EA003128B1 - Способ лечения рассеянного склероза и фармацевтический состав, содержащий сополимер-1 - Google Patents
Способ лечения рассеянного склероза и фармацевтический состав, содержащий сополимер-1 Download PDFInfo
- Publication number
- EA003128B1 EA003128B1 EA199900621A EA199900621A EA003128B1 EA 003128 B1 EA003128 B1 EA 003128B1 EA 199900621 A EA199900621 A EA 199900621A EA 199900621 A EA199900621 A EA 199900621A EA 003128 B1 EA003128 B1 EA 003128B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- copolymer
- multiple sclerosis
- pharmaceutical composition
- cells
- eae
- Prior art date
Links
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 title claims abstract description 21
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 230000037406 food intake Effects 0.000 title claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 28
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims description 3
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 45
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 37
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 36
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 24
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 24
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 20
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 17
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 12
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 12
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 12
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 12
- KISWVXRQTGLFGD-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[6-amino-2-[[2-[[2-[[5-amino-2-[[2-[[1-[2-[[6-amino-2-[(2,5-diamino-5-oxopentanoyl)amino]hexanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)p Chemical compound C1CCN(C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CCC(N)=O)C1C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(=O)NC(CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 KISWVXRQTGLFGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FWQTWRXMADAWFI-UHFFFAOYSA-N 5-[3-hydroxy-2-methyl-5-(phosphonooxymethyl)pyridin-4-yl]pyrrolidine-2,4,4-tricarboxylic acid Chemical compound CC1=NC=C(COP(O)(O)=O)C(C2C(CC(N2)C(O)=O)(C(O)=O)C(O)=O)=C1O FWQTWRXMADAWFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 9
- 102000047918 Myelin Basic Human genes 0.000 description 9
- 101710107068 Myelin basic protein Proteins 0.000 description 9
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 9
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 7
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 7
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 6
- 230000002548 cytokinetic effect Effects 0.000 description 6
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 6
- 108010062580 Concanavalin A Proteins 0.000 description 5
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 5
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 5
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000021953 cytokinesis Effects 0.000 description 4
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 241000282553 Macaca Species 0.000 description 3
- 206010060860 Neurological symptom Diseases 0.000 description 3
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000011694 lewis rat Methods 0.000 description 3
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 3
- 230000020192 tolerance induction in gut-associated lymphoid tissue Effects 0.000 description 3
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 3
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- -1 Lalanine Chemical compound 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 description 2
- 108010081690 Pertussis Toxin Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 2
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 2
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 210000005012 myelin Anatomy 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 2
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAQHMCWYXJEOCG-UHFFFAOYSA-N 2-oxopropanoic acid;sodium Chemical compound [Na].CC(=O)C(O)=O DAQHMCWYXJEOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010001541 Akinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000002109 Argyria Diseases 0.000 description 1
- 208000032116 Autoimmune Experimental Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- 101001018362 Bos taurus Myelin basic protein Proteins 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012373 Depressed level of consciousness Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108010072051 Glatiramer Acetate Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 101800001244 Histidine-rich basic peptide Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 206010021703 Indifference Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108010005714 Interferon beta-1b Proteins 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 102100020679 Krueppel-like factor 6 Human genes 0.000 description 1
- 108010049058 Kruppel-Like Factor 6 Proteins 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 241000917703 Leia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 241001282135 Poromitra oscitans Species 0.000 description 1
- 102000016202 Proteolipids Human genes 0.000 description 1
- 108010010974 Proteolipids Proteins 0.000 description 1
- 206010037714 Quadriplegia Diseases 0.000 description 1
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 101001018322 Sus scrofa Myelin basic protein Proteins 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 102220545770 Ubiquitin-like modifier-activating enzyme 5_H37L_mutation Human genes 0.000 description 1
- 206010048232 Yawning Diseases 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- FHEAIOHRHQGZPC-KIWGSFCNSA-N acetic acid;(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-2-aminopentanedioic acid;(2s)-2-aminopropanoic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound CC(O)=O.C[C@H](N)C(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 FHEAIOHRHQGZPC-KIWGSFCNSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000000599 auto-anti-genic effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003776 glatiramer acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- RVRCFVVLDHTFFA-UHFFFAOYSA-N heptasodium;tungsten;nonatriacontahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[W].[W].[W].[W].[W].[W].[W].[W].[W].[W].[W] RVRCFVVLDHTFFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000018875 hypoxemia Diseases 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 229960003161 interferon beta-1b Drugs 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 208000027906 leg weakness Diseases 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 238000010984 neurological examination Methods 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 210000005105 peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 208000026451 salivation Diseases 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/02—Peptides of undefined number of amino acids; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Treatments Of Macromolecular Shaped Articles (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- General Preparation And Processing Of Foods (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к лечению множественного склероза путем приема внутрь или ингаляции сополимера-1 и фармацевтических составов, пригодных для такого лечения.
Description
Настоящее изобретение относится к лечению рассеянного склероза путем приема внутрь или ингаляции сополимера-1 (описанного ниже). Настоящее изобретение также относится к фармацевтическому составу, включающему в себя сополимер-1, используемому для лечения рассеянного склероза, причем фармацевтический состав предназначен для приема внутрь или ингаляции.
Предпосылки создания изобретения
Сополимер-1, также известный как ацетат глатирамера и присутствующий на рынке под торговой маркой Сорахопе®, включает в себя ацетатные соли полипептидов, содержащие Ьглутаминовую кислоту, Ь-аланин, Ь-тирозин и Ь-лизин. Средняя молярная доля аминокислот составляет 0,141, 0,427, 0,095 и 0,338 соответственно, и средний молекулярный вес сополимера-1 составляет от 4,700 до 11,000 Да. Он представляет собой неуатоантиген, который, как было показано, подавляет экспериментальный аллергический энцефаломиелит (ЕАЕ), вызываемый различными энцефалогенами, включая гомогенат спинного мозга мыши (М8СН), который содержит все миелиновые антигены, такие как миелиновый основной протеин (МВР) (8е1а М. е! а1., Ви11. 1пя1. Ра§!еиг (1990) 88303-314), протеолипидный протеин (РТР) (Тейе1Ьаиш Ό. е! а1., 1. №иго1штипо1. (1996) 64 209-217) и миелиновый олигодендроцитный гликопротеин (МОО) (Веп-Ыип А. е! а1., 1. Ыеиго1. (1996) 243 (8ирр1. 1) 814-822) во множестве разновидностей. ЕАЕ представляет собой принятую модель множественного склероза.
Было показано, что сополимер-1 является активным при вводе подкожно, интраперитонеально, внутривенно или внутримышечно (Ό. Тейе1Ьаит е! а1., Еиг. 1. 1ттипо1. (1971) 1:242248; Ό. Тейе1Ьаит е! а1., Еиг. 1. 1ттипо1. (1973) 3:273-279).
Было обнаружено, что в фазе ΙΙΙ клинических испытаний ежедневные подкожные инъекции сополимера-1 замедляют развитие потери трудоспособности и снижают рецидив с случае обостряющегося-ремиссирующего множественного склероза (К.Р. 1ойп8оп, №иго1оду (1995) 1:65-70). Терапия с использованием сополимера-1 в настоящее время ограничивается ежедневным подкожным введением.
В настоящее время все утвержденные методы лечения рассеянного склероза включают в себя самостоятельную инъекцию активного вещества. Часто встречающиеся проблемы, связанные с инъекциями, включают в себя раздражение, аллергию, воспаления, боль и даже некроз ( в случае, по крайней мере, лечения интерфероном β 1-В), а также проблемы с соблюдением лечебного режима. Таким образом, желательно иметь альтернативный метод лечения.
Патент ЕР 359.783 описывает лечение аутоиммунных заболеваний путем орального приема аутоантигенов. Он описывает оральный прием МВР при лечении множественного склероза. Оральный прием аутоантигена был назван оральной толерантностью.
Международные публикации РСТ №№ νθ 91/12816, νθ 91/08760 и νθ 92/06704 описывают лечение аутоиммунных заболеваний с использованием метода оральной толерантности с различными аутоантигенами. Однако ни одна из этих работ не описывает лечение рассеянного склероза путем орального приема неаутоантигенного сополимера-1. Содержание этих патентов и все ссылки на литературу, сделанные выше, включаются в описание изобретения путем ссылки.
Таким образом, объектом настоящего изобретения является способ лечения рассеянного склероза путем орального приема сополимера-1 путем приема внутрь или ингаляции.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 и 2 показано действие сополимера-1 на иммунную реакцию крыс (фиг. 1) и мышей (фиг. 2), на миелиновый основной протеин морской свинки (ОРВР), определенное путем пролиферации клеток селезенки.
Фиг. 3 и 4 показывают влияние сополимера-1 на клеточное деление.
Фиг. 5 показывает подавление ЕАЕ у мышей путем орального ввода сополимера-1. Мыши (81Ь/1хВАВ/с) Е1 принимали РВ8 (), 0,1 мг сополимера-1 (□), 0,25 мг сополимера-1 (▲), или 0,5 мг сополимера-1 (Δ). Все дозы скармливались 7 раз в день по дням -7, -5, -3, 0, 2, 4 и 6. ЕАЕ вводился в день 0 путем инъекции М8СН.
На фиг. 6 изображены пролиферация и цитокинетическая секреция линии Т-клеток, полученных из селезенки крыс, получавших сополимер-1. Клетки были выращены в среде сополимера-1 (50 мкг/мл) или конкавалина А (Кон А) (5 мкг/мл). Были измерены реакции пролиферации и цитокинетической секреции на эти антигены.
На фиг. 7 изображено подавление ЕАЕ линией Т-клеток, полученных из селезенки крыс, получавших сополимер-1. Клетки (20х106/крыса) вводились интраперитонеально через 3 дня после стимуляции сополимером-1 с последующим вызыванием ЕАЕ.
На фиг. 8 изображено подавление ЕАЕ линией Т-клеток, полученных из селезенки мышей, получавших сополимер-1. Клетки (15х106/мышь) вводились интраперитонеально через 3 дня после стимуляции сополимером-1 с последующим вызыванием ЕАЕ.
На фиг. 9 изображен график зависимости клинического показателя от количества дней введения сополимера-1 при заболевании ЕАЕ у трех макак-резусов.
На фиг. 10 изображен график зависимости клинического показателя от количества дней введения сополимера-1 при заболевании ЕАЕ у шести макак-резусов в сравнительном испыта3 нии фармацевтических доз с покрытием и без. Нулевые значения по Υ-оси разделены друг от друга для лучшей видимости результатов.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к использованию сополимера-1 для приготовления медикаментов для лечения рассеянного склероза. Медикаменты принимаются путем приема внутрь или ингаляции.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения рассеянного склероза, включающему применение терапевтически эффективного количества сополимера-1 путем приема внутрь или ингаляции.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическому составу, принимаемому внутрь или путем ингаляции, содержащему фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество сополимера-1, причем фармацевтический состав используется для лечения рассеянного склероза.
Как утверждалось выше, сополимер-1 включает в себя ацетатные соли полипептидов, содержащие Ь-глутаминовую кислоту, Ьаланин, Ь-тирозин и Ь-лизин. Средняя молярная доля аминокислот составляет 0,141, 0,427, 0,095 и 0,338 соответственно, и средний молекулярный вес сополимера-1 составляет от 4,700 до 11,000 Да.
Настоящее изобретение основано на наблюдении, например, того, что оральный прием сополимера-1 эффективно подавляет ЕАЕ и, следовательно, имеет терапевтическую ценность при лечении множественного склероза.
Как предполагается, сополимер-1 входит в контакт с теми лимфоидными тканями в слизистой выстилке, которые, как считается, являются основным источником сенсибилизации иммунной системы. Эти слизистые выстилки могут быть обнаружены (но не только) в синусах, трахее, бронхиальных путях (где они называются ВЛЬТ или бронхиальными лимфоидными тканями) и желудочно-кишечных выстилках (называемых САТ или кишечными лимфоидными тканями). Таким образом, прием сополимера-1 может включать способы, в которых сополимер-1 вводится в тело путем приема внутрь или ингаляции. Например, сополимер-1 может быть введен через рот, через желудочный зонд, путем ингаляции в бронхиальные пути или носовой ингаляции.
В одном из примеров осуществления настоящего изобретения сополимер-1 принимается орально в количестве от 0,1 до 1000 мг в день, одной дозой или несколькими дозами. Квалифицированные специалисты понимают, что терапевтически эффективная доза в общем случае зависит от возраста, пола и физического состояния пациента, а также от других применяемых методов лечения. Определение оптимальной, терапевтически эффективной дозировки входит в компетенцию специалистов.
При оральном приеме сополимера-1 он может смешиваться с другими съедобными веществами и употребляться в твердом, полутвердом виде, в виде суспензии или эмульсии; он может смешиваться с фармацевтически приемлемыми носителями, включая воду, суспендирующие агенты, эмульгаторы, вкусовые добавки и подобные вещества. В одном из применений настоящего изобретения состав покрывается энтеросолюбильной оболочкой. Использование энтеросолюбильных оболочек широко известно. Например, К. ЬсНтап. АсгуЬк Соайидк ίη Сои1го11еб Ке1еаке ТаЫс1 МаииГасШгег, МаииГасГиг1ид СНепий аиб Аегоко1 р. 39 (1иие 1973) и
К. Ьейтаи, Ргодгаттеб Игид Ке1еаке Егот Ога1 Ргодгат Еогтк; РЬагта 1и1., уо1. 188 3 1971, р. 34-41, описывают энтеросолюбильные покрытия Еибгадй 8 и Еибгадй Ь. НаибЬоок оГ РЬагтасеийса1 Ехс1р1еи18, 2-издание, также описывает применение Еибгадй 8 и Еибгадй Ь. Ь30И55 является одним из Еибгадй, который может быть использован в настоящем изобретении.
Сополимер-1 также может вводиться через нос в некоторых из описанных выше форм путем ингаляции или в виде капель. Кроме того, для доставки сополимера-1 на слизистую выстилку трахейных и бронхиальных путей может использоваться оральная ингаляция.
Сополимер-1 может быть приготовлен известными способами, например способом, описанным в патенте США № 3.849.550, в котором Ν-карбоксиангидриды тирозина, аланина, глутамата γ-бензила и ε-Ν-трифторацетиллизина полимеризуются при комнатной температуре в безводном диоксане с диэтиламином в качестве инициатора. Освобождение γ-карбоксильной группы глутаминовой кислоты производится бромидом водорода в ледяной уксусной кислоте, после чего трифторацетиловые группы удаляются из лизиновых остатков с помощью пиперидина 1М.
Как описано в РСТ/АО95/31990, сополимер-1, имеющий нужный средний молекулярный вес около 7±2 кДа, может быть, в предпочтительном варианте, приготовлен способом, включающим реакцию защищенного сополимера-1 с бромисто-водородной кислотой с образованием трифторацетилового сополимера-1, обработку трифторацетилового сополимера-1 в водном растворе пиперидина и очистку сополимера-1, так что в результате получается сополимер-1 с нужным средним молекулярным весом.
Настоящее изобретение будет описано на примерах, приведенных ниже. Однако настоящее изобретение не ограничивается ими. Если не оговорено иное, все доли, проценты и т.п. являются весовыми.
Пример 1.
Антигены.
Сополимер-1, приготовленный в соответствии со способом, описанным в
ΡΟΓ/ΨΘ95/31990, был получен от Теуа Рйагтасеибса1 1пби81пе8 Ь1б., Израиль. СРВР был приготовлен из спинного мозга морской свинки путем экстрагирования кислотой и осаждения в сульфате аммония, как описано в Н1Г8ЬПе1б Н. е! а1., РеЬ8 Ьей (1970) 7 317-320.
Животные.
Самки мыши (РЬ/1х81Ъ/1) Р1 (возраст - 810 недель) были получены от 1аск§оп ЬаЬога1опе§ (Ваг НагЬог, М.Е.). Самки крыс Льюиса (возраст - 8-10 недель) были получены из Наг1ап-О1ас (Вюейег, С.В.).
Введение и оценка ЕАЕ.
Мышам вводилось 200 мкг СРВР, эмульгированного в равном объеме готового адъюванта Френда (СЕ А), содержащего 4 мг/мл микобактерий туберкулеза (Н37Ва) (ЭгГсо ЬаЬ., Эе1го11 Мюй.). Эмульсия в полном объеме 0,1 мл вводилась во все четыре подушечки лап. Сразу же после и через 24 ч внутривенно вводился токсин коклюша (250 нг/мышь) (81дта).
Крысы иммунизировались 25 мкг СРВР, эмульгированного 1:1 в СЕА, содержащем 4 мг/мл Н37К.а. Эмульсия в полном объеме 0,1 мл вводилась путем инъекции в подушечки двух задних лап.
Животные ежедневно обследовались на признаки болезни, начиная с 10 дня после вызывания болезни. ЕАЕ оценивался следующим образом: 0 - нет заболевания, 1 - слабый хвост, 2 - паралич двух задних конечностей, 3 - паралич всех четырех конечностей, 4 - агония, 5 смерть.
Проведение оральной толерантности.
Мышам скармливалось 250 мкг СРВР или сополимера-1, растворенного в соляном буферном растворе фосфата (РВ8) в дни -7, -5, -3, 0, 2, 4 и 6 путем ввода в желудок через питательную иглу размера 18 из нержавеющей стали (Т1юта5). Вызывание ЕАЕ проводилось в 0 день.
Крысам скармливался 1 мг СРВР или сополимера-1, растворенного в РВ8 путем ввода в желудок через стерильную питательную трубку (Ипо Р1а§1, Дания). Скармливание проводилось 5 раз (полная доза 5 мг) перед инфицированием с интервалом 2-3 дня. Заболевание ЕАЕ вызывалось через 2 дня после последнего скармливания. Контрольным мышам и крысам скармливался РВ8.
Пролиферационный анализ.
Пролиферационная реакция клеток селезенки исследовалась через 10-11 дней после вызывания ЕАЕ, описанного выше. Клетки от 3 животных из каждой группы собирались и выращивались до утраивания (5х105 клеток мышей и 2х105 клеток крыс) на пластинах микротитратора с различными концентрациями антигена (СРВР) в окончательном объеме 0,2 мл. Пластины микротитратора содержали питательную среду РРМ1 1640 (полученную от 81дта ВюсйетюаП, Сент-Луис, Миссури) с 1% аутологической сыворотки. После 72 ч инкубации клетки подверглись облучению {3Н}-тимидином 1 мкКи в течение 18 ч, после чего были собраны на фильтровальную бумагу для измерения радиоактивности.
Анализ цитокинетической секреции.
Селезенка извлекалась через 10-11 дней после введения ЕАЕ и собирались клетки от трех мышей из каждой группы. Клетки (5х106/мл) выращивались до удвоения на пластинке с лунками в КРМ1 1640 с добавлением 10% ЕС8 (сыворотки из зародыша) в присутствии или при отсутствии антигена (СРВР 100 фг/мл). Супернатант собирался через 24-40 ч выращивания. Количественный анализ ЕЫ8А для 1Ь-2, ΙΕΝ-γ, 1Ь-4, 1Ь-6 и 1Ь-10 проводился с использованием спаренных тАЬ§, характерных для соответствующего цитокинеза (Рйагтшдеп, Ла Джолла, Калифорния), в соответствии с инструкциями производителя.
Результаты.
Эффективность орально принимаемого сополимера-1 в предотвращении клинических проявлений ЕАЕ у крыс Льюиса сравнивалась с эффективностью СРВР в условиях, аналогичным условиям исследования действия СРВР (Р.1. Шддшк & Н.Ь. ХУешег 1. 1ттипо1. (1988) 140 440-445). Результаты, приведенные в табл. 1, показывают, что сополимер-1 был более эффективен, чем СРВР, и существенно уменьшил заболеваемость (54% подавления) и серьезность (57% подавления) ЕАЕ по сравнению с крысами, которым для контроля скармливался РВ8.
Таблица 1 Подавление ЕАЕ у крыс путем орального приема сополимера-1
| Скармливаемый антиген | Заболеваемость | Средний макс. показатель±среднеквадратичное отклонение | Средний срок начала заболевания |
| РВ8 (контрольная группа) | 27/28 (96%) | 1,8±0,5 | 11,9 |
| СРВР | 10/17 (59%) (р=0,0026) | 0,9±0,5 | 11,4 |
| Сополимер-1 | 13/28 (46%) (р=0,00005) | 0,78±0,45 | 12,6 |
Каждая цифра представляет собой кумулятивный результат 3-5 независимых экспериментов. Величины р представляют собой статистическую значимость отличия от контрольной группы (тест точности Фишера). Максимальный средний показатель рассчитывался для всей группы.
Эффект скармливания антигена на иммунную реакцию на СРВР.
Эффект орального приема сополимера-1 и СРВР на иммунную реакцию на заболевание, включая антиген-СРВР, был проверен на мышах и крысах. Результаты приведены на фиг. 1, где показано уменьшение пролиферации клеток каждым из орально принимаемых составов (сополимер-1 или СРВР) в суспензии клеток селезенки крыс, стимулированной СРВР (на фиг. 2 показаны те же самые результаты для мышей).
Как видно, оральный прием сополимера-1 приводит к почти полному подавлению пролиферативных реакций на СРВР в этих двух случаях. В обоих случаях сополимер-1 был более эффективен, чем СРВР, в подавлении реакции на СРВР.
Уровни цитокинеза были измерены в супернатантах культур клеток селезенки, полученных от мышей (фиг. 3 и 4). Контрольным мышам скармливался 1Ь-2, ΙΡΝ-γ и 1Ь-б (не показан), выделенный РВ8 как реакция на СРВР. У мышей, которым скармливался сополимер-1 или СРВР, количество воспалительных клеток Ш-2 и ΙΡΝ-γ ТМ, образованных как реакция на стимулирование СРВР, было ниже, чем в контрольной группе, причем сополимер-1 оказался более эффективным супрессантом. 1Ь-4 и 1Ь-10 не были обнаружены ни при каком методе лечения.
Результаты показывают, что сополимер-1 эффективно подавляет ЕАЕ при оральном приеме. Защитный эффект орально принимаемого сополимера-1 связан с регуляцией иммунной реакции Т-клеток на СРВР, таких как пролиферация и образование воспалительных клеток (1Ь-2 и ΙΡΝ-γ).
Пример 2.
Дополнительное изучение подавления ЕАЕ путем орального приема сополимера-1 было проведено на крысах и мышах. В этих исследованиях была установлена оптимальная доза для каждого случая. Чтобы понять механизм, лежащий в основе орального подавления ЕАЕ сополимером-1, специфичная для сополимера-1 линия Т-клеток была выделена из селезенки животных, получавших сополимер-1. Исследовались реактивность ίη νίίτο клеточных линий и их эффект ίη νίνο на вызывание заболевания.
Материалы и методы
Выделение специфичных для сополимера1 линий Т-клеток.
Крысам Льюиса 1 мг сополимера-1 давался 5 раз и мышам (§}Ь/1хВАЬВ/с) Р1 250 мкг мополимара-1 давались 7 раз с интервалом 2-3 дня. Через 4-12 дней после приема последней дозы животные умерщвлялись и у них извлекалась селезенка.
Клетки селезенки 3 животных собирались и выращивались (50х10б/пластина) с сополимером-1 (50 мкг) в среде, содержащей 1% аутологической сыворотки в течение 4 дней. Каждые 14-21 день клетки (4-бх10б/пластина) рестимулировались 3-дневным воздействием сополимера-1 (500 мкг), присутствующего в изогенных облученных (3000 рад) тимоцитах крыс (100х10б/пластина) или спленоцитах мышей (50х10б/пластина). После стимуляции происходило размножение в 10% супернатанте клеток селезенки нормальной мыши, активированных Кон А, являющихся фактором роста Т-клеток (ТССР).
Анализ пролиферации.
Линия Т-клеток (1х104 клеток) была выращена вместе с облученными (3000 рад) тимоци тами (крыс - 1х10б) или спленоцитами (мышей 5х105) и указанными антигенами (10 мкг сополимера-1; 1 мкг Кон А) в конечном объеме 0,2 мл на пластинах микротитратора. После 48 ч инкубации клетки подверглись облучению {3Н}тимидином и собирались через б-12 ч.
Цитокинетический анализ.
Т-клетки клеточной линии крыс (0,5х10б/мл) выращивались вместе с облученными тимоцитами (10х10б) в присутствии или в отсутствие указанных антигенов (50 мкг сополимера-1, 5 мкг Кон А). Клетки выращивались в течение 24 ч в КРМ1 1640 с 10% РС8 для измерения 1Ь-2, ΤΝΡα, 1Ь-4 и 1Ь-10 и в не содержащей сыворотки среде - БССМ-1 (Вю1ощса1 ΙηбиЧпс5. КтЬЬиМ ВсП Наетек, 1§гае1) - в течение 72 ч для измерения ТСрр.
Уровень цитокинеза в супернатанте измерялся с помощью количественного анализа ЕЫ8А с использованием пар моноклональных антител, характерных для соответствующего цитокинеза.
Вызывание ЕАЕ.
Мышам (81Е/1хВАЕВ/с) Р1 во все четыре подушечки лап вводилось путем инъекции 2 мг гомогенизированного (М8СН) эмульгированного в отношении 1:1 в СРА, содержащего 1 мг/мл Н37Ка (Б|Гсо 1аЬ, БеЛой, М1сй), спинного мозга мышей. Токсин коклюша (250 нг/мышь) дважды вводился внутривенно, один раз сразу же после и один раз спустя 48 ч.
Результаты.
1. Изучение реакции на дозу у мышей и крыс.
Крысы получали 5 раз 0,5, 1 или 2 мг сополимера-1 в соответствии с установленным протоколом (см. Материалы и методы), после чего у них вызывался ЕАЕ. Результаты, приведенные в табл. 2, показывают, что наиболее эффективной дозой был 1 мг сополимера-1; 0,5 мг и 2 мг сополимера-1 были менее эффективны в подавлении ЕАЕ.
Мыши (81Е/1хВАЕВ/с) Р1 7 раз получали 0,1, 0,25 или 0,5 мг сополимера-1 на -7, -5, -3, 0, 2, 4 и б день путем ввода через трубку в желудок. ЕАЕ вызывался в день 0 путем инъекции М8СН. Результаты, приведенные на фиг. 5, показывают, что оральный прием сополимера-1 может подавить заболевание мыши и наиболее эффективной дозой является 0,1 мг сополимера-
1. Доза 0,25 мг сополимера-1 была менее эффективной, и доза 0,5 мг не оказала эффекта. Таким образом, результаты, полученные на крысах и мышах, показывают, что сополимер-1 при оральном приеме имеет оптимальную дозу и превышение оптимальной дозы приводит к неэффективному подавлению ЕАЕ.
2. Исследования с помощью Τδ-линий, характерных для сополимера-1, полученных от животных, получавших сополимер-1.
Линии Т-клеток супрессоров, характерных для сополимера-1, выделялись из селезенки крыс и мышей, оказавшихся не восприимчивыми к ЕАЕ в результате приема сополимера-1. Пролиферация и реакция цитокинетической секреции такой линии, полученной от крыс, показана на фиг. 6. Эта линия пролиферировала как реакция на сополимер-1 и выделила 1Ь-2, некоторое количество 1Ь10 и ΤΟΓβ, но не ΤΝΕα или 1Ь-4. Этот цитокинетический профиль сопоставим с клетками типа Т113. которые вводились путем орального МВР (С Леи е! а1., 8с1еиее 265, 1237, 1994).
Исследовалась способность линий, специфичных для сополимера-1, предотвращать ЕАЕ ίη νίνο. Линии клеток вводились через 3 дня после стимуляции ίη νίνο сополимером-1 (20х106 клеток/крысу, введенных интраперитонеально, и 15х106 клеток/мышь, введенных внутривенно). ЕАЕ у животных вызывался сразу же после переноса клеток. Результаты, приведенные на фиг. 7 и 8, показывают, что заболевание было существенно подавлено в животныхреципиентах. Таким образом, линии Т-клеток крыс и мышей, получавших сополимер-1, адаптивно переносят невосприимчивость к ЕАЕ, полученную в результате орального приема сополимера-1. Эти клетки активно уменьшают патологическую иммунную реакцию ίη νίνο.
Таблица 2
Изучение влияния дозы при оральном приеме сополимера-1 крысами
| Скармливаемый антиген | Заболеваемость | Средн. показатель^ среднеквадратичное отклонение | Средн. срок начала заболевания | Подавление*, % |
| РВ8 (контрольная группа) | 10/11 | 1,32±0,64 | 13,1 | |
| Сополимер-1 (0,5 мг) | 9/11 | 0,95±0,57 | 13,5 | 28 |
| Сополимер-1 (1 мг) | 7/11 | 0,64±0,50 | 15,1 | 51 |
| Сополимер-1 (2 мг) | 8/11 | 0,91±0,70 | 13,1 | 31 |
* Рассчитано по средним показателям.
Каждое значение заболеваемости представляет кумулятивный результат двух отдельных экспериментов. Средний максимальный клинический показатель был рассчитан для всей группы.
Пример 3.
Был исследован эффект орального приема сополимера-1 на последствия вызывания ЕАЕ у макак-резусов.
Материалы.
Сополимер-1 был предоставлен Τеνа Рйагтасеи11са1 1пби81пе8 Ыб. в твердых капсулах в желатиновом покрытии с двумя дозировками: 1 мг сополимера-1 и 20 мг сополимера-1. Каждая дозировка была составлена с использованием маннитола и покрытия из Еибгад11 Б30Э55. Плацебо контрольных капсул составляли капсулы, содержащие 5 мг сахара.
Бычий МВР был приобретен у Ы£е Тес11по1од1ек, Сгапб Ыапб, Νο\ν Уогк. Этот материал представляет собой сверхчистый препарат, дающий единственную полосу при 18,5 Кб после 8Ό8-ΡΑΟΕ и окрашивания серебром.
Протокол скармливания.
макаки-резуса обрабатывались следующим образом. Одна макака была контрольной и получала плацебо-капсулы (содержащие только 5 мг глюкозы). Вторая и третья макаки получали капсулы, содержащие сополимер-1 в дозировке 1 мг/раз и 20 мг/раз соответственно. Животные получали капсулы через день, всего по 10 капсул: 5 раз до вызывания болезни (иммунизация в день 0) и 5 раз после иммунизации.
Вызывание заболевания.
Заболевание вызывалось в день 0 путем подкожной инъекции 8 мг бычьего МВР и 3 мг Н37Ка М. 1иЬегси1о515 в ЕСА в стопы, полный объем инъекции от 0,1 до 0,15 мл в каждую стопу. Животные наблюдались на клинические проявления ЕАЕ, различные иммунологические маркеры сыворотки и С8Р, МК! спинного мозга и черепной МК1.
Клинические показатели.
Симптоматические показатели следующие: 0, нормальные результаты неврологического обследования; 1, потеря веса, гипоксемия, зевота, замедленная реакция, раздражительность или сонливость; 2, слабые неврологические симптомы, индифферентность, слюнотечение, непослушность конечностей, тремор, непроизвольные звуки и рассеянный взгляд; 3, умеренные неврологические симптомы, слепота (зрачки не реагируют на свет), акинезия, слабость ног или паралич; 4, сильные неврологические симптомы, полукома, кома, тетраплегия; 5, смерть.
Индуцированная антигенами пролиферация лимфоцитов.
Гепаринизированные образцы крови были растворены 1:1 в сбалансированном соляном растворе Ханкса (В88), содержащем 5% инактивированной нагревом сыворотки из зародыша (РС8), и размещены в гипакфеколевый градиент. Центрифугирование (2000 об./мин в течение 20 мин при комнатной температуре) восстановило растворенную плазму и отделило лимфоциты на внутренней поверхности. Восстановленные лимфоциты были промыты 3 раза в В88-5% РС8 Ханкса и повторно суспендированы в среде КРМ1 1640, содержащей среду КРМ1 1640, 10% РС8 и 1% следующих реактивов: неэфирные аминокислоты, пировиноградный натрий, Ь-глутамин, 2-монотиогликоль и пенициллин/стрептомицин. Восстановленные лимфоциты были пересчитаны и повторно суспендированы с окончательной концентрацией 2х106/мл. Культуры, содержащие 100 мкл суспензии клеток и 100 мкл МВР (20 мкг/ячейка), 100 мкл/сополимера-1 (100 мкг/ячейка) или 100 мкл Кон А (1 мкг/ячейка), были высажены на пластины микротитратора с 96 ячейками с круглым дном. Культуры содержались при температуре 37°С в 5% СО2 в течение 6 дней. На 5 день выращивания каждая ячейка обрабатывалась 3Нтимидином 1 мкКи в течение 16-18 ч. На 6 день культуры собирались автоматическим устройст вом и считались жидкостным сцинтилляционным методом. Показатели стимуляции определялись следующим образом:
Экспериментальное количество отсчетов в минуту Показатель фоновое количество отсчетов в минуту стимуляции = Фоновое количество отсчетов в минуту
Клинические результаты.
Клинические симптомы не наблюдались ни у одного животного в течение 24 дней. Животное 18374, получавшее плацебо, заболело на 25 день и было умерщвлено на 28 день из-за сильного проявления ЕАЕ (показатель 4 по 5балльной шкале). Животное 18498, получавшее большую дозу сополимера-1 (20 мг), не проявило явных клинических симптомов в течение 60дневного периода наблюдения. Животное 18497, получавшее маленькую дозу сополимера-1, проявило минимальные симптомы на 25 день, однако, в отличие от получавшего плацебо животного 18374, '497 проявило гораздо более слабый рост клинических симптомов и находилось на уровне от 2 до 3+ с 28 до 33 дня. Начиная с этого момента, животное '497 5 раз получало 20 мг капсулы через день в течение 10 дней. Как видно на фиг 9, за 3 дня клинические симптомы животного упали до 0 и продолжали оставаться на том же уровне, пока животные '497 и '498, получавшие сополимер-1, не были умерщвлены на 60 день для проведения гистологических исследований.
Потоковая цитометрия.
Потоковый цитометр Ερίεκ С использовался для анализа периферийных кровяных лимфоцитов (РВЬ) и церебральной спинно-мозговой жидкости (С8Е), полученных от каждой из макак. Красные кровяные тельца были лизированы и оставшиеся белые кровяные тельца (АВ8) были промыты и окрашены стандартными методами соответствующими реактивами. В табл. 3 и 4 приведены данные окрашивания АВС РВЬ и С8Е трех животных этого примера.
Количество окрашивающих клеток СЭ4+ было немного больше у животных 18497 и 18498, получавших сополимер-1, чем у контрольного животного 18374. Количество клеток СБ4+. которые также являются СЭ45К.Л-, возрастает как у контрольного животного 18374, так и у животного 18497, получавшего малую дозу сополимера-1, примерно в то время, когда оба животных проявляли клинические симптомы (дни +27 - +34), но остается постоянным у животного 18498, принимавшего большие дозы сополимера-1. Количество окрашивающих клеток СЭ8+СО45К.Л+ устойчиво уменьшалось у контрольного животного 18374 и животного 18297, принимавшего малые дозы сополимера1, но слегка возрастало у животного 18498, принимавшего большие дозы сополимера-1 (что указывает на образование новых клеток СЭ4+).
Количество клеток, обнаруженных в С8Е контрольного животного 18374, равномерно возрастало со дня 20+ до дня 28+, когда животное умерло. Анализ показал, что большинство клеток СБ4+ было СЭ45К.Л-. Количество кле ток, извлеченных из С8Е животного 18497, было слишком малым, чтобы их можно было сосчитать или окрасить. Количество клеток, извлеченных у животного 18498, было слишком малым, чтобы их можно было сосчитать или окрасить, за исключением дня +27. Собранные клетки СБ4+ были, в основном, СО45РЛ-.
Таблица 3
Анализ РВЬ, полученных у макак-резусов, иммунизированных МВР
| Макака | (День исследования) | СЭ4+ | С1)8- | Отношение | СЭ4+ СЭ45КЛ+ | СЭ8+ СЬ45КЛ+ |
| 18374 (контрольная) | (-1) | 24 | 47 | 0,51 | 15 | 45 |
| (+6) | 24 | 42 | 0,57 | 15 | 40 | |
| (+13) | 23 | 40 | 0,58 | 12 | 38 | |
| +20 | 22 | 45 | 0,49 | 10 | 45 | |
| +27 | 24 | 27 | 0,89 | 10 | 23 | |
| +28 | 24 | 24 | 1,0 | 10 | 21 | |
| 18497 (1 мг сополимера-1/ доза) | -1 | 35 | 36 | 0,97 | 21 | 33 |
| +6 | 39 | 31 | 1,26 | 24 | 29 | |
| +13 | 37 | 34 | 1,09 | 16 | 29 | |
| +20 | 41 | 32 | 1,28 | 18 | 25 | |
| +27 | 35 | 27 | 1,3 | 12 | 18 | |
| +34 | НО | НО | НО | НО | НО | |
| 18498 (20 мг сополимера-1/ доза) | -1 | 37 | 40 | 0,93 | 23 | 32 |
| +6 | 37 | 42 | 0,88 | 23 | 32 | |
| +13 | 41 | 46 | 0,89 | 24 | 37 | |
| +20 | 27 | 57 | 0,47 | 12 | 41 | |
| +27 | 37 | 52 | 0,71 | 22 | 41 | |
| +34 | НО | НО | НО | НО | НО |
НО = Не определялось.
Таблица 4
Анализ С8Е, полученных у макак-резусов, иммунизированных МВР
| Животное | (День исследования) | Клеток/ мл | С1)4- | СЭ8+ | Отношение СЭ4+: СЭ8+ | СЭ4+ СЭ45КЛ+ | СЭ8+ СЭ45КЛ+ |
| 18374 | 0 | НО | Слишком мало клеток | ||||
| +14 | 28 | ||||||
| +20 | 100 | 61 | 18 | 2,18 | 2 | 4 | |
| +28 | 294 | 35 | 35 | 0,94 | 4 | 8 | |
| 18497 (1 мг сополимера-1/ доза) | 0 | Слишком мало клеток | |||||
| +14 | |||||||
| +20 | |||||||
| +27 | |||||||
| +34 | |||||||
| 18498 (20 мг сополимера-1/ доза) | 0 | Слишком мало клеток | |||||
| +14 | |||||||
| +20 | |||||||
| +27 | 29,7 | 47 | НО | 8 | НО | ||
| +34 | Слишком мало клеток | ||||||
| +41 |
НО = Не определялось.
Анализ на возбудитель фактора подавления Т-клеток, специфичный для антигена (Текй).
Результаты анализа на МВР-специфичный Τδίϊ в плазме трех обезьян данного примера показаны в табл. 5 и 6. Ни одно из животных не вырабатывало МВР-специфичный ТьП до дня +13 после вызывания ЕАЕ с МВР. Контрольное животное 18374 не вырабатывало ТьП до дня +20, и уровень выработанного впоследствии Τδίϊ лишь немного превышал фон. Животные 18497 и 18498, получавшие сополимер-1, постоянно вырабатывали значительное количество ТЩ со дня +13 до дня +41 незадолго до завершения исследований.
В таблице 6 показано, что образцы плазмы, которые не содержали ТьП. не реагировали с антителами анти-ТСЕ-бета. Плазма, которая проявляла связывание МВР с антителом 3С9 (анти-ТЩ), также реагировала с антителами анти-ТСЕ-бета.
Таблица 5
Анализ на МВР-специфичный фактор возбуждения Т супрессора3
| Жиклное | -13 | -1 | +6 | +13 | +20 | +27 | +34 | +41 |
| 18374 | Нет | Нет | НО | НО | .17 | .21 | Смерть | |
| 18497 | Нет | Нет | Нет | .60 | .61 | .56 | .66 | .76 |
| 18498 | Нет | Нет | Нет | .32 | .32 | .42 | .40 | .40 |
а. Данные соответствуют оптической плотности при 405 нм, образцы плазмы в растворе 1:20. НО - Не определено.
Таблица 6
Связь между МВР-специфичным ТьП и ТСЕ-бета в плазме макак-резусов, получавших сополимер-1
| Животное | День исследований | Анти-ТЩ (3С9)а | Анти- ТСЕ-бетаЬ |
| 18374 | -1 | Нет | Нет |
| +27 | 0,21 | Нет | |
| 18497 | +6 | Нет | Нет |
| +13 | 0,60 | 0,71 | |
| +27 | 0,56 | 0,65 | |
| +41 | 0,76 | 0,85 | |
| 18498 | +6 | Нет | Нет |
| +13 | 0,32 | 0,35 | |
| +27 | 0,42 | 0,47 | |
| +41 | 0,40 | 0,45 | |
| Человеческий г ТСЕ-бетас | - | 0,72 |
а. Соответствует оптической плотности 405 нм материала, связанного с МВР (2,5 мкг протеина), и реагирует с антителом ТЩ (3С9).
b. Соответствует оптической плотности 405 нм материала, связанного с МВР, и реагирует с антителом ТЕС-бета.
c. Соответствует ячейке, покрытой 100 нг рекомбинантного человеческого ТСЕ-бета.
Пример 4.
Было проведено исследование на 6 обезьянах с последующим анализом в соответствии с протоколом, описанным в примере 3.
Контрольное животное 18746, получавшее плацебо, получало капсулы, содержащие глюкозу. Животное 18586 получало 1 мг сополимера-1 в капсулах с треснувшим энтеросолюбильным покрытием. Животное 18639 получало 20 мг сополимера-1 в капсулах с треснувшим энтеросолюбильным покрытием. Животное 18724 получало 1 мг сополимера-1 в капсулах с неповрежденным энтеросолюбильным покрытием. Животное 18810 получало 10 мг сополимера-1 в капсулах с неповрежденным энтеросолюбильным покрытием. Животное 18962 получало 20 мг сополимера-1 в капсулах с неповрежденным энтеросолюбильным покрытием.
Схема скармливания, вызывания заболевания и контроля, в основном, та же самая, что и в примере 3.
Результаты.
Как видно на фиг. 10, у контрольной обезьяны 18746 острое заболевание начало развиваться, начиная с дня +21, и она умерла на день +23 от болезни. Животные 18586 и 18639, получавшие треснувшие капсулы с энтеросолюбильным покрытием, которые раскрывались в желудке (с обеими дозами), оказались незащищенными против заболевания и умерли через 2-3 дня после появления симптомов заболевания. Все обезьяны, получавшие сополимер-1 в капсулах с энтеросолюбильным покрытием, оказались полностью защищенными от заболевания и не проявляли признаков ЕАЕ до дня 60, когда они были умерщвлены для проведения гистологических исследований.
Claims (12)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ лечения рассеянного склероза, включающий прием внутрь или ингаляцию терапевтически эффективного количества сополимера-1.
- 2. Способ по п.1, в котором терапевтически эффективное количество сополимера-1 составляет от 0,1 до 1000 мг в день.
- 3. Способ по п.1, в котором указанный сополимер-1 принимают орально.
- 4. Способ по п.1, в котором указанный сополимер-1 принимают назально.
- 5. Способ по п.3 или 4, в котором указанный сополимер-1 принимают в виде ингаляции.
- 6. Способ по п.3, в котором указанный сополимер-1 принимают орально в виде капсул с энтеросолюбильным покрытием.
- 7. Применение сополимера-1 для производства медикамента, покрытого энтеросолюбильной оболочкой и предназначенного для лечения рассеянного склероза.
- 8. Применение по п.7, в котором медикамент содержит дневную дозу сополимера-1 от 0,1 до 1000 мг.
- 9. Применение по п.7 или 8, в котором медикамент предназначен для орального введения.
- 10. Фармацевтический состав для лечения рассеянного склероза, включающий терапевтически эффективное количество сополимера-1 и фармацевтически пригодный носитель, при этом данный фармацевтический состав покрыт энтеросолюбильной оболочкой.
- 11. Фармацевтический состав по п.10, отличающийся тем, что данный фармацевтический состав является твердым или жидким.
- 12. Способ лечения рассеянного склероза у людей, включающий введение терапевтически эффективного количества фармацевтического состава по любому из пп.10-11.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IL11998997A IL119989A0 (en) | 1997-01-10 | 1997-01-10 | Pharmaceutical compositions for oral treatment of multiple sclerosis |
| PCT/US1998/000375 WO1998030227A1 (en) | 1997-01-10 | 1998-01-12 | Treatment of multiple sclerosis through ingestion or inhalation of copolymer-1 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA199900621A1 EA199900621A1 (ru) | 2000-02-28 |
| EA003128B1 true EA003128B1 (ru) | 2003-02-27 |
Family
ID=11069682
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA199900621A EA003128B1 (ru) | 1997-01-10 | 1998-01-12 | Способ лечения рассеянного склероза и фармацевтический состав, содержащий сополимер-1 |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0975351B1 (ru) |
| JP (1) | JP4216342B2 (ru) |
| KR (1) | KR20000070058A (ru) |
| CN (1) | CN100528222C (ru) |
| AT (1) | ATE356608T1 (ru) |
| AU (1) | AU737287B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI9807076B8 (ru) |
| CA (1) | CA2277365C (ru) |
| CZ (1) | CZ297983B6 (ru) |
| DE (1) | DE69837324T2 (ru) |
| EA (1) | EA003128B1 (ru) |
| HU (1) | HU226612B1 (ru) |
| IL (2) | IL119989A0 (ru) |
| NZ (1) | NZ336690A (ru) |
| PL (1) | PL193300B1 (ru) |
| SK (1) | SK284029B6 (ru) |
| WO (1) | WO1998030227A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA98214B (ru) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL140592A0 (en) * | 1998-07-23 | 2002-02-10 | Harvard College | Synthetic peptides and methods of use for autoimmune disease therapies |
| EP1098902A4 (en) | 1998-07-23 | 2002-07-24 | Yeda Res & Dev | TREATMENT OF AUTOIMMUNE DISEASES WITH COPOLYMER 1 AND RELATED COPOLYMERS AND PEPTIDES |
| ES2527760T3 (es) | 1998-07-23 | 2015-01-29 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Tratamiento de enfermedad de Crohn con copolímero 1 y polipéptidos |
| US6800287B2 (en) | 1998-09-25 | 2004-10-05 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Copolymer 1 related polypeptides for use as molecular weight markers and for therapeutic use |
| EP1187612B1 (en) * | 1999-06-04 | 2005-01-26 | Vereniging Voor Christelijk Wetenschappelijk Onderwijs | Use of riluzole for the treatment of multiple sclerosis |
| DE60041365D1 (de) * | 1999-06-04 | 2009-02-26 | Vereniging Voor Christelijk Wetenschappelijk Onderwijs | Verwendung von Riluzol zur Behandlung Multipler Sklerose |
| AU2001238469C1 (en) * | 2000-02-18 | 2006-08-24 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Oral, nasal and pulmonary dosage formulations of copolymer 1 |
| US7022663B2 (en) | 2000-02-18 | 2006-04-04 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Oral, nasal and pulmonary dosage formulations of copolymer 1 |
| WO2001093828A1 (en) * | 2000-06-05 | 2001-12-13 | Teva Pharmaceuticals Industries, Ltd. | The use of glatiramer acetate (copolymer 1) in the treatment of central nervous system disorders |
| US20020077278A1 (en) | 2000-06-05 | 2002-06-20 | Yong V. Wee | Use of glatiramer acetate (copolymer 1) in the treatment of central nervous system disorders |
| WO2002076503A1 (en) | 2000-06-20 | 2002-10-03 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Treatment of central nervous system diseases by antibodies against glatiramer acetate |
| NZ533327A (en) | 2001-12-04 | 2006-11-30 | Teva Pharma | Processes for the measurement of the potency of glatiramer acetate |
| EP3173426A1 (en) | 2002-02-25 | 2017-05-31 | Biogen MA Inc. | Administration of agents for the treatment of inflammation |
| US20050069541A1 (en) * | 2003-01-24 | 2005-03-31 | Karlik Stephen J. | Composition for and treatment of demyelinating diseases and paralysis by administration of remyelinating agents |
| HUE028833T2 (en) | 2004-09-09 | 2017-01-30 | Yeda Res & Dev | Polypeptide mixtures, compositions containing them, process for their preparation, and applications |
| UA103699C2 (ru) | 2009-08-20 | 2013-11-11 | Еда Рисёрч Энд Девелопмент Ко., Лтд. | Терапия глатирамера ацетатом с низкой частотой |
| USRE49251E1 (en) | 2010-01-04 | 2022-10-18 | Mapi Pharma Ltd. | Depot systems comprising glatiramer or pharmacologically acceptable salt thereof |
| US8759302B2 (en) | 2010-03-16 | 2014-06-24 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Methods of treating a subject afflicted with an autoimmune disease using predictive biomarkers of clinical response to glatiramer acetate therapy in multiple sclerosis |
| NZ703122A (en) | 2010-10-11 | 2016-06-24 | Teva Pharma | Cytokine biomarkers as predictive biomarkers of clinical response for glatiramer acetate |
| JP2014530819A (ja) | 2011-10-10 | 2014-11-20 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | 酢酸グラチラマーに対する臨床的応答性を予測するために有用な一塩基多形 |
| CA2884267A1 (en) | 2012-10-10 | 2014-04-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Biomarkers predictive for clinical response for glatiramer acetate |
| UY35790A (es) | 2013-10-21 | 2015-05-29 | Teva Pharma | Marcadores genéticos que predicen la respuesta al acetato de glatiramer |
| CN105884866B (zh) * | 2015-01-26 | 2021-04-20 | 漳州未名博欣生物医药有限公司 | 格拉替雷的化学合成方法 |
| US9155775B1 (en) | 2015-01-28 | 2015-10-13 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Process for manufacturing glatiramer acetate product |
| CN112649538B (zh) * | 2015-04-28 | 2024-03-29 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 多肽混合物高效液相色谱分析方法 |
| US12097292B2 (en) | 2016-08-28 | 2024-09-24 | Mapi Pharma Ltd. | Process for preparing microparticles containing glatiramer acetate |
| CN109982712A (zh) | 2016-08-31 | 2019-07-05 | Mapi医药公司 | 包含醋酸格拉替雷的储库系统 |
| AU2018242998B2 (en) | 2017-03-26 | 2023-11-02 | Mapi Pharma Ltd. | Glatiramer depot systems for treating progressive forms of multiple sclerosis |
| JP2020525459A (ja) | 2017-06-26 | 2020-08-27 | アンスティテュ・パストゥール | Ｈｉｖリザーバーを排除し、ウイルス負荷を低減する処置 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5800808A (en) * | 1994-05-24 | 1998-09-01 | Veda Research And Development Co., Ltd. | Copolymer-1 improvements in compositions of copolymers |
| US5719296A (en) * | 1995-10-30 | 1998-02-17 | Merck & Co., Inc. | Pseudopeptide lactam inhibitors of peptide binding to MHC class II proteins |
-
1997
- 1997-01-10 IL IL11998997A patent/IL119989A0/xx unknown
-
1998
- 1998-01-12 AU AU58195/98A patent/AU737287B2/en not_active Expired
- 1998-01-12 EP EP98901745A patent/EP0975351B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-12 EA EA199900621A patent/EA003128B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-01-12 CN CNB988031221A patent/CN100528222C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-12 CA CA2277365A patent/CA2277365C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-12 AT AT98901745T patent/ATE356608T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-01-12 JP JP53110898A patent/JP4216342B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-12 KR KR1019997006278A patent/KR20000070058A/ko not_active Ceased
- 1998-01-12 ZA ZA9800214A patent/ZA98214B/xx unknown
- 1998-01-12 NZ NZ336690A patent/NZ336690A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-01-12 SK SK931-99A patent/SK284029B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-01-12 BR BRPI9807076A patent/BRPI9807076B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-01-12 WO PCT/US1998/000375 patent/WO1998030227A1/en active IP Right Grant
- 1998-01-12 PL PL334566A patent/PL193300B1/pl unknown
- 1998-01-12 DE DE69837324T patent/DE69837324T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-12 HU HU0001917A patent/HU226612B1/hu unknown
- 1998-01-12 CZ CZ0243799A patent/CZ297983B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-07-06 IL IL130820A patent/IL130820A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ243799A3 (cs) | 2000-06-14 |
| HUP0001917A2 (hu) | 2000-10-28 |
| CN1249690A (zh) | 2000-04-05 |
| EP0975351A1 (en) | 2000-02-02 |
| AU737287B2 (en) | 2001-08-16 |
| JP4216342B2 (ja) | 2009-01-28 |
| ATE356608T1 (de) | 2007-04-15 |
| SK93199A3 (en) | 2000-11-07 |
| WO1998030227A1 (en) | 1998-07-16 |
| HU226612B1 (en) | 2009-04-28 |
| EA199900621A1 (ru) | 2000-02-28 |
| PL334566A1 (en) | 2000-03-13 |
| DE69837324D1 (de) | 2007-04-26 |
| KR20000070058A (ko) | 2000-11-25 |
| CA2277365C (en) | 2011-04-12 |
| CN100528222C (zh) | 2009-08-19 |
| BR9807076B1 (pt) | 2013-10-29 |
| SK284029B6 (sk) | 2004-08-03 |
| NZ336690A (en) | 2001-05-25 |
| HUP0001917A3 (en) | 2001-12-28 |
| CZ297983B6 (cs) | 2007-05-16 |
| AU5819598A (en) | 1998-08-03 |
| JP2001511121A (ja) | 2001-08-07 |
| BR9807076A (pt) | 2000-05-02 |
| CA2277365A1 (en) | 1998-07-16 |
| IL119989A0 (en) | 1997-04-15 |
| EP0975351B1 (en) | 2007-03-14 |
| ZA98214B (en) | 1999-08-11 |
| PL193300B1 (pl) | 2007-01-31 |
| IL130820A (en) | 2007-03-08 |
| BRPI9807076B8 (pt) | 2021-05-25 |
| DE69837324T2 (de) | 2007-11-29 |
| EP0975351A4 (en) | 2002-05-15 |
| HK1025737A1 (en) | 2000-11-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA003128B1 (ru) | Способ лечения рассеянного склероза и фармацевтический состав, содержащий сополимер-1 | |
| US6214791B1 (en) | Treatment of multiple sclerosis through ingestion or inhalation of copolymer-1 | |
| WO1998030227A9 (en) | Treatment of multiple sclerosis through ingestion or inhalation of copolymer-1 | |
| JP2548056B2 (ja) | Ｉ型糖尿病に係る自己免疫疾患の抑制および予防用製剤 | |
| JP2512796B2 (ja) | 自己抗原の経口投与による自己免疫疾患の治療法 | |
| JPH05508621A (ja) | 自己抗原の経口投与による自己免疫疾患のダウンコントロール | |
| CN102458476A (zh) | 用于治疗多发性硬化症的组合物及方法 | |
| EP1369119A1 (en) | Il-12 expression controlling agents | |
| JP2005532380A (ja) | アラニルアミノペプチダーゼの阻害剤の使用および該阻害剤を含む薬学的配合物 | |
| JP3183378B2 (ja) | ムチン産生促進剤 | |
| Schwab et al. | WIN 8077 IN TREATMENT OF MYASTHENIA GRAVIS: USE OF N, N′-BIS (2-DIETHYLAMINOETHYL) OXAMIDE BIS-2-CHLOROBENZYL CHLORIDE IN FIFTY PATIENTS | |
| US10646553B2 (en) | Use of recombinant human calcineurin B subunit | |
| CN106539815A (zh) | 环二核苷酸在防治多发性硬化症中的应用 | |
| HK1025737B (en) | Treatment of multiple sclerosis through ingestion of copolymer-1 | |
| RU2153872C2 (ru) | Способ лечения дифтерии | |
| US6068844A (en) | Increased resistance to stroke by developing immunologic tolerance to myelin or components thereof | |
| RU2008007C1 (ru) | Способ лечения острого вирусного гепатита | |
| MXPA99006457A (en) | Treatment of multiple sclerosisthrough ingestion or inhalation of copolymer-1 | |
| Aschenbrenner | Vonoprazan approved for nonerosive esophagitis | |
| CN106539816A (zh) | 环二核苷酸在防治多发性硬化症中的应用 | |
| CN118203578A (zh) | 奥赛利定在制备预防或治疗围术期低体温的药物中的应用 | |
| CN115813956A (zh) | 产酸克雷伯氏菌的应用 | |
| WO2022174378A1 (zh) | 痘苗病毒致炎兔皮提取物治疗神经系统脱髓鞘疾病的用途 | |
| REDDY'S | FDA Drug Approvals | |
| UA31530U (ru) | Способ коррекции метаболических нарушений у больных раком прямой кишки |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |