющие устройства содержат, например, исполнительный механизм клапана, расположенный, в частности, в мундштуке, и цилиндрический или конический канал, по которому медикамент можно подавать из заполненного баллончика в нос или в рот пациента. Между каналом и мундштуком можно установить прокладку. Дозирующие ингаляторы предназначены для подачи фиксированной дозы медикамента при одном срабатывании или вдох, например, в диапазоне от 10 до 5000 микрограмм на один вдох.

Согласно еще одному варианту реализации изобретения фторированный полимер и/или покрытие фторированным материалом по данному изобретению могут содержать и другие детали ингалятора, которые также чувствительны к осаждению лекарственного препарата, в частности, исполнительный механизм, в который для пользования пациентом вставляется заполненный баллончик, содержащий клапан. Весь исполнительный механизм или его часть, например, клапанный исполнительный механизм, исполнительный механизм, расположенный в мундштуке и т.д., могут содержать фторированный полимер/сополимер или их смеси и/или быть покрыты фторированным материалом.

Введение медикамента может быть показано для лечения слабых, умеренных или тяжелых острых или хронических симптомов или для профилактического лечения. Следует иметь в виду, что конкретная вводимая доза зависит от возраста и состояния пациента, а конкретный используемый медикамент в виде частиц, частота введения будут, в конечном счете, отданы на усмотрение лечащего врача. В случае применения комбинации компонентов доза каждого компонента в комбинации в общем случае должна быть такой же, как и при использовании этого компонента в отдельности. Обычно введение лекарственного препарата осуществляют один или несколько раз, например, от 1 до 8 раз в день, при этом каждый раз делают, например, 1, 2, 3 или 4 вдоха.

Каждое срабатывание клапана может обеспечивать подачу, например, 25, 50, 100, 200 или 250 мкг медикамента. Обычно каждый заполненный баллончик дозирующего ингалятора содержит 60, 100, 120 или 200 доз медикамента.

Ниже изобретение описано со ссылкой на прилагаемый чертеж, который представляет собой вид в разрезе дозирующего клапана согласно изобретению, и примеры, которые иллюстрируют изобретение, но не ограничивают его.

Клапан согласно изобретению, показанный на чертеже, содержит корпус 1 клапана, который герметично соединен с уплотнительной втулкой 2 путем опрессовки, при этом сама манжета установлена на шейке баллончика (не показан) через прокладку 3 известным способом.

Корпус 1 клапана содержит в нижней части дозирующую камеру 4, а в верхней части заборную камеру 5, которая служит также в качестве кожуха для пружины 6 возврата. Дозирующая камера, по меньшей мере частично, изготовлена из фторированного полимера и/или имеет фторированное покрытие согласно изобретению. Термины верхний и нижний используются далее для баллончика, находящегося в рабочем положении, когда шейка баллончика и клапан расположены снизу, что соответствует ориентации клапана, показанной на чертеже. Внутри корпуса 1 клапана расположен шток 7 клапана, часть 8 которого выходит за пределы клапана через нижнее уплотнение 9 штока и уплотнительную втулку 2. Часть 8 штока снабжена внутренним осевым или продольным каналом 10, открытым с наружного конца штока и сообщающимся с радиальным проходом 11. Верхняя часть штока 7 имеет такой диаметр, что он может скользить через отверстие в верхнем уплотнении 12 штока и будет плотно прилегать к боковой поверхности этого отверстия, обеспечивая достаточную герметичность соединения. Верхнее уплотнение 12 штока удерживается у выступа 13, сформированного в корпусе 1 клапана между указанными нижней и верхней частями втулкой 14, образующей дозирующую камеру 4 между нижним уплотнением 9 и верхним уплотнением 12 штока. В штоке 7 клапана выполнен канал 15, который, при нахождении клапана в показанном нерабочем положении, обеспечивает сообщение между дозирующей камерой 4 и заборной камерой 5, которая в свою очередь сообщается с внутренней частью баллончика через отверстие 26 в боковой части корпуса 1 клапана.

Шток 7 клапана смещен вниз в нерабочее положение пружиной 6 возврата и снабжен выступом 17, который упирается в нижнее уплотнение 9 штока. В нерабочем положении, показанном на чертеже, выступ 17 упирается в нижнее уплотнение 9 штока и радиальный проход 11 открыт ниже нижнего уплотнения 9 штока так, что дозирующая камера 4 является изолированной от канала 10, и находящаяся внутри суспензия не может выходить наружу.

Кольцо 18, имеющее И-образное поперечное сечение в радиальном направлении, расположено вокруг корпуса клапана ниже отверстия 26, образуя полость 19 вокруг корпуса клапана. Как показано на чертеже, кольцо выполнено как отдельная деталь и имеет внутреннюю круговую контактирующую кромку с диаметром, обеспечивающим фрикционную посадку на верхнюю часть корпуса 1 клапана, при этом указанное кольцо упирается в выступ 13, расположенный ниже отверстия 26. Однако в альтернативном варианте кольцо 18 можно выполнить как деталь, отформованную как единое целое с корпусом 1 клапана.

Для применения устройства следует вначале потрясти баллончик для гомогенизации суспензии, находящейся в баллончике. Затем пользователь нажимает шток 7 клапана, преодолевая усилие пружины 6. При нажатом штоке клапана оба конца канала 15 оказываются на стороне верхнего уплотнения 12 штока, удаленной от дозирующей камеры 4. При этом во фторированной дозирующей камере отмеряется доза суспензии. Дальнейшее нажатие на шток клапана вызовет перемещение радиального канала 11 в дозирующую камеру 4, при этом верхнее уплотнение 12 штока герметизирует тело штока клапана. Таким образом, отмеренная доза может выйти через радиальный канал 11 и выходной канал 10.

Отпускание штока клапана приведет к его возврату под действием пружины 6 в позицию, показанную на чертеже. При этом канал 15 снова обеспечивает сообщение между дозирующей камерой 4 и заборной камерой 6. Поэтому на данной стадии жидкость под давлением выходит из баллончика через отверстие 26 и по каналу 15 поступает в дозирующую камеру, заполняя ее.

В приведенных ниже примерах все аэрозольные баллончики содержат суспензию меди камента в составе, включающем газвытеснитель без наполнителей. В каждом случае сравнивают аэрозольные баллончики с обычными клапанами, изготовленными из ацеталя или полиэфира, с аэрозольными баллончиками, имеющими клапаны по данному изобретению, в которых дозирующие камеры либо изготовлены из фторированного полимера этилена, либо имели покрытие СЕ4, нанесенное в плазме. В каждом случае определяют осаждение лекарственного препарата, возникающее в процессе применения, и проводили испытания в режимах отбора проб при непрерывном дозировании для анализа доз, выдаваемых в течение срока эксплуатации ингалятора. Во всех случаях состав, подвергавшийся испытаниям, являлся составом без наполнителя, содержащим флутиказонпропионат и газ-вытеснитель 134а.

Способ определения осаждения лекарственного препарата в клапане

Измеряли количество лекарственного препарата, осажденного в клапане. Внутренние детали клапана включают дозирующую камеру, верхнюю прокладку штока, а также верхнюю и нижнюю части штока в пределах дозирующей камеры. Для получения осадка, происходящего в начале применения (НП) ингалятора, выполняли 2 опытных и 3 ручных срабатывания в нижней позиции клапана, а затем - 1 ручное срабатывание в верхней позиции клапана для опорожнения дозирующей камеры. Для получения осадка в конце применения (КП) ингаляторов проводили 120 срабатываний ингаляторов. Перед получением осадка в этих ингаляторах выполняли 1 ручное срабатывание в нижней позиции клапана, а затем - 1 ручное срабатывание в верхней позиции клапана для опорожнения дозирующей камеры.

Подготовка проб для измерения количества осадка в НП и КП была одинаковой. Вначале промывали шток клапана ацетонитрилом. Затем охлаждали ингалятор в течение 5 мин в ванне с сухим льдом и метанолом. Клапан снимали с ингалятора, для проведения количественного анализа внутренние детали клапана промывали ацетонитрилом, который сливали в мерную колбу объемом 50 мл, содержащую 25 мл воды. Раствор лекарственного препарата доводили до соответствующего объема и определяли в полученном растворе содержание флутиказонпропионата методом жидкостной хроматографии высокого давления.

Способ определения доз

Для оценки доз, получаемых при различных вариантах клапана, в каждом опыте использовали следующий способ. Дозу собирали при двух срабатываниях в НП и КП ингалятора.

Перед сбором дозы в НП проводили 2 опытных и 4 ручных срабатывания, чтобы опорожнить клапан. При срабатываниях 1 и 2 вещество сбрасывалось в сборник доз. Затем для количественного анализа сборник доз промывали ацетонитрилом, который сливали в мерную колбу объемом 100 мл, содержащую 50 мл воды. Раствор лекарственного препарата доводили до соответствующего объема и определяли в полученном растворе содержание флутиказонпропионата методом жидкостной хроматографии высокого давления.

После отбора дозы в НП проводили еще 116 срабатываний ингаляторов с выбросом в воздух. При этом ингаляторы оказывались в стадии КП. При срабатываниях 119 и 120 вещество сбрасывалось в сборник доз. Затем для количественного анализа сборник доз промывали ацетонитрилом, который сливали в мерную колбу объемом 100 мл, содержащую 50 мл воды. Раствор лекарственного препарата доводили до соответствующего объема и определяли в полученном растворе содержание флутиказонпропионата методом жидкостной хроматографии высокого давления.

Пример 1.

Провели исследование дозирующих камер из различных полимеров на определение колиВеличина дозы для срабатываний 1+2/119+120 (для 120 доз)

Материал дозирующей камеры	Срабатывание СО 1+2	Срабатывание СО 119+120	Увеличение дозы в процессе эксплуатации ингалятора, мкг
Доза,	мкг	Доза, мкг
Стандартный ацеталь	39,6	5%	54,0	12,2%	14,4
Стандартный полиэфир	37,7	3,4%	52,3	7,1%	14,6
Полиэфир с покрытием С+'4	41,0	1,6%	49,6	7,5%	8,6
ФПЭ 100	39,0	3,2%	48,1	6,8%	9,1

СО = стандартное отклонение

Табл. 2 показывает улучшение стабильности вводимых доз и снижение степени увеличения дозы в течение срока эксплуатации для ингаляторов по данному изобретению.

Пример 2.

Провели исследование дозирующих камер с полимером ПТФЭ/ацеталь на определение количества осадка на внутренних деталях клапанов и распределение доз в стадии КП. Осуществили 120 срабатываний ингаляторов НРА134а с флутиказонпропионатом и газом-вытеснителем, 50 мкг, используя стандартный клапан ΌΡ60 и клапан ΌΡ60 с дозирующей камерой, модифицированной 5% ПТФЭ/ацеталь. Ингаляторы хранили не менее 2 недель до проведения анализа. Данные по определению осадка и дозирования представлены в табл. 3 и 4.

чества осадка на внутренних деталях клапанов и распределение доз в стадии КП. Осуществили 120 срабатываний ингаляторов НРА134а с флутиказонпропионатом и газом-вытеснителем, 50 микрограмм, используя клапан ΌΡ60 (детали из ацеталя, дозирующие камеры из различных полимеров и нейлоновое кольцо). Ингаляторы хранили не менее 2 недель до проведения анализа осадка лекарственного препарата на клапане. Данные по определению осадка и дозирования представлены в табл. 1 и 2.

Таблица 1 Осаждение лекарственного препарата в дозирующей камере

Материал дозирующей камеры	Количество осажденного лекарственного препарата, мг
Стандартный ацеталь	0,26
Стандартный полиэфир	0,28
Полиэфир с покрытием СГ4	0,15
ФПЭ 100	0,10
Х329 (смесь 5% ПТФЭ/ацеталь)	0,18

Таблица 2

Таблица 3 Осаждение лекарственного препарата на внутренних деталях клапана в стадии КП

Тип клапана	Количество осажденного флутиказонпропионата, мг
Стандартный клапан	0,44
Клапан, модифицированный 5% ПТФЭ/ацеталь	0,32

У клапана по данному изобретению наблюдается существенно меньший осадок на внутренних деталях, чем у стандартного клапана. Это связано с наличием фтора на поверхности дозирующей камеры из полимера 5% ПТФЭ/ацеталь.

Таблица 4

Величины доз

Тип клапана	Доза в начале применения, мкг Средняя СО (%)	Доза в конце применения, мкг Средняя СО (%)	Увеличение дозы в процессе эксплуатации ингалятора, мкг
Стандартный клапан	40,5	4,1	53,0	7,6	12,5
Модифицированный клапан	42,6	2,2	51,4	7,1	8,8

Были проведены несколько опытов для определения количества лекарственного препарата, осажденного на полимерных блоках различных типов.

Для анализа количества лекарственного препарата, осажденного на полимерных блоках различных типов, во всех опытах использовали следующий способ. Вначале быстро удаляли суспензию флутиказонпропионата путем прокалывания баллончика ΜΌΙ. Затем отрезали клапан от ΜΌΙ и полимерный блок осторожно снимали для промывки. Для количественного анализа промывали полимерный блок ацетонитрилом и сливали его в мерную колбу объемом 50 мл, содержащую 25 мл воды. Раствор лекарственного препарата доводили до соответствующего объема и определяли в полученном растворе содержание флутиказонпропионата методом жидкостной хроматографии высокого давления.

Пример 3.

Исследовали влияние различных полимеров на количество осажденного лекарственного препарата. Применяемые полимерные блоки имели поверхность, обычно получаемую при литье под давлением. Полимерные блоки разрезали на части с размерами, обеспечивающими установку в 8 мл баллончик ингалятора. Затем полимерные блоки помещали в ΜΌΙ, содержащие суспензию 0,35 мас.% флутиказонпропионата в 12 г газа-вытеснителя НРЛ134а. Ингаляторы хранили не менее 2 недель до проведения анализа лекарственного препарата, осевшего на полимерных блоках. Полученные данные представлены в табл. 5 и 6.

Таблица 5 Влияние применяемого полимера на осаждение лекарственного препарата

Применяемый полимер	Количество осажденного флутиказонпропионата, мг
Ацеталь	0,23
НозГаГогт С9021ТГ (смесь 20% ПТФЭ/ацеталь)	0,15
ТНУ2000 (ТФЭ, ГФП, винилиденфторид)	0,14
ТНУ5000 (ТФЭ, ГФП, винилиденфторид)	0,09
ΡΓΑ6515Ν (перфторалкокси)	0,05
ΓΕΡ6107 (фторированный этиленпропилен)	0,04
ЕТГЕ ЕТ6125 (этилентетрафторэтилен)	0,04

Таблица 6 Влияние применяемого полимера на осаждение лекарственного препарата

Применяемый полимер	Количество осажденного флутиказонпропионата, мг
Полиэфир	0,70
Полиэфир/ПТФЭ (УТ №Ь4040)	0,49

Добавка ПТФЭ к полиэфиру существенно снижает осаждение флутиказонпропионата по сравнению с чистым полиэфиром.

Наименьшие уровни осаждения лекарственного препарата наблюдаются при больших уровнях фторирования (ПФА, ЭТФЭ и ФЭП).

Пример 4.

Исследовали влияние фтористого покрытия полимера и количество осажденного лекарственного препарата. В качестве полимера был использован ацеталь с фтористым покрытием. Покрытие наносили известным способом нанесения в плазме.

Полимерные блоки разрезали на части с размерами, обеспечивающими установку в 8 мл баллончик ингалятора. Затем полимерные блоки помещали в ΜΌΙ, содержащие суспензию 0,34 мас. % флутиказонпропионата в 12 г газавытеснителя НРА134а. Ингаляторы хранили не менее 2 недель до проведения анализа лекарственного препарата, осевшего на полимерных блоках. Полученные данные представлены в табл. 7.

Таблица 7 Влияние фтористого покрытия на осаждение лекарственного препарата

Применяемый полимер	Количество осажденного флутиказонпропионата, мг
Ацеталь	0,70
Покрытие СГ4, нанесенное в плазме /ацеталь	0,33

Фторирование поверхности ацеталя путем нанесения покрытия значительно уменьшило осаждение лекарственного препарата в сравнении с ацеталем, не имеющим фтористого покрытия.

Следует иметь в виду, что данное описание приведено только в качестве иллюстрации, и изобретение может включать модификации, изменения и усовершенствования в рамках профессиональных знаний специалистов в данной области.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Клапан для аэрозольного баллончика, предназначенный для дозирования находящихся в баллончике суспензии или раствора, содержащих вещество в жидком газе-вытеснителе и, возможно, дополнительно содержащих обычно применяемые инертные наполнители, при этом указанный клапан включает корпус клапана, образующий камеру, перепускной канал, по которому определенное количество дозируемого вещества может проходить из баллончика в камеру, и средство дозирования, которое создает возможность дозирования указанного вещества, а указанная камера, по меньшей мере, изготовлена из фторированного полимера и/или имеет фторированное покрытие.
2. Клапан по п.1, отличающийся тем, что камера представляет собой дозирующую камеру, предназначенную для применения в аэрозольном баллончике, который является дозирующим ингалятором.
3. Клапан по п.1 или 2, отличающийся тем, что камера изготовлена из пластмассы, которая содержит, по меньшей мере, 5% фторированного полимера.
4. Клапан по п.1 или 2, отличающийся тем, что поверхность указанной камеры, которая контактирует с дозируемым веществом, полностью или частично покрыта фторированным материалом.
5. Клапан по п.4, отличающийся тем, что покрытие представляет собой покрытие СЕ4, нанесенное в плазме.
6. Клапан по пп.1-5, отличающийся тем, что дозируемое вещество представляет собой медикамент, взвешенный в газах-вытеснителях, выбранных из группы, включающей сжиженные ИЕА 134а, 227 или их смесь.
7. Клапан по п.6, отличающийся тем, что газы-вытеснители практически не содержат активаторов.
8. Клапан по п.6 или 7, отличающийся тем, что медикамент выбран из группы, включающей флутиказонпропионат, сальбутамол, беклометазондипропионат, сальметерол, фармацевтически приемлемые соли, их сольваты или сложные эфиры, а также их смеси.
9. Аэрозольный баллончик, содержащий клапан по пп.1-8.
10. Ингаляционное устройство, включающее аэрозольный баллончик по п.9.