EA015389B1

EA015389B1 - Тригидрохлорид производного дигидроптеридинона и способ его получения

Info

Publication number: EA015389B1
Application number: EA200801769A
Authority: EA
Inventors: Маттиас Грауерт; Гюнтер Линц; Рольф Шмид; Петер Зигер
Original assignee: Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Priority date: 2006-02-08
Filing date: 2007-02-07
Publication date: 2011-08-30
Also published as: NZ606264A; KR20080093068A; EA018663B1; US20090030004A1; IL193217A; UY30136A1; AU2007213752A1; KR20140082837A; CN102093360B; IL193217A0; BRPI0707604A2; EP1984367A1; NO20082610L; BRPI0707604A8; CN101379064B; CA2635834A1; SG169397A1; KR101462879B1; TW200738716A; US8188086B2

Abstract

В изобретении описана специфическая соль производного дигидроптеридинона, а именно тригидрохлорид соединения N-[транс-4-[4-(циклопропилметил)-1-пиперазинил]циклогексил]-4-[[(7R)-7-этил-5,6,7,8-тетрагидро-5-метил-8-(1-метилэтил)-6-оксо-2-птеридинил]амино]-3-метоксибензамида, его кристаллизация в форме гидрата, способ ее получения и ее применение в фармацевтической композиции.

Description

Настоящее изобретение относится к специфической соли производного дигидроптеридиона, а именно к тригидрохлориду соединения Ы-[транс-4-[4-(циклопропилметил)-1-пиперазинил]циклогексил]4-[[(7К)-7-этил-5,6,7,8-тетрагидро-5-метил-8-(1-метилэтил)-6-оксо-2-птеридинил]амино]-3метоксибензамида, к ее безводной форме, к ее кристаллизации в форме гидрата, к способу ее получения и к ее применению в фармацевтической композиции.

Уровень техники

В предшествующем уровне техники уже известен целый ряд производных дигидроптеридиона. Так, например, в заявках на международные патенты νθ 03/020722 и 2004/076454 описаны производные дигидроптеридиона, способ их получения и их применение в фармацевтической композиции для лечения заболеваний, связанных с активностью специфичных киназ клеточного цикла и характеризующихся чрезмерной или аномальной пролиферацией клеток.

Соединение Х-[транс-4-[4-(циклопропилметил)-1-пиперазинил]циклогексил]-4-[[(7В)-7-этил5,6,7,8-тетрагидро-5-метил-8-(1-метилэтил)-6-оксо-2-птеридинил]амино]-3-метоксибензамид и способ его получения, в частности, раскрыты в νθ 2004/076454.

Однако в указанных выше заявках не описаны какие-либо конкретные соли и кристаллические формы каких-либо указанных в них соединений.

Хотя фармакологически ценные характеристики производных дигидроптеридинона, раскрытые в данной области техники и указанные выше, являются основной предпосылкой для эффективного применения соединений в качестве фармацевтических композиций, в любом случае активное вещество должно удовлетворять дополнительным требованиям, чтобы его можно было применять в качестве лекарственного средства. Соответствующие параметры в значительной степени связаны с физико-химической природой активного вещества. Поэтому сохраняется необходимость в новых солях и кристаллических формах активных веществ, которые можно было бы эффективно применять для введения пациентам и которые являются чистыми и высококристалличными, так чтобы они полностью соответствовали действующим фармацевтическим требованиям и спецификациям.

Предпочтительно, чтобы такие соединения можно было легко получить и чтобы они обладали удовлетворительными объемными характеристиками. Примерами объемных характеристик, которые должны быть удовлетворительными, являются времена сушки, фильтруемость, растворимость, характеристическая скорость растворения, стабильность в целом и в особенности термическая стабильность и гигроскопичность.

Также предпочтительно, чтобы в использующейся фармацевтической композиции не было продуктов разложения, поскольку если в фармацевтической композиции содержатся продукты разложения, то содержание активного вещества в фармацевтическом препарате может быть меньше указанного.

Другим критически важным регулируемым параметром является гигроскопичность, поскольку поглощение влаги уменьшает содержание фармацевтически активного вещества вследствие увеличения массы, обусловленного поглощением воды. Фармацевтические композиции, склонные поглощать влагу, при хранении необходимо защищать от влаги, например, путем прибавления подходящих осушающих агентов или путем хранения лекарственного средства в среде, в которой оно защищено от влаги. Кроме того, поглощение влаги может уменьшить содержание фармацевтически активного вещества во время приготовления, если на незащищенное каким-либо образом от воздействия влаги фармацевтическое вещество воздействует окружающая среда. Поэтому предпочтительно, чтобы гигроскопичность фармацевтически активного вещества была тщательно исследована и по возможности также стабилизирована.

Поскольку для обеспечения воспроизводимого содержания активного вещества в препарате важна кристаллическая модификация, необходимо по возможности исследовать все существующие полиморфные формы активного вещества, содержащиеся в кристаллической форме. Если существуют различные полиморфные модификации активного вещества, то необходимо соблюдать осторожность и убедиться в том, что кристаллическая модификация вещества остается неизмененной в приготовленном из него фармацевтическом препарате. В противном случае изменение может оказать неблагоприятное воздействие на воспроизводимость активности лекарственного средства. С этой точки зрения предпочтительны активные вещества, характеризующиеся лишь незначительным полиморфизмом.

Также предпочтительны уменьшенные содержания органических растворителей в кристаллической решетке, отчасти вследствие возможной токсичности растворителя для реципиента.

Другим критерием, который может быть чрезвычайно важным при некоторых обстоятельствах в зависимости от выбора препарата или технологии изготовления, является растворимость активного вещества. Например, если готовят фармацевтические растворы (например, для вливания), то важно, чтобы активное вещество было в достаточной степени растворимо в физиологически приемлемых растворителях. Для лекарственных средств, которые вводят перорально, обычно весьма важно, чтобы активное вещество было в достаточной степени растворимым и биологически доступным.

Кроме того, способ получения такого соединения также должен быть удобным для применения в промышленном масштабе.

Поэтому примерами параметров, которые необходимо регулировать, являются, но не ограничиваются только ими, стабильность исходного вещества при различных условиях окружающей среды, ста

- 1 015389 бильность во время приготовления фармацевтического препарата и стабильность в готовых композициях лекарственного средства.

Поэтому фармацевтически активное вещество, применяющееся для приготовления фармацевтических композиций, должно обладать высокой стабильностью, которая сохраняется при всех условиях воздействия окружающей среды.

Таким образом, в основу настоящего изобретения была положена задача получения фармацевтически активного вещества, которое не только характеризуется высокой фармакологической активностью, но и, насколько это возможно, удовлетворяет указанным выше физико-химическим критериям.

Краткое изложение сущности изобретения

Согласно изобретению неожиданно было установлено, что указанная выше задача решается с помощью тригидрохлорида и кристаллической формы тригидрата тригидрохлорида соединения Ы-[транс-4[4-(циклопропилметил)-1-пиперазинил]циклогексил]-4-[[(7К)-7-этил-5,6,7,8-тетрагидро-5-метил-8-(1метилэтил)-6-оксо-2-птеридинил]амино]-3-метоксибензамида, структура которого представлена ниже в форме свободного основания формулы (I)

Тригидрохлорид и кристаллическая форма гидрата тригидрохлорида соединения Ы-[транс-4-[4(циклопропилметил)-1 -пиперазинил]циклогексил]-4-[[(7К)-7-этил-5,6,7,8-тетрагидро-5-метил-8-( 1метилэтил)-6-оксо-2-птеридинил]амино]-3-метоксибензамида обеспечивают многочисленные преимущества по сравнению со свободным основанием и безводной формой этого соединения. По сравнению с безводной формой кристаллическая форма тригидрата тригидрохлорида характеризуется, например, преимуществом стабильности при условиях окружающей среды.

Кроме того, по сравнению со свободным основанием тригидрохлорид характеризуется преимуществом растворимости в воде, в которой тригидрохлорид растворим намного лучше, чем свободное основание.

Наконец, по сравнению с другими обычными солями тригидрохлорид также характеризуется преимуществами с точки зрения выхода, чистоты и воспроизводимости синтеза.

Таким образом, первым объектом настоящего изобретения является тригидрохлорид соединения Ν[транс-4-[4-(циклопропилметил)-1-пиперазинил]циклогексил]-4-[[(7К.)-7-этил-5,6,7,8-тетрагидро-5метил-8-( 1-метилэтил)-6-оксо-2-птеридинил]амино]-3 -метоксибензамида.

Другим объектом настоящего изобретения является кристаллическая гидратированная форма тригидрохлорида соединения №[транс-4-[4-(циклопропилметил)-1-пиперазинил]циклогексил]-4-[[(7К.)-7этил-5,6,7,8-тетрагидро-5-метил-8-( 1-метилэтил)-6-оксо-2-птеридинил]амино]-3 -метоксибензамида.

Следующим объектом настоящего изобретения является кристаллическая форма тригидрата тригидрохлорида соединения №[транс-4-[4-(циклопропилметил)-1-пиперазинил]циклогексил]-4-[[(7К.)-7этил-5,6,7,8-тетрагидро-5-метил-8-( 1-метилэтил)-6-оксо-2-птеридинил]амино]-3 -метоксибензамида.

Еще одним объектом настоящего изобретения является способ получения тригидрохлорида соединения №[транс-4-[4-(циклопропилметил)-1-пиперазинил]циклогексил]-4-[[(7К)-7-этил-5,6,7,8тетрагидро-5-метил-8-(1-метилэтил)-6-оксо-2-птеридинил]амино]-3-метоксибензамида.

Также описана фармацевтическая композиция, включающая тригидрохлорид или кристаллическую форму тригидрата тригидрохлорида соединения №[транс-4-[4-(циклопропилметил)-1-пиперазинил]циклогексил]-4-[[(7К)-7-этил-5,6,7,8-тетрагидро-5-метил-8-(1-метилэтил)-6-оксо-2-птеридинил]амино]-3метоксибензамида совместно с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или инертных наполнителей.

Также описано применение тригидрохлорида или кристаллической формы тригидрата тригидрохлорида соединения №[транс-4-[4-(циклопропилметил)-1-пиперазинил]циклогексил]-4-[[(7К)-7-этил5,6,7,8-тетрагидро-5-метил-8-(1-метилэтил)-6-оксо-2-птеридинил]амино]-3-метоксибензамида в способе лечения заболеваний, характеризующихся чрезмерной или аномальной пролиферацией клеток, или для приготовления фармацевтической композиции, которая применима для лечения заболеваний, характеризующихся чрезмерной или аномальной пролиферацией клеток.

- 2 015389

Краткое описание чертежей

На фиг. 1 приведена порошковая рентгенограмма кристаллического тригидрохлорида соединения М-[транс-4-[4-(циклопропилметил)-1-пиперазинил]циклогексил]-4-[[(7К.)-7-этил-5,6,7,8-тетрагидро-5метил-8-(1-метилэтил)-6-оксо-2-птеридинил]амино]-3-метоксибензамида, полученная с помощью современного дифрактометра Вгикег Ό8, снабженного позиционным детектором (ΟΕΌ) и анодом из Си в качестве источника рентгеновского излучения (излучение СиКа, λ=1,54056 А, 40 кВ, 40 мА).

На фиг. 2 приведена полученная с помощью оптического микроскопа фотография кристаллов тригидрохлорида соединения М-[транс-4-[4-(циклопропилметил)-1-пиперазинил]циклогексил]-4-[[(7В)-7этил-5,6,7,8-тетрагидро-5-метил-8-( 1-метилэтил)-6-оксо-2-птеридинил]амино]-3 -метоксибензамида.

На фиг. 3 приведены результаты термического анализа и определения температуры плавления (ДСК/ТГ) тригидрохлорида соединения М-[транс-4-[4-(циклопропилметил)-1-пиперазинил]циклогексил]4-[[(7К.)-7-этил-5,6,7,8-тетрагидро-5-метил-8-(1-метилэтил)-6-оксо-2-птеридинил]амино]-3-метоксибензамида, полученные с помощью ДСК с оценкой по началу пика (скорость нагрева: 10°С/мин). Приведенные значения получены с помощью прибора Э8С 821е, выпускающегося фирмой Ме((1ег То1ебо.

Подробное описание изобретения

Как уже отмечено выше в настоящем изобретении, соединение М-[транс-4-[4-(циклопропилметил)1-пиперазинил]циклогексил]-4-[[(7В)-7-этил-5,6,7,8-тетрагидро-5-метил-8-(1-метилэтил)-6-оксо-2-птеридинил]амино]-3-метоксибензамид и способ его получения, в частности, раскрыты в АО 2004/076454. Для ознакомления с подробным описанием способа получения этого соединения дается ссылка на указанную заявку.

Альтернативный способ получения этого соединения описан ниже.

Использованные аббревиатуры:

ТСХ - тонкослойная хроматография,

ДСК - дифференциальная сканирующая калориметрия,

ТГ - термогравиметрия.

Исходные вещества, транс-4-аминоциклогексанол 10; 3-метокси-4-нитробензойная кислота 2; Ν(циклопропилметил)пиперазин 12с и 4-ацетамидоциклогексанон 18 являются известными соединениями, которые имеются в продаже.

Этот способ является сходящимся и включает следующие стадии: (ί) синтез соединения формулы 15с

(и) синтез соединения формулы 16

(ш) реакцию соединения формулы 15с с соединением формулы 16.

Ниже описаны синтез соединения формулы 15с и синтез соединения формулы 16. (ί) Синтез соединения формулы 15с.

260 г (1,32 моль) 3-метокси-4-нитробензойной кислоты 2 помещают в 1,5 л толуола. 300 мл толуола отгоняют. К остатку прибавляют 5 мл диметилформамида и к ним по каплям прибавляют 123 мл (1,7 моль) тионилхлорида. Реакционный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель концентрируют путем выпаривания при пониженном давлении в роторном испарителе. Остаток растворяют в 500 мл тетрагидрофурана и по каплям прибавляют к суспензии 202 г (1,33 моль) транс4-аминоциклогексанола 10 в 1,5 л тетрагидрофурана и 1,38 л 30% раствора карбоната калия, так чтобы температура поддерживалась равной от 5 до 13°С. Смесь перемешивают в течение 1 ч при 20°С и прибавляют 5 л деминерализованной воды. Осадок отфильтровывают с отсасыванием и промывают демине

- 3 015389 рализованной водой. Твердое вещество сушат при 70°С в сушильном шкафу с циркуляцией воздуха. Получают 380 г (98% от теоретического выхода) продукта 11.

ТСХ (метиленхлорид/этанол=9:1) К.(=0.47.

г тонкоизмельченного порошкообразного гидрата хлорида рутения(Ш) прибавляют к 185 г (0.63 моль) 11 и 234 г Ν-метилморфолин-Ы-оксида в 1.8 л ацетонитрила и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. При пониженном давлении выпаривают 1.6 л ацетонитрила. К остатку прибавляют 1.5 л деминерализованной воды и суспензию охлаждают до 5°С. Осадок отфильтровывают с отсасыванием и промывают большим количеством деминерализованной воды. Твердое вещество сушат при 70°С в сушильном шкафу с циркуляцией воздуха. Получают 168 г (91% от теоретического выхода) продукта 13.

ТСХ (метиленхлорид/этанол=9:1) К(=0.64.

112 г (383 ммоль) продукта 13. 108 г (770 ммоль) Ы-(циклопропилметил)пиперазина 12с и 4.5 мл метансульфоновой кислоты в толуоле кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч с использованием устройства для отделения воды (отделяют примерно 76 мл воды). При пониженном давлении выпаривают 900 мл толуола и остаток суспендируют в 1.2 л этанола. К этой суспензии при температуре. равной от 15 до 25°С. в течение 1 ч порциями прибавляют 15 г борогидрида натрия. Смесь перемешивают в течение 3 ч при 20°С и прибавляют еще 4 г борогидрида натрия. Смесь перемешивают в течение 16 ч при 20°С. При пониженном давлении выпаривают 650 мл этанола. Прибавляют 2 л деминерализованной воды и 300 мл циклогексана. Смесь охлаждают до 5°С и суспензию фильтруют с отсасыванием. Остаток растворяют в 1н. хлористо-водородной кислоте. Прибавляют 5 г активированного древесного угля и смесь фильтруют с отсасыванием. К фильтрату прибавляют 400 мл трет-бутилметилового эфира и его подщелачивают раствором аммиака. Его охлаждают до 4°С. осадок отфильтровывают с отсасыванием и промывают деминерализованной водой. Остаток кипятят с обратным холодильником в 400 мл третбутилметилового эфира. Его охлаждают. твердое вещество фильтруют с отсасыванием и промывают трет-бутилметиловым эфиром. После сушки в сушильном шкафу с циркуляцией воздуха при 60°С получают 73 г (46% от теоретического выхода) продукта 14с.

ТСХ (метиленхлорид/этанол=9:1) К.(=0.2.

Соединение 14с альтернативно также можно получить по следующей методике.

г (142 ммоль) 4-ацетамидоциклогексанона 18. 39.7 г (283 ммоль) Ν-циклопропилметилпиперазина 12с и 071 мл метансульфоновой кислоты в 175 мл толуола кипятят с обратным холодильником с использованием устройства для отделения воды. пока не прекращается осаждение воды. Смеси дают охладиться и при 50°С прибавляют 175 мл этанола и полученную смесь охлаждают до 20°С. При энергичном перемешивании порциями прибавляют 5.37 г (142 ммоль) борогидрида натрия и смесь перемешивают в течение 16 ч при 20°С. К реакционной смеси по каплям прибавляют 200 мл 4н. хлористоводородной кислоты. При пониженном давлении выпаривают 200 мл растворителя. К остатку прибавляют 100 мл насыщенного раствора карбоната калия и 200 мл метилизобутилкетона. Двухфазную смесь охлаждают до 5°С при энергичном перемешивании. Продукт фильтруют с отсасыванием и растворяют при температуре кипения в 90 мл метилизобутилкетона. После прибавления активированного угля смесь фильтруют в горячем состоянии. Смеси дают охладиться и осадок удаляют путем фильтрования с отсасыванием. После сушки получают 16.2 г (41% от теоретического выхода) транс-изомера соединения 19.

ТСХ (метиленхлорид/этанол/аммиак=9:1:0.1) К.(=0.39.

- 4 015389

Раствор 44 г (157 ммоль) продукта 19 в 500 мл 24% хлористо-водородной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. Растворитель концентрируют путем выпаривания при пониженном давлении и остаток кристаллизуют из 700 мл изопропанола. Осадок отфильтровывают с отсасыванием, промывают трет-бутилметиловым эфиром и сушат при 60°С в вакуумном сушильном шкафу. 54,7 г продукта 20 получают в виде тригидрохлорида (содержит 5% воды).

г (90,4 ммоль) 3-метокси-4-нитробензойной кислоты 2 суспендируют в 80 мл толуола. Прибавляют 0,5 мл диметилформамида и 16 г (134 ммоль) тионилхлорида. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Раствор концентрируют путем выпаривания при пониженном давлении и неочищенный хлорангидрид кислоты растворяют в 50 мл тетрагидрофурана. Раствор по каплям прибавляют к суспензии 18,7 г (94,9 ммоль, 95%) тригидрохлорида 20 и 49 г (397 ммоль) диизопропилэтиламина в 150 мл тетрагидрофурана при охлаждении в бане со льдом. Для проверки завершения реакции используют ТСХ. После завершения реакции к суспензии прибавляют воду и значение рН доводят до 10 путем прибавления раствора гидроксида натрия. Органическую фазу отделяют и промывают насыщенным рассолом. Объединенные водные фазы один раз экстрагируют тетрагидрофураном. Объединенные органические фазы концентрируют путем выпаривания при пониженном давлении. Остаток кипятят с обратным холодильником в 300 мл трет-бутилметилового эфира. Смеси дают охладиться до 20°С и осадок отфильтровывают с отсасыванием. После сушки в вакуумном сушильном шкафу при 45°С получают 31,3 г (83% от теоретического выхода) продукта 14с.

Раствор 72,5 г (174 ммоль) продукта 14с в 700 мл метанола и 145 мл диметилформамида гидрируют в присутствии 10 г никеля Ренея при температуре, равной 20°С, и при давлении водорода, равном 50 фунт-сила/дюйм². Катализатор отфильтровывают и метанол выпаривают при пониженном давлении. К остатку прибавляют 500 мл деминерализованной воды и суспензию охлаждают до 5°С. Осадок отфильтровывают с отсасыванием и промывают деминерализованной водой. После сушки в сушильном шкафу с циркуляцией воздуха при 60°С получают 60,5 г (90% от теоретического выхода) продукта 15с.

ТСХ (метиленхлорид/этанол/аммиак=9:1:0,1) Р(=0.58.

(ίί) Синтез соединения формулы 16.

Синтез 2-хлор-7-этил-7,8-дигидро-5-метил-8-(1-метилэтил)-(7К)-6(5Н)-птеридинона 16 в целом описан в \УО 2004/076454, на который дается ссылка.

Настоящее изобретение относится к альтернативному пути синтеза 2-хлор-7-этил-7,8-дигидро-5метил-8-(1-метилэтил)-(7К)-6(5Н)-птеридинона 16, который описан ниже.

Следующие исходные вещества являются известными и имеются в продаже: (К)-2-аминомасляная кислота 21 и 2,4-дихлор-5-нитропиримидин 5.

V

хНС1

22

Суспензию 25 г (242 ммоль) (К)-2-аминомасляной кислоты 21 и 32 мл (290 ммоль) триметилортоформиата в 150 мл метанола нагревают до 50°С. При этой температуре в течение 30 мин прибавляют 26,5 мл (364 ммоль) тионилхлорида. Во время выделения газа температура повышается до 60°С. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Отгоняют 125 мл метанола и прибавляют 100 мл толуола. 75 мл Растворителя удаляют путем отгонки. Суспензию 77 г (364 ммоль) триацетоксиборогидрида натрия в 175 мл толуола прибавляют к реакционной смеси при 60°С. При 40°С прибавляют

- 5 015389 мл ацетона. Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. При охлаждении прибавляют 73 мл аммиака (25%). После прибавления 50 мл деминерализованной воды смесь нагревают до 50°С. Органическую фазу отделяют и промывают деминерализованной водой. Прибавляют 24 мл 10 М раствора хлорида водорода в этаноле. 125 мл растворителя удаляют путем отгонки. Прибавляют 175 мл тетрагидрофурана и суспензию охлаждают до 2°С. Суспензию фильтруют с отсасыванием и промывают холодным тетрагидрофураном. После сушки в вакуумном сушильном шкафу при 50°С получают 42,9 г (90% от теоретического выхода) продукта 22 в виде гидрохлорида.

9,3 мл 50% водного раствора гидроксида натрия при перемешивании прибавляют к смеси 33,3 г (170 ммоль) гидрохлорида 22 в 60 мл циклогексана и 60 мл деминерализованной воды. Водную фазу отделяют и органическую фазу при кипячении с обратным холодильником по каплям прибавляют к суспензии 30 г (155 ммоль) 5 и 52 г (619 ммоль) гидрокарбоната натрия в 230 мл циклогексана. Суспензию кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч с использованием устройства для отделения воды для удаления образовавшейся воды. Отгоняют 75 мл растворителя. При 75°С суспензию фильтруют с отсасыванием для удаления солей. Растворитель отгоняют. Остаток растворяют в 240 мл 2-пропанола и еще раз отгоняют 90 мл растворителя. Раствор медленно охлаждают до 2°С. Суспензию фильтруют с отсасыванием и промывают холодным 2-пропанолом. После сушки в вакуумном сушильном шкафу при 50°С получают 38,9 г (79% от теоретического выхода) продукта 23.

Липофильные растворители, такие как, например, циклогексан, метилциклогексан, толуол и их смеси, являются особенно подходящими для обеспечения высокой региоселективности в реакции нуклеофильного замещения с соединением 5.

24 г 23 в 375 мл тетрагидрофурана гидрируют в присутствии 5 г платины на угле (5%) при давлении водорода, равном 3 бар, и при 35°С до прекращения потребления водорода. Прибавляют 2,5 г ванадилацетилацетоната и гидрирование продолжают. Суспензию фильтруют для удаления катализаторов. Растворитель удаляют при пониженном давлении. К остатку прибавляют 150 мл 2-пропанола и кипятят с обратным холодильником. Прибавляют 300 мл деминерализованной воды. Суспензию медленно охлаждают до 2°С. Суспензию фильтруют с отсасыванием и промывают холодной смесью 2-пропанола и деминерализованной воды. После сушки в вакуумном сушильном шкафу при 50°С получают 36 г (90% от теоретического выхода) продукта 24.

16

Суспензию 7 г (27,5 ммоль) продукта 25 и 5,7 г (41 ммоль) карбоната калия в 30 мл диметилкарбоната нагревают при 130°С в автоклаве в течение 5 ч. Смеси дают охладиться и при перемешивании прибавляют 25 мл деминерализованной воды и 15 мл этилацетата. Органическую фазу отгоняют при пониженном давлении. К остатку прибавляют смесь 25 мл этанола и 45 мл деминерализованной воды и нагревают до 60°С. Раствору дают охладиться до комнатной температуры. Осадок отфильтровывают с отсасыванием и промывают смесью деминерализованной воды и этанола (2:1). Продукт сушат при 50°С в вакуумном сушильном шкафу. Получают 6 г (82% от теоретического выхода) продукта 16.

(ΐϊϊ) Реакция соединения формулы 15с с соединением формулы 16

- 6 015389

Раствор 23 г (59,5 ммоль) соединения 15с, 16,8 г (62,5 ммоль) 2-хлор-7-этил-7,8-дигидро-5-метил-8(1-метилэтил)-(7К)-6(5Н)-птеридинона 16 и 28,3 г (149 ммоль) гидрата пара-толуолсульфоновой кислоты в 350 мл 2-метил-4-пентанола кипятят с обратным холодильником в течение 22 ч с использованием устройства для отделения воды. После прибавления 1 г соединения 16 смесь кипятят с обратным холодильником в течение еще 2 ч. Отгоняют 300 мл растворителя и вязкому маслу дают охладиться до 60°С. Прибавляют 300 мл метиленхлорида и 300 мл деминерализованной воды и значение рН повышают до 9 путем прибавления примерно 20 мл 10н. раствора гидроксида натрия. Органическую фазу дважды промывают деминерализованной водой и сушат над сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток растворяют при 65°С в 200 мл этилацетата. Смеси дают медленно охладиться до 20°С, осадок отфильтровывают с отсасыванием и промывают холодным этилацетатом. После сушки при 60°С в вакуумном сушильном шкафу получают 24,4 г (66% от теоретического выхода) продукта (I) (температура плавления=182°С, ДСК: 10 К/мин, дополнительные эндотермические эффекты на диаграмме ДСК до плавления).

Таким образом, объектом настоящего изобретения является способ получения соединения Ы-[транс-4-[4-(циклопропилметил)-1-пиперазинил]циклогексил]-4-[[(7К.)-7-этил-5,6,7,8-тетрагидро-5метил-8-(1-метилэтил)-6-оксо-2-птеридинил]амино]-3-метоксибензамида формулы (I)

характеризующийся тем, что соединение формулы 15с

вводят в реакцию с соединением формулы 16

в котором соединение формулы 16 получают метилированием соединения формулы 8

в присутствии диметилкарбоната.

Настоящее изобретение также относится к способу получения тригидрохлорида соединения Ν[транс-4-[4-(циклопропилметил)-1-пиперазинил]циклогексил]-4-[[(7К)-7-этил-5,6,7,8-тетрагидро-5метил-8-(1-метилэтил)-6-оксо-2-птеридинил]амино]-3-метоксибензамида формулы (I), указанный способ включает стадии проводимого при повышенной температуре или при комнатной температуре взаимодействия №[транс-4-[4-(циклопропилметил)-1-пиперазинил]циклогексил]-4-[[(7К.)-7-этил-5,6,7,8-тетрагидро-5-метил-8-(1-метилэтил)-6-оксо-2-птеридинил]амино]-3-метоксибензамида, растворенного в подходящем растворителе или в смеси растворителей, с хлористо-водородной кислотой или газообразным хлоридом водорода, растворенным в органическом растворителе, необязательно в присутствии паратолуолсульфоновой кислоты, и сбора образовавшегося осадка.

Подходящими растворителями для растворения №[транс-4-[4-(циклопропилметил)-1-пиперазинил]циклогексил]-4-[[(7К)-7-этил-5,6,7,8-тетрагидро-5-метил-8-(1-метилэтил)-6-оксо-2-птеридинил]амино]-3метоксибензамида при получении соли являются спирты, такие как метанол, этанол, 1- или 2-пропанол, изомеры бутанола, изомеры пентанола, изомеры гексанола, такие как 2-метил-4-пентанол, кетоны, такие

- 7 015389 как ацетон, диалкиловые эфиры, такие как тетрагидрофуран, эфиры уксусной кислоты, такие как этилацетат, органические кислоты, такие как уксусная кислота, амиды, такие как Ν-метилпирролидинон, и нитрилы, такие как ацетонитрил.

Альтернативный способ получения иллюстрируется следующим экспериментом, в котором тригидрохлорид получают путем прибавления концентрированной хлористо-водородной кислоты к реакционной среде после завершения катализируемой кислотой реакции нуклеофильного ароматического замещения соединения 15с с соединением 16. Приведенный ниже пример иллюстрирует настоящее изобретение и поэтому его не следует рассматривать как ограничивающий объем изобретения.

Суспензию 143 г (0,37 моль) 15с и 110 г (0,41 моль) 16 в 2 л 2-метил-4-пентанола нагревают до 60°С. Прибавляют 176 г (0,93 моль) моногидрата пара-толуолсульфоновой кислоты и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч с использованием устройства для отделения воды. Раствор охлаждают до 100°С. Прибавляют 183 г концентрированной хлористо-водородной кислоты. При 60°С прибавляют 1,5 л ацетона. Суспензию перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Осадок отфильтровывают с отсасыванием и промывают ацетоном. Продукт сушат при 60°С в вакуумном сушильном шкафу. Получают 267 г (92% от теоретического выхода) соединения (I) в виде тригидрохлорида.

Другим объектом настоящего изобретения является следующая стадия очистки тригидрохлорида путем кристаллизации, на которой: соединение (I) в виде тригидрохлорида суспендируют в подходящем органическом растворителе, таком как этанол; реакционную среду кипятят с обратным холодильником; прибавляют воду; после охлаждения осадок собирают, промывают подходящим растворителем, таким как этанол, и сушат.

Приведенный ниже пример очистки путем кристаллизации иллюстрирует настоящее изобретение и поэтому его не следует рассматривать как ограничивающий объем изобретения.

Пример очистки тригидрохлорида соединения формулы (I) путем кристаллизации.

Суспензию 15,5 г соединения (I) в виде тригидрохлорида в 160 мл сухого этанола кипятят с обратным холодильником. Прибавляют 5,5 мл деминерализованной воды. Раствору дают медленно охладиться до 20°С и перемешивают в течение 16 ч при 20°С. Осадок отфильтровывают с отсасыванием и промывают этанолом. После сушки при 50°С в вакуумном сушильном шкафу получают 13,3 г (86% от теоретического выхода) соединения (I) в виде тригидрохлорида.

Другим объектом настоящего изобретения является способ получения гидратированной кристаллической формы тригидрохлорида соединения №[транс-4-[4-(циклопропилметил)-1-пиперазинил]циклогексил]-4-[[(7К)-7-этил-5,6,7,8-тетрагидро-5-метил-8-(1-метилэтил)-6-оксо-2-птеридинил]амино]-3метоксибензамида формулы (I), указанный способ включает стадии растворения соединения (I) в виде основания в подходящем органическом растворителе, таком как этанол, при комнатной температуре или повышенной температуре; прибавления хлористо-водородной кислоты к реакционной среде; охлаждения реакционной среды; сбора осадка, промывки осадка, например этанолом, и сушки.

Приведенный ниже пример получения гидратированной кристаллической формы тригидрохлорида соединения №[транс-4-[4-(циклопропилметил)-1-пиперазинил]циклогексил]-4-[[(7К)-7-этил-5,6,7,8тетрагидро-5-метил-8-(1-метилэтил)-6-оксо-2-птеридинил]амино]-3-метоксибензамида формулы (I) иллюстрирует настоящее изобретение и поэтому его не следует рассматривать как ограничивающий объем изобретения.

Пример получения гидратированной кристаллической формы тригидрохлорида соединения №[транс-4-[4-(циклопропилметил)-1-пиперазинил]циклогексил]-4-[[(7К)-7-этил-5,6,7,8-тетрагидро-5метил-8-(1-метилэтил)-6-оксо-2-птеридинил]амино]-3-метоксибензамида формулы (I).

1,1 г концентрированной хлористо-водородной кислоты прибавляют к раствору 2 г свободного основания (I) в 30 мл этанола. После перемешивания в течение 2 ч при 20°С суспензию охлаждают до 2°С. Осадок отфильтровывают с отсасыванием и промывают этанолом. После сушки в вакуумном сушильном шкафу получают 2,15 г (91% от теоретического выхода) продукта (I) в виде тригидрохлорида.

Тригидрохлорид соединения №[транс-4-[4-(циклопропилметил)-1-пиперазинил]циклогексил]-4[[(7К)-7-этил-5,6,7,8-тетрагидро-5-метил-8-(1-метилэтил)-6-оксо-2-птеридинил]амино]-3-метоксибензамида формулы (I) описывается следующей формулой:

Ο34Η50Ν8Ο3χ3 НС1

Молекулярная масса = 728,21

Настоящее изобретение также относится к способу получения безводной формы тригидрохлорида соединения №[транс-4-[4-(циклопропилметил)-1-пиперазинил]циклогексил]-4-[[(7К)-7-этил-5,6,7,8тетрагидро-5-метил-8-(1-метилэтил)-6-оксо-2-птеридинил]амино]-3-метоксибензамида формулы (I), в

- 8 015389 котором тригидрохлорид соединения Ы-[транс-4-[4-(циклопропилметил)-1-пиперазинил]циклогексил]-4[[(7К)-7-этил-5,6,7,8-тетрагидро-5-метил-8-(1-метилэтил)-6-оксо-2-птеридинил]амино]-3-метоксибензамида формулы (I) сушат при температуре выше 130°С и держат в сухой атмосфере.

Приведенные ниже характеристики растворимости и твердого состояния гидратированной формы тригидрохлорида соединения Ы-[транс-4-[4-(циклопропилметил)-1-пиперазинил]циклогексил]-4-[[(7К)-7этил-5,6,7,8-тетрагидро-5-метил-8-( 1-метилэтил)-6-оксо-2-птеридинил]амино]-3 -метоксибензамида формулы (I) относятся к настоящему изобретению.

Характеристики растворимости гидратированной формы тригидрохлорида Ы-[транс-4-[4(циклопропилметил)-1 -пиперазинил]циклогексил]-4-[[(7К)-7-этил-5,6,7,8-тетрагидро-5-метил-8-( 1метилэтил)-6-оксо-2-птеридинил]амино]-3-метоксибензамида.

Растворимость в водных средах.

В табл. I приведены данные по растворимости гидратированной формы тригидрохлорида соединения Ы-[транс-4-[4-(циклопропилметил)-1-пиперазинил]циклогексил]-4-[[(7К)-7-этил-5,6,7,8-тетрагидро5-метил-8-(1-метилэтил)-6-оксо-2-птеридинил]амино]-3-метоксибензамида формулы (I) в различных водных средах.

Таблица I

Среда	Растворимость [мг/мл]	рН насыщенного раствора
вода	> 10	3,7
0,1 и. НС1	> 10	1,3
0,01 н. НС1	> 10	НО
0,1 моль/л лимонная кислота	> 10	НО
0,1 моль/л винная кислота	> 10	НО
0,01 моль/л метансульфоновая кислота	> 10	НО
Буфер Мак-Ильвена рН 2,2	>10	2,3
Буфер Мак-Ильвена рН 3,0	6,2	3,0
Буфер Мак-Ильвена рН 4,0	7,2	3,9
Буфер Мак-Ильвена рН 5,0	7,2	4,7
Буфер Мак-Ильвена рН 6,0	7,1	5,7
Буфер Мак-Ильвена рН 7,4	7,8	7,1
0,1 моль/л меглумин	0,017	рН 8,9
0,01 н. ИаОН	> 10	.рнм

НО - не определено.

Из приведенных выше результатов можно заключить, что эта гидратированная форма тригидрохлорида соединения Ы-[транс-4-[4-(циклопропилметил)-1-пиперазинил]циклогексил]-4-[[(7К)-7-этил-5,6,7,8тетрагидро-5-метил-8-(1-метилэтил)-6-оксо-2-птеридинил]амино]-3-метоксибензамида формулы (I) обладает зависящей от рН растворимостью в водных средах, с высокой растворимостью в кислых и нейтральной средах и сильно уменьшенной растворимостью в щелочной среде, обусловленной более низкой растворимостью свободного основания.

Растворимость в органических средах.

Эта гидратированная форма тригидрохлорида соединения Ы-[транс-4-[4-(циклопропилметил)-1пиперазинил]циклогексил]-4-[[(7К)-7-этил-5,6,7,8-тетрагидро-5-метил-8-(1-метилэтил)-6-оксо-2-птеридинил]амино]-3-метоксибензамида формулы (I) хорошо растворима (> 10 мг/мл) в пропиленгликоле, гликофурфуроле, СгеторНог КН40 (30% водный раствор), Ро1охатег 188 (20% водный раствор), 8о1и1о1 Н8 15 (20% водный раствор), а также в НР-в-циклодекстрине (20, 10, 5% водные растворы).

Характеристики твердого состояния гидратированной формы тригидрохлорида М-[транс-4-[4(циклопропилметил)-1 -пиперазинил]циклогексил]-4-[[(7К)-7-этил-5,6,7,8-тетрагидро-5-метил-8-( 1метилэтил)-6-оксо-2-птеридинил]амино]-3-метоксибензамида.

Внешний вид.

В твердом состоянии эта гидратированная форма тригидрохлорида соединения Ы-[транс-4-[4(циклопропилметил)-1 -пиперазинил]циклогексил]-4-[[(7К)-7-этил-5,6,7,8-тетрагидро-5-метил-8-( 1метилэтил)-6-оксо-2-птеридинил]амино]-3-метоксибензамида формулы (I) представляет собой белый или почти белый микрокристаллический порошок.

Кристалличность и полиморфизм.

Эта гидратированная форма тригидрохлорида соединения Ы-[транс-4-[4-(циклопропилметил)-1пиперазинил]циклогексил]-4-[[(7К)-7-этил-5,6,7,8-тетрагидро-5-метил-8-(1-метилэтил)-6-оксо-2птеридинил]амино]-3-метоксибензамида формулы (I) является высококристалличной. Порошковая рентгенограмма приведена на фиг. 1.

Отражения на порошковой рентгенограмме и интенсивности (стандартизованные) приведены в представленной далее табл. II.

- 9 015389

Таблица II

2 © ιΙι,Μ Интенсивность П[А]1Л. \|%]
4,13	21,38	24
7,88	11,21	89
8,25	10,71	34
8,66	10,21	28
9,81	9,01	100
11,45	7,73	54
12,38	7,14	59
13,12	6,74	37
13,50	6,55	52
14,53	6,09	39
15,26	5,80	32
15,40	5,75	32
15,51	5,71	37
16,52	5,36	43
16,71	5,30	28
17,35	5,11	10
18,04	4,91	43
18,19	4,87	42
18,65	4,75	32
19,10	4,64	19
19,56	4,53	79
19,64	4,52	82
20,40	4,35	24
20,69	4,29	14
21,15	4,20	28
21,49	4,13	52
22,07	4,02	7
22,42	3,96	16
22,86	3,89	40
23,33	3,81	16
23,81	3,73	51
24,08	3,69	16
24,25	3,67	22
24,57	3,62	38
25,24	3,53	22
25,40	3,50	24
25,78	3,45	13
26,08	3,41	48
26,45	3,37	32
26,70	3,34	22
27,12	3,29	31
27,45	3,25	28
27,68	3,22	13
28,13	3,17	6
29,24	3,05	28
29,56	3,02	22
29,94	2,98	14
30,12	2,96	22
30,39	2,94	9
31,04	2,88	32
31,29	2,86	15
31,64	2,83	6
32,16	2,78	8
32,69	2,74	8
32,92	2,72	21

В приведенной выше табл. II значение 2Θ [°] означает угол дифракции в градусах и значение бш [А] означает указанные расстояния в А между плоскостями решетки.

В соответствии с данными, приведенными в табл. II, настоящее изобретение также относится к кристаллической форме тригидрата тригидрохлорида Ы-[транс-4-[4-(циклопропилметил)-1-пиперазинил]циклогексил]-4-[[(7К)-7-этил-5,6,7,8-тетрагидро-5-метил-8-(1-метилэтил)-6-оксо-2-птеридинил]амино]-3метоксибензамида, характеризующейся тем, что на порошковой рентгенограмме, в частности, наблюдаются характеристические значения б=3,73, 4,13, 4,52, 4,53, 6,55, 7,14, 7,73, 9,01 и 11,21 А (наиболее интенсивные пики рентгенограммы).

- 10 015389

Это вещество кристаллизуется в виде стержнеобразных кристаллов, приведенных на фиг. 2.

При стандартных условиях кристаллическая форма тригидрохлорида Ы-[транс-4-[4(циклопропилметил)-1 -пиперазинил]циклогексил]-4-[[(7К)-7-этил-5,6,7,8-тетрагидро-5-метил-8-( 1метилэтил)-6-оксо-2-птеридинил]амино]-3-метоксибензамида, предлагаемая в настоящем изобретении, содержится в виде гидрата и после сушки ее можно получить в виде форм переменного состава (1-3 экв. воды). Гидрат состава, близкого к тригидрату, видимо, является гидратированной формой, стабильной при условиях окружающей среды, и его можно получить после кондиционирования высушенного вещества. Кристаллическая вода прочно связана. Снижение относительной влажности до 10% не приводит к значительной потере массы.

Таким образом, настоящее изобретение также относится к кристаллическому тригидрохлориду Ы-[транс-4-[4-(циклопропилметил)-1-пиперазинил]циклогексил]-4-[[(7К)-7-этил-5,6,7,8-тетрагидро-5метил-8-(1-метилэтил)-6-оксо-2-птеридинил]амино]-3-метоксибензамида, характеризующемуся тем, что он является тригидратом.

Термический анализ кристаллической формы тригидрохлорида П-[транс-4-[4-(циклопропилметил)1-пиперазинил]циклогексил]-4-[[(7К)-7-этил-5,6,7,8-тетрагидро-5-метил-8-(1-метилэтил)-6-оксо-2птеридинил]амино]-3-метоксибензамида, предлагаемой в настоящем изобретении, приводит к Т£и8=245±5°С (ДСК: скорость нагрева 10 К-мин^-1) с разложением и к широкому эндотермическому участку в диапазоне 60-140°С, соответствующему выделению воды. Диаграмма ДСК/ТГ приведена на фиг. 3. На диаграмме ТГ видна потеря массы, составляющая примерно 7,5±0,5 мас.% в диапазоне от 60 до 140°С. Эту потерю массы можно приписать выделению окклюдированной кристаллизационной воды.

Корреляция наблюдающейся потери массы с молекулярной массой тригидрохлорида Ы-[транс-4-[4(циклопропилметил)-1 -пиперазинил]циклогексил]-4-[[(7К)-7-этил-5,6,7,8-тетрагидро-5-метил-8-( 1метилэтил)-6-оксо-2-птеридинил]амино]-3-метоксибензамида приводит к составу соответствующей гидратированной формы, близкому к тригидрату.

Ο34Η50Ν8Ο3χ3 НС1хЗ Н₂О М = 782,26

- 3 Н2О V Дт = - 6,9 %

Ο34Η50Ν8Ο3χ3 НС1 М = 728,21

Примерно при 260°С на диаграмме ДСК можно видеть другой эндотермический пик, свидетельствующий о плавлении дегидратированной формы. Это плавление начинается примерно при 245°С. Однако плавление происходит с разложением, на что указывает потеря массы во время плавления. С помощью совместного исследования с помощью ТГ и ИК-спектроскопии можно показать, что при разложении выделяется хлористо-водородная кислота. Соответствующая безводная форма, получаемая путем нагревания образца до 140°С, нестабильна.

Таким образом, настоящее изобретение также относится к кристаллическому тригидрохлориду Ы-[транс-4-[4-(циклопропилметил)-1-пиперазинил]циклогексил]-4-[[(7К)-7-этил-5,6,7,8-тетрагидро-5метил-8-(1-метилэтил)-6-оксо-2-птеридинил]амино]-3-метоксибензамида, характеризующемуся температурой плавления Т_т._р=245±5°С (определена с помощью ДСК; оценка по максимуму пика; скорость нагрева: 10°С/мин).

Стабильность в твердом состоянии.

При исследовании стабильности кристаллической гидратированной формы тригидрохлорида Ν[транс-4-[4-(циклопропилметил)-1-пиперазинил]циклогексил]-4-[[(7К)-7-этил-5,6,7,8-тетрагидро-5метил-8-(1-метилэтил)-6-оксо-2-птеридинил]амино]-3-метоксибензамида в жестких условиях (24 ч при 105 °С, 72 ч при 70 °С и > 90% относительной влажности или 24 ч в аппарате Хеио1е81ет (λ=300-800 нм, 250 Вт-м^-2)) результаты показывают, что гидрат тригидрохлорида №[транс-4-[4-(циклопропилметил)-1пиперазинил]циклогексил]-4-[[(7К)-7-этил-5,6,7,8-тетрагидро-5-метил-8-(1-метилэтил)-6-оксо-2птеридинил]амино]-3-метоксибензамида является весьма стабильным в твердом состоянии. В использованных жестких условиях не наблюдается ни значительного разложения, ни примесей (Σ<2,4%).

Из приведенных выше данных можно заключить, что гидратированная форма тригидрохлорида соединения №[транс-4-[4-(циклопропилметил)-1-пиперазинил]циклогексил]-4-[[(7К)-7-этил-5,6,7,8тетрагидро-5-метил-8-(1-метилэтил)-6-оксо-2-птеридинил]амино]-3-метоксибензамида формулы (I) характеризуется высокой растворимостью в кислых и нейтральной средах и высокой кристалличностью. Кристаллическая полиморфная форма охарактеризована как тригидрат. Кристаллическая форма весьма стабильна в жестких условиях и хорошо растворима в физиологически приемлемых растворителях. Физиологически приемлемые растворители известны специалисту в данной области техники и включают, без наложения ограничений, например, изотонические растворы, содержащие соль или сахар, такие как 0,9% раствор №С1, 5% раствор глюкозы или маннита и раствор Рингера/лактата.

Настоящее изобретение также относится к метаболитам соединения №[транс-4-[4(циклопропилметил)-1 -пиперазинил]циклогексил]-4-[[(7К)-7-этил-5,6,7,8-тетрагидро-5-метил-8-( 1метилэтил)-6-оксо-2-птеридинил]амино]-3-метоксибензамида формулы (I), к пролекарствам этого соединения или этих метаболитов, получаемым, например, с помощью химического или нехимического обра

- 11 015389 зования производных молекулы в целом или одной или большего количества химических групп молекулы, к конъюгатам этого соединения или этих метаболитов с натуральным или искусственным полимером (например, олигопептидом, белком или синтетическим полимером) и к их применению в фармацевтической композиции.

Метаболиты включают соединения, которые образуются из активного исходного лекарственного соединения формулы (I) или других формул, или соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, ίη νίνο, когда такое исходное лекарственное соединение вводят млекопитающему. Метаболиты приводят к такому же фармакологическому эффекту и включают соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, в которых, например, алкиламиногруппа заменена незамещенной аминогруппой или соответствующим Ν-оксидом, сложноэфирная группа заменена соответствующей карбоксилатной группой или метильная группа преобразована в гидроксиметильную или карбоксильную группу.

Пролекарства включают любые ковалентно связанные носители и из них высвобождается активное исходное лекарственное соединение формулы (I) или других формул, или соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, ίη νίνο, когда такое пролекарство вводят млекопитающему. Пролекарства соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, например соединения формулы (I), получают путем модификации функциональных групп, находящихся в соединении, таким образом, что модифицированные соединения расщепляются с образованием исходного соединения при обычном воздействии, или ίη νίνο.

Конъюгаты включают любой ковалентно связанный натуральный или искусственный полимер (например, олигопептид, белок или синтетический полимер) и из них высвобождается активное исходное лекарственное соединение формулы (I) или других формул, или соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, ίη νίνο, когда такие конъюгаты вводят млекопитающему. Конъюгаты соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, например формулы (I), получают путем связывания функциональных групп, находящихся в соединении, с олигопептидом, белком или полимером таким образом, что модифицированные соединения расщепляются ίη νίνο биологической молекулой, которая обычно находится вблизи от участка воздействия, с образованием исходного соединения.

Аналогично производным дигидроптеридинона, указанным в АО 2004/076454, соединение Ν[транс-4-[4-(циклопропилметил)-1-пиперазинил]циклогексил]-4-[[(7К)-7-этил-5,6,7,8-тетрагидро-5метил-8-(1-метилэтил)-6-оксо-2-птеридинил]амино]-3-метоксибензамид также, в частности, оказывает ингибирующее воздействие на некоторые специфические киназы клеточного цикла. Поэтому такое соединение можно применять, например, для лечения заболеваний, связанных с активностью специфических киназ клеточного цикла и характеризующихся чрезмерной или аномальной пролиферацией клеток, и в особенности для лечения заболеваний, связанных с активностью ροΐο-подобной киназы РЬК-1. Такие заболевания включают, например, вирусные инфекционные заболевания (например, вызванные ВИЧ (вирус иммунодефицита человека) и саркому Капоши); воспалительные и аутоиммунные заболевания (например, колит, артрит, болезнь Альцгеймера, гломерулонефрит и процессы заживления ран); бактериальные, грибковые и/или паразитарные инфекционные заболевания; лейкозы, лимфому и солидные опухоли; кожные заболевания (например, псориаз); заболевания костей; сердечно-сосудистые заболевания (например, рестеноз и гипертрофия). Это соединение также применимо для защиты пролиферирующих клеток (например, клеток волос, кишечника и клеток-предшественников) от повреждения из ДНК, вызванного радиацией, УФ-излучением или цитостатическим лечением (Όανίδ с1 а1., 2001). Его можно использовать для предупреждения, кратковременного или долговременного лечения указанных выше заболеваний, также в комбинации с другими активными веществами, применяющимися при таких же показаниях, например цитостатиками.

Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать по отдельности или совместно с другими фармакологически активными веществами.

Препараты, подходящие для фармацевтических композиций, предлагаемых в настоящем изобретении, включают, например, таблетки, капсулы, суппозитории, растворы, в частности растворы для инъекций (подкожных, внутривенных, внутримышечных) и вливания, эликсиры, эмульсии и диспергирующиеся порошки. Содержание фармацевтически активного соединения (соединений) должно находиться в диапазоне от 0,01 до 90 мас.%, предпочтительно от 0,1 до 50 мас.% в пересчете на композицию в целом, т.е. содержание должно быть таким, которое достаточно для образования дозы, необходимой для обеспечения терапевтического эффекта. При необходимости указанные дозы можно вводить несколько раз в сутки.

Подходящие таблетки можно приготовить, например, путем смешивания активного вещества (веществ) с известными инертными наполнителями, например инертными разбавителями, такими как карбонат кальция, фосфат кальция или лактоза, разрыхлителями, такими как кукурузный крахмал или альгиновая кислота, связующими, такими как крахмал или желатин, смазывающими веществами, такими как стеарат магния или тальк, и/или агентами для задержки высвобождения, такими как карбоксиметилцеллюлоза, ацетат-фталат целлюлозы или поливинилацетат. Таблетки также могут содержать несколько слоев.

- 12 015389

Таблетки с покрытием можно приготовить путем нанесения на ядра, приготовленные аналогично таблеткам, покрытия из веществ, обычно использующихся для нанесения покрытий, например коллидона или шеллака, гуммиарабика, талька, диоксида титана или сахара. Для обеспечения задержанного высвобождения или предотвращения несовместимости ядра также могут содержать несколько слоев. Аналогично, покрытие таблетки может состоять из нескольких слоев для обеспечения задержанного высвобождения, возможно с использованием инертных наполнителей, указанных выше для таблеток.

Сиропы или эликсиры, содержащие активные вещества или их комбинации, предлагаемые в настоящем изобретении, дополнительно могут содержать подсластитель, такой как сахарин, цикламат, глицерин или сахар, и средство усиления вкуса, например вкусовую добавку, такую как ванилин или экстракт апельсина. Они также могут содержать суспендирующие добавки или загустители, такие как натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, смачивающие агенты, такие как, например, продукты конденсации жирных спиртов с этиленоксидом, или консерванты, такие как п-гидроксибензоаты.

Растворы для инъекций и вливания готовят обычным образом, например, с прибавлением изотонических агентов, консервантов, таких как п-гидроксибензоаты, или стабилизаторов, таких как соли щелочных металлов и этилендиаминтетрауксусной кислоты, необязательно с использованием эмульгаторов и/или диспергирующих средств, хотя если в качестве разбавителя используется вода, то в качестве сольватирующих агентов или способствующих растворению средств необязательно можно использовать, например, органические растворители и поместить во флаконы или ампулы для инъекций или в бутылки для вливания.

Капсулы, содержащие одно или большее количество активных веществ или комбинации активных веществ, например, можно изготовить путем смешивания активных веществ с инертными носителями, такими как лактоза или сорбит, и расфасовки в желатиновые капсулы.

Подходящие суппозитории можно приготовить путем смешивания с носителями, предназначенными для этой цели, такими как нейтральные жиры или полиэтиленгликоль, или его производные.

Инертные наполнители, которые можно использовать, включают, например, воду, фармацевтически приемлемые органические растворители, такие как парафины (например, фракции нефти), растительные масла (например, арахисовое или кунжутное масло), одно- или многоатомные спирты (например, этанол или глицерин), носители, такие как, например, порошкообразные природные минералы (например, каолины, глины, тальк, мел), порошкообразные синтетические минералы (например, высокодисперсная кремниевая кислота и силикаты), сахара (например, тростниковый сахар, лактоза и глюкоза), эмульгаторы (например, лигнин, отработанные сульфитные щелоки, метилцеллюлоза, крахмал и поливинилпирролидон) и смазывающие вещества (например, стеарат магния, тальк, стеариновая кислота и лаурилсульфат натрия).

Препараты вводят обычным образом, предпочтительно перорально, путем инъекции или чрескожно. Для перорального введения таблетки кроме указанных выше носителей, разумеется, могут содержать добавки, такие как цитрат натрия, карбонат кальция и дикальцийфосфат совместно с различными другими добавками, такими как крахмал, предпочтительно кукурузный крахмал, желатин и т.п. Кроме того, для таблетирования одновременно можно использовать смазывающие вещества, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. В случае водных суспензий активные вещества в дополнение к указанным выше инертным наполнителям можно комбинировать с различными усилителями вкуса или красителями.

Для парентерального применения можно использовать растворы активных веществ в обычных жидких носителях.

Доза для внутривенного введения составляет 1-1000 мг/ч, предпочтительно от 5 до 500 мг/ч.

Однако необходимо отклонение от указанных количеств, что зависит от массы тела, пути введения, индивидуальной реакции на лекарственное средство, характера препарата и времени введения или интервала между введениями лекарственного средства. Таким образом, в некоторых случаях достаточно использовать дозу, меньшую, чем указанная выше минимальная, а в других случаях может быть превышено верхнее предельное значение. При введении больших количеств может быть желательным их разделение на несколько меньших доз, вводимых в течение суток.

Приведенные ниже примеры препаратов иллюстрируют настоящее изобретение, но не ограничивают его объем.

А) Таблетки

На 1 таблетку активное вещество

100 мг лактоза

140 мг кукурузный крахмал

240 мг поливинилпирролидон мг стеарат магния мг

500 мг

- 13 015389

Смешивают тонкоизмельченное активное вещество. лактозу и часть кукурузного крахмала. Смесь просеивают. затем увлажняют водным раствором поливинилпирролидона. замешивают. подвергают мокрой грануляции и сушат. Гранулы. оставшийся кукурузный крахмал и стеарат магния просеивают и смешивают. Смесь прессуют с образованием таблеток необходимой формы и размера.

Б) Таблетки На 1 таблетку активное вещество 80 мг лактоза мг

кукурузный крахмал	190 мг
микрокристаллическая целлюлоза	35 мг
поливинилпирролидон	15 мг
натриевая соль карбоксиметилкрахмала	23 мг
стеарат магния	2 мг 400 мг

Смешивают тонкоизмельченное активное вещество. часть кукурузного крахмала. лактозу. микрокристаллическую целлюлозу и поливинилпирролидон. смесь просеивают и обрабатывают оставшимся кукурузным крахмалом и водой с образованием гранулята. который сушат и просеивают. Прибавляют натриевую соль карбоксиметилкрахмала и стеарат магния и смешивают и смесь прессуют с образованием таблеток необходимой формы и размера.

В) Ампула с раствором

активное вещество	50 мг
хлорид натрия	900 мг
гидроксид натрия	до рН 4,0
вода для инъекций	до 100 мл

Активное вещество растворяют в воде при ее естественном значении рН и прибавляют хлорид натрия так. чтобы раствор стал изотоническим. Затем значение рН доводят до 4.0 путем прибавления 1н. гидроксида натрия. Полученный раствор фильтруют для удаления пирогенов и фильтрат в асептических условиях помещают в ампулы. которые затем стерилизуют и запаивают. Ампулы могут содержать 5. 25 или 50 мг активного вещества.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Тригидрохлорид соединения Ы-[транс-4-[4-(циклопропилметил)-1-пиперазинил]циклогексил]-4[[(7К)-7-этил-5.6.7.8-тетрагидро-5-метил-8-(1-метилэтил)-6-оксо-2-птеридинил]амино]-3метоксибензамида формулы (I)
2. Кристаллическая гидратированная форма тригидрохлорида соединения Ы-[транс-4-[4(циклопропилметил)-1 -пиперазинил]циклогексил]-4-[[(7К)-7-этил-5.6.7.8-тетрагидро-5-метил-8-( 1метилэтил)-6-оксо-2-птеридинил]амино]-3-метоксибензамида формулы (I) по п.1.
3. Кристаллическая форма тригидрата тригидрохлорида соединения Ы-[транс-4-[4- (циклопропилметил)-1 -пиперазинил]циклогексил]-4-[[(7К)-7-этил-5.6.7.8-тетрагидро-5-метил-8-( 1метилэтил)-6-оксо-2-птеридинил]амино]-3-метоксибензамида формулы (I) по п.1.
4. Способ получения тригидрохлорида соединения Ы-[транс-4-[4-(циклопропилметил)-1пиперазинил]циклогексил]-4-[[(7К)-7-этил-5.6.7.8-тетрагидро-5-метил-8-(1-метилэтил)-6-оксо-2птеридинил]амино]-3-метоксибензамида формулы (I) по п.1. включающий взаимодействие Ы-[транс-4[4-(циклопропилметил)-1-пиперазинил]циклогексил]-4-[[(7К)-7-этил-5.6.7.8-тетрагидро-5-метил-8-(1метилэтил)-6-оксо-2-птеридинил]амино]-3-метоксибензамида. растворенного в подходящем растворителе или в смеси растворителей. с хлористо-водородной кислотой или газообразным хлоридом водорода. растворенным в органическом растворителе. и сбор образовавшегося осадка.
5. Способ получения тригидрохлорида соединения Ы-[транс-4-[4-(циклопропилметил)-1пиперазинил]циклогексил]-4-[[(7К)-7-этил-5.6.7.8-тетрагидро-5-метил-8-(1-метилэтил)-6-оксо-2птеридинил]амино]-3-метоксибензамида формулы (I) по п.1. включающий прибавление хлористо

- 14 015389 водородной кислоты к реакционной среде, используемой для реакции соединения 15с с соединением 16
6. Способ по п.4 или 5, включающий дополнительную стадию проводимой путем кристаллизации очистки тригидрохлорида соединения Ы-[транс-4-[4-(циклопропилметил)-1-пиперазинил]циклогексил]4-[[(7К)-7-этил-5,6,7,8-тетрагидро-5-метил-8-(1-метилэтил)-6-оксо-2-птеридинил]амино]-3метоксибензамида формулы (I) по п.1, включающую суспендирование соединения формулы (I) в виде тригидрохлорида в подходящем органическом растворителе; нагревание реакционной среды до кипения; прибавление воды к реакционной среде; сбор осадка, его промывку и его сушку.
7. Способ получения гидратированной кристаллической формы тригидрохлорида соединения Ν[транс-4-[4-(циклопропилметил)-1-пиперазинил]циклогексил]-4-[[(7К)-7-этил-5,6,7,8-тетрагидро-5метил-8-(1-метилэтил)-6-оксо-2-птеридинил]амино]-3-метоксибензамида формулы (I) по п.1, включающий растворение соединения (I) в виде основания в подходящем органическом растворителе при комнатной температуре или повышенной температуре; прибавление хлористо-водородной кислоты к реакционной среде; охлаждение реакционной среды; сбор осадка, промывку осадка и сушку осадка.
8. Способ по п.7, в котором гидратированной кристаллической формой является тригидрат.
9. Фармацевтическая композиция, включающая тригидрохлорид, кристаллическую гидратированную форму тригидрохлорида или кристаллическую форму тригидрата тригидрохлорида соединения Ν[транс-4-[4-(циклопропилметил)-1-пиперазинил]циклогексил]-4-[[(7К)-7-этил-5,6,7,8-тетрагидро-5метил-8-(1-метилэтил)-6-оксо-2-птеридинил]амино]-3-метоксибензамида формулы (I) по п.1 совместно с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или инертных наполнителей.
10. Способ приготовления фармацевтической композиции по п.9, характеризующийся тем, что тригидрохлорид, кристаллическую гидратированную форму тригидрохлорида или кристаллическую форму тригидрата тригидрохлорида соединения №[транс-4-[4-(циклопропилметил)-1- пиперазинил]циклогексил]-4-[[(7К)-7-этил-5,6,7,8-тетрагидро-5-метил-8-(1-метилэтил)-6-оксо-2птеридинил]амино]-3-метоксибензамида формулы (I) по п.1 включают в один или большее количество инертных носителей и/или разбавителей.