[go: up one dir, main page]

EA015937B1 - Производные пиразина и их применение в качестве ингибиторов pi3k - Google Patents

Производные пиразина и их применение в качестве ингибиторов pi3k Download PDF

Info

Publication number
EA015937B1
EA015937B1 EA200800668A EA200800668A EA015937B1 EA 015937 B1 EA015937 B1 EA 015937B1 EA 200800668 A EA200800668 A EA 200800668A EA 200800668 A EA200800668 A EA 200800668A EA 015937 B1 EA015937 B1 EA 015937B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
amino
dimethoxyphenyl
quinoxalin
benzenesulfonamide
mmol
Prior art date
Application number
EA200800668A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200800668A1 (ru
Inventor
Паскаль Гайяр
Анна Кваттропани
Винсэн Помель
Томас Рюкле
Ясна Кличич
Деннис Черч
Original Assignee
Мерк Сероно С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерк Сероно С.А. filed Critical Мерк Сероно С.А.
Publication of EA200800668A1 publication Critical patent/EA200800668A1/ru
Publication of EA015937B1 publication Critical patent/EA015937B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к производным пиразина формулы (I)в частности, для лечения и/или профилактики аутоиммунных нарушений и/или воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, бактериальных и вирусных инфекций, заболеваний почек, агрегации тромбоцитов, рака, нарушений при трансплантации, отторжения трансплантата или повреждений легких.

Description

Настоящее изобретение относится к применению производных пиразина формулы (I) для лечения и/или профилактики аутоиммунных нарушений и/или воспалительных заболеваний, сердечнососудистых заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, бактериальных и вирусных инфекций, аллергии, бронхиальной астмы, панкреатита, полиорганной недостаточности, заболеваний почек, агрегации тромбоцитов, рака, нарушений при нарушений при трансплантации, подвижности сперматозоидов, дефицита эритроцитов, отторжения трансплантата или повреждений легких. Конкретно, настоящее изобретение относится к производным пиразина для модулирования, в частности, ингибирования активности или функции фосфоинозитид-3-киназ (ΡΙ3Κ).
Фосфоинозитид-3-киназы (ΡΙ3Κ) играют ключевую сигнальную роль в пролиферации клеток, выживании клеток, васкуляризации, трансмембранном переносе, транспорте глюкозы, росте нейритов, активных перемещениях возбуждения в мембране клеток, продукции супероксида, реорганизации актина и хемотаксисе (СаиНеу, 2000, 8с1еисе, 296, 1655-1657).
Термин ΡΙ3Κ присвоен семейству липидных киназ, которое у млекопитающих включает восемь идентифицированных ΡΙ3Κ, разделенных на три подсемейства в соответствии с их структурой и субстратной специфичностью.
Группа ΡΙ3Κ класса I состоит из двух подгрупп: класса ΙΑ и класса ΙΒ.
Класс ΙΑ представляет собой семейство гетеродимерных липидных киназ, содержащих регуляторную субъединицу массой 85 кДа (отвечающую за межбелковые взаимодействия посредством взаимодействия домена 8гс гомологии 2 (8Н2-домен) с остатками фосфотирозина других белков) и каталитической субъединицы массой 110 кДа, которая генерирует в цепи передачу сигналов вторичных мессенджеров ниже тирозинкиназ, регулируя, тем самым, метаболизм, рост, пролиферацию, дифференцировку, подвижность и выживание клеток. Для этого класса существуют три каталитические формы (ρ110α, р 110β и р 1105) и пять регуляторных изоформ (р85а, р85в, р55у, р55а и р50а).
Класс ΙΒ стимулируется βγ субъединицами С-белка гетеродимерных С-белков. Единственным охарактеризованным представителем класса ΙΒ является ΡΙ3Κγ (комплекс каталитической субъединицы р110·/ с регуляторным белком массой 101 кДа, р101).
ΡΙ3Κ класса ΙΙ включают α, β и γ изоформы, которые имеют массу приблизительно 170 кДа и характеризуются наличием С-концевого С2 домена.
ΡΙ3Κ класса ΙΙΙ включают специфические фосфатидилинозит-3-киназы.
Эволюционно консервативные изоформы р110а и р 110β экспрессируются повсеместно, тогда как изоформы 5 и γ более специфически экспрессируются в клетках системы гемопоэза, гладкомышечных клетках, миоцитах и эндотелиальных клетках (УапйаекеЬгоеск е! а1., 2001, Аппи. К.еу. Вюсйет., 70, 535602). Их экспрессия может также регулироваться индуцибельным путем в зависимости от типа клеток, типа ткани и стимулов, а также фона заболевания.
ΡΙ3Κ представляют собой ферменты, вовлеченные в передачу сигналов с участием фосфолипидов, и активируются в ответ на целый ряд внеклеточных сигналов, таких как факторы роста, митогены, интегрины (межклеточные взаимодействия), гормоны, цитокины, вирусы и нейротрансмиттеры, а также путем внутриклеточной перекрестной регуляции другими сигнальными молекулами (взаимное влияние, когда начальный сигнал может активировать несколько путей, при котором на второй стадии сигналы передаются ΡΙ3Κ путем внутриклеточных событий передачи сигнала), такими как, например, малые ГТФазы, киназы или фосфатазы.
Фосфатидилинозит (ΡίάΙηκ) представляет собой основной структурный элемент внутриклеточных инозитных липидов в эукариотических клетках, состоящий из Э-миоинозит-1-фосфат (Ιη§1Ρ), соединенный через фосфатную группу с диациглицерином. Инозитная головная группа ΡΐάΙηκ содержит пять свободных гидроксигрупп, три из которых, как было обнаружено, фосфорилированы в клетках в различных комбинациях. ΡίάΙηκ и его фосфорилированные производные совместно называют инозитфосфолипидами или фосфоинозитидами (ΡΙ). В эукариотических клетках было документально подтверждено восемь видов ΡΙ (УапйаекеЬгоеск е! а1., 2001, выше). Все ΡΕ расположены в мембранах и являются субстратами для киназ, фосфатаз и липаз.
Ιη νίίτο ΡΙ3Κ фосфорилируют 3-гидроксильную группу инозитольного кольца в трех различных субстратах: фосфатидилинозите (ΡΐάΙηκ), фосфатидилинозит-4-фосфате (ΡΙ(4)Ρ) и фосфатидилинозит-4,5дифосфате (ΡΙ(4,5)Ρ2), соответственно генерируя три липидных продукта, а именно фосфатидилинозит-3монофосфат (ΡΙ(3)Ρ), фосфатидилинозит-3,4-дифосфат (ΡΙ(3,4)Ρ2) и фосфатидилинозит-3,4,5-трифосфат (ΡΙ(3,4,5)Ρ3, (см. представленную ниже схему А).
- 1 015937
Предпочтительным субстратом для ΡΙ3Κ класса I является Р1(4,5)Р2. В качестве субстрата ΡΙ3Κ класса II строгое предпочтение имеют ΡΐάΙπ§ по сравнению с ΡΙ(4)Ρ и ΡΙ(4,5)Ρ2. ΡΙ3Κ класса III могут использовать в качестве субстрата только ΡΐάΙπδ и, по-видимому, отвечают за образование наибольшей части ΡΙ(3)Ρ в клетках (УапйаевеЬгоеск е! а1., 2001, выше).
Фосфоинозитидный внутриклеточный сигнальный путь начинается со связывания сигнальной молекулы (внутриклеточные лиганды, стимулы, димеризация рецептора, трансактивация гетерологичным рецептором (например, рецепторной тирозинкиназой)) со связанным с О-белком трансмембранным рецептором, встроенным в плазматическую мембрану, что приводит к активации ΡΙ3Κ.
Будучи активированными ΡΙ3Κ преобразуют мембранный фосфолипид ΡΙ(4,5)Ρ2 в ΡΙ(3,4,5)Ρ3, который, в свою очередь, может быть в дальнейшем преобразован в другую 3'-фосфорилированную форму фосфоинозитидов 5'-специфичными фосфоинозитидфосфатазами, поэтому ферментативная активность ΡΙ3Κ приводит, прямо или опосредованно, к образованию двух подтипов 3'-фосфоинозитидов, которые действуют в качестве вторичных мессенджеров во внутриклеточной передаче сигнала (Токег е1 а1., 2002, Се11 Мо1. Ы£е 8сЁ, 59(5), 761-79).
В качестве вторичных мессенджеров фосфорилированные продукты ΡίάΙηδ вовлечены в целый ряд путей передачи сигналов, включая пути, важные для пролиферации клеток, дифференцировки клеток, роста клеток, размера клеток, выживания клеток, апоптоза, адгезии, подвижности клеток, миграции клеток, хемотаксиса, инвазии, цитоскелетной перегруппировки, изменений формы клеток, переноса везикул и метаболизма (8!еш, 2000, Мо1. Меб. Тобау, 6(9), 347-57). Хемотаксис - направленное движение клеток по градиенту концентраций химических аттрактантов, также называемых хемокинами, - вовлечен во многие важные заболевания, такие как воспаление/аутоиммунитет, нейродегенерация, ангиогенез, инвазия/метастазирование и заживление ран (Уутап е! а1., 2000, Iттиηо1. Тобау, 21(6), 260-4 и Оегагб е! а1., 2001, Ха!. ]ттипо1., 2(2), 108-15).
Поэтому считается, что активация ΡI3-киназы вовлечена в целый ряд клеточных реакций, включая рост, дифференцировку, миграцию и апоптоз клеток (Гагке!' е! а1., 1995, Сиггеп! Вю1оду, 5, 577-99; Уао е! а1., 1995, 8с1епсе, 267, 2003-05).
В недавних биохимических исследованиях было выявлено, что ΡΙ3Κ класса I (например, ΡΙ3Κγ изоформа класса ΙΒ) представляют собой киназы с двойной специфичностью, т.е. они обладают как липидкиназной (фосфорилирование фосфоинозитидов), так и протеинкиназной активностью, поскольку они способны индуцировать фосфорилирование другого белка в качестве субстрата, включая аутофосфорилирование в качестве внутримолекулярного регуляторного механизма.
По-видимому, ΡΙ3Κ вовлечены в целый ряд аспектов активации лейкоцитов. Было показано, что активность ассоциированной с р85 ΡI3-киназы физически связана с цитоплазматическим доменом СЭ28, который представляет собой важную костимулирующую молекулу для активации Т-клеток в ответ на антиген. Такие эффекты связаны с усилением транскрипции целого ряда генов, включая ген интерлейкина-2 (ΙΕ-2), важного Т-клеточного фактора роста (Рх^ег е! а1., 1991, 8с1епсе, 251, 313-16). Мутация СО28, приводящая к невозможности взаимодействовать с ΡΒ-киназой, приводит к утрате способности инициировать продукцию Ш-2, что наводит на мысль о важной роли ΡΒ-киназы в активации Т-клеток.
- 2 015937
Клеточные процессы, в которых важную роль играют ΡΙ3Κ, включают супрессию апоптоза, реорганизацию актинового скелета, рост кардиомиоцитов, стимуляцию инсулином гликогенсинтетазы, ΤΝΕαопосредованный прайминг нейтрофилов, генерацию супероксида и миграцию лейкоцитов и их адгезию к эндотелиальным клеткам.
Недавно было показано, что ΡΙ3Κγ передает сигналы воспаления через О(1)-связанные рецепторы (йаИагдие е! а1., 2002, 1шшипйу, 16(3), 441-51) и их основную функцию иммунологии тучной клетки, стимула в окружении лейкоцитов, включает, например, цитокины, хемокины, аденозины, антитела, интегрины, факторы агрегации, факторы роста, вирусы или гормоны (йа^1ог е! а1., 2001, I. Се11. 8ег, 114 (Ρ!. 16), 2903-1).
Два соединения, I .¥294002 и вортманнин (цитируемые здесь или далее в данном описании), широко использовались в качестве ингибиторов Р13-киназы. Указанные соединения являются неспецифическими ингибиторами ΡΙ3Κ, поскольку они не делают различия между четырьмя представителями Р13-киназ класса Ι.
ЬУ 294002
Вортманнин
Значения 1С50 для вортманнина в отношении каждой из различных ΡI3-киназ класса I составляет 1-10 нМ, и значения 1С50 для Ι.Υ294002 в отношении каждой из указанных ΡI3-киназ составляют приблизительно 15-20 мкМ (Ргишап е! а1., 1998, Апп. Кеу. Вюсйет., 67, 481-507), а также 5-10 мМ в отношении СК2-протеинкиназы и некоторую ингибирующую активность в отношении фосфолипаз.
Вортманнин представляет собой продукт обмена вещества грибов, который необратимо ингибирует активность ΡΙ3Κ путем ковалентного связывания с каталитическим доменом данного фермента. Ингибирование активности ΡΙ3Κ вортманнином отменяет последующий клеточный ответ на внеклеточный фактор (Тйе1еп е! а1., 1994, Ρί-ос. N11. Асаб. 8с1. ϋ8Α, 91, 4960-64). Эксперименты с вортманнином показывают, что активность ΡΙ3Κ в кроветворных клетках, в частности в нейтрофилах, моноцитах и других типах лейкоцитов, вовлечена во многие иммунные ответы, не относящиеся к иммунологической памяти и ассоциированные с острым и хроническим воспалением.
На основании исследований с использованием вортманнина получено доказательно, что действие ΡI3-киназы также необходимо для некоторых аспектов передачи сигнала в лейкоцитах через связанные с О-белком рецепторы (Тйе1еп е! а1., 1994, выше). Более того, было показано, что вортманнин и Ι.Υ294002 блокируют миграцию нейтрофилов и высвобождение супероксида.
Некоторые результаты указывают на то, что ингибиторы ΡΙ3Κ, например Ι.Υ294002, могут усиливать 1п νίνο противоопухолевую активность определенных цитотоксических средств (например, паклитаксела) (Огап!, 2003, Сиггеп! Эгидз, 6(10), 946-948).
Однако, поскольку указанные соединения не делают различия между различными изоформами ΡΙ3Κ, остается неясным, какая конкретно изоформа или изоформы ΡΙ3Κ вовлечены в это явление. Специфические ингибиторы отдельных представителей семейства ферментов дают ценный инструмент для расшифровки функций каждого фермента, поскольку в зависимости от заболевания варьируют степень селективности для представляющих интерес изоформ ΡΙ3Κ.
Р 110δ преимущественно экспрессируется на гемопоэтических клетках, таких как лейкоциты.
Для оценки роли р 110δ изоформы каталитической субъединицы ΡΙ3Κ недавно были получены ΡΙ3Κδ-ππ11 мыши (1ои е! а1., 2002, Мо1. Се11. Вю1., 22(4), 8580-8591) и их специфический иммунофенотип был хорошо охарактеризован (УапйаезеЬгоеск е! а1., 2005, Тгепбз Вюсйет. 8сг, 30(4), 194-204). В данных экспериментах показано, что ΡΙ3Κδ-ππ11 животные являются жизнеспособными, и дефицит ΡΙ3Κδ приводит к очень специфической утрате функции комплекса антигенспецифического рецептора В-клеток, тогда как передача сигнала через комплексы цитокиновых рецепторов осталась неизменной (1ои е! а1., 2002, выше).
Также было показано, что инактивация изоформы р 110δ ΡΙ3Κ в тучных клетках приводит ш У1'!го к нарушению индуцированной фактором стволовых клеток пролиферации, адгезии и миграции клеток и к нарушенной аллергенНдЕ-индуцированной дегрануляции и высвобождению цитокинов. Инактивация р110δ защищает мышей от анафилактических аллергических реакций, наводя на мысль о р110δ в качестве мишени для терапевтического вмешательства при аллергии и связанных с тучными клетками патологий (Ай е! а1., 2004, Ж!иге, 431, 1007-1010).
- 3 015937
Тучные клетки оказались уникальными иммунными клетками, которые могут принимать участие в целом ряде воспалительных заболеваний в нервной системе (например, рассеянный склероз), коже, суставах, а также в сердечно-сосудистой системе, тонком кишечнике и мочеполовой системе (Тйеойапйез е! а1., 2004, I. ОГ №иго1шшипо1оду, 146, 1-12).
Высокая значимость Р13К-пути при некоторых широко распространенных заболеваниях подчеркивает необходимость разработки ингибиторов, включая селективные ингибиторы, изоферментов ΡΙΚ для того, чтобы действие каждого изофермента могло быть лучше охарактеризовано.
Недавно были разработаны ингибиторы ΡΙ3Κ: производные тиазола (№О 2005/021519 и Ж.) 04/078754), производные тиазолидина (№Ό 2004/007491 и Ж.) 2004/056820) и производные хиназолинона (№О 03/035075).
В соответствии с одним аспектом настоящее изобретение относится к веществам, которые полезны для лечения и/или профилактики нарушений, связанных с фосфоинозитид-3-киназами (ΡΙ3Κ), такими как ΡΙ3Κα, или ΡΙ3Κγ, или ΡΙ3Κδ.
В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к веществам, которые полезны для лечения и/или профилактики аутоиммунных и/или воспалительных нарушений.
В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к веществам, которые полезны для лечения и/или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.
В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к веществам, которые полезны для лечения и/или профилактики нейродегенеративных нарушений.
В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к веществам, которые полезны для лечения и/или профилактики рака.
В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к веществам, которые полезны для лечения и/или профилактики нарушения, выбранного из бактериальных и вирусных инфекций, аллергии, бронхиальной астмы, панкреатита, полиорганной недостаточности, заболеваний почек, агрегации тромбоцитов, рака, нарушений при трансплантации, подвижности сперматозоидов, дефицита эритроцитов, отторжения трансплантата, повреждений легких, респираторных заболеваний и ишемических состояний.
В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к химическим соединениям, которые способны модулировать, в частности ингибировать, активность или функционирование фосфоинозитид-3-киназ (ΡΙ3Κ) при болезненных состояниях у млекопитающих, в частности у людей.
В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к новой категории фармацевтических препаратов для лечения заболеваний, опосредованных ΡΙ3Κ, выбранных из аутоиммунных, воспалительных нарушений, сердечно-сосудистых заболеваний, нейродегенеративных нарушений, бактериальных и вирусных инфекций, аллергии, бронхиальной астмы, панкреатита, полиорганной недостаточности, заболеваний почек, агрегации тромбоцитов, рака, нарушений при трансплантации, подвижности сперматозоидов, дефицита эритроцитов, отторжения трансплантата, повреждений легких, респираторных заболеваний и ишемических состояний.
В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к способу лечения и/или профилактики нарушений, выбранных из аутоиммунных, воспалительных нарушений, сердечно-сосудистых заболеваний, нейродегенеративных нарушений, бактериальных и вирусных инфекций, аллергии, бронхиальной астмы, панкреатита, полиорганной недостаточности, заболеваний почек, агрегации тромбоцитов, рака, нарушений при трансплантации, подвижности сперматозоидов, дефицита эритроцитов, отторжения трансплантата, повреждений легких, респираторных заболеваний и ишемических состояний.
В первом аспекте настоящее изобретение относится к производным пиразина формулы (I)
(I) где значения п, А, В, Ό, Е, К, К1, К2, К3 и К4 определены ниже при подробном описании настоящего изобретения.
Во втором аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) для применения в качестве лекарственного средства.
В третьем аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) для приготовления лекарственного средства для лечения нарушения, выбранного из аутоиммунных, воспалительных нарушений, сердечно-сосудистых заболеваний, нейродегенеративных нарушений, бактериальных и вирусных инфекций, аллергии, бронхиальной астмы, панкреатита, полиорганной недостаточности, заболеваний почек, агрегации тромбоцитов, рака, нарушений при трансплантации, подвижности
- 4 015937 сперматозоидов, дефицита эритроцитов, отторжения трансплантата, повреждений легких, респираторных заболеваний и ишемических состояний и других заболеваний и нарушений, ассоциированных с фосфоинозитид-3-киназами (ΡΙ3Κ), включая ΡΙ3Κα, γ или δ.
В четвертом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.
В пятом аспекте настоящее изобретение относится к способам синтеза соединения формулы (I).
В шестом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (II).
В седьмом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (XI).
В последующих параграфах представлены определения различных химических фрагментов, которые составляют соединения в соответствии с настоящим изобретением и предназначены для единообразного применения по всему описанию изобретения и формуле изобретения, если иное специально не установлено определением, обеспечивающим более широкое толкование.
Термин С1-Сб-алкил относится к одновалентным алкильным группам, содержащим 1-6 атомов углерода. Данный термин представлен такими примерами групп, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-гексил и т.п. По аналогии, термин С1-С12-алкил относится к одновалентным алкильным группам, содержащим 1-12 атомов углерода, включая С1-С6-алкильные группы и гептильную, октильную, нонильную, деканоильную, ундеканоильную и додеканоильную группы, и термин С1-С1о-алкил относится к одновалентным алкильным группам, содержащим 1-10 атомов углерода, термин С1-С8-алкил относится к одновалентным алкильным группам, содержащим 1-8 атомов углерода, и термин С1-С5-алкил относится к одновалентным алкильным группам, содержащим 1-5 атомов углерода.
Термин гетероалкил относится к С1-С12-алкилу, предпочтительно к С1-С6-алкилу, где по меньшей мере один атом углерода заменен гетероатомом, выбранным из О, N или 8, включая 2-метоксиэтил.
Термин арил относится к содержащей от 6 до 14 атомов углерода ненасыщенной ароматической карбоциклической группе, содержащей одно кольцо (например, фенил) или несколько конденсированных колец (например, нафтил). Арил включает фенил, нафтил, фенантренил и т.п.
Термин С1-С6-алкиларил относится к арильным группам, содержащим С1-С6-алкильный заместитель, включая метилфенил, этилфенил и т.п.
Термин арил-С1-С6-алкил относится к С1-С6-алкильным группам, содержащим арильный заместитель, включая 3-фенилпропаноил, бензил и т.п.
Термин гетероарил относится к моноциклической гетероароматической или бициклической или трициклической конденсированной гетероароматической группе. Частные примеры гетероароматических групп включают необязательно замещенный пиридил, пирролил, пиримидил, фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,3,4-триазинил, 1,2,3триазинил, бензофурил, [2,3-дигидро]бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, бензотриазолил, изобензотиенил, индолил, изоиндолил, 3Н-индолил, бензимидазолил, имидазо[1,2-а]пиридил, бензотиазолил, бензоксазолил, хинолизинил, хиназолинил, фталазинил, хиноксалинил, циннолинил, нафтиридинил, пиридо[3,4-Ь]пиридил, пиридо[3,2-Ь]пиридил, пиридо[4,3-Ь]пиридил, хинолинил, изохинолинил, тетразолил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолинил, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолинил, пуринил, птеридинил, карбазолил, ксантенил или бензохинолинил.
Термин С1-С6-алкилгетероарил относится к гетероарильным группам, содержащим
С1-С6-алкильный заместитель, включая метилфурил и т.п.
Термин гетероарил-С1-С6-алкил относится к С1-С6-алкильным группам, содержащим гетероарильный заместитель, включая фурилметил и т. п.
Термин С2-С6-алкенил относится к алкенильным группам, предпочтительно содержащим от 2 до 6 атомов углерода и содержащим по меньшей мере 1 или 2 двойные связи. Предпочтительные алкенильные группы включают этенил (-СН=СН2), н-2-пропенил (аллил, -СН2СН=СН2) и т.п.
Термин С2-С6-алкениларил относится к арильным группам, содержащим С2-С6-алкенильный заместитель, включая винилфенил и т. п.
Термин арил-С2-С6-алкенил относится к С2-С6-алкенильным группам, содержащим арильный заместитель, включая фенилвинил и т. п.
Термин С2-С6-алкенилгетероарил относится к гетероарильным группам, содержащим С2-С6-алкенильный заместитель, включая винилпиридинил и т.п.
Термин гетероарил-С2-С6-алкенил относится к С2-С6-алкенильным группам, содержащим гетероарильный заместитель, включая пиридинилвинил и т.п.
Термин С2-С6-алкинил относится к алкинильным группам, предпочтительно содержащим от 2 до 6 атомов углерода и содержащим по меньшей мере 1-2 тройные связи; предпочтительные алкинильные группы включают этинил (-С^СН), пропаргил (-СН2С^СН) и т.п.
- 5 015937
Термин С3-С8-циклоалкил относится к содержащей от 3 до 8 атомов углерода насыщенной карбоциклической группе, содержащей одно кольцо (например, циклогексил) или несколько конденсированных колец (например, норборнил). С3-С8-Циклоалкил включает циклопентил, циклогексил, норборнил и т.п.
Термин гетероциклоалкил относится к С3-С8-циклоалкильной группе в соответствии с представленным выше определением, в которой до 3 атомов углерода заменены гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из О, 8, ΝΚ, где значение Я определено как водород или метил. Гетероциклоалкил включает пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин, тетрагидрофуран и т.п.
Термин С1-Сб-алкилциклоалкил относится к С3-С8-циклоалкильным группам, содержащим С1-Сб-алкильный заместитель, включая метилциклопентил и т.п.
Термин циклоалкил-С1-С6-алкил относится к С1-С6-алкильным группам, содержащим С3-С8-циклоалкильный заместитель, включая 3-циклопентилпропил и т.п.
Термин С1-С6-алкилгетероциклоалкил относится к гетероциклоалкильным группам, содержащим С1-С6-алкильный заместитель, включая 1-метилпиперазин и т. п.
Термин гетероциклоалкил-С1-С6-алкил относится к С1-С6-алкильным группам, содержащим гетероциклоалкильный заместитель, включая 4-метилпиперидил и т.п.
Термин карбокси относится к группе -С(О)ОН.
Термин карбокси-С1-С6-алкил относится к С1-С6-алкильным группам, содержащим карбоксизаместитель, включая 2-карбоксиэтил и т.п.
Термин ацил относится к группе -С(О)Я, где Я включает Н, С1-С12-алкил, предпочтительно С1-С6-алкил, арил, гетероарил, С3-С8-циклоалкил, гетероциклоалкил, арил-С1-С6-алкил, гетероарил-С1-С6-алкил, С3-С8-циклоалкил-С1-С6-алкил или гетероциклоалкил-С1-С6-алкил.
Термин ацил-С1-С6-алкил относится к С1-С6-алкильным группам, содержащим ацильный заместитель, включая ацетил, 2-ацетилэтил и т.п.
Термин ациларил относится к арильным группам, содержащим ацильный заместитель, включая 2-ацетилфенил и т.п.
Термин ацилокси относится к группе -ОС(О)Я, где Я включает Н, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С8-циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, арил-С1-С6-алкил или гетероарил-С1-С6-алкил, арил-С2-С6-алкенил, гетероарил-С2-С6-алкенил, арил-С2-С6-алкинил, гетероарил-С2-С6-алкинил, циклоалкил-С1-С6-алкил, гетероциклоалкил-С1-С6-алкил.
Термин ацилокси-С1-С6-алкил относится к С1-С6-алкильным группам, содержащим ацилоксизаместитель, включая этиловый эфир пропионовой кислоты и т.п.
Термин алкокси относится к группе -О-Я, где Я включает С1-С6-алкил, или арил, или гетероарил, или арил-С1-С6-алкил, или гетероарил-С1-С6-алкил. Предпочтительные алкоксигруппы включают, например, метокси, этокси, фенокси и т. п.
Термин алкокси-С1-С6-алкил относится к алкоксигруппам, содержащим С1-С6-алкильный заместитель, включая метокси, метоксиэтил и т. п.
Термин алкоксикарбонил относится к группе -С(О)ОЯ, где Я включает Н, С1-С6-алкил, или арил, или гетероарил, или арил-С1-С6-алкил, или гетероарил-С1-С6-алкил, или гетероалкил.
Термин алкоксикарбонил-С1-С6-алкил относится к С1-С5-алкильным группам, содержащим алкоксикарбонильный заместитель, включая 2-(бензилоксикарбонил)этил и т.п.
Термин аминокарбонил относится к группе -С(О)NЯЯ', где каждый Я, Я' независимо включает водород, или С1-С6-алкил, или арил, или гетероарил, или арил-С1-С6-алкил, или гетероарил-С1-С6алкил, включая Ν-фенилформамид.
Термин аминокарбонил-С1-С6-алкил относится к С1-С6-алкильным группам, содержащим аминокарбонильный заместитель, включая 2-(диметиламинокарбонил)этил, Ν-этилацетамид, Ν,Ν-диэтилацетамид и т.п.
Термин ациламино относится к группе -МЯС(О)Я', где каждый Я, Я' независимо представляет собой водород, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С8-циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, арил-С1-С6-алкил или гетероарил-С1-С6-алкил, арил-С2-С6-алкенил, гетероарил-С2-С6-алкенил, арил-С2-С6-алкинил, гетероарил-С2-С6-алкинил, циклоалкил-С1-С6алкил, гетероциклоалкил-С1 -С6-алкил.
Термин ациламино-С1-С6-алкил относится к С1-С6-алкильным группам, содержащим ациламинозаместитель, включая 2-(пропиониламино)этил и т.п.
Термин уреидо относится к группе -МЯС(О)МЯ'Я, где каждый Я, Я', Я'' независимо представляет собой водород, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С8-циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, арил-С1-С6-алкил или гетероарил-С1-С6-алкил, арил-С2-С6-алкенил, гетероарил-С2-С6-алкенил, арил-С2-С6-алкинил, гетероарил-С2-С6-алкинил, циклоалкил-С1-С6-алкил, гетероциклоалкил-С1-С6-алкил и где Я' и Я'' могут необязательно образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 3-8-членное гетероциклоалкильное кольцо.
Термин уреидо-С1-С6-алкил относится к С1-С6-алкильным группам, содержащим уреидозаместитель, включая 2-(№-метилуреидо)этил и т.п.
- 6 015937
Термин карбамат относится к группе -ΝΚΟ(Θ)ΘΚ', где каждый К, К' независимо представляет собой водород, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С8-циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, С1-С6-алкиларил или гетероарил-С1-С6-алкил, арил-С2-С6-алкенил, гетероарил-С2-С6-алкенил, арил-С2-С6-алкинил, гетероарил-С2-С6-алкинил, циклоалкил-С1-С6алкил, гетероциклоалкил-С1 -С6-алкил.
Термин амино относится к группе -ΝΚΚ', где каждый К, К' независимо представляет собой водород, или С1-С6-алкил, или арил, или гетероарил, или С1-С6-алкиларил, или С1-С6алкилгетероарил, или циклоалкил, или гетероциклоалкил и где К и К' могут необязательно образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 3-8-членное гетероциклоалкильное кольцо.
Термин амино-С1-С6-алкил относится к С1-С5-алкильным группам, содержащим аминозаместитель, включая 2-(1-пирролидинил)этил и т.п.
Термин аммоний относится к положительно заряженной группе -И^КК/К, где каждый К, К', К'' независимо представляет собой С1-С6-алкил, или С1-С6-алкиларил, или С1-С6-алкилгетероарил, или циклоалкил, или гетероциклоалкил и где К и К' могут необязательно образовывать вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 3-8-членное гетероциклоалкильное кольцо.
Термин аммоний-С1-С6-алкил относится к С1-С6-алкильным группам, содержащим аммониевый заместитель, включая 1-этилпирролидиний и т. п.
Термин галоген относится к атомам фтора, хлора, брома и йода.
Термин сульфонилокси относится к группе -О8О2-К, где К выбирают из Н, С1-С6-алкила, замещенного галогенами С1-С6-алкила, например группа -О8О2-СТ3, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С8-циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, арил-С1-С6-алкила или гетероарил-С1-С6-алкила, арил-С2-С6-алкенила, гетероарил-С2-С6-алкенила, арил-С2-С6-алкинила, гетероарил-С2-С6-алкинила, циклоалкил-С1-С6-алкила, гетероциклоалкил-С1-С6-алкила.
Термин сульфонилокси-С1-С6-алкил относится к С1-С6-алкильным группам, содержащим сульфонилоксизаместитель, включая 2-(метилсульфонилокси)этил и т. п.
Термин сульфонил относится к группе -8О2-К, где К выбирают из Н, арила, гетероарила, С1-С6-алкила, замещенного галогенами С1-С6-алкила, например группа -8О2-СТ3, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С8-циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, арил-С1-С6алкила или гетероарил-С1-С6-алкила, арил-С2-С6-алкенила, гетероарил-С2-С6-алкенила, арил-С2С6-алкинила, гетероарил-С2-С6-алкинила, циклоалкил-С1-С6-алкила, гетероциклоалкил-С1-С6алкила.
Термин сульфонил-С1-С6-алкил относится к С1-С6-алкильным группам, содержащим сульфонильный заместитель, включая 2-(метилсульфонил)этил и т.п.
Термин сульфинил относится к группе -8(О)-К, в которой К выбирают из Н, С1-С6-алкила, замещенного галогенами С1-С6-алкила, например группа -8О-СТ3, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С8-циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, арил-С1-С6-алкила или гетероарил-С1-С6-алкила, арил-С2-С6-алкенила, гетероарил-С2-С6-алкенила, арил-С2-С6-алкинила, гетероарил-С2-С6-алкинила, циклоалкил-С1-С6-алкила, гетероциклоалкил-С1-С6-алкила.
Термин сульфинил-С1-С6-алкил относится к С1-С6-алкильным группам, содержащим сульфинильный заместитель, включая 2-(метилсульфинил)этил и т. п.
Термин сульфанил относится к группам -8-К, где К включает Н, С1-С6-алкил, замещенный галогенами С1-С6-алкил, например группа -8О-СТ3, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С8-циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, арил-С1-С6-алкил или гетероарил-С1-С6-алкил, арил-С2С6-алкенил, гетероарил-С2-С6-алкенил, арил-С2-С6-алкинил, гетероарил-С2-С6-алкинил, циклоалкил-С1-С6-алкил, гетероциклоалкил-С1-С6-алкил. Предпочтительные сульфанильные группы включают метилсульфанил, этилсульфанил и т.п.
Термин сульфанил-С1-С6-алкил относится к С1-С6-алкильным группам, содержащим сульфанильный заместитель, включая 2-(этилсульфанил)этил и т.п.
Термин сульфониламино относится к группе -NК8О2-К', где каждый К, К' независимо включает водород, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С8-циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, арил-С1-С6-алкил или гетероарил-С1-С6-алкил, арил-С2-С6-алкенил, гетероарил-С2-С6-алкенил, арил-С2-С6-алкинил, гетероарил-С2-С6-алкинил, циклоалкил-С1-С6алкил, гетероциклоалкил-С1-С6-алкил.
Термин сульфониламино-С1-С6-алкил относится к С1-С6-алкильным группам, содержащим сульфониламинозаместитель, включая 2-(этилсульфониламино)этил и т.п.
Термин аминосульфонил относится к группе -8О2-NКК', где каждый К, К' независимо включает водород, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С8-циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, арил-С1-С6-алкил или гетероарил-С1-С6-алкил, арил-С2-С6-алкенил, гетероарил-С2-С6-алкенил, арил-С2-С6-алкинил, гетероарил-С2-С6-алкинил, циклоалкил-С1-С6алкил, гетероциклоалкил-С1-С6-алкил.
Термин аминосульфонил-С1-С6-алкил относится к С1-С6-алкильным группам, содержащим аминосульфонильный заместитель, включая 2-(циклогексиламиносульфонил)этил и т.п.
- 7 015937
Термин замещенный или незамещенный, если иное не ограничено определением отдельного заместителя, то представленные выше группы, такие как алкенил, алкинил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил и т.д., могут быть необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, С1-С6-алкиларила, С1-С6-алкилгетероарила, С1-С6-алкилциклоалкила, С1-С6-алкилгетероциклоалкила, амино, аммония, ацила, ацилокси, ациламино, аминокарбонила, алкоксикарбонила, уреидо, арила, карбамата, гетероарила, сульфинила, сульфонила, алкокси, сульфанила, галогена, карбокси, тригалогенметила, циано, гидрокси, меркапто, нитро и т. п.
Термин замещенный относится к группам, замещенным 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, С1-С6-алкиларила, С1-С6-алкилгетероарила, С1-С6-алкилциклоалкила, С1-С6-алкилгетероциклоалкила, амино, аминосульфонила, аммония, ациламино, аминокарбонила, арила, гетероарила, сульфинила, сульфонила, алкокси, алкоксикарбонила, карбамата, сульфанила, галогена, тригалогенметила, циано, гидрокси, меркапто, нитро и т.п.
Термин фармацевтически приемлемые соли или комплексы относится к солям или комплексам определенных ниже соединений формулы (I), которые сохраняют желаемую биологическую активность. Примеры таких солей включают, но без ограничения, аддитивные соли кислоты, образованные с неорганическими кислотами (например, с хлористо-водородной кислотой, бромисто-водородной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой, азотной кислотой и т.п.), и соли, образованные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, винная кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, аскорбиновая кислота, бензойная кислота, дубильная кислота, памовая кислота, альгиновая кислота, полиглутаминовая кислота, нафталинсульфоновая кислота, нафталиндисульфоновая кислота и полигалактуроновая кислота. Указанные соединения также могут быть введены в виде известных специалисту в данной области фармацевтически приемлемых четвертичных солей, которые, в частности, включают четвертичную аммониевую соль формулы -ΝΚΚ'Κ+Ζ-, где К, К', К независимо представляют собой водород, алкил или бензил, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С1-С6-алкиларил, С1-С6-алкилгетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил и Ζ представляет собой противоион, включая хлорид, бромид, йодид, -О-алкил, толуолсульфонат, метилсульфонат, сульфонат, фосфат или карбоксилат (такой как бензоат, сукцинат, ацетат, гликолят, малеат, малат, фумарат, цитрат, тартрат, аскорбат, циннамат, манделат и дифенилацетат).
В настоящее изобретение также включены соли, образованные путем взаимодействия соединений формулы (I) с органическими и неорганическими основаниями, такими как гидроксид, карбонат или бикарбонат катиона металла, такого как выбранный из группы, состоящей из щелочных металлов (натрия, калия или лития), щелочно-земельных металлов (например, кальция или магния), или с органическим первичным, вторичным или третичным алкиламином. Предполагается, что соли производные амина, полученные из метиламина, диметиламина, триметиламина, этиламина, диэтиламина, триэтиламина, морфолина, аммония, Ν-метил-Э-глюкамина, ^№-бис-(фенилметил)-1,2-этандиамина, трометамина, этаноламина, диэтаноламина, этилендиамина, Ν-метилморфолина, прокаина, пиперидина, пиперазина и т.п., входят в объем настоящего изобретения.
Термин фармацевтически активное производное относится к любому соединению, которое при введении реципиенту способно обеспечивать, прямо или опосредованно, раскрытую в данном описании активность. Термин опосредованно также охватывает пролекарства, которые могут быть преобразованы в активную форму лекарства посредством модификации эндогенными ферментами или в процессе метаболизма.
Было обнаружено, что соединения по настоящему изобретению являются модуляторами фосфоинозитид-3-киназ (ΡΙ3Κ), включая ΡΙ3Κ α, γ или δ. Если фермент фосфоинозитид-3-киназа (ΡΙ3Κ) ингибируется соединениями по настоящему изобретению, то ΡΙ3Κ не способен осуществлять свое ферментативное, биологическое и/или фармакологическое действие.
Поэтому соединения по настоящему изобретению полезны для лечения и профилактики аутоиммунных нарушений и/или воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, нейродегенеративных нарушений, бактериальных и вирусных инфекций, аллергии, бронхиальной астмы, панкреатита, полиорганной недостаточности, заболеваний почек, агрегации тромбоцитов, рака, нарушений при трансплантации, подвижности сперматозоидов, дефицита эритроцитов, отторжения трансплантата или повреждений легких.
Общая формула (Ι) соединения в соответствии с настоящим изобретением также включает его таутомеры, его геометрические изомеры, его оптически активные формы, такие как энантиомеры, диастереоизомеры, и его рацематные формы, а также его фармацевтически приемлемые соли. Предпочтительные фармацевтически приемлемые соли соединения формулы (Ι) представляют собой аддитивные соли основания, образованные путем взаимодействия соединений формулы (Ι) с фармацевтически приемлемыми основаниями, такими как гидроксиды натрия, калия или кальция, аммоний или Ν-метил-Эглюкамин.
- 8 015937
Соединения формулы (I) полезны для модулирования, в частности, ингибирования активности фосфоинозитид-3-киназ (ΡΙ3Κ). Поэтому считается, что соединения по настоящему изобретению также особенно полезны для лечения и/или профилактики нарушений, которые опосредуются ΡΙ3Κ, в частности ΡΙ3Κα, и/или ΡΙ3Κγ, и/или ΡΙ3Κδ. Указанное лечение включает модулирование, в частности, ингибирование или снижение активности фосфоинозитид-3-киназ.
Соединения формулы (Ι) полезны для применения в качестве лекарственного средства.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению производных пиразина формулы (Ι)
(О где А, В, Ό и Е независимо выбирают из С и Ν, так что кольцо К представляет собой ароматическое кольцо, включая необязательно замещенный фенил и необязательно замещенный пиридинил;
К1 выбирают из Н; галогена, включая хлор; нитро; необязательно замещенного С1-С6-алкила, включая метил; необязательно замещенного С2-С6-алкенила и необязательно замещенного С2-С6-алкинила;
К2 выбирают из Н; необязательно замещенного С1-С6-алкила, включая метил; необязательно замещенного С2-С6-алкенила и необязательно замещенного С2-С6-алкинила;
К3 выбирают из Н; галогена, включая хлор; необязательно замещенного С1-С6-алкила; необязательно замещенного С2-С6-алкенила; необязательно замещенного С2-С6-алкинила, необязательно замещенной алкокси, включая метокси; необязательно замещенного арила; необязательно замещенного гетероарила, включая пирролил;
К4 выбирают из необязательно замещенного С1-С6-алкила, включая метил, этил, бутил, пропил, карбокси-С1-С6-алкил (например, бутановая кислота), алкоксикарбонил-С1-С6-алкил (например, метил-4бутаноат); необязательно замещенного С2-С6-алкенила; необязательно замещенного С2-С6-алкинила; необязательно замещенного арила, включая необязательно замещенный фенил, такой как цианофенил (например, 4-цианофенил, 2-цианофенил, 3-цианофенил), фенил, галогенфенил, такой как фторфенил (например, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 2-фторфенил), хлорфенил (например, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил), йодфенил (например, 4-йодфенил) и бромфенил (например, 4-бромфенил), сульфонилфенил (например, 4-метилсульфонилфенил, 3-метилсульфонилфенил), необязательно замещенный
С1-С6-алкилфенил (например, 4-метилфенил, 3-метилфенил, 4-трифторметилфенил), карбоксифенил (например, 3-бензойная кислота, 4-бензойная кислота, (3-пропановая кислота)фенил), необязательно замещенный ациламинофенил (3-метилацетамидфенил), необязательно замещенный алкоксифенил (например, 4-метоксифенил, 3-метоксифенил), необязательно замещенный ацилфенил (например,
4-ацетилфенил), алкоксикарбонил-С1-С6-алкилфенил (например, (метил-3-пропаноат)фенил, метил-4бензоат, метил-3-бензоат; необязательно замещенного гетероарила, включая необязательно замещенный имидазолил (например, 1-метилимидазолил, 1,2-диметилимидазол-5-ил), необязательно замещенный тиофенил, такой как галогентиофенил (например, 5-бромтиофенил, 4,5-дихлортиофенил), тиофен-3-ил, карбокситиофенил (например, тиофен-2-карбоновая кислота), алкоксикарбонил-С1-С6-алкилтиофенил (например, метил-3-тиофен-2-карбоксилат) и алкоксикарбонилтиофенил (например, метил-3-тиофен-2ил), необязательно замещенный пиридинил (например, 6-морфолин-4-илпиридин-3-ил), необязательно замещенный пиразолил, такой как галогенпиразолил (например, 5-хлор-1,3-диметилпиразол-4-ил), необязательно конденсированное гетероарильное кольцо, такое как необязательно замещенный дигидробензодиоксинил (например, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил), необязательно замещенный оксодигидробензотиазолил (например, 3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазолил), необязательно замещенный дигидробензотиадиазолил (например, 2,1,3-бензотиадиазолил), необязательно замещенный бензоксадиазолил (например, 2,1,3-бензоксадиазол-4-ил); необязательно замещенного С3-С6-циклоалкила; необязательно замещенного гетероциклоалкила, включая необязательно замещенный пирролидинил; необязательно замещенного арил-С1-С6-алкила; необязательно замещенного гетероарил-С1-С6-алкила, включая необязательно замещенный С1-С6-алкилпиридинил, такой как пиридинилметил (например, пиридинил-3метил, пиридинил-2-метил); необязательно замещенного С3-С8-циклоалкил-С1-С6-алкила; необязательно замещенного гетероциклоалкил-С1-С6-алкила; необязательно замещенного арил-С2-С6-алкенила, включая фенилэтиленил; необязательно замещенного гетероарил-С2-С6-алкенила;
η равно целому числу, выбранному из 0, 1, 2, 3 и 4;
а также к их геометрическим изомерам, их оптически активным формам, таким как энантиомеры, диастереоизомеры, таутомеры и их рацематные формы, а также к их фармацевтически приемлемым солям для применения в качестве лекарственного средства.
- 9 015937
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к производным пиразина формулы (I)
о (I) где А, В, Ό и Е независимо выбирают из С и Ν, так что кольцо К представляет собой стабильное ароматическое кольцо, включая необязательно замещенный фенил и необязательно замещенный пиридинил;
К1 выбирают из Н, галогена, включая хлор, нитро; необязательно замещенного С1-С6-алкила, включая метил; необязательно замещенного С2-С6-алкенила и необязательно замещенного С2-С6-алкинила;
К2 выбирают из Н; необязательно замещенного С1-С6-алкила, включая метил; необязательно замещенного С2-С6-алкенила и необязательно замещенного С2-С6-алкинила;
К3 выбирают из Н; галогена, включая хлор; необязательно замещенного С1-С6-алкила; необязательно замещенного С2-С6-алкенила; необязательно замещенного С2-С6-алкинила; необязательно замещенного алкокси, включая метокси; необязательно замещенного арила; необязательно замещенного гетероарила, включая пирролил;
К4 выбирают из необязательно замещенного С1-С6-алкила, включая метил, этил, бутил, пропил, карбокси-С1-С6-алкил (например, бутановая кислота), алкоксикарбонил-С1-С6-алкил (например, метил-4бутаноат); необязательно замещенного С2-С6-алкенила; необязательно замещенного С2-С6-алкинила; необязательно замещенного арила, включая необязательно замещенный фенил, такой как цианофенил (например, 4-цианофенил, 2-цианофенил, 3-цианофенил), фенил, галогенфенил, такой как фторфенил (например, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 2-фторфенил), хлорфенил (например, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил), йодфенил (например, 4-йодфенил) и бромфенил (например, 4-бромфенил), сульфонилфенил (например, 4-метилсульфонилфенил, 3-метилсульфонилфенил), необязательно замещенный
С1-С6-алкилфенил (например, 4-метилфенил, 3-метилфенил, 4-трифторметилфенил), карбоксифенил (например, 3-бензойная кислота, 4-бензойная кислота, (3-пропановая кислота)фенил), необязательно замещенный ациламинофенил (3-метилацетамидфенил), необязательно замещенный алкоксифенил (например, 4-метоксифенил, 3-метоксифенил), необязательно замещенный ацилфенил (например,
4-ацетилфенил), алкоксикарбонил-С1-С6-алкилфенил (например, (метил-З-пропаноат)фенил, метил-4бензоат, метил-3-бензоат); необязательно замещенного гетероарила, включая необязательно замещенный имидазолил (например, 1-метилимидазолил, 1,2-диметилимидазол-5-ил), необязательно замещенный тиофенил, такой как галогентиофенил (например, 5-бромтиофенил, 4,5-дихлортиофенил), тиофен-3-ил, карбокситиофенил (например, тиофен-2-карбоновая кислота), алкоксикарбонил-С1-С6-алкилтиофенил (например, метил-3-тиофен-2-карбоксилат) и алкоксикарбонилтиофенил (например, метил-3-тиофен-2ил), необязательно замещенный пиридинил (например, 6-морфолин-4-илпиридин-3-ил), необязательно замещенный пиразолил, такой как галогенпиразолил (например, 5-хлор-1,3-диметилпиразол-4-ил), необязательно конденсированное гетероарильное кольцо, такое как необязательно замещенный дигидробензодиоксинил (например, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинил), необязательно замещенный дигидробензотиазолил (например, 3-метил-2,3-дигидро-1,3-бензотиазолил), необязательно замещенный дигидробензотиадиазолил (например, 2,1,3-бензотиадиазолил), необязательно замещенный бензоксадиазолил (например, 2,1,3-бензоксадиазол-4-ил); необязательно замещенного С3-С8-циклоалкила; необязательно замещенного гетероциклоалкила, включая необязательно замещенный пирролидинил; необязательно замещенного арил-С1-С6-алкила; необязательно замещенного гетероарил-С1-С6-алкила, включая необязательно замещенный С1-С6-алкилпиридинил, такой как пиридинилметил (например, пиридинил-3-метил, пиридинил-2-метил); необязательно замещенного С3-С8-циклоалкил-С1-С6-алкила; необязательно замещенного гетероциклоалкил-С1-С6-алкила; необязательно замещенного арил-С2-С6-алкенила, включая фенилэтиленил; необязательно замещенного гетероарил-С2-С6-алкенила;
η равно целому числу, выбранному из 0, 1, 2, 3 и 4;
при первом условии, что если К4 представляет собой тиофенил, то он не является группой, выбранной из незамещенного тиофенила, незамещенного хлор-5-тиофенила или незамещенного бром-5тиофенила;
при втором условии, что если К4 представляет собой фенил, то он представляет собой монозамещенный фенил, который не выбирают из группы, состоящей из пара-бромфенила, пара-метоксифенила, пара-этоксифенила, орто-, мета- или пара-хлорфенила; мета- или пара-метилфенила; орто- или парафторфенила; орто-СЕ3-фенила; пара- или мета-нитрофенила; пара-ИНАс-фенила и пара-аминофенила; или он представляет собой полизамещенный фенил, который не является дизамещенным фенилом, вы
- 10 015937 бранным из группы, состоящей из мета,пара-диметилфенила; мета,мета-диметилфенила; орто,парадиметилфенила; орто,мета-диметилфенила; орто-метил-пара-фторфенила; мета,мета-дихлорфенила; орто,мета-дихлорфенила; пара-хлор-мета-нитрофенила; орто-этокси-мета-бромфенила;
при последнем условии, что если К4 представляет собой 1,4-бензодиоксин, то он представляет собой замещенный бензодиокси;
а также к их геометрическим изомерам, их оптически активным формам, таким как энантиомеры, диастереоизомеры, таутомеры и их рацематные формы, а также к их фармацевтически приемлемым солям.
В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к производным пиразина формулы (I), где К1 выбирают из Н и галогена, включая хлор.
В другом конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к производным пиразина формулы (I), где К2 представляет собой метил.
В другом конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к производным пиразина формулы (I), где К3 выбирают из Н и необязательно замещенной алкокси, включая метокси.
В другом конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к производным пиразина формулы (I), где К3 выбирают из галогена, включая хлор, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила, включая пирролил.
В другом конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к производным пиразина формулы (I), где К4 выбирают из необязательно замещенного С1-С6-алкила, необязательно замещенного С2-С6-алкенила, необязательно замещенного С2-С6-алкинила, необязательно замещенного арил-С1-С6-алкила и необязательно замещенного гетероарил-С1-С6-алкила.
В другом конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к производным пиразина формулы (I), где К4 выбирают из необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила.
В другом конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к производным пиразина формулы (I), где А, В, Ό и Е представляют собой С.
В другом дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к производным пиразина формулы (I), где А представляет собой Ν; В, Ό и Е представляют собой С.
В другом дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к производным пиразина формулы (I), где А, В и Е представляют собой С; Ό представляет собой Ν.
В другом конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к производным пиразина формулы (I), где К1 выбирают из Н и галогена; К2 представляет собой метил; К3 выбирают из Н и необязательно замещенной алкокси; значения К, п, К4, А, В, Ό и Е определены выше.
В другом конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к производным пиразина формулы (I), где К1 выбирают из Н и галогена; К2 представляет собой метил; К3 выбирают из Н и необязательно замещенной алкокси; А, В, Ό и Е представляют собой С; значения К, п и К4 определены выше.
В другом конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к производным пиразина формулы (I), где К1 представляет собой Н; К2 представляет собой метил; К3 выбирают из Н и алкокси; п равно 3; А, В, Ό и Е независимо выбирают из С и Ν, так что кольцо К представляет собой необязательно замещенный пиридинил; значение К4 определено выше.
- 11 015937
Соединения по настоящему изобретению включают, в частности, соединения из группы, состоящей из:
Пример № Название
1 4-циано-И-{3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин2-ил}бензолсульфонамида;
2 4-циано-И-{3 —[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин2-ил}бензолсульфонамида;
3 Ν-{3- [(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2ил}бензолсульфонамида;
4 3-[({3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2ил}амино)сульфонил]бензойной кислоты;
5 Ν-{3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-1метил-1Н-имидазол-4-сульфонамида
6 Ν-{3- [ (2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-4метилбензолсульфонамида;
7 Ν-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-3метилбензолсульфонамида;
8 N-{3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-3метилбензолсульфонамида;
9 Ν-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил} - 4метилбензолсульфонамида;
10 5-6ροΜ-Ν-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин2-ил}тиофен-2-сульфонамида;
11 Ν-{3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-1пиридин-3-илметансульфонамида;
12 метил-3-{4-[({3—[(3,5диметоксифенил)амино]хиноксалин-2ил)амино)сульфонил]фенил}пропаноата;
13 метил-4-[({3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин2-ил}амино)сульфонил]бензоата;
14 Ν-{3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-3фторбензолсульфонамида;
15 Ν-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-4(метилсульфонил)бензолсульфонамида;
16 N-{3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}- 2,З-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-сульфонамида;
17 Ν-{3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-4(пирролидин-1-илсульфонил)бензолсульфонамида;
18 Ν-{3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-3(метилсульфонил)бензолсульфонамида; -
- 12 015937
19 N-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-3(метилсульфонил)бензолсульфонамида;
20 2-циано-Ы-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин2-ил}бензолсульфонамида;
21 2-циано-Ы-{3-[ (2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин2-ил}бензолсульфонамида;
22 2-хлор-Ы-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин- 2-ил]бензолсульфонамида;
23 Ν-{3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2ил}пиридин-3-сульфонамида;
24 Ν-{3- [(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-1метил-1Н-имидазол-4-сульфонамида;
25 Ν-{3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-4фторбензолсульфонамида;
26 Ν-{3-[(2,5-диметоксифенил)амино]пиридо[2,3Ь]пиразин-2-ил}бензолсульфонамида;
27 Ν-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-4фторбензолсульфонамида;
28 Ν-{3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2ил}бензолсульфонамида;
29 Ν-{3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2ил}метансульфонамида;
30 Ν-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2ил}тиофен-3-сульфонамида;
31 Ν-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2ил}метансульфонамида;
32 3-[({3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2ил}амино)сульфонил]бензойной кислоты;
33 метил-4-[({3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин2-ил}амино)сульфонил]бензоата;
34 метил-3-[({3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин2-ил}амино)сульфонил]тиофен-2-карбоксилата;
35 5-хлор-М-{3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин- 2-ил}-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-сульфонамида;
36 4-хлор-П-{3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин2-ил}бензолсульфонамида;
37 3- [({3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2ил}амино)сульфонил]тиофен-2-карбоновой кислоты;
38 3-{4-[({3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2ил]амино)сульфонил]фенил}пропановой кислоты;
39 Ν-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-3метил-2-оксо-2,З-дигидро-1,З-бензотиазол-6сульфонамида;
40 Ν-{3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}2,1,З-бензотиадиазол-4-сульфонамида;
41 4-хлор-И-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин2-ил}бензолсульфонамида;
42 Ν-{3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-3метил-2-оксо-2,З-дигидро-1,З-бензотиазол-6суль фонамида;
43 4-6ρθΜ-Ν-{3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин- 2-ил}бензолсульфонамида;
- 13 015937
44 N-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]пиридо[2,3Ь]пиразин-2-ил]бензолсульфонамида;
45 4-бром-Ы-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин2-ил}бензолсульфонамида;
46 4-ацетил-М-{3-[(3,5диметоксифенил)амино]хиноксалин-2ил}бензолсульфонамида;
47 Ν-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2ил}пропан-1-сульфонамида;
48 Ν-{3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2ил}тиофен-3-сульфонамида;
49 4-ацетил-М-{3-[(2,5диметоксифенил)амино]хиноксалин-2ил}бензолсульфонамида;
50 2-хлор-Ы-{3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин2-ил}бензолсульфонамида;
51 N-{3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}1,2—диметил—1Н—имидазол—5—сульфонамида;
52 N-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}2,1,З-бензоксадиазол-4-сульфонамида;
53 З-хлор-Ν-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин2-ил]бензолсульфонамида;
54 5-хлор-Ы-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин2-ил}-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-сульфонамида;
55 З-циано-Ν-{3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин2-ил}бензолсульфонамида;
56 Ν-{3-[({3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2ил}амино)сульфонил]фенил}ацетамида;
57 З-циано-Ν-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин2-ил}бензолсульфонамида;
58 Ν-{3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2ил} пропан-1-сульфонамида.;
59 Ν-{3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-4(трифторметил)бензолсульфонамида;
60 4-[({3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2ил]амино)сульфонил]бутановой кислоты;
61 З-хлор-Ν-{3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин2-ил}бензолсульфонамида;
62 4-φτορ-Ν-{3-[(3-метоксифенил)амино]хиноксалин-2ил}бензолсульфонамида;
63 Ν-{6-хлор-З-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин2-ил}бензолсульфонамида;
64 N-{3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-1пиридин-2-илме тансульфонамида;
65 Ν-{3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-4метоксибензолсульфонамида;
66 N-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]пиридо[2,3Ь]пиразин-2-ил}этансульфонамида;
67 N-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-3метоксибензолсульфонамида;
68 N-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-1пиридин-2-илме тансуль фонамида;
- 14 015937
69 Ν-{3-[(3 г 5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-1пиридин-3-илметансульфонамида;
70 метил-3-[ ({3- [ (2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин- 2-ил}амино)сульфонил]тиофен-2-карбоксилата;
71 Ν-{2-[(2,5-диметоксифенил)амино]пиридо[3,4Ь]пиразин-3-ил}бензолсульфонамида;
72 Ν-{3-[(3-метоксифенил)амино]хиноксалин-2ил}бензолсульфонамида;
73 4-хлор-Ы-{3-[(3-метоксифенил)амино]хиноксалин-2ил}бензолсульфонамида;
74 Ν-{3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-3метоксибензолсульфонамида;
75 4-[({3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2ил}амино)сульфонил]бутановой кислоты; .
76 Ν-{3-[(3-метоксифенил)амино]хиноксалин-2ил}метансульфонамида;
77 Ν-{3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-4йодбензолсульфонамида;
78 4-6ροΜ-Ν-{3-[(3-метоксифенил)амино]хиноксалин-2ил}бензолсульфонамида;
79 Ν-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-4йодбензолсульфонамида;
80 4-[({3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2ил}амино)сульфонил]бензойной кислоты;
81 метил-4-[ ({3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин- 2-ил}амино)сульфонил]бутаноата;
82 4-[({3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2ил}амино)сульфонил]бензойной кислоты;
83 Ν-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-2фторбензолсульфонамида;
84 Ν-(3-{[5-метокси-2-(1Н-пиррол-1- ил)фенил]амино}хиноксалин-2-ил)бензолсульфонамида;
85 метил-3-[({3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин2-ил}амино)сульфонил]бензоата;
86 Ν-{3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-6морфолин-4-илпиридин-3-сульфонамида;
87 4-метокси-Ы-{3-[(3-метоксифенил)амино]хиноксалин-2ил}бензолсульфонамида;
88 метил-3-[({3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин2-ил}амино)сульфонил]бензоата;
89 3-[({3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2ил}амино)сульфонил]тиофен-2-карбоновой кислоты;
90 Ν-{3-[(2-хлор-5-метоксифенил)амино]хиноксалин-2ил}бензолсульфонамида;
91 Ν-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-2(метилсульфонил)бензолсульфонамида;
92 N-{3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-2фторбензолсульфонамида;
93 4,5-дихлор-Ы-{3-[(2,5диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}тиофен-2сульфонамида;
- 15 015937
100
101
102
103
104
105
106
107
108
109
110
111
112
113
114
115
116
117
118
Ν-{3-[(5-метокси-2-метилфенил)амино]хиноксалин-2ил}бензолсульфонамида;______________________________
Ν-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-3фторбензолсульфонамида;____________________________
N-{3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-2(метилсульфонил)бензолсульфонамида;_________________
N-{3-[(2,З-дигидро-1,4-бензодиоксин-5илметил)амино]хиноксалин-2-ил}бензолсульфонамида; N-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]-6-нитрохиноксалин-
2-ил}бензолсульфонамида;____________________________
N-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-4(пирролидин-1-илсульфонил)бензолсульфонамида;______ метил-4-[({3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-
2-ил}амино)сульфонил]бутаноата;______________________ метил-5-[({3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-
2-ил}амино)сульфонил]-4-метилтиофен-2-карбоксилата; метил-5-[({3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-
2-ил}амино)сульфонил]-1-метил-1Н-пиррол-2карбоксилата;________________________________________ метил-5-[({3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-
2-ил}амино)сульфонил]-1-метил-1Н-пиррол-2карбоксилата;________________________________________
N-{3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2ил}тиофен-2-сульфонамида;____________________________
2-хлор-Ы-{3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-
2-ил}-4-фторбензолсульфонамида;_____________________
2-хлор-й-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-
2- ил}-4-фторбензолсульфонамида;___________________
N-{3- [(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2ил}пиридин-3-сульфонамида;___________________________
3- циано-Ν-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-
2- ил}-4-фторбензолсульфонамида;___________________
3- циано-Ν-{3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-
2-ил}-4-фторбензолсульфонамида;_____________________
6-χπορ-Ν-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-
2-ил[пиридин-3-сульфонамида;_________________________
Ν-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-6(диметиламино)пиридин-3-сульфонамида;________________
Ν-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-6[(3-метоксипропил)амино]пиридин-3-сульфонамида;_____
Ν-{3-[(5-метокси-2-метилфенил)амино]хиноксалин-2ил}пиридин-3-сульфонамида;____________________________
Ν-{3-[(2-хлор-5-метоксифенил)амино]хиноксалин-2ил}-4-цианобензолсульфонамида;_______________________
Ν-{3-[(2-хлор-5-метоксифенил)амино]хиноксалин-2ил}пиридин-3-сульфонамида;____________________________
Ν-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-6метоксипиридин-3-сульфонамида;______________________
N-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-6оксо-1,6-дигидропиридин-З-сульфонамида;_____________
Ν-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-6метилпиридин-3-суль фонамида;
- 16 015937
119 Ν-{3-[(3, 5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-4фтор-2-метилбензолсульфонамида;
120 N-{3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-6ме тилпиридин-3-суль фонамида;
121 4-циано-Ы-{3-[(5-метокси-2метилфенил)амино]хиноксалин-2ил}бензолсульфонамида;
122 Ν-{3-[(5-метокси-2-метилфенил)амино]хиноксалин-2ил}-6-метилпиридин-3-сульфонамида;
123 Ν-{3-[(2-хлор-5-метоксифенил)амино]хиноксалин-2ил}-6-метилпиридин-З-сульфонамида;
124 метил-5-[({3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин- 2-ил]амино)сульфонил]пиридин-2-карбоксилата;
125 Ν-{3-[(2-бром-5-метоксифенил)амино]хиноксалин-2ил}-1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамида;
126 N-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-3(морфолин-4-илкарбонил)бензолсульфонамида;
127 5-[({3-[(2, 5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2ил}амино)сульфонил]-4-метилтиофен-2-карбоновой кислоты;
128 5-[({3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2ил}амино)сульфонил]-4-метилтиофен-2-карбоновой кислоты;
129 5-[({3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2ил}амино)сульфонил]-1-метил-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
130 5-[({3-[(3, 5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2ил}амино)сульфонил]-1-метил-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;
131 5-[({3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2ил]амино)сульфонил]пиридин-2-карбоновой кислоты;
132 N-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-3(морфолин-4-илметил)бензолсульфонамида;
133 Ν-{3-[(3, 5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-4[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]бензолсульфонамида;
134 4-(аминометил)-N-{3-[(2,5диметоксифенил)амино]хиноксалин-2ил}бензолсульфонамида;
135 Ν-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-3(гидроксиметил)бензолсульфонамида;
136 3-(аминометил)-Ν-{3-[(3,5диметоксифенил)амино]хиноксалин-2ил}бензолсульфонамида;
137 Ν-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-4(гидроксиметил)бензолсульфонамида;
138 N-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-6(гидроксиме тил)пиридин-3-суль фонамида;
139 N-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-4(морфолин-4-илметил)бензолсульфонамида;
140 Ν-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-3[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]бензолсульфонамида;
- 17 015937
141 Ν-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-4[(диметиламино)метил]бензолсульфонамида;
142 N-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-3[(диметиламино)метил]бензолсульфонамида;
143 4-[({3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2ил]амино)сульфонил]бензамида;
144 4-[({3-[(5-метокси-2-метилфенил)амино]хиноксалин-2ил]амино)сульфонил]бензамида;
145 4-[({3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2ил}амино)сульфонил]-Ν-(3-метоксипропил)бензамида;
146 4-[({3-[(3, 5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2ил]амино)сульфонил]-Ν-[3- (диметиламино)пропил]бензамида;
147 3-[({3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2ил}амино)сульфонил]-Ν-[3- (диметиламино)пропил]бензамида;
148 5-[({3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2ил]амино)сульфонил]-Ν,Ы-диметилпиридин-2карбоксамида;
149 N-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-3[(4-метилпиперазин-1- ил)карбонил]бензолсульфонамида;
150 Ν-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-6(морфолин-4-илкарбонил)пиридин-3-сульфонамида;
151 Ν-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-6[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]пиридин-3сульфонамида; .
152 5-(аминометил)-Ν-{3-[(3,5диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}тиофен-2суль фонами да.
Соединения по настоящему изобретению полезны в качестве лекарственных средств. Они могут использоваться при приготовлении лекарственного средства для профилактики и/или лечения аутоиммунных нарушений и/или воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, нейродегенеративных нарушений, бактериальных и вирусных инфекций, заболеваний почек, агрегации тромбоцитов, рака, нарушений при трансплантации, дефицита эритроцитов, отторжения трансплантата или повреждений легких.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения соединения формулы (I) полезны для лечения и/или профилактики аутоиммунных заболеваний или воспалительных заболеваний, таких как рассеянный склероз, псориаз, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, воспалительная болезнь кишечника, воспаление легких, тромбоз или инфекция/воспаление головного мозга, такие как менингит или энцефалит.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединения формулы (I) полезны для лечения и/или профилактики нейродегенеративных заболеваний, включая болезнь Альцгеймера, болезнь Гентингтона, травму ЦНС, инсульт и ишемические состояния.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения соединения формулы (I) полезны для лечения и/или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, таких как атеросклероз, гипертрофия сердца, дисфункция миоцитов сердца, повышенное кровяное давление или сужение сосудов.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения соединения формулы (I) полезны для лечения и/или профилактики дефицита эритроцитов, такого как анемия, включая гемолитическую анемию, апластическую анемию и истинную эритроцитарную аплазию.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения соединения формулы (I) полезны для лечения и/или профилактики рака, включая немелкоклеточный рак легких (Х8СГ), рак поджелудочной железы, рак эндометрия, рак яичников, рак мочевого пузыря, семиномы, рак щитовидной железы, рак молочной железы, мультиформную глиому, карциному молочной железы, рак желудка и лимфомы, рак легких, предстательной железы, печени, толстой кишки, молочной железы, почек, мозга, кожи, включая злокачественную меланому, яичек и яичников, или лейкозы, включая миелолейкозы и лимфолейкозы, острый миелолейкоз (ЛМЬ), вызванные множественной миеломой поражения костей, метастатическую меланому и злокачественную меланому, и саркому Капоши.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения соединения формулы (I) полезны для лечения и/или профилактики хронического обструктивного заболевания легких, анафилактического шока, фиброза, псориаза, аллергических заболеваний, бронхиальной астмы, инсульта и ишемических состояний, ишемии/реперфузии, агрегации/активации тромбоцитов, атрофии/гипертрофии скелетных мышц, рекрутинга лейкоцитов в раковую ткань, ангиогенеза, инвазивного метастазирования, в особенности меланомы, саркомы Капоши, острой и хронической бактериальной и вирусной инфекций, сепсиса, нарушений при трансплантации, отторжения трансплантата, гломерулосклероза, гломерулонефрита, про
- 18 015937 грессирующего фиброза почек, повреждений эндотелия и эпителия в легких или, в целом, воспаления дыхательных путей легких.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения производного пиразина формулы (Ι), включающему стадию взаимодействия хлорпроизводного формулы (ΙΙ) с анилином формулы (III) в подходящем растворителе, таком как ЕЮН или МеОН, в отсутствие основания, либо с использованием обычного нагревания, либо с использованием микроволнового нагревания, как описано выше в данном описании и в примерах ниже:
где значения п, А, В, Ό, Е, К, К1, К2, К3, К4 определены выше.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения производного пиразина формулы (I), включающему стадию осуществления взаимодействия аминопроизводного формулы (XI) с сульфонилхлоридом формулы (IX) в присутствии основания, такого как триэтиламин, изопропиламин, ОША (диизопропилэтиламин), с необязательным присутствием сорастворителя, такого как 1,2-дихлорбензол. Предпочтительным основанием является пиридин
где значения п, А, В, Ό, Е, К, К1, К2, К3, К4 определены выше.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (XI)
(XI) где значения п, А, В, Ό, Е, К, К1, К4 определены выше, при условии, что соединение формулы (XI) не является ни №(3-метоксифенил)-2,3-хиноксалиндиамином (ΗΝ 165058-49-1), ни 3-[(3-амино-2хиноксалинил)амино] фенолом (165058-51-5).
В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (XI), выбранному из группы, включающей:
Ν-(2,5-диметоксифенил)хиноксалин-2,3- диамин;
№(5-метокси-2-метилфенил)хиноксалин-2,3-диамин; №(5-метокси-2-пиррол-1-илфенил)хиноксалин-2,3-диамин;
№(5-метокси-2-хлорфенил)хиноксалин-2,3-диамин;
№(3-метоксифенил)хиноксалин-2,3- диамин;
№(5-метокси-2-бромфенил)хиноксалин-2,3- диамин;
Ν-(3,5-диметоксифенил)хиноксалин-2,3- диамин.
Производные пиразина формулы (I) могут быть получены из доступных исходных веществ с использованием следующих общих способов и методик. Следует учитывать, что в случае если представлены общие или предпочтительные условия проведения эксперимента (т.е. температура реакции, время, количество молей реагентов, растворители и т.д.), то также могут быть использованы другие условия проведения эксперимента, если особо не указано иное. Оптимальные условия реакции могут варьировать в зависимости от конкретно используемых реагентов или растворителей, но такие условия могут быть определены специалистом в данной области с использованием предусмотренных методик оптимизации.
При использовании в качестве лекарственных средств соединения по настоящему изобретению обычно вводят в форме фармацевтической композиции. Следовательно, фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент, также входят в объем настоящего изобретения. Специалисту в данной области известен целый ряд
- 19 015937 таких носителей, разбавителей или эксципиентов, подходящих для составления фармацевтической композиции.
Соединения по настоящему изобретению, вместе с традиционно используемым адъювантом, носителем, разбавителем или эксципиентом, могут быть включены в состав фармацевтических композиций и содержащих их дозированных форм и могут применяться в такой форме в виде твердых веществ, таких как таблетки или наполненные капсулы, или жидкостей, таких как растворы, суспензии, эмульсии, эликсиры или наполненные ими капсулы, все для перорального применения, или в форме стерильных инъецируемых растворов для парентерального введения (включая подкожное введение). Такие фармацевтические композиции и содержащие их дозированные формы могут содержать ингредиенты в обычных пропорциях, с добавлением дополнительных активных соединений или компонентов или без добавления, и такие дозированные формы могут содержать любое подходящее эффективное количество активного ингредиента, соразмерное с назначенной суточной дозировкой, необходимой для применения.
Фармацевтические композиции, содержащие производные пиразина по настоящему изобретению, могут быть получены путем, хорошо известным в области фармацевтики, и содержат по меньшей мере одно активное соединение. Соединения по настоящему изобретению, как правило, вводят в фармацевтически эффективном количестве. Действительно вводимое количество соединения обычно может быть определено врачом в свете соответствующих обстоятельств, включая подвергаемое лечению состояние, выбранный путь введения, конкретно вводимое соединение, возраст, массу и восприимчивость конкретного пациента, тяжесть симптомов у пациента и т.п.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут вводиться целым рядом путей, включая пероральный, ректальный, трансдермальный, подкожный, внутривенный, внутримышечный и интраназальный. Композиции для перорального введения могут принимать форму нетарированных жидких растворов или суспензий или нерасфасованных порошков. Однако чаще композиции представлены в виде дозированных форм для облегчения точного дозирования. Термин дозированные формы относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве разовых дозировок для людей и других млекопитающих, причем каждый элемент содержит заранее установленное количество активного материала, рассчитанное как вызывающее желаемый терапевтический эффект, вместе с подходящим фармацевтическим эксципиентом. В случае твердых композиций обычные дозированные формы включают наполненные ампулы или шприцы с отмеренным количеством жидких композиций или пилюли, таблетки, капсулы и т. п. В таких композициях производное пиразина обычно является меньшим компонентом (приблизительно от 0,1 приблизительно до 50 мас.% или предпочтительно приблизительно от 1 приблизительно до 40 мас.%), при этом оставшаяся часть представляет собой различные растворители или носители и технологические добавки, полезные для получения желаемой дозированной формы.
Жидкие формы, приемлемые для перорального введения, могут содержать подходящий водный или неводный растворитель с буферными смесями, суспендирующими или диспергирующими агентами, красителями, ароматизаторами и т. п. Твердые формы содержат, например, любое из следующих ингредиентов или соединения сходной природы: связующее вещество, такое как микрокристаллическая целлюлоза, трагакантовая камедь или желатин; эксципиент, такой как крахмал или лактоза; разрыхлитель, такой как альгиновая кислота, Рптодс1 или кукурузный крахмал; лубрикант, такой как стеарат магния; скользящее вещество, такое как коллоидный кремнезем; подсластитель, такой как сахароза или сахарин; или ароматизатор, такой как перечная мята, метилсалицилат или апельсиновый ароматизатор.
Инъецируемые композиции обычно основаны на инъецируемом стерильном солевом растворе, или на забуференном фосфатом солевом растворе, или на других известных в данной области инъецируемых носителях. Как указано выше, в таких композициях производные пиразина формулы (I) являются меньшим компонентом, содержание которых часто варьирует от 0,05 до 10 мас.%, при этом оставшаяся часть представляет собой инъецируемый носитель и т.п.
Описанные выше компоненты для перорально вводимых или инъецируемых композиций представлены только в качестве примеров. Дополнительные материалы, а также методики получения и т. п. представлены в 5-й части Ксттдоп'к РНагтасси11са1 Заспсск, 20'1' Εάίΐίοη, 2000, Магск РиЫщЫпд Сотрапу, Еайоп, Рсппкукаша, включенной в данное описание посредством ссылки.
Соединения по настоящему изобретению также могут быть введены в виде форм с замедленным высвобождением или в виде систем доставки лекарств с замедленным высвобождением. Описание конкретных веществ с замедленным высвобождением также могут быть найдены во включенных в данное описание материалах Кстшдоп'к РЕагтассийса1 8с1спсс5.
Синтез соединений по настоящему изобретению.
Производные пиразина формулы (I) могут быть получены из доступных исходных веществ с использованием следующих общих способов и методик. Следует учитывать, что в случае если представлены общие или предпочтительные условия проведения эксперимента (т.е. температура реакции, время, количество молей реагентов, растворители и т.д.), то могут быть использованы также другие условия проведения эксперимента, если особо не указано иное. Оптимальные условия реакции могут варьировать в зависимости от конкретно используемых реагентов или растворителей, но такие условия могут быть определены специалистом в данной области с использованием предусмотренных методик оптимизации.
- 20 015937
Следующие сокращения соответственно относятся к представленным ниже определениям:
мин - минута;
ч - час;
г - грамм;
ммоль - миллимоль;
т.пл. - точка плавления;
экв. - эквиваленты;
мл - миллилитр;
мкл - микролитры;
ΑСN - ацетонитрил;
АсОН - уксусная кислота;
СЭСЕ - дейтерированный хлороформ;
СзСО3 - карбонат цезия;
ΕϊιΙ - йодид медиЦ);
ЭСМ - дихлорметан;
ΌΜΑ - диметилацетамид;
ДМФА - диметилформамид;
ДМСО - диметилсульфоксид;
ДМСО-б6 - дейтерированный диметилсульфоксид;
Ε!3Ν - триэтиламин;
Е!ОАс - этилацетат;
Е!ОН - этанол;
Е!2О - диэтиловый эфир;
ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография;
Κ+ί'Ο - карбонат калия;
МС - масс-спектрометрия;
Мд§О4 - сульфат магния;
ΝΜΡ - Ν-метилпирролидон;
ЯМР - ядерный магнитный резонанс;
МеОН - метанол;
ΝηΙ - йодид натрия;
NаНСО3 - бикарбонат натрия;
ΝΗ.·|ί.Ί - хлорид аммония;
(ΝΗ4)^Ο3 - карбонат аммония;
ΡΙ - фосфоинозитиды;
ΡΙ3Κ - фосфоинозитид-3-киназы;
ΡΙ(3)Ρ - фосфатидилинозит-3-монофосфат;
ΡΙ(3,4)Ρ2 - фосфатидилинозит-3,4-дифосфат;
ΡΙ(3,4,5)Ρ3 - фосфатидилинозит-3,4,5-трифосфат;
ΡΙ(4)Ρ - фосфатидилинозит-4-фосфат;
ΡΙ(4,5)Ρ2) - фосфатидилинозит-4,5-дифосфат;
Ρ0Ο3 - хлороксид фосфора;
ΡΐάΙπδ - фосфатидилинозит;
ΤΌΒ ро1 - 7-метил-1,5,7-триазабицикло[4.4.0]дец-5-ен на полистироле;
ТГФ - тетрагидрофуран;
ТСХ - тонкослойная хроматография;
к. т. - комнатная температура;
Я! - время удерживания.
В зависимости от природы А, В, Ό, Е, Я, Я1, Я2, Я3, Я4, Я5 и Я6 для синтеза соединений формулы (Ι) могут быть выбраны различные стратегии синтеза. В способе синтеза, проиллюстрированном последующими схемами, значения А, В, Ό, Е, Я, Я1, Я2, Я3, Я4 и Я5 определены выше в описании изобретения.
Как правило, производные хиноксалинсульфонамида и азахиноксалинсульфонамида общей формулы (Ι) могут быть получены несколькими способами с использованием методов жидкофазной химии.
В соответствии с одним способом синтеза производные хиноксалинсульфонамида и азахиноксалинсульфонамида общей формулы (Ι), где значения заместителей А, В, Ό, Е и Я, Я1, Я2, Я3 и Я4 определены выше, получают из хлорпроизводных формулы (ΙΙ) и анилинов формулы (ΙΙΙ) в соответствии с хорошо известными методами жидкофазной химии, как представлено ниже на схеме 1. В соответствии с общей методикой нуклеофильное замещение проводят в подходящем растворителе, таком как Е!ОН или МеОН, в отсутствие основания или в присутствии кислоты, такой как АсОН, либо с использованием обычного нагревания, либо с использованием микроволнового нагревания, как описано выше в данном описании и в примерах ниже.
- 21 015937
Схема 1
Анилиновые производные формулы (III) могут быть приобретены из коммерческих источников или могут быть получены из известных соединений с использованием методик, как описано выше в данном описании и ниже в примерах, или традиционно используемых методик, хорошо известных специалисту в данной области.
Хлорпроизводные формулы (II), где значения заместителей А, В, I). Е и К, К1, К2, К3 и К4 определены выше, получают из дихлорпроизводных формулы (IV) и сульфонамидов формулы (V) в соответствии с хорошо известными методами жидкофазной химии, как представлено ниже на схеме 2 (Бйутепко е! а1., 1994, Сйет181гу о£ Йе1егосус11с сотроипдз, 30 (3), 340-344). В соответствии с общей методикой нуклеофильное замещение проводят в подходящем растворителе, таком как ДМФА или ΏΜΆ, в присутствии основания, такого как К2СО3, Сз2СО3 или ΤΏΒ ро1. В зависимости от собственной реакционноспособности дихлорпроизводных формулы (IV) и сульфонамидов формулы (V) реакцию можно проводить при различных температурах в присутствии или в отсутствие NаI или Сий либо с использованием обычного нагревания, либо с использованием микроволнового нагревания, как описано выше в данном описании и в примерах ниже.
Дихлорпроизводные формулы (IV) могут быть приобретены из коммерческих источников или могут быть получены из соответствующих бис-(амино)производных формулы (VI) с использованием традиционных методик, известных специалисту в данной области, как представлено ниже на схеме 3. В соответствии с общей методикой первую стадию проводят в водной НС1 при кипячении с обратным холодильником. На последующей стадии дион формулы (VIII) обрабатывают РОС13 в присутствии органического основания, такого как Ε!3Ν, с получением требуемых дихлорпроизводных формулы (IV), таких как описано выше и ниже в примерах.
(VI) (VII)
Сульфонамиды формулы (V) могут быть приобретены из коммерческих источников или могут быть получены из соответствующих сульфонилхлоридов формулы (IX) с использованием традиционных методик, известных специалисту в данной области, как представлено ниже на схеме 4. В соответствии с общей методикой реакцию проводят в присутствии аммиака формулы (X) в растворителе, таком как Е!ОН, МеОН, диоксан или вода, как описано выше в данном описании и в примерах ниже.
Схема 4
’=К‘ О + ΝΗ3 νη2 - о
(IX) (X) (V)
В соответствии с другим способом синтеза производные хиноксалинсульфонамида и азахиноксалинсульфонамида общей формулы (I), где значения заместителей А, В, I). Е и К, К1, К2, К3 и К4 определены выше, получают из аминопроизводных формулы (XI) и сульфонилхлоридов формулы (IX) в соответствии с хорошо известными методами жидкофазной химии, как представлено ниже на схеме 5. В соответствии с общей методикой сульфонилирование проводят в присутствии пиридина и в присутствии или в отсутствие сорастворителя, такого как 1,2-дихлорбензол. В зависимости от собственной реакционноспособности сульфонилхлоридов формулы (IX) реакцию можно проводить при различных температурах, либо с использованием обычного нагревания, либо с использованием микроволнового нагревания,
- 22 015937 как описано выше в данном описании и в примерах ниже.
Схема 5
Аминопроизводные формулы (XI) получают из 2-амино-3-хлорпроизводных формулы (XII) и анилинов формулы (III) в соответствии с хорошо известными методами жидкофазной химии, как представлено ниже на схеме 6. В соответствии с общей методикой нуклеофильное замещение проводят в отсутствие основания с использованием подходящего растворителя, такого как ΝΜΡ, ДМФА или ΏΜΆ, как описано выше в данном описании и в примерах ниже.
2-Амино-3-хлорпроизводные формулы (XII) получают из дихлорпроизводных формулы (IV) в соответствии с хорошо известными методами жидкофазной химии, как представлено ниже на схеме 7. В соответствии с общей методикой реакцию проводят с использованием (ΝΗ4)^Θ3 (XIII) или водного раствора аммиака в подходящем растворителе, таком как ДМФА, ΏΜΆ или диоксан, как описано выше в данном описании и в примерах ниже.
Схема 7
(IV) (XIII) (XII)
Если представленные выше общие способы синтеза не приемлемы для получения соединений формулы (I), то следует использовать подходящие способы получения, известные специалисту в данной области.
Фармацевтически приемлемые катионные соли соединений по настоящему изобретению легко получают путем взаимодействия кислотных форм с подходящим основанием, обычно одним эквивалентом, в сорастворителе. Примеры основания представляют собой гидроксид натрия, метоксид натрия, этоксид натрия, гидрид натрия, гидроксид калия, метоксид калия, гидроксид магния, гидроксид кальция, бензатин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглумин, бенетамин, диэтиламин, пиперазин и трометамин. Соль выделяют путем концентрирования досуха или путем добавления осадителя. В некоторых случаях соли могут быть получены путем смешивания раствора кислоты с раствором катиона (этилгексаноат натрия, олеат магния) с использованием растворителя, в котором желаемая катионная соль выпадает в осадок, или может быть выделена иначе путем концентрирования и добавления осадителя.
В соответствии с дополнительным общим способом синтеза соединения формулы (I) могут быть преобразованы в альтернативные соединения формулы (I) с использованием подходящих методик взаимного преобразования, хорошо известных специалисту в данной области.
Если представленные выше общие способы синтеза не приемлемы для получения соединений формулы (I) и/или необходимых для синтеза соединений формулы (I) промежуточных продуктов, то следует использовать подходящие способы получения, известные специалисту в данной области. Как правило, пути синтеза для каждого конкретного соединения формулы (I) зависят от конкретных заместителей на каждой молекуле и от степени доступности необходимых промежуточных продуктов, причем указанные факторы очевидны специалистам в данной области. Описание всех способов введения или снятия защитных групп описано у Ρήίίίρ I. Κοοίβηδ^, ΡΐΌΐβοΐίηξ Сгоирз, Сеогд ТЫеше νβΓία§ 81иИдаг1, Νο\ν Уогк, 1994 и Тйеобога ^. Сгеепе апб Ρеΐе^ Θ.Μ. Ж11з ΡγοΙ^οΙ^ Сгоирз ίη Огдатс 8упФе818, ШПеу Ицегзслеисе, 3й Еййюп, 1999.
Соединения по настоящему изобретению могут быть выделены в ассоциации молекул растворителя путем кристаллизации или выпаривания подходящего растворителя. Фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислоты соединений формулы (I), которые содержат основный центр, могут быть получены общепринятыми способами. Например, раствор свободного основания может быть обработан под
- 23 015937 ходящей кислотой, неразбавленной или в подходящем растворе, и полученную соль выделяют либо фильтрованием, либо выпариванием в вакууме реакционного растворителя. Фармацевтически приемлемые аддитивные соли основания могут быть получены аналогично, путем обработки раствора соединения формулы (I) подходящим основанием. Оба типа солей могут быть получены или взаимно преобразованы друг в друга с использованием методик ионообменных смол.
Далее настоящее изобретение будет проиллюстрировано посредством нескольких примеров, которые не должны истолковываться как ограничивающие объем настоящего изобретения.
Примеры
Коммерческие исходные вещества, используемые в последующем описании экспериментов, были приобретены у АИисЬ или Р1ика, если особо не оговорено иное.
Данные ВЭЖХ, ЯМР и МС, представленные в описанных ниже примерах, получены следующим образом:
ВЭЖХ: колонка \Уа1сг5 8утте1гу С8 50x4,6 мм;
условия: МеСИ/Н2О, 5-100% (8 мин), обнаружение в режиме тах ρΐοΐ при 230-400 нм; спектры ЖХ/МС: \Уа1ег5 ΖΜΌ (Е8);
Ή-ЯМР: Вгикег ΌΡΧ-300 МГц.
Очистку препаративной ВЭЖХ проводили на системе НРБС \Уа1ег5 Ргер ЬС 4000 8у51еш, оснащенной колонками ХТегга® РгерМ8 С18 10 мкм, 50x300 мм. Все процедуры очистки проводили с использованием градиента АСИ/Н2О+0,1% ТФУК.
Микроволновую химию проводили на однорежимном микроволновом реакторе Етгук™ ОрНтЕег производства Рег§опа1 СНетЫгу.
Промежуточный продукт 1. 3-Хлорхиноксалин-2-амин (формула XII)
2,3-Дихлорхиноксалин (4 г, 20 ммоль, коммерчески доступный от АИпс11) растворяли в безводном ДМФА (20 мл) и обрабатывали твердым (ИН4)2СО3 (9,7 г, 101 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 3 суток (степень завершения реакции 60%). Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали продукт ЕЮАс. Органический слой сушили и удаляли растворитель при пониженном давлении. Полученный неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью петролейный эфир/ЕЮАс с получением 1,9 г (53%) указанного в заголовке соединения в виде бледно желтого твердого вещества.
ЖХ/МС: (Е8+): 180,1.
Промежуточный продукт 2. И-(3,5-Диметоксифенил)хиноксалин-2,3-диамин (формула XI)
3-Хлорхиноксалин-2-амин (1,8 г, 10 ммоль) и 3,5-диметоксианилин (4,6 г, 30 ммоль, коммерчески доступный от АИпс11) помещали в ΝΜΡ (4,5 мл) и нагревали до 145°С в герметичном сосуде в течение 3 ч в атмосфере Ν2. После подтверждения ТСХ полного расходования исходного вещества реакционную смесь охлаждали до к.т. и обрабатывали ЕЮАс (4 мл). Фильтровали первую партию твердого вещества и затем вторую партию. Первую партию перекристаллизовывали из СНС13/ЕЮАс и промывали вторую партию ЕЮАс с получением 1,8 г (60%) чистого указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: (Е8+): 297,1, (Е8-): 295,1.
Промежуточный продукт 3. И-(2,5-Диметоксифенил)хиноксалин-2,3-диамин (формула XI)
Следуя методике, изложенной для синтеза промежуточного продукта 2, Ν-(2,5диметоксифенил)хиноксалин-2,3-диамин получали из 3-хлорхиноксалин-2-амина (1,6 г, 8,9 ммоль) и 2,5диметоксианилина (4,1 г, 2 6,8 ммоль, коммерчески доступный от АИпс11). Указанное в заголовке соединение экстрагировали ЕЮАс, органический слой последовательно промывали водой (4x20 мл) и насыщенным раствором соли (25 мл) и затем сушили. Растворитель удаляли при пониженном давлении и очищали полученный остаток колоночной хроматографией, элюируя ИСМ/МеОН, с получением 1,1 г (42%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
- 24 015937 1Н ЯМР (ДМСО-а6) δ 9,40-8,50 (ушир.с, 2Н), 7,95-7,20 (м, 5Н), 7,15-6,95 (м, 1Н), 6,85-6,55 (м, 1Н), 3,77 (с, 3Н), 3,73 (с, 3Н).
ВЭЖХ (тах ρίοΐ) 98%; Я1 2,56 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 297,1, (Е8-): 295,1.
Методика А.
Промежуточный продукт 4. Бензолсульфонамид (формула V)
Водный ΝΗ3 (200 мл) охлаждали до -10°С и обрабатывали бензолсульфонилхлоридом (13 г, 73 ммоль). Полученную смесь перемешивали при этой температуре в течение 3 ч. После подтверждения ТСХ завершения реакции реакционную смесь нагревали до к.т., полученное твердое вещество фильтровали, промывали водой и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (11,1 г, 96%).
ЖХ/МС: (Е8+): 158,2, (Е8-): 156,2.
Промежуточный продукт 5. Пропан-1-сульфонамид (формула V)
Следуя методике А, пропан-1-сульфонамид получали из пропан-1-сульфонилхлорида (0,3 г, 2,1 ммоль) и водного ΝΗ3 с получением 230 мг (88%) указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС: (Е8+): 124,2, (Е8-): 122,2.
Методика В.
Промежуточный продукт 6. Метил-3-[4-(аминосульфонил)фенил]пропаноат (формула V) о
К раствору метил-3-(4-хлорсульфонил)фенилпропионата (1000 мг; 3,81 ммоль; 1 экв., коммерчески доступный от Еапсаь1ег) в ТГФ (5 мл) добавляли аммиак 0,5 М в диоксане (38,1 мл, 0,5 М, 19 ммоль, 5 экв.). Полученную суспензию перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Растворитель удаляли и помещали остаток в ОСМ. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором ИН4С1, затем насыщенным раствором соли и удаляли ЭСМ при пониженном давлении с получением, после сушки в вакууме при 40°С, 831,4 мг (90%) указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого порошка.
1Н ЯМР (ДМСО-06) δ 7,72 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,40 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,31 (с, 2Н), 3,56 (с, 3Н), 2,90 (т,
1=7,6 Гц, 2Н), 2,66 (т, 1=7,6 Гц, 2Н).
ВЭЖХ (тах ρίοΐ) 98%; Я 1,80 мин.
Промежуточный продукт 7. 3-Метилбензолсульфонамид (формула V)
Следуя методике В, промежуточный продукт 7 получали из м-толуолсульфонилхлорида (761 мкл,
5,25 ммоль, 1 экв.) и аммиака 2 М в ЕЮН (13,1 мл, 2 М, 26,2 ммоль, 5 экв.) в ТГФ (5 мл) при перемешивании при к.т. в течение 2 ч с получением 898 мг (100%) указанного в заголовке соединения. 1Н ЯМР (ДМСО-06) δ 7,67-7,59 (м, 2Н), 7,50-7,38 (м, 2Н), 7,29 (с, 2Н), 2,39 (с, 3Н). ВЭЖХ (тах ρίοΐ) 99%; Яΐ 1,29 мин.
ЖХ/МС: (Е8-): 170,2.
Промежуточный продукт 8. 4-Ацетилбензолсульфонамид (формула V) νη2
Следуя методике В, промежуточный продукт 8 получали из 4-ацетилбензолсульфонилхлорида (1000 мг, 4,57 ммоль, 1 экв.) и аммиака 0,5 М в диоксане (45,7 мл, 0,5 М, 22,9 ммоль, 5 экв.) в ТГФ (5 мл) при перемешивании при к.т. в течение 1 ч с получением 715 мг (78%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (ДМСО-Т6) δ 8,13-8,10 (м, 2Н), 7,95-7,92 (м, 2Н), 7,53 (ушир.с, 2Н), 2,62 (с, 3Н). ВЭЖХ (тах ρίοΐ) 99%; Я 1,04 мин.
ЖХ/МС: (Е8-): 198,2.
- 25 015937
Промежуточный продукт 9. 4,5-Дихлортиофен-2-сульфонамид (формула V) 1)1Н2
С1
Следуя методике В, промежуточный продукт 9 получали из 2,3-дихлортиофен-5-сульфонилхлорида (1000 мг, 3,98 ммоль, 1 экв., коммерчески доступный от Ьапса51ег) и аммиака 0,5 М в диоксане (39,7 мл, 0,5 М, 19,9 ммоль, 5 экв.) в ТГФ (5 мл) при перемешивании при к.т. в течение 1 ч с получением 802 мг (87%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (ДМСО-й6) δ 7,80 (ушир.с, 2Н), 7,44 (с, 1Н).
ВЭЖХ (тах ρΐοί) 98%; К1 2,50 мин.
ЖХ/МС: (Е8-): 230,0.
Промежуточный продукт 10. 4-Йодбензолсульфонамид (формула V) ун2
Следуя методике В, промежуточный продукт 10 получали из пипсилхлорида (2000 мг, 6,61 ммоль, 1 экв.) и аммиака 2 М в Е1ОН (66,1 мл, 0,5 М, 33,1 ммоль, 5 экв.) в ТГФ (8 мл) при перемешивании при к.т. в течение 3 ч с получением 1336,3 мг (71%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (ДМСО-й6) δ 7,97 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,59 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,43 (с, 2Н).
ВЭЖХ (тах ρΐοί) 100%; К1 2,19 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 116,2, (Е8-): 282,0.
Промежуточный продукт 11. Пиридин-3-сульфонамид (формула V) ?н2
Следуя методике В, промежуточный продукт 11 получали из пиридин-3-сульфонилхлорида (1000 мг, 5,6 ммоль, 1 экв., коммерчески доступный от ЭауоЦ и аммиака 0,5 М в диоксане (23,9 мл, 2 М, 47,9 ммоль, 8,5 экв.) в ТГФ (5 мл) при перемешивании при к.т. в течение 1 ч с получением 636,6 мг (71%) указанного в заголовке соединения в виде желтоватого порошка.
1Н ЯМР (ДМСО-й6) δ 9,20-8,90 (м, 1Н), 8,85-8,75 (м, 1Н), 8,40-8,05 (м, 1Н), 7,80-7,40 (м, 3Н).
Промежуточный продукт 12. 5-Хлор-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-сульфонамид (формула V)
Следуя методике В, промежуточный продукт 12 получали из 5-хлор-1,3-диметилпиразол-4сульфонилхлорида (1000 мг, 4,4 ммоль, 1 экв., коммерчески доступный от МауЬпйде) и аммиака 0,5 М в диоксане (43,6 мл, 0,5 М, 21,8 ммоль, 5 экв.) в ТГФ (5 мл) при перемешивании при к.т. в течение 1 ч с получением 345,3 мг (38%) указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого порошка.
1Н ЯМР (ДМСО-й6) δ 7,39 (с, 2Н), 3,74 (с, 3Н), 2,28 (с, 3Н).
ВЭЖХ (тах ρΐοί) 100%; К1 0,98 мин.
Промежуточный продукт 13. 5-Бромтиофен-2-сульфонамид (формула V)
Следуя методике В, промежуточный продукт 13 получали из 5-бромтиофен-2-сульфонилхлорида (1000 мг, 3,82 ммоль, 1 экв., коммерчески доступный от МауЬпйде) и аммиака 0,5 М в диоксане (38,2 мл, 0,5 М, 19,1 ммоль, 5 экв.) в ТГФ (5 мл) при перемешивании при к.т. в течение 1 ч с получением 904 мг (98%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (ДМСО-й6) δ 7,73 (ушир.с, 2Н), 7,37 (д, 1=4,1 Гц, 1Н), 7,29 (д, 1=4,1 Гц, 1Н).
ВЭЖХ (тах ρΐοί) 98%; К1 1,60 мин.
ЖХ/МС: (Е8-): 240,0.
- 26 015937
Промежуточный продукт 14. Метил-5-(аминосульфонил)-4-метилтиофен-2-карбоксилат (формула V)
Следуя методике В, промежуточный продукт 14 получали из метил-5-(хлорсульфонил)-4-метил-2тиофенкарбоксилата (600 мг; 2,36 ммоль; 1 экв., коммерчески доступный от Асгоз) и аммиака 2 М в МеОН (5,89 мл; 2 М; 11,78 ммоль; 5 экв.) в ТГФ (3 мл) при перемешивании при к.т. в течение 3 ч с получением 413,7 мг (75%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 7,90 (ушир.с, 2Н), 7,68 (с, 1Н), 3,84 (с, 3Н), 2,41 (с, 3Н).
ВЭЖХ (тах р1о!) 96,66%; Я! 1,79 мин.
ЖХ/МС: (Е8-): 234,1.
Промежуточный продукт 15. Тиофен-2-сульфонамид (формула V)
Следуя методике В, промежуточный продукт 15 получали из 2-тиофенсульфонилхлорида (1000 мг; 5,47 ммоль; 1 экв., коммерчески доступный от А14псй) и аммиака 2 М в Е!ОН (13,7 мл; 2 М; 27,4 ммоль; 5 экв.) в ТГФ (10 мл) при перемешивании при к.т. в течение 3 ч с получением 540 мг (60%) указанного в заголовке соединения в виде серого порошка.
1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 7,83 (дд, 1=1,5, 4,9 Гц, 1Н), 7,54 (дд, 1=1,5, 3,8 Гц, 1Н), 7,13 (дд, 1=3,8, 4,9 Гц, 1Н).
ВЭЖХ (тах р1о!) 92%; Я! 1,56 мин.
ЖХ/МС: (Е8-): 162,1.
Промежуточный продукт 16. 2-Хлор-4-фторбензолсульфонамид (формула V)
Следуя методике В, промежуточный продукт 16 получали из 2-хлор-4фторбензолсульфонилхлорида (1000 мг; 4,37 ммоль; 1 экв., коммерчески доступный от АВСК) и аммиака 2 М в МеОН (10,91 мл; 2 М; 21,83 ммоль; 5 экв.) в ТГФ (4 мл) при перемешивании при к.т. в течение 3 ч с получением 784 мг (86%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 8,03 (дд, 1=9,0, 6,0 Гц, 1Н), 7,68 (дд, 1=9,7, 2,7 Гц, 1Н), 7,64 (ушир.с, 2Н), 7,40 (дт, 1=8,7, 2,7 Гц, 1Н).
ВЭЖХ (тах р1о!) 98%; Я! 1,29 мин.
ЖХ/МС: (Е8-): 208,2.
Промежуточный продукт 17. 5-[(1,3-Диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)метил]тиофен-2сульфонамид (формула V)
Следуя методике В, промежуточный продукт 17 получали из 5-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2илметил)тиофен-2-сульфонилхлорида (2000 мг; 5,85 ммоль; 1 экв.) и аммиака 2 М в Е!ОН (14,63 мл; 2 М; 29,26 ммоль; 5 экв.) в ТГФ (10 мл) при перемешивании при к.т. в течение 2 ч с получением 1428 мг (76%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 7,93-7,84 (м, 4Н), 7,37 (д, 1=3,8 Гц, 1Н), 7,30 (с, 2Н), 7,09 (д, 1=3,8 Гц, 1Н), 4,96 (с, 2Н).
ВЭЖХ (тах р1о!) 96%; Я! 2,65 мин.
ЖХ/МС: (Е8-): 321,1.
- 27 015937
Промежуточный продукт 18. 3-Циано-4-фторбензолсульфонамид (формула V) νη2
0=5=0
Следуя методике В, промежуточный продукт 18 получали из 4-фтор-3цианобензолсульфонилхлорида (2000 мг; 9,11 ммоль; 1 экв., коммерчески доступный от ЛИпсй) и аммиака 2 М в ЕЮН (22,77 мл; 2 М; 45,53 ммоль; 5 экв.) в ТГФ (8 мл) при перемешивании при -10°С в течение 30 мин с получением 1625,5 мг (89%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-бб) δ 8,32 (дд, 1=6,0, 2,3 Гц, 1Н), 8,22-8,15 (м, 1Н), 7,76 (т, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,59 (ушир.с, 2Н).
ВЭЖХ (тах р1о!) 99%; К! 1,10 мин.
ЖХ/МС: (Е8-): 199,2.
Промежуточный продукт 19. 6-Метоксипиридин-3-сульфонамид (формула V) νη2
Следуя методике В, промежуточный продукт 19 получали из 6-метоксипиридин-3сульфонилхлорида (1000 мг; 4,82 ммоль; 1 экв., коммерчески доступный от Ашсйет) и аммиака 2 М в МеОН (12,04 мл; 2 М; 24,08 ммоль; 5 экв.) в ТГФ (8 мл) при перемешивании при к.т. в течение 3 ч с получением 474,5 мг (52%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 8,56 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 8,05 (дд, 1=2,6, 8,7 Гц, 1Н), 7,34 (с, 3Н), 6,98 (д, 1=8,7 Гц, 1Н).
ВЭЖХ (тах р1о!) 100%; К! 0,88 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 189,1, (Е8-): 187,2.
Методика С.
Промежуточный продукт 20. 3-(Аминосульфонил)бензойная кислота (формула V)
К ледяному раствору гидроксида аммония (25%, 250 мл) порциями добавляли
3-(хлорсульфонил)бензойную кислоту (25 г, коммерчески доступную от АМпсй) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 15 ч. Растворитель удаляли в вакууме приблизительно до 50 мл и подкисляли смесь конц. НС1. Осадок отделяли фильтрованием и сушили в вакууме с получением 22 г (96%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-66) δ 13,44 (ушир.с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,14 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 8,04 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,72 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,49 (с, 2Н).
ВЭЖХ (тах р1о!) 97%; К! 0,68 мин.
ЖХ/МС: (Е8-): 199,8.
Промежуточный продукт 21. 6-Хлорпиридин-3-сульфонамид (формула V) ^н2
С1
Следуя методике С, промежуточный продукт 21 получали из гидроксида аммония (150 мл, 25% м/о) и 6-хлорпиридин-3-сульфонилхлорида (19,3 г, коммерчески доступный от АМпсй) при к.т. в течение 12 ч с получением 14,5 г (83%) указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества, т.пл.: 151-154°С.
ВЭЖХ (тах р1о!) 99%; К! 4,77 мин.
ЖХ/МС: (Е8-): 190,7.
1Н ЯМР (ДМСО-06, 400 МГц) δ 8,80 (1Н, с), 8,20-8,23 (1Н, д), 7,76-7,78 (1Н, д), 7,72 (2Н, ушир.с).
- 28 015937
Промежуточный продукт 22. 6-Метилпиридин-3-сульфонамид (формула V)
Следуя методике С, промежуточный продукт 22 получали из гидроксида аммония (25 мл, 25% м/о) и 6-метилпиридин-3-сульфонилхлорида (2,5 г) при к.т. в течение 3 ч с получением 1 г (41%) указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества, т.пл.: 151-155°С.
ВЭЖХ (тах ρΐοΐ) 95%; К1 4,05 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 172,9.
Ή ЯМР (ДМСО-бе, 400 МГц) δ 9,10 (1Н, м), 8,04-8,06 (1Н, м), 7,53 (2Н, ушир.с), 7,45-7,47 (1Н, м), 2,54 (3Н, с).
Методика Ό.
Промежуточный продукт 23. 6-Цианопиридин-3-сульфонилхдорид (формула IX)
Тионилхлорид (34,1 мл, 0,467 моль) добавляли к воде (182 мл) при 0°С в течение 1 ч, поддерживая температуру реакции ниже 5°С. Реакционную смесь оставляли нагреваться до 18°С в течение 20 ч. К полученной смеси добавляли хлорид медиЦ) (0,143 г, 0,0014 моль) и охлаждали полученный желтозеленый раствор до -5°С.
Параллельно, 5-амино-2-цианопиридин (10 г, 0,084 моль) растворяли в концентрированной НС1 (98 мл) и охлаждали смесь до -5°С. К полученной смеси по каплям в течение 1 ч добавляли раствор Ν;·ιΝΟ2 (8,2 г, 0,118 моль) в воде (50 мл), поддерживая температуру реакции от -5 до 0°С. Затем полученную взвесь по каплям в течение 1 ч добавляли к указанной выше реакционной смеси (смесь тионилхлорид/вода), поддерживая температуру реакции от -5 до 0°С. (Замечание: деазотированную смесь следует сохранять при температуре -5°С в процессе добавления). По мере того как происходит добавление, в осадок выпадает твердое вещество. После завершения добавления реакционную смесь дополнительно перемешивали в течение 1 ч. Осадок отделяли фильтрованием, промывали холодной водой и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (12,5 г, выход 73,5%).
Ή ЯМР (ДМСО-б... 400 МГц) δ 14,49 (1Н, с), 8,87 (1Н, с), 8,11-8,14 (1Н, д), 8,0-8,03 (1Н, д); ВЭЖХ (тах ρΐοΐ) 97%; К1 1,155 мин.
ЖХ/МС: т/ζ, М+, 202,8.
Промежуточный продукт 24. 6-Хлорпиридин-3-сульфонилхлорид (формула IX)
Следуя методике Ό, промежуточный продукт 24 получали из тионилхлорида (42 мл, 0,575 моль) и хлорида медиЦ) (0,151 г, 0,00152 моль) в воде (250 мл) при 0°С, к которому в течение 2 ч добавляли взвесь, полученную из 5-амино-2-хлорпиридина (17,3 г, 0,134 моль) в концентрированной НС1 (135 мл) и ΝαΝΟ2 (10 г, 0,1449 моль) в воде (40 мл) при -5°С с получением 19,7 г (70%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества, т.пл.: 48,3-49,3°С. ЖХ/МС: (Е8-): 192, что соответствует сульфоновой кислоте.
Ή ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ 9,05 (1Н, с), 8,26-8,29 (1Н, д), 7,62-7,64 (1Н, д).
Промежуточный продукт 25. 6-Метилпиридин-3-сульфонилхлорид (формула IX)
Следуя методике Ό, промежуточный продукт 25 получали из тионилхлорида (46,1 мл, 0,39 моль) и хлорида медиЦ) (0,118 г, 0,0012 моль) в воде (160 мл) при 0°С, к которому в течение 2 ч добавляли взвесь, полученную из 3-амино-6-пиколина (10 г, 0,094 моль) в концентрированной НС1 (80 мл) и ΝαΝΟ2 (6,8 г, 0,0988 моль) в воде (20 мл) при -5°С с получением 2,5 г (14%) указанного в заголовке соединения в виде жидкости, которую использовали на следующей стадии без хранения. ЖХ/МС: (Е8-): 172, что соответствует сульфоновой кислоте.
- 29 015937
Промежуточный продукт 26. Метил-5-(аминосульфонил)-1-метил-1Н-пиррол-2-карбоксилат (формула V) νη2
0=3=0
5-(Аминосульфонил)-1-метил-1Н-пиррол-2-карбоновую кислоту (1310 мг; 6,42 ммоль; 1 экв., коммерчески доступную от растворяли в МеОН (24 мл), затем добавляли толуол (8 мл) и затем по каплям добавляли (триметилсилил)диазометан (9,62 мл; 2 М; 19,25 ммоль; 3 экв.). Раствор перемешивали при к.т. в течение 2 ч и добавляли к реакционной смеси другой эквивалент (триметилсилил)диазометана (3,21 мл; 2 М; 6,42 ммоль; 1 экв.). После перемешивания в течение 1 ч растворитель концентрировали досуха и перекристаллизовывали полученное не совсем белое твердое вещество из МеОН с получением 851,1 мг (61%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (ДМСО-06) δ 7,58 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,13 (с, 2Н), 7,06 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 3,77 (с, 3Н).
ВЭЖХ (тах р1о!) 100%; К1 1,19 мин.
ЖХ/МС: (Е8-): 217,1.
Промежуточный продукт 27. 6-Цианопиридин-3-сульфонамид (формула V)
К ледяному раствору гидроксида аммония (75 мл, 25% м/о) порциями добавляли 6-цианопиридин-
3-сульфонилхлорид (12,5 г) и перемешивали смесь в течение 30 мин при 0-5°С. Затем реакционную смесь концентрировали до 1/5 от первоначального объема и охлаждали. Осадок отфильтровывали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества (9 г, выход 80%).
1Н ЯМР (ДМСО-бб 400 МГц) δ 9,10 (1Н, с), 8,33-8,35 (1Н, м), 8,23-8,25 (1Н, д), 7,88-8,03 (2Н, ушир.с);
ВЭЖХ (тах р1о!) 98%; К 4,67 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 183,8.
Промежуточный продукт 28. Метил-5-(аминосульфонил)пиридин-2-карбоксилат (формула V) νη2
о
6-Цианопиридин-3-сульфонамид (10 г, 0,0545 моль) растворяли в безводной НС1 в метаноле (400 мл) при 25-26°С в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревали до 50°С и перемешивали в течение 15 ч при 50°С. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, полученный остаток разбавляли водой (100 мл) и подщелачивали твердым бикарбонатом натрия до рН 6-7. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин и фильтровали. Полученное твердое вещество промывали водой (50 мл) и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (9 г, 76%) в виде светло-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-бв) δ 9,08 (д, 1=3 Гц, 1Н), 8,38 (дд, 1=9 и 3 Гц, 1Н), 8,26 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,79 (м, 2Н), 3,93 (с, 3Н).
ВЭЖХ (тах р1о!) 94%; К1 3,45 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 216,9.
Промежуточный продукт 29. Метил-4-(аминосульфонил)бензоат (формула V) νη2
К суспензии 4-(аминосульфонил)бензойной кислоты (500 мг, 2,5 ммоль) в МеОН (2 мл) при 0°С добавляли тионилхлорид (0,2 мл, 7,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. После подтверждения ТСХ полного расходования исходной кислоты растворитель и избыток тионилхлорида удаляли при пониженном давлении с получением 400 мг (75%) указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
ЖХ/МС: (Е8+): 215,9, (Е8-): 214,1.
- 30 015937
Промежуточный продукт 30. Метил-3-(хлорсульфонил)бензоат (формула ΙΧ)
К суспензии 3-(хлорсульфонил)бензойной кислоты (300 мг, 1,4 ммоль) в БСМ (2 мл) при 0°С добавляли тионилхлорид (0,3 мл, 4,1 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при к.т. в течение ночи. После подтверждения ТСХ полного расходования исходной кислоты растворитель и избыток тионилхлорида удаляли при пониженном давлении с получением соответствующего хлорангидрида. Суспензию хлорангидрида в МеОН (2 мл) перемешивали при -5°С в течение 2 ч и удаляли растворитель при пониженном давлении с получением 200 мг (63%) указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
ЖХ/МС: (Е8-): 233,1.
Промежуточный продукт 31. Метил-3-(аминосульфонил)бензоат (формула V)
МеООС 2
К раствору 3-(аминосульфонил)бензойной кислоты (22 г, 0,109 моль) в МеОН (250 мл) добавляли тионилхлорид (25 мл, 0,328 моль) и кипятили смесь с обратным холодильником в течение 16 ч. Растворитель удаляли, остаток разбавляли Е!ОАс (200 мл), промывали 10% раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным раствором соли. Растворитель удаляли в вакууме с получением 17 г (73%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-бв) δ 8,39 (т, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,16-8,13 (м, 1Н), 8,09-8,05 (м, 1Н), 7,76 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,53 (с, 2Н), 3,90 (с, 3Н).
ВЭЖХ (тах р1о!) 99%; Я! 1,49 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 215,9, (Е8-): 214,1.
Промежуточный продукт 32. 3-(Морфолин-4-илкарбонил)бензолсульфонамид (формула V)
К раствору 3-(аминосульфонил)бензойной кислоты (6 г, 0,029 моль) в ТГФ (100 мл) при 0°С добавляли С1И (5,8 г, 0,035 моль) и смесь перемешивали в течение 4 ч. К полученной смеси по каплям добавляли морфолин (7,8 мл, 0,089 моль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 15 ч. Растворитель удаляли в вакууме, остаток разбавляли Е!ОАс (100 мл), промывали 10% раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным раствором соли. Растворитель удаляли в вакууме, остаток помещали в небольшое количество воды (15 мл) и перемешивали в течение 15 мин. Твердое вещество отделяли фильтрованием с получением 4 г (50%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-άβ, 400 МГц) δ 7,88-7,90 (1Н, м), 7,83 (1Н, с), 7,64-7,65 (2Н, м), 7,47 (2Н, ушир.с), 3,56-3,64 (6Н, м), 3,28-3,34 (2Н, м).
ВЭЖХ (тах р1о!) 98%; Я! 4,09 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 206,2.
Промежуточный продукт 33. 6-(Диметиламино)пиридин-3-сульфонамид (формула V) νη2
А
Смесь 6-хлорпиридин-3-сульфонамида (5 г, 0,0259 моль) и водного диметиламина (100 мл, 40%) перемешивали при к.т. в течение 13 ч. Смесь концентрировали до 1/5 от первоначального объема и охлаждали. Осадок отделяли фильтрованием, промывали ледяной водой (10 мл) и сушили в вакууме с получением 4,5 г (95%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества, т.пл.: 133-138°С.
ЖХ/МС: (Е8+) 201,9.
- 31 015937
Промежуточный продукт 34. 6-[(3-Метоксипропил)амино]пиридин-3-сульфонамид (формула V)
Смесь 6-хлорпиридин-3-сульфонамида (5 г, 0,025 моль) и 3-метоксипропиламина (50 мл) перемешивали при 100°С в течение 12 ч. Смесь охлаждали и удаляли избыток реагента путем перегонки. Остаток суспендировали в 1)С\1 (25 мл) и охлаждали. Осадок отфильтровывали, промывали холодным гидроксидом аммония (2x50 мл) и сушили в вакууме с получением 5 г (78%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, т.пл.: 129-132°С.
ЖХ/МС: (Е8+) 246.
Методика Е.
Промежуточный продукт 35. №(3-Хлорхиноксалин-2-ил)-3-фторбензолсульфонамид (формула II)
3-Фторбензолсульфонамид (250 мг, 1,4 ммоль), 2,3-дихлорхиноксалин (284,1 мг, 1,4 ммоль) и безводный ^СОз (198,4 мг, 1,4 ммоль) растворяли в безводном ДМФА (0,8 мл) и нагревали до 135°С в герметичном сосуде в течение 2,5 ч. После подтверждения ТСХ завершения реакции реакционную смесь охлаждали до к.т. и гасили добавлением воды (4 мл) и АсОН (0,03 мл). Полученный остаток растирали, полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой до нейтрального рН и затем сушили в вакууме с получением 400 мг (83%) указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-Й6) δ 12,8-10,9 (ушир.с, 1Н), 8,05-7,62 (м, 7Н), 7,54 (тд, 1=2,0, 8,5 Гц, 1Н).
ВЭЖХ (тах р1о1) 94%; К! 3,79 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 338,1, (Е8-): 336,1.
Промежуточный продукт 36. №(3-Хлор-2-хиноксалинил)бензолсульфонамид (формула II)
Следуя методике Е, промежуточный продукт 36 получали из 2,3-дихлорхиноксалина (1000 мг, 5,0 ммоль, 1 экв.) и бензолсульфонамида (789,8 мг, 5,0 ммоль; 1 экв.) в присутствии ^СО3 (694,4 мг, 5,0 ммоль; 1 экв.) в ΌΜΆ (10 мл) с получением 1291 мг (80%) указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка.
1Н ЯМР (ДМСО-Й6) δ 12,5-10,5 (ушир.с, 1Н), 8,25-8,08 (м, 2Н), 7,95-7,50 (м, 7Н).
ВЭЖХ (тах р1о!) 90%; К1 3,54 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 320,03, (Е8-): 318,02.
Промежуточный продукт 37. №(3-Хлорхиноксалин-2-ил)пропан-1-сульфонамид (формула II)
Следуя методике Е, промежуточный продукт 37 получали из 2,3-дихлорхиноксалина (0,2 г, 1 ммоль, 1 экв.) и пропан-1-сульфонамида (123,8 мг, 1 ммоль, 1 экв.) в присутствии ^СО3 (138,8 мг, 1 ммоль, 1 экв.) в ДМФА (2 мл) с получением 187 мг (65%) указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка.
ЖХ/МС (Е8+): 286,7.
- 32 015937
Промежуточный продукт 38. Метил-4-{[(3-хлорхиноксалин-2-ил)амино] сульфонил }бутаноат (формула II)
Следуя методике Е, промежуточный продукт 38 получали из 2,3-дихлорхиноксалина (0,2 г, 1 ммоль, 1 экв.) и метил-4-сульфамидобутаноата (181,2 мг, 1 ммоль, 1 экв.) в присутствии К2СО3 (138,8 мг, 1 ммоль, 1 экв.) в ДМФА (2 мл) с получением 307 мг (87%) указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка.
ЖХ/МС: (Е8+): 344,6.
Промежуточный продукт 39. Метил-4-{[(3-хлорхиноксалин-2-ил)амино]сульфонил}бензоат (формула II)
Следуя методике Е, промежуточный продукт 39 получали из 2,3-дихлорхиноксалина (500 мг,
2,5 ммоль, 1 экв.) и метил-4-(аминосульфонил)бензоата (538,1 мг, 2,5 ммоль, 1 экв.) в присутствии К2СО3 (347,2 мг, 2,5 ммоль, 1 экв.) в ДМФА (5 мл) с получением 757 мг (80%) указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка.
ЖХ/МС: (Е8+): 378,8.
Методика Е.
Промежуточный продукт 40. №(3-Хлорхиноксалин-2-ил)-3-метилбензолсульфонамид (формула II)
Суспензию 2,3-дихлорхиноксалина (500 мг; 2,5 ммоль; 1 экв.), 3-метилбензолсульфонамида (430,1 мг, 2,5 ммоль, 1 экв.), безводного К2СО3 (347,2 мг, 2,5 ммоль, 1 экв.) в ΏΜΆ (5 мл) нагревали при 170°С в микроволновом реакторе в течение 30 мин в режиме нормального поглощения. Растворитель выпаривали досуха. Добавляли воду (20 мл) и затем АсОН до кислого рН. Оставшуюся суспензию выдерживали при 4°С в течение 1 ч, образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали водой до нейтрального рН, затем ΛΕΝ и сушили в вакууме при 40°С в течение ночи с получением 548,3 мг (65%) указанного в заголовке соединения.
2Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 11,53 (ушир.с, 1Н), 7,99 (м, 2Н), 7,87 (т, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,77 (дт, 1=1,5, 7,5 Гц, 1Н), 7,67 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,56-7,43 (м, 2Н), 2,42 (с, 3Н).
ВЭЖХ (тах ρΐοί) 99%; К1 3,70 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 334,2, (Е8-): 332,2.
Промежуточный продукт 41. 4-Хлор-^(3-хлорхиноксалин-2-ил)бензолсульфонамид (формула II)
Следуя методике Е, промежуточный продукт 41 получали из 2,3-дихлорхиноксалина (1000 мг, 5,0 ммоль, 1 экв.) и 4-хлорбензолсульфонамида (962,8 мг, 5,0 ммоль, 1 экв.) в присутствии К2СО3 (694,3 мг, 5,0 ммоль, 1 экв.) в ΏΜΆ (10 мл) с получением 1,69 г (95%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
2Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 8,16 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,89-7,88 (м, 2Н), 7,78-7,63 (м, 2Н), 7,69 (д, 1=8,7 Гц, 2Н).
ВЭЖХ (тах ρΐοί) 90%; К 4,15 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 354,2, (Е8-): 352,1.
- 33 015937
Промежуточный продукт 42. №(3-Хлорхиноксалин-2-ил)-4-фторбензолсульфонамид (формула II)
Следуя методике Р, промежуточный продукт 42 получали из 2,3-дихлорхиноксалина (1000 мг, 5,02 ммоль, 1 экв.) и 4-фторбензолсульфонамида (880,1 мг, 5,0 ммоль, 1 экв.) в присутствии К2СО3 (694,3 мг, 5 ммоль, 1 экв.) в ΌΜΆ (5 мл) с получением 540 мг (32%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-06) δ 8,24 (дд, 1=5,28, 9,05 Гц, 2Н), 7,88 (ушир.д, 2Н), 7,79-7,74 (м, 1Н), 7,69-7,64 (м, 1Н), 7,49-7,43 (м, 2Н).
ВЭЖХ (тах ρίοΐ) 89%; Яΐ 3,87 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 338,1, (Е8-): 336,1.
Промежуточный продукт 43. №(3-Хлорхиноксалин-2-ил)-4-метоксибензолсульфонамид (формула II)
Следуя методике Р, промежуточный продукт 43 получали из 2,3-дихлорхиноксалина (1000 мг, 5,0 ммоль, 1 экв.) и 4-метоксибензолсульфонамида (940,6 мг, 5,0 ммоль, 1 экв.) в присутствии К2СО3 (694,3 мг, 5,0 ммоль, 1 экв.) в ΌΜΆ (10 мл) с получением 782 мг (44%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-06) δ 8,11 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,88 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,79-7,74 (м, 1Н), 7,68-7,63 (м, 1Н), 7,15-7,10 (м, 2Н), 3,81 (с, 3Н).
ВЭЖХ (тах ρίοΐ) 92%; Яΐ 3,54 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 350,1; (Е8-): 348,1.
Промежуточный продукт 44. №(3-Хлорхиноксалин-2-ил)-4-метилбензолсульфонамид (формула II)
Следуя методике Р, промежуточный продукт 44 получали из 2,3-дихлорхиноксалина (500 мг,
2,51 ммоль, 1 экв.) и паратолуолсульфонамида (430,1 мг, 2,5 ммоль, 1 экв.) в присутствии К2СО3 (347,2 мг, 2,5 ммоль, 1 экв.) в ΌΜΆ (5 мл) с получением 680,6 мг (81%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (ДМСО-д6) δ 11,51 (ушир.с, 1Н), 8,05 (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 7,92-7,84 (м, 2Н), 7,81-7,73 (м, 1Н), 7,72-7,63 (м, 1Н), 7,42 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 2,37 (с, 3Н).
ВЭЖХ (тах ρίοΐ) 88%; Я 3,70 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 334,0, (Е8-): 332,0.
Промежуточный продукт 45. 4-Бром-^(3-хлорхиноксалин-2-ил)бензолсульфонамид (формула II) ’Вг
Следуя методике Р, промежуточный продукт 45 получали из 2,3-дихлорхиноксалина (1000 мг, 5,0 ммоль, 1 экв.) и 4-бромбензолсульфонамида (118 6 мг, 5,0 ммоль, 1 экв.) в присутствии К2СО3 (694,3 мг, 5,0 ммоль, 1 экв.) в ΌΜΆ (10 мл) с получением 1800 мг (90%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-д6) δ 8,08 (д, 1=8,67 Гц, 2Н), 7,88-7,82 (м, 2Н), 7,84 (д, 1=8,67 Гц, 2Н), 7,78-7,73 (м,
1Н), 7,68-7,63 (м, 1Н).
ВЭЖХ (тах ρίοΐ) 90%; Я 4,21 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 400,0, (Е8-): 398,0.
- 34 015937
Промежуточный продукт 46. Ы-(3-Хлорхиноксалин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид (формула ΙΙ)
Следуя методике Р, промежуточный продукт 46 получали из 2,3-дихлорхиноксалина (165 мг,
0,8 ммоль, 1 экв.) и пиридин-3-сульфонамида (131,1 мг, 0,8 ммоль, 1 экв.) в присутствии Κ^Θ3 (114,6 мг,
0,8 ммоль, 1 экв.) в ΏΜΑ (1,60 мл) с получением 200 мг (75%) указанного в заголовке соединения в виде оранжевого порошка.
2Н ЯМР (ДМСО-06) 5 9,28 (с, 1Н), 8,80 (д, 1=4,1 Гц, 1Н), 8,57 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,95,-7,55 (м, 5Н). ВЭЖХ (тах ρΐοΐ) 91%; Κΐ 2,54 мин.
Промежуточный продукт 47. Ы-(3-Хлорхиноксалин-2-ил)-4-цианобензолсульфонамид (формула ΙΙ)
Следуя методике Р, промежуточный продукт 47 получали из 2,3-дихлорхиноксалина (600 мг, 3,0 ммоль, 1 экв.) и 4-цианобензолсульфонамида (549,2 мг, 3,0 ммоль, 1 экв., коммерчески доступный от МауЬпбде) в присутствии Κ^Θ3 (416,6 мг, 3,0 ммоль, 1 экв.) в ΏΜΑ (6,0 мл) с получением 660,3 мг (64%) указанного в заголовке соединения в виде желтоватого твердого вещества.
2Н ЯМР (ДМСО-б6) 5 8,29 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 8,09 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,92-7,57 (м, 4Н).
ВЭЖХ (тах ρΐοΐ) 93%; Κΐ 3,68 мин.
ЖХ/МС: (Б8+): 345,1, (Б8-): 343,1.
Промежуточный продукт 48. Ы-(3-Хлорхиноксалин-2-ил)метансульфонамид (формула ΙΙ)
о
Следуя методике Р, промежуточный продукт 48 получали из 2,3-дихлорхиноксалина (300 мг,
1,5 ммоль, 1 экв.) и метансульфонамида (143,4 мг, 1,5 ммоль; 1 экв.) в присутствии Κ^Θ3 (208,3 мг,
1,5 ммоль, 1 экв.) в ΏΜΑ (3,0 мл) с получением 234,2 мг (60%) указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка.
Ή ЯМР (ДМСО-б6) 5 11,05 (ушир.с, 1Н), 8,04-7,88 (м, 2Н), 7,85-7,61 (м, 2Н), 3,49 (с, 3Н).
ВЭЖХ (тах ρΐοΐ) 90%; Κΐ 2,35 мин.
ЖХ/МС: (Б8+): 258,0, (Б8-): 256,0.
Промежуточный продукт 49. Ы-(3-Хлорхиноксалин-2-ил)-4-(трифторметил)бензолсульфонамид (формула ΙΙ)
Следуя методике Р, промежуточный продукт 49 получали из 2,3-дихлорхиноксалина (500 мг,
2.5 ммоль, 1 экв.) и (трифторметил)бензолсульфонамида (565,7 мг, 2,5 ммоль, 1 экв., коммерчески доступный от ΑΒΟΚ) в присутствии Κ^Θ3 (347,2 мг; 2,5 ммоль; 1 экв.) в ΏΜΑ (5 мл) с получением
892.5 мг (92%) указанного в заголовке соединения.
2Н ЯМР (ДМСО-б6) 5 8,38 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 8,02 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,90-7,84 (м, 2Н), 7,79-7,71 (м,
1Н), 7,69-7,62 (м, 1Н).
ВЭЖХ (тах ρ1οΐ) 83%; Κΐ 4,35 мин.
ЖХ/МС: (Б8+): 388,1, (Б8-): 386,2.
- 35 015937
Промежуточный продукт 50. И-(3-Хлорхиноксалин-2-ил)-4-йодбензолсульфонамид (формула II)
Следуя методике Р, промежуточный продукт 50 получали из 2,3-дихлорхиноксалина (500 мг,
2,5 ммоль, 1 экв.) и 4-йодбензолсульфонамида (711,1 мг, 2,5 ммоль, 1 экв., коммерчески доступный от Аро11о) в присутствии К2СО3 (347,2 мг, 2,5 ммоль, 1 экв.) в ЭМА (5 мл) с получением 989,6 мг (88%) ука занного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (ДМСО-д6) δ 8,03 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,93 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,89 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,77 (м, 1Н), 7,67 (м, 1Н).
ВЭЖХ (тах р1о!) 91%; К! 4,26 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 446,1, (Е8-): 444,0.
Промежуточный продукт 51. 4,5-Дихлор-И-(3-хлорхиноксалин-2-ил)тиофен-2-сульфонамид (формула II)
Следуя методике Р, промежуточный продукт 51 получали из 2,3-дихлорхиноксалина (250 мг,
1,3 ммоль, 1 экв.) и 4,5-дихлортиофен-2-сульфонамида (291,5 мг, 1,3 ммоль, 1 экв.) в присутствии К2СО3 (173,6 мг, 1,3 ммоль, 1 экв.) в ЭМА (3 мл) с получением 439 мг (89%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (ДМСО-06) δ 7,93-7,89 (м, 1Н), 7,84-7,81 (м, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,76-7,70 (м, 1Н), 7,59-7,54 (м, 1Н).
ВЭЖХ (тах р1о!) 95%; К! 4,25 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 395,9, (Е8-): 393,9.
Промежуточный продукт 52. 5-Хлор-И-(3-хлорхиноксалин-2-ил)-1,3-диметил-1Н-пиразол-4сульфонамид (формула II)
Следуя методике Р, промежуточный продукт 52 получали из 2,3-дихлорхиноксалина (300 мг,
1,5 ммоль, 1 экв.) и 5-хлор-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-сульфонамида (316 мг, 1,5 ммоль, 1 экв.) в присутствии К2СО3 (208,3 мг, 1,5 ммоль, 1 экв.) в ЭМА (3 мл) с получением 374,1 мг (67%) указанного в заго ловке соединения в виде желтого порошка.
1Н ЯМР (ДМСО-д6) δ 8,00-7,5 (м, 4Н), 3,75 (с, 3Н), 2,46 (с, 3Н).
ВЭЖХ (тах р1о!) 96%; К! 3,09 мин.
Промежуточный продукт 53. 4-Ацетил-И-(3-хлорхиноксалин-2-ил)бензолсульфонамид (формула II)
Л\Е Ю1 ί
Следуя методике Р, промежуточный продукт 53 получали из 2,3-дихлорхиноксалина (250 мг,
1,3 ммоль, 1 экв.) и 4-ацетилбензолсульфонамида (250,24 мг, 1,3 ммоль, 1 экв.) в присутствии К2СО3 (173,59 мг, 1,3 ммоль, 1 экв.) в ЭМА (3 мл) с получением 330 мг (73%) указанного в заголовке соедине ния.
1Н ЯМР (ДМСО-06) δ 8,28 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 8,15 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,89-7,84 (м, 2Н), 7,78-7,72 (м, 1Н), 7,68-7,62 (м, 1Н), 2,61 (с, 3Н).
ВЭЖХ (тах р1о!) 94%; К! 3,34 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 362,1, (Е8-): 360,1.
- 36 015937
Промежуточный продукт 54. Метил-3-(4-{[(3-хлорхиноксалин-2-ил)амино]сульфонил}фенил)пропаноат (формула ΙΙ)
Следуя методике Р, промежуточный продукт 54 получали из 2,3-дихлорхиноксалина (200 мг, 1 ммоль, 1 экв.) и метил-3-[4-(аминосульфонил)фенил]пропаноата (244,5 мг, 1 ммоль, 1 экв.) в присутствии ^СО3 (138,9 мг, 1 ммоль, 1 экв.) в ОМА (2 мл) с получением 278,7 мг (68%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 11,50 (ушир.с, 1Н), 8,07 (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 8-7,58 (м, 4Н), 7,47 (д, 1=7,9 Гц, 2Н),
3,52 (с, 3Н), 2,91 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,65 (т, 1=7,5 Гц, 2Н).
ВЭЖХ (тах р1о!) 81%; Я! 3,65 мин.
Промежуточный продукт 55. З-Бром-Ν- (3-хлорхиноксалин-2-ил)тиофен-2-сульфонамид (формула ΙΙ)
Следуя методике Р, промежуточный продукт 55 получали из 2,3-дихлорхиноксалина (740 мг, 3,7 ммоль, 1 экв. ) и 5-бромтиофен-2-сульфонамида (900,2 мг, 3,7 ммоль, 1 экв.) в присутствии ^СО3 (513,8 мг, 3,7 ммоль, 1 экв.) в ОМА (7 мл) с получением 235 мг (16%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 7,92-7,89 (м, 1Н), 7,85-7,82 (м, 1Н), 7,76-7,71 (м, 1Н), 7,67 (д, 1=4,1 Гц, 1Н), 7,61-7,55 (м, 1Н), 7,26 (д, 1=4,1 Гц, 1Н).
ВЭЖХ (тах р1о!) 97%; Я! 3,91 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 405,9, (Е8-): 403,8.
Промежуточный продукт 56. 2-Хлор-№(3-хлорхиноксалин-2-ил)бензолсульфонамид (формула ΙΙ)
Следуя методике Р, промежуточный продукт 56 получали из 2,3-дихлорхиноксалина (700 мг,
3,5 ммоль, 1 экв.) и 2-хлорбензолсульфонамида (674 мг, 3,5 ммоль, 1 экв.) в присутствии ^СО3 (486 мг,
3,52 ммоль, 1 экв.) в ОМА (7 мл) с получением 1184,9 мг (95%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-бв) δ 8,32-8,26 (м, 1Н), 7,87 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,75-7,57 (м, 7Н).
ВЭЖХ (тах р1о!) 90%; Я! 3,64 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 354,2, (Е8-): 352,2.
Промежуточный продукт 57. 3-Хлор-№(3-хлорхиноксалин-2-ил)бензолсульфонамид (формула ΙΙ)
Следуя методике Р, промежуточный продукт 57 получали из 2,3-дихлорхиноксалина (500 мг,
2,5 ммоль, 1 экв.) и 3-хлорбензолсульфонамида (481,4 мг, 2,5 ммоль, 1 экв., коммерчески доступный от Ьапса8!ег) в присутствии ^СО3 (347,2 мг, 2,5 ммоль, 1 экв.) в ОМА (5 мл) с получением 782 мг (88%) указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка.
1Н ЯМР (ДМСО-άβ) δ 8,18 (т, 1=1,9 Гц, 1Н), 8,12-8,09 (м, 1Н), 7,89-7,87 (м, 1Н), 7,83-7,71 (м, 3Н),
7,68-7,63 (м, 2Н).
ВЭЖХ (тах р1о!) 93%; Я! 4,15 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 354,1, (Е8-): 352,1.
- 37 015937
Промежуточный продукт 58. Ы-(3,6-Дихлорхиноксалин-2-ил)бензолсульфонамид (формула II)
Следуя методике Г, промежуточный продукт 58 получали из 2,3,6-трихлорхиноксалина (300 мг,
1,3 ммоль, 1 экв., коммерчески доступный от Асгоз) и бензолсульфонамида (202 мг, 1,3 ммоль, 1 экв.) в присутствии К2СО3 (17 7,6 мг, 1,3 ммоль, 1 экв.) в ΌΜΑ (9 мл) и затем промывали горячим АСЫ с получением 97,6 мг (21%) указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 8,30-8,10 (м, 2Н), 8-7,75 (м, 2Н), 7,70-7,50 (м, 4Н).
Βΐ 3,85 мин, ВЭЖХ (тах ρΐοΐ) 99%; Βΐ 3,86 мин.
Промежуточный продукт 59. Метил-5-{[(3-хлорхиноксалин-2-ил)амино]сульфонил}-4метилтиофен-2-карбоксилат (формула II)
Следуя методике Г, промежуточный продукт 59 получали из 2,3-дихлорхиноксалина (295 мг; 1,48 ммоль; 1 экв.) и метил-5-(аминосульфонил)-4-метилтиофен-2-карбоксилата (348,22 мг; 1,48 ммоль; 1 экв.) в присутствии К2СО3 (204,54 мг; 1,48 ммоль; 1 экв.) в ΌΜΑ (4 мл) с получением 426,2 мг (72%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (ДМСО-06) δ 7,90-7,58 (м, 5Н), 3,84 (с, 3Н), 2,51 (с, 3Н).
ВЭЖХ (тах ρΐοΐ) 99%; Βΐ 4,05 мин.
ЖХ/МС: (Б8+): 398,1, (Б8-): 396,1.
Промежуточный продукт 60. Метил-5-{[(3-хлорхиноксалин-2-ил)амино]сульфонил}-1-метил-1Нпиррол-2-карбоксилат (формула II)
Следуя методике Г, промежуточный продукт 60 получали из 2,3-дихлорхиноксалина (500 мг;
2,51 ммоль; 1 экв.) и метил-5-(аминосульфонил)-1-метил-1Н-пиррол-2-карбоксилата (548,22 мг;
2,51 ммоль; 1 экв.) в присутствии К2СО3 (347,18 мг; 2,51 ммоль; 1 экв.) в ΌΜΑ (5 мл) с получением 545,3 мг (57%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 11,21 (ушир.с, 1Н), 8,08 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,91 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,82 (т, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,69 (т, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,31 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 3,92 (с, 3Н), 3,76 (с, 3Н).
ВЭЖХ (тах ρΐοΐ) 99%; Βΐ 3,32 мин.
ЖХ/МС: (Б8+): 381,2, (Б8-): 379,2.
Промежуточный продукт 61. Ы-(3-Хлорхиноксалин-2-ил)тиофен-2-сульфонамид (формула II)
Следуя методике Г, промежуточный продукт 61 получали из 2,3-дихлорхиноксалина (650,00 мг; 3,27 ммоль; 1,00 экв.) и тиофен-2-сульфонамида (533,03 мг; 3,27 ммоль; 1,00 экв.) в присутствии К2СО3 (451,33 мг; 3,27 ммоль; 1,00 экв.) в ΌΜΑ (7 мл) с получением 693 мг (65,13%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 7,99-7,97 (м, 3Н), 7,91-7,88 (м, 1Н), 7,82-7,75 (м, 1Н), 7,70-7,65 (м, 1Н), 7,197,16 (м, 1Н).
ВЭЖХ (тах ρΐοΐ) 87,42%; Βΐ 3,51 мин.
ЖХ/МС: (Б8+): 326,1, (Б8-): 324,1.
- 38 015937
Промежуточный продукт 62. 2-Хлор-Ы-(3-хлорхиноксалин-2-ил)-4-фторбензолсульфонамид (формула II)
ι ο=ε=ο
Е
Следуя методике Р, промежуточный продукт 62 получали из 2,3-дихлорхиноксалина (300,00 мг;
1,51 ммоль; 1 экв.) и 2-хлор-4-фторбензолсульфонамида (315,96 мг; 1,51 ммоль; 1 экв.) в присутствии К2СО3 (208,31 мг; 1,51 ммоль; 1 экв.) в ЭМА (3 мл) с получением 479,8 мг (85,5%) указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-сГ) δ 8,35 (дд, 1=9,0, 3,0 Гц, 1Н), 7,86 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,71 (д, 1=4,9 Гц, 2Н), 7,697,56 (м, 2Н), 7,48 (дт, 1=8,4, 2,4 Гц, 1Н).
ВЭЖХ (тах ρΐοί) 90,5%; Κί 3,76 мин.
ЖХ/МС: (Б8+): 372,2, (Б8-): 370,2.
Промежуточный продукт 63. Ы-(3-Хлорхиноксалин-2-ил)-5-[(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол2-ил)метил]тиофен-2-сульфонамид (формула II)
Следуя методике Р, промежуточный продукт 63 получали из 2,3-дихлорхиноксалина (800 мг; 4,02 ммоль; 1 экв.) и 5-[(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)метил]тиофен-2-сульфонамида (1295,68 мг; 4,02 ммоль; 1 экв.) в присутствии К2СО3 (555,48 мг; 4,02 ммоль; 1 экв. ) в ЭМА (8 мл) с получением 647 мг (33%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (ДМСО-06) δ 7,92-7,79 (м, 7Н), 7,72-7,61 (м, 2Н), 7,14 (д, 1=3,8 Гц, 1Н), 4,98 (с, 2Н).
ВЭЖХ (тах ρΐοί) 88%; Κί 3,95 мин.
ЖХ/МС: (Б8+): 485,2, (Б8-): 483,2.
Промежуточный продукт 64. Ы-(3-Хлорхиноксалин-2-ил)-3-циано-4-фторбензолсульфонамид (формула II)
Следуя методике Р, промежуточный продукт 64 получали из 2,3-дихлорхиноксалина (1000 мг; 5,02 ммоль; 1 экв.) и 3-циано-4-фторбензолсульфонамида (1005,79 мг; 5,02 ммоль; 1 экв.) в присутствии К2СО3 (694,35 мг; 5,02 ммоль; 1 экв.) в ЭМА (40 мл) с получением 541 мг (30%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-06) δ 8,65 (дд, 1=6,0, 2,2 Гц, 1Н), 8,54-8,47 (м, 1Н), 7,89-7,83 (м, 2Н), 7,79-7,71 (м, 2Н), 7,67-7,59 (м, 1Н).
ВЭЖХ (тах ρΐοί) 97%; Κί 3,57 мин.
ЖХ/МС: (Б8+): 363,2, (Б8-): 361,2.
Промежуточный продукт 65. 6-Хлор-Ы-(3-хлорхиноксалин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид (формула II)
0=8=0
С1
Следуя методике Р, промежуточный продукт 65 получали из 2,3-дихлорхиноксалина (200 мг; 1 ммоль; 1 экв.) и 6-хлорпиридин-3-сульфонамида (193,55 мг; 1 ммоль; 1 экв.) в присутствии К2СО3
- 39 015937 (138,87 мг; 1 ммоль; 1 экв.) в ΌΜΆ (2 мл) с получением 2 92 мг (82%) указанного в заголовке соединения в виде порошка.
1Н ЯМР (ДМСО-йб) δ 9,09 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 8,52 (дд, 1=2,6, 8,3 Гц, 1Н), 7,85 (дд, 1=1,1, 8,3 Гц, 2Н),
7,77-7,71 (м, 2Н), 7,65-7,60 (м, 1Н). ВЭЖХ (тах ρΐοΐ) 97%; К! 3,45 мин. ЖХ/МС: (Е8+): 355,2, (Е8-): 353,2. Промежуточный продукт 66. сульфонамид (формула II)
Х-(3-Хлорхиноксалин-2-ил)-6-(диметиламино)пиридин-3-
Следуя методике Г, промежуточный продукт 66 получали из 2,3-дихлорхиноксалина (250 мг;
1,26 ммоль; 1 экв.) и амида 6-диметиламинопиридин-3-сульфоновой кислоты (252,77 мг; 1,26 ммоль; 1 экв.) в присутствии К2СО3 (173,59 мг; 1,26 ммоль; 1 экв.) в ΌΜΆ (3 мл) с получением 252 мг (55%) ука занного в заголовке соединения в виде порошка.
1Н ЯМР (ДМСО-Й6) δ 11,26 (ушир.с, 1Н), 8,76 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 8,14 (дд, 1=2,3, 9,0 Гц, 1Н), 7,90-7,87 (м, 2Н), 7,81-7,76 (м, 1Н), 7,66 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,74 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 3,08 (с, 6Н).
ВЭЖХ (тах ρΐοΐ) 89,63%; К 2,39 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 364,3, (Е8-): 362,3.
Промежуточный продукт 67. Х-(3-Хлорхиноксалин-2-ил)-6-[(3-метоксипропил)амино]пиридин-3сульфонамид (формула II)
Следуя методике Г, промежуточный продукт 67 получали из 2,3-дихлорхиноксалина (250 мг;
1,26 ммоль; 1 экв.) и 6-[(3-метоксипропил)амино]пиридин-3-сульфонамида (308,11 мг; 1,2 6 ммоль; 1 экв.) в присутствии К2СО3 (173,59 мг; 1,26 ммоль; 1 экв.) в ΌΜΆ (3 мл) с получением 388 мг (76%) ука занного в заголовке соединения в виде порошка.
1Н ЯМР (ДМСО-Й6) δ 11,29 (ушир.с, 1Н), 8,68 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 8,04 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,90-7,85 (м, 2Н), 7,79-7,74 (м, 1Н), 7,67-7,62 (м, 2Н), 6,56 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 3,35-3,27 (м, 4Н), 3,19 (с, 3Н), 1,76-1,67 (м, 2Н).
ВЭЖХ (тах ρΐοΐ) 84,5%; К 2,44 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 408,3, (Е8-): 406,3.
Промежуточный продукт 68. Х-(3-Хлорхиноксалин-2-ил)-6-метоксипиридин-3-сульфонамид (формула II)
Следуя методике Г, промежуточный продукт 68 получали из 2,3-дихлорхиноксалина (250,00 мг;
1,26 ммоль; 1 экв.) и 6-метоксипиридин-3-сульфонамида (236,39 мг; 1,26 ммоль; 1 экв.) в присутствии К2СО3 (173,59 мг; 1,26 ммоль; 1 экв.) в ΌΜΆ (3 мл) с получением 230 мг (52%) указанного в заголовке соединения в виде порошка.
1Н ЯМР (ДМСО-Й6) δ 8,92 (д, 1=2,26 Гц, 1Н), 8,43-8,39 (м, 1Н), 7,91-7,86 (м, 2Н), 7,80-7,75 (м, 1Н), 7,69-7,64 (м, 1Н), 7,02 (д, 1=9,04 Гц, 1Н), 3,91 (с, 3Н).
ВЭЖХ (тах ρΐοΐ) 80%; К 3,28 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 351,1, (Е8-): 349,2.
- 40 015937
Промежуточный продукт 69. №(3-Хлорхиноксалин-2-ил)-6-метилпиридин-3-сульфонамид (формула II)
Следуя методике Г, промежуточный продукт 69 получали из 2,3-дихлорхиноксалина (500 мг;
2,51 ммоль; 1 экв.) и 6-метилпиридин-3-сульфоновой кислоты (432,59 мг; 2,51 ммоль; 1 экв.) в присутствии К2СО3 (347,18 мг; 2,51 ммоль; 1 экв.) в ЭМА (5 мл) с получением 451 мг (54%) указанного в заголовке соединения в виде красного порошка.
ВЭЖХ (тах р1о!) 94%; К! 2,72 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 335,1, (Е8-): 333,1.
Промежуточный продукт 70. Метил-5-{[(3-хлорхиноксалин-2-ил)амино]сульфонил}пиридин-2карбоксилат (формула II)
I 0=5=0
Следуя методике Г, промежуточный продукт 70 получали из 2,3-дихлорхиноксалина (92,06 мг; 0,46 ммоль; 1 экв.) и метил-5-(аминосульфонил)пиридин-2-карбоксилата (100 мг; 0,46 ммоль; 1 экв.) в присутствии К2СО3 (63,92 мг; 0,46 ммоль; 1 экв.) в ЭМА (1,5 мл) с получением 112 мг (65%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого порошка.
2Н ЯМР (ДМСО-06) δ 9,30 (д, 1=3 Гц, 1Н), 8,70 (дд, 1=9 и 3 Гц, 1Н), 8,25 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,76 (м, 2Н), 7,60 (м, 2Н), 3,90 (с, 3Н).
ВЭЖХ (тах р1о!) 83%; К! 3,22 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 379 и (Е8-): 377.
Промежуточный продукт 71. №(3-Хлорхиноксалин-2-ил)-3-(морфолин-4-илкарбонил)бензолсульфонамид (формула II)
Следуя методике Г, промежуточный продукт 71 получали из 2,3-дихлорхиноксалина (800 мг; 4,02 ммоль; 1 экв.) и 3-(морфолин-4-карбонил)бензолсульфонамида (1086,45 мг; 4,02 ммоль; 1 экв.) в присутствии К2СО3 (555,48 мг; 4,02 ммоль; 1 экв.) в ЭМА (8 мл) с получением 1267 мг (73%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ 8,22-8,18 (м, 2Н), 7,89-7,83 (м, 2Н), 7,78-7,73 (м, 1Н), 7,70-7,63 (м, 3Н), 3,633,27 (м, 8Н).
ВЭЖХ (тах р1о!) 92%; К! 3,13 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 433,2, (Е8-): 431,2.
Промежуточный продукт 72. №(3-Хлорхиноксалин-2-ил)-1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамид (формула II)
Следуя методике Г, промежуточный продукт 72 получали из 2,3-дихлорхиноксалина (500 мг;
2,51 ммоль; 1 экв.) и 1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамида (404,9 мг; 2,51 ммоль; 1 экв.) в присутствии К2СО3 (347,18 мг; 2,51 ммоль; 1 экв.) в ЭМА (5 мл) с получением 3516 мг (65,5%) указанного в заголовке
- 41 015937 соединения.
1Н ЯМР (ДМСО-бе) δ 8,15 (с, 1Н), 7,87 (м, 3Н), 7,74 (м, 1Н), 7,61 (м, 1Н), 3,73 (с, 3Н). ВЭЖХ (тах ρΐοί) 92%; II 2,41 мин.
Промежуточный продукт 73. 1,4-Дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2,3-дион (формула VIII)
К суспензии 3,4-диаминопиридина (10 г, 0,068 моль) в 4н. водной НС1 (100 мл) добавляли щавелевую кислоту (10,4 г, 0,082 моль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждали, выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали, промывали водой, а затем сушили в вакууме с получением 9 г (80%) указанного в заголовке соединения в виде твердо го вещества.
ВЭЖХ (тах ρΐοί) 98%.
ЖХ/МС: (Е8+): 164,3.
Промежуточный продукт 74. 2,3-Дихлорпиридо(3,4-Ь)пиразин (формула IV)
К раствору 1,4-дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин-2,3-диона (9 г, 0,055 моль) в РОС13 (90 мл) добавляли Εΐ3Ν (6,7 г, 0,066 моль) и кипятили реакционную смесь с обратным холодильником в течение 20 ч в атмосфере Ν2. Реакционную смесь охлаждали, осторожно гасили водой со льдом (1 кг) и экстрагировали продукт ЕЮАс (3x150 мл). Объединенный органический слой промывали водой, сушили над Мд8О4 и упаривали при пониженном давлении с получением 6 г (54%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. ТСХ, смесь хлороформ/метанол (9/1).
ВЭЖХ (тах ρΐοί) 98%; 1+-0,8.
Промежуточный продукт 75. 1,4-Дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-2,3-дион (формула VIII)
н
К суспензии 2,3-диаминопиридина (20 г, 0,136 моль) в 4н. водной НС1 (200 мл) добавляли щавелевую кислоту (20,7 г, 0,164 моль) и кипятили реакционную смесь с обратным холодильником в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждали, выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакууме с получением 20 г (89%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
ВЭЖХ (тах ρΐοί) 98%.
Промежуточный продукт 76. 2,3-Дихлорпиридо(2,3-Ь)пиразин (формула IV) са:
К раствору 1,4-дигидропиридо[2,3-Ь]пиразин-2,3-диона (10 г, 0,0613 моль) в РОС1з (100 мл) добавляли Εΐ3Ν (9 г, 0,092 моль и кипятили реакционную смесь с обратным холодильником в течение 18 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали, осторожно гасили водой со льдом (1 кг) и экстрагировали продукт ЕЮАс (3x150 мл). Объединенный органический слой промывали водой, сушили над Мд8О4 и упаривали при пониженном давлении с получением 8 г (65%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. ТСХ, смесь хлороформ/метанол (9/1).
ВЭЖХ (тах ρΐοί) 98%; 1+-0,8.
- 42 015937
Промежуточный продукт 77. Ы-(2-Хлорпиридо[3,4-Ь]пиразин-3-ил)бензолсульфонамид (формула II)
2,3-Дихлорпиридо(3,4-Ь)пиразин (300 мг, 1,5 ммоль, 1 экв.), бензолсульфонамид (235,8 мг, 1,5 ммоль, 1 экв.) и ^СО3 (207,3 мг, 1,5 ммоль, 1 экв.) помещали в безводный ΌΜΑ (10 мл) в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 суток и затем добавляли воду (15 мл). Водную фазу промывали ЕЮАс (4x10 мл) и затем лиофилизировали. Полученный твердый остаток экстрагировали 1)СМ, растворитель выпаривали почти досуха и затем очищали препаративной ВЭЖХ, используя градиент Н2О+ТФУК 0,1%/АСЫ+ТФУК 0,1% с получением 21,7 мг (5%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (ДМСО-66) δ 9,13 (с, 1Н), 8,42 (д, 1=6,7 Гц, 1Н), 8,03-7,97 (м, 2Н), 7,56 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 7,51-7,45 (м, 3Н).
ВЭЖХ (тах ρΐοΐ) 95%; К! 1,71 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 321,0, (Е8-): 319,0.
Промежуточный продукт 78. Ы-(3-Хлорпиридо[2,3-Ь]пиразин-2-ил)бензолсульфонамид (формула II)
2,3-Дихлорпиридо(2,3-Ь)пиразин (300 мг; 1,5 ммоль; 1 экв.), бензолсульфонамид (235,8 мг, 1,5 ммоль, 1 экв.) и ^СО3 (207,3 мг, 1,5 ммоль, 1 экв.) помещали в безводный ΌΜΛ (10 мл) в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7 суток. Растворитель выпаривали и очищали полученный остаток препаративной ВЭЖХ, используя градиент Н2О+ТФУК 0,1%/АСЫ+ТФУК 0,1% с получением 82,1 мг (17%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (ДМСО-Щ) δ 8,67 (дд, 1=5,7, 1,5 Гц, 1Н), 8,57 (дд, 1=7,9, 1,5 Гц, 1Н), 8,08 (дд, 1=8,0, 1,8 Гц, 2Н), 7,57 (дд, 1=7,9, 5,7 Гц, 1Н), 7,54-7,46 (м, 4Н).
ВЭЖХ (тах ρΐοΐ) 94%; К! 1,96 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 321,0, (Е8-): 319,0.
Методика О.
Промежуточный продукт 79. Ы-{3-[(3,5-Диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-4-[(4метилпиперазин-1-ил)карбонил] бензолсульфонамид (формула I)
0=8=0
4-[({3-[(3,5-Диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}амино)сульфонил]бензойную кислоту (162 мг; 0,34 ммоль; 1 экв.), ЕБС-НС1 (71,10 мг; 0,37 ммоль; 1,10 экв. ) и НОВТ (50,11 мг; 0,37 ммоль; 1,10 экв.) помещали в 1)СМ (6 мл) и затем добавляли 1)П-'А (84,89 мкл; 0,51 ммоль; 1,50 экв.) и 1-метилпиперазин (37,52 мкл; 0,34 ммоль; 1 экв.). Смесь перемешивали при к.т. в течение 5 ч. Раствор последовательно промывали насыщенным водным раствором ЫаНСО3, ΝΙ14С1 и ЫаС1. Органическую фазу сушили над М§8О4 и концентрировали почти досуха с получением 171 мг (90%) указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка.
1Н ЯМР (ДМСОЧ) δ 10,06 (ушир.с, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 8,13 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,47 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,44-7,41 (м, 1н), 7,39-7,34 (м, 1Н), 7,31 (ушир.д, 2Н), 7,21-7,14 (м, 2Н), 6,15 (т, 1=2,3 Гц, 1Н), 3,76 (с, 6н), 3,65-3,35 (м, 4Н), 3,10-2,85 (м, 4н), 2,63 (с, 3Н).
ВЭЖХ (тах ρΐοΐ) 97,1%; К! 3,55 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 563,4, (Е8-): 561,2.
- 43 015937
Промежуточный продукт 80. Х-{3-[(3,5-Диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-4-(морфолин-4илкарбонил)бензолсульфонамид (формула I)
Следуя методике О, соединение примера 80 получали из 4-[({3-[(3,5диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}амино)сульфонил]бензойной кислоты (160 мг; 0,33 ммоль; 1 экв.), ЕЭС-НС1 (70,22 мг; 0,37 ммоль; 1,10 экв.), НОВТ (49,49 мг; 0,37 ммоль; 1,10 экв.), ΌΙΕΆ (83,84 мкл; 0,5 ммоль; 1,50 экв.) и морфолина (29,01 мкл; 0,33 ммоль; 1 экв.) в ЭСМ (6 мл) с получением указанного в заголовке соединения в качестве исходного соединения. Обработкой исходного соединения НС1 в МеОН получали 165 мг (90%) указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка.
1Н ЯМР (ДМСО-66) δ 12,34 (с, 1Н), 8,94 (с, 1Н), 8,16 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,90 (ушир.с, 1Н), 7,61-7,55 (м, 3Н), 7,40-7,34 (м, 4Н), 6,23 (т, 1=2,3 Гц, 1Н), 3,75 (с, 6Н), 3,62-3,27 (м, 8Н).
ВЭЖХ (тах р1о!) 98,4%; К! 4,19 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 550,2, (Е8-): 548,8.
Промежуточный продукт 81. 4-[({3-[(3,5-Диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}амино)сульфонил]-Х,Х-диметилбензамид (формула I)
Следуя методике О, соединение примера 81 получали из 4-[({3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}амино)сульфонил]бензойной кислоты (166 мг; 0,35 ммоль; 1 экв.), ЕЭС-НС1 (72,85 мг; 0,38 ммоль; 1,1 экв.), НОВТ (51,35 мг; 0,38 ммоль; 1,1 экв.), ΌΙΕΆ (86,98 мкл; 0,52 ммоль; 1,50 экв.) и диметиламина (172,74 мкл; 2 М; 0,35 ммоль; 1 экв.) в ЭСМ (6 мл) с получением 155 мг (88%) указанного в заголовке соединения в качестве исходного соединения (желтый порошок).
1Н ЯМР (ДМСО-66) δ 12,36 (ушир.с, 1Н), 8,94 (с, 1Н), 8,15 (д, 1=8,3 Гц, 2н), 7,90 (ушир.с, 1Н), 7,58 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,57-7,55 (м, 1н), 7,38-7,34 (м, 4Н), 6,22 (т, 1=2,3 Гц, 1Н), 3,75 (с, 6Н), 2,97 (с, 3н), 2,86 (с, 3Н).
ВЭЖХ (тах р1о!) 98%; К! 4,38 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 508,1, (Е8-): 506,1.
Промежуточный продукт 82. 3-[({3-[(3,5-Диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}амино)сульфонил]-Х,Х-диметилбензамид (формула I)
Следуя методике О, соединение примера 82 получали из 3-[({3-[(3,5диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}амино)сульфонил]бензойной кислоты (110 мг; 0,23 ммоль;
- 44 015937 экв.), ЕОС-НС1 (48,28 мг; 0,25 ммоль; 1,1 экв.), НОВТ (34,03 мг; 0,25 ммоль; 1,1 экв.), ОША (57,64 мкл; 0,34 ммоль; 1,5 экв.) и диметиламина (114,46 мкл; 2 М; 0,23 ммоль; 1 экв.) в ОСМ (4,5 мл) с получением 102 мг (88%) указанного в заголовке соединения в качестве исходного соединения (желтый порошок).
1Н ЯМР (ДМСО-06) δ 12,34 (ушир.с, 1Н), 8,95 (с, 1Н), 8,17-8,12 (м, 2Н), 7,90 (ушир.с, 1Н), 7,66-7,63 (м, 2Н), 7,58-7,55 (м, 1Н), 7,41-7,34 (м, 4Н), 6,22 (т, 1=2,3 Гц, 1Н), 3,75 (с, 6н), 2,97 (с, 3Н), 2,87 (с, 3Н).
ВЭЖХ (тах р1о!) 98%; К! 4,34 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 508,3, (Е8-): 506,1.
Промежуточный продукт 83. 6-(Хлорметил)-Ы-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2ил}пиридин-3-сульфонамид (формула I)
ι 0=3=0
№{3-[(3,5-Диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-6-(гидроксиметил)пиридин-3-сульфонамид (90 мг; 0,19 ммоль; 1 экв.) растворяли в СНС13 (10 мл) при к.т. Добавляли тионилхлорид (0,05 мл; 0,39 ммоль; 2 экв.) и перемешивали реакционную смесь в течение 1 ч 30 мин. Добавляли воду и водный NаНСΟ3 и экстрагировали продукт 1)СМ. Органическую фазу сушили над сульфатом магния и выпаривали растворитель при пониженном давлении с получением 100 мг (108%) указанного в заголовке соединения в виде порошка. Его использовали как таковой на следующей стадии.
ВЭЖХ (тах р1о!) 35%; К! 4,78 мин.
ЖХ/МС: (Е8+) 486,22, (Е8-) 484,22.
Промежуточный продукт 84. Метил-5-[({3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2ил}амино)сульфонил]-4-метилтиофен-2-карбоксилат (формула I)
Метил-5-{ [(3 -хлорхиноксалин-2-ил )амино] сульфонил }-4-метилтиофен-2-карбоксилат (100 мг; 0,25 ммоль; 1 экв.) и 3,5-диметоксианилин (42,35 мг; 0,28 ммоль; 1,1 экв.) помещали в Е!ОН (2 мл) и нагревали полученную суспензию до 170°С в микроволновом реакторе в течение 6 мин в режиме высокого поглощения. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали Е!ОН и затем сушили в вакууме при 40°С в течение 1 суток. Твердое вещество промывали горячим Е!ОН, затем ТТФ с получением после охлаждения при 4°С 103,6 мг (80%) указанного в заголовке соединения в виде порошка.
1Н ЯМР (ДМСО-06) δ 12,64 (ушир.с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 7,89 (ушир.с, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 7,60 (дд, 1=7,7, 1,7 Гц, 1Н), 7,46-7,34 (м, 2Н), 7,32 (д, 1=1,9 Гц, 2Н), 6,26 (т, 1=1,9 Гц, 1Н), 3,83 (с, 3Н), 3,77 (с, 6Н), 2,48 (с, 3Н).
ВЭЖХ (тах р1о!) 95%; К! 4,93 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 515,2, (Е8-): 512,9.
- 45 015937
Методика Н.
Пример 1. №[3-(3,5-Диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил]-3-метансульфонилбензолсульфонамид (1) (схема 5)
№(3,5-Диметоксифенил)хиноксалин-2,3-диамин (50 мг, 0,17 ммоль), 3-(метилсульфонил)бензолсульфонилхлорид (64 мг, 0,26 ммоль, коммерчески доступный от Ма1пх) растворяли в смеси пиридина и 1,2-дихлорбензола (1/1, 0,4 мл) и нагревали реакционную смесь при 100°С в микроволновом реакторе в течение 20 мин. После подтверждения ТСХ полного расходования исходного вещества реакционную смесь охлаждали до к.т. Образовавшийся осадок отфильтровывали и очищали колоночной хроматографией, используя в качестве элюента СНС^/МеОН с получением 18 мг (21%) указанного в заголовке со единения в виде светло-коричневого твердого вещества.
ВЭЖХ (тах ρΐοί) 84%; К1 4,2 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 515.
Пример 2. №{3-[(3,5-Диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}тиофен-3-сульфонамид (2) (схема 5)
Следуя общей методике Н, соединение примера 2 получали из №(3,5-диметоксифенил)хиноксалин-
2,3-диамина и тиофен-3-сульфонилхлорида (коммерчески доступный от АВСК) в смеси пиридин/дихлорбензол 1/2 (желтое твердое вещество, 8 мг, 11%).
ВЭЖХ (тах ρΐοί) 94%; К 4,51 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 443.
Пример 3. Ν-{3-[(2,5 - Диметоксифенил)амино] хиноксалин-2-ил }-6-морфолин-4-илпиридин-3сульфонамид (3) (схема 5)
Следуя общей методике Н, соединение примера 3 получали из №(2,5-диметоксифенил)хиноксалин-
2,3-диамина (65 мг, 0,22 ммоль, 1 экв.) и 6-морфолин-4-сульфонилхлорида (86,4 мг, 0,33 ммоль, 1,5 экв., коммерчески доступный от Α8ΌΣ) в смеси пиридин/дихлорбензол 1/2 с получением 12,2 мг (11%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-а6) δ 12,40-12,20 (ушир.с, 1Н), 9,15 (с, 1Н), 8,75-8,65 (м, 1Н), 8,58-8,45 (м, 1Н), 8,157,83 (м, 2Н), 7,70-750 (м, 1Н), 7,45-7,25 (м, 2Н), 7,10-6,75 (м, 2Н), 6,68-6,5 (м, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,76 (с, 3Н), 3,70-3,54 (м, 8Н).
ВЭЖХ (тах ρΐοί) 95%; К 4,36 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 523,3; (Е8-): 521,3.
- 46 015937
Методика I.
Пример 4. Ν-{3-[({3-[(3,5 - Диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил } амино)сульфонил] фенил }ацетамид (4) (схема 5)
^(3,5-Диметоксифенил)хиноксалин-2,3-диамин (50 мг, 0,168 ммоль), 3-ацетиламинобензолсульфонилхлорид (59 мг, 0,5 ммоль, коммерчески доступный от ШТЕКСН^) растворяли в смеси пиридин/дихлорбензол 1/2 (0,3 мл) и нагревали реакционную смесь до 150°С в течение ночи на орбитальном шейкере. После подтверждения ТСХ полного расходования исходного вещества реакционную смесь охлаждали до к.т. Образовавшийся осадок отфильтровывали и очищали колоночной хроматографией, используя в качестве элюента смесь петролейный эфир/ЕЮЛс с получением 20 мг (24%) указанного в заго ловке соединения в виде желтого твердого вещества.
ВЭЖХ (тах р1о!) 89%; К! 4,08 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 494.
Пример 5. ^{3-[(2,5-Диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-2-(метилсульфонил)бензолсульфонамид (5) (схема 5)
Следуя общей методике I, соединение примера 5 получали из ^(2,5-диметоксифенил)хиноксалин-
2,3-диамина и 2-(метилсульфонил)бензолсульфонилхлорида (коммерчески доступный от Асгоз) в смеси пиридин/дихлорбензол 1/2 (темно-желтое твердое вещество, 10 мг, 14%).
ВЭЖХ (тах р1о1) 96%; К! 4,48 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 515.
Пример 6. №{3-[(3,5-Диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-2-(метилсульфонил)бензолсульфонамид (6) (схема 5)
Следуя общей методике I, соединение примера 6 получали из №(3,5-диметоксифенил)хиноксалин-
2,3-диамина и 2-(метилсульфонил)бензолсульфонилхлорида в пиридине (желтое твердое вещество, 20 мг, 24%).
ВЭЖХ (тах р1о!) 89%; К! 4,47 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 515.
- 47 015937
Пример 7. Ν- { 3 - [(2,5 - Диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил }-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6сульфонамид (7) (схема 5)
Следуя общей методике I, соединение примера 7 получали из Ν-(2,5-диметоксифенил )хиноксалин-
2,3-диамина и 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-сульфонилхлорида (коммерчески доступный от Лсгоз) в смеси пиридин/дихлорбензол 1/2 (коричневое твердое вещество, 30 мг, 36%).
ВЭЖХ (тах ρίοΐ) 98%; Яΐ 4,71 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 495,2.
Пример 8. №{3-[(2,5-Диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-4-(пирролидин-1-илсульфонил)бензолсульфонамид (8) (схема 5)
Следуя общей методике I, соединение примера 8 получали из Ν-(2,5-диметоксифенил )хиноксалин-
2,3-диамина и 4-(пирролидин-1-илсульфонил)бензолсульфонилхлорида (коммерчески доступный от Лсгоз) в смеси пиридин/дихлорбензол 1/2 (темно-коричневое твердое вещество, 18 мг, 19%).
ВЭЖХ (тах ρίοΐ) 94%; Яΐ 4,73 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 570.
Пример 9. №{3-[(2,5-Диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}тиофен-3-сульфонамид (9) (схема 5)
Следуя общей методике I, соединение примера 9 получали из Ν-(2,5-диметоксифенил )хиноксалин-
2,3-диамина и тиофен-3-сульфонилхлорида в смеси пиридин/дихлорбензол 1/2 (желтое твердое вещество, 15 мг, 20%).
ВЭЖХ (тах ρίοΐ) 98%; Яΐ 4,64 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 443.
Пример 10. 2-Циано-Ы-{3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}бензолсульфонамид (10) (схема 5)
Следуя общей методике I, соединение примера 10 получали из №(2,5-диметоксифенил)хиноксалин-
2,3-диамина и 2- цианобензолсульфонилхлорида в смеси пиридин/дихлорбензол 1/2 (желтое твердое вещество, 15 мг, 19%).
ВЭЖХ (тах ρίοΐ) 95%; Яΐ 4,56 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 462,2.
- 48 015937
Пример 11. 3-Циано-№-{3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}бензолсульфонамид (11) (схема 5)
Следуя общей методике Ι, соединение примера 11 получали из №(2,5-диметоксифенил)хиноксалин-
2,3-диамина и 3-цианобензолсульфонилхлорида в смеси пиридин/дихлорбензол 1/2 (коричневое твердое вещество, 20 мг, 26%).
ВЭЖХ (тах р1о!) 93%; Я! 4,65 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 462,2.
Пример 12. Ν- {3 - [(2,5-Диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил }-3-метоксибензолсульфонамид (12) (схема 5)
Следуя общей методике Ι, соединение примера 12 получали из №(2,5-диметоксифенил)хиноксалин-
2,3-диамина и 3-метоксибензолсульфонилхлорида в смеси пиридин/дихлорбензол 1/2 (коричневое твердое вещество, 20 мг, 25%).
ВЭЖХ (тах р1о!) 88%; Я! 4,84 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 467,1.
Методика I.
Пример 13. Ν- {3-[(2,5-Диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-1-метил-1Н-имидазол-4сульфонамид (13) (схема 5)
№(2,5-Диметоксифенил)хиноксалин-2,3-диамин (50 мг, 0,17 ммоль), 1-метилимидазол-4сульфонилхлорид (91,4 мг, 0,51 ммоль, коммерчески доступный от Асгоз) растворяли в пиридине (0,3 мл) и перемешивали реакционную смесь при к.т. в течение ночи. После подтверждения ТСХ полного расходования №(2,5-диметоксифенил)хиноксалин-2,3-диамина продукт экстрагировали СНС13. Органический слой промывали водой, 1,5н. НС1 и насыщенным раствором соли и затем сушили над Ж28О4. Растворитель удаляли при пониженном давлении и полученный остаток очищали перекристаллизацией из МеОН с получением 47 мг (64%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
ВЭЖХ (тах р1о!) 95%; Я! 3,91 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 441,2.
Пример 14. №{3-[(2,5-Диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-2-фторбензолсульфонамид (14) (схема 5)
Следуя общей методике I, соединение примера 14 получали из №(2,5-диметоксифенил)хиноксалин-
2,3-диамина и 2-фторбензолсульфонилхлорида в пиридине (светло-коричневое твердое вещество,
- 49 015937
18,3 мг, 30%).
ВЭЖХ (тах р1о!) 91%; К1 4,79 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 455,5.
Пример 15. И-{3-[(3,5-Диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-2-фторбензолсульфонамид (15) (схема 5)
Следуя общей методике I, соединение примера 15 получали из И-(3,5-диметоксифенил)хиноксалин-
2,3-диамина и 2-фторбензолсульфонилхлорида в пиридине (светло-коричневое твердое вещество, 20 мг, 30%).
ВЭЖХ (тах р1о!) 98%; К! 4,65 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 455,2.
Пример 16. Ν-{3-[(3,5 - Диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил }-4-(метилсульфонил)бензолсульфонамид (16) (схема 5)
Следуя общей методике I, соединение примера 16 получали из И-(3,5-диметоксифенил)хиноксалин-
2,3-диамина и 4-(метилсульфонил)бензолсульфонилхлорида в пиридине (желтое твердое вещество, 5 мг, 9%).
ВЭЖХ (тах р1о!) 98%; К! 6,21 мин,
ЖХ/МС: (Е8+): 515.
Пример 17. И-{3-[(3,5-Диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-4-(пирролидин-1-илсульфонил)бензолсульфонамид (17) (схема 5)
Следуя общей методике I, соединение примера 17 получали из И-(3,5-диметоксифенил)хиноксалин-
2,3-диамина и 4-(пирролидин-1-илсульфонил)бензолсульфонилхлорида в пиридине (желтое твердое вещество, 32 мг, 33%).
ВЭЖХ (тах р1о!) 89%; К! 4,6 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 570.
Пример 18. И-{3-[(2,5-Диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-3-(метилсульфонил)бензолсульфонамид (18) (схема 5)
Следуя общей методике I, соединение примера 18 получали из И-(2,5-диметоксифенил)хиноксалин-
2,3-диамина и 3-(метилсульфонил)бензолсульфонилхлорида в пиридине (темно-желтое твердое вещест- 50 015937 во, 27 мг, 31%).
ВЭЖХ (тах ρΐοΐ) 94%; Κΐ 4,31 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 515.
Пример 19. №{3-[(2,5-Диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-2,1,3-бензотиадиазол-4сульфонамид (19) (схема 5)
Следуя общей методике I, соединение примера 19 получали из N-(2,5-диметоксифенил )хиноксалин-
2,3-диамина и 2,1,3-бензотиадиазол-4-сульфонилхлорида (коммерчески доступный от Α^ο§) в пиридине (желтое твердое вещество, 40 мг, 48%).
ВЭЖХ (тах ρ1οΐ) 89%; Κΐ 4,79 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 495,1.
Пример 20. №{3-[(3,5-Диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-1-метил-1Н-имидазол-4сульфонамид (20) (схема 5)
Следуя общей методике I, соединение примера 20 получали из N-(3,5-диметоксифенил )хиноксалин-
2,3-диамина и 1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонилхлорида в пиридине (желтое твердое вещество, 53 мг, 67%).
ВЭЖХ (тах ρ1οΐ) 99%; Κΐ 3,81 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 441,2.
Пример 21. №{3-[(3,5-Диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-2,1,3-бензоксадиазол-4сульфонамид (21) (схема 5)
Следуя общей методике I, соединение примера 21 получали из N-(3,5-диметоксифенил )хиноксалин-
2,3-диамина и 2,1,3-бензоксадиазол-4-сульфонилхлорида (коммерчески доступный от Αс^ο8) в пиридине (желтое твердое вещество, 20 мг, 25%).
ВЭЖХ (тах ρΐοΐ) 90%; Κΐ 4,57 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 479.
Пример 22. №{3-[(2,5-Диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-1-пиридин-2-илметансульфонамид (22) (схема 5)
о
Следуя общей методике I, соединение примера 22 получали из N-(2,5-диметоксифенил )хиноксалин-
2,3-диамина и трифторметансульфоната пиридин-2-илметансульфонилхлорида (коммерчески доступный от ΑΚΚΑΥ) в пиридине (желтое твердое вещество, 11 мг, 14%).
ВЭЖХ (тах ρ1οΐ) 94%; Κΐ 3,85 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 452.
- 51 015937
Пример 23. №{3-[(3,5-Диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-1-пиридин-2-илметансульфонамид (23) (схема 5)
Следуя общей методике 1, соединение примера 23 получали из №(3,5-диметоксифенил)хиноксалин-
2,3-диамина и трифторметансульфоната пиридин-2-илметансульфонилхлорида (коммерчески доступный от АККАУ) в пиридине (желтое твердое вещество, 10 мг, 13%).
ВЭЖХ (тах ρΐοΐ) 94%; К1 3,75 мин/
ЖХ/МС: (Е8+): 452.
Пример 24. Ν- [3-[(2,5-Диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил )-'1-пиридин-3-илметансульфонамид (24) (схема 5)
Следуя общей методике 1, соединение примера 24 получали из №(2,5-диметоксифенил)хиноксалин-
2,3-диамина и трифторметансульфоната пиридин-3-илметансульфонилхлорида (коммерчески доступный от АККАУ) в пиридине (желтое твердое вещество, 30 мг, 39%).
ВЭЖХ (тах ρΐοί) 97%; К1 3,57 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 452.
Пример 25. Ν-[3-[(3,5-Диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил )-'1-пиридин-3-илметансульфонамид (25) (схема 5)
Следуя общей методике 1, соединение примера 25 получали из №(3,5-диметоксифенил)хиноксалин-
2,3-диамина и трифторметансульфоната пиридин-3-илметансульфонилхлорида (коммерчески доступный от АККАУ) в пиридине (желтое твердое вещество, 30 мг, 20%).
ВЭЖХ (тах ρΐοΐ) 96%; Κΐ 3,49 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 452,5.
Пример 26. Ν- {3-[(2,5-Диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил )-'1,2-диметил-'1 Н-имидазол-5сульфонамид (26) (схема 5)
Следуя общей методике 1, соединение примера 26 получали из №(2,5-диметоксифенил)хиноксалин-
2,3-диамина и 1,2-диметил-1Н-имидазол-5-сульфонилхлорида (коммерчески доступный от Аρο11ο) в пиридине (желтое твердое вещество, 10 мг, 13%).
ВЭЖХ (тах ρΐοΐ) 95%; К1 3,77 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 455,2.
- 52 015937
Пример 27. Метил-3-[({3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}амино)сульфонил]тиофен2-карбоксилат (27) (схема 5)
Следуя общей методике .1. соединение примера 27 получали из Ы-(2,5-диметоксифенил)хиноксалин-
2,3-диамина и метил-3-(хлорсульфонил)тиофен-2-карбоксилата в пиридине (желтое твердое вещество, 20 мг, 24%).
ВЭЖХ (тах ρΐοΐ) 94%; Βΐ 4,72 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 501.
Пример 28. Метил-3-[({3-[(3.5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}амино)сульфонил]тиофен2-карбоксилат (28) (схема 5)
Следуя общей методике I, соединение примера 28 получали из Ы-(3,5-диметоксифенил)хиноксалин-
2,3-диамина и метил-3-(хлорсульфонил)тиофен-2-карбоксилата в пиридине (желтое твердое вещество, 7 мг, 8%).
ВЭЖХ (тах ρΐοΐ) 91%; Βΐ 4,61 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 501,5.
Пример 29. N-{3-[(2.5-Диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-3-метил-2-оксо-2.3-дигидро-1.3бензотиазол-6-сульфонамид (29) (схема 5)
Следуя общей методике I, соединение примера 29 получали из Ы-(2,5-диметоксифенил)хиноксалин-
2,3-диамина и 3-метил-2-оксо-2.3-дигидро-1.3-бензотиазол-6-сульфонилхлорида (коммерчески доступный от СЫ) в пиридине (желтое твердое вещество, 22 мг, 28%).
ВЭЖХ (тах ρΐοΐ) 98%; Βΐ 4,62 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 524,5.
Пример 30. Ы-{3-[(3,5-Диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-
- 53 015937
Следуя общей методике 1, соединение примера 30 получали из ^-(3,5-диметоксифенил)хиноксалин-
2,3-диамина и 3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-6-сульфонилхлорида в пиридине (желтое твердое вещество, 110 мг, 62%).
ВЭЖХ (тах ρΐοί) 92%; Κί 4,47 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 524,5.
Пример 31. 2-Циано-Ы-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}бензолсульфонамид (31) (схема 5)
Следуя общей методике I, соединение примера 31 получали из ^-(3,5-диметоксифенил)хиноксалин-
2,3-диамина и 2-цианобензолсульфонилхлорида в пиридине (желтое твердое вещество, 10 мг, 13%).
ВЭЖХ (тах ρΐοί) 94%; Κί 4,5 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 462,2.
Пример 32. 3-Циано-Ы-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}бензолсульфонамид (32) (схема 5)
Следуя общей методике I, соединение примера 32 получали из ^-(3,5-диметоксифенил)хиноксалин-
2,3-диамина и 3-цианобензолсульфонилхлорида в пиридине (желтое твердое вещество, 15 мг, 19%).
1Н ЯМР (ДМСО-46) δ 12,45 (ушир.с, 1Н), 8,97 (с, 1Н), 8,63 (т, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,39 (дт, 1=8,3, 1,5 Гц, 1Н), 8,11 (дт, 1=7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,89 (ушир.д, 1=6,7 Гц, 1Н), 7,81 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,60-7,57 (м, 1Н), 7,447,35 (м, 2Н), 7,35 (д, 1=2,3 Гц, 2Н), 6,24 (т, 1=2,3 Гц, 1Н), 3,76 (с, 6н).
ВЭЖХ (тах ρΐοί) 86%; Κί 4,5 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 462,5.
Пример 33. ^-{3-[(3,5-Диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-3-метоксибензолсульфонамид (33) (схема 5)
Следуя общей методике I, соединение примера 33 получали из ^-(3,5-диметоксифенил)хиноксалин-
2,3-диамина и 3-метоксибензолсульфонилхлорида в пиридине (темно-желтое твердое вещество, 10 мг, 13%).
ВЭЖХ (тах ρΐοί) 92%; Κί 4,71 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 467,1.
Пример 34. Метил-3-[({3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}амино)сульфонил]бензоат (34) (схема 5)
- 54 015937
Следуя общей методике .1, соединение примера 34 получали из №(2,5-диметоксифенил)хиноксалин-
2,3-диамина и метил-3-(хлорсульфонил)бензоата в пиридине (коричневое твердое вещество, 8 мг, 27%).
ВЭЖХ (тах ρΐοΐ) 90%; К! 4,79 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 495,1.
Пример 35. Метил-3-[({3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}амино)сульфонил]бензоат (35) (схема 5)
Следуя общей методике .1, соединение примера 35 получали из №(3,5-диметоксифенил)хиноксалин-
2,3-диамина и метил-3-(хлорсульфонил)бензоата в пиридине (желтое твердое вещество, 5 мг, 17%).
ВЭЖХ (тах ρΐοΐ) 99%; К! 4,65 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 495,1.
Методика К.
Пример 36.
(схема 1) №[3-(2,5-Диметоксифениламино)хиноксалин-2-ил]-3-фторбензолсульфонамид (36)
№(3-Хлорхиноксалин-2-ил)-3-фторбензолсульфонамид (125 мг, 0,4 ммоль) и 2,5-диметоксианилин (170,4 мг, 1,1 ммоль) помещали в 0,5 мл ЕЮН и перемешивали полученную суспензию при 100°С на орбитальном шейкере в течение ночи. Полученный осадок отфильтровывали, промывали ЕЮН и затем эфиром с получением указанного в заголовке соединения в виде темно-зеленого твердого вещества (163 мг, 97%).
ВЭЖХ (тах ρ1ο!) 96%; К! 4,88 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 455,2.
Пример 37. №{3-[(3,5-Диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-3-фторбензолсульфонамид (37) (схема 1)
Следуя общей методике К, соединение примера 37 получали из №(3-хлорхиноксалин-2-ил)-3фторбензолсульфонамида и 3,5-диметоксианилина в Е!ОН (желтое твердое вещество, 105 мг, 90%).
ВЭЖХ (тах ρ1ο!) 96%; К! 4,71 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 455,2.
Пример 38. 2-Хлор-№{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}бензолсульфонамид (38) (схема 1)
- 55 015937
Следуя общей методике К, соединение примера 38 получали из 2-хлор-№(3-хлорхиноксалин-2ил)бензолсульфонамида и 3,5-диметоксианилина в Е!ОН (желтое твердое вещество, 52 мг, 78%).
ВЭЖХ (тах р1о!) 93%; К! 4,82 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 471.
Пример 39. 4-Циано-№{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}бензолсульфонамид (39) (схема 1)
Следуя общей методике К, соединение примера 39 получали из 4-циано-№(3-хлорхиноксалин-2ил)бензолсульфонамида и 3,5-диметоксианилина в Е!ОН (желтое твердое вещество, 22 мг, 50%).
1Н ЯМР (ДМСО-06) δ 12,44 (ушир.с, 1Н), 8,95 (с, 1Н), 8,27 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 8,06 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,95-7,80 (м, 1Н), 7,62-7,50 (м, 1Н), 7,45-7,25 (м, 4Н), 6,23 (с, 1Н), 3,75 (с, 6Н).
ВЭЖХ (тах р1о!) 87%; К! 4,45 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 462,5.
Пример 40. 3-Хлор-№{3-[2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ид}бензолсульфонамид (40) (схема 1)
Следуя общей методике К, соединение примера 40 получали из 3-хлор-№(3-хлорхиноксалин-2ил)бензолсульфонамида и 2,5-диметоксианилина в Е!ОН (зеленовато-черное твердое вещество, 66 мг, 83%).
ВЭЖХ (тах р1о!) 97%; К! 5,1 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 471,5.
Пример 41. 3-Хлор-№{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}бензолсульфонамид (41) (схема 1)
Следуя общей методике К, соединение примера 41 получали из 3-хлор-№(3-хлорхиноксалин-2ил)бензолсульфонамида и 3,5-диметоксианилина в Е1ОН (желтое твердое вещество, 66 мг, 83%).
ВЭЖХ (тах р1о!) 99%; К! 4,89 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 471,5.
Пример 42. 2-Хлор-№{3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}бензолсульфонамид (42)
Следуя общей методике К, соединение примера 42 получали из 2-хлор-№(3-хлорхиноксалин-2ил)бензолсульфонамида и 3,5-диметоксианилина в Е1ОН (зеленовато-черное твердое вещество, 50 мг, 98%).
- 56 015937
ВЭЖХ (тах ρΐοί) 94%; Κί 4,94 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 471,5.
Пример 43. №{3-[(2,5-Диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}пропан-1-сульфонамид (43) (схема 1)
Следуя общей методике К, соединение примера 43 получали из №(3-хлорхиноксалин-2-ил)пропан1-сульфонамида и 2,5-диметоксианилина в ЕЮН (светло-зеленое твердое вещество, 12 мг, 40%).
ВЭЖХ (тах ρΐοί) 97%; Κί 4,62 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 403,5.
Пример 44. №{3-[(3,5-Диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}пропан-1-сульфонамид (44) (схема 1)
Следуя общей методике К, соединение примера 44 получали из №(3-хлорхиноксалин-2-ил)пропан1-сульфонамида и 3,5-диметоксианилина в ЕЮН (желтое твердое вещество, 15 мг, 43%).
ВЭЖХ (тах ρΐοί) 98%; Κί 4,47 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 403,5.
Пример 45. N-(3 - {[5 -Метокси-2-(1 Н-пиррол-1 -ил)фенил] амино }хиноксалин-2-ил )бензолсульфонамид (45) (схема 1)
Следуя общей методике К, соединение примера 45 получали из №(3-хлорхиноксалин-2ил)бензолсульфонамида и 5-метокси-2-(1Н-пиррол-1-ил)анилина (коммерчески доступный от Вюпе!) в ЕЮН (желтое твердое вещество, 25 мг, 34%).
ВЭЖХ (тах ρΐοί) 99%; Κί 5,11 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 472.
Пример 46. №{3-[(2-Хлор-5-метоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}бензолсульфонамид (46) (схема 1)
Следуя общей методике К, соединение примера 46 получали из №(3-хлорхиноксалин-2ил)бензолсульфонамида и 2-хлор-5-метоксианилина (коммерчески доступный от РПа!/ Ваиег) в ЕЮН (светло-зеленое твердое вещество, 10 мг, 10%).
ВЭЖХ (тах ρΐοί) 100%; Κί 5,09 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 441,2.
- 57 015937
Пример 47. №{3-[(5-Метокси-2-метилфенил)амино]хиноксалин-2-ил}бензолсульфонамид (47) (схема 1)
Следуя общей методике К, соединение примера 47 получали из №(3-хлорхиноксалин-2ил)бензолсульфонамида и 5-метокси-2-метиланилина в Е1ОН (желтое твердое вещество, 35 мг, 53%).
ВЭЖХ (тах р1о!) 99%; К! 12,2 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 421.
Пример 48. Метил-4- [({3- [(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил } амино)сульфонил] бензоат (48) (схема 1)
Следуя общей методике К, соединение примера 48 получали из метил-4-{[(3-хлорхиноксалин-2ил)амино]сульфонил}бензоата и 2,5-диметоксианилина в Е1ОН (зеленовато-черное твердое вещество, 57 мг, 60%).
ВЭЖХ (тах р1о!) 96%; К! 4,8 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 495,5.
Пример 49. Метил-4- [({3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил } амино) сульфонил] бензоат (49) (схема 1)
Следуя общей методике К, соединение примера 49 получали из метил-4-{[(3-хлорхиноксалин-2ил)амино] сульфонил} бензоата и 3,5-диметоксианилина в Е1ОН (желтое твердое вещество, 8 мг, 35%).
ВЭЖХ (тах р1о!) 89%; К! 4,64 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 495,5.
Пример 50. Метил-4-[({3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}амино)сульфонил]бутаноат (50) (схема 1)
Следуя общей методике К, соединение примера 50 получали из метил-4-{[(3-хлорхиноксалин-2ил)амино] сульфонил} бутаноата и 2,5-диметоксианилина в Е1ОН (зеленовато-черное твердое вещество, 10 мг, 45%).
ВЭЖХ (тах р1о!) 98%; К! 4,32 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 460,5.
- 58 015937
Пример 51. бутаноат (51) (схема 1)
Метил-4-[({3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}амино)сульфонил]-
Следуя общей методике К, соединение примера 51 получали из метил-4-{[(3-хлорхиноксалин-2ил)амино]сульфонил}бутаноата и 3,5-диметоксианилина в ΕΐΟΗ (желтое твердое вещество, 10 мг, 23%).
ВЭЖХ (таx ρΐοΐ) 94%; Κΐ 4,2 мин.
ЖХ/МС: (Ε8+): 460,5.
Методика Ь.
Пример 52. Х-{3-[(3,5-Диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}бензолсульфонамид (52), калиевая соль (схема 1)
Х-(3-Хлор-2-хиноксалинил)бензолсульфонамид (500 мг, 1,6 ммоль, 1 экв.) и 3,5-диметоксианилин (263,5 мг, 1,7 ммоль, 1,1 экв. ) помещали в ΕΐΟΗ (7 мл) и нагревали полученную суспензию до 170°С в микроволновом реакторе в течение 6 мин в режиме высокого поглощения. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали ΕΐΟΗ и затем сушили в вакууме при 40°С в течение 1 суток. Твердое вещество промывали горячим ΕΐΟΗ и затем ТГФ с получением, после охлаждения при 4°С, 397 мг (58%) указанного в заголовке соединения в качестве исходного соединения. Исходное соединение (397 мг, 0,9 ммоль, 1 экв.) суспендировали в воде (8 мл), затем добавляли гидроксид калия (0,18 мл, 0,5 М, 0,9 ммоль, 1 экв.) и лиофилизировали смесь с получением 453 мг (100%) указанного в заголовке соеди нения в виде желтого порошка.
'| I ЯМР (ДМСО-ф,) δ 8,79 (с, 1Н), 8,05-8,01 (м, 2Н), 7,40-7,35 (м, 4Н), 7,30 (ушир.с, 2Н), 7,26-7,23 (м, 1Н), 7,16-7,06 (м, 2Н), 6,12 (т, 1=2,3 Гц, 1Н), 3,77 (с, 6Н).
ВЭЖХ (тах ρΐοΐ) 97%; Κΐ 4,61 мин.
ЖХ/МС: (Ε8+): 437,3, (Ε8-): 435,3.
Пример 53. Х-{3-[(2,5-Диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-3-метилбензолсульфонамид (53), калиевая соль (схема 1)
Следуя методике Ь, соединение примера 53 получали из Х-(3-хлорхиноксалин-2-ил)-3метилбензолсульфонамида (100 мг, 0,3 ммоль, 1 экв.) и 2,5-диметоксианилина (50,5 мг, 0,33 ммоль,
1,10 экв.) в ΕΐΟΗ (2 мл) с получением 108 мг (80%) указанного в заголовке соединения в качестве исходного соединения. Обработкой исходного соединения (97,4 мг, 0,2 ммоль, 1 экв.) водным раствором гидроксида калия (432 мкл, 0,5 М, 0,2 ммоль, 1 экв.) получали 106,5 мг (100%) указанного в заголовке со единения в виде желтого порошка.
'| I ЯМР (ДМСО-ф,) δ 9,25 (с, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,83 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,43 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,29 (т, 1=7,3 Гц, 2Н), 7,24-7,10 (м, 3Н), 6,94 (д, 1=8,7 Гц, 1н), 6,49 (дд, 1=9,1, 3,0 Гц, 1Н), 3,86 (с, 3Н), 3,76 (с, 3Н), 2,35 (с, 3Н).
ВЭЖХ (тах ρΐοΐ) 98%; Κΐ 4,74 мин.
ЖХ/МС: (Ε8+): 451,4, (Ε8-): 449,2.
- 59 015937
Пример 54. 4-Хлор-№{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}бензолсульфонамид (54), калиевая соль (схема 1)
С1
Следуя методике Ь, соединение примера 54 получали из 4-хлор-№(3-хлорхиноксалин-2ил)бензолсульфонамида (200 мг, 0,56 ммоль, 1 экв.) и 3,5-диметоксианилина (95,1 мг, 0,62 ммоль,
1,1 экв. ) в ЕЮН (3 мл) с получением 179 мг (67,3%) указанного в заголовке соединения в качестве исходного соединения. Обработкой исходного соединения (179 мг, 0,4 ммоль, 1 экв.) водным раствором гидроксида калия (760,2 мкл, 0,5 М, 0,4 ммоль, 1 экв.) получали 184 мг (95%) указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества.
2Н), 6,13 (т, 1=2,3 Гц, 1Н), 3,77 (с, 6Н). ВЭЖХ (тах ρίοΐ) 98%; Яΐ 4,77 мин. ЖХ/МС: (Е8+): 471,3, (Е8-): 469,3.
Пример 55. 4-Фтор-№{3-[(3-метоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}бензолсульфонамид (55), калиевая соль (схема 1)
о.
Ν ΝΗ
Следуя методике Ь, соединение примера 55 получали из №(3-хлорхиноксалин-2-ил)-4фторбензолсульфонамида (170 мг, 0,5 ммоль, 1 экв.) и метаанизидина (62 мкл, 0,55 ммоль, 1,10 экв.) в
ЕЮН (3 мл) с получением 149 мг (70%) указанного в заголовке соединения в качестве исходного соединения. Обработкой исходного соединения (140 мг, 0,3 ммоль, 1 экв.) водным раствором гидроксида калия (659,7 мкл, 0,5 М, 0,3 ммоль, 1 экв.) получали 149 мг (98%) указанного в заголовке соединения в виде оранжевого твердого вещества.
6Н), 6,55 (дд, 1=1,9, 7,9 Гц, 1Н), 3,79 (с, 3Н). ВЭЖХ (тах ρίοΐ) 100%; Яΐ 4,51 мин. ЖХ/МС: (Е8+): 425,3, (Е8-): 423,3.
Пример 56. №{3-[(3,5-Диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-4-фторбензолсульфонамид (56), калиевая соль (схема 1)
о.
.о.
Следуя методике Ь, соединение примера 56 получали из №(3-хлорхиноксалин-2-ил)-4фторбензолсульфонамида (170 мг, 0,5 ммоль, 1 экв.) и 3,5-диметоксианилина (84,8 мг, 0,55 ммоль,
1,1 экв.) в ЕЮН (3 мл) с получением 157 мг (69%) указанного в заголовке соединения в качестве исходного соединения. Обработкой исходного соединения (145 мг, 0,32 ммоль, 1 экв.) водным раствором гидроксида калия (638,1 мкл, 0,5 М, 0,32 ммоль, 1 экв.) получали 161 мг (100%) указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого вещества.
1Н), 3,77 (с, 6Н).
ВЭЖХ (тах ρίοΐ) 97%; Яΐ 4,54 мин. ЖХ/МС: (Е8+): 455,3, (Е8-): 453,2.
- 60 015937
Пример 57. Х-{3-[(2,5-Диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-4-метоксибензолсульфонамид (57), калиевая соль (схема 1)
Следуя методике Ь, соединение примера 57 получали из Х-(3-хлорхиноксалин-2-ил)-4метоксибензолсульфонамида (200 мг, 0,57 ммоль, 1 экв.) и 2,5-диметоксианилина (96,3 мг, 0,63 ммоль,
1,1 экв.) в Е!ОН (3 мл) с получением 173 мг (65%) указанного в заголовке соединения в качестве исходного соединения. Обработкой исходного соединения (173 мг, 0,37 ммоль, 1 экв.) водным раствором гидроксида калия (0,74 мл, 0,5 М, 0,37 ммоль, 1 экв.) получали 160 мг (86%) указанного в заголовке соеди нения в виде зеленого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-66) δ 9,24 (с, 1Н), 8,80 (д, 1=3,4 Гц, 1Н), 7,98-7,95 (м, 2Н), 7,44-7,39 (м, 1Н), 7,297,26 (м, 1Н), 7,17-7,02 (м, 2Н), 6,94-6,89 (м, 3Н), 6,47 (дд, 1=3,0, 8,7 Гц, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 3,75 (с, 3Н), 3,74 (с, 3Н).
ВЭЖХ (тах р1о!) 98%; К! 4,82 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 467,4, (Е8-): 465,3.
Пример 58. Х-{3-[(2,5-Диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-4-метилбензолсульфонамид (58), калиевая соль (схема 1)
Следуя методике Ь, соединение примера 58 получали из Х-(3-хлорхиноксалин-2-ил)-4метилбензолсульфонамида (100 мг, 0,3 ммоль, 1 экв.) и 2,5-диметоксианилина (50,5 мг, 0,33 ммоль,
1,1 экв.) в Е!ОН (2 мл) с получением 105,6 мг (78%) указанного в заголовке соединения в качестве исходного соединения. Обработкой исходного соединения (75,6 мг; 0,17 ммоль; 1 экв.) водным раствором гидроксида калия (335,6 мкл, 0,5 М, 0,17 ммоль, 1 экв.) получали 82,4 мг (100%) указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка.
1Н ЯМР (ДМСО-66) δ 9,26 (с, 1Н), 8,80 (д, 1=3,1 Гц, 1Н), 7,93 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,41 (дд, 1=7,6, 1,9 Гц, 1Н), 7,27 (дд, 1=7,5, 1,9 Гц, 1Н), 7,19 (д, 2Н), 7,18-7,06 (м, 2Н), 6,95 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 6,48 (дд, 1=8,6, 3,0 Гц, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 3,76 (с, 3Н), 2,29 (с, 3Н).
ВЭЖХ (тах р1о!) 98%; К! 4,75 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 451,3, (Е8-): 449,3.
Пример 59. 4-Бром-Ы-{3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}бензолсульфонамид (59), калиевая соль (схема 1)
Следуя методике Ь, соединение примера 59 получали из 4-бром-Ы-(3-хлорхиноксалин-2ил)бензолсульфонамида (200 мг, 0,5 ммоль, 1 экв.) и 2,5-диметоксианилина (84,5 мг, 0,55 ммоль, 1,1 экв.) в Е!ОН (3 мл) с получением 184 мг (71%) указанного в заголовке соединения в качестве исходного соединения. Обработкой исходного соединения (192 мг; 0,37 ммоль; 1 экв.) водным раствором гидроксида калия (745,1 мкл, 0,5 М, 0,37 ммоль, 1 экв.) получали 193 мг (94%) указанного в заголовке соединения в виде оранжевого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-66) δ 9,18 (с, 1Н), 8,74 (ушир.с, 1Н), 7,97-7,94 (м, 2Н), 7,64-7,19 (м, 6Н), 6,95 (д,
1=9,1 Гц, 1Н), 6,52-6,48 (м, 1Н), 3,84 (с, 3Н), 3,75 (с, 3Н).
- 61 015937
ВЭЖХ (тах ρΐοΐ) 97%; К! 5,12 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 515,3, (Е8-): 513,3.
Пример 60. 4-Хлор-Ы-{3-[(3-метоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}бензолсульфонамид (60), калиевая соль (схема 1)
о.
Ν ΝΗ
С1
Следуя методике Ь, соединение примера 60 получали из 4-хлор-Ы-(3-хлорхиноксалин-2ил)бензолсульфонамида (200 мг, 0,56 ммоль, 1 экв. ) и метаанизидина (69,5 мкл, 0,62 ммоль, 1,1 экв.) в Е!ОН (3 мл) с получением 186 мг (75%) указанного в заголовке соединения в качестве исходного соединения. Обработкой исходного соединения (186 мг; 0,42 ммоль; 1 экв.) водным раствором гидроксида калия (843,7 мкл, 0,5 М, 0,42 ммоль, 1 экв.) получали 200 мг (99%) указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 8,76 (с, 1Н), 8,04-8,02 (м, 2Н), 7,84 (т, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,47-7,39 (м, 4Н), 7,297,09 (м, 4Н), 6,56-6,53 (м, 1Н), 3,79 (с, 3Н).
ВЭЖХ (тах ρΐοΐ) 98%; К! 4,72 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 441,1, (Е8-): 439,3.
Пример 61. 4-Хлор-Ы-{3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}бензолсульфонамид (61), калиевая соль (схема 1)
С1
Следуя методике Ь, соединение примера 61 получали из 4-хлор-Ы-(3-хлорхиноксалин-2ил)бензолсульфонамида (200 мг, 0,56 ммоль, 1 экв.) и 2,5-диметоксианилина (95,1 мг, 0,62 ммоль,
1,10 экв.) в Е!ОН (3 мл) с получением 184 мг (69%) указанного в заголовке соединения в качестве исходного соединения. Обработкой исходного соединения (184 мг, 0,39 ммоль, 1 экв.) водным раствором гидроксида калия (781,4 мкл, 0,5 М, 0,39 ммоль, 1 экв.) получали 183 мг (92%) указанного в заголовке соединения в виде зеленого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-άβ) δ 9,20 (с, 1Н), 8,80 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 8,04-8,01 (м, 2Н), 7,45-7,40 (м, 3Н), 7,297,25 (м, 1Н), 7,18-7,09 (м, 2Н), 6,94 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 6,48 (дд, 1=3,0, 8,6 Гц, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 3,75 (с, 3Н).
ВЭЖХ (тах ρΐοΐ) 97%; К! 4,85 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 471,3, (Е8-): 469,2.
Пример 62. Ы-{3-[(2,5-Диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-4-фторбензолсульфонамид (62), калиевая соль (схема 1)
Следуя методике Ь, соединение примера 62 получали из Ы-(3-хлорхиноксалин-2-ил)-4фторбензолсульфонамида (170 мг, 0,5 ммоль, 1 экв.) и 2,5-диметоксианилина (84,8 мг, 0,55 ммоль,
1,1 экв.) в Е!ОН (3 мл) с получением 167 мг (73%) указанного в заголовке соединения в качестве исходного соединения. Обработкой исходного соединения (161 мг, 0,35 ммоль, 1 экв.) водным раствором гидроксида калия (708,5 мкл, 0,5 М, 0,35 ммоль, 1 экв.) получали 144 мг (83%) указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-66) δ 9,22 (с, 1Н), 8,79 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 8,10-8,05 (м, 2Н), 7,43-7,40 (м, 1Н), 7,297,08 (м, 5Н), 6,94 (д, 1=9,1 Гц, 1н), 6,48 (дд, 1=3,0, 8,6 Гц, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 3,75 (с, 3Н).
- 62 015937
ВЭЖХ (тах р1о!) 99,64%; К! 4,65 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 455,3, (Е8-): 453,3.
Пример 63. №{3-[(2,5-Диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}бензолсульфонамид (63), калиевая соль (схема 1)
о.
Ν ΝΗ
Следуя методике Ь, соединение примера 63 получали из №(3-хлорхиноксалин-2ил)бензолсульфонамида (500 мг, 1,56 ммоль, 1 экв.) и 2,5-диметоксианилина (263,5 мг, 1,72 ммоль,
1,1 экв.) в Е!ОН (6 мл) с получением 477,6 мг (70%) указанного в заголовке соединения в качестве исходного соединения. Обработкой исходного соединения (372,8 мг, 0,85 ммоль, 1 экв.) водным раствором гидроксида калия (1,7 мл, 0,5 М, 0,85 ммоль, 1 экв.) получали 483,8 мг (97%) указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка.
(м, 1Н), 7,19-7,02 (м, 2Н), 6,93 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,48 (дд, 1=9, 3 Гц, 1Н), 3,86 (с, 3Н), 3,75 (с, 3Н). ВЭЖХ (тах р1о!) 99%; К! 4,71 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 437,0, (Е8-): 435,1,
С1ΙΝ анализ: вычислено: С 54,58%; Н 4,19%; Ν 11,51%; найдено: С 54,80%; Н 3,73%; Ν 11,50%.
Пример 64. №{3-[(3-Метоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}бензолсульфонамид (64), калиевая соль (схема 1)
о.
Ν ΝΗ оэЬ
Следуя методике Ь, соединение примера 64 получали из №(3-хлорхиноксалин-2ил)бензолсульфонамида (150 мг; 0,47 ммоль; 1 экв.) и метаанизидина (58 мкл, 0,52 ммоль, 1,10 экв.) в Е!ОН (2,5 мл) с получением 127 мг (67%) указанного в заголовке соединения в качестве исходного соединения. Обработкой исходного соединения (126 мг, 0,31 ммоль, 1 экв.) водным раствором гидроксида калия (620 мкл, 0,5 М, 0,31 ммоль, 1 экв.) получали 142 мг (100%) указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка.
Н ЯМР (ДМСО-Й6) δ 8,83 (с, 1Н)., 8,06-8,03 (м, 2Н), 7,82 (с, 1Н), 7,47-7,15 (м, 9Н), 6,56 (д, 1=7,9 Гц,
1Н), 3,76 (с, 3Н).
ВЭЖХ (тах р1о!) 99%; К! 4,58 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 407,2, (Е8-): 405,2.
Пример 65. №{3-[(2,5-Диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}пиридин-3-сульфонамид (65), калиевая соль (схема 1)
Ν
Следуя методике Ь, соединение примера 65 получали из №(3-хлорхиноксалин-2-ил)пиридин-3сульфонамида (200 мг, 0,62 ммоль, 1 экв.) и 2,5-диметоксианилина (105,1 мг, 0,69 ммоль, 1,1 экв.) в Е!ОН (2,50 мл) с получением 186,1 мг (68%) указанного в заголовке соединения в качестве исходного соединения. Обработкой исходного соединения (186 мг, 0,43 ммоль, 1 экв.) водным раствором гидроксида калия (850,3 мкл, 0,5 М, 0,43 ммоль, 1 экв.) получали 200,9 мг (99%) указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка.
Н ЯМР (ДМСО-Й6) δ 9,19 (с, 1Н), 9,15 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 8,79 (д, 1=3,1 Гц, 1Н), 8,53 (дд, 1=4,9,
- 63 015937
1,9 Гц, 1Н), 8,36 (дт, 1=7,9, 1,9 Гц, 1Н), 7,48-7,35 (м, 2Н), 7,29-1,21 (м, 1Н), 7,20-7,07 (м, 2Н), 6,94 (д, 1=9 Гц, 1Н), 6,48 (дд, 1=9, 3 Гц, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 3,75 (с, 3Н).
ВЭЖХ (тах р1о!) 98%; К! 4,03 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 438,7, (Е8-): 436,2,
СНИ анализ: вычислено: С 50,54%, Н 3,64%, N 14,03%; найдено: С 50,49%, Н 3,59%, N 13,94%.
Пример 66. 4-Циано-И-{3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}бензолсульфонамид (66), калиевая соль (схема 1)
Следуя методике Ь, соединение примера 66 получали из И-(3-хлорхиноксалин-2-ил)-4цианобензолсульфонамида (200 мг, 0,58 ммоль, 1 экв.) и 2,5-диметоксианилина (97,8 мг, 0,64 ммоль,
1,1 экв.) в Е!ОН (3 мл) с получением 196,5 мг (73%) указанного в заголовке соединения в качестве исходного соединения. Обработкой исходного соединения (80 мг, 0,17 ммоль, 1 экв.) водным раствором гидроксида калия (346,7 мкл, 0,5 М, 0,17 ммоль, 1 экв.) получали 87,8 мг (100%) указанного в заголовке соединения в виде желтого рыхлого твердого вещества.
'|| ЯМР (ДМСОЧ) δ 9,18 (с, 1Н), 8,78 (д, 1=3 Гц, 1Н), 8,17 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,86 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,45-7,35 (м, 1Н), 7,28-7,18 (м, 1Н), 7,17-7,06 (м, 2Н), 6,95 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 6,49 (дд, 1=8,7, 3 Гц, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 3,75 (с, 3Н).
ВЭЖХ (тах р1о!) 98,51%; К! 4,77 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 4,62, (Е8-): 460,3.
Пример 67. И-{3-[(3,5-Диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}метансульфонамид (67), калиевая соль (схема 1)
Следуя методике Ь, соединение примера 67 получали из И-(3-хлорхиноксалин-2ил)метансульфонамида (100 мг, 0,39 ммоль, 1 экв.) и 3,5-диметоксианилина (65,4 мг, 0,43 ммоль, 1,1 экв.) в Е!ОН (1,5 мл) с получением 86,8 мг (60%) указанного в заголовке соединения в качестве исходного соединения. Обработкой исходного соединения (86,8 мг, 0,23 ммоль, 1 экв.) водным раствором гидроксида калия (0,46 мл, 0,5 М, 0,23 ммоль, 1 экв.) получали 91,5 мг (96%) указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка.
'Н ЯМР (ДМСО-Й6) δ 8,81 (с, 1Н), 7,44 (дд, 1=7,5, 1,5 Гц, 1Н), 7,35 (дд, 1=7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,30 (д, 1=1,5 Гц, 2Н), 7,23-7,08 (м, 2Н), 6,12 (т, 1=2,3 Гц, 1Н), 3,77 (с, 6Н), 3,06 (с, 3Н).
ВЭЖХ (тах р1о!) 96%; К! 3,96 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 375,2, (Е8-): 373,3.
Пример 68. И-{3-[(2,5-Диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}метансульфонамид (68), калиевая соль (схема 1)
о
Следуя методике Ь, соединение примера 68 получали из И-(3-хлорхиноксалин-2ил)метансульфонамида (100 мг, 0,39 ммоль, 1 экв.) и 2,5-диметоксианилина (65,4 мг, 0,43 ммоль,
1,10 экв.) в Е!ОН (1,5 мл) с получением 87,7 мг (60%) указанного в заголовке соединения в качестве исходного соединения. Обработкой исходного соединения (87,7 мг, 0,23 ммоль, 1 экв.) водным раствором гидроксида калия (0,47 мл, 0,5 М, 0,23 ммоль, 1 экв.) получали 92 мг (95%) указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка.
- 64 015937 1Н ЯМР (ДМСО-46) δ 9,26 (с, 1Н), 8,84 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,46 (дд, 1=7,6, 1,1 Гц, 1Н), 7,42-7,25 (м, 1Н), 7,23-7,05 (м, 2Н), 6,93 (д, 1=9 Гц, 1Н), 6,48 (дд, 1=9, 3 Гц, 1Н), 3,85 (с, 3н), 3,77 (с, 3Н), 3,06 (с, 3Н).
ВЭЖХ (тах ρΐοί) 95%; Κί 4,12 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 375,3, (Е8-): 373,2.
Пример 69. №{3-[(3-Метоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}метансульфонамид (69), калиевая соль (схема 1)
Следуя методике Ь,
получали из №(3-хлорхиноксалин-2ил)метансульфонамида (30 мг, 0,12 ммоль, 1 экв.) и метаанизидина (14,4 мкл, 0,13 ммоль, 1,1 экв.) в Е1ОН (1,0 мл) с получением 25 мг (62%) указанного в заголовке соединения в качестве исходного соединения. Обработкой исходного соединения (25 мг, 0,07 ммоль, 1 экв.) водным раствором гидроксида калия (145 мкл, 0,5 М; 0,07 ммоль, 1 экв.) получали 26,9 мг (97%) указанного в заголовке соединения в ви де желтого порошка.
1Н ЯМР (ДМСО-46) δ 8,83 (с, 1Н), 7,84 (т, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,50-7,39 (м, 2Н), 7,34 (дд, 1=7,9, 1,9 Гц, 1Н), 7,27-7,06 (м, 3Н), 6,55 (дд, 1=7,5, 1,8 Гц, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 3,06 (с, 3Н).
ВЭЖХ (тах ρΐοί) 99,54%; Κί 3,65 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 345,2, (Е8-): 343,2.
Пример 70. 4-Метокси-Ы-{3-[(3-метоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}бензолсульфонамид (70), калиевая соль (схема 1)
Следуя методике Ь, соединение примера 70 получали из №(3-хлорхиноксалин-2-ил)-4метоксибензолсульфонамида (200 мг, 0,57 ммоль, 1 экв.) и метаанизидина (0,07 мл, 0,63 ммоль, 1,10 экв.) в ЕЮН (3,0 мл) с получением 162 мг (65%) указанного в заголовке соединения в качестве исходного соединения. Обработкой исходного соединения (162 мг, 0,37 ммоль, 1 экв.) водным раствором гидроксида калия (0,74 мл, 0,5 М, 0,37 ммоль, 1 экв.) получали 171 мг (97%) указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества.
'И ЯМР (ДМСО-46) δ 8,80 (с, 1Н), 8,01-7,96 (м, 2Н), 7,84 (т, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,45-7,38 (м, 2Н), 7,297,06 (м, 4Н), 6,91-6,87 (м, 2Н), 6,54 (дд, 1=1,8, 7,9 Гц, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 3,73 (с, 3Н).
ВЭЖХ (тах ρΐοί) 99%; Κί 4,77 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 437,2, (Е8-): 435,2.
Пример 71. 4-Бром-№{3-[(3-метоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}бензолсульфонамид (71), калиевая соль (схема 1)
Следуя методике Ь, соединение примера 71 получали из 4-бром-№(3-хлорхиноксалин-2ил)бензолсульфонамида (200 мг, 0,5 ммоль, 1 экв.) и метаанизидина (61,78 мкл, 0,55 ммоль, 1,10 экв.) в ЕЮН (3,0 мл) с получением 178 мг (73%) указанного в заголовке соединения в качестве исходного соединения. Обработкой исходного соединения (178 мг, 0,37 ммоль, 1 экв.) водным раствором гидроксида калия (733,47 мкл, 0,5 М, 0,37 ммоль, 1 экв.) получали 183 мг (95%) указанного в заголовке соединения в
- 65 015937 виде бежевого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 8,76 (с, 1Н), 7,98-7,95 (м, 2Н), 7,84-7,83 (м, 1Н), 7,59-7,56 (м, 2Н), 7,47-7,39 (м, 2Н), 7,29-7,09 (м, 4Н), 6,57-6,53 (м, 1Н), 3,79 (с, 3Н).
ВЭЖХ (тах р1о!) 98%; Я! 4,78 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 487,2, (Е8-): 485,2.
Пример 72. 4-Бром-№{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}бензолсульфонамид (72), калиевая соль (схема 1)
Следуя методике Ь, соединение примера 72 получали из 4-бром-Ы-(3-хлорхиноксалин-2ил)бензолсульфонамида (200 мг, 0,5 ммоль, 1 экв.) и 3,5-диметоксианилина (84,53 мг, 0,55 ммоль,
1,10 экв.) в Е!ОН (3,0 мл) с получением 176 мг (68%) указанного в заголовке соединения в качестве исходного соединения. Обработкой исходного соединения (176 мг, 0,34 ммоль, 1 экв.) водным раствором гидроксида калия (683 мкл, 0,5 М, 0,34 ммоль, 1 экв.) получали 176 мг (93%) указанного в заголовке со единения в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-Й6) δ 8,74 (с, 1Н), 7,96 (дт, 1=1,9, 8,3 Гц, 2Н), 7,57 (дт, 1=1,9, 8,3 Гц, 2Н), 7,42-7,38 (м, 1Н), 7,31-7,26 (м, 3Н), 7,18-7,09 (м, 2Н), 6,13-6,12 (м, 1Н), 3,77 (с, 3Н).
ВЭЖХ (тах р1о!) 97%; Я! 4,82 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 515,3, (Е8-): 513,2.
Пример 73. №{3-[(2,5-Диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-4-(трифторметил)бензолсульфонамид (73), калиевая соль (схема 1)
Следуя методике Ь, соединение примера 73 получали из №(3-хлорхиноксалин-2-ил)-4(трифторметил)бензолсульфонамида (100 мг, 0,26 ммоль, 1 экв.) и 2,5-диметоксианилина (43,5 мг, 0,28 ммоль, 1,1 экв.) в Е!ОН (2,0 мл) с получением 108,1 мг (83%) указанного в заголовке соединения в качестве исходного соединения. Обработкой исходного соединения (101,70 мг, 0,20 ммоль, 1 экв.) водным раствором гидроксида калия (403,2 мкл, 0,5 М, 0,20 ммоль, 1 экв.) получали 101,4 мг (99%) указан ного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-Й6) δ 9,22 (с, 1Н), 8,81 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 8,24 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,78 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,46-7,41 (м, 1Н), 7,30-7,25 (м, 1Н), 7,20-7,10 (м, 2Н), 6,96 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 6,50 (дд, 1=9,1, 3,0 Гц, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 3,76 (с, 3Н).
ВЭЖХ (тах р1о!) 98%; Я! 5,21 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 505,4, (Е8-): 503,4.
Пример 74. №{3-[(3,5-Диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-4-йодбензолсульфонамид (74), калиевая соль (схема 1)
Следуя методике Ь, соединение примера 74 получали из №(3-хлорхиноксалин-2-ил)-4йодбензолсульфонамида (100 мг, 0,22 ммоль, 1 экв.) и 3,5-диметоксианилина (37,8 мг, 0,25 ммоль,
1,1 экв.) в Е!ОН (2,0 мл) с получением 95,2 мг (75%) указанного в заголовке соединения в качестве исходного соединения. Обработкой исходного соединения (74,2 мг, 0,13 ммоль, 1 экв.) водным раствором
- 66 015937 гидроксида калия (263,9 мкл, 0,5 М, 0,13 ммоль, 1 экв.) получали 78,1 мг (98%) указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка.
1Н ЯМР (ДМСО-46) δ 8,76 (с, 1Н), 7,84-7,73 (м, 4Н), 7,44-7,39 (м, 1Н), 7,34-7,24 (м, 3Н), 7,21-7,09 (м, 2Н), 6,14 (т, 1=2,2 Гц, 1Н), 3,78 (с, 6Н).
ВЭЖХ (тах ρΐοΐ) 98%; Βΐ 5,09 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 563,3, (Е8-): 561,2.
Пример 75. Ы-{3-[(2,5-Диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-4-йодбензолсульфонамид (75), калиевая соль (схема 1)
Следуя методике Ь, соединение примера 75 получали из Ы-(3-хлорхиноксалин-2-ил)-4йодбензолсульфонамида (100 мг, 0,22 ммоль, 1 экв.) и 2,5-диметоксианилина (37,8 мг, 0,25 ммоль,
1,1 экв.) в ЕЮН (2,0 мл) с получением 100,4 мг (80%) указанного в заголовке соединения в качестве исходного соединения. Обработкой исходного соединения (98 мг, 0,17 ммоль, 1 экв.) водным раствором гидроксида калия (348,5 мкл, 0,5 М, 0,17 ммоль, 1 экв.) получали 103,5 мг (99%) указанного в заголовке соединения в виде оранжевого порошка.
1Н ЯМР (ДМСО-46) δ 9,21 (с, 1Н), 8,80 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 7,84-7,73 (м, 4Н), 7,45-7,40 (м, 1Н), 7,307,25 (м, 1Н), 7,20-7,09 (м, 2Н), 6,95 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 6,49 (дд, 1=8,6, 3,0 Гц, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 3,76 (с, 3Н).
ВЭЖХ (тах ρΐοΐ) 98%; Βΐ 5,20 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 563,2, (Е8-): 561,3.
Пример 76. 4,5-Дихлор-Ы-{3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}тиофен-2-сульфонамид (76), калиевая соль (схема 1)
α
Следуя методике Ь, соединение примера 76 получали из 4,5-дихлор-Ы-(3-хлорхиноксалин-2ил)тиофен-2-сульфонамида (100 мг, 0,25 ммоль, 1 экв.) и 2,5-диметоксианилина (42,7 мг, 0,28 ммоль,
1,1 экв.) в ЕЮН (2 мл) с получением 96 мг (74%) указанного в заголовке соединения в качестве исходного соединения. Обработкой исходного соединения (96 мг, 0,19 ммоль, 1 экв.) водным раствором гидроксида калия (375,4 мкл, 0,5 М, 0,19 ммоль; 1 экв.) получали 108 мг (100%) указанного в заголовке соеди нения в виде желтого порошка.
1Н ЯМР (ДМСО-46) δ 9,07 (с, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 7,66-7,53 (м, 3Н), 7,30-7,28 (м, 2Н), 6,97 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,54-6,51 (м, 1Н), 3,86 (с, 3Н), 3,76 (с, 3Н).
ВЭЖХ (тах ρΐοΐ) 99%; Βΐ 5,34 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 511,1, (Е8-): 509,3.
Пример 77. 4-Ацетил-Ы-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}бензолсульфонамид (77), калиевая соль (схема 1)
о
Следуя методике Ь, соединение примера 77 ил)бензолсульфонамида (100 мг, 0,28 ммоль, 1 экв.) получали из 4-ацетил-Ы-(3-хлорхиноксалин-2и 3,5-диметоксианилина (46,6 мг, 0,30 ммоль,
- 67 015937
1,1 экв.) в Е!ОН (2 мл) с получением 90 мг (68%) указанного в заголовке соединения в качестве исходного соединения. Обработкой исходного соединения (90 мг, 0,19 ммоль, 1 экв.) водным раствором гидроксида калия (376,1 мкл, 0,5 М, 0,19 ммоль, 1 экв.) получали 100 мг (100%) указанного в заголовке соеди нения в виде желтого порошка.
1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 8,76 (с, 1Н), 8,14 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,95 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,41-7,38 (м, 1Н), 7,31 (д, 1=2,2 Гц, 2Н), 7,27-7,24 (м, 1Н), 7,17-7,08 (м, 2н), 6,14-6,12 (м, 1Н), 3,77 (с, 6Н), 2,55 (с, 3н).
ВЭЖХ (тах р1о!) 94%; К! 4,53 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 479,3, (Е8-): 477,3.
Пример 78. 4-Ацетил-№{3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}бензолсульфонамид (78), калиевая соль (схема 1)
Следуя методике Ь, соединение примера 78 получали из 4-ацетил-№(3-хлорхиноксалин-2ил)бензолсульфонамида (100 мг, 0,28 ммоль, 1 экв.) и 2,5-диметоксианилина (46,6 мг; 0,30 ммоль;
1,1 экв.) в Е!ОН (2,0 мл) с получением 78 мг (59%) указанного в заголовке соединения в качестве исходного соединения. Обработкой исходного соединения (78 мг; 0,16 ммоль, 1 экв.) водным раствором гидроксида калия (326 мкл, 0,5 М, 0,16 ммоль, 1 экв.) получали 81 мг (96%) указанного в заголовке соединения в виде бежевого порошка.
1Н ЯМР (ДМСО-бб) δ 9,22 (с, 1Н), 8,80 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 8,13 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,96 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,43-7,39 (м, 1Н), 7,27-7,24 (м, 1н), 7,17-7,08 (м, 2Н), 6,95 (д, 1= 9,0 Гц, 1Н), 6,50-6,46 (м, 1Н), 3,88 (с, 3н), 3,75 (с, 3Н), 2,56 (с, 3Н).
ВЭЖХ (тах р1о!) 93%; К! 4,62 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 479,4, (Е8-): 477,3.
Пример 7 9. Метил-3-{4-[({3-[(3,5-диметоксифенил )амино]хиноксалин-2-ил } амино)сульфонил]фенил}пропаноат (79) (схема 1)
Следуя методике Ь, соединение примера 79 получали из метил-3-(4-{[(3-хлорхиноксалин-2ил)амино] сульфонил} фенил)пропаноата (270 мг, 0,67 ммоль, 1 экв.) и 3,5-диметоксианилина (112,1 мг, 0,73 ммоль, 1,1 экв.) в МеОН (3,0 мл) с получением 192,8 мг (55%) указанного в заголовке соединения в качестве исходного соединения (желтый порошок).
1Н ЯМР (ДМСО-бб) δ 12,21 (ушир.с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,02 (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 7,95-7,8 (м, 1Н), 7,657,20 (м, 7Н), 6,23 (т, 1=2,2 Гц, 1Н), 3,75 (с, 6Н), 3,54 (с, 3Н), 2,91 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,66 (т, 2Н).
ВЭЖХ (тах р1о!) 96%; К! 4,56 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 523,4; (Е8-): 521,4.
- 68 015937
Пример 80. 5-Хлор-№{3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ид}-1,3-диметил-1Н-пиразол-
4-сульфонамид (80), калиевая соль (схема 1)
Следуя методике Ь, соединение примера 80 получали из 5-хлор-^(3-хлорхиноксалин-2-ил)-1,3диметил-1Н-пиразол-4-сульфонамида (100 мг, 0,27 ммоль, 1 экв.) и 2,5-диметоксианилина (45,3 мг, 0,30 ммоль, 1,1 экв.) в ЕЮН (1,5 мл) с получением 88,1 мг (67%) указанного в заголовке соединения в качестве исходного соединения. Обработкой исходного соединения (88,1 мг, 0,18 ммоль, 1 экв.) водным раствором гидроксида калия (0,36 мл, 0,5 М, 0,18 ммоль, 1 экв.) получали 92 мг (97%) указанного в заго ловке соединения в виде зеленоватого порошка.
1Н ЯМР (ДМСО-йб) δ 9,22 (с, 1Н), 8,78 (д, 1=3 Гц, 1Н), 7,41 (дд, 1=7,1, 2,9 Гц, 1Н), 7,23 (дд, 1=7,6,
2,2 Гц, 1Н), 7,17-7,05 (м, 2Н), 6,93 (д, 1=9 Гц, 1Н), 6,48 (дд, 1=8,6, 3 Гц, 1Н), 3,86 (с, 3Н), 3,75 (с, 3Н), 3,64 (с, 3Н), 2,44 (с, 3Н).
ВЭЖХ (тах ρΐοΐ) 98%; К 4,43 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 489,4; (Е8-): 487,5.
Пример 81. 5-Хлор-^{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-1,3-диметил-1Н-пиразол-
4-сульфонамид (81), калиевая соль (схема 1)
Следуя методике Ь, соединение примера 81 получали из 5-хлор-№(3-хлорхиноксалин-2-ил)-1,3диметил-1Н-пиразол-4-сульфонамида (100 мг, 0,27 ммоль, 1 экв.) и 3,5-диметоксианилина (45,3 мг, 0,30 ммоль, 1,1 экв.) в ЕЮН (1,5 мл) с получением 93,1 мг (71%) указанного в заголовке соединения в качестве исходного соединения. Обработкой исходного соединения (93,1 мг, 0,19 ммоль, 1 экв.) водным раствором гидроксида калия (380,8 мкл, 0,5 М, 0,19 ммоль, 1 экв.) получали 100 мг (99%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-Й6) δ 8,77 (с, 1Н), 7,39 (дд, 1=7,2, 2,0 Гц, 1Н), 7,29 (д, 1=2,3 Гц, 2Н), 7,23 (д, 1=7,9, 2,7 Гц, 1Н), 7,15-7,05 (м, 2Н), 6,13 (т, 1=2,2 Гц, 1Н), 3,77 (с, 6Н), 3,64 (с, 3Н), 2,45 (с, 3Н).
ВЭЖХ (тах ρΐοΐ) 94%; К 4,30 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 489,3; (Е8-): 487,3.
Пример 82. №{3-[(3,5-Диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-4-метилбензолсульфонамид (82), калиевая соль (схема 1)
Следуя методике Ь, соединение примера 82 получали из №(3-хлорхиноксалин-2-ил)-4метилбензолсульфонамида (100 мг, 0,30 ммоль, 1 экв.) и 3,5-диметоксианилина (50,5 мг, 0,33 ммоль,
1,1 экв.) в ЕЮН (2,0 мл) с получением 113,9 мг (84%) указанного в заголовке соединения в качестве исходного соединения. Обработкой исходного соединения (84,5 мг, 0,19 ммоль, 1 экв.) водным раствором гидроксида калия (375,1 мкл, 0,5 М, 0,19 ммоль, 1 экв.) получали 85,3 мг (100%) указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка.
1Н ЯМР (ДМСО-Й6) δ 8,80 (с, 1Н), 7,93 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,39 (дд, 1=7,8, 1,7 Гц, 1Н), 7,30 (д, 1=1,8 Гц, 2Н), 7,26 (дд, 1=1,1, 1,7 Гц, 1Н), 7,20-7,13 (м, 4Н), 6,13 (т, 1=2,3 Гц, 1Н), 3,78 (с, 6Н), 2,28 (с, 3Н).
ВЭЖХ (тах ρΐοΐ) 97%; К 4,64 мин.
- 69 015937
ЖХ/МС: (Е8+): 451,4, (Е8-): 449,3.
Пример 83. №{3-[(3,5-Диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-3-метилбензолсульфонамид (83), калиевая соль (схема 1)
Следуя методике Ь, соединение примера 83 получали из №(3-хлорхиноксалин-2-ил)-3метилбензолсульфонамида (100 мг, 0,30 ммоль, 1 экв.) и 3,5-диметоксианилина (50,5 мг, 0,33 ммоль,
1,1 экв.) в Е!ОН (2,0 мл) с получением 102,1 мг (76%) указанного в заголовке соединения в качестве исходного соединения. Обработкой исходного соединения (91,4 мг, 0,20 ммоль, 1 экв.) водным раствором гидроксида калия (405,7 мкл; 0,5 М; 0,20 ммоль; 1 экв.) получали 100,3 мг (100%) указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка.
1Н ЯМР (ДМСО-д6) δ 8,80 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,82 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,40 (дд, 1=7,6, 1,5 Гц, 1Н), 7,30 (д, 1=2,2 Гц, 2н), 7,26 (т, 1=1,1 Гц, 2Н), 7,20-7,06 (м, 3Н), 6,13 (т, 1=2,2 Гц, 1Н), 3,78 (с, 6Н), 2,34 (с, 3Н).
ВЭЖХ (тах р1о!) 99%; К! 4,63 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 451,4, (Е8-): 449,4.
Пример 84. 5-Бром^-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}тиофен-2-сульфонамид (84), калиевая соль (схема 1)
Вг
Следуя методике Ь, соединение примера 84 получали из 5-бром-№(3-хлорхиноксалин-2-ил)тиофен2-сульфонамида (230 мг, 0,57 ммоль, 1 экв.) и 3,5-диметоксианилина (95,8 мг, 0,63 ммоль, 1,1 экв.) в Е!ОН (4,0 мл) с получением 238 мг (80%) указанного в заголовке соединения в качестве исходного соединения. Обработкой исходного соединения (35 мг, 0,07 ммоль, 1 экв.) водным раствором гидроксида калия (134,2 мкл, 0,5 М, 0,07 ммоль, 1 экв.) получали 36 мг (96%) указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка.
1Н ЯМР (ДМСО-д6) δ 8,65 (с, 1Н), 7,51-7,46 (м, 3Н), 7,32-7,17 (м, 4Н), 7,10-7,09 (м, 1Н), 6,14-6,13 (м, 1Н), 3,76 (с, 6Н).
ВЭЖХ (тах р1о!) 95%; К! 5,09 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 523,2, (Е8-): 521,1.
Пример 85. №{3-[(3,5-Диметоксифенил)амино]пиридо[2,3-Ь]пиразин-2-ил}бензолсульфонамид (85), калиевая соль (схема 1)
Следуя методике Ь, соединение примера 85 получали из №(3-хлорпиридо[2,3-Ь]пиразин-2ил)бензолсульфонамида (100 мг, 0,31 ммоль, 1 экв.) и 3,5-диметоксианилина (52,5 мг, 0,34 ммоль,
1,1 экв.) в Е!ОН (2 мл) с получением 74 мг (54%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. Обработкой исходного соединения (63,1 мг, 0,14 ммоль, 1 экв.) водным раствором гидроксида калия (288,5 мкл, 0,5 М, 0,14 ммоль, 1 экв.) получали 67,3 мг (98%) указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка.
1Н ЯМР (ДМСО-д6) δ 8,98 (с, 1Н), 8,33 (м, 1Н), 8,12-8,05 (м, 2Н), 7,94 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,45-7,40 (м, 3Н), 7,32 (д, 1=1,9 Гц, 2Н), 7,23 (дд, 1=7,9, 4,9 Гц, 1Н), 6,20 (м, 1Н), 3,78 (с, 6н).
ВЭЖХ (тах р1о!) 100%; К! 3,54 мин.
- 70 015937
ЖХ/МС: (Е8+): 438,4, (Е8-): 436,3.
Пример 86. ^-{3-[(2,5-Диметоксифенил)амино]пиридо[2,3-Ь]пиразин-2-ил}бензолсульфонамид (86) (схема 1)
Следуя методике Ь, соединение примера 86 получали из №(2-хлорпиридо[2,3-Ь]пиразин-2ил)бензолсульфонамида (73,6 мг, 0,23 ммоль, 1 экв.) и 2,5-диметоксианилина (38,7 мг, 0,25 ммоль;
1,1 экв.) в Е!ОН (1 мл) с получением 53,5 мг (53%) указанного в заголовке соединения в качестве исходного соединения (желтое твердое вещество).
1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 14,89 (ушир.с, 1Н), 9,46 (синглет, 1Н), 8,58 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 8,34 (дд, 1=7,9,
1,1 Гц, 1Н), 8,29 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 8,10 (дд, 1=7,3, 2,1 Гц, 2Н), 7,55-7,49 (м, 3Н), 7,46 (дд, 1=6,1, 7,9 Гц, 1Н), 7,01 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 6,63 (дд, 1=9,1, 3,0 Гц, 1Н), 3,84 (с, 3Н), 3,77 (с, 3Н).
ВЭЖХ (тах ρΐο!) 97%; К! 3,73 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 438,3, (Е8-): 436,1.
Пример 87. ^-{2-[(2,5-Диметоксифенил)амино]пиридо[3,4-Ь]пиразин-3-ил}бензолсульфонамид (87) (схема 1)
Следуя методике Ь, соединение примера 87 получали из №(2-хлорпиридо[3,4-Ь]пиразин-3ил)бензолсульфонамида (17,3 мг, 0,05 ммоль, 1 экв.) и 2,5-диметоксианилина (9,1 мг, 0,06 ммоль,
1,1 экв.) в Е!ОН (0,3 мл) с получением 12,5 мг (53%) указанного в заголовке соединения в качестве исходного соединения (желтое твердое вещество).
1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 14,43 (ушир.с, 1Н), 9,47 (с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,55 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 8,27 (д, 1=6,4 Гц, 1Н), 8,06-8,01 (м, 2Н), 7,54-7,48 (м, 4Н), 7,02 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 6,63 (дд, 1=9,0, 2,8 Гц, 1Н), 3,86 (с, 3Н), 3,77 (с, 3Н).
ВЭЖХ (тах ρ1ο!) 85%; К! 3,17 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 438,3, (Е8-): 436,2.
Пример 88. №{7-Хлор-3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}бензолсульфонамид (88), калиевая соль (схема 1)
Следуя методике Ь, соединение примера 88 получали из №(3,7-дихлорхиноксалин-2ил)бензолсульфонамида (50 мг, 0,14 ммоль, 1 экв.) и 3,5-диметоксианилина (23,8 мг, 0,16 ммоль, 1,1 экв.) в Е!ОН (0,75 мл) с получением 38,6 мг (58%) указанного в заголовке соединения в качестве исходного соединения. Обработкой исходного соединения (38,6 мг, 0,08 ммоль, 1 экв.) водным раствором гидроксида калия (163,9 мкл; 0,50 М; 0,08 ммоль; 1 экв.) получали 38,6 мг (93%) указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка.
1Н ЯМР (ДМСО-бе) δ 8,85 (с, 1Н), 8,10-7,95 (м, 2Н), 7,50-6,95 (м, 8Н), 6,18-6,10 (м, 1Н), 3,76 (с, 6Н).
ВЭЖХ (тах ρ1ο!) 98%; К! 4,69 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 471,4, (Е8-): 469,2.
- 71 015937
Пример 89. Метил-5-[({3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}амино)сульфонил]-4метилтиофен-2-карбоксилат (89), калиевая соль (схема 1)
Следуя методике Ь, соединение примера 89 получали из метил-5-{[(3-хлорхиноксалин-2ил)амино]сульфонил}-4-метилтиофен-2-карбоксилата (100 мг; 0,25 ммоль; 1 экв.) и
2,5-диметоксианилина (42,35 мг; 0,28 ммоль; 1,1 экв.) в Е!ОН (2 мл) с получением 105,1 мг (81%) указанного в заголовке соединения в качестве исходного соединения. Обработкой исходного соединения (30,80 мг; 0,06 ммоль; 1 экв.) водным раствором гидроксида калия (118,43 мкл; 0,50 М; 0,06 ммоль; 1 экв.) получали 33,6 мг (100%) указанного в заголовке соединения в виде желтовато-зеленоватого порошка.
1Н ЯМР (ДМСО-46) 5 9,18 (с, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 7,52-7,44 (м, 2Н), 7,25-7,15 (м, 3Н), 6,97 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 6,51 (дд, 1=9,0, 2,3 Гц, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 3,81 (с, 3Н), 3,77 (с, 3Н), 2,41 (с, 3Н).
ВЭЖХ (тах ρΐοΐ) 91%; Κΐ 5,06 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 515,3, (Е8-): 513,3.
Пример 90. Метил-5-[({3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}амино)сульфонил]-1метил-1Н-пиррол-2-карбоксилат (90) (схема 1)
Следуя методике Ь, соединение примера 90 получали из метил-5-{[(3-хлорхиноксалин-2ил)амино]сульфонил}-1-метил-1Н-пиррол-2-карбоксилата (200 мг; 0,53 ммоль; 1 экв.) и
2,5-диметоксианилина (88,49 мг, 0,58 ммоль; 1,1 экв.) в МеОН (4 мл) с получением 188,8 мг (72%) указанного в заголовке соединения в виде зеленого порошка.
1Н ЯМР (ДМСО-46) 5 12,2 6 (ушир.с, 1Н), 9,19 (с, 1Н), 8,57 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 7,96 (ушир.д, 1=6,7 Гц, 1Н), 7,88 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,65-7,59 (м, 1Н), 7,43-7,32 (м, 2Н), 7,29 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,01 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 6,61 (дд, 1=8,7, 3,0 Гц, 1Н), 3,90 (с, 3Н), 3,85 (с, 3Н), 3,77 (с, 6Н).
ВЭЖХ (тах ρΐοΐ) 99%; Κΐ 4,44 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 498,6, (Е8-): 496,4.
Пример 91. Метил-5-[({3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}амино)сульфонил]-1метил-1Н-пиррол-2-карбоксилат (91) (схема 1)
Следуя методике Ь, соединение примера 91 получали из метил-5-{[(3-хлорхиноксалин-2ил)амино]сульфонил}-1-метил-1Н-пиррол-2-карбоксилата (200 мг; 0,53 ммоль; 1 экв.) и
3,5-диметоксианилина (88,49 мг; 0,58 ммоль; 1,1 экв.) в МеОН (4 мл) с получением 181 мг (69%) указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка.
- 72 015937 1Η ЯМР (ДМСО-бб) δ 12,02 (ушир.с, 1Н), 8,89 (с, 1Н), 7,92 (ушир.с, 2Н), 7,59-7,54 (м, 1Н), 7,40-7,33 (ушир.м, 5Н), 6,24 (т, 1=2,2 Гц, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 3,77 (с, 6Н), 3,75 (с, 3Н).
ВЭЖХ (тах ρΐοΐ) 96%; Κΐ 4,35 мин.
ЖХ/МС: (Ε8+): 498,4, (Ε8-): 496,4.
Пример 92. Х-{3-[(2,5-Диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}тиофен-2-сульфонамид (92), калиевая соль (схема 1)
о=в=о ό
Следуя методике Ь, соединение примера 92 получали из Х-(3-хлорхиноксалин-2-ил)тиофен-2сульфонамида (200 мг; 0,61 ммоль; 1 экв.) и 2,5-диметоксианилина (94,03 мг; 0,61 ммоль; 1 экв.) в ΕΐΟΗ (3 мл) с получением 150 мг (55%) указанного в заголовке соединения в качестве исходного соединения (желтый порошок). Обработкой исходного соединения (150 мг; 0,34 ммоль; 1 экв.) водным раствором гидроксида калия (677,94 мкл; 0,5 М; 0,34 ммоль; 1 экв.) получали 163 мг (100%) указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка.
1Η ЯМР (ДМСО-бб) δ 9,16 (с, 1Н), 8,81 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 7,70-7,68 (м, 1Н), 7,57-7,55 (м, 1Н), 7,487,43 (м, 2Н), 7,24-7,14 (м, 2Н), 6,98-6,92 (м, 1Н), 6,94 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 6,48 (дд, 1=3,0, 9,0 Гц, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 3,76 (с, 3Н).
ВЭЖХ (тах ρΐοΐ) 99%; Κΐ 4,49 мин.
ЖХ/МС: (Ε8+): 443,4, (Ε8-): 441,3.
Пример 93. 2-Хлор-Х-{3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-4-фторбензолсульфонамид (93), калиевая соль (схема 1)
I О=8=О
Р
Следуя методике Ь, соединение примера 93 получали из 2-хлор-Ы-(3-хлорхиноксалин-2-ил)-4фторбензолсульфонамида (150 мг; 0,4 ммоль; 1 экв.) и 2,5-диметоксианилина (67,91 мг; 0,44 ммоль;
1,1 экв.) в ΕΐΟΗ (3 мл) с получением 146,8 мг (74%) указанного в заголовке соединения в качестве исходного соединения (желтый порошок). Обработкой исходного соединения (137,5 мг; 0,28 ммоль; 1 экв.) водным раствором гидроксида калия (562,46 мкл; 0,50 М; 0,28 ммоль; 1 экв.) получали 157,8 мг (100%) указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка.
1Η ЯМР (ДМСО-06) δ 9,26 (с, 1Н), 8,78 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 8,26 (дд, 1=8,3, 6,4 Гц, 1Н), 7,44-7,39 (м, 1Н), 7,34-7,26 (м, 2Н), 7,13-7,02 (м, 3Н), 6,96 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 6,49 (дд, 1=8,9, 3,2 Гц, 1Н), 3,86 (с, 3Н), 3,77 (с, 3Н).
ВЭЖХ (тах ρΐοΐ) 99,5%; Κΐ 4,76 мин.
ЖХ/МС: (Ε8+): 489,4, (Ε8-): 487,4.
Пример 94. 2-Хлор-Х-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-4-фторбензолсульфонамид (94), калиевая соль (схема 1)
- 73 015937
Следуя методике Ь, соединение примера 94 получали из 2-хлор-№(3-хлорхиноксалин-2-ил)-4фторбензолсульфонамида (150 мг; 0,4 ммоль; 1 экв.) и 3,5-диметоксианилина (67,91 мг; 0,44 ммоль; 1,1 экв.) в Е!ОН (3 мл) с получением 145 мг (74%) указанного в заголовке соединения в качестве исходного соединения (желтый порошок). Обработкой исходного соединения (133 мг; 0,27 ммоль; 1 экв.) водным раствором гидроксида калия (544,05 мкл; 0,50 М; 0,27 ммоль; 1 экв.) получали 154,9 мг (100%) указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка.
Н ЯМР (ДМСО-06) δ 8,80 (с, 1Н), 8,28 (дд, 1=9,4, 6,4 Гц, 1Н), 7,43-7,37 (м, 1Н), 7,33-7,26 (м, 4Н),
7,13-7,08 (м, 2Н), 7,05-7,0 (м, 1Н), 6,15 (т, 1=2,3 Гц, 1Н), 3,78 (с, 6Н).
ВЭЖХ (тах ρΐοί) 97%; Κί 4,67 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 489,3, (Е8-): 487,4.
Пример 95. №{3-[(3,5-Диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}пиридин-3-сульфонамид (95), калиевая соль (схема 1) •Ν ΝΗ
0=3=0
Ν
Следуя методике Ь, соединение примера 95 получали из №(3-хлорхиноксалин-2-ил)пиридин-3сульфонамида (150 мг; 0,47 ммоль; 1 экв.) и 3,5-диметоксианилина (78,80 мг; 0,51 ммоль; 1,1 экв.) в Е!ОН (2 мл) с получением 112 мг (55%) указанного в заголовке соединения в качестве исходного соединения (желтый порошок). Обработкой исходного соединения (112 мг; 0,26 ммоль; 1 экв.) водным раствором гидроксида калия (512,02 мкл; 0,50 М; 0,26 ммоль; 1 экв.) получали 120 мг (98,5%) указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка.
1Н ЯМР (ДМСО-06) δ 9,13 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,73 (с, 1Н), 8,52 (дд, 1=1,9, 4,9 Гц, 1Н), 8,37 (дт, 1=1,9,
7,9 Гц, 1Н), 7,44-7,38 (м, 2Н), 7,31 (д, 1=2,3 Гц, 2Н), 7,28-7,24 (м, 1Н), 7,18-7,09 (м, 2Н), 6,13 (т, 1=2,3 Гц,
1Н), 3,77 (с, 6Н).
ВЭЖХ (тах ρΐοί) 99%; Κί 3,94 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 438,4, (Е8-): 436,4.
Пример 96. 3-Циано-№{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-4-фторбензолсульфонамид (96), калиевая соль (схема 1)
о.
.о.
ΝΗ
I
0=3=0
Следуя методике Ь, соединение примера 96 получали из №(3-хлорхиноксалин-2-ил)-3-циано-4фторбензолсульфонамида (541 мг; 1,49 ммоль; 1 экв.) и 3,5-диметоксианилина (251,28 мг; 1,64 ммоль; 1,10 экв.) в Е!ОН (8 мл) с получением 425 мг (59,44%) указанного в заголовке соединения в качестве исходного соединения (желтый порошок). Обработкой исходного соединения (100 мг; 0,21 ммоль; 1 экв.) водным раствором гидроксида калия (417,11 мкл; 0,50 М; 0,21 ммоль; 1 экв.) получали 99 мг (91,71%) указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка.
1Н ЯМР (ДМСО-06) δ 8,71 (ушир.с, 1Н), 8,57 (ушир.д, 1Н), 8,40-8,35 (м, 1Н), 7,57-7,51 (м, 1Н), 7,447,42 (м, 1Н), 7,35-7,30 (ушир.с, 1Н), 7,31 (д, 1=1,9 Гц, 2Н), 7,23-7,16 (м, 2Н), 6,14 (ушир.д, 1Н), 3,76 (с, 6Н).
ВЭЖХ (тах ρΐοί) 95%; Κί 4,48 мин, ЖХ/МС: (Е8+): 480,4, (Е8-): 478,4.
- 74 015937
Пример 97. 3-Циано-Ы-{3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-4-фторбензолсульфонамид (97), калиевая соль (схема 1)
ι
0=3=0
Следуя методике Ь, соединение примера 97 получали из Ы-(3-хлорхиноксалин-2-ил)-3-циано-4фторбензолсульфонамида (84,1 мг; 0,23 ммоль; 1 экв.) и 2,5-диметоксианилина (39,06 мг; 0,26 ммоль;
1,1 экв.) в ЕЮН (2 мл) с получением 88,5 мг (80%) указанного в заголовке соединения в качестве исходного соединения (зеленый порошок). Обработкой исходного соединения (80 мг; 0,17 ммоль; 1 экв.) водным раствором гидроксида калия (333,7 мкл; 0,5 М; 0,17 ммоль; 1 экв.) получали 87,4 мг (100%) указан ного в заголовке соединения в виде зеленого порошка.
1Н ЯМР (ДМСО-бе) δ 9,16 (с, 1Н), 8,79 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 8,56 (дд, 1=6,5, 2,3 Гц, 1Н), 8,43-8,35 (м, 1Н), 7,54 (т, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,45 (дд, 1=7,4, 1,7 Гц, 1Н), 7,31 (дд, 1=7,8, 1,7 Гц, 1Н), 7,24-7,12 (м, 2Н), 6,96 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,50 (дд, 1=8,7, 3,0 Гц, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 3,76 (с, 3Н).
ВЭЖХ (тах ρΐοΐ) 99%; Βΐ 4,59 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 480,4, (Е8-): 478,5.
Пример 98. 6-Хлор-Ы-{ 3- [(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил } пиридин-3-сульфонамид (98), калиевая соль (схема 1)
Следуя методике Ь, соединение примера 98 получали из 6-хлор-Ы-(3-хлорхиноксалин-2ил)пиридин-3-сульфонамида (237 мг; 0,67 ммоль; 1 экв.) и 3,5-диметоксианилина (107,32 мг; 0,70 ммоль; 1,05 экв.) в ЕЮН (6 мл) с получением 59 мг (19%) указанного в заголовке соединения в качестве исходного соединения (желтый порошок). Обработкой исходного соединения (58 мг; 0,12 ммоль; 1 экв.) водным раствором гидроксида калия (245,8 мкл; 0,5 М; 0,12 ммоль; 1 экв.) получали 63 мг (100%) указанно го в заголовке соединения в виде желтого порошка.
1Н ЯМР (ДМСО-бе) δ 8,97 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,41 (дд, 1=8,3, 2,3 Гц, 1Н), 7,54 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,44-7,41 (м, 1Н), 7,31 (д, 1=2,3 Гц, 2Н), 7,31-7,28 (ушир.с, 1Н), 7,21-7,13 (м, 2Н), 6,14-6,13 (м, 1Н), 3,77 (с, 6Н).
ВЭЖХ (тах ρΐοΐ) 95%; Βΐ 4,49 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 472,4, (Е8-): 470,4.
Пример 99. Ν- { 3 - [(3,5 - Диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил }-6-(диметиламино)пиридин-3сульфонамид (99), калиевая соль (схема 1)
Следуя методике Ь, соединение примера 99 получали из Ы-(3-хлорхиноксалин-2-ил)-6(диметиламино)пиридин-3-сульфонамида (150 мг; 0,41 ммоль; 1 экв.) и 3,5-диметоксианилина (69,47 мг; 0,45 ммоль; 1,1 экв.) в ЕЮН (2 мл) с получением 144 мг (73%) указанного в заголовке соединения в каче
- 75 015937 стве исходного соединения (желтый порошок). Обработкой исходного соединения (144 мг; 0,3 ммоль; 1 экв.) водным раствором гидроксида калия (599,32 мкл; 0,5 М; 0,3 ммоль; 1 экв.) получали 142,6 мг (92%) указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка.
1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 8,78 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,10 (дд, 1=9,0, 2,6 Гц, 1Н), 7,41-7,30 (м, 4Н), 7,076,93 (м, 2Н), 6,56 (ушир.д, 1Н), 6,13 (с, 1Н), 3,77 (с, 6Н), 3,01 (с, 6н).
ВЭЖХ (тах р1о!) 98%; К! 3,54 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 481,5, (Е8-): 479,4.
Пример 100. Х-{3-[(3,5-Диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-6-[(3-метоксипропил)амино]пиридин-3-сульфонамид (100), гидрохлоридная соль (схема 1)
Следуя методике Ь, соединение примера 100 получали из Х-(3-хлорхиноксалин-2-ил)-6-[(3метоксипропил)амино]пиридин-3-сульфонамида (100 мг; 0,25 ммоль; 1 экв.) и 3,5-диметоксианилина (41,31 мг; 0,27 ммоль; 1,1 экв.) в ЕЮН (1,5 мл) с получением 79,5 мг (62%) указанного в заголовке соединения в качестве исходного соединения (желтый порошок). Обработкой раствора исходного соединения (79,5 мг; 0,15 ммоль; 1 экв.) в ЭСМ (3 мл) хлористо-водородной кислотой в МеОН (1 мл; 1,25 М; 1,25 ммоль; 8,25 экв.) получали 79,6 мг (94%) указанного в заголовке соединения в виде желтого порош ка.
1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 12,03 (ушир.с, 1Н), 8,93 (с, 1Н), 8,62 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 8,10-7,76 (м, 3Н), 7,637,50 (м, 1Н), 7,47-7,25 (м, 4Н), 6,67 (д, 1=9,4 Гц, 1Н), 6,23 (т, 1=1,9 Гц, 1Н), 3,75 (с, 6Н), 3,40-2,27 (м, 4Н), 3,20 (с, 3Н), 1,82-1,68 (м, 2Н).
ВЭЖХ (тах р1о!) 98%; К! 3,48 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 525,6, (Е8-): 523,6, 1,73 мин, 98,37%.
Пример 101. (101), (схема 1)
Х-{3-[(5-Метокси-2-метилфенил)амино]хиноксалин-2-ил}пиридин-3-сульфонамид
Следуя методике Ь, соединение примера 101 получали из Х-(3-хлорхиноксалин-2-ил)пиридин-3сульфонамида (150 мг; 0,47 ммоль; 1 экв.) и 5-метокси-2-метиланилина (70,57 мг; 0,51 ммоль; 1,1 экв.) в Е!ОН (2 мл) с получением 87 мг (44%) указанного в заголовке соединения в качестве исходного соединения (желтый порошок).
1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 12,65 (ушир.с, 1Н), 9,23 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 8,83-8,81 (м, 1Н), 8,71 (ушир.с, 1Н), 8,48-8,44 (м, 1Н), 7,96-7,91 (м, 2н), 7,67-7,62 (м, 1Н), 7,55-7,52 (м, 1Н), 7,41-7,32 (м, 2Н), 7,13 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,66-6,63 (м, 1Н), 3,75 (с, 3Н), 2,05 (с, 3Н).
ВЭЖХ (тах р1о!) 99%; К! 3,72 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 422,4, (Е8-): 420,4.
- 76 015937
Пример 102. Ν- { 3 - [(2-Хлор-5-метоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил }-4-цианобензолсульфонамид (102), калиевая соль (схема 1)
ι
0=5=0
N
Следуя методике Ь, соединение примера 102 получали из N-(3-хлорхиноксалин-2-ил)-4цианобензолсульфонамида (150 мг; 0,44 ммоль; 1 экв.) и 2-хлор-5-метоксианилина (75,42 мг; 0,48 ммоль;
1,1 экв.) в Е!ОН (2,50 мл) с получением 72,8 мг (36%) указанного в заголовке соединения в качестве исходного соединения (желтый порошок). Обработкой исходного соединения (55,2 мг; 0,12 ммоль; 1 экв.) водным раствором гидроксида калия (0,24 мл; 0,5 М; 0,12 ммоль; 1 зкв. ) получали 44,4 мг (74%) указан ного в заголовке соединения в виде желтого порошка.
1Н ЯМР (ДМСО-й6) δ 9,35 (с, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 8,18 (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 7,89 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 7,60-7,05 (м, 5Н), 6,61 (дд, 1=8,7, 2,7 Гц, 1Н), 3,82 (с, 3Н).
ВЭЖХ (тах р1о!) 98%; К! 4,64 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 466,3, (Е8-): 464,3, 1,89 мин, 99%.
Пример 103. N-{3-[(2-Хлор-5-метоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил)пиридин-3-сульфонамид (103), калиевая соль (схема 1)
ι
0=8=0
Следуя методике Ь, соединение примера 103 получали из N-(3-хлорхиноксалин-2-ил)пиридин-3сульфонамида (200 мг; 0,62 ммоль; 1 экв.) и 2-хлор-5-метоксианилина (108,09 мг; 0,69 ммоль; 1,1 экв.) в Е!ОН (3 мл) с получением 69 мг (25%) указанного в заголовке соединения в качестве исходного соединения (желтый порошок). Обработкой исходного соединения (69 мг; 0,16 ммоль; 1 экв.) водным раствором гидроксида калия (312,29 мкл; 0,5 М; 0,16 ммоль; 1 экв.) получали 70 мг (93%) указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка.
1Н ЯМР (ДМСО-й6) δ 9,34 (с, 1Н), 9,16 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 8,86 (ушир.с, 1Н), 8,59 (ушир.с, 1Н), 8,38 (дт, 1=1,9, 7,9 Гц, 1Н), 7,51-7,44 (м, 3Н), 7,40 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,25-7,20 (м, 2Н), 6,63-6,59 (м, 1Н), 3,81 (с, 3Н).
ВЭЖХ (тах р1о!) 100%; К! 4,11 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 442,1, (Е8-): 440,2.
Пример 104. N-{3-[(3,5-Диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-6-метоксипиридин-3сульфонамид (104), калиевая соль (схема 1)
Следуя методике Ь, соединение примера 104 получали из N-(3-хлорхиноксалин-2-ил)-6метоксипиридин-3-сульфонамида (228 мг; 0,65 ммоль; 1 экв.) и 3,5-диметоксианилина (109,52 мг;
- 77 015937
0,71 ммоль; 1,1 экв.) в ЕЮН (3 мл) с получением после препаративной ВЭЖХ 46 мг (15%) указанного в заголовке соединения в качестве исходного соединения (желтый порошок). Обработкой исходного соединения (46 мг; 0,1 ммоль; 1 экв.) водным раствором гидроксида калия (196,79 мкл; 0,50 М; 0,1 ммоль; 1 экв.) получали 48 мг (96,5%) указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка.
1Н ЯМР (ДМСО-ά^ δ 8,79 (ушир.д, 2Н), 8,31 (дд, 1=2,3, 8,7 Гц, 1Н), 7,44-7,21 (м, 6Н), 6,84 (ушир.д, 1Н), 6,15 (с, 1Н), 3,85 (с, 3Н), 3,76 (с, 6н).
ВЭЖХ (тах ρίοΐ) 98%; Яΐ 4,38 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 468,4, (Е8-): 466,2.
Пример 105. №{3-[(3,5-Диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3сульфонамид (105) (схема 1)
I о=з=о
Следуя методике Ь, соединение примера 105 получали из М(3-хлорхиноксалин-2-ил)-6метоксипиридин-3-сульфонамида (228 мг; 0,65 ммоль; 1 экв.) и 3,5-диметоксианилина (109,52 мг; 0,71 ммоль; 1,10 экв.) в ЕЮН (3 мл) с получением после препаративной ВЭЖХ 32 мг (12%) указанного в заголовке соединения в качестве исходного соединения (желтый порошок).
1Н ЯМР (ДМСО-бб) δ 8,94 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,93 (дд, 1=2,6, 9,8 Гц, 2Н), 7,58-7,55 (м, 1Н), 7,387,35 (м, 4Н), 6,41 (д, 1=9,8 Гц, 1н), 6,23 (т, 1Н), 3,76 (с, 6Н), 3,15 (с, 2Н).
ВЭЖХ (тах ρίοΐ) 100%; Яΐ 3,60 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 454,3, (Е8-): 452,2.
Пример 106. №{3-[(3,5-Диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-6-метилпиридин-3-сульфонамид (106), калиевая соль (схема 1)
Следуя методике Ь, соединение примера 106 получали из М(3-хлорхиноксалин-2-ил)-6метилпиридин-3-сульфонамида (150 мг; 0,45 ммоль; 1 экв.) и 3,5-диметоксианилина (75,50 мг; 0,49 ммоль; 1,10 экв.) в ЕЮН (2 мл) с получением 110 мг (54%) указанного в заголовке соединения в качестве исходного соединения (желтый порошок). Обработкой исходного соединения (108 мг; 0,24 ммоль; 1 экв.) водным раствором гидроксида калия (0,48 мл; 0,50 М; 0,24 ммоль; 1 экв.) получали 121,6 мг (100%) указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка.
1Н ЯМР (ДМСО-ά^ δ 9,01 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 8,26-8,23 (м, 1Н), 7,41-7,38 (м, 1Н), 7,317,24 (м, 4Н), 7,19-7,09 (м, 2Н), 6,12 (т, 1=2,3 Гц, 1Н), 2,43 (с, 3Н).
ВЭЖХ (тах ρίοΐ) 98%; Яΐ 4,02 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 452,0, (Е8-): 450,2.
- 78 015937
Пример 107. Ν- { 3 - [(3,5 - Днметокснфеннл)амнно]хнноксалнн-2-нл }-4-фтор-2-метнлбензолсульфонамид (107), калиевая соль (схема 1)
Г4Н
0=3=0
Следуя методике Ь, соединение примера 107 получали из Х-(3-хлорхнноксалнн-2-нл)-4-фтор-2метилбензолсульфонамида (100 мг; 0,28 ммоль; 1 экв.) и 3,5-диметоксианилина (43,54 мг; 0,28 ммоль; 1 экв.) в Е!ОН (2 мл) с получением 58 мг (43,5%) указанного в заголовке соединения в качестве исходного соединения (желтый порошок). Обработкой исходного соединения (58 мг; 0,12 ммоль; 1 экв.) водным раствором гидроксида калия (247,59 мкл; 0,50 М; 0,12 ммоль; 1 экв.) получали 58 мг (100%) указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка.
Ή ЯМР (ДМСО-06) δ 8,82 (с, 1Н), 8,13 (дд, 1=6,4, 8,4 Гц, 1Н), 7,34-7,35 (м, 1Н), 7,30 (д, 1=2,3 Гц, 2Н), 7,10-7,02 (м, 4Н), 6,96-6,91 (м, 1Н), 6,13 (т, 1=2,3 Гц, 1Н), 3,77 (с, 6Н), 2,57 (с, 3Н).
ВЭЖХ (тах ρΐοΐ) 99%; К! 5,24 мин.
ЖХ/МС: МС- (Е8+): 469,4, (Е8-): 467,3.
Пример 108. Ν-{ 3 -[(2,5-Диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил }-6-метилпиридин-3-сульфонамид (108), калиевая соль (схема 1)
о.
'Ν ΝΙΗ
0=3=0
Ν
Следуя методике Ь, соединение примера 108 получали из Х-(3-хлорхнноксалнн-2-нл)-6метилпиридин-3-сульфонамида (150 мг; 0,45 ммоль; 1 экв.) и 2,5-диметоксианилина (75,5 мг; 0,49 ммоль; 1,1 экв.) в Е!ОН (2 мл) с получением 104 мг (51%) указанного в заголовке соединения в качестве исходного соединения (зеленый порошок). Обработкой исходного соединения (104 мг;
0,23 ммоль; 1 экв.) водным раствором гидроксида калия (460,68 мкл; 0,50 М; 0,23 ммоль; 1 экв.) получали 114 мг (100%) указанного в заголовке соединения в виде зеленого порошка.
1Н ЯМР (ДМСО-06) δ 9,19 (с, 1Н), 9,02 (с, 1Н), 8,78 (ушир.д, 1Н), 8,25 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,43 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,27-7,12 (м, 4Н), 6,95 (д, 1=8,67 Гц, 1Н), 6,49-6,47 (м, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 3,75 (с, 3Н), 2,44 (с, 3Н).
ВЭЖХ (тах ρΐοΐ) 98%; К! 4,20 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 452,3, (Е8-): 450,6.
Пример 109. 4-Цнано-Х-{3-[(5-метоксн-2-метнлфеннл)амнно]хнноксалнн-2-нл)бензолсульфонамнд (109) (схема 1) 'Ν ΝΗ
0=3=0
Следуя методике Ь, соединение примера 109 получали нз Х-(3-хлорхнноксалнн-2-нл)-4цнанобензолсульфонамнда (536 мг; 1,55 ммоль; 1 экв.) н 5-метоксн-2-метнланнлнна (234,59 мг; 1,71 ммоль; 1,10 экв.) в Е!ОН (10 мл) с получением 417 мг (60%) указанного в заголовке соединения в
- 79 015937 качестве исходного соединения (желтый порошок).
1Н ЯМР (ДМСО-бе) 5 2,04 (с, 3Н), 3,75 (с, 3Н), 6,64 (дд, 1=2,6, 8,3 Гц, 1Н), 7,13 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,37 (м, 2Н), 7,54 (м, 1Н), 7,90 (м, 1Н), 8,02 (м, 1Н), 8,07 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 8,24 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 8,64 (ушир.с, 1Н), 12,70 (ушир.с, 1Н).
ВЭЖХ (тах ρΐοΐ) 99%; Κΐ 4,92 мин.
ЖХ/МС: МС (Е8+): 446,4, (Е8-): 444,2.
Пример 110. №{3-[(5-Метокси-2-метилфенил)амино]хиноксалин-2-ил}-6-метилпиридин-3сульфонамид (110), калиевая соль (схема 1)
I О=5=О
Следуя методике Б, соединение примера 110 получали из №(3-хлорхиноксалин-2-ил)-6метилпиридин-3-сульфонамида (531 мг; 1,59 ммоль; 1 экв.) и 5-метокси-2-метиланилина (326,37 мг; 2,38 ммоль; 1,5 экв.) в Е!ОН (7 мл) с получением 557 мг (80%) указанного в заголовке соединения в качестве исходного соединения. Обработкой исходного соединения (557 мг; 1,28 ммоль; 1 экв.) водным раствором гидроксида калия (2563,78 мкл; 0,50 М; 1,28 ммоль; 1 экв.) получали 598 мг (98%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого порошка.
1Н ЯМР (ДМСО-Й6) 5 9,02 (с, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,25 (дд, 1=9 и 3 Гц, 1Н), 7,42 (дд, 1=9 и 3 Гц, 1Н), 7,30 (м, 2Н), 7,15 (м, 3Н), 6,50 (дд, 1=9 и 3 Гц, 1Н), 3,76 (с, 3Н), 2,55 (с, 3Н), 2,09 (с, 3Н).
ВЭЖХ (тах ρΐοΐ) 99%; Κΐ 3,88 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 436,2, (Е8-): 434,0.
Пример 111. №{3-[(2-Хлор-5-метоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-6-метилпиридин-3сульфонамид (111), калиевая соль (схема 1)
0=3=0
Следуя методике Б, соединение примера 111 получали из №(3-хлорхиноксалин-2-ил)-6метилпиридин-3-сульфонамида (474 мг; 1,42 ммоль; 1 экв.) и 2-хлор-5-метоксианилина (334,7 мг; 2,12 ммоль; 1,5 экв.) в Е!ОН (7 мл) с получением 308 мг (47%) указанного в заголовке соединения в качестве исходного соединения. Обработкой исходного соединения (308 мг; 0,678 ммоль; 1 экв.) водным раствором гидроксида калия (1358 мкл; 0,5 М; 0,678 ммоль; 1 экв.) получали 330 мг (98%) указанного в за головке соединения в виде желтого порошка.
1Н ЯМР (ДМСО-Й6) 5 9,40 (с, 1Н), 9,03 (с, 1Н), 8,92 (с, 1Н), 8,25 (дд, 1=9 и 3 Гц, 1Н), 7,47 (дд, 1=9 и 3 Гц, 1Н), 7,40 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,23 (м, 3Н), 6,59 (дд, 1=9 и 3 Гц, 1Н), 3,76 (с, 3Н), 2,55 (с, 3Н).
ВЭЖХ (тах ρΐοΐ) 99%; Κΐ 4,38 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 456,2, (Е8-): 454,1.
Пример 112. Метил-5-[({3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}амино)сульфонил]пиридин-2-карбоксилат (112) (схема 1)
- 80 015937
Следуя методике Ь, соединение примера 112 получали из метил-5-{[(3-хлорхиноксалин-2ил)амино]сульфонил}пиридин-2-карбоксилата (720 мг; 1,9 ммоль; 1 экв.) и 3,5-диметоксианилина (727,9 мг; 4,75 ммоль; 2,5 экв.) в Е!ОН (5 мл) с получением 650 мг (69%) указанного в заголовке соединения в качестве исходного соединения (желтый порошок).
1Н ЯМР (ДМСО-ф,) δ 9,37 (д, 1=3 Гц, 1Н), 8,98 (м, 1Н), 8,63 (дд, 1=9 и 3 Гц, 1Н), 8,21 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,85 (м, 1Н), 7,59 (м, 1Н), 7,35 (м, 4Н), 6,24 (м, 1Н), 3,90 (с, 3Н), 3,75 (с, 6Н).
ВЭЖХ (тах р1о!) 86%; Я! 4,43 мин.
ЖХ/МС: МС: (Е8+): 496,2, (Е8-): 494,2.
Пример 113. №{3-[(2-Бром-5-метоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-1-метил-1Н-имидазол-4сульфонамид (113) (схема 1)
Следуя методике Ь, соединение примера 113 получали из №(3-хлорхиноксалин-2-ил)-1-метил-1Нимидазол-4-сульфонамида (50 мг; 0,15 ммоль; 1 экв.), 2-бром-5-метоксианилина (31,52 мг; 0,16 ммоль; 1,01 экв.) и гидроксида натрия (20 мкл; 1 М; 0,02 ммоль; 0,13 экв.) в воде (1,50 мл) с получением 21,8 мг (29%) указанного в заголовке соединения в качестве исходного соединения (желтый порошок).
1Н ЯМР (ДМСО-06) δ 11,9 (с, 0,13Н), 9,19 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,10-7,76 (м, 3Н), 7,74-7,20 (м, 5Н), 6,80-6,58 (м, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 3,71 (с, 3Н).
ВЭЖХ (тах р1о!) 99%; Я! 4,32 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 491,2, (Е8-): 489,1.
Пример 114. ^{3-[(3,5-Диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-3-(морфолин-4-илкарбонил)бензолсульфонамид (114), калиевая соль (схема 1)
Следуя методике Ь, соединение примера 114 получали из №(3-хлорхиноксалин-2-ил)-3-(морфолин-
4-илкарбонил)бензолсульфонамида (600 мг; 1,39 ммоль; 1 экв.) и 3,5-диметоксианилина (212,31 мг; 1,39 ммоль; 1 экв.) в Е!ОН (7 мл) с получением 237 мг (31%) указанного в заголовке соединения в качестве исходного соединения. Обработкой исходного соединения (237 мг; 0,43 ммоль; 1 экв.) водным раствором гидроксида калия (862,43 мкл; 0,50 М; 0,43 ммоль; 1 экв.) получали 215 мг (85%) указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка.
1Н ЯМР (ДМСО-ф,) δ 8,78 (с, 1Н), 8,05-8,02 (м, 2Н), 7,49-7,38 (м, 3Н), 7,31 (д, 1=2,3 Гц, 2Н), 7,207,08 (м, 3Н), 6,14-6,12 (м, 1Н), 3,77 (с, 6Н), 3,65-3,10 (м, 8Н).
ВЭЖХ (тах р1о!) 95%; Я! 4,25 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 550,1, (Е8-): 548,2.
- 81 015937
Методика М.
Пример 115. 3-[3-(2,5-Диметоксифениламино)хиноксалин-2-илсульфамоил]бензойная кислота (115)
о.
он
Метил-3-[({3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}амино)сульфонил]бензоат (30 мг,
0,061 ммоль) и гранулы Ν;·ι(.)Ι I (3,6 мг, 0,91 ммоль) растворяли в смеси МеОН и Н2О (1/1, 4 мл) и перемешивали реакционную смесь при к.т. в течение ночи. После подтверждения ТСХ полного расходования исходного сложного эфира реакционную смесь подкисляли 1,5н. НС1, осадок отфильтровывали и сушили в вакууме с получением соединения примера 115 в виде белого твердого вещества (26 мг, 89%).
ВЭЖХ (тах р1о!) 90%; К! 4,15 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 481,1.
Пример 116. 3-[({3-[(3,5-Диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}амино)сульфонил]бензойная кислота (116)
ΌΗ
Следуя общей методике М, соединение примера 116 получали из метил-3-[({3-[(3,5диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}амино)сульфонил]бензоата в смеси МеОН/Н2О (1/1) в присутствии Ν;·ι(.)Ι I (желтое твердое вещество, 10 мг, 15%).
(с, 6Н).
ВЭЖХ (тах р1о!) 93%; К! 4,07 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 481,1.
Пример 117. 4-[({3-[(2,5-Диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}амино)сульфонил]бензойная кислота (117)
Следуя общей методике М, соединение примера 117 получали из метил-4-[({3-[(2,5диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}амино)сульфонил]бензоата в смеси МеОН/Н2О (1/1) в присутствии Ν;·ι(.)Ι I (темно-зеленое твердое вещество, 10 мг, 23%).
ВЭЖХ (тах р1о!) 96%; К! 4,17 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 481,5.
- 82 015937
Пример 118. 4-[({3-[(3,5-Диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}амино)сульфонил]бензойная кислота (118)
Следуя общей методике М, соединение примера 118 получали из метил-4-[({3-[(3,5диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}амино)сульфонил]бензоатг в смеси МеОН/Н2О (1/1) в присутствии ЫаОН (желтое твердое вещество, 10 мг, 15%).
ВЭЖХ (тах ρΐοί) 97%; Κί 4,06 мин.
ЖХ/МС: (Е8+ ): 481,5.
Пример 119. 4-[({3-[(2,5-Диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}амино)сульфонил]бутановая кислота (119)
Следуя общей методике М, соединение примера 119 получали из метил-4-[({3-[(2,5диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}амино)сульфонил]бутаноата в смеси МеОН/Н2О (1/1) в присутствии ЫаОН (темно-зеленое твердое вещество, 10 мг, 30%).
ВЭЖХ (тах ρΐοί) 99%, Κί 3,82 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 447,1.
Пример 120. 4-[({3-[(3,5-Диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}амино)сульфонил]бутановая кислота (120)
Следуя общей методике М, соединение примера 120 получали из метил-4-[({3-[(3,5диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}амино)сульфонил]бутаноата в смеси МеОН/Н2О (1/1) в присутствии ЫаОН (желтое твердое вещество, 10 мг, 20%).
ВЭЖХ (тах ρΐοί) 99%; Κί 3,71 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 447,1.
Пример 121. 3-[({3-[(2,5-Диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}амино)сульфонил]тиофен-2карбоновая кислота (121)
Следуя общей методике М, соединение примера 121 получали из метил-3-[({3-[(2,5диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}амино)сульфонил]тиофен-2-карбоксилата в смеси МеОН/Н2О
- 83 015937 (1/1) в присутствии \аО11 (желтое твердое вещество, 8 мг, 28%).
ВЭЖХ (тах ρΐοΐ) 97%; К1 4,07 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 485.
Пример 122. 3-[({3-[(3,5 - Диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил } амино)сульфонил] тиофен-2карбоновая кислота (122)
Следуя общей методике М, соединение примера 122 получали из метил-3-[({3-[(3,5диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}амино)сульфонил]тиофен-2-карбоксилата в смеси МеОН/Н2О (1/1) в присутствии \аО11 (желтое твердое вещество, 14 мг, 59%).
ВЭЖХ (тах ρΐο!) 94%; К! 3,95 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 487,5.
Методика N.
Пример 123. 3-{4-[({3-[(3,5 - Диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил } амино)сульфонил] фенил }пропановая кислота (123)
Метил-3-{4-[({3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил } амино)сульфонил] фенил }пропаноат (50 мг, 0,10 ммоль, 1 экв.) и гидроксид моногидрата лития (20,1 мг, 0,48 ммоль, 5 экв.) растворяли в ТГФ (1 мл) и воде (1 мл) и нагревали желтый раствор до 50°С в течение 1 ч. Добавляли 1н. водную НС1 до достижения кислого рН, образовавшийся осадок отфильтровывали и затем промывали водой до нейтрального рН. Твердое вещество сушили в вакууме при 40°С в течение ночи с получением 38,1 мг (78%) указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка.
1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 12,30-11,95 (м, 2Н), 8,91 (с, 1Н), 8,02 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,95-7,82 (ушир.с, 1Н), 7,60-7,50 (м, 1Н), 7,48-7,23 (м, 6Н), 6,23 (с, 1Н), 3,75 (с, 6Н), 2,88 (т, 1=12 Гц, 2Н), 2,56 (т, 1=7,5 Гц, 2Н).
ВЭЖХ (тах ρΐο!) 100%; К! 4,10 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 509,4; (Е8-): 507,4.
Пример 124. 5-[({3 - [(2,5 - Диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил } амино)сульфонил]-4метилтиофен-2-карбоновая кислота (124)
получали из метил-5-[({3-[(2,5(64 мг;
Следуя методике Ν, диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}амино)сульфонил]-4-метилтиофен-2-карбоксилата 0,12 ммоль; 1 экв.) и гидроксида моногидрата лития (26,1 мг; 0,62 ммоль; 5 экв.) в ТГФ (1 мл) и воде (1 мл) с получением 62,6 мг (100%) указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка.
1Н ЯМР (ДМСО-66) δ 13,62 (ушир.с, 1Н), 12,76 (ушир.с, 1Н), 9,15 (с, 1Н), 8,62 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 7,97 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,65 (м, 1Н), 7,47-7,34 (м, 2Н), 7,02 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,62 (дд, 1=8,7, 2,7 Гц,
- 84 015937
1Н), 3,85 (с, 3Н), 3,78 (с, 3Н), 2,55 (с, 3Н).
ВЭЖХ (тах р1о!) 99%; К! 4,51 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 501,3, (Е8-): 499,3.
Пример 125. 5-[({3-[(3,5-Диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}амино)сульфонил]-4-метилтиофен-2-карбоновая кислота (125)
получали из метил-5-[({3-[(3,5мг;
Следуя методике Ν, диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}амино)сульфонил]-4-метилтиофен-2-карбоксилата (99,4 0,18 ммоль; 1 экв.) и гидроксида моногидрата лития (37,74 мг; 0,90 ммоль; 5 экв.) в ТГФ (1,5 мл) и воде (1,5 мл) с получением 82,1 мг (91%) указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка.
1Н ЯМР (ДМСО-Й6) δ 13,56 (ушир.с, 1Н), 12,58 (ушир.с, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 7,89 (ушир.с, 1Н), 7,637,57 (м, 2Н), 7,45-7,33 (м, 2Н), 7,32 (д, 1=2,2 Гц, 2Н), 6,26 (т, 1=2,2 Гц, 1Н), 3,77 (с, 6Н), 2,47 (с, 3Н).
ВЭЖХ (тах р1о!) 98%; К! 4,20 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 501,4, (Е8-): 499,3.
Пример 126. 5-[({3-[(2,5-Диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}амино)сульфонил]-1-метил-1Нпиррол-2-карбоновая кислота (126), дикалиевая соль
получали из метил-5-[({3-[(2,5Следуя методике Ν, диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}амино)сульфонил]-1-метил-1Н-пиррол-2-карбоксилата (108,3 мг; 0,22 ммоль; 1 экв.) и гидроксида моногидрата лития (45,67 мг; 1,09 ммоль; 5 экв.) в ТГФ (2 мл) и воде (1,5 мл) с получением 102,3 мг (97%) указанного в заголовке соединения в виде зеленого порошка. Обработкой исходного соединения (91,2 мг; 0,19 ммоль; 1 экв.) водным раствором гидроксида калия (754,5 мкл; 0,5 М; 0,38 ммоль; 2 экв.) получали 108,1 мг (100%) указанного в заголовке соединения в ви де зеленого порошка.
1Н ЯМР (ДМСО-Й6) δ 9,31 (с, 1Н), 8,83 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 7,43-7,35 (т, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,20-7,05 (м, 3Н), 6,93 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 6,65 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 6,46 (дд, 1=8,7, 3,0 Гц, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 3,81 (с, 3Н), 3,77 (с, 3Н).
ВЭЖХ (тах р1о!) 99%; К! 3,96 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 484,4, (Е8-): 482,4.
- 85 015937
Пример 127. 5-[({3-[(3,5-Диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}амино)сульфонил]-1-метил-1Нпиррол-2-карбоновая кислота (127), дикалиевая соль
получали из метил-5-[({3-[(3,5Следуя методике Ν, диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил } амино)сульфонил]-1-метил-1 Н-пиррол-2-карбоксилата (94,2 мг; 0,19 ммоль; 1 экв.) и гидроксида моногидрата лития (39,72 мг; 0,95 ммоль; 5 экв.) в ТГФ (2 мл) и воде (1,5 мл) с получением 87,1 мг (95%) указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка. Обработкой исходного соединения (76,9 мг; 0,16 ммоль; 1 экв.) водным раствором гидроксида калия (636,19 мкл; 0,5 М; 0,32 ммоль; 2 экв.) получали 87,1 мг (98%) указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка.
1Н ЯМР (ДМСО-Й6) δ 8,85 (с, 1Н), 7,40 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,28 (д, 1=2,3 Гц, 2Н), 7,21-7,13 (м, 2Н), 7,09 (дт, 1=7,5, 1,5 Гц, 1Н), 6,62 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 6,11 (т, 1=2,3 Гц, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 3,78 (с, 6Н).
ВЭЖХ (тах ρΐοΐ) 97%; Κΐ 3,88 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 484,5, (Е8-): 482,5.
Пример 128. 5-[({3-[(3,5-Диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}амино)сульфонил]пиридин-2карбоновая кислота (128)
Следуя методике Ν,
получали из метил-5-[({3-[(3,5диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}амино)сульфонил]пиридин-2-карбоксилата (200 мг; 0,4 ммоль; 1 экв.) и гидроксида моногидрата лития (84,68 мг; 2,02 ммоль; 5 экв.) в ТГФ (15 мл) и воде (5 мл) с получением 185 мг (95%) указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка.
1Н ЯМР (ДМСО-ф,) δ 9,36 (д, 1=3 Гц, 1Н), 8,99 (м, 1Н), 8,62 (дд, 1=9 и 3 Гц, 1Н), 8,20 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,87 (м, 1Н), 7,59 (м, 1Н), 7,35 (м, 4Н), 6,24 (м, 1Н), 3,76 (с, 6Н).
ВЭЖХ (тах ρΐοΐ) 98,5%; Κΐ 4,04 мин. ЖХ/МС: (Е8+): 482,2, (Е8-): 480,2. Методика О.
Пример 129. Ν- { 3 -[(3,5 - Диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил }-3-(морфолин-4-илметил)бензолсульфонамид (129)
Ν-{3-[(3,5 - Диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил }-3-(морфолин-4-илкарбонил)бензолсульфонамид (184 мг; 0,33 ммоль; 1 экв.) суспендировали в ТГФ (8 мл) и по каплям добавляли литийалюминийгидрид (669,57 мкл; 1 М; 0,67 ммоль; 2 экв.). Раствор перемешивали при к.т. в течение 1 ч 30 мин. Реакционную смесь гасили добавлением 25,4 мкл воды, 25,4 мкл 1н. \аО11, затем трижды 25,4 мкл воды и отфильтровывали образовавшийся осадок через целит. Фильтрат упаривали, затем помещали масляни
- 86 015937 стый остаток в воду и нейтрализовали добавлением 0,1 н. НС1. Спустя 1 ч при 4°С образовавшийся осадок отфильтровывали и сушили при 40°С в вакууме в течение ночи с получением 50 мг (28%) исходного соединения в виде желтого твердого вещества. Обработкой исходного соединения (50 мг; 0,09 ммоль; 1 экв.) НС1 в МеОН (373,40 мкл; 1,25 М; 0,47 ммоль; 5 экв.) получали 38 мг (71%) указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка.
1Н ЯМР (ДМСО-46) δ 12,38 (ушир.с, 1Н), 10,66 (ушир.с, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 8,20-8,17 (м, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,82-7,79 (м, 1Н), 7,71-7,66 (м, 1Н), 7,59-7,56 (м, 1н), 7,41-7,34 (м, 4Н), 6,24-6,23 (м, 1Н), 4,43 (с, 2Н), 3,90-3,77 (м, 2Н), 3,75 (с, 6Н), 3,71-3,56 (м, 2Н), 3,31-2,96 (м, 4Н).
ВЭЖХ(тах р1о!) 98%; К! 3,54 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 536,3, (Е8-): 534,4.
Пример 130. №{3-[(3,5-Диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-4-[(4-метилпиперазин-1ил)метил]бензолсульфонамид (130), дигидрохлоридная соль
Следуя методике О, соединение примера 130 получали из Ν-{3-[(3,5диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-4-[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]бензолсульфонамида (171 мг; 0,3 ммоль; 1 экв.) и литийалюминийгидрида (607,84 мкл; 1 М; 0,61 ммоль; 2 экв.) в ТГФ (7 мл) с получением 74 мг (44,38%) указанного в заголовке соединения в качестве исходного соединения. Обработкой исходного соединения (74 мг; 0,13 ммоль; 1 экв.) НС1 в МеОН (647,39 мкл; 1,25 М; 0,81 ммоль; 6 экв.) получали 72 мг (86%) указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка.
1Н ЯМР (ДМСО-46) δ 12,28 (ушир.с, 1Н), 10,02 (ушир.с, 1Н), 8,93 (с, 1Н), 8,12 (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 7,91 (с, 1Н), 7,64-7,56 (м, 3Н), 7,41-7,34 (м, 4Н), 6,24-6,23 (м, 1Н), 3,90-3,60 (м, 4Н), 3,75 (с, 6Н), 3,45-3,32 (м, 2Н), 3,20-2,90 (м, 4Н), 2,74 (с, 3Н).
ВЭЖХ (тах р1о!) 99,5%; К! 3,34 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 549,3, (Е8-): 547,2,
С11\ анализ: [С28Н32^О48-2,0НС1111-Н2О], вычислено: С 52,58%, Н 5,67%, N 13,14%; найдено: С 52,23%, Н 5,52%, N 12,98%.
Пример 131. 4-(Аминометил)-Ы-{3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил]бензолсульфо
получали из 4-циано-N-{3-[(2,5диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}бензолсульфонамида (110 мг; 0,24 ммоль; 1 экв.) и литийалюминийгидрида (0,48 мл; 1 М; 0,48 ммоль; 2 экв.) в ТГФ (3 мл) с получением указанного в заголовке соединения в качестве исходного соединения. Обработкой исходного соединения НС1 в МеОН получали 75 мг (63%) указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка.
1Н ЯМР (ДМСО-46) δ 12,59 (ушир.с, 1Н), 9,15 (с, 1Н), 8,63-8,48 (м, 1Н), 8,40-8,15 (м, 1Н), 8,10 (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 7,94 (ушир.с, 1Н), 7,80-7,55 (м, 3Н), 7,48-7,30 (м, 2н), 7,0 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,59 (дд, 1=9,1, 2,6 Гц, 1Н), 4,20-4,90 (м, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 3,76 (с, 3Н).
1Н ЯМР (ДМСО-46) δ 5 заменяемых протонов.
ВЭЖХ (тах р1о!) 98%; К! 3,25 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 466,5, (Е8-): 464,4; 1,48 мин; 100%.
- 87 015937
Пример 132. Ν-{3-[(3,5 - Диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил }-3-(гидроксиметил)бензолсульфонамид (132)
Следуя методике О,
получали из метил-3-[({3-[(3,5диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}амино)сульфонил] бензоата (150 мг; 0,30 ммоль; 1 экв.) и литийалюминийгидрида (333,65 мкл; 1 М; 0,33 ммоль; 1,10 экв.) в ТГФ (8 мл) с получением 139 мг (98%) указанного в заголовке соединения в качестве исходного соединения (бледно-желтый порошок).
1Н ЯМР (ДМСО-Й6) δ 8,79 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,91 (дт, 1=1,9, 7,2 Гц, 1Н), 7,40-7,26 (м, 6Н), 7,167,06 (м, 2Н), 6,13-6,12 (м, 1Н), 5,24 (т, 1=5,7 Гц, 1Н), 4,51 (д, 1=5,7 Гц, 2Н), 3,77 (с, 6Н).
ВЭЖХ (тах ρΐοΐ) 98,5%; Κΐ 3,93 мин.
ЖХ/МС: (Ε8+): 467,4, (Ε8-): 465,4.
Пример 133. 3 -(Аминометил)-№{3-[(3,5 -диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил] бензолсульфонамид (133), гидрохлоридная соль
Следуя методике О,
получали из 3-циано-№{3-[(3,5диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}бензолсульфонамида (300 мг; 0,65 ммоль; 1 экв.) и литийалюминийгидрида (1300,11 мкл; 1 М; 1,3 ммоль; 2 экв.) в ТГФ (8 мл) с получением 150 мг (50%) указанного в заголовке соединения в качестве исходного соединения. Обработкой исходного соединения (150 мг; 0,32 ммоль; 1 экв.) 11С1 в МеОН (1,29 мл; 1,25 М; 1,61 ммоль; 5 экв.) получали 64 мг (40%) указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка.
1Η ЯМР (ДМСО-йб) δ 12,37 (ушир.с, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 8,27-8,12 (м, 4Н), 7,91 (с, 1Н), 7,70-7,56 (м, 3Н), 7,37-7,32 (м, 4Н), 6,23 (с, 1Н), 4,17-4,11 (м, 2Н), 3,75 (с, 6Н).
ВЭЖХ (тах ρΐοΐ) 98,5%; Κΐ 3,12 мин.
ЖХ/МС: (Ε8+): 466,4, (Ε8-): 464,4.
Пример 134. №{3-[(3,5-Диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-4-(гидроксиметил)бензолсуль фонамид (134)
Следуя методике О,
получали из метил-4-[({3-[(3,5диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}амино)сульфонил] бензоата (150 мг; 0,30 ммоль; 1 экв.) и литийалюминийгидрида (333,65 мкл; 1 М; 0,33 ммоль; 1,1 экв.) в ТГФ (8 мл) с получением 64 мг (45%) указанного в заголовке соединения в качестве исходного соединения (желтый порошок).
1Η ЯМР (ДМСО-й6) δ 12,23 (с, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 8,06 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,92 (с, 1Н), 7,51-7,48 (м, 1Н), 7,44 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,37-7,33 (м, 4Н), 6,17-6,16 (м, 1Н), 5,36 (с, 1Н), 4,55 (с, 2Н), 3,75 (с, 6Н).
- 88 015937
ВЭЖХ (тах р1о!) 100%; К! 3,88 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 467,3, (Е8-): 465,3.
Пример 135. N-{3-[(3,5-Диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-6-(гидроксиметил)пиридин-3сульфонамид (135)
Следуя методике О,
получали из метил-5-[({3-[(3,5диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}амино)сульфонил]пиридин-2-карбоксилата (220 мг;
0,44 ммоль; 1 экв. ) и литийалюминийгидрида (0,49 мл; 1 М; 0,49 ммоль; 1,1 экв. ) в ТГФ (8 мл) при -78°С с получением 120 мг (58%) указанного в заголовке соединения в качестве исходного соединения (желтый порошок).
1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 8,25 (м, 2Н), 7,64 (д, 1=3 Гц, 1Н), 7,50 (м, 4Н), 7,05 (с, 2Н), 6,18 (с, 1Н), 4,78 (с, 2Н), 3,76 (с, 6Н).
ВЭЖХ (тах р1о!) 71%; К! 3,88 мин.
ЖХ/МС: МС: (Е8+): 468,5, (Е8-): 466,5.
Пример 136. Ν- { 3 - [(3,5 - Диметоксифенил )амино]хиноксалин-2-ил }-4-(морфолин-4илметил)бензолсульфонамид (136), гидрохлоридная соль
Следуя методике О, соединение примера 136 получали из Ν-{3-[(3,5диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-4-(морфолин-4-илкарбонил)бензолсульфонамида (165 мг; 0,3 ммоль; 1 экв.) и литийалюминийгидрида (600,43 мкл; 1 М; 0,6 ммоль; 2 экв.) в ТГФ (7 мл) с получением 98 мг (61%) указанного в заголовке соединения в качестве исходного соединения. Обработкой исходного бензолсульфонамида (97 мг; 0,18 ммоль; 1 экв.) НС1 в МеОН (724,39 мкл; 1,25 М; 0,91 ммоль; 5 экв.) получали 96 мг (93%) указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка.
1Н ЯМР (ДМСО-бб) δ 12,32 (ушир.с, 1Н), 10,54 (ушир.с, 1Н), 8,94 (с, 1Н), 8,21 (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 7,90 (с, 1Н), 7,75 (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 7,59-7,56 (м, 1н), 7,42-7,34 (м, 4Н), 6,23 (-г, 1=2,3 Гц, 1Н), 4,40 (с, 2Н), 3,973,85 (м, 2Н), 3,75 (с, 6Н), 3,71-3,60 (м, 2Н), 3,28-3,01 (м, 4Н).
ВЭЖХ (тах р1о!) 99%; К! 3,61 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 536,3, (Е8-): 534,2.
Пример 137. Ν- {3 - [(3,5-Диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил }-3-[(4-метилпиперазин--1 -
137 получали из Ν-{3-[(3,5диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]бензолсульфонамида
- 89 015937 (267 мг; 0,47 ммоль; 1 экв.) и литийалюминийгидрида (949,08 мкл; 1 М; 0,95 ммоль; 2 экв.) в ТГФ (10 мл) с получением 21,1 мг (81%) указанного в заголовке соединения в качестве исходного соединения. Обработкой исходного бензолсульфонамида (211 мг; 0,38 ммоль; 1 экв.) НС1 в МеОН (1845,93 мкл; 1,25 М; 2,31 ммоль; 6 экв.) получали 184 мг (77%) указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка.
1Н ЯМР (ДМСО-06) δ 12,31 (ушир.с, 1Н), 9,91 (ушир.с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,12-8,05 (м, 2Н), 7,91 (с, 1Н), 7,61-7,56 (м, 3Н), 7,42-7,33 (м, 4Н), 6,25-6,23 (м, 1Н), 3,75 (с, 6Н), 3,75-3,25 (м, 6Н), 3,10-2,85 (м, 4Н), 2,71 (с, 3Н).
ВЭЖХ (тах ρΐοί) 100%; Κί 3,33 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 549,4, (Е8-): 547,3,
СНN анализ: [С28Н32Н5О48-2,0НС1-0,8Н2О], вычислено: С 52,88%, Н 5,64%, N 13,21%; найдено: С 52,94%, Н 5,63%, N 13,21%.
Пример 138. Ν-{3-[(3,5 - Диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил }-4-[( диметиламино)метил]бензолсульфонамид (138), гидрохлоридная соль
I
0=3=0
Следуя методике О, соединение примера 138 получали из 4-[({3-[(3,5диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}амино)сульфонил]-^№диметилбензамида (155 мг;
0,31 ммоль; 1 экв.) и литийалюминийгидрида (610,75 мкл; 1 М; 0,61 ммоль; 2 экв.) в ТГФ (5 мл) с получением 84 мг (56%) указанного в заголовке соединения в качестве исходного соединения. Обработкой исходного бензолсульфонамида (84 мг; 0,17 ммоль; 1 экв.) НС1 в МеОН (680,73 мкл; 1,25 М; 0,85 ммоль; 5 экв.) получали 93 мг (103%) указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка.
1Н ЯМР (ДМСО-06) δ 12,35 (с, 1Н), 10,36 (с, 1Н), 8,95 (с, 1Н), 8,21 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,91 (с, 1Н), 7,75 (д, 1=8,3 Гц, 2н), 7,59-7,56 (м, 1Н), 7,42-7,34 (м, 4Н), 6,24-6,23 (м, 1Н), 4,33 (д, 1=5,3 Гц, 2Н), 3,75 (с, 6Н), 2,69 (д, 1=4,9 Гц, 6Н).
ВЭЖХ (тах ρΐοί) 98%; Κί 3,53 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 494,3, (Е8-): 492,2.
Пример 139. №{3-[(3,5-Диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-3-[(диметиламино)метил]бензол-
Следуя методике О, соединение примера 139 получали из 3-[({3-[(3,5диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}амино)сульфонил]-^№диметилбензамида (102 мг; 0,2 ммоль; 1 экв.) и литийалюминийгидрида (401,91 мкл; 1 М; 0,4 ммоль; 2 экв. ) в ТГФ (5 мл) с получением 56 мг (56,5%) указанного в заголовке соединения в качестве исходного соединения. Обработкой исходного бензолсульфонамида (56 мг; 0,11 ммоль; 1 экв.) НС1 в МеОН (453,82 мкл; 1,25 М; 0,57 ммоль; 5 экв.) получали 52 мг (86,5%) указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка.
1Н ЯМР (ДМСО-06) δ 12,39 (с, 1Н), 10,23 (с, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 8,19 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,78 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,71-7,66 (м, 1Н), 7,59-7,56 (м, 1Н), 7,41-7,33 (м, 4Н), 6,24-6,22 (м, 1н), 4,37 (ушир.д, 2Н), 3,75 (с, 6Н), 2,70 (ушир.д, 6Н).
ВЭЖХ (тах ρΐοί) 98%; Κί 3,53 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 494,2, (Е8-): 492,2.
- 90 015937
Методика Р.
Пример 140. 4-[({3-[(3,5-Диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}амино)сульфонил]бензамид (140), натриевая соль
о.
.о.
ι 0=3=0
4-Циано-Ы-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}бензолсульфонамид (101,2 мг;
твор до 80°С в течение ночи. Раствор охлаждали и удаляли растворитель. Твердый остаток помещали в небольшой объем ЕЮН и кипятили с обратным холодильником. После охлаждения при 4°С образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали ЕЮН и сушили при 40°С в течение ночи. Перекристаллизацией из АСЫ получали 45,4 мг (41%) указанного в заголовке соединения в виде натриевой соли (светложелтый порошок).
1Н ЯМР (ДМСО-й6) δ 8,80 (с, 1Н), 7,90 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,78 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,37 (дд, 1=7,5, 1,8 Гц, 1Н), 7,29 (д, 1=1,9 Гц, 2Н), 7,23 (дд, 1=7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,17-7,01 (м, 2Н), 6,12 (т, 1=1,9 Гц, 1Н), 3,77 (с, 6Н).
ВЭЖХ (тах ρΐοΐ) 98,5%; Βΐ 4,06 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 481,2, (Е8-): 479,2, 1,35 мин, 99,5%.
Пример 141. 4-[({3-[(5-Метокси-2-метилфенил)амино]хиноксалин-2-ил}амино)сульфонил]бензамид (141), натриевая соль
Следуя методике Р, соединение примера 141 получали из 4-циано-Ы-{3-[(5-метокси-2метилфенил)амино]хиноксалин-2-ил}бензолсульфонамида (113 мг; 0,25 ммоль; 1 экв.) и 5н. водного гидроксида натрия (0,5 мл) в ЕЮН (1 мл) с получением 97 мг (79%) указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка.
Н ЯМР (ДМСО-й6) δ 8,75 (с, 1Н), 8,43 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,60 (д, 1=8,3 Гц, 2Н),
7,19-7,16 (м, 1Н), 7,07-7,04 (м, 1Н), 6,95-6,86 (м, 3Н), 6,29 (дд, 1=2,6, 8,3 Гц, 1Н), 3,56 (с, 3Н), 2,03 (с, 3Н). ВЭЖХ (тах ρΐοΐ) 98%; Βΐ 4,39 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 465,3, (Е8-): 463,1.
Методика О.
Пример 142. 4-[({3-[(3,5-Диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}амино)сульфонил]-Ы-(3метоксипропил)бензамид (142)
о.
.о.
’Ν ΝΗ ι
0=3=0
О'
О Ν' н
- 91 015937
4-[({3-[(3,5 - Диметоксифенил)амино] хиноксалин-2-ил } амино)сульфонил] бензойную кислоту (100 мг; 0,21 ммоль; 1 экв.), ЕОС-НС1 (51,87 мг; 0,27 ммоль; 1,3 экв. ) и НОВТ (36,56 мг; 0,27 ммоль; 1,3 экв.) помещали в ОМА (5 мл) и затем добавляли ОША (106,88 мкл; 0,62 ммоль; 3 экв.) и
3-метоксипропиламин (21,23 мкл; 0,21 ммоль; 1 экв.). Раствор перемешивали при к.т. в течение 3 ч. ОМА упаривали и помещали остаток в ОСМ. Органическую фазу промывали насыщенным раствором ΝηΙ 1СО3, затем насыщенным раствором N14С1 и насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушили над Мд8О4 и концентрировали почти досуха. Полученный остаток помещали в АСN и кипятили с обратным холодильником. После охлаждения при 4°С осадок отфильтровывали и затем промывали АСN с получением 76 мг (66%) указанного в заголовке соединения в качестве исходного соединения. Обработкой исходного соединения (74 мг; 0,13 ммоль; 1 экв.) водным раствором гидроксида калия (268,30 мкл; 0,5 М; 0,13 ммоль; 1 экв.) получали 76 мг (96%) указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка.
1Н ЯМР (ДМСО-й6) δ 8,77 (с, 1Н), 8,49-8,45 (м, 1Н), 8,08 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,80 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,41-7,38 (м, 1Н), 7,31 (д, 1=2,3 Гц, 2Н), 7,27-7,24 (м, 1Н), 7,17-7,08 (м, 2Н), 6,13-6,12 (м, 1Н), 3,77 (с, 6н), 3,35-3,31 (м, 2Н), 3,28-3,22 (м, 2Н), 3,20 (с, 3Н), 1,75-1,66 (м, 2Н).
ВЭЖХ (тах р1о!) 97%; К! 4,17 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 552,4, (Е8-): 550,3.
Пример 143. 4-[({3-[(3,5-Диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}амино)сульфонил]-№[3(диметиламино)пропил] бензамид (143), гидрохлоридная соль
I
О=5=О
Следуя методике О, соединение примера 143 получали из 4-[({3-[(3,5диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}амино)сульфонил]бензойной кислоты (100 мг; 0,21 ммоль; 1 экв.), ЕОС-НС1 (51,87 мг; 0,27 ммоль; 1,3 экв.), НОВТ (36,56 мг; 0,27 ммоль; 1,3 экв.), 01ЕА (106,88 мкл; 0,62 ммоль; 3 экв.) и ^№диметил-1,3-пропандиамина (26,25 мкл; 0,21 ммоль; 1 экв.) в ОМА (5 мл) с получением 81 мг (69%) указанного в заголовке соединения в качестве исходного соединения. Обработкой исходного соединения (81 мг; 0,14 ммоль; 1 экв.) НС1 в МеОН (0,5 мл; 1,25 М; 0,62 ммоль; 4,36 экв.) получали 80 мг (93%) указанного в заголовке соединения в виде темно-желтого порошка.
1Н ЯМР (ДМСО-а6) δ 9,90-9,50 (м, 1Н), 9,0-8,60 (м, 2Н), 8,25-8,10 (м, 2Н), 8,05-7,80 (м, 2Н), 7,557,10 (м, 6Н), 6,25-6,10 (м, 1Н), 3,80 (с, 6Н), 3,45-3,0 (м, 4Н), 2,76 (с, 6Н), 2,0-1,80 (м, 2Н).
ВЭЖХ (тах р1о!) 98%; К! 3,24 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 565,4, (Е8-): 563,4.
Пример 144. 3-[({3-[(3,5-Диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}амино)сульфонил]-№[3(диметиламино)пропил] бензамид (144), гидрохлоридная соль
Следуя методике С), получали из 3-[({3-[(3,5диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}амино)сульфонил]бензойной кислоты (90 мг; 0,19 ммоль; 1 экв.), ЕОС-НС1 (46,68 мг; 0,24 ммоль; 1,30 экв.), НОВТ (32,90 мг; 0,24 ммоль; 1,3 экв.), ОША (96,19 мкл; 0,56 ммоль; 3 экв.) и ^№диметил-1,3-пропандиамина (23,63 мкл; 0,19 ммоль; 1 экв.) в ОМА (5 мл) с получением указанного в заголовке соединения в качестве исходного соединения. Обработкой исходного соединения НС1 в МеОН получали 57 мг (54%) указанного в заголовке соединения в виде жел того порошка.
- 92 015937 1Н ЯМР (ДМСО-ф) δ 12,39 (ушир.с, 1Н), 9,57 (ушир.с, 1Н), 8,90-8,88 (м, 2Н), 8,55 (с, 1Н), 8,28 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 8,10-8,08 (м, 1Н), 7,91 (ушир.с, 1Н), 7,72-7,67 (м, 1Н), 7,58-7,55 (м, 1Н), 7,38-7,32 (м, 4Н), 6,24-6,22 (м, 1Н), 3,75 (с, 6Н), 3,40-3,30 (м, 2Н), 3,10-3,03 (м, 2Н), 2,74 (с, 6Н), 1,90-1,85 (м, 2Н).
ВЭЖХ (тах ρΐοί) 98%; Κί 3,29 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 565,5, (Е8-): 563,5.
Пример 145. 5-[({3-[(3,5-Диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}амино)сульфонил]-П\Пдиметилпиридин-2-карбоксамид (145)
Следуя методике О, соединение примера 145 получали из 5-[({3-[(3,5диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}амино)сульфонил]пиридин-2-карбоновой кислоты (100 мг; 0,21 ммоль; 1 экв.), ЕОС-НС1 (43,80 мг; 0,23 ммоль; 1,1 экв.), НОВТ (30,87 мг; 0,23 ммоль; 1,1 экв.), ОША (52,29 мкл; 0,31 ммоль; 1,5 экв.) и диметиламина (103,84 мкл; 2 М; 0,21 ммоль; 1 экв.) в ТГФ (4,5 мл) с получением 102 мг (96,5%) указанного в заголовке соединения в качестве исходного соединения (желтый порошок).
1Н ЯМР (ДМСО-ф) δ 12,41 (ушир.с, 1Н), 9,21 (с, 1Н), 8,94 (с, 1Н), 8,56-8,53 (м, 1Н), 7,85-7,53 (м, 3Н), 7,35-7,30 (м, 4Н), 6,21 (ушир.т, 1Н), 3,75 (с, 6Н), 3,00 (с, 3Н), 2,89 (с, 3Н).
ВЭЖХ (тах ρΐοί) 99%; Κί 4,13 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 509,2, (Е8-): 507,1.
Пример 146. П-{3-[(3,5-Диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-3-[(4-метилпиперазин-1ил)карбонил]бензолсульфонамид (146), калиевая соль
получали из 3-[({3-[(3,5Следуя методике О, диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}амино)сульфонил]бензойной кислоты (300 мг; 0,62 ммоль; 1 экв.), ЕОС-НС1 (131,66 мг; 0,69 ммоль; 1,1 экв.), НОВТ (92,80 мг; 0,69 ммоль; 1,1 экв. ), ОША (157,20 мкл; 0,94 ммоль; 1,5 экв.) и 1-метилпиперазина (69,49 мкл; 0,62 ммоль; 1 экв.) в ОСМ (12 мл) с получением 278 мг (79%) указанного в заголовке соединения в качестве исходного соединения. Обработкой исходного соединения (275 мг; 0,49 ммоль; 1 экв.) водным раствором гидроксида калия (977,52 мкл; 0,50 М; 0,49 ммоль; 1 экв.) получали 301 мг (100%) указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка.
1Н ЯМР (ДМСО-ф) δ 8,79 (с, 1Н), 8,09-8,08 (м, 2Н), 7,52-7,40 (м, 3Н), 7,31 (д, 1=2,3 Гц, 2Н), 7,25 (ушир.с, 1Н), 7,16-7,14 (м, 2Н), 6,14 (т, 1=2,3 Гц, 1Н), 3,77 (с, 6Н), 3,52-3,25 (м, 4Н), 3,05-2,30 (м, 7Н).
ВЭЖХ (тах ρΐοί) 99%; Κί 3,45 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 563,6, (Е8-): 561,1.
- 93 015937
Пример 147. Х-{3-[(3,5-Диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-6-(морфолин-4-илкарбонил)пиридин-3-сульфонамид (147)
получали из 5-[({3-[(3,5Следуя методике О, диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}амино)сульфонил]пиридин-2-карбоновой кислоты (110 мг; 0,23 ммоль;.1 экв.), ЕИС-НС1 (55,43 мг; 0,28 ммоль; 1,5 экв.), НОВТ (39,07 мг; 0,28 ммоль; 1,5 экв.), ОША (118,52 мкл; 0,69 ммоль; 3 экв.) и морфолина (20,22 мкл; 0,23 ммоль; 1 экв.) в ИСМ (20 мл) с получением 140 мг (111,3%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла.
1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 9,30 (д, 1=3 Гц, 1Н), 8,55 (м, 2Н), 7,57 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,47 (м, 1Н), 7,35 (м, 1Н), 7,23 (д, 1=3 Гц, 2Н), 7,10 (м, 2Н), 6,15 (м, 1Н), 6,08 (м, 1н), 3,75 (с, 6Н), 3,52 (м, 4Н), 2,92 (м, 4Н).
ВЭЖХ (тах р1о!) 91,5%; К! 4,08 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 551,2, (Е8-): 549,3.
Пример 148. Х-{3-[(3,5-Диметоксифенил)амино]пиридо[2,3-Ь]пиразин-2-ил}этансульфонамид (148), калиевая соль
Суспензию 2,3-дихлорпиридо[2,3-Ь]пиразина (200 мг; 1 ммоль; 1 экв.), этансульфонамида (109,1 мг, 1 ммоль, 1 экв.), 7-метил-1,5,7-триазабицикло[4,4,0]дец-5-ена на полистироле (862 мг, 2,5 ммоль, 2,5 экв.) и Ха1 (149,87 мг, 1 ммоль, 1 экв.) в ОМА (5 мл) нагревали при 100°С в микроволновом реакторе в течение 1 ч в режиме высокого поглощения. Добавляли НС1 в диоксане (374,9 мкл, 4 М; 1,5 ммоль, 1,5 экв.), затем 3,5-диметоксианилин (765,8 мг, 5 ммоль, 5 экв.) и нагревали полученную реакционную смесь при 170°С в микроволновом реакторе в течение 30 мин. Полимер отфильтровывали, промывали ОМА и выпаривали растворитель при пониженном давлении. Продукт экстрагировали Е!ОАс, органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4 и затем концентрировали почти досуха. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением 69,4 мг (18%) указанного в заголовке соединения в качестве исходного соединения. Исходное соединение (58,6 мг, 0,15 ммоль, 1 экв.) суспендировали в воде (2 мл), затем добавляли гидроксид калия (300,9 мкл, 0,50 М, 0,15 ммоль, 1 экв.). и лиофилизировали смесь с получением 64 мг (99%) указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка.
1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 8,92 (с, 1Н), 8,34 (дд, 1=4,5, 1,7 Гц, 1Н), 7,79 (дд, 1=7,9, 1,7 Гц, 1Н), 7,31 (д, 1=2,3 Гц, 2Н), 7,14 (дд, 1=7,9, 4,5 Гц, 1Н), 6,16 (т, 1=2,3 Гц, 1Н), 3,78 (с, 6Н), 3,40 (кв, 1=7,5 Гц, 2Н), 1,15 (т, 1=7,5 Гц, 3Н).
ВЭЖХ (тах р1о!) 99%; К! 2,87 мин.
ЖХ/МС:. (Е8+): 390,3, (Е8-): 388,3.
- 94 015937
Пример 149. №{3-[(3,5-Диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-6-[(4-метилпиперазин-1ил)метил]пиридин-3-сульфонамид (149)
0=5=0
6-(Хлорметил)-№{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}пиридин-3-сульфонамид (100 мг; 0,12 ммоль; 1 экв.) и №этил-№изопропилпропан-2-амин (0,03 мл; 0,25 ммоль; 2 экв.) растворяли в АСN (25 мл) при комнатной температуре и затем добавляли 1-метилпиперазин (0,06 мл; 0,62 ммоль; 5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили добавлением воды и нейтрализовали добавлением водного Nа2СО3. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток помещали в ^СΜ. Продукт экстрагировали ^СΜ, органическую фазу промывали 10% лимонной кислотой и затем сушили над Μд8О4. После выпаривания растворителя полученный неочищенный остаток очищали флэш-хроматографией с получением 6 мг (9%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
1Н ЯМР (ДМСО-Д,) δ 9,17 (д, 1=3 Гц, 1Н), 8,30 (м, 1Н), 8,24 (дд, 1=9 и 3 Гц, 1Н), 7,72 (дд, 1=9 и 3 Гц, 1Н), 7,63 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,44-7,38 (м, 3Н), 7,15 (д, 1=3 Гц, 2н), 6,27 (м, 1Н), 3,85 (с, 6Н), 3,75 (с, 2Н), 2,57 (м, 8Н), 2,52 (с, 3Н).
ВЭЖХ (тах р1о!) 90%; К! 3,34 мин.
ЖХ/МС: МС: (Е8+): 550,5, (Е8-): 548,5.
Пример 150. 5-(Аминометил)-№-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}тиофен-2-
Ν-{3-[ {3,5-Диметоксифенил )амино]хиноксалин-2-ил}-5-[( 1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2ил)метил]тиофен-2-сульфонамид (584 мг; 0,97 ммоль; 1 экв.) суспендировали в Е!ОН (10 мл) и затем добавляли гидразингидрат (0,14 мл; 2,91 ммоль; 3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 5 суток. Смесь фильтровали, промывали АСN и затем перекристаллизовывали из Е!ОН с получением, после сушки в вакууме, 184 мг (40%) указанного в заголовке соединения в качестве исходного соединения. Обработкой исходного соединения (50 мг; 0,11 ммоль; 1 экв.) НС1 в МеОН (84,82 мкл; 1,25 М; 0,11 ммоль; 1 экв.) получали 20 мг (37%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-06) δ 12,28 (ушир.с, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 8,27 (ушир.с, 2Н), 7,94-7,85 (м, 1Н), 7,84 (д, 1=3,8 Гц, 1Н), 7,54-7,51 (м, 1Н), 7,37-7,28 (м, 4н), 7,19 (д, 1=3,8 Гц, 1Н), 6,18 (т, 1=2,3 Гц, 1Н), 4,23-4,16 (м, 2Н), 3,70 (с, 6Н).
ВЭЖХ (тах р1о!) 95,99%; К! 3,16 мин.
ЖХ/МС: (Е8+): 472,5, (Е8-): 470,4.
Пример А. Биологические методы анализа.
Эффективность соединениями по настоящему изобретению в отношении ингибирования индуцированного липидного фосфорилирования ΡΙ3Κ может быть протестирована в следующем способе анализа связывания.
Данный анализ объединяет использование технологии сцинтилляционного анализа сближения (8ΡΑ, АтетзБат) со способностью связывания неомицина (поликатионного антибиотика) с фосфолипидами с высокой аффинностью и специфичностью. Метод 8ΡΑ основан на свойствах слабо излучающих изотопов (таких как 3Н, 125Ι, 33Р). Покрытие 8ΡΑ-гранул неомицином дает возможность обнаруживать фосфорилированные липидные субстраты после совместной инкубации с рекомбинантной ΡΙ3Κ и радио
- 95 015937 активным АТФ путем улавливания 8РА-гранулами радиоактивных фосфолипидов вследствие их специфического связывания с неомицином.
В 96-луночный микропланшет, содержащий 10 мкл тестируемого соединения формулы (I) (растворенного в 10% ДМСО; с получением концентрации тестируемого соединения 100, 25, 5,0, 1,25, 0,312, 0,078, 0,0195, 0,00488, 0,00122 и 0,0003 мкМ), добавляли следующие компоненты для проведения анализа:
1) 10 мкл липидных мицелл;
2) 20 мкл киназного буфера (162 мкМ/300 нКи [33Р]у-АТФ, 2,5 мМ МдС12, 2,5 мМ ΏΤΤ, 25 мкМ \а3\'О)| в 40 мМ Ηеρе8, ρΗ 7,4) и
3) 10 мкл (100 нг) рекомбинантного Ο8Τ-ΡΗδ человека (в 40 мМ Ηеρе8, ρΗ 7,4, 4% этиленгликоля).
После инкубации при комнатной температуре в течение 120 мин с легким перемешиванием реакцию останавливали добавлением 200 мкл раствора, содержащего 250 мкг покрытых неомицином ΡVΤ 8РА-гранул, 60 мМ АТФ и 6,2 мМ РОТА в РВ8. Образец для проведения анализа дополнительно инкубировали при комнатной температуре в течение 60 мин с легким перемешиванием, чтобы дать возможность фосфолипидам связаться с покрытыми неомицином 8РА-гранулами. После выпадения в осадок покрытых неомицином ΡVΤ 8РА-гранул при центрифугировании в течение 5 мин при 1500д количество радиоактивного ΡΐάIη8(3)Ρ определяли путем сцинтилляционного подсчета на микропланшетном счетчике \\'а11ас ΑΙίαΌίΜη1 ™.
Величины, приведенные в табл. I, относятся к значениям Κ\0 (мкМ) в отношении РНК, т.е. к количеству, необходимому для 50% ингибирования активности указанного фермента. Представленные значения указывают на значительную способность соединений пиразина ингибировать РНК.
Примеры значений ингибирующей активности соединений по настоящему изобретению представлены в табл. I.
Таблица I Значения ^50 производных пиразина в отношении РНК
Пример № Р13К 1С5о (мкМ)
29 0,240
13 0, 080
11 0,430
86 0,073
65 0, 056
144 0,030
138 0,027
Пример В. Индуцированное 8СР фосфорилирование РКВ/Ак в тучных клетках.
Протокол.
Первичные клетки костного мозга выделяли у мышей дикого типа в возрасте 4-8 недель и трансформировали в тучные клетки путем инкубации в течение по меньшей мере 4 недель со средой, содержащей 20 нг/мл фактора стволовых клеток (8СР) (Ρеρ^οΤесй, 8\\ч1/еч'1апс1) и 20 нг/мл П.-3 (Ρеρ^οΤесй, 8\\ч1/е'г1апс1). Подтверждение экспрессии специфических маркеров на поверхности тучных клеток получали по методу РАС8-анализа с использованием антител против с-к11 (с-кО-РЕ мышиные антитела; Рйагштдеп). Клетки выдерживали в культуре в присутствии 8СР и П.-3. Для индукции фосфорилирования РКВ/А1\1 тучные клетки ресуспендировали в концентрации 2,5х106 клеток/мл и инкубировали в течение 24 ч в среде, не содержащей ни 8СР, ни П.-3. После предварительной инкубации в течение 20 мин с соединениями или 1% ДМСО клетки активировали путем инкубации с 20 нг/мл 8СР в течение 15 мин при 37°С, фиксировали в 1,5% параформальдегиде в течение 20 мин и определяли проникающую способность, используя 0,2% Тритон Х-100 в течение 10 мин при комнатной температуре. Фосфорилирование РКВ/Ак1 визуализировали с использованием фосфо-8ег-473 специфических АкЗ-антител (Се11 8шпа11пц) и стандартных протоколов проведения РАС8-анализа.
- 96 015937
Результаты. Ингибирование индуцированного 8СР фосфорилирования РКВ/Ак!.
Примеры значений ингибирующей активности соединений по настоящему изобретению представлены в табл. II.
Пример №
150
130
131
138
134
139
39
149
137
20
135
132
109
65
106
136
95
38
56
Таблица II
1С50 (мкМ)
0,09
. 0,13
0,15
0,18
0,21
0,27
0,35
0,39
0,40
0,41
0,54
0, 68
0,82
1,19
1,22
1,22
1,60
1,89
2,42
Пример С. Индуцированное кМ фосфорилирование Ак! в В-клетках. Протокол.
Стимуляция ш уйго.
Мононуклеарные клетки периферической крови (РВМС) человека получали из светлого слоя кровяного сгустка (Сепеуе Нозрйа1) на градиенте Р1со11 (Р1со11-Радие™ Р1из РНАЯМАОА геР: 17-1440-03).
Концентрацию клеток корректировали до 106 клеток/мл в бессывороточной среде КРΜI (СШСО ЯеР: 72400-21). Перед стимуляцией 90 мкл суспензии РВМС инкубировали в 96-луночном круглодонном микропланшете в течение 20 мин при 37°С с 10 мкл разведенного соединения.
Для активации В-клеток в каждую лунку добавляли 30 мкл козьих РаЬ'2 антиЛдМ (10 мкг/мл, 1аскзоп Иптипо-гезеагс!!). Спустя 5 мин активацию клеток останавливали добавлением 4% параформальдегида (10 мин при комнатной температуре).
Затем зафиксированные РВМС в течение 20 мин обрабатывали 0,15% Тритон, дважды промывали РВ8 и определяли проникающую способность, используя 50% метанол в течение 15 мин.
Окрашивание поверхности.
РВМС дважды промывали РВ8, ресуспендировали в РВ8-4% РС8 и инкубировали с анти-Р-Ак! (разведение 1/100) в течение 1 ч при комнатной температуре.
После одной промывки РВМС дополнительно окрашивали в течение 30 мин смесью анти-СО 19-РЕ (ВО Вюзсчепсез), анти-кМ-РП'С (ВО Вюзс1епсез) и козьим противокроличьим ^С-Акха 647 (Мо1еси1аг ргоЬе).
Проточный цитометрический анализ.
После промывки РВМС анализировали на аппарате РАС8Са11Ьиг (ВО Вюзскпсез), оснащенном 633 нм гелий-неоновым лазером, или хранили при 4°С для последующего анализа. В СО19положительном участке в образце регистрировали 5х103 событий с В-клетками.
Для проведения анализа на Р-Ак!-гистограмму СО^^дМ^лимфоцитов наносили полученное в нестимулированных образцах пороговое значение и в каждом образце определяли процентное содержание клеток свыше указанного порогового значения.
- 97 015937
Результаты.
Ингибирование индуцированного Σ§Μ фосфорилирования Ак!.
Примеры значений ингибирующей активности соединений по настоящему изобретению представлены в табл. III.
Таблица III
Пример № 1С50 (мкМ)
150 0,007
39 0,011
131 0,013
138 0, 016
65 0,021
20 0,024
15 0,026
111 0,026
139 0,027
13 0,03
14 0,034
137 0,04
38 0,04
130 0,06
42 0,11
110 0,14
101 0,15
129 0,29
136 0,37
Пример Ό. Пассивная кожная анафилаксия (РСА).
Протокол.
Самок мышей Ва1Ь/с (Е1еуаде 1апу1ег) (в возрасте 8 недель) интрадермально инъецировали антиΌΝΡ ^Е (50 нг в 20 мкл, 2 места инъекции) в их побритую спину. Через 24 ч мышей внутривенно инъецировали ΌΝΡ-сывороточным альбумином человека (50 мкг/мышь) и Эванс голубым (25 мг/кг) путем ретроорбитальной инъекции. Через 30 мин животных умерщвляли. Кожу на спине удаляли. Проникший из сосудов в ткани краситель (диаметр отверстия: 5 мм) экстрагировали из 2 отверстий 0,4 мл формамида и количественно оценивали путем измерения флуоресценции (Е1: 585 нм, Е2: 660 нм).
Ингибиторы вводили перорально в дозе 30 мг/кг за 2 ч до стимуляции ΌΝΡ-сывороточным альбумином человека и Эванс голубым.
Результаты.
По данному протоколу соединение примера 65 в дозе 30 мг/кг ингибирует сосудистую проницаемость на 84%.
Пример Е. Приготовление фармацевтического состава.
Состав 1. Таблетки.
Соединение формулы (I) в виде сухого порошка смешивали с сухим желатиновым связующим веществом в соотношении приблизительно 1/2. В качестве лубриканта добавляли незначительное количество стеарата магния. Смесь формовали в 240-270 мг таблетки (80-90 мг активного соединения пиразина в таблетке) на таблеточном прессе.
Состав 2. Капсулы.
Соединение формулы (I) в виде сухого порошка смешивали с крахмальным разбавителем в массовом соотношении приблизительно 1/1. Смесью наполняли 250 мг капсулы (125 мг активного соединения пиразина в капсуле).
Состав 3. Жидкость.
Соединение формулы (I) (1250 мг), сахарозу (1,75 г) и ксантановую смолу (4 мг) смешивали, пропускали через сито № 10 по стандартам США и затем смешивали с предварительно приготовленным раствором микрокристаллической целлюлозы и карбоксиметилцеллюлозы натрия (11/89, 50 мг) в воде. Бензоат натрия (10 мг), корригент и краситель разбавляли водой и добавляли при перемешивании. Добавляли воду в количестве, достаточном для получения общего объема 5 мл.
Состав 4. Таблетки.
Соединение формулы (I) в виде сухого порошка смешивали с сухим желатиновым связующим веществом в соотношении приблизительно 1/2. В качестве лубриканта добавляли незначительное количество стеарата магния. Смесь формовали в 450-900 мг таблетки (150-300 мг активного соединения пиразина в таблетке) на таблеточном прессе.
Состав 5. Инъекционный состав.
Соединение формулы (I) растворяли в инъецируемом забуференном стерильном солевом растворе до концентрации приблизительно 5 мг/мл.

Claims (28)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Применение производного пиразина формулы (Ι) о
    (|) где А, В, Ό и Е независимо выбирают из С и N так что кольцо Κ представляет собой ароматическое кольцо;
    Κ1 выбирают из Н, галогена, нитро, С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила и С2-С6-алкинила;
    Κ2 выбирают из Н, С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила и С2-С6-алкинила;
    Κ3 выбирают из Н, галогена, С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, алкокси, арила и гетероарила;
    Κ4 выбирают из С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, арила, гетероарила, С3-С8циклоалкила, гетероциклоалкила, арил-С1-С6-алкила, гетероарил-С2-С6-алкила, С3-С8-циклоалкил-С1-С6алкила, гетероциклоалкил-С1-С6-алкила, арил-С2-С6-алкенила и гетероарил-С2-С6-алкенила, ацилфенила, карбоксифенила, карбокси-С1-С6-алкила;
    Κ3-Κ4 могут быть необязательно замещены от 1 до 5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, С1-С6-алкиларила, С1-С6-алкилгетероарила, С1-С6-алкилциклоалкила, С1-С6алкилгетероциклоалкила, амино, аминосульфонила, аммония, ациламино, аминокарбонила, арила, гетероарила, сульфинила, сульфонила, алкокси, алкоксикарбонила, карбамата, сульфанила, галогена, тригалогенметила, циано, гидрокси, меркапто, нитро;
    арил относится к содержащей от 6 до 14 атомов углерода ненасыщенной ароматической карбоциклической группе, включающей одно кольцо или несколько конденсированных колец;
    гетероарил относится к моноциклической гетероароматической или бициклической или трициклической конденсированной гетероароматической группе;
    гетероциклоалкил относится к Сз-С8-циклоалкильной группе в соответствии с представленным выше определением, в которой до 3 атомов углерода заменены гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из О, 8, NΚ, где значение Κ определено как водород или метил; и алкокси относится к группе -О-Κ, где Κ включает С1-С6-алкил, или арил, или гетероарил, или арил-С1-С6-алкил, или гетероарил-С1-С6-алкил;
    η равно целому числу, выбранному из 0, 1, 2, 3 и 4;
    а также его геометрических изомеров, его оптически активных форм, таких как энантиомеры, диастереоизомеры, таутомеры, рацематные формы, а также его фармацевтически приемлемых солей в качестве лекарственного средства.
  2. 2. Производное пиразина формулы (Ι) к—о где А, В, Ό и Е независимо выбирают из С и N так что кольцо Κ представляет собой ароматическое кольцо;
    Κ1 выбирают из Н, галогена, нитро, С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила и С2-С6-алкинила;
    Κ2 выбирают из Н, С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила и С2-С6-алкинила;
    Κ3 выбирают из Н, галогена, С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, алкокси, арила и гетероарила;
    Κ4 выбирают из С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, арила, гетероарила, С3-С8циклоалкила, гетероциклоалкила, арил-С1-С6-алкила, гетероарил-С1-С6-алкила, С3-С8-циклоалкил-С1-С6алкила, гетероциклоалкил-С1-С6-алкила, арил-С2-С-6алкенила и гетероарил-С2-С6-алкенила;
    где арил относится к содержащей от 6 до 14 атомов углерода ненасыщенной ароматической карбоциклической группе, включающей одно кольцо или несколько конденсированных колец;
    гетероарил относится к моноциклической гетероароматической, или бициклической, или трицик
    - 99 015937 лической конденсированной гетероароматической группе;
    гетероциклоалкил относится к С3-С8-циклоалкильной группе в соответствии с представленным выше определением, в которой до 3 атомов углерода заменены гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из О, 8, ΝΚ, где значение К определено как водород или метил; и алкокси относится к группе -О-К, где К включает С1-С6-алкил, или арил, или гетероарил, или арил-С1-С6-алкил, или гетероарил-С1-С6-алкил;
    η равно целому числу, выбранному из 0, 1, 2, 3 и 4;
    при первом условии, что если К4 представляет собой тиофенил, то он не является группой, выбранной из незамещенного тиофенила, незамещенного хлор-5-тиофенила или незамещенного бром-5тиофенила;
    при втором условии, что если К4 представляет собой фенил, то он представляет собой монозамещенный фенил, который не выбирают из группы, состоящей из пара-бромфенила, пара-метоксифенила, пара-этоксифенила, орто-, мета- или пара-хлорфенила; мета- или пара-метилфенила; орто- или парафторфенила; орто-СЕ3-фенила; пара- или мета-нитрофенила; пара-ЛНАс-фенила и пара-аминофенила; или он представляет собой полизамещенный фенил, который не является дизамещенным фенилом, выбранным из группы, состоящей из мета,пара-диметилфенила; мета,мета-диметилфенила; орто,парадиметилфенила; орто,мета-диметилфенила; орто-метил-пара-фторфенила; мета,мета-дихлорфенила; орто,мета-дихлорфенила; пара-хлор-мета-нитрофенила и орто-этокси-мета-бромфенила;
    при последнем условии, что если К4 представляет собой 1,4-бензодиоксин, то он представляет собой замещенную бензодиоксигруппу;
    а также его геометрические изомеры, его оптически активные формы, такие как энантиомеры, диастереоизомеры, таутомеры, рацематные формы, а также его фармацевтически приемлемые соли.
  3. 3. Применение производного пиразина по п.1, где К1 выбирают из Н и галогена.
  4. 4. Применение производного пиразина по пп.1, 3, где К2 представляет собой метил.
  5. 5. Применение производного пиразина по пп.1, 3, 4, где К3 выбирают из Н и алкокси.
  6. 6. Применение производного пиразина по любому из пп.1, 3, 4, где К3 выбирают из галогена, арила и необязательно замещенного гетероарила.
  7. 7. Применение производного пиразина по любому из пп.1, 3-6, где К4 выбирают С1-С6-алкила, С2С6-алкенила, С2-С6-алкинила, арил-С1-С6-алкила и гетероарил-С1-С6-алкила.
  8. 8. Применение производного пиразина по любому из пп.1, 3-6, где К4 выбирают из арила и гетероарила.
  9. 9. Применение производного пиразина по любому из пп.1, 3-8, где А, В, Ό и Е представляют собой С.
  10. 10. Применение производного пиразина по любому из пп.1, 3-8, где А представляет собой Ν; В, Ό и Е представляют собой С.
  11. 11. Применение производного пиразина по любому из пп.1, 3-8, где А, В и Е представляют собой С; Ό представляет собой Ν.
  12. 12. Применение производного пиразина по любому из пп.1, 3-11, где К1 выбирают из Н и галогена; К2 представляет собой метил; К3 выбирают из Н и алкокси; значения К, η, К4, А, В, Ό и Е определены в предшествующих пунктах.
  13. 13. Применение производного пиразина по любому из пп.1, 3-12, где К1 выбирают из Н и галогена; К2 представляет собой метил; К3 выбирают из Н и алкокси; А, В, Ό и Е представляют собой С; значения К, η и К4 определены в предшествующих пунктах.
  14. 14. Применение производного пиразина по любому из пп.1, 3-13, где К1 представляет собой Н; η равно 3; К2 представляет собой метил; К3 выбирают из Н и алкокси; А, В, Ό и Е независимо выбирают из С и Ν, так что кольцо К представляет собой необязательно замещенный пиридинил; значение К4 определено в предшествующих пунктах.
  15. 15. Применение производного по п.1, где производное пиразина выбрано из следующей группы, включающей:
    4- циано-П-{3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}бензолсульфонамид; №{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}бензолсульфонамид;
    3-[({3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}амино)сульфонил]бензойную кислоту; №{3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамид; №{3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-4-метилбензолсульфонамид; №{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-3-метилбензолсульфонамид;
    №{3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-3-метилбензолсульфонамид; №{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-4-метилбензолсульфонамид;
    5- бром-Л-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}тиофен-2-сульфонамид; №{3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-1-пиридин-3-илметан сульфонамид; метил-3-{4-[({3 -[(3,5-диметоксифенил)амино] хиноксалин-2- ил}амино)сульфонил]фенил}пропаноат;
    метил-4-[({3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}амино)сульфонил]бензоат;
    - 100 015937
    N-{3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-3-фторбензолсульфонамид;
    N-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-4-(метилсульфонил)бензолсульфонамид;
    N-{3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6сульфонамид;
    N-{3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-4-(пирролидин-1илсульфонил)бензолсульфонамид;
    N-{3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-3-(метилсульфонил)бензолсульфонамид;
    N-{3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-3-(метилсульфонил)бензолсульфонамид;
    N-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-3-(метилсульфонил)бензолсульфонамид;
    2-циано-Ы-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}бензолсульфонамид;
    2-циано-Ы-{3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}бензолсульфонамид;
    2- хлор-Ы-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}бензолсульфонамид;
    N-{3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}пиридин-3-сульфонамид;
    N-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамид;
    N-{3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-4-фторбензолсульфонамид;
    N-{3-[(2,5-диметоксифенил)амино]пиридо[2,3-Ь]пиразин-2-ил}бензолсульфонамид;
    N-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-4-фторбензолсульфонамид;
    4- циано-Ы-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}бензолсульфонамид;
    N-{3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}бензолсульфонамид;
    N-{3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}метансульфонамид;
    N-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}тиофен-3-сульфонамид;
    N-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}метансульфонамид;
    3- [({3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}амино)сульфонил]бензойную кислоту; метил-4-[({3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}амино)сульфонил]бензоат; метил-3-[({3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}амино)сульфонил]тиофен-2- карбоксилат;
    5- хлор-Ы-{3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-1,3-диметил-1Н-пиразол-4сульфонамид;
    4- хлор-Ы-{3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}бензолсульфонамид;
    3-[({3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}амино)сульфонил]тиофен-2-карбоновую кислоту;
    3- {4-[({3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}амино)сульфонил]фенил}пропановую кислоту;
    N-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-
    6-сульфонамид;
    N-{3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-2,1,3-бензотиадиазол-4-сульфонамид;
    4- хлор-Ы-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}бензолсульфонамид;
    N-{3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-
    6-сульфонамид;
    4-бром-Ы-{3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}бензолсульфонамид;
    N-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]пиридо[2,3-Ь]пиразин-2-ил}бензолсульфонамид;
    4-бром-Ы-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}бензолсульфонамид;
    4-ацетил-Ы-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино] хиноксалин-2-ил}бензолсульфонамид;
    N-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}пропан-1-сульфонамид;
    N-{3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}тиофен-3-сульфонамид;
    4-ацетил-Ы-{3-[(2,5-диметоксифенил)амино] хиноксалин-2-ил}бензолсульфонамид;
    N-{3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-1,2-диметил-1Н-имидазол-5-сульфонамид;
    N-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-2,1,3-бензоксадиазол-4-сульфонамид;
    3-хлор-Ы-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}бензолсульфонамид;
    3- циано-Ы-{3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}бензолсульфонамид; N-{3-[({3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}амино)сульфонил]фенил}ацетамид; N-{3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}пропан-1-сульфонамид;
    N-{3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-4-(трифторметил)бензолсульфонамид;
    4- [({3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}амино)сульфонил]бутановую кислоту;
    3-хлор-Ы-{3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}бензолсульфонамид;
    N-{6-хлор-3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}бензолсульфонамид;
    N-{3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-1-пиридин-2-илметансульфонамид;
    N-{3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-4-метоксибензолсульфонамид;
    N-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]пиридо[2,3-Ь]пиразин-2-ил}этансульфонамид;
    N-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-3-метоксибензолсульфонамид;
    N-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-1-пиридин-2-илметансульфонамид;
    N-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-1-пиридин-3 -илметансульфонамид;
    - 101 015937 метил-3-[({3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}амино)сульфонил]тиофен-2карбоксилат;
    Ы-{2-[(2,5-диметоксифенил)амино]пиридо[3,4-Ь]пиразин-3ил (бензолсульфонамид;
    Ы-{3-[(3-метоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}бензолсульфонамид;
    Ы-{3-[(3-метоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}бензолсульфонамид;
    4-хлор-Ы-{3-[(3-метоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}бензолсульфонамид;
    Ы-{3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-3-метоксибензолсульфонамид;
    4-[({3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}амино)сульфонил]бутановую кислоту;
    Ы-{3-[(3-метоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}метансульфонамид;
    Ы-{3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-4-йодбензолсульфонамид;
    4-бром-Ы-{3-[(3-метоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}бензолсульфонамид;
    4-[({3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}амино)сульфонил]бензойную кислоту; метил-4-[({3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}амино)сульфонил]бутаноат;
    4-[({3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}амино)сульфонил]бензойную кислоту;
    Ы-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-2-фторбензолсульфонамид;
    Ы-(3-{[5-метокси-2-(1Н-пиррол-1-ил)фенил]амино}хиноксалин-2-ил)бензолсульфонамид; метил-3-[({3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}амино)сульфонил]бензоат; Ы-{3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-6-морфолин-4-илпиридин-3-сульфонамид; 4-метокси-Ы-{3-[(3-метоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}бензолсульфонамид; метил-3-[({3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}амино)сульфонил]бензоат;
    3-[({3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}амино)сульфонил]тиофен-2-карбоновую кислоту;
    Ы-{3-[(2-хлор-5-метоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}бензолсульфонамид; Ы-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-2-(метилсульфонил)бензолсульфонамид; Ы-{3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-2-фторбензолсульфонамид; 4,5-дихлор-Ы-{3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}тиофен-2-сульфонамид; Ы-{3-[(5-метокси-2-метилфенил)амино]хиноксалин-2-ил}бензолсульфонамид;
    Ы-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-3-фторбензолсульфонамид;
    Ы-{3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-2-(метилсульфонил)бензолсульфонамид;
    Ы-{3-[(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-илметил)амино]хиноксалин-2-ил}бензолсульфонамид;
    Ы-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]-6-нитрохиноксалин-2-ил}бензолсульфонамид;
    Ы-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино] хиноксалин-2-ил }-4-(пирролидин-1илсульфонил)бензолсульфонамид;
    метил-4-[({3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}амино)сульфонил]бутаноат; метил-5-[({3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}амино)сульфонил]-4-метилтиофен-2карбоксилат;
    метил-5-[({3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}амино)сульфонил]-1-метил-1Н-пиррол-
    2-карбоксилат;
    метил-5-[({3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}амино)сульфонил]-1-метил-1Н-пиррол-
    2-карбоксилат;
    Ы-{3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}тиофен-2-сульфонамид;
    2-хлор-Ы-{3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-4-фторбензолсульфонамид;
    2- хлор-Ы-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-4-фторбензолсульфонамид;
    Ы-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}пиридин-3-сульфонамид;
    3- циано-Ы-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-4-фторбензолсульфонамид;
    3- циано-Ы-{3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-4-фторбензолсульфонамид;
    6-хлор-Ы-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}пиридин-3-сульфонамид;
    Ы-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-6-(диметиламино)пиридин-3-сульфонамид;
    Ы-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-6-[(3-метоксипропил)амино]пиридин-3сульфонамид;
    Ы-{3-[(5-метокси-2-метилфенил)амино]хиноксалин-2-ил}пиридин-3-сульфонамид;
    М-{3-[(2-хлор-5-метоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-4-цианобензолсульфонамид;
    Ы-{3-[(2-хлор-5-метоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}пиридин-3-сульфонамид;
    Ы-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-6-метоксипиридин-3-сульфонамид; Ы-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-сульфонамид;
    Ы-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-6-метилпиридин-3-сульфонамид;
    Ы-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-4-фтор-2-метилбензолсульфонамид;
    Ы-{3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-6-метилпиридин-3-сульфонамид;
    4- циано-Ы-{3-[(5-метокси-2-метилфенил)амино]хиноксалин-2 ил}бензолсульфонамид;
    Ы-{3-[(5-метокси-2-метилфенил)амино]хиноксалин-2-ил}-6-метилпиридин-3-сульфонамид;
    Ы-{3-[(2-хлор-5-метоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-6-метилпиридин-3-сульфонамид;
    метил-5-[({3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}амино)сульфонил]пиридин-2- 102 015937 карбоксилат;
    Ы-{3-[(2-бром-5-метоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамид; Ы-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-3-(морфолин-4илкарбонил)бензолсульфонамид;
    5-[({3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}амино)сульфонил]-4-метилтиофен-2карбоновую кислоту;
    5-[({3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}амино)сульфонил]-4-метилтиофен-2карбоновую кислоту;
    5-[({3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}амино)сульфонил]-1-метил-1Н-пиррол-2карбоновую кислоту;
    5-[({3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}амино)сульфонил]-1-метил-1Н-пиррол-2карбоновую кислоту;
    5-[({3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}амино)сульфонил]пиридин-2-карбоновую кислоту;
    Ы-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-3-(морфолин-4-илметил)бензолсульфонамид; Ы-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-4-[(4-метилпиперазин-1ил)метил]бензолсульфонамид;
    4-(аминометил)-Ы-{3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}бензолсульфонамид; Ы-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-3-(гидроксиметил)бензолсульфонамид;
    3- (аминометил)-Ы-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}бензолсульфонамид; Ы-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-4-(гидроксиметил)бензолсульфонамид; Ы-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-6-(гидроксиметил)пиридин-3-сульфонамид; Ы-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-4-(морфолин-4-илметил)бензолсульфонамид; Ν-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино] хиноксалин-2-ил}-3- [(4-метилпиперазин-1 - ил)метил]бензолсульфонамид;
    Ы-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-4-[(диметиламино)метил]бензолсульфонамид; Ы-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-3-[(диметиламино)метил]бензолсульфонамид;
    4- [({3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}амино)сульфонил]бензамид;
    4-[({3-[(5-метокси-2-метилфенил)амино]хиноксалин-2-ил}амино)сульфонил]бензамид; 4-[({3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}амино)сульфонил]-Ы-(3метоксипропил)бензамид;
    4- [({3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}амино)сульфонил]-Ы-[3(диметиламино)пропил]бензамид;
    3- [({3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}амино)сульфонил]-Ы-[3(диметиламино)пропил]бензамид;
    5- [({3-[(3.5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}амино)сульфонил]-N.N-диметилпиридин-2карбоксамид;
    Ы-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-3-[(4-метилпиперазин-1ил)карбонил]бензолсульфонамид;
    Ы-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-6-(морфолин-4-илкарбонил)пиридин-3сульфонамид;
    N-{3-[(3.5-диметоксифенил)амино]пиридо[2.3-Ь]пиразин-2-ил}этансульфонамид;
    Ы-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-6-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]пиридин-3сульфонамид;
    5-(аминометил)-Ы-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}тиофен-2-сульфонамид.
  16. 16. Производное пиразина по п.2, выбранное из следующей группы, включающей:
    4- амино-Ы-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}бензолсульфонамид;
    5- хлор-N-{3-[(3.5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-1.3-диметил-1Н-пиразол-4сульфонамид;
    Ы-{3-[({3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}амино)сульфонил]фенил}ацетамид; 3-циано-Ы-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}бензолсульфонамид;
    Ы-{3-[(2,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-4-(трифторметил)бензолсульфонамид; Ы-{3-[(3,5-диметоксифенил)амино]хиноксалин-2-ил}-4-йодбензолсульфонамид.
  17. 17. Применение производного пиразина, определенного по любому из пп.1-16, а также его изомеров и их смесей для получения лекарственного средства для профилактики и/или лечения аутоиммунных нарушений и/или воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, нейродегенеративных нарушений, бактериальных и вирусных инфекций, аллергии, бронхиальной астмы, панкреатита, полиорганной недостаточности, заболеваний почек, агрегации тромбоцитов, рака, нарушений при трансплантации, подвижности сперматозоидов, дефицита эритроцитов, отторжения трансплантата или повреждений легких.
  18. 18. Применение по п.17, где указанные заболевания выбирают из группы, включающей рассеянный склероз, псориаз, ревматоидный артрит, системную красную волчанку, воспалительную болезнь кишеч
    - 103 015937 ника, воспаление легких, тромбоз или инфекцию/воспаление головного мозга, такие как менингит или энцефалит.
  19. 19. Применение по п.17, где указанные заболевания выбирают из группы, включающей болезнь Альцгеймера, болезнь Гентингтона, травму ЦНС, инсульт и ишемические состояния.
  20. 20. Применение по п.17, где указанные заболевания выбирают из группы, включающей атеросклероз, гипертрофию сердца, дисфункцию миоцитов сердца, повышенное кровяное давление или сужение сосудов.
  21. 21. Применение по п.17, где указанные заболевания выбирают из группы, включающей хроническое обструктивное заболевание легких, анафилактический шок, фиброз, псориаз, аллергические заболевания, бронхиальную астму, инсульт и ишемические состояния, ишемию/реперфузию, агрегацию/активацию тромбоцитов, атрофию/гипертрофию скелетных мышц, рекрутинг лейкоцитов в раковую ткань, ангиогенез, инвазивное метастазирование, меланому, саркому Капоши, острую и хроническую бактериальную и вирусную инфекцию, сепсис, отторжение трансплантата, гломерулосклероз, гломерулонефрит, прогрессирующий фиброз почек, повреждения эндотелия и эпителия в легких или, в целом, воспаление дыхательных путей легких.
  22. 22. Применение пиразина, определенного по любому из пп.1-16, для модулирования, в частности для ингибирования, активности РВ-киназы.
  23. 23. Фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно производное пиразина, определенное по любому из пп.1-16, и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.
  24. 24. Способ получения производного пиразина, определенного по любому из пп.1-16, включающий стадию взаимодействия соединения формулы (II) с анилином формулы (III) в отсутствие основания (1)
    12 3 4 где значения п, А, В, Ό, Е, К, К , К , К , К определены в любом из предшествующих пунктов.
  25. 25. Способ получения производного пиразина, определенного по любому из пп.1-16, включающий стадию взаимодействия аминопроизводного формулы (XI) и сульфонилхлорида формулы (IX) в присут- ствии основания (I) где значения п, А, В, Ό, Е, К, К1, К2, К3, К4 определены в любом из предшествующих пунктов.
  26. 26. Способ получения по п.25, где основанием является пиридин.
  27. 27. Соединение формулы (XI) (XI) где значения п, А, В, Ό, Е, К, К1, К2, К3 определены в любом из предшествующих пунктов, при условии, что соединение формулы (XI) не является ни №(3-метоксифенил)-2,3-хиноксалиндиамином (ΒΝ 165058-49-1), ни 3-[(3-амино-2-хиноксалинил)амино]фенолом (ΗΝ 165058-51-5).
  28. 28. Соединение по п.27, выбранное из следующей группы, включающей:
    N-(2,5 - диметоксифенил)хиноксалин-2,3- диамин;
    N-(5 -метокси-2 -метилфенил)хиноксалин-2,3 - диамин;
    N-(5 -метокси-2 -пиррол-1 -илфенил)хиноксалин-2,3 - диамин;
    - 104 015937 №(5-метокси-2-хлорфенил)хиноксалин-2,3-диамин; N-(3 -метоксифенил)хиноксалин-2,3-диамин;
    №(5-метокси-2-бромфенил)хиноксалин-2,3-диамин; №(3,5-диметоксифенил)хиноксалин-2,3-диамин.
EA200800668A 2005-08-26 2006-08-25 Производные пиразина и их применение в качестве ингибиторов pi3k EA015937B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US71187305P 2005-08-26 2005-08-26
EP05107838 2005-08-26
PCT/EP2006/065688 WO2007023186A1 (en) 2005-08-26 2006-08-25 Pyrazine derivatives and use as pi3k inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200800668A1 EA200800668A1 (ru) 2008-08-29
EA015937B1 true EA015937B1 (ru) 2011-12-30

Family

ID=35276409

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200800668A EA015937B1 (ru) 2005-08-26 2006-08-25 Производные пиразина и их применение в качестве ингибиторов pi3k

Country Status (17)

Country Link
US (3) US8071597B2 (ru)
EP (2) EP1917252B1 (ru)
JP (1) JP5226513B2 (ru)
KR (1) KR20080049767A (ru)
CN (1) CN101296909B (ru)
AU (1) AU2006283846B2 (ru)
BR (1) BRPI0615233A2 (ru)
CA (1) CA2618479C (ru)
EA (1) EA015937B1 (ru)
EC (1) ECSP088215A (ru)
ES (1) ES2456000T3 (ru)
IL (1) IL189737A (ru)
MX (1) MX2008002723A (ru)
NZ (1) NZ565749A (ru)
UA (1) UA100358C2 (ru)
WO (1) WO2007023186A1 (ru)
ZA (1) ZA200801822B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2639863C2 (ru) * 2011-10-28 2017-12-25 Астекс Терапьютикс Лимитед Противораковые бензопиразины, действующие посредством ингибирования fgfr-киназ

Families Citing this family (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA024305B1 (ru) 2005-10-07 2016-09-30 Экселиксис, Инк. Ингибиторы фосфатидилинозит-3-киназы и их применение
US8217042B2 (en) 2005-11-11 2012-07-10 Zentaris Gmbh Pyridopyrazines and their use as modulators of kinases
EP1790342A1 (de) 2005-11-11 2007-05-30 Zentaris GmbH Pyridopyrazin-Derivate und deren Verwendung als Modulatoren der Signaltransduktionswege
CA2658725A1 (en) 2006-08-16 2008-02-21 Exelixis, Inc. Using pi3k and mek modulators in treatments of cancer
ZA200904857B (en) * 2007-02-22 2010-09-29 Merck Serono Sa Quinoxaline compounds and use thereof
WO2008118455A1 (en) 2007-03-23 2008-10-02 Amgen Inc. δ3- SUBSTITUTED QUINOLINE OR QUINOXALINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS PHOSPHATIDYLINOSITOL 3-KINASE ( PI3K) INHIBITORS
AU2008239668B2 (en) * 2007-04-11 2013-11-07 Exelixis, Inc. Combination therapies comprising quinoxaline inhibitors of PI3K-alpha for use in the treatment of cancer
WO2009017838A2 (en) * 2007-08-01 2009-02-05 Exelixis, Inc. Combinations of jak-2 inhibitors and other agents
MX2010005571A (es) 2007-11-20 2010-06-07 3M Innovative Properties Co Articulos y metodos para muestreo ambiental.
WO2009082667A1 (en) 2007-12-21 2009-07-02 3M Innovative Properties Company Microbiological systems and methods of fluid sample analysis
WO2009155527A2 (en) * 2008-06-19 2009-12-23 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Phosphatidylinositol 3 kinase inhibitors
ES2463676T3 (es) 2008-11-10 2014-05-28 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Inhibidor de la producción de quinurenina
CN108524505A (zh) 2009-03-13 2018-09-14 安吉奥斯医药品有限公司 用于细胞增殖相关病症的方法和组合物
JP5756457B2 (ja) 2009-04-06 2015-07-29 アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ピルビン酸キナーゼｍ２調節剤、治療組成物および関連する使用方法
DK2427441T3 (en) 2009-05-04 2017-03-20 Agios Pharmaceuticals Inc PKM2 Activators for use in the treatment of cancer
PL2448581T3 (pl) 2009-06-29 2017-06-30 Agios Pharmaceuticals, Inc. Kompozycje terapeutyczne i odnośne sposoby ich stosowania
EP2448582B1 (en) 2009-06-29 2017-04-19 Agios Pharmaceuticals, Inc. Quinoline-8-sulfonamide derivatives having an anticancer activity
US9649331B2 (en) 2009-08-27 2017-05-16 Ara Medical Llc Sprayable polymers as adhesion barriers
CN102656163B (zh) 2009-09-03 2016-01-13 拜奥埃内杰尼克斯公司 抑制pask的杂环化合物
DE102009049679A1 (de) 2009-10-19 2011-04-21 Merck Patent Gmbh Pyrazolopyrimidinderivate
CA2793835C (en) 2009-10-21 2021-07-20 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders
CA2793836C (en) 2009-10-21 2020-03-24 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders
WO2011082305A1 (en) 2009-12-30 2011-07-07 3M Innovative Properties Company Microbial detection article
GB201007286D0 (en) 2010-04-30 2010-06-16 Astex Therapeutics Ltd New compounds
TWI535442B (zh) * 2010-05-10 2016-06-01 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd A nitrogen-containing heterocyclic compound having an action of inhibiting the production of canine erythritine
CN102311396B (zh) * 2010-07-05 2015-01-07 暨南大学 一种吡嗪类衍生物和其制备方法及在制药中的应用
DE102010048800A1 (de) * 2010-10-20 2012-05-10 Merck Patent Gmbh Chinoxalinderivate
CN103270027A (zh) * 2010-10-20 2013-08-28 默克雪兰诺日内瓦有限公司 制备取代的n-(3-氨基-喹喔啉-2-基)-磺酰胺和它们的中间体n-(3-氯-喹喔啉-2-基)-磺酰胺的方法
DE102010049595A1 (de) 2010-10-26 2012-04-26 Merck Patent Gmbh Chinazolinderivate
CA2821975A1 (en) 2010-12-17 2012-06-21 Shunqi Yan N-(4-(azetidine-1-carbonyl)phenyl)-(hetero-) arylsulfonamide derivatives as pyruvate kinase m2 pkm2 modulators
CA2822432C (en) 2010-12-21 2019-09-24 Agios Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic pkm2 activators
TWI549947B (zh) * 2010-12-29 2016-09-21 阿吉歐斯製藥公司 治療化合物及組成物
AU2012223232B2 (en) * 2011-03-02 2017-05-25 Bioenergenix Heterocyclic compounds for the inhibition of PASK
AU2012240079B2 (en) 2011-04-05 2017-05-18 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Hsp90 inhibitors
EP2518070A1 (en) * 2011-04-29 2012-10-31 Almirall, S.A. Pyrrolotriazinone derivatives as PI3K inhibitors
EP2518071A1 (en) * 2011-04-29 2012-10-31 Almirall, S.A. Imidazopyridine derivatives as PI3K inhibitors
CA2834602C (en) 2011-05-03 2020-10-06 Agios Pharmaceuticals, Inc. Pyruvate kinase activators for use in therapy
CA2834692A1 (en) 2011-05-03 2012-11-08 Agios Pharmaceuticals, Inc. Pyruvate kinase activators for use in therapy
CN102827073A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
CN102827170A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
CN102389574A (zh) * 2011-09-21 2012-03-28 谢钰容 Itpka基因及其表达蛋白在制备及筛选抗癌药物中的应用
GB201118652D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118656D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
EP2781517B1 (en) 2011-11-09 2017-10-11 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic compound
AU2012354094C1 (en) 2011-12-15 2015-10-15 Novartis Ag Use of inhibitors of the activity or function of PI3K
KR101362417B1 (ko) 2012-01-03 2014-02-14 한국과학기술원 ＰＩ３Ｋβ 저해활성을 갖는 아미노피리미딘계 유도체, 이를 포함하는 ＰＩ３Ｋβ 저해제 조성물 및 그 제조방법
EP3984997B1 (en) 2012-01-06 2025-07-30 Les Laboratoires Servier Therapeutically active compounds and their methods of use
US9474779B2 (en) 2012-01-19 2016-10-25 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their methods of use
GB201209613D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
WO2014015523A1 (en) * 2012-07-27 2014-01-30 Hutchison Medipharma Limited Novel heteroaryl and heterocycle compounds, compositions and methods
CN104640862B (zh) * 2012-07-27 2017-02-15 和记黄埔医药（上海）有限公司 新的杂芳基和杂环化合物、其组合物及方法
US9487526B2 (en) 2012-08-13 2016-11-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Quinoxaline derivatives as GPR6 modulators
US10202339B2 (en) 2012-10-15 2019-02-12 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and compositions
AU2013333938A1 (en) * 2012-10-16 2015-04-09 Almirall, S.A. Pyrrolotriazinone derivatives as PI3K inhibitors
MX360455B (es) 2013-05-14 2018-11-01 Active Biotech Ab Derivados de n-(heteroaril)-sulfonamida utiles como inhibidores de s100.
WO2015003355A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
US9579324B2 (en) 2013-07-11 2017-02-28 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
JP6529492B2 (ja) 2013-07-11 2019-06-12 アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 癌の処置のためのｉｄｈ２突然変異体阻害剤としての２，４−または４，６−ジアミノピリミジン化合物
WO2015003360A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
US20150031627A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
CN103739525B (zh) * 2013-12-30 2016-05-25 京博农化科技股份有限公司 一种取代苯磺酰氯的制备方法
JP6526034B2 (ja) 2014-02-14 2019-06-05 武田薬品工業株式会社 Ｇｐｒ６のピリドピラジンモジュレーター
WO2015138839A1 (en) 2014-03-14 2015-09-17 Agios Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions of therapeutically active compounds
JO3512B1 (ar) 2014-03-26 2020-07-05 Astex Therapeutics Ltd مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز
AU2015238301B2 (en) 2014-03-26 2020-06-25 Astex Therapeutics Ltd Combinations
MX373150B (es) 2014-03-26 2020-04-21 Astex Therapeutics Ltd Combinaciones de un inhibidor del factor de crecimiento de fibroblasto (fgfr) y un inhibidor del receptor del factor de crecimiento 1 similar a insulina (igf1r).
CN107074862A (zh) * 2014-05-27 2017-08-18 阿尔米雷尔有限公司 (S)‑2‑(1‑(6‑氨基‑5‑氰基嘧啶‑4‑基氨基)乙基)‑4‑氧代‑3‑苯基‑3，4‑二氢吡咯并[1，2‑f][1，2，4]三嗪‑5‑甲腈的加成盐
JOP20200201A1 (ar) 2015-02-10 2017-06-16 Astex Therapeutics Ltd تركيبات صيدلانية تشتمل على n-(3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n'-(1-ميثيل إيثيل)-n-[3-(ميثيل-1h-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل]إيثان-1.2-ثنائي الأمين
US10478494B2 (en) 2015-04-03 2019-11-19 Astex Therapeutics Ltd FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer
WO2016187050A1 (en) 2015-05-18 2016-11-24 University Of Utah Research Foundation Methods and compositions of substituted 5h-[1,2,5]oxadiazolo[3',4':5,6] pyraziono[2,3-b]indole analogs as inhibitors of beta-catenin/t-cell factor protein-protein interactions
EP3307271B1 (en) 2015-06-11 2023-09-13 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods of using pyruvate kinase activators
BR112018005637B1 (pt) 2015-09-23 2023-11-28 Janssen Pharmaceutica Nv Compostos derivados de quinoxalina, quinolina e quinazolinona,composições farmacêuticas que os compreende, e uso dos referidos compostos
US11542247B2 (en) 2015-09-23 2023-01-03 Janssen Pharmaceutica Nv Bi-heteroaryl substitute 1,4-benzodiazepines and uses thereof for the treatment of cancer
MX390531B (es) 2015-10-15 2025-03-20 Servier Lab Terapia de combinacion para tratar tumores malignos.
SI3362066T1 (sl) 2015-10-15 2022-04-29 Les Laboratoires Servier Kombinirana terapija za zdravljenje malignosti
WO2019013981A1 (en) * 2017-07-09 2019-01-17 Jiangsu Yingkebeita Yiyaokeji Co. Ltd. FLUORINATED COMPOUNDS, USE AND PREPARATION THEREOF
PL3762368T3 (pl) 2018-03-08 2022-06-06 Incyte Corporation ZWIĄZKI AMINOPIRAZYNODIOLOWE JAKO INHIBITORY PI3K-γ
US10980788B2 (en) 2018-06-08 2021-04-20 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapy for treating malignancies
WO2020010003A1 (en) 2018-07-02 2020-01-09 Incyte Corporation AMINOPYRAZINE DERIVATIVES AS PI3K-γ INHIBITORS
JP2025503242A (ja) 2022-01-27 2025-01-30 ピーアイ インダストリーズ リミテッド １，２，３－トリアゾールカルボニルスルホニルアミド化合物及びその使用
CN114573517B (zh) * 2022-03-10 2024-04-26 新乡医学院 一种喹喔啉类化合物及其制备方法与应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003035075A1 (en) * 2001-10-19 2003-05-01 Icos Corporation Inhibitors of human phosphatidyl-inositol 3-kinase delta

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4642309B2 (ja) * 2000-04-25 2011-03-02 イコス・コーポレイション ヒトホスファチジル−イノシトール３−キナーゼデルタの阻害剤
KR100774855B1 (ko) * 2000-04-27 2007-11-08 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 축합 헤테로아릴 유도체
EA011807B1 (ru) 2002-07-10 2009-06-30 Лаборатуар Сероно Са Азолидинонвинильные производные конденсированного бензола
JP2006512357A (ja) 2002-12-20 2006-04-13 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー Ｐｉ３ｋの阻害剤としてのベンゾキサジンおよびその誘導体
GB0305152D0 (en) 2003-03-06 2003-04-09 Novartis Ag Organic compounds
GB0320197D0 (en) 2003-08-28 2003-10-01 Novartis Ag Organic compounds
WO2005056547A2 (en) * 2003-12-04 2005-06-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinoxalines useful as inhibitors of protein kinases
JP2006137723A (ja) * 2004-11-15 2006-06-01 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd スルホンアミド誘導体
PT1871374E (pt) * 2005-04-21 2011-09-30 Merck Serono Sa Pirazinossulfonamidas substituídas

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003035075A1 (en) * 2001-10-19 2003-05-01 Icos Corporation Inhibitors of human phosphatidyl-inositol 3-kinase delta

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE CHEMCATS CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; 3 July, 2005 (2005-07-03), XP002408368, Order Numbers: STT-00188957 & "Ambinter Stock Screening Collection", 3 July, 2005 (2005-07-03), AMBINTER SARL 50 AVENUE DE VERSAILLES, 75016 PARTS, FRANCE *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2639863C2 (ru) * 2011-10-28 2017-12-25 Астекс Терапьютикс Лимитед Противораковые бензопиразины, действующие посредством ингибирования fgfr-киназ

Also Published As

Publication number Publication date
NZ565749A (en) 2010-12-24
CN101296909A (zh) 2008-10-29
IL189737A0 (en) 2008-08-07
ECSP088215A (es) 2008-03-26
IL189737A (en) 2015-02-26
HK1123296A1 (en) 2009-06-12
US20110312960A1 (en) 2011-12-22
UA100358C2 (xx) 2012-12-25
US8071597B2 (en) 2011-12-06
CA2618479C (en) 2014-12-30
KR20080049767A (ko) 2008-06-04
EA200800668A1 (ru) 2008-08-29
US8877757B2 (en) 2014-11-04
CA2618479A1 (en) 2007-03-01
EP1917252A1 (en) 2008-05-07
JP5226513B2 (ja) 2013-07-03
BRPI0615233A2 (pt) 2011-05-10
WO2007023186A1 (en) 2007-03-01
MX2008002723A (es) 2008-03-26
EP1917252B1 (en) 2014-01-01
AU2006283846B2 (en) 2012-04-05
EP2351745A1 (en) 2011-08-03
ZA200801822B (en) 2009-09-30
JP2009506015A (ja) 2009-02-12
AU2006283846A1 (en) 2007-03-01
ES2456000T3 (es) 2014-04-21
CN101296909B (zh) 2011-10-12
US20090082356A1 (en) 2009-03-26
US20110319410A1 (en) 2011-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA015937B1 (ru) Производные пиразина и их применение в качестве ингибиторов pi3k
AU2007284562B2 (en) Using PI3K and MEK modulators in treatments of cancer
CN102365277B (zh) Jun n-末端激酶抑制剂
AU2011323484B2 (en) Benzamides and nicotinamides as Syk modulators
JP6117104B2 (ja) Ｎａｍｐｔおよびｒｏｃｋ阻害薬
TWI525093B (zh) 用作為３'磷酸肌醇依賴性激酶１（ｐｄｋ１）抑制劑之雜環化合物
US9145414B2 (en) 1,2,4-triazine-6-carboxamide derivative
CA2752527C (en) Indole/benzimidazole compounds as mtor kinase inhibitors
CA2675884C (en) Quinoxaline compounds and use thereof
JP4908210B2 (ja) Ｐｉ３キナーゼ阻害剤として使用するための２−イミノ−４−（チオ）オキソ−５−ポリシクロビニルアゾリン類
JP2007514759A (ja) キナーゼ阻害剤
CN101679386A (zh) 可用作激酶抑制剂的氨基嘧啶类化合物
CN102300847A (zh) Ppar激动剂组合物及其使用方法
EP4567038A1 (en) Novel prmt5 inhibitor and use thereof
US9126935B2 (en) Aurora kinase modulators and methods of use
US20110301162A1 (en) Aurora kinase modulators and methods of use
KR20160006717A (ko) S100-저해제로서 유용한 n-(헤테로아릴)-설폰아미드 유도체
CN114539263B (zh) 一类含氮并杂环化合物及其药用组合物和应用
HK1123296B (en) Pyrazine derivatives and use as pi3k inhibitors
JP2024528729A (ja) Ｓｒｐｋインヒビター

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU