EA017144B1

EA017144B1 - N-содержащие бициклические производные для применения при лечении состояний, связанных с андрогенным рецептором

Info

Publication number: EA017144B1
Application number: EA201000946A
Authority: EA
Inventors: Роберт Хью Брэдбери; Нил Джеймс Хейлс; Алфред Артур Рейбоу
Original assignee: Астразенека Аб
Priority date: 2007-12-21
Filing date: 2008-12-18
Publication date: 2012-10-30
Also published as: CR11524A; UY31559A1; EA201000946A1; CA2709514A1; DOP2010000195A; AU2008339572B2; JP2011507824A; CN101952286A; US8003649B2; TW200927121A; NZ586913A; KR20100099742A; AU2008339572A1; AR069911A1; PE20091157A1; NI201000110A; EP2235010A1; WO2009081197A1; US20100016279A1; ZA201004227B

Abstract

Изобретение касается бициклических соединений формулы Iгде переменные X, X, X, кольцо A, R, Rи m определены в описании. Настоящее изобретение также относится к способам получения таких соединений, фармацевтическим композициям, содержащим их, и к их применению для изготовления лекарственного средства для применения для предотвращения или лечения состояний, связанных с андрогенным рецептором.

Description

Настоящее изобретение относится к новым бициклическим производным и, в частности, к бициклическим производным, которые выполняют функцию лигандов андрогенного рецептора (АР). Настоящее изобретение также относится к способам получения таких бициклических производных и новым промежуточным соединениям, используемым при их получении, к фармацевтическим композициям, содержащим такие бициклические производные, к применению таких бициклических производных при получении медикаментов и к применению таких бициклических производных для лечения состояний, связанных с андрогенным рецептором, таких как рак предстательной железы.

Рак предстательной железы занимает второе место из самых распространенных причин смерти от рака среди мужчин в развитых странах. Четыре процента летальных исходов среди мужчин старше 55 лет могут быть приписаны раку предстательной железы. Хотя уровень смертности является относительно низким, в настоящее время наблюдается его ежегодный рост со скоростью около 14%. Доля мужчин, у которых можно будет ожидать диагностирование рака предстательной железы, в последние годы возросла на 30%, причем увеличение в значительной степени обусловлено лучшими диагностическими методами и общим увеличением возраста населения, а не каким-либо увеличением числа новых случаев заболевания (Е.1. 8та11, Ό.Μ. Кееке, Сигг. Θρίηίοη. Оиео1оду, 2000, 12, 265-272).

Ранние стадии роста опухоли при раке предстательной железы являются андрогензависимыми. При условии, что опухоль ограничена непосредственно простатой, обычно можно использовать такие методы лечения, как удаление опухоли хирургическим путём, лучевая терапия и/или химиотерапия. В более запущенных случаях, в которых опухоль больше не ограничена простатой, а образует метастатические опухоли в других местах тела, опухоль можно лечить паллиативно, путем уменьшения уровней тестостерона в крови. Такого уменьшения уровней тестостерона в крови можно достичь с помощью хирургической кастрации (орхидэктомии) или медикаментозно путем лечения антиандрогенами (касодекс, ципротерон ацетат, флутамид), ЬН-КН-агонистами (золадекс, бусерелин), ЬН-КН-антагонистами (цетрореликс) или ингибиторами 5а-редуктазы (финастерид). Поскольку хирургическая кастрация не оказывает влияния на надпочечный синтез андрогена, современные способы объединяют хирургическое и медикаментозное лечение. Такое лечение приносит только временный успех, так как после не более чем 2-летнего промежутка обычно наблюдается возобновление роста опухоли, и этот возобновлённый рост обычно не является гормонозависимым (Ь.1. Эепге и К. СпГГб11. 8ет1иаг5 ίη 8игд. Оис., 2000, 18, 52-74). Несмотря на обширное изучение этой темы в течение последних 50 лет, все еще нет ни одного эффективного способа лечения запущенных стадий рака предстательной железы. Для пациентов с запущенным раком предстательной железы 5-летняя выживаемость составляет ниже 15%.

Есть доказательства, что андрогенный рецептор играет важную роль в развитии и росте раковой опухоли предстательной железы не только на ранних гормонозависимых стадиях, но также и на запущенных гормононезависимых стадиях.

Андрогенный рецептор относится к семейству рецепторов стероидных гормонов, которые действуют в качестве факторов транскрипции. Присоединение андрогена к андрогенному рецептору приводит к стабилизации рецептора и его защите от протекания быстрого протеолитического расщепления. Комплекс андрогена и андрогенного рецептора транспортируется в ядра, где он регулирует экспрессию андроген-чувствительных генов путем присоединения к их андроген-ответным ДНК-элементам в промоторной области таких андроген-чувствительных генов (Ό.Ι. ЬатЬ и др. Уйат. Ногт. 2001, 62, 199-230).

Исследование опухолей предстательной железы показывают, что в 30% запущенных случаях наблюдается амплификация локуса гена андрогенного рецептора; в других же случаях, в различных доменах андрогенного рецептора был найден ряд мутаций андрогенного рецептора, и это приводит к андрогенным рецепторам с измененными свойствами. Такие мутированные рецепторы могут иметь более высокое, чем нормальное, сродство к андрогенам, могут быть конститутивно активными, могут иметь измененное избирательное действие лиганда, приводящее к активации другими стероидными гормонами или даже антиандрогенами, могут активироваться путем взаимодействия с молекулами из других способствующих росту путей сигнальной трансдукции, могут изменять взаимодействие с другими кофакторами, или могут активировать другие целевые гены (ЕР. Е1о, Т. Угеакогрт Аии. Меб. 2001, 33, 130141).

Идентификация антиандрогенов, которые ингибировали бы не только исходную форму андрогенного рецептора, но также его мутированные формы, и посредством этого так изменили бы рецепторную молекулу, что она становилась нестабильной, будет очень полезной при лечении опухолей простаты на различных стадиях роста. Такие соединения могли бы ингибировать рецидив роста опухоли или, по крайней мере, удлинять временной промежуток до рецидива. В случае эстрогенных рецепторов такие лиганды, которые дестабилизируют рецептор и вызывают снижение содержания рецептора как ίη уйго. так и ίη у1уо, уже были идентифицированы (8. Эануоге и др., Ргос №111. Асаб. 8с1. И8А, 1992, 89, 4037-41; К.А. МсСКИа^ и др. Еиг. 1. Сансе!·. 1996, 32А, 413-416).

Нестероидные антиандрогены были описаны в И8 5411981 (фенилимидазолидиновые производные), в АО 97/00071 (в особенности замещенные фенилдиметилгидантоины и их имино- и тиопроизводные), в АО 00/37430 (фенилаланины, фенилгидантоины и фенилмочевины), в АО 01/58855 (аминопропанилиды) и в ЕР 1122242 (замещенные цианофенилпиперазины).

- 1 017144

В данной заявке описан ряд бициклических производных, способных индуцировать понижающую регуляцию андрогенного рецептора в клетках. Следовательно, в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения обеспечивается применение соединения формулы (I) для лечения состояния, связанного с андрогенным рецептором

где X¹ выбирают из -Ν- и -С(КЗ)-;

X² выбирают из -Ν- и -С(В²)-;

X³ выбирают из -Ν- и -С(В³)-;

по меньшей мере один из X¹, X² и X³ не означает -Ν-;

кольцо А выбирают из моно- или бициклического гетероциклического кольца и карбоциклического кольца;

К¹, В² и К³ независимо выбирают из водорода, С_1-6алкила, С_1-6алкокси, С_1-6алкилтио, гало и циано, где алкильная цепь в К¹, В² и В³ необязательно замещена не более чем тремя галогенными группами;

В⁴ выбирают из водорода, гидрокси, гало, циано, амино, №С1-6алкиламино, Х№ди-С1-6алкиламино, С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С1-6алкокси, С1-6алкил-8(О)п-, где η означает целое число от 0 до 2, и С3-4карбоциклического кольца, где алкильная, алкенильная или алкинильная цепь в пределах В⁴ может быть необязательно замещенной не более чем 5 группами, выбранными из циано, гало, амино, С1-6 алкокси, С_1-4алкоксиС_1-4алкила и С_1-6алкилтио, и когда В⁴ включает алкильную цепь, эта цепь может быть перфторированной;

В⁵ выбирают из оксо или группы -Ь¹-1-Ь²-К, где Ь¹ и Ь² независимо выбирают из прямой связи, С1-6алкилена, С2-6алкенилена, С2-6алкинилена, С1-6 алкилидена, где алкильная, алкенильная, алкинильная или алкилиденильная цепь в пределах Ь¹ и Ь² может быть необязательно замещенной не более чем 3 группами, выбранными из В⁷, и где Ь¹ и Ь² могут также быть выбраны из одной из следующих групп, или алкильной, алкенильной, алкинильной или алкилиденильной цепи, в которую введена одна из следующих групп, причем вышеупомянутые группы независимо выбраны из -О-, -С(О)-, -С(О)-О-, -О-С(О)-, -И(В⁶)-, -Ы(В⁶)-С(О)-; -С(О)-Ы(В⁶)-, -Ы(В⁶)-С(О)О-, -О-С(О)-Ы(В⁶)-, -С(О)-Ы(В⁶)-О-; -О-\(1С)-С(О)-. ^(В⁶)-С(О)-Ы(В⁶)-, -8(О)о-2-, -О-8(О2)-, 8-(О2)-О-, -\(1С)-5(О);- и -8(О)2-И(В⁶)-;

выбирают из прямой связи, С_1-4алкилена, арила, гетероциклила и гетероарила, где 1 необязательно замещен не более чем пятью группами, выбранными из В⁸;

К выбирают из С_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, карбоциклического кольца, арила, гетероциклила и гетероарила, где К необязательно замещен не более чем пятью группами, выбранными из В⁸;

В⁶ выбирают из водорода и С_1-6алкила;

В⁷ выбирают из гидрокси, карбокси, карбамоила, С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, С1-6алкокси, С1-4алкилоксиС1-4алкила, С1-6алкоксикарбонила, С1-6алкил-8(О)п-, где η означает целое число от 0 до 2, аминосульфонила, карбамоила, №С1-4алкиламино, Х№ди-С1-4алкиламино, №С1-4алкиламинокарбонила, ^№ди-С1-4алкиламинокарбонила, №С1-4алкиламиносульфонила, Х№ди-С1-4алкиламиносульфонила, оксо, С1-6алкил(С1-6алкокси)оксофосфинила, диС1-6алкилоксофосфинила, арила, карбоциклила, гетероциклила, гетероарила, где В⁷ необязательно замещена не более чем тремя группами, выбранными из гидрокси, гало, циано, С1-6алкила, С_1-6алкокси и карбоциклического кольца, и ^№ди-С_1-4алкиламиногруппа в пределах В⁷ необязательно циклизована с образованием кольца;

В⁸ выбирают из гидрокси, оксо, циано, гало, нитро, гидрокси, карбокси, С1-6алкила, С1-6алкенила, С1-6алкинила, С1-6алкокси, С1-6алкоксикарбонила, цианоС1-6алкокси, С1-6алкенилокси, С1-6алканоила, С1-4 алкоксикарбонила, С1-6алкил-8(О)п-, где η означает целое число от 0 до 2, амино, С1-6алкилсульфонилокси, карбамоила, аминосульфонила, №С1-4алкиламиносульфонила, Х№ди-С1-4алкиламиносульфонила, ΝС1-4алкиламино, Х№ди-С1-4алкиламино, карбамоила, №С1-4алкиламинокарбонила, Х№ди-С1-4алкиламинокарбонила, арила, карбоциклила, гетероциклила и гетероарила, где алкильная цепь или кольцо в В⁸необязательно замещена(о) не более чем пятью группами, выбранными из гало, амино, гидрокси, карбокси, С1-4алкокси, №С_1-4алкиламино, Х№ди-С_1-4алкиламино, карбамоила, №С_1-4алкиламинокарбонила, ^№ди-С_1-4алкиламинокарбонила и оксо, и ^№ди-С_1-4алкиламиногруппа в пределах В⁸ необязательно циклизована с образованием кольца; и т означает целое число от 1 до 4;

или его фармацевтически приемлемой соли.

В соответствии со вторым аспектом настоящего изобретения обеспечивается применение соединения формулы (1а) в качестве лекарственного средства

- 2 017144

123 12345 где X , X , X , кольцо А, К , К , К , К и К принимают значения, определенные выше для соединения формулы (I) при условии, что (ί) когда т означает 1, тогда (К⁵)т не может означать гидрокси, оксо или С1-6алкил, и когда т означает 2, тогда (К⁵)т не может означать дигидрокси;

(ίί) -Ь¹-1-Ь²-К не может означать трифторфенилпиперидин-1-ил, когда пиперидиновая группа замещена с помощью амино или С_1-4алкилкарбониламино;

(ΐϊϊ) когда кольцо А означает пирролидин-1-ил, т означает 2 и (К⁵)_т означает замещенный пиперидин-1-илкарбонил и замещенный фенил или замещенный пиперидин-1-илкарбонил и замещенный пиридил, то фенильное или пиридильное кольцо не может быть замещенным с помощью фтора, хлора, циано, трифторметила или метокси;

(ίν) когда кольцо А означает индолин и т означает 1, то К⁵ не может означать незамещенный или замещенный пирролидинилкарбонил, или незамещенный или замещенный пиперидинилкарбонил, или его фармацевтически приемлемой соли.

В соответствии с третьим аспектом настоящего изобретения обеспечивается соединение формулы (1Ь)

где X¹, X², X³, кольцо А, К¹, К², К³, К⁴ и К⁵ принимают значения, определенные выше для соединения формулы (I) при условии, что (ί) когда т означает 1, тогда (К⁵)_т не может означать гидрокси, С₁_₆алкил, оксо, ацетил, карбамоил, этоксикарбонил, метилсульфонил, метилсульфониламино, изопропиламинокарбонилметил или изобутиламинокарбонилметил, и когда т означает 2, (К⁵)т не может означать дигидрокси и не может означать циано и амино;

(й) когда К⁴ означает трифторметил или метил и кольцо А означает пиперазин-1-ил, замещенный по 4 положению с помощью фенила, бензила, фенетила, фенилсульфонила, фенилкарбонила или анилинокарбонила, то фенильное кольцо не может быть незамещенным или замещенным с помощью 2-метила, 2,3-диметила, 2,4-диметила, 2,6-диметила, 2-метокси, 4-метокси, 3-хлора, 4-хлора, 3-фтора, 4-фтора, 2,6дифтора, 3-трифторметила, 2-нитро, 4-нитро или 2,3,5,6-тетрафтор-4-трифторметила;

(ΐϊϊ) когда К⁴ означает трифторметил или метил и кольцо А означает пиперазинил, замещенный с помощью -Ь¹-1-Ь²-К по 4 положению, и т означает 1, то -Ь¹-1-Ь²-К не может означать незамещенный акарбамоилбензил, а-фенилбензил, незамещенный пирролидин-1-илкарбонил, незамещенный морфолинокарбонилметил, незамещенный тиен-3-илметил, незамещенный тиазол-2-ил, незамещенный пиридин2-ил, незамещенный пиридин-4-илметил, незамещенный пиразин-2-ил, незамещенный пиримидин-2-ил, незамещенный тетразоло[1,5-Ь]пиридазин-6-ил, незамещенный хинолин-8-илметил, незамещенный 1,3бензодиоксол-5-илметил, 2,6-дифторфенилсульфонил, 5-хлортиен-2-илсульфонил, 2-метилтиазол-4илметил, 2-(4-метоксифенил)тиазол-4-илметил;

(ίν) -Ь¹-1-Ь²-К не может означать трифторфенилпиперидин-1-ил, когда пиперидиновая группа замещена с помощью амино или С1-4алкилкарбониламино; и (ν) когда кольцо А означает пирролидин-1-ил, т означает 2 и (К⁵)т означает замещенный пиперидин-1-илкарбонил и замещенный фенил или замещенный пиперидин-1-илкарбонил и замещенный пиридил, то фенильное или пиридильное кольцо не может быть замещенным с помощью фтора, хлор, циано, трифторметила или метокси;

(νί) когда кольцо А означает индолин и т означает 1, то К⁵ не может быть незамещенным или замещенным пирролидинилкарбонилом или незамещенным или замещенным пиперидинилкарбонилом;

(νίί) когда К означает трифторметил или метил и кольцо А означает пиперидинил, замещенный с помощью -Ь¹-1-Ь²-К по 4 положению, и т означает 1, то -Ь¹-1-Ь²-К не может быть моно- или дизамещенным карбамоилом;

(νίίί) перечисленные ниже соединения исключены

6-[2-(2,4-диметоксифенил)-1-пирролидинил]-3 -(трифторметил)-1,2,4-триазоло [4,3-Ь]пиридазин;

- 3 017144

6-[4-(7-этил-1Н-индол-3 -ил)-3,6-дигидро-1 (2Н)-пиридинил]-3 -(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3Ь]пиридазин,

6-[4-(1Н-индол-3 -ил)-3,6-дигидро-1(2Н)-пиридинил]-3 -(трифторметил)-1,2,4-триазоло [4,3-Ь]пиридазин;

6,7,8,9-тетрагидро-3-[1-[3-(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]-3-пиперидинил]5Н-1,2,4-триазоло[4,3-а]азепин;

6-[4-[2-(3,5-диметоксифенил)этил]-1-пиперидинил]-3-(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-Ь]пиридазин;

2-тиенил[4-[3-(трифторметил)-1,2,4-триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]-1-пиперазинил]метанон;

Ы-циклопентил-М-метил-1-(3 -метил-1,2,4-триазоло [4,3-Ь]пиридазин-6-ил)-4-пиперидинамин; 6-[4-(2-бензоксазол)-1-пиперидинил]-3 -(трифторметил)-1,2,4-триазоло [4,3-Ь]пиридазин; 6-(3-фенилпиролидин-1 -ил)-1,2,4-триазоло [4,3-Ь]пиридазин и 1-[[2,3-дигидро-1-(3-метил-1,2,4-триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)-1Н-индол-2-ил]карбонил]-3метилпиперидин;

или его соли.

В то время как фармацевтически приемлемые соли соединений изобретения являются предпочтительными, другие соли соединений изобретения, не являющиеся фармацевтически приемлемыми, могут быть также полезными, например, при получении фармацевтически приемлемых солей соединений изобретения.

Следует понимать, что поскольку некоторые из определенных выше соединений формулы (I) могут существовать в виде оптически активной или рацемической формы благодаря наличию одного или нескольких асимметричных атомов углерода, изобретение включает в свое определение любые такие оптически активные или рацемические формы, которые обладают вышеупомянутой активностью. Синтез оптически активных форм можно провести с помощью стандартных приемов органической химии, хорошо известных в уровне техники, например путем синтеза из оптически активных исходных веществ или путем разделения рацемической формы. Подобным образом вышеупомянутая активность может быть оценена с использованием стандартных лабораторных приемов, упомянутых ниже.

Примеры пригодных способов разделения энантиомеров рацемического соединения включают хроматографию с использованием пригодной хиральной неподвижной фазы; или превращение рацемической смеси в диастереоизомерные производные, разделение смеси диастереоизомерных производных на два одиночных диастереомера и регенерацию отдельного одиночного энантиомера из каждого отдельного одиночного диастереоизомера.

Примеры пригодных способов разделения смеси диастереомеров включают фракционную кристаллизацию, нормально-фазовую хроматографию или хроматографию с обращенной фазой.

Следует понимать, что некоторые из определенных выше соединений формулы (I) могут демонстрировать явление таутомерии. В частности, таутомерия может затрагивать любые гетероциклические группы, которые несут 1 или 2 оксо-заместителя. Следует понимать, что настоящее изобретение включает в себя определения всех таких таутомерных форм или их смеси, которые обладают вышеупомянутой активностью и не ограничены только какой-либо одной таутомерной формой, использованной в рамках графических изображений формул или названой в примерах.

Следует понимать, что некоторые из определенных выше соединений (I) могут существовать в несольватированных формах, так же как в сольватированных формах, таких как, например, гидратированные формы. Следует понимать, что настоящее изобретение охватывает все такие сольватированные формы, которые обладают лигандной активностью к андрогенному рецептору.

Также следует понимать, что определенные соединения формулы (I) могут демонстрировать полиморфизм и что настоящее изобретение охватывает все такие формы, которые обладают лигандной активностью к андрогенному рецептору.

В данном описании изобретения родовой термин алкил, если специально не указано иное, включает алкильные группы и с неразветвленной, и с разветвленной цепью, такие как пропил, изопропил и трет-бутил. Однако указания на индивидуальные алкильные группы, такие как пропил, являются специфическими исключительно для варианта с неразветвленной цепью, а указания на индивидуальные алкильные группы с разветвленной цепью, такие как изопропил, являются специфическими исключительно для варианта с разветвленной цепью. Это же правило, если не указано иное, также применяют к родовым терминам алкенил и алкинил.

Под термином фторС1_-6алкил следует понимать насыщенную углеродную цепь длиной 1-6 атомов углерода, которая может являться разветвленной или неразветвленной, где по меньшей мере один из атомов водорода замещен фтором. Например, фторС1_-6алкил включает, но не ограничивается перечисленным, фторметил, фторэтил, фторпропил, фторизопропил, фторбутил, фторизобутил, фтор-трет-бутил, фторпентил, фторизопентил, фторгексил, фторизогексил, трифторметил, пентафторэтил, гептафторпропил, нонафторбутил, ундекафторпентил и тридекафторгексил. Термин фторС1_-4алкил должен толковаться соответственно.

Под термином С1_-6алкокси следует понимать насыщенную углеродную цепь длиной 1-6 атомов

- 4 017144 углерода, которая может являться разветвленной или неразветвленной, присоединенную к кислороду. Например, С_1-6алкокси включает, но не ограничивается перечисленным, метокси, этокси, пропокси, бутокси, пентокси и гексокси.

Под термином С_2-6алканоил следует понимать насыщенную углеродную цепь длиной 1-5 атомов углерода, которая может являться разветвленной или неразветвленной, присоединенную к карбонилу. Например, С_2-6алканоил включает, но не ограничивается перечисленным, этаноил, пропаноил, бутаноил, пентаноил и гексаноил.

Под термином С_1-6алкоксиС_1-6алкил следует понимать насыщенную углеродную цепь длиной 1-6 атомов углерода, которая может являться разветвленной или неразветвленной, присоединенную через кислород к другой насыщенной углеродной цепи длиной 1-6 атомов углерода, которая может являться разветвленной или неразветвленной. Например, С_1-6алкоксиС_1-6алкил включает, но не ограничивается перечисленным, метоксиэтил, метоксипропил, этоксипропил, пропоксиэтил и бутоксипропил.

Под термином гидроксиС_1-6алкил следует понимать насыщенную углеродную цепь длиной 1-6 атомов углерода, которая может являться разветвленной или неразветвленной, содержащую одну единственную гидроксильную группу. Например гидроксиС_1-6алкил включает, но не ограничивается перечисленным, гидроксиметил, гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 3-гидроксипропил, 1-гидроксиизопропил, 4гидроксибутил, гидроксипентил, гидроксигексил и гидроксиизогексил.

Под термином С_1-6алкилсульфанил следует понимать насыщенную углеродную цепь длиной 1-6 атомов углерода, которая может являться разветвленной или неразветвленной, присоединенную к сере. Например, С1-6алкилсульфанил включает, но не ограничивается перечисленным, метилсульфанил, этилсульфанил, пропилсульфанил, изопропилсульфанил, бутилсульфанил, изобутилсульфанил, третбутилсульфанил, пентилсульфанил и гексилсульфанил.

Под термином С_1-6алкилсульфинил следует понимать насыщенную углеродную цепь длиной 1-6 атомов углерода, которая может являться разветвленной или неразветвленной, присоединенную к сульфоксиду. Например, С_1-6алкилсульфинил включает, но не ограничивается перечисленным, метилсульфинил, этилсульфинил, пропилсульфинил, изопропилсульфинил, бутилсульфинил, изобутилсульфинил, трет-бутилсульфинил, пентилсульфинил и гексилсульфинил.

Под термином С_1-6алкилсульфонил следует понимать насыщенную углеродную цепь длиной 1-6 атомов углерода, которая может являться разветвленной или неразветвленной, присоединенную к диоксиду серы. Например, С1-6алкилсульфонил включает, но не ограничивается перечисленным, метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, изопропилсульфонил, бутилсульфонил, изобутилсульфонил, трет-бутилсульфонил, пентилсульфонил и гексилсульфонил.

Под термином К-С_1-4алкиламино следует понимать насыщенную углеродную цепь длиной 1-4 атомов углерода, которая может являться разветвленной или неразветвленной, присоединенную к вторичной аминогруппе. Например, К-С_1-4алкиламино включает, но не ограничивается перечисленным, метиламино, этиламино, пропиламино и бутиламино.

Под термином К,К-ди-С_1-4алкиламино следует понимать насыщенную углеродную цепь длиной 1-4 атомов углерода, которая может являться разветвленной или неразветвленной, присоединенную к третичной аминогруппе, которая, в свою очередь, присоединена к дополнительной насыщенной углеродной цепи такой же длины. Например, '%№ди-С_1-4алкиламино включает, но не ограничивается перечисленным, Ν,Ν-диметиламино, Ν,Ν-диэтиламино, Ν,Ν-дипропиламино и Ν,Ν-дибутиламино.

Термин алкилиден используется для обозначения алкилиденовой цепи, которая может находиться в любой из двух ориентации в молекуле, так, например, если Ь¹ означает пропилиден, то этот фрагмент покроется двумя следующими структурами:

Термин гало используется здесь для обозначения фтора, хлора, брома и йода.

Под термином галоС_1-4алкил следует понимать насыщенную углеродную цепь длиной 1-4 атомов углерода, которая может являться разветвленной или неразветвленной, и где по меньшей мере один из атомов водорода замещен атомом галогена. Например, галоС_1-4алкил включает, но не ограничивается перечисленным, дифторметил, трифторметил, хлор(дифтор)метил, дифторэтил и дифторпропил.

Термин арил относится к фенилу или нафтилу.

Термин карбамоил относится к группе -ί.’(ϋ)ΝΗ₂.

Если не определено иначе, термин гетероарил относится к 4-10-членному ароматическому моноили бициклическому кольцу, содержащему до 5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислоро

- 5 017144 да или серы, присоединенному через атом углерода кольца или через атом азота кольца, если разрешена такая связь от азота, например не возможна связь к азоту пиридинового кольца, но возможна связь через 1-азот пиразольного кольца. В одном варианте осуществления термин гетероарил относится к 5-10членному ароматическому моно- или бициклическому кольцу, содержащему до 5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, присоединенному через атомы углерода кольца или атомы азота кольца, если разрешена такая связь от азота, например не возможна связь к азоту пиридинового кольца, но возможна связь через 1-азот пиразольного кольца. В другом варианте осуществления термин гетероарил относится к 5- или 6-членному ароматическому моноциклическому кольцу, содержащему до 4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, присоединенному через атомы углерода кольца или атомы азота кольца, если разрешена такая связь от азота, например не возможна связь к азоту пиридинового кольца, но возможна связь через 1-азот пиразольного кольца. Примеры 5или 6-членных гетероарильных колец включают пиррол, фуран, имидазол, триазол, тетразол, пиразин, пиразол, пиримидин, пиридазин, пиридин, пиррол, изоксазол, оксазол, 1,2,4-оксадиазол, изотиазол, тиазол, тиадиазол, 1,2,4-триазол и тиофен. Примеры 5/6 и 6/6 бициклических кольцевых систем включают бензофуран, бензимидазол, бензтиофен, бензтиазол, бензизотиазол, бензоксазол, бензизоксазол, 1,3бензодиоксол, индол, пиридоимидазол, пиримидоимидазол, хинолин, изохинолин, хиноксалин, хиназолин, фталазин, циннолинин, нафтиридин. Это определение дополнительно включает серосодержащие кольца, где атом серы окислен до 8(0)- или 8(О₂)-группы.

Если не определено иначе, термин гетероциклил относится к 4-10-членному насыщенному или частично насыщенному моно- или бициклическому кольцу, содержащему до 5 гетероатомов, выбранных их азота, кислорода или серы, присоединенному через атомы углерода кольца или атомы азота кольца. Примеры гетероциклила включают тетрагидрофуранил, 2,3-дигидро-4Н-пиранил, тетрагидро-2Нпиранил, пирролинил, пирролидинил, 1,3-тиазолидин, морфолинил, оксетанил, пиперидинил, пиперазинил, дигидропиридинил, дигидропиримидинил и азепан. Заслуживающие особого внимания примеры гетероциклила включают пирролинил, пирролидинил, морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, дигидропиридинил и дигидропиримидинил. Это определение дополнительно включает серосодержащие кольца, где атом серы окислен до 8(0)- или 8(О₂)-группы. Термин карбоциклил или карбоциклическое кольцо относится к полностью насыщенному или частично насыщенному моно-, бициклическому 3-10членному углеродному кольцу. Примерами карбоциклических колец являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, бицикло[4,2,0]октан или 2,3-дигидроинден. Заслуживающие особого внимания новые соединения изобретения включают, например, соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли, где, если не указано иное, каждое из переменных К¹, Я², Я³, Я⁴, Я⁵, Я⁶, Я⁷, Я⁸, А, 1, К, Ь¹, Ь² и т принимает любое из значений, определенных выше или в пп.(1)-(56) ниже (1) X¹ и X² и X³ все означают -С(Н)-;

(2) X¹ означает -С(Я^!)-, X² означает -С(Я²)- и X³ означает -С(Я³)-;

I (3) кольцо ^χΙ выбирают из одного из следующих:

означает -Ν-;

(4) X¹ означает -С(Я^!)-, X² означает -С(Я²)- и X³ ι (5) X¹ и X² оба означают С(Н) и X³ означает -Ν-;

(6) кольцо А выбирают из пирролидинила, пиперидинила, 1,2-дигидропиридила, 1,2,5,6- тетрагидропиридила, морфолинила, тиоморфолинила, оксазепанила, тиазепанила, азепанила, 1,2,5,6-1Нтетрагидроазепинила, пиперазинила, диазепанила, тетрагидроимидазолила, октагидро-1Н-индолила, октагидро-2Н-изоиндолила, азабицикло[2.2.1]гептанила, азабицикло[3.3.0]октанила, азабицикло[3.2.1]октанила, триазаспиродеценила, октагидропиридо[1,2-а]пиразинила, гексагидропирроло[3,4-с]пирролила, диазабицикло [3.2.1] октанила и диазабициклогептанила;

(7) в другом варианте осуществления кольцо А выбирают из тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила и 5,6-дигидро-2Н-пиранила;

(8) кольцо А выбирают из пиперидинила, пирролидинила, пиперазинила и диазепанила;

(9) кольцо А выбирают из пиперидинила, пиперазинила, диазепанила, 1,3,8-триазаспиро[4.5]децен4-онила, 1,3,4,6,7,8,9,9а-октагидропиридо[1,2-а]пиразинила, 3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пирролила, 3,8-диазабицикло[3.2.1]октанила и 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанила;

(10) кольцо А выбирают из пиперидинила, пиперазинила, 3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4с]пирролила и диазепанила;

(11) кольцо А выбирают из пиперазинила и 3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пирролила;

(12) Я¹ означает С1-4алкил и Я² означает С1-4алкил;

- 6 017144 (13) Я¹ означает водород и Я² означает С1_-4алкил;

(14) Я¹ означает С_1-4алкил и Я² означает водород;

(15) Я¹ выбирают из метила и этила;

(16) Я¹ выбирают из водорода и метила;

(17) Я² выбирают из водорода и метила;

(18) Я³ выбирают из водорода и метила;

(19) Я³ означает водород;

(20) Я⁴ выбирают из гало, С1_₆алкила, необязательно замещенного не более чем 5 галогенными заместителями, С1_₆алкил8(О)_п-, где η означает целое число от 0 до 2, и амино;

(21) Я⁴ выбирают из гало, С1_-4алкила, необязательно замещенного не более чем 5 галогенными заместителями, С1-4алкилтио и амино;

(22) Я⁴ выбирают из хлора, дифторметила, трифторметила, 1,1,2,2-тетрафторэтила, метилтио или амино;

(23) Я⁵ означает группу -Ь¹-1-Ь²-К;

(24) Я⁵ означает группу -Ь¹-К;

(25) Я⁵ означает группу -Ь¹-1-К;

(26) Я⁵ означает группу -К;

(27) Я⁵ означает группу -Ь¹-Ь²-К;

(28) Ь¹ и Ь² независимо выбирают из прямой связи, С1-6алкилена, где алкильная цепь в пределах Ь¹и Ь² может быть необязательно замещенной не более чем 3 группами, выбранными из Я⁷, и где Ь¹ и Ь²могут также быть выбраны из одной из следующих групп или алкильной цепи, в которую введена одна из следующих групп, причем вышеупомянутые группы независимо выбраны из -О-, -С(О)-, -С(О)-О-, -ОС(О)-, -Ы(Я⁶)-, -Ы(Я⁶)-С(О)-; -С(О)-Ы(Я⁶)-, -Ы(Я⁶)-С(О)-О, -О-С(О)-Ы(Я⁶)-, -С(О)-Ы(Я⁶)-О-; -О-Ы(Я⁶)С(О)-, -\(Я')-С(О)-\(Я⁶)-. -8(О)о-2-, -О-8(О2)-, 8-(О2)-О-, -Ы(Я⁶)-8(О)2- и -8(О);-\(Я⁶)-;

(29) Ь¹ и Ь² независимо выбирают из прямой связи, С1-6алкилена, где алкильная цепь в пределах Ь¹и Ь² может быть необязательно замещенной не более чем 3 группами, выбранными из Я⁷, и где Ь¹ и Ь²могут также быть выбраны из одной из следующих групп или алкильной цепи, в которую введена одна из следующих групп, причем вышеупомянутые группы независимо выбраны из -О-, -С(О)- и -8(О)0-2-;

(30) Ь¹ и Ь² независимо выбирают из прямой связи, С1-4алкилена, -О-, -С(О)-, -ОС(О)-, -С(О)О-, -Ы(Я⁶)-, -Ы(Я⁶)С(О)-, -С(О)Ы(Я⁶)-, -Ы(Я⁶)С(О)О-, -8(О)п-, где η означает целое число от 0 до 2, -О8(О)₂-, -8(ОЖЯ⁵)- и -Ы(Я⁵)8(О)2-;

(31) Ь¹ и Ь² независимо выбирают из прямой связи, С1-4алкилена, -О-, -С(О)-, -С(О)О-, -Ы(Я⁶)-, -Ы(Я⁶)С(О)-, -С(О)Ы(Я⁶)-, -Ы(Я⁶)С(О)О-, -8-, -8(О)2-, -О8(ОЦ-, -8(О);\(Я⁶)- и -\(Я⁶)8(О)_;-;

(32) Ь¹ и Ь² независимо выбирают из прямой связи, С1-2алкилена, -О-, -8(О)2Ы(Я⁶)- и -Ы(Я⁶)8(О)2-;

(33) Ь¹ независимо выбирают из прямой связи, С1-2алкилена, -О-, -8(О)2Ы(Я⁶)- и -Ы(Я⁶)8(О)2-, и Ь²означает прямую связь;

(34) Ь¹ выбирают из прямой связи, С1-4алкилена, -С(О)-, -С(О)О-, -С(О)Ы(Я⁶)-, -8(О)2- и -8(О)₂Ы(Я⁶)-;

(35) Ь² выбирают из прямой связи, -О-, -С(О)О-, -Ы(Я⁶)-, -Ы(Я⁶)С(О)-, -С(О)Ы(Я⁶)-, -Ы(Я⁶)С(О)О-, -8-, -8(О)2-, -О8(О)2-, -(Я⁶)8(О)2-;

(36) Ь² означает прямую связь;

(37) 1 выбирают из прямой связи, арильного и гетероарильного кольца, где 1 необязательно замещен не более чем пятью группами, выбранными из Я⁸;

(38) 1 выбирают из прямой связи, фенила, имидазолила и пиридила;

(39) 1 означает прямую связь;

(40) К выбирают из арильного и гетероарильного кольца, где К необязательно замещен не более чем пятью группами, выбранными из Я⁸;

(41) К выбирают из С_1-6алкила, С_2-6этенила, циклогексила, фенила, нафтила, фуранила, пирролидинила, пирролила, морфолинила, пиперазиила, тиенила, тиазолила, тиадиазолила, пиразолила, пиперидинила, пиридила, 2,3-дигидропиридила, пиразинила, пиримидинила, хинолинила, хиноксалинила, бензотиофенила, 1-бензофуранила, 2,3-дигидро-1-бензофуранила, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинила, 1,4-дигидро2Н-3,1-бензоксазинила, 1,3-бензоксазола, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинила, 1,3-бензодиоксолила, 2,3дигидро-1,4-бензодиоксинила, 1,3-бензотиазолила и бензимидазолила;

(42) К выбирают из метила, этила, пропила, бутила, этенила, проп-2-енила, циклогексила, фенила, нафтила, фуранила, пирролидинила, пирролила, морфолинила, пиперазинила, тиенила, тиазолила, тиадиазолила, пиразолила, пиперидинила, пиридила, 2,3-дигидропиридила, пиразинила, пиримидинила, хинолинила, хиноксалинила, бензотиофенила, 1-бензофуранила, 2,3-дигидро-1-бензофуранила, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинила, 1,4-дигидро-2Н-3,1-бензоксазинила, 1,3-бензоксазола, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинила, 1,3бензодиоксолила, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинила, 1,3-бензотиазолила и бензимидазолила;

(43) К выбирают из фенила, нафтила, фуранила, пирролила, тиенила, тиазолила, тиадиазолила, пи- разолила, пиперидинила, пиридила, пиразинила, пиримидинила, хинолинила, хиноксалинила, бензотиофенила, 1-бензофуранила, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинила, 1,4-дигидро-2Н-3,1-бензоксазинила, 1,3бензоксазола, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинила, 1,3-бензодиоксолила, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксинила,

- 7 017144

1,3-бензотиазолила и бензимидазолила;

(44) К⁶ выбирают из водорода и С_1-4алкила;

(45) К⁶ выбирают из водорода, метила;

(46) К⁷ выбирают из С_1-4алкила, гидроксиС_1-4алкила и фенила;

(47) К⁷ выбирают из фенила;

(48) К⁸ выбирают из оксо, циано, гало, С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6алкоксикарбонила, С1-6алкил8(Θ)η-, где η означает целое число от 0 до 2, С1-6алкилсульфонилокси, карбамоила, аминосульфонила, ΝС1-4алкиламиносульфонила, Ν,Ν-диЮлалкиламиносульфонила, №С1-4алкиламинокарбонила, Ν,Ν-ди-С!^ алкиламинокарбонила, арила, карбоциклила, гетероциклила и гетероарила, где алкильная цепь или кольцо в К⁸ необязательно замещена(о) не более чем пятью группами, выбранными из гало, карбокси, С1-4 алкокси, НПди-С|_-4алкиламино. карбамоила, №С_1-4алкиламинокарбонила, ^№ди-С_1-4алкиламинокарбонила и оксо, и Ν,Ν-диЮ^алкиламиногруппа в пределах К⁸ необязательно циклизована с образованием кольца;

(49) К⁸ выбирают из С_1-6алкила, С_1-6алкенила, С_1-6алкинила, С_1-6алкокси, С_1-6алкоксикарбонила, гидрокси, карбамоила, циано, гало, нитро, амино, №С_1-4алкиламино, ^№диС_1-4алкиламино и оксо, где алкильная цепь в К⁸ необязательно замещена не более чем 5 галогенными группами;

(50) К⁸ выбирают из С_1-6алкила, С_1-6алкенила, С_1-6алкинила, С_1-6алкокси, С_1-6алкоксикарбонила, гидрокси, карбамоила, циано, гало, нитро, амино, ^№диС_1-4алкиламино и оксо, где алкильная цепь в К⁸необязательно замещена не более чем 5 галогенными группами;

(51) К⁸ выбирают из метила, пропила, изопропила, 2-метилпропила, трет-бутила, этинила, трифторметила, метокси, этокси, бутокси, дифторметокси, трифторметокси, этоксикарбонила, гидрокси, карбамоила, циано, хлора, брома, фтора, амино, диметиламино; диэтиламино и оксо;

(52) т означает целое число от 0 до 3;

(53) т означает 1;

(54) т означает 2;

(55) т означает 3;

(56) т означает 4.

Заслуживающие особого внимания новые соединения изобретения включают любое одно из следующих соединений:

6-[4-(4-нитрофенил)пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин,

6-[4-[(3 -бромфенил)метил]пиперазин-1 -ил]-3 -(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин, 6-[4-(нафталин-1-илметил)пиперазин-1 -ил]-3 -(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин, 6-[4-[(3 -хлорфенил)метил]пиперазин-1 -ил]-3 -(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин, 6-[4-[3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1,4-диазепан-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь] пиридазин,

6-(4-фенетилпиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин,

6-[4-( 1 -бензотиофен-3 -илметил)пиперазин-1-ил]-3 -(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин,

3- (трифторметил)-6-[4-[[3-(трифторметил)фенил]метил]пиперазин-1-ил]-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин,

6-[4-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин,

4- [[5-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4с]пиррол-2-ил]метил]бензонитрил,

3- (трифторметил)-6-[4-[[3-(трифторметил)фенил]метил]-1,4-диазепан-1-ил]-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь] пиридазин,

4- [[4-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]-1,4-диазепан-1-ил]метил]бензонитрил, 6-[4-[(4-хлорфенил)метил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин, 3-[[4-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]-1,4-диазепан-1-ил]метил]бензонитрил, 6-[4-(тиофен-2-илметил)пиперазин-1 -ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин, 3-(трифторметил)-6-[4-[[3-(трифторметил)фенил]метил]пиперазин-1-ил]-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пири- дазин,

6-[4-[(3-хлорфенил)метил]-1,4-диазепан-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин, 6-[4-[(2-хлорфенил)метил]-1,4-диазепан-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин, 6-[4-(1Н-индол-6-илметил)пиперазин-1-ил]-3 -(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин, 6-[4-[(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-4-ил)метил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин,

6-[4-[(2-хлорфенил)метил]пиперазин-1 -ил]-3 -(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь] пиридазин,

5- [[4-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперазин-1-ил]метил]изохинолин,

6- [4-[(4-нитрофенил)метил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин, 6-[4-[(4-фторфенил)метил]-1,4-диазепан-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин, 6-[4-(2,6-диметилфенил)пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин, 6-[4-[(4-хлорфенил)метил]пиперазин-1 -ил]-3 -(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин, 6-[4-[(3-фторфенил)метил]-1,4-диазепан-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин,

- 8 017144

3-[[5-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4с]пиррол-2-ил]метил]бензонитрил,

6-[4-[(4-хлорфенил)метил]-1,4-диазепан-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин, 6-[4-[(3 -фторфенил)метил]пиперазин-1 -ил]-3 -(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин, 6-[4-[(3-метилфенил)метил]-1,4-диазепан-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин, 6-[4-[(2-фторфенил)метил]-1,4-диазепан-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин, 6-[4-(1Н-индол-3 -илметил)пиперазин-1-ил]-3 -(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин, 6-[4-[(4-метилсульфонилфенил)метил] - 1,4-диазепан-1 -ил]-3 -(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3Ь]пиридазин,

3-(трифторметил)-6-[4-[(2-(трифторметил)фенил]метил]-1,4-диазепан-1-ил]-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазин,

6-[4-(3-метилфенил)пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин,

6-[4-[(4-метилсульфанилфенил)метил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазин,

6-[4-[[3-(дифторметокси)фенил]метил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазин,

6-[4-[(4,5-диметилфуран-2-ил)метил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазин,

6-[4-[фенил-[4-(трифторметил)фенил]метил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазин,

3-[[4-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперазин-1-ил]метил]бензонитрил,

3- (трифторметил)-6-[4-[[2-(трифторметил)фенил]метил]пиперазин-1-ил]-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазин,

6-[4-[(2-фторфенил)метил]пиперазин-1 -ил]-3 -(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин,

4- [[4-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперазин-1-ил]метил]бензонитрил, 6-[4-[(4-метоксифенил)-фенилметил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-

Ь]пиридазин,

6-[4-[(3-фторфенил)метил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин,

3-(трифторметил)-6-[4-[ [3 -(трифторметилсульфанил)фенил] метил] пиперазин-1 -ил][1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин,

6-[4-[(4-фторфенил)метил]пиперазин-1 -ил]-3 -(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин, 6-[4-[4,4-бис(4-фторфенил)бутил]пиперазин-1-ил]-3 -(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3Ь]пиридазин,

6-[2-[(3-хлорфенил)метил]-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-5-ил]-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин, или их фармацевтически приемлемых солей.

В соответствии с четвертым аспектом настоящего изобретения обеспечивается соединение формулы (1с) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в качестве лекарственного средства

где X³ означает СН или Ν;

В⁴ означает галоС1_-4алкил;

Υ означает СН, СОН или Ν;

В¹⁴, одинаково или по-разному в каждом случае, означает водород или метил;

η и р независимо означают 1 или 2;

Ь¹ означает прямую связь, -(СВ⁹В¹⁰)1, -(СВ⁹В¹⁰)У-О-(СВ⁹В¹⁰)У-, -Ν(Β¹¹)-(ΟΒ2)₄-, -8-, -8(О)- или -8(О)₂-;

В⁹ и В¹⁰ , одинаково или по-разному в каждом случае, означают водород или метил;

с.|. одинаково или по-разному в каждом случае, означает 0, 1, 2 или 3;

ΐ означает 1, 2 или 3;

ν, одинаково или по-разному в каждом случае, означает 0, 1 или 2;

означает арил; полностью насыщенное моноциклическое 3-6-членное карбоциклическое кольцо; моноциклическое 4-, 5-, 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо, которое включает 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из О, N или 8; моноциклическое 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, которое включает 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из О, N или 8; или бициклическую 9- или 10-членную гетероарильную кольцевую систему, которая включает 1, 2, 3, 4 или 5 гетероатомов, независимо выбранных из О, Ν или 8;

Ь³ означает прямую связь, -(СВ⁹В¹⁰)1, -С(О)N(В)-(СН2),|-. -С(О)N(Β^ιι)-(СН2)._|-8(О)₂-. -\В С(О)

- 9 017144 (СН₂)_Ч-, -С(О)-(СН₂)_Ч-, -О-(СН₂)_Ч-, -О-(СН₂)_Ч-ХК¹¹-(СН2)Ч-, -О-(СН2)Ч-С(О)МК¹¹-(СН2)_Ч-, -8-, -8(0)- или -8(0)2-;

Я¹¹ означает водород или метил;

Я¹² означает гало, С_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, карбокси, С_1-6алкокси, циано, оксо, фторС_1-6алкил, гидрокси, амино, Ы-С^алкиламино или МХ-ди-С|_-.-|алкиламино;

арил, где арильное кольцо необязательно замещено 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из Я¹³;

моноциклическое 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, которое включает 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из О, N или 8, и которое является необязательно замещенным 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из Я¹³; или моноциклическое 4-, 5-, 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо, которое включает 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из О, N или 8, и которое является необязательно замещенным 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из Я¹³;

Я¹³ означает амино, гало, С_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, С_1-6алкокси, С_2-6алканоил, С_1-6алкоксиС_1-6алкил, карбокси, циано, оксо, фторС_1-6алкил, гидрокси, гидроксиС_1-6алкил, С_1-6алкилсульфанил, С_1-6алкилсульфинил, С_1-6алкилсульфонил, Ы-С_1-4алкиламино, Ы,Ы-ди-С_1-4алкиламино или -С(О)ЫЯ¹⁴Я¹⁵, где Я¹⁴ и Я¹⁵ независимо означают водород или метил; и г означает 0, 1, 2 или 3.

В соответствии с пятым аспектом настоящего изобретения обеспечивается соединение формулы (1с) или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении рака предстательной железы

Я⁴ означает галоС_1-4алкил;

Υ означает СН, СОН или Ν;

Я¹⁴, одинаково или по-разному в каждом случае, означает водород или метил;

η и р независимо означают 1 или 2;

Ь¹ означает прямую связь, -(СЯ⁹Я¹⁰)1, -(СЯ⁹Я¹⁰)у-О-(СЯ⁹Я¹⁰)_у-, -Ы(Я )-(СН_;).-. -8-, -8(О)- или -8(О)₂-; Я⁹ и Я¹⁰, одинаково или по-разному в каждом случае, означают водород или метил;

ΐ означает 1, 2 или 3;

означает арил; полностью насыщенное моноциклическое 3-6-членное карбоциклическое кольцо; моноциклическое 4-, 5-, 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо, которое включает 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из О, N или 8; моноциклическое 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из О, N или 8; или бициклическую 9или 10-членную гетероарильную кольцевую систему, содержащую 1, 2, 3, 4 или 5 гетероатомов, независимо выбранных из О, N или 8;

Ь³ означает прямую связь, -(СЯ⁹Я¹⁰)1, -С(О)N(Я)-(СН2),|-. -С(0)N(Я )-(СН;).-8(0);-. (СН2)Ч-, -С(О)-(СН2)Ч-, -О-(СН2)Ч-, -О-(СН2)^-NЯ¹¹-(СН2)^-, -О-(С11;).-С‘(О)ЧЯ-(С‘1 Р),-, -8-, -8(О)- или -8(О)2-;₁₁

Я¹¹ означает водород или метил;

Я¹² означает гало, С_1-4алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, карбокси, С_1-6алкокси, циано, оксо, фторС_1-6алкил, гидрокси, амино, N-С_1-4алкиламино или N,N-ди-С_1-4алкиламино; арил, где арильное кольцо необязательно замещено 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из Я¹³; моноциклическое 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, которое включает 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из О, N или 8, и которое является необязательно замещенным 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из Я¹³; или моноциклическое 4-, 5-, 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо, которое включает 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из О, N или 8, и которое является необязательно замещенным 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из Я¹³;

Я¹³ означает амино, гало, С_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, С_1-6алкокси, С_2-6алканоил, С_1-6алкоксиС_1-6алкил, карбокси, циано, оксо, фторС_1-6алкил, гидрокси, гидроксиС_1-6алкил, С_1-6алкилсульфанил, С_1-6алкилсульфинил, С_1-6алкилсульфонил, N-С_1-4алкиламино, N,N-ди-С_1-4алкиламино или -С(О)NЯ¹⁴Я¹⁵, где Я¹⁴ и Я¹⁵ независимо означают водород или метил; и г означает 0, 1, 2 или 3.

В соответствии с шестым аспектом настоящего изобретения обеспечивается соединение формулы (1с) или его фармацевтически приемлемая соль

- 10 017144

где X³ означает СН или Ν;

К⁴ означает галоС1_-4алкил;

Υ означает СН, СОН или Ν;

К¹⁴, одинаково или по-разному в каждом случае, означает водород или метил;

η и р независимо означают 1 или 2;

Ь¹ означает прямую связь, -(СК'К), -(СК'К'). -О-(СК'К' ). -. А'(К'мС1 Е).-, -8-, -8(О)- или -8(О>2-;

К⁹ и К¹⁰, одинаково или по-разному в каждом случае, означают водород или метил;

ΐ означает 1, 2 или 3;

означает арил; полностью насыщенное моноциклическое 3-6-членное карбоциклическое кольцо; фуранил, имидазолил, изотиазолил, морфолинил, оксадиазолил, оксазолил, изоксазолил, оксетанил, тетрагидро-2Н-пиранил, пиразолил, пиридазинил, пиридинил, пирролил или тиадиазолил; или бициклическую 9-членную гетероарильную кольцевую систему, которая включает 1 или 2 атома азота, 1 или 2 атома кислорода, 1 атом серы или 1 атом азота и 1 атом серы;

Ь³ означает прямую связь, -(СК⁹К¹⁰)₁, -С(О)N(К)-(СН_;).-. -С(О)N(Η)-(СН_;).-8(О)_;-. -ΝΚ'С(О)(СН2)_Ч-, -С(О)-(СН2)_Ч-, -О-(СН2)_Ч-, -ОДСЩЦ^ЧСЩЦ-, -О-(СН_;).-С(О)NК -(СН_;).-. -8-, -8(О)- или -8(О)2-;

К¹¹ означает водород или метил;

К¹² означает гало, С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, карбокси, С1-6алкокси, циано, оксо, фторС1-6 алкил, гидрокси, амино, №С_1-4алкиламино или ^№ди-С_1-4алкиламино; арил, где арильное кольцо необязательно замещено 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из К¹³; моноциклическое 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, которое включает 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из О, N или 8, и которое является необязательно замещенным 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из К¹³; или моноциклическое 4-, 5-, 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо, которое включает 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из О, N или 8, и которое является необязательно замещенным 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из К¹³;

К¹³ означает амино, гало, С_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, С_1-6алкокси, С_2-6алканоил, С_1-6алкоксиС_1-6алкил, карбокси, циано, оксо, фторС_1-6алкил, гидрокси, гидроксиС_1-6алкил, С_1-6алкилсульфанил, С_1-6алкилсульфинил, С_1-6алкилсульфонил, №С_1-4алкиламино, ^№ди-С_1-4алкиламино или -С(О)NК¹⁴К¹⁵, где К¹⁴ и К¹⁵ независимо означают водород или метил;

г означает 1, 2 или 3, когда 1 означает арил;

г означает 0, когда 1 означает полностью насыщенное моноциклическое 3-6-членное карбоциклическое кольцо; и г означает 0, 1, 2 или 3, когда 1 означает фуранил, имидазолил, изотиазолил, морфолинил, оксадиазолил, оксазолил, изоксазолил, оксетанил, тетрагидро-2Н-пиранил, пиразолил, пиридазинил, пиридинил, пирролил, тиадиазолил, или бициклическую 9-членную гетероарильную кольцевую систему, которая включает 1 или 2 атома азота, 1 или 2 атома кислорода, 1 атом серы или 1 атом азота и 1 атом серы;

при условии, что соединение формулы (1с) не представляет собой

4-{4-[3 -(трифторметил)[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперазин-1-ил}фенол; 6-[4-(пиридин-3 -илметил)пиперазин-1 -ил]-3 -(трифторметил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь] пиридазин; 6-[4-(2-фторбензил)пиперазин-1-ил]-3 -(трифторметил)[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин; 6-[4-(имидазо [1,2-а]пиридин-2-илметил)пиперазин-1 -ил]-3 -(трифторметил)[1,2,4]триазоло [4,3Ь]пиридазин;

6-[4-(3,4-диметоксибензил)пиперазин-1-ил]-3 -(трифторметил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин; 6-[4-(1Н-индол-3 -ил)пиперидин-1-ил]-3 -(трифторметил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин; 6-{4-[2-(3,5-диметоксифенил)этил]пиперидин-1-ил}-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазин;

6-[4-(4-метоксибензил)пиперазин-1 -ил]-3-(трифторметил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин;

6-[4-(3 -хлорбензил)пиперазин-1-ил]-3 -(трифторметил)[1,2,4]триазоло [4,3-Ь] пиридазин; 6-[4-(4-хлорбензил)пиперазин-1-ил]-3 -(трифторметил)[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин; 6-[4-(2-метилбензил)пиперазин-1-ил]-3 -(трифторметил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин; 6-[4-(пиридин-4-илметил)пиперазин-1 -ил]-3 -(трифторметил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин; 6-[4-(2,6-диметилфенил)пиперазин-1 -ил]-3 -(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин;

- 11 017144

6-[4-(4-метоксифенил)пиперазин-1-ил]-3 -(трифторметил)[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин;

6-[4-(3 -хлорфенил)пиперазин-1-ил]-3 -(трифторметил)[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин;

6-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин или

6-{4-[(2,6-дифторфенил)сульфонил]пиперазин-1-ил}-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазин.

В соответствии с одним из вариантов осуществления шестого аспекта настоящего изобретения обеспечивается соединение формулы (1с) или его фармацевтически приемлемая соль

где X³ означает СН или Ν;

В⁴ означает дифторметил, трифторметил или хлор(дифтор)метил;

Υ означает СН, СОН или Ν;

η и р независимо означают 1 или 2;

Ь¹ означает прямую связь, -(СВ⁹В¹⁰)1, -(СВ⁹В¹⁰)У-О-(СВ⁹В¹⁰)_У- или -ΝΑ'ηΟΉ),-;

В⁹ и В¹⁰, одинаково или по-разному в каждом случае, означают водород или метил;

с.| означает 0, 1, 2 или 3;

ΐ означает 1 или 2;

ν означает 0, 1 или 2;

означает арил; полностью насыщенное моноциклическое 3-6-членное карбоциклическое кольцо; имидазолил, изотиазолил, морфолинил, оксадиазолил, оксазолил, изоксазолил, оксетанил, тетрагидро2Н-пиранил, пиразолил, пиридазинил, пиридинил; или бициклическую 9-членную гетероарильную кольцевую систему, содержащую 1 или 2 атома азота или один единственный атом серы;

Ь³ означает прямую связь, -(СН),-, -С(О)\'(В )-(СН_;).-. -\'ВС(О)-(СН_;).-. -С(О)-(СН₂),-, -О(СН₂),-, -О-(С1 ЫАВ-. -О-(СН;).-С(О)\'В -. -8-, -8(О)- или -8(0)2-;

В¹¹ означает водород или метил;

В¹² означает гало, С1_-6алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, карбокси, С1_-6алкокси, циано, оксо, фторС1_-6алкил, гидрокси, амино, №С1_-4алкиламино или ^№ди-С1_-4алкиламино; моноциклическое 5- или 6членное гетероарильное кольцо, которое включает 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из О, N или 8, и которое является необязательно замещенным 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из В¹³; или моноциклическое 4-, 5-, 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо, которое включает 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из О, Ν или 8, и которое является необязательно замещенным 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из В¹³;

В¹³ означает амино, гало, С1_-6алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, С1_-6алкокси, С_2-6алканоил, С1_-6алкоксиС1_-6алкил, карбокси, циано, оксо, фторС_1-6алкил, гидрокси, гидроксиС_1-6алкил, С_1-6алкилсульфанил, С_1-6алкилсульфинил, С_1-6алкилсульфонил, №С_1-4алкиламино, ^№ди-С_1-4алкиламино или -С(О)NВ¹⁴В¹⁵, где В¹⁴ и В¹⁵ независимо означают водород или метил;

г означает 1, 2 или 3, когда 1 означает арил;

г означает 0, когда 1 означает полностью насыщенное моноциклическое 3-6-членное карбоциклическое кольцо; и г означает 0, 1, 2 или 3, когда 1 означает имидазолил, изотиазолил, морфолинил, оксадиазолил, оксазолил, изоксазолил, оксетанил, тетрагидро-2Н-пиранил, пиразолил, пиридазинил, пиридинил или бициклическую 9-членную гетероарильную кольцевую систему, содержащую 1 или 2 атома азота или один-единственный атом серы;

4-{4-[3 -(трифторметил)[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперазин-1-ил}фенол; 6-[4-(пиридин-3-илметил)пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин; 6-[4-(2-фторбензил)пиперазин-1-ил]-3 -(трифторметил)[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин;

6-[4-(имидазо [1,2-а]пиридин-2-илметил)пиперазин-1 -ил]-3 -(трифторметил)[ 1,2,4]триазоло [4,3Ь]пиридазин;

6-[4-(3,4-диметоксибензил)пиперазин-1-ил]-3 -(трифторметил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин; 6-[4-(1Н-индол-3 -ил)пиперидин-1-ил]-3 -(трифторметил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин;

6-{4-[2-(3,5-диметоксифенил)этил]пиперидин-1-ил}-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазин;

6-[4-(3 -хлорбензил)пиперазин-1-ил]-3 -(трифторметил)[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин;

- 12 017144

6-[4-(4-хлорбензил)пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин; 6-[4-(2-метилбензил)пиперазин-1-ил]-3 -(трифторметил)[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин; 6-[4-(пиридин-4-илметил)пиперазин-1 -ил]-3 -(трифторметил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь] пиридазин; 6-[4-(2,6-диметилфенил)пиперазин-1 -ил]-3 -(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин; 6-[4-(4-метоксифенил)пиперазин-1-ил]-3 -(трифторметил)[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин или 6-[4-(3 -хлорфенил)пиперазин-1-ил]-3 -(трифторметил)[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин.

В соответствии с дальнейшим вариантом осуществления шестого аспекта настоящего изобретения обеспечивается соединение формулы (И) или его фармацевтически приемлемая соль

к означает 0, 1 или 2;

означает: арил; полностью насыщенное моноциклическое 3-6-членное карбоциклическое кольцо; фуранил, имидазолил, изотиазолил, морфолинил, оксадиазолил, оксазолил, изоксазолил, оксетанил, тетрагидро-2Н-пиранил, пиразолил, пиридазинил, пиридинил, пирролил или тиадиазолил; или бициклическую 9-членную гетероарильную кольцевую систему, которая включает 1 или 2 атома азота, 1 или 2 атома кислорода, 1 атом серы или 1 атом азота и 1 атом серы;

Ь³ означает прямую связь, -(СВ⁹В¹⁰)Ь -С(О)\(Н)-(СН;).-. -С(О)\(Н )-(СН;).-8(О);-. -С(О)-(СН2)Ч-, -О-(СН2)Ч-, -О-(СН2)Ч-ИК¹¹-(СН2)Ч-, -О-(СН2)_Ч-С(О)ИК¹¹-(СН2)_Ч-, -8-, -8(О)- или -8(ОЦ-;

ΐ означает 1, 2 или 3;

В¹¹ означает водород или метил;

В¹² означает гало, С1_-6алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, карбокси, С1_-6алкокси, фторС1_-6алкил, гидрокси, амино, Ы-С1_-4алкиламино или Ы,М-ди-С1_-4алкиламино; арил, где арильное кольцо необязательно замещено 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из В¹³; моноциклическое 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, которое включает 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из О, N или 8, и которое является необязательно замещенным 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из В¹³; или моноциклическое 4-, 5-, 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо, которое включает 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из О, N или 8, и которое является необязательно замещенным 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из В¹³;

В¹³ означает амино, гало, С1_-6алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, С1_-6алкокси, С_2-6алканоил, С1_-6алкоксиС1_-6алкил, карбокси, циано, оксо, фторС1_-6алкил, гидрокси, гидроксиС1_-6алкил, С1_-6алкилсульфанил, С1_-6алкилсульфинил, С_1-6алкилсульфонил, №С_1-4алкиламино, Н№ди-С_1-4алкиламино или -С(О)NВ¹⁴В¹⁵, где В¹⁴ и В¹⁵ независимо означают водород или метил;

г означает 1, 2 или 3, когда 1 означает арил;

при условии, что соединение формулы (II) не представляет собой 4-{4-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперазин-1-ил}фенол; 6-[4-(1Н-индол-3 -ил)пиперидин-1-ил]-3 -(трифторметил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин; 6-[4-(2,6-диметилфенил)пиперазин-1 -ил]-3 -(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин; 6-[4-(4-метоксифенил)пиперазин-1-ил]-3 -(трифторметил)[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин;

6-[4-(3 -хлорфенил)пиперазин-1-ил]-3 -(трифторметил)[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин или 6-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-3 -(трифторметил)[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин.

В соответствии с седьмым аспектом настоящего изобретения обеспечивается соединение формулы (16) или его фармацевтически приемлемая соль

- 13 017144 где X³ означает СН или Ν;

К⁴ означает галоС1_₄алкил;

Ь¹ означает прямую связь, -(СК⁹К¹⁰)1, -(СК⁹К¹⁰)у-О-(СК⁹К¹⁰)_у-, -^КЧДСНгД-, -8-, -8(0)- или -8(О)₂-;

ΐ означает 1, 2 или 3;

означает арил; полностью насыщенное моноциклическое 3-6-членное карбоциклическое кольцо; моноциклическое 4-, 5-, 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо, которое включает 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из О, N или 8; моноциклическое 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, которое включает 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из О, N или 8; или бициклическую 9- или 10-членную гетероарильную кольцевую систему, которая включает 1, 2, 3, 4 или 5 гетероатомов, независимо выбранных из О, N или 8;

Ь³ означает прямую связь, -(СК⁹К¹⁰)₁, -С(ОХ(КнС1 Е),-, -ЦОМАНСНЧ^ОД-, А'КС(О)(СН₂)_Ч-, -С(О)-(СН2)_Ч-, -О-(СН₂)_Ч-, -О-(С11_;)А'К-(С11;).-, -ОЧСЩД-СдаАДСЩ),-, -8-, -8(О)- или -8(0)_г;

К¹¹ означает водород или метил;

К¹² означает гало, С_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, карбокси, С_1-6алкокси, циано, оксо, фторС_1-6алкил, гидрокси, амино, №С_1-4алкиламино или ^№ди-С_1-4алкиламино; арил, где арильное кольцо необязательно замещено 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из К¹³; моноциклическое 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, которое включает 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из О, N или 8, и которое является необязательно замещенным 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из К¹³; или моноциклическое 4-, 5-, 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо, которое включает 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из О, N или 8, и которое является необязательно замещенным 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из К¹³;

К¹³ означает амино, гало, С_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, С_1-6алкокси, С_2-6алканоил, С_1-6алкоксиС_1-6алкил, карбокси, циано, оксо, фторС_1-6алкил, гидрокси, гидроксиС_1-6алкил, С_1-6алкилсульфанил, С_1-6алкилсульфинил, С_1-6алкилсульфонил, №С_1-4алкиламино, У№ди-С_1-4алкиламино или -С(О)NК¹⁴К¹⁵, где К¹⁴ и К¹⁵ независимо означают водород или метил; и г означает 0, 1, 2 или 3.

В соответствии с восьмым аспектом настоящего изобретения обеспечивается соединение формулы (И) согласно вышеприведенному определению или его фармацевтически приемлемая соль для применения в качестве лекарственного средства.

В соответствии с девятым аспектом настоящего изобретения обеспечивается соединение формулы (И) согласно вышеприведенному определению или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении рака предстательной железы.

В соответствии с десятым аспектом настоящего изобретения обеспечивается соединение формулы (1е) или его фармацевтически приемлемая соль

где X³ означает СН или N

К⁴ означает галоС_1-4алкил;

Υ означает СН, СОН или N \г и ζ независимо означают 0 или 1;

Ь¹ означает прямую связь, -(СК⁹К¹⁰)₁, -(СКК'). -О-(СК'К' ). -, А'(КмС1 М.-, -8-, -8(О)- или -8(О)₂-;

ц, одинаково или по-разному в каждом случае, означает 0, 1, 2 или 3;

ΐ означает 1, 2 или 3;

означает арил; полностью насыщенное моноциклическое 3-6-членное карбоциклическое кольцо; моноциклическое 4-, 5-, 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо, которое включает 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из О, N или 8; моноциклическое 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, которое включает 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из О, N или 8; или бициклическую 9- или 10-членную гетероарильную кольцевую систему, которая включает 1, 2, 3, 4 или 5 гетероа

- 14 017144 томов, независимо выбранных из О, N или 3;

Ь³ означает прямую связь, -(СК⁹К¹⁰)₁, -С(О)Х'(К)-(СН_;).-. -С(О)Х'(К)-(СН_;).-3(О).. -ΝΗ'С(О)(СН₂)_Ч-, -С(О)-(СН2)_Ч-, -О-(СН₂)_Ч-, -О-(СН;)А'К'-(С11;).-. -О-(С11;).-С(О)Х'К -(С11;).-. -3-, -3(О)- или -3(О)₂-₁

К¹¹ означает водород или метил;

К¹² означает гало, С1_-6алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, карбокси, С1_-6алкокси, циано, оксо, фторС1_-6алкил, гидрокси, амино, №С_1-4алкиламино или ^№ди-С_1-4алкиламино; арил, где арильное кольцо необязательно замещено 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из К¹³; моноциклическое 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, которое включает 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из О, N или 3, и которое является необязательно замещенным 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из К¹³; или моноциклическое 4-, 5-, 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо, которое включает 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из О, N или 3, и где гетероциклическое кольцо необязательно замещено 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из К¹³;

К¹³ означает амино, гало, С_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, С_1-6алкокси, С_2-6алканоил, С_1-6алкоксиС_1-6алкил, карбокси, циано, оксо, фторС_1-6алкил, гидрокси, гидроксиС_1-6алкил, С_1-6алкилсульфанил, С_1-6алкилсульфинил, С_1-6алкилсульфонил, №С_1-4алкиламино, ^№ди-С_1-4алкиламино или -С(О)NК¹⁴К¹⁵, где К¹⁴ и К¹⁵ независимо означают водород или метил; и г означает 0, 1, 2 или 3.

В соответствии с одиннадцатым аспектом настоящего изобретения обеспечивается соединение формулы (1е) согласно вышеприведенному определению или его фармацевтически приемлемая соль для применения в качестве лекарственного средства.

В соответствии с двенадцатым аспектом настоящего изобретения обеспечивается соединение формулы (1е) согласно вышеприведенному определению или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении рака предстательной железы.

В дальнейших вариантах осуществления четвертого, пятого, шестого, седьмого, восьмого, девятого, десятого, одиннадцатого и двеннадцатого аспектов настоящего изобретения каждое из следующих определений 1, Ь¹, Ь³, п, р, г, ν, ζ, К⁴, К⁹, К¹⁰, К¹¹, К¹², К¹³, К¹⁴, X³ и Υ в пп.(1)-(61) ниже могут использоваться индивидуально или в комбинации с одним или несколькими другими следующими определениями для ограничения наиболее широких определений формул (1с), (И), (1е) или (И).

(1) X³ означает Ν;

(2) X³ означает СН;

(3) К⁴ означает дифторметил, трифторметил, хлор(дифтор)метил, дифторэтил или дифторпропил;

(4) К⁴ означает дифторметил, трифторметил или хлор(дифтор)метил;

(5) К⁴ означает дифторметил;

(6) К⁴ означает трифторметил;

(7) К⁴ означает хлор(дифтор)метил;

(8) К¹⁴ означает водород;

(9) п и р оба означают 2;

(10) п и р оба означают 1;

(11) Υ означает СН или СОН;

(12) Υ означает СН;

(13) Υ означает СОН;

(14) Υ означает Ν;

(15) Ь¹ означает прямую связь, -(СК⁹К¹⁰)₁, -(СКК'). -О-(СКК'). - или -\(К )-(СН_;).-;

(16) Ь¹ означает прямую связь, -СН₂-, -СН(СН₃)- или -О-;

(17) Ь¹ означает прямую связь;

(18) Ь¹ означает-СН₂-;

(19) 1 означает фенил, пиридинил, индолил, индазолил или пирролопиридинил;

(20) 1 означает фенил;

(21) 1 означает пиридинил;

(22) 1 означает пиридин-3-ил;

(23) Ь³ означает прямую связь;

(24) Ь³ означает прямую связь, -(СК⁹К¹⁰)₁, -С(О)\(К'нС1 И.-, ^ЩОНСЩД-, -С(О)-(СН₂)_д-, -О(СН₂),- или -О-(СН;).-С(О)\К-(СН;).-;

(25) Ь³ означает -(СК⁹К¹⁰)₁-, -С(О)\(К)-(СН;).-. -\КС(О)-(СН;).-. -С(О)-(СН₂)_д-, -О-(СН₂)_д- или -ОДСЩД-Сда^ЦСЩД-;

(26) Ь³ означает -С(О)\(К')-((!И.-, -кК¹¹С(О)-(СН2)ч-, -С(О)-(СН2)д-, -О-(СН2)д- или -О-(СН2)дС(О)НК¹¹-(СН2)Ч-;

(27) Ь³ означает -С(О)\(К'нС1 И.-, -кК¹¹С(О)-(СН₂)_ч-, -С(О)-(СН₂)_Ч- или -О-(СН₂)_Ч-;

(28) Ь³ означает прямую связь, -С(О)ЩК^П)-(СН₂)_Ч- или -О-(СН₂)_Ч-;

(29) Ь³ означает -С(О)\(К)-(СН_;),- или -О-(СН₂)_Ч-;

(30) Ь³ означает -О-(СН₂)_Ч-;

- 15 017144 (31) Ь³ означает -О-СН₂-СН₂-;

(32) К⁹ и К¹⁰ оба означают водород;

(33) К¹¹ означает водород;

(34) К¹¹ означает метил;

(35) с.| означает 0, 1 или 2;

(36) К¹² означает фтор, хлор, метил, метокси, дифторметил, трифторметил, циано, гидрокси, имидазолил, пирролидинил, пиперидинил, метилсульфонил, морфолинил, пиразолил или фенил;

(37) К¹² означает фтор, хлор, метил, метокси, дифторметил, трифторметил, гидрокси, имидазолил, пирролидинил, пиперидинил, метилсульфонил, морфолинил, пиразолил или фенил;

(38) К¹² означает фтор, хлор, метил, метокси, дифторметил, трифторметил, циано, гидрокси, метилсульфонил, диметиламино, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или пиразолил;

(39) К¹² означает фтор, хлор, метил, метокси, дифторметил, трифторметил, гидрокси, метилсульфонил, диметиламино, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или пиразолил;

(40) К¹² означает фтор, хлор, метил, метокси, дифторметил, трифторметил, циано или гидрокси;

(41) К¹² означает фтор, хлор, метил, метокси, дифторметил, трифторметил или гидрокси;

(42) К¹² означает пирролидинил, пиперидинил, метилсульфонил, морфолинил или пиразолил;

(43) К¹² означает пиразолил;

(44) К¹² означает пиразол-5-ил;

(45) К¹² означает 1-метил-1Н-пиразол-5-ил;

(46) г означает 1 или 2, когда 1 означает арил;

(47) г означает 1, когда 1 означает арил;

(48) г означает 0 или 1, когда 1 означает имидазолил, изотиазолил, морфолинил, оксадиазолил, оксазолил, изоксазолил, оксетанил, тетрагидро-2Н-пиранил, пиразолил, пиридазинил, пиридинил или бициклическую 9-членную гетероарильную кольцевую систему, содержащую 1 или 2 атома азота или одинединственный атом серы;

(49) г означает 1, когда 1 означает имидазолил, изотиазолил, морфолинил, оксадиазолил, оксазолил, изоксазолил, оксетанил, тетрагидро-2Н-пиранил, пиразолил, пиридазинил, пиридинил или бициклическую 9-членную гетероарильную кольцевую систему, содержащую 1 или 2 атома азота или одинединственный атом серы;

(50) г означает 0, когда 1 означает имидазолил, изотиазолил, морфолинил, оксадиазолил, оксазолил, изоксазолил, оксетанил, тетрагидро-2Н-пиранил, пиразолил, пиридазинил, пиридинил или бициклическую 9-членную гетероарильную кольцевую систему, содержащую 1 или 2 атома азота или одинединственный атом серы;

(51) г означает 1, когда 1 означает пиразолил;

(52) Ь³ означает -О-СН₂-СН₂-, К¹² означает 1-метил-1Н-пиразол-5-ил и г означает 1;

(53) К¹³ означает метил, метокси, оксо, гидрокси, циано, ацетил или метилсульфонил;

(54) К¹³ означает метил, метокси, оксо, гидрокси, ацетил или метилсульфонил;

(55) К¹³ означает метил, оксо или гидрокси;

(56) К¹³ означает метил;

(57) к означает 0;

(58) к означает 1;

(59) к означает 2;

(60) \ν и ζ оба означают 1;

(61) ν и ζ оба означают 0.

Заслуживающие особого внимания новые соединения формулы (1с) включают, но не ограничиваются ими, перечисленные ниже соединения

4-[[4-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперазин-1-ил]метил]бензонитрил;

3- (трифторметил)-6-[4-[[3-(трифторметил)фенил]метил]пиперазин-1-ил]-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазин;

4- пиридин-3 -ил-1-[3 -(трифторметил)[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ол;

3- (дифторметил)-6-{4-[(1К)-1-(4-фторфенил)этил]пиперазин-1-ил}[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин;

4- (4-фторфенил)-1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ол;

№(2-метоксиэтил)-Ы-метил-4-{ 1-[3 -(трифторметил)[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ил}бензамид;

№(2-гидроксиэтил)-К-метил-4-{1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ил}бензамид;

6-(4-{4-[(4-метилпиперазин-1 -ил)карбонил]фенил}пиперидин-1 -ил)-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин;

№[2-(2-оксопирролидин-1-ил)этил]-4-{1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6ил]пиперидин-4-ил}бензамид;

6-[4-(1Н-индазол-3 -илметил)пиперазин-1 -ил]-3 -(трифторметил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь] пиридазин;

№(2-метоксиэтил)-К-метил-3-({1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пипе

- 16 017144 ридин-4-ил}окси)бензамид;

2-морфолин-4-ил-Ы-(4-{1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил] пиперидин-4ил} фенил)ацетамид;

6-(4-{4-[2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)этокси]фенил}пиперидин-1-ил)-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин;

6-{4-[2-(дифторметил)-5-фторбензил]пиперазин-1-ил}-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазин;

6-{4-[(6-метилпиридин-3-ил)метил]пиперазин-1-ил}-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазин;

6-[4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазин;

6-[4-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин;

1-[(4-{1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ил}фенил)карбонил]пиперидин-4-ол;

Ы-метил-Н-[2-(метилсульфонил)этил]-4-{1-[3 -(трифторметил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-6ил]пиперидин-4-ил}бензамид;

6-[3-(4-метоксифенокси)азетидин-1-ил]-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин;

6-(4-{4-[2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)этокси]фенил}пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин и

4-[4-[2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)этокси]фенил]-1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ол и их фармацевтически приемлемые соли.

Кристаллические формы заслуживающих особого внимания новых соединений формулы Цс) и их солей также идентифицированы.

Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением обеспечивается кристаллическая форма безводной формы А 4-пиридин-3-ил-1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6ил]пиперидин-4-ола, которая имеет порошковую рентгенограмму по меньшей мере с одним характерным пиком при значениях 2Θ около 9,18°, 15,51°, 16,01°, 18,94° или 24,59° при измерении с использованием СиКа излучения, причем более предпочтительно указанные значения могут варьироваться в рамках ±0,5° 2Θ.

Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением обеспечивается кристаллическая форма безводной формы А 4-пиридин-3-ил-1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ола, которая имеет порошковую рентгенограмму с характерными пиками при значениях 2Θ около 9,18°, 15,51°, 16,01°, 18,94° и 24,59° при измерении с использованием СиКа излучения, причем более предпочтительно указанные значения могут варьироваться в рамках ±0,5° 2Θ.

Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением обеспечивается кристаллическая форма безводной формы А 4-пиридин-3-ил-1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ола, которая имеет порошковую рентгенограмму с характерными пиками при значениях 2Θ 8.30, 9.18, 9.96, 10.41, 14.35, 15.02, 15.51, 16.01, 17.03, 18.46, 18.94, 19.18, 19.82, 20.35, 20.61, 21.80, 22.65, 23.38, 24.15, 24.59, 25.43, 26.12, 26.35, 26.59, 27.43, 29.38, 31.83 и 37.33° при измерении с использованием СиКа излучения, причем более предпочтительно указанные значения могут варьироваться в рамках ±0,5° 2Θ.

Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением обеспечивается кристаллическая форма безводной формы А 4-пиридин-3-ил-1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ола, которая имеет порошковую рентгенограмму, по существу, тождественную порошковой рентгенограмме, показанной на фиг. 1 при измерении с использованием СиКа излучения.

Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением обеспечивается кристаллическая форма безводной формы А Ы-(2-метоксиэтил)-Н-метил-4-[1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин6-ил]пиперидин-4-ил]бензамида, которая имеет порошковую рентгенограмму по меньшей мере с одним характерным пиком при значениях 2Θ около 12.34°, 15.78°, 20.42°, 23.75° или 24.73° при измерении с использованием СиКа излучения, причем более предпочтительно указанные значения могут варьироваться в рамках ±0,5° 2Θ.

Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением обеспечивается кристаллическая форма безводной формы А Ы-(2-метоксиэтил)-Н-метил-4-[1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин6-ил]пиперидин-4-ил]бензамида, которая имеет порошковую рентгенограмму с характерными пиками при значениях 2Θ около 12.34°, 15.78°, 20.42°, 23.75° и 24.73° при измерении с использованием СиКа излучения, причем более предпочтительно указанные значения могут варьироваться в рамках ±0,5° 2Θ.

Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением обеспечивается кристаллическая форма безводной формы А Ы-(2-метоксиэтил)-Н-метил-4-[1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин6-ил]пиперидин-4-ил]бензамида, которая имеет порошковую рентгенограмму с характерными пиками при значениях 2Θ 6.28, 7.92, 9.65, 12.34, 12.69, 14.92, 15.78, 16.89, 18.78, 19.28, 20.42, 20.99, 21.57, 22.49,

- 17 017144

23.31, 23.75, 24.34, 24.73, 25.38, 26.93, 28.14, 29.08, 31.16, 31.86, 32.50, 33.14, 34.79, 36.34, 36.78, 38.01 и 38.64° при измерении с использованием СиКа излучения, причем более предпочтительно указанные значения могут варьироваться в рамках ±0,5° 2Θ.

Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением обеспечивается кристаллическая форма безводной формы А М-(2-метоксиэтил)-Ы-метил-4-[1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин6-ил]пиперидин-4-ил]бензамида, которая имеет порошковую рентгенограмму, по существу, тождественную порошковой рентгенограмме, показанной на фиг. 2 при измерении с использованием СиКа излучения.

Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением обеспечивается кристаллическая форма безводной формы А 6-[4-[4-[2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)этокси]фенил]пиперидин-1-ил]-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина, которая имеет порошковую рентгенограмму по меньшей мере с одним характерным пиком при значениях 2Θ около 4.90°, 13.47°, 15.93°, 16.64° или 22.83° при измерении с использованием СиКа излучения, причем более предпочтительно указанные значения могут варьироваться в рамках ±0,5° 2Θ.

Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением обеспечивается кристаллическая форма безводной формы А 6-[4-[4-[2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)этокси]фенил]пиперидин-1-ил]-3(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина, которая имеет порошковую рентгенограмму с характерными пиками при значениях 2Θ около 4.90°, 13.47°, 15.93°, 16.64° и 22.83° при измерении с использованием СиКа излучения, причем более предпочтительно указанные значения могут варьироваться в рамках ±0,5° 2Θ.

Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением обеспечивается кристаллическая форма безводной формы А 6-[4-[4-[2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)этокси]фенил]пиперидин-1-ил]-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина, которая имеет порошковую рентгенограмму с характерными пиками при значениях 2Θ 4.90, 9.784, 11.50, 11.94, 12.97, 13.47, 14.72, 15.93, 16.64, 17.36, 18.32, 18.67, 19.195, 19.67, 20.26, 20.58, 20.87, 21.33, 21.64, 22.83, 23.7, 24, 24.40, 25.99, 26.75, 27.15, 28.10, 28.55, 29.02, 29.46, 29.74, 30.12, 30.65, 31.37, 31.85, 33.66, 34.28, 35.85, 36.42, 37.62 и 38.53° при измерении с использованием СиКа излучения, причем более предпочтительно указанные значения могут варьироваться в рамках ±0,5° 2Θ.

Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением обеспечивается кристаллическая форма безводной формы А 6-[4-[4-[2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)этокси]фенил]пиперидин-1-ил]-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина, которая имеет порошковую рентгенограмму, по существу, тождественную порошковой рентгенограмме, показанной на фиг. 3 при измерении с использованием СиКа излучения.

Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением обеспечивается кристаллическая форма безводной формы А 6-[4-[4-[2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)этокси]фенил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина, которая имеет порошковую рентгенограмму по меньшей мере с одним характерным пиком при значениях 2Θ около 6.90°, 15.38°, 21.55°, 24.48° или 27.56° при измерении с использованием СиКа излучения, причем более предпочтительно указанные значения могут варьироваться в рамках ±0,5° 2Θ.

Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением обеспечивается кристаллическая форма безводной формы А 6-[4-[4-[2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)этокси]фенил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина, которая имеет порошковую рентгенограмму с характерными пиками при значениях 2Θ около 6.90°, 15.38°, 21.55°, 24.48° и 27.56° при измерении с использованием СиКа излучения, причем более предпочтительно указанные значения могут варьироваться в рамках ±0,5° 2Θ.

Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением обеспечивается кристаллическая форма безводной формы А 6-[4-[4-[2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)этокси]фенил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина, которая имеет порошковую рентгенограмму с характерными пиками при значениях 2Θ 6.90, 9.6, 10.78, 12.82, 13.16, 13.85, 14.44, 15.38, 16.44, 17.46, 18.25, 18.92, 19.27, 20.18, 21.03, 21.55, 22.36, 22.63, 23.55, 23.76, 24.48, 25.2, 25.76, 26.47, 27.56, 27.83, 28.21, 29.10, 29.93, 30.59, 31.20, 32.49, 33.33, 34.04, 34.62, 36.18, 36.54, 37.45, 38.17 и 39.32° при измерении с использованием СиКа излучения, причем более предпочтительно указанные значения могут варьироваться в рамках ±0,5° 2Θ.

Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением обеспечивается кристаллическая форма безводной формы А 6-[4-[4-[2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)этокси]фенил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина, которая имеет порошковую рентгенограмму, по существу, тождественную порошковой рентгенограмме, показанной на фиг. 4 при измерении с использованием СиКа излучения.

Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением обеспечивается кристаллическая форма фумарата 6-[4-[4-[2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)этокси]фенил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)[1,2,4] триазоло[4,3-Ь]пиридазина, которая имеет порошковую рентгенограмму по меньшей мере с одним ха

- 18 017144 рактерным пиком при значениях 2Θ около 11.72°, 16.46°, 17.58° или 21.89° при измерении с использованием СиКа излучения, причем более предпочтительно указанные значения могут варьироваться в рамках ±0,5° 2Θ.

Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением обеспечивается кристаллическая форма фумарата 6-[4-[4-[2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)этокси]фенил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)[1,2,4] триазоло[4,3-Ь]пиридазина, которая имеет порошковую рентгенограмму с характерными пиками при значениях 2Θ около 11.72°, 16.46°, 17.58° и 21.89° при измерении с использованием СиКа излучения, причем более предпочтительно указанные значения могут варьироваться в рамках ±0,5° 2Θ.

Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением обеспечивается кристаллическая форма фумарата 6-[4-[4-[2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)этокси]фенил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)[1,2,4] триазоло[4,3-Ь]пиридазина, которая имеет порошковую рентгенограмму с характерными пиками при значениях 2Θ 4.51, 5.90, 11.72, 12.22, 13.23, 16.46, 17.58, 19.74, 20.26, 21.18, 21.89, 23.86, 24.17, 25.83, 26.75, 28.78, 30.54 и 31.51° при измерении с использованием СиКа излучения, причем более предпочтительно указанные значения могут варьироваться в рамках ±0,5° 2Θ.

Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением обеспечивается кристаллическая форма фумарата 6-[4-[4-[2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)этокси]фенил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)[1,2,4] триазоло[4,3-Ь]пиридазина, которая имеет порошковую рентгенограмму, по существу, тождественную порошковой рентгенограмме, показанной на фиг. 5 при измерении с использованием СиКа излучения.

Ссылку в данной заявке на соединение формулы (I) следует понимать как в равной степени относящуюся к соединению формулы (1с), (И), (1е) и (И).

Пригодными фармацевтически приемлемыми солями соединения формулы (I) являются, например, кислотно-аддитивная соль соединения формулы I, например кислотно-аддитивная соль с неорганической или органической кислотой, такой как соляная, бромисто-водородная, серная, трифторуксусная, лимонная или малеиновая кислота; или, например, соль соединения формулы I, которое является достаточно основным, например, с щелочным или щелочно-земельным металлом, такая как соль кальция или магния, или соль аммония, или соль с органическим основанием, таким как метиламин, диметиламин, триметиламин, пиперидин, морфолин или трис-(2-гидроксиэтил)амин. Дальнейшей пригодной фармацевтически приемлемой солью соединения формулы I является, например, соль, образованная внутри тела человека или животного после введения соединения формулы I.

Пригодным фармацевтически приемлемым сольватом соединения формулы I является, например, гидрат, такой как полугидрат, моногидрат, дигидрат или тригидрат или их альтернативные количества.

Соединения изобретения могут быть введены в виде пролекарства, которое представляет собой соединение, которое расщепляется в организме человека или животного с высвобождением соединения изобретения. Пролекарство можно использовать для изменения физических свойств и/или фармакокинетических свойств соединения изобретения. Пролекарство может образовываться, когда соединение изобретения содержит пригодную группу или заместитель, к которому может быть присоединена группа, модифицирующая свойства. Примеры пролекарств включают расщепляющиеся ίη νίνο сложноэфирные производные, которые могут быть образованы по карбоксильной группе или гидроксильной группе в соединении формулы I, и расщепляющиеся ίη νίνο амидные производные, которые могут быть образованы по карбоксильной группе или аминогруппе в соединении формулы I.

Соответственно, настоящее изобретение включает те соединения формулы I согласно вышеприведенному определению, доступность которых достигается и путем органического синтеза, и в ходе расщепления его пролекарства внутри организма человека или животного. Соответственно, настоящее изобретение включает те соединения формулы I, которые получаются с помощью методов органического синтеза, а также те соединения, которые получаются в организме человека или животного в ходе метаболизма соединения-предшественника, то есть соединение формулы I может быть синтетически получающимся соединением или метаболически получающимся соединением.

Пригодным фармацевтически приемлемым пролекарством соединения формулы I является то, которое на основе рациональной врачебной оценки признается пригодным для введения в организм человека или животного без нежелательных фармакологических проявлений и без чрезмерной токсичности.

Различные формы пролекарства описаны, например, в следующих документах:

a) Мебюбк ίη Επζνιηοίοβν. т. 42, с. 309-396, под ред. К. \У1ббег, и др. (Асабетю Ргекк, 1985);

b) Эемдп οί Рго-бгидк, под ред. Н. Випбдаагб, (Е15еу1ег 1985);

c) А ΊεχώοοΕ οί Эгид Эемдп апб ^еνе1οртеηΐ, под ред. Кгодкдаагб-Ьагкеп и Н. Випбдаагб, СНар1ег 5 Оек1дп апб АррНса1юп οί Рго-бгидк, Ьу Н. Випбдаагб, с. 113-191 (1991);

б) Н. Випбдаагб, Абгапсеб Эгид Ое1Е'егу Яеν^е^к, 8, 1-38 (1992);

е) Н. Випбдаагб, и др., Янта! οί РИагтасеибса1 8с1епсек, 77, 285 (1988);

ί) Ν. Какеуа, и др., СИет. РНагт. Ви11.. 32, 692 (1984);

д) Т. ШдисЫ и V. 81е11а, Рго-Эгидк ак Nονе1 Ое1п'егу 8ук1етк, А.С.8. 8\Ίηρο5ίιιιη 8епек, т. 14 и

И) Е. ΡοΘκ (редактор), Вюге\'егк|Ые Сагпегк ш Эгид Оек1дп, Регдаптоп Ргекк, 1987.

Пригодным фармацевтически приемлемым пролекарством соединения формулы (I), которое имеет

- 19 017144 карбоксильную группу, является, например, расщепляющийся ίη νίνο сложный эфир этого соединения. Расщепляющийся ίη νίνο сложный эфир соединения формулы (I), содержащий карбоксильную группу, представляет собой, например, фармацевтически приемлемый сложный эфир, который расщепляется в организме человека или животного с получением исходной кислоты. Пригодные фармацевтически приемлемые сложные эфиры в случае карбоксильной группы включают С|_-6алкиловые сложные эфиры, такие как метиловый, этиловый и трет-бутиловый, С_1-6алкоксиметиловые сложные эфиры, такие как метоксиметиловый сложный эфир, С1_-балканоилоксиметиловые сложные эфиры, такие как пивалоилоксиметиловые сложные эфиры, 3-фталидиловые сложные эфиры, С_3-8циклоалкилкарбонилокси-С_1-6алкиловые сложные эфиры, такие как циклопентилкарбонилоксиметиловый и 1-циклогексилкарбонилоксиэтиловый сложные эфиры, 2-оксо-1,3-диоксоленилметиловые сложные эфиры, такие как 5-метил-2оксо-1,3-диоксолен-4-илметиловые сложные эфиры и С_1-балкоксикарбонилокси-С_1-балкиловые сложные эфиры, такие как метоксикарбонилоксиметиловые и 1-метоксикарбонилоксиэтиловые сложные эфиры.

Пригодным фармацевтически приемлемым пролекарством соединения формулы (I), которое имеет гидроксильную группу, является, например, расщепляющийся ίη νίνο сложный или простой эфир этого соединения.

Расщепляющийся ίη νίνο сложный или простой эфир соединения формулы (I), содержащий гидроксильную группу, представляет собой, например, фармацевтически приемлемый сложный или простой эфир, который расщепляется в организме человека или животного с получением исходного гидроксисоединения. Пригодные группы, образующие фармацевтически приемлемый сложный эфир в случае гидроксильной группы, включают неорганические сложные эфиры, такие как сложные эфиры фосфорной кислоты (в том числе фосфорамидные циклические сложные эфиры). Дальнейшие пригодные группы, образующие фармацевтически приемлемые сложные эфиры в случае гидроксильной группы, включают С_1-10алканоильные группы, такие как ацетильная, бензоильная, фенилацетильная и замещенные бензоильная и фенилацетильная группы, С_1-10алкоксикарбонильные группы, такие как этоксикарбонильная, ХМ-[ди-С_1-4алкил]карбамоильная, 2-диалкиламиноацетильная и 2-карбоксиацетильная группы. Примеры заместителей кольца на фенилацетильной и бензоильной группах включают аминометил, Νалкиламинометил, Ν,Ν-диалкиламинометил, морфолинометил, пиперазин-1-илметил и 4-С_1-4алкилпиперазин-1-илметил. Пригодные группы, образующие фармацевтически приемлемый простой эфир в случае гидроксильной группы, включают α-ацилоксиалкильные группы, такие как ацетоксиметильная и пивалоилоксиметильная группы.

Пригодным фармацевтически приемлемым пролекарством соединения формулы (I), которое имеет карбоксильную группу, является, например, расщепляющийся ίη νίνο амид этого соединения, например амид, образованный с амином, таким как аммиак, С_1-4алкиламином, таким как метиламин, ди-С_1-4алкиламином, таким как диметиламин, Ν-этил-М-метиламин или диэтиламин, С_1-4алкокси-С_2-4алкиламином, таким как 2-метоксиэтиламин, фенил-С_1-4алкиламином, таким как бензиламин, и аминокислотами, такими как глицин, или их сложными эфирами.

Пригодным фармацевтически приемлемым пролекарством соединения формулы (I), которое имеет аминогруппу, является, например, расщепляющееся ίη νίνο амидное производное этого соединения. Пригодные фармацевтически приемлемые амиды, образованные из аминогруппы, включают, например, амид, образованный с С_1-10алканоильными группами, такими как ацетильная, бензоильная, фенилацетильная и замещенные бензоильная и фенилацетильная группы. Примеры заместителей кольца на фенилацетильной и бензоильной группах включают аминометил, Ν-алкиламинометил, Ν,Ν-диалкиламинометил, морфолинометил, пиперазин-1-илметил и 4-(С_1-4)алкилпиперазин-1-илметил.

Ш νίνο действие соединения формулы (I) может быть частично вызвано посредством одного или нескольких метаболитов, которые образуются внутри организма человека или животного после введения соединения формулы (I). Как указано выше, ίη νίνο действие соединения формулы (I) также может быть вызвано в ходе метаболизма соединения-предшественника (пролекарства).

Примером метаболита соединения формулы (I) является 3-[4-гидрокси-1-[3-(трифторметил) [1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ил]пиридин 1-оксид, который является метаболитом 4-пиридин-3-ил-1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ола.

Соединения формулы (I) могут быть получены с помощью способов, включающих стадии, выбранные из стадий (1)-(10), изложенных ниже, причем эти способы обеспечены в качестве дальнейшей особенности изобретения.

Получение соединений формулы (I)

1. Способ получения соединений формулы (I) включает введение в реакцию соединения формулы (II), где С означает уходящую группу, такую как галоген, алкансульфонилокси или арилсульфонилокси, и В⁴, X¹, X² и X³ принимают определенные выше значения, с моноциклическим или бициклическим амином формулы (III), где В⁵ и т принимают определенные выше значения.

- 20 017144

(II) (III)

Реакция может быть проведена путем объединения компонентов в инертном растворителе, таком как этанол, ксилол или №метилпирролидон, при температурах между 25 и 250°С, предпочтительно между 50 и 150°С. Реакция преимущественно может быть катализирована с помощью оснований, таких как органические основания, например диизопропилэтиламин, или с помощью катализаторов на основе переходных металлов с низкой валентностью, таких как Ρά(0), например бис(дибензилиденацетон)палладий(0). Реакционная смесь может быть нагрета с помощью обычного источника тепла, такого как масляная баня или нагревательное устройство, или с помощью микроволнового нагрева.

В одном варианте осуществления изобретения обеспечивается способ получения соединений формулы (1с), который включает введение в реакцию соединения формулы (11а), где С означает пригодную уходящую группу, такую как галоген, например хлор, и Я⁴ и X³ определены выше в отношении формулы (1с), с амином формулы (111а), где 1, Υ, Ь¹, Ь³, Я¹², Я¹⁴, η, р и г определены выше в отношении формулы (1с)

и затем, при необходимости:

(ί) превращение функциональной группы одного из соединений изобретения в другую функциональную группу;

(ίί) введение новой функциональной группы в одно из соединений изобретения;

(ш) удаление каких-либо защитных групп;

(ίν) в случае соединений изобретения в форме отдельного энантиомера, разделение рацемического соединения изобретения на отдельные энантиомеры;

(ν) получение их фармацевтически приемлемой соли и/или (νί) получение их кристаллической формы.

В дополнительном варианте осуществления изобретения, обеспечивается способ получения соединений формулы (ΙΓ), который включает введение в реакцию соединения формулы (ПЬ), где С означает галоген, с амином формулы (111Ь), где Υ, 1, Ь³, Я¹², к и г определены выше в отношении формулы (ΙΓ)

- 21 017144

и затем, при необходимости:

(ш) удаление каких-либо защитных групп;

Упомянутые ранее реакции могут быть проведены путем объединения компонентов формулы (11а) и (Ша) или (11Ь) и (111Ь) в пригодном растворителе, например диметилформамиде или диметилацетамиде, при пригодной температуре, например между 25 и 250°С, более предпочтительно между 50 и 150°С, в присутствии пригодного основания, например диизопропилэтиламина. Реакционная смесь может быть нагрета с помощью обычного источника тепла, такого как масляная баня или нагревательное устройство, или с помощью микроволнового нагрева.

Соединения формулы (II), (11а) или (11Ь) могут быть получены с помощью способов, хорошо известных специалистам в данной области техники, включая способы в соответствии с таковыми или аналогичные таковым, описанным в химической литературе, например, как описано А.Ь. МокЬу, Не!егосусйс Сотронибк. т. 15, ч. 1 и 2, 8ук1етк νίΐΐι Впбдейеаб Мйодеи, Iηΐе^кс^еηсе, 1961; Κ.Ν. СакЙе, Не1егосусНс Сотроиибк. т. 27, Соибеикеб Рупбахтек. А11еу, 1973 и Не1егосусНс СЬет181гу, т. 35, Соибеикеб Ругахтек. С.А.Н. СНеекетаи и К.Е. Сооккои, Айеу, 1979, и присутствующих там ссылках.

Амины формулы (III), (111а) или (ШЬ) могут быть получены с помощью способов, хорошо известных специалистам в данной области техники, включая способы в соответствии с таковыми или аналогичные таковым, описанным в химической литературе, например 1.К. Ма1ракк, Айрйайс аиб СусНс Атшек в Сотргейеикгуе Огдашс Сйеттейу, т. 2, с. 3, под ред. Ό. Вайои и Ό. ОШк, Регдатои, 1979, Ι.Μ.Ι. С1абусН и Ό. НагИеу, Ро1у Гиисйоиа1 Атшек ίη СотргейеикКе Огдашс СйетМгу. т. 2, с. 61, под ред. Ό. Вайои и Ό. О1йк, Регдатои, 1979; НоиЬеи-Аеу1 МеЙюбк оГ Огдашс Сйеттейу, т. Е 23 е Сусйс Сотроиибк I (1999) - т. Е 23 _) Сусйс Сотроиибк VI (2000) и присутствующих там ссылках, и, при необходимости, модифицированы путем преобразований функциональных групп, хорошо известным специалистам в данной области техники, включая способы в соответствии с таковыми или аналогичные таковым, описанным в химической литературе, например Сотргейеикке Еиисйоиа1 Сгоир ТгаикГогтайоик, под ред. А.К. Ка1п1хку. О. Ме111-Со1ш и С.А. Кеек. Регдатои, 1995, и присутствующих там ссылках.

2. Способ получения соединений формулы (I) включает введение в реакцию соединения формулы (II), где С означает уходящую группу, такую как йодид, бромид, хлорид, алкансульфонилокси или арилсульфонилокси, и К⁴, X¹, X² и X³ принимают определенные выше значения, с моноциклическим или бициклическим металлоорганическим соединением, таким как цинкорганическое соединение формулы (IV), где К⁵ и т принимают определенные выше значения, и М означает пригодный металл, такой как Ζη-А, где А означает один инертный лиганд или несколько инертных лигандов, таких как бромид или йодид.

- 22 017144

Реакция преимущественно может быть катализирована с помощью катализаторов на основе переходных металлов с низкой валентностью, таких как Р6(0), например дихлорид бис(дифенилфосфиноферроцен)палладия(11) (άρρί). Реакция может быть проведена путем объединения компонентов в инертном растворителе, таком как ксилол или тетрагидрофуран, при температурах между 0 и 150°С, предпочтительно между 25 и 100°С. Реакционная смесь может быть нагрета с помощью обычного источника тепла, такого как масляная баня или нагревательное устройство, или с помощью микроволнового нагрева.

Металлоорганические реактивы формулы (IV) могут быть получены с помощью способов, хорошо известных специалистам в данной области техники, включая способы в соответствии с таковыми или аналогичные таковым, описанным в химической литературе, например Е. Nакати^а, Огдапо/тс Скепиз1гу с. 590 в Огдапоте1аШсз ίη 8уп1Нс818, М. 8сЫо55ег, изд. νίΐβγ, 2002, и присутствующих там ссылках.

3. Способ получения соединений формулы (I) включает введение в реакцию соединения формулы (II), где 6 означает уходящую группу, такую как йодид, бромид, хлорид, алкансульфонилокси или арилсульфонилокси, и В⁴, X¹, X², и X³ принимают определенные выше значения, с моноциклическиим или бициклическим металлоорганическим соединением, таким как органоборановое соединение формулы (V), где М означает металлоорганический остаток, такой как В(ОН)₂, и где В⁵ и т принимают определенные выше значения

(Н) (V)

Альтернативно, М означает уходящую группу, такую как йодид, бромид, хлорид, алкансульфонилокси или арилсульфонилокси, и В⁴, X¹, X², и X³ принимают определенные выше значения, и 6 означает металлоорганическое соединение, такое как органостаннан, и где В⁵ и т принимают определенные выше значения.

Реакция преимущественно может быть катализирована с помощью катализаторов на основе переходных металлов с низкой валентностью, таких как Рб(0), например бис(дибензилиденацетон)палладий/трифениларсин. Реакция может быть проведена путем объединения компонентов в инертном растворителе, таком как ксилол, или тетрагидрофуран, или Ν-метилпирролидон, при температурах между 0 и 150°С, предпочтительно между 25 и 100°С. Реакционная смесь может быть нагрета с помощью обычного источника тепла, такого как масляная баня или нагревательное устройство, или с помощью микроволнового нагрева.

Дополнительные сведения относительно таких реакций сочетания см., например, Огдапоте1аШсз ίη 8уп!Ье515, М. 8сЫо55ег, изд. АНеу, 2002 и присутствующих там ссылках.

Металлоорганические реактивы формулы (V) могут быть получены с помощью способов, хорошо известных специалистам в данной области техники, включая способы в соответствии с таковыми или аналогичные таковым, описанным в химической литературе, например СотргеЬепзп'е Огдапоте!аШс СЬетЫгу, под ред. 6. ХУПктзоп и Е.6.А. 8!опе, Регдатоп, 1982, и Огдапоте!аШсз ίη 8упШе515, М. 8с111оззег изд. АВеу, 2002 и присутствующих там ссылках.

4. Способ получения соединений формулы (I) включает введение в реакцию соединения формулы VI с ацилирующим реагентом, таким как карбоновая кислота или ее реакционноспособное производное, где В⁴, Х¹, Х² и Х³, В⁵ и т принимают определенные выше значения. Пригодными ацилирующими реактивами ВС(2)6 являются, например, производные карбоновой кислоты, где 6 выбирают из С1, ОС(=О)В, О-алкила, 8-алкила и Ζ выбирают из О, 8, Ν-алкила или Ν-арила, или где Ζ и 6, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют нитрил, или ортоэфир, или ортоамид.

- 23 017144

(VI) (VII)

Реакция может быть проведена путем объединения компонентов при отсутствии растворителя или в инертном растворителе, таком как ортодихлорбензол, при температурах между 25 и 250°С, предпочтительно между 50 и 150°С.

Реакционная смесь может быть нагрета с помощью обычного источника тепла, такого как масляная баня или нагревательное устройство, или с помощью микроволнового нагрева.

Соединения формулы (VI) могут быть получены с помощью способов, хорошо известных специалистам в данной области техники, включая способы в соответствии с таковыми или аналогичные таковым, описанным в химической литературе, например как описано в А.Ь. МокЬу, Не(егосус1ю Сошроипйк, т. 15 ч. 1 и . 2, 8ук(ешк \νί!1ι Впйдейеай №(годеп, Шкгкаепсе, 1961; Ρ.Ν. Сак(1е, Не(егосусБс Сошроипйк, т. 27, Сопйепкей Рупйахтеч Айеу, 1973 и Не(егосусБс СБетШгу, т. 35, Сопйепкей Руга/шек, С.А.Н. СБеекешап и К.Е. Сооккоп, Айеу, 1979, и присутствующих там ссылках.

5. Способ получения соединений формулы (I), где X¹ и X² означают С(К') и С(К²) соответственно и X³ означает азот, включает введение в реакцию №амино-1,2,4-триазола (VIII), где К⁴ принимает определенные выше значения, с ненасыщенным кетоном или ненасыщенным сложным эфиром (IX), где С означает уходящую группу, такую как алкокси или диалкиламино, и К¹, К², К⁵ и т принимают определенные выше значения.

Реакция, как показано, может быть проведена в одну или две стадии, и последнюю стадию проводят в растворителе, таком как уксусная кислота, при температурах между 25 и 250°С, предпочтительно между 50 и 150°С, например в соответствии с методикой Ό.Ε. ЫеЬегшап и Ι.Ό. А1ЬпдБ(, I. Не(. СБеш., 1988, 827.

Другие полезные и родственные способы получения соединений формулы (I) или получения исходных веществ для получения соединений формулы (I) раскрыты в литературе, например в А.Ь. МокЬу, Не(егосусБс Сошроипйк, т. 15 ч. 1 и 2, 8ук1ешк \νί!1ι ВпйдеБеай Мйодеп, Шкгкаепсе, 1961; Ρ.Ν. Сакйе, Не(егосусБс Сошроипйк, т. 27, Сопйепкей Рупйа/шек, АБеу, 1973 и Не(егосусБс СБеш1к(гу, т. 35, Сопйепкей Руга/шек, С.А.Н. СБеекешап и К.Е. Сооккоп, АБеу, 1979 и присутствующих там ссылках.

6. Способ получения соединений формулы (I) включает введение группы К⁵ путем введения в реакцию соединения формулы (X), где Ζ означает замещаемую группу, такую как водород первичного или вторичного амина, или Ζ означает уходящую группу, такую как галоген или алкил- или арилсульфонилокси, или Ζ означает противоион, такой как натрийД) или магний(П), с соединением формулы (XI), где К⁵ принимает определенные выше значения и О означает замещаемую группу, такую как водород первичного или вторичного амина, или О означает уходящую группу, такую как галоген или алкил- или арилсульфонилокси, или О означает противоион, такой как натрий)!) или магний(П).

Примеры реакций этого типа включают алкилирование, ацилирование и сульфонилирование. Аль- 24 017144 тернативно, если Ζ означает водород вторичного амина, предпочтительно циклического вторичного амина, и В⁵-Ц означает альдегид, т-ная группа В⁵ может быть введена с помощью восстановительного аминирования, например путем восстановления смеси альдегида и вторичного амина цианоборогидридом натрия.

7. Способ получения соединений формулы (I) включает превращение функциональной группы одного из соединений изобретения в другую функциональную группу с использованием стандартных химических реакций, хорошо известных специалистам в данной области техники, с получением другого соединения изобретения. Такие способы описаны, например, в СотргеНепкКе Огдашс СНетщру, т. 2, с. 3, под ред. Ό. Вайоп и Ό. ОШк, Регдатоп, 1979, СотргеНепкАе Рипс!юпа1 Сгоир Тгапк£огта1юпк, под ред. А.В. КаРг12ку, О. МеШ-СоЬп и С.\У. Веек, Регдатоп, 1995 и различными авторами в НонЬеп-ХУеук Ме111обк о£ Огдашс СйетЦру, Уег1ад СЬет1е, в различные годы, и присутствующих там ссылках.

8. Способ получения соединений изобретения включает введение новой функциональной группы в одно из соединений изобретения с использованием стандартных химических реакций, хорошо известных специалистам в данной области техники, с получением другого соединения изобретения. Такие способы описаны, например, в СотргеНепкКе Огдашс СНеттРу, т. 2, с. 3, под ред. Ό. Вайоп и Ό. ОШк, Регдатоп, 1979, СотргеНепкАе Рипс!юпа1 Сгоир ТгапкГогтаРопк, под ред. А.В. КайИхку, О. МеШ-СоЬп и С.\У. Веек, Регдатоп, 1995 и различными авторами в НоиЬеп-^еу1, МеШобк о£ Огдашс СЬетЦру, Уег1ад СНет1е, в различные годы, и присутствующих там ссылках.

9. Способ получения соединений изобретения в виде одиночного энантиомера включает разделение рацемического соединения изобретения на отдельные энантиомеры.

Примеры пригодных способов разделения энантиомеров рацемического соединения включают хроматографию с использованием пригодной хиральной неподвижной фазы; или превращение рацемической смеси в диастереоизомерные производные, разделение смеси диастереоизомерных производных на два одиночных диастереомера и регенерацию отдельных одиночных энантиомеров из каждого отдельного одиночного диастереоизомера или селективную химическую реакцию одного из энантиомеров рацемического соединения (кинетическое оптическое расщепление) с использованием диастереоселективной реакции, катализируемой микробиологическим агентом или ферментом.

Примеры пригодных диастереоизомерных производных, где В⁵ включает гидрокси- или аминогруппу, включают сложные эфиры, образованные путем ацилирования В⁵ с использованием активированого производного одиночного энантиомера карбоновой кислоты. Примером пригодной карбоновой кислоты является камфановая кислота.

Примеры пригодных диастереоизомерных производных, где В⁵ включает группу карбоновой кислоты, включают сложные эфиры или амиды, образованные путем ацилирования одиночного энантиомера спирта или амина с использованием активированного производного соединения формулы (I), где по меньшей мере один из В⁵ содержит группу карбоновой кислоты. Примером пригодного амина является 1-фенилэтиламин и примером пригодного спирта является ментол.

Примеры пригодных агентов для проведения кинетического оптического расщепления рацемической смеси соединений изобретения включают эстеразу печени свиньи и пекарские дрожжи.

10. Способ получения соединения изобретения в форме одиночного энантиомера включает проведение одного из способов, описанных в предыдущих разделах, с использованием хиральных промежуточных соединений в разделенной форме.

Специалист в данной области техники в полной мере поймет, что при проведении некоторых из способов/реакций, упомянутых здесь, может быть необходима/желательна защита каких-либо чувствительных групп в соединениях. Случаи, в которых необходима или желательна такая защита, и пригодные способы обеспечения такой защиты известны специалисту в данной области техники. Могут использоваться обычные защитные группы в соответствии с общепринятой практикой (например, см. Р.С.М. \Уи1к и Т.^. Сгееп, Рго1есШ^ге Сгоирк ш Огдашс 8уп1Нек1к, 4-е изд., 1оНп \МПеу апб 8опк, 2002). Таким образом, если реагенты включают группы, такие как амино, карбокси или гидрокси, может быть желательно осуществление защиты этих групп в некоторых из упомянутых здесь реакций.

Какие-либо защитные группы, используемые в описанных здесь способах, могут в общем быть выбраны из любой из групп, описанных в литературе или известных квалифицированному химику в качестве подходящих для защиты конкретной группы, и могут быть введены с помощью обычных методов. Защитные группы можно удалять с помощью любых удобных методов, описанных в литературе или известных квалифицированному химику в качестве подходящих для удаления конкретной защитной группы, причем такие способы выбирают таким образом, чтобы осуществить удаления защитной группы с минимальным воздействием на группы, расположенные в других частях молекулы.

Отдельные примеры защитных групп приведены с целью удобства ниже, причем в указанных группах термин низший, как, например, в низшем алкиле, означает, что группа, к которой он относится, предпочтительно имеет 1-4 атома углерода. Следует понимать, что эти примеры не исчерпаны. В случае, когда ниже приведены отдельные примеры способов удаления защитных групп, они также не исчерпаны.

- 25 017144

Использование защитных групп и способов их снятия, не приведенное специально, также находится в рамках настоящего изобретения.

Пригодной защитной группой для амино- или алкиламиногруппы является, например, ацильная группа, например алканоильная группа, такая как трифторацетильная, алкоксикарбонильная группа, например метоксикарбонильная, этоксикарбонильная или трет-бутоксикарбонильная группа, арилметоксикарбонильная группа, например бензилоксикарбонильная, или ароильная или гетероароильная группа, например пиколиноильная. Условия снятия защиты в случае упомянутых выше защитных групп непременно варьируются с выбором защитной группы. Так, например, ацильную группу, такую как алканоильная или алкоксикарбонильная группа или ароильная группа, можно удалить, например, путем гидролиза пригодной кислотой, такой как соляная, серная, или фосфорная кислота, или трифторуксусная кислота, или пригодным основанием, таким как гидроксид щелочного металла, например гидроксид лития или натрия. Альтернативно, ацильную группу, такую как трет-бутоксикарбонильная группа, можно удалить, например, путем обработки пригодной кислотой, такой как соляная, серная или фосфорная кислота, или трифторуксусная кислота, а арилметоксикарбонильную группу, такую как бензилоксикарбонильная группа, можно удалить, например, путем гидрирования над катализатором, таким как палладий-на-угле, или путем обработки кислотой Льюиса, например трис(трифторацетатом) бора. Пригодной альтернативной защитной группой для первичной аминогруппы является, например, фталоильная группа, которую можно удалить путем обработки алкиламином, например диметиламинопропиламином, или гидразином.

Пригодной защитной группой для гидроксильной группы является, например, ацильная группа, например алканоильная группа, такая как ацетил, ароильная группа, например бензоильная, или арилметильная группа, например бензильная. Условия снятия защиты в случае упомянутых выше защитных групп непременно варьируются с выбором защитной группы. Так, например, ацильную группу, такую как алканоильная или ароильная группа, можно удалить, например, путем гидролиза пригодным основанием, таким как гидроксид щелочного металла, например гидроксид лития или натрия. Альтернативно, арилметильную группу, такую как бензильная группа, можно удалить, например, путем гидрирования над катализатором, таким как палладий-на-угле.

Пригодной защитной группой для карбоксиьной группы является, например, этерифицирующая группа, например метильная или этильная группа, которую можно удалить, например, путем гидролиза основанием, таким как гидроксид натрия, или, например, трет-бутильная группа, которую можно удалить, например, путем обработки кислотой, например органической кислотой, такой как трифторуксусная кислота, или, например, бензильная группа, которую можно удалить, например, путем гидрирования на катализаторе, таком как палладий-на-угле.

Защитные группы можно удалять на любой подходящей стадии синтеза, используя обычные приемы, хорошо известные в области химии.

Биологические анализы

Способность соединений уменьшать число андрогенных рецепторов (АР) оценивали в клеточном иммунофлюоресцентном анализе с использованием эпителиальной линии клеток предстательной железы ΡΝΟαΡ.

а) ΡΝί,'αΡ клеточный анализ на понижающую регуляцию андрогенного рецептора.

Этот иммунофлуоресценсный конечно-точечный анализ позволяет измерять способность исследуемого соединения, понижающе регулировать и уменьшать измеряемые уровни АР в линии клеток карциномы предстательной железы ΡΝί,'αΡ (ΡΝί,'αΡ клон РСС (СВЬ-1740), полученных из американской коллекция типовых культур (Атепсап Туре СиЙиге СоПесйощ АТСС)).

Клетки ΡΝί,'ηΡ выращивали в питательной среде (свободной от фенолового красного, Во^етеИ Рагк Метопа1 1п5111и1е (ВРМ1) 1640 (ΙηνίΙΐΌ^η код № 11835-063), содержащей 2 мМ Ь-глутамина (ΙηνίΙΐΌ^η код № 25030-024) и 1 %> (об./об.) пенициллина/стрептомицина (10000 ед./мл пенициллина и 10000 мкг/мл стрептомицина с использованием пенициллина С (натриевая соль) и сульфата стрептомицина: приготовлено в изотоническом растворе, ΙηνίΐΐΌ^η код № 15140122) и 10% (об./об.) фетальной бычьей сыворотки (РВ8)) в 5% СО₂ воздушном инкубаторе при 37°С. Клетки для анализа собирали из Т175 колб с исходными растворами путем промывания один раз в РВ8 (фосфатно-солевой буферный раствор, рН 7.4) (ΙηνίΐΐΌ^η код № 14190-094) и собирали с использованием 5 мл 1х трипсина/этиламиндиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТК) (10х трипсин-ЭДТК, 5,0 г/л трипсина, 2.0 г/л ЭДТК-4 Νι и 8,5 г/л №С1, без фенолового красного, ΙηνίΐΐΌ^η код № 15400-054), разбавленного в РВ8 растворе. Питательную среду объемом 5 мл добавляли к каждой колбе (как указано выше, за исключением того, что взамен 10% (об./об.) ЕВ8 включали 5% (об./об.) ЕВ8, профильтрованной через древесный уголь (НуОоне код № 8Н30068.03)). Клетки спринцевали по крайней мере дважды с использованием стерильной 18Сх 1,5 (1,2х40 мм) толстой иглы, и плотность клеток измеряли с использованием счетной камеры. Клетки далее разбавляли в питательной среде плюс 5% (об./об.) ЕВ8, профильтрованной через древесный уголь, и высевали при плотности 6,5х10³ клеток на лунку (в 90 мкл) в прозрачные, чёрные, 96-луночные планшеты для обработанной культуры ткани (Раскагй, № 6005182).

Тестовые данные, представленные здесь, были получены с использованием двух различных спосо

- 26 017144 бов получения соединений и дозирования. В способе (1)10 мМ маточный раствор соединения в 100% (об./об.) ДМСО серийно разбавляли 4-кратными шагами в 100% (об./об.) ДМСО с использованием ТНегшо 8с1еийДс Ма1пх 8епа1Ма1е. Разбавленные соединения затем дополнительно разбавляли 1 к 30 в среде для анализа с использованием ТНегшо 8с1епйПс Ма1пх Р1а1еМа1е и 10 мкл аликвоту этого разбавления вручную дозировали к клеткам с использованием многоканальной пипетки. В способе (2) начинали с 10 мМ маточного раствора соединения, прибор ЬаЬсу1е ЕсНо 550 использовали для получения набора ответных концентраций соединения, разбавленных в 30 мкл среды для анализа. ЕсНо 550 представляет собой устройство обработки жидкости, которое использует акустическую технологию для осуществления прямого микропланшет-микропланшетного переноса растворов соединений в ДМСО. Система может быть запрограммирована на перенос очень малых объемов, таких как 2,5 нл, с кратным увеличением между микропланшетами и тем самым позволяет создать серийное разбавление соединения, которое затем обратно наполняют для нормализации концентрации ДМСО по диапазону разбавления. Разбавленное соединение объемом 10 мкл затем дозируют к клеткам с использованием ТНегшо 8с1еп(1Пс Майгх Р1а1еМа1е.

Планшеты инкубировали на протяжении ночи при 37°С, 5% СО₂. В лунки затем дозировали соединения, полученные одним из 2 упомянутых рванее способов, и дополнительно инкубировали в течение 20-22 ч при 37°С, 5% СО₂. Планшеты фиксировали путем добавления 20 мкл 10% (об./об.) раствора формальдегида (в РВ8) к каждой лунке (конечная конц. формальдегида = 1,67% (об./об.)), и оставляли при комнатной температуре в течение 10 мин. Фиксирующий раствор удаляли и клетки промывали 250 мкл РВ8/0,05% (об./об.) Тетееп 20 (РВ8Т) с использованием автоматической машины для мойки планшетов. Указанный способ затем повторяли ещё два раза.

Иммуноокрашивание выполняли при комнатной температуре. Клетки пермеабилизовали путем добавления 35 мкл РВ8, содержащей 0,5% Тетееп 20, и инкубировали в течение 1 ч при комнатной температуре. Пермеабилизационный раствор удаляли и клетки промывали 250 мкл РВ8Т с использованием автоматической машины для мойки планшетов. Указанный способ затем повторяли ещё два раза. 35 мкл блокирующего раствора (РВ8Т, содержащий 3% (мас./об.) сухого сепарированного молока МштеГ (№§11е)) добавляли к каждой лунке и планшеты инкубировали при комнатной температуре в течение минимум 1 ч. Затем после удаления блокирующего раствора с помощью машины для мойки планшетов 35 мкл мышиного античеловеческого АР моноклонального антитела (клон АР441) (иммуноген - синтетический пептид, соответствующий аминокислотам 229-315 человеческого АР, связанным с гемоцианином лимфы улитки, ЭЛКО, код № М3562), разбавленного 1:500 в блокирующем растворе, добавляли к каждой лунке и инкубировали в течение 1 ч. Затем этот раствор первичного антитела удаляли из лунок и далее промывали 3x100 мкл РВ8Т с использованием машины для мойки планшетов. Затем 35 мкл А1ехаИиог 488 козлиного антимышиного 1дО вторичного антитела ([птНгодеп, код № А-11001), разбавленного 1:500 в блокирующем растворе, добавляли к каждой лунке. С этого времени всегда, когда это возможно, планшеты защищали от световой экспозиции. Планшеты инкубировали в течение 1 ч и затем раствор вторичного антитела удаляли из лунок с последующим промыванием 3x100 мкл РВ8Т с использованием машины для мойки планшетов. Затем 50 мкл РВ8Т добавляли к каждой лунке и планшеты закрывали черной крышкой и хранили при 4°С перед считыванием. Платы считывали в течение 6 ч завершения иммуноокрашивания.

Зеленый флюоресцентный АР-связанный сигнал в каждой лунке измеряли с использованием ридера Аситеп Ехр1огег НТ8 (ТТР БаЫесН ПД, Кембридж). АР-связанное испускание флуоресценции может быть обнаружено при 530 нм с последующим возбуждением при 488 нм. Прибор представлял собой лазер-сканирующий флуоресцентный микропланшетный цитометр, который анализирует лунку с регулярными интервалам и использует пороговые алгоритмы для идентифицирования всех интенсивностей люминесцентного излучения выше фона раствора без необходимости генерирования и анализа изображения. Эти флуоресцирующие объекты могут быть определены количественно, что, таким образом, обеспечивает измерение уровней АР в клетках. Флуоресцентные данные о зависимости между дозой и ответом, полученные с каждым соединением экспортировали в пригодный комплект программного обеспечения (такой как Опдш) для осуществления анализа с подбором кривой. Понижающую регуляцию уровней АР представляли в виде значения 1С₅₀. Данное значение определяли путем вычисления концентрации соединения, которая необходима для достижения 50% снижения сигнала АР.

Следующая таблица раскрывает биологические данные для соединений настоящего изобретения с использованием вышеупомянутого анализа на понижающую регуляцию.

- 27 017144

Номер примера	Анализ на понижающую регуляцию андрогенного рецептора (а) 1С_5&/мкМ
1	3.4
2	8.3
3	11
4	2.5
5	1.6
6	7,5
7	18
8	1.7
9	1.7
10	14
И	2.5
12	4.3
13	8.4
14	0.69
15	2.5
16	0.77
17	2.5
18	1.2
19	0.52
20	1.8
61	7.4
62	0.72
63	1.5
64	2.5
65	0,76
66	0.33

Номер примера	Анализ на понижающую регуляцию андрогенного рецептора (а) 1С5о/мкМ
41	28
42	12.0
43	1.5
44	1.3
45	1.4
46	1.3
47	1.5
48	1.5
49	3.2
50	1.4
51	8.4
52	1.3
53	7.9
54	6.7
55	8.8
56	2.1
57	4.3
58	3.1
59	2.7
60	061
111	0.77
112	4,7
113	7.1
114	6.5
115	2,5
116	1.1

Номер примера	Анализ на понижающую регуляцию андрогенного рецептора (а) КА'мкМ
67	1.0
68	1.20
69	1 4
70	0.64
71	1.4
72	1.0
73	12
74	5.6
75	2.3
76	2.3
77	1.4
78	1.20
79	2.4
80	16
81	7.2
82	1.6
83	2.5
84	1.8
85	1.6
136	1.2
137	1 5
138	13
139	2.0
140	7.1
141	9.7
142	5.1
143	8.8
144	4.9
145	1.2
146	7.3
147	2.5
148	3,4
149	7.9
150	7.6
151	3.1
152	6,7
153	7.9
154	1.6
155	18
156	И
157	2.4
158	3.0
159	1.4
160	6.6
211	8.2
212	3.7
213	4.5
214	15
215	7.4
216	6.8
217	3.7

Номер примера	Анализ на понижающую регуляцию андрогенного рецептора(а) 1С₅₀/мкМ
92	12
93	1.3
94	0.93
95	0.67
96	>1.3
97	0.36
98	2.3
99	2.9
100	1.8
101	1.7
102	2.9
103	6.2
104	9.5
105	3.2
106	44
107	7.2
108	2.3
109	7.2
110	1.3
161	1.4
162	1.0
163	3.6
164	1 7
165	1.7
166	0.93
167	2.4
168	1.6
169	0.92
170	0.61
171	0.62
172	0.81
173	1.2
174	0.94
175	0.68
176	0.85
177	0.77
178	0.88
179	0.59
180	1.2
181	2.1
182	1 2
183	1.2
184	14
185	0.68
236	5.3
237	5.3
238	5
239	2.8
240	3
241	13
242	7.4

Номер примера	Анализ на понижающую регуляцию андрогенного рецептора (а) 1С₅о/мкМ
117	1.7
118	0.30
119	2,2
120	1.7
121	4.8
122	4.3
123	4.1
124	1.7
125	1.9
126	2.0
127	1.5
128	2,3
129	0.99
130	1.8
131	4.1
132	2.6
133	1.3
134	1.8
135	4.9
186	2.8
187	4.7
188	2.2
189	1.1
190	0.79
191	2.1
192	8.7
193	2.0
194	2.4
195	4.0
196	1.5
197	0.82
198	1.2
199	1.9
200	1.3
201	1.7
202	И
203	1.7
204	1.5
205	0.53
206	2.0
207	7.6
208	13
209	12
210	1.8
261	7.9
262	25
263	11
264	0.95
265	3.8
266	0.63
267	0.85

- 28 017144

Номер примера	Анализ на понижающую регуляцию андрогенного рецептора(а) 1С5(/мкМ	Номер примера
218	>7.3	243
219	3.5	244
220	3.6	245
221	3.1	246
222	2.6	247
223	4.7	248
224	12	249
225	9.2	250
226	11	251
227	13	252
228	15	253
229	1.9	254
230	2.1	255
231	2.1	256
232	3.6	257
233	1.5	258
234	2	259
235	1.9	260
286	8.5	311
287	2	312
288	3.3	313
289	2.7	314
290	5.8	315
291	>9.7	316
292	7	317
293	11	318
294	9.5	319
295	3.4	320
296	2.1	321
297	15	322
298	5.7	323
299	0.84	324
300		325
301	1.8	326
302	11	327
303	5.8	328
304	1.8	329
305	4	330
306	13	331
307	3.4	332
308	1.4	333
309	1.6	334
310	3.2	335
361	4.7	386
362	1	387
363	22	388
364	16	389
365	19	390
366	>33	391
367	4.1	392
368	3.4	393

Анализ на понижающую регуляцию андрогенного рецептора (а) ТСя/мкМ	Номер примера	Анализ на понижающую регуляцию андрогенного рецептора (а) 1С₅₀/мкМ
3.7	268	0.91
15	269	2
17	270	10
23	271	1.8
12	272	1.8
1.7	273	10
6.3	274	6.1
4.9	275	6
9.3	276	15
8.9	277	2
3.7	278	0.65
и	279	13
1.8	280	0.78
7.4	281	0.8
9	282	2.4
6.4	283	0.78
4.8	284	0.98
5.6	285	2.7
5	336	2.4
2.6	337	1.5
1.8	338	8.5
4,6	339	0.77
2	340	1.5
12	341	1.3
4.1	342	2.1
3.7	343	1.7
11	344	0.29
8.6	345	1.1
8	346	8.5
9.6	347	0.97
>8.1	348	1
5.9	349	1.7
>1.2	350	0.74
2	351	1.9
1	352	0.57
0.75	353	0.69
3.6	354	2.7
3.7	355	0.72
16	356	2,2
16	357	2.1
2.7	358	6.7
1.1	359	2.6
1.5	360	1
2.4	411	2.2
1.1	412	9.1
1.6	413	1.9
1.5	414	>10
1.7	415	1.4
2.7	416	2,7
4.5	417	4.6
1.9	418	>14

- 29 017144

Номер примера	Анализ на понижающую регуляцию андрогенного рецептора (а) 1С_5!)/мкМ	Номер примера
369	8.7	394
370	11	395
371	62	396
372	1.3	397
373	4	398
374	0.93	399
375	11	400
376	3	401
377	5.9	402
378	11	403
379	18	404
380	4.2	405
381	2.1	406
382	1.8	407
383	1.3	408
384	2.9	409
385	2.1	410
436	0.75	461
437	0.53	462
438	1.6	463
439	0.48	464
440	2.3	465
441	0.22	466
442	0.44	467
443	1.5	468
444	1.2	469
445	1.6	470
446	0.7	471
447	16	472
448	6.3	473
449	4.8	474
450	8.2	475
45 ΐ	9.7	476
452	16	477
453	5.7	478
454	9.2	479
455	10	480
456	21	481
457	11	482
458	21	483
459	15	484
460	5.1	485
511	10	536
512	0.87	537
513	0.24	538
514	0.87	539
515	1.4	540
516	1.4	541
517	1.5	542
518	1]	543
519	1.2	544

Анализ на понижающую регуляцию андрогенного рецептора (а) 1С₅₀/мкМ	Номер примера	Анализ на понижающую регуляцию андрогенного рецептора (а) 1С₅</мкМ
5.6	419	4
10	420	5.9
1 8	421	4
3.9	422	4.2
1.9	423	7.4
3.7	424	2.2
1.8	425	3.6
1.6	426	2.2
28	427	4.3
4.8	428	15
2.7	429	2.6
3	430	1.7
6.3	431	1.5
5.7	432	1.2
1.7	433	0.9
3.9	434	0.83
2.1	435	0.98
13	486	>13
7.7	487	16
0.98	488	3.1
1.4	489	3,6
4	490	5.9
>19	491	7,2
4,9	492	>30
>11	493	18
1.8	494	0.43
4.6	495	0.35
2	496	11
3.9	497	2.8
3.2	498	2.4
0.96	499	1.7
>15	500	>18
3.5	501	1.2
6.3	502	2.2
1.3	503	4.3
17	504	1.9
9.6	505	>19
6.6	506	9.8
1.8	507	0.53
>30	508	2.2
>14	509	1.8
10	510	3.7
1.4	561	2.9
3	562	2
2.3	563	1,3
1.5	564	6.7
1.5	565	3.5
4	566	16
2.6	567	>16
32	568	3.3
2.9	569	2.7

- 30 017144

Номер примера	Анализ на понижающую регуляцию андрогенного рецептора (а) 1Ск/мкМ
520	1.4
521	5.4
522	3.9
523	1
524	3.2
525	5.2
526	2.5
527	0.67
528	2.2
529	1.9
530	1.6
531	1,8
532	0.98
533	2.3
534	2.3
535	1.9
586	2.1
587	>17
588	5.3
589	4.8
590	22
591	20
592	9.6
593	7.2
594	22
595	6.8
596	4.2
597	2.9
598	4.2
599	5.8
600	0.85
601	2.2
602	1.6
603	3,5
604	1.7
605	5
606	2.7
607	7.4
608	2.7
609	6.6
610	3,2
661	0.65
662	5.4
663	2.7
664	3.6
665	0.82
666	0.94
667	1
668	1.1
669	0.6
670	0.67

Номер примера	Анализ на понижающую регуляцию андрогенного рецептора (а) 1С₃₀/мкМ
545	3.6
546	1.7
547	1.2
548	·>
549	1.6
550	7.2
551	4
552	7.8
553	2.6
554	4.9
555	1.4
556	4.4
557	3.1
558	2.6
559	2
560	8.8
611	1.6
612	>13
613	3.3
614	>12
615	0.88
616	1,7
617	4.3
618	>4
619	4.5
620	>13
621	2.3
622	7,4
623	0.89
624	3.1
625	1.4
626	1.1
627	1.7
628	2.7
629	1.3
630	2.4
631	1.1
632	1.2
633	1.9
634	1.1
635	2.9
686	4.2
687	3.8
688	6.6
689	4.1
690	17
691	>28
692	4.2
693	23
694	3.2
695	33

Номер примера	Анализ на понижающую регуляцию андрогенного рецептора(а) 1Ся>/мкМ
570	4.5
571	0.96
572	3.4
573	10
574	4
575	2.5
576	5
577	5
578	2.5
579	4.1
580	2
581	3.3
582	2.4
583	4.1
584	2.8
585	1.5
636	20
637	1.8
638	0.9
639	1.2
640	0.92
641	1,4
642	1.4
643	6
644	1,5
645	2.3
646	6.1
647	1.7
648	2.1
649	2.3
650	3.1
651	1.9
652	3.1
653	1
654	2.6
655	1.1
656	1.1
657	3.2
658	0,94
659	1
660	0.63
711	2.5
712	3
713	0.81
714	>9.9
715	1.2
716	0,81
717	2.9
718	3.6
719	3.5
720	2.7

- 31 017144

Номер примера	Анализ на понижающую регуляцию андрогенного рецептора(а) 1С₃₀/мкМ
696	4.2
697	>22
698	56
699	2.1
700	7.1
701	14
702	>12
703	5.5
704	4.2
705	5.3
706	2.9
707	7.9
708	6,2
709	1,7
710	2.1
761	1.5
762	1.2
763	>9.8
764	2.5
765	8.8
766	>17
767	>12
768	4.7
769	11
770	6.3
771	3.1
772	14
773	3.1
774	8
775	6.8
776	6.9
777	4.6
778	2.6
779	0,54
780	0.51
781	0.82
782	2
783	0.84
784	2.2
785	1.7
829	13
830	0.85
831	3.1
832	1.4
833	>12
834	4.4
835	20
837	1.6
838	7.6
839	1.1
840	2.6

Номер примера	Анализ на понижающую регуляцию андрогенного рецептора (а) 1С₅₀/мкМ
841	2.9
842	1.1
843	0,93
844	0.78
845	0.9
846	0.27
847	3.1

Номер примера	Анализ на понижающую регуляцию андрогенного рецептора (а) 1С₃₀/мкМ
721	2.9
722	4.1
723	0.9
724	0.69
725	1.2
726	1.4
727	1.2
728	1.5
729	0.92
730	0.72
731	ΐ 1
732	1.1
733	0.6
734	2.5
735	1.9
786	8.4
787	1.3
788	2.2
789	2.1
790	2
791	0.96
792	16
793	1.6
794	1.1
795	2.4
796	0.63
797	2.4
798	1
799	1.6
800	1.1
801	1.3
802	1.2
803	7
804	1.3
805	1
806	2.3
807	7.5
808	1
809
810	1,9
848	3.5
849	0.68
850	0.56
851	0.92
852	0.29
853	1,3
854	Νοί ге$4ес!
855	0.44
856	2.2
857	>33
858	>33

Номер примера	Анализ на понижающую регуляцию андрогенного рецептора (а) 1С_5а/мкМ
859	>33
860	0.8
861	Νοί ίεκίεό
862	Νοί геегес!
863	Νοί 1ез1ес1
864	Νοί (ез1е(1

Ь) Андрогенный рецептор - анализ конкурентного связывания к лиганд-связывающему домену.

Способность соединения присоединяться к выделенному лиганд-связывающему домену андрогенного рецептора (АР-ЛСД) оценивали в конкурентном анализе с использованием либо поляризации флуоресценции (ПФ), либо на Ьаи!йа8сгееп™ путем обнаружения конечной точки резонансного переноса энергии флуоресценции с временным разрешением (РПЭФ-ВР).

Для ПФ исследования набор для анализа закупали в фирме Шуйгодеп и использовали для измерения связывания соединения к выделенному АР-ЛСД крысы, последовательность которого на 100% идентична АР-ЛСД человека. Набор Шуйгодеп Ро1аг8сгееп™ для конкурентного анализа андрогенного рецептора, красный (код продукта № РУ4293), обеспечивает конкурентный анализ, основанный на поляризации флуоресценции (ПФ), которая измеряется, если тестируемое соединение может замещать флуоресцентно-меченое соединение. Если тестируемое соединение связывается с АР-ЛСД, это предупреждает образование комплекса рецептор/соединение с меченым атомом, что приводит к низкому значению поляри

- 32 017144 зации. Если тестируемое соединение не связывается с рецептором, то оно не будет оказывать никакого влияния на образование комплекса рецептор/соединение с меченым атомом, и измеряемое значение поляризации соединения с меченым атомом будет оставаться высоким. Анализ выполняли как, по существу, описано в методике от 1пуйгодеп за исключением того, что конечный анализируемый объем составлял 12 мкл, и это требовало соответствующего малообъемного чёрного 384-луночного микротитрационного планшета. Соединения дозировали непосредственно из микропланшета с исходным соединением, содержащим серийно разбавленное соединение (4 лунки, содержащие 10 мМ, 0,1 мМ, 1 мкМ и 10 нМ конечного соединения соответственно), в аналитический микропланшет с использованием прибора ЬаЬсу!е Ее1ю 550. Ее1ю 550 представляет собой устройство обработки жидкости, которое использует акустическую технологию для осуществления прямого микропланшет-микропланшетного переноса растворов соединений в ДМСО, и система может быть запрограммирована на перенос кратных малых объемов соединения из разных лунок планшета с исходным соединением с получением желаемого серийного разбавления соединения при анализе, которое затем обратно наполняют для нормализации концентрации ДМСО по диапазону разбавления. ПФ данные о зависимости между дозой и эффектом, полученные с каждым соединением, экспортировали в пригодный комплект программного обеспечения (такой как Опдт) для осуществления анализа с подбором кривой. Конкурентное АР связывание представляли в виде значения 1С₅₀. Данное значение определяли путем вычисления концентрации соединения которая необходима для достижения 50% снижения связывания соединения с меченым атомом к АР-ЛСД.

Следующая таблица раскрывает различные биологические данные для репрезентативного выбора соединений настоящего изобретения с использованием вышеупомянутого ПФ анализа на связывание лиганда.

Номер примера	ПФ анализ на связывание лиганда с андрогенным рецептором - Юо/мкМ
4	20.18
41	19.55
166	6.085
174	16.3
183	14.37
Другие примеры в интервале Пример 1 Пример 215 показывают, что 1С50 связывания лиганда с андрогенным рецептором составляет более чем 20мкМ

Для Ьап!Ьа8сгееп™ РПЭФ-ВР пригодный флуорофор (код продукта РУ4294) и крысиные С8Тмеченные АР-ЛСД закупали в фирме 1пуйгодеп и использовали для измерения связывания соединения. Принцип анализа состоял в том, что АР-ЛСД добавляли к флуоресцентному лиганду с образованием комплекса рецептор/флуорофор. Анти-С8Т антитело, меченое тербием, применяли для непрямого введения метки рецептору путем связывания с С8Т меткой, и конкурентное связывание обнаруживали с помощью способности тестируемых соединений замещать флуоресцентный лиганд, что приводит к ослаблению РПЭФ-ВР сигнала между ТЬ-анти-С8Т антителом и соединением с меченым атомом. Анализ выполняли как изложено ниже, с добавлением всех реагентов с использованием ТНегшо 8аеп!Шс Ма1пх Р1а!еМа!е.

1. Акустическое распределение 120 нл тестируемого соединения в чёрных 384-луночных аналитических планшетах малого объема.

2. Распределение 6 мкл 2х флуорофорного реагента в каждой лунке аналитического планшета.

3. Распределение 6 мкл 2х АР-ЛСД/ТЬ-анти-С8Т АЬ в каждой лунке аналитического планшета.

4. Герметизация аналитического планшета для защиты реагентов от света и упаривания и инкубирование при комнатной температуре в течение 1 ч.

5. Возбуждение при 340 нм и измерение сигнала флуоресцентной эмиссии каждой лунки при 495 и 570 нм с использованием прибора ВМС РЬега8ТАР.

Соединения дозировали непосредственно из микропланшета с исходным соединением, содержащим серийно разбавленное соединение (4 лунки, содержащие 10 мМ, 0,1 мМ, 1 мкМ и 10 нМ конечного соединения соответственно), в аналитический микропланшет с использованием прибора ЬаЬсу!е Ес1о 550. Ес1ю 550 представляет собой устройство обработки жидкости, которое использует акустическую технологию для осуществления прямого микропланшет-микропланшетного переноса растворов соединений в ДМСО, и система может быть запрограммирована на перенос кратных малых объемов соединения из разных лунок планшета с исходным соединением с получением желаемого серийного разбавления соединения, при анализе которое затем обратно наполняют для нормализации концентрации ДМСО по

- 33 017144 диапазону разбавления. В целом 120 нл соединения плюс ДМСО добавляли к каждой лунке, и соединения тестировали в 12-точеном формате концентрация-эффект при конечном ряде концентраций соединения 100, 30, 10, 3, 1, 0,3, 0,1, 0,03, 0,01, 0,003, 0,001, 0,0001 мкМ соответственно. РПЭФ-ВР данные о зависимости между дозой и эффектом, полученные для каждого соединения, экспортировали в пригодный комплект программного обеспечения (такой как Опщп) для осуществления анализа с подбором кривой. Конкурентное АР связывание представляли в виде значения !С₅₀. Данное значение определяли путем вычисления концентрации соединения, которая необходима для достижения 50% снижения связывания соединения с меченым атомом к АР-ЛСД.

Таблица результатов - ТаиШаЗсгееи™ АР

Анализ связывания

Номер примера	511 [513
1С$о (мкМ)	>100 (п=2) 1.3 (п=2)

В соответствии с дальнейшим аспектом изобретения обеспечивается фармацевтическая композиция, которая включает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль согласно вышеприведенному определению совместно с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем. Композиция может находиться в виде, пригодном для перорального введения, например, в виде таблетки или капсулы; для парентерального введения (в том числе внутривенного, подкожного, внутримышечного, внутрисосудистого введения или инфузии) в виде стерильного раствора, суспензии или эмульсии; для местного введения в виде мази или крема; или для ректального введения в виде суппозитория.

В общем, вышеупомянутые композиции могут быть получены обычным образом с использованием обычных эксципиентов. Для преклинических ίη νίνο применений могут использоваться простые составы и суспензии. Например, 4-пиридин-3-ил-1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6ил]пиперидин-4-ол может быть введен в состав в виде простой водной суспензии в 1% мас./об. Полисорбата 80 или 0,67% мас./об. смеси ПВП (поливинилпирролидон)/0,33% мас./об. препарата ΛοίΌδοΙ АОТ (1,2-бис(2-этилгексоксикарбонил)этансульфонат натрия). Составы 6-[4-[4-[2-(1-метил-1Н-пиразол-5ил)этокси]фенил]пиперидин-1-ил]-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина и 6-[4-[4-[2-(1метил-1Н-пиразол-5-ил)этокси]фенил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина могут быть получены в виде суспензий с уменьшенным размером частиц (средний размер частиц менее чем 1 мкм), как изложено ниже. Требуемое количество соединения встряхивали и/или перемешивали с помошью магнитной мешалки в носителе (содержащий воду 1% мас./об. Р1игошс Т127) для того, чтобы разбить любые крупные агрегаты, смочить соединение и вытеснить какой-либо воздух из поверхности. Получающуюся в результате суспензию переносят в чашку из двуокиси циркония для измельчения, содержащую около трети шариков для измельчения из двуокиси циркония диаметром 0,6-0,8 мм. Добавляют в чашку дополнительное количество шариков для измельчения из двуокиси циркония до тех пор, пока содержание суспензии и шариков не будет приблизительно одинаковым и чашка не будет наполнена доверху. Чашку затем закупоривают тефлоновым кольцом и крышкой из двуокиси циркония и помещают на пригодное перемелывающее устройство, например планетную микромельницу ΙΓί,Ιι Р7. Чашку вращали в мельнице в течение 4х30-минутных циклов при частоте вращения 800 об./мин с 15 мин периодами охлаждения между каждым циклом. В конце 4 циклов чашку оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Измельченную суспензию удаляли из чашки с использованием пригодной пипетки и переносили в пригодный сосуд. В заключение, измельченную суспензию доводили до целевого объема носителем (содержащий воду 1% мас./об. Р1игошс Т127) с получением суспензии с необходимой концентрацией.

Соединение формулы (I) обычно вводят теплокровному животному в разовой дозе в интервале 55000 мг/м² поверхности тела животного, то есть приблизительно 0,1-100 мг/кг, и это обычно обеспечивает терапевтически эффективную дозу. Формы разовой дозы, такие как таблетка или капсула, обычно содержит, например, 1-250 мг активного ингредиента. Предпочтительно используют суточную дозу в интервале 1-50 мг/кг. Однако суточная доза будет непременно варьироваться в зависимости от субъекта, получающего лечение, конкретного пути введения и серьезности заболевания, подлежащего лечению. Соответственно оптимальная дозировка может быть определена практикующим врачом, который осуществляет лечение какого-либо отдельного пациента. Например, 4-пиридин-3-ил-1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ол может вводиться пациентам-людям в дозе от 500 до 1500 мг ВГО (два раза в день), более предпочтительно около 1000 мг ВГО, а 6-[4-[4-[2-(1-метил1Н-пиразол-5-ил)этокси] фенил] пиперидин-1-ил]-3 -(трифторметил)[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин может вводиться пациентам-людям в дозе от 165 до 660 мг ВГО, более предпочтительно около 430 мг ВГО. Прогнозированные дозы для человека 4-пиридин-3-ил-1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ола и 6-[4-[4-[2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)этокси]фенил]пиперидин-1ил]-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина пересчитаны на стандартный вес человека 70 кг, а ВГО дозы представляют собой разовую дозу (то есть половину общей суточной дозы).

Для дополнительной информации относительно путей введения и схем приема читатель отсылается

- 34 017144 к главе 25.3 т. 5 Сοтр^еΗеπк^νе Меб1сша1 СИет1к1гу ^οινώ НапксИ; С11айтап οί Еб^ΐο^^а1 Вοа^б), Регдатοη Ргекк 1990.

Нами было установлено, что соединения, определенные в настоящем изобретении, или их фармацевтически приемлемые соли, или фармацевтические композиции, содержащие их, являются эффективными модуляторами андрогенного рецептора.

Соответственно, ожидается, что соединения настоящего изобретения будут потенциально полезными средствами для лечения заболеваний или медицинских состояний, опосредствованных исключительно или частично андрогенным рецептором. Соединения изобретения могут индуцировать понижающую регуляцию андрогенного рецептора и/или являются селективными агонистами, неполными агонистами, антагонистами или неполными антагонистами андрогенного рецептора.

Соединения изобретения являются полезными при лечении связанных с андрогенным рецептором состояний. Используемое здесь понятие связанное с андрогенным рецептором состояние, означает состояние или нарушение, которое можно лечить с помощью модулирования функции или активности андрогенного рецептора у субъекта, причем лечение включает предотвращение, частичное облегчение или излечение состояния или расстройства. Модулирование может происходить локально, например в определенных тканях субъекта, или более экстенсивно во всем организме субъекта, подлежащего лечению от такого состояния или расстройства.

В одном варианте осуществления соединения настоящего изобретения могут быть введены животным, например людям, для лечения разнообразных состояний и расстройств, включая, но не ограничиваясь перечисленным, лечение андроген-чувствительных заболеваний или расстройств, развитие или наступление которых опосредствуется путем активирования андрогенного рецептора или модуляторов андрогенного рецептора. Примеры отдельных андроген-чувствительных заболеваний или расстройств включают, но не ограничиваясь перечисленным, андроген-чувствительные типы рака, такие как рак предстательной железы, и другие типы рака, состоящие из клеток злокачественной опухоли, содержащих андрогенный рецептор, таких как в случае рака молочной железы, мозга, кожи, яичника, мочевого пузыря, лимфатической системы, печени и почек; рак кожи, поджелудочной железы, эндометрия, легких и ободочной кишки; остеосаркому; злокачественную гиперкальциемию; метастатическое заболевание костей; и андроген-чувствительные расстройства, такие как доброкачественная гиперплазия и увеличение предстательной железы, акне (обыкновенные угри), себорея, гирсутизм (гипертрихоз), андрогенная плешивость и мужской тип облысения, раннее половое созревание, эндометриоз, синдром поликистозных яичников, лечение сперматогенеза, противодействие преэклампсии, эклампсии беременности и преждевременным родам, лечение предменструального синдрома, лечение вагинальной сухости, полового извращения, вирилизации и т. п. Соединения изобретения также могут применяться для улучшения овуляции у домашних животных.

В другом варианте осуществления соединения настоящего изобретения могут быть введены животным, например людям, для лечения разнообразных состояний и расстройств, включая, но не ограничиваясь перечисленным, поддержание мышечной силы и деятельности (например, в пожилом возрасте); обращение или предотвращение хрупкости или возрастного функционального ухудшения (АЯРИ) в пожилом возрасте (например, саркопении); лечение катаболических побочных явлений после приема глюкокортикоидов; предотвращение и/или лечение снижения костной массы, плотности или роста (например, остеопороза и остеопении); лечение синдрома хронической усталости (СЕ8); хронической миалгии; лечение синдрома острого утомления и атрофии мышечной ткани после плановой операции (например, послеоперационная реабилитация); ускорение заживления ран; ускорение заживления переломов костей (такое как ускорение восстановления пациентов с переломом костей тазобедренного сустава); ускорение излечения осложненных переломов, например, при дистракционном остеогенезе; замену сустава; предотвращение послеоперационного образования спаек; ускорение восстановления зубов или их роста; поддержание сенсорной функции (например, слуха, зрения, обоняния и вкуса); лечение пародонтита; лечение истощения на фоне переломов и истощения в связи с хроническим обструктивным заболеванием легких (ХОЗЛ), хроническим заболеванием печени, СПИДом, невесомостью, истощения в связи с раком, ожогами и восстановлением после травмы, хроническим катаболическим состоянием (например, комой), расстройствами принятия пищи (например, анорексией) и химиотерапией; лечение кардиомиопатии; лечение тромбоцитопении; лечение задержки роста в связи с болезнью Крона; лечение синдрома короткой кишки; лечение синдрома раздраженной кишки; лечение воспалительных заболеваний кишечника; лечение болезни Крона и неспецифических язвенных колитов; лечение осложнений, связанных с трансплантацией; лечение физиологической низкорослости в том числе у детей с дефицитом гормона роста и низкорослости, связанной с хроническим заболеванием; лечение ожирения и задержки роста, связанного с ожирением; лечение анорексии (например, связанной с кахексией или старением); лечение гиперкортизолизма и синдрома Иценко-Кушинга; болезни Педжета; лечение остеоартрита; индукцию пульсативного высвобождения гормона роста; лечение остеохондродисплазии; лечение депрессии, повышенной возбудимости, раздражительности и стресса; лечение сниженных умственных сил и низкой самооценки (например, развитие мотивации/уверенности в себе); улучшение когнитивной функции (например, лечение деменции, в том числе болезни Альцгеймера и краткосрочной потери памяти); лечение катаболизма в

- 35 017144 связи с дисфункции легких и вентиляторной зависимости; лечение сердечной дисфункции (например, связанной с клапанным пороком, инфарктом миокарда, гипертрофией сердца или застойной сердечной недостаточностью); понижение кровяного давления; защиту от дисфункции желудочка-24 или предотвращение случаев реперфузии; лечение взрослых на хроническом диализе; обращение или замедление развития катаболического состояния при старении; ослабление или обращение белковых катаболических ответов после травмы (например, обращение катаболического состояния, связанного с оперативным вмешательством, застойной сердечной недостаточностью, кардиомиопатией, ожогами, раком, ХОЗЛ и т.д.); уменьшение кахексии и утраты белков вследствие хронического заболевания, такого как рак или СПИД; лечение гиперинсулинемии, включая гиперплазию панкреатических островков; лечение пациентов с ослабленным иммунитетом; лечение истощения в связи с рассеянным склерозом или другими нейродегенеративными расстройствами; стимулирование восстановления миелина; поддержание толщины кожи; лечение нарушений метаболического гомеостаза и ренального гомеостаза (например, в ослабленных пожилых пациентов); стимулирование остеобластов, ремоделирование роста костей и хрящей; регулирование приема пищи; лечение резистентности к инсулину, включая ОТОЭМ (инсулиннезависимый сахарный диабет), у млекопитающих (например, у людей); лечение резистентности к инсулину в сердце; улучшение качества сна и коррекция относительного гипосоматотропизма старения вследствие сильного увеличения КЕМ фазы сна и сокращении латентного периода ВЕМ фазы сна; лечение гипотермии; лечение застойной сердечной недостаточности; лечение липодистрофии (например, у пациентов, получающих лечение против ВИЧ или СПИДа, такое как ингибиторы протеазы); лечение мышечной атрофии (например, вследствие физической инертности, постельного режима или снижения условий нагрузки); лечение скелетно-мышечных повреждений (например, в пожилом возрасте); улучшение общей функции легких; лечение расстройств сна; и лечение катаболического состояния при длительных тяжелых заболеваниях; старческое уменьшение уровней тестостерона у мужчин, андропаузу, гипогонадизм, замещение мужских половых гормонов, мужскую и женскую половую дисфункцию (например, эректильную дисфункцию, сниженное полового влечения, половое здоровье, снижение либидо), недержание мочи, мужскую и женскую контрацепцию, выпадение волос и повышение характеристик/силы костей и мышц.

Термин лечение также включает профилактическое лечение.

Кроме того, с помощью соединений изобретения можно осуществлять лечение состояний, заболеваний и расстройств, вместе относящихся к Синдрому X или метаболическому синдрому, как подробно указано в работе 1оЬапи88оп 1. С1ш. Епбосппо1. Ме!аЬ., 82, 727-34 (1997).

В одном варианте осуществления состояния, связанные с андрогенным рецептором, включают рак предстательной железы, доброкачественную гиперплазию и увеличение предстательной железы, акне (обыкновенные угри), себорею, гирсутизм (гипертрихоз), андрогенную плешивость и мужской тип облысения, раннее половое созревание, синдром поликистозных яичников, половое извращение, вирилизацию и т. п. Соединения изобретения также могут применяться для улучшения овуляции у домашних животных.

Соответственно, настоящее изобретение относится к способу лечения любого одного из вышеупомянутых состояний, связанных с андрогенным рецептором, у теплокровного животного, такого как человек, нуждающегося в таком лечении, который включает введение указанному животному эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли согласно вышеприведенному определению.

В соответствии с дальнейшим аспектом настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как определено выше, при изготовлении лекарственного средства для лечения любого одного из вышеупомянутых состояний, связанных с андрогенным рецептором.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемую соль, или пролекарство согласно вышеприведенному определению для применения при лечении любого одного из вышеупомянутых состояний, связанных с андрогенным рецептором.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы Ца) или его фармацевтически приемлемую соль согласно вышеприведенному определению для применения в способе лечения человека или животного путем терапии.

В соответствии с дальнейшим аспектом изобретения обеспечивается применение соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства согласно вышеприведенному определению при изготовлении лекарственного средства для применения для выработки антиандрогенного действия у теплокровного животного, такого как человек.

В соответствии с дополнительной особенностью данного аспекта изобретения обеспечивается способ выработки антиандрогенного действия у теплокровного животного, такого как человек, нуждающегося в таком лечении, который включает введение указанному животному эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли согласно вышеприведенному определению.

Термин антиандрогенное действие используется здесь в значении ингибирования и/или пони

- 36 017144 жающей регуляции андрогенных рецепторов.

В соответствии с дальнейшим аспектом изобретения обеспечивается применение соединения формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемой соли согласно вышеприведенному определению при изготовлении лекарственного средства для применения для выработки действия, направленного против пролиферации клеток, у теплокровного животного, такого как человек.

В соответствии с дополнительной особенностью данного аспекта изобретения обеспечивается способ выработки действия, направленного против пролиферации клеток, у теплокровного животного, такого как человек, нуждающегося в таком лечении, который включает введение указанному животному эффективного количества соединения формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемой соли согласно вышеприведенному определению.

В соответствии с дополнительной особенностью данного аспекта изобретения обеспечивается способ лечения андроген-чувствительных типов рака у теплокровного животного, такого как человек, нуждающегося в таком лечении, который включает введение указанному животному эффективного количества соединения формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемой соли согласно вышеприведенному определению.

В соответствии с дальнейшей особенностью изобретения обеспечивается соединение формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемая соль согласно вышеприведенному определению для применения при лечении андроген-чувствительных типов рака.

В соответствии с дальнейшей особенностью изобретения обеспечивается применение соединения формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемой соли согласно вышеприведенному определению при изготовлении лекарственного средства для применения при лечении андроген-чувствительных типов рака.

В соответствии с дополнительной особенностью данного аспекта изобретения обеспечивается способ лечения рака предстательной железы у теплокровного животного, такого как человек, нуждающегося в таком лечении, который включает введение указанному животному эффективного количества соединения формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемой соли согласно вышеприведенному определению. В одном варианте осуществления данного аспекта изобретения рак предстательной железы является гормонорезистентным.

В соответствии с дальнейшей особенностью изобретения обеспечивается соединение формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемая соль согласно вышеприведенному определению для применения при лечении рака предстательной железы, более предпочтительно гормонорезистентного рака предстательной железы.

В соответствии с дальнейшей особенностью изобретения обеспечивается применение соединения формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемой соли согласно вышеприведенному определению при изготовлении лекарственного средства для применения при лечении рака предстательной железы, более предпочтительно гормонорезистентного рака предстательной железы.

Гормонорезистентный рак предстательной железы (НЯРС) возникает, когда рак предстательной железы прогрессирует до гормононезависимой стадии заболевания.

В соответствии с дополнительной особенностью данного аспекта изобретения обеспечивается способ лечения любого одного из следующих состояний: доброкачественная гиперплазия предстательной железы, увеличение предстательной железы, акне (обыкновенные угри), себорея, гирсутизм (гипертрихоз), андрогенная плешивость и мужской тип облысения, раннее половое созревание, синдром поликистозных яичников, половое извращение или вирилизация у теплокровного животного, такого как человек, нуждающегося в таком лечении, который включает введение указанному животному эффективного количества соединения формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемой соли согласно вышеприведенному определению.

В соответствии с дальнейшей особенностью изобретения обеспечивается соединение формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемая соль согласно вышеприведенному определению для применения при лечении любого одного из следующих состояний: доброкачественная гиперплазия предстательной железы, увеличение предстательной железы, акне (обыкновенные угри), себорея, гирсутизм (гипертрихоз), андрогенная плешивость и мужской тип облысения, раннее половое созревание, синдром поликистозных яичников, половое извращение или вирилизация.

В соответствии с дальнейшей особенностью изобретения обеспечивается применение соединения формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемой соли согласно вышеприведенному определению при изготовлении лекарственного средства для применения при лечении любого одного из следующих состояний: доброкачественная гиперплазия предстательной железы, увеличение предстательной железы, акне (обыкновенные угри), себорея, гирсутизм (гипертрихоз), андрогенная плешивость и мужской тип облысения, раннее половое созревание, синдром поликистозных яичников, половое извращение или вирилизация.

Как указано выше, размер дозы, требуемой для терапевтического или профилактического лечения отдельного заболевания, связанного с пролиферацией клеток, будет непременно варьироваться в зависимости от субъекта, получающего лечение, конкретного пути введения и серьезности заболевания, подле

- 37 017144 жащего лечению. Предполагается разовая доза в интервале, например, 1-100 мг/кг, предпочтительно 1-50 мг/кг.

Лиганды андрогенного рецептора согласно настоящему изобретению можно использовать в качестве индивидуальной терапии или можно включать в дополнение к соединению изобретения одно или несколько других веществ и/или видов лечения. Такое совместное лечение может быть выполнено в виде одновременного, последовательного или раздельного введения индивидуальных компонентов для лечения. В области медицинской онкологии обычная практика состоит в использовании комбинации разных форм лечения каждого конкретного пациента, страдающего раком. В медицинской онкологии другой(ие) компонент(ы) такого совместного лечения в дополнение к лечению лигандом андрогенного рецептора, описанному выше, может(гут) представлять собой оперативное вмешательство, радиотерапию или химиотерапию. Такая химиотерапия может включать один или несколько следующих категорий противоопухолевых средств:

(ί) другие антипролиферативные/антинеопластические лекарственные средства и их комбинации, используемые в медицинской онкологии, такие как алкилирующие агенты (например, цис-платин, оксалиплатин, карбоплатин, циклофосфамид, азотистый иприт, мелфалан, хлорамбуцил, бусулфан, темозоламид и нитрозомочевины); антиметаболиты (например, гемцитабин и антифолаты, такие как фторпиримидины, подобные 5-фторурацилу и тегафуру, ралтитрексед, метотрексат, цитозин, арабинозид и гидроксимочевина; антиопухолевые антибиотики (например, антрациклины, подобные адриамицину, блеомицину, доксорубицину, дауномицину, эпирубицину, идарубицину, митомицину-С, дактиномицину и митрамицину); антимитотические агенты (например, алкалоиды всегдажива, подобные винкристину, винбластину, виндезину и винорелбину и таксоиды, подобные таксолу и таксотеру и ингибиторы полокиназы); и ингибиторы топоизомеразы (например, эпиподофиллотоксины, подобные этопозиду и тенипозиду, амсакрин, топотекан и камптотецин);

(ίί) цитостатические агенты, такие как антиэстрогены (например, тамоксифен, фулвестрант, торемифен, ралоксифен, дролоксифен и йодокифен), антиандрогены (например, бикалутамид, флутамид, нилутамид и ципротеронацетат), антагонисты ЬНКН или агонисты ЬНКН (например, гозерелин, леупрорелин и бусерелин), прогестогены (например, мегестролацетат), ингибиторы ароматазы (например, анастрозол, летрозол, воразол и эксеместан) и ингибиторы 5а-редуктазы, такие как финастерид;

(ΐϊί) агенты, которые ингибируют инвазию клеток рака [например, ингибиторы семейства с-3гс киназы, подобные 4-(6-хлор-2,3-метилендиоксианилино)-7-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]-5-тетрагидропиран-4-илоксихиназолину (ΛΖΩ0530; международная заявка на патент XVО 01/94341), №(2-хлор-6метилфенил)-2-{6-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]-2-метилпиримидин-4-иламино}тиазол-5-карбоксамиду (дазатиниб, ВМ3-354825; 1. Ме'. Сйет., 2004, 47, 6658-6661) и босутиниб (3К1-606), и ингибиторы металлопротеиназы, подобные маримастату, ингибиторы функции рецептора активатора плазминогена урокиназы или антитела к гепараназе];

(ίν) ингибиторы функции фактора роста, например, такие ингибиторы включают антитела фактора роста, антитела рецептора фактора роста (например, антитело анти-егЬВ2 трастузумаб [Негсер'п™] антитело анти-ЕСРК панитумумаб, антитело анти-егЬВ1 цетуксимаб [Эрбитукс, С225]) и любые антитела фактора роста или рецептора фактора роста, раскрытые в работе 31егп и др. Сса1 ге\зе\\ъ ίη опсо1оду/йаета!о1оду, 2005, т. 54, сс. 11-29); такие ингибиторы также включают ингибиторы тирозинкиназы, например ингибиторы семейства эпидермального фактора роста (например, семейство ингибиторов тирозинкиназы ЕСРК, такие как №(3-хлор-4-фторфенил)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолин4-амин (гефитиниб, АΖ^1839), №(3-етинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амин (эрлотиниб, О31-774) и 6-акриламидо-№(3-хлор-4-фторфенил)-7-(3-морфолинопропокси)-хиназолин-4-амин (С1 1033), ингибиторы егЬВ2 тирозинкиназы, такие как лапатиниб); ингибиторы семейства фактора роста гепатоцитов; ингибиторы семейства инсулиноподобного фактора роста; ингибиторы семейства тромбоцитарного фактора роста, такие как иматиниб и/или нилотиниб (АМШ07); ингибиторы серин/треонинкиназ (например, ингибиторы Как/КаИ сигнальных путей, такие как ингибиторы фарнесилтрансферазы, например, сорафениб (ВАΥ 43-9006), типифарниб (К115777) и лонафарниб (3СН66336)), ингибиторы клеточных сигнальных путей с участием МЕК и/или АКТ киназ, ингибиторы с-кй, ингибиторы аЬ1 киназы, ингибиторы ΡΙ3 киназы, ингибиторы РЙ3 киназы, ингибиторы С3Р-1К киназы, ингибиторы киназы рецептора ЮР (инсулиноподобного фактора роста); ингибиторы аигога киназы (например, АΖ^1152, РН739358, VX-680, ΜΕΝ8054, К763, МР235, МР529, VX-528 и АХ39459) и ингибиторы циклинзависимой киназы, такие как ингибиторы СЭК2 и/или СЭК4;

(ν) антиангиогенные агенты, такие как агенты, которые ингибируют действие васкулярно эндотелиального фактора роста [например, антитело антиваскулярного фактора роста эндотелиальных клеток бевацизумаб (АуаЧт™) и, например, ингибиторы тирозинкиназы рецептора УЕСР, такие как вандетаниб (ΖΌ6474), ваталаниб (РТК787), сунитиниб (3И11248), акситиниб (АС-013736), пазопаниб (Ον 786034) и 4-(4-фтор-2-метилиндол-5-илокси)-6-метокси-7-(3-пирролидин-1 -илпропокси)хиназолин (АЕЭ2171;

Пример 240 в рамках VО 00/47212), соединения, такие как описанные в международных заявках на патенты VО 97/22596, XVО 97/30035, XVО 97/32856 и VО 98/13354, и соединения, которые действуют по

- 38 017144 другим механизмам (например, линомид, ингибиторы функции интегрина ανβ3 и ангиостатин)];

(νί) агенты, разрушающие сосудистую систему, такие как комбретастатин А4 и соединения, описанные в международных заявках на патенты АО 99/02166, АО 00/40529, АО 00/41669, АО 01/92224, АО 02/04434 и АО 02/08213;

(νίί) антагонист рецептора эндотелина, например зиботентан (ΖΌ4054) или атрасентан;

(νίίί) антисмысловая терапия, например, которая направлена на цели приведенные выше, такие как 1818 2503, антисмысловая анти-гак;

(ίχ) геннотерапевтические подходы включая, например, подходы по замене аберрантных генов, таких как аберрантный р53 или аберрантный ВВСА1 или ВВСА2, подходы ΟΌΕΡΤ (пролекарственная терапия с применением геннаправленного фермента), такие как применение цитозиндеаминазы, тимидинкиназы или фермента бактериальной нитроредуказы и подходы направленные на увеличение толерантности пациента к химиотерапии или радиотерапии, такие как генная терапия направленная на увеличение резистентности ко многим лекарственным средствам; и (χ) иммунотерапевтические подходы, включая, например, ех νίνο и ίη νίνο подходы по увеличению иммуногенности опухолевых клеток пациента, такие как трансфекция цитокинами, такими как интерлейкин 2, интерлейкин 4 или фактор стимулирующий рост гранулоцит-макрофаговых колоний, подходы направленные на уменьшение анергии Τ-клеток, подходы использующие трансфецированные иммунные клетки, такие как цитокин-трансфицированные дендритные клетки, подходы использующие линии цитокин-трансфецированных опухолевых клеток и подходы использующие анти-идиопатические антитела.

Здесь, когда используется термин комбинация, следует понимать, что это относится к одновременному, раздельному или последовательному введению. В одном аспекте изобретения комбинация относится к одновременному введению. В другом аспекте изобретения комбинация относится к раздельному введению. В дальнейшем аспекте изобретения комбинация относится к последовательному введению. Когда введение является последовательным или раздельным, отсрочка во введении второго компонента не будет приводить к потере благоприятного воздействия комбинации.

В соответствии с дальнейшим аспектом изобретения обеспечивается фармацевтическая композиция, которая включает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в комбинации с противоопухолевым средством, выбранным из одного из средств, перечисленных под пп. (ί)-(χ) выше, совместно с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

В соответствии с дальнейшим аспектом изобретения обеспечивается фармацевтическая композиция, которая включает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль в комбинации с противоопухолевым средством, выбранным из одного из средств, перечисленных под пп. (ί)-(χ) выше, совместно с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем для применения при лечении андроген-чувствительного расстройства.

В соответствии с дальнейшим аспектом изобретения обеспечивается фармацевтическая композиция, которая включает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в комбинации с противоопухолевым средством, выбранным из одного из средств, перечисленных под пп. (ί)-(χ) выше, совместно с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем для применения при лечении рака, такого как рак предстательной железы.

В соответствии с другой особенностью изобретения обеспечивается применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с противоопухолевым средством, выбранным из одного из средств, перечисленных под пп. (ί)-(χ) выше, при изготовлении лекарственного средства для применения при лечении андроген-чувствительного расстройства у теплокровного животного, такого как человек.

В соответствии с другой особенностью изобретения обеспечивается применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с противоопухолевым средством, выбранным из одного из средств, перечисленных под пп. (ί)-(χ) выше, при изготовлении лекарственного средства для применения при лечении рака, такого как рак предстательной железы, у теплокровного животного, такого как человек.

В соответствии с другой особенностью изобретения обеспечивается соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль в комбинации с противоопухолевым средством, выбранным из одного из средств, перечисленных под пп.р)-^) выше для применения при лечении андрогенчувствительного расстройства у теплокровного животного, такого как человек.

В соответствии с другой особенностью изобретения обеспечивается соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль в комбинации с противоопухолевым средством, выбранным из одного из средств, перечисленных под пп. (ί)-(χ) выше для применения при лечении рака, такого как рак предстательной железы, у теплокровного животного, такого как человек.

Следовательно, согласно дополнительной особенности изобретения обеспечивается способ лечения андроген-чувствительного расстройства у теплокровного животного, такого как человек, нуждающегося в таком лечении, который включает введение указанному животному эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с противоопухолевым средством, выбранным из одного из средств, перечисленных под пп.^)-^) выше.

- 39 017144

Следовательно, согласно дополнительной особенности изобретения обеспечивается способ лечения рака, такого как рак предстательной железы, у теплокровного животного, такого как человек, нуждающегося в таком лечении, который включает введение указанному животному эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с противоопухолевым средством, выбранным из одного из средств, перечисленных под пп.(1)-(х) выше.

В соответствии с дальнейшим аспектом настоящего изобретения обеспечивается набор, содержащий соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в комбинации с противоопухолевым средством, выбранным из одного из средств, перечисленных под пп.(1)-(х) выше.

В соответствии с дальнейшим аспектом настоящего изобретения обеспечивается набор, содержащий:

a) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в первой дозированной лекарственной форме;

b) противоопухолевое средство, выбранное из одного из средств, перечисленных под пп.(1)-(1х) выше; во второй дозированной лекарственной форме; и

c) емкость, содержащую указанные первую и вторую лекарственные формы.

В частности, соединения изобретения могут применяться для лечения различных гормонозависимых типов рака, включая, без ограничения указанным, рак предстательной железы, в комбинации с одним или несколькими из следующих средств: агонисты гонадотропина (СпКН) (ЬН-КН агонисты); ингибиторы секреции гонадотропина; ингибиторы 5а редуктазы; антипрогестины; антиэстрогены; ингибиторы ароматазы; прогестины; эстрогены; цитостатики; цитотоксические средства; ингибиторы сигнальных путей, регулирующие клеточный рост, включая, без ограничения указанным, ингибиторы киназ, такие как ингибиторы УЕСЕ киназы; антитела, включая, без ограничения указанным, антитела, направленные на сигнальные факторы клеточного роста, такие как ЕСЕ антитела; антисмысловые олигонуклеотиды; иммуномодуляторы, такие как интерфероны, интерлейкины, гормоны роста, и другие цитокины; и другие виды гормональной терапии.

Соединения изобретения могут также применяться для лечения различных гормонозависимых заболеваний и расстройств, таких как рак предстательной железы, в комбинация с одним или несколькими из следующих средств: антибиотики; противовоспалительные средства; открыватели калиевых каналов; синтетические заместители тиреоидных гормонов; ингибиторы протеинкиназы С (РКС ингибиторы); и ингибиторы или антагонисты иммунофилина.

В соответствии с этим аспектом изобретения обеспечивается фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (I) согласно вышеприведенному определению и дополнительное противоопухолевое вещество согласно вышеприведенному определению для совместного лечения рака.

Кроме их применения в терапевтической медицине соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли также полезны в качестве фармакологических инструментов при разработке и стандартизации ίη νίίΓΟ и ίη νίνο тестовых систем для оценки действия ингибиторов активности клеточного цикла на лабораторных животных, таких как кошки, собаки, кролики, обезьяны, крысы и мыши, в рамках выявления новых терапевтических средств.

Далее изобретение проиллюстрировано в следующих примерах, в которых, как правило:

(ί) температуры приведены в градусах Цельсия (°С); работы осуществляли при комнатной температуре или температуре окружающей среды, то есть при температуре в интервале от 18 до 25°С;

(ίί) органические растворы сушили над безводным сульфатом магния или безводным сульфатом натрия; упаривание растворителя проводили с использованием роторного испарителя при пониженном давлении (600-4000 Па; 4,5-30 мм рт.ст.) при температуре бани до 60°С;

(ίίί) хроматография подразумевает флэш-хроматографию на силикагеле; тонкослойную хроматографию (ТСХ) проводили на силикагелевых пластинках;

(ίν) в целом, ход реакций отслеживали при помощи ТСХ и/или аналитической ЖХ-МС, а время реакции приведено только с целью иллюстрации, (ν) структуру конечных продуктов подтверждали при помощи спектра протонного ядерного магнитного резонанса (ЯМР) и/или масс-спектральных данных;

(νί) выходы представлены только с целью иллюстрации и необязательно, что их можно получить при тщательном осуществлении способа; получение повторяли, если были необходимы дополнительные количества вещества;

(νίί) данные ЯМР, если они приведены, представлены в виде δ-значений для основных определяющих протонов, указанных в виде миллионных долей (м.д.) относительно тетраметилсилана (ТМС) в качестве внутреннего стандарта, определенных при 500 МГц с использованием пердейтерированного диметилсульфоксида (ДМСО-б₆) в качестве растворителя, если не указано иное; использовались следующие сокращения: 8, синглет; б, дублет; ΐ, триплет; с.|. квартет; т, мультиплет; Ьз, широкий синглет;

(νίίί) химические символы имеют обычные значения; применяются единицы и символы СИ;

(ίχ) масс-спектральные (МС) и ЖХ-МС данные получали на ЖХ-МС системе, где ВЭЖХ элемент обычно включал либо устройство Адбеп! 1100, \Уа1сг8 АШапсе НТ (2790 & 2795), либо помпу НР 1100 и

- 40 017144 диодную матрицу с автоматическим пробозаборником СТС, и работая с колонкой РНепошепех Сеш1П1 С18 5 мкм, 50x2 мм (или подобной), элюируя либо кислотным элюентом (например, с использованием градиента 0-95% вода/ацетонитрил с 5% 1%-ной муравьиной кислоты в смеси 50:50 вода:ацетонитрил (об./об.)), либо основным элюентом (например, с использованием градиента 0-95% вода/ ацетонитрил с 5% 0,1%-ного 880 аммиака в ацетонитриле); и МС элемент обычно включал масс-спектрометр \Уа1ег5 Ζρ, сканирующий на соответствующем диапазоне массовых чисел. Были получены хроматограммы для интенсивностей основных пиков МС с положительным и отрицательным режимом электрораспыления (Е81) и полного УФ-поглощения при 220-300 нм, и приведены значения т/ζ; как правило, представлены только ионы, которые показывают массу, согласующуюся с исходным соединением, и если не указано иное, приведенное значение (М+Н)⁺ соответствует режиму определения положительных ионов и (М-Н)соответствует режиму определения отрицательных ионов;

(х) если не определено иначе, соединения, содержащие асимметрично замещенный атом углерода и/или атом серы, не разделяли;

(χί) все реакции с микроволновым нагревом проводили либо в микроволновой печи Вю1аде Ор11пГОег ЕХР, либо в микроволновой печи СЕМ Ехр1огег;

(χίί) препаративную высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ) выполняли на приборе С1кои с использованием следующих условий.

Колонка: С18 для обращённо-фазовой хроматографии на кремнеземе, например \Уа1ег5 ХЬпбде, 5 мкм кремнезем, 19x100 мм или 30x100 мм, с использованием в качестве элюента смесей растворителей с уменьшающейся полярностью (уменьшающееся соотношение растворителя А к растворителю В).

Растворитель А: вода с 1% гидроксида аммония.

Растворитель В: ацетонитрил.

Скорость потока: 28 мл/мин или 61 мл/мин.

Градиент: подбирали под свойства каждого соединения - как правило 7-10 мин продолжительно стью.

Длина волны: 254 нм;

(хш) сильнокатионообменную (8СХ) хроматографию выполняли на предварительно укомплектованных картриджах (например, 18ОЬиТЕ 8СХ-2, картриджи на основе пропилсульфоновой кислоты, поставляемые фирмой 1ЩегпаЦопа1 8огЬеп1 ТесНпо^ду), с использованием основного элюента (например, 2М аммиака в метаноле);

(χίν) в случае необходимости в данной заявке используются следующие сокращения:

ДМФА - ^№диметилформамид,

ДХМ - дихлорметан,

ЭМЕ - 1,2-диметоксиэтан,

ДМСО - диметилсульфоксид,

ТГФ - тетрагидрофуран,

НАТИ - гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)У^№,№-тетраметилурония,

ЕЭС1 - 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид,

ЭСС1 - 1,3-дициклогексилкарбодиимид,

РΥВОР - гексафторфосфат бензотриазол-1-ил-окситриспирролидинонофосфония,

ИЕАИ - диэтил азодикарбоксилат,

ΟΙΛΟ - диизопропил азодикарбоксилат,

ИТАИ - ди-трет-бутил азодикарбоксилат,

И1РЕА - ^^диизопропилэтиламин,

МеОН - метанол,

ТФУ - трифторуксусная кислота, м-СРВА - м-хлорпероксибензойная кислота,

АсОН - уксусная кислота,

ИМА - ^^диметилацетамид,

ЕЮАс - этилацетат,

ЕЮН - этанол,

МеСN - ацетонитрил,

МТВЕ - метил-трет-бутиловый эфир,

СА8 - американская служба рефератов химических веществ.

Рентгеновская порошковая дифрактометрия (ΧΚΡϋ)

Порошковые рентгенограммы кристаллических форм определяли путем закрепления образца кристаллического вещества на подложках из отдельного кристалла кремния (88С) в приборе 81етеп5 и расстилания образца тонким слоем с помощью предметного стекла микроскопа. Образец вращали со скоростью 30 об./мин (до улучшения счетных статистических данных) и облучали рентгеновским излучением, сгенерированным длиннофокусной медной трубкой, работающей при 40 кВ и 40 мА с длинной волны 1,5418 А, используя порошковый рентгеновский дифрактометр Вгикег Ό5000 (Вгикег АХ8, Ваппег Бапе

- 41 017144

Со\'еШгу СУ49СН). Коллимированный источник рентгеновского излучения пропускали через автоматически дивергентно изменяемую щель, расположенную в У20, а отраженное излучение ориентировали через 2 мм антирассеивающую щель и 0,2 мм детекторную щель. Образец облучали на протяжении 1 с на каждые 0,02° возрастания угла 2Θ (непрерывная методика сканирования) в интервале от 2 до 40° 2Θ в форме Θ-Θ при непрерывном сканировании. Прибор был оснащен сцинтилляционным счетчиком в качестве детектора. Контрольные и полученные данные были получены с помощью рабочей станции Бе11 Орйр1ех 686 ΝΤ 4.0 Аогк51а11он. работающей с программным обеспечением БгГГгас+.

Квалифицированный специалист осведомлен, что порошковая рентгенограмма может быть получена с одной или несколькими ошибками измерений, обусловленными условиями измерений (такими как оборудование, методы приготовления образцов или использованные устройства). В частности, общеизвестно, что интенсивности на порошковой рентгенограмме могут колебаться в зависимости от условий измерений и приготовления образцов. Например, квалифицированный специалист будет понимать, что относительная интенсивность пиков может находиться под влиянием, например, зерен, размером более 30 мкм и неоднородного соотношения сторон кристаллов, что может негативно влиять на анализ образцов. Квалифицированный специалист будет также понимать, что на расположение отражений может влиять точность расположения по высоте, на которой находится образец в дифрактометре, и калибровка нуля дифрактометра. Планарность поверхности образца также может оказывать небольшой эффект. Поэтому специалист в данной области техники должен понимать, что приведенные здесь данные дифракционной картины не должны рассматриваться как абсолютные значения (для дальнейшей информации см. какт^ В & 8ηуάе^, В.Ь. 1п1гойцсйоп Ю Х-Вау Ро^йег Б1ГГгас1оте1гу 1о1т Айеу & 8оп§, 1996). Следовательно, должно быть понято, что кристаллическая форма не ограничена кристаллами, которые дают порошковые рентгенограммы, идентичные порошковым рентгенограммам, показанным на фиг. А-Ό, и любые кристаллы, обеспечивающие порошковые рентгенограммы, по существу, тождественные показанным на фиг. А-Ό, входят в объем настоящего изобретения. Специалист в области рентгеновской порошковой дифрактометрии в состоянии судить о существенности сходства порошковых рентгенограмм.

Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК)

ДСК записывали с использованием системы термического анализа 01000. Обычно менее чем 5 мг вещества, содержащегося в подходящей алюминиевой бане с закрытой крышкой, нагревали в температурном диапазоне от 25 до 300°С при постоянной скорости нагревания 10°С/мин. Газообразный азот для продувания емкостей использовали при скорости потока 50 мл/мин.

Общий способ синтеза 1.

Общая методика проведения реакции 6-хлор-3-(фторированный-алкил)-[1,2,4]-триазоло[4,3Ь]пиридазина с циклическим амином.

Раствор циклического амина (1,47 ммоль; 3 экв.) в этаноле (1 мл) добавляли к 6-хлор-3(фторированный-алкил)-[1,2,4]-триазоло[4,3-Ь]пиридазину (0,49 ммоль) (см. ниже получение новых исходных веществ) и реакционную смесь нагревали и встряхивали при 70°С на протяжении ночи. Реакционную смесь упаривали досуха и очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки Аа1ег5 X Впйде С18 (5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 5% водный раствор аммиака) и ацетонитрила, с получением соответствующего 6циклического амино-3-(фторированный-алкил)-[1,2,4]-триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

6-Хлор-3-дифторметил-[1,2,4]-триазоло[4,3-Ь]пиридазин, используемый в качестве исходного вещества в общем способе синтеза 1, получали согласно следующей методике.

6-Хлор-3-дифторметил-[1,2,4]-триазоло [4,3-Ь]пиридазин.

Смесь 3-хлорпиридазин-6-ил-гидразина (5,0 г, 34,72 ммоль) и дифторуксусной кислоты (21,93 мл; прибл. 347 ммоль) нагревали при 100°С в течение 3 ч и затем упаривали досуха. Нелетучий остаток растворяли в этилацетате (200 мл) и последовательно промывали насыщенным водным раствором карбоната натрия и затем насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушили над Мд8О₄, фильтровали и упаривали с получением 6-хлор-3-дифторметил-[1,2,4]-триазоло[4,3-Ь]пиридазина (6,0 г, 84,7%) в виде белого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.

Ή ЯМР (300.13 МГц, ДМСО-а₆) δ 7.68 (1Н, ΐ), 7.72 (1Н, ΐ, 1_НР=51.2 Гц), 8.59-8.62 (1Н, т);

т/ζ 205.38 (М+1)⁺.

6-Хлор-3-(3,3,3-трифторэтил)-[1,2,4]-триазоло[4,3-Ь]пиридазин, используемый в качестве исходного вещества в общем способе синтеза 1, получали согласно следующей методике.

6-Хлор-3 -(3,3,3-трифторэтил)-[1,2,4]-триазоло [4,3-Ь]пиридазин.

Смесь 3-хлорпиридазин-6-ил-гидразина (5,0 г, 34,72 ммоль) и трифторпропионовой кислоты (44,4 г, 347 ммоль) нагревали при 100°С в течение 3 ч и затем упаривали досуха. Нелетучий остаток экстрагировали при кипячении этилацетатом (200 мл), горячий этилацетатный экстракт фильтровали и оставляли охлаждаться до комнатной температуры и продукт выделяли путем фильтрования с получением 6-хлор3-(3,3,3-трифторэтил)-[1,2,4]-триазоло[4,3-Ь]пиридазина (2,0 г, 24%) в виде не совсем белого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.

Ή ЯМР (300.13 МГц, ДМСО-а₆) δ 4.37-4.40 (2Н, т), 7.56-7.59 (1Н, т), 8.51-8.54 (1Н, т);

- 42 017144 т/ζ 237.42 (М+1)⁺.

6-Хлор-3-(2,2,3,3-тетрафторэтил)-[1,2,4]-триазоло[4,3-Ь]пиридазин, используемый в качестве исходного вещества в общем способе синтеза 1, получали согласно следующей методике.

6-Хлор-3 -(2,2,3,3-тетрафторэтил)-[1,2,4]-триазоло [4,3-Ь]пиридазин.

Смесь 3-хлорпиридазин-6-ил-гидразина (5,0 г, 34,72 ммоль) и тетрафторпропионовой кислоты (32,5 мл; прибл. 347 ммоль) нагревали при 100°С в течение 3 ч и затем упаривали досуха. Нелетучий остаток растворяли в этилацетате (200 мл) и последовательно промывали насыщенным водным раствором карбоната натрия и затем насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушили над Мд8О4, фильтровали и упаривали с получением 6-хлор-3-(2,2,3,3-тетрафторэтил)-[1,2,4]-триазоло[4,3-Ь]пиридазина (4,2 г, 48,8%) в виде белого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.

Ή ЯМР (300.13 МГц, ДМСО-б₆) δ 7.21 (1Н, ΐ), 7.73-7.77 (1Н, т), 8.65-8.68 (1Н, т);

т/ζ 255.28 (М+1)⁺.

Общий способ синтеза 2.

Общая методика проведения реакции 6-хлор-3-(гетероатом)-[1,2,4]-триазоло[4,3-Ь]пиридазина с циклическим амином.

Раствор циклического амина (1,10 ммоль; 3 экв.) в этаноле (2 мл) добавляли к 6-хлор-3(гетероатом)-[1,2,4]-триазоло[4,3-Ь]пиридазину (0,37 ммоль) (см. ниже получение новых исходных веществ) и реакционную смесь нагревали и встряхивали при 70°С на протяжении ночи. Реакционную смесь упаривали досуха и очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки Аа!егк X Впбде С18 (5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 5% водный раствор аммиака) и ацетонитрила, с получением соответствующего 6(циклический амино)-3 -(гетероатом)-[1,2,4]-триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Общий способ синтеза 3.

Общая методика проведения реакции 6-хлор-3-трифторметил-[1,2,4]-триазоло[4,3-Ь]пиридазина с циклическим амином.

Раствор циклического амина (0,55 ммоль) в этаноле (1 мл) добавляли к 6-хлор-3-(трифторметил)- [1.2.4] триазоло[3,4-Г]пиридазину (0,050 г, 0,22 ммоль) и смесь нагревали при 70°С в течение 16 ч или до тех пор, пока аналитическая ВЭЖХ-МС не показывала, что реакция завершена. Реакционную смесь упаривали с образованием нелетучего остатка, который очищали с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой с получением соответствующего 6-(циклический амино)-3-трифторметил-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

Общий способ синтеза 4.

Общая методика проведения реакции 6-хлор-3-трифторметил-[1,2,4]-триазоло[4,3-Ь]пиридазина с кислой солью циклического амина.

Раствор кислой соли циклического амина (0,55 ммоль) в этаноле (1 мл) добавляли к 6-хлор-3(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[3,4-Г]пиридазину (0,050 г, 0,22 ммоль). Реакционную смесь обрабатывали диизопропилэтиламином (1 экв./кислая соль) и смесь нагревали при 70°С в течение 16 ч или до тех пор, пока аналитическая ВЭЖХ-МС не показывала, что реакция завершена. Реакционную смесь упаривали с образованием нелетучего остатка, который очищали с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой с получением соответствующего 6-(циклический амино)-3-трифторметил-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

Общий способ синтеза 5.

Общая методика восстановительного аминирования 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил) [1.2.4] триазоло[4,3-Ь]пиридазина с альдегидом.

Цианоборогидрид (полистирилметил)триметиламмония (4,1 ммоль/г, 0,049 г, 0,2 ммоль) добавляли к альдегиду (0,2 ммоль) с последующим добавлением раствора 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил) [1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина (0,05 г, 0,184 ммоль) в смеси уксусной кислоты и дихлорметана (1:9; 2 мл). Смесь встряхивали в течение 40 ч и затем фильтровали. Фильтрат упаривали и нелетучий остаток очищали с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой с получением соответствующего 6-(4-(замещенный-метил)пиперазин-1 -ил)-3-(трифторметил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

6-(Пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин, используемый в качестве исходного вещества, получали, как изложено ниже.

Получение трет-бутил 4-(3 -(трифторметил)[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-6-ил)пиперазин-1 карбоксилата.

Смесь трет-бутил пиперазин-1-карбоксилата (8,29 г, 44,5 ммоль) и этанола (90 мл) добавляли к смеси диизопропилэтиламина (9,16 мл, 52,6 ммоль) и 6-хлор-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[3,4Г]пиридазина (9,0 г, 40,4 ммоль) в этаноле (90 мл). Смесь нагревали при 70°С в течение 11 ч и затем оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды с получением осадка. Осадок собирали путем фильтрования, промывали охлажденным этанолом и затем водой и сушили в вакууме с получением третбутил 4-(3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)пиперазин-1-карбоксилата (13,64 г, 90,6%) в виде белого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.

- 43 017144

Ή ЯМР (300.132 МГц, ДМСО) δ 1.43 (к, 9Н), 3.48 (ш, 4Н), 3.62 (ш, 4Н), 7.58 (й, 1Н), 8.28 (й, 1Н); ш/ζ 373 (М+Н)⁺.

Получение 6-(пиперазин-1-ил)-3 -(трифторметил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь] пиридазина.

Трифторуксусную кислоту (25 мл, 324,49 ммоль) добавляли к смеси трет-бутил 4-(3(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)пиперазин-1-карбоксилата (6,7 г, 17,99 ммоль) и дихлорметана (100 мл) при температуре окружающей среды и получающийся раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Реакционную смесь упаривали с получением нелетучего остатка, который обрабатывали насыщенным водным раствором бикарбонат натрия (100 мл) и затем экстрагировали дихлорметаном (4x200 мл). Органические фазы объединяли и сушили над №₂8О₄, фильтровали и упаривали с получением 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина (4,78 г, 98%) в виде белого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.

Ή ЯМР (300.132 МГц, ДМСО) δ 2.43 (к, 1Н), 2.74-2.87 (ш, 4Н), 3.45-3.59 (ш, 4Н), 7.57 (й, 1Н), 8.22 (й, 1Н);

ш/ζ 273 (М+Н)⁺.

Общий способ синтеза 6.

Раствор альдегида (0,2 ммоль) в дихлорметане (0,5 мл) добавляли к смеси цианоборогидрида (полистирилметил)триметиламмония (4,1 ммоль/г, 0,049 г, 0,2 ммоль), 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил) [1.2.4] триазоло[4,3-Ь]пиридазина (0,05 г, 0,184 ммоль) и смеси уксусной кислоты и дихлорметана (1:9; 2 мл). Реакционную смесь встряхивали в течение 16 ч и затем фильтровали. Фильтрат упаривали и нелетучий остаток очищали с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой с получением соответствующего 6-(4-(замещенный-метил)пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Общий способ синтеза 7.

Цианоборогидрид (полистирилметил)триметиламмония (4,1 ммоль/г, 0,061 г, 0,25 ммоль) добавляли к альдегиду (0,25 ммоль) с последующим добавлением раствора 6-(пиперазин-1-ил)-3(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина (0,05 г, 0,184 ммоль) в смеси уксусной кислоты и дихлорметана (1:9; 2 мл). Смесь встряхивали в течение 4 дней и затем фильтровали. Фильтрат упаривали и нелетучий остаток очищали с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой с получением соответствующего 6-(4-(замещенный-метил)пиперазин-1 -ил)-3 -(трифторметил)[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазина.

Общий способ синтеза 8.

Общая методика восстановительного аминирования 6-(1,4-диазепан-1-ил)-3-(трифторметил) [1.2.4] триазоло[4,3-Ь]пиридазина с альдегидом.

Цианоборогидрид (полистирилметил)триметиламмония (4,1 ммоль/г, 0,049 г, 0,2 ммоль) добавляли к альдегиду (0,2 ммоль) с последующим добавлением раствора 6-(1,4-диазепан-1-ил)-3-(трифторметил) [1.2.4] триазоло[3,4-Е]пиридазина (0,053 г, 0,184 ммоль) в смеси уксусной кислоты и дихлорметана (1:9; 2 мл). Смесь встряхивали в течение 16 ч и затем фильтровали. Фильтрат упаривали и остаток очищали с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой с получением соответствующего 6-(4(замещенный-метил)-1,4-диазепан-1 -ил)-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

6-(1,4-Диазепан-1-ил)-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[3,4-Е]пиридазин, используемый в качестве исходного вещества, получали, как изложено ниже.

Получение трет-бутил 4-[3 -(трифторметил)[1,2,4]триазоло [3,4-Е]пиридазин-6-ил]- 1,4-диазепан-1 карбоксилата.

трет-Бутил 1,4-диазепан-1-карбоксилат (4,00 г, 20,0 ммоль) добавляли к смеси диизопропилэтиламина (4,11 мл, 23,7 ммоль) и 6-хлор-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[3,4-Е]пиридазина (4.0 г, 18.2 ммоль) в этаноле (80 мл). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч и затем оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды с получением осадка. Осадок собирали путем фильтрования, промывали этанолом и сушили в вакууме с получением трет-бутил 4-[3-(трифторметил) [1.2.4] триазоло[3,4-Е]пиридазин-6-ил]-1,4-диазепан-1-карбоксилата (5,94 г, 85,4%) в виде белого твердого вещества.

Ή ЯМР (300.132 МГц, ДМСО) δ 1.15 (9Н, й), 1.72-1.93 (2Н, ш), 3.27-3.39 (2Н, ш), 3.50-3.63 (2Н, ш), 3.66-3.75 (2Н, ш), 3.83 (2Н, ΐ), 7.46-7.56 (1Н, ш), 8.19-8.31 (1Н, ш); вероятно в виде смеси ротамеров;

ш/ζ 387 (М+Н)⁺.

Получение 6-(1,4-диазепан-1 -ил)-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло [3,4-ί] пиридазина.

Трифторуксусную кислоту (8 мл, 103,68 ммоль) добавляли к смеси трет-бутил 4-[3-(трифторметил) [1,2,4]триазоло[3,4-Е]пиридазин-6-ил]-1,4-диазепан-1-карбоксилата (5,9 г, 15,3 ммоль) и дихлорметана (80 мл) при температуре окружающей среды и получающийся раствор перемешивали при температуре

- 44 017144 окружающей среды в течение 6 ч. Реакционную смесь упаривали с получением нелетучего остатка, который обрабатывали насыщенным водным раствором бикарбонат натрия (100 мл), и затем экстрагировали дихлорметаном (4x200 мл). Органические фазы объединяли и сушили над Ыа₂8О₄, фильтровали и упаривали с получением 6-(1,4-диазепан-1-ил)-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[3,4-!]пиридазина (3,8 г, 86,9%) в виде белого твердого вещества.

'Н ЯМР (300.132 МГц, ДМСО) δ 1.68-1.84 (т, 2Н), 2.69 (ΐ, 2Н), 2.88 (ΐ, 2Н), 3.60-3.79 (т, 4Н), 7.46 (й, 1Н), 8.19 (ά, 1Н);

т/ζ 287 (М+Н)⁺.

Общий способ синтеза 9.

Общая методика восстановительного аминирования 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил) [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридина с альдегидом.

Цианоборогидрид (полистирилметил)триметиламмония (4,1 ммоль/г, 0,061 г, 0,25 ммоль) добавляли к альдегиду (0,25 ммоль) с последующим добавлением раствора 6-(пиперазин-1-ил)-3(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридина (0,050 г, 0,184 ммоль) в смеси уксусной кислоты и дихлорметана (1:9; 2 мл). Смесь встряхивали в течение 40 ч и затем фильтровали. Фильтрат упаривали и нелетучий остаток очищали с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой с получением соответствующего 6-(4-(замещенный-метил)пиперазин-1 -ил)-3 -(трифторметил)[1,2,4]триазоло [4,3 а]пиридина.

6-(Пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин, используемый в качестве исходного вещества, получали, как изложено ниже.

Получение 6-бром-3 -(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридина.

Смесь полифосфорной кислоты (20 мл, 175 ммоль) и Ы'-(5-бромпиридин-2-ил)-2,2,2трифторацетогидразида (1,9 г, 6,69 ммоль) перемешивали при 120°С в течение 20 ч и затем выливали в воду. Смесь затем подщелачивали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном (3x250 мл). Органические фазы объединяли и промывали раствором соли (1x100 мл), сушили Мд8О₄ и упаривали с получением нелетучего остатка. Остаток очищали с помощью флэшхроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюанта возрастающего градиента этилацетата в изогексане с получением 6-бром-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридина (1,39 г, 78%) в виде бежевого твердого вещества.

ЯМР (300.132 МГц, ДМСО) δ 7.74-7.81 (т, 1Н), 8.00-8.07 (т, 1Н), 8.92 (8, 1Н);

т/ζ 266 и 268 (М+Н⁺).

Получение трет-бутил 4-(3 -(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридин-6-ил)пиперазин-1карбоксилата.

Раствор трет-бутил пиперазин-1-карбоксилата (1,30 г, 6,99 ммоль)], 6-бром-3-(трифторметил)- [1.2.4] триазоло[4,3-а]пиридина (0,93 г, 3,50 ммоль), бис(дибензилиденацетон)палладия (0,101 г, 0,17 ммоль), рац-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила (0,163 г, 0,26 ммоль) и трет-бутилата натрия (0,84 г, 8,74 ммоль) в ксилолах (30 мл) закупоривали в микроволновой трубке и дегазировали в течение 10 мин. Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 30 мин и затем охлаждали до температуры окружающей среды. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и затем экстрагировали этилацетатом (2x40 мл). Органические фазы объединяли, сушили над Ыа₂8О₄, фильтровали и упаривали с получением нелетучего остатка. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюанта возрастающего градиента этилацетата в изогексане с получением трет-бутил 4-(3(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)пиперазин-1-карбоксилата (0,86 г, 66,2%) в виде желтого твердого вещества.

ЯМР (300.132 МГц, ДМСО) δ 1.43 (8, 9Н), 3.12-3.20 (т, 4Н), 3.46-3.54 (т, 4Н), 7.59 (8, 1Н), 7.697.78 (т, 1Н), 7.95 (ά, 1Н);

т/ζ 372 (М+Н⁺).

Получение 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридина.

Трифторуксусную кислоту (5 мл, 64,90 ммоль) добавляли к смеси трет-бутил 4-(3-(трифторметил)- [1.2.4] триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)пиперазин-1-карбоксилата (0,86 г, 2,32 ммоль) и дихлорметана (20 мл). Получающийся раствор перемешивали при 20°С в течение 90 мин и затем упаривали с образованием нелетучего остатка. Остаток очищали с помощью ионообменной хроматографии на 8СХ колонке, используя в качестве элюанта водный аммиак (7М) в метаноле с получением 6-(пиперазин-1-ил)-3(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридина (0,540 г, 86%) в виде желтого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.

ЯМР (300.132 МГц, ДМСО) δ 2.79-2.92 (т, 4Н), 3.03-3.13 (т, 4Н), 7.49 (8, 1Н), 7.67-7.76 (т, 1Н), 7.91 (ά, 1Н);

т/ζ 272 (М+Н⁺).

Общий способ синтеза 10.

Общая методика восстановительного аминирования 6-(гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина с альдегидом.

- 45 017144

Цианоборогидрид (полистирилметил)триметиламмония (4,1 ммоль/г, 0,061 г, 0,25 ммоль) добавляли к альдегиду (0,25 ммоль) с последующим добавлением раствора 6-(гексагидропирроло[3,4-с]пиррол2(1Н)-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина (0,055 г, 0,184 ммоль) в смеси уксусной кислоты и дихлорметана (1:9; 2 мл). Смесь встряхивали в течение 16 ч и затем фильтровали. Фильтрат упаривали и нелетучий остаток очищали с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой с получением соответствующего 6-(2-(замещенный-метил)-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4с]пиррол-5-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

6-(Гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин, используемый в качестве исходного вещества, получали, как изложено ниже.

Получение 6-(гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазина.

Трифторуксусную кислоту (15 мл, 194,70 ммоль) добавляли к смеси трет-бутил 5-(3(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-6-ил)гексагидропирроло [3,4-с]пиррол-2(1Н)-карбоксилата (3 г, 7,53 ммоль) и дихлорметана (60 мл). Получающийся раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч и затем упаривали с образованием нелетучего остатка. Остаток очищали с помощью ионообменной хроматографии на 8СХ колонке, используя в качестве элюанта водный аммиак (7М) в метаноле с получением 6-(гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)-3-(трифторметил)- [1.2.4] триазоло[4,3-Ь]пиридазина (2,200 г, 98%) в виде белого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.

Ή ЯМР (300.132 МГц, ДМСО) δ 2.61-2.74 (т, 2Н), 2.82-2.96 (т, 4Н), 3.27-3.38 (т под Н₂О, 2Н), 3.67-3.80 (т, 2Н), 7.27 (й, 1Н), 8.20 (й, 1Н);

т/ζ 299 (М+Н⁺).

Пример 1. Получение 6-(4-бензгидрилпиперазин-1-ил)-3-(1,1,2,2-тетрафторэтил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Смесь 1-бензгидрилпиперазина и 6-хлор-3-(2,2,3,3-тетрафторэтил)-1,2,4-триазоло[4,3-Ь]пиридазина вводили в реакцию согласно общему способу синтеза 1 с получением 6-(4-бензгидрилпиперазин-1-ил)-3(1,1,2,2-тетрафторэтил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Ή ЯМР (700.03 МГц, ДМСО-й₆) δ 2.46 (4Н, ΐ), 3.63 (4Н, ΐ), 4.39 (1Н, 8), 7.07-7.23 (3Н, т), 7.33 (4Н, ΐ), 7.48 (4Н, й), 7.51-7.52 (1Н, т), 8.23 (1Н, й);

т/ζ = 471 [М+Н]⁺.

Пример 2. Получение 6-(4-бензил-1,4-диазепан-1-ил)-3-(1,1,2,2-тетрафторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазина.

Смесь 1-бензил-1,4-диазепана и 6-хлор-3-(2,2,3,3-тетрафторэтил)-1,2,4-триазоло[4,3-Ь]пиридазина вводили в реакцию согласно общему способу синтеза 1 с получением 6-(4-бензил-1,4-диазепан-1-ил)-3(1,1,2,2-тетрафторэтил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Ή ЯМР (700.03 МГц, ДМСО-й₆) δ 1.85-1.90 (2Н, т), 2.61 (2Н, ΐ), 2.72-2.76 (2Н, т), 3.63 (2Н, 8), 3.73 (2Н, ΐ), 3.76 (2Н, ΐ), 7.05-7.21 (1Н, т), 7.21-7.24 (1Н, т), 7.24-7.27 (4Н, т), 7.46 (1Н, й), 8.19 (1Н, й);

т/ζ 409 [М+Н]⁺.

Пример 3. Получение 6-пиперидин-1-ил-3-(2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

Смесь пиперидина и 6-хлор-3-(3,3,3-трифторэтил)-1,2,4-триазоло[4,3-Ь]пиридазина вводили в реакцию согласно общему способу синтеза 1 с получением 6-пиперидин-1-ил-3-(2,2,2-трифторэтил)- [1.2.4] триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

Ή ЯМР (700.03 МГц, ДМСО-й₆) δ 1.59-1.62 (4Н, т), 1.65 (2Н, й), 3.60 (4Н, ΐ), 4.20 (2Н, ф, 7.43 (1Н, й), 8.06 (1Н, й);

т/ζ 286 [М+Н]⁺.

Пример 4. Получение 6-(4-бензгидрилпиперазин-1-ил)-3-(2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазина.

Смесь 1-бензгидрилпиперазина и 6-хлор-3-(3,3,3-трифторэтил)-1,2,4-триазоло[4,3-Ь]пиридазина вводили в реакцию согласно общему способу синтеза 1 с получением 6-(4-бензгидрилпиперазин-1-ил)-3(2,2,2-трифторэтил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

Ή ЯМР (700.03 МГц, ДМСО-й₆) δ 2.46 (4Н, ΐ), 3.62 (4Н, ΐ), 4.19 (2Н, ф, 4.39 (1Н, 8), 7.22 (2Н, ΐ), 7.33 (4Н, ΐ), 7.37 (1Н, й), 7.48 (4Н, й), 8.11 (1Н, й);

т/ζ 453 [М+Н]⁺.

Пример 5. Получение 6-(4-бензгидрилпиперазин-1-ил)-3-(дифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазина.

Смесь 1-бензгидрилпиперазина и 6-хлор-3-дифторметил-1,2,4-триазоло[4,3-Ь]пиридазина вводили в реакцию согласно общему способу синтеза 1 с получением 6-(4-бензгидрилпиперазин-1-ил)-3(дифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

Ή ЯМР (700.03 МГц, ДМСО-й₆) δ 2.46 (4Н, ΐ), 3.63 (4Н, ΐ), 4.40 (1Н, 8), 7.21-7.23 (2Н, т), 7.33 (4Н, ΐ), 7.28-7.57 (1Н, т), 7.45-7.49 (5Н, т), 8.18-8.19 (1Н, т);

т/ζ 421 [М+Н]⁺.

- 46 017144

Пример 6. Получение 6-(4-бензил-1,4-диазепан-1-ил)-3-(дифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазина.

Смесь 1-бензил-1,4-диазепана и 6-хлор-3-дифторметил-1,2,4-триазоло[4,3-Ь]пиридазина вводили в реакцию согласно общему способу синтеза 1 с получением 6-(4-бензил-1,4-диазепан-1-ил)-3(дифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

'Н ЯМР (700.03 МГц, ДМСО-б₆) δ 1.86-1.90 (2Н, т), 2.61 (2Н, I), 2.74 (2Н, I), 3.63 (2Н, к), 3.73 (2Н, I), 3.75 (2Н, I), 7.21-7.24 (1Н, т), 7.26 (4Н, I), 7.41 (1Н, б), 7.40-7.55 (1Н, т), 8.14 (1Н, б);

т/ζ 359 [М+Н]⁺.

Пример 7. Получение 6-пиперидин-1-ил-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-амина.

Смесь пиперидина и 3-амино-6-хлор-1,2,4-триазоло[4,3-Ь]пиридазина вводили в реакцию согласно общему способу синтеза 2 с получением 6-пиперидин-1-ил-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-3-амина.

'|| ЯМР (700.03 МГц, ДМСО-б₆) δ 1.58-1.63 (6Н, т), 3.53 (4Н, I), 6.00 (2Н, к), 7.07 (1Н, б), 7.72 (1Н, б); т/ζ 219 [М+Н]⁺.

Пример 8. Получение 6-(4-бензгидрилпиперазин-1-ил)-3-хлор-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

Смесь 1-бензгидрилпиперазина и 3,6-дихлор-1,2,4-триазоло[4,3-Ь]пиридазина вводили в реакцию согласно общему способу синтеза 2 с получением 6-(4-бензгидрилпиперазин-1-ил)-3-хлор-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

'|| ЯМР (700.03 МГц, ДМСО-б₆) δ 2.46 (4Н, ΐ), 3.63 (4Н, ΐ), 4.40 (1Н, к), 7.21-7.23 (2Н, т), 7.33 (4Н, ΐ), 7.41 (1Н, б), 7.47 (4Н, б), 8.11 (1Н, б);

т/ζ 405 [М+Н]⁺.

Пример 9. Получение 6-(4-бензгидрилпиперазин-1-ил)-3-метилсульфанил-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазина.

Смесь 1-бензгидрилпиперазина и 6-хлор-3-метилсульфанил-1,2,4-триазоло[4,3-Ь]пиридазина вводили в реакцию согласно общему способу синтеза 2 с получением 6-(4-бензгидрилпиперазин-1-ил)-3метилсульфанил-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

'|| ЯМР (700.03 МГц, ДМСО-б₆) δ 2.46 (4Н, ΐ), 2.68 (3Н, к), 3.58 (4Н, ΐ), 4.39 (1Н, к), 7.21-7.23 (2Н, т), 7.31 (1Н, б), 7.33 (4Н, ΐ), 7.47 (4Н, б), 8.05 (1Н, б);

т/ζ 417 [М+Н]⁺.

Пример 10. Получение 6-(4-бензил-1,4-диазепан-1-ил)-3-метилсульфанил-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазина.

Смесь 1-бензил-1,4-диазепана и 6-хлор-3-метилсульфанил-1,2,4-триазоло[4,3-Ь]пиридазина вводили в реакцию согласно общему способу синтеза 2 с получением 6-(4-бензил-1,4-диазепан-1-ил)-3метилсульфанил-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

'Н ЯМР (700.03 МГц, ДМСО-б₆) δ 1.86-1.90 (2Н, т), 2.60 (2Н, ΐ), 2.67 (3Н, к), 2.74 (2Н, ΐ), 3.63 (2Н, к), 3.72 (2Н, ΐ), 3.74 (2Н, ΐ), 7.22-7.24 (1Н, т), 7.25 (1Н, б), 7.26-7.28 (4Н, т), 8.01 (1Н, б);

т/ζ 355 [М+Н]⁺.

Пример 11. Получение 6[4-(5-бромпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь] пиридазина.

Смесь 1-(5-бромпиридин-2-ил)пиперазинаи 6-хлор-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина в этаноле (7 мл) перемешивали при 80°С в течение 20 ч. Реакционную смесь концентрировали и распределяли между дихлорметаном (50 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (25 мл). Водную фазу дважды экстрагировали дихлорметаном (2x50 мл). Органические фазы объединяли, промывали водой (100 мл) и концентрировали с получением остатка, который очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, используя этилацетат в качестве элюанта с получением 6-[4-(5бромпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина 0,353 г, 73,4%).

'|| ЯМР (300.132 МГц, ДМСО) δ 3.64-3.77 (8Н, т), 6.90 (1Н, б), 7.65 (1Н, б), 7.71-7.76 (1Н, т), 8.208.22 (1Н, т), 8.29 (1Н, б);

т/ζ 430 не соотнесен (Вг).

Пример 12. Получение 4-((4-(8-метил-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6ил)пиперазин-1-ил)метил)бензонитрила.

Смесь 1-(4-цианобензил)пиперазина (0,158 г, 0,79 ммоль) и 6-хлор-8-метил-3-(трифторметил)- [1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина 0,062 г, 0,26 ммоль) в этаноле (5 мл) нагревали до 70°С в течение 20 ч. Реакционную смесь оставляли охладиться и затем концентрировали с получением нелетучего остатка, который очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с использованием возрастающего градиента этилацетата в дихлорметане с получением 4-((4-(8-метил-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазин-6-ил)пиперазин-1-ил)метил)бензонитрила (0,0676 г, 64,3%) в виде белого твердого вещества.

'|| ЯМР спектр (СПС1₃) δ 2.47-2.55 (4Н, т), 2.61 (3Н, б), 3.50-3.60 (6Н, т), 6.72-6.76 (1Н, т), 7.42 (2Н, б), 7.57 (2Н, б);

т/ζ 402.69 (М+1)⁺.

6-Хлор-8-метил-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин, используемый в качестве исходного вещества, получали, как изложено ниже.

- 47 017144

Получение смеси 6-хлор-4-метмлпиридазин-3-ил-гидразина и 6-хлор-5-метилпиридазин-3-илгидразина.

Гидразингидрат (1,79 мл, 36,81 ммоль) добавляли к перемешиваемой суспензии 3,6-дихлор-4метилпиридазина (0,50 г, 3,07 ммоль) в воде (10 мл) и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 4 ч. Реакционную смесь оставляли охладиться и упаривали под пониженным давлением с получением смеси соединения 3-хлор-6-гидразинил-4-метилпиридазина и 6-хлор-3-гидразинил-4-метилпиридазина (0,452 г) в виде не совсем белого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.

т/ζ 159.41 (М+1)⁺.

Получение 6-хлор-7-метил-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина и 6-хлор-8-метил-3(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

Суспензию смеси соединения 3-хлор-6-гидразинил-4-метилпиридазина и 6-хлор-3-гидразинил-4метилпиридазина (0,200 г) в трифторуксусной кислоте (10 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 20 ч. Реакционную смесь оставляли охладиться и затем концентрировали с получением нелетучего остатка, который очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, используя дихлорметан в качестве элюанта с получением чистых фракций: 6-хлор-8-метил-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазина (0,0620 г) в виде белого твердого вещества.

Ή ЯМР (СБС1₃) δ 2.74 (3Н, б), 7.05 (1Н, ф;

т/ζ 237.37 (М+1)⁺; и

6-хлор-7-метил-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина (0,078 г) в виде белого твердого вещества.

Ή ЯМР (СБС1₃) δ 2.49 (3Н, б), 7.97 (1Н, ф;

т/ζ 237.37 (М+1)⁺.

Пример 13. Получение 4-((4-(7-метил-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)пиперазин-1-ил)метил)бензонитрила.

Способ примера 12 повторяли, используя смесь 6-хлор-7-метил-3-(трифторметил)- [1.2.4] триазоло[4,3-Ь]пиридазина (0,078 г, 0,33 ммоль) и 1-(4-цианобензил)-пиперазина (0,199 г, 0,99 ммоль) с получением 4-((4-(7-метил-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)пиперазин1-ил)метил)бензонитрила (0,099 г, 75%).

Ή ЯМР (СБС1₃) δ 2.37 (3Н, б), 2.53-2.63 (4Н, т), 3.23-3.32 (4Н, т), 3.57 (2Н, 8), 7.42 (2Н, б), 7.57 (2Н, б), 7.73-7.76 (1Н, т);

т/ζ 402.71 (М+1)⁺.

6-Хлор-7-метил-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин, используемый в качестве исходного вещества, получали, как описано в примере 12.

Пример 14. Получение 6-[4-[(4-хлорфенил)метил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

Смесь 1-[(4-хлорфенил)метил]пиперазинаи 6-хлор-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина вводили в реакцию согласно общему способу синтеза 3. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки ^а!ег8 ХТегга С18 (5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-[(4-хлорфенил)метил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

Ή ЯМР (499.802 МГц, ДМСО-б₆) δ 2.48-2.51 (4Н, т), 3.52 (2Н, 8), 3.56-3.62 (4Н, т), 7.37 (4Н, ф, 7.57 (1Н, б), 8.23 (1Н, б) (сигнал на 2,5 скрыт под ДМСО);

т/ζ 397 [М+Н]⁺.

Пример 15. Получение 6-[4-[(4-метоксифенил)метил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)- [1.2.4] триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Смесь 1-[(4-метоксифенил)метил]пиперазина и 6-хлор-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазина вводили в реакцию согласно общему способу синтеза 3. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1ег8 ХТегга С18 (5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-[(4-метоксифенил)метил]пиперазин-1-ил]-3(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

¹Н ЯМР (499.802 МГц, ДМСО-б6) δ 2.44-2.51 (4Н, т), 3.47 (2Н, 8), 3.57-3.64 (4Н, т), 3.75 (3Н, 8), 6.91 (2Н, б), 7.25 (2Н, б), 7.58 (1Н, б), 8.24 (1Н, б) (сигнал на 2,5 частично скрыт под ДМСО);

т/ζ 393 [М+Н]⁺.

Пример 16. Получение 6-[4-(2,6-диметилфенил)пиперазин-1-ил1-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

Смесь 1-(2,6-диметилфенил)пиперазина и 6-хлор-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина вводили в реакцию согласно общему способу синтеза 3. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1ег8 ХТегга С18 (5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,1% водного аммиака) и ацето

- 48 017144 нитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-(2,6-диметилфенил)пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)- [1.2.4] триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

¹Н ЯМР (700.03 МГц, ДМСО-а₆) δ 2.31 (6Н, к), 3.17 (4Н, ΐ), 3.73 (4Н, ΐ), 6.95-6.97 (1Н, т), 7.00 (2Н,

a) , 7.66 (1Н, а), 8.27 (1Н, а);

т/ζ 377 [М+Н]⁺.

Пример 17. Получение 1-[4-[4-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперазин1-ил]фенил]этанона.

Смесь 1-(4-пиперазин-1-илфенил)этанона и 6-хлор-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-

b] пиридазина вводили в реакцию согласно общему способу синтеза 3. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1егк ХТегга С18 (5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 1-[4-[4-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин6-ил]пиперазин-1-ил]фенил]этанона.

¹Н ЯМР (700.03 МГц, ДМСО-а₆) δ 2.47 (3Н, к), 3.56 (4Н, ΐ), 3.79 (4Н, ΐ), 7.03-7.04 (2Н, т), 7.66 (1Н,

a) , 7.84-7.86 (2Н, т), 8.30 (1Н, а);

т/ζ 91 [М+Н]⁺.

Пример 18. Получение 6-[4-[4,4-бис(4-фторфенил)бутил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)- [1.2.4] триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

Смесь 1-[4,4-бис(4-фторфенил)бутил]пиперазина и 6-хлор-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-

b] пиридазина вводили в реакцию согласно общему способу синтеза 3. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1егк ХТегга С18 (5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-[4,4-бис(4-фторфенил)бутил]пиперазин-1-ил]-3(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

¹Н ЯМР (700.03 МГц, ДМСО-ае) δ 1.34-1.38 (2Н, т), 2.02 (2Н, ц), 2.34 (2Н, ΐ), 2.42 (4Н, ΐ), 3.57 (4Н, ΐ), 4.01 (1Н, ΐ), 7.09-7.13 (4Н, т), 7.32-7.35 (4Н, т), 7.58 (1Н, а), 8.23 (1Н, а);

т/ζ 517 [М+Н]⁺.

Пример 19. Получение 6-[4-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)- [1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

Смесь 1-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)пиперазина и 6-хлор-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазина вводили в реакцию согласно общему способу синтеза 3. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1егк ХТегга С18 (5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)пиперазин-1-ил]-3(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

¹Н ЯМР (700.03 МГц, ДМСО-а₆) δ 3.45-3.46 (4Н, т), 3.78 (4Н, ΐ), 7.67 (1Н, а), 8.30 (1Н, а), 8.50 (2Н, к); т/ζ 418 [М+Н]⁺.

Пример 20. Получение 1-фенил-8-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]-1,3,8триазаспиро[4.5]декан-4-она.

Смесь 1-фенил-1,3,8-триазаспиро[4.5]декан-4-она и 6-хлор-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазина вводили в реакцию согласно общему способу синтеза 3. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1егк ХТегга С18 (5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 1-фенил-8-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазин-6-ил]-1,3,8-триазаспиро[4.5]декан-4-она.

¹Н ЯМР (700.03 МГц, ДМСО-а₆) δ 1.79-1.81 (2Н, т), 2.55 (2Н, а), 3.79 (2Н, а), 4.19-4.22 (2Н, т), 4.63 (2Н, к), 6.67 (2Н, а), 6.71 (1Н, ΐ), 7.07-7.09 (2Н, т), 7.66 (1Н, а), 8.29 (1Н, а), 8.81 (1Н, к);

т/ζ 418 [М+Н]⁺.

Пример 21. Получение 6-[4-(4-нитрофенил)пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазина.

Смесь 1-(4-нитрофенил)пиперазина и 6-хлор-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина вводили в реакцию согласно общему способу синтеза 3. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1егк ХТегга С18 (5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-(4-нитрофенил)пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

¹Н ЯМР (300.132 МГц, ДМСО-δ.) δ 3.66-3.74 (4Н, т), 3.76-3.85 (4Н, т), 7.06 (2Н, а), 7.64 (1Н, а), 8.10 (2Н, а), 8.30 (1Н, а);

т/ζ 394 [М+Н]⁺.

Пример 22. Получение 6-(4-бензгидрилпиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазина.

- 49 017144

Смесь 1-бензгидрилпиперазина и 6-хлор-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина вводили в реакцию согласно общему способу синтеза 3. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки РНепотепех Ьипа С18 100А (10 мкм кремнезем, диаметр 21 мм, длина 150 мм), элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-(4-бензгидрилпиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

'Н ЯМР (700.03 МГц, ДМСО-б₆) δ 2.46 (4Н, ΐ), 3.63 (4Н, ΐ), 4.40 (1Н, к), 7.21-7.23 (2Н, т), 7.32-7.34 (4Н, т), 7.46-7.48 (4Н, т), 7.54 (1Н, б), 8.25 (1Н, б);

т/ζ 439 [М+Н]⁺.

Пример 23. Получение 6-(4-фенетилпиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

Смесь 1-фенетилпиперазина и 6-хлор-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина вводили в реакцию согласно общему способу синтеза 3. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1егк ХТегга С18 (5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-(4-фенетилпиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

'Н ЯМР (700.03 МГц, ДМСО-б₆) δ 2.58-2.60 (6Н, т), 2.79 (2Н, ΐ), 3.62 (4Н, ΐ), 7.18-7.21 (1Н, т), 7.25-

7.26 (2Н, т), 7.28-7.30 (2Н, т), 7.61 (1Н, б), 8.25 (1Н, б);

т/ζ 377 [М+Н]⁺.

Пример 24. Получение 1-пиперидин-1-ил-2-[4-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин6-ил]пиперазин-1-ил]этанона.

Смесь 2-пиперазин-1-ил-1-пиперидин-1-илэтанона и 6-хлор-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазина вводили в реакцию согласно общему способу синтеза 3. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1егк ХТегга С18 (5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 1-пиперидин-1-ил-2-[4-[3-(трифторметил)- [1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперазин-1 -ил]этанона.

Ή ЯМР (700.03 МГц, ДМСО-б₆) δ 1.44 (2Н, к), 1.53 (2Н, б), 1.58-1.61 (2Н, т), 2.58 (4Н, ΐ), 3.21 (2Н, к), 3.42 (2Н, ΐ), 3.48 (2Н, ΐ), 3.61 (4Н, ΐ), 7.60 (1Н, б), 8.26 (1Н, б);

т/ζ 398 [М+Н]⁺.

Пример 25. Получение 6-[4-[(4-метоксифенил)-фенилметил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)- [1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Смесь 1-[(4-метоксифенил)-фенилметил]пиперазина и 6-хлор-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазина вводили в реакцию согласно общему способу синтеза 3. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1егк ХТегга С18 (5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-[(4-метоксифенил)-фенилметил]пиперазин-1-ил]-3(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

¹Н ЯМР (700.03 МГц, ДМСО-б6) δ 2.45 (4Н, ΐ), 3.62 (4Н, ΐ), 3.72 (3Н, к), 4.34 (1Н, к), 6.88-6.90 (2Н, т), 7.20-7.24 (1Н, т), 7.31-7.33 (2Н, т), 7.35-7.37 (2Н, т), 7.44-7.45 (2Н, т), 7.54 (1Н, б), 8.25 (1Н, б);

т/ζ 469 [М+Н]⁺.

Пример 26. Получение 6-[4-[фенил-[4-(трифторметил)фенил]метил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Смесь 1-[фенил-[4-(трифторметил)фенил]метил]пиперазина и 6-хлор-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина вводили в реакцию согласно общему способу синтеза 3. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1егк ХТегга С18 (5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-[фенил-[4-(трифторметил)фенил]метил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

Ή ЯМР (700.03 МГц, ДМСО-б₆) δ 2.45-2.49 (4Н, т), 3.64 (4Н, ΐ), 4.57 (1Н, к), 7.24-7.26 (1Н, т), 7.35 (2Н, ΐ), 7.47-7.48 (2Н, т), 7.54 (1Н, б), 7.69-7.73 (4Н, т), 8.26 (1Н, б);

т/ζ 507 [М+Н]⁺.

Пример 27. Получение 6-[4-(6-бромнафталин-2-ил)сульфонилпиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)- [1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Смесь 1-(6-бромнафталин-2-ил)сульфонилпиперазина и 6-хлор-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина вводили в реакцию согласно общему способу синтеза 3. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1егк ХТегга С18 (5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-(6-бромнафталин-2-ил)сульфонилпиперазин-1ил]-3 -(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

- 50 017144 '|| ЯМР (700.03 МГц, ДМСО-б₆) δ 3.16 (4Н, ΐ), 3.72 (4Н, ΐ), 7.49 (1Н, ά), 7.81-7.83 (1Н, т), 7.84-7.86 (1Н, т), 8.16 (1Н, ά), 8.19 (1Н, ά), 8.21 (1Н, ά), 8.39 (1Н, ά), 8.52 (1Н, ά);

т/ζ 543 не соотнесен (Вг).

Пример 28. Получение №[[(9аВ)-2-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]1,3,4,6,7,8,9,9а-октагидропиридо[1,6-а]пиразин-7-ил]метил]-2-метилхинолин-4-амина.

Смесь №[[(9аВ)-2,3,4,6,7,8,9,9а-октагидро-1Н-пиридо[1,6-а]пиразин-7-ил]метил]-2-метилхинолин4-амина и 6-хлор-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина вводили в реакцию согласно общему способу синтеза 3. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1ег8 ЬТегга С18 (5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением №[[(9аВ)-2-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]-1,3,4,6,7,8,9,9а-октагидропиридо [1,6-а]пиразин-7-ил]метил]-2-метилхинолин-4-амина.

'Н ЯМР (700.03 МГц, ДМСО-άί,) δ 1.06-1.10 (1Н, т), 1.24-1.26 (1Н, т), 1.69-1.71 (1Н, т), 1.79 (1Н, ά), 1.91-1.94 (1Н, т), 1.96 (1Н, ά), 2.09-2.12 (1Н, т), 2.17-2.21 (1Н, т), 2.47 (3Н, ₈), 2.70 (1Н, ά), 2.85-2.87 (1Н, т), 2.98 (1Н, ά), 3.02-3.06 (1Н, т), 3.15 (2Н, ΐ), 4.13 (1Н, ά), 4.19 (1Н, ά), 6.37 (1Н, ₈), 7.05 (1Н, ₈), 7.33-7.36 (1Н, т), 7.56 (1Н, ά), 7.62 (1Н, ά), 7.68-7.69 (1Н, т), 8.19 (1Н, ά), 8.25 (1Н, ά);

т/ζ 497 [М+Н]⁺.

Пример 29. Получение 6-[4-(2,4-дифторфенил)пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

Смесь 1-(2,4-дифторфенил)пиперазина и 6-хлор-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина вводили в реакцию согласно общему способу синтеза 3. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1ег8 ЬТегга С18 (5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-(2,4-дифторфенил)пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)- [1.2.4] триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

'|| ЯМР (700.03 МГц, ДМСО-ά^ δ 3.13 (4Н, ΐ), 3.78 (4Н, ΐ), 7.01-7.04 (1Н, т), 7.12-7.16 (1Н, т), 7.227.25 (1Н, т), 7.66 (1Н, ά), 8.29 (1Н, ά);

т/ζ 385 [М+Н]⁺.

Пример 30. Получение 6-[4-[3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1,4-диазепан-1-ил]-3(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

Смесь 1-[3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1,4-диазепана и 6-хлор-3-(трифторметил)- [1.2.4] триазоло[4,3-Ь]пиридазина вводили в реакцию согласно общему способу синтеза 3. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1ег8 ЬТегга С18 (5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-[3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2ил]-1,4-диазепан-1-ил]-3 -(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

'|| ЯМР (700.03 МГц, ДМСО-ά^ δ 2.04 (2Н, ά), 3.76 (2Н, ΐ), 3.80 (2Н, ΐ), 3.96 (2Н, ά), 4.02 (2Н, 8), 7.52 (1Н, ά), 7.96 (1Н, 8), 8.20 (1Н, ά), 8.29 (1Н, ά);

т/ζ 466 [М+Н]⁺.

Пример 31. Получение 6-[4-[4-(4-фторфенил)-5-(2-метокеипиримидин-4-ил)имидазол-1-ил]пиперидин-1 -ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

Смесь 4-[5-(4-фторфенил)-3-пиперидин-4-илимидазол-4-ил]-2-метоксипиримидина и 6-хлор-3(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина вводили в реакцию согласно общему способу синтеза

3. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1ег8 ЬТегга С18 (5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-[4-(4фторфенил)-5-(2-метоксипиримидин-4-ил)имидазол-1-ил]пиперидин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь] пиридазина.

'|| ЯМР (700.03 МГц, ДМСО-ά^ δ 2.07-2.13 (2Н, т), 2.19-2.21 (2Н, т), 3.13 (2Н, ά), 3.98 (3Н, 8), 4.43-4.45 (2Н, т), 4.76-4.79 (1Н, т), 6.96 (1Н, ά), 7.16 (2Н, ά), 7.42-7.44 (2Н, т), 7.67 (1Н, ά), 8.17 (1Н, 8),

8.29 (1Н, ά), 8.56 (1Н, ά);

т/ζ 540 [М+Н]⁺.

Пример 32. Получение 6-[4-(2-метилфенил)пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазина.

Смесь 1-(2-метилфенил)пиперазина и 6-хлор-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина вводили в реакцию согласно общему способу синтеза 3. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1ег8 ЬТегга С18 (5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-(2-метилфенил)пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

'|| ЯМР (700.03 МГц, ДМСО-άί,) δ 2.32 (3Н, 8), 3.00 (4Н, ΐ), 3.77 (4Н, ΐ), 6.99-7.01 (1Н, т), 7.06 (1Н,

- 51 017144

б), 7.16-7.18 (1Н, т), 7.20 (1Н, б), 7.66 (1Н, б), 8.28 (1Н, б);

т/ζ 363 [М+Н]⁺.

Пример 33. Получение 6-[4-[(2-хлорфенил)метил]-1,4-диазепан-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

Смесь 1-[(2-хлорфенил)метил]-1,4-диазепана и 6-хлор-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазина вводили в реакцию согласно общему способу синтеза 3. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1ег8 ХТегга С18 (5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-[(2-хлорфенил)метил]-1,4-диазепан-1-ил]-3(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

'|| ЯМР (499.802 МГц, ДМСО-бе) δ 1.81-1.92 (2Н, т), 2.65-2.70 (2Н, т), 2.77-2.83 (2Н, т), 3.70 (2Н, 8), 3.71-3.76 (2Н, т), 3.76-3.80 (2Н, т), 7.18-7.27 (2Н, т), 7.34 (1Н, б), 7.41 (1Н, б), 7.49 (1Н, б), 8.21 (1Н, б);

т/ζ 411 [М+Н]⁺.

Пример 34. Получение 1-[2-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]-1,3,3а,4,6,6агексагидропирроло [3,4-с] пиррол-5 -ил] бутан-1 -она.

Смесь 1-(2,3,3а,4,6,6а-гексагидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиррол-5-ил)бутан-1-она и 6-хлор-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина вводили в реакцию согласно общему способу синтеза 3. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1ег8 ХВпбде Ргер С18 ОВЭ (5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,2% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 1-[2-[3(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-5ил]бутан-1-она.

'|| ЯМР (300.132 МГц, ДМСО-б₆) δ 0.88 (3Н, ΐ), 1.51 (2Н, секстет), 2.16-2.25 (2Н, т), 2.94-3.19 (2Н, т), 3.25-3.34 (1Н, т), 3.35-3.50 (3Н, т), 3.54-3.64 (1Н, т), 3.66-3.83 (3Н, т), 7.24 (1Н, б), 8.22 (1Н, б) (сигнал на 3,3 частично скрыт под водой);

т/ζ 369 [М+Н]⁺.

Пример 35. Получение трет-бутил (18,5В)-3-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6ил]-3,8-диазабицикло [3.2.1]октан-8-карбоксилата.

Смесь трет-бутил (18,5В)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата и 6-хлор-3-(трифторметил)- [1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина вводили в реакцию согласно общему способу синтеза 3. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1ег8 ХВпбде Ргер С18 ОВЭ (5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением трет-бутил (18,5В)-3-[3(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата.

'|| ЯМР (300.132 МГц, ДМСО-б₆) δ 1.37 (9Н, 8), 1.59-1.69 (2Н, т), 1.76-1.89 (2Н, т), 3.00-3.10 (2Н, т), 3.84-3.95 (2Н, т), 4.18-4.25 (2Н, т), 7.47 (1Н, б), 8.20 (1Н, б);

т/ζ 399 [М+Н]⁺.

Пример 36. Получение 6-[4-(3-метилфенил)пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазина.

Смесь дигидрохлорида 1-(3-метилфенил)пиперазина и 6-хлор-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина вводили в реакцию согласно общему способу синтеза 4. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Ха1ег8 ХТегга С18 (5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-(3-метилфенил)пиперазин-1-ил]-3(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

'Н ЯМР (700.03 МГц, ДМСО-б₆) δ 2.28 (3Н, 8), 3.76 (4Н, ΐ), 6.65 (1Н, б), 6.80-6.81 (1Н, т), 6.83 (1Н, 8), 7.13 (1Н, ΐ), 7.67 (1Н, б), 8.29 (1Н, б) (некоторые пики скрыты под растворителем);

т/ζ 363 [М+Н]⁺.

Пример 37. Получение 6-[4-(2-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазина.

Смесь гидрохлорида гидрата 1-(2-хлорфенил)пиперазина и 6-хлор-3-(трифторметил)- [1.2.4] триазоло[4,3-Ь]пиридазина вводили в реакцию согласно общему способу синтеза 4. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Ха1ег8 ХТегга С18 (5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-(2-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-3(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

'Н ЯМР (700.03 МГц, ДМСО-б₆) δ 3.15 (4Н, ΐ), 3.79 (4Н, ΐ), 7.08-7.11 (1Н, т), 7.21-7.22 (1Н, т), 7.327.35 (1Н, т), 7.45-7.47 (1Н, т), 7.67 (1Н, б), 8.30 (1Н, б);

т/ζ 383 [М+Н]⁺.

Пример 38. Получение 6-[4-(6-хлорнафталин-2-ил)сульфонилпиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)- [1.2.4] триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

- 52 017144

Смесь гидрохлорида 1-(6-хлорнафталин-2-ил)сульфонилпиперазинаи 6-хлор-3-(трифторметил)- [1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина вводили в реакцию согласно общему способу синтеза 4. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки Аа1егк КТегга С18 (5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-(6-хлорнафталин-2ил)сульфонилпиперазин-1-ил]-3 -(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

¹Н ЯМР (700.03 МГц, ДМСО-йе) δ 3.16 (4Н, 1), 3.72 (4Н, 1), 7.49 (1Н, й), 7.71-7.72(1Н, т), 7.85-7.86 (1Н, т), 8.16 (1Н, й), 8.21 (1Н, й), 8.23 (1Н, й), 8.27 (1Н, й), 8.53 (1Н, й);

т/ζ 497 [М+Н]⁺.

Пример 39. Получение 1-[1-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4ил]-4Н-3,1-бензоксазин-2-она.

Смесь гидрохлорида 1-пиперидин-4-ил-4Н-3,1-бензоксазин-2-она и 6-хлор-3-(трифторметил)- [1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина вводили в реакцию согласно общему способу синтеза 4. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки Аа1егк УТегга С18 (5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 1-[1-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ил]-4Н-3,1-бензоксазин-2-она.

¹Н ЯМР (700.03 МГц, ДМСО-й₆) δ 1.95-1.97 (2Н, т), 2.53-2.57 (2Н, т), 3.22 (1Н, й), 4.25-4.28 (1Н, т), 4.41-4.43 (2Н, т), 5.16 (2Н, к), 7.12-7.15 (1Н, т), 7.30-7.31 (1Н, т), 7.37 (1Н, й), 7.39-7.41 (1Н, т), 7.67 (1Н, й), 8.26 (1Н, й) (некоторые пики скрыты под растворителем);

т/ζ 419 [М+Н]⁺.

Пример 40. Получение 1-[1-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4ил]-3,4-дигидрохинолин-2-она.

Смесь гидрохлорида 1-пиперидин-4-ил-3,4-дигидрохинолин-2-она и 6-хлор-3-(трифторметил)- [1.2.4] триазоло[4,3-Ь]пиридазина вводили в реакцию согласно общему способу синтеза 4. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки ΡΜηοιικικχ Ьипа С18 100А (10 мкм кремнезем, диаметр 21 мм, длина 150 мм), элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 1-[1-[3-(трифторметил)- [1.2.4] триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ил]-3,4-дигидрохинолин-2-она.

Ή ЯМР (700.03 МГц, ДМСО-й₆) δ 1.83-1.85 (2Н, т), 2.43-2.45 (2Н, т), 2.61-2.67 (2Н, т), 2.80 (2Н, 1), 3.15-3.18 (2Н, т), 4.32-4.36 (1Н, т), 4.39-4.41 (2Н, т), 7.01-7.03 (1Н, т), 7.23-7.26 (2Н, т), 7.31 (1Н, й), 7.66 (1Н, й), 8.26 (1Н, й);

т/ζ 417 [М+Н]⁺.

Пример 41. Получение 6-(5-бензил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-3-(трифторметил)- [1.2.4] триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Смесь дигидробромида (1В,4В)-6-бензил-3,6-диазабицикло[2.2.1]гептана и 6-хлор-3(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина вводили в реакцию согласно общему способу синтеза

4. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки Аа1егк XВ^^йде Ргер С18 ОВЭ (5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,2% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-(5-бензил2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

Ή ЯМР (700.03 МГц, ДМСО-й₆) δ 1.83-1.84 (1Н, т), 2.00 (1Н, й), 2.88 (1Н, й), 3.63 (2Н, к), 3.73 (2Н, к), 7.23 (1Н, й), 7.29-7.31 (2Н, т), 7.32 (3Н, 1), 8.21 (1Н, й) (некоторые пики скрыты под растворителем);

т/ζ 375 [М+Н]⁺.

Пример 42. Получение 6-[4-(пиридин-2-илметил)пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазина с пиридин-2-карбальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 5. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки Аа1егк XВ^^йде Ргер С18 ОВЭ, 5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм, элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-(пиридин-2илметил)пиперазин-1 -ил]-3-(трифторметил)-[ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь] пиридазина.

Ή ЯМР (499.802 МГц, ДМСО-й₆) δ 2.55-2.62 (4Н, т), 3.61-3.66 (4Н, т), 3.68 (2Н, к), 7.26-7.32 (1Н, т), 7.49 (1Н, й), 7.59 (1Н, й), 7.76-7.82 (1Н, т), 8.25 (1Н, й), 8.52 (1Н, й);

т/ζ 364 [М+Н]⁺.

Пример 43. Получение 3-[[4-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперазин-1ил]метил]бензонитрила.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазина с 3-формилбензонитрилом проводили согласно общему способу синтеза 5. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки Аа1егк XВ^^йде Ргер С18 ОВЭ, 5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм, элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 1%

- 53 017144 водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 3-[[4-[3-(трифторметил)- [1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперазин-1-ил]метил]бензонитрила.

Ή ЯМР (499.802 МГц, ДМСО-б₆) δ 2.51-2.57 (4Н, т), 3.60-3.66 (6Н, т), 7.54-7.62 (2Н, т), 7.71 (1Н, б), 7.76 (1Н, б), 7.79 (1Н, 8), 8.26 (1Н, б) (сигнал на 2,5 частично скрыт под ДМСО);

т/ζ 388 [М+Н]⁺.

Пример 44. Получение 4-[[4-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперазин-1ил]метил]бензонитрила.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазина с 4-формилбензонитрилом проводили согласно общему способу синтеза 5. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1ег8 ХВпбде Ргер С18 ΟΒΌ, 5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм, элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 4-[[4-[3-(трифторметил)- [1.2.4] триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперазин-1-ил]метил]бензонитрила.

Ή ЯМР (499.802 МГц, ДМСО-б₆) δ 2.51-2.56 (4Н, т), 3.59-3.68 (6Н, т), 7.53-7.62 (3Н, т), 7.82 (2Н, б), 8.26 (1Н, б) (сигнал на 2,5 частично скрыт под ДМСО);

т/ζ 388 [М+Н]⁺.

Пример 45. Получение 6-[4-[(4-фторфенил)метил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)- [1.2.4] триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазина с 4-фторбензальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 5. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1ег8 ХВпбде Ргер С18 ΟΒΌ, 5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм, элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-[(4фторфенил)метил]пиперазин-1-ил]-3 -(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Ή ЯМР (499.802 МГц, ДМСО-б₆) δ 2.48-2.52 (4Н, т), 3.53 (2Н, 8), 3.58-3.66 (4Н, т), 7.17 (2Н, ΐ), 7.34-7.41 (2Н, т), 7.58 (1Н, б), 8.25 (1Н, б) (сигнал на 2,5 частично скрыт под ДМСО);

т/ζ 381 [М+Н]⁺.

Пример 46. Получение 6-[4-[(2-метилфенил)метил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)- [1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазина с 2-метилбензальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 5. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1ег8 ХВпбде Ргер С18 ΟΒΌ, 5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм, элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-[(2метилфенил)метил]пиперазин-1-ил]-3 -(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

¹Н ЯМР (499.802 МГц, ДМСО-б6) δ 2.33 (3Н, 8), 2.49-2.53 (4Н, т), 3.48 (2Н, 8), 3.56-3.61 (4Н, т), 7.12-7.18 (3Н, т), 7.25 (1Н, б), 7.57 (1Н, б), 8.23 (1Н, б) (сигнал на 2,5 частично скрыт под ДМСО);

т/ζ 377 [М+Н]⁺.

Пример 47. Получение 6-[4-[(4-метилфенил)метил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазина с 4-метилбензальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 5. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1ег8 ХВпбде Ргер С18 ΟΒΌ, 5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм, элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-[(4-метилфенил)метил]пиперазин-1-ил]-3 -(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

¹Н ЯМР (499.802 МГц, ДМСО-б6) δ 2.30 (3Н, 8), 2.45-2.51 (4Н, т), 3.50 (2Н, 8), 3.56-3.65 (4Н, т), 7.15 (2Н, б), 7.22 (2Н, б), 7.58 (1Н, б), 8.24 (1Н, б) (сигнал на 2,5 частично скрыт под ДМСО);

т/ζ 377 [М+Н]⁺.

Пример 48. Получение 6-[4-(1,3-бензотиазол-2-илметил)пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)- [1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазина с 1,3-бензотиазол-2-карбальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 5. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1ег8 ΧΒπ6^ Ргер С18 ΟΒΌ (5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-(1,3бензотиазол-2-илметил)пиперазин-1 -ил]-3 -(трифторметил)-[ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь] пиридазина.

Ή ЯМР (499.802 МГц, ДМСО) δ 2.73 (4Н, ΐ), 3.66 (4Н, ΐ), 4.04 (2Н, 8), 7.40-7.43 (1Н, т), 7.46-7.51 (1Н, т), 7.60 (1Н, б), 7.94 (1Н, б), 8.06 (1Н, б), 8.25 (1Н, б);

т/ζ 420 [М+Н]⁺.

Пример 49. Получение 6-[4-(1,3-бензоксазол-2-илметил)пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)- 54 017144 [1.2.4] тпиазоло[4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазина с 1,3-бензоксазол-2-карбальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 5. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки Аа!егк XВ^^бде Ргер С18 ОВЭ (5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-(1,3бензоксазол-2-илметил)пиперазин-1 -ил]-3 -(трифторметил)-[ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь] пиридазина.

Ή ЯМР (499.802 МГц, ДМСО) δ 2.72 (4Н, ΐ), 3.65 (4Н, ΐ), 3.97 (2Н, к), 7.36-7.44 (2Н, т), 7.59 (1Н, б), 7.72-7.77 (2Н, т), 8.25 (1Н, б);

т/ζ 404 [М+Н]⁺.

Пример 50. Получение 4-[[4-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперазин-1ил]метил]хинолина.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазина с хинолин-4-карбальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 5. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки Аа1егк КВибде Ргер С18 ОВЭ (5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 4-[[4-[3-(трифторметил)- [1.2.4] триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперазин-1-ил]метил]хинолина.

Ή ЯМР (499.802 МГц, ДМСО) δ 2.65 (4Н, ΐ), 3.64 (4Н, ΐ), 4.04 (2Н, к), 7.56 1Н, б), 7.60 (1Н, б), 7.637.67 (1Н, т), 7.75-7.80 (1Н, т), 8.05 (1Н, б), 8.26 (1Н, б), 8.33 (1Н, б), 8.88 (1Н, б);

т/ζ 414 [М+Н]⁺.

Пример 51. Получение 6-[4-(1,3-тиазол-2-илметил)пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазина с 1,3-тиазол-2-карбальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 5. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки Аа1егк УВибде Ргер С18 ОВЭ (5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-(1,3-тиазол-2илметил)пиперазин-1 -ил]-3-(трифторметил)-[ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь] пиридазина.

Ή ЯМР (499.802 МГц, ДМСО) δ 2.64 (4Н, ΐ), 3.63 (4Н, ΐ), 3.91 (2Н, к), 7.58 (1Н, б), 7.67 (1Н, б), 7.73 (1Н, б), 8.24 (1Н, б);

т/ζ 370 [М+Н]⁺.

Пример 52. Получение 6-[4-(1-бензотиофен-2-илметил)пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)- [1.2.4] триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазина с 1-бензотиофен-2-карбальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 5. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки Аа1егк АВибде Ргер С18 ОВЭ (5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-(1-бензотиофен2-илметил)пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

Ή ЯМР (499.802 МГц, ДМСО) δ 2.62 (4Н, ΐ), 3.65 (4Н, ΐ), 3.88 (2Н, к), 7.30-7.38 (3Н, т), 7.60 (1Н, б), 7.78 (1Н, б), 7.91 (1Н, б), 8.25 (1Н, б);

т/ζ 419 [М+Н]⁺.

Пример 53. Получение 6-[4-(тиадиазол-4-илметил)пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазина с тиадиазол-4-карбальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 5. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки Аа1егк XВ^^бде Ргер С18 ОВЭ (5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-(тиадиазол-4илметил)пиперазин-1 -ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

Ή ЯМР (499.802 МГц, ДМСО) δ 2.62 (4Н, ΐ), 3.63 (4Н, ΐ), 4.13 (2Н, к), 7.59 (1Н, б), 8.25 (1Н, б), 9.10 (1Н, к);

т/ζ 371 [М+Н]⁺.

Пример 54. Получение 6-[4-[(1-метилбензимидазол-2-ил)метил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)- [1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1 -ил)-3 -(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина с 1-метилбензимидазол-2-карбальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 5. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки Аа1егк XВ^^бде Ргер С18 ОВЭ (5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-[(1

- 55 017144 метилбензимидазол-2-ил)метил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

Ίί ЯМР (499.802 МГц, ДМСО) δ 2.62 (4Н, ΐ), 3.62 (4Н, ΐ), 3.85-3.89 (5Н, т), 7.16-7.22 (1Н, т), 7.227.28 (1Н, т), 7.54 (1Н, ά), 7.57-7.62 (2Н, т), 8.25 (1Н, ά);

т/ζ 417 [М+Н]⁺.

Пример 55. Получение 6-[4-(пиразин-2-илметил)пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1 -ил)-3 -(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина с пиразин-2-карбальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 5. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1ег5 ХВпбде Ргер С18 ОВЭ (5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-(пиразин-2илметил)пиперазин-1 -ил]-3-(трифторметил)-[ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь] пиридазина.

'|| ЯМР (499.802 МГц, ДМСО) δ 2.61 (4Н, ΐ), 3.64 (4Н, ΐ), 3.75 (2Н, δ), 7.60 (1Н, ά), 8.26 (1Н, ά), 8.57 (1Н, ά), 8.60-8.62 (1Н, т), 8.74 (1Н, ά);

т/ζ 365 [М+Н]⁺.

Пример 56. Получение 2-[[4-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперазин-1ил]метил]хинолина.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазина с хинолин-2-карбальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 5. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1ег5 XВ^^άде Ргер С18 ОВЭ (5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 2-[[4-[3-(трифторметил)- [1.2.4] триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперазин-1-ил]метил]хинолина.

'|| ЯМР (499.802 МГц, ДМСО) δ 2.61 (4Н, ΐ), 3.63 (4Н, ΐ), 3.83 (2Н, δ), 7.55-7.60 (2Н, т), 7.67 (1Н, ά), 7.71-7.76 (1Н, т), 7.96 (2Н, ΐ), 8.23 (1Н, ά), 8.34 (1Н, ά);

т/ζ 414 [М+Н]⁺.

Пример 57. Получение 6-[4-[(2-метилсульфонилфенил)метил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)- [1.2.4] триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазина с 2-метилсульфонилбензальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 5. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1ег5 XВ^^άде Ргер С18 ОВЭ (5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-[(2метилсульфонилфенил)метил] пиперазин-1-ил]-3 -(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь] пиридазина.

'|| ЯМР (499.802 МГц, ДМСО) δ 2.60 (4Н, ΐ), 3.44 (3Н, δ), 3.62 (4Н, ΐ), 3.96 (2Н, δ), 7.58-7.67 (3Н, т), 7.70-7.75 (1Н, т), 7.99-8.02 (1Н, т), 8.27 (1Н, ά);

т/ζ 441 [М+Н]⁺.

Пример 58. Получение 6-[[4-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперазин-1ил]метил]хиноксалина.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазина с хиноксалин-6-карбальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 5. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки ^аΐе^δ XВ^^άде Ргер С18 ОВИ (5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[[4-[3(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперазин-1-ил]метил]хиноксалина.

'Н ЯМР (499.802 МГц, ДМСО) δ 2.59 (4Н, ΐ), 3.63 (4Н, ΐ), 3.81 (2Н, δ), 7.57 (1Н, ά), 7.86-7.89 (1Н, т), 8.02 (1Н, δ), 8.07 (1Н, ά), 8.23 (1Н, ά), 8.91 (1Н, ά), 8.93 (1Н, ά);

т/ζ 415[М+Н]⁺.

Пример 59. Получение 2-[[4-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперазин-1ил]метил]бензонитрила.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазина с 2-формилбензонитрилом проводили согласно общему способу синтеза 5. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки ^аΐе^δ XВ^^άде Ргер С18 ОВИ (5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 2-[[4-[3-(трифторметил)- [1.2.4] триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперазин-1-ил]метил]бензонитрила.

'|| ЯМР (499.802 МГц, ДМСО) δ 2.59 (4Н, ΐ), 3.63 (4Н, ΐ), 3.74 (2Н, δ), 7.50 (1Н, ΐ), 7.60 (1Н, ά), 7.64 (1Н, ά), 7.69-7.74 (1Н, т), 7.84 (1Н, ά), 8.26 (1Н, ά);

т/ζ 388 [М+Н]⁺.

Пример 60. Получение 6-[4-(1-бензотиофен-3-илметил)пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)- [1.2.4] триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

- 56 017144

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазина с 1-бензотиофен-3-карбальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 5. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки №а!ег8 ХВпйде Ргер С18 ΟΒΌ (5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-(1-бензотиофен3-илметил)пиперазин-1 -ил]-3-(трифторметил)-[ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь] пиридазина.

'Н ЯМР (499.802 МГц, ДМСО) δ 2.59 (4Н, ΐ), 3.62 (4Н, ΐ), 3.81 (2Н, 8), 7.36-7.44 (2Н, т), 7.58 (1Н, ά), 7.63 (1Н, 8), 7.99 (1Н, ά), 8.03 (1Н, ά), 8.25 (1Н, ά);

т/ζ 419 [М+Н]⁺.

Пример 61. Получение 6-[4-(1,3-тиазол-4-илметил)пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазина с 1,3-тиазол-4-карбальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 5. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1ег8 XΒ^^άде Ргер С18 ΟΒΌ (5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-(1,3-тиазол-4илметил)пиперазин-1 -ил]-3-(трифторметил)-[ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь] пиридазина.

'Н ЯМР (499.802 МГц, ДМСО) δ 2.59 (4Н, ΐ), 3.62 (4Н, ΐ), 3.75 (2Н, 8), 7.56-7.61 (2Н, т), 8.25 (1Н, ά), 9.06 (1Н, ά);

т/ζ 370 [М+Н]⁺.

Пример 62. Получение 6-[4-[(2-хлорфенил)метил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазина с 2-хлорбензальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 5. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1ег8 XΒ^^άде Ргер С18 ΟΒΌ (5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-[(2-хлорфенил)метил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

'|| ЯМР (499.802 МГц, ДМСО) δ 2.59 (4Н, ΐ), 3.61-3.67 (6Н, т), 7.30-7.34 (1Н, т), 7.34-7.39 (1Н, т), 7.44-7.47 (1Н, т), 7.53-7.57 (1Н, т), 7.60 (1Н, ά), 8.26 (1Н, ά);

т/ζ 397 [М+Н]⁺.

Пример 63. Получение 6-[4-(1Н-индол-7-илметил)пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазина с 1Н-индол-7-карбальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 5. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1ег8 XΒ^^άде Ргер С18 ΟΒΌ (5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-(1Н-индол-7илметил)пиперазин-1 -ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

'|| ЯМР (499.802 МГц, ДМСО) δ 2.58 (4Н, ΐ), 3.64 (4Н, ΐ), 3.82 (2Н, 8), 6.44-6.46 (1Н, т), 6.94-7.03 (2Н, т), 7.33 (1Н, ΐ), 7.48 (1Н, ά), 7.58 (1Н, ά), 8.25 (1Н, ά), 10.84 (1Н, 8);

т/ζ 402 [М+Н]⁺.

Пример 64. Получение 3-[[4-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперазин-1ил]метил]хинолина.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазина с хинолин-3-карбальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 5. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1ег8 XΒ^^άде Ргер С18 ΟΒΌ (5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 3-[[4-[3-(трифторметил)- [1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперазин-1-ил]метил]хинолина.

'|| ЯМР (499.802 МГц, ДМСО) δ 2.58 (4Н, ΐ), 3.63 (4Н, ΐ), 3.76 (2Н, 8), 7.55-7.62 (2Н, т), 7.71-7.76 (1Н, т), 7.97 (1Н, ά), 8.01 (1Н, ά), 8.21-8.26 (2Н, т), 8.88 (1Н, ά);

т/ζ 414 [М+Н]⁺.

Пример 65. Получение 5-[[4-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперазин-1ил]метил]изохинолина.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазина с изохинолин-5-карбальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 5. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1ег8 XΒ^^άде Ргер С18 ΟΒΌ (5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 5-[[4-[3(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперазин-1-ил]метил]изохинолина.

- 57 017144 'Н ЯМР (499.802 МГц, ДМСО) δ 2.58 (4Н, ΐ), 3.58 (4Н, ΐ), 3.95 (2Н, к), 7.56 (1Н, б), 7.61-7.66 (1Н, т), 7.74 (1Н, б), 8.06 (1Н, б), 8.13 (1Н, б), 8.23 (1Н, б), 8.53 (1Н, б), 9.31 (1Н, к);

т/ζ 414 [М+Н]⁺.

Пример 66. Получение 6-[4-(нафталин-1-илметил)пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазина с нафталин-1-карбальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 5. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1егк XВ^^бде Ргер С18 ОВЭ (5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-(нафталин-1илметил)пиперазин-1 -ил]-3-(трифторметил)-[ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь] пиридазина.

¹Н ЯМР (499.802 МГц, ДМСО) δ 2.58 (4Н, ΐ), 3.58 (4Н, ΐ), 3.94 (2Н, к), 7.43-7.58 (5Н, т), 7.83-7.88 (1Н, т), 7.90-7.94 (1Н, т), 8.23 (1Н, б), 8.29 (1Н, б);

т/ζ 413 [М+Н]⁺.

Пример 67. Получение 3-(трифторметил)-6-[4-[[2-(трифторметил)фенил]метил]пиперазин-1-ил]- [1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазина с 2-(трифторметил)бензальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 5. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1егк АВпбде Ргер С18 ОВЭ (5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 3-(трифторметил)-6[4-[[2-(трифторметил)фенил]метил]пиперазин-1-ил]-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

'|| ЯМР (499.802 МГц, ДМСО) δ 2.56 (4Н, ΐ), 3.64 (4Н, ΐ), 3.71 (2Н, к), 7.50 (1Н, ΐ), 7.60 (1Н, б), 7.677.75 (2Н, т), 7.84 (1Н, б), 8.26 (1Н, б);

т/ζ 431 [М+Н]⁺.

Пример 68. Получение 6-[4-[(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-4-ил)метил]пиперазин-1-ил]-3(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазина с 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-4-карбальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 5. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1егк АВпбде Ргер С18 ОВЭ (5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4[(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-4-ил)метил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

'|| ЯМР (499.802 МГц, ДМСО) δ 2.56 (4Н, ΐ), 3.62 (4Н, ΐ), 3.67 (2Н, к), 7.19-7.25 (2Н, т), 7.32-7.35 (1Н, т), 7.59 (1Н, б), 8.25 (1Н, б);

т/ζ 443 [М+Н]⁺.

Пример 69. Получение 6-[4-[(1-метилиндол-2-ил)метил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)- [1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазина с 1-метилиндол-2-карбальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 5. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1егк АВпбде Ргер С18 ОВЭ (5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-[(1-метилиндол2-ил)метил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

'Н ЯМР (499.802 МГц, ДМСО) δ 2.56 (4Н, ΐ), 3.59 (4Н, ΐ), 3.70 (2Н, к), 3.78 (3Н, к), 6.36 (1Н, к), 6.99 (1Н, ΐ), 7.09-7.13 (1Н, т), 7.40 (1Н, б), 7.48 (1Н, б), 7.57 (1Н, б), 8.23 (1Н, б);

т/ζ 416 [М+Н]⁺.

Пример 70. Получение 6-[4-(тиофен-2-илметил)пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазина с тиофен-2-карбальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 5. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1егк АВпбде Ргер С18 ОВЭ (5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-(тиофен-2илметил)пиперазин-1 -ил]-3-(трифторметил)-[ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь] пиридазина.

¹Н ЯМР (499.802 МГц, ДМСО) δ 2.55 (4Н, ΐ), 3.62 (4Н, ΐ), 3.77 (2Н, к), 6.98-7.02 (2Н, т), 7.45-7.47 (1Н, т), 7.59 (1Н, б), 8.25 (1Н, б);

т/ζ 369 [М+Н]⁺.

Пример 71. Получение 6-[4-[(1-метилиндол-3-ил)метил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)- [1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

- 58 017144

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазина с 1-метилиндол-3-карбальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 5. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1ег8 ХВпбде Ргер С18 ОВБ (5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-[(1-метилиндол3-ил)метил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

Ή ЯМР (499.802 МГц, ДМСО) δ 2.55 (4Н, ΐ), 3.60 (4Н, ΐ), 3.70 (2Н, 8), 3.77 (3Н, 8), 7.04 (1Н, ΐ), 7.15 (1Н, ΐ), 7.26 (1Н, 8), 7.40 (1Н, б), 7.56 (1Н, б), 7.67 (1Н, б), 8.23 (1Н, б) (сигнал на 2,55 частично под ДМСО);

т/ζ 416 [М+Н]⁺.

Пример 72. Получение 6-[4-[(2-фторфенил)метил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазина с 2-фторбензальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 5. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1ег8 ХВпбде Ргер С18 ОВБ (5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-[(2-фторфенил)метил]пиперазин-1 -ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Ή ЯМР (499.802 МГц, ДМСО) δ 2.55 (4Н, ΐ), 3.59-3.65 (6Н, т), 7.16-7.23 (2Н, т), 7.32-7.38 (1Н, т), 7.43-7.48 (1Н, т), 7.58 (1Н, б), 8.25 (1Н, б) (Сигнал на 2.55 частично под ДМСО); т/ζ = 381 [М+Н]⁺.

Пример 73. Получение 6-[4-(пиридин-4-илметил)пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазина с пиридин-4-карбальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 5. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1ег8 ХВпбде Ргер С18 ОВБ (5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-(пиридин-4илметил)пиперазин-1 -ил]-3-(трифторметил)-[ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь] пиридазина.

Ή ЯМР (499.802 МГц, ДМСО) δ 2.54 (4Н, ΐ), 3.60 (2Н, 8), 3.64 (4Н, ΐ), 7.37 (2Н, т), 7.59 (1Н, б), 8.26 (1Н, б), 8.52-8.55 (2Н, т) (сигнал на 2,54 частично скрыт под ДМСО);

т/ζ 364 [М+Н]⁺.

Пример 74. Получение 6-[4-[(3-метилсульфонилфенил)метил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)- [1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазина с 3-метилсульфонилбензальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 5. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1ег8 ХВпбде Ргер С18 ОВБ (5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-[(3метилсульфонилфенил)метил] пиперазин-1-ил]-3 -(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь] пиридазина.

Ή ЯМР (499.802 МГц, ДМСО) δ 2.53 (4Н, ΐ), 3.21 (3Н, 8), 3.62 (4Н, ΐ), 3.66 (2Н, 8), 7.57 (1Н, б), 7.63 (1Н, ΐ), 7.69 (1Н, б), 7.83 (1Н, б), 7.88 (1Н, 8), 8.24 (1Н, б);

т/ζ 441 [М+Н]⁺.

Пример 75. Получение 6-[4-[(2-метоксифенил)метил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь] пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазина с 2-метоксибензальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 5. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1ег8 ХВпбде Ргер С18 ОВБ (5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-[(2метоксифенил)метил]пиперазин-1-ил]-3 -(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Ή ЯМР (499.802 МГц, ДМСО) δ 2.52 (4Н, ΐ), 3.53 (2Н, 8), 3.60 (4Н, ΐ), 3.77 (3Н, 8), 6.90-6.95 (1Н, т), 6.98 (1Н, б), 7.21-7.26 (1Н, т), 7.31-7.35 (1Н, т), 7.56 (1Н, б), 8.22 (1Н, б);

т/ζ 393 [М+Н]⁺.

Пример 76. Получение 6-[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-илметил)пиперазин-1-ил]-3(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазина с 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-карбальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 5. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1ег8 ХВпбде Ргер С18 ОВБ (5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-илметил)пиперазин-1 -ил]-3 -(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пири

- 59 017144 дазина.

Ή ЯМР (499.802 МГц, ДМСО) δ 2.52 (4Н, ΐ), 3.50 (2Н, 8), 3.59 (4Н, ΐ), 4.19-4.25 (4Н, т), 6.73-6.80 (2Н, т), 6.87-6.89 (1Н, т), 7.56 (1Н, й), 8.22 (1Н, й);

т/ζ 421 [М+Н]⁺.

Пример 77. Получение 6-[4-(1Н-индол-5-илметил)пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазина с 1Н-индол-5-карбальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 5. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1ег8 ХВпйде Ргер С18 ΘΒΌ (5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-(1Н-индол-5илметил)пиперазин-1 -ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

Ή ЯМР (499.802 МГц, ДМСО) δ 2.52-2.54 (4Н, т), 3.58-3.63 (6Н, т), 6.38-6.41 (1Н, т), 7.06-7.10 (1Н, т), 7.32 (1Н, ΐ), 7.35 (1Н, й), 7.47 (1Н, 8), 7.58 (1Н, й), 8.24 (1Н, й), 11.02 (1Н, 8) (сигнал на 2,52 под ДМСО);

т/ζ 402 [М+Н]⁺.

Пример 78. Получение 6-[4-(1Н-индол-6-илметил)пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазина с 1Н-индол-6-карбальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 5. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1ег8 ХВпйде Ргер С18 ΘΒΌ (5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-(1Н-индол-6илметил)пиперазин-1 -ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

Ή ЯМР (499.802 МГц, ДМСО) δ 2.51-2.55 (4Н, т), 3.60-3.64 (6Н, т), 6.38-6.41 (1Н, т), 6.96-7.00 (1Н, т), 7.31 (1Н, ΐ), 7.35 (1Н, 8), 7.49 (1Н, й), 7.58 (1Н, й), 8.24 (1Н, й), 10.99 (1Н, 8) (сигнал на 2,51 под ДМСО);

т/ζ 402 [М+Н]⁺.

Пример 79. Получение 6-[4-(фуран-2-илметил)пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазина с фуран-2-карбальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 5. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1ег8 ХВпйде Ргер С18 ΘΒΌ (5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-(фуран-2-илметил)пиперазин1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Ή ЯМР (499.802 МГц, ДМСО) δ 2.51-2.55 (4Н, т), 3.58 (2Н, 8), 3.61 (4Н, ΐ), 6.33 (1Н, й), 6.40-6.44 (1Н, т), 7.58 (1Н, й), 7.60-7.62 (1Н, т), 8.25 (1Н, й) (сигнал на 2,51 частично скрыт под ДМСО);

т/ζ 353 [М+Н]⁺.

Пример 80. Получение 6-[4-(1Н-пиразол-3-илметил)пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь] пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазина с 1Н-пиразол-3-карбальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 5. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1ег8 ХВпйде Ргер С18 ΘΒΌ (5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-(1Н-пиразол-3илметил)пиперазин-1 -ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

Ή ЯМР (499.802 МГц, ДМСО) δ 2.51-2.54 (4Н, т), 3.51-3.65 (6Н, т), 6.18 (1Н, 8), 7.41 (ОН, 8), 7.557.70 (2Н, т), 8.24 (1Н, й) (сигнал на 2,51 скрыт под ДМСО);

т/ζ 353 [М+Н]⁺.

Пример 81. Получение 6-[4-(пиридин-3-илметил)пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазина с пиридин-3-карбальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 5. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1ег8 ХВпйде Ргер С18 ОВЭ (5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-(пиридин-3илметил)пиперазин-1 -ил]-3-(трифторметил)-[ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь] пиридазина.

Ή ЯМР (499.802 МГц, ДМСО) δ 2.50-2.53 (4Н, т), 3.57 (2Н, 8), 3.60 (4Н, ΐ), 7.34-7.39 (1Н, т), 7.57 (1Н, й), 7.71-7.76 (1Н, т), 8.23 (1Н, й), 8.46-8.49 (1Н, т), 8.52 (1Н, й) (сигнал на 2,5 скрыт под пиком ДМСО);

- 60 017144 т/ζ 364 [М+Н]⁺.

Пример 82. Получение 6-[4-[(3-метоксифенил)метил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь] пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазина с 3-метоксибензальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 5. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки Аа1ег5 ХВгИде Ргер С18 ОВЭ (5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-[(3метоксифенил)метил]пиперазин-1-ил]-3 -(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Ή ЯМР (499.802 МГц, ДМСО) δ 2.49-2.51 (4Н, т), 3.50 (2Н, 8), 3.60 (4Н, ΐ), 3.74 (3Н, δ), 6.81-6.84 (1Н, т), 6.87-6.91 (2Н, т), 7.24 (1Н, ΐ), 7.56 (1Н, ά), 8.23 (1Н, ά) (сигнал на 2,49 скрыт под ДМСО);

т/ζ 393 [М+Н]⁺.

Пример 83. Получение 6-[4-(1Н-пиррол-2-илметил)пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазина с 1Н-пиррол-2-карбальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 5. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки Аа1ег8 ХВгйде Ргер С18 ОВО (5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-(1Н-пиррол-2илметил)пиперазин-1 -ил]-3-(трифторметил)-[ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь] пиридазина.

Ή ЯМР (499.802 МГц, ДМСО) δ 2.48 (4Н, ΐ), 3.48 (2Н, δ), 3.60 (4Н, ΐ), 5.89-5.92 (1Н, т), 5.94 (1Н, φ, 6.64-6.67 (1Н, т), 7.58 (1Н, ά), 8.24 (1Н, ά), 10.68 (1Н, δ) (сигнал на 2,48 частично скрыт под ДМСО);

т/ζ 352 [М+Н]⁺.

Пример 84. Получение 6-[4-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-илметил)пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил-[ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь] пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазина с 2,3-дигидро-1-бензофуран-5-карбальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 5. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки Аа1ег8 ХВгШде Ргер С18 ОВО (5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-(2,3дигидро-1 -бензофуран-5-илметил)пиперазин-1-ил]-3 -(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь] пиридазина.

Ή ЯМР (499.802 МГц, ДМСО) δ 2.47-2.51 (4Н, т), 3.17 (2Н, ΐ), 3.45 (2Н, δ), 3.60 (4Н, ΐ), 4.51 (2Н, ΐ), 6.71 (1Н, ά), 7.02 (1Н, ά), 7.19 (1Н, δ), 7.58 (1Н, ά), 8.25 (1Н, ά) (сигнал на 2,47 частично скрыт под ДМСО);

т/ζ 405 [М+Н]⁺.

Пример 85. Получение 6-[4-(1,3-бензодиокеол-5-илметил)пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил- [1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазина с 1,3-бензодиоксол-5-карбальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 5. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки АаЮге XВ^^άде Ргер С18 ОВО (5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-(1,3бензодиоксол-5-илметил)пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

¹Н ЯМР (499.802 МГц, ДМСО) δ 2.47-2.50 (4Н, т), 3.46 (2Н, δ), 3.61 (4Н, ΐ), 6.00 (2Н, δ), 6.77-6.80 (1Н, т), 6.86 (1Н, ά), 6.90 (1Н, ά), 7.58 (1Н, ά), 8.25 (1Н, ά) (сигнал на 2,47 частично скрыт под ДМСО);

т/ζ 407 [М+Н]⁺.

Пример 86. Получение 6-[4-(тиофен-3-илметил)пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазина с тиофен-3-карбальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 5. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки АаЮге XВ^^άде Ргер С18 ОВО (5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-(тиофен-3илметил)пиперазин-1 -ил]-3-(трифторметил)-[ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь] пиридазина.

Ή ЯМР (499.802 МГц, ДМСО) δ 2.47-2.49 (4Н, т), 3.54 (2Н, δ), 3.59 (4Н, ΐ), 7.05-7.08 (1Н, т), 7.327.35 (1Н, т), 7.47-7.50 (1Н, т), 7.56 (1Н, ά), 8.23 (1Н, ά) (сигнал на 2.47 частично под ДМСО);

т/ζ 369 [М+Н]⁺.

Пример 87. Получение 6-[4-[(1-метилпиррол-2-ил)метил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)- [1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1 -ил)-3 -(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина с 1-метилпиррол-2-карбальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 5. Сырой про

- 61 017144 дукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки Vаΐе^к XВ^^йде Ргер С18 ОВЭ (5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-[(1-метилпиррол-2ил)метил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

Ή ЯМР (499.802 МГц, ДМСО) δ 2.46 (4Н, ΐ), 3.44 (2Н, к), 3.57 (4Н, ΐ), 3.60 (3Н, к), 5.86-5.90 (2Н, т), 6.67 (1Н, ΐ), 7.56 (1Н, й), 8.23 (1Н, й) (сигнал на 2,46 частично скрыт под ДМСО);

т/ζ 366 [М+Н]⁺.

Пример 88. Получение 6-[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илметил)пиперазин-1-ил]-3(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазина с 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-карбальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 5. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \νη^ΓΚ XВ^^йде Ргер С18 ОВЭ (5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илметил)пиперазин-1 -ил]-3 -(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Ή ЯМР (499.802 МГц, ДМСО) δ 2.46 (4Н, ΐ), 3.40 (2Н, к), 3.58 (4Н, ΐ), 4.21 (4Н, к), 6.74-6.77 (1Н, т), 6.78 (1Н, к), 6.79 (1Н, й), 7.56 (1Н, й), 8.22 (1Н, й) (сигнал на 2,46 частично под ДМСО);

т/ζ 421 [М+Н]⁺.

Пример 89. Получение 6-[4-[(3-метилимидазол-4-ил)метил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)- [1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазина с 3-метилимидазол-4-карбальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 5. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки УВий^е Ргер С18 ОВЭ (5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-[(3метилимидазол-4-ил)метил]пиперазин-1-ил]-3 -(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Ή ЯМР (499.802 МГц, ДМСО) δ 2.46-2.50 (4Н, т), 3.49 (2Н, к), 3.58 (4Н, ΐ), 3.62 (3Н, к), 6.77 (1Н, к), 7.55 (1Н, к), 7.57 (1Н, й), 8.23 (1Н, й) (сигнал на 2,46 под ДМСО);

т/ζ 367 [М+Н]⁺.

Пример 90. Получение 6-[4-(фуран-3-илметил)пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазина с фуран-3-карбальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 5. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки КВи^е Ргер С18 ОВЭ (5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-(фуран-3-илметил)пиперазин1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Ή ЯМР (499.802 МГц, ДМСО) δ 2.46-2.49 (4Н, т), 3.39 (2Н, к), 3.59 (4Н, ΐ), 6.43-6.45 (1Н, т), 7.56 (1Н, к), 7.57-7.59 (1Н, т), 7.61 (1Н, ΐ), 8.23 (1Н, й) (сигнал на 2,46 скрыт под ДМСО);

т/ζ 353 [М+Н]⁺.

Пример 91. Получение 6-[4-[(3-метилфенил)метил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)- [1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазина с 3-метилбензальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 5. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки Vаΐе^к XВπάде Ргер С18 ОВЭ (5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-[(3метилфенил)метил]пиперазин-1-ил]-3 -(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Ή ЯМР (499.802 МГц, ДМСО) δ 2.29 (3Н, к), 2.47 (4Н, ΐ), 3.48 (2Н, к), 3.59 (4Н, ΐ), 7.06 (1Н, й), 7.10 (1Н, й), 7.13 (1Н, к), 7.21 (1Н, ΐ), 7.56 (1Н, й), 8.22 (1Н, й) (сигнал на 2,29 скрыт под ДМСО);

т/ζ 377 [М+Н]⁺.

Пример 92. Получение 6-[4-(1Н-бензимидазол-2-илметил)пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил- [1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазина с 1Н-бензимидазол-2-карбальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 5. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки Vаΐе^к XВ^^йде Ргер С18 ОВЭ, 5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм, элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-(1Нбензимидазол-2-илметил)пиперазин-1 -ил]-3 -(трифторметил)-[ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь] пиридазина.

Ή ЯМР (300.132 МГц, ДМСО-й₆) δ 2.60-2.67 (4Н, т), 3.61-3.69 (4Н, т), 3.81 (2Н, к), 7.09-7.21 (2Н,

- 62 017144

ш), 7.43-7.48 (1Н, ш), 7.53-7.62 (2Н, ш), 8.25 (1Н, й), 12.33 (1Н, к);

ш/ζ 403 [М+Н]⁺.

Пример 93. Получение 6-[4-(1-бензофуран-2-илметил)пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазина с 1-бензофуран-2-карбальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 5. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки Аа1егк АВий^е Ргер С18 ОВЭ, 5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм, элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-(1-бензофуран-2илметил)пиперазин-1 -ил]-3-(трифторметил)-[ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь] пиридазина.

Ή ЯМР (300.132 МГц, ДМСО-й₆) δ 2.58-2.67 (4Н, ш), 3.59-3.68 (4Н, ш), 3.76 (2Н, к), 6.82 (1Н, к), 7.18-7.32 (2Н, ш), 7.52-7.63 (3Н, ш), 8.24 (1Н, й);

ш/ζ 403 [М+Н]⁺.

Пример 94. Получение 6-[4-(1Н-индол-3-илметил)пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазина с 1Н-индол-3-карбальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 5. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки Аа1егк КВий^ Ргер С18 ОВЭ, 5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм, элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-(1Н-индол-3илметил)пиперазин-1 -ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

Ή ЯМР (300.132 МГц, ДМСО-й₆) δ 2.51-2.59 (4Н, ш), 3.54-3.65 (4Н, ш), 3.71 (2Н, к), 6.95-7.03 (1Н, ш), 7.04-7.12 (1Н, ш), 7.26 (1Н, й), 7.36 (1Н, й), 7.56 (1Н, й), 7.66 (1Н, й), 8.22 (1Н, й), 10.94 (1Н, к) (сигнал на 2,5 частично скрыт под ДМСО);

ш/ζ 402 [М+Н]⁺.

Пример 95. Получение 3-(трифтормстил)-6-[4-[[3-(трифторметил)фенил]метил]пиперазин-1-ил]- [1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1 -ил)-3 -(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина с 3-(трифторметил)бензальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 5. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки Аа1егк XВ^^йде Ргер С18 ОВЭ, 5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм, элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 3-(трифторметил)-6-[4-[[3(трифторметил) фенил] метил] пиперазин-1-ил] -[1,2,4]триазоло [4,3-Ь] пиридазина.

Ή ЯМР (300.132 МГц, ДМСО-й₆) δ 2.50-2.57 (4Н, ш), 3.57-3.69 (6Н, ш), 7.54-7.71 (5Н, ш), 8.25 (1Н, й) (сигнал на 2,5 частично скрыт под ДМСО);

ш/ζ 431 [М+Н]⁺.

Пример 96. Получение 6-[4-[(3-фторфенил)метил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазина с 3-фторбензальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 5. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки Аа1егк Ргер С18 ОВЭ (5 мкм кремнезем, диаметр 21 мм, длина 100 мм), элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0.05% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-[(3фторфенил)метил]пиперазин-1-ил]-3 -(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Ή ЯМР (300.132 МГц, ДМСО-й₆) δ 2.50-2.56 (4Н, ш), 3.57 (2Н, к), 3.59-3.66 (4Н, ш), 7.05-7.21 (3Н, ш), 7.34-7.44 (1Н, ш), 7.58 (1Н, й), 8.25 (1Н, й) (сигнал на 2,5 частично скрыт под ДМСО);

ш/ζ 381 [М+Н]⁺.

Пример 97. Получение 6-[4-[(3-хлорфенил)метил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазина с 3-хлорбензальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 5. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки Аа1егк XВ^^йде Ргер С18 ОВЭ, 5 мкм кремнезем, диаметр 21 мм, длина 100 мм, элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,05% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-[(3хлорфенил)метил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

Ή ЯМР (300.132 МГц, ДМСО-й₆) δ 2.50-2.54 (4Н, ш), 3.56 (2Н, к), 3.59-3.66 (4Н, ш), 7.27-7.43 (4Н, ш), 7.58 (1Н, й), 8.25 (1Н, й) (сигнал на 2,5 частично скрыт под ДМСО);

ш/ζ 397 [М+Н]⁺.

Пример 98. Получение 6-[4-[(4,5-диметилфуран-2-ил)метил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)- [1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3

- 63 017144

Ь]пиридазина с 4,5-диметилфуран-2-карбальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 6. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1егк ХВпаде Ргер С18 ОБО (5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-[(4,5диметилфуран-2-ил)метил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

¹Н ЯМР (700.03 МГц, ДМСО-а₆) δ 1.88 (3Н, к), 2.15 (3Н, к), 3.45 (2Н, к), 3.60 (4Н, ΐ), 6.07 (1Н, к), 7.58 (1Н, а), 8.24 (1Н, а) (некоторые пики скрыты под растворителем);

т/ζ 381 [М+Н]⁺.

Пример 99. Получение 6-[4-(циклогексилметил)пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазина с циклогексанкарбальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 6. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1егк ХВпаде Ргер С18 ОВЭ (5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4(циклогексилметил)пиперазин-1-ил]-3 -(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

¹Н ЯМР (700.03 МГц, ДМСО-а₆) δ 0.84-0.89 (2Н, т), 1.15-1.18 (1Н, т), 1.20-1.26 (2Н, т), 1.51-1.54 (1Н, т), 1.63-1.69 (3Н, т), 1.76 (2Н, а), 2.14 (2Н, а), 2,46 (4Н, ΐ), 3.60 (4Н, ΐ), 7.59 (1Н, а), 8.24 (1Н, а);

т/ζ 369 [М+Н]⁺.

Пример 100. Получение 6-[4-[(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)мстил]пиперазин-1-ил]-3(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазина с 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-карбальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 7. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки РНепотепех Ьипа С18 100А, 10 мкм кремнезем, диаметр 21 мм, длина 150 мм, элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4[(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)метил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазина.

¹Н ЯМР (300.132 МГц, ДМСО-а₆) δ 2.50-2.55 (4Н, т), 3.56 (2Н, к), 3.58-3.65 (4Н, т), 7.14-7.20 (1Н, т), 7.33-7.40 (2Н, т), 7.58 (1Н, а), 8.25 (1Н, а) (сигнал на 2,5 скрыт под ДМСО);

т/ζ 443 [М+Н]⁺.

Пример 101. Получение 6-[4-(1Н-индол-2-илметил)пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь] пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазина с 1Н-индол-2-карбальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 7. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1егк ХВпаде Ргер С18 ОВБ, 5 мкм кремнезем, диаметр 21 мм, длина 100 мм, элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,05% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-(1Н-индол-2илметил)пиперазин-1 -ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

¹Н ЯМР (500.133 МГц, ДМСО-а₆) δ 2.52-2.58 (4Н, т), 3.58-3.65 (4Н, т), 3.68 (2Н, к), 6.29 (1Н, к), 6.93 (1Н, ΐ), 7.02 (1Н, ΐ), 7.31 (1Н, а), 7.44 (1Н, а), 7.57 (1Н, а), 8.22 (1Н, а), 11.00 (1Н, к);

т/ζ 402 [М+Н]⁺.

Пример 102. Получение 6-[4-(1,3-бензодиоксол-4-илметил)пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)- [1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазина с 1,3-бензодиоксол-4-карбальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 7. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1егк ХВпаде Ргер С18 ОВБ, 5 мкм кремнезем, диаметр 21 мм, длина 100 мм, элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,05% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-(1,3бензодиоксол-4-илметил)пиперазин-1 -ил]-3 -(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

¹Н ЯМР (500.133 МГц, ДМСО-а₆) δ 2.49-2.54 (4Н, т), 3.51 (2Н, к), 3.57-3.61 (4Н, т), 5.98 (2Н, к), 6.79-6.86 (3Н, т), 7.56 (1Н, а), 8.22 (1Н, а) (сигнал на 2,5 частично скрыт под ДМСО);

т/ζ 407 [М+Н]⁺.

Пример 103. Получение 5-[[4-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперазин-1ил] метил] хиноксалина.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазина с хиноксалин-5-карбальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 7. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1егк ХВпаде Ргер С18 ОВБ, 5 мкм кремнезем, диаметр 21 мм, длина 100 мм, элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,05% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 5-[[4-[3(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперазин-1-ил]метил]хиноксалина.

- 64 017144

Ή ЯМР (500.133 МГц, ДМСО-б₆) δ 2.60-2.66 (4Н, т), 3.60-3.66 (4Н, т), 4.24 (2Н, к), 7.57 (1Н, б), 7.85-7.90 (1Н, т), 7.95 (1Н, б), 8.03 (1Н, к), 8.23 (1Н, б), 8.96 (2Н, к);

т/ζ 415 [М+Н]⁺.

Пример 104. Получение 6-[4-(1Н-пиррол-3-илметил)пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)- [1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазина с 1Н-пиррол-3-карбальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 7. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1егк ХВпбде Ргер С18 ОВЭ, 5 мкм кремнезем, диаметр 21 мм, длина 100 мм, элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,05% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-(1Н-пиррол-3илметил)пиперазин-1 -ил]-3-(трифторметил)-[ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь] пиридазина.

Ή ЯМР (500.133 МГц, ДМСО-б₆) δ 2.43-2.48 (4Н, т), 3.36 (2Н, к), 3.54-3.60 (4Н, т), 5.96 (1Н, к), 6.63 (1Н, к), 6.65-6.68 (1Н, т), 7.56 (1Н, б), 8.21 (1Н, б), 10.57 (1Н, к);

т/ζ 352 [М+Н]⁺.

Пример 105. Получение 6-[4-[[3-(4-метилфенокси)фенил]метил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)- [1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазина с 3-(4-метилфенокси)бензальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 7. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1егк ХВпбде Ргер С18 ОВЭ, 5 мкм кремнезем, диаметр 30 мм, длина 100 мм, элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-[[3-(4метилфенокси)фенил]метил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

¹Н ЯМР (499.8 МГц, ДМСО-б6) δ 2.30 (3Н, к), 2.49-2.52 (4Н, т), 3.53 (2Н, к), 3.60 (4Н, ΐ), 6.86-6.88 (1Н, т), 6.92-6.94 (2Н, т), 6.96 (1Н, к), 7.08 (1Н, б), 7.21 (2Н, б), 7.34 (1Н, ΐ), 7.58 (1Н, б), 8.25 (1Н, б) (сигнал на 2,5 частично скрыт под ДМСО);

т/ζ 469 [М+Н]⁺.

Пример 106. Получение А№диметил-4-[[4-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6ил]пиперазин-1-ил]метил]анилина.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазина с 4-диметиламинобензальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 7. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1егк ХВпбде Ргер С18 ОВЭ, 5 мкм кремнезем, диаметр 30 мм, длина 100 мм, элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением А№диметил-4-[[4[3 -(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперазин-1 -ил] метил] анилина.

Ή ЯМР (499.8 МГц, ДМСО-б₆) δ 2.45-2.49 (4Н, ΐ), 2.88 (6Н, к), 3.31 (2Н, к), 3.60 (4Н, ΐ), 6.70 (2Н, б), 7.13 (2Н, б), 7.58 (1Н, б), 8.24 (1Н, б) (сигнал бензила скрыт под водой);

т/ζ 406 [М+Н]⁺.

Пример 107. Получение №[4-[[4-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперазин-1-ил]метил]фенил]ацетамида.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазина с №(4-формилфенил)ацетамидом проводили согласно общему способу синтеза 7. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1егк ХВпбде Ргер С18 ОВЭ, 5 мкм кремнезем, диаметр 30 мм, длина 100 мм, элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением Ν-[4-[[4-[3(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперазин-1-ил]метил]фенил]ацетамида.

'Н ЯМР (499.8 МГц, ДМСО-б₆) δ 2.04 (3Н, к), 2.50 (4Н, ΐ), 3.48 (2Н, к), 3.61 (4Н, ΐ), 7.24 (2Н, б), 7.54 (2Н, б), 7.58 (1Н, б), 8.25 (1Н, б), 9.90 (1Н, к) (сигнал на 2,5 частично скрыт под ДМСО);

т/ζ 420 [М+Н]⁺.

Пример 108. Получение 6-[4-[(4-этоксифенил)метил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)- [1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазина с 4-этоксибензальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 7. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1егк ХВпбде Ргер С18 ОВЭ, 5 мкм кремнезем, диаметр 30 мм, длина 100 мм, элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-[(4-этоксифенил)метил]пиперазин-1 -ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Ή ЯМР (499.8 МГц, ДМСО-б₆) δ 1.33 (3Н, ΐ), 2.48 (4Н, ΐ), 3.47 (2Н, к), 3.60 (4Н, ΐ), 4.02 (2Н, ф, 6.89 (2Н, б), 7.23 (2Н, б), 7.58 (1Н, б), 8.24 (1Н, б);

т/ζ 407 [М+Н]⁺.

Пример 109. Получение 6-[4-[(4-бутоксифенил)метил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

- 65 017144

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазина с 4-бутоксибензальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 7. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Ха1ег8 ХВпбде Ргер С18 ОБО, 5 мкм кремнезем, диаметр 30 мм, длина 100 мм, элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-[(4-бутоксифенил)метил]пиперазин-1 -ил]-3-(трифторметил)-[ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь] пиридазина.

'Н ЯМР (499.8 МГц, ДМСО-б₆) δ 0.94 (3Н, ΐ), 1.41-1.48 (2Н, т), 1.67-1.73 (2Н, т), 2.48 (4Н, ΐ), 3.47 (2Н, 8), 3.60 (4Н, ΐ), 3.96 (2Н, ΐ), 6.89 (2Н, б), 7.22 (2Н, б), 7.58 (1Н, б), 8.24 (1Н, б);

т/ζ 435 [М+Н]⁺.

Пример 110. Получение 6-[4-[(3-нитрофенил)метил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)- [1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазина с 3-нитробензальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 7. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Ха1ег8 ХВпбде Ргер С18 ОВЭ, 5 мкм кремнезем, диаметр 30 мм, длина 100 мм, элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-[(3-нитрофенил)метил]пиперазин-1 -ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

'Н ЯМР (499.8 МГц, ДМСО-б₆) δ 2.57 (4Н, ΐ), 3.62 (4Н, ΐ), 3.71 (2Н, 8), 7.57 (1Н, б), 7.64 (1Н, ΐ), 7.80 (1Н, б), 8.12-8.15 (1Н, т), 8.21 (1Н, 8), 8.24 (1Н, б);

т/ζ 408 [М+Н]⁺.

Пример 111. Получение 6-[4-[(4-нитрофенил)метил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазина с 4-нитробензальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 7. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Ха1ег8 ХВпбде Ргер С18 ОВЭ, 5 мкм кремнезем, диаметр 30 мм, длина 100 мм, элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-[(4-нитрофенил)метил]пиперазин-1 -ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

'|| ЯМР (499.8 МГц, ДМСО-б₆) δ 2.56 (4Н, ΐ), 3.64 (4Н, ΐ), 3.71 (2Н, 8), 7.60 (1Н, б), 7.65 (2Н, б), 8.23 (2Н, б), 8.26 (1Н, б);

т/ζ 408 [М+Н]⁺.

Пример 112. Получение Х№диметил-3-[4-[[4-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин6-ил]пиперазин-1-ил]метил]фенокси]пропан-1-амина.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазина с 4-(3-диметиламинопропокси)бензальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 7. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Ха1ег8 ХВпбде Ргер С18 ОВЭ, 5 мкм кремнезем, диаметр 30 мм, длина 100 мм, элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением Ν,Νдиметил-3-[4-[[4-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперазин-1-ил]метил]фенокси]пропан-1-амина.

'|| ЯМР (499.8 МГц, ДМСО-б₆) δ 1.81-1.87 (2Н, т), 2.15 (6Н, 8), 2.36 (2Н, ΐ), 2.49 (4Н, ΐ), 3.47 (2Н, 8), 3.60 (4Н, ΐ), 3.98 (2Н, ΐ), 6.89 (2Н, б), 7.23 (2Н, б), 7.58 (1Н, б), 8.25 (1Н, б) (сигнал на 2,49 частично скрыт под ДМСО);

т/ζ 464 [М+Н]⁺.

Пример 113. Получение 6-[4-[(4-пирролидин-1-илфенил)метил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)- [1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазина с 4-пирролидин-1-илбензальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 7. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки РИе^те^х Ьииа С18 100 А, 10 мкм кремнезем, диаметр 21 мм, длина 150 мм элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-[(4пирролидин-1-илфенил)метил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

'|| ЯМР (300.13 МГц, ДМСО-б₆) δ 1.92-1.97 (4Н, т), 2.46 (4Н, ΐ), 3.21 (4Н, ΐ), 3.40 (2Н, 8), 3.59 (4Н, ΐ), 6.50 (2Н, б), 7.10 (2Н, б), 7.57 (1Н, б), 8.23 (1Н, б);

т/ζ 432 [М+Н]⁺.

Пример 114. Получение 6-[4-[[4-[(2-метилпропан-2-ил)окси]фенил]метил]пиперазин-1-ил]-3(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазина с 4-[(2-метилпропан-2-ил)окси]бензальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 7. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Ха1ег8 ХВпбде Ргер С18 ОВЭ, 5 мкм кремнезем, диаметр 30 мм, длина 100 мм, элюируя смесями с уменьшающейся полярностью

- 66 017144 воды (содержащей 0,1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-[[4[(2-метилпропан-2-ил)окси]фенил]метил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазина.

Ή ЯМР (499.8 МГц, ДМСО-й₆) δ 1.30 (9Н, к), 2.48-2.52 (4Н, т), 3.50 (2Н, к), 3.61 (4Н, 1), 6.94 (2Н, й),

7.24 (2Н, й), 7.58 (1Н, й), 8.25 (1Н, й) (сигнал на 2,50 частично скрыт под ДМСО);

т/ζ 435 [М+Н]⁺.

Пример 115. Получение 6-[4-[(4-пропан-2-илоксифенил)метил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)- [1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазина с 4-пропан-2-илоксибензальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 7. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки Аа1егк XВ^^йде Ргер С18 ОВЭ, 5 мкм кремнезем, диаметр 30 мм, длина 100 мм, элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-[(4-пропан2-илоксифенил)метил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

Ή ЯМР (499.8 МГц, ДМСО-й₆) δ 1.27 (6Н, й), 2.49 (4Н, 1), 3.46 (2Н, к), 3.61 (4Н, 1), 4.56-4.61 (1Н, т), 6.88 (2Н, й), 7.22 (2Н, й), 7.58 (1Н, й), 8.25 (1Н, й) (сигнал на 2,49 частично скрыт под ДМСО);

т/ζ 421 [М+Н]⁺.

Пример 116. Получение 3-(трифторметил)-6-[4-[[3-(трифторметилсульфанил)фенил]метил]пиперазин-1-ил]-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазина с 3-(трифторметилсульфанил)бензальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 7. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки Аа1егк XВ^^йде Ргер С18 ОВЭ, 5 мкм кремнезем, диаметр 30 мм, длина 100 мм, элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 3(трифторметил)-6-[4-[[3-(трифторметилсульфанил)фенил]метил]пиперазин-1-ил]-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазина.

Ή ЯМР (499.8 МГц, ДМСО-й₆) δ 2.52 - 2.55 (4Н, т), 3.63 (6Н, й), 7.54 (1Н, 1), 7.59 (2Н, й), 7.64 (1Н, й), 7.70 (1Н, к), 8.26 (1Н, й) (сигнал на 2,54 частично скрыт под ДМСО);

т/ζ 463 [М+Н]⁺.

Пример 117. Получение 6-[4-[(4-пиридин-3-илфенил)метил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)- [1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазина с 4-пиридин-3-илбензальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 7. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки Аа1егк XВ^^йде Ргер С18 ОВЭ, 5 мкм кремнезем, диаметр 30 мм, длина 100 мм, элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-[(4-пиридин-3илфенил)метил]пиперазин-1-ил]-3 -(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Ή ЯМР (499.8 МГц, ДМСО-й₆) δ 2.56 (4Н, 1), 3.62 (2Н, к), 3.64 (4Н, 1), 7.48-7.51 (3Н, т), 7.59 (1Н, й), 7.72 (2Н, й), 8.07-8.10 (1Н, т), 8.26 (1Н, й), 8.57-8.58 (1Н, т), 8.91 (1Н, й);

т/ζ 440 [М+Н]⁺.

Пример 118. Получение 6-[4-[(3-бромфенил)метил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазина с 3-бромбензальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 7. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки Аа1егк XВ^^йде Ргер С18 ОВЭ, 5 мкм кремнезем, диаметр 30 мм, длина 100 мм, элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-[(3-бромфенил)метил]пиперазин-1 -ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Ή ЯМР (499.8 МГц, ДМСО-й₆) δ 2.50-2.54 (4Н, т), 3.56 (2Н, к), 3.63 (4Н, 1), 7.32 (1Н, 1), 7.35-7.37 (1Н, т), 7.47-7.49 (1Н, т), 7.55 (1Н, к), 7.59 (1Н, й), 8.25 (1Н, й) (сигнал на 2,52 частично скрыт под ДМСО);

т/ζ 441 не соотнесен (Вг).

Пример 119. Получение 6-[4-[[3-(4-хлорфенокси)фенил]метил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)- [1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазина с 3-(4-хлорфенокси)бензальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 7. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки Аа1егк XВ^^йде Ргер С18 ОВЭ, 5 мкм кремнезем, диаметр 30 мм, длина 100 мм, элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0.1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-[[3-(4хлорфенокси)фенил]метил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

Ή ЯМР (499.8 МГц, ДМСО-й₆) δ 2.51-2.53 (4Н, т), 3.56 (2Н, к), 3.61 (4Н, 1), 6.94-6.96 (1Н, т), 7.03

- 67 017144

7.06 (3Н, т), 7.15 (1Н, б), 7.38 (1Н, б), 7.43-7.46 (2Н, т), 7.59 (1Н, б), 8.25 (1Н, б) (сигнал на 2,52 частично скрыт под ДМСО);

т/ζ 489 [М+Н]⁺.

Пример 120. Получение 6-[4-[[3-(4-метоксифенокеи)фенил]метил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазина с 3-(4-метоксифенокси)бензальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 7. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки Аа1егк XВ^^бде Ргер С18 ОБО, 5 мкм кремнезем, диаметр 30 мм, длина 100 мм, элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-[[3-(4метоксифенокси)фенил]метил]пиперазин-1 -ил]-3 -(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Ή ЯМР (499.8 МГц, Д\1СО-с1.) δ 2.49-2.51 (4Н, т), 3.52 (2Н, к), 3.60 (4Н, ΐ), 3.76 (3Н, к), 6.81-6.83 (1Н, т), 6.93 (1Н, к), 6.96-6.98 (2Н, т), 7.01-7.02 (2Н, т), 7.05 (1Н, б), 7.31 (1Н, ΐ), 7.58 (1Н, б), 8.25 (1Н, б) (сигнал на 2,50 частично скрыт под ДМСО);

т/ζ 485 [М+Н]⁺.

Пример 121. Получение метил 4-[[4-[3-(трифторметил-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперазин-1-ил]метил]бензоата.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазина с метил 4-формилбензоатом проводили согласно общему способу синтеза 7. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки Аа1егк XВ^^бде Ргер С18 ОВЭ. 5 мкм кремнезем, диаметр 30 мм, длина 100 мм, элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением метил 4-[[4-[3(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперазин-1-ил]метил]бензоата.

Ή ЯМР (499.8 МГц, ДМСО-б₆) δ 2.53 (4Н, ΐ), 3.62-3.64 (6Н, т), 3.86 (3Н, к), 7.51 (2Н, б), 7.59 (1Н, б), 7.95 (2Н, б), 8.25 (1Н, б) (сигнал на 2,53 частично скрыт под ДМСО);

т/ζ 421 [М+Н]⁺.

Пример 122. Получение 6-[4-[(4-трет-бутилфенил)метил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)- [1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазина с 4-трет-бутилбензальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 7. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки Аа1егк XВ^^бде Ргер С18 ОВЭ. 5 мкм кремнезем, диаметр 30 мм, длина 100 мм, элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-[(4-третбутилфенил)метил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

Ή ЯМР (499.8 МГц, ДМСО-б₆) δ 1.29 (9Н, к), 2.49-2.51 (4Н, т), 3.51 (2Н, к), 3.61 (4Н, ΐ), 7.26 (2Н, б),

7.37 (2Н, б), 7.58 (1Н, б), 8.25 (1Н, б) (сигнал на 2,50 частично скрыт под ДМСО);

т/ζ 419 [М+Н]⁺.

Пример 123. Получение 6-[4-[[4-(2-метилпропил)фенил]метил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)- [1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1 -ил)-3 -(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина с 4-(2-метилпропил)бензальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 7. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки Аа1егк XВ^^бде Ргер С18 ОВЭ. 5 мкм кремнезем, диаметр 30 мм, длина 100 мм, элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-[[4-(2метилпропил)фенил]метил]пиперазин-1 -ил]-3 -(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

Ή ЯМР (499.8 МГц, ДМСО-б₆) δ 0.87 (6Н, б), 1.81-1.86 (1Н, т), 2.44 (2Н, б), 2.48-2.51 (4Н, т), 3.51 (2Н, к), 3.61 (4Н, ΐ), 7.13 (2Н, б), 7.24 (2Н, б), 7.58 (1Н, б), 8.25 (1Н, б) (сигнал на 2,49 частично скрыт под ДМСО);

т/ζ 419 [М+Н]⁺.

Пример 124. Получение 6-[4-[[6-(4-метилфенил)сульфанилпиридин-3-ил]метил]пиперазин-1-ил]-3(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазина с 6-(4-метилфенил)сульфанилпиридин-3-карбальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 7. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки Аа1егк XВ^^бде Ргер С18 ОВЭ. 5 мкм кремнезем, диаметр 30 мм, длина 100 мм, элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-[[6-(4-метилфенил)сульфанилпиридин-3-ил]метил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)- [1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Ή ЯМР (499.8 МГц, ДМСО-б₆) δ 2.38 (3Н, к), 2.48-2.51 (4Н, т), 3.51 (2Н, к), 3.60 (4Н, ΐ), 6.89 (1Н, б),

7.32 (2Н, б), 7.48 (2Н, б), 7.59 (2Н, б), 8.25 (1Н, б), 8.34-8.34 (1Н, т) (сигнал на 2,50 частично скрыт под ДМСО);

- 68 017144 т/ζ 486 [М+Н]⁺.

Пример 125. Получение 6-[4-[[3-(4-фторфенил)фенил]метил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)- [1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазина с 3-(4-фторфенил)бензальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 7. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1ег8 ЬВ1Аде Ргер С18 ОВЭ, 5 мкм кремнезем, диаметр 30 мм, длина 100 мм, элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-[[3-(4фторфенил)фенил]метил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

'|| ЯМР (499.8 МГц, ДМСОД₆) δ 2.56 (4Н, ΐ), 3.63-3.64 (6Н, т), 7.28-7.32 (2Н, т), 7.35 (1Н, ά), 7.45 (1Н, ΐ), 7.57 (3Н, ά), 7.70-7.73 (2Н, т), 8.25 (1Н, ά);

т/ζ 457 [М+Н]⁺.

Пример 126. Получение 6-[4-[[4-(4-фторфенокси)фенил]метил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)- [1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазина с 4-(4-фторфенокси)бензальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 7. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1ег8 ЬВ1Аде Ргер С18 ОВЭ, 5 мкм кремнезем, диаметр 30 мм, длина 100 мм, элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-[[4-(4фторфенокси)фенил]метил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

'|| ЯМР (499.8 МГц, ДМСО-άβ) δ 2.51-2.53 (4Н, т), 3.52 (2Н, 8), 3.62 (4Н, ΐ), 6.97 (2Н, ά), 7.05-7.09 (2Н, т), 7.21-7.26 (2Н, т), 7.34 (2Н, ά), 7.59 (1Н, ά), 8.26 (1Н, ά) (сигнал на 2,51 частично скрыт под ДМСО);

т/ζ 473 [М+Н]⁺.

Пример 127. Получение 6-[4-[(4-бромфенил)метил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)- [1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазина с 4-бромбензальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 7. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1ег8 ЬВ1Аде Ргер С18 ОВЭ, 5 мкм кремнезем, диаметр 30 мм, длина 100 мм, элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-[(4-бромфенил)метил]пиперазин-1 -ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

'Н ЯМР (499.8 МГц, ДМСОД₆) δ 2.49-2.52 (4Н, т), 3.53 (2Н, 8), 3.62 (4Н, ΐ), 7.31 (2Н, ά), 7.54 (2Н, ά), 7.58 (1Н, ά), 8.25 (1Н, ά) (сигнал на 2,50 частично скрыт под ДМСО);

т/ζ 443 не соотнесен (Вг).

Пример 128. Получение Н№диэтил-4-[[4-[3-(трифторметил-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6ил]пиперазин-1-ил]метил]анилина.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазина с 4-диэтиламинобензальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 7. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1ег8 ЬВ^де Ргер С18 ОВО, 5 мкм кремнезем, диаметр 30 мм, длина 100 мм, элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением №№диэтил-4-||4[3 -(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперазин-1 -ил] метил] анилина.

'Н ЯМР (499.8 МГц, ДМСО-ά^ δ 1.09 (6Н, ΐ), 2.47 (4Н, ΐ), 3 39 (2Н, 8), 3.60 (4Н, ΐ), 6.62 (2Н, ά), 7.09 (2Н, ά), 7.58 (1Н, ά), 8.24 (1Н, ά) (сигналы аминометилена скрыты под водой);

т/ζ 434 [М+Н]⁺.

Пример 129. Получение 6-[4-[(4-метилсульфанилфенил)метил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)- [1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазина с 4-метилсульфанилбензальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 7. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1ег8 КВ1Аде Ргер С18 ОВО, 5 мкм кремнезем, диаметр 30 мм, длина 100 мм, элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-[(4метилсульфанилфенил)метил]пиперазин-1-ил]-3 -(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

'|| ЯМР (499.8 МГц, ДМСО-άβ) δ 2.48 (3Н, 8), 2.49-2.51 (4Н, т), 3.51 (2Н, 8), 3.61 (4Н, ΐ), 7.25 (2Н, ά),

7.29 (2Н, ά), 7.58 (1Н, ά), 8.25 (1Н, ά) (сигнал на 2,50 частично скрыт под ДМСО);

т/ζ 409 [М+Н]⁺.

Пример 130. Получение 6-[4-[(4-пропан-2-илфенил)метил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)- [1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазина с 4-пропан-2-илбензальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 7. Сырой

- 69 017144 продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1ег8 ХБпбде Ргер С18 ΟΒΌ, 5 мкм кремнезем, диаметр 30 мм, длина 100 мм, элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-[(4-пропан-2илфенил)метил]пиперазин-1-ил]-3 -(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Ή ЯМР (499.8 МГц, ДМСО-б₆) δ 1.21 (6Н, б), 2.48-2.51 (4Н, т), 2.86-2.91 (1Н, т), 3.50 (2Н, 8), 3.61 (4Н, ΐ), 7.21 (2Н, б), 7.25 (2Н, б), 7.58 (1Н, б), 8.25 (1Н, б) (сигнал на 2.49 частично скрыт под ДМСО);

т/ζ 405 [М+Н]⁺.

Пример 131. Получение 6-[4-[[4-(трифторметокси)фенил]метил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)- [1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазина с 4-(трифторметокси)бензальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 7. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1ег8 ХБпбде Ргер С18 ΟΒΌ, 5 мкм кремнезем, диаметр 30 мм, длина 100 мм, элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-[[4(трифторметокси)фенил]метил]пиперазин-1-ил]-3 -(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Ή ЯМР (499.8 МГц, ДМСО-б₆) δ 2.51-2.54 (4Н, т), 3.58 (2Н, 8), 3.62 (4Н, ΐ), 7.34 (2Н, б), 7.48 (2Н, б), 7.59 (1Н, б), 8.26 (1Н, б) (сигнал на 2,52 частично скрыт под ДМСО);

т/ζ 447 [М+Н]⁺.

Пример 132. Получение 6-[4-[[4-(4-хлорфенокси)фенил]метил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)- [1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазина с 4-(4-хлорфенокси)бензальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 7. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1ег8 ХБпбде Ргер С18 ΟΒΌ, 5 мкм кремнезем, диаметр 30 мм, длина 100 мм, элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-[[4-(4хлорфенокси)фенил]метил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

Ή ЯМР (499.8 МГц, ДМСО-б₆) δ 2.51-2.54 (4Н, т), 3.54 (2Н, 8), 3.62 (4Н, ΐ), 7.01-7.04 (4Н, т), 7.36-

7.38 (2Н, т), 7.42-7.45 (2Н, т), 7.59 (1Н, б), 8.26 (1Н, б) (сигнал на 2.52 частично скрыт под ДМСО);

т/ζ 489 [М+Н]⁺.

Пример 133. Получение 6-[4-[(4-этинилфенил)метил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь] пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазина с 4-этинилбензальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 7. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1ег8 ХБпбде Ргер С18 ΟΒΌ, 5 мкм кремнезем, диаметр 30 мм, длина 100 мм, элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-[(4-этинилфенил)метил]пиперазин-1 -ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

¹Н ЯМР (499.8 МГц, ДМСО-б6) δ 2.50-2.53 (4Н, т), 3.57 (2Н, 8), 3.62 (4Н, ΐ), 7.36 (2Н, б), 7.46 (2Н, б), 7.59 (1Н, б), 8.25 (1Н, б) (сигнал на 2,52 скрыт под ДМСО);

т/ζ 387 [М+Н]⁺.

Пример 134. Получение 6-[4-[(4-пиридин-2-илфенил)метил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)- [1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазина с 4-пиридин-2-илбензальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 7. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1ег8 ХБпбде Ргер С18 ΟΒΌ, 5 мкм кремнезем, диаметр 30 мм, длина 100 мм, элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-[(4-пиридин-2илфенил)метил]пиперазин-1-ил]-3 -(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Ή ЯМР (499.8 МГц, ДМСО-б₆) δ 2.56 (4Н, ΐ), 3.62 (2Н, 8), 3.64 (4Н, ΐ), 7.34-7.37 (1Н, т), 7.47 (2Н, б), 7.60 (1Н, б), 7.87-7.91 (1Н, т), 7.96 (1Н, б), 8.07 (2Н, б), 8.25 (1Н, б), 8.67-8.68 (1Н, т);

т/ζ 440 [М+Н]⁺.

Пример 135. Получение 6-[4-[(4-этилеульфонилфенил)метил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)- [1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазина с 4-этилсульфонилбензальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 7. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1ег8 ХБпбде Ргер С18 ΟΒΌ, 5 мкм кремнезем, диаметр 30 мм, длина 100 мм, элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-[(4этилсульфонилфенил)метил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

Ή ЯМР (499.8 МГц, ДМСО-б₆) δ 1.12 (3Н, ΐ), 2.55 (4Н, ΐ), 3.24-3.29 (2Н, т), 3.64 (4Н, ΐ), 3.68 (2Н, 8), 7.59 (1Н, б), 7.64 (2Н, б), 7.87 (2Н, б), 8.26 (1Н, б) (сигнал на 3,27 частично скрыт под водой);

- 70 017144 т/ζ 455 [М+Н]⁺.

Пример 136. Получение 6-[4-[(3-проп-2-еноксифенил)метил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)- [1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазина с 3-проп-2-еноксибензальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 7. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки ^аΐе^δ ХВ1^де Ргер С18 ОВИ, 5 мкм кремнезем, диаметр 30 мм, длина 100 мм, элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-[(3-проп-2еноксифенил)метил] пиперазин-1-ил]-3 -(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь] пиридазина.

'|| ЯМР (499.8 МГц, ДМСОД₆) δ 2.50-2.53 (4Н, т), 3.52 (2Н, δ), 3.62 (4Н, ΐ), 4.56-4.58 (2Н, т), 5.255.28 (1Н, т), 5.38-5.43 (1Н, т), 6.02-6.09 (1Н, т), 6.85-6.87 (1Н, т), 6.92 (2Н, ά), 7.25 (1Н, ΐ), 7.59 (1Н, ά),

8.25 (1Н, ά) (сигнал на 2,51 скрыт под ДМСО);

т/ζ 419 [М+Н]⁺.

Пример 137. Получение 6-[4-[(6-хлорпиридин-3-ил)метил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил- [1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазина с 6-хлорпиридин-3-карбальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 7. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки ^аΐе^δ ХВ1^де Ргер С18 ОВИ, 5 мкм кремнезем, диаметр 30 мм, длина 100 мм, элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0.1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-[(6хлорпиридин-3 -ил)метил]пиперазин-1 -ил]-3 -(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

'|| ЯМР (499.8 МГц, ДМСОД₆) δ 2.52-2.55 (4Н, т), 3.60 (2Н, δ), 3.62 (4Н, ΐ), 7.51 (1Н, ά), 7.59 (1Н, ά), 7.82-7.84 (1Н, т), 8.25 (1Н, ά), 8.37 (1Н, ά) (сигнал на 2,53 частично скрыт под ДМСО);

ш/ζ 398 [М+Н]⁺.

Пример 138. Получение №[3-[[4-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперазин-1-ил]метил]фенил]ацетамида.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазина с №(3-формилфенил)ацетамидом проводили согласно общему способу синтеза 7. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки ^аΐе^δ ХВ1^де Ргер С18 ОВИ, 5 мкм кремнезем, диаметр 30 мм, длина 100 мм, элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0.1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением №[3-[[4-[3(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперазин-1-ил]метил]фенил]ацетамида.

'Н ЯМР (499.8 МГц, ДМСОД₆) δ 2.04 (3Н, δ), 2.50-2.53 (4Н, т), 3.51 (2Н, δ), 3.62 (4Н, ΐ), 7.00 (1Н, ά),

7.25 (1Н, ΐ), 7.51 (1Н, ά), 7.56-7.61 (2Н, т), 8.25 (1Н, ά), 9.90 (1Н, δ) (сигнал на 2,51 скрыт под ДМСО);

т/ζ 420 [М+Н]⁺.

Пример 139. Получение 6-[4-[(4-проп-2-енокеифенил)метил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)- [1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазина с 4-проп-2-еноксибензальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 7. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки ^аΐе^δ ХВ1^де Ргер С18 ОВИ, 5 мкм кремнезем, диаметр 30 мм, длина 100 мм, элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-[(4-проп-2еноксифенил)метил] пиперазин-1-ил]-3 -(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь] пиридазина.

'Н ЯМР (499.8 МГц, ДМСОД₆) δ 2.49 (4Н, ΐ), 3.47 (2Н, δ), 3.61 (4Н, ΐ), 4.55-4.57 (2Н, т), 5.25-5.28 (1Н, т), 5.38-5.42 (1Н, т), 6.02-6.09 (1Н, т), 6.92 (2Н, ά), 7.24 (2Н, ά), 7.58 (1Н, ά), 8.25 (1Н, ά);

т/ζ 419 [М+Н]⁺.

Пример 140. Получение У№диметил-2-[4-[[4-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин6-ил]пиперазин-1-ил]метил]фенокси]этанамина.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазина с 4-(2-диметиламиноэтокси)бензальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 7. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки ^аΐе^δ ХВ1^де Ргер С18 ОВИ, 5 мкм кремнезем, диаметр 30 мм, длина 100 мм, элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0.1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением ^№диметил-2[4-[[4-[3 -(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперазин-1 ил] метил] фенокси] этанамина.

'|| ЯМР (499.8 МГц, ДМСОД₆) δ 2.22 (6Н, δ), 2.47-2.51 (4Н, т), 2.62 (2Н, ΐ), 3.47 (2Н, δ), 3.61 (4Н, ΐ), 4.04 (2Н, ΐ), 6.91 (2Н, ά), 7.23 (2Н, ά), 7.58 (1Н, ά), 8.25 (1Н, ά);

т/ζ 450 [М+Н]⁺.

Пример 141. Получение У№диметил-4-[[4-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6ил]пиперазин-1-ил]метил]бензамида.

- 71 017144

Ь]пиридазина с 4-формил-Ы,М-диметилбензамидом проводили согласно общему способу синтеза 7. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1ег8 XΒ^^άде Ргер С18 ΟΒΌ, 5 мкм кремнезем, диаметр 30 мм, длина 100 мм, элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением Ы,М-диметил-4[[4-[3 -(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперазин-1-ил]метил] бензамида.

'Н ЯМР (499.8 МГц, ДМСО-й₆) δ 2.52-2.55 (4Н, т), 2.90-3.02 (6Н, т), 3.59 (2Н, 8), 3.63 (4Н, ΐ), 7.377.41 (4Н, т), 7.59 (1Н, ά), 8.25 (1Н, ά) (сигнал на 2,53 частично скрыт под ДМСО);

т/ζ 434 [М+Н]⁺.

Пример 142. Получение 6-[4-[(6-метоксипиридин-3-ил)метил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)- [1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазина с 6-метоксипиридин-3-карбальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 7. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1ег8 XΒ^^άде Ргер С18 ΟΒΌ, 5 мкм кремнезем, диаметр 30 мм, длина 100 мм, элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-[(6метоксипиридин-3-ил)метил]пиперазин-1-ил]-3 -(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

'|| ЯМР (499.8 МГц, ДМСО-й₆) δ 2.49-2.52 (4Н, т), 3.50 (2Н, 8), 3.61 (4Н, ΐ), 3.85 (3Н, 8), 6.81 (1Н, ά), 7.59 (1Н, ά), 7.66-7.68 (1Н, т), 8.09 (1Н, ά), 8.25 (1Н, ά) (сигнал на 2,50 частично скрыт под ДМСО);

т/ζ 394 [М+Н]⁺.

Пример 143. Получение 6-[4-[(6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)метил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазина с 6-морфолин-4-илпиридин-3-карбальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 7. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1ег8 XΒ^^άде Ргер С18 ΟΒΌ, 5 мкм кремнезем, диаметр 30 мм, длина 100 мм, элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-[(6морфолин-4-илпиридин-3-ил)метил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

'|| ЯМР (499.8 МГц, ДМСО-й₆) δ 2.47-2.51 (4Н, т), 3.41-3.45 (6Н, т), 3.60 (4Н, ΐ), 3.70 (4Н, ΐ), 6.83 (1Н, ά), 7.51-7.54 (1Н, т), 7.58 (1Н, ά), 8.05 (1Н, ά), 8.25 (1Н, ά) (сигнал на 2,49 частично скрыт под ДМСО. Некоторые сигналы искажены водой);

т/ζ 449 [М+Н]⁺.

Пример 144. Получение 6-[4-[(6-феноксипиридин-3-ил)метил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)- [1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1 -ил)-3 -(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина с 6-феноксипиридин-3-карбальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 7. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1ег8 XΒ^^άде Ргер С18 ΟΒΌ, 5 мкм кремнезем, диаметр 30 мм, длина 100 мм, элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-[(6феноксипиридин-3-ил)метил]пиперазин-1 -ил]-3 -(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

'|| ЯМР (499.8 МГц, ДМСО-ά.) δ 2.51-2.54 (4Н, т), 3.54 (2Н, 8), 3.62 (4Н, ΐ), 7.02 (1Н, ά), 7.12-7.14 (2Н, т), 7.20-7.23 (1Н, т), 7.41-7.44 (2Н, т), 7.59 (1Н, ά), 7.81-7.83 (1Н, т), 8.09 (1Н, ά), 8.25 (1Н, ά) (сигнал на 2,52 частично скрыт под ДМСО);

т/ζ 456 [М+Н]⁺.

Пример 145. Получение 6-[4-[(3-этинилфенил)метил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазина с 3-этинилбензальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 7. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1ег8 XΒ^^άде Ргер С18 ΟΒΌ, 5 мкм кремнезем, диаметр 30 мм, длина 100 мм, элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-[(3этинилфенил)метил] пиперазин-1-ил]-3 -(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь] пиридазина.

'|| ЯМР (499.8 МГц, ДМСО-ά.) δ 2.50-2.53 (4Н, т), 3.55 (2Н, 8), 3.62 (4Н, ΐ), 4.17 (1Н, 8), 7.37-7.41 (3Н, т), 7.45 (1Н, 8), 7.58 (1Н, ά), 8.25 (1Н, ά) (сигнал на 2,52 частично скрыт под ДМСО);

т/ζ 387 [М+Н]⁺.

Пример 146. Получение трет-бутил Ы-[4-[[4-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6ил] пиперазин-1 -ил] метил] фенил] карбамата.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазина с трет-бутил Ы-(4-формилфенил)карбаматом проводили согласно общему способу синтеза 7. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1ег8 XΒ^^άде Ргер С18 ΟΒΌ, 5 мкм кремнезем, диаметр 30 мм, длина 100 мм, элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды

- 72 017144 (содержащей 0,1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением трет-бутил Ν-[4[[4-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперазин-1-ил]метил]фенил] карбамата.

'|| ЯМР (499.8 МГц, ДМСО-б₆) δ 1.48 (9Н, к), 2.48 (4Н, ΐ), 3.46 (2Н, к), 3.61 (4Н, ΐ), 7.20 (2Н, б), 7.42 (2Н, б), 7.58 (1Н, б), 8.24 (1Н, б), 9.29 (1Н, к);

т/ζ 478 [М+Н]⁺.

Пример 147. Получение 6-[4-[(6-этоксипиридин-3-ил)метил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)- [1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазина с 6-этоксипиридин-3-карбальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 7. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1егк XВ^^бде Ргер С18 ОВЭ, 5 мкм кремнезем, диаметр 30 мм, длина 100 мм, элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-[(6этоксипиридин-3-ил)метил]пиперазин-1 -ил]-3 -(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

'|| ЯМР (499.8 МГц, ДМСО-б₆) δ 1.32 (3Н, ΐ), 2.48-2.51 (4Н, т), 3.49 (2Н, к), 3.61 (4Н, ΐ), 4.30 (2Н, μ), 6.78 (1Н, б), 7.59 (1Н, б), 7.64-7.67 (1Н, т), 8.06 (1Н, б), 8.25 (1Н, б) (сигнал на 2,49 частично скрыт под ДМСО);

т/ζ 408 [М+Н]⁺.

Пример 148. Получение 6-[4-[(6-пропан-2-илоксипиридин-3-ил)метил]пиперазин-1-ил]-3(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазина с 6-пропан-2-илоксипиридин-3-карбальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 7. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1егк АВибде Ргер С18 ОВЭ, 5 мкм кремнезем, диаметр 30 мм, длина 100 мм, элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-[(6пропан-2-илоксипиридин-3-ил)метил]пиперазин-1 -ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

'|| ЯМР (499.8 МГц, ДМСО-б.) δ 1.29 (6Н, б), 2.49-2.52 (4Н, т), 3.48 (2Н, к), 3.61 (4Н, ΐ), 5.21-5.26 (1Н, т), 6.72 (1Н, б), 7.59 (1Н, б), 7.62-7.65 (1Н, т), 8.06 (1Н, б), 8.25 (1Н, б) (сигнал на 2,50 частично скрыт под ДМСО);

т/ζ 422 [М+Н]⁺.

Пример 149. Получение [3-[[4-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперазин1-ил]метил]фенил]метанола.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3Ь] пиридазина с 3-(гидроксиметил)бензальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 7. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1егк XВ^^бде Ргер С18 ОВЭ, 5 мкм кремнезем, диаметр 30 мм, длина 100 мм, элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением [3-[[4-[3(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперазин-1-ил]метил]фенил]метанола.

'|| ЯМР (499.8 МГц, ДМСО-б₆) δ 2.50-2.53 (4Н, т), 3.54 (2Н, к), 3.62 (4Н, ΐ), 4.51 (2Н, б), 5.15 (1Н, ΐ), 7.21 (2Н, ΐ), 7.28-7.32 (2Н, т), 7.59 (1Н, б), 8.25 (1Н, б) (сигнал на 2,51 частично скрыт под ДМСО);

т/ζ 393 [М+Н]⁺.

Пример 150. Получение №[3-[[4-[3-(трифторметил-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперазин-1-ил]метил]фенил]метансульфонамида.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазина с №(3-формилфенил)метансульфонамидом проводили согласно общему способу синтеза 7. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1егк XВ^^бде Ргер С18 ОВЭ, 5 мкм кремнезем, диаметр 30 мм, длина 100 мм, элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением Ν-[3-[[4-[3(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперазин-1-ил]метил]фенил]метансульфонамида.

'|| ЯМР (499.8 МГц, ДМСО-б₆) δ 2.51-2.54 (4Н, т), 2.99 (3Н, к), 3.53 (2Н, к), 3.62 (4Н, ΐ), 7.08 (1Н, б), 7.13 (1Н, б), 7.22 (1Н, к), 7.31 (1Н, ΐ), 7.59 (1Н, б), 8.25 (1Н, б), 9.69 (1Н, к) (сигнал на 2,52 частично скрыт под ДМСО);

т/ζ 456 [М+Н]⁺.

Пример 151. Получение [3-[[4-[3-(трифторметил-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперазин-1ил]метил]фенил]метансульфоната.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь] пиридазина с (3-формилфенил)метансульфонатом проводили согласно общему способу синтеза 7. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1егк XВ^^бде Ргер С18 ОВЭ, 5 мкм кремнезем, диаметр 30 мм, длина 100 мм, элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением [3-[[4-[3(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперазин-1-ил]метил]фенил]метансульфоната.

- 73 017144

Ή ЯМР (499.8 МГц, ДМСО-йе) δ 2.52-2.56 (4Н, т), 3.36 (3Н, 8), 3.61-3.64 (6Н, т), 7.26-7.28 (1Н, т), 7.34 (1Н, 8), 7.37 (1Н, й), 7.47 (1Н, ΐ), 7.59 (1Н, й), 8.25 (1Н, й) (сигнал на 2,54 частично скрыт под ДМСО. Сигнал метила искажен водой);

т/ζ 457 [М+Н]⁺.

Пример 152. Получение [4-[[4-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперазин1-ил]метил]фенил]метансульфоната.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазина с (4-формилфенил)метансульфонатом проводили согласно общему способу синтеза 7. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1ег8 ХВпйде Ргер С18 ОВЭ, 5 мкм кремнезем, диаметр 30 мм, длина 100 мм, элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением [4-[[4-[3(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперазин-1-ил]метил]фенил]метансульфоната.

Ή ЯМР (499.8 МГц, ДМСО-й₆) δ 2.51-2.55 (4Н, т), 3.38 (3Н, 8), 3.58 (2Н, 8), 3.63 (4Н, ΐ), 7.32-7.34 (2Н, т), 7.46 (2Н, й), 7.59 (1Н, й), 8.26 (1Н, й) (сигнал на 2,53 частично скрыт под ДМСО);

т/ζ 457 [М+Н]⁺.

Пример 153. Получение 2-[4-[[4-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперазин-1-ил]метил]фенокси]ацетамида.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазина с 2-(4-формилфенокси)ацетамидом проводили согласно общему способу синтеза 7. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1ег8 ХВпйде Ргер С18 ОВЭ, 5 мкм кремнезем, диаметр 30 мм, длина 100 мм, элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 2-[4-[[4-[3(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперазин-1-ил]метил]фенокси]ацетамида.

Ή ЯМР (499.8 МГц, ДМСО-й₆) δ 2.48-2.51 (4Н, т), 3.48 (2Н, 8), 3.61 (4Н, ΐ), 4.42 (2Н, 8), 6.93 (2Н, й),

7.26 (2Н, й), 7.36 (1Н, 8), 7.49 (1Н, 8), 7.58 (1Н, й), 8.25 (1Н, й) (сигнал на 2,50 частично скрыт под ДМСО); /ζ 436 [М+Н]⁺.

Пример 154. Получение 2-[4-[[4-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6ил]пиперазин-1-ил]метил]фенокси]ацетонитрила.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазина с 2-(4-формилфенокси)ацетонитрилом проводили согласно общему способу синтеза 7. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1ег8 ХВпйде Ргер С18 ОВЭ, 5 мкм кремнезем, диаметр 30 мм, длина 100 мм, элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0.1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 2-[4-[[4-[3(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперазин-1-ил]метил]фенокси]ацетонитрила.

Ή ЯМР (499.8 МГц, ДМСО-й₆) δ 2.49-2.52 (4Н, т), 3.51 (2Н, 8), 3.61 (4Н, ΐ), 5.16 (2Н, 8), 7.05 (2Н, й),

7.33 (2Н, й), 7.58 (1Н, й), 8.25 (1Н, й) (сигнал на 2.51 частично скрыт под ДМСО);

т/ζ 418 [М+Н]⁺.

Пример 155. Получение 6-[4-[[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]метил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазина с 4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 7. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки РНепотепех Ьипа С18 100 А, 10 мкм кремнезем, диаметр 21 мм, длина 150 мм элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-[[4-(4метилпиперазин-1-ил)фенил]метил]пиперазин-1 -ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

Ή ЯМР (300.13 МГц, ДМСО-й₆) δ 2.23 (3Н, 8), 2.43-2.51 (8Н, т), 3.12 (4Н, ΐ), 3.43 (2Н, 8), 3.56-3.62 (4Н, т), 6.89 (2Н, й), 7.15 (2Н, й), 7.57 (1Н, й), 8.24 (1Н, й) (сигнал на 2,46 частично скрыт под ДМСО);

т/ζ 461 [М+Н]⁺.

Пример 156. Получение ^№диметил-3-[[4-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6ил]пиперазин-1-ил]метил]бензамида.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазина с 3-формил-Ы,№диметилбензамидом проводили согласно общему способу синтеза 7. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1ег8 ХВпйде Ргер С18 ОВЭ, 5 мкм кремнезем, диаметр 30 мм, длина 100 мм, элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением НХ-диметил-Л[[4-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперазин-1-ил]метил]бензамида.

Ή ЯМР (499.8 МГц, ДМСО-й₆) δ 2.51-2.55 (4Н, т), 2.90-3.01 (6Н, т), 3.59 (2Н, 8), 3.63 (4Н, ΐ), 7.297.32 (1Н, т), 7.36 (1Н, 8), 7.39-7.43 (2Н, т), 7.59 (1Н, й), 8.25 (1Н, й) (сигнал на 2,53 частично скрыт под ДМСО);

т/ζ 434 [М+Н]⁺.

Пример 157. Получение 6-[4-[(3-бутоксифенил)метил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)- 74 017144 [1.2.4] триазоло[4,3-Ь]пиридазииа.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазина с 3-бутоксибензальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 7. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1ег8 ХВпбде Ргер С18 ОВБ, 5 мкм кремнезем, диаметр 30 мм, длина 100 мм, элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-[(3бутоксифенил)метил]пиперазин-1-ил]-3 -(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь] пиридазина.

Ή ЯМР (499.8 МГц, ДМСО-б₆) δ 0.94 (3Н, ΐ), 1.41-1.49 (2Н, т), 1.67-1.73 (2Н, т), 2.50-2.53 (4Н, т), 3.52 (2Н, 8), 3.62 (4Н, ΐ), 3.97 (2Н, ΐ), 6.82-6.84 (1Н, т), 6.90 (2Н, ΐ), 7.25 (1Н, ΐ), 7.59 (1Н, б), 8.25 (1Н, б) (сигнал на 2,52 скрыт под ДМСО);

т/ζ 435 [М+Н]⁺.

Пример 158. Получение 6-[4-[(4-пропилфенил)метил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)- [1.2.4] триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазина с 4-пропилбензальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 7. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1ег8 ХВпбде Ргер С18 ОВБ, 5 мкм кремнезем, диаметр 30 мм, длина 100 мм, элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0.1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-[(4пропилфенил)метил]пиперазин-1-ил]-3 -(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Ή ЯМР (499.8 МГц, ДМСО-б₆) δ 0.90 (3Н, ΐ), 1.56-1.63 (2Н, т), 2.48-2.51 (4Н, т), 2.55 (2Н, ΐ), 3.51 (2Н, 8), 3.61 (4Н, ΐ), 7.16 (2Н, б), 7.24 (2Н, б), 7.58 (1Н, б), 8.25 (1Н, б) (сигнал на 2,49 частично скрыт под ДМСО);

т/ζ 405 [М+Н]⁺.

Пример 159. Получение 6-[4-[(4-этилфенил)метил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазина с 4-этилбензальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 7. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1ег8 ХВпбде Ргер С18 ОВБ, 5 мкм кремнезем, диаметр 30 мм, длина 100 мм, элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-[(4этилфенил)метил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

Ή ЯМР (499.8 МГц, ДМСО-б₆) δ 1.19 (3Н, ΐ), 2.48-2.51 (4Н, т), 2.60 (2Н, ф, 3.50 (2Н, 8), 3.61 (4Н, ΐ), 7.18 (2Н, б), 7.24 (2Н, б), 7.58 (1Н, б), 8.25 (1Н, б) (сигнал на 2,49 частично скрыт под ДМСО);

т/ζ 391 [М+Н]⁺.

Пример 160. Получение 6-[4-[(4-морфолин-4-илфенил)метил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)- [1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазина с 4-морфолин-4-илбензальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 7. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1ег8 ХВпбде Ргер С18 ОВБ, 5 мкм кремнезем, диаметр 30 мм, длина 100 мм, элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-[(4-морфолин4-илфенил)метил]пиперазин-1-ил]-3 -(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Ή ЯМР (499.8 МГц, ДМСО-ф) δ 2.48 (4Н, ΐ), 3.09 (4Н, ΐ), 3.45 (2Н, 8), 3.60 (4Н, ΐ), 3.74 (4Н, ΐ), 6.91 (2Н, б), 7.18 (2Н, б), 7.58 (1Н, б), 8.24 (1Н, б);

т/ζ 448 [М+Н]⁺.

Пример 161. Получение 6-[4-[[4-(дифторметокси)фенил]метил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)- [1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазина с 4-(дифторметокси)бензальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 7. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1ег8 ХВпбде Ргер С18 ОВБ, 5 мкм кремнезем, диаметр 30 мм, длина 100 мм, элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-[[4(дифторметокси)фенил]метил]пиперазин-1 -ил]-3 -(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Ή ЯМР (499.8 МГц, ДМСО-б₆) δ 2.49-2.52 (4Н, т), 3.54 (2Н, 8), 3.62 (4Н, ΐ), 7.16 (2Н, б), 7.22 (1Н, ΐ),

7.39 (2Н, б), 7.58 (1Н, б), 8.25 (1Н, б) (сигнал на 2,49 частично скрыт под ДМСО);

т/ζ 429 [М+Н]⁺.

Пример 162. Получение 6-[4-[[3-(дифторметокси)фенил]метил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил- [1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазина с 3-(дифторметокси)бензальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 7. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1ег8 ХВпбде Ргер С18 ОВБ, 5

- 75 017144 мкм кремнезем, диаметр 30 мм, длина 100 мм, элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-[[3(дифторметокси)фенил]метил]пиперазин-1 -ил]-3 -(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Ή ЯМР (499.8 МГц, ДМСО-й₆) δ 2.51-2.55 (4Н, ш), 3.58 (2Н, к), 3.63 (4Н, ΐ), 7.07-7.11 (1Н, ш), 7.16 (1Н, к), 7.23 (1Н, й), 7.24 (1Н, ΐ), 7.41 (1Н, ΐ), 7.59 (1Н, й), 8.26 (1Н, й) (сигнал на 2,49 частично скрыт под ДМСО);

ш/ζ 429 [М+Н]⁺.

Пример 163. Получение этил (Е)-3-[4-[[4-[3-(трифторметило)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6ил]пиперазин-1-ил]метил]фенил]проп-2-еноата.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазина с этил (Е)-3-(4-формилфенил)проп-2-еноатом проводили согласно общему способу синтеза 7. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки Аа1егк Ргер С18 ОБО, мкм кремнезем, диаметр 30 мм, длина 100 мм, элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением этил (Е)-3-[4-[[4[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперазин-1-ил]метил]фенил]проп-2-еноата.

Ή ЯМР (499.8 МГц, ДМСО-й₆) δ 1.27 (3Н, ΐ), 2.51-2.54 (4Н, ш), 3.59 (2Н, к), 3.63 (4Н, ΐ), 4.21 (2Н, ф, 6.62 (1Н, й), 7.40 (2Н, й), 7.59 (1Н, й), 7.64-7.67 (1Н, ш), 7.70 (2Н, й), 8.25 (1Н, й) (сигнал на 2,52 частично скрыт под ДМСО);

ш/ζ 461 [М+Н]⁺.

Пример 164. Получение 6-[4-[(2-метилсульфонилфенил)метил]-1,4-диазепан-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(1,4-диазепан-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазина с 2-метилсульфонилбензальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 8. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки Аа1егк XБ^^йде Ргер С18 ОВЭ (5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,05% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-[(2метилсульфонилфенил)метил] - 1,4-диазепан-1-ил]-3 -(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Ή ЯМР (499.8 МГц, ДМСО-й₆) δ 1.86-1.92 (2Н, ш), 2.67 (2Н, ΐ), 2.79-2.83 (2Н, ш), 3.27 (3Н, к), 3.74 (2Н, ΐ), 3.78 (2Н, ΐ), 4.03 (2Н, к), 7.51 (1Н, й), 7.55 - 7.60 (3Н, ш), 7.95 (1Н, й), 8.23 (1Н, й);

ш/ζ 455 [М+Н]⁺.

Пример 165. Получение 6-[4-[(3-метилсульфонилфенил)метил]-1,4-диазепан-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(1,4-диазепан-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3Ь] пиридазина с 3-метилсульфонилбензальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 8. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки Аа1егк XБ^^йде Ргер С18 ОВЭ (5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,05% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-[(3метилсульфонилфенил)метил] - 1,4-диазепан-1-ил]-3 -(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Ή ЯМР (499.8 МГц, ДМСО-й₆) δ 1.86-1.92 (2Н, ш), 2.64 (2Н, ΐ), 2.77-2.81 (2Н, ш), 3.18 (3Н, к), 3.733.78 (6Н, ш), 7.50 (1Н, й), 7.53 (1Н, й), 7.61 (1Н, й), 7.80 (1Н, й), 7.84 (1Н, к), 8.22 (1Н, й);

ш/ζ 455 [М+Н]⁺.

Пример 166. Получение 6-[4-[(4-метилсульфонилфенил)метил]-1,4-диазепан-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(1,4-диазепан-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазина с 4-метилсульфонилбензальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 8. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки Аа1егк XБ^^йде Ргер С18 ОВБ (5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,05% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-[(4метилсульфонилфенил)метил] - 1,4-диазепан-1-ил]-3 -(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Ή ЯМР (499.8 МГц, ДМСО-й₆) δ 1.86-1.92 (2Н, ш), 2.64 (2Н, ΐ), 2.77 (2Н, ΐ), 3.19 (4Н, к), 3.73-3.78 (6Н, ш), 7.50 (1Н, й), 7.53 (2Н, й), 7.81 (2Н, й), 8.23 (1Н, й);

ш/ζ 455 [М+Н]⁺.

Пример 167. Получение 6-[4-[(2-метоксифенил)метил]-1,4-диазепан-1-ил]-3-(трифторметил)- [1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(1,4-диазепан-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазина с 2-метоксибензальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 8. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки Аа1егк XБ^^йде Ргер С18 ОВБ (5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,05% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-[(2метоксифенил)метил]-1,4-диазепан-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

Ή ЯМР (499.8 МГц, ДМСО-й₆) δ 1.85-1.92 (2Н, ш), 2.63 (2Н, ΐ), 2.76 (2Н, ΐ), 3.61 (2Н, к), 3.70-3.74

- 76 017144 (5Н, т), 3.76 (2Н, ΐ), 6.83 (1Н, ΐ), 6.94 (1Н, ά), 7.19 (1Н, ΐ), 7.26 (1Н, ά), 7.49 (1Н, ά), 8.21 (1Н, ά);

т/ζ 407 [М+Н]⁺.

Пример 168. Получение 3-(трифторметил)-6-[4-[[4-(трифторметил)фенил]метил]-1,4-диазепан-1ил]-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-( 1,4-диазепан-1 -ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазина с 4-(трифторметил)бензальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 8. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки А-Цеге ХВ1Шде Ргер С18 ОБО (5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,05% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 3-(трифторметил)6-[4-[[4-(трифторметил)фенил]метил]-1,4-диазепан-1-ил]-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

Ή ЯМР (499.8 МГц, Д\1СО-с1.) δ 1.85-1.91 (2Н, ₈т, 2.65 (2Н, ΐ), 2.75 (2Н, ΐ), 3.73-3.77 (6Н, т), 7.46 (2Н, ά), 7.50 (1Н, ά), 7.58 (2Н, ά), 8.23 (1Н, ά);

т/ζ 445 [М+Н]⁺.

Пример 169. Получение 6-[4-[(2-фторфенил)метил]-1,4-диазепан-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-( 1,4-диазепан-1 -ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазина с 2-фторбензальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 8. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки АЦеге XБ^^άде Ргер С18 ОВЭ (5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0.05% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-[(2-фторфенил)метил]-

1.4- диазепан-1 -ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

Ή ЯМР (499.8 МГц, ДМСОО δ 1.85-1.91 (2Н, т), 2.64 (2Н, ΐ), 2.76 (2Н, ΐ), 3.68 (2Н, δ), 3.71 (2Н, ΐ),

3.76 (2Н, ΐ), 7.06-7.11 (2Н, т), 7.25-7.28 (1Н, т), 7.36 (1Н, ΐ), 7.48 (1Н, ά), 8.21 (1Н, ά);

т/ζ 395 [М+Н]⁺.

Пример 170. Получение 4-[[4-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]-1,4диазепан-1-ил]метил]бензонитрила.

Восстановительное аминирование 6-(1,4-диазепан-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазина с 4-формилбензонитрилом проводили согласно общему способу синтеза 8. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки Ааΐе^δ XБ^^άде Ргер С18 ОВБ (5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,05% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 4-[[4-[3-(трифторметил)- [1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]-1,4-диазепан-1-ил]метил]бензонитрила.

Ή ЯМР (499.8 МГц, ДМСО-ά^ δ 1.84-1.91 (2Н, т), 2.63 (2Н, ΐ), 2.75 (2Н, ΐ), 3.72 (2Н, δ), 3.73-3.79 (4Н, т), 7.45 (2Н, ά), 7.49 (1Н, ά), 7.69 (2Н, ά), 8.23 (1Н, ά);

т/ζ 402 [М+Н]⁺.

Пример 171. Получение 3-[[4-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]-1,4-диазепан-1-ил]метил]бензонитрила.

Восстановительное аминирование 6-(1,4-диазепан-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазина с 3-формилбензонитрилом проводили согласно общему способу синтеза 8. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки Ааΐе^δ XБ^^άде Ргер С18 ОВБ (5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,05% водного аммиака) и ацетокитрила в качестве элюентов с получением 3-[[4-[3-(трифторметил)- [1.2.4] триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]-1,4-диазепан-1-ил]метил]бензонитрила.

Ή ЯМР (499.8 МГц, ДМСО-ά^ δ 1.84-1.91 (2Н, т), 2.63 (2Н, ΐ), 2.75 (2Н, ΐ), 3.69 (2Н, δ), 3.72-3.77 (4Н, т), 7.45 (1Н, ΐ), 7.50 (1Н, ά), 7.59 (1Н, ά), 7.69 (2Н, ά), 8.22 (1Н, ά);

т/ζ 402 [М+Н]⁺.

Пример 172. Получение 6-[4-[(3-фторфенил)метил]-1,4-диазепан-1-ил]-3-(трифторметил)- [1.2.4] триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(1,4-диазепан-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3Ь] пиридазина с 3-фторбензальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 8. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки АЦеге XБ^^άде Ргер С18 ОВБ (5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,05% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-[(3-фторфенил)метил]-

1.4- диазепан-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

Ή ЯМР (499.8 МГц, ДМСОО δ 1.84-1.90 (2Н, т), 2.63 (2Н, ΐ), 2.75 (2Н, ΐ), 3.65 (2Н, δ), 3.73 (2Н, ΐ),

3.76 (2Н, ΐ), 7.01-7.04 (2Н, т), 7.08 (1Н, ά), 7.26-7.30 (1Н, т), 7.49 (1Н, ά), 8.22 (1Н, ά);

т/ζ 395 [М+Н]⁺.

Пример 173. Получение 6-[4-[(3-метоксифенил)метил]-1,4-диазепан-1-ил]-3-(трифторметил)- [1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(1,4-диазепан-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазина с 3-метоксибензальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 8. Сырой про- 77 017144 дукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1егк ХВпаде Ргер С18 ОВЭ (5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,05% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-[(3метоксифенил)метил]-1,4-диазепан-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

¹Н ЯМР (499.8 МГц, ДМСО-а₆) δ 1.84-1.90 (2Н, т), 2.61 (2Н, ΐ), 2.74 (2Н, ΐ), 3.60 (2Н, к), 3.67 (3Н, к), 3.73-3.77 (4Н, т), 6.77-6.82 (3Н, т), 7.16 (1Н, ΐ), 7.49 (1Н, а), 8.21 (1Н, а);

т/ζ 407 [М+Н]⁺.

Пример 174. Получение 3-(трифторметил)-6-[4-[[2-(трифторметил)фенил]метил]-1,4-диазепан-1ил]-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-( 1,4-диазепан-1 -ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазина с 2-(трифторметил)бензальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 8. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1егк ХВпаде Ргер С18 ОВЭ (5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,05% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 3-(трифторметил)6-[4-[[2-(трифторметил)фенил]метил]-1,4-диазепан-1-ил]-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

¹Н ЯМР (499.8 МГц, ДМСО-а₆) δ 1.83-1.90 (2Н, т), 2.65 (2Н, ΐ), 2.77 (2Н, ΐ), 3.76 (6Н, а), 7.42 (1Н, ΐ), 7.45-7.52 (2Н, т), 7.65 (2Н, ΐ), 8.22 (1Н, а);

т/ζ 445 [М+Н]⁺.

Пример 175. Получение 6-[4-[(3-хлорфенил)метил]-1,4-диазепан-1-ил]-3-(трифторметил)- [1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(1,4-диазепан-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазина с 3-хлорбензальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 8. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1егк ХВпаде Ргер С18 ОВЭ (5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,05% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-[(3-хлорфенил)метил]-

1,4-диазепан-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

¹Н ЯМР (499.8 МГц, ДМСО-а₆) δ 1.83-1.90 (2Н, т), 2.64 (2Н, ΐ), 2.75 (2Н, ΐ), 3.64 (2Н, к), 3.73 (2Н, ΐ),

3.76 (2Н, ΐ), 7.19-7.21 (1Н, т), 7.24 - 7.28 (3Н, т), 7.49 (1Н, а), 8.22 (1Н, а);

т/ζ 411 [М+Н]⁺.

Пример 176. Получение 6-[4-[(4-хлорфенил)метил]-1,4-диазепан-1-ил]-3-(трифторметил)- [1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(1,4-диазепан-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазина с 4-хлорбензальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 8. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1егк ХВпаде Ргер С18 ОВЭ (5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,05% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-[(4-хлорфенил)метил]-

¹Н ЯМР (499.8 МГц, ДМСО-а₆) δ 1.83-1.90 (2Н, т), 2.61 (2Н, ΐ), 2.73 (2Н, ΐ), 3.62 (2Н, к), 3.71-3.76 (4Н, т), 7.25-7.30 (4Н, т), 7.49 (1Н, а), 8.22 (1Н, а);

т/ζ 411 [М+Н]⁺.

Пример 177. Получение 6-[4-[(4-фторфенил)метил]-[1,4]-диазепан-1-ил]-3-(трифторметил)- [1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(1,4-диазепан-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазина с 4-фторбензальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 8. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1егк ХВпаде Ргер С18 ОВЭ (5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,05% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-[(4-фторфенил)метил]-

¹Н ЯМР (499.8 МГц, ДМСО-а₆) δ 1.83-1.90 (2Н, т), 2.61 (2Н, ΐ), 2.72 (2Н, ΐ), 3.61 (2Н, к), 3.71-3.75 (4Н, т), 7.05 (2Н, ΐ), 7.26-7.29 (2Н, т), 7.49 (1Н, а), 8.22 (1Н, а);

т/ζ 395 [М+Н]⁺.

Пример 178. Получение 6-[4-[(3-метилфенил)метил]-1,4-диазепан-1-ил]-3-(трифторметил)- [1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(1,4-диазепан-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазина с 3-метилбензальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 8. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1егк ХВпаде Ргер С18 ОВЭ (5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,05% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-[(3-метилфенил)метил]-

¹Н ЯМР (499.8 МГц, ДМСО-а₆) δ 1.83-1.90 (2Н, т), 2.22 (3Н, к), 2.61 (2Н, ΐ), 2.73 (2Н, ΐ), 3.58 (2Н, к), 3.70-3.77 (4Н, т), 7.03 (3Н, а), 7.13 (1Н, ΐ), 7.49 (1Н, а), 8.22 (1Н, а);

- 78 017144 т/ζ 391 [М+Н]⁺.

Пример 179. Получение 3-(трифторметил)-6-[4-[[3-(трифторметил)фенил]метил]-1,4-диазепан-1ил]-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-( 1,4-диазепан-1 -ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазина с 3-(трифторметил)бензальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 8. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки Vаΐе^к XВ^^йде Ргер С18 ОБО (5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,05% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 3-(трифторметил)6-[4-[[3-(трифторметил)фенил]метил]-1,4-диазепан-1-ил]-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

Ή ЯМР (499.8 МГц, ДМСО-й₆) δ 1.83-1.89 (2Н, т), 2.65 (2Н, ΐ), 2.77 (2Н, ΐ), 3.71-3.79 (6Н, т), 7.457.51 (2Н, т), 7.53-7.59 (3Н, т), 8.22 (1Н, й);

т/ζ 445 [М+Н]⁺.

Пример 180. Получение 2-[[4-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]-1,4диазепан-1-ил]метил]бензонитрила.

Восстановительное аминирование 6-(1,4-диазепан-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазина с 2-формилбензонитрилом проводили согласно общему способу синтеза 8. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки Vаΐе^к XБ^^йде Ргер С18 ОВЭ (5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,05% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 2-[[4-[3-(трифторметил)- [1.2.4] триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]-1,4-диазепан-1-ил]метил]бензонитрила.

Ή ЯМР (499.8 МГц, ДМСО-й₆) δ 1.82-1.89 (2Н, т), 2.69 (2Н, ΐ), 2.80 (2Н, ΐ), 3.71-3.78 (6Н, т), 7.42 (1Н, ΐ), 7.46-7.51 (2Н, т), 7.57 (1Н, ΐ), 7.70 (1Н, й), 8.20 (1Н, й);

т/ζ 402 [М+Н]⁺.

Пример 181. Получение 6-[4-[(4-метоксифенил)метил]-1,4-диазепан-1-ил]-3-(трифторметил)- [1.2.4] триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(1,4-диазепан-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазина с 4-метоксибензальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 8. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки Vаΐе^к XБ^^йде Ргер С18 ОВЭ (5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,05% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-[(4метоксифенил)метил]-1,4-диазепан-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

Ή ЯМР (499.8 МГц, ДМСО-й₆) δ 1.82-1.89 (2Н, т), 2.59 (2Н, ΐ), 2.71 (2Н, ΐ), 3.54 (2Н, к), 3.70-3.74 (7Н, т), 6.79 (2Н, й), 7.14 (2Н, й), 7.48 (1Н, й), 8.21 (1Н, й);

т/ζ 407 [М+Н]⁺.

Пример 182. Получение 6-[4-[(4-метилфенил)метил]-1,4-диазепан-1-ил]-3-(трифторметил)- [1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(1,4-диазепан-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазина с 4-метилбензальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 8. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки Vаΐе^к XБ^^йде Ргер С18 ОВЭ (5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,05% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-[(4-метилфенил)метил]-

Ή ЯМР (499.8 МГц, ДМСО-й₆) δ 1.82-1.89 (2Н, т), 2.26 (3Н, к), 2.60 (2Н, ΐ), 2.71 (2Н, ΐ), 3.57 (2Н, к), 3.70-3.74 (4Н, т), 7.03 (2Н, й), 7.11 (2Н, й), 7.48 (1Н, й), 8.21 (1Н, й);

т/ζ 391 [М+Н]⁺.

Пример 183. Получение 6-[4-[(2-метилфенил)метил]-1,4-диазепан-1-ил]-3-(трифторметил)- [1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(1,4-диазепан-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазина с 2-метилбензальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 8. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки Vаΐе^к XБ^^йде Ргер С18 ОВЭ (5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,05% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-[(2-метилфенил)метил]-

Ή ЯМР (499.8 МГц, ДМСО-й₆) δ 1.78-1.85 (2Н, т), 2.15 (3Н, к), 2.61 (2Н, ΐ), 2.71-2.77 (2Н, т), 3.55 (2Н, к), 3.71 (2Н, ΐ), 3.75 (2Н, ΐ), 7.04-7.09 (2Н, т), 7.08-7.15 (1Н, т), 7.16-7.18 (1Н, т), 7.48 (1Н, й), 8.20 (1Н, й);

т/ζ 391 [М+Н]⁺.

Пример 184. Получение 3-(трифторметил)-6-[4-[[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]метил]пиперазин1-ил]-[1,2,4]триазоло [4,3-а] пиридина.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 а]пиридина с 6-(трифторметил)пиридин-3-карбальдегидом проводили согласно общему способу синтеза

- 79 017144

9. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1ег8 ХВпбде Ргер С18 ОВЭ, мкм кремнезем, диаметр 30 мм, длина 100 мм, элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 3(трифторметил)-6-[4-[[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]метил]пиперазин-1-ил]-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридина.

'Н ЯМР (499.8 МГц, ДМСО-б₆) δ 2.60 (4Н, ΐ), 3.22 (4Н, ΐ), 3.73 (2Н, 8), 7.54 (1Н, 8), 7.72-7.75 (1Н, т), 7.90-7.94 (2Н, т), 8.05-8.07 (1Н, т), 8.75 (1Н, 8);

т/ζ 431 [М+Н]⁺.

Пример 185. Получение 3-(трифторметил)-6-[4-[[3-(трифторметил)фенил]метил]пиперазин-1-ил]- [1,2,4]триазоло [4,3-а] пиридина.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 а] пиридина с 3-(трифторметил)бензальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 9. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1ег8 ХВпбде Ргер С18 ОВЭ, 5 мкм кремнезем, диаметр 30 мм, длина 100 мм, элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 3-(трифторметил)6-[4-[[3-(трифторметил)фенил]метил]пиперазин-1-ил]-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридина.

'|| ЯМР (499.8 МГц, ДМСО-б₆) δ 2.58 (4Н, ΐ), 3.22 (4Н, ΐ), 3.68 (2Н, 8), 7.54 (1Н, 8), 7.60 (1Н, ΐ), 7.66 (2Н, б), 7.70 (1Н, 8), 7.72-7.74 (1Н, т), 7.93 (1Н, б);

т/ζ 430 [М+Н]⁺.

Пример 186. Получение 3-(трифторметил)-6-[4-[[4-(трифторметил)фенил]метил]пиперазин-1-ил]- [1.2.4] триазоло [4,3-а] пиридина.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 а]пиридина с 4-(трифторметил)бензальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 9. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1ег8 ХВпбде Ргер С18 ОВЭ, 5 мкм кремнезем, диаметр 30 мм, длина 100 мм, элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 3-(трифторметил)6-[4-[[4-(трифторметил)фенил]метил]пиперазин-1-ил]-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридина.

¹Н ЯМР (499.8 МГц, ДМСО-б6) δ 2.58 (4Н, т), 3.22 (4Н, ΐ), 3.67 (3Н, 8), 7.54 (1Н, 8), 7.58-7.60 (2Н, т), 7.71-7.74 (3Н, т), 7.92-7.94 (1Н, т);

т/ζ 430 [М+Н]⁺.

Пример 187. Получение 4-[[4-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил]пиперазин-1ил]метил]бензонитрила.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 а]пиридина с 4-формилбензонитрилом проводили согласно общему способу синтеза 9. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1ег8 ХВпбде Ргер С18 ОВЭ, 5 мкм кремнезем, диаметр 30 мм, длина 100 мм, элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 4-[[4-[3-(трифторметил)- [1.2.4] триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил]пиперазин-1-ил]метил]бензонитрила.

'|| ЯМР (499.8 МГц, ДМСО-б.) δ 2.58 (4Н, ΐ), 3.22 (4Н, ΐ), 3.67 (2Н, 8), 7.54 (1Н, 8), 7.57 (2Н, б), 7.72-

7.74 (1Н, т), 7.83 (2Н, б), 7.93 (1Н, б);

т/ζ 387 [М+Н]⁺.

Пример 188. Получение 3-[[4-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил]пиперазин-1ил]метил]бензонитрила.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 а] пиридина с 3-формилбензонитрилом проводили согласно общему способу синтеза 9. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1ег8 ХВпбде Ргер С18 ОВЭ, 5 мкм кремнезем, диаметр 30 мм, длина 100 мм, элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 3-[[4-[3-(трифторметил)- [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил]пиперазин-1-ил]метил]бензонитрила.

'|| ЯМР (499.8 МГц, ДМСО-б₆) δ 2.57 (4Н, ΐ), 3.22 (4Н, ΐ), 3.64 (2Н, 8), 7.54 (1Н, 8), 7.58 (1Н, ΐ), 7.72-

7.74 (2Н, т), 7.75-7.77 (1Н, т), 7.80 (1Н, 8), 7.93 (1Н, б);

т/ζ 387 [М+Н]⁺.

Пример 189. Получение 6-[4-[(3-фторфенил)метил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридина.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 а] пиридина с 3-фторбензальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 9. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1ег8 ХВпбде Ргер С18 ОВЭ, 5 мкм кремнезем, диаметр 30 мм, длина 100 мм, элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-[(3-фторфенил)метил]пиперазин-1 -ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а] пиридина.

'|| ЯМР (499.8 МГц, ДМСО-б₆) δ 2.57 (4Н, ΐ), 3.21 (4Н, ΐ), 3.60 (2Н, 8), 7.08-7.12 (1Н, т), 7.16-7.21

- 80 017144 (2Н, т), 7.38-7.42 (1Н, т), 7.54 (1Н, к), 7.72-7.74 (1Н, т), 7.93 (1Н, б);

т/ζ 380 [М+Н]⁺.

Пример 190. Получение 6-[4-[(4-хлорфенил)метил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридина.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 а]пиридина с 4-хлорбензальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 9. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1егк ХВпбде Ргер С18 ОВЭ, 5 мкм кремнезем, диаметр 30 мм, длина 100 мм, элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-[(4хлорфенил)метил]пиперазин-1-ил]-3 -(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридина.

Ή ЯМР (499.8 МГц, ДМСО-б.) δ 2.55 (4Н, ΐ), 3.20 (4Н, ΐ), 3.56 (2Н, к), 7.39 (4Н, б), 7.53 (1Н, к), 7.71-

7.74 (1Н, т), 7.93 (1Н, б);

т/ζ 396 [М+Н]⁺.

Пример 191. Получение 6-[4-[(4-фторфенил)метил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)- [1,2,4]триазоло [4,3-а] пиридина.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1 -ил)-3 -(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]пиридина с 4-фторбензальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 9. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1егк ХВпбде Ргер С18 ОВЭ, 5 мкм кремнезем, диаметр 30 мм, длина 100 мм, элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-[(4-фторфенил)метил]пиперазин-1-ил]3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а] пиридина.

Ή ЯМР (499.8 МГц, ДМСО-б₆) δ 2.55 (4Н, ΐ), 3.20 (4Н, ΐ), 3.55 (2Н, к), 7.18 (2Н, ΐ), 7.37-7.40 (2Н, т), 7.53 (1Н, к), 7.71-7.74 (1Н, т), 7.93 (1Н, б);

т/ζ 380 [М+Н]⁺.

Пример 192. Получение 6-[4-[(4-метоксифенил)метил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)- [1.2.4] триазоло [4,3-а] пиридина.

Восстановительное аминирование 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3 а]пиридина с 4-метоксибензальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 9. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1егк ХВпбде Ргер С18 ОВЭ, 5 мкм кремнезем, диаметр 30 мм, длина 100 мм, элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0.1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[4-[(4метоксифенил)метил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридина.

'Н ЯМР (499.8 МГц, ДМСО-б₆) δ 2.53 (4Н, ΐ), 3.19 (4Н, ΐ), 3.49 (2Н, к), 3.76 (3Н, к), 6.88-6.92 (2Н, т), 7.25 (2Н, б), 7.53 (1Н, к), 7.71-7.73 (1Н, т), 7.92 (1Н, б);

т/ζ 392 [М+Н]⁺.

Пример 193. Получение 6-[2-(пиридин-4-илметил)-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-5ил]-3 -(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)-3-(трифторметил)- [1.2.4] триазоло[4,3-Ь]пиридазина с пиридин-4-карбальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 10. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1егк ХВпбде Ргер С18 ОВЭ, 5 мкм кремнезем, диаметр 30 мм, длина 100 мм, элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[2(пиридин-4-илметил)-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-5-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

'Н ЯМР (499.8 МГц, Д\1СО-с1..) δ 2.98 (2Н, к), 3.42 (1Н, б), 3.62 (2Н, к), 3.75-3.78 (2Н, т), 7.30-7.33 (3Н, т), 8.23 (1Н, б), 8.48 (2Н, с.|) (некоторые пики скрыты под растворителем);

т/ζ 390 [М+Н]⁺.

Пример 194. Получение 6-[2-[(3-метоксифенил)метил]-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4с]пиррол-5-ил]-3 -(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)-3-(трифторметил)- [1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина с 3-метоксибензальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 10. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1егк ХВпбде Ргер С18 ОВЭ, 5 мкм кремнезем, диаметр 30 мм, длина 100 мм, элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[2-[(3метоксифенил)метил]-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-5-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь] пиридазина.

¹Н ЯМР (499.8 МГц, ДМСО-б6) δ 2.96 (2Н, к), 3.55 (2Н, к), 3.70 (3Н, к), 3.72-3.76 (2Н, т), 6.79-6.81 (1Н, т), 6.85-6.86 (2Н, т), 7.21 (1Н, ΐ), 7.31 (1Н, б), 8.22 (1Н, б) (некоторые пики скрыты под растворителем);

т/ζ 419 [М+Н]⁺.

Пример 195. Получение 6-[2-[(4-метоксифенил)метил]-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4

- 81 017144

с]пиррол-5-ил]-3 -(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)-3-(трифторметил)- [1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина с 4-метоксибензальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 10. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки Аа1егк XВ^^бде Ргер С18 ОВЭ. 5 мкм кремнезем, диаметр 30 мм, длина 100 мм, элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[2-[(4метоксифенил)метил]-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-5-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь] пиридазина.

Ή ЯМР (499.8 МГц, ДМСО-б₆) δ 2.94-2.95 (2Н, т), 3.40 (2Н, к), 3.50 (2Н, к), 3.73 (5Н, к), 6.85 (2Н, б), 7.19 (2Н, б), 7.30 (1Н, б), 8.22 (1Н, б) (некоторые пики скрыты под растворителем);

т/ζ 419 [М+Н]⁺.

Пример 196. Получение 3-(трифторметил)-6-[2-[[3-(трифторметил)фенил]метил]-1,3,3а,4,6,6агексагидропирроло [3,4-с] пиррол-5 -ил] - [1,2,4]триазоло [4,3-Ь] пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)-3-(трифторметил)- [1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина с 3-(трифторметил)бензальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 10. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки Аа1егк XВ^^бде Ргер С18 ОВЭ. 5 мкм кремнезем, диаметр 30 мм, длина 100 мм, элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 3-(трифторметил)-6-[2-[[3-(трифторметил)фенил]метил]-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-5ил]-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Ή ЯМР (499.8 МГц, ДМСО-б₆) δ 2.61-2.64 (2Н, т), 2.97-2.98 (2Н, т), 3.34 (1Н, к), 3.68 (2Н, к), 3.72-

3.75 (2Н, т), 7.31 (1Н, б), 7.54 (1Н, ΐ), 7.59-7.67 (3Н, т), 8.22 (1Н, б) (некоторые пики скрыты под растворителем);

ш/ζ 457 [М+Н]⁺.

Пример 197. Получение 3-[[5-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]метил]бензонитрила.

Восстановительное аминирование 6-(гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)-3-(трифторметил)- [1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина с 3-формилбензонитрилом проводили согласно общему способу синтеза 10. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки Аа1егк XВ^^бде Ргер С18 ОВЭ. 5 мкм кремнезем, диаметр 30 мм, длина 100 мм, элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 3-[[5-[3(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2ил]метил]бензонитрила.

Ή ЯМР (499.8 МГц, ДМСО-б.) δ 2.60-2.63 (2Н, т), 2.97-2.98 (2Н, т), 3.64 (2Н, к), 3.73-3.77 (2Н, т),

7.31 (1Н, б), 7.53 (1Н, ΐ), 7.65 (1Н, б), 7.71 (2Н, б), 8.22 (1Н, б) (некоторые пики скрыты под растворителем);

ш/ζ 414 [М+Н]⁺.

Пример 198. Получение 6-[2-[(3-хлорфенил)метил]-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-5ил]-3 -(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)-3-(трифторметил)- [1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина с 3-хлорбензальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 10. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки Аа1егк XВ^^бде Ргер С18 ОВЭ. 5 мкм кремнезем, диаметр 30 мм, длина 100 мм, элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[2-[(3хлорфенил)метил]- 1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло [3,4-с]пиррол-5-ил]-3 -(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь] пиридазина.

Ή ЯМР (499.8 МГц, ДМСО-б.) δ 2.59-2.62 (2Н, т), 2.97 (2Н, б), 3.32-3.35 (2Н, т), 3.59 (2Н, к), 3.72-

3.76 (2Н, т), 7.25 7.35 (5Н, т), 8.22 (1Н, б) (некоторые пики скрыты под растворителем);

т/ζ 423 [М+Н]⁺.

Пример 199. Получение 3-(трифторметил)-6-[2-[[4-(трифторметил)фенил]метил]-1,3,3а,4,6,6агексагидропирроло [3,4-с] пиррол-5 -ил] - [1,2,4]триазоло [4,3-Ь] пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)-3-(трифторметил)- [1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина с 4-(трифторметил)бензальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 10. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки Аа1егк XВ^^бде Ргер С18 ОВЭ. 5 мкм кремнезем, диаметр 30 мм, длина 100 мм, элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 3-(трифторметил)-6-[2-[[4-(трифторметил)фенил]метил]-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-5ил]-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Ή ЯМР (499.8 МГц, ДМСО-б.) δ 2.59-2.62 (1Н, т), 2.97-3.01 (2Н, т), 3.67 (2Н, к), 3.74-3.77 (2Н, т),

7.31 (1Н, б), 7.52 (2Н, б), 7.66 (2Н, б), 8.22 (1Н, б) (некоторые пики скрыты под растворителем);

т/ζ 457 [М+Н]⁺.

- 82 017144

Пример 200. Получение 6-[2-[(3-фторфенил)метил]-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-5ил]-3 -(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)-3-(трифторметил)- [1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина с 3-фторбензальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 10. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки Аа1егк XВ^^йде Ргер С18 ОВЭ, 5 мкм кремнезем, диаметр 30 мм, длина 100 мм, элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[2-[(3фторфенил)метил]-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-5-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь] пиридазина.

Ή ЯМР (499.8 МГц, ДМСО-й.) δ 2.58-2.65 (1Н, т), 2.97 (2Н, й), 3.60 (2Н, к), 3.73-3.77 (2Н, т), 7.037.07 (1Н, т), 7.11 (1Н, й), 7.13 (1Н, й), 7.30 (1Н, 1), 7.33-7.36 (1Н, т), 8.22 (1Н, й) (некоторые пики скрыты под растворителем);

т/ζ 407 [М+Н]⁺.

Пример 201. Получение 3-(трифторметил)-6-[2-[[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]метил]1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-5-ил]-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)-3-(трифторметил)- [1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина с 6-(трифторметил)пиридин-3-карбальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 10. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки Аа1егк XВ^^йде Ргер С18 ОВЭ, 5 мкм кремнезем, диаметр 30 мм, длина 100 мм, элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 3-(трифторметил)-6-[2-[[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]метил]-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-5-ил]-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

Ή ЯМР (499.8 МГц, ДМСО-й.) δ 2.58-2.64 (4Н, т), 2.98-3.02 (2Н, т), 3.34 (1Н, к), 3.73-3.75 (4Н, т),

3.77 (1Н, к), 7.31 (1Н, й), 7.84 (1Н, й), 7.99 (1Н, й), 8.22 (1Н, й), 8.69 (1Н, к) (некоторые пики скрыты под растворителем);

т/ζ 458 [М+Н]⁺.

Пример 202. Получение 4-[[5-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]1,3,3а,4,6,6а-гекеагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]метил]-1Н-пиридин-2-она.

Восстановительное аминирование 6-(гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)-3-(трифторметил)- [1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина с 2-гидроксипиридин-4-карбальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 10. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки Аа1егк XВ^^йде Ргер С18 ОВЭ, 5 мкм кремнезем, диаметр 30 мм, длина 100 мм, элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 4-[[5-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло [3,4-с]пиррол-2-ил]метил]-1Н-пиридин-2-она.

Ή ЯМР (499.8 МГц, ДМСО-й₆) δ 2.58-2.59 (2Н, т), 2.98-2.99 (2Н, т), 3.78 (2Н, 1), 6.11 (1Н, й), 6.21 (1Н, к), 7.25 (1Н, й), 7.32 (1Н, й), 8.22 (1Н, й) (некоторые пики скрыты под растворителем);

т/ζ 406 [М+Н]⁺.

Пример 203. Получение 6-[2-[(4-фторфенил)метил]-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-5ил]-3 -(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)-3-(трифторметил)- [1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина с 4-фторбензальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 10. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки Аа1егк XВ^^йде Ргер С18 ОВЭ, 5 мкм кремнезем, диаметр 30 мм, длина 100 мм, элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[2-[(4фторфенил)метил]-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-5-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь] пиридазина.

Ή ЯМР (499.8 МГц, ДМСО-й₆) δ 2.56-2.59 (2Н, т), 2.96 (2Н, к), 3.56 (2Н, к), 3.73-3.76 (2Н, т), 7.11 (2Н, 1), 7.31 (1Н, й), 7.32 (2Н, 1), 8.22 (1Н, й) (некоторые пики скрыты под растворителем);

т/ζ 407 [М+Н]⁺.

Пример 204. Получение 6-[2-[(4-хлорфенил)метил]-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-5ил]-3 -(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)-3-(трифторметил)- [1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина с 4-хлорбензальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 10. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки Аа1егк XВ^^йде Ргер С18 ОВЭ, 5 мкм кремнезем, диаметр 30 мм, длина 100 мм, элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[2-[(4хлорфенил)метил]- 1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло [3,4-с]пиррол-5-ил]-3 -(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь] пиридазина.

¹Н ЯМР (499.8 МГц, ДМСО-й6) δ 2.56-2.59 (2Н, т), 2.96 (2Н, к), 3.57 (2Н, к), 3.74 (1Н, й), 3.77 (1Н, к), 7.29-7.36 (5Н, т), 8.21-8.23 (1Н, т) (некоторые пики скрыты под растворителем);

- 83 017144 т/ζ 423 [М+Н]⁺.

Пример 205. Получение 4-[[5-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]1,3,3а,4,6,6а-гекеагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]метил]бензонитрила.

Восстановительное аминирование 6-(гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)-3-(трифторметил)- [1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина с 4-формилбензонитрилом проводили согласно общему способу синтеза 10. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1ег8 ХБпбде Ргер С18 ΟΒΌ, 5 мкм кремнезем, диаметр 30 мм, длина 100 мм, элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 4-[[5-[3(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2ил]метил]бензонитрила.

Ή ЯМР (499.8 МГц, ДМСО-б.) δ 2.54-2.62 (4Н, т), 2.97-2.98 (2Н, т), 3.67 (2Н, 8), 3.78-3.74 (2Н, т),

7.31 (1Н, б), 7.50 (2Н, б), 8.22 (1Н, б) (некоторые пики скрыты под растворителем);

т/ζ 414 [М+Н]⁺.

Пример 206. Получение 6-[2-(пиридин-3-илметил)-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-5ил]-3 -(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Восстановительное аминирование 6-(гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)-3-(трифторметил)- [1.2.4] триазоло[4,3-Ь]пиридазина с пиридин-3-карбальдегидом проводили согласно общему способу синтеза 10. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Са1ег8 ХБпбде Ргер С18 ΟΒΌ, 5 мкм кремнезем, диаметр 30 мм, длина 100 мм, элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-[2(пиридин-3-илметил)-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-5-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

Ή ЯМР (499.8 МГц, ДМСО-б.) δ 2.53-2.56 (2Н, т), 2.59-2.62 (2Н, т), 2.93-3.01 (2Н, т), 3.61 (2Н, 8), 3.72-3.76 (2Н, т), 7.28-7.31 (1Н, т), 7.33 (1Н, б), 7.68-7.70 (1Н, т), 8.22 (1Н, б), 8.45-8.46 (1Н, т), 8.49 (1Н, б) (некоторые пики скрыты под растворителем);

т/ζ 390 [М+Н]⁺.

Пример 207. Получение (3-метоксифенил)-[2-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6ил]-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-5-ил]метанона.

Амин 6-(гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин ацилировали 3-метоксибензоилхлоридом согласно общему способу синтеза 11. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Са1ег8 ХБпбде Ргер С18 ΟΒΌ (5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением (3-метоксифенил)-[2-[3(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-5ил]метанона.

Ή ЯМР (300.132 МГц, ДМСО-б₆) δ 2.96-3.17 (2Н, т), 3.34-3.60 (4Н, т), 3.62-3.90 (7Н, т), 6.98-7.11 (3Н, т), 7.23 (1Н, б), 7.34 (1Н, ΐ), 8.23 (1Н, б);

т/ζ 433 [М+Н]⁺.

Пример 208. Получение 2-метил-1-[2-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-5-ил]пропан-1-она.

Амин 6-(гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин ацилировали 2-метилпропаноилхлоридом согласно общему способу синтеза 11. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Са1ег8 ХБпбде Ргер С18 ΟΒΌ (5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 2-метил-1-[2-[3-(трифторметил)- [1.2.4] триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-5-ил]пропан-1-она.

Ή ЯМР (300.132 МГц, ДМСО-б₆) δ 0.94-1.05 (6Н, т), 2.59-2.70 (1Н, т), 2.95-3.19 (2Н, т), 3.24-3.29 (1Н, т), 3.35-3.54 (3Н, т), 3.55-3.64 (1Н, т), 3.71-3.83 (3Н, т), 7.24 (1Н, б), 8.22 (1Н, б) (сигнал на 3,3 частично скрыт под водой);

т/ζ 369 [М+Н]⁺.

Пример 209. Получение 3-метил-1-[2-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-5-ил]бутан-1-она.

Амин 6-(гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин ацилировали 3-метилбутаноилхлоридом согласно общему способу синтеза 11. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Са1ег8 ХБпбде Ргер С18 ΟΒΌ (5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 1% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 3-метил-1-[2-[3-(трифторметил)- [1.2.4] триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-5-ил]бутан-1-она.

Ή ЯМР (300.132 МГц, ДМСО-б₆) δ 0.84-0.94 (6Н, т), 1.92-2.06 (1Н, т), 2.09-2.15 (2Н, т), 2.92-3.18 (2Н, т), 3.24-3.35 (1Н, т), 3.35-3.48 (3Н, т), 3.54-3.64 (1Н, т), 3.67-3.82 (3Н, т), 7.24 (1Н, б), 8.22 (1Н, б) (сигнал на 3,3 частично скрыт под водой);

- 84 017144 т/ζ 383 [М+Н]⁺.

Пример 210. Получение 6-(5-бензил-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)-3(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[3,4-£]пиридазина.

Гидрохлорид 2-бензил-3,3а,4,5,6,6а-гексагидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиррола (0,129 г, 0,54 ммоль) и затем диизопропилэтиламин (0,070 г, 0,54 ммоль) последовательно добавляли к раствору 6-хлор-3(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[3,4-£]пиридазина (0,080 г, 0,36 ммоль) в этаноле (2 мл). Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 4 ч и затем упаривали с образованием нелетучего остатка. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с использованием колонки РЬепотепех Ьипа С18 100 А (10 мкм кремнезем, диаметр 21 мм, длина 150 мм), элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,1% трифторуксусной кислоты) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением частично очищенного продукта, который дополнительно очищали с помощью ионообменной хроматографии на 8СX колонке, элюируя 7М водным аммиаком в метаноле в качестве элюента с получением 6-(5бензил-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[3,4И]пиридазина (0.116 г, 83%) в виде белого твердого вещества.

'|| ЯМР (300.132 МГц, С1)С1_;) δ 2.57-2.71 (4Н, т), 2.96-3.09 (2Н, т), 3.39-3.49 (2Н, т), 3.61 (2Н, 8), 3.74-3.86 (2Н, т), 6.87 (1Н, ά), 7.20-7.34 (5Н, т), 7.89 (1Н, ά);

т/ζ 89 [М+Н]⁺.

Пример 211. Получение трет-бутил 5-(3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6ил)гексагидропирроло [3,4-с]пиррол-2(1Н)-карбоксилата.

трет-Бутил гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-карбоксилат (3,15 г, 14,83 ммоль) добавляли к смеси 6-хлор-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина (3 г, 13,48 ммоль) и диизопропилэтиламина (4,66 мл, 26,96 ммоль) и этанола (50 мл). Смесь нагревали до 70°С на протяжении 10 мин, перемешивали при 70°С в течение 1 ч и затем оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды с получением осадка. Осадок собирали путем фильтрования, промывали этанолом (50 мл) и сушили в вакууме с получением трет-бутил 5-(3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-карбоксилата (3,00 г, 55,9%) в виде белого твердого вещества.

'|| ЯМР (300.132 МГц, ДМСО) δ 1.39 (8, 9Н), 2.96-3.09 (т, 2Н), 3.16-3.26 (т, 2Н), 3.35-3.47 (т, 2Н), 3.48-3.60 (т, 2Н), 3.67-3.80 (т, 2Н), 7.23 (ά, 1Н), 8.22 (ά, 1Н);

т/ζ 399 (М+Н⁺).

Пример 212. Получение 4-((4-(3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)пиперазин-1ил)метил)анилина.

Смесь трифторуксусной кислоты (0,5 мл, 0,15 ммоль) и трет-бутил 4-((4-(3-(трифторметил)- [1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)пиперазин-1-ил)метил)фенилкарбамата (0,072 г, 0,15 ммоль) в дихлорметане (2 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч и затем упаривали с получением нелетучего остатка. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки РЬепотепех Ьипа С18 100А (10 мкм кремнезем, диаметр 21 мм, длина 150 мм), элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,1% ТФУ) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением частично очищенного продукта, который дополнительно очищали с помощью ионообменной хроматографии с использованием 8СX колонки, элюируя 7М водным аммиаком в метаноле с получением 4((4-(3 -(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-6-ил)пиперазин-1-ил)метил)анилина (0,032 г, 56,2%) в виде белого твердого вещества.

'|| ЯМР (300.132 МГц, ДМСОО δ 2.24-2.32 (4Н, т), 3.18 (2Н, 8), 3.35-3.49 (4Н, т), 4.79 (2Н, 8), 6.36 (2Н, ά), 6.79 (2Н, ά), 7.41 (1Н, ά), 8.07 (1Н, ά);

т/ζ 378 [М+Н]⁺.

трет-Бутил 4-((4-(3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)пиперазин-1-ил)метил) фенилкарбамат, используемый в качестве исходного вещества, получали, как изложено ниже.

Получение трет-бутил 4-((4-(3 -(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-6-ил)пиперазин-1ил)метил)фенилкарбамата.

Раствор 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина (0,079 г, 0,29 ммоль) в смеси уксусной кислоты и дихлорметана (1:9; 3 мл) добавляли к смеси цианоборогидрида (полистирилметил)триметиламмония (4,1 ммоль/г, 0,097 г, 0,4 ммоль) и трет-бутилового сложного эфира Ν(4-формилфенил)карбаминовой кислоты (0,0884 г, 0,4 ммоль). Реакционную смесь встряхивали в течение 4 дней и затем фильтровали. Фильтрат упаривали и нелетучий остаток очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки \Уа1ег8 4В1Аде Ргер С18 ОВО (5 мкм кремнезем, диаметр 21 мм, длина 100 мм), элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,05% водного аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением трет-бутил 4-((4-(3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазин-6-ил)пиперазин-1-ил)метил)фенилкарбамата (0,0722 г, 52%) в виде белого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.

Пример 213. №(4-Фторфенил)-2-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [3,4-И]пиридазин-6-ил]1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-5-карбоксамид.

1-Фтор-4-изоцианатобензол (0,026 г, 0,19 ммоль) добавляли к суспензии 6-(гексагидропирроло[3,4

- 85 017144

с]пиррол-2(1Н)-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина (0,05 г, 0,17 ммоль) в толуоле (1,5 мл). Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 1 ч и упаривали с получением нелетучего остатка. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ с использованием колонки РБепошепех Ьипа С18 100А (10 мкм кремнезем, диаметр 21 мм, длина 150 мм), элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,1% трифторуксусной кислоты) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением N-(4фторфенил)-2-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[3,4-Е]пиридазин-6-ил]-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло [3,4-с]пиррол-5-карбоксамида (0,0309 г, 42%) в виде белого твердого вещества.

Пример 214. ^№Диметил-2-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[3,4-£|пиридазин-6-ил]-1,3,3а,4,6,6агексагидропирроло[3,4-с]пиррол-5-сульфонамид.

Ν,Ν-Диметилсульфамоилхлорид (0,027 г, 0,19 ммоль) и затем дихлорметан последовательно добавляли к смеси диизопропилэтиламинамина (0,044 г, 0,34 ммоль) и 6-(гексагидропирроло[3,4-с]пиррол2(1Н)-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина (0,05 г, 0,17 ммоль) в толуоле (1,5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч и упаривали с получением нелетучего остатка. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с использованием колонки РБепошепех Ьипа С18 100 А (10 мкм кремнезем, диаметр 21 мм, длина 150 мм), элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,1% трифторуксусной кислоты) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением Ν,Νдиметил-2-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[3,4-Е]пиридазин-6-ил]-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4с]пиррол-5-сульфонамида (0,0206 г, 30%) в виде белого твердого вещества.

Ή ЯМР (300.132 МГц, ДМСО-й₆) δ 2.75 (6Н, к), 3.05-3.15 (2Н, ш), 3.17-3.24 (2Н, ш), 3.40-3.55 (4Н, ш), 3.72-3.81 (2Н, ш), 7.27 (1Н, й), 8.23 (1Н, й);

ш/ζ 406 [М+Н]⁺.

Пример 215. 6-(5-Этилсульфонил-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [3,4-ί] пиридазин.

Этансульфонилхлорид (0,024 г, 0,19 ммоль) и затем дихлорметан (0,5 мл) последовательно добавляли к смеси диизопропилэтиламина (0,044 г, 0,34 ммоль) и 6-(гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина (0,050 г, 0,17 ммоль) в толуоле (1,5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при температуре окружающей среды и затем в течение 1,5 ч при 50°С и затем упаривали с получением нелетучего остатка. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с использованием колонки РБепошепех Ьипа С18 100А (10 мкм кремнезем, диаметр 21 мм, длина 150 мм), элюируя смесями с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,1% трифторуксусной кислоты) и ацетонитрила в качестве элюентов с получением 6-(5-этилсульфонил-1,3,3а,4,6,6агексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[3,4-Е]пиридазина (0,0143 г, 22%) в виде белого твердого вещества.

ш/ζ 406 [М+Н]⁺.

Пример 216. Получение 6-[(2К,58)-4-бензил-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-3-(трифторметил) [1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

Перемешиваемый раствор 6-хлор-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина (4,45 г, 20 ммоль), (28,5К)-1-бензил-2,5-диметилпиперазина (4,90 г, 24,00 ммоль) и ЭРЕЛ (5,14 мл, 30,00 ммоль) в ДМФА (40 мл) нагревали при 125°С в течение 2 ч. Реакционную смесь упаривали досуха, повторно растворяли в ДХМ и последовательно промывали 1М водным К₂СО₃, водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над Мд8О₄, фильтровали и упаривали. Сырой продукт очищали с помощью ЖХСД хроматографии на кремнеземе, элюируя 75% ЕЮЛс/изогексане. Чистые фракции упаривали досуха с получением 6-[(2К,58)-4-бензил-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло [4,3-Ь] пиридазина (6,16 г, 79%) в виде рыжеватой смолы.

Ή ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-йе) δ 1.01-1.03 (3Н, ш), 1.26 (3Н, й), 2.34-2.37 (1Н, ш), 2.80-2.84 (1Н, ш),

3.11 (1Н, ΐ), 3.44-3.48 (1Н, ш), 3.53 (1Н, й), 3.66 (1Н, й), 3.93 (1Н, й), 4.42 (1Н, к), 7.24-7.30 (1Н, ш), 7.317.41 (4Н, ш), 7.56-7.59 (1Н, ш), 8.22-8.26 (1Н, ш);

ш/ζ 391 [М+Н]⁺.

Пример 217. Получение 6-[(2К,58)-2,5-диметил-4-(пиридин-3-илметил)пиперазин-1-ил]-3(трифторметил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

- 86 017144

Смесь пиридин-3-карбоксальдегида и 6-[(2К,53)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)- [1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина вводили в реакцию согласно общему способу синтеза 5 с получением 6[(2К,53)-2,5-диметил-4-(3-пиридилметил)пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина с выходом 84%.

Ή ЯМР (399.9 МГц, СЭСБ) δ 1.09-1.11 (3Н, т), 1.33 (3Н,й), 2.36-2.40 (1Н, т), 2.88-2.95 (1Н, т), 3.15-3.18 (1Н, т), 3.53-3.59 (2Н, т), 3.69 (1Н, й), 3.84 (1Н, й), 4.31 (1Н, к), 7.03 (1Н, й), 7.28-7.30 (1Н, т), 7.71-7.74 (1Н, т), 7.91 (1Н, й), 8.52-8.54 (1Н, т), 8.60 (1Н, й);

т/ζ 392 [М+Н]⁺.

6-[(2К,53)-2,5-Диметилпиперазин-1 -ил]-3 -(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин, используемый в качестве исходного вещества, получали, как изложено ниже.

Раствор 6-[(2К,5 3)-4-бензил-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-3 -(трифторметил)[1,2,4]триазоло [4,3Ь]пиридазина (6,1 г, 15,62 ммоль) в этаноле (150 мл) и 5М соляной кислоте (9,37 мл, 46,87 ммоль) гидрировали над 10% палладием на угле (1 г, 9,40 ммоль) под давлением водородома 1 атм. в течение 3 дней. Катализатор отфильтровывали и фильтрат упаривали. Остаток вносили в ДХМ и промывали 2М водным К₂СО₃. Органическую фазу сушили над Мд3О₄ и упаривали. Сырой продукт очищали с помощью ЖХСД хроматографии на кремнеземе, элюирование градиентом 2-5% метанольного аммиака в ДХМ. Фракции, содержащие продукт, упаривали почти досуха и кристаллизовали из эфира с получением 6-[(2К,53)-2,5диметилпиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина (1,430 г, 30,5%) в виде белого кристаллического твердого вещества.

Ή ЯМР (400.1 МГц, СЭСБ) δ 1.23-1.25 (3Н, т), 1.33 (3Н, й), 2.71-2.75 (1Н, т), 3.32-3.39 (2Н, т), 3.47 (1Н, й), 3.59-3.64 (1Н, т), 4.15-4.19 (1Н, т), 7.04 (1Н, й), 7.92 (1Н, й);

т/ζ 301 [М+Н]⁺.

Примеры 218-222. Перечисленные ниже соединения получали с выходом 73-82% согласно общему способу синтеза 5, исходя из 6-[(2К,53)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина и соответствующего альдегида.

Прим.	к	1Н ЯМР (399.9 МГц, СОС131	т/ζ [М+Н]+
218	4-ΟΝ	δ 1.09 - 1.10 (ЗН, т), 1.35 (ЗН, ¢1), 2.33 -2.36 (ΙΗ, т), 2.90 · 2.94 (1Н, т), 3.16 (1Н, 4), 3.58 (2Н, ά), 3.72 - 3.75 (1Н, т), 3.85 (1Н, 4), 4.32 (1Н, 5), 7.03 (1Н, 4), 7.51 (2Н, 4), 7.63 (2Н, 4), 7.92 (1Н, 4)	416
219	3,4-ди-р	δ 1.07 (ЗН, 4), 1.33 - 1.35 (ЗН, т), 2.35 - 2.38 (1Н, т), 2.87-2.91 (1Н, т), 3.13 -3.16 (Ш, т), 3.50 (1Н, 4), 3.53 - 3.57 (1Н, т), 3.62 (1Н, 4), 3.84 (1Н, 4), 4.31 (1Н, ₅), 7.02-7.15 (ЗН, т), 7.21 - 7.30 (1Н, т), 7.91 (1Н, 4)	427
220	3,5-ди-Р	б 1.07- 1.09 (ЗН, т), 1.36 (ЗН, 4), 2.36 - 2.40 (1Н, т), 2.89-2.93 (1Н, т), 3.14-3.17 (1Н, т),3.51 -3.59(2Н, т), 3.66 (1Н, 4), 3.85 (1Н, 4), 4,32 (1Н, 4), 6.68 - 6.74 (1Н, т), 6.91 - 6.95 (2Н, т), 7.04 (1Н, 4), 7.92 (1Н, 4)	427
221	4-Р	δ 1.07 (ЗН, 4), 1.32 (ЗН, 4), 2.35 - 2.39 (1Н, т), 2.86 - 2.90 (1Н, т), 3.13-3.16 (1Н, т), 3.50 - 3.56 (2Н, т), 3.63 (1Н, 4), 3.83 (1Н, 4), 4.30 (1Н, 1), 7.00 - 7.05 (ЗН, т), 7.32 - 7.35 (2Н, т), 7.89 - 7.91 (1Н, т)	409
222	3-С1Ч, 4-Р	δ 1.09 (ЗН, 4), 1.34 (ЗН, 4), 2.31 - 2.35 (1Н, т), 2.89 2.93 (1Н, т), 3.12 · 3.16 (1Н, т), 3.52 - 3.58 (2Н, т), 3.65 3.69 (1Н, т), 3.84 - 3.87 (1Н, т), 4.33 (1Н, з), 7.04 (1Н, 4), 7.20 (ΙΗ, 1), 7.60 - 7.67 (2Н, т), 7.92 (1Н, 4)	434

Пример 223. Получение 6-[(23,5К)-2,5-диметил-4-(пиридин-3-илметил)пиперазин-1-ил]-3(трифторметил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь] пиридазина.

- 87 017144

Смесь пиридин-3-карбоксальдегида и 6-[(28,5Я)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)- [1.2.4] триазоло[4,3-Ь]пиридазина вводили в реакцию согласно общему способу синтеза 5 с получением 6[(28,5Я)-2,5-диметил-4-(пиридин-3-илметил)пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазина с выходом 84%.

Ή ЯМР (399.9 МГц, СБС1₃) δ 1.09-1.11 (3Н, т), 1.33 (3Н, б), 2.36-2.40 (1Н, т), 2.88-2.95 (1Н, т), 3.15-3.18 (1Н, т), 3.53-3.59 (2Н, т), 3.69 (1Н, б), 3.84 (1Н, б), 4.31 (1Н, 8), 7.03 (1Н, б), 7.28-7.30 (1Н, т), 7.71-7.74 (1Н, т), 7.91 (1Н, б), 8.52-8.54 (1Н, т), 8.60 (1Н, б);

т/ζ 392 [М+Н]⁺.

6-[(28,5Я)-2,5-Диметилпиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин, используемый в качестве исходного вещества, получали, как изложено ниже.

Получение (2Я,58)-трет-бутил 2,5-диметил-4-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6ил]пиперазин-1-карбоксилата.

Перемешиваемый раствор 6-хлор-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина (4,45 г, 20 ммоль), (2Я,58)-трет-бутил 2,5-диметилпиперазин-1-карбоксилата (5,14, 24 ммоль) и Б1РЕА (5,14 мл, 30,00 ммоль) в ДМФА (40,0 мл) нагревали при 125°С в течение 2,5 ч. Реакционную смесь упаривали досуха, повторно растворяли в ДХМ и последовательно промывали 1М водным К₂СО₃, водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над Мд8О₄, фильтровали и упаривали. Сырой продукт очищали с помощью ЖХСД хроматографии на кремнеземе, элюируя ЕЮАс. Фракции, содержащие продукт, упаривали и растирали с эфиром. Твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали эфиром и сушили в вакууме с получением (2Я,58)-трет-бутил 2,5-диметил-4-[3-(трифторметил)- [1.2.4] триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперазин-1-карбоксилата (6,09 г, 76%) в виде белого кристаллического твердого вещества.

Ή ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-б₆) δ 1.14-1.21 (6Н, т), 1.44 (9Н, 8), 3.36-3.42 (2Н, т), 3.71 (1Н, б), 3.88 (1Н, б), 4.25-4.35 (1Н, т), 4.47 (1Н, 8), 7.59 (1Н, б), 8.28 (1Н, б);

т/ζ 401 [М+Н]⁺.

Получение 6-[(28,5Я)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

(2Я,58)-трет-Бутил 2,5-диметил-4-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперазин-1-карбоксилат (6,01 г, 15 ммоль) порциями добавляли к перемешиваемой ТФУ (25 мл) в течение 5 мин. Наблюдали умеренный экзотермический эффект и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение дополнительных 15 мин. Массу ТФУ упаривали и остаток подщелачивали 1М водным К₂СО₃. Его тщательно экстрагировали ДХМ (4х200 мл) и объединенные органические фазы сушили над Мд8О₄и упаривали с получением масла, которое быстро кристаллизовалось. Твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили в вакууме с получением 6-[(28,5Я)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-3(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина (3,52 г, 78%) в виде белого кристаллического твердого вещества.

Ή ЯМР (400.1 МГц, СБС1₃) δ 1.23-1.25 (3Н, т), 1.33 (3Н, б), 2.71-2.75 (1Н, т), 3.32-3.39 (2Н, т), 3.47 (1Н, б), 3.59-3.64 (1Н, т), 4.15-4.19 (1Н, т), 7.04 (1Н, б), 7.92 (1Н, б);

т/ζ 301 [М+Н]⁺.

Примеры 224-228.

Перечисленные ниже соединения получали с выходом 63-84% согласно общему способу синтеза 5, исходя из 6-[(28,5Я)-2,5-диметилпиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина и соответствующего альдегида.

- 88 017144

Прим.	К.	1Н ЯМР (399.9 МГц, СОС13)	т/ζ [М+Н]+
224	3,4-ди-Р	δ 1.07 (ЗН, ά), 1.33 - 1.35 (ЗН, т), 2.35 - 2.38 (1Н, т), 2.87 - 2.91 (1Н, т), 3.13 - 3.16 (1Н, т), 3.50 (1Н, 4), 3.53 -3.57 (1Н, т), 3.62 (1Н, 4), 3.84 (1Н, 4), 4.31 (1Н, 5), 7.02 - 7.15 (ЗН, т), 7.21 - 7.30 (1Н, т), 7.91 (1Н, 4)	427
225	3,5-ди-Р	6 1.07- 1.09 (ЗН, т), 1.36 (ЗН, 4), 2.36 - 2.40 (1Н, т), 2.89 - 2,93 (ΙΗ, т), 3.14 - 3.17 (1Н, т), 3.51 - 3.59 (2Н, т), 3.66 (ΙΗ, 4), 3.85 (1Н, 4), 4.32 (1Н, 4), 6.68 - 6.74 (1Н, т), 6.9! - 6.95 (2Н, т), 7.04 (1Н, 4), 7.92 (1Н, 4)	426
226	4-Р	6 1.07 (ЗН, 4), 1.32 (ЗН, 4), 2.35 -2.39 (1Н, т),2.862.90 (1Н, т), 3.13-3.16(1 Н, т), 3.50 - 3.56 (2Н, т), 3.63 (1Н, 4), 3.83 (1Н, 4), 4.30 (1 Η, 1), 7.00 - 7.05 (ЗН, т), 7.32 - 7.35 (2Н, т), 7.89 - 7.91 (1Н, т)	408
227	З-СЫ, 4-Р	& 1.09 (ЗН, 4), 1.34 (ЗН, 4), 2.31 - 2.35 (1Н, т), 2.89 2.93 (ΙΗ, т), 3.12 - 3.16 (ΙΗ, т), 3.52 - 3.58 (2Н, т), 3.65 -3.69 (1Н, т), 3.84 - 3.87 (1Н, т), 4.33 (1Н, а), 7.04 (1Н, 4), 7.20 (1Н, 1), 7.60 - 7.67 (2Н, т), 7.92 (1Н, 4)	434
228	4-ΟΝ	б 1.10 (ЗН, 4), 1.35 (ЗН, 4),2.33 -2.36 (1Н, т),2.90- 2.94 (1Н, т), 3.14 - 3.17 < 1Н, т), 3.54 - 3.62 (2Н, т), 3.72 - 3.75 (1Н, т), 3.85 (1Н, з), 4.33 (1Н, 4), 7.04 (1Н, 4), 7.50 - 7.52 (2Н, т), 7.63 - 7.65 (2Н, т), 7.92 (1Н, 4).	416

Примср 229. Получение 6-[4-[2-(2-фторфенил)этил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

Перемешиваемый раствор дигидрохлорида 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина (0,173 г, 0,5 ммоль), Э1РЕА (0,300 мл, 1,75 ммоль) и 2-фторфенетилбромида (0,084 мл, 0,60 ммоль) в ДМФА (2 мл) нагревали при 100°С в течение 2,5 ч. Реакция не завершилась, и поэтому добавляли дополнительное количество ОГРЕЛ (0,300 мл, 1,75 ммоль) и 2-фторфенетилбромида (0,084 мл, 0,60 ммоль). Раствор перемешивали при 100°С в течение дополнительных 90 мин. Сырой продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (\Уа1егк ХВпаде Ргер С18 ОВО-колонка, 5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), используя смеси с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 1% аммиака) и МеСЫ в качестве элюентов. Фракции, содержащие требуемое соединение, упаривали досуха с получением 6-[4-[2-(2-фторфенил)этил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина (0,131 г, 66,4%) в виде хрупкой пены.

¹Н ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-а₆) δ 2.53-2.61 (6Н, т), 2.81-2.85 (2Н, т), 3.61 (4Н, ΐ), 7.12-7.17 (2Н, т), 7.23-7.27 (1Н, т), 7.34-7.39 (1Н, т), 7.61 (1Н, а), 8.25 (1Н, а);

т/ζ 395 [М+Н]⁺.

Примеры 230-235.

Перечисленные ниже соединения получали с выходом 24-64% с помощью способа, аналогичного описанному в примере 229, исходя из 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазина и соответствующего фенетилбромида.

- 89 017144

Прим.	К.	1Н ЯМР (399.9 МГц, СЕ1С13)	т/ζ [М+Н1+
230	4-Р	6 2.63 - 2.67 (6Н, пи), 2.79 - 2.83 (2Н, т), 3.65 (4Н, ί), 6.96 7.01 (2Н, т), 7.07 (1Н, 4), 7.15 - 7.19 (2Н, т), 7.93 (1Н, 6)	395
231	4-С1	6 2.63 - 2.67 (6Н, т), 2.79 - 2.82 (2Н, т), 3.64 (4Н, ί), 7.06 (1Н, 6), 7.13-7.16 (2Н, т), 7.25 - 7.28 (2Н, т), 7.93 (1 Η, ά)	411
232	2-С1	й 2.66 - 2.71 (6Н, т), 2.95 - 2.99 (2Н, т), 3.66 (4Н, ¢), 7.07 (ΙΗ, ά), 7.14 - 7.22 (2Н, т), 7.25 (1Н, ф, 7.34 - 7.36 (1Н, т), 7.93 (1Н, 4)	411
233	3-С1	6 2.64 - 2.68 (6Н, т), 2.79 - 2.83 (2Н, т). 3.65 (4Н, 1), 7.05 - 7.11 (2Н, т), 7.18 - 7.25 (ЗН, т), 7.93 (1Н, а)	411
234	3-Р	6 2.64 - 2.70 (6Н, т), 2.82 - 2.86 (2Н, т), 3.65 (4Н, 1), 6.88 - 6.95 (2Н, т), 6.99 (1Н, з), 7.07 (ΙΗ, ά), 7.23 - 7.28 (1Н, т), 7.93 (1Н, 4)	395
235	4-С1Ч	δ 2.64 - 2.70 (6Н, т), 2.87 - 2.91 (2Н, т), 3.64 (4Н, 1), 7.06 (!Н, ф, 7.32 - 7.34 (2Н, т), 7.58 - 7.61 (2Н, т), 7.93 (1Н, 4)	402

Примеры 236-247.

Перечисленные ниже соединения получали с выходом 33-89% с помощью способа, аналогичного описанному в примере 216, исходя из соответствующего 3-замещенного 6-хлор[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазина (полученного, как описано в соответствующей сноске) и соответствующего бензилпиперазина.

Прим.	Примечание	К!	К2	1Н ЯМР (399.9 МГц, СОС13)	т/ζ [М+Н1+
236	[1]	4-Р	Н	6 2.57 (4Н, 1), 3.54 (2Н, з), 3.61 (4Н, 1), 6.99 7.05 (ЗН, т), 7.12 (1Н, (), 7.25 - 7.33 (2Н, т), 7.88-7.91 (1Н, т)	363
237	[1]	4-СИ	Н	3 2.59 (4Н, 1). 3.62 - 3.64 (6Н, т), 7.02 (1Н, 4), 7.12 (1 Η, 1), 7,49 (2Н, ф, 7.62 - 7.65 (2Н, т), 7.91 (1Н,ф	370
238	[1]	3-СИ	Н	δ 2.59 (4Н, ί), 3.60 (2Н, з), 3.63 (4Н, 1), 7.03 (1Н, ф, 7.12 (1Н, 0, 7.45 (1Н,«), 7.57 - 7.60 (2Н, т), 7.69 (1Н, 1), 7.91 (1Н, ф	370
239	[1]	3-Р	Н	δ 2.59 (4Н, 1), 3.57 (2Н, з), 3.63 (4Н, ί), 6.95 - 6.99 (ΙΗ, т), 7.02 (1Н, ф, 7.08 - 7.12 (2Н, т), 7.12 (1 Η, 1), 7.25 - 7.32 (1Н, т), 7.90 (1Н, 4)	363
240	[2]	4-Е	Ме	6 2.30 (ЗН. 1), 2.57 (4Н, (), 3.53 (2Н, з), 3.60 (4Н, 1), 6.98 - 7.0! (1Н, т), 7.00 - 7.05 (2Н, т), 7.29 - 7.32 (2Н, т), 7.88(1 Н, 0)	377
241	[2]	4-СМ	Ме	δ 2.30 (ЗН, I), 2.59 (4Н, 1), 3.61 - 3.63 (6Н, т), 7.00 (1 Η, ά), 7.48 (2Н, ф, 7.62 - 7.65 (2Н, т), 7.90 (1Н, ф	384
242	[2]	3-СИ	Ме	δ 2.30 (ЗН, 1), 2.59 (4Н, 1), 3.60 (2Н, з), 3.63 (4Н, 0, 7.00 (ΙΗ, ά), 7.45 (ΙΗ,ΐ), 7.56 - 7.60 (2Н, т), 7.69 - 7.69 (1Н, т), 7.90 (1Н, ф	384
243	[2]	3-Р	Ме	6 2.30 (ЗН, 1), 2.59 (4Н, ¢), 3.56 (2Н, з), 3.62 (4Н, ί), 6.94 - 6.99 (1Н, т), 7.00 (ΙΗ, ά), 7.08 - 7.11 (2Н, т), 7.26 - 7.32 (1Н, т), 7.89 (1Н, 6)	377
244	[3]	4-Р	Е1	δ 1.18 (ЗН, 1), 2.56 - 2.70 (6Н, т), 3.53 (2Н, з), 3.60 (4Н, 1), 6.98 - 7.01 (1Н, т), 6.99 - 7.05 (2Н, т), 7.28 - 7.32 (2Н, т), 7.87 - 7.89 (1Н, т)	391
245	[3]	4-СИ	Е(	6 1.18 (ЗН, 1), 2.60 (4Н, ц), 2.56 - 2.70 (2Н, т), 3.57 - 3.62 (4Н, т), 3.60 - 3.63 (2Н, т), 7.00 (1Н, 6), 7.48 (2Н, 4), 7.62 - 7.65 (2Н, т), 7.90 (1Н, ф	398
246	[3]	3-ΟΝ	Е(	8 1.18 (ЗН, 1), 2.59 - 2.61 (2Н, т), 2.56 - 2.70 (4Н, т), 3.60 (2Н, з), 3.62 (4Н, 1), 7.00 (1Н, 4), 7.45 (1 Η, 1), 7,57 - 7.60 (2Н, т), 7.68 - 7.69 (1Н, т), 7.90 (1Н, ф	398

Прим,	Примечание	К1	Й2	1Н ЯМР (399.9 МГц, С1Х43)	т/ζ [М+И1+
247	[3]	3-Р	Εί	δ 1.18 (ЗН, 1), 2.56 - 2.70 (6Н, т), 3.56 (2Н, з), 3.61 (4Н, 1), 6.94 - 7.00 (1Н, т), 7.00 (1Н, 4), 7.08 - 7.11 (2Н, т), 7.27 - 7.32 (1Н, т), 7.89 (1Н,4)	391

[1] Исходя из 6-хлор-3-дифторметил-[1,2,4]-триазоло[4,3-Ь]пиридазина, полученного, как описано в общем способе синтеза 1, получение исходных веществ.

[2] Исходя из 6-хлор-3-(1,1-дифторэтил)-[1,2,4]-триазоло[4,3-Ь]пиридазина, полученного с выходом 66% с помощью способа, аналогичного описанному в общем способе синтеза 1, получение исходных

- 90 017144 веществ, исходя из 3-хлорпиридазин-6-ил-гидразина и 2,2-дифторпропановой кислоты.

Ή ЯМР (399.9 МГц, СЭСЕ) δ 2.37 (3Н, ΐ), 7.25 (1Н, й), 8.15 (1Н, й);

т/ζ 219 [М+Н]⁺.

[3] Исходя из 6-хлор-3-(1,1-дифторпропил)-[1,2,4]-триазоло[4,3-Ь]пиридазина, полученного с выходом 52% с помощью способа, аналогичного описанному в общем способе синтеза 1, получение исходных веществ, исходя из 3-хлорпиридазин-6-ил-гидразина и 2,2-дифторбутановой кислоты.

Ή ЯМР (399.9 МГц, СОС1_;) δ 1.23 (3Н, ΐ), 2.60-2.74 (2Н, т), 7.24 (1Н, й), 8.15 (1Н, й);

т/ζ 274 [М+Н]⁺.

Примеры 248-263.

Перечисленные ниже соединения получали с выходом 35-83% согласно общему способу синтеза 5, исходя из 3-(дифторметил)-6-(пиперазин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина и соответствующего альдегида.

Прим.	К	1Н ЯМР (399.9 МГц, СОС13)	т/ζ [М+Н]+
248	3-С1	δ 2.60 (4Н, 4), 3.55 (2Н, ε), 3.63 (4Н, ί), 7.02 (1Н, 4), 6.99 - 7.25 (1Н, т), 7.22 - 7.31 (ЗН, т), 7.37 (1Н, 5), 7.90 (1Н, 4)	379
249	2,4-ди-Р	б 2.63 (4Н, 5), 3.62 (ЗН, 5), 3.63 (ЗН, з), 6.79 · 6.84 (1Н, т), 6.85 - 6.90 (1Н, т), 7.02 (1Н, 4), 7.12 (1Н, ()> 7.38 (1Н, ч), 7.90 (ΙΗ, ф	381
250	3,4-ДИ'Е	а 2.59 (4Н, з), 3.53 (2Н, ф, 3.63 (4Н, 1), 7.02 (1Н, ф, 7.06 - 7.13 (2Н, т), 6.99 - 7.25 (ΙΗ, т), 7.15 7.24 (1Н, т),7.90(1Н,ф	381
25!	3,5-ди-Е	а 2.60 (4Н, 5), 3.55 (2Н, ф, 3.64 (4Н, ф, 6.70 - 6.75	381

Прим.	К	1НЯМР (399.9 МГц, СОС13)	т/ζ [М+Н]+
		(1Н, т), 6.90 - 6.92 (2Н, т), 7.03 (1Н, ф, 7.12 (1Н, 1),7.91 (1Н, ф
252	2.6-ди-Г	δ 2.66 (4Н, ф, 3.62 (4Н, ί), 3.79 (2Н, ф, 6.89 -6.94 (2Н, т), 6.99 (1Н, 1), 6.98 - 7.24 (1Н, т), 7.23 7.31 (1Н, т), 7.88 (1Н,ф	381
253	2-Р, 4-ОМе	δ 2.61 - 2.62 (4Н, т), 3.60 - 3.63 (6Н, т), 3.80 (ЗН, ф, 6.60 - 6.64 (1Н, т), 6.68 - 6.70 (1Н, т), 7.01 (1Н, ф, 6.99 - 7.25 (1Н, т), 7.24 - 7.28 (1Н, т), 7.89 (1Н, ф	393
254	З-Вг	δ 2.59 (4Н, ф, 3.55 (2Н, а), 3.63 (4Н, ф, 7.02 (1Н, ф, 7.12 (ΙΗ, 1), 7.19 - 7.23 (ΙΗ, т), 7.28 - 7.31 (ΙΗ, т), 7.42 (1Н, ф, 7.52 - 7.53 (1Н, т), 7.90 (1Н, ф	423
255	З-СРЗ	а 2.61 (4Н, ф, 3.63 (6Н, ф, 7.02 (1Н, ф, 7.12 (1Н, 1), 7.46 (1 Η, 1), 7.55 (2Н, 4), 7.63 (1Н, ф, 7.89 - 7.92 (1Н, т)	413
256	2,3-ди-Р	6 2.64 (4Н, 1), 3.63 (4Н, ί), 3.68 (2Н, ф, 7.02 (1Н, ф, 7.06 - 7.16 (ЗН, т), 7.12 (ΙΗ, ί), 7.90 (1Н, 4)	38!
257	3-ОМе, 4-Р	δ 2.58 (4Н, 1), 3.51 (2Н, ф, 3.62 (4Н, 1), 3.91 (ЗН, ф, 6.82 - 6.86 (1Н, т), 6.99 - 7.05 (ЗН, т), 7.12 (1Н, 1),7.89-7.91 (1Н, т)	393
258	2-Р, 5-ОМе	δ 2.64 (4Н, 1), 3.63 (4Н, ф, 3.64 (2Н, ф, 3.80 (ЗН, ф, 6.75 - 6.79 (1Н, т), 6.93 - 6.96 (1Н, т), 6.97 6.99 (1Н, т), 7.02 (1Н, 6), 6.99 - 7.25 (1Н, т), 7.89 (ΙΗ, ф	393
259	2,5-ди-Р	δ 2.65 (4Н, ф, 3.63 (6Н, ф, 6.92 - 6.99 (1Н, т), 7.01 - 7.04 (2Н, т), 7.25 (ΙΗ, ΐ), 7.12 - 7.18 (1Н, т), 7.90( 1Н,ф	381
260	3-€Ν, 4-р	δ 2.59 (4Н, ί), 3.56 (2Н, ф, 3.63 (4Н, 1), 7.03 (1Н, ф, 7.12 (1 Η. 1), 7.20 (1Н, 1), 7.58 - 7.62 (1Н, т), 7.64 - 7.66 (1Н,т), 7.91 (1Н, 4)	388
261	3-Р, 4-ОМе	6 2.57 (4Н, 1), 3.50 (2Н, ф, 3.62 (4Н, 1), 3.89 (ЗН, ф, 6.92 (1Н, 1), 7.02 (2Н, ф, 7.10 - 7.13 (1Н, т), 7.12 (1Н, 1), 7.89<1Н, 6)	393
262	2-Р, 4-СМ	6 2.64 (4Н, 0, 3.63 (4Н, 1), 3.69 (2Н, ф, 7.02 (1Н, а), 7.12 (1Н, 1), 7.35 - 7.38 (1Н, т), 7.46 - 7.48 (1Н, т), 7.61 (1Н, 1),7.91 (1Н, 4)	388
263	2,6-ди-Р, 4-СК	δ 2.65 (4Н, 0, 3.60 - 3.62 (4Н, т), 3.78 (2Н, 0, 7.00 (1Н, 0, 7.12 (1Н, 0, 7-24 - 7.25 (2Н, т), 7.89 (1н,а)	406

- 91 017144

3-(Дифторметил)-6-(пиперазин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин, используемый в качестве исходного вещества, получали, как изложено ниже.

Получение трет-бутил 4-[3 -(дифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперазин-1 карбоксилата.

Перемешиваемый раствор 6-хлор-3-(дифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина (3,07 г, 15 ммоль), трет-бутил пиперазин-1-карбоксилата (3,35 г, 18,00 ммоль) и ИГРЕА (3,85 мл, 22,50 ммоль) в ДМФА (25 мл) нагревали при 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь упаривали досуха, повторно растворяли в ДХМ и последовательно промывали 1М водным К2СО3, водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над Мд8О₄, фильтровали и упаривали. Сырой продукт растирали с эфиром и твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали эфиром и сушили в вакууме с получением трет-бутил 4-[3-(дифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперазин-1-карбоксилата (5,05 г, 95%) в виде белого кристаллического твердого вещества.

Ί1 ЯМР (399.9 МГц, СОСР) δ 1.49 (9Н, δ), 3.60 (8Н, δ), 7.04 (1Н, ά), 7.13 (1Н, ΐ), 7.94 (1Н, ά);

ш/ζ 355 [М+Н]⁺.

Получение 3-(дифторметил)-6-(пиперазин-1-ил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

4М хлороводород в диоксане (10,58 мл, 42,33 ммоль) при температуре окружающей среды добавляли к перемешиваемому неполному раствору трет-бутил 4-[3-(дифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазин-6-ил]пиперазин-1-карбоксилата (5,0 г, 14,11 ммоль) в 1,4-диоксане (14,11 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч. В течение этого времени образовывался прозрачный раствор, из которого осаждалась смола, которая кристаллизовалась при дальнейшем перемешивании. Осадок собирали путем фильтрования, промывали эфиром и сушили с получением дигидрохлоридной соли. Соль растворяли в МеОН и адсорбировали на 8СХ картридже, и затем элюировали 2М аммиаком в метаноле. Продукт кристаллизовавали при упаривании и растирали с эфиром. Твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали эфиром и сушили в вакууме с получением 3-(дифторметил)-6-(пиперазин-1-ил)- [1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина (3,28 г, 91%) в виде белого кристаллического твердого вещества.

Ί1 ЯМР (399.9 МГц, СОСР) δ 3.01-3.03 (4Н, т), 3.59 (4Н, ΐ), 7.02-7.05 (1Н, т), 7.13 (1Н, ΐ), 7.90 (1Н, ά); т/ζ 255 [М+Н]⁺.

Примеры 264-265.

Оба указанные ниже соединения получали с выходом 78% согласно общему способу синтеза 5, исходя из 3-(дифторметил)-6-(пиперазин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина (полученного, как описано в примерах 248-263, получение исходных веществ) и соответствующего альдегида.

Прим.	X	11Н ЯМР (399.9 МГц, СОС13)	т/ζ [М+Н]+
264	8	8 2.65 (4Н, 0, 3.62 (4Н, ί), 3.83 (2Н, в), 7.00 - 7.03 (1Н, т), 7.25 (1Н,1), 7.32 (1Н, 0), 7.35-7.41 (2Н, т), 7.85-7.91 (2Н, т), 7.98 - 8.02 (1Н, т)	401
265	ΝΗ	б 2.64 (4Н, ί), 3.61 (4Н, 1), 3.79 (2Н, б), 7.00 (]Н, ф, 6.98 - 7.25 (1Н, т), 7.12 - 7.16 (2Н, т), 7.20 -7.24 (1Н, т), 7.37 - 7.40 (1Н, т), 7.75 - 7.78 (1Н, т), 7.87 (ΙΗ, ά), 8.13 (1Н, а)	384

Пример 266. Получение 3-(дифторметил)-6-[4-(1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил][1,2,4]триазоло[4,3Ь] пиридазина.

Смесь 3-(пиперидин-4-ил)-1Н-индола и 3-(дифторметил)-6-(пиперазин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазина вводили в реакцию с помощью способа, аналогичного описанному в примере 216, с получением 3-(дифторметил)-6-[4-(1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил][1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина с выходом 85%.

Ί1 ЯМР (399.9 МГц, СОСР) δ 1.81-1.92 (2Н, т), 2.23-2.26 (2Н, т), 3.17 (1Н, ΐ), 3.18-3.25 (2Н, т), 4.36 (2Н, δ), 6.99-6.99 (1Н, т), 7.09-7.15 (2Н, т), 7.15 (1Н, ΐ), 7.19-7.23 (1Н, т), 7.38-7.40 (1Н, т), 7.65 (1Н, δ), 7.90 (1Н, δ), 8.04 (1Н, δ);

т/ζ 369 [М+Н]⁺.

- 92 017144

Примеры 267-268.

Перечисленные ниже соединения получали с выходом 83-89% с помощью способа, аналогичного описанному в примере 216, исходя из 3-(дифторметил)-6-(пиперазин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазина и соответствующего 4-арилоксипиперидина.

Прим.	К	1Н ЯМР (399.9 МГц, СОС13)	т/ζ [М+Н1+
267	ОМе	6 1.94 - 2.10 (4Н, т), 3.62 - 3.68 (2Н, т), 3.80 (ЗН, 5), 3.82 - 3.86 (2Н, т), 4.58 - 4.62 (1Н, т), 6.49 - 6.56 (ЗН, т), 7.07 (1Н, 4), 7.00 - 7.26 (1Н, т), 7.20 (1 Η, 1), 7.91 (ΙΗ, ά)	376
268	Р	δ 1.94 - 2.11 (4Н, т), 3.63 - 3.69 (2Н, т), 3.79 - 3.85 (2Н, т), 4.58 - 4.62 (1Н, т), 6.63 - 6.73 (ЗН, т), 7.08 (1Н, 4), 7.13 (1Н,1), 7.24 (1Н,Ч), 7.91 (1Н,4)	364

Пример 269. Получение 3-(дифторметил)-6-[4-[(1К)-1-(4-фторфенил)этил]пиперазин-1-ил][1,2,4] триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Перемешиваемый раствор 6-хлор-3-(дифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина (103 мг, 0,5 ммоль), (К)-1-[1-(4-фторфенил)этил]пиперазина (125 мг, 0,6 ммоль) (полученного, как описано в 1 Меά. СЬет. 2007, 50, 3528) и ЭРЕА (97 мг, 0,75 ммоль, 129 мкл) в ДМФА (2 мл) нагревали при 100°С в течение 2 ч. Сырой продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (\Уа1ег8 XΒ^^άде Ргер С18 ΟΒΌколонка, 5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), используя смеси с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 1% аммиака) и МеСЫ в качестве элюентов. Фракции, содержащие требуемое соединение, упаривали досуха с получением 3-(дифторметил)-6-[4-[(1К)-1-(4-фторфенил)этил]пиперазин-1-ил][1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина (158 мг, 84%) в виде хрупкой пены.

'|| ЯМР (399.9 МГц, ГОСТ) δ 1.38 (3Н, ά), 2.48-2.54 (2Н, т), 2.59-2.64 (2Н, т), 3.43 (1Н, ф, 3.543.62 (4Н, т), 6.99-7.05 (3Н, т), 7.12 (1Н, ΐ), 7.28-7.31 (2Н, т), 7.88 (1Н, ά);

т/ζ 377 [М+Н]⁺.

Пример 270. Получение 6-[4-[(1К)-1-(4-бромфенил)этил]пиперазин-1-ил]-3-(дифторметил)- [1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Смесь (К)-1-[1-(4-бромфенил)этил]пиперазина и 6-хлор-3-дифторметил-[1,2,4]-триазоло[4,3Ь]пиридазина вводили в реакцию с помощью способа, аналогичного описанному в примере 269, с получением 6-[4-[(1К)-1-(4-бромфенил)этил]пиперазин-1-ил]-3-(дифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина с выходом 75%.

'Н ЯМР (399.9 МГц, СОС1_;) δ 1.37 (3Н, ά), 2.49-2.54 (2Н, т), 2.60-2.65 (2Н, т), 3.41 (1Н, ф, 3.533.62 (4Н, т), 6.99 (1Н, ά), 7.12 (1Н, ΐ), 7.20-7.24 (2Н, т), 7.44-7.48 (2Н, т), 7.88 (1Н, ά);

т/ζ 437 [М+Н]⁺.

(Я)-1-[1-(4-Бромфенил)этил]пиперазин, используемый в качестве исходного вещества, получали, как изложено ниже.

олучение (К)-1-[1-(4-бромфенил)этил]-4-тозилпиперазина.

Ы,М-бис(2-хлорэтил)-4-метилбензолсульфонамид (4,0 г, 13,50 ммоль) и (К)-1-(4бромфенил)этанамин (2,57 г, 12,83 ммоль) в ОГРЕА (5 мл) перемешивали и нагревали при 125°С в течение 32 ч. Получающуюся темную смесь охлаждали до 80°С и затем медленно добавляли смесь ЕЮН/вода (70/30, 20 мл) с получением коричневого осадка. Осадок собирали путем фильтрования, промывали смесью ЕЮН/вода (70/30) и изогексаном, и сушили на воздухе с получением (К)-1-[1-(4бромфенил)этил]-4-тозилпиперазина (4,45 г, 78%) в виде коричневого твердого вещества, которое ис

- 93 017144 пользовали без дополнительной очистки.

Ή ЯМР (399.9 МГц, СЭС1₃) δ 1.27 (3Н, ά), 2.40-2.45 (5Н, т), 2.52-2.57 (2Н, т), 2.97 (4Н, т), 3.32 (1Н, ф, 7.10 (2Н, ά), 7.32 (2Н, ά), 7.40 (2Н, ά), 7.62 (2Н, ά);

т/ζ 423/425 [М+Н]⁺.

Получение (В)-1- [1 -(4-бромфенил)этил] пиперазина.

(В)-1-(1-(4-Бромфенил)этил)-4-тозилпиперазин (4,44 г, 10,49 ммоль) и 4-гидроксибензойную кислоту (4,35 г, 31,46 ммоль) в бромисто-водородной кислоте (33% в АсОН, 40 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. К темной смеси затем добавляли воду (40 мл) и перемешивание продолжали в течение дополнительных 2 ч с получением бежевого твердого вещества, которое офильтровывали и промывали водой (10 мл). Объединенные фильтраты и промывные воды промывали толуолом (3х50 мл), затем охлаждали до 5°С и подщелачивали до рН >10 с помощью 40% №ЮН. Получающуюся смесь экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром (2х50 мл) и объединенные экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О₄ и упаривали с получением (В)-1-[1-(4бромфенил)этил]пиперазина (2,69 г, 95%) в виде оранжевого, вязкого масла.

Ή ЯМР (399.9 МГц, СОСЕ) δ 1.31 (3Н, ά), 2.29-2.35 (2Н, т), 2.37-2.48 (2Н, т), 2.85 (4Н, ΐ), 3.30 (1Н, ф, 7.19 (2Н, ά), 7.42 (2Н, ά);

т/ζ 269/271 [М+Н]⁺.

Пример 271. Получение 3-(дифторметил)-6-[4-[1-(4-фторфенил)-1-метилэтил]пиперазин-1-ил] [1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Смесь 1-[1-(4-фторфенил)-1-метилэтил]пиперазина (полученного, как описано в 1. Меά. С1ет. 2007, 50, 3528) и 6-хлор-3-(дифторметил)-[1,2,4]-триазоло[4,3-Ь]пиридазина вводили в реакцию с помощью способа, аналогичного описанному в примере 269, с получением 3-(дифторметил)-6-[4-[1-(4-фторфенил)1-метилэтил]пиперазин-1-ил][1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина с выходом 62%.

Ή ЯМР (399.9 МГц, δ 1.37 (6Н, δ), 2.61 (4Н, ΐ), 3.56 (4Н, ΐ), 6.98-7.02 (3Н, т), 6.98-7.24 (1Н,

т), 7.49-7.53 (2Н, т), 7.86-7.89 (1Н, т);

т/ζ 391 [М+Н]⁺.

Пример 272. Получение 6-[1-(3-фторбензил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-3-(трифторметил) [1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Смесь 3-фторбензальдегида и 6-(3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина вводили в реакцию согласно общему способу синтеза 5 с получением 6-[1-(3фторбензил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина с выходом 46%.

Ή ЯМР (399.9 МГц, СОСЕ) δ 2.76 (4Н, δ), 3.29 (2Н, ά), 3.67 (2Н, δ), 6.72 (1Н, ΐ), 6.95-7.00 (1Н, т), 7.10-7.15 (2Н, т), 7.27-7.33 (1Н, т), 7.54 (1Н, ά), 8.11 (1Н, ά);

т/ζ 376 [М-Н]^-.

6-(3,6-Дигидро-2Н-пиридин-4-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин, используемый в качестве исходного вещества, получали, как изложено ниже.

Получение трет-бутил 4-(6-хлорпиридазин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата.

Насыщенный водный раствор NаНСО₃ (10 мл) добавляли к перемешиваемому раствору 3,6дихлорпиридазина (0,968 г, 6,5 ммоль), трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (2,010 г, 6,50 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,376 г, 0,33 ммоль) в ОМЕ (20 мл). Сосуд продували азотом и зарождающуюся суспензию нагревали при 80°С в течение 9 ч. Реакционную смесь разбавляли ДХМ и промывали водой. Органическую фазу сушили над Мд8О₄ и упаривали. Сырой продукт очищали с помощью ЖХСД хроматографии на кремнеземе, элюируя градиентом 35-45% ЕЮАс в изогексане. Чистые фракции упаривали досуха с получением трет-бутил 4-(6-хлорпиридазин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (0,929 г, 48,3%) в виде бесцветного кристаллического твердого вещества.

Ή ЯМР (399.9 МГц, СОСЕ) δ 1.50 (9Н, δ), 2.77-2.78 (2Н, т), 3.67 (2Н, ΐ), 4.18 (2Н, ф, 6.62 (1Н, δ),

- 94 017144

7.45 (1Н, б), 7.55 (1Н, б);

т/ζ 240 [М+Н-бутилен]⁺.

Получение трет-бутил 4-(6-гидразинилпиридазин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата.

Перемешиваемую смесь трет-бутил 4-(6-хлорпиридазин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)карбоксилата (870 мг, 2,94 ммоль) и гидразингидрата (4,29 мл, 88,25 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) нагревали при 80°С в течение 4 ч. Смесь частично упаривали (удаление МеСК) и разбавляли водой (10 мл). Реакционную смесь экстрагировали ДХМ (3x50 мл). Органический слой сушили над №ь8О₊ фильтровали и упаривали с получением сырого продукта в виде смолы, которая кристаллизовалась при растирании с эфиром. Осадок собирали путем фильтрования, промывали эфиром и сушили в вакууме с получением трет-бутил 4-(6-гидразинилпиридазин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (503 мг, 58,7%) в виде кремового кристаллического твердого вещества.

Ή ЯМР (399.9 МГц, СЭСЕ,) δ 1.49 (9Н, к), 2.76-2.79 (2Н, т), 3.65 (2Н, ΐ), 4.00 (2Н, к), 4.13 (2Н, ц), 6.07 (1Н, к), 6.33-6.35 (1Н, т), 6.95 (1Н, б), 7.43 (1Н, б);

т/ζ 292 [М+Н]⁺.

Получение 6-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

ТФУ (2 мл) добавляли одной порцией к трет-бутил 4-(6-гидразинилпиридазин-3-ил)-5,6дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилату (480 мг, 1,65 ммоль), который распворялся с энергичным вспениванием. Раствор перемешивали в течение 24 ч при 70°С. Раствор упаривали и остаток растворяли в метаноле, переносили на 8СХ картридж, элюируя 2М аммиаком в метаноле. Фракции, содержащие продукт, упаривали досуха и растирали с эфиром с получением 6-(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-3(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина (90 мг, 20,29%) в виде кремового твердого вещества.

'Н ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-б₆) δ 2.79 (2Н, к), 3.37 (2Н, ΐ), 3.91 (2Н, к), 6.99 (1Н, к), 7.96 (1Н, б), 8.49 (1Н, б), ΝΉ не наблюдается;

т/ζ 270 [М+Н]⁺.

Пример 273. Получение 6-[4-[5-(3-хлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь] пиридазина.

С1

3-Хлорбензоилхлорид (92 мг, 0,53 ммоль) добавляли к перемешиваемому неполному раствору Νгидрокси-4-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперазин-1-карбоксимидамида (165 мг, 0,5 ммоль) и Э1РЕА (97 мг, 0,75 ммоль) в ТГФ (3 мл). За 30 мин реакционная смесь становилась прозрачным раствором, и ЖХМС спустя 1 ч показывала завершение начального ацилирования. Реакционную смесь нагревали при 150°С в течение 15 мин с помощью микроволновой печи, после чего ЖХМС показывала завершение циклизации в желаемый продукт. Реакционную смесь упаривали и остаток недолго кипятили с этанолом, охлаждали и отфильтровывали с получением 6-[4-[5-(3-хлорфенил)-1,2,4оксадиазол-3-ил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина (104 мг, 46%) в виде кристаллического порошка.

¹Н ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-б6) δ 3.60-3.63 (4Н, т), 3.78-3.81 (4Н, т), 7.65-7.69 (2Н, т), 7.77-7.80 (1Н, т), 8.01-8.06 (2Н, т), 8.32 (1Н, б);

т/ζ 451 [М+Н]⁺.

К-Гидрокси-4-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперазин-1-карбоксимидамид, используемый в качестве исходного вещества, получали, как изложено ниже.

Получение 4-[3 -(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперазин-1 -карбонитрила.

Перемешиваемый раствор 6-хлор-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина (3,48 г, 15,65 ммоль), пиперазин-1-карбонитрила (2 г, 17,99 ммоль) и Э1РЕА (3,54 мл, 20,34 ммоль) в ДМФА (20 мл) нагревали при 70°С в течение 1 ч. Раствор упаривали и распределяли между ДХМ и 1М водным К2СО3. Органическую фазу промывали раствором соли, сушили над Мд8О4, упаривали и растирали с эфиром. Осадок собирали путем фильтрования, промывали эфиром и сушили в вакууме с получением 4-[3(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперазин-1-карбонитрила (4,29 г, 92%) в виде кремового кристаллического твердого вещества.

Ή ЯМР (399.9 МГц, ГОСТ) δ 3.41-3.43 (4Н, т), 3.75 (4Н, ΐ), 7.05 (1Н, б), 8.02 (1Н, б);

т/ζ 298 [М+Н]⁺.

Получение К-гидрокси-4-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперазин-1карбоксимидамида.

Гидроксиламин (50% мас./об. водный раствор) (0,667 мл, 10,09 ммоль) добавляли к перемешиваемой суспензии 4-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперазин-1-карбонитрила (2,5

- 95 017144 г, 8,41 ммоль) в этаноле (16,82 мл) и суспензию перемешивали при температуре окружающей среды. В течение 20 мин исходное вещество в значительной степени растворялось, а продукт начинал кристаллизоваться. Смесь перемешивали в течение 2 ч и осадок собирали путем фильтрования, промывали ЕЮН и далее эфиром и сушили в вакууме с получением Ы-гидрокси-4-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазин-6-ил]пиперазин-1-карбоксимидамида (2.410 г, 87%) в виде бесцветного кристаллического твердого вещества.

Ή ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-б.) δ 3.15 (3Н, ΐ), 3.44-3.47 (1Н, т), 3.58-3.63 (4Н, т), 5.24-5.26 (1Н, т), 6.09 & 8.37 (1Н, 28), 7.63 (1Н, б), 8.26-8.29 (1Н, т), 8.38 (1Н, 8), один способный к обмену не наблюдается;

т/ζ 331 [М+Н]⁺.

Примеры 274-277.

Перечисленные ниже соединения получали с выходом 43-55% с помощью способа, аналогичного описанному в примере 273, исходя из Ы-гидрокси-4-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин6-ил]пиперазин-1-карбоксимидамида и соответствующего бензоилхлорида.

К

Прим.	К	1Н ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-46)	т/ζ [М+Н1+
274	4-Е	8 3.59 - 3.62 (4Н, т), 3.78 - 3.81 (4Н, т), 7.45 - 7.50 (2Н, т), 7.66 (1Н, 4), 8.11 - 8.15 (2Н, т), 8.32 (1Н, 4)	433 ГМ-Н1-
275	Н	3.60 - 3.63 (4Н, т), 3.78 - 3.81 (4Н, т), 7.61 - 7.73 (4Н, т), 8.05 - 8.08 (2Н, т), 8.31 -8.34 (1Н,т)	417
276	з-г	δ 3.60 - 3.63 (4Н, т), 3.79 - 3.81 (4Н, т), 7.58 (1Н, 4), 7.65 - 7.70 (2Н, т), 7.82 - 7.85 (1Н, т), 7.91 - 7.93 (1Н, т), 8.33 (1Н, в)	435
277	4-СИ	6 3.61 - 3.64 (4Н, т), 3.79 - 3.81 (4Н, т), 7.67 (1Н, 4), 8.09 - 8.12 (2Н, т), 8.21 - 8.24 (2Н, т), 8.33 (1Н, 4)	442

Примеры 278-284.

Перечисленные ниже соединения получали с выходом 9-71% согласно общему способу синтеза 5, исходя из 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина и соответствующего индол-3 -карбоксальдегида.

Р2

Прим.	К.1	К2	1Н ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-46)	т/ζ [М+Н1+
278	5-СТ4	Н	δ 2.55 (4Н, ί), 3.61 (4Н, 1), 3.75 (2Н, к), 7.42 - 7.45 (1Н, т), 7.50 (1Н, з), 7.53 - 7.55 (1Н, т), 7.57 (1Н, 4), 8.20 8.20 (1Н, т), 8.23 (1Н, 4), 11.55 (ΙΗ, з)	427
279	Н	Ме	[1] δ 2.44 (ЗН, в), 2.62 (4Н, (), 3.60 (4Н, 1), 3.71 (2Н, з), 7.04 (ΙΗ, 4), 7.08 - 7.16 (2Н, т), 7.28 - 7.31 (1Н, т), 7.65 (1Н, 4), 7.89 (2Н, т)	416
280	5-С1	Н	δ 2.53 - 2.57 (4Н, т), 3.60 (4Н, 1), 3.69 (2Н, з), 7.07 - 7.10 (1Н, т), 7.35 - 7.40 (2Н, т), 7.57 (1Н, 4), 7.69 (1Н, 4), 8.23 (1Н, 4), 11.16 (1Н, в)	436
281	5-Вг	Н	5 2.53 - 2.57 (4Н, т), 3.60 (4Н, ί), 3.68 (2Н, з), 7.18 - 7.21 (1Н, т), 7.34 - 7.36 (2Н, т), 7.58 (1Н, 4), 7.83 (1Н,	480

Прим.	К1	К2	1Н ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-46)	т/ζ [М+Н1+
			4), 8.23 (1Н, 4), 11.17(1Н, з)
282	4-С1	Н	& 2.56 - 2.61 (4Н, т), 3.60 (4Н, з), 3.86 (2Н, в), 7.00 7.07 (2Н, т), 7.34 - 7.37 (2Н, т), 7.59 (!Н, 4), 8.24 (1Н, 4), 11.33 (1Н,в)	436
283	5-Р	Н	й 2.54 - 2.57 (4Н, т), 3.60 (4Н, 1), 3.68 (2Н, в), 6.90 - 6.95 (1Н, т), 7.34 - 7.41 (ЗН, т), 7.57 (1Н, 4), 8.23 (1Н, 4), 11.05 (1Н, в)	420
284	6-Е	Н	δ 2.54 - 2.57 (4Н, т), 3.60 (4Н, 1), 3.69 (2Н, з), 6.83 - 6.89 (ΙΗ, т), 7.12 - 7.15 (1Н, т), 7.27 (1Н, 4), 7.57 (1Н, 4), 7.64 - 7.68 (ΙΗ, т), 8.23 (1Н, 4), 11.01 (1Н, в)	420

- 96 017144 [1] Спектр записан в СЭСЕ.

Пример 285. Получение 6-[4-(1Н-индазол-3-илметил)пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

1Н-Индазол-3-карбоксальдегид (75 мг, 0,51 ммоль) и цианоборогидрид (полистирилметил)триметиламмония (125 мг, 0,51 ммоль) добавляли к раствору 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)- [1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина (100 мг, 0,37 ммоль) в смеси ДХМ (2 мл)/уксусная кислота (0,2 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Смолу отфильтровывали и фильтрат упаривали. Сырой продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка \Уа1ег8 ХТегга С18, 5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), используя смеси с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 1% аммиака) и МеСN в качестве элюентов. Фракции, содержащие требуемое соединение, упаривали досуха с получением 6-[4-(1Н-индазол-3-илметил)пиперазин-1-ил]-3(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина (89 мг, 60%) в виде белого твердого вещества.

'|| ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-б₆) δ 2.60 (4Н, ΐ), 3.61 (4Н, ΐ), 3.92 (2Н, 8), 7.09-7.13 (1Н, т), 7.33-7.36 (1Н, т), 7.50 (1Н, б), 7.57 (1Н, б), 7.90 (1Н, б), 8.23 (1Н, б), 12.85 (1Н, 8);

т/ζ 403 [М+Н]⁺.

Примеры 286-292.

Перечисленные ниже соединения получали с выходом 57-74% согласно общему способу синтеза 5, исходя из 3-(дифторметил)-6-(пиперазин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина и соответствующего индол-3 -карбоксальдегида.

К2

Прим.	К1	К 2	1Н ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-46)	т/ζ [М+Н]+
286	5-ΟΝ	н	5 2.53 - 2.56 (4Н, т), 3.61 (4Н, 1), 3.75 (2Н, в), 7.43 - 7.45 (1Н, т), 7.49 7.65 (4Н, т), 8.15-8.21 (2Н, т), 11.55 (1Н, в)	409
287	5-С!	н	δ 2.53 - 2.57 (4Н, т), 3.60 (4Н, (), 3.69 (2Н, в), 7.07 - 7.10 (1Н, т), 7.37 (2Н, ί), 7.49 - 7.51 (1Н, т), 7.52 (ΙΗ, ί), 7.70 (1Н, 4), 8.15 - 8 18 (1Н, т), 11.17(1Н, з).	418
288	5-Вг	н	δ 2.53 - 2.57 (4Н, т), 3.60 (4Н, 1), 3.69 (2Н, з), 7.18 7.21 (1Н, т), 7.34 (2Н, з), 7.52 (1Н, 1), 7.52 (1Н, 0), 7.84 (1Н, 0), 8.15 - 8.18 (1Н, т), 11.17 (1Н, з).	462
289	4-С1	н	3 2.61 (4Н, ί), 3.60 (4Н, 1), 3.86 (2Н, з), 7.00 - 7.08 (2Н, т), 7.34 - 7.37 (2Н, т), 7.50 - 7.53 (1Н, т), 7.53 (1Н, 1), 8.17 (1Н, 4), 11.17(1Н, в).	418
290	5-Р	н	δ 2.53 - 2.57 (4Н, т), 3.60 (4Н, 1), 3.69 (2Н, з), 6.92 (1Н, 4), 7.34 -7.42 (ЗН, т), 7.50 (1Н, 4), 7.52 (ΙΗ, ί), 8.15 - 8.18 (1Н, т), 11.05 (Ш, в)	402
291	Н	С!	3 2.56 (4Н.1), 3.60 (4Н,1), 3.69 (2Н, в), 7.07 (1Н, в), 7.13-7.14 (1Н, т), 7.29 - 7.31 (1Н, т), 7.48 - 7.51 (1Н, т), 7.52 (1Н, 1), 7.66 (1Н, з), 8.15 - 8.17 (1Н, т), 11.79 (1Н, в)	418
292	6-Р	н	δ 2.52 (4Н, ί), 3.59 (4Н, 8), 3.69 (2Н, в), 6.83 - 6.89 {1Н, т), 7.12 - 7.15 (1Н, т), 7.27 (1Н, в), 7.50 (1Н, 4), 7.39 - 7.64 (1Н, т), 7.66 - 7.68 (1 И, т), 8.17 (1Н, 4), 11.01 (1Н, 5)	402

Пример 293. Получение 3-(дифторметил)-6-[4-(1Н-индазол-3-илметил)пиперазин-1-ил][1,2,4]триазоло [4,3-Ь] пиридазина.

- 97 017144

Смесь индазол-3-карбоксальдегида и 3-(дифторметил)-6-(пиперазин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазина вводили в реакцию согласно общему способу синтеза 5 с получением 3-(дифторметил)-6[4-(1Н-индазол-3-илметил)пиперазин-1-ил][1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина с выходом 65%.

Ή ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-б₆) δ 2.57-2.61 (4Н, т), 3.61 (4Н, ΐ), 3.92 (2Н, к), 7.11 (1Н, ΐ), 7.33-7.37 (1Н, т), 7.48-7.52 (2Н, т), 7.52 (1Н, ΐ), 7.91 (1Н, к), 8.17 (1Н, б), 12.85 (1Н, к);

т/ζ 385 [М+Н]⁺.

Пример 294. Получение 6-[4-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)метил]пиперидин-1-ил]-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

Гидрид натрия (60% дисперсия в масле, 42 мг, 1,05 ммоль) добавляли к перемешиваемому тетрагидро-4Н-пиран-4-олу (1 г). Добавляли 6-[4-(метансульфонилоксиметил)пиперидин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин (133 мг, 0,35 ммоль) и смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли МеОН и пропускали через 20 г 8СX картридж, элюируя 2М аммиаком в метаноле. Раствор упаривали и сырой продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка Аа1егк XТе^^а С18, 5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), используя смеси с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 1% аммиака) и ΜеСN в качестве элюентов. Фракции, содержащие требуемое соединение, упаривали досуха с получением 6-[4-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)метил]пиперидин-1-ил]-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина (43 мг, 32%) в виде белого твердого вещества.

Ή ЯМР (399.9 МГц, С1)С1_;) δ 1.25-1.33 (2Н, т), 1.46-1.55 (2Н, т), 1.78-1.87 (5Н, т), 2.93-3.00 (2Н, т), 3.27-3.28 (2Н, т), 3.34-3.42 (3Н, т), 3.83-3.88 (2Н, т), 4.16-4.20 (2Н, т), 7.01 (1Н, б), 7.83 (1Н, б);

т/ζ 386 [М+Н]⁺.

6-[4-(Метансульфонилоксиметил)пиперидин-1-ил]-3 -(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин, используемый в качестве исходного вещества, получали, как изложено ниже.

Получение [1-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ил]метанола.

Перемешиваемый раствор 6-хлор-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина (5,56 г, 25 ммоль), пиперидин-4-илметанола (3,17 г, 27,50 ммоль) и ОГРЕА (5,66 мл, 32,50 ммоль) в ДМФА (50 мл) нагревали при 70°С в течение 1 ч. Раствор упаривали и распределяли между ДХМ и 1М водным К2СО3. Органическую фазу промывали раствором соли, сушили над Мд8О4, упаривали и растирали с эфиром. Осадок собирали путем фильтрования, промывали эфиром и сушили в вакууме с получением [1-[3(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ил]метанола (6,68 г, 89%) в виде кремового кристаллического твердого вещества.

Ή ЯМР (399.9 МГц, С1)С1_;) δ 1.31-1.41 (2Н, т), 1.80-1.93 (3Н, т), 3.00-3.07 (2Н, т), 3.57 (2Н, ΐ), 4.25-4.29 (2Н, т), 7.09 (1Н, б), 7.90 (1Н, б), ОН не наблюдается;

т/ζ 302 [М+Н]⁺.

Получение 6-[4-(метансульфонилоксиметил)пиперидин-1-ил]-3 -(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3Ь]пиридазина.

Метансульфонилхлорид (2,83 мл, 36,51 ммоль) в ДХМ (30 мл) добавляли по каплям к перемешиваемому неполному раствору [1-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4ил]метанола (10 г, 33,19 ммоль) и триэтиламина (5,09 мл, 36,51 ммоль) в ДХМ (140 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин, гасили водой (100 мл) и экстрагировали ДХМ (2 х75 мл). Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и упаривали с получением желтого твердого вещества. Сырое твердое вещество растирали с эфиром с получением твердого вещества, которое собирали путем фильтрования, и сушили в вакууме с получением 6-[4-(метансульфонилоксиметил)пиперидин-1-ил]-3(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина (7,60 г, 60,4%) в виде белого твердого вещества.

Ή ЯМР (400.1 МГц, ДМСО) δ 1.32 (2Н, ббб), 1.82 (2Н, б), 2.09-2.02 (1Н, т), 3.05 (2Н, ΐ), 3.18 (3Н, к), 4.11 (2Н, б), 4.30 (2Н, б), 7.61 (1Н, б), 8.22 (1Н, б);

т/ζ 380 [М+Н]⁺.

Примеры 295-298.

Перечисленные ниже соединения получали с выходом 17-71% с помощью способа, аналогичного описанному в примере 294, исходя из 6-[4-(метансульфонилоксиметил)пиперидин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина и соответствующего спирта.

- 98 017144

ГГ°к с₽,

Прим,	К	1Н ЯМР (399.9 МГц, СЭС13)	т/ζ [М+Н]+
295	циклопропилметил	δ 0.12 - 0.15 (2Н, т), 0.45 - 0.49 (2Н, т), 0.95 - 1.01 (1Н, т), 1.22 - 1.32 (2Н, т), 1.84 - 1.90 (ЗН, т), 2.92 - 2.99 (2Н, т), 3.20 - 3.21 (2Н, т), 3.26 (2Н, 4), 4,15 - 4.20 (2Н, т), 7.01 (1Н, 4), 7.83 (1Н, 4)	356
296	2-метоксиэтил	δ 1.21 -1.31 (2Н, т), 1.83 - 1.93 (ЗН, т), 2.91 - 2.98 (2Н, т), 3.28 - 3.30 (2Н, т), 3.32 (ЗН, з), 3.46 - 3.49 (2Н, т), 3.49 - 3.54 (2Н, т), 4.14 - 4.19 (2Н, т), 7.01 (1Н, 4), 7.83 (1Н, 4)	360
297	2-морфолиноэтил	δ 1.21 - 1.31 (2Н,т), 1.80 -1.89 (ЗН, т), 2.49 - 2.56 (6Н, т), 2.91 - 2.98 (2Н, т), 3.25 - 3.27 (2Η, т), 3.54 (2Η, з), 3.69 (4Н, з), 4.15 - 4.19 (2Н, т), 7.01 (1Н, 4), 7.83 (1Н, 4)	415
298	2-пропил	δ 1.08 (6Н, 4), 1.20 - 1.3 0 (2Н, т), 1.78- 1.86 (ЗН, т), 2.92 - 2.99 (2Н, т), 3.22 (2Н, 4), 3.44 - 3.50 (1Н, т), 4.15 - 4.19 (2Н, т), 7.01 (1Н, 4), 7.83 (1Н, 4)	344

Примеры 299-303.

Перечисленные ниже соединения получали с выходом 1-84% с помощью способа, аналогичного описанному в примере 273, исходя из №гидрокси-1-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин6-ил]пиперидин-4-карбоксимидамида и соответствующего бензоилхлорида.

Прим.	К	1Н ЯМР (399.9 МГц, СОС13)	т/ζ [М+Н]+
299	3-С1	52.01 - 2.10 (2Н, т), 2.23 - 2.27 (2Н, т), 3.20 - 3.27 (1Н, т), 3.28 - 3.35 (2Н, т), 4.24 - 4.29 (2Н, т), 7.13 (1Н, 4), 7.47 (1Н, 1), 7.56 - 7.59 (Ш, т), 7.95 (1Н, 4), 7.99 - 8.02 (1Н, т), 8.12 (1Н, О	450
300	4-Е	5 2.00 - 2.10 (2Н, т), 2.22 - 2.27 (2Н, т), 3.18 - 3.26 (1Н, т), 3.28 - 3.35 (2Н, т), 4.23 - 4.29 (2Н, т), 7.13 (1Н, 4), 7.19 - 7.25 (2Н, т), 7.95 (1Н, 4), 8.11 -8.16(2Н, т)	434
301	Н	δ 2.00 - 2.12 (2Н, т), 2.23 - 2.28 (2Н, т), 3.20 - 3.27 (1Н, т), 3.28 - 3.35 (2Н, т), 4.24 - 4.29 (2Н, т), 7.13 (1Н, 4), 7.51 - 7.55 (2Н, т), 7.58 - 7.62 (1Н, т), 7.95 (1Н, 4), 8.11 - 8.14 (2Н, т)	416
302	3-Р	δ 2.01 - 2.11 (2Н, т), 2.23 - 2.28 (2Н, т), 3.20 - 3.27 (1Н, т), 3.28 -3.35 (2Н, т), 4.24 - 4.29 (2Н, т), 7.13 (1Н, 4), 7.28 7.33 (1Н, т), 7.49 - 7.54 (1Н, т), 7.80 - 7.84 (1Η, т), 7.91 7.96 (2Н, т)	434
303	3-ΟΝ	8 2.00 - 2.10 (2Н, т), 2.24 - 2.29 (2Н, т), 3.21 - 3.28 (1Н, т), 3.28 - 3.35 (2Н, т), 4.24 - 4.30 (2Н, т), 7.13 (ΙΗ, 4), 7.67 - 7.71 (1Н, т), 7.87 - 7.89 (1Н, т), 7.96 (1Н, 4), 8.34 - 8.36 (1Н, т), 8.42 - 8.43 (1Н, т)	441

№Гидрокси-1-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-карбокси

- 99 017144 мидамид, используемый в качестве исходного вещества, получали, как изложено ниже.

Получение 1-[3 -(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-карбонитрила.

Перемешиваемый раствор 6-хлор-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина (5,56 г, 25 ммоль), пиперидин-4-карбонитрила (3,03 г, 27,50 ммоль) и ЭТЕА (5,66 мл, 32,50 ммоль) в ДМФА (50 мл) нагревали при 70°С в течение 1 ч. Раствор упаривали и распределяли между ДХМ и 1М водным К₂СО₃. Органическую фазу промывали раствором соли, сушили над Мд8О₄, упаривали и остаток растирали с эфиром. Твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали эфиром и сушили в вакууме с получением 1-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-карбонитрила (6,86 г, 93%) в виде кремового кристаллического твердого вещества.

'|| ЯМР (399.9 МГц, СОСЬ) δ 1.97-2.12 (4Н, т), 2.95-3.01 (1Н, т), 3.62-3.68 (2Н, т), 3.80-3.86 (2Н, т), 7.08 (1Н, ά), 7.97 (1Н, ά);

т/ζ 297 [М+Н]⁺.

Получение №гидрокси-1-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4карбоксимидамида.

Гидроксиламин (50% мас./об. водный раствор) (0,669 мл, 10,13 ммоль) добавляли к перемешиваемой суспензии 1 -(3 -(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-6-ил)пиперидин-4-карбонитрила (2,5 г, 8,44 ммоль) в этаноле (16,88 мл) и суспензию перемешивали при температуре окружающей среды. Добавляли дополнительное количество гидроксиламина (50% мас./об. водный раствор) (3 мл) и перемешивание продолжали в течение 18 ч. Смесь затем нагревали в течение 1 ч. Осадок собирали путем фильтрования, промывали ЕЮН и эфиром и сушили в вакууме с получением №гидрокси-1-[3(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-карбоксимидамида (2,380 г, 86%) в виде бесцветного кристаллического твердого вещества.

'|| ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-άβ) δ 1.61-1.71 (2Н, т), 1.81-1.86 (2Н, т), 2.32-2.38 (1Н, т), 3.01-3.08 (2Н, т), 4.29 (2Н, ά), 5.32-5.34 (2Н, т), 7.62 (1Н, ά), 8.23 (1Н, ά), 8.81 (1Н, 8);

т/ζ 330 [М+Н]⁺.

Пример 304. Получение 6-[4-(циклопропилметокси)пиперидин-1-ил]-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло [4,3 -Ь] пиридазина.

Смесь 4-(циклопропилметокси)пиперидина и 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь] пиридазина вводили в реакцию с помощью способа, аналогичного описанному в примере 216, с получением 6-[4-(циклопропилметокси)пиперидин-1-ил]-3 -(трифторметил)[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина с выходом 69%.

'Н ЯМР (399.9 МГц, СОСЬ) δ 0.20-0.24 (2Н, т), 0.54-0.59 (2Н, т), 1.02-1.12 (1Н, т), 1.70-1.79 (2Н, т), 1.94-2.00 (2Н, т), 3.34 (2Н, ά), 3.40-3.44 (2Н, т), 3.61-3.66 (1Н, т), 3.87-3.93 (2Н, т), 7.10 (1Н, ά), 7.91 (1Н, ά);

т/ζ 342 [М+Н]⁺.

Пример 305. Получение 6-[4-(1-фенилэтил)пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3Ь] пиридазина.

6-Хлор-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин (400 мг, 1.80 ммоль), 1-(1-фенилэтил) пиперазин (342 мг, 1,80 ммоль) и ЭТЕА (0,34 мл, 1,98 ммоль) в ДМФА (4 мл) перемешивали и нагревали при 80°С в течение 30 мин. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды, затем наносили на 8СX колонку и элюировали метанолом и далее 2М аммиаком в метаноле. Содержащие чистый продукт фракции упаривали с получением твердого вещества, которое перекристаллизовывали из смеси МТВЕ/изогексан с получением 6-[4-(1-фенилэтил)пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3Ь] пиридазина (516 мг, 76%).

'|| ЯМР (399.9 МГц, СОСЬ) δ 1.41 (3Н, ά), 2.50-2.56 (2Н, т), 2.60-2.66 (2Н, т), 3.44 (1Н, ц), 3.553.64 (4Н, т), 7.03 (1Н, ά), 7.24-7.35 (5Н, т), 7.89 (1Н, ά);

т/ζ 377 [М+Н]⁺.

Пример 306. Получение 6-[4-[(1В)-1-(4-бромфенил)этил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)

- 100 017144 [1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

6-Хлор-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин (251 мг, 1,13 ммоль), (В)-1-[1-(4бромфенил)этил]пиперазин (получен, как описано в примере 270, получение исходных веществ, 304 мг, 1,13 ммоль) и ЭФЕА (0,20 мл, 1,13 ммоль) в ДМФА (3 мл) перемешивали и нагревали при 80°С в течение 1 ч. Получающийся раствор охлаждали до температуры окружающей среды и затем гасили водой (10 мл) с получением бледно-коричневого осадка. Осадок собирали путем фильтрования, последовательно промывали водой, ацетонитрилом и эфиром и сушили в вакууме с получением 6-[4-[(1В)-1-(4бромфенил)этил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина (437 мг, 85%) в виде бледно-коричневого твердого вещества.

Ή ЯМР (399.9 МГц, СЭС1₃) δ 1.37 (3Н, й), 2.48-2.54 (2Н, т), 2.59-2.65 (2Н, т), 3.40 (1Н, ф, 3.543.64 (4Н, т), 7.03 (1Н, й), 7.21 (2Н, й), 7.46 (2Н, й), 7.90 (1Н, й);

т/ζ 455/457 [М+Н]⁺.

Пример 307. Получение 4-[(1В)-1-[4-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6ил] пиперазин-1 -ил] этил] бензонитрила.

6-[4-[(1В)-1-(4-Бромфенил)этил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин (получен, как описано в примере 306) (250 мг, 0,55 ммоль), цианид цинка (38,7 мг, 0,33 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (5,0 мг, 5,49 мкмоль), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9диметилксантен (6,3 мг, 10,98 мкмоль) и Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилэтилендиамин (0,017 мл, 0,11 ммоль) суспендировали в ДМФА (2,5 мл) и закупоривали в микроволновой трубке. Реакционную смесь нагревали до 160°С в течение 5 мин в микроволновом реакторе и охлаждали до температуры окружающей среды. Получающуюся смесь наносили на 8СX колонку и элюировали метанолом и далее 2М аммиаком в метаноле. Содержащие продукт фракции объединяли и упаривали и затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка Аа1егк XΤе^^а С18, 5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), используя смеси с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 1% аммиака) и МеСN в качестве элюентов. Фракции, содержащие требуемое соединение, упаривали досуха с получением 4-[(1В)-1-[4-[3(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперазин-1-ил]этил]бензонитрила (168 мг, 76%) в виде бесцветного твердого вещества.

Ή ЯМР (399.9 МГц, δ 1.39 (3Н, й), 2.48-2.53 (2Н, т), 2.63-2.68 (2Н, т), 3.49 (1Н, ф, 3.553.65 (4Н, т), 7.04 (1Н, й), 7.48 (2Н, й), 7.64 (2Н, й), 7.92 (1Н, й);

т/ζ 402 [М+Н]⁺.

Пример 308. Получение 6-[4-[(1В)-1-(4-фторфенил)этил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)[1,2,4] триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Смесь (В)-1-[1-(4-фторфенил)этил]пиперазина (получен, как описано в 1. Мей. Сйет. 2007, 50, 3528) и 6-хлор-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина вводили в реакцию с помощью способа, описанного в примере 306, с получением 6-[4-[(1В)-1-(4-фторфенил)этил]пиперазин-1-ил]-3(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина с выходом 87%.

Ή ЯМР (399.9 МГц, δ 1.38 (3Н, й), 2.49-2.54 (2Н, т), 2.59-2.65 (2Н, т), 3.43 (1Н, ф, 3.543.64 (4Н, т), 6.99-7.04 (3Н, т), 7.29 (2Н, йй), 7.90 (1Н, й);

т/ζ 395 [М+Н]⁺.

Пример 309. Получение 6-[4-[1-(4-фторфенил)-1-метилэтил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил) [1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

- 101 017144

6-Хлор-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин (120 мг, 0,54 ммоль), ΌΡΕΑ (0,094 мл, 0,54 ммоль) и 1-[2-(4-фторфенил)пропан-2-ил]пиперазин (получен, как описано в 1. Меб. СНет. 2007, 50, 3528) (120 мг, 0,54 ммоль) в ДМФА (1,5 мл) перемешивали и нагревали при 80°С в течение 1 ч. Получающийся раствор охлаждали до комнатной температуры, затем наносили на 8СХ колонку и элюировали МеΟН и далее 2М аммиаком в метаноле. Содержащие продукт фракции объединяли и упаривали и затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка \Уа1ег8 ХТегга С18, 5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), используя смеси с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 1% аммиака) и МеСЫ в качестве элюентов. Фракции, содержащие требуемое соединение, упаривали досуха с получением 6-[4-[ 1-(4-фторфенил)- 1-метилэтил]пиперазин-1 -ил]-3 -(трифторметил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина (155 мг, 70%) в виде бесцветного твердого вещества.

Ή ЯМР (399.9 МГц, СЭСЕ) δ 1.37 (6Н, 8), 2.62 (4Н, ΐ), 3.57 (4Н, ΐ), 6.99 (2Н, б), 7.04 (1Н, б), 7.51 (2Н, бб), 7.90 (1Н, б);

т/ζ 409 [М+Н]⁺.

Пример 310. Получение 4-(3-фторфенил)-1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6ил] пиперидин-4-ола.

Бромид 3-фторфенилмагния (1,0М в ТГФ, 1,68 мл, 1,68 ммоль) на протяжении 10 мин по каплям добавляли к 1-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ону (400 мг, 1,40 ммоль) в ТГФ (10 мл), охлажденном до 0°С. Получающуюся смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин, затем гасили насыщенным раствором хлорида аммония (20 мл) и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд§Ο₄ и упаривали до бледнооранжевого масла, которые растирали с ДХМ с получением бежевого твердого вещества. Твердое вещество отфильтровывали, промывали ДХМ и сушили, затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (\Уа1ег8 ХБпбде Ргер С18 ΟΒΌ-колонка, 5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), используя смеси с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 1% аммиака) и МеСЫ в качестве элюентов. Фракции, содержащие требуемое соединение, упаривали досуха с получением 4-(3-фторфенил)-1-[3(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ола (96 мг, 18%) в виде бесцветного твердого вещества.

Ή ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-бе) δ 1.71-1.74 (2Н, т), 2.00-2.08 (2Н, т), 3.40-3.46 (2Н, т), 4.20-4.24 (2Н, т), 5.37 (1Н, 8), 7.02-7.08 (1Н, т), 7.31-7.40 (3Н, т), 7.66 (1Н, б), 8.24 (1Н, б);

т/ζ 382 [М+Н]⁺.

1-[3-(Трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-он, используемый в качестве исходного вещества, получали, как изложено ниже.

6-Хлор-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин (10,0 г, 44,93 ммоль), гидрохлорид моногидрата 4-пиперидона (8,48 г, 49,43 ммоль) и ΌΡΕΑ (16,3 мл, 98,85 ммоль) в ДМФА (100 мл) перемешивали и нагревали при 90°С в течение 1 ч. ДМФА затем упаривали в вакууме и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на кремнеземе, элюируя 2% МеΟН в ДХМ. Чистые фракции концентрировали с получением бледно-желтого осадка. Осадок собирали путем фильтрования, промывали эфиром и сушили на воздухе с получением 1-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4она (10,61 г, 83%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

Ή ЯМР (399.9 МГц, δ 2.65 (4Н, ΐ), 3.98 (4Н, ΐ), 7.15 (1Н, б), 8.02 (1Н, б);

т/ζ 286 [М+Н]⁺.

Примеры 311-314.

Перечисленные ниже соединения получали с выходом 27-37% с помощью способа, аналогичного описанному в примере 310, исходя из 1-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6ил]пиперидин-4-она и соответствующего арилмагнийбромида.

- 102 017144

Прим.	К.	1Н ЯМР (399.9 МГц, ДМСОМ6)	т/ζ [М+Н]+ 1
311	4-ОМе	δ 1.71 - 1.74 (2Н,т), 1.95-2.03 (2Н, т), 3.40-3.46 (2Н, т), 3.74 (ЗН, в), 4.17 - 4.20 (2Н, т), 5.12 (1Н, 5), 6.88 (2Н, ά), 7.41 (2Н, 0), 7.65 (1Н, 0), 8.23 <1Н, ф.	394
312	3-ОМе	δ 1.71 - 1.74 (2Н, т), 1.99 - 2.06 (2Н, т), 3.40 - 3.46 (2Н, т), 3.76 (ЗН, 5), 4.19 - 4.22 (2Н, т), 5.22 (1Н, 5), 6.80 (1Н, Оф, 7.05 - 7.09 (2Н, т), 7.24 (1 Η, 1), 7.66 (1Н,ф, 8.24 (1Н, ф.	394
313	3-С1	δ 1.70 - 1.73 (2Н, т), 2.00 - 2.08 (2Н, т), 3.40 - 3.46 (2Н, т), 4.21 - 4.24 (2Н, т), 5.39 (1Н, з), 7.29 (1Н, ф, 7.36 (1Н, г), 7.46 (1Н, ф, 7.57 (1Н, т), 7.66 (1Н, ф,8.24(1Н, ф.	398
314	2-ОМе	δ 1.55 - 1.58 (2Н, т), 2.52-2.58 (2Н, т), 3.40 - 3.48 (2Н, т), 3.63 (ЗН, з), 4.14 - 4.17 (2Н, т), 5.10 (1Н,	394

δ), 6.94 - 6.98 (2Н, т), 7.21 - 7.25 (1Н, т), 7.61 (1Н, т), 7.67 (1Н, ф, 8.25 (ΙΗ, ά).

з), 6.94 - 6.98 (2Н, т), 7.21 - 7.25 (1Н, т), 7.61 (1Н, т), 7.67 (1Н,ф, 8.25 (1Н, ф.

Пример 315. Получение ил]пиперидин-4-ола.

4-(2-хлорфенил)-1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-

Комплекс хлорид изопропилмагния - хлорид лития (1,0М в ТГФ, 10 мл, 10,00 ммоль) на протяжении 10 мин по каплям добавляли к 1-бром-2-хлорбензолу (1,91 г, 9,98 ммоль) в ТГФ (2,0 мл), охлажденном до 0°С. Получающийся раствор перемешивали при 0°С в течение 1 ч и затем на протяжении 10 мин аликвоту 2,0 мл по каплям добавляли к 1-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6ил]пиперидин-4-ону (400 мг, 1,40 ммоль) в ТГФ (10 мл), охлажденном до 0°С. Получающийся раствор перемешивали при 0°С в течение 10 мин, затем оставляли медленно нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение дополнительного часа. Реакционную смесь затем гасили насыщенным хлоридом аммония (30 мл) и экстрагировали ЕЮАс. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О₄ и концентрировали путем упаривания, затем очищали с помощью флэшхроматографии на кремнеземе, элюируя ЕЮАс. Чистые фракции упаривали досуха с получением 4-(2хлорфенил)-1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ола (230 мг, 41%) в виде бесцветного твердого вещества.

Ί1 ЯМР (399.9 МГц, ДМСОД₆) δ 1.68-1.71 (2Н, т), 2.61-2.69 (2Н, т), 3.44-3.51 (2Н, т), 4.20-4.24 (2Н, т), 5.47 (1Н, δ), 7.26-7.30 (1Н, т), 7.36-7.40 (2Н, т), 7.69 (1Н, ά), 7.84-7.86 (1Н, т), 8.26 (1Н, ά);

т/ζ 398 [М+Н]⁺.

Пример 316. Получение 3-[4-гидрокси-1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6ил]пиперидин-4-ил]бензонитрила.

- 103 017144

Смесь 1-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-она и 3-бромбензонитрила вводили в реакцию согласно способу примера 315 с получением 3-[4-гидрокси-1-[3(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ил]бензонитрила с выходом 26%.

Ή ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-й₆) δ 1.70-1.73 (2Н, ш), 2.04-2.11 (2Н, ш), 3.41-3.47 (2Н, ш), 4.22-4.25 (2Н, ш), 5.49 (1Н, к), 7.55 (1Н, ΐ), 7.67 (1Н, й), 7.71 (1Н, ш), 7.87 (1Н, ш), 7.95 (1Н, ш), 8.25 (1Н, й), ш/ζ 389 [М+Н]⁺.

Пример 317. Получение 2-[4-гидрокси-1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6ил] пиперидин-4-ил] бензонитрила.

Смесь 1-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-она и 2-бромбензонитрила вводили в реакцию согласно способу примера 315 с получением 2-[4-гидрокси-1-[3(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ил]бензонитрила с выходом 24%.

Ή ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-йе) δ 1.72-1.75 (2Н, ш), 2.23-2.30 (2Н, ш), 3.39-3.45 (2Н, ш), 4.39-4.43 (2Н, ш), 7.51-7.63 (4Н, ш), 7.72 (1Н, й), 8.30 (1Н, й), 8.04 (к) & 8.71 (к) (1Н);

ш/ζ 389 [М+Н]⁺.

Пример 318. Получение 4-(4-фторфенил)-1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6ил] пиперидин-4-ола.

Смесь 4-(4-фторфенил)пиперидин-4-ола и 6-хлор-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина вводили в реакцию согласно способу примера 306 с получением 4-(4-фторфенил)-1-[3(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ола с выходом 74%.

Ή ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-йе) δ 1.71-1.75 (2Н, ш), 1.98-2.06 (2Н, ш), 3.40-3.46 (2Н, ш), 4.19-4.22 (2Н, ш), 5.28 (1Н, к), 7.14 (2Н, ΐ), 7.54 (2Н, йй), 7.66 (1Н, й), 8.24 (1Н, й);

ш/ζ 382[М+Н]⁺.

Пример 319. Получение 4-пиридин-2-ил-1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6ил] пиперидин-4-ола.

Смесь 4-(пиридин-2-ил)пиперидин-4-ола и 6-хлор-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина вводили в реакцию согласно способу примера 306 с получением 4-пиридин-2-ил-1-[3(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ола с выходом 77%.

Ή ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-йе) δ 1.66-1.69 (2Н, ш), 2.18-2.25 (2Н, ш), 3.44-3.50 (2Н, ш), 4.20-4.23 (2Н, ш), 5.47 (1Н, к), 7.24-7.27 (1Н, ш), 7.67 (1Н, й), 7.72 (1Н, й), 7.82 (1Н, ΐφ, 8.25 (1Н, й), 8.49 (1Н, й);

ш/ζ 365 [М+Н]⁺.

Пример 320. Получение 4-[5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ола.

- 104 017144

Смесь 4-[5-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиперидин-4-ола и 6-хлор-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина вводили в реакцию согласно способу примера 306 с получением 4-[5(трифторметил)пиридин-3 -ил]-1-[3 -(трифторметил)[1,2,4]триазоло [4,3-Ь] пиридазин-6-ил] пиперидин-4ола с выходом 75%.

'Н ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-ά.) δ 1.77-1.80 (2Н, т), 2.12-2.20 (2Н, т), 3.43-3.49 (2Н, т), 4.25-4.28 (2Н, т), 5.69 (1Н, 8), 7.68 (1Н, ά), 8.26 (2Н, т), 8.87 (1Н, ά), 9.05 (1Н, ά);

т/ζ 433 [М+Н]⁺.

4-[5-(Трифторметил)пиридин-3-ил]пиперидин-4-ол, используемый в качестве исходного вещества, получали, как изложено ниже.

Получение бензил 4-гидрокси-4-[5-(трифторметил)пиридин-3-ил] пиперидин-1 -карбоксилата.

Комплекс хлорид изопропилмагния - хлорид лития (1,0М в ТГФ) (5,31 мл, 5,31 ммоль) на протяжении 10 мин по каплям добавляли к 3-бром-5-(трифторметил)пиридину (1,20 г, 5,31 ммоль) в ТГФ (10 мл), охлажденном до 0°С. Получающийся раствор перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем по каплям добавляли бензил 4-оксо-1-пиперидинкарбоксилат (1,24 г, 5,31 ммоль) в ТГФ (5 мл). Смесь оставляли медленно нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение дополнительного 1 ч перед гашением водным хлоридом аммония (25 мл). Смесь затем экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром. Экстракт промывали водой и далее насыщенным раствором соли, сушили над Мд^^ концентрировали путем упаривания и затем очищали с помощью флэш-хроматографии на кремнеземе, элюируя градиентом 20-50% ЕЮАс в изогексане. Чистые фракции упаривали досуха с получением бензил 4-гидрокси-4[5-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиперидин-1-карбоксилата (1,32 г, 65%) в виде бледно-желтого масла.

'|| ЯМР (399.9 МГц, СОСЪ) δ 1.76-1.79 (2Н, т), 1.94-2.08 (2Н, т), 3.26-3.37 (2Н, т), 4.12-4.27 (2Н, т), 5.16 (2Н, 8), 5.17 (1Н, 8), 7.32-7.38 (5Н, т), 8.05 (1Н, т), 8.79 (1Н, ά), 8.90 (1Н, ά);

т/ζ 381 [М+Н]⁺.

Получение 4-[5-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиперидин-4-ола.

Бензил 4-гидрокси-4-[5-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиперидин-1-карбоксилат (1,30 г, 3,42 ммоль), 5% палладий на активированном угле (50 мг) и формиат аммония (2,0 г) в этаноле (20 мл) перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч, затем охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали через диатомовую землю. Фильтрат наносили на 8СХ колонку и элюировали метанолом и далее 2М аммиаком в метаноле. Содержащие продукт фракции объединяли и упаривали и затем очищали с помощью флэш-хроматографии на кремнеземе, элюируя градиентом 10-20% 2М аммиака в метаноле в ДХМ. Чистые фракции упаривали досуха с получением 4-[5(трифторметил)пиридин-3-ил]пиперидин-4-ола (0,417 г, 50%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

'Н ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-ά.) δ 1.56-1.59 (2Н, т), 1.86-1.93 (2Н, т), 2.77-2.80 (2Н, т), 2.92-2.98 (2Н, т), 5.27 (1Н, 8), 8.17 (1Н, 8), 8.85 (1Н, 8), 8.98 (1Н, 8);

т/ζ 247 [М+Н]⁺.

Пример 321. Получение 4-(6-метоксипиридин-3-ил)-1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ола.

ОМе

Смесь 4-(6-метоксипиридин-3-ил)пиперидин-4-ола и 6-хлор-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазина вводили в реакцию согласно способу примера 306 с получением 4-(6-метоксипиридин-3ил)-1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ола с выходом 58%.

'|| ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-ά.) δ 1.75-1.78 (2Н, т), 1.99-2.04 (2Н, т), 3.41-3.47 (2Н, т), 3.84 (3Н, 8),

4.21 (2Н, т), 5.30 (1Н, 8), 6.77 (1Н, ά), 7.66 (1Н, ά), 7.81 (1Н, ά), 8.24 (1Н, ά), 8.28 (1Н, 8); т/ζ 395 [М+Н]⁺.

4-(6-Метоксипиридин-3-ил)пиперидин-4-ол, используемый в качестве исходного вещества, получа ли, как изложено ниже.

Получение бензил 4-гидрокси-4-(6-метоксипиридин-3-ил)пиперидин-1 -карбоксилата.

н-Бутиллитий (1,6М в гексанах, 6,65 мл, 10,64 ммоль) на протяжении 15 мин по каплям добавляли к

- 105 017144

5-бром-2-метоксипиридину (2,0 г, 10,64 ммоль) в эфире (30 мл), охлажденном до -78°С. Получающийся раствор перемешивали при -78°С в течение 40 мин, затем по каплям добавляли раствор бензил 4-оксо-1пиперидинкарбоксилата (2,48 г, 10,64 ммоль) в эфире (10 мл). Реакционную смесь оставляли медленно нагреться до комнатной температуры, затем гасили раствором хлорида аммония (50 мл) и экстрагировали ЕЮАс.

Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О₄ и концентрировали путем упаривания и затем очищали с помощью флэш-хроматографии на кремнеземе, элюируя градиентом 50-80% ЕЮАс в изогексане. Чистые фракции упаривали досуха с получением бензил 4-гидрокси-4-(6-метоксипиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилата (1,90 г, 52%) в виде бледно оранжевого масла.

Ή ЯМР (399.9 МГц, СЭСЕ) δ 1.75-1.79 (2Н, т), 1.88-2.02 (2Н, т), 3.29-3.35 (2Н, т), 3.92 (3Н, к), 4.03-4.16 (2Н, т), 5.14 (2Н, к), 6.72 (1Н, б), 7.36 (5Н, т), 7.66 (1Н, бб), 8.24 (1Н, б);

т/ζ 343 [М+Н]⁺.

Получение 4-(6-метоксипиридин-3-ил)пиперидин-4-ола.

Получен с выходом 39% с помощью способа, аналогичного описанному в примере 320, получение исходных веществ, исходя из бензил 4-гидрокси-4-(6-метоксипиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилата.

Ή ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-бе) δ 1.65-1.68 (2Н, т), 1.92-1.99 (2Н, т), 2.92-2.95 (2Н, т), 3.01-3.07 (2Н, т), 3.84 (3Н, к), 5.13 (1Н, Ьг к), 6.79 (1Н, б), 7.76 (1Н, бб), 8.23 (1Н, б);

т/ζ 209 [М+Н]⁺.

Пример 322. Получение 4-(4-метилпиридин-2-ил)-1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ола.

Смесь 4-(4-метилпиридин-2-ил)пиперидин-4-ола и 6-хлор-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазина вводили в реакцию согласно способу примера 306 с получением 4-(4-метилпиридин-2-ил)-

1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ола с выходом 81%.

Ή ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-бе) δ 1.64-1.67 (2Н, т), 2.20 (2Н, ϊ6), 2.35 (3Н, к), 3.42 -3.49 (2Н, т), 4.19-4.22 (2Н, т), 5.43 (1Н, к), 7.09 (1Н, б), 7.55 (1Н, к), 7.66 (1Н, б), 8.24 (1Н, б), 8.34 (1Н, б);

т/ζ 379 [М+Н]⁺.

4-(4-Метилпиридин-2-ил)пиперидин-4-ол, используемый в качестве исходного вещества, получали, как изложено ниже.

Получение бензил 4-гидрокси-4-(4-метилпиридин-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата.

Получен с выходом 56% с помощью способа, аналогичного описанному в примере 321, получение исходных веществ, исходя из бензил 4-оксо-1-пиперидинкарбоксилата и 2-бром-4-метилпиридина.

'Н ЯМР (399.9 МГц, СОС1_;) δ 1.58-1.61 (2Н, т), 1.87-2.00 (2Н, т), 3.21 (3Н, к), 3.29-3.45 (2Н, т), 4.09-4.29 (2Н, т), 5.17 (2Н, к), 5.32 (1Н, к), 7.03 (1Н, б), 7.10 (1Н, к), 7.30-7.41 (5Н, т), 8.37 (1Н, б);

т/ζ 327 [М+Н]⁺.

Получение 4-(4-метилпиридин-2-ил)пиперидин-4-ола.

Получен с выходом 56% с помощью способа, аналогичного описанному в примере 321, получение исходных веществ, исходя из бензил 4-гидрокси-4-(4-метилпиридин-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата.

Ή ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-б₆) δ 1.39-1.42 (2Н, т), 2.01 (2Н, ϊ6), 2.33 (3Н, к), 2.73-2.76 (2Н, т), 2.882.94 (2Н, т), 4.96 (1Н, к), 7.06 (1Н, б), 7.47 (1Н, к), 8.36 (1Н, б);

ω/ζ-193 [М+Н]⁺.

Пример 323. Получение 4-(6-хлорпиридин-3-ил)-1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ола.

Смесь 4-(6-хлорпиридин-3-ил)пиперидин-4-ола и 6-хлор-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазина вводили в реакцию согласно способу примера 306 с получением 4-(6-хлорпиридин-3-ил)-1[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ола с выходом 80%.

Ή ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-б₆) δ 1.74-1.78 (2Н, т), 2.06 (2Н, ϊ6), 3.44 (2Н, ΐ), 4.21-4.25 (2Н, т), 5.54

- 106 017144 (1Н, к), 7.47 (1Н, й), 7.67 (1Н, й), 7.96 (1Н, йй), 8.25 (1Н, й), 8.55 (1Н, й);

т/ζ 399 [М+Н]⁺.

4-(6-Хлорпиридин-3-ил)пиперидин-4-ол, используемый в качестве исходного вещества, получали, как изложено ниже.

Получение трет-бутил 4-гидрокси-4-(6-хлорпиридин-3 -ил)пиперидин-1-карбоксилата.

н-Бутиллитий (1,6М в гексанах, 6,50 мл, 10,39 ммоль) на протяжении 15 мин по каплям добавляли к 5-бром-2-хлорпиридину (2,0 г, 10,39 ммоль) в эфире (30 мл), охлажденном до -78°С. Получающийся раствор перемешивали при -78°С в течение 45 мин и затем по каплям добавляли раствор трет-бутил 4-оксо1-пиперидинкарбоксилата (1,66 г, 8,31 ммоль) в эфире (10 мл). Реакционную смесь оставляли медленно нагреться до комнатной температуры, затем гасили раствором хлорида аммония (50 мл) и экстрагировали Е1ОАс. Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О₄ и концентрировали путем упаривания, затем очищали с помощью флэш-хроматографии на кремнеземе, элюируя градиентом 20-50% Е1ОАс в изогексане. Чистые фракции упаривали досуха с получением трет-бутил 4-(6-хлорпиридин-3-ил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (1,33 г, 41%) в виде кремового твердого вещества.

Ή ЯМР (399.9 МГц, СЭСЕ) δ 1.48 (9Н, к), 1.72-1.76 (2Н, т), 1.90-2.01 (2Н, т), 3.16-3.27 (2Н, т), 3.99-4.13 (2Н, т), 7.31 (1Н, й), 7.76 (1Н, йй), 8.50 (1Н, й);

т/ζ 313 [М+Н]⁺.

Получение 4-(6-хлорпиридин-3-ил)пиперидин-4-ола.

НС1 (4М в диоксане, 4,22 мл, 16,88 ммоль) при температуре окружающей среды добавляли одной порцией к перемешиваемой суспензии трет-бутил 4-(6-хлорпиридин-3-ил)-4-гидроксипиперидин-1карбоксилата (1,32 г, 4,22 ммоль) в этилацетате (20 мл). Получающуюся смесь перемешивали при 50°С в течение 90 мин, затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли эфиром (20 мл) и фильтровали. Отфильтрованное твердое вещество промывали эфиром и сушили, затем переносили в метанол, наносили на 8СX колонку и элюировали метанолом и далее 2М аммиаком в метаноле. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали и затем очищали с помощью флэш-хроматографии на кремнеземе, элюируя градиентом 10-20% 2М аммиака в метаноле в ДХМ. Чистые фракции упаривали досуха с получением 4-(6-хлорпиридин-3-ил)пиперидин-4-ола (0,43 г, 48%) в качестве бледно-оранжевого твердого вещества.

Ή ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-й₆) δ 1.53-1.56 (2Н, т), 1.80 (2Н, 1й), 2.72-2.75 (2Н, т), 2.89-2.96 (2Н, т), 5.09 (1Н, к), 7.46 (1Н, й), 7.90 (1Н, йй), 8.49 (1Н, й);

т/ζ 213 [М+Н]⁺.

Пример 324. Получение 4-(1,3-тиазол-2-ил)-1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6ил] пиперидин-4-ола.

Смесь 4-(1,3-тиазол-2-ил)пиперидин-4-ола и 6-хлор-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина вводили в реакцию согласно способу примера 306 с получением 4-(1,3-тиазол-2-ил)-1-[3(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ола с выходом 65%.

Ή ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-й₆) δ 1.86-1.89 (2Н, т), 2.15 (2Н, 1й), 3.44-3.51 (2Н, т), 4.16-4.19 (2Н, т), 6.28 (1Н, к), 7.62 (1Н, й), 7.66 (1Н, й), 7.72 (1Н, й), 8.26 (1Н, й);

т/ζ 371 [М+Н]⁺.

4-(1,3-Тиазол-2-ил)пиперидин-4-ол, используемый в качестве исходного вещества, получали, как изложено ниже.

Получение трет-бутил 4-гидрокси-4-(1,3-тиазол-2-ил)пиперидин-1-карбоксилата.

Получен с выходом 80% с помощью способа, аналогичного описанному в примере 323, получение исходных веществ, исходя из трет-бутил 4-оксо-1-пиперидинкарбоксилата и 2-бромтиазола.

Ή ЯМР (399.9 МГц, СОС1_;) δ 1.47 (9Н, к), 1.85-1.88 (2Н, т), 2.11 (2Н, 1й), 3.24-3.35 (2Н, т), 3.924.08 (2Н, т), 7.30 (1Н, й), 7.71 (1Н, й);

т/ζ 285 [М+Н]⁺.

Получение 4-(1,3-тиазол-2-ил)пиперидин-4-ола.

Получен с выходом 82% с помощью способа, аналогичного описанному в примере 323, получение исходных веществ, исходя из трет-бутил 4-гидрокси-4-(2-тиазолил)пиперидин-1-карбоксилата.

Ή ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-йе) δ 1.77-1.80 (2Н, т), 2.14 (2Н, 1й), 3.02-3.04 (4Н, т), 6.17 (1Н, Ьг к), 7.61 (1Н, й), 7.74 (1Н, й);

т/ζ 185 [М+Н]⁺.

- 107 017144

Пример 325. Получение 6-[4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]-3-(трифторметил) [1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

6-Хлор-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин (160 мг, 0,72 ммоль), 3-(пиперидин-4ил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (145 мг, 0,72 ммоль) и ЭРЕА (0,14 мл, 0,79 ммоль) в ДМФА (2,0 мл) перемешивали и нагревали при 80°С в течение 1 ч. Получающуюся смесь затем охлаждали до температуры окружающей среды и гасили в воде (10 мл) с получением бежевого твердого вещества. Твердое вещество собирали путем фильтрования, последовательно промывали водой, ацетонитрилом и эфиром и сушили на воздухе с получением 6-[4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]-3-(трифторметил)[1,2,4] триазоло[4,3-Ь]пиридазина (217 мг, 78%) в виде бесцветного твердого вещества.

Ή ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-бе) δ 1.70-1.81 (2Н, т), 2.09-2.12 (2Н, т), 3.12-3.26 (3Н, т), 4.40-4.43 (2Н, т), 7.03 (1Н, бб), 7.25 (1Н, б), 7.67 (1Н, б), 8.04 (1Н, б), 8.19 (1Н, бб), 8.24 (1Н, б), 11.34 (1Н, к);

т/ζ 388 [М+Н]⁺.

4-(1Н-Пирроло[5,4-Ь]пиридин-3-ил)пиперидин, используемый в качестве исходного вещества, получали, как изложено ниже.

Получение трет-бутил 4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата.

Гидроксид калия (1,90 г, 33,86 ммоль) при температуре окружающей среды добавляли к 1Нпирроло[2,3-Ь]пиридину (1,0 г, 8,46 ммоль) и трет-бутил 4-оксопиперидин-1-карбоксилату (3,37 г, 16,93 ммоль) в метаноле (25 мл) и затем получающийся раствор перемешивали при 65°С в течение 18 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды, гасили путем разбавления водным хлоридом аммония (80 мл) и экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4, концентрировали путем упаривания и очищали с помощью флэшхроматографии на кремнеземе, используя 5% МеОН в ДХМ в качестве элюента. Чистые фракции объединяли и концентрировали путем упаривания, затем растирали с эфиром с получением бесцветного осадка. Осадок собирали путем фильтрования, промывали эфиром и сушили на воздухе с получением трет-бутил 4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (1,37 г, 54%) в виде бесцветного твердого вещества.

Ή ЯМР (399.9 МГц, СЭСЕ,) δ 1.51 (9Н, к), 2.57 (2Н, т), 3.68 (2Н, т), 4.14 (2Н, т), 6.15 (1Н, т), 7.13 (1Н, бб), 7.33 (1Н, к), 8.20 (1Н, б), 8.34 (1Н, б), 10.29 (1Н, к);

т/ζ 300 [М+Н]⁺.

Получение трет-бутил 4-(1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3 -ил)пиперидин-1-карбоксилата.

трет-Бутил 4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат (1,35 г, 4,51 ммоль), формиат аммония (1,42 г, 22,55 ммоль) и 5% палладий на активированном угле (50 мг) в этаноле (25 мл) перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Получающуюся смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через диатомовую землю. Фильтрат концентрировали путем упаривания, затем обрабатывали разбавленным водным хлоридом аммония (50 мл) и экстрагировали ДХМ. Экстракт промывали водой, сушили над Мд8О₄ и упаривали до бесцветного твердого вещества. Твердое вещество растирали с эфиром, затем собирали путем фильтрования и сушили в вакууме с получением трет-бутил 4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилата (1,088 г, 80%) в виде бесцветного твердого вещества.

Ή ЯМР (399.9 МГц, С1)С1_;) δ 1.49 (9Н, к), 1.64-1.74 (2Н, т), 2.00-2.03 (2Н, т), 2.86-3.00 (3Н, т), 4.16-4.34 (2Н, т), 7.06-7.10 (2Н, т), 7.96 (1Н, б), 8.31 (1Н, к), 9.73 (1Н, к);

т/ζ 302 [М+Н]⁺.

Получение 4-(1Н-пирроло[5,4-Ь]пиридин-3-ил)пиперидина.

ТФУ (5,0 мл, 3,58 ммоль) при температуре окружающей среды добавляли одной порцией к перемешиваемой суспензии трет-бутил 4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилата (1,08 г, 3,58 ммоль) в ДХМ (8 мл). Получающийся раствор перемешивали в течение 30 мин, затем наносили на 8СX колонку и элюировали МеОН и далее 2М аммиаком в метаноле. Чистые фракции объединяли и концентрировали путем упаривания, затем растирали с эфиром с получением твердого вещества, которое собирали путем фильтрования и сушили на воздухе с получением 3-(пиперидин-4-ил)-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридина (0,64 г, 88%) в виде бесцветного твердого вещества.

Ή ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-сЕ δ 1.54-1.63 (2Н, т), 1.86-1.89 (2Н, т), 2.62-2.68 (2Н, т), 2.81-2.87 (1Н, т), 3.02-3.05 (2Н, т), 7.01 (1Н, бб), 7.18 (1Н, к), 7.98 (1Н, б), 8.17 (1Н, б), 11.28 (1Н, к);

т/ζ 202 [М+Н]⁺.

Примеры 326-328.

- 108 017144

Перечисленные ниже соединения получали с выходом 40-60% с помощью способа, аналогичного описанному в примере 325, исходя из 6-хлор-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина и соответствующего 4-(1Н-пирролопиридин-3 -ил)пиперидина.

Прим.	\ν	X	Υ	Ш ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-46)	т/ζ [М+Н]+
326	сн	N	сн	δ 1.72 - 1.82 (2Н, т), 2.13-2.16 (2Н, т), 3.18 - 3.27 (ЗН, т), 4.40 - 4.43 (2Н, т), 7.22 (1Н, άά), 7.32 (ΙΗ, ά), 7.68 (ΙΗ, ά), 8.14 (ΙΗ, ά), 8.24 (1Н, 0), 8.93 (1Н, з), 11.23 (Ш, з).	388
327	N	СН	сн	δ 1.71 - 1.81 (2Н, т), 2.09-2.12 (2Н, т), 3.12 - 3.27 (ЗН, т), 4.40 - 4.43 (2Н, т), 7.40 (1Н, ά), 7.60 (1 Η, ά), 7.68 (1 Η, ά), 8.07 (ΙΗ, ά), 8.25 (ΙΗ, ά), 8.70 (ΙΗ, ά), 11.33 (ΙΗ, з).	388
328	СН	сн	N	δ 1.81 - 1.92 (2Η, т), 2.17 - 2.20 (2Η, т), 3.18 - 3.30 (ЗН, т), 4.40 (2Н, ά), 7.08 (ΙΗ, άά), 7.42 (ΙΗ, ά), 7.67 (1Н, 4), 7.71 (ΙΗ, άά), 8.24 (ΙΗ, ά), 8.29 (1 Η, άά), 11.02 (1Н, к).	388

Изомерные 4-(1Н-пирролопиридин-3-ил)пиперидины, используемые в качестве исходных веществ в примерах 326-328, получали в 3 стадии как изложено ниже.

Получение трет-бутил 4-(1Н-пирролопиридин-3 -ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -карбоксилатов.

Получены с выходом 49-54% по методике, аналогичной описанной в примере 325, получение исходных веществ, исходя из трет-бутил 4-оксопиперидин-1-карбоксилата и соответствующего 1Нпирролопиридина.

Предшественник для Прим.	V	X	Υ	1Н ЯМР (399.9 МГц, СНС13)	т/ζ [М+Н]+
326	СН	N	СН	δ 1.51 (9Н, з), 2.55 - 2.61 (2Н,т), 3.69 (2Н, ΐ), 4.16 (2Н, т), 6.23 (11! т), 7.22 (1Н, 8), 7.31 (1 Η, 4), 8.33 (ΙΗ, ά),9.20 (2Н, т).	300
327	N	СН	СН	Й 1.51 (9Н, 8), 2.54 - 2.62 (2Н, т), 3.68-3.71 (2Н, т), 4.12 - 4.19 (2Н, т), 6.16 (ΙΗ, т), 7.38 (1Н, 5), 7.77 (1Н, 4), 8.29( 1Н, 4), 8.83(1 Н, 8), 9.63 (1Н, Ьг 5).	300
328	СН	СН	N	3 1.49 (9Н, 5),2.57-2.60 (2Н, т), 3.68-3.71 (2Н, т), 4.17-4.19 (2Н, т), 7.13 (1Н, 44), 7.20 (1Н, т), 7.36 (1Н,4),7.65(1Н, 44), 8.36 (1Н. 8), 8.53 (1Н, 44).	300

Получение трет-бутил 4-(1Н-пирролопиридин-3 -ил)пиперидин-1 -карбоксилатов.

Получены с выходом 75-81% по методике, аналогичной описанной в примере 325, получение исходных веществ, исходя из соответствующего трет-бутил 4-(1Н-пирролопиридин-3-ил)-3,6-дигидро-2Нпиридин-1 -карбоксилата.

- 109 017144

Предшественник для Прим.		X	Υ	1 И ЯМР (399.9 МГц, СОС13)	т/ζ [М+Н]+
326	СН	N	СН	δ 1.49 (9Н, з), 1.63 - 1.74 (2Н, т), 2.04 - 2.07 (2Н, т), 2.88 - 2.95 (2Н, τη), 3.00 - 3.08 ( !Н,т), 4.16-4.34 (2Н, т), 7.03 (1Н, 9, 7.31 (1 Η, йф, 8.29 (1Н, ф, 8.96 (1Н, й), 9.04 (1Н, Ьг _	302

Предшественник для Прим.	\ν	X	Υ	1Н ЯМР (399.9 МГц, СОС13)	т/ζ [М+Н]+
327	N	СН	СН	6 1.49 (9Н, 5), 1.64- 1.74 (2 Н, т), 1.98 - 2.02 (2Н, т), 2.86 - 2.92 (2Н, т), 2.97 - 3.05 (1Н, т), 4.16 - 4.37 (2Н, т), 6.25 (1Н, Ьг 8), 7.58 (1Н, 8), 7.76 (1Н, ф, 8.11 (1Н, ф, 9.26 (1Н, 5).	302
328	СН	СН	N	δ 1.48 (9Н, ₅), 1.60 - 1.70 (2Н, т), 2.14-2.17 (2Н, т), 2.90 - 2.96 (2Н, т), 3.22 -3.30(1 Н, т),4.21 (2Н, т), 7.11 (1Н, Йф, 7.18 (1Н, й), 7.64 (1Н, йф, 8.31 (1Н, з), 8.47 (1Н, йф.	302

Получение 4-(1Н-пирролопиридин-3-ил)пиперидинов.

Получены с выходом 72-100% по методике, аналогичной описанной в примере 325, получение исходных веществ, исходя из соответствующих трет-бутил 4-(1Н-пирролопиридин-3-ил)пиперидин-1карбоксилатов.

Предшественник для Прим.	XV	X	Υ	1Н ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-йб)	т/ζ [М+Н]+
326	СН	N	СН	δ 1.60 - 1.70 (2Н, т), 1.92 - 1.95 (2Н, т), 2.69 - 2.75 (2Н, т), 2.91 - 2.99 (1Н,т), 3.07-3.10 (2Н, т),7.17 (1Н, 8), 7.32 (1Н, й), 8.13 (1Н, й), 8.89 (1Н, з), 11.20 (1Н, з).	202
327	N	СН	СН	δ 1.53 - 1.64 (2Н, т), 1.85 - 1.88 (2Н, т), 2.63 - 2.68 (2Н, т), 2.82 - 2.88 (1Н, т), 3.02 - 3.05 (2Н, т), 7.33 (1Н, з), 7.55 (1Н, й), 8.05 (1Н, й), 8.69 (1Н,з), 11.27(1Н, я).	202
328	СН	СН	N	а 1.59 - 1.69 (2Н, т), 1.96 - 2.00 (2Н, т), 2.63 - 2.70 (2Н, т), 2.96 - 3.06 (ЗН, т), 7.06 (1Н, йф, 7.35 (1Н, й), 7.69 (1Н, йф, 8.28 (1Н, йф, 10.96 (1Н, з).	202

Пример 329. Получение этил (2Е)-3-[4-([4-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6ил] пиперазин-1 -ил] метил) фенил] проп-2-еноата.

Смесь этил (Е)-3-(4-формилфенил)проп-2-еноата и 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)[1,2,4] триазоло[4,3-Ь]пиридазина вводили в реакцию согласно общему способу синтеза 7 с получением этил (2Е)-3-[4-([4-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперазин-1-ил]метил)фенил]проп-

2-еноата с выходом 59%.

'|| ЯМР (300.1 МГц, ДМСОД₆) δ 1.27 (3Н, ΐ), 2.49-2.51 (4Н, т), 3.58 (2Н, 8), 3.62 (4Н, ΐ), 4.20 (2Н, ц), 6.61 (1Н, ά), 7.39 (2Н, ά), 7.54-7.73 (4Н, т), 8.24 (1Н, ά);

т/ζ 461 [М+Н]⁺.

Пример 330. Получение 4-[[4-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперазин-1ил] метил] анилина.

ТФУ (0,5 мл, 0,15 ммоль) добавляли к трет-бутил №[4-[[4-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазин-6-ил]пиперазин-1-ил]метил]фенил]карбамату (полученному, как описано в примере 146, 72

- 110 017144 мг, 0,15 ммоль) в ДХМ (2 мл). Получающийся раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч и затем упаривали досуха. Сырой продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, используя смеси с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 0,1% ТФУ) и МеСN в качестве элюентов. Фракции, содержащие требуемое соединение, упаривали и дополнительно очищали с помощью ионообменной хроматографии с использованием 8СX колонки. Желаемый продукт элюировали из колонки с использованием 7М аммиака в метаноле и чистые фракции упаривали досуха с получением 4[[4-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперазин-1-ил]метил]анилина (32 мг, 56%).

Ή ЯМР (300.1 МГц, ДМСО-й₆) δ 2.29 (4Н, ΐ), 3.18 (2Н, к), 3.42 (4Н, ΐ), 4.79 (2Н, к), 6.36 (2Н, й), 6.79 (2Н, й), 7.41 (1Н, й), 8.07 (1Н, й);

ш/ζ 378 [М+Н]⁺.

Пример 331. Получение 6-[3-(4-метоксифенил)пирролидин-1-ил]-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло [4,3-Ь] пиридазина.

Раствор 6-хлор-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина (50 мг, 0,22 ммоль) в этаноле (1 мл) добавляли к гидрохлориду 3-(4-метоксифенил)пирролидина (71 мг, 0,33 ммоль). Реакционную смесь обрабатывали ОГРЕЛ (86 мг, 0,66 ммоль) и смесь нагревали при 70°С в течение 16 ч. Реакционную смесь упаривали с образованием нелетучего остатка, который очищали с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой с получением 6-[3-(4-метоксифенил)пирролидин-1-ил]-3-(трифторметил) [1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина (45 мг, 55%).

Ή ЯМР (300.1 МГц, ДМСО-ф) δ 2.00-2.18 (1Н, ш), 2.30-2.42 (1Н, ш), 3.33-3.66 (3Н, ш), 3.68-3.83 (4Н, ш), 3.89-4.06 (1Н, ш), 6.88-6.96 (2Н, ш), 7.24-7.34 (3Н, ш), 8.23 (1Н, й);

ш/ζ 364 [М+Н]⁺.

Примеры 332-334.

Перечисленные ниже соединения получали с выходом 64-77% с помощью способа, аналогичного описанному в примере 331, исходя из 6-хлор-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина и соответствующего гидрохлорида арилпирролидина.

Прим.	К.	IН ЯМР (300.1 МГц, ДМСО-46)	т/ζ [М+Н]+
332	З-СП	6-сЯ 2.08 - 2.25 (IН, т), 2.37 - 2.48 (1Н, т), 3.41 - 3.71 (ЗН, т), 3.72 - 3.86 (1Н, т), 3.98 - 4.11 (1Н, т), 7.31 (ΙΗ, ά), 7.58 (1Н, 1), 7.72 - 7.77 (2Н, т), 7.88 (1Н, (), 8.26(14 0)	359
333	2-СО2Ме	6-с5 2.14 - 2.30 (1Н, т), 2.31 -2.44 (1Н, т), 3.41-3.68 (2Н, т), 3.71 - 3.83 (1Н, т), 3.86 (ЗН, з), 3.97 (1Н, 1), 4.10 - 4.23 (1Н, т), 7.31 (1Н, 4), 7.36 - 7.43 (1Н, т), 7.55-7.61 (2Н, т), 7.77 (1Н, 4), 8.24 (1Н, 4)	392
334	3-СО2Ме	6-с5 2.15 - 2.33 (1Н, т), 2.47 - 2.58 (1Н, т), 3.47 - 3.81 (ЗН, т), 3.82 - 3.92 (1Н, т), 3.94 (ЗН, з), 4.06 - 4.21 (1Н, т), 7.41 (1Н, 4), 7.60 (1 Η, 1), 7.73 - 7.79 (1Н, т), 7 92 - 7.98 (1Н, гл), 8 03 (1Н, 1), 8.32 (1Н, 4)	392

Примеры 335-338.

Перечисленные ниже соединения получали с выходом 52-74% с помощью способа, аналогичного описанному в примере 331, исходя из 6-хлор-3-[хлор(дифтор)метил]-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина и соответствующего гидрохлорида арилпирролидина.

- 111 017144

Прим.	К.	1Н ЯМР (300.1 МГц, СОС13)	т/ζ [М+Н]+
335	4-СЕЗ	6 2.17 - 2.32 (1Н, ш), 2.49 - 2.61 (1Н, ш), 3.54 3.75 (ЗН, т), 3.81 -3.91 (1Н, т), 4.03 - 4.11 (1Н, т), 6.89(1Н, 6), 7.42 (2Н, 4), 7.64(2Н, 4), 7.95 (1Н, 4)	418
336	З-СРЗ	6 2.18 - 2.34 (1Н, т), 2.49 - 2.61 (1Н, т), 3.52 3.75 (ЗН, т), 3.83 - 3.93 (1Н, т), 4.04 - 4.13 (1Н, т), 6.89 (1Н, 4), 7.47 - 7.53 (2Н, т), 7.53 7.60 (2Н, т), 7.95(1 Н, 4)	418
337	Н (8-энантиомер)	δ 2.16 - 2.32 (1Н. т), 2.45 - 2.56 (1Н, т), 3.52 3.72 (ЗН, т), 3.80 - 3.91 (1Н, т), 3.98 - 4.11 (1Н, т), 6.89 (1Н, 4), 7.27 - 7.33 (ЗН, т), 7.34 7.42 (2Н, т),7.93(1Н, 4)	350
338	Н (К.-энантиомер)	δ 2.16 · 2.31 (1Н, т), 2.45-2,56 (1Н,т), 3.51 3.72 (ЗН, т), 3.79 - 3.90 (1Н, т), 3.98 - 4.10 (1Н, т), 6.89 (1Н, 4), 7.27 - 7.33 (ЗН, т), 7.34 - 7.42 (2Н, т), 7.92 (1Н, 4)	350

6-Хлор-3-[хлор(дифтор)метил]-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин, используемый в качестве исходного вещества получали с выходом 70% с помощью способа, аналогичного описанному в общем способе синтеза 1, получение исходных веществ, исходя из 3-хлорпиридазин-6-ил-гидразина и хлордифторуксусной кислоты.

Ή ЯМР (300.1 МГц, ДМСО) δ 7.77 (й, 1Н), 8.68 (й, 1Н);

т/ζ 239 [М+Н]⁺.

Пример 339. Получение 3-[хлор(дифтор)метил]-6-[4-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)пиперазин-1ил][1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

Раствор 6-хлор-3-[хлор(дифтор)метил]-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина (получен, как описано в примерах 335-338, получение исходных веществ) (53 мг, 0,22 ммоль) в этаноле (1 мл) добавляли к 1-(3,5дихлорпиридин-4-ил)пиперазину (77 мг, 0,33 ммоль). Реакционную смесь обрабатывали О1РЕА (43 мг,

0,33 ммоль) и смесь нагревали при 70°С в течение 4 ч. Реакционную смесь упаривали с образованием нелетучего остатка, который очищали с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой с получением 3-[хлор(дифтор)метил]-6-[4-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)пиперазин-1-ил][1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазина (28 мг, 29%).

Ή ЯМР (300.1 МГц, СОС1_;) δ 3.48-3.54 (4Н, т), 3.78-3.84 (4Н, т), 7.13 (1Н, й), 7.99 (1Н, й), 8.41 (2Н, к); т/ζ 434 [М+Н]⁺.

Примеры 340-343.

Перечисленные ниже соединения получали с выходом 50-73% с помощью способа, аналогичного описанному в примере 339, исходя из 6-хлор-3-[хлор(дифтор)метил]-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина и соответствующего бензилпиперазина.

Прим.	К	1Н ЯМР (300.1 МГц, СЕ>С13)	т/ζ [М+Н]+
340	н	δ 2.60 (4Н, 1), 3.58 (2Н, я), 3.64 (4Н, 1), 7.06 (ί Н, 4), 7.27 - 7.37 (5Н, т), 7.92( 1Н, 4)	379
341	4-Е	δ 2.58 (4Н, 0,3.54 (2Η, я), 3.63 (4Н, 1), 6.98 - 7.09 (ЗН, т), 7.27 - 7.35 (2Н, т), 7.92 (1Н, 4)	397
342	4-СИ	δ 2.60 (4Н, (), 3.60 - 3.69 (6Н, т), 7.07 (1Н, 4), 7.49 (2Н, 4), 7.64 (2Н, 4), 7.94(1 Н, 4)	404
343	3-ΟΝ	δ 2.60 (4Н, 1), 3.60 (2Н, 5), 3.66 (4Н, 1), 7.07 (1Н, 4), 7.46 (ΙΗ, ί), 7.56 - 7.62 (2Н, т), 7.70 (1Н, я), 7 94 (1Н, 4)	404

Примеры 344-348.

Перечисленные ниже соединения получали с выходом 24-76% с помощью способа, аналогичного

- 112 017144 описанному в примере 339, исходя из 6-хлор-3-[хлор(дифтор)метил]-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина и соответствующего бензилпиперазина.

Прим.	К.	1Н ЯМР (300.1 МГц, ДМ СО-46)	т/ζ [М+Н]+
344	З-Вг	Э 2.49 - 2.52 (4Н, ш), 3.56 (2Н, в), 3.63 (4Н, 1), 7.28 - 7.38 (2Н, ш), 7.45 - 7.50 (1Н, т), 7.53 - 7.55 (1Н, т), 7.58 (1Н, 4), 8.24(1Н, 4)	459
345	3-Р	δ 2.50 - 2.55 (4Н, т), 3.57 (2Н, б), 3.64 (4Н, (), 7.05 - 7.21 (ЗН, т), 7.34 - 7.44 (1Н, т), 7.58 (1Н, 4), 8.24 (1Н, 4)	397
346	4-СРЗ	3 2.50 - 2.57 (4Н, т), 3.60 - 3.69 (6Н, т), 7.55 - 7.62 (ЗН, т), 7.68 - 7.75 (2Н, т), 8.25 (1Н, 4)	447
347	З-СРЗ	3 2.50 - 2.53 (4Н, т), 3.60 - 3.68 (6Н, т), 7.55 - 7.70 (5Н, т),8.24(1Н, 4)	447
348	4-Пг	δ 2.49 - 2.52 (4Н, т), 3.52 (2Н, а), 3.62 (4Н, 1), 7.31 (2Н, 4), 7.50-7.61 (ЗН, т), 8.24(1 Н, 4)	459

Пример 349. Получение 3-[хлор(дифтор)метил]-6-[4-(2-фенилэтил)пиперазин-1-ил]-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь] пиридазина.

Смесь 1-фенетилпиперазина и 6-хлор-3-[хлор(дифтор)метил]-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина вводили в реакцию с помощью способа, аналогичного описанному в примере 339, с получением 3[хлор(дифтор)метил]-6-[4-(2-фенилэтил)пиперазин-1-ил][1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина с выходом 71%.

'Н ЯМР (300.1 МГц, СОС1_;) δ 2.64-2.73 (6Н, т), 2.81-2.89 (2Н, т), 3.67 (4Н, ΐ), 7.08 (1Н, ά), 7.19-7.34 (5Н, т), 7.93 (1Н, ά);

т/ζ 393 [М+Н]⁺.

Пример 350. Получение 3-[хлор(дифтор)метил]-6-[4-(1-фенилэтил)пиперазин-1-ил][1,2,4]триазоло [4,3-Ь] пиридазина.

Смесь 1-(1-фенилэтил)пиперазина и 6-хлор-3-[хлор(дифтор)метил]-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина вводили в реакцию с помощью способа, аналогичного описанному в примере 339, с получением

3-[хлор(дифтор)метил]-6-[4-( 1-фенилэтил)пиперазин-1 -ил] [ 1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина с выходом 64%.

'Н ЯМР (499.8 МГц, ДМСО-ά.) δ 1.32 (3Н, ά), 2.39-2.57 (4Н, т), 3.47 (1Н, ф, 3.58 (4Н, ΐ), 7.22-7.27 (1Н, т), 7.30-7.35 (4Н, т), 7.53 (1Н, ά), 8.20 (1Н, ά);

т/ζ 393 [М+Н]⁺.

Пример 351. Получение 3-[хлор(дифтор)метил]-6-[4-[3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1,4диазепан-1 -ил] [ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Смесь 1-(3-хлор-5-трифторметил-2-пиридил)-1,4-диазепана и 6-хлор-3-[хлор(дифтор)метил]- 113 017144 [1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина вводили в реакцию с помощью способа, аналогичного описанному в примере 339, с получением 3-[хлор(дифтор)метил]-6-[4-[3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1,4диазепан-1-ил][1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина с выходом 62%.

¹Н ЯМР (300.1 МГц, СОСЯ) δ 2.09-2.19 (2Н, т), 3.75 (2Н, ΐ), 3.81 (2Н, ΐ), 4.01 (4Н, к), 7.04 (1Н, а), 7.70-7.72 (1Н, т), 7.94 (1Н, а), 8.29-8.31 (1Н, т);

т/ζ 482 [М+Н]⁺.

Пример 352. Получение 6-(4-бензил-2-метилпиперазин-1-ил)-3-[хлор(дифтор)метил][1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Смесь 1-бензил-3-метил-пиперазина и 6-хлор-3-[хлор(дифтор)метил]-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина вводили в реакцию с помощью способа, аналогичного описанному в примере 339, с получением 6(4-бензил-2-метилпиперазин-1-ил)-3-[хлор(дифтор)метил] [ 1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина с выходом 41%.

¹Н ЯМР (300.1 МГц, ДМСО-а₆) δ 1.26 (3Н, а), 2.06-2.19 (1Н, т), 2.22-2.30 (1Н, т), 2.75 (1Н, а), 2.94 (1Н, а), 3.14-3.27 (1Н, т), 3.53 (2Н, ц), 4.04 (1Н, а), 4.41-4.53 (1Н, т), 7.23-7.39 (5Н, т), 7.56 (1Н, а), 8.24 (1Н, а);

т/ζ 393 [М+Н]⁺.

Пример 353. Получение 3-[хлор(дифтор)метил]-6-[4-(2,6-диметилфенил)пиперазин-1-ил][1,2,4] триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Смесь 1-(2,6-диметилфенил)пиперазина и 6-хлор-3-[хлор(дифтор)метил]-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазина вводили в реакцию с помощью способа, аналогичного описанному в примере 339, с получением 3-[хлор(дифтор)метил] -6-[4-(2,6-диметилфенил)пиперазин-1 -ил] [ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина с выходом 64%.

¹Н ЯМР (300.1 МГц, СОСЯ) δ 2.35 (6Н, к), 3.26 (4Н, ΐ), 3.74 (4Н, ΐ), 7.00-7.05 (3Н, т), 7.14 (1Н, а), 7.95 (1Н, а);

т/ζ 393 [М+Н]⁺.

Пример 354. Получение 6-(5-бензилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Я)-ил)-3-[хлор(дифтор)метил][1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

Смесь гидрохлорида 2-бензилгексагидропирроло[3,4-с]пиррола и 6-хлор-3-[хлор(дифтор)метил]- [1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина вводили в реакцию с помощью способа, аналогичного описанному в примере 331, с получением 6-(5-бензилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)-3-[хлор(дифтор)метил][1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина с выходом 66%.

¹Н ЯМР (300.1 МГц, СОСЯ) δ 2.58-2.75 (4Н, т), 3.04 (2Н, к), 3.41-3.50 (2Н, т), 3.63 (2Н, к), 3.76-3.85 (2Н, т), 6.88 (1Н, а), 7.22-7.33 (5Н, т), 7.90 (1Н, а);

т/ζ 405 [М+Н]⁺.

Пример 355. Получение 3-[хлор(дифтор)метил]-6-(4-фенилазепан-1-ил)[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазина.

Смесь гидрохлорида 4-фенилазепана и 6-хлор-3-[хлор(дифтор)метил]-[1,2,4]триазоло[4,3

- 114 017144

Ь]пиридазина вводили в реакцию с помощью способа, аналогичного описанному в примере 331, с получением 3-[хлор(дифтор)метил]-6-(4-фенилазепан-1-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина с выходом 69%.

Ή ЯМР (499.8 МГц, ДМСО-б₆) δ 1.64-1.90 (4Н, т), 1.98-2.09 (2Н, т), 2.68 (1Н, ΐ), 3.59-3.75 (2Н, т), 3.76-3.86 (1Н, т), 3.87-3.96 (1Н, т), 7.10-7.20 (3Н, т), 7.24 (2Н, ΐ), 7.49 (1Н, б), 8.20 (1Н, б);

т/ζ 378 [М+Н]⁺.

Пример 356. Получение триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

-[хлор(дифтор)метил]-6-[4-(тиофен-2-илметил)пиперазин-1 -ил] [1,2,4]

Смесь 1-(тиофен-2-илметил)пиперазина и 6-хлор-3-[хлор(дифтор)метил]-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазина вводили в реакцию с помощью способа, аналогичного описанному в примере 339, с получением 3-[хлор(дифтор)метил]-6-[4-(тиофен-2-илметил)пиперазин-1 -ил] [ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина с выходом 74%.

Ή ЯМР (300.1 МГц, ДМСО-б₆) δ 2.52-2.59 (4Н, т), 3.63 (4Н, ΐ), 3.77 (2Н, к), 6.97-7.01 (2Н, т), 7.447.48 (1Н, т), 7.58 (1Н, б), 8.24 (1Н, б);

т/ζ 385 [М+Н]⁺.

Пример 357. Получение 3-[хлор(дифтор)метил]-6-[4-(тиофен-3-илметил)пиперазин-1-ил][1,2,4] триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Смесь 1-(тиофен-3-илметил)пиперазина и 6-хлор-3-[хлор(дифтор)метил]-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазина вводили в реакцию с помощью способа, аналогичного описанному в примере 339, с получением 3-[хлор(дифтор)метил]-6-[4-(тиофен-3 -илметил)пиперазин-1 -ил] [ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина с выходом 70%.

Ή ЯМР (300.1 МГц, ДМСО-б₆) δ 2.49-2.52 (4Н, т), 3.56 (2Н, к), 3.62 (4Н, ΐ), 7.06-7.10 (1Н, т), 7.337.37 (1Н, т), 7.49-7.52 (1Н, т), 7.58 (1Н, б), 8.24 (1Н, б);

т/ζ 385 [М+Н]⁺.

Пример 358. Получение 6-[(28)-2-метил-4-(пиридин-4-илметил)пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил) [1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Смесь пиридин-4-карбоксальдегида и 6-[(28)-2-метилпиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)- [1.2.4] триазоло[4,3-Ь]пиридазина вводили в реакцию согласно общему способу синтеза 5 с получением 6[(28)-2-метил-4-(пиридин-4-илметил)пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина с выходом 53%.

Ή ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-б₆) δ 1.29 (3Н, б), 2.15-2.21 (1Н, т), 2.30-2.34 (1Н, т), 2.74 (1Н, б), 2.94 (1Н, б), 3.22-3.28 (1Н, т), 3.52 (1Н, б), 3.63 (1Н, б), 4.04 (1Н, б), 4.48 (1Н, к), 7.39 (2Н, б), 7.39 (1Н, к), 7.58 (1Н, б), 8.26 (1Н, б), 8.54-8.55 (2Н, т);

т/ζ 378 [М+Н]⁺.

6-[(28)-2-Метилпиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин, используемый в качестве исходного вещества, получали в 2 стадии с общим выходом 64% с помощью способа, аналогичного описанному в примере 223, получение исходных веществ, исходя из 6-хлор-3-(трифторметил)- [1.2.4] -триазоло[4,3-Ь]пиридазина и (38)-трет-бутил 3-метилпиперазин-1-карбоксилата.

Ή ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-б₆) δ 1.23 (3Н, б), 2.42 (1Н, т), 2.65 (1Н, т), 2.85 (2Н, т), 3.04 (2Н, т), 3.91 (1Н, т), 4.35 (1Н, т), 7.56 (1Н, б), 8.23 (1Н, б);

т/ζ 387 [М+Н]⁺.

Примеры 359-360.

Перечисленные ниже соединения получали с выходом 31-84% согласно общему способу синтеза 5, исходя из 6-[(28)-2-метилпиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина (получен, как описано в примере 358, получение исходных веществ) и соответствующего альдегида.

- 115 017144

Прим.	к	1Н ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-йб)	т/ζ [М+Н]+
359	н	8 1.27 - 1.29 (ЗН, т), 2.18 - 2.25 (1Н, т), 2.35 - 2.39 (1Н, т), 2.79 (1Н, й), 2.96 - 2.99 (1Н, т), 3.21 - 3.27 (1Н, т), 3.62 (1Н, й), 3.70 (ΪΗ, й), 4.03 (1Н, й), 4.48 (1Н, 8), 7.27 7.31 (1Н, т), 7.52 (1Н, в), 7.54 (1Н, к), 7.58 (1Н, й), 7.79 7.83 (1Н, т), 8.26 (1Н, й), 8.51 - 8.53 (1Н, т)	378
360	Вг	δ 1.28 - 1.30 (ЗН, т), 2.20 - 2.27 (IН, т), 2.37 - 2.41 (1Н, т), 2.79 (1Н, й), 2.97 (1Н, й), 3.22 - 3.27 (1Н, т), 3.61 (1Н, й), 3.69 (1Н, й), 4.04 (1Н, й), 4.49 (1Н, в), 7.56 (2Н, ΐ), 7.58 (1Н, й), 7.79 (1Н, 1), 8.26 (1Н, й)	456

Примеры 361-366.

Перечисленные ниже соединения получали с выходом 32-84% согласно общему способу синтеза 5, исходя из 6-[(28)-2-метилпиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина и соответствующего альдегида.

- 116 017144

Прим.	к	1Н ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-46)	т/ζ [Μ+Η]+
361	6-СРЗ	δ 1.27- 1.28 (ЗН, га), 2.16 - 2.23 (1Н, т),2.33- 2.37 (1Н, т), 2.77 (1Н, 4), 2.95 (Ш, ά), 3.20 - 3.27 (1Н, т), 3.66 (1Н, 4), 3.74 (ΙΗ, ά), 4.03 (1Н, ά), 4.49 (ΙΗ, ά), 7.58 (ΙΗ, 4), 7.91 (ΙΗ, 4), 8.06 8.08 (ΙΗ, т), 8.26 (ΙΗ, 4), 8.76 (ΙΗ, 4)	446
362	2-С1	6 1.28- 1.29 (ЗН,т), 2.22 - 2.29 (1 Η, т), 2.42 - 2.46 (ΙΗ, т), 2.80 (ΙΗ, 4), 2.95 (ΙΗ, 4), 3.20 - 3.27 (ΙΗ, т), 3.62 (2Η, з), 4.04 (ΙΗ, 4), 4.50 (ΙΗ, ί), 7.46 - 7.49 (ΙΗ, т), 7.59 (ΙΗ, 4), 7.99 - 8.01 (ΙΗ, т), 8.26 (ΙΗ, 4), 8.34 - 8.36 (ΙΗ, т)	421
363	2-С1, 5-Р	δ 1.29 - 1.31 (ЗН, т), 2.24 - 2.31 (1 Η, т), 2.46 - 2.49 (ΙΗ, т), 2.82 (ΙΗ, 4), 2.97 (ΙΗ, 4), 3.24 - 3.28 (ΙΗ, т), 3.63 (2Η, 8),4.03 (1Η,4), 4.50 (ΙΗ, 1), 7.60 (ΙΗ, 4), 7.91 - 7.94 (ΙΗ, т), 8.27 (ΙΗ, 4), 8.41 (ΙΗ, 4)	430
364	6-ОМе	δ 1.23 (3Η, 4), 2.24-2.27 (ΙΗ, т), 2.74 (ΙΗ, 4), 3.43 (ΙΗ, 4), 3.53 (ΙΗ, 4), 3.86 (2Η, з), 4.02 (ΙΗ, 4), 4.47 (ΙΗ, 4), 6.81 - 6.83 (ΙΗ, т), 7.57 (ΙΗ, 4), 7.67 - 7.70 (ΙΗ, т), 8.10 (ΙΗ, 4), 8.25 (ΙΗ, 4)	409
365	5-Вг, 2-Р	δ 1.25 - 1.27 (3Η, т), 2.18- 2.24 (ΙΗ, т), 2.36 - 2.40 (1 Η, т), 2.79 (ΙΗ, 4), 2.96 (ΙΗ, 4), 3.22 - 3.27 (ΙΗ, т), 3.56 - 3.64 (2Η, щ), 4.01 - 4.05 (Ш, т), 4.49 (ΙΗ, 4), 7.58 (ΙΗ, 4), 8.20 (ΙΗ, 4), 8.26 (ΙΗ, 4), 8.32 - 8.33 (ΙΗ, т)	476

366

5-Ρ

δ 1.26 - 1.27 (ЗН, т), 2.14 - 2.21 (1 Η, т), 2.31 - 2.35 (ΙΗ, т), 2.76 (ΙΗ, 4), 2.95 (1 Η, 4), 3.20 - 3.27 (ΙΗ, т), 3.59 (ΙΗ, 4), 3.67 (ΙΗ, 4), 4.03 (ΙΗ, 4), 4.48 (ΙΗ, в), 7.58 (ΙΗ, 4), 7.67 - 7.71 (ΙΗ, т), 8.26 (ΙΗ, 4), 8.45 (ΙΗ, 1), 8.50 (ΙΗ, 4)

396

Пример 367. Получение 6-[4-[(6-бромпиридин-2-ил)метил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)[1,2,4] триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Смесь 6-бромпиридин-2-карбоксальдегида и 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина вводили в реакцию согласно общему способу синтеза 5 с получением 6-[4-[(6бромпиридин-2-ил)метил] пиперазин-1 -ил]-3 -(трифторметил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь] пиридазина с выходом 66%.

Ή ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-б₆) δ 2.56-2.61 (4Н, т), 3.64 (4Н, ΐ), 3.66 (2Н, к), 7.53-7.54 (1Н, т), 7.557.56 (1Н, т), 7.60 (1Н, б), 7.77 (1Н, ΐ), 8.26 (1Н, б);

т/ζ 444 [М+Н]⁺.

Примеры 368-377.

Перечисленные ниже соединения получали с выходом 20-79% согласно общему способу синтеза 5, исходя из 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина и соответствующего альдегида.

- 117 017144

Прим.	К	1Н ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-06)	т/ζ [М+Н]+
368	6-СЕЗ	δ 2.56 (4Н, 1), 3.64 (4Н, 1), 3.71 (2Н, в), 7.60 (1Н, 0), 7.90 (1Н, 0), 8.04 - 8.07 (1Н, т), 8.26 (1Н, 0), 8.74 (1Н, а)	474 [1]
369	2-С1	6 2 61 (4Н, 1),3.66 (6Н, в), 7.45 - 7.48(1 Н, т), 7.61 (1Н, 0), 7.97 - 7.99 (1Н, т), 8.27 (Ш, 0), 8.34 - 8.35 (1Н, т)	398
370	2-С1, 5-Е	6 2 64 (4Н, 1), 3.66 - 3.67 (6Н, т), 7.62 (1Н, 0), 7.90 - 7.93 (1Н, т), 8.27 (1Н, 0), 8.40 (1Н, 0)	416
371	5-Е	δ 2.55 (4Н, £), 3.63 (6Н, 1), 7.60 (ΙΗ, ά), 7.67 - 7.71 (1Н, т), 8 26 (1Н, 0), 8.44 (1Н, (), 8.50 (1Н, 6)	424 [1]

Прим,	К	1Н ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-06)	т/ζ [М+Н]+
372	5-Вг, 2-Е	6 2.58 (4Н. 1), 3.62 (2Н, в), 3.64 (4Н, 1), 7.59 (1 Η, ά), 8.20 (ΙΗ, ά), 8.26 (1Н, О), 8.32 - 8.33 (1Н, т)	462
373	4-ОМе	δ 2.56 (4Н, 1), 3.53 (2Н, в), 3.63 (4Н, 1), 3.88 (ЗН, в), 6.99 - 7.02 (1Н, т), 7.59 (1Н, 0), 7.72 - 7.75 (1Н, т), 8.08 - 8.10 (1Н, т), 8.25 (1Н, ф	394
374	6-Вг	6 2.54 (4Н, в), 3.57 - 3.61 (2Н, т), 3.62 - 3.63 (4Н, т), 7.59 (1Н, 0), 7.64 (ΙΗ, ά), 7.72 - 7.74 (1Н, т), 8.26 (1Н, 0), 8.36 (1Н, ф	444
375	5-ОМе	δ 2.53 - 2.56 (4Н, т), 3.59 - 3.62 (2Н, т), 3.63 (4Н, 0), 3.84 (ЗН, в), 7.33 (1Н, ч), 7.58 (1Н.0), 8.14 (1Н, 0), 8.2] -8.22(1Н, т), 8.23 - 8.25 (1Н, т)	394
376	2-Вг	δ 2.53 - 2.57 (4Н, т), 3.60 - 3.64 (6Н, т), 7.59 (1Н, 4), 8.02 (ΙΗ,ί), 8.26 (1Н, ф, 8.54 (!Н, ф, 8.63 (1Н, 0)	444
377	4-Вг	δ 2.59 - 2.63 (4Н, т), 3.62 - 3.66 (4Н, т), 3.68 (2Н, в), 7.61 (IН, 0), 7.72 (1Н, 0), 8.27 (IН, 0), 8.36 (1Н, 0), 8.62 (1Н, в)	444

[1] Обнаружен в виде аддукта с ацетонитрилом, используемым в качестве растворителя для масс спектрального определения.

Примеры 378-379.

Перечисленные ниже соединения получали с выходом 33-54% с помощью способа, аналогичного описанному в примере 307, исходя из соответствующего бромпиридина (полученного, как описано в соответствующей сноске).

Прим.	К	Примечание	Н ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-06)	т/ζ [М+Н]+
378	2-СЦ	[1]	δ 2.61 (4Н, 1), 3.63 (4Н, 1), 3.78 (2Н, в), 7.61 (1Н, 0), 7.74 - 7.77 (1Н, т), 8.08 - 8.10 (1Н, т), 8.27 (1 Η, ά), 8.68 - 8.70 (1Н, т)	389
379	4-ΟΝ	[2]	δ 2.61 (4Н, в), 3.63 (4Н, в), 3.76 (2Н, в), 7.60 (1Н, ф,7.88(1Н, в), 8.26 (1Н, ф, 8.75 (1Н,ф, 8.85 (1Н,в)	389

[1] Исходя из 6-[4-[(2-бромпиридин-3-ил)метил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина, полученного, как описано в примере 376.

[2] Исходя из 6-[4-[(4-бромпиридин-3-ил)метил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина, полученного, как описано в примере 377.

Примеры 380-393.

Перечисленные ниже соединения получали с выходом 23-93% согласно общему способу синтеза 5, исходя из 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина и соответствующего альдегида.

- 118 017144

Прим.	К	1Н ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-46)	т/ζ [М+Н]+
380	2,6-ди-Р, 4-СИ	6 2.65 (4Н, т), 3.62 (4Н, т), 3.78 (2Н, а), 7.03 (1Н, 4), 7.25 (2Н, т), 7.92 (1Н, 4)	424
381	2,3-ди-Р	δ 2.64 (4Н, т), 3.63 (4Н, т), 3.69 (2Н, з), 7.13 (4Н, т), 7.92( 1Н, 4)	399
382	2,4-ди-Р	!Н ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-46) δ 2.52 (4Н, т), 3.30 (2Н, з), 3.61 (4Н, т), 7.09 (1Н, т), 7.22 (1Н, т), 7.50 (1Н, т), 7.58 (1Н, 4), 8.25 (1Н, 4)	399
383	3,4-ди-Р	1Н ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-46) 8 3.29 (4Н, т), 3.55 (2Н, з), 3.62 (4Н, т), 7.19 (1Н, т), 7.40 (2Н, т), 7.59{1Н, 4), 8.26 (1Н, 4)	399
384	2,6-ди-Р	δ 2.76 (4Н, т), 3.67 (4Н, т), 3.85 (2Н, з), 7.08 (2Н, т), 7.44 (2Н, т), 8.15 (1Н, 4)	399
385	2-Р, 4-ОМе	& 2.91 (4Н, з), 3.74 (4Н, з), 3.81 (ЗН, з), 3.91 (2Н, з), 6.82 (2Н, т), 7.40 (1Н, т), 7.49 (1Н, 4), 8.18 (1Н, 4)	411
386	2,5-ди-Р	3 2.78 (4Н, т), 3.70 (4Н, т), 3.80 (2Н, з), 7.16 (1Н, т), 7.22 (1Н, т), 7.31 (1Н, т), 7.49 (1Н, 4), 8.16 (1Н, 4)	399
387	З-СЫ, 4-Р	1Н ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-46) 3 3.29 (4Н, т), 3.60 (2Н, з), 3.63 (4Н, т), 7.52 (1Н, т), 7.60 (1Н, 4), 7.77 (1Н, т), 7.87 (1Н, т), 8.26 (1Н, 4)	406
388	3-Р, 4-ОМе	1Н ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-46) 8 3.30 (4Н, т), 3.49 (2Н, з), 3.62 (4Н, т), 3.84 (ЗН, з), 7.14 (ЗН, т), 7.59 (1Н, 4), 8.25 (1Н, 4)	411
389	2-Р, 4-СМ	1Н ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-46) 8 2.57 (4Н, т), 3.30 (2Н, з), 3.63 (4Н, т), 7.60 (1Н, 4), 7.70 (2Н, т), 7.85 (1Н, т), 8.26 (1Н, 4)	406
390	2-Р, 5-ОМе	1Н ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-46) б 2.55 (4Н, т), 3.30 (ЗН, з), 3.62 (4Н, т), 3.76 (2Н, з), 6.88 (1Н, т), 6.98 (1Н, т), 7.12 (1Н, т), 7.59 (1Н, 4), 8.25 (1Н,4)	411
391	3,5-ди-Р	1Н ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-46) 8 3.30 (4Н, т), 3.59 (2Н, а), 3.64 (4Н, т), 7.11 (ЗН, т), 7.60 (1Н,	399

Прим.	К	1Н ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-46)	т/ζ [М+Н]+
		4), 8.26 (1Н, 4)
392	3-ОМе, 4-Р	1Н ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-46) 6 2.52 (4Н, т), 3.52 (2Н, 8), 3.63 (4Н, т), 3.85 (ЗН, з), 6.90 (1Н, т), 7.15 (2Н, т), 7.59 (1Н, 4), 8.26 (1Н, 4)	411
393	3-Р, 4-СЧ	8 2.55 (4Н, т), 3.65 (4Н, т), 3.67 (2Н, 5), 7,42 (1Н, т), 7.51 (1Н, т), 7.60 (1Н, 4), 7.91 (1Н,т), 8,26 (1Н, 4)	406

Пример 394. Получение 6-[4-(нафталин-2-илсульфонил)пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)[1,2,4] триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Нафталин-2-сульфонилхлорид (175 мг, 0,77 ммоль) добавляли к 6-(пиперазин-1-ил)-3(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазину (150 мг, 0,55 ммоль) в пиридине (2 мл). Получающийся раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь упаривали до удаления пиридина. Сырой продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка РНепотепех Сет1п1 С18 110А (ах1а), 5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), используя смеси с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 1% аммиака) и МеСЫ в качестве элюентов. Фракции, содержащие требуемое соединение, упаривали досуха с получением 6-[4-(нафталин-2-илсульфонил)пиперазин-1ил]-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина (168 мг, 66%) в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (399.9 МГц, Д\1СО-с1.) δ 3.15 (4Н, т), 3.72 (4Н, т), 7.49 (1Н, а), 7.74 (3Н, т), 8.07 (1Н, а), 8.19 (3Н, т), 8.49 (1Н, к);

- 119 017144 т/ζ 463 [М+Н]⁺.

Пример 395. Получение 6-[4-(пиридин-2-илсульфонил)пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)[1,2,4] триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

о. о

Получен с выходом 32% с помощью способа, аналогичного описанному в примере 394, исходя из пиридин-2-сульфонилхлорида и 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

'|| ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-б₆) δ 3.28 (4Н, т), 3.63 (4Н, т), 7.47 (1Н, б), 7.64 (1Н, т), 7.90 (1Н, т), 8.06 (1Н, т), 8.20 (1Н, б), 8.68 (1Н, т);

т/ζ 414 [М+Н]⁺.

Примеры 396-405.

Перечисленные ниже соединения получали с выходом 7-90% с помощью способа, аналогичного описанному в примере 394, исходя из 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазина и соответствующего сульфонилхлорида.

О. О

Прим.	К	1Н ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-46)	т/ζ 1М+Н1+
396	3-ОМе	Й 3.09 (4Н, т), 3.71 (4Н, т), 3.85 (ЗН, δ), 7.23 (1Н, т), 7.32 (2Н, т), 7.56 (2Н, т), 8.25 (1Н, 4)	443
397	2-ОМе	δ 3.27 (4Н, т), 3.67 (4Н, т), 3.89 (ЗН, в), 7.12 (1Н, т), 7.26 (1Н, т), 7.56 (1Н, 4), 7.65 (1Н, т), 7.78 (1Н, т), 8.28 (1Н, 4)	443
398	4-ОМе	6 2.96 (4Н, т), 3.63 (4Н, т), 3.76 (ЗН, з), 7.09 (2Н, т), 7.44 (1Н, 4), 7.63 (2Н, т), 8.17 (1Н, 4)	443
399	2,5-ди-ОМе	δ 3.20 (4Н, т), 3.59 (4Н, т), 3.70 (ЗН, з), 3.76 (ЗН, з), 7.16 (3Н, т), 7.48 (1Н, 4), 8.20 (1Н, 4)	473
400	2-Е	3 3.16 (4Н, т), 3.64 (4Н, т), 7.42 (ЗН, т), 7.72 (2Н, т), 8.19 (1Н, 4)	431
401	3-Р	δ 3.14 (4Н, т), 3.72 (4Н, т), 7.63 (5Н, т), 8.26 (1Н, 4)	431
402	3,4-ди-ОМе	6 3.06 (4Н, т), 3.71 (4Н, т), 3.85 (6Н, т), 7.18 (2Н, т), 7.36 (1Н, т), 7.53 (1Н, 4), 8.26 (1Н, 4)	473
403	2-СИ	δ 3.29 (4Н, т), 3.74 (4Н, т), 7.57 (1Н, 4), 7.94 (2Н,	438

Прим.	к	1Н ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-46)	т/ζ [М+Н]+
		т), 8.07 (1Н, т), 8.18 (1Н, т), 8.28 (1Н, 4)
404	2,4-ди-ОМе	δ 3.21 (4Н, т), 3.67 (4Н, т), 3.85 (ЗН, в), 3.87 (ЗН, в), 6.68 (1Н, т), 6.73 (1Н, т), 7.56 (1Н, 4), 7.69 (1Н, 4). 8.27 (1Н, 4)	473
405	4-Р	& 3.09 (4Н, т), 3.72 (4Н, т), 7.51 (ЗН, т), 7.86 (2Н, т), 8.26 (ΙΗ, 4)	431

Пример 406. Получение №метил-Ы-(пиридин-3-илметил)-1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-

Ό№ΕΑ (0,174 мл, 1,00 ммоль) добавляли к №метил-1-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-амину (100 мг, 0,34 ммоль) и гидробромиду 3-(бромметил)пиридина (127 мг, 0,50 ммоль) в ОМА (2 мл) и смесь закупоривали в микроволновой трубке. Реакционную смесь нагревали до 150°С в течение 15 мин в микроволновом реакторе и охлаждали до температуры окружающей среды. Сырой продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (\Ха1ег8 ХВпбде Ргер С18 ОВЭколонка, 5 мкм кремнезем, диаметр 30 мм, длина 100 мм), используя смеси с уменьшающейся полярно

- 120 017144 стью воды (содержащей 1% аммиака) и МеСN в качестве элюентов. Фракции, содержащие требуемое соединение, упаривали досуха с получением №метил-И-(пиридин-3-илметил)-1-[3-(трифторметил) [1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-амина (113 мг, 78%) в виде твердого вещества.

Ή ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-й₆) δ 1.59 (2Н, т), 1.91 (2Н, т), 2.12 (2Н, к), 2.75 (1Н, т), 3.03 (2Н, т), 3.61 (3Н, к), 4.34 (2Н, т), 7.35 (1Н, т), 7.63 (1Н, й), 7.70 (1Н, т), 8.23 (1Н, й), 8.48 (2Н, т);

т/ζ 392 [М+Н]⁺.

№Метил-1-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-амин, используемый в качестве исходного вещества, получали, как изложено ниже.

Получение трет-бутил метил[1 -(3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-6-ил)пиперидин4-ил]карбамата.

О1РЕА (1,355 мл, 7,78 ммоль) добавляли к 6-хлор-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазину (0,865 г, 3,89 ммоль) и трет-бутил метил(пиперидин-4-ил)карбамату (1 г, 4,67 ммоль) в ЭМА (15 мл). Получающийся раствор перемешивали при 50°С в течение 2 ч. Реакционную смесь упаривали и разбавляли ДХМ (100 мл) и последовательно промывали водой (100 мл) и насыщенным раствором соли (100 мл). Органический слой сушили над Мд§О₄, фильтровали и упаривали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на кремнеземе, элюируя градиентом 0-10% МеОН в ДХМ. Чистые фракции упаривали досуха с получением трет-бутил метил[1-(3(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)пиперидин-4-ил]карбамата (1,500 г, 96%) в виде твердого вещества.

Ή ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-й₆) δ 1.40 (9Н, к), 1.71 (4Н, т), 2.67 (3Н, к), 3.05 (2Н, т), 4.06 (1Н, к), 4.38 (2Н, т), 7.63 (1Н, й), 8.24 (1Н, й);

т/ζ 401 [М+Н]⁺.

Получение №метил-1-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-амина.

трет-Бутил метил[1 -(3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-6-ил)пиперидин-4-ил]карбамат (1,5 г, 3,75 ммоль) растворяли в ТФУ (5 мл) и ДХМ (5 мл). Получающийся раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Сырой продукт очищали с помощью ионообменной хроматографии с использованием δίΆ колонки. Желаемый продукт элюировали из колонки с использованием 2М аммиака в метаноле и чистые фракции упаривали досуха с получением №метил-1-[3(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-амина (1,090 г, 97%) в виде твердого вещества.

Ή ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-й₆) δ 1.30 (2Н, т), 1.91 (2Н, т), 2.59 (1Н, т), 3.16 (2Н, т), 3.30 (3Н, к), 4.11 (2Н, т), 7.61 (1Н, й), 8.22 (1Н, й);

т/ζ 301 [М+Н]⁺.

Примеры 407-411.

Перечисленные ниже соединения получали с выходом 39-78% с помощью способа, аналогичного описанному в примере 406, исходя из №метил-1-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6ил]пиперидин-4-амина и соответствующего бензилбромида.

Прим.	К	Ш ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-46)	τη/ζ [М+Н]+
407	4-Е	δ 1.58 (2Н,т), 1.90 (2Н, т), 2.11 (2Н, з), 2.73 (1Н, т), 3.02 (2Н, т), 3.56 (ЗН, з), 4.32 (2Н, т), 7.13 (2Н, т), 7.34 (2Н, т), 7.62 (1Н, 4), 8.23 (Ш, 4)	409
408	3,4-ди-Е	δ 1.57 (2Н, т), 1.89 (2Н, т), 2.13 (2Н, з), 2.73 (1Н, т), 3.02 (2Н, т), 3.56 (ЗН, з), 4.33 (2Н, т), 7.16 (1Н, гл), 7.35 (2Н, т), 7.63 (1Н, 4), 8.23 (1Н, 4)	427
409	4-ΟΝ	δ 1.59 (2Н, т), 1.90 (2Н, т), 2.13 (2Н, з), 2.65 (1Н, т), 3.05 (2Н, т), 3.66 (ЗН, з), 4.34 (2Н, т), 7.65 (4Н, т), 7.98 (1Н, т), 8.27 (1Н, т)	416
410	3,5-ди-Г	δ 1.57 (2Н, т), 1.89 (2Н, т), 2.15 (2Н, з), 2.73 (1Н, т), 3.02 (2Н, т), 3.61 (ЗН, з), 4.33 (2Н, т), 7.06 (ЗН, т), 7.63 (1Н, й), 8.23 (ΙΗ, ά)	427
411	3-С1Ч, 4-Е	δ 1.58 (2Н, т), 1.89 (2Н, т), 2.13 (2Н,з), 2.74 (1Н, т), 3.04 (2Н, т). 3.60 (ЗН, з), 4.33 (2Н, т), 7.48 (1Н, т), 7.63 (ΙΗ, 4), 7.73 (1Н, т), 7.82 (1Н, т), 8.23 (1Н, 4)	434

Пример 412. Получение №(2-гидроксиэтил)-Н-метил-4-[[1-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ил]океи]бензамида.

- 121 017144

ЭРЕЛ (0,087 мл, 0,5 ммоль) добавляли к 4-[[1-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин6-ил]пиперидин-4-ил]окси]бензойной кислоте (100 мг, 0,25 ммоль), 2-(метиламино)этанолу (20,28 мг, 0,27 ммоль) и НАТи (114 мг, 0,3 ммоль) в ДМФА (2 мл). Получающийся раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Сырой продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (Аа(егк XБ^^йде Ргер С18 ОВЭ - колонка, 5 мкм кремнезем, диаметр 21 мм, длина 100 мм), используя смеси с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 1% аммиака) и МеСN в качестве элюентов. Фракции, содержащие требуемое соединение, упаривали досуха с получением №(2-гидроксиэтил)-И-метил-4-[[1[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ил]окси]бензамида (64 мг, 55%).

Ή ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-й₆) δ 1.75 (2Н, ш), 2.10 (2Н, ш), 2.98 (3Н, к), 3.56 (6Н, ш), 3.99 (2Н, ш), 4.76 (1Н, ш), 7.04 (2Н, й), 7.39 (2Н, й), 7.65 (1Н, й), 8.27 (1Н, й);

ш/ζ 465 [М+Н]⁺.

4-[[1-[3-(Трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ил]окси]бензойную кислоту, используемую в качестве исходного вещества, получали, как изложено ниже.

Получение 1-[3 -(трифторметил)-[ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь] пиридазин-6-ил] пиперидин-4-ола.

4-Гидроксипиперидин (10,91 г, 107,84 ммоль) добавляли к 6-хлор-3-(трифторметил)- [1.2.4] триазоло[4,3-Ь]пиридазину (20 г, 89,87 ммоль) и ОШЕА (23,48 мл, 134.8 ммоль) в ДМФА (200 мл). Получающийся раствор перемешивали при 125°С в течение 2 ч. Реакционную смесь упаривали досуха, повторно растворяли в ДХМ и очищали с помощью флэш-хроматографии на кремнеземе, элюируя градиентом 0-5% МеОН в ДХМ. Чистые фракции упаривали досуха с получением бежевого твердого вещества, которое перемешивали с эфиром, и затем фильтровали с получением 1-[3-(трифторметил)- [1.2.4] триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ола (22.64 г, 88%) в виде твердого вещества.

Ή ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-й₆) δ 1.46 (2Н, ш), 1.85 (2Н, ш), 3.32 (2Н, ш), 3.78 (1Н, ш), 3.96 (2Н, ш), 4.78 (1Н, й), 7.61 (1Н, й), 8.22 (1Н, й);

ш/ζ 288 [М+Н]⁺.

Получение этил 4-[[1-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4ил]окси]бензоата.

ΩΜΟ (2,262 мл, 11,49 ммоль) под азотом добавляли к 1-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-олу (3 г, 10,44 ммоль), этил 4-гидроксибензоату (1,909 г, 11.49 ммоль) и трифенилфосфину (3,01 г, 11,49 ммоль) в ТГФ (50 мл). Получающийся раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Сырой продукт очищали с помощью ионообменной хроматографии с использованием 8СX колонки. Желаемый продукт элюировали из колонки с использованием 2М аммиака в метаноле. Сырое твердое вещество растирали с МеОН с получением твердого вещества, которое собирали путем фильтрования, и сушили в вакууме с получением этил 4-[[1-[3-(трифторметил)- [1.2.4] триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ил]окси]бензоата (2,220 г, 49%) в виде твердого вещества.

Ή ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-й₆) δ 1.33 (3Н, ΐ), 1.76 (2Н, ш), 2.11 (2Н, ш), 3.55 (2Н, ш), 3.98 (2Н, ш), 4.29 (2Н, ф, 4.83 (1Н, ш), 7.13 (2Н, ш), 7.66 (1Н, й), 7.92 (2Н, ш), 8.27 (1Н, й);

ш/ζ 436 [М+Н]⁺.

Получение 4-[[1-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ил]окси] бензойной кислоты.

Моногидрат гидроксида лития (0,488 г, 20,40 ммоль) добавляли к этил 4-[[1-[3-(трифторметил)- [1.2.4] триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ил]окси]бензоату (2,22 г, 5,10 ммоль) в МеОН (80 мл) и воде (40,0 мл). Получающуюся суспензию перемешивали при 50°С в течение 2 дней. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, метанол упаривали и водные остатки обрабатывали лимонной кислотой до тех пор, пока не прекращалось выпадение осадка. Осадок собирали путем фильтрования, промывали водой и сушили с получением 4-[[1-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин6-ил]пиперидин-4-ил]окси]бензойной кислоты (2.020 г, 97%) в виде твердого вещества.

Ή ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-й₆) δ 1.76 (2Н, ш), 2.12 (2Н, ш), 3.54 (2Н, ш), 3.99 (2Н, ш), 4.82 (1Н, ш),

7.10 (2Н, ш), 7.66 (1Н, й), 7.90 (2Н, ш), 8.26 (1Н, й), 12.60 (1Н, к);

ш/ζ 408 [М+Н]⁺.

Примеры 413-429.

Перечисленные ниже соединения получали с выходом 9-62% с помощью способа, аналогичного описанному в примере 412, исходя из 4-[[1-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6ил]пиперидин-4-ил]окси]бензойной кислоты и соответствующего амина.

- 122 017144

Прим.	ΝΚ.1Κ2	1Н ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-46)	т/ζ [М+Н]+
413	о	δ 1.72 (6Н, т), 2.10 (2Н, т), 2.49 (4Н, т), 2.57 (2Н, т), 3.37 (2Н, т), 3.55 (2Н, т), 3.99 (2Н, т), 4.79 (1Н, т), 7.07 (2Н, ά), 7.65 (1 Η, ά), 7.82 (2Н, ά), 8.26 (2Н, т)	504
414	σ	δ 1.75 (2Н, т), 2.10 (2Н. т), 2.20 (ЗН, з), 2.32 (4Н, т), 3.50 (6Н, т), 3.98 (2Н, т), 4.76 (1Н, т), 7.06 (2Н, д), 7.35 (2Н, 4), 7.65 (1Н, 4), 8.26 (1Н, ф	490

Прим.	ΝΚ.1Κ2	1Н ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-46)	т/ζ ГМ+Н1+
415	Г-'КН О	δ 1.75 (2Н, т), 2.10 (2Н, т), 2.68 (4Н, т), 3.41 (4Н, т), 3.54 (2Н, т), 3.98 (2Н, т), 4.75 (1Н, т), 7.05 (2Н, т), 7.34 (2Н, т), 7.65 (1Н, ф, 8.26 (1Н, 0)	476
416		1Н ЯМР (499.803 МГц, ДМСО-66) δ 1.72 (2Н, т), 2.08 (2Н, т), 3.26 (ЗН, з), 3.41 (4Н, т), 3.51 (2Н, т), 3.96 (2Н, т), 4.77 (1Н, т), 7.05 (2Н, ф, 7.63 (1Н, 0), 7.82 (2Н, ф, 8.24 (1Н, ф, 8.33 (1Н, т)	465
417	ЯМе2	δ 1.76 (2Н, т), 2.11 (2Н, т), 2.97 (6Н, з), 3.53 (2Н, т), 3.99 (2Н, т), 4.76 (1Н, т), 7.05 (2Н, ά), 7.38 (2Н, ό), 7.65(1Н, ф, 8.26(1Н,ф	435
418	νΟ-^οη	δ 1.76 (ЗН, т), 1.94 < 1Н, т), 2.10(2Н, т), 3.53 (5Н, т), 3.98 (2Н, т), 4.28 (1Н, т), 4.77 (1Н, т), 4.94 (1Н, т), 7.05 (2Н, 0), 7.51 (2Н, 0), 7.66 (1Н, <1), 8.26 (1Н, ф	477
419	А	δ 1.80 (6Н, т), 2.10 (2Н, т), 3.50 (6Н, т), 3.98 (2Н, т), 4.76 (1Н, т), 7.04 (2Н, ф, 7.51 (2Н, 0), 7.65 (1Н, ф, 8.26 (1Н, ф	461
420	О	6 1.75 (2Н, т), 2.10(2Н, т), 3.56 (ЮН, т), 3.98 (2Н, т), 4.77 (1Н, т), 7.07 (2Н, т), 7.39 (2Н, т), 7.65 (1Н, ф,8.26(1Н, ф	477
421	М1Ме	5 1.75 (2Н, т), 2,!0(2Н, т), 2.77 (ЗН, т), 3.53 (2Н, т), 3.98 (2Н, т), 4.79 (1Н, т), 7.06 (2Н, ф, 7.65 (1Н, т), 7.81 (2Н, 6), 8.27 (2Н,т)	421
422	ΝΗΕΙ	й 1.12(ЗН, (), 1.75 (2Н, т), 2.10(2Н, т),3.30(2Н, т), 3.54 (2Н, т), 3.98 (2Н, т), 4.79 (1Н, т), 7.06 (2Н, ά), 7.66 (1 Η, ά), 7.82 (2Н, а), 8.27 (2Н, т)	435
423	Н '-''''ОН	δ 1.75 (2Н, т), 2.11 (2Н, т), 3.34 (2Н, т), 3.53 (4Н, т), 3.98 (2Н, т), 4.69 (1Н, 0, 4.79 (1Н, т), 7.07 (2Н, а), 7.66 (1Н, а), 7.84 (2Н, а), 8.27 (2Н, т)	451
424	Ао	δ 1.75 (2Н, т), 2.10 (2Н, т), 2.42 (4Н, т), 2.57 (2Н, т), 3.38 (2Н, т), 3.55 (6Н, т), 3.98 (2Н, т), 4.79 (1Н, т), 7.07 (2Н, а), 7.65 (1Н, а), 7.81 (2Н, ф, 8.25 (2Н, т)	520
425	1 ^Ν—'о'	б 1.74 (2Н, т), 2.11 (2Н, т), 2.98 (ЗН, з), 3.25 (ЗН, т), 3.52 (6Н, т), 3.99 (2Н, т), 4.75 (1Н, т), 7.05 (2Н, а), 7.36 (2Н, а), 7.65 (1 Η, ά), 8.26 (ΙΗ, ά)	479
426		δ 1.75 (2Н, т), 2.11 (2Н, т), 2.37 (ЗН, з), 3.54 (2Н, т), 3.99 (2Н, т), 4.45 (2Н, а), 4.80 (1Н, т), 6.14 (1Н, з), 7.09 (2Н, а), 7.66 (1Н, а), 7.87 (2Н, ф, 8.26 (1Н, а), 8.90( 1Н, т)	502
427	м ^ΝΥ4	51.63(2Н, т), 1.80 (4Н,т), 1.99 (2Н, т), 2.14 (2Н, т), 2.22 (ЗН, з), 2.82 (2Н, т), 3.60 (2Н, т), 3.77 (1Н, т), 4.02 (2Н, т), 4.84 (1Н, т), 7.11 (2Н, а), 7.70 (1Н, а), 7.88 (2н, а), 8.1 о (1 н, а>, 8.з ΐ ( ίη, а>	504
428	мО^он	0 1.76 (ЗН, т), 1.93 (1Н,т), 2.10 (2Н,т), 3.55 (5Н, т), 3.98 (2Н, т), 4.29 (ΙΗ, т), 4.77 (1Н, т), 4.94 (1Н, т), 7.05 (2Н, а), 7.50 (2Н, а), 7.65 (1Н, а), 8.26 ПН,Ф	477
429	н 1	1Н ЯМР (500.13 МГц, ДМСО-06) 6 1.72 (2Н, т), 2.08 (2Н, т), 2.16 (6Н, з), 2.37 (2Н, т), 3.32 (2Н, т), 3.51 (2Н, т), 3.95 (2Н, т), 4.77 (1Н, т), 7.04 (2Н, 6), 7.63 (1Н, 6), 7.80 (2Н, а), 8.19 (1Н, т), 8.24 (1Н, т)	478

- 123 017144

Пример 430. Получение ^№диметил-3-[4-[[1-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин6-ил]пиперидин-4-ил]окси]фенокси]пропан-1-амина.

ΩΜΩ (0,05 мл, 0,29 ммоль) добавляли к 4-[[1-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6ил]пиперидин-4-ил]окси] фенолу, 3-диметиламино-1-пропанолу (100 мг, 0,26 ммоль), (33 мг, 0,32 ммоль) и трифенилфосфину (76 мг, 0,29 ммоль) в ТГФ (2 мл). Получающийся раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Сырой продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (\Уа1егк ДВ^де Ргер С18 ОВО-колонка, 5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), используя смеси с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 1% аммиака) и МеСN в качестве элюентов. Фракции, содержащие требуемое соединение, упаривали досуха с получением продукта (19,1 мг, 16%) в виде смолы.

'|| ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-б₆) δ 1.74 (2Н, т), 1.86 (2Н, т), 2.08 (2Н, т), 2.19 (6Н, к), 2.39 (2Н, т), 3.57 (2Н, т), 3.99 (4Н, т), 4.58 (1Н, т), 6.94 (4Н, т), 7.69 (1Н, б), 8.30 (1Н, б);

т/ζ 465 [М+Н]⁺.

4-[[1-[3-(Трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ил]окси]фенол, используемый в качестве исходного вещества, получали, как изложено ниже.

Получение 6-[4-[4-(бензилокси)фенокси]пиперидин-1-ил]-3 -(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3Ь]пиридазина.

ΩΜΩ (2.262 мл, 11.49 ммоль) под азотом добавляли к 1-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-олу (3 г, 10.44 ммоль), 4-(бензилокси)фенолу (2.300 г, 11.49 ммоль) и трифенилфосфину (3.01 г, 11.49 ммоль) в ТГФ (50 мл). Получающийся раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Сырое масло растирали с МеОН с получением твердого вещества, которое собирали путем фильтрования, и сушили в вакууме с получением 6-[4-[4(бензилокси)фенокси]пиперидин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина (2,53 г, 52%) в виде твердого вещества.

'|| ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-б₆) δ 1.75 (2Н, т), 2.08 (2Н, т), 3.56 (2Н, т), 3.99 (2Н, т), 4.60 (1Н, т),

5.10 (2Н, к), 7.00 (4Н, т), 7.44 (5Н, т), 7.69 (1Н, б), 8.30 (1Н, б);

т/ζ 470 [М+Н]⁺.

Получение 4-[[1-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ил]окси] фенола.

10% Палладий на угле (0,574 г, 0,54 ммоль) добавляли к 6-[4-[4-(бензилокси)фенокси]пиперидин-1ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазину (2,53 г, 5,39 ммоль) в МеОН (30 мл) под атмосферой водорода. Получающуюся суспензию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Реакционную смесь упаривали. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на кремнеземе, элюируя градиентом 0-3% МеОН в ДХМ. Чистые фракции упаривали досуха с получением 4-[[1-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ил]окси]фенола (1,760 г, 86%) в виде смолы, которая кристаллизовалась при стоянии.

'|| ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-б₆) δ 1.69 (2Н, т), 2.01 (2Н, т), 3.51 (2Н, т), 3.94 (2Н, т), 4.46 (1Н, т), 6.69 (2Н, т), 6.83 (2Н, т), 7.64 (1Н, б), 8.25 (1Н, б), 8.94 (1Н, к);

т/ζ 380 [М+Н]⁺.

Примеры 431-442.

Перечисленные ниже соединения получали с выходом 8-43% с помощью способа, аналогичного описанному в примере 430, исходя из 4-[[1-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6ил]пиперидин-4-ил] окси] фенола и соответствующего спирта.

- 124 017144

Прим.	ОК	1Н ЯМР ¢399.9 МГц, ДМСО-66)	т/ζ [М+Н]+
431	°'О	5 1.70 (6Н, т), 2.03 (2Н, т), 2.52 (4Н, т), 2.76 (2Н, т), 3.52 (2Н, т), 3.97 (4Н, т), 4.54 (1Н, т), 6.91 (4Н, т), 7.64 (1Н, 6), 8.25 ¢1Н, 6)	477
432	<,ΝΗ	δ 1.74 (2Н, т), 2.08 (2Н, т), 2.44 (2Н, т), 2.67 (4Н, т), 2.74 (4Н, т), 3.23 (2Н, т), 3.55 (2Н, т), 4.05 (2Н, т), 4.59 (1Н, т), 6.74 (1Н, т),	492

		6.94 (4Н, т), 7.69 (1Н, ф, 8,30 (1Н, ф
433	рнн 0.,,-..11,.,	б 1.68 (2Н, т), 1.81 (2Н, т), 2.01 (2Н, т), 2.27 (4Н, т), 2.35 (2Н, гл), 2.66 (4Н, т), 3.49 (2Н, т), 3.92 (4Н, т), 4.52 (1Н, т), 6.84 (2Н, т), 6.91 (2Н, т), 7.62 (1Н, 6), 8.23 (1Н, 6)	506
434	«4	δ 1.75 (2Н, т), 2.08 (2Н, т), 2.47 (ЗН, з), 3.57 (2Н, т), 4.00 (2Н, т), 4.61 (1Н, т), 5.13 (2Н, т), 6.37 (1Н, т), 7.01 (4Н, т), 7.69 (1Н, 6), 8.30 (1Н, 6)	475
435		δ 1.70 (2Н, т), 2.03 (2Н, т), 2.22 (6Н, в), 2.61 (2Н, т), 3.52 (2Н, т), 3.96 (4Н, т),4.54 (Ш, т), 6.91 (4Н, т), 7.64 (1Н, 6), 8.25 (1Н, ф	451
436		δ 1.68 (4Н, т), 1.94 (2Н, т), 2.08 (2Н, т), 2.19 (ЗН, т), 2.64 (4Н, т), 3.56 (2Н, т), 3.99 (2Н, т), 4.26 (1Н, т), 4.59 (1Н, т), 6.95 (4Н, т), 7.69 (ΙΗ,φ, 8.30 (ΙΗ,φ	477
437		δ 1.70 (2Н, т), 1.84 (2Н, т), 2.03 (2Н, т), 2.15 (ЗН, в), 2.34 (ЮН, т), 3.52 (2Н, т), 3.94 (4Н, т), 4.53 (1Н, т), 6.86 (2Н, т), 6.94 (2Н, т), 7.64 (ΙΗ,φ, 8.25 (1Н, 6)	520
438	»,-Ч°	δ 1.68 (2Н, т), 2.01 (2Н, т), 3.49 (2Н, т), 3.93 (2Н, т), 4.54 (1Н, т), 5.15 (2Н, в), 6.67 (Ш, ф, 6.95 (4Н, т), 7.62 (1Н, ф, 8.23 (1Н, ф, 8.92 (Ш,Ф	461
439	Α'θ X о	5 1.70 (2Н, т), 2.04 (2Н, т), 3.52 (2Н, т), 3.95 (2Н, п>), 4.56 (1Н, т), 5.12 (2Н, з), 6.97 (4Н, т), 7.31 (1Н, з), 7.64 (1Н, ф, 8.25 (1 Η, ά), 8.41 (1Н, 8)	461
440	⁰-··' о -.-Ν,	δ 1.70 (2Н, т), 2.03 (2Н, т), 2.15 (ЗН, з), 2.39 (8Н, т), 2.66 (2Н, т), 3.51 (2Н, т), 3.97 (4Н, т), 4.54 (1Н, т), 6.91 (4Н, т), 7.64 (1Н, ф, 8.25 (1Н, 6)	506

441		б 1.70 (2Н, т), 2.03 (2Н, т), 2.82 (2Н, 1), 3.52 (2Н, т), 3.79 (ЗН, в), 3.95 (2Н, т), 4.03 (2Н, 1), 4.54 (1Н, т), 6.91 (4Н, т), 7.56 (1Н, з), 7.56 (1Н, з), 7.64 (1Н, 4), 8.25 (1Н, ф	488
442	''ν-ν	δ 1.71 (2Н, т), 2.04 (2Н, т), 3.53 (2Н, т), 3.84 (ЗН, з), 3.95 (2Н, т), 4.58 (1Н, т), 5.11 (2Н, в), 6.35 (1Н, т), 6.98 (4Н, т), 7.38 (1Н, т), 7.64 (1Н, ф, 8.25 (1Н, 4)	474

- 125 017144

Примеры 443-446.

Перечисленные ниже соединения получали с выходом 7-33% с помощью способа, аналогичного описанному в примере 430, исходя из 3-[[1-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6ил]пиперидин-4-ил] окси] фенола и соответствующего спирта.

Прим.	ОК	1Н ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-46)	т/ζ ГМ+Н1+
443	1	δ 1.72 (2Н, т), 1.84 (2Н, т), 2.06 (2Н, т), 2.15 (6Н, 5), 2.35 (2Н, т), 3.54 (2Н, т), 3.97 (4Н, т), 4.69 (1Н, т), 6.55 (3 Н, т), 7.18 (1Н, т), 7.64 (1Н, Л), 8.26 (1Н, 4)	465
444	о—О Χνη	δ 1.73 (2Н, т), 2.06 (2Н, т), 2.40 (4Н, т), 2.66 (6Н, т), 3.53 (2Н, т), 3.96 (2Н, т), 4.06 (2Н, т), 4.69 (1Н, т), 6.56 (ЗН, т), 7.18 (1Н, т), 7.64 (1Н,4), 8.25 (1Н,4)	492
445	О”	6 1.69 (2Н, т), 1.83 (2Н, т), 2.04 (2Н, т), 2.29 (4Н, т), 2.36 (2Н, т), 2.70 (4Н, т), 3.51 (2Н, т), 3.94 (4Н, т), 4.66 (1Н, т), 6.53 (ЗН, т), 7.16 (Ш, т), 7.63 (1Н, 4), 8.24 (1Н, ¢1)	506
446		δ 1.72 (2Н, т), 2.07 (2Н, т), 2.42 (ЗН, б), 3.52 (2Н, т), 3.97 (2Н, т), 4.69 (ΙΗ, т), 5.13 (2Н, 5), 6.33 (1Н, 5), 6.64 (ЗН, т), 7.21 (1Н, т), 7.65 (1Н, 4), 8.26 (1Н, 4)	475

3-[[1-[3-(Трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ил]окси]фенол, используемый в качестве исходного вещества, получали, как изложено ниже.

Получение 6-[4-[3 -(бензилокси)фенокси]пиперидин-1-ил]-3 -(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3Ь]пиридазина.

Получен с выходом 40% по методике, аналогичной описанной в примере 430, получение исходных веществ, исходя из 3-(бензилокси)фенола и 1-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6ил]пиперидин-4-ола.

'|| ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-ά..) δ 1.71 (2Н, т), 2.05 (2Н, т), 3.51 (2Н, т), 3.96 (2Н, т), 4.67 (1Н, т),

5.10 (2Н, 8), 6.63 (3Н, т), 7.19 (1Н, т), 7.40 (5Н, т), 7.64 (1Н, ά), 8.26 (1Н, ά);

т/ζ 470 [М+Н]⁺.

Получение 3-[[1-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ил]окси] фенола.

Получен с выходом 80% по методике, аналогичной описанной в примере 430, получение исходных веществ, исходя из 6-[4-[3-(бензилокси)фенокси]пиперидин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазина.

'Н ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-ά..) δ 1.71 (2Н, т), 2.06 (2Н, т), 3.53 (2Н, т), 3.95 (2Н, т), 4.60 (1Н, т), 6.40 (3Н, т), 7.07 (1Н, т), 7.64 (1Н, ά), 8.25 (1Н, ά), 9.36 (1Н, 8);

т/ζ 380[М+Н]⁺.

Пример 447. Получение 6-[4-[(6-метилпиридазин-3-ил)окси]пиперидин-1-ил]-3-(трифторметил) [1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Ό!ΛΌ (0,102 мл, 0,52 ммоль) добавляли к 1-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6ил]пиперидин-4-олу (полученному, как описано в примере 310, получение исходных веществ) (135 мг, 0,47 ммоль), 6-метилпиридазин-3(2Н)-ону (56,9 мг, 0,52 ммоль) и трифенилфосфину (136 мг, 0,52 ммоль) в ТГФ (5 мл). Получающийся раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 дней. Сырой продукт очищали с помощью ионообменной хроматографии с использованием 8СХ колонки. Желаемый продукт элюировали из колонки с использованием 2М аммиака в метаноле и упаривали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (№а!ег8 XΒ^^άде Ргер С18 ΟΒΌ-колонка, 5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), используя смеси с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 1% аммиака) и МеСЫ в качестве элюентов. Фракции, содержащие требуемое соединение, упаривали досуха с получением 6-[4-[(6-метилпиридазин-3ил)окси]пиперидин-1-ил]-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина (22,00 мг, 12%) в виде твердого вещества.

- 126 017144

Ή ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-б₆) δ 1.91 (4Н, т), 2.25 (3Н, 8), 3.22 (2Н, т), 4.42 (2Н, т), 5.10 (1Н, т), 6.89 (1Н, б), 7.32 (1Н, б), 7.66 (1Н, б), 8.27 (1Н, б);

т/ζ 380 [М+Н]⁺.

Пример 448. Получение 5-[[1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4ил] окси] пиридин-2-карбонитрила.

Раствор 1-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ола (150 мг, 0,52 ммоль) и гидрида натрия (60% дисперсия в масле, 22,98 мг, 0,57 ммоль) в ДМФА (5 мл) под азотом перемешивали в течение 30 мин при температуре окружающей среды. К реакционной смеси добавляли 5хлорпиколинонитрил (80 мг, 0,57 ммоль). Получающийся раствор перемешивали при 50°С в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли несколькими каплями МеОН. Сырой продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (\Уа1ег8 ХВпбде Ргер С18 ОВБ-колонка, 5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), используя смеси с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 1% аммиака) и МеСЫ в качестве элюентов. Фракции, содержащие требуемое соединение, упаривали досуха с получением 5-[[1[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ил]окси]пиридин-2-карбонитрила (55,0 мг, 27%) в виде твердого вещества.

Ή ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-б₆) δ 1.78 (2Н, т), 2.13 (2Н, т), 3.53 (2Н, т), 3.99 (2Н, т), 4.95 (1Н, т), 7.69 (2Н, т), 8.02 (1Н, б), 8.27 (1Н, б), 8.50 (1Н, т);

т/ζ 390 [М+Н]⁺.

Пример 449. Получение 4-[[1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4ил] окси] пиридин-2-карбонитрила.

Получен с выходом 62% по методике, аналогичной описанной в примере 448, исходя из 4-хлор-2цианопиридина и 1-[3 -(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ола.

Ή ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-б₆) δ 1.76 (2Н, т), 2.14 (2Н, т), 3.51 (2Н, т), 4.01 (2Н, т), 4.95 (1Н, т), 7.37 (1Н, т), 7.66 (1Н, б), 7.81 (1Н, т), 8.27 (1Н, б), 8.55 (1Н, т);

т/ζ 390 [М+Н]⁺.

Примеры 450-455.

Перечисленные ниже соединения получали с выходом 16-83% с помощью способа, аналогичного описанному в примере 394, исходя из 6-(гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)-3-(трифторметил)- [1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина (получен, как описано в общем способе синтеза 10, получение исходных веществ) и соответствующего сульфонилхлорида.

- 127 017144

Прим.	К.	1Н ЯМР (399.9 МГц, СОСР)	т/ζ [М+Н]+
450	3-Р	δ 3.04 - 3.10 (2Н, т), 3.28 - 3.32 (2Н, т), 3.35 - 3.39 (2Н, т), 3.46 - 3.50 (2Н, т), 3.75 - 3.79 (2Н, т), 6.79 (1Н, 4), 7.29 - 7.35 (1Н, т), 7.51 - 7.57 (2Н, т), 7.62 - 7.64 (1Н, т), 7.93 (1Н, 4)	457
451	2-ОМе	6 3.06 - 3.11 (2Н, т), 3.38-3.44 (4Н, т), 3.67 - 3.72 (2Н, т), 3.76 - 3.80 (2Н, т), 3.90 (ЗН, ф, 6.81 (1Н, 4), 6.99 7.07 (2Н, т), 7.50 - 7.54 (1Н, т), 7.90 - 7.94 (2Н, т)	469
452	2-Р	δ 3.09 - 3.13 (2Н, т), 3.38 - 3.46 (4Н, т), 3.66 (2Н, я), 3.79 (2Н, я), 6.81 (1Н, 4), 7.18 - 7.31 (2Н, т), 7.55 - 7.61 (1Н, т), 7.89 - 7.95 (2Н, т)	457
453	4-Р	3 3.03 - 3.10 (2Н, т), 3.27 - 3.30 (2Н, т), 3.36 - 3.46 (4Н, т), 3.78 (2Н, я), 6.78 (1Н, 4), 7.21 - 7.25 (2Н, т), 7.83 7.87 (2Н, т), 7.93 (1Н, 4)	457
454	3-ОМе	δ 3.01 - 3.06 (2Н, т), 3.27 - 3.30 (2Н, т), 3.34 - 3.38 (2Н, т), 3.45 - 3.49 (2Н, т), 3.73 - 3.77 (2Н, т), 3.84 (ЗН, ф,	469

Прим.	К	1Н ЯМР (399.9 МГц, СОС1₃)	т/ζ 1 М+Н [-
		6.77 (1Н, 4), 7.11 -7.14(1Н, т), 7.33 (1Н, (), 7.38 - 7.47 (2Н, т), 7.92 (1Н, 4)
455	4-ОМе	δ 3.00 - 3.05 (2Н, т), 3.23 - 3.27 (2Н, т), 3.35 - 3.44 (4Н, т), 3.73 - 3.77 (2Н, т), 3.86 (ЗН, ф, 6.77 (1Н, 4), 6.98 7.01 (2Н, т), 7.75 - 7.79 (2Н, т), 7.92 (1Н, 4)	469

Примеры 456-461.

Перечисленные ниже соединения получали с выходом 54-96% с помощью способа, аналогичного описанному в примере 394, исходя из 6-(1,4-диазепан-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазина (получен, как описано в общем способе синтеза 8, получение исходных веществ) и соответствующего сульфонилхлорида.

Прим.	К	1Н ЯМР (399.9 МГц, СГ>С1₃)	т/ζ [М+Н]+
456	3-Е	δ 2.05 - 2.11 (2Н, т), 3.36 (2Н, 1), 3.54 (2Н, 1), 3.82 (2Н, 1), 3.90 (2Н, 1), 6.94 (1Н, 4), 7.14 - 7.19 (1Н, т), 7.367.41 (1Н, т), 7.43 - 7.46 (1Н, т), 7.52 - 7.55 (1Н. т), 7.93 (1Н,4)	445
457	4-Е	δ 2.06-2.12 (2Н, т), 3.29(2Н, 1), 3.51 (2Н, 1), 3.83 (2Н, 1), 3.90 (2Н, 1), 6.95 (1Н, 4), 7.09 - 7.15 (2Н, т), 7.75 - 7.80 (2Н, т), 7.94(1 Н, 4)	445
458	3-ОМе	δ 2.03 - 2.09 (2Н, т), 3.37 (2Н, 1), 3.54 (2Н, 1), 3.78-3.81 (5Н, го), 3.88 (2Н, 1), 6.90 - 6.95 (2Н, т), 7.22 - 7.23 (1Н, т), 7.28 - 7.31 (2Н, т), 7.90 (1Н, 4)	457
459	2-ОМе	δ 2.07 - 2.13 (2Н, го), 3.31 (2Н, 1), 3.56-3.58 (2Н, т), 3.87 - 3.91 (7Н, т), 6.94 - 7.04 (ЗН, т), 7.46 - 7.50 (1Н, т), 7.90 - 7.94 (2Н, т)	457
460	2-Р	δ 2.06 - 2.12 (2Н, т), 3.41 (2Н, 1), 3.60(2Н, 1), 3.85 (2Н, С), 3,90(2Н, 1), 6.98 (1Н, 4), 7.03 - 7.08 (1Н, т), 7.19 - 7.23 (1Н, т), 7.44 - 7.50 (1Н, т), 7.85 - 7.89 (1Н, го), 7.94 (1Н, Ф	445
461	4-ОМе	δ 2.02 - 2.08 (2Н, т), 3.34 (2Н, 1), 3.50 (2Н, 1), 3.78 - 3.81 (5Н, т), 3.87 (2Н, 1), 6.81 - 6.84 (2Н, т), 6.91 (1Н, 4), 7.64-7.67 (2Н, т), 7.90( 1Н, 4)	457

Примеры 462-476.

Перечисленные ниже соединения получали с выходом 15-70% с помощью способа, аналогичного описанному в примере 447, исходя из [1-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6ил]пиперидин-4-ил]метанола (полученного, как описано в примере 294, получение исходных веществ) и соответствующего фенола.

- 128 017144

Прим.	К	1Н ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-9₆)	т/ζ [М+Н]+
462	2-ОМе	δ 1.32 - 1.43 (2Н, т), 1.90 - 1.94 (2Н, т), 2.09 - 2.15 (1Н, т), 3.05 - 3.12 (2Н, т), 3.76 (ЗН, з), 3.85 (2Н, 9), 4.30 4.34 (2Н, т), 6.85 - 6.92 (2Н, т), 6.95 - 6.98 (2Н, т), 7.63 (1Н, 4), 8.23 (1Н, 4)	408
463	4-Р	δ 1.33 - 1.42 (2Н, т), 1.89- 1.92 (2Н, т), 2.07 - 2.13 (1Н, т), 3.03 - 3.11 (2Н, т), 3.85 (2Н, ά), 4.30 - 4.34 (2Н, т), 6.94 - 6.97 (2Н, т), 7.09 - 7.13 (2Н, т), 7.63 (1Н, 4), 8.23 (ΙΗ,ά)	396
464	3-Р	δ 1.33- 1.43 (2Н, т), 1.88- 1.92 (2Н,т), 2.07 - 2.14 (1Н, т), 3.04 - 3.11 (2Н, т), 3.90 (2Н, 9),4.30 - 4.34 (2Н, т), 6.73 - 6.84 (ЗН, т), 7.28 - 7.34 (1Н, т), 7.63 (1Н, 0), 8.23 (1Н,0)	396
465	4-ОМе	8 1.31 - 1.41 (2Н, т), 1.88- 1.92 (2Н, т), 2.05-2.11 (1Н, т), 3.03 - 3.10 (2Н, т), 3.70 (ЗН, ₈), 3.81 (2Н, 0), 4.30 4.34 (2Н, т), 6.84 - 6.89 (4Н, т), 7.63 (ΙΗ, ά), 8.23 (1Н, 9)	408
466	3-ОМе	в 1.32 - 1.42 (2Н, т), 1.89 - 1.93 (2Н, т), 2.05 - 2.14 (1Н, т), 3.04 - 3.11 (2Н, т), 3.73 (ЗН, з), 3.86 (2Н, 9), 4.30 4.34 (2Н, т), 6.49 - 6.54 (ЗН, т). 7.17 (1 Η, 1), 7.63 (1Н, 9), 8.23( 1Н, 9)	408
467	2-Р	& 1.34- 1.44 (2Н, т), 1.89- 1.93 (2Н, т), 2.11 -2.18 (1Н, т), 3.05 - 3.12 (2Н, т), 3.96 (2Н, 9), 4.30 - 4.34 (2Н, т), 6.91 6,97 (1Н, т), 7.10 - 7.23 (ЗН, т), 7.63 (1Н, 9), 8.23 (1Н, 9)	396
468	4-СРЗ	б 1.34- 1.44 (2Н, т), 1.89 - 1.94 (2Н, т), 2.10 - 2.19 (ΙΗ, т), 3.05 - 3.12 (2Н, т), 3.97 (2Н, 9), 4.31-4.34 (2Н, т), 7.13 (2Н, 9), 7.62 - 7.66 (ЗН, т), 8.24 (1Н. 9)	446
469	2-ΟΝ	5 1.39- 1.49 (2Н,т), 1.91 - 1.94 (2Н, т), 2.15 - 2.22 (ΙΗ. т), 3.07 - 3.14 (2Н, т), 4.06 (2Н, 9), 4.32 - 4.36 (2Н, т), 7.08 - 7.12 (1Н, т), 7.26 (1Н, 9), 7.63 - 7.68 (2Н, т), 7.71 -7.73(1Н, т), 8.24 (1Н, 9)	403
470	4-С1	δ 1.32 - 1.42 (2Н, т), 1.88 - 1.92 (2Н, т), 2.05 - 2.14 (1Н, т), 3.03 - 3.10 (2Н, т), 3.87 (2Н, 9), 4.29 - 4.33 (2Н, т), 6.95 - 6.99 (2Н, т), 7.29 - 7.34 (2Н, т), 7.62 (1Н, 9), 8.23 (1Н, 9)	412
471	2-СРЗ	б 1.39- 1.49 (2Н, т), 1.88- 1.91 (2Н, т), 2.12 - 2.19 (1Н, т), 3.06 - 3.13 (2Н, т), 4.02 (2Н, 9), 4.31 - 4.35 (2Н, т), 7.09 (1Н, 1), 7.25 (1Н, 9), 7.60 - 7.65 (ЗН, т), 8.24 (1Н, 9)	446
472	3-СРЗ	5 1.35 - 1.45 (2Н, т), 1.91 - 1.94 (2Н, т), 2.09-2.18 (1Н, т), 3.05 - 3.12 (2Н, т), 3.97 (2Н, 9), 4.31 -4.34 (2Н, т), 7.24 - 7.30 (ЗН, т), 7.53 (1Н, 1), 7.64 (1Н, 9), 8.24 (1Н, 9)	446
473	3-С1	δ 1.32- 1.42 (2Н,т), 1.87 - 1.92 (2Н, т), 2.07 - 2.15 (1Н,	\|412

Прим.	К	1Н ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-9₆)	т/ζ [М+Н]+
		т), 3.04 - 3.11 (2Н, т), 3.91 (2Н, 9), 4.30 - 4.33 (2Н, т), 6.92 - 6.94 (1Н, т), 6.98 - 7.00 (1Н, т), 7.03 (1 Η, 1), 7.31 (ΙΗ, (), 7.63 (1Н, 9), 8.23 (1Н, 9)
474	4-ΟΝ	δ 1.33 - 1.44 (2Н,т), 1.87- 1.92 (2Н, т), 2.08-2.17 (1Н, т), 3.05 - 3.11 (2Н, т), 3.99 (2Н, 9), 4.30 - 4.34 (2Н, т), 7.11 - 7.14 (2Н, т), 7.63 (1Н, 9), 7.75 - 7.78 (2Н, т), 8.23 (1Н, 9)	403
475	2-С1	δ 1.37- 1.48 (2Н, т), 1.92- 1.96 (2Н, т), 2.12 -2.19 (1Н, т), 3.06 - 3.13 (2Н, т), 3.98 (2Н, 9), 4.31 - 4.35 (2Н, т), 6.93 - 6.97 (1Н, т), 7.14 - 7.16 (1Н, 9), 7.28 - 7.32 (1Н, т), 7.41 - 7.43 (1Н, т), 7.64 (1Н, 9), 8.24 (1Н, 9)	412
476	з-си	δ 1.34-1.43 (2Н,т), 1.88- 1.92 (2Н, т), 2.10-2.16(1Н, т), 3.05 - 3.12 (2Н, т), 3.96 (2Н, 9), 4.30 - 4.34 (2Н, 9), 7.29 - 7.32 (1Н, т), 7.39 - 7.41 (1Н, т), 7.43 - 7.44 (1Н, т), 7.47 - 7.51 (ΙΗ, т), 7.63 (1Н, 9), 8.24 (1Н, 9)	403

Пример 477. Получение 6-[4-(1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]-3-(трифторметил) [1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Получен с выходом 68% согласно общему способу синтеза 5, исходя из 6-(пиперазин-1-ил)-3(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина и 1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-3-карбоксальдегида (полученного, как описано в I. СНет. §ос. (С) 1970,498).

Ή ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-бе) δ 2.25 (4Н, ΐ), 3.60 (4Н, ΐ), 3.73 (2Н, 8), 7.53 (1Н, 8), 7.57 (1Н, б), 7.637.65 (1Н, т), 8.10 (1Н, б), 8.23 (1Н, б), 8.72 (1Н, б), 11.47 (1Н, 8);

- 129 017144 т/ζ 403 [М+Н]⁺.

Примеры 478-480.

Перечисленные ниже соединения получали с выходом 61-82% согласно общему способу синтеза 5, исходя из 6-хлор-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина и соответствующего 1Нпирролопиридин-3-карбоксальдегида (полученного, как описано в соответствующей сноске).

Прим.		X	Υ	Примечание	1Н ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-46)	т/ζ [М+Н]+
478	N	сн	сн	[1]	δ 2.55 (4Н, ₅), 3.60 (4Н, в), 3.71 (2Н, в), 7.04 - 7.07 (1Н, т), 7.39 < 1Н, в), 7.57 (1Н, 4), 8.07 (1Н, 4), 8.20 - 8,24 (2Н, т), ! 1.48 (1Н, в)	403
479	СН	сн	N	[2]	δ 2.59 (4Н, 1), 3.60 (4Н, 1), 3.81 (2Н, в), 7.08 - 7.11 (1Н, т), 7.55 - 7.58 (2Н, т), 7.73 - 7.75 (1Н, т), 8.22 (1Н, 4), 8.32 8.34(1Н,т), 11.21 (1Н, в)	403
480	сн	N	сн	[3]	й 2.56 (4Н, (), 3.62 (4Н, 0,3.77 (2Н, в), 7.34 - 7.35 (1Н, т), 7.36 (1Н, 4), 7.58 (1Н, 4), 8.16 (1Н, 4), 8.23 (1Н, 4), 8.97 (1Н, 4), 11.34(!Н, в)	403

Получен из 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбоксальдегида, полученного, как описано в Вюогд. Меб. СЬет. 2004, 12, 5505.

[2] Получен из 1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-3-карбоксальдегида, полученного, как описано в заявке на патент США 2007/0123535, с. 35.

[3] Получен из 1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-3-карбоксальдегида, полученного, как указано ниже.

Раствор 1Н-пирроло[3,2-с]пиридина (2,95 г, 25 ммоль) и гексаметилентетрамина (5,26 г, 37,50 ммоль) в уксусной кислоте (25 мл) и воде (50 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь упаривали и остаток очищали с помощью ЖХСД хроматографии на кремнеземе, элюируя градиентом 5-10% аммиака в метаноле в ДХМ. Фракции, содержащие продукт, упаривали досуха и растирали с МеСЫ с получением 1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-3-карбальдегида (0,170 г, 4,65%) в виде белого кристаллического твердого вещества.

Ή ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-б₆) δ 7.52-7.54 (1Н, т), 8.36 (1Н, б), 8.42 (1Н, 8), 9.30 (1Н, б), 10.01 (1Н, 8), 12.41 (1Н, 8);

т/ζ 188 [М+Н]⁺ (обнаружен в виде аддукта с ацетонитрилом, используемым в масс-спектральном определении).

Примеры 481-482.

Перечисленные ниже соединения получали с выходом 10-48% с помощью способа, аналогичного описанному в примере 294, исходя из 6-[4-(метансульфонилоксиметил)пиперидин-1-ил]-3(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина и соответствующего спирта.

ГТ^ОК

Прим.	К	1Н ЯМР (399.9 МГц, СЭС 13)	т/ζ [М+Н]+
481	оксетан-3-ил	δ 1.31 -1.42 (2Н, ш), 1.86 - 1.97 (ЗН, т), 3.00 - 3.07 (2Н, т), 3.24 (2Н, 4), 4.23 - 4.28 (2Н, т), 4.50 - 4.55 (1Н, т), 4.57 - 4.60 (2Н, т), 4.75 - 4.78 (2Н, т), 7.09 (1Н, 4), 7.90 (1Н,4)	358
482	2,2,2-трифторэтил	а 1.35 - 1.39 (2Н, т), 1.90 - 1.99 (ЗН, т), 2.99 - 3.06 (2Н, т), 3.50 - 3.52 (2Н, т), 3.83 (2Н, ς), 4.24 - 4.28 (2Н, т), 7.09 (1Н, 4), 7.91 (1Н, 4)	384

Пример 483. Получение 6-[3-(3-фторфенокси)азетидин-1-ил]-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазина.

- 130 017144

Перемешиваемый неполный раствор 6-[3-(метансульфонилокси)азетидин-1-ил]-3-(трифторметил)- [1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина (169 мг, 0,5 ммоль), 3-фторфенола (112 мг, 1,5 ммоль) и карбоната калия (207 мг, 1,5 ммоль) в ДМФА (3 мл) нагревали при 100°С в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтровали и продукт выделяли с помощью препаративной ВЭЖХ (Vаΐе^к XБ^^йде Ргер С18 ОВО-колонка, 5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), используя смеси с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 1% аммиака) и ΜеСN в качестве элюентов. Фракции, содержащие требуемое соединение, упаривали досуха с получением 6-[3-(3-фторфенокси)азетидин-1-ил]-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина (58 мг, 33%) в виде твердого вещества.

Ή ЯМР (399.9 МГц, СЭСЕ,) δ 4.17-4.21 (2Н, т), 4.50-4.54 (2Н, т), 5.05-5.10 (1Н, т), 6.44-6.47 (1Н, т), 6.50-6.52 (1Н, т), 6.60 (1Н, й), 6.66-6.71 (1Н, т), 7.18-7.24 (1Н, т), 7.88 (1Н, й);

т/ζ 354 [М+Н]⁺.

Исходный 6-[3-(метансульфонилокси)азетидин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин получали, как изложено ниже.

Получение 1-[3 -(трифторметил)-[ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь] пиридазин-6-ил] азетидин-3-ола.

Перемешиваемый раствор 6-хлор-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина (5,56 г, 25 ммоль), гидрохлорида азетидин-3-ола (3,01 г, 27,50 ммоль) и О1РЕА (10,89 мл, 62,50 ммоль) в ДМФА (50 мл) нагревали при 70°С в течение 1 ч. Раствор медленно разбавляли водой и продукт кристаллизовали. Осадок собирали путем фильтрования, промывали водой, хорошо сушили и промывали эфиром. Продукт сушили под вакуумом с получением 1-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6ил]азетидин-3-ола (5,30 г, 82%) в виде белого кристаллического твердого вещества.

Ή ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-'.) δ 3.88 (2Н, μ), 4.32-4.36 (2Н, т), 4.61-4.65 (1Н, т), 5.82-5.83 (1Н, т), 7.04 (1Н, й), 8.22 (1Н, й);

т/ζ 260 [М+Н]⁺.

Получение 6-[3-(метансульфонилокси)азетидин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

Метансульфонилхлорид (0,929 мл, 12 ммоль) по каплям добавляли к перемешиваемому неполному раствору 1-(3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)азетидин-3-ола (2,59 г, 10 ммоль) и триэтиламина (1,951 мл, 14 ммоль) в ДХМ (17 мл) при 0°С. Раствор оставляли нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 30 мин. Осадок собирали путем фильтрования, промывали небольшим количеством ДХМ, небольшим количеством этанола и эфира. Продукт сушили под вакуумом с получением 6-[3-(метансульфонилокси)азетидин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазина (2,400 г, 71,2%) в виде белого кристаллического твердого вещества.

Ή ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-'.) δ 3.32 (3Н, к), 4.25-4.29 (2Н, т), 4.54-4.59 (2Н, т), 5.45-5.50 (1Н, т), 7.11 (1Н, й), 8.29 (1Н, й);

т/ζ 338 [М+Н]⁺.

Примеры 484-486.

Перечисленные ниже соединения получали с выходом 49-56% с помощью способа, аналогичного описанному в примере 483, исходя из 6-[3-(метансульфонилокси)азетидин-1-ил]-3-(трифторметил)- [1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина и соответствующего фенола.

Прим.	К	1Н ЯМР (399.9 МГц, СПС13)	т/ζ [М+Н]+
484	4-Р	δ 4.16 - 4.20 (2Н, т), 4.48 - 4.52 (2Н, т), 5.02 - 5.07 (Ш, т), 6.60 (1Н, 4), 6.66 - 6.70 (2Н, т), 6.92 - 6.98 (2Н, т), 7.88 (1Н, ф	354
485	3-ОМе	δ 3.74 (ЗН, ₅), 4.16 - 4.20 (2Н, т), 4.48 - 4.53 (2Н, т), 5.05 - 5.10 (1Н, т), 6.29 - 6.32 (2Н, т), 6.51 - 6.54 (1Н, т), 6.60 (1Н, 4), 7.13 - 7.18 (1Н, т), 7.88 (1Н, 4)	366
486	4-ОМе	δ 3.72 (ЗН, я), 4.15 -4.19 (2Н, т), 4.46 - 4.50 (2Н, т), 5.00 - 5.05 (1Н, т), 6.60 (ΙΗ, ф, 6.65 - 6.69 (2Н, т), 6.77 - 6.82 (2Н, т), 7.88 (1Н, 4)	366

- 131 017144

Пример 487. Получение ^№диметил-2-[[1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6ил] пиперидин-4-ил] метокси] ацетамида.

Перемешиваемый раствор метил 2-[[1-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6ил]пиперидин-4-ил] метокси] ацетата (95 мг, 0,25 ммоль) в 2М диметиламине в метаноле (2,0 мл, 4,00 ммоль) нагревали при 120°С в микроволновом реакторе в течение 1 ч. Реакционную смесь упаривали и сырой продукт очищали с помощью препаративной ЖХМС (\Уа1егк XВ^^бде Ргер С18 ОВО-колонка, 5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), используя смеси с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 1% аммиака) и МеСN в качестве элюентов. Фракции, содержащие требуемое соединение, упаривали досуха с получением ^№диметил-2-[[1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6ил]пиперидин-4-ил]метокси]ацетамида (48,0 мг, 48,8%) в виде белого твердого вещества.

'|| ЯМР (399.9 МГц, ГОСТ) δ 1.32-1.43 (2Н, т), 1.93 (2Н, б), 1.98-2.02 (1Н, т), 2.96 (3Н, к), 3.00 (3Н, к), 3.03-3.07 (2Н, т), 3.41-3.43 (2Н, т), 4.15 (2Н, к), 4.25 (2Н, б), 7.09 (1Н, б), 7.90 (1Н, б);

т/ζ 387 [М+Н]⁺.

Метил 2-[[1-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ил]метокси]ацетат, используемый в качестве исходного вещества, получали, как изложено ниже.

Гидрид натрия (60% дисперсия в масле, 0,120 г, 3,0 ммоль) добавляли к чистому метилгликоляту (1,544 мл, 20,0 ммоль). Когда выделение пузырьков газа ослабевало, добавляли 6-[4(метансульфонилоксиметил)пиперидин-1 -ил]-3 -(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин (0,759 г, 2,0 ммоль), и смесь нагревали при 100°С в течение 40 мин. Реакционную смесь распределяли между ДХМ и водой. Органическую фазу промывали водой и раствором соли, сушили над Мд8О₄ и упаривали. Продукт выделяли с помощью ЖХСД хроматографии на кремнеземе, элюируя этилацетатом. Фракции, содержащие продукт, упаривали до масла, которое кристаллизовали из эфира с получением метил 2-[[1[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ил]метокси]ацетата (0,130 г, 17%).

'|| ЯМР (399.9 МГц, ГОСТ) δ 1.33-1.43 (2Н, т), 1.92-2.02 (3Н, т), 3.00-3.07 (2Н, т), 3.42-3.44 (2Н, т), 3.76 (3Н, к), 4.09 (2Н, к), 4.23-4.26 (2Н, т), 7.08 (1Н, б), 7.90 (1Н, б);

т/ζ 374 [М+Н]⁺.

Пример 488. Получение 6-[4-[(2-фторэтокси)метил]пиперидин-1-ил]-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

Трифторид (диэтиламино)серы (0,059 мл, 0,45 ммоль) при -70°С по каплям добавляли к перемешиваемому раствору 2-[[1-(3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)пиперидин-4-ил]метокси]этанола (104 мг, 0,3 ммоль) в ДХМ (3 мл). Раствор оставляли нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 18 ч. Раствор разбавляли ДХМ и промывали 2М водным К₂СО₃. Органическую фазу сушили над Мд8О4 и упаривали. Сырой продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (\Уа1егк XВ^^бде Ргер С18 ОВО-колонка, 5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), используя смеси с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 1% аммиака) и МеСN в качестве элюентов. Фракции, содержащие требуемое соединение, упаривали досуха с получением 6-[4-[(2фторэтокси)метил]пиперидин-1-ил]-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина (22,0 мг, 21%) в виде белого твердого вещества.

'|| ЯМР (399.9 МГц, С1)С1_;) δ 1.30-1.40 (2Н, т), 1.90-2.01 (3Н, т), 2.99-3.06 (2Н, т), 3.40 (2Н, б), 3.65-3.74 (2Н, т), 4.23-4.27 (2Н, т), 4.49-4.63 (2Н, т), 7.09 (1Н, б), 7.90 (1Н, б);

т/ζ 348 [М+Н]⁺.

Исходный 2-[[1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ил]метокси] этанол получали, как изложено ниже.

Гидрид натрия (60% дисперсия в масле, 0,180 г, 4,5 ммоль) добавляли к чистому тетрагидропиранилэтиленгликолю (3 г, 20,5 ммоль). Когда выделение пузырьков газа ослабевало, добавляли 6-[4(метансульфонилоксиметил)пиперидин-1 -ил]-3 -(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин (получен, как описано в примере 294, получение исходных веществ) (1,138 г, 3 ммоль), и смесь нагревали при 100°С в течение 40 мин. Реакционную смесь распределяли между ДХМ и водой. Органическую фазу промывали водой и раствором соли, сушили над Мд8О₄ и упаривали. Сырое промежуточное соединение

- 132 017144 растворяли в метаноле (20 мл) и добавляли моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (0,855 г, 4,5 ммоль). Раствор перемешивали в течение 1 ч и затем упаривали. Реакционную смесь распределяли между ДХМ и водой и органическую фазу промывали водой и раствором соли, сушили над Мд8О₄ и упаривали. Продукт выделяли с помощью ЖХСД хроматографии на кремнеземе, элюируя 5% метанолом/ДХМ. Фракции, содержащие продукт, упаривали с получением кристаллического твердого вещества, которое растирали с эфиром с получением 2-[[1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6ил]пиперидин-4-ил] метокси] этанола (0,563 г, 54%).

Ή ЯМР (399.9 МГц, СЭСГ) δ 1.31-1.41 (2Н, ш), 1.89-2.00 (3Н, ш), 2.99-3.06 (2Н, ш), 3.38-3.39 (2Н, ш), 3.55-3.57 (2Н, ш), 3.74-3.76 (2Н, ш), 4.23-4.27 (2Н, ш), 7.08 (1Н, й), 7.90 (1Н, й), ОН не наблюдается;

ш/ζ 346 [М+Н]⁺.

Пример 489. Получение 6-[4-(трет-бутоксиметил)пиперидин-1-ил]-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло [4,3-Ь] пиридазина.

Перемешиваемый раствор [1-(3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-6-ил)пиперидин-4ил]метанола (полученного, как описано в примере 294, получение исходных веществ) (151 мг, 0,5 ммоль) и моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (190 мг, 1,0 ммоль) в ДХМ (2 мл) охлаждали до -70°С, и из баллона внутрь конденсировали 2-метилпропен (1 мл, 10,48 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 дней при температуре окружающей среды в запаянной трубке. Трубку повторно охлаждали перед вскрытием и затем оставляли нагреться до температуры окружающей среды при перемешивании. Раствор разбавляли ДХМ и промывали 2М водным К₂СО₃. Органическую фазу сушили над Мд8О₄ и упаривали. Сырой продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (Аа1егк УВий^е Ргер С18 ОВП-колонка, 5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), используя смеси с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 1% аммиака) и МеСN в качестве элюентов. Фракции, содержащие требуемое соединение, упаривали досуха с получением 6-(4-(трет-бутоксиметил)пиперидин-1-ил)-3-(трифторметил)- [1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина (98 мг, 54%) в виде белого твердого вещества.

Ή ЯМР (399.9 МГц, ГОСТ) δ 1.18 (9Н, к), 1.24-1.35 (2Н, ш), 1.79-1.84 (1Н, ш), 1.92 (2Н, й), 2.98-3.05 (2Н, ш), 3.23 (2Н, й), 4.25 (2Н, й), 7.09 (1Н, й), 7.89 (1Н, й);

ш/ζ 358 [М+Н]⁺.

Примеры 490-493.

Перечисленные ниже соединения получали с выходом 43-63% с помощью способа, аналогичного описанному в примере 447, исходя из [1-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6ил]азетидин-3-ил] метанола и соответствующего фенола.

Прим.	К	1Н ЯМР (399.9 МГц, СОС13)	т/ζ (Μ+Η]+
490	З-фторфенил	δ 3.26 - 3.33 (1Н, т), 4.08 - 4.11 (2Н, т), 4.18 (2Н, 4), 4.34 (2Н, ¢), 6.61 - 6.66 (2Н, т), 6.68 6.73 (2Н, т), 7.21 - 7.27 (1Н, т), 7.92 (1Н, з)	368
491	З-фторфенил	б 3.25 - 3.32 (1Н, т), 4.08 -4.11 (2Н, т), 4.15 (2Н, 4), 4.34 (2Н, (), 6.64 (1Н, 0), 6.84 - 6.87 (2Н, т), 6.96 - 7.02 (2Н, т), 7.91 (1Н, 4)	368
492	пиридин-3-ил	δ 3.30 - 3.37 (1Н, т), 4.10 · 4.13 (2Н, т), 4.26 (2Н, 0), 4.37 (2Н, 1), 6.65 (1 Η, ά), 7.20 - 7.26 (2Н, т), 7.93 (1Н, ф, 8.27 - 8.28 (ΙΗ, т), 8.34 (1Н,_Ч)	351
493	пиримидин-2-ил	δ 3.32 - 3.40 (1Н, т), 4.10 - 4.13 (2Н, т), 4.34 (2Н, 0,4.61 - 4.63 (2Н, т), 6.64 (1 Η, ά), 7.00 (ΙΗ,ί), 7.90 (ΙΗ, ά), 8.54 (2Η, ά)	352

Исходный [1-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-6-ил]азетидин-3-ил]метанол получали, как изложено ниже.

Перемешиваемый раствор 6-хлор-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина (4,44 г, 20,0 ммоль), азетидин-3-илметанола (2,25 г, 22,0 ммоль) и ЭРЕА (5,21 мл, 30,0 ммоль) в ДМФА (40 мл) на

- 133 017144 гревали при 70°С в течение 1 ч. Раствор упаривали и распределяли между водой и 2М водным К₂СО₃. Органическую фазу промывали водой и раствором соли и сушили над Мд8О4. Сырой продукт очищали с помощью ЖХСД хроматографии на кремнеземе, элюируя 5% МеОН в ДХМ. Чистые фракции упаривали досуха и растирали с эфиром с получением [1-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6ил]азетидин-3-ил] метанола (1,65 г, 30%) в виде кремового кристаллического твердого вещества.

Ή ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-б₆) δ 2.87 (1Н, ΐ), 3.59 (2Н, ΐ), 3.86-3.89 (2Н, т), 4.14 (2Н, ΐ), 4.88 (1Н, ΐ), 7.03 (1Н, б), 8.21 (1Н, б);

т/ζ 274 [М+Н]⁺.

Пример 494. Получение 6-[4-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]-3-(трифторметил)[1,2,4] триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

6-Хлор-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин (160 мг, 0,72 ммоль), 5-метокси-3(пиперидин-4-ил)-1Н-индол (получен, как описано международной заявке РСТ АО 2004006922, промежуточное соединение 37) (166 мг, 0,72 ммоль) и ОШЕА (0,138 мл, 0,79 ммоль) в ДМФА (2 мл) перемешивали и нагревали при 80°С в течение 1 ч. Получающуюся смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили в воде (10 мл) с получением осадка. Твердое вещество собирали путем фильтрования, последовательно промывали водой, ацетонитрилом и эфиром и сушили на воздухе с получением 6-[4-(5-метокси1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина (189 мг, 63%) в виде бесцветного твердого вещества.

Ή ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-бе) δ 1.67-1.75 (2Н, т), 2.10-2.13 (2Н, т), 3.08-3.14 (1Н, т), 3.18-3.25 (2Н, т), 3.76 (3Н, к), 4.39-4.42 (2Н, т), 6.73 (1Н, б), 7.07 (2Н, к), 7.23 (1Н, б), 7.67 (1Н, б), 8.24 (1Н, б), 10.63 (1Н, к);

т/ζ 417 [М+Н]⁺.

Пример 495. Получение 3-[1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4ил]-1Н-индол-5 -карбонитрила.

Получен с выходом 88% по методике, аналогичной описанной в примере 494, исходя из 6-хлор-3(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина и 3-(пиперидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбонитрила (полученного, как описано в международной заявке РСТ АО 2001043740, пример 3).

Ή ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-б₆) δ 1.68-1.78 (2Н, т), 2.11-2.13 (2Н, т), 3.18-3.24 (3Н, т), 4.40-4.43 (2Н, т), 7.36 (1Н, к), 7.42 (1Н, б), 7.51 (1Н, б), 7.68 (1Н, б), 8.24 (2Н, т), 11.43 (1Н, к);

т/ζ 410 [М-Н]^-.

Пример 496. Получение Х-(2-гидроксиэтил)-Ы-метил-3-[1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ил]-1Н-индол-5-карбоксамида.

н
/О		ОН
N N N=4.	Χ~Ν о \
СР₃

НАТИ (139 мг, 0,37 ммоль) при температуре окружающей среды порциями добавляли к перемешиваемой смеси 3-[1 -[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ил]-1Н-индол-5карбоновой кислоты (150 мг, 0,35 ммоль), 2-(метиламино)этанола (0,034 мл, 0,42 ммоль) и О[РЕА (0,073 мл, 0,42 ммоль) в ДМФА (2,0 мл). Получающийся раствор перемешивали в течение 2 ч и затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (Аа1егк XВ^^бде Ргер С18 ОВЭ-колонка. 5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), используя смеси с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 1% аммиака) и МеСЫ в качестве элюентов. Фракции, содержащие требуемое соединение, упаривали досуха с получением Х-(2-гидроксиэтил)-Ы-метил-3-[1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин- 134 017144

4- ил]-1Н-индол-5-карбоксамида (155 мг, 91%) в виде бесцветного твердого вещества.

'|| ЯМР (399.9 МГц, Д\1СО-с1.) δ 1.68-1.78 (2Н, т), 2.09-2.13 (2Н, т), 3.01 (3Н, 8), 3.13-3.24 (3Н, т), 3.29-3.70 (4Н, т), 4.40-4.43 (2Н, т), 4.78 (1Н, ΐ), 7.14 (1Н, άά), 7.21 (1Н, ά), 7.36 (1Н, ά), 7.68 (1Н, ά), 7.71 (1Н, 8), 8.25 (1Н, ά), 11.03 (1Н, 8);

т/ζ 488 [М+Н]⁺.

3-[1-[3-(Трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ил]-1Н-индол-5карбоновую кислоту, используемую в качестве исходного вещества, получали, как изложено ниже.

Получение 3 -[ 1-(трет-бутоксикарбонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]- 1Н-индол-5-карбоновой кислоты.

Гидроксид калия (5,17 г, 92,08 ммоль) добавляли к 1Н-индол-5-карбоновой кислоте (3,71 г, 23,02 ммоль) и трет-бутил 4-оксопиперидин-1-карбоксилату (9,17 г, 46,04 ммоль) в метаноле (80 мл) при температуре окружающей среды и получающийся раствор перемешивали при 65°С в течение 18 ч. Смесь затем охлаждали до температуры окружающей среды, гасили в воде (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Экстракты отбрасывали, а водную фазу подкисляли до рН 2-3 с помощью 2М соляной кислоты с получением бледно-желтого твердого вещества. Твердое вещество собирали путем фильтрования, последовательно промывали водой и эфиром и сушили на воздухе с получением 3-[1-(третбутоксикарбонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-1Н-индол-5-карбоновой кислоты (5,62 г, 71,3%) в виде бесцветного твердого вещества.

'|| ЯМР (399.9 МГц, ДМСОО δ 1.45 (9Н, 8), 2.50-2.55 (2Н, т), 3.59 (2Н, ΐ), 4.06-4.11 (2Н, т), 6.16 (1Н, т), 7.46 (1Н, ά), 7.55 (1Н, ά), 7.76 (1Н, άά), 8.48 (1Н, 8), 11.51 (1Н, 8), 12.45 (1Н, Ьг 8);

т/ζ 341 [М-Н]^-.

Получение метил 3 -[ 1 -(трет-бутоксикарбонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-1Н-индол-5карбоксилата.

Йодметан (1,22 мл, 19,63 ммоль) при температуре окружающей среды добавляли одной порцией к 3-[1-(трет-бутоксикарбонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-1Н-индол-5-карбоновой кислоте (6,72 г, 19,63 ммоль) и карбонату калия (3,26 г, 23,55 ммоль) в ДМФА (60 мл). Получающуюся смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч, затем гасили в воде (200 мл) и экстрагировали МТВЕ (2x100 мл). Экстракт последовательно промывали водой (3x100 мл) и насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4 и концентрировали путем упаривания, затем очищали с помощью флэшхроматографии на кремнеземе, элюируя градиентом 20-35% ЕЮАс в изогексане. Чистые фракции упаривали досуха с получением метил 3-[1-(трет-бутоксикарбонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-1Ниндол-5-карбоксилата (5,09 г, 73%) в виде бесцветного твердого вещества.

'|| ЯМР (399.9 МГц, СОСЕ) δ 1.51 (9Н, 8), 2.55-2.58 (2Н, т), 3.67-3.70 (2Н, т), 3.95 (3Н, 8), 4.14-4.18 (2Н, т), 6.23 (1Н, т), 7.22 (1Н, ά), 7.38 (1Н, ά), 7.93 (1Н, άά), 8.42 (1Н, 8), 8.63 (1Н, 8);

т/ζ 355 [М-Н]^-.

Получение метил 3-[1 -(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил]-1Н-индол-5 -карбоксилата.

Метил 3-[ 1 -(трет-бутоксикарбонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-1Н-индол-5-карбоксилат (5,0 г, 14,03 ммоль), формиат аммония (4,42 г, 70,14 ммоль) и палладий (5% на активированном угле, 200 мг) в этаноле (80 мл) перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Получающуюся смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали через диатомовую землю. Фильтрат концентрировали путем упаривания, затем обрабатывали разбавленным водным хлоридом аммония (100 мл) и экстрагировали этилацетатом. Экстракт последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над Мд8О4 и упаривали до бесцветного твердого вещества. Твердое вещество растирали с эфиром, затем собирали путем фильтрования и сушили на воздухе с получением метил 3-[1-(третбутоксикарбонил)пиперидин-4-ил]-1Н-индол-5-карбоксилата (4,59 г, 91%) в виде бесцветного твердого вещества.

'|| ЯМР (399.9 МГц, С1)С1_;) δ 1.49 (9Н, 8), 1.60-1.70 (2Н, т), 2.03-2.06 (2Н, т), 2.88-2.95 (2Н, т), 3.03 (1Н, й), 3.94 (3Н, 8), 4.17-4.32 (2Н, т), 7.01 (1Н, ά), 7.37 (1Н, ά), 7.90 (1Н, άά), 8.26 (1Н, 8), 8.39 (1Н, 8);

т/ζ 357 [М-Н]^-.

Получение метил 3-(пиперидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбоксилата.

ТФУ (10 мл) добавляли одной порцией при температуре окружающей среды к перемешиваемому раствору метил 3-[1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил]-1Н-индол-5-карбоксилата (4,58 г, 12,78 ммоль) в ДХМ (30 мл). Получающийся раствор перемешивали в течение 30 мин затем наносили на 8СX колонку и элюировали метанолом и далее 2М аммиаком в метаноле. Чистые фракции объединяли и концентрировали путем упаривания, затем растирали с эфиром с получением твердого вещества, которое собирали путем фильтрования, и сушили на воздухе с получением метил 3-(пиперидин-4-ил)-1Н-индол-

5- карбоксилата (2,69 г, 81%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

'|| ЯМР (399.9 МГц, Д\1СО-с1.) δ 1.53-1.63 (2Н, т), 1.86-1.89 (2Н, т), 2.64-2.70 (2Н, т), 2.86-2.92 (1Н, т), 3.02-3.05 (2Н, т), 3.85 (3Н, 8), 7.21 (1Н, ά), 7.42 (1Н, ά), 7.71 (1Н, άά), 8.26 (1Н, 8), 11.20 (1Н, 8);

т/ζ 257 [М-Н]^-.

Получение метил 3-[ 1-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ил]

- 135 017144

1Н-индол-5-карбоксилата.

6-Хлор-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин (1,8 г, 8,09 ммоль), метил 3-(пиперидин4-ил)-1Н-индол-5-карбоксилат (2,09 г, 8,09 ммоль) и ΩΦΕΑ (1,55 мл, 8,90 ммоль) в ДМФА (25 мл) перемешивали и нагревали при 80°С в течение 1 ч. Получающуюся смесь затем охлаждали до температуры окружающей среды и гасили в воде (60 мл) с получением осадка, который собирали путем фильтрования, последовательно промывали водой, ацетонитрилом и эфиром и сушили в вакууме с получением метил 3[1-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ил]-1Н-индол-5-карбоксилата (3,29 г, 92%) в виде кремового твердого вещества.

'|| ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-б₆) δ 1.70-1.80 (2Н, т), 2.09-2.12 (2Н, т), 3.21-3.28 (3Н, т), 3.85 (3Н, 8), 4.40-4.43 (2Н, т), 7.28 (1Н, б), 7.44 (1Н, б), 7.68 (1Н, б), 7.73 (1Н, бб), 8.25 (1Н, б), 8.31 (1Н, б), 11.26 (1Н, 8);

т/ζ 445 [М+Н]⁺.

Получение 3 -[ 1 -[3 -(трифторметил)[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ил]-1Ниндол-5-карбоновой кислоты.

Метил 3-[1-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ил]-1Н-индол-5карбоксилат (3,28 г, 7,38 ммоль) и 2М №ОН (10 мл, 7,38 ммоль) в метаноле (80 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 40 ч. Получающийся раствор концентрировали путем упаривания и затем подкисляли до рН 2-3 с помощью 2М соляной кислоты с получением бесцветного осадка. Осадок собирали путем фильтрования, последовательно промывали водой, ацетонитрилом и эфиром и сушили в вакууме с получением 3-[1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ил]-1Ниндол-5-карбоновой кислоты (2,83 г, 89%) в виде бесцветного твердого вещества.

'Н ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-б.) δ 1.69-1.79 (2Н, т), 2.09-2.13 (2Н, т), 3.18-3.26 (3Н, т), 4.40-4.43 (2Н, т), 7.23 (1Н, б), 7.37 (1Н, б), 7.68 (1Н, б), 7.72 (1Н, бб), 8.25 (1Н, б), 8.29 (1Н, 8), 11.19 (1Н, 8);

т/ζ 431 [М+Н]⁺.

Примеры 497-505.

Перечисленные ниже соединения получали с выходом 75-98% с помощью способа, аналогичного описанному в примере 496, исходя из 3-[1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6ил]пиперидин-4-ил]-1Н-индол-5-карбоновой кислоты и соответствующего амина.

Прим.	ΝΚ1Κ2	1Н ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-46)	т/ζ [М+Н]+
497	0'	δ 1.68- 1.78 (2Н,т),2.08-2.12(2Н,т),2.18(ЗН,»), 2.25 -2.35 (4Н, т), 3.15 - 3.24 (ЗН, т), 3.42-3.61 (4Н, гл), 4.40 - 4.43 (2Н, т), 7.11 (1Н, 44), 7.23 (1Н, 4), 7.38( 1Н, 4), 7.68 (1Н, в), 7.69 (!Н, 4), 8.26 (1Н, 4), 11.07 (1Н, ₈)	513
498		δ 1.70- 1.81 (2Н, т), 2.14-2.17 (2Н,т), 3.15-3.25 (ЗН, т), 3.29 (ЗН, в), 3.44 - 3.50 (4Н, т), 4.43 - 4.46 (2Н, т), 7.22 (1Н, 4), 7.36 (1Н, 4), 7.64 (1Н, 44), 7.70 (1Н, 4), 8.20 (1Н, з), 8.27 (1Н, 4), 8.41 (1 Η, ί), 11.09 (1Н,8)	488
499	ΝΜβ2	3 1.68 - 1.78 (2Н, т), 2.09 - 2.12 (2Н, т), 2.99 (6Н, з), 3.13 - 3.24 (3 Н, т), 4.40 - 4.43 (2Н, т), 7.14 (1Н, 44), 7.21 (1Н, 4), 7.37 (1Н, 4), 7.69 (1Н, 4), 7.70 (1Н, в), 8.25 (1Н, 4), 11.05(1Н, в).	458

- 136 017144

Прим.	ΝΚ.1Κ2	1Н ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-46)	т/ζ [М+Н1+
500	ыЭ~^он	8 1.66-2.01 (4Н, ш), 2.09-2.12 (2Н, т),3.16-3.29 (ЗН, т), 3.46 - 3.70 (4Н, т), 4.22 ( т)& 4.34 (т, 1Н), 4.40 - 4.43 (2Н, т), 4.91 (4) & 5.02 (4, 1Н), 7.22 (1Н, 4), 7.27 (1Н, 4), 7.37 (1Н, 4), 7.69 (1Н, 4), 7.82 (1Н, з), 8.25( 1Н, 4), ] 1.06 (1Н, з)	500
501	«О	δ 1.68 - 1.93 (6Н, т), 2.08 - 2.12 (2Н, т), 3.15-3.24 (ЗН, т), 3.43 - 3.51 (4Н, т), 4.40 -4.43 (2Н, т),7.21 (1Н, 4), 7.27 (1Н, 44), 7.36 (1Н, 4), 7.69 (114,4), 7.82 (1Н, в), 8.26 (1Н, 4), 11.05(1Н, з)	484
502	о	й 1.68 - 1.78 (2Н, т), 2.09 - 2.12 (2Н, т), 3.15 - 3.24 (ЗН, т), 3.47 - 3.65 (8Н, т), 4.40 - 4.43 (2Н, т), 7.14 (1Н, 44), 7.23 (1Н, 4), 7.39 (1Н, 4), 7.69 (1Н, 4), 7.71 (1Н, з), 8.26( 1Н, 4), 11.08 (!Н,з)	500
503	н	δ 1.71 - 1.81 (2Н, т), 2.14-2.16 (2Н, т), 2.44(4Н, т), 2.47 - 2.50 (2Н, т), 3.14 - 3.25 (ЗН, т), 3.42 (2Н, η), 3.58 (4Н, 1), 4.43 - 4.46 (2Н, т), 7.22 (1Н, 4), 7.37 (1Н, 4), 7.62 (1Н, 44), 7.70 (1Н, 4), 8.16 (1Н, в), 8.27 (1Н, 4), 8.28 (1Н, 0, 11.08(1Н,з)	543
504	1	δ 1.69 - 1.79 (2Н, т), 2.09 - 2.12 (2Н, т), 2.99 (ЗН, $), 3.14 - 3.29 (6Н, т), 3.40 - 3.64 (4Н, т), 4.40 - 4.44 (2Н, т), 7.12 (1Н, 44), 7.21 (1Н, 4), 7.3 7 (1Н, 4), 7.69 (1Н, 4), 7.70 (1Н, ф, 8.25 (1Н, 4), 11.04 (1Н, в)	502
505	ιί>^0Η	δ 1.67 - 2.00 (4Н, т), 2.09 - 2.12 (2Н, т), 3.16 · 3.29 (ЗН, т), 3.45 - 3.70 (4Н, т), 4.22 (т) & 4.34 (т, 1Н), 4.40 - 4.43 (2Н, т), 4.91 (4) & 5.02 (4, 1Н), 7.22 (1Н, 4), 7.27 (1Н, 4), 7.37 (1Н, 4), 7.69 (1Н, 4), 7.82 (1Н, з), 8.25 (1Н, 4), 11.06 (1Н, з)	500

Пример 506. Получение 6-[4-[5-(пиперазин-1-илкарбонил)-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил]-3(трифторметил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь] пиридазина.

ТФУ (1 мл) при температуре окружающей среды добавляли одной порцией к перемешиваемому раствору трет-бутил [4-[3-[1-(3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ил]1Н-индол-5-карбонил]пиперазин-1-карбоксилата (190 мг, 0,32 ммоль) в ДХМ (2 мл). Получающийся раствор перемешивали в течение 1 ч, затем наносили на 8СX колонку и элюировали МеОН и далее 2М аммиаком в МеОН. Чистые фракции объединяли и концентрировали путем упаривания, затем растирали с эфиром с получением твердого вещества, которое собирали путем фильтрования, и сушили на воздухе с получением 6-[4-[5-(пиперазин-1-илкарбонил)-1Н-индол-3 -ил]пиперидин-1-ил]-3 -(трифторметил)[1,2,4] триазоло[4,3-Ь]пиридазина (156 мг, 99%) в виде бесцветного твердого вещества.

'|| ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-б.) δ 1.68-1.78 (2Н, т), 2.09-2.12 (2Н, т), 2.83-2.93 (4Н, т), 3.15-3.24 (3Н, т), 3.50-3.64 (4Н, т), 4.40-4.44 (2Н, т), 7.14 (1Н, бб), 7.23 (1Н, б), 7.39 (1Н, б), 7.69 (1Н, б), 7.71 (1Н, к), 8.26 (1Н, б), 11.09 (1Н, к);

т/ζ 499 [М+Н]⁺.

трет-Бутил [4-[3-[1-(3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ил]-1Ниндол-5-карбонил]пиперазин-1-карбоксилат, используемый в качестве исходного вещества, получали с выходом 91% с помощью способа, аналогичного описанному в примере 496, исходя из 3-[1-[3(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ил]-1Н-индол-5-карбоновой кислоты и трет-бутил 1-пиперазинкарбоксилата.

т/ζ 599 [М+Н]⁺.

Пример 507. Получение 6-[4-(1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3Ь] пиридазина.

- 137 017144

Перемешиваемый раствор 6-хлор-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина (0,223 г, 1,0 ммоль), 3-(пиперидин-4-ил)-1Н-индола (0,240 г, 1,20 ммоль) и ОШЕА (0,257 мл, 1,50 ммоль) в ДМФА (3 мл) нагревали при 70°С в течение 1 ч. Реакционную смесь переносили на 8СХ картридж, который промывали МеОН и элюировали 2М аммиаком в метаноле. Сырой продукт очищали с помощью ЖХСД хроматографии на кремнеземе, элюируя этилацетатом. Чистые фракции упаривали до смолы, которую кристаллизовали при растирании с эфиром с получением 6-[4-(1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]-3(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина (0,.119 г, 31%) в виде бесцветного кристаллического твердого вещества.

Ή ЯМР (399.9 МГц, СЭС1₃) δ 1.81-1.92 (2Н, т), 2.25 (2Н, б), 3.15-3.27 (3Н, т), 4.37 (2Н, б), 6.996.99 (1Н, т), 7.11-7.15 (2Н, т), 7.19-7.24 (1Н, т), 7.38-7.40 (1Н, т), 7.64 (1Н, б), 7.92 (1Н, б), 8.02 (1Н, к);

т/ζ 387 [М+Н]⁺.

Пример 508. Получение 6-[4-[1-(2-пирролидин-1-илэтил)-1Н-индол-3-ил]пиперидин-1-ил]-3(трифторметил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь] пиридазина.

Гидрид натрия (60% дисперсия в масле, 31 мг, 0,75 ммоль) под азотом при 0°С добавляли к 6-[4(1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазину (получен, как описано в примере 507) (150 мг, 0,39 ммоль), суспендированному в ДМФА (2 мл). Получающуюся смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и затем добавляли гидрохлорид 1-(2-хлорэтил)пирролидина (72,6 мг, 0,43 ммоль) в ДМФА (1 мл). Получающуюся смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Реакционную смесь упаривали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (Аа1егк ХВпбде Ргер С18 ОВЭ-колонка. 5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), используя смеси с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 1% аммиака) и МеСЫ в качестве элюентов. Фракции, содержащие требуемое соединение, упаривали досуха с получением 6-[4-[ 1-(2-пирролидин-1 -илэтил)-1Н-индол-3 -ил]пиперидин-1-ил]-3-(трифторметил)[1,2,4] триазоло[4,3-Ь]пиридазина (52,0 мг, 27,7%) в виде белого твердого вещества.

Ή ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-бе) δ 1.63-1.67 (4Н, т), 1.71-1.76 (2Н, т), 2.09 (1Н, б), 2.11 (1Н, к), 2.452.48 (4Н, т), 2.76 (2Н, ΐ), 3.15 (1Н, ΐ), 3.19-3.25 (2Н, т), 3.38 (1Н, к), 4.20 (2Н, ΐ), 4.40 (2Н, б), 6.99-7.03 (1Н, т), 7.10-7.14 (1Н, т), 7.18 (1Н, к), 7.42 (1Н, б), 7.61 (1Н, к), 7.67 (1Н, б), 8.24 (1Н, б);

т/ζ 485 [М+Н]⁺.

Примеры 509-510.

Перечисленные ниже соединения получали с выходом 26-32% по методике, аналогичной описанной в примере 508, исходя из 6-[4-(1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3Ь] пиридазина и соответствующего алкилхлорида.

Прим.	К	1Н ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-46)	т/ζ [М+Н]+
509	Μβ2Ν	3 1.70- 1.74(1 Н, т), 2.11 (2Н, 4), 2.18 (6Н, з), 2.58 (2Н, (), 3.15 (1Н, 0,3.21 (1Н, 4), 3.25 - 3.26 (1Н, т), 3.35 (ΙΗ, 4), 4.18 (2Н, 1), 4.41 (2Н, 4), 7.00 (1Н, 1), 7.10 - 7.13 (1Н, т), 7.18 (1Н, з), 7.42 (ΙΗ, 4), 7.63 (1Н, ₃), 7.67 (1Н, 4), 8.24 (1Н, 4)	459
510	МеО	3 1.70 - 1.74 (2Н, т), 2.10 (1Н, 4), 2.12 (1Н, а), 3.15 - 3.19 (1Н, т), 3.22 (4Н, а), 3.64 (2Н, 1), 4.26 (2Н, 1), 4.39 - 4.43 (2Н, т), 6.99 - 7.03 (1Н, т), 7.10 - 7.14 (1Н, т), 7.15 (1Н, а), 7.44 (1Н, 4), 7.61 (1Н, з), 7.67 (1Н, 4), 8.25 (1Н, 4)	446

Пример 511. Получение 4-пиридин-3-ил-1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6

- 138 017144 ил]пиперидин-4-ола.

Перемешиваемый раствор 6-хлор-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина (0,445 г, 2,0 ммоль), 4-(пиридин-3-ил)пиперидин-4-ола (полученного, как описано в заявке на канадский патент СА 2076191, пример 87 (см. также пример 87 в ЕР 0533344 В1)) (0,392 г, 2,20 ммоль) и О1РЕА (0,453 мл, 2,60 ммоль) в ДМФА (4 мл) нагревали при 70°С в течение 1 ч. Раствор упаривали и распределяли между ДХМ (20 мл) и 1М водным карбонатом калия (20 мл). Органическую фазу промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над Мд3О₄ и упаривали досуха и остаток растирали с эфиром. Осадившееся твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали эфиром и сушили в вакууме с получением 4-пиридин-3 -ил-1-[3 -(трифторметил)[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ола (0,270 г, 37%) в виде белого кристаллического твердого вещества.

Ή ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-й₆) δ 1.76-1.79 (2Н, т), 2.03-2.11 (2Н, т), 3.43-3.49 (2Н, т), 4.23 (2Н, й), 5.43 (1Н, к), 7.33-7.37 (1Н, т), 7.67 (1Н, й), 7.87-7.90 (1Н, т), 8.25 (1Н, й), 8.45-8.46 (1Н, т), 8.74 (1Н, й);

т/ζ 363 [М-Н]^-.

Пример 511.1. Крупномасштабное получение 4-пиридин-3-ил-1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ола.

Перемешиваемый раствор 6-хлор-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина (24.29 г, 109,15 ммоль), 4-(пиридин-3-ил)пиперидин-4-ола (21,40 г, 120,07 ммоль) и О1РЕА (24,72 мл, 141,90 ммоль) в ДМФА (95 мл) нагревали при 80°С в течение 1 ч. Раствор охлаждали до температуры окружающей среды и медленно разбавляли водой, используя затравку, с получением кристаллического осадка. Осадок собирали путем фильтрования, промывали водой, ацетонитрилом и эфиром и сушили в вакууме с получением 4-пиридин-3-ил-1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ола (36,1 г, 91%) в виде твердого вещества.

Ή ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-й₆) δ 1.76 (2Н, й), 2.03-2.09 (2Н, т), 3.41-3.47 (2Н, т), 4.23 (2Н, й), 5.47 (1Н, к), 7.33-7.37 (1Н, т), 7.68 (1Н, й), 7.87-7.90 (1Н, т), 8.26 (1Н, й), 8.44-8.46 (1Н, т), 8.74 (1Н, й);

т/ζ 365 [М+Н]⁺.

4-(Пиридин-3-ил)пиперидин-4-ол, используемый в качестве исходного вещества, получали, как изложено ниже.

Получение бензил 4-гидрокси-4-(пиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилата.

Раствор 3-бромпиридина (9,09 мл, 94,31 ммоль) в диэтиловом эфире (50 мл) на протяжении 15 мин под азотом добавляли по каплям к перемешиваемому раствору 1.6М н-бутиллития в гексане (58,9 мл, 94,31 ммоль) в диэтиловом эфире (500 мл), охлажленном до -78°С. Получающуюся суспензию перемешивали при -78°С в течение 1 ч. По каплям в течение 15 мин добавляли раствор бензил 4оксопиперидин-1-карбоксилата (20 г, 85,74 ммоль) в диэтиловом эфире (50 мл) и ТГФ (50 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, нагревали до 0°С в течение 2,5 ч и гасили насыщенным раствором хлорида аммония (500 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (2x500 мл) и объединенные экстракты промывали раствором соли (200 мл) и затем сушили над Мд3О₄ и фильтровали через короткую набивку кремнезема. Набивку кремнезема промывали этилацетатом (4x250 мл) и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на кремнеземе, элюируя этилацетатом. Чистые фракции упаривали досуха с получением бензил 4-гидрокси-4-(пиридин-3ил)пиперидин-1-карбоксилата (12,8 г, 48%) в виде масла.

Ή ЯМР (400.1 МГц, СЭСБ) δ 1.71-1.82 (2Н, т), 1.84-2.02 (2Н, т), 3.25-3.43 (2Н, т), 3.48-3.66 (1Н, т), 4.03-4.19 (2Н, т), 5.15 (2Н, к), 7.27-7.39 (6Н, т), 7.79-7.82 (1Н, т), 8.37-8.40 (1Н, т), 8.69 (1Н, й);

т/ζ 313 [М+Н]⁺.

Получение 4-(пиридин-3-ил)пиперидин-4-ола.

Бензил 4-гидрокси-4-(пиридин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилат (32,7 г, 104,69 ммоль) растворяли в этаноле (350 мл) и гидрировали над 10% палладием на угле (3,2 г) при давлении 2 бар и температуре 30°С. После того как поглощение водорода завершилось, смесь фильтровали через набивку диатомовой земли для удаления катализатора и набивку промывали этанолом. Фильтрат концентрировали досуха в вакуме с получением масла, которое кристаллизовалось при стоянии на протяжении ночи. Твердое вещество растирали с МТВЕ (100 мл), собирали путем фильтрования, промывали МТВЕ (2x50 мл) и сушили в вакуум-сушильном шкафу при 40°С с получением 4-(пиридин-3-ил)пиперидин-4-ола (14,9 г, 80%) в виде твердого вещества.

Ή ЯМР (400.1 МГц, ДМСО-й₆) δ 1.53-1.61 (2Н, т), 1.86 (2Н, т), 2.74-2.83 (2Н, т), 2.96 (2Н, т), 7.34 (1Н, т), 7.83 (1Н, т), 8.43 (1Н, т), 8.69 (1Н, й).

- 139 017144

Пример 511.2. Получение безводной формы А кристаллического 4-пиридин-3-ил-1-[3(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ола.

Перемешиваемый раствор 6-хлор-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина (16,69 г, 75 ммоль), 4-(пиридин-3-ил)пиперидин-4-ола (14,70 г, 82,50 ммоль) и Ν-этилдиизопропиламина (16,98 мл, 97,50 ммоль) в ДМФА (75 мл) нагревали при 80°С в течение 1 ч. Раствор охлаждали до температуры окружающей среды и медленно разбавляли водой, используя затравку, с получением кристаллического осадка. Осадок собирали путем фильтрования, промывали водой, ацетонитрилом и эфиром и сушили в вакууме при 50°С с получением безводной формы А 4-(пиридин-3-ил)-1-(3-(трифторметил)- [1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)пиперидин-4-ола (25,2 г, 92%) в виде кремового кристаллического твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки. Затем приблизительно 30 мг вещества суспендировали в приблизительно 1 мл этилацетата и, используя магнитную мешалку, перемешивали в течение 3 дней при температуре окружающей среды. Получающееся в результате вещество сушили на воздухе и анализировали.

Безводную форму А 4-пиридин-3-ил-1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6ил]пиперидин-4-ола характеризовали путем обеспечения порошковой рентгенограммы, по существу, как показано на фиг. 1. Интенсивность пиков при соответствующих значениях 2Θ показаны в табл. А ниже.

Безводная форма А 4-пиридин-3-ил-1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6ил]пиперидин-4-ола может быть таким образом охарактеризована путем обеспечения по меньшей мере одного из следующих значений 2Θ при измерении с использованием СиКа излучения: 9.18°, 15.51°,

16.01°, 18.94° и 24.59°.

Таблица А

Угол 2-Тета ° (20)	Интенсивность %
8.296	42
9.176	87.2
9.961	16.7
10.411	11.7
14.352	49
15.022	25.7
15.513	68.9
16.007	100
17.026	33.5
18.458	9.3
18.939	69.6
19.181	28
19.823	27.6
20.353	36.2

Угол 2-Тета ° (20)	Интенсивность %
20.609	17.9
21.804	51.4
22.653	17.5
23.377	38.5
24.151	10.5
24.585	71.2
25.43	55.6
26.12	18.3
26.349	40.1
26.592	14.4
27.431	15.6
29.375	25.7
31.83	22.6
37.332	12.1

ДСК анализ показывал, что безводная форма А 4-пиридин-3-ил-1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ола характеризуется началом плавления при около 230°С и пиком плавления при около 232°С.

Пример 512. Получение №(2-метоксиэтил)-№метил-4-[1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3Ь] пиридазин-6 -ил] пиперидин-4-ил] бензамида.

Смесь 4-[1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ил]бензойной кислоты (79 мг, 0,20 ммоль), №(2-метоксиэтил)метиламина (21 мг, 0,24 ммоль), ИГРЕА (0,105 мл, 0,61 ммоль) и НАТИ (92 мг, 0,24 ммоль) в ИМА (3 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (^аΐе^δ ХВ^де Ргер С18 ОВЭ - колонка, 5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), используя смеси с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 1% аммиака) и МеСN в качестве элюентов. Фракции, содержащие требуемое соединение, упаривали досуха с получением №(2-метоксиэтил)-№метил-4-[1-[3-(трифторметил) [1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ил]бензамида (77 мг, 82%) в виде твердого вещества.

Ί1 ЯМР (399.9 МГц, ГОСТ) δ 1.81 (2Н, т), 2.02 (2Н, т), 2.86 (1Н, т), 3.04-3.17 (5Н, т), 3.29-3.48 (5Н, т), 3.69 (2Н, т), 4.39 (2Н, т), 7.13 (1Н, ά), 7.24 (2Н, ά), 7.38 (2Н, ά), 7.94 (1Н, ά);

т/ζ 463 [М+Н]⁺.

- 140 017144

4-[1-[3-(Трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ил]бензойную кислоту, используемую в качестве исходного вещества, получали, как изложено ниже.

Получение метил 4-[ 1 -[3 -(трифторметил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4ил]бензоата.

6-Хлор-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин (2 г, 8,99 ммоль), метил 4-(пиперидин-4ил)бензоат (СА8 281235-04-9, 2,168 г, 9,89 ммоль) и Б1РЕА (3,91 мл, 22,47 ммоль) растворяли в ЭМА (10 мл) и закупоривали в микроволновой трубке. Смесь нагревали до 110°С в течение 5 мин в микроволновом реакторе и охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь по каплям добавляли к перемешиваемой воде (30 мл), перемешивали в течение 10 мин, затем осадок собирали путем фильтрования, промывали эфиром (2х2 мл) и сушили с получением метил 4-[1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ил]бензоата (3,32 г, 91%) в виде твердого вещества.

Ή ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-б₆) δ 1.73 (2Н, т), 1.92 (2Н, т), 2.98 (1Н, т), 3.13 (2Н, т), 3.84 (3Н, 8), 4.44 (2Н, т), 7.44 (2Н, б), 7.68 (1Н, б), 7.91 (2Н, б), 8.27 (1Н, б);

т/ζ 406 [М+Н]⁺.

Получение 4-[1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ил]бензойной кислоты.

Моногидрат гидроксида лития (0,154 г, 3,66 ммоль) добавляли к метил 4-[1-[3(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ил]бензоату (1,35 г, 3,33 ммоль) в смеси метанола (30 мл) и воды (15 мл). Получающуюся суспензию перемешивали при 50°С в течение 16 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, метанол упаривали и водный остаток обрабатывали 1М лимонной кислотой до тех пор, пока не прекращалось выпадение осадка. Осадок собирали путем фильтрования, промывали водой и сушили с получением 4-[1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ил]бензойной кислоты (1,26 г, 97%) в виде твердого вещества.

Ή ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-б₆) δ 1.69-1.79 (2Н, т), 1.93 (2Н, т), 2.94-3.02 (1Н, т), 3.11-3.17 (2Н, т), 4.44 (2Н, т), 7.41 (2Н, б), 7.67 (1Н, б), 7.89 (2Н, б), 8.25 (1Н, б), 12.79 (1Н, 8);

т/ζ 392 [М+Н]⁺.

Пример 512.1. Альтернативный способ получения Ы-(2-метоксиэтил)-Ы-метил-4-[1-[3(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ил]бензамида.

4-Метилморфолин (17,56 мл, 159,70 ммоль) при 0°С добавляли по каплям к 4-[1-[3(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ил]бензойной кислоте (25 г, 63,88 ммоль) и 2-хлор-4,6-диметокси-1,3,5-триазину (13,46 г, 76,66 ммоль), суспендированным в ДМФА (250 мл). Получающуюся суспензию перемешивали в течение 10 мин, затем добавляли 2-метокси-Ыметилэтанамин (5,69 г, 63,88 ммоль) и смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали и разбавляли ДХМ (1000 мл) и промывали водой (500 мл). Водную фазу повторно экстрагировали ДХМ (500 мл), затем объединенную органику промывали насыщенным ЫаНСО₃ (500 мл) и насыщенным раствором соли (250 мл) и сушили над Мд8О₄, фильтровали и упаривали с получением сырого продукта. Сырой продукт растирали с эфиром и получающееся твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили в вакууме и затем очищали с помощью флэш-хроматографии на кремнеземе, элюируя градиентом 0-5% МеОН в ДХМ. Чистые фракции упаривали досуха с получением Ы-(2-метоксиэтил)-Ы-метил-4-[1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ил]бензамида (23,45 г, 79%) в виде твердого вещества.

Ή ЯМР (399.9 МГц, СБС1₃) δ 1.81 (2Н, т), 2.02 (2Н, т), 2.86 (1Н, т), 3.04-3.17 (5Н, т), 3.30-3.49 (5Н, т), 3.69 (2Н, т), 4.39 (2Н, т), 7.13 (1Н, б), 7.24 (2Н, б), 7.39 (2Н, б), 7.93 (1Н, б);

т/ζ 463 [М+Н]⁺.

Получение 4-(пиридин-4-ил)бензоата натрия.

Раствор карбоната натрия (830 г, 7834,20 ммоль) в воде (6800 мл) при 20°С по каплям добавляли в течение 30 мин к перемешиваемой суспензии 4-боронобензойной кислоты (520 г, 3133,68 ммоль), гидрохлориду 4-бромпиридина (622 г, 3196,35 ммоль) и ацетату палладия(11) (1,407 г, 6,27 ммоль) в этаноле (2600 мл) и воде (3600 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин, затем добавляли тринатриевую соль 3,3',3-фосфинидинтрис(бензолсульфоновой кислоты) (30% мас./мас. раствор в воде) (36,8 г, 18,80 ммоль) и смесь нагревали до 85°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до 55°С и перемешивали в течение 2 ч, затем получающуюся суспензию перемешивали при 20°С в течение 16 ч. Твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали ацетоном (3х1250 мл) и сушили в вакуумсушильном шкафу при 60°С с получением 4-(пиридин-4-ил)бензоата натрия (690 г, 99%) в виде твердого вещества.

Ή ЯМР (400.1 МГц, ДМСО-б₆) δ 7.72 (4Н, т), 7.97 (2Н, б), 8.62 (2Н, б);

т/ζ 200 [М+Н]⁺.

Получение метил 4-(пиридин-4-ил)бензоата.

Тионилхлорид (683 мл, 9358,59 ммоль) при -10°С по каплям добавляли в течение 20 мин к суспен

- 141 017144 зии 4-(пиридин-4-ил)бензоата натрия (690 г, 3119,53 ммоль) в метаноле (15 л), удерживая температуру ниже 15°С. Смесь перемешивали в течение 10 мин, затем нагревали до 65°С в течение 15 ч. Реакционную смесь охлаждали до 20°С и упаривали растворитель. Твердый остаток распределяли между этилацетатом (14 л) и водным насыщенным раствором бикарбоната натрия (14 л). Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (7 л). Объединенную органику промывали водой (14 л), насыщенным раствором соли (7 л), сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали досуха с получением метил 4-(пиридин-4-ил)бензоата (570 г, 86%) в виде твердого вещества.

Ή ЯМР (400.1 МГц, ДМСО-ά..) δ 3.89 (3Н, 8), 7.78 (2Н, ά), 7.97 (2Н, ά), 8.09 (2Н, ά), 8.69 (2Н, ά);

т/ζ 214 [М+Н]⁺.

Получение метил 4-(пиперидин-4-ил)бензоата.

Метил 4-(пиридин-4-ил)бензоат (285 г, 1336,57 ммоль) и палладий (5% на угле, 50% влажн., ДМ Туре 87Ь) (57 г, 13,39 ммоль) в метаноле (2850 мл) перемешивали в течение 15 ч под атмосферой водорода при давлении 5 бар и температуре 70°С.

Катализатор удаляли с помощью фильтрования и промывали метанолом (2850 мл).

Растворитель упаривали досуха с получением метил 4-(пиперидин-4-ил)бензоата (291 г, 99%) в виде твердого вещества.

'|| ЯМР (400.1 МГц, ДМСО-ά..) δ 1.51 (2Н, т), 1.68 (2Н, т), 2.54-2.69 (3Н, т), 3.02 (2Н, т), 3.84 (3Н, 8), 7.37 (2Н, ά), 7.89 (2Н, ά);

т/ζ 220 [М+Н]⁺.

ОШЕА (88 мл, 505,27 ммоль) добавляли к 6-хлор-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазину (45,0 г, 202,11 ммоль) и метил 4-(пиперидин-4-ил)бензоату (48,75 г, 222,32 ммоль) в ОМА (250 мл). Получающуюся суспензию перемешивали при 100°С в течение 1 ч затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь по каплям при перемешивании добавляли к воде (1500 мл). Перемешивание продолжали в течение 10 мин, затем осадок собирали путем фильтрования, промывали водой (300 мл) и эфиром (250 млх2) и сушили с получением метил 4-[1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ил]бензоата (76 г, 93%) в виде твердого вещества.

Ή ЯМР (400.1 МГц, ДМСО-ά.) δ 1.63-1.83 (2Н, т), 1.85-2.01 (2Н, т), 2.94-3.03 (1Н, т), 3.08-3.18 (2Н, т), 3.84 (3Н, 8), 4.36-4.52 (2Н, т), 7.44 (2Н, ά), 7.68 (1Н, ά), 7.91 (2Н, ά), 8.27 (1Н, ά);

т/ζ 406 [М+Н]⁺.

Моногидрат гидроксида лития (9,06 г, 215,94 ммоль) добавляли к метил 4-[1-[3-(трифторметил) [1.2.4] триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ил]бензоату (79,58 г, 196,31 ммоль) в смеси МеΟН (800 мл) и воды (400 мл). Получающуюся суспензию перемешивали при 65°С в течение 16 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, метанол упаривали и водные остатки разбавляли водой (600 мл), фильтровали и затем обрабатывали 1М лимонной кислотой до тех пор, пока не прекращалось выпадение осадка. Осадок собирали путем фильтрования, промывали водой и сушили с получением 4-[1-[3(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ил]бензойной кислоты (77 г, 101%) в виде твердого вещества.

Ή ЯМР (400.1 МГц, ДМСО-ά..) δ 1.67-1.79 (2Н, т), 1.88-1.96 (2Н, т), 2.91-3.02 (1Н, т), 3.07-3.18 (2Н, т), 4.39-4.48 (2Н, т), 7.41 (2Н, ά), 7.68 (1Н, ά), 7.88 (2Н, ά), 8.26 (1Н, ά);

т/ζ 392 [М+Н]⁺.

Пример 512.2. Получение безводной формы А кристаллического Ы-(2-метоксиэтил)-Ы-метил-4-[1[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ил]бензамида.

4-Метилморфолин (17,56 мл, 159,70 ммоль) по каплям добавляли к 4-(1-(3-(трифторметил)- [1.2.4] триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)пиперидин-4-ил)бензойной кислоте (25 г, 63,88 ммоль) и 2-хлор4,6-диметокси-1,3,5-триазину (13,46 г, 76,66 ммоль), суспендированным в ДМФА (250 мл), охлажденном до 0°С. Получающуюся суспензию перемешивали в течение 10 мин, затем добавляли 2-метокси-Ыметилэтанамин (5,69 г, 63,88 ммоль) и смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали и разбавляли ДХМ (1 л) и промывали водой (500 мл). Водный слой повторно экстрагировали ДХМ (500 мл), затем объединенную органику промывали насыщенным NаНСΟз (500 мл) и далее насыщенным раствором соли (25 мл), затем сушили над Мд^/ъ фильтровали и упаривали с получением сырого продукта. Продукт затем растирали в эфире, отфильтровывали твердое вещество и сушили в вакууме. ЖХМС указывала на присутствие в продукте 2,5% примесей. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на кремнеземе, элюируя градиентом 0-5% МеΟН в ДХМ. Чистые фракции упаривали досуха с получением безводной формы А N-(2метоксиэтил)-Ы-метил-4-( 1-(3 -(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-6-ил)пиперидин-4ил)бензамида (23,45 г, 79%) в виде не совсем белого твердого вещества.

Безводную форму А Ы-(2-метоксиэтил)-Ы-метил-4-[1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3

- 142 017144

Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ил]бензамида характеризовали путем обеспечения порошковой рентгенограммы, по существу, как показано на фиг. 2. Интенсивности пиков при соответствующих значениях 2Θ показаны в табл. В ниже.

Безводная форма А №(2-метоксиэтил)-№метил-4-[1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ил]бензамида может быть таким образом охарактеризована путем обеспечения по меньшей мере одного из следующих значений 2Θ при измерении с использованием СиКа из лучения: 12.34°, 15.78°, 20.42°, 23.75° и 24.73°.

Таблица В

Угол 2-Тета ° (20)	Интенсивность %
6.283	8.3
7,922	1.3
9.65	1.5
12.341	12.3
12.689	7.1
14.92	4.6
15.78	100
16.893	1.5
18.783	4
19.283	7.9
20.424	17.7
20.986	3.3
21.574	2.7
22.494	3.9
23.31!	2.6
23.746	18.8

Угол 2-Тета ⁰ (20)	Интенсивность %
24.339	3.7
24.728	9.5
25.375	3.4
26.93	4.9
28.138	2.7
29.08	1.6
31.16	1.3
31.855	1.6
32.496	1.2
33.141	3.3
34.793	1.3
36.343	1.5
36.782	1.4
38.01	1.3
38.637	1.6

ДСК анализ показывал, что безводная форма А №(2-метоксиэтил)-№метил-4-[1-[3(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ил]бензамида характеризуется началом плавления при около 167°С и пиком плавления при около 169°С.

Пример 513. Получение 6-[4-[4-[2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)этокси]фенил]пиперидин-1-ил]-3(трифторметил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь] пиридазина.

О1АЭ (78 мкл, 0,386 ммоль) по каплям добавляли к 4-[1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ил]фенолу (117 мг, 0,322 ммоль), трифенилфосфину (101 мг, 0,386 ммоль) и 2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)этанолу (полученному, как описано международной заявке РСТ АО 2007017222, промежуточное соединение 1) (49 мг, 0,386 ммоль) в ТГФ (2 мл). Получающуюся смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч и затем добавляли в 8СX колонку. Сырой продукт элюировали с использованием 2М аммиака в метаноле и фракции, содержащие продукт, упаривали. Продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (Аа1ег8 ДВ^де Ргер С18 ОВИ-колонка, 5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), используя смеси с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 1% аммиака) и МеСN в качестве элюентов. Фракции, содержащие требуемое соединение, упаривали досуха с получением 6-[4-[4-[2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)этокси]фенил]пиперидин-1-ил]-3(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина (79 мг, 52%) в виде твердого вещества.

'Н ЯМР (399.9 МГц, ДМСОО δ 1.67 (2Н, т), 1.88 (2Н, т), 2.77-2.84 (3Н, т), 3.10 (2Н, т), 3.78 (3Н, 8), 4.05 (2Н, ΐ), 4.41 (2Н, т), 6.88 (2Н, ά), 7.18 (2Н, ά), 7.33 (1Н, 8), 7.55 (1Н, 8), 7.66 (1Н, ά), 8.24 (1Н, ά);

т/ζ 472 [М+Н]⁺.

4-[1-[3-(Трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ил]фенол, используемый в качестве исходного вещества, получали, как изложено ниже.

И1РЕА (5,84 мл, 33,54 ммоль) добавляли к 6-хлор-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазину (2,99 г, 13,41 ммоль) и гидрохлориду 4-(пиперидин-4-ил)фенола (СА8 263139-27-1, 3,01 г, 14,08 ммоль) в ДМФА (30 мл). Получающийся раствор перемешивали при 80°С в течение 1 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, упаривали досуха и повторно растворяли в ДХМ (200 мл). Раствор промывали водой (200 мл) и насыщенным раствором соли (200 мл), сушили над Мд8О4 и упаривали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на кремнеземе,

- 143 017144 элюируя градиентом 50-70% этилацетата в изогексане. Чистые фракции упаривали досуха с получением 4-[1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ил]фенола (4,47 г, 92%) в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-а₆) δ 1.63 (2Н, т), 1.86 (2Н, т), 2.74 (1Н, т), 3.08 (2Н, т), 4.40 (2Н, т), 6.69 (2Н, а), 7.05 (2Н, а), 7.66 (1Н, а), 8.25 (1Н, а), 9.19 (1Н, к);

т/ζ 364 [М+Н]⁺.

Пример 513.1. Крупномасштабное получение 6-[4-[4-[2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)этокси]фенил] пиперидин-1-ил]-3 -(трифторметил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

ΌΙΆΌ (19,73 мл, 100,18 ммоль) по каплям добавляли к 4-[1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ил]фенолу (28 г, 77,06 ммоль), 2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)этанолу (14,53 г, 100,18 ммоль) и трифенилфосфину (26,3 г, 100,18 ммоль) в ТГФ (250 мл). Получающийся раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 дней. Реакционную смесь упаривали досуха и повторно растворяли в ДХМ (1 л) и раствор последовательно промывали 2М ЫаОН (300 млх2) и насыщенным раствором соли (250 мл). Органический слой сушили над Мд§О₄, фильтровали и упаривали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на кремнеземе, элюируя 75% ЕЮАс в изогексане и далее градиентом 0-3% МеОН в ДХМ. Фракции, содержащие желаемый продукт, упаривали досуха, затем повторно растворяли в ДХМ (500 мл) и раствор промывали 2М ЫаОН (300 млх2) и далее раствором соли (250 мл), затем сушили над Мд§О₄, фильтровали и упаривали. Остаток дополнительно очищали с помощью флэш-хроматографии на кремнеземе, элюируя градиентом 80-100% ЕЮАс в изогексане. Чистые фракции упаривали досуха с получением 6-[4-[4-[2-(1метил-1Н-пиразол-5 -ил)этокси] фенил] пиперидин-1 -ил]-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло [4,3-Ь] пиридазина (18,21 г, 50,1%) в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-а₆) δ 1.67 (2Н, т), 1.88 (2Н, т), 2.81 (1Н, т), 3.07-3.14 (4Н, т), 3.79 (3Н, к), 4.18 (2Н, ΐ), 4.41 (2Н, т), 6.14 (1Н, а), 6.89 (2Н, а), 7.19 (2Н, а), 7.30 (1Н, а), 7.66 (1Н, а), 8.24 (1Н, а);

т/ζ 472 [М+Н]⁺.

2-(1-Метил-1Н-пиразол-5-ил)этанол, используемый в качестве исходного вещества, получали, как изложено ниже.

н-Бутиллитий (1,6М в гексанах) (1226 мл, 1961,78 ммоль) на протяжении 1 ч под азотом по каплям добавляли к 1-метил-1Н-пиразолу (153,4 г, 1868,37 ммоль) в ТГФ (3000 мл), охлажденном до -78°С. Получающийся раствор перемешивали при -60°С в течение 30 мин, затем нагревали до -10°С и перемешивали в течение дополнительных 40 мин. Медленно при -10°С добавляли раствор оксирана (210 мл, 4203,82 ммоль) в ТГФ (600 мл) и далее дополнительный ТГФ (1000 мл) и получающуюся суспензию перемешивали при -10°С в течение 30 мин, затем при 0°С в течение 30 мин. Смесь затем оставляли постепенно нагреться до комнатной температуры под азотом и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором ЫН₄С1 (2000 мл), слои разделяли и водную фазу экстрагировали нбутанолом (3х1000 мл). Объединенную органику промывали насыщенным раствором соли (1500 мл), сушили над Мд§О₄, фильтровали и упаривали с получением масла, которое подвергали азеотропной перегонке с толуолом (1000 мл) с образованием масла с некоторым количеством твердого вещества. Масло растворяли в ДХМ, а нерастворимое твердое вещество отфильтровывали и промывали ДХМ. Фильтрат очищали с помощью хроматографии, используя кремнеземную колонку для препаративной ВЭЖХ Νοуакер, элюируя градиентом 5-10% метанола в ДХМ. Чистые фракции упаривали досуха с получением 2(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)этанола (195 г, 83%) в виде масла.

¹Н ЯМР (400.1 МГц, ДМСО-бе) δ 2.77 (2Н, ΐ), 3.63 (2Н, т), 3.74 (3Н, к), 4.74 (1Н, ΐ), 6.04 (1Н, т), 7.26 (1Н, а).

4-[1-[3 -(Трифторметил)[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ил] фенол, используемый в качестве исходного вещества, получали, как изложено ниже.

Получение бензил 4-(трифторметилсульфонилокси)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата.

Раствор бензил 4-оксопиперидин-1-карбоксилата (88,57 г, 379,70 ммоль) в ТГФ (300 мл) на протяжении 1 ч под азотом при -78°С добавляли по каплям к бис(триметилсилил)амиду лития (1М в ТГФ) (418 мл, 417,67 ммоль). Получающуюся смесь перемешивали при -78°С в течение 90 мин, затем на протяжении 1 ч добавляли по каплям раствор 1,1,1-трифтор-Ы-фенил-Ы-(трифторметилсульфонил)метансульфонамида (142 г, 398,68 ммоль) в ТГФ (600 мл). Получающуюся смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, затем оставляли нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили 2М ЫаОН (450 мл). Слои разделяли и органический слой промывали 2М ЫаОН (360 мл). Растворитель упаривали, затем остаток повторно растворяли в диэтиловом эфире (1500 мл) и раствор промывали водой (500 мл). Органический слой сушили над Мд§О₄, фильтровали и упаривали с получением бензил 4-(трифторметилсульфонилокси)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (124 г, 81%) в виде масла.

¹Н ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-а₆) δ 2.43 (2Н, т), 3.62 (2Н, т), 4.06 (2Н, т), 5.10 (2Н, к), 6.02 (1Н, т), 7.34 (5Н, т).

Получение бензил 4-(4-гидроксифенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата.

- 144 017144

Карбонат натрия (96 г, 909,79 ммоль) добавляли к бензил 4-(трифторметилсульфонилокси)-5,6дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилату (123,1 г, 303,26 ммоль) и 4-гидроксифенилбороновой кислоте (46,0 г, 333,59 ммоль) в смеси диоксана (1000 мл) и воды (250 мл). Получающуюся смесь барботировали азотом в течение 10 мин, затем добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцендихлорпалладий(П) (5,49 г, 7,58 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 1 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли ДХМ (2 л) и промывали водой (2 л). Промывные воды повторно экстрагировали ДХМ (1 л), затем объединенную органику промывали насыщенным раствором соли (500 мл), сушили над Мд8О₄, фильтровали и упаривали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на кремнеземе, элюируя градиентом 10-30% ЕЮАс в изогексане. Фракции, содержащие желаемый продукт, упаривали досуха, затем растирали с изогексаном, фильтровали и сушили с получением бензил 4-(4-гидроксифенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)карбоксилата (62,3 г, 66,4%) в виде твердого вещества.

Ή ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-й₆) δ 2.44 (2Н, ш), 3.61 (2Н, ш), 4.05 (2Н, ш), 5.12 (2Н, к), 5.99 (1Н, ш), 6.73 (2Н, й), 7.26 (2Н, й), 7.32 - 7.40 (5Н, ш), 9.45 (1Н, к);

ш/ζ 310 [М+Н]⁺.

Получение 4-(пиперидин-4-ил)фенола.

Бензил 4-(4-гидроксифенил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат (37,7 г, 121,86 ммоль) и 5% палладий на угле (7,6 г, 3,57 ммоль) в метаноле (380 мл) перемешивали в течение 2 ч под атмосферой водорода при давлении 5 бар и температуре 25°С.

Катализатор удаляли с помощью фильтрования, промывали МеОН и растворители упаривали. Сырое вещество растирали с диэтиловым эфиром и затем желаемый продукт собирали путем фильтрования и сушили в вакууме с получением 4-(пиперидин-4-ил)фенола (20,36 г, 94%) в виде твердого вещества.

Ή ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-й₆) δ 1.46 (2Н, ш), 1.65 (2Н, ш), 2.45 (1Н, ш), 2.58 (2Н, ш), 3.02 (2Н, ш),

6.68 (2Н, й), 7.00 (2Н, й), 9.15 (1Н, к);

ш/ζ 178 [М+Н]⁺.

Получение 4-[1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ил]фенола.

ОШЕА (48,2 мл, 276,86 ммоль) добавляли к 6-хлор-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазину (24,65 г, 110,74 ммоль) и 4-(пиперидин-4-ил)фенолу (20,61 г, 116,28 ммоль) в ДМФА (200 мл). Получающийся раствор перемешивали при 80°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем упаривали досуха и повторно растворяли в ДХМ (1 л) и промывали водой (2x1 л). Органический слой промывали насыщенным раствором соли (500 мл), затем сушили над Мд8О₄, фильтровали и упаривали с получением сырого продукта. Сырой продукт растирали с эфиром с получением 4-[1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ил]фенола (36,6 г, 91%) в виде твердого вещества.

Ή ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-й₆) δ 1.64 (2Н, ш), 1.87 (2Н, ш), 2.75 (1Н, ш), 3.09 (2Н, ш), 4.40 (2Н, ш),

6.69 (2Н, й), 7.05 (2Н, й), 7.65 (1Н, й), 8.24 (1Н, й), 9.15 (1Н, к);

ш/ζ 364 [М+Н]⁺.

Пример 513.2. Получение безводной формы А кристаллического 6-[4-[4-[2-(1-метил-1Н-пиразол-5ил)этокси] фенил] пиперидин-1-ил]-3 -(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

ΩΜΩ (3,70 мл, 18,77 ммоль) под азотом добавляли к 4-(1-(3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазин-6-ил)пиперидин-4-ил)фенолу (6,2 г, 17,06 ммоль), 2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)этанолу (2,368 г, 18,77 ммоль) и трифенилфосфину (4,92 г, 18,77 ммоль) в ТГФ (150 мл). Получающийся раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 дня. Сырой продукт очищали с помощью ионообменной хроматографии с использованием 8СX колонки.

Желаемый продукт элюировали из колонки с использованием 2М NНз/МеОН и чистые фракции упаривали досуха с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали с помощью флэшхроматографии на кремнеземе, элюируя градиентом 0-5% МеОН в ДХМ. Чистые фракции упаривали досуха с получением сырого продукта. Продукт растворяли в ДХМ (100 мл) и дважды промывали 2М №ЮН (100 мл). Органический слой упаривали с получением безводной формы А 6-(4-(4-(2-(1-метил-1Нпиразол-5-ил)этокси)фенил)пиперидин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина (4,95 г, 61,5 %) в виде белого твердого вещества.

Безводную форму А 6-[4-[4-[2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)этокси]фенил]пиперидин-1-ил]-3(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина характеризовали путем обеспечения порошковой рентгенограммы, по существу, как показано на фиг. 3. Интенсивности пиков при соответствующих значениях 2Θ показаны в табл. С ниже.

Безводная форма А 6-[4-[4-[2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)этокси]фенил]пиперидин-1-ил]-3(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина может быть таким образом охарактеризована путем обеспечения по меньшей мере одного из следующих значений 2Θ при измерении с использованием СиКа излучения: 4.90°, 13.47°, 15.93°, 16.64° и 22.83°.

- 145 017144

Таблица С

Угол 2-Тета ⁰ (20)	Интенсивность %
4.898	100
9.784	8
11.503	17.1
11.942	2.7
12.966	4
13.473	24
14.719	13.8
15.934	26.6
16.642	33.4
17.359	6.5
18.322	1.8
18.669	6.5
19.195	22.1
19.666	4.9
20.257	2.8
20.581	И
20.866	2.2
21.334	3.4
21.641	2.4
22.834	24
23.7	3.1

Угол 2-Тета °(2θ)	Интенсивность %
24	13.5
24.396	14.8
25.985	6.4
26.752	6.5
27.146	6.5
28.104	1.8
28.545	2.7
29.016	2
29.461	8.7
29.737	5.8
30.121	4.7
30.654	3
31.371	1.3
31.853	1.8
33.656	3.4
34.28	1.4
35.851	2.2
36.424	2.3
37.617	1.8
38.531	1.3

ДСК анализ показывал, что безводная форма А 6-[4-[4-[2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)этокси]фенил] пиперидин-1-ил]-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина характеризуется началом плавления при около 159°С и пиком плавления при около 162°С.

Пример 514. Получение 6-[4-[4-[2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)этокси]фенил]пиперазин-1-ил]-3(трифторметил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь] пиридазина.

ΩΜΩ (0,162 мл, 0,82 ммоль) добавляли к 4-[4-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6ил]пиперазин-1-ил] фенолу (250 мг, 0,69 ммоль), 2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)этанолу (полученному, как описано в международной заявке РСТ VО 2007017222, промежуточное соединение 1) (130 мг, 1,03 ммоль) и трифенилфосфину (270 мг, 1,03 ммоль) в ТГФ (5 мл). Получающийся раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч и затем добавляли в 3СX колонку. Сырой продукт элюировали с использованием 2М аммиака в метаноле и фракции, содержащие продукт, упаривали. Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на кремнеземе, элюируя градиентом 0-3% метанола в ДХМ. Чистые фракции упаривали досуха с получением 6-[4-[4-[2-(1-метил-1Н-пиразол-5ил)этокси]фенил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина (111 мг, 34%) в виде твердого вещества.

Ή ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-'.) δ 2.81 (2Н, ΐ), 3.17 (4Н, т), 3.75 (4Н, т), 3.78 (3Н, к), 4.02 (2Н, ΐ), 6.87 (2Н, й), 6.96 (2Н, й), 7.33 (1Н, к), 7.56 (1Н, к), 7.69 (1Н, й), 8.30 (1Н, й);

т/ζ 473 [М+Н]⁺.

4-[4-[3 -(Трифторметил)[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперазин-1-ил] фенол, используемый в качестве исходного вещества, получали, как изложено ниже.

О1РЕА (12,15 мл, 69,78 ммоль) добавляли к 6-хлор-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазину (10,35 г, 46,52 ммоль) и 1-(4-гидроксифенил)пиперазину (СА3 56621-48-8, 9,12 г, 51,17 ммоль) в ДМФА (80 мл). Получающийся раствор перемешивали при 80°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, упаривали досуха и остаток повторно растворяли в ДХМ (250 мл). Раствор промывали водой (200 мл), сушили над Мд3О₄ и упаривали с получением сырого продукта, который растирали с диэтиловым эфиром. Получающееся твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили в вакууме с получением 4-[4-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин6-ил]пиперазин-1-ил]фенола (14,27 г, 84%) в виде твердого вещества.

Ή ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-'.) δ 3.12 (4Н, т), 3.75 (4Н, т), 6.69 (2Н, й), 6.87 (2Н, й), 7.67 (1Н, й), 8.28 (1Н, й), 8.87 (1Н, к);

т/ζ 365 [М+Н]⁺.

Пример 514.1. Крупномасштабное получение 6-[4-[4-[2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)этокси]фенил]

- 146 017144 пиперазин-1 -ил]-3 -(трифторметил)[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

ΟΙΛΩ (20,73 мл, 105,27 ммоль) при 0°С под азотом по каплям добавляли к 4-[4-[3(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперазин-1-ил]фенолу (32,0 г, 87,72 ммоль), 2-(1метил-1Н-пиразол-5-ил)этанолу (полученному, как описано в примере 513, получение исходных веществ) (16,6 г, 131,58 ммоль) и трифенилфосфину (34,5 г, 131,58 ммоль) в ТГФ (320 мл). Получающийся раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 дней. Реакционную смесь упаривали досуха и повторно растворяли в ДХМ (700 мл) и раствор последовательно промывали 2М №1ОН (200 млх2) и насыщенным раствором соли (200 мл). Органический слой сушили над Мд§О₄, фильтровали и упаривали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали с помощью флэшхроматографии на кремнеземе, элюируя градиентом 80-100% Е1ОАс в изогексане, далее Е1ОАс и затем градиентом 0-3% МеОН в ДХМ. Чистые фракции упаривали досуха с получением 6-[4-[4-[2-(1-метил1Н-пиразол-5-ил)этокси]фенил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина (28,7 г, 69,3%) в виде твердого вещества.

Ή ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-й₆) δ 3.07 (2Н, 1), 3.18 (4Н, т), 3.76 (4Н, т), 3.79 (3Н, к), 4.15 (2Н, 1), 6.14 (1Н, й), 6.88 (2Н, й), 6.97 (2Н, й), 7.30 (1Н, й), 7.67 (1Н, й), 8.28 (1Н, й);

т/ζ 473 [М+Н]⁺.

Э1РЕА (52,4 мл, 300,84 ммоль) добавляли к 6-хлор-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазину (44,6 г, 200,56 ммоль) и 1-(4-гидроксифенил)пиперазину (39,32 г, 220,61 ммоль) в ДМФА (450 мл).

Получающийся раствор перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем упаривали досуха и распределяли между ДХМ (2 л) и водой (1 л), содержащей метанол (250 мл) для содействия растворяемости. Нерастворимое вещество собирали путем фильтрования, промывали метанолом и сушили с получением желаемого продукта. Органический фильтрат отделяли от водного, затем промывали насыщенным раствором соли (500 мл), сушили над Мд§О₄ и упаривали до коричневой смолы. Смолу растирали с эфиром, получающееся твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали ДХМ и далее метанолом, объединяли с предыдущим осадком и сушили с получением 4-[4-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперазин-1ил]фенола (63,8 г, 87%) в виде твердого вещества.

Ή ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-йе) δ 3.12 (4Н, т), 3.75 (4Н, т), 6.69 (2Н, й), 6.87 (2Н, й), 7.67 (1Н, й), 8.28 (1Н, й), 8.87 (1Н, к);

т/ζ 365 [М+Н]⁺.

Пример 514.2. Получение безводной формы А кристаллического 6-[4-[4-[2-(1-метил-1Н-пиразол-5ил)этокси] фенил] пиперазин-1-ил]-3 -(трифторметил)[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

ЭМЭ (7,78 мл, 39,53 ммоль) по каплям добавляли к 4-(4-(3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазин-6-ил)пиперазин-1-ил)фенолу (12 г, 32,94 ммоль), 2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)этанолу (6,23 г, 49,41 ммоль) и трифенилфосфину (12,96 г, 49,41 ммоль) в ТГФ (250 мл). Получающийся раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч, затем делили на части и добавляли в ряд 8СХ колонок (6). Сырой продукт элюировали из колонок с использованием 2М ИН₃/МеОН и растворители упаривали. Сырой продукт разбавляли ДХМ (200 мл) и промывали 2М №1ОН (200 млх2). Органический слой сушили над Мд§О₄, фильтровали и упаривали и затем очищали с помощью флэшхроматографии на кремнеземе, элюируя градиентом 0-3% МеОН в ДХМ. Чистые фракции упаривали досуха с получением желтого твердого вещества, которое растирали с эфиром и затем сушили с получением безводной формы А 6-(4-(4-(2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)этокси)фенил)пиперазин-1-ил)-3(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина (9,18 г, 59,0%) в виде кремового твердого вещества.

Безводную форму А 6-[4-[4-[2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)этокси]фенил]пиперазин-1-ил]-3(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина характеризовали путем обеспечения порошковой рентгенограммы, по существу, как показано на фиг. 4. Интенсивности пиков при соответствующих значениях 2Θ показаны в табл. И ниже.

Безводная форма А 6-[4-[4-[2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)этокси]фенил]пиперазин-1-ил]-3(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина может быть таким образом охарактеризована путем обеспечения по меньшей мере одного из следующих значений 2Θ при измерении с использованием СиКа излучения: 6.90°, 15.38°, 21.55°, 24.48° и 27.56°.

- 147 017144

Таблица Ό

Угол 2-Тета ° (20)	Интенсивность %
6.903	23.4
9.6	8.6
10.776	11.2
12.818	13.3
13.162	3.3
13.845	10
14.436	3.1
15.376	19.2
16.436	11
17.457	4.1
18.247	3.6
18.916	14.9
19.266	3.4
20.182	3
21.03	4.3
21.545	100
22.36	12.4
22.625	3.3
23.552	5.6
23.76	4.7

Угол 2-Тета ⁰ (20)	Интенсивность %
24.479	40.9
25.2	2.2
25.755	7.2
26.465	2.7
27.561	17.1
27.833	11.8
28.206	6.2
29.098	2.1
29.928	. 2.1
30.587	1.6
31.201	4.8
32.489	1.8
33.326	1.8
34.042	2.3
34.618	3
36.18	1.7
36.538	1.7
37.448	1.3
38.17	1.5
39.324	2.4

ДСК анализ показывал, что безводная форма А 6-[4-[4-[2-(1-метил-1Н-пиразол-5ил)этокси] фенил] пиперазин-1-ил]-3 -(трифторметил)[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина характеризуется началом плавления при около 178°С и пиком плавления при около 179°С.

Пример 514.3. Получение фумарата 6-[4-[4-[2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)этокси]фенил]пиперазин1-ил]-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

К 50 мг 6-[4-[4-[2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)этокси]фенил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил) [1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина добавляли 3 мл ацетона и нагревали до образования раствора. В 3 мл ацетона растворяли 12,3 мг фумаровой кислоты. Раствор соединения добавляли к раствору противоиона и получающуюся смесь встряхивали при нагревании. Раствор сушили на воздухе и один раз значительно уменьшали его объем, причем выпадал твердый фумарат 6-[4-[4-[2-(1-метил-1Н-пиразол-5ил)этокси] фенил] пиперазин-1-ил]-3 -(трифторметил)[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Фумарат 6- [4- [4- [2-( 1 -метил-1Н-пиразол-5 -ил)этокси] фенил] пиперазин-1 -ил]-3 -(трифторметил) [1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина характеризовали путем обеспечения порошковой рентгенограммы, по существу, как показано на фиг. 5. Интенсивности пиков при соответствующих значениях 2Θ показаны в табл. Е ниже.

Фумарат 6- [4- [4- [2-( 1 -метил-1Н-пиразол-5 -ил)этокси] фенил] пиперазин-1 -ил]-3 -(трифторметил) [1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина может быть таким образом охарактеризован путем обеспечения по меньшей мере одного из следующих значений 2Θ при измерении с использованием СиКа излучения:

11.72°, 16.46°, 17.58° и 21.89°.

Таблица Е

Угол 2-Тета ⁰ (20)	Интенсивность %
4.514	20.3
5.897	14.2
11.724	56.6
12.215	12.3
13.225	6.9
16.464	73.5
17.582	61.3
19,738	17.4
20.261	15

Угол 2-Тета ⁰ (26)	Интенсивность %
21.18	21.1
21.894	100
23.863	13
24.174	12.7
25.826	8.6
26.752	8.8
28.776	7.8
30.541	18.9
31.509	8.1

ДСК анализ показывал, что фумарат 6-[4-[4-[2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)этокси]фенил]пиперазин1-ил]-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина характеризуется эндотермой плавления с началом при около 153°С и пиком при около 155°С (с последующим явлением перекристаллизации и более поздним плавлением).

Пример 515. Получение 6-(3 -фенилпиперидин-1-ил)-3 -(трифторметил)[1,2,4]триазоло [4,3Ь]пиридазина.

- 148 017144

Раствор 6-хлор-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина (49 мг, 0,22 ммоль) в ЕЮН (1,0 мл) добавляли к смеси 3-фенилпиперидина (53 мг, 0,33 ммоль) и ОГРЕЛ (57 мкл, 0,33 ммоль) в ЕЮН (1,0 мл). Реакционную смесь нагревали до 70°С на протяжении ночи и сырой продукт очищали с помощью препаративной ЖХМС (\Уа1ег8 ХВпйде Ргер С18 ОВО-колонка, 5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), используя смеси с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 5% аммиак) и МеСN в качестве элюентов. Фракции, содержащие требуемое соединение, упаривали досуха с получением 6-(3фенилпиперидин-1-ил)-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина (46 мг, 61%).

Ή ЯМР (700.03 МГц, ДМСО-й₆) δ 1.62-1.68 (1Н, т), 1.82-1.88 (2Н, т), 1.96-1.98 (1Н, т), 2.83-2.87 (1Н, т), 3.10-3.15 (1Н, т), 4.30-4.36 (3Н, т), 7.25-7.28 (1Н, т), 7.33-7.38 (4Н, т), 7.68 (1Н, й), 8.23 (1Н, й);

т/ζ 348 [М+Н]⁺.

Пример 516. Получение 6-[3-(феноксиметил)пиперидин-1-ил]-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазина.

Получен с выходом 60% с помощью способа, аналогичного описанному в примере 515, исходя из 6хлор-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина и 3-(феноксиметил)пиперидина.

Ή ЯМР (700.03 МГц, ДМСО-й₆) δ 1.45-1.50 (1Н, т), 1.56-1.61 (1Н, т), 1.79-1.82 (1Н, т), 1.90-1.92 (1Н, т), 2.08-2.11 (1Н, т), 3.07 (1Н, йй), 3.16-3.20 (1Н, т), 3.91 (1Н, йй), 3.96 (1Н, йй), 4.10-4.13 (1Н, т), 4.31 (1Н, йй), 6.93-6.97 (3Н, т), 7.28-7.31 (2Н, т), 7.60 (1Н, й), 8.21 (1Н, й);

т/ζ 378 [М+Н]⁺.

Примеры 517-518. Перечисленные ниже соединения получали с выходом 45-46% с помощью способа, аналогичного описанному в примере 515, исходя из 6-хлор-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазина и соответствующего 4-замещенного пиперидина.

Прим.	К	1Н ЯМР (700.03 МГц, ДМСО-4₆)	т/ζ [М+Н]+
517	этоксиметил	8 1.11 (ЗН, 1), 1.21 - 1.27 (2Н, ш), 1.79 (2Н, 4), 1.85 1.88 (1Н, т), 3.00 3.04 (2Н, т), 3.42 (2Н, я), 4.27 (2Н, 4), 7.60 (1Н, 4), 8.21 (1Н, 4), (2Н скрыт под водой)	330
518	пропокси	δ 0.89 (ЗН, ί), 1.50- 1.56 (4Н, т), 1.91 - 1.95 (2Н,т), 3.36 -3.40 (1Н, т), 3.41 (2Н, 1), 3.55 - 3.59 (1Н, т), 3.89 - 3.92 (2Н, т), 7.62 (1Н, 4), 8.22 (1Н, 4), (1Н скрыт под водой)	330

Примеры 519-526.

Перечисленные ниже соединения получали с выходом 23-63% с помощью способа, аналогичного описанному в примере 515, исходя из 6-хлор-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина и соответствующего 4-арилпиперидина.

- 149 017144

Прим.	К	1Н ЯМР (700,03 МГц, ДМСО-4₆)	т/ζ [М+Н]+
519	Н	δ 1.69- 1.75 (2Н,ш), 1.92 (2Н, 4), 2.85 - 2.90 (1Н, т), 3.10 - 3.14 (2Н, т), 4.42 - 4.44 (2Н, т), 7.20 - 7.22 (1Н, т), 7.27 - 7.28 (2Н, т), 7.30 - 7.32 (2Н, т), 7.66 (1Н, 4), 8.24 (ΙΗ, 4)	348
520	2-ОМе	δ 1.67- 1.73 (2Н, т), 1.85 (2Н, 4), 3.10 - 3.14 (2Н, т), 3.81 (ЗН, 5),4.42 (2Н, 4),6.89-6.91 (1Н, т),6.99(1Н, 4), 7.17-7.21 (2Н, гл), 7.65 (1Н, 4), 8.24 (1Н, 4), (2Н скрыт под водой)	378
521	4-8О2Ме	δ 1.73 - 1.79 (2Н, т), 1.94 (2Н, 4), 3.01 - 3.06 (1Н, т),4.45 (2Н, 4), 7.57 (2Н, 4), 7.67 (1Н, 4), 7.86 - 7.87 (2Н, т), 8.26 (1Н, 4), (5Н скрыт под водой)	426

Прим.	К	1Н ЯМР (700.03 МГц, ДМСОЧ)	т/ζ ГМ+Н]+
522	4-СОЫНМс	δ 1.70- 1.76 (2Н, т), 1.92 (2Н, 4), 2.78 (ЗН, 4), 2.92 2.96 (1Н, т), 3.11 - 3.15 (2Н, т), 4.43 (2Н, 4), 7.36 (2Н, 4), 7.66 (1Н, 4), 7.76 - 7.78 (2Н, т), 8.25 (1Н, 4), 8.32 (1Н,ч)	405
523	4-ОМе	й 1.64 - 1.70 (2Н, т), 1.87 - 1.89 (2Н, т), 2.79 - 2.84 (1Н, т), 3.08 - 3.12 (2Н, т), 3.73 (ЗН, в), 4.41 (2Н, 4), 6.86 - 6.88 (2Н, т), 7.18 - 7.20 (2Н, т), 7.66 (1Н, 4), 8.24 (1Н, 4)	378
524	4-СЕЗ	6 1.72- 1.78 (2Н, т), 1.94 (2Н, 4),2.99-3.03 (1Н, т), 3.12 - 3.16 (2Н, т), 4.44 (2Н, 4), 7.53 (2Н, 4), 7.66 - 7.68 (ЗН, т), 8.25 (1Н, в)	416
525	з-г	δ 1.69- 1.75 (2Н,т), 1.92 (2Н, 4), 2.90 - 2.94 (!Н, т), 3.09 - 3.14 (2Н, т), 4.42 (2Н, 4), 7.01 - 7.04 (1Н, т), 7.13 (2Н, 1), 7.34 - 7.37 (1Н, т), 7.66 (1Н, 4), 8.25 (1Н, <П	366
526	3-ОМе	δ 1.69 - 1.75 (2Н, т), 1.90 - 1.92 (2Н, т), 2.83 - 2.87 (1Н, т), 3.09 - 3.13 (2Н, т), 3.74 (ЗН, в), 4.42 (2Н, 4), 6.77 - 6.79 (1Н, т), 6.83 (1Н, 4), 6.84 (1Н, 1), 7.22 (1Н, 0, 7.66(1 И, 4), 8.24( 1Н, 4)	378

Перечисленные ниже соединения получали с выходом 56-65% с помощью способа, аналогичного описанному в примере 515, исходя из 6-хлор-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина и соответствующего 4-арилоксипиперидина.

Прим.	К.	1Н ЯМР (700.03 МГц, ДМСО-4,,1	т/ζ (М+Н1+
527	3-ОМе	б 1.70 - 1.75 (2Н, т), 2.05 - 2.08 (2Н, т), 3.52 - 3.55 (2Н, т), 3.74 (ЗН, в), 3.94 - 3.97 (2Н, т), 4.67 - 4.70 (1Н, т), 6.53 (1Н, 44), 6.56 (1Н, 1), 6.60 (1Н, 44), 7.20 (111.1), 7.64 (1Н, 4), 8.25 (1Н, 4)	394
528	4-ОМе	δ 1.68 - 1.73 (2Н,т), 2.01 - 2.05 (2Н, т), 3.50 - 3.54 (2Н, т), 3.72 (ЗН, в), 3.92 - 3.96 (2Н, т), 4.52 - 4.56 <1Н, т), 6.86 - 6.88 (2Н, т), 6.94 - 6.97 (2Н, т), 7.64 (Ш, 4), 8.25 (1Н,4)	394
529	2-Р	δ 1.74 - 1.79 (2Н, т), 2.07 - 2.10 (2Н, т), 3.52 - 3.56 (2Н, т), 3.94 - 3.98 (2Н, т), 4.68 - 4.71 (1Н, т), 6.98 - 7.01 (1Н, т), 7.15 (1 Η, ί), 7.22 - 7.25 (1Н, т), 7.28 - 7.31 (1Н, т), 7.64 (1Н, 4), 8.26 (1Н, 4)	382
530	2-С1	й 1.78- 1.83 (2Н, т), 2.05-2.09 (2Н, т), 3.62- 3.66 (2Н, т), 3.87 - 3.91 (2Н, т), 4.79 - 4.82 (1Н, т), 6.98 - 7.01 (1Н, т), 7.29 - 7.30 (1Н, т), 7.31 - 7.33 (1Н, т), 7.44 7.46 (1Н, т), 7.64 (1Н, 4), 8.26 (1Н, 4)	398
531	2-ОМе	Й 1.71 - 1.76 (2Н,т), 2.01 -2.04(2Н, т), 3.51 -3.55 (2Н, т), 3.77 (ЗН, 5), 3.94 - 3.98 (2Н, т), 4.55 - 4.58 (1Н, т), 6.88 - 6.91 (1Н, т), 6.95 - 6.97 (1Н, т), 7.01 (1Н, т), 7.08 (1Н, т), 7.64 (ΙΗ, 0), 8.25 (1Н,4)	394

- 150 017144

Прим	К	1Н ЯМР (700.03 МГц, ДМСО-ф)	т/ζ [М+Н1+
532	3-Е	б 1.71 - 1.75 (2Н, т), 2.06 - 2.10 (2Н, т), 3.51 -3.54(2Н, т), 3.95 - 3.99 (2Н, т), 4.71 - 4.74 (1Н, т), 6.76 - 6.79 (1Н, т), 6.86 (1Н, Оф, 6.90 - 6.93 (1Н, т), 7.31 - 7.34 (1Н, т), 7.64 (!Н, 4), 8.25 (1Н, 4)	382

Примеры 533-534.

Перечисленные ниже соединения получали с выходом 43-62% с помощью способа, аналогичного описанному в примере 515, исходя из 6-хлор-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина и соответствующего 4-замещенного пиперидина.

Прим.	К	1Н ЯМР (700.03 МГц, ДМСО-ф)	т/ζ ГМ+Н1+
533	фенил	б 1.62 - 1.68 (2Н, т), 1.93 - 1.96 (2Н, т), 3.79 3.84 (1Н, т), 4.30 - 4.31 (2Н, т), 7.56 - 7.58 (2Н, т), 7.63 (1Н, ф, 7.66 - 7.69 (1Н, т), 8.03 - 8.04 (2Н, т), 8.24 (1Н, 0), (2Н скрыт под водой)	376
534	4-фторфенил	б 1.61 - 1.67 (2Н, т), 1.92 - 1.95 (2Н, т), 3.78 - 3.82 (1Н, т), 4.30 (2Н, ф, 7.37 - 7.40 (2Н, т), 7.63 (1Н, ф, 8.11 - 8.14 (2Н, т), 8.24 (ΙΗ, ф, (2Н скрыт под водой)	394

Примеры 535-539.

Перечисленные ниже соединения получали с выходом 53-63% с помощью способа, аналогичного описанному в примере 515, исходя из 6-хлор-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина и соответствующего 4-замещенного пиперидина.

Прим.	К.	ΙΗ ЯМР (700.03 МГц, ДМСО-4,)	т/ζ [М+Н1+
535	фенил	δ 1.21 - 1.27 (2Н, т), 1.68-1.71 (2Н, т), 1.83 - 1.89 (1Н, т), 2.55 (2Н, ά), 2.95 - 2.99 (2Н, т), 4.25 (2Н, ф, 7.19-7.21 (ЗН, т), 7.29-7.31 (2Н, т), 7.58 (1Н, 4), 8.21 (1Н, ф	362
536	4-фторфенил	δ 1.20-1.26 (2Н,т), 1.67- 1.69 (2Н,т), 1.81 - 1.86 (1Н, т), 2.55 (2Н, ф, 2.95 - 2.99 (2Н, т), 4.25 (2Н, 4), 7.09 - 7.13 (2Н, т), 7.21 · 7.24 (2Н, т), 7.58 (1Н, 4), 8.21 (1Н, ф	380

Прим.	К	1Н ЯМР (700.03 МГц, ДМСО-ф)	т/ζ [М+Н]+
537	пиридин-2-ил	δ 1.26- 1.32 (2Н, т), 1.68- 1.70 (2Н, т),2.08-2.13 (1Н, т), 2.70 (2Н, ф, 2.98 - 3.02 (2Н, т), 4.24 (2Н, ф, 7.20 - 7.22 (1Н, т), 7.25 (1Н, 4), 7.59 (1Н, 4), 7.69 - 7.72 (1Н, т), 8.21 (1Н, 4),8.50-8.51 (1Н, т)	363
538	пиридин-4-ил	6 1.23 - 1.29 (2Н, т), 1.67 - 1.69 (2Н, т), 1.90 - 1.95 (1Н, т), 2.58 (2Н, 4), 2.97 - 3.01 (2Н, т), 4.25 (2Н, 4), 7.23 - 7.24 (2Н, т), 7.59(44,4), 8.21 (1Н,ф, 8.47 - 8.48 (2Н, т)	363
539	пиридин-3-ил	б 1.23- 1.29 (2Н, т), 1.68 - 1.70 (2Н, т), 1.86-1.91 (1Н, т), 2.58 (2Н, 4), 2.96 - 3.00 (2Н, т), 4.26 (2Н, 4), 7.33 (1Н, 44), 7.59 (1Н, 4), 7.62 - 7.64 (1Н, т), 8.21 (1Н, 4), 8.42 - 8.43 (2Н, т)	363

Примеры 540-543.

Перечисленные ниже соединения получали с выходом 40-63% с помощью способа, аналогичного описанному в примере 515, исходя из 6-хлор-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина и соответствующего 4-замещенного пиперидина.

- 151 017144

Прим.	К	1Н ЯМР (700.03 МГц, ДМСО-4₆)	т/ζ [М+Н]+
540	пиридин-4-ил	δ 1.69 - 1.75 (2Н, ш), 1.94 (2Н, 4), 2.90 - 2.94 (1Н, т), 3.11 -3.15(2Н, т), 4.43 (2Н, 4), 7.31 - 7.32 (2Н, т), 7.67 (1Н, 4), 8.25 (1Н, 4), 8.48 - 8.49 (2П, т)	349
541	6ензо(г1аго1-1-у1	6 2.27 - 2.32 (4Н, т), 4.48 (2Н, в), 5.27 - 5.32 (1Н, т), 7.42 - 7.44 (1Н, т), 7.57 - 7.59 (1Н, т), 7.72 (1Н, 4), 7.98 (1Н, 4), 8.06 < 1Н, 4), 8.30 (1Н, 4), (2Н скрыт под водой)	389
542	индол-1 -у 1	&2.03 - 2.10 (4Н, т), 4.49 (2Н, 4), 4.75 - 4.80 (1Н, т), 6.45 (1Н, 4), 7.02 - 7.05 (1Н, т), 7.14 - 7.17 (1Н, т), 7.49 (1Н, 4), 7.55 (1Н, 4), 7.61 (1Н, 4), 7.70 (1Н, 4), 8.28 (1Н, 4), (2Н скрыт под водой)	387
543	(3,5-диметокси)пиримидин-2- ил	δ 1.81 - 1.87 (2Н, т), 2.09 - 2.11 (2Н, т), 3.00 - 3.04 (1Н, т), 3.88 (6Н, в), 4.31-4.33 (2Н, т), 6.08 (1Н, в), 7.65 (1Н, 4), 8.24 (111, 4), (2Н скрыт под водой)	410

Примеры 544-546.

Перечисленные ниже соединения получали с выходом 33-57% с помощью способа, аналогичного описанному в примере 515, исходя из 6-хлор-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина и соответствующего 4-замещенного пиперидина.

Прим.	К	1Н ЯМР (700.03 МГц, ДМСО-4₆)	т/ζ [М+Н1+
544	пиразинил	8 1.79 - 1.84 (2Н, т), 2.12 - 2,16 (2Н, т), 3.54 - 3.57 (2Н, т), 3.98 - 4.02 (2Н, т), 5.30 - 5.34 (1Н, т), 7.66 (1Н, 4), 8.22 - 8.23 (2Н, т), 8.26 (1Н, 4), 8.31 (1Н, 4)	366
545	лиридин-4ил	δ 1.73 - 1.78 (2Н, т), 2.10 -2.14 (2Н, т), 3.51 - 3.55 (2Н, т), 3.97 - 4.00 (2Н, т), 4.84 - 4.87 (1Н, т), 7.03 7.04 (2Н, т), 7.65 (1Н, 4), 8.26 (1Н, 4), 8.39 - 8.40 (2Н, т)	365
546	пиридин-2ил	δ 1.74- 1.79(2Н, т),2.10-2.14 (2Н, т),3.51 -3.54 (2Н, т), 3.99-4.02 (2Н, т), 5.30 - 5.33 (1Н, т), 6.81 (1Н, 4), 6.97 - 6.99 (1Н, т), 7.65 (1Н, 4), 7.70 - 7.73 (1Н, т), 8.17 - 8.19 (1Н, т), 8.25 (ΙΗ, 4)	365

Примеры 547-550.

Перечисленные ниже соединения получали с выходом 25-65% с помощью способа, аналогичного описанному в примере 515, исходя из 6-хлор-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина и соответствующего 4-замещенного пиперидин-4-ола.

- 152 017144

Прим.	К.	1Н ЯМР (700.03 МГц, ДМСО-йб)	т/ζ ГМ+Н1+
547	фенил	δ 1.74 (2Н, й), 2.01 - 2.05 (2Н, т), 3.43 - 3.47 (2Н, гл), 4.20 - 4.22 (2Н, т), 5.20 (1Н, 5), 7.22 - 7.24 (1Н, т), 7.32 - 7.34 (2Н, т), 7.50 - 7.52 (2Н, т), 7.66 (1Н, <0,8.24(1 И, О)	364
548	бензил	3 1.50 (2Н, 0), 1.56 - 1.60 (2Н, т), 2.73 (2Н,з),4.01 (2Н, <0,4.51 (1Н, к), 7.19-7.21 (1Н, т), 7.23-7.24 (2Н, т), 7.27 (2Н, 1), 7.58 (1Н, ф, 8.19 (ΙΗ, ά), (2Н скрыт под водой)	378
549	2-фторфенил	δ 1.76 (2Н, 0), 2.23 - 2.27 (2Н, т), 3.45 (2Н, 1), 4.19	382

Прим.	Я	1Н ЯМР (700.03 МГц, ДМСО-ф)	т/ζ \|М '-Н11
		- 4.21 (2Н, т), 5.47 (1Н, з), 7.09 - 7.12 (1Н, т), 7.21 - 7.23 (1Н, т), 7.30 - 7.33 (1Н, т), 7.66 - 7.70 (2Н, т), 8.25 (1Н, О)
550	пиридин-4-ил	δ 1.71 (2Н, (1),2.01-2.06 (2Н, т), 3.42 - 3.46 (2Н, т), 4.22 - 4.24 (2Н, т), 7.49 - 7.50 (2Н, т), 7.67 (1Н, О), 8.25 (ΙΗ, ά), 8.51 - 8.52 (2Н, т)	365

Примеры 551-552.

Перечисленные ниже соединения получали с выходом 50-56% с помощью способа, аналогичного описанному в примере 515, исходя из 6-хлор-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина и соответствующего 4-арилтетрагидропиридина.

Прим.	К.	ΙΗ ЯМР (700.03 МГц, ДМСО-О,)	т/ζ [М+Н]+
551	Н	δ 2.67 - 2.69 (2Н, т), 3.90 (2Н, 1), 4.27 (2Н, ς), 6.31 - 6.32 (1Н, т), 7.29 (1Н, 1), 7.37 - 7.39 (2Н, т), 7.49 - 7.51 (2Н, т), 7.68 (1Н, О), 8.29 (ΙΗ,ά)	346
552	Р	§ 2.66-2.67 (2Н, т), 3.89 (2Н, 1). 4.26(2Н, ц), 6.29 - 6.30 (1Н, т), 7.19 - 7.22 (2Н, т), 7.52 - 7.55 (2Н, т), 7.68 (1Н, <1), 8.29 (1н,<о	364

Пример 553. Получение 6-[(1К,58)-8-(пиридин-3-илметил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-3(трифторметил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь] пиридазина.

Смесь пиридин-3-карбоксальдегида и 6-[(1К,58)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина вводили в реакцию согласно общему способу синтеза 5 с получением 6-[(1К,58)-8-(пиридин-3-илметил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-3-(трифторметил)[1,2,4] триазоло[4,3-Ь]пиридазина с выходом 68%.

Ή ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-й₆) δ 1.64-1.68 (2Н, ш), 2.03-2.06 (2Н, ш), 3.19 (2Н, й), 3.31-3.34 (2Н, т, пик частично скрыт под растворителем), 3.64 (2Н, к), 3.82-3.85 (2Н, ш), 7.36-7.40 (1Н, ш), 7.51 (1Н, й), 7.81-7.84 (1Н, ш), 8.24 (1Н, й), 8.48-8.49 (1Н, ш), 8.59 (1Н, й);

ш/ζ 390 [М+Н]⁺.

6-[(1К,58)-3,8-Диазабицикло [3.2.1]окт-3-ил]-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин, используемый в качестве исходного вещества, получали, как изложено ниже.

Получение (1К,58)-трет-бутил 3-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]-3,8диазабицикло [3.2.1] октан-8-карбоксилата.

Перемешиваемый раствор 6-хлор-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина (312 мг, 1,40 ммоль), (1К,58)-трет-бутил 3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата (312 мг, 1,47 ммоль) и ЭРЕА (0,36 мл, 2,10 ммоль) в этаноле (7,00 мл) нагревали при 70°С в течение 18 ч. При охлаждении образовывался белый осадок, который собирали путем фильтрования, промывали этанолом (10 мл) и сушили в

- 153 017144 вакууме с получением (1Я,58)-трет-бутил 3-(3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата (384 мг, 69%) в виде белого кристаллического твердого вещества.

¹Н ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-а₆) δ 1.44 (9Н, к), 1.71-1.72 (2Н, т), 1.88 - 1.90 (2Н, т), 3.13 (2Н, а), 3.97 (2Н, а), 4.29 (2Н, к), 7.54 (1Н, а), 8.28 (1Н, а);

т/ζ 399 [М+Н]⁺.

Получение 6-((1Я,5§)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазина.

ТФУ (2,42 мл, 31,4 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору (1Я,58)-трет-бутил 3-(3(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата (443 мг, 1,11 ммоль) в ДХМ (4,50 мл) при 25°С. Получающийся раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли метанолом и сырой продукт очищали с помощью ионообменной хроматографии с использованием 8СХ колонки. Желаемый продукт элюировали с использованием 7М аммиака в метаноле и упаривали досуха с получением 6-[(1Я,5§)-3,8диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина (336 мг, 100%) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-ά.) δ 1.61-1.71 (4Н, т), 3.05-3.08 (2Н, т), 3.55 (2Н, к), 3.81-3.84 (2Н, т), 7.50 (1Н, а), 8.22 (1Н, а), ЫН не наблюдается;

т/ζ 299 [М+Н]⁺.

Пример 554. Получение (1а,5а,6а)-Ы-(4-фторбензил)-3-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазин-6-ил]-3-азабицикло [3.1.0]гексан-6-амина.

(1а,5а,6а)-3-[3-(Трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6амин (150 мг, 0,53 ммоль), моногидрат сульфата магния (361 мг, 2,64 ммоль) и 4-фторбензальдегид (98 мг, 0,79 ммоль) добавляли к ДХМ (10 мл) и смесь перемешивали на протяжении ночи при 25°С. Сырую смесь очищали с помощью флэш-хроматографии на кремнеземе, элюируя градиентом 0-10% МеОН в ДХМ. Соответствующие фракции упаривали досуха и промежуточное соединение имина и уксусную кислоту (0,2 мл, 3,49 ммоль) добавляли к МеОН (15 мл). Добавляли цианоборогидрид натрия (0,040 мл, 0,70 ммоль) и смесь перемешивали в течение 20 мин. Сырой продукт очищали с помощью ионообменной хроматографии с использованием 8СХ колонки, элюируя 3,5М аммиаком в метаноле. Соответствующие фракции упаривали досуха с получением прозрачной смолы, которую очищали с помощью флэшхроматографии на кремнеземе, элюируя градиентом 0-10% МеОН в ДХМ. Фракции, содержащие продукт, упаривали досуха и остаток кристаллизовали из смеси эфира и изогексана с получением (1а,5а,6а)-Ы-(4-фторбензил)-3-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]-3-азабицикло [3.1.0]гексан-6-амина (125 мг, 60%).

¹Н ЯМР (400.1 МГц, СОСЯ) δ 1.81 (2Н, к), 1.84 (1Н, к), 2.02 (1Н, ΐ), 3.59 (2Н, а), 3.68 (2Н, а), 3.81 (2Н, к), 6.76 (1Н, а), 7.01 (2Н, ΐ), 7.27 (2Н, ΐ), 7.87 (1Н, а);

т/ζ 393 [М+Н]⁺.

(1а,5а,6а)-3-[3-(Трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6амин, используемый в качестве исходного вещества, получали в 2 стадии с общим выходом 78% с помощью способа, аналогичного описанному в примере 223, получение исходных веществ, исходя из 6-хлор3-(трифторметил)-[1,2,4]-триазоло[4,3-Ь]пиридазина и (1а,5а,6а)-трет-бутил 3-азабицикло[3.1.0]гекс-6илкарбамата (полученного, как описано в 8уп1ей. 1996, 1097).

¹Н ЯМР (400.1 МГц, СЭСЕ) δ 1.60 (2Н, к), 1.77 (2Н, к), 2.21 (1Н, к), 3.61 (2Н, а), 3.72 (2Н, а), 6.78 (1Н, а), 7.87 (1Н, а);

т/ζ 285 [М+Н]⁺.

Примеры 555-557.

Перечисленные ниже соединения получали с выходом 50-85% с помощью способа, аналогичного описанному в примере 554, исходя из (1а,5а,6а)-3-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6ил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-амина и соответствующего альдегида.

- 154 017144

Прим.	к	1Н ЯМР (400.1 МГц, СОС13)	т/ζ [М+Н]+
555	3-С1	δ 1.82 (2Н, а), 1.89 (1Н, а), 2.02 (1 Η, 1), 3.60 (2Н, О), 3.68 (2Н, 4), 3.82 (2Н, в), 6.76 (1Н, 4), 7.17 (1Н, 4), 7.28 - 7.24 (2Н, т), 7.31 (1Н, з), 7.87 (1Н, 4)	409
556	3-Р	δ 1.83 (2Н, з), 1.89 (1Н, з), 2.04 (1Н, 1), 3.59 (2Н, 4), 3.68 (2Н, 4), 3.84 (2Н, з), 6.76 (1Н, 4), 6.95 (1Н, (), 7.02 (1Н, 4), 7.07 (1Н, 4), 7.31 - 7.26 (1Н, т), 7.87 (1Н, 4)	393
557	4-ΟΝ	δ 1.82 (2Н, з), 1.89 (1Н, з), 2.05 (1 Η, 1), 3.60 (2Н, 4), 3.68 (2Н, 4), 3.91 (2Н, в), 6.76 (1Н, 4), 7.43 (2Н, 4), 7.62 (2Н, 4), 7.87 (1Н, 4)	399

Примеры 558-559.

Перечисленные ниже соединения получали с выходом 5-36% с помощью способа, аналогичного описанному в примере 448, исходя из [1-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6ил]пиперидин-4-ил]метанола (полученного, как описано в примере 294, получение исходных веществ) и соответствующего хлоргетероцикла.

Прим.	К	1Н ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-46)	I т/ζ ГМ+Н1+
558	пиримидин-2-ил	δ 1.39 (2Н, 444), 1.91 - 1.87 (2Н,т),2.21 2.08 (1Н, т), 3.07 (2Н, ί), 4.2! (2Н, 4), 4.34 - 4.31 (2Н, т), 7.14 (1Н, 1), 7.63 (1Н, 4), 8.23 (1Н, 4), 8.60 (2Н, 4)	380

Прим.	к	1Н ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-46)	т/ζ [М+Н]+
559	3 -бромпиридин-2-ил	δ 1.46- 1.36 (2Н, т), 1.91 - 1.87(2Н,т), 2.18 - 2.05 (1Н, т), 3.11 - 3.04 (2Н, т), 4.24 (2Н, 4), 4.34 - 4.31 (2Н, т), 6.95 (1Н, 44), 7.63 (1Н, 4), 8.03 (1Н, 4), 8.15 (1Н, 4), 8.23 (1Н, 4)	458

Примеры 560-561.

Перечисленные ниже соединения получали с выходом 30-37% с помощью способа, аналогичного описанному в примере 294, исходя из 6-[4-(метансульфонилоксиметил)пиперидин-1-ил]-3(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина и соответствующего пиридинола.

Прим.	к	1Н ЯМР (400.1 МГц, ДМСО-46)	т/ζ [М+Н]+
560	пиридин-3- ил	1.38 (2Н, 444), 1.93 - 1.90 (2Н, т), 2.16 - 2.10 (1Н, т), 3.11 - 3.04 (2Н, т), 3.96 (2Н, 4), 4.33 - 4.30 (2Н, т), 7.32 (1Н, 44), 7.39 (1Н, 444), 7.63 (1Н, 4), 8.16 (1Н, 44), 8.23 (1Н, 4), 8.30(1Н,4)	379
561	пиридин-4ил	δ 1.38 (2Н, 444), 1.91 - 1.88 (2Н, т),2.21 -2.11 (Ш, т), 3.11-3.04 (2Н, т), 3.97 (2Н, 4), 4.33 - 4.30 (2Н, т), 6.97 - 6.96 (2Н, т), 7.62 (1Н, 4), 8.23 (1Н, 4), 8.38 - 8.37 (2Н, т)	379

- 155 017144

Пример 562. Получение 6-[4-[[(6-хлорпиридин-2-ил)окси]метил]пиперидин-1-ил]-3-(трифторметил) [1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Получен с выходом 75% с помощью способа, аналогичного описанному в примере 447, исходя из [1-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ил]метанола (полученного, как описано в примере 294, получение исходных веществ) и 6-хлорпиридин-2-ола.

Ή ЯМР (400.1 МГц, ДМСО-б₆) δ 1.37 (2Н, ббб), 1.89-1.87 (2Н, т), 2.14-2.08 (1Н, т), 3.06 (2Н, ΐ), 4.14 (2Н, б), 4.33-4.30 (2Н, т), 6.84 (1Н, б), 7.08 (1Н, б), 7.62 (1Н, б), 7.76 (1Н, ΐ), 8.22 (1Н, б);

т/ζ 413 [М+Н]⁺.

Пример 563. Получение 6-[6,6-дифтор-4-(4-фторбензил)-1,4-диазепан-1-ил]-3-(трифторметил) [1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Цианотригидроборат натрия (58,5 мг, 0,93 ммоль) при комнатной температуре добавляли к перемешиваемой смеси 6-(6,6-дифтор-1,4-диазепан-1 -ил)-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло [4,3-Ь] пиридазина (200 мг, 0,62 ммоль), 4-фторбензальдегида (93 мг, 0,75 ммоль) и уксусной кислоты (71,1 мкл, 1,24 ммоль) в метаноле (10 мл). Получающуюся смесь перемешивали при 21°С в течение 20 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха, разбавляли метанолом и добавляли несколько капель 7М аммиака в метаноле. Смесь концентрировали досуха, остаток разбавляли ДХМ и соли отфильтровывали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматография на силикагеле, элюируя 0-20% ацетонитрилом в ДХМ. Фракции, содержащие продукт, концентрировали с получением 6-[6,6-дифтор-4-(4-фторбензил)1,4-диазепан-1-ил]-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина (154 мг, 55%).

Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-б₆) δ 2.82-2.88 (т, 2Н), 3.02-3.11 (т, 2Н), 3.73 (к, 2Н), 3.79-3.84 (т, 2Н), 4.28-4.36 (т, 2Н), 6.95 (бб, 2Н), 7.23 (бб, 2Н), 7.61 (б, 1Н), 8.32 (б, 1Н);

т/ζ 431[М+Н]⁺.

6-(6,6-Дифтор-1,4-диазепан-1 -ил)-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин, используемый в качестве исходного вещества, получали, как изложено ниже.

Получение трет-бутил 6,6-дифтор-1,4-диазепан-1-карбоксилата.

Ди-трет-Бутил дикарбонат (5,29 мл, 23,0 ммоль) в ДХМ (50 мл) по каплям добавляли к охлаждаемой льдом смеси 6,6-дифтор-1,4-диазепана (3,6 г, 26,4 ммоль, полученного, как описано в 8уп(Нек1к, 2003, 223) и ОШЕА (2,30 мл, 13,2 ммоль) в ДХМ (100 мл). Получающуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Смесь концентрировали досуха и разбавляли водой и этилацетатом. Нерастворимое вещество удаляли с помощью фильтрования и органическую фазу отделяли, промывали раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэшхроматографии на силикагеле, элюируя 0-4% метанолом в ДХМ. Фракции, содержащие продукт, концентрировали с получением трет-бутил 6,6-дифтор-1,4-диазепан-1-карбоксилата (3,45 г, 55,2%) в виде белого твердого вещества.

Ή ЯМР (500 МГц, СЭС1₃) δ 1.47 (к, 9Н), 2.90-3.00 (т, 2Н), 3.05-3.15 (т, 2Н), 3.41-3.54 (т, 2Н), 3.783.94 (т, 2Н).

Получение 6-(6,6-дифтор-1,4-диазепан-1 -ил)-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Смесь 6-хлор-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина (1 г, 4,49 ммоль), трет-бутил 6,6дифтор-1,4-диазепан-1-карбоксилата (1,06 г, 4,49 ммоль) и ОРЕЛ (1,56 мл, 8,99 ммоль) в ОМА (15 мл) перемешивали при 135°С в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха и добавляли ДХМ (30 мл). Раствор охлаждали на ледяной бане и добавляли ТФУ (15 мл). Получающуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха, разбавляли водой, подщелачивали 6М водным гидроксидом натрия и экстрагировали ДХМ. Органическую фазу промывали водой и раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 0-4% метанолом в ДХМ с получением 6-(6,6дифтор-1,4-диазепан-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина (0,820 г, 56,6%) в виде бежевого твердого вещества.

- 156 017144 '|| ЯМР (500 МГц, ДМСО-б₆) δ 2.80 (Ь8, 1Н), 2.94-3.07 (т, 4Н), 3.74-3.81 (т, 2Н), 4.24-4.31 (т, 2Н), 7.58 (б, 1Н), 8.30 (б, 1Н);

т/ζ 323 [М+Н]⁺.

Пример 564. Получение 6-[(3В)-3-метил-4-(пиридин-3-илметил)пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил) [1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

Смесь пиридин-3-карбоксальдегида и 6-[(3В)-3-метилпиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)- [1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина вводили в реакцию согласно общему способу синтеза 5, с получением 6-[(3В)-3-метил-4-(пиридин-3-илметил)пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина с выходом 58%.

'|| ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-б₆) δ 1.16 (3Н, б), 2.24-2.30 (1Н, т), 2.53-2.63 (1Н, т), 2.72-2.76 (1Н, т), 3.09-3.14 (1Н, т), 3.28-3.32 (1Н+Н₂О, т), 3.35 (1Н, б), 3.84-3.89 (1Н, т), 3.92-4.00 (2Н, т), 7.36-7.39 (1Н, т), 7.61 (1Н, б), 7.74-7.77 (1Н, т), 8.25 (1Н, б), 8.47-8.49 (1Н, т), 8.54 (1Н, б);

т/ζ 378 [М+Н]⁺.

6-[(3В)-3 -Метилпиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин, используемый в качестве исходного вещества, получали в 2 стадии с общим выходом 75% с помощью способа, аналогичного описанному в примере 223, получение исходных веществ, исходя из 6-хлор-3-(трифторметил)- [1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина и (3В)-трет-бутил 2-метилпиперазин-1-карбоксилата.

'|| ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-б₆) δ 1.04 (3Н, б), 2.37 (1Н, 8), 2.54-2.60 (1Н, т), 2.68 -2.75 (2Н, т), 2.873.00 (2Н, т), 4.07-4.11 (2Н, т), 7.61 (1Н, б), 8.23 (1Н, б).

Примеры 565-569.

Перечисленные ниже соединения получали с выходом 29-45% согласно общему способу синтеза 5, исходя из 6-[(3В)-3-метилпиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина (получен, как описано в примере 564, получение исходных веществ) и соответствующего альдегида.

Прим.	К	1Н ЯМР (399,9 МГц, ДМСО-ф)	т/ζ [М+Н]+
565	4-СН	δ 1.13 (ЗН, 4), 2.26 - 2.32 (1Н, т), 2.61 - 2.65 (1Н, т), 2.70 - 2.75 (1Н, т), 3.10-3.15 (1Н, т), 3.28 - 3.32 (1Н + Н₂О, т), 3.41 (1Н, 4), 3.85 - 3.89 (1Н, т), 3.93 - 3.97 (1Н, т), 4.03 (IН, 4), 7.58 (2Н, 4), 7.60 - 7.63 (1Н, т), 7.80 7.83 (2Н, т), 8.26 (1Н, 4)	402
566	3,4-ди-Р	δ 1.13 (ЗН, 4), 2.24 - 2.29 (1Н, т), 2.59 - 2.63 (1Н, т), 2.71 - 2.76(1 И, т), 3.10 - 3.15 (1Н, т), 3.28-3.32 (2Н + Н₂О, т), 3.84 - 3.89 (2Н, т), 3.93 (1Н, 4), 7.18- 7.21 (1Н, т), 7.36 - 7.42 (2Н, т), 7.61 (1Н, 4), 8.25 (1Н, 4)	413
567	3,5-ди-Р	δ 1.12 (ЗН, 4), 2.27 - 2.32 (1Н, т), 2.59 - 2.62 (1Н, т),	413

Прим.	К	1Н ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-4,)	т/ζ [М+Н1+
		2.74 - 2.78 (1Н, т), 3.11 - 3.16 (1Н, т), 3.33 - 3.38 (2Н, т), 3.86 - 3.97 (ЗН, т), 7.08 - 7.13 (ЗН, т), 7.62 (1Н, 4), 8.26 (1Н, 4)
568	4-Р	δ 1.14 (ЗН, 4), 2.20 - 2.26 (1Н, т), 2.56-2.61 (1Н, т), 2.70 - 2.75 (1Н, т), 3.08 - 3.14 (1Н, т), 3.26-3.33 (2Н, т), 3.84 - 3.96 (ЗН, т), 7.14 - 7.18 (2Н, т), 7.36 - 7.40 (2Н, т), 7.61 (1Н, 4), 8.25 (1Н, 4)	395
569	З-ΟΝ, 4-Р	δ 1.13 (ЗН, 4), 2.24 - 2.30 (1Н, т), 2.60 - 2.65 (1Н, т), 2.71 - 2.76 (1Н, т), 3.10 - 3.16 (1Н, т), 3.28 -3.32 (1Н + Н₂О, т), 3.36 (1Н, 4), 3.85-3.98 (ЗН, т), 7.49 - 7.53 (1Н, т), 7.61 (1Н, 4), 7.75 - 7.79 (1Н, т), 7.86 - 7.88 (1Н, т), 8.26 (1Н, 4)	420

Пример 570. Получение 6-[(3§)-3-метил-4-(пиридин-3-илметил)пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил) [1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

- 157 017144

Смесь пиридин-3-карбоксальдегида и 6-[(33)-3-метилпиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)- [1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина вводили в реакцию согласно общему способу синтеза 5 с получением 6[(3 3)-3 -метил-4-(пиридин-3 -илметил)пиперазин-1 -ил]-3-(трифторметил)[ 1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина с выходом 62%.

Ή ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-'.) δ 1.16 (3Н, й), 2.24-2.30 (1Н, т), 2.53-2.63 (1Н, т), 2.72-2.76 (1Н, т), 3.09-3.14 (1Н, т), 3.28-3.32 (1Н+Н₂О, т), 3.35 (1Н, й), 3.84-3.89 (1Н, т), 3.92-4.00 (2Н, т), 7.36-7.39 (1Н, т), 7.61 (1Н, й), 7.74-7.77 (1Н, т), 8.25 (1Н, й), 8.47-8.49 (1Н, т), 8.54 (1Н, й);

т/ζ 378 [М+Н]⁺.

6-[(33)-3-Метилпиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин, используемый в качестве исходного вещества, получали в 2 стадии с общим выходом 71.5% с помощью способа, аналогичного описанному в примере 223, получение исходных веществ, исходя из 6-хлор-3-(трифторметил)- [1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина и (33)-трет-бутил 2-метилпиперазин-1-карбоксилата.

Ή ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-'.) δ 1.04 (3Н, й), 2.37 (1Н, к), 2.54-2.60 (1Н, т), 2.68-2.75 (2Н, т), 2.873.00 (2Н, т), 4.07-4.11 (2Н, т), 7.61 (1Н, й), 8.23 (1Н, й).

Примеры 571-575.

Перечисленные ниже соединения получали с выходом 36-55% согласно общему способу синтеза 5, исходя из 6-[(33)-3-метилпиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина (получен, как описано в примере 570, получение исходных веществ) и соответствующего альдегида.

^СД

Прим.	К	1Н ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-ф)	т/ζ [М+Н]+
57!	4-ΟΝ	δ 1.13 (ЗН.ф, 2.26 - 2.32 (1Н, т), 2.61 - 2.65 (1Н, т), 2.70-2.75 (1Н, т), 3.10- 3.15 (1Н, т), 3.28-3.32 (1Н + Н₂О, т), 3.41 (1Н, 4), 3.85 - 3.89 (1Н, т), 3.93 - 3.97 (1Н, т), 4.03 (1Н, 4), 7.58 (2Н, 4), 7.60 - 7.63 (1Н, т), 7.80 7.83 (2Н, т), 8.26 (1Н, 4)	402
572	3,4-ди-Р	δ 1.13 (ЗН, 4), 2.24 - 2.29 (1Н, т), 2.59 - 2.63 (1Н, т), 2.71 - 2.76 (1Н, т), 3.10 - 3.15 (1Н, т), 3.28 - 3.32 (2Н + Н₂О, т), 3.84 - 3.89 (2Н, т), 3.93 (ΙΗ, 4), 7.18-7.21 (1Н, т), 7.36 - 7.42 (2Н, т), 7.61 (ΙΗ, 4), 8.25 (ΙΗ, 4)	413
573	3,5-ди-Р	δ 1.12 (ЗН, 4), 2.27 - 2.32 (1Н, т), 2.59 - 2.62 (1Н, т), 2.74 - 2.78 (1Н, т), 3.11 - 3.16 (1Н, т), 3.33 - 3.38 (2Н, т), 3.86 - 3.97 (ЗН, т), 7.08 - 7.13 (ЗН, т), 7.62 (1Н, 4), 8.26 (ΙΗ, 4)	413
574	4-Р	δ 1.14 (ЗН, 4), 2.20-2.26 (1Н,т), 2.56-2.61 (1Н, т), 2.70 - 2.75 (1Н, т), 3.08 - 3.14 (1Н, т), 3.26-3.33 (2Н, т), 3.84 - 3.96 (ЗН, т), 7.14 - 7.18 (2Н, т), 7.36 - 7.40 (2Н, т), 7.61 (1Н, 4), 8.25 (1Н, 4)	395
575	3-СИ, 4-Р	δ 1.13 (ЗН, 4), 2.24 - 2.30 (1Н, т), 2.60 - 2.65 (1Н, т), 2,71 - 2.76 (1Н, т), 3.10 - 3.16 (1Н, т), 3.28-3.32 (1Н + Н₂О, т), 3.36 (1Н, 4), 3.85 - 3.98 (ЗН, т), 7.49 - 7.53 (1Н, т), 7.61 (1Н, 4), 7.75 - 7.79 (1Н, т), 7.86 - 7.88 (1Н, т), 8.26 (1Н, 4)	420

Пример 576. Получение 6-[(3К)-3-(пиридин-3-илокси)пирролидин-1-ил]-3-(трифторметил) [1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Получен с выходом 68% по методике, аналогичной описанной в примере 216, исходя из 6-хлор-3(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин и (3К)-3-(пиридин-3-илокси)пирролидина.

Ή ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-'.) δ 2.27-2.38 (2Н, т), 3.63-3.88 (4Н, т), 5.30-5.34 (1Н, т), 7.32 (1Н, й), 7.35-7.39 (1Н, т), 7.47-7.50 (1Н, т), 8.21-8.23 (1Н, т), 8.25 (1Н, й), 8.34 (1Н, й);

- 158 017144 ш/ζ 351 [М+Н]⁺.

(3К)-3-(Пиридин-3-илокси)пирролидин, используемый в качестве исходного вещества, получали, как изложено ниже.

ИГАИ (0,631 мл, 3,20 ммоль) в ДХМ (5 мл) по каплям добавляли к смеси (8)-трет-бутил 3гидроксипирролидин-1-карбоксилата (500 мг, 2,67 ммоль), пиридин-3-ола (305 мг, 3,20 ммоль) и трифенилфосфина (840 мг, 3,20 ммоль) в ДХМ (20 мл), охлажденном на ледяной бане. Смесь оставляли нагреться до комнатной температуры, перемешивали в течение 1 ч и затем концентрировали. Остаток растворяли в диоксане (15 мл) и добавляли 4М НС1 в диоксане (15 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью ионообменной хроматографии с использованием 8СХ колонки. Желаемый продукт элюировали из колонки с использованием 7М аммиака в метаноле и чистые фракции упаривали досуха с получением (3К)-3-(пиридин-3-илокси)пирролидина (405 мг, 92%) в виде бесцветного масла.

'|| ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-Д) δ 1.72-1.79 (1Н, т), 1.99-2.08 (1Н, т), 2.75-2.81 (1Н, т), 2.84-2.95 (2Н, т), 3.05-3.09 (1Н, т), 4.90-4.95 (1Н, т), 7.30-7.37 (2Н, т), 8.15-8.16 (1Н, т), 8.25 (1Н, ά);

т/ζ 165 [М+Н]⁺.

Пример 577. Получение 6-[(3К)-3-(пиридин-4-илокси)пирролидин-1-ил]-3-(трифторметил) [1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Получен с выходом 60% по методике, аналогичной описанной в примере 216, исходя из 3(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина и (3К)-3-(пиридин-4-илокси)пирролидина.

'|| ЯМР (399.9 МГц, ДМСОД₆) δ 2.25-2.30 (1Н, т), 2.34-2.41 (1Н, т), 3.61-3.90 (4Н, т), 5.34-5.38 (1Н, ΐ), 7.03-7.04 (2Н, т), 7.32 (1Н, ά), 8.25 (1Н, ά), 8.41-8.43 (2Н, т);

т/ζ 351 [М+Н]⁺.

(3К)-3-(Пиридин-4-илокси)пирролидин, используемый в качестве исходного вещества, получали с выходом 61% с помощью способа, аналогичного описанному в примере 576, получение исходных веществ, исходя из (38)-трет-бутил 3-гидроксипирролидин-1-карбоксилата и пиридин-4-ола.

'|| ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-Д) δ 1.71-1.79 (1Н, т), 2.01-2.10 (1Н, т), 2.75-2.81 (1Н, т), 2.86-2.93 (2Н, т), 3.05-3.14 (1Н, т), 4.93-4.97 (1Н, т), 6.91-6.93 (2Н, т), 8.36-8.38 (2Н, т);

т/ζ 165 [М+Н]⁺.

Пример 578. Получение 6-[(3К)-3-(пиридин-2-илокси)пирролидин-1-ил]-3-(трифторметил) [1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Получен с выходом 63% по методике, аналогичной описанной в примере 216, исходя из 3(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина и (3К)-3-(пиридин-2-илокси)пирролидина.

'|| ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-Д) δ 2.25-2.30 (1Н, т), 2.33-2.42 (1Н, т), 3.65-3.76 (3Н, т), 3.89 (1Н, ά), 5.69-5.72 (1Н, т), 6.82-6.84 (1Н, т), 7.00-7.04 (1Н, т), 7.29-7.32 (1Н, т), 7.71-7.75 (1Н, т), 8.21-8.24 (2Н, т);

т/ζ 351 [М+Н]⁺.

(3К)-3-(Пиридин-2-илокси)пирролидин, используемый в качестве исходного вещества, получали с выходом 65% с помощью способа, аналогичного описанному в примере 576, получение исходных веществ, исходя из трет-бутил (38)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксилата и пиридин-2-ола.

'|| ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-Д) δ 1.72-1.80 (1Н, т), 1.97-2.06 (1Н, т), 2.75-2.84 (2Н, т), 2.87-2.94 (1Н, т), 3.05-3.10 (1Н, т), 5.34-5.38 (1Н, т), 6.75-6.77 (1Н, т), 6.93-6.96 (1Н, т), 7.66-7.70 (1Н, т), 8.158.17 (1Н, т);

т/ζ 165 [М+Н]⁺.

Примеры 579-586.

Перечисленные ниже соединения получали с выходом 29-45% с помощью способа, аналогичного описанному в примере 447, исходя из (38)-1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6ил]пирролидин-3-ола и соответствующего фенола.

- 159 017144

Прим.	Я	1И ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-Т')	т/ζ [М+Н1+
579	4-СРЗ	& 2.26 - 2.42 (2Н, т), 3.63 - 3.90 (4Н, т), 5.33 - 5.37 (1Н, т), 7.20 (2Н, 4), 7.32 (1Н, 4), 7.69 (2Н, 4), 8.25 (1Н, 4)	418
580	4-СТ4	& 2.25 - 2.29 (1Н, т), 2.33 - 2.41 (1Н, т), 3.62 - 3.90 (4Н, т), 5.35 - 5.38 (ΙΗ, з), 7.17-7.21 (2Н, т), 7.31 (1Н, 4), 7.79-7.82 (2Н, т), 8.25 (1Н, 4)	375
581	4-Е	δ 2,22 - 2.34 (2Н, т), 3.61 - 3.84 (4Н, т), 5.17 - 5.20 (1Н, т), 7.00 - 7.05 (2Н, т), 7.12 - 7.18 (2Н, т), 7.31 (1Н, 4), 8.24 (1Н, 4)	368
582	4-ОМе	б 2.20 - 2.34 (2Н, т), 3.54 - 3.89 (7Н, т), 5.10 - 5.13 (1Н, т), 6.87 - 6.90 (2Н, т), 6.93 - 6.95 (2Н, т), 7.31 (1Н, 4), 8.24 (1Н, 4)	380
583	З-СЕЗ	δ 2.28 - 2.37 (2Н, т), 3.63 - 3.86 (4Н, т), 5.35 - 5.39 (1Н, т), 7.31 - 7.34 (4Н, т), 7.55 - 7.59 (1Н, т), 8.25 (1Н, 4)	418
584	3-СЛ	δ 2.23 - 2.29 (1Н, т), 2.31 - 2.38 (1Н, т), 3.62 - 3.89 (4Н, т), 5.31 - 5.35 (1Н, т). 7.32 (1Н, 4), 7.34 - 7.37 (1Н, т), 7.45 < 1Н, 4). 7.51 - 7.55 (2Н, т), 8.25 (1Н, 4)	375
585	3-Е	δ 2.23 - 2.36 (2Н, т), 3.61 -3.87(4Н, т), 5.24 - 5.28 (1Н, т), 6.78 - 6.86 (2Н, т), 6.89 - 6.93 (1Н, т), 7.30 - 7.38 (2Н, т), 8.25 (1Н, 4)	368
586	3-ОМе	б 2.23 - 2.37 (2Н, т), 3.56 - 3.92 (7Н, т), 5.20 - 5.24 (1Н, т), 6.54 - 6.60 (ЗН, т), 7.22 (1Н, 1), 7.32 (1Н, 4), 8.24 (1Н, 4)	380

(38)-1-[3-(Трифторметил)[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пирролидин-3 -ол, используемый в качестве исходного вещества, получали с выходом 77% с помощью способа, аналогичного описанному в примере 216, получение исходных веществ, исходя из 6-хлор-3-(трифторметил)-[1,2,4]-триазоло[4,3Ь]пиридазина и (8)-пирролидин-3-ола.

Ή ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-йе) δ 1.93-1.98 (1Н, т), 2.03-2.08 (1Н, т), 3.42 (1Н, й), 3.55-3.62 (3Н, т), 4.43-4.45 (1Н, т), 5.07 (1Н, й), 7.26 (1Н, й), 8.21 (1Н, й);

т/ζ 274 [М+Н]⁺.

Пример 587. Получение 6-[(38)-3-(пиридин-3-илокси)пирролидин-1-ил]-3-(трифторметил) [1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Получен с выходом 74% по методике, аналогичной описанной в примере 447, исходя из (3В)-1-[3(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пирролидин-3-ола и пиридин-3-ола.

Ή ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-йе) δ 2.27-2.38 (2Н, т), 3.63-3.88 (4Н, т), 5.31-5.34 (1Н, т), 7.32 (1Н, й), 7.35-7.39 (1Н, т), 7.47-7.50 (1Н, т), 8.21-8.23 (1Н, т), 8.25 (1Н, й), 8.34 (1Н, й);

т/ζ 351 [М+Н]⁺.

(3В)-1-[3-(Трифторметил)[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пирролидин-3 -ол, используемый в качестве исходного вещества, получали с выходом 81% с помощью способа, аналогичного описанному в примере 216, получение исходных веществ, исходя из 6-хлор-3-(трифторметил)-[1,2,4]-триазоло[4,3Ь]пиридазина и (В)-пирролидин-3-ола.

Ή ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-й₆) δ 1.93-1.98 (1Н, т), 2.03-2.08 (1Н, т), 3.42 (1Н, й), 3.55-3.62 (3Н, т), 4.43-4.45 (1Н, т), 5.07 (1Н, й), 7.26 (1Н, й), 8.21 (1Н, й);

т/ζ 274 [М+Н]⁺.

Пример 588. Получение 6-[(38)-3-(пиридин-4-илокси)пирролидин-1-ил]-3-(трифторметил) [1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Получен с выходом 75% по методике, аналогичной описанной в примере 216, исходя из 3(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина и (38)-3-(пиридин-4-илокси)пирролидина.

- 160 017144

Ή ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-йб) δ 2.25-2.30 (1Н, т), 2.34-2.43 (1Н, т), 3.61-3.90 (4Н, т), 5.34-5.37 (1Н, т), 7.03-7.04 (2Н, т), 7.32 (1Н, й), 8.25 (1Н, й), 8.41-8.43 (2Н, т);

т/ζ 351 [М+Н]⁺.

(3§)-3-(Пиридин-4-илокси)пирролидин, используемый в качестве исходного вещества, получали с выходом 61% с помощью способа, аналогичного описанному в примере 576, получение исходных веществ, исходя из трет-бутил (3К)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксилата и пиридин-4-ола.

Ή ЯМР (399.9МГц, ДМСО-й₆) δ 1.71-1.79 (1Н, т), 2.01-2.10 (1Н, т), 2.75-2.81 (1Н, т), 2.86-2.93 (2Н, т), 3.05-3.14 (1Н, т), 4.93-4.97 (1Н, т), 6.91-6.93 (2Н, т), 8.36-8.38 (2Н, т);

т/ζ 165 [М+Н]⁺.

Пример 589. Получение 6-[(3§)-3-(пиридин-2-илокси)пирролидин-1-ил]-3-(трифторметил)[1,2,4] триазоло [4,3-Ь] пиридазина.

Получен с выходом 62% по методике, аналогичной описанной в примере 216, исходя из 3(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина и (3§)-3-(пиридин-2-илокси)пирролидина.

Ή ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-й₆) δ 2.25-2.30 (1Н, т), 2.33-2.42 (1Н, т), 3.65-3.76 (3Н, т), 3.89 (1Н, й), 5.70-5.72 (1Н, т), 6.82-6.84 (1Н, т), 7.01-7.04 (1Н, т), 7.31 (1Н, й), 7.71-7.75 (1Н, т), 8.21-8.25 (2Н, т);

т/ζ 351 [М+Н]⁺.

(3§)-3-(Пиридин-2-илокси)пирролидин, используемый в качестве исходного вещества, получали с выходом 62% с помощью способа, аналогичного описанному в примере 576, получение исходных веществ, исходя из трет-бутил (3К)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксилата и пиридин-2-ола.

Ή ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-й₆) δ 1.72-1.80 (1Н, т), 1.97-2.06 (1Н, т), 2.75-2.84 (2Н, т), 2.87-2.94 (1Н, т), 3.05-3.10 (1Н, т), 5.34-5.38 (1Н, т), 6.75-6.77 (1Н, т), 6.93-6.96 (1Н, т), 7.66-7.70 (1Н, т), 8.158.17 (1Н, т);

т/ζ 165 [М+Н]⁺.

Примеры 590-592.

Перечисленные ниже соединения получали с выходом 22-51% с помощью способа, аналогичного описанному в примере 447, исходя из (3К)-1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6ил]пирролидин-3-ола (полученного, как описано в примере 587, получение исходных веществ) и соответствующего фенола.

Прим.	К	1Н ЯМР (399.9 МГц, ДМСОчЦ)	т/ζ [М+Н1+
590	3-ΟΝ	δ 2.24 - 2.29 (1Н, т), 2.31 - 2.39 (1Н, т), 3.62 - 3.89 (4Н, т), 5.33 (1Н, з), 7.32 (ΙΗ, 4), 7.34 - 7.37 (1Н, т), 7.43 - 7.46 (1Н, т), 7.51 - 7.55 (2Н, т), 8.24 - 8.26 (1Н, т)	375
591	4-СМ	3 2.27 - 2.30 (1Н, т), 2.33 - 2.39 (1Н, т), 3.62 - 3.90 (4Н, т), 5.37 (1Н, з), 7.17 - 7.21 (2Н, т), 7.31 (1Н, 4), 7.79 - 7.83 (2Н, т), 8.25(1 Н, 4)	375
592	4-СЕЗ	5 2.26-2.31 (1Н, т), 2.33 - 2.40 (1Н, т), 3.63 - 3.90 (4Н, т), 5.35 (1Н, з), 7.20 (2Н, 4), 7.32 (1Н, 4), 7.69 (2Н, 4), 8.25 (1Н, 4)	418

Пример 593. Получение 6-[(2§)-2-метил-4-(пиридин-3-илметил)пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил) [1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Смесь пиридин-3-карбоксальдегида и 6-[(2§)-2-метилпиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)- [1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина (получен, как описано в примере 358, получение исходных веществ) вводили в реакцию согласно общему способу синтеза 5, с получением 6-[(2§)-2-метил-4-(пиридин-3

- 161 017144 илметил)пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина с выходом 76%.

Ή ЯМР (500.1МГц, ДМСО-б₆, 373К) δ 1.31 (3Н, б), 2.42 (1Н, т), 2.56 (1Н, т), 2.88 (1Н, т), 3.04 (1Н, т), 3.33 (1Н, т), 3.77 (2Н, т), 4.05 (1Н, т), 4.51 (1Н, т), 7.47 (2Н, т), 7.91 (1Н, т), 8.15 (1Н, б), 8.56 (1Н, т), 8.63 (1Н, т);

т/ζ 378 [М+Н]⁺.

Примеры 594-598.

Перечисленные ниже соединения получали с выходом 43-89% согласно общему способу синтеза 5, исходя из 6-[(28)-2-метилпиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина и соответствующего альдегида.

Прим,	К	1Н ЯМР (400,1 МГц, СОС13)	т/ζ [ΜτΗ]-ι-
594	4-ΟΝ	δ 1.47 (ЗН, 4), 2.70 (1Н, т), 2.86 (1Н, т), 3.20 (1Н, т), 3.50 (1Н, т), 3.63 (1Н, т), 4.01 (1Н, 4), 4.15 (2Н, т), 4.55 (1Н, т), 7.05 (1Н, 4), 7.60 (2Н, 4), 7.73 (2Н, 4), 8.05 (1Н, 4)	402
595	3,4-ди-Р	δ 1.35 (ЗН, 4), 2.22 (1Н, т), 2.36 (1Н, т), 2.76 (1Н, т), 2.95 (1Н, т), 3.33 (1Н, т), 3.44 (1Н, 4), 3.55 (1Н, 4), 3.98 (1Н, т), 4.33 (ΙΗ, т), 7.04 - 7.16 (ЗН, т), 7.23 (1Н, т), 7.93 (1Н, 4)	413
596	3,5-ди-Р	δ ) .48 (ЗН, 4), 2.73 (1Н, т), 2.90 (1Н, т), 3.28 (1Н, т), 3.57 (1Н, т), 3.67(1 Н, т), 4.00 (1Н, 4), 4.15 (2Н, т), 4.58 (1Н, т), 6.89 (1Н, т), 7.01 (2Н, т), 7.05 (1Н, 4), 8.06 (1Н, 4)	413
597	4-Р	δ 1.51 (ЗН, 4), 2.83 (1Н, т),3.02(1Н, т), 3.41 (1Н, т), 3.77 (2Н, т), 4.18 (2Н, т), 4.35 (1Н, 4), 4.64 (1Н, т), 7.03 (1Н, 4), 7.15 (2Н, т), 7.45 (2Н, т), 8.05 (1Н, 4)	395
598	3-СЫ, 4-Р	δ 1.36 (ЗН, 4), 2.25 (1Н, т), 2.41 (1Н, т), 2.74 (1Н, т), 2.92 (1Н, т), 3.33 (1Н, т), 3.49 (1Н, 4), 3.58 (1Н, 4), 3.99 (1Н, т), 4.34 (1Н, т), 7.06 (1Н, 4), 7.21 (1Н, т), 7.63 (2Н, т), 7.94 (1Н, 4)	420

Пример 599. Получение 6-[(2К)-2-метил-4-(пиридин-3-илметил)пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил) [1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

Смесь пиридин-3-карбоксальдегида и 6-[(2К)-2-метилпиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)- [1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина вводили в реакцию согласно общему способу синтеза 5 с получением 6[(2К)-2-метил-4-(пиридин-3 -илметил)пиперазин-1 -ил]-3 -(трифторметил)[1,2,4]триазоло [4,3-Ь] пиридазина с количественным выходом.

Ή ЯМР (500.1МГц, ДМСО-б₆, 373К) δ 1.30 (3Н, б), 2.37 (1Н, т), 2.55 (1Н, т), 2.85 (1Н, т), 3.02 (1Н, т), 3.32 (1Н, т), 3.73 (2Н, т), 4.04 (1Н, т), 4.50 (1Н, т), 7.45 (2Н, т), 7.87 (1Н, т), 8.15 (1Н, б), 8.54 (1Н, т), 8.61 (1Н, т);

т/ζ 378 [М+Н]⁺.

6-[(2К)-2-Метилпиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин, используемый в качестве исходного вещества, получали в 2 стадии с общим выходом 74% с помощью способа, аналогичного описанному в примере 223, получение исходных веществ, исходя из 6-хлор-3-(трифторметил)- [1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина и (3К)-трет-бутил 3-метилпиперазин-1-карбоксилата.

Ή ЯМР (399.1 МГц, ДМСО-б₆) δ 1.23 (3Н, б), 2.43 (1Н, т), 2.65 (1Н, т), 2.85 (2Н, т), 3.04 (2Н, т), 3.91 (1Н, т), 4.35 (1Н, т), 7.56 (1Н, б), 8.23 (1Н, б);

т/ζ 287 [М+Н]⁺.

Примеры 600-604.

Перечисленные ниже соединения получали с выходом 56-93% согласно общему способу синтеза 5, исходя из 6-[(2К)-2-метилпиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина и соответствующего альдегида.

- 162 017144

Прим.	К.	1Н ЯМР (400.1 МГц, СОС13)	т/ζ [М+Н1+
600	4-ΟΝ	5 1.46 (ЗН, О), 2.68 (1Н, т), 2.84 (1Н, т), 3.18 (1Н, т), 3.48 (1Н, т), 3.62 (1Н, т), 3.99 (1Н, ф, 4.14 (2Н, т), 4.54 (ΙΗ, т), 7.05 (1Н, 0), 7.59 (2Н, ф, 7.72 (2Н, 0), 8.04 (1Н, ф	402
601	3,4-ди-Р	δ 1.47 (ЗН, 4), 2.70 (1Н, т), 2.87 (1Н, т), 3.25 (1Н, т), 3.56 (ΙΗ, т), 3.66 (1Н, т), 3.97 (1Н, ф, 4.14 (2Н, т), 4.57 (IН, т), 7.02 - 7.33 (4Н, т), 8.04 (1Н, 4)	413
602	3,5-ди-Р	б 1.47 (ЗН, 4), 2.68 (1Н, т), 2.85 (1Н, т), 3.23 (1Н, т), 3.52 (1Н, т), 3.64 (1Н, т), 3.95 (1Н, ф, 4.12 (2Н, т), 4.56 (1Н, т), 6.88 (1Н, т), 7.00 (2Н, т), 7.05 (1Н, ф, 8.05 (1Н,ф	413
603	4-Р	δ 1.50 (ЗН, ф, 2.82 (1Н, т), 3.00 (1Н, т), 3.39 (1Н, т), 3.75 (2Н, т), 4.17 (2Н, т), 4.33 (1Н, ф, 4.63 (!Н, т), 7.02 (1Н, ф, 7.15 (2Н, т), 7.45 (2Н, т), 8.05 (1Н, ф	395
604	3-ΟΝ, 4-Р	6 1.35 (ЗН, ф, 2.25 (1Н, т), 2.41 (1Н, т), 2.74 (1Н, т), 2.93 (1Н, т), 3.33 (1Н, т), 3.49 (1Н, ф, 3.58 (1Н, ф, 3.99 (1Н» т), 4.35 (1Н, т), 7.06 (1Н, ф, 7.21 (1Н, т), 7.63 (2Н, т), 7.94( 1Н, ф	420

Пример 605. Получение 1'-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]-1',2',3',6'тетрагидро-3,4'-бипиридина.

Карбонат натрия (114 мг, 1,08 ммоль) добавляли к 1-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазин-6-ил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил трифторметансульфонату (150 мг, 0,36 ммоль) и 3(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридину (81 мг, 0,40 ммоль) в смеси ЭМЕ (2 мл) и воды (0,5 мл). Смесь барботировали азотом в течение 10 мин, затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (20,77 мг, 0,02 ммоль) и смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли ЕЮАс (3 мл) и водой (2 мл). Органический слой отделяли и сушили и упаривали растворитель с получением сырого продукта. Очистка с помощью флэш-хроматографии на кремнеземе, элюирование градиентом 0-3% МеОН в ДХМ, давала 1'-[3(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]-1',2',3',6'-тетрагидро-3,4'-бипиридин (100 мг, 80%).

Ί1 ЯМР (399.1 МГц, ДМСОД₆) δ 2.70 (2Н, т), 3.91 (2Н, т), 4.29 (2Н, т), 6.44 (1Н, т), 7.41 (1Н, т), 7.69 (1Н, ά), 7.89 (1Н, т), 8.30 (1Н, ά), 8.50 (1Н, т), 8.74 (1Н, т);

т/ζ 347 [М+Н]⁺.

1-[3-(Трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил трифторметансульфонат, используемый в качестве исходного вещества, получали, как изложено ниже.

Раствор 1-(3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)пиперидин-4-она (полученного, как описано в примере 310, получение исходных веществ) (11,08 г, 38,85 ммоль) в ТГФ (200 мл) при -78°С на протяжении 30 мин по каплям под азотом добавляли к 1М бис(триметилсилил)амиду лития в ТГФ (42,7 мл, 42,73 ммоль). Получающуюся суспензию перемешивали при -78°С в течение 20 мин и затем по каплям на протяжении 10 мин добавляли раствор Ν-фенилтрифторметансульфонимида (15,27 г, 42,73 ммоль) в ТГФ (150 мл). Смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, затем оставляли нагреться до комнатной температуры на протяжении ночи. Реакционную смесь гасили насыщенным водным хлоридом аммония (5 мл), затем концетрировали и разбавляли ДХМ (500 мл), промывали водой (300 мл), затем раствором соли (300 мл) и упаривали с получением сырого продукта. К сырому продукту добавляли ДХМ (100 мл), осадок собирали путем фильтрования, а фильтрат очищали с помощью флэшхроматографии на кремнеземе, элюируя градиентом 50-80% ЕЮАс в изогексане. Чистые фракции упаривали досуха и объединяли с собранным ранее осадком с получением 1-(3-(трифторметил)- [1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил трифторметансульфоната (12,91 г, 80%).

Ί1 ЯМР (399.9 МГц, ДМСОД₆) δ 2.63 (2Н, т), 3.90 (2Н, т), 4.25 (2Н, т), 6.19 (1Н, т), 7.67 (1Н, ά),

- 163 017144

8.33 (1Н, ά);

т/ζ 418 [М+Н]⁺.

Примеры 606-609.

Перечисленные ниже соединения получали с выходом 54-77% с помощью способа, аналогичного описанному в примере 605, исходя из 1-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]-1,2,3,6тетрагидропиридин-4-ил трифторметансульфоната и соответствующей(его) гетероарилбороновой кислоты или пинаконового эфира бороновой кислоты.

Прим.	К	1Н ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-66)	т/ζ [М+Н]+
606	З-фторпиридин-4-ил	6 2.68 (2Н, т), 3.90 (2Н, т), 4.31 (2Н, т), 6.47 (1Н, т), 7.49 (1Н, т), 7.68 (1Н, 6), 8.31 (!Н, 0), 8.44 (1Н, т), 8.57 (ΙΗ, а)	365
607	5-фторпиридин-З-ил	6 2.71 (2Н, т), 3.91 (2Н,т),4.30 (2Н, т), 6.55 - 6.57 (1Н, т), 7.70 (1Н, а), 7.84 - 7.88( 1Н, т), 8.30 (1Н, а), 8.50 (1Н, т), 8.63 (1Н, т)	365
608	5-(этоксикарбонил)пиридин-3-ил	δ 1.36 (ЗН, 1),2.75 (2Н, т), 3.92 (2Н, т), 4.31 (2Н, т), 4.38 (2Н, я), 6.56 (1Н,т), 7.69 (1Н, 6),8.298.32 (2Н, т), 8.98 - 9.00 (2Н, т)	419
609	5-фтор-6-метоксипиридин-3 -ил	6 2.66 (2Н, т), 3.89 (2Н, т), 3.97 (ЗН, ₅), 4.26 - 4.27 (2Н, т), 6.38 (1Н, т), 7.69 (1Н, а), 7.87-7.91 (!Н, т), 8.11 (1Н, 6), 8.29 (1Н, а)	395

Пример 610. Получение 6-(4-пиридин-3-илпиперидин-1-ил)-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазина.

Смесь 1 -[3 -(трифторметил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-6-ил]-1',2',3',6'-тетрагидро-3,4'-бипиридина (полученного, как описано в примере 605) (82 мг, 0,24 ммоль) и 10% палладия на угле (25,2 мг, 0,02 ммоль) в МеОН (10 мл) перемешивали под атмосферой водорода при атмосферном давлении в течение 3 дней. Катализатор удаляли с помощью фильтрования и упаривали растворитель с получением сырого продукта, который очищали с помощью флэш-хроматографии на кремнеземе, элюируя градиентом 0-3% МеОН в ДХМ. Фракции, содержащие желаемый продукт, упаривали досуха с получением 6-(4-пиридин3-илпиперидин-1-ил)-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина (24 мг, 29%).

Ή ЯМР (399.1 МГц, ДМСО-άφ δ 1.75 (2Н, т), 1.93 (2Н, т), 2.94 (1Н, т), 3.14 (2Н, т), 4.44 (2Н, т), 7.33 (1Н, т), 7.69 (2Н, т), 8.26 (1Н, ά), 8.43 (1Н, т), 8.53 (1Н, ά);

т/ζ 349 [М+Н]⁺.

Примеры 611-614.

Перечисленные ниже соединения получали с выходом 13-57% с помощью способа, аналогичного описанному в примере 610, исходя из соответствующего тетрагидробипиридина (полученного, как описано в примерах 606-609).

- 164 017144

Прим.	К.	1Н ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-96)	т/ζ [М+Н1+
611	З-фторпиридин-4-ил	δ 1.79 (2Н, т), 1.91 (2Н, т), 3.21 (ЗН, т), 4.44 (2Н, т), 7.44 (1Н, т), 7.67 (1Н, 9), 8.26 (1Н, 9), 8.38 (1Н, 9), 8.51 (1Н, 9)	367
612	5 -фторпиридин-3- ил	δ 1.75 - 1.79 (2Н, т), 1.94 (2Н, т), 2.98-3.17 (ЗН, т),4.43 -4.46 (2Н, т), 7.66 - 7.72 (2Н, т), 8.26 (1Н, 9), 8.43 (2Н, т)	367

Прим.	К.	Ш ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-96)	т/ζ [М+Н]+
613	5-(этоксикарбонил)пиридин-3-ил	5 1.34 (ЗН, Г), 1.78-1.82 (2Н, т), 1.96 (2Н, т), 3.08 - 3.17 (ЗН, т), 4.36 (2Н, ч), 4.46 (2Н, т), 7.67 (1Н, 9), 8.16 (1Н, т), 8.26 (1Н, 9), 8.79 (1Н,т), 8.96( 1Н, т)	462 [1]
614	5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил	δ 1.70- 1.74 (2Н, т), 1.90 (2Н, т), 2.92 (1Н, т), 3.08 - 3.14 (2Н, т), 3.92 (ЗН, 5),4.43 (2Н, т), 7.65 - 7.69 (2Н, т), 7.91 (1Н, т), 8.25 (1Н, 9)	397

Пример 615. Получение 4-[1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4ил]анилина.

Э1РЕА (1,631 мл, 9,36 ммоль) добавляли к

6-хлор-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазину (1,389 г, 6,24 ммоль) и 4-(пиперидин-4-ил)анилину (1,21 г, 6,86 ммоль) в ДМФА (30 мл). Получающийся раствор перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь упаривали досуха, повторно растворяли в ДХМ и очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюирование градиентом 0-3% МеΟН в ДХМ. Чистые фракции упаривали досуха с получением 4-[1-[3(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ил]анилина (1,910 г, 84%) в виде твердого вещества.

Ή ЯМР (399.9 МГц, СЭСЕ) δ 1.72-1.79 (2Н, т), 1.96-2.00 (2Н, т), 2.70-2.73 (1Н, т), 3.06-3.14 (2Н, т), 3.60 (2Н, 8), 4.33-4.38 (2Н, т), 6.65 (2Н, б), 7.01 (2Н, б), 7.12 (1Н, б), 7.91 (1Н, б);

т/ζ 363 [М+Н]⁺.

4-(Пиперидин-4-ил)анилин, используемый в качестве исходного вещества, получали, как изложено ниже.

ТФУ (5 мл) добавляли к трет-бутил 4-(4-аминофенил)пиперидин-1-карбоксилату (1,9 г, 6,87 ммоль, СА8 170011-57-1) в ДХМ (5 мл). Получающийся раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч, затем добавляли в 8СХ колонку. Желаемый продукт элюировали из колонки с использованием 2М аммиака в метаноле и растворитель упаривали досуха с получением 4-(пиперидин-4ил)анилина (1,210 г, 100%) в виде твердого вещества.

т/ζ 177 [М+Н]⁺.

Пример 616. Получение 3-[1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4ил] анилина.

Получен с выходом 78% по методике, аналогичной описанной в примере 615, исходя из 6-хлор-3(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина и 3-(пиперидин-4-ил)анилина.

Ή ЯМР (399.9 МГц, СИСЕ) δ 1.76-1.80 (2Н, т), 2.00 (2Н, т), 2.74 (1Н, т), 3.07-3.14 (2Н, т), 3.64 (2Н, 8), 4.34-4.39 (2Н, т), 6.54-6.63 (3Н, т), 7.11 (2Н, т), 7.92 (1Н, б);

т/ζ 363 [М+Н]⁺.

3-(Пиперидин-4-ил)анилин, используемый в качестве исходного вещества, получали с выходом

- 165 017144

97% по методике, аналогичной описанной в примере 616, получение исходных веществ, исходя из третбутил 4-(3-аминофенил)пиперидин-1-карбоксилата (СА8 387827-19-2).

т/ζ 177 [М+Н]⁺.

Примеры 617-622.

Перечисленные ниже соединения получали с выходом 9-67% с помощью способа, аналогичного описанному в примере 447, исходя из 1-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6ил]пиперидин-4-ола (полученного, как описано в примере 412, получение исходных веществ) и соответствующего гидроксигетероцикла.

<γ°·_κ

Прим.	к	1Н ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-46)	т/ζ [М+И]+
6 ϊ 7	5-хлорпиридин-З-ил	5 1.75 (2Н, т), 2.10 (2Н,т), 3.52 (2Н,	399

Прим.	К	1Н ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-46)	т/ζ [М+Н1+ 1
		т), 3.99 (2Н, т), 4.85 (1Н, т), 7.65 (1Н, 4), 7.74 (1Н, т), 8.25 (2Н, т), 8.33 (1Н, 4)
618	5-хлорпиридин-2-ил	δ 1.73 - 1.81 (2Н, т), 2.08 -2.14 (2Н, т), 3.49 - 3.56 (2Н, т), 3.96 - 4.02 (2Н, т), 5.25 - 5.28 (1Н, т), 6.88 (1Н, 4), 7.65 (1Н, 4), 7.80 - 7.83 (1Н, т), 8.22- 8.27 (2Н,т)	399
619	лиримидин-4-ил	δ 1.78 - 1.83 (2Н, т), 2.12-2.17 (2Н, т), 3.51-3.58 (2Н, т), 3.97-4.03 (2Н, т), 5.4! (1Н, т), 6.95 - 6.97 (1Н, т), 7.66 (1Н, 4), 8.27 (1Н, 4), 8.53 8.55 (ΙΗ, т),8.80(1Н,т)	366
620	5-бромпиримидин-2-ил	б 1.80- 1.86 (2Н,т), 2.12- 2.16 (2Н, т), 3.51 - 3.58 (2Н, т), 3.96 - 4.02 (2Н, т), 5.22 - 5.25 (1Н, т), 7.66 (1Н, 4), 8.26 (1Н, 4), 8.78 (2Н, з)	444
621	4-трифторметилпиридин-2- ил	δ 1.76- 1.85 (2Н, т), 2.11 -2.16(2Н, т), 3.53 - 3.60 (2Н, т), 3.97 - 4.03 (2Н, т), 5.37 - 5.41 (1Н, т), 7.20 (1Н, 4), 7.33 - 7.34 (1Н, т), 7.66 (1Н, 4), 8.27 (1Н, 4), 8.46 (1Н, 4)	433
622	4-метилпиримидин-2-ил	б 1.78- 1.82 (2Н, т), 2.10- 2.15 (2Н, т), 2.41 (ЗН, з), 3.53 - 3.59 (2Н, т), 3,95 -4.01 (2Н, т), 5.26 (ΙΗ, т), 7.02 (1Н, 4), 7.66 (1Н, 4), 8.26 (1Н, 4), 8.45 (1Н,4)	380

Примеры 623-627.

Перечисленные ниже соединения получали с выходом 12-29% с помощью способа, аналогичного описанному в примере 447, исходя из 1-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6ил]пиперидин-4-ола (полученного, как описано в примере 412, получение исходных веществ) и соответствующего фенола.

Прим.	К.	1Н ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-46)	т/ζ [М+Н1+
623	з-сы	6 1.72 - 1.75 (2Н, т), 2.08 - 2.13 (2Н, т), 3.48 - 3.55 (2Н, т), 3.96-4.01 (2Н, т), 4.80 (1Н, т), 7.35 - 7.38 (1Н, т), 7.40 - 7.43 (1Н, т), 7.49 - 7.56 (2Н, т), 7.65 (1Н, 4), 8.26 (1Н, 4)	389
624	4-СРЗ	б 1.75 - 1.78 (2Н, т), 2.09-2.11 (2Н, т), 3.52 - 3.58 (2Н, т), 3.96 - 4.00 (2Н, т), 4.84 (1Н, т), 7.21 (2Н, 4), 7.64 7.68 (ЗН, т), 8.27 (1Н, 4)	432
625	4-Р	6 1.69 - 1.76 (2Н, т), 2.03 -2.09 (2Н, т), 3.49-3.55 (2Н, т), 3.93 - 3.99 (2Н, т), 4.62 - 4.65 (1Н, т), 7.02 - 7.06	382

- 166 017144

Прим.	К	1Н ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-46)	т/ζ [М+Н]+
		(2Н, т), 7.11 - 7.15 (2Н, т), 7.64 (1Н, 4), 8.25 (1Н, 4)
626	З-СРЗ	й 1.73 - 1.78 (2Н, т), 2.07-2.12 (2Н, т), 3.52 - 3.59 (2Н, т), 3.95 - 4.00 (2Н, т), 4.84 (1Н, т), 7.30 - 7.35 (ЗН, т), 7.53 - 7.57 (1Н, т), 7.65 (1Н, 4), 8.26 (1Н, 4)	432
627	4-СЧ	б 1.74 - 1.77 (2Н, т), 2.09 (2Н, т), 3.51 - 3.56 (2Н, т), 3.96-4.00 (2Н, т), 4.86 (1Н, т), 7.20 (2Н, 4), 7.65 (1Н, 4), 7.79 (2Н, 4), 8.26 (1Н, 4)	389

Примеры 628-629.

Перечисленные ниже соединения получали с выходом 23-48% с помощью способа, аналогичного описанному в примере 448, исходя из 1-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6ил]пиперидин-4-ола (полученного, как описано в примере 412, получение исходных веществ) и соответствующего хлорпиридина.

Прим.	К	1Н ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-46)	т/ζ (М+Н1+
628	5-СИ	5 1.78- 1.84 (2Н,т), 2.13 - 2.16 (2Н, т), 3.51 - 3.57 (2Н, т), 3.97 - 4.03 (2Н, т), 5.39 - 5.42 (1Н, т), 7.01 (1Н, 4), 7.66 (1Н, 4), 8.16 - 8.18 (1Н, т), 8.27 (1Н, 4), 8.71 (1Н, 4)	390
629	4-ΟΝ	8 1.78- 1.81 (2Н, т), 2.11 (2Н,т), 3.51 -3.57(2Н, т), 3.98 - 4.02 (2Н, т), 5.35 (1Н, т), 7.38 (1Н, т), 7.41 - 7.43 (1Н, т), 7.66 (1Н, 4), 8.27 (1Н, 4), 8.42 - 8.43 (1Н, т)	390

Примеры 630-635.

Перечисленные ниже соединения получали с выходом 10-90% с помощью способа, аналогичного описанному в примере 512, исходя из 4-[1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6ил]пиперидин-4-ил] бензойной кислоты и соответствующего амина.

О

Прим.	ΝΚ1Κ2	1Н ЯМР (399.9 МГц, С13С13)	т/ζ [М+Н1+
630	1 ^Ν--ΟΗ	8 1.76- 1.86 (2Н, т), 2.03 (2Н, т), 2.84 - 2.90 (1Н, т), 3.08 - 3.17 (5Н, т), 3.72 - 3.90 (4Н, т), 4.37 - 4.41 (2Н, т), 7.13 (1Н, 4), 7.26 (2Н, 4), 7.42 (2Н, 4), 7.94 (1Н, 4)	449
631	н 'Т/	8 1.77 - 1.84 (6Н, т), 2.02 - 2.05 (2Н, т), 2.54 - 2.57 (4Н, т), 2.70 (2Н, т), 2.89 (1Н, т), 3.10 - 3.18 (2Н, т), 3.52 - 3.57 (2Н, т), 4.38 - 4.41 (2Н, т), 6.79 (1Н, 1), 7.13 (1Н, 4), 7.29 (2Н, 4), 7.75 (2Н, 4), 7.94 (1Н, 4)	488
632	σ	8 1.81 (2Н, т), 2.02 (2Н, т), 2.33 (ЗН, в), 2.43 (4Н, т), 2.87 (1Н, т), 3.13 (2Н, т), 3.48 -3,78 (4Н, т), 4.39 (2Н, т), 7.13 (1Н, 4), 7.26 (2Н, 4), 7.37 (2Н, 4), 7.94 (1Н, 4)	474
633	¥	б 1.76 -1.87 (2Н, т),2.01 -2.05 (2Н, т), 2.87 -2.93 (ΙΗ, т), 3.10 - 3.18 (2Н, т), 3.38 (ЗН, в), 3.56 (2Н, т), 3.63 -3.67 (2Н, т), 4.38-4.41 (2Н, т), 6.48 (1Н, 1), 7.14 (1Н, 4), 7.29 (2Н, 4), 7.75 (2Н, 4), 7.95 (Ш, 4)	449
634	ΝΜβ2	8 1.79- 1.86 (2Н, т), 2.00 - 2.04 (2Н, т),2.85(1Н, в), 2.98-3.17 (8Н, т), 4.37-4.41 (2Н, т), 7.13 (1Н, 4), 7.24 (2Н, 4), 7.38 (2Н, 4), 7.94 (1Н, 4)	419
635	0	8 1.79 - 1.83 (2Н, т), 2.00 - 2.04 (2Н, т), 2.87 (1Н, т), 3.10-3.17 (2Н, т), 3.69 (8Н, т), 4.37 - 4.41 (2Н, т), 7.13 (1Н, 4), 7.27 (2Н, 4), 7.38 (2Н, 4), 7.95 (1Н, 4)	461

Примеры 636-642.

Перечисленные ниже соединения получали с выходом 5-85% с помощью способа, аналогичного описанному в примере 512, исходя из 4-[1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6ил]пиперидин-4-ил]бензойной кислоты и соответствующего амина.

- 167 017144

Прим.	ΝΚ1Κ2	1Н ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-46)	т/ζ [М+Н1+
636	«и	δ 1.68 - 1.78 (2Н, т), 1.92 - 1.97 (2Н, т), 2.65 (4Н, т), 2.89 - 2.97 (1Н, т), 3.09 - 3.16 (2Н, т), 3.44 · 3.52 (4Н, т), 4.47 (2Н, т), 7.38 (2Н, 4), 7.67 (1Н, 4), 7.81 (2Н, 4), 8.26 (1Н, 4)	460
637	ΝΗΕ(	3 1.14 (ЗН, 1), 1.68 - 1.79 (2Н,т), 1.92 (2Н, т), 2.91 - 2.97 (1Н, т), 3.10 - 3.16 (2Н, т), 4.44 (2Н, 4), 7.36 (2Н, 4), 7.67 (1Н, 4), 7.78 (2Н, 4), 8.25 (1Н, 4), 8.36 (1 Η, ΐ), (2Н скрыт под водой)	419
638	Ч	δ 1.74 (2Н,т), 1.92 (2Н, т), 2.94 (1Н, т), 3.14 (2Н, т), 3.40 (2Н, т), 3.60 (4Н, т), 4.44 (2Н, т), 7.37 (2Н, 4), 7.67 (1Н, 4), 7.78 (2Н, 4), 8.26 (1Н, 4), 8.33 (1Η, 1), (2Н скрыт под водой, 4Н скрыт под ДМСО)	504

Прим.	ΝΚ1Κ2	1Н ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-46)	т/ζ [М+Н1+
639	У Р	δ 1.72 - 1.79 (2Н, т), 1.87 - 1.94 (4Н, т), 2.16 - 2.20 (2Н, т), 2.91 - 2.97 (1Н, т), 3.10 - 3.16 (2Н, т), 3.33 - 3.43 (6Н, т), 4.44 (2Н, 4), 7.37 (2Н, 4), 7.67 (1Н, 4), 7.75 (2Н, 4), 8.25 (1Н, 4), 8.43 (1 Η, 1)	502
640	Η Ν-Ο нДЧ	δ 1.72 - 1.78 (2Н, т), 1.92 (2Н, т), 2.37 (ЗН, в), 2.96 (1Н, т), 3.11-3.17 (2Н, т), 4.42 - 4.46 (4Н, т), 6.14 (1Н, в), 7.39 (2Н, 4), 7.67 (1Н, 4), 7.83 (2Н, 4), 8.26 (1Н, 4), 8.97 (1Н, 1)	486
641	ч	δ 1.54 - 1.78 (6Н, т), 1.92 (2Н, т), 2.00 - 2.10 (2Н, т), 2.21 (ЗН, 5), 2.81 (2Н, т), 2.91 - 2.98 (1Н, т), 3.10 - 3.16 (2Н, т), 3.72 - 3.76 (1Н, т), 4.44 (2Н, т), 7.36 (2Н, 4), 7.67 (1Н, 4), 7.79 (2Н, 4), 8.14 (1Н, 4), 8.25 (1Н, 4)	488
642	н ^Ν·^Ζ'Ν^Ζ'_Ί	δ 1.74 (2Н, т), 1.92 (2Н, т),2.17(ЗН, 5),2.32-2.48 (ЮН, т), 2.94 (1Н, т), 3.13 (2Н, т), 3.36 (2Н, т), 4.44 (2Н, т), 7.36 (2Н, 4), 7.67 (1Н, 4), 7.77 (2Н, 4), 8.27 (2Н, т)	517

Примеры 643-652.

Перечисленные ниже соединения получали с выходом 16-73% с помощью способа, аналогичного описанному в примере 512, исходя из 3-[1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6ил]пиперидин-4-ил] бензойной кислоты и соответствующего амина.

Прим.	ΝΚ.1Κ2	1Н ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-46)	т/ζ [М+Н1+
643	1 ^Ν'-^ΟΗ	δ 1.69 - 1.77 (2Н, т), 1.93 (2Н, т), 2.89 - 2.97 (4Н, т), 3.10- 3.16 (2Н, т), 3.49-3.61 (4Н, т), 4.43 (2Н, т), 4.75 (1 Η, 1), 7.23 - 7.24 (1Н, т), 7.30 - 7.35 (ЗН, т), 7.67 (1Н, 4), 8.25 (1Н, 4)	449
644	и	δ 1.64 - 1.71 (4Н, т), 1.73 -1.80 (2Н, т), 1.94 (2Н, т), 2.46 - 2.49 (4Н, т), 2.56 (2Н, т), 2.91 - 2.97 (1Н, т), 3.11 - 3.17 (2Н, т), 3.35 - 3.39 (2Н, т), 4.45 (2Н, т), 7.37 - 7.44 (2Н, т), 7.67 - 7.69 (2Н, т), 7.74 (1Н, в), 8.26 (1Н, 4), 8.38 (1Н, 1)	488
645	0'	δ 1.73 (2Н,т), 1.93 (2Н, т), 2.19(3 Н, ₈),2.30(4Н, т), 2.94 (1Н, т), 3.13 (2Н, т), 3.33 - 3.66 (4Н, т), 4.43 (2Н, т), 7.21 (1Н, т), 7.27 (1Н, б), 7.38 (2Н, т), 7.67 (1Н, 4), 8.25(1 Н, 4)	474
646	О	δ 1.68 - 1.78 (2Н, т), 1.92 - 1.97 (2Н, т), 2.69 (4Н, т), 2.89 - 2.97 (1Н, т), 3.09 - 3.16 (2Н, т), 3.44 3.52 (4Н, т), 4.43 (2Н, т), 7.19 - 7.22 (1Н, т), 7.26 (1Н, б), 7.31 - 7.40 (2И, т), 7.67 (1Н, 4), 8.25 (1Н, 4)	460

- 168 017144

Прим.	ΝΚ.1Κ2	IН ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-46)	т/ζ [М+Н]+
647	1ЧМе2	б 1.68 - 1.79 (2Н, гп), 1.93 (2Н, т), 2.88 - 2.97 (7Н, т), 3.09 - 3.16 (2Н, т), 4.42 - 4.45 (2Н, т), 7.22 - 7.25 (1Н, т), 7,29 (1Н, 5), 7.34 - 7,39 (2Н, т), 7.67 (1Н.0), 8,25 (1Н, 0)	419
648	Г?	δ 1.69 - 1.78 (2Н, т), 1.93 (2Н, т), 2.90 - 2.96 (1Н, т), 3.10 - 3.16 (2Н, т), 3.60 («Н, т), 4.43 (2Н, т), 7.23-7.26 (1Н,т), 7.31 (1Н, в), 7.36-7.41 (2Н, т), 7.67 (1Н, <0,8.25(1 НМ)	461
649	КИМе	б 1.75 (2Н, т), 1.94 (2Н, т), 2.78 (ЗН, 0), 2.94 (1Н, т), 3.14 (2Н, т), 4.45 (2Н, т), 7.40 (2Н, т), 7.68 (2Н, т), 7.74 (1Н, з), 8.26 (1Н, 4), 8.38 (ΙΗ, т)	405
650		δ 1.75 (2Н, т), 1.94 (2Н, т), 2.44 (6Н, т),2.95(1Н, т), 3.14 (2Н, т), 3.38 (2Н, т), 3.57 (4Н, т), 4.46 (2Н, т), 7.41 (2Н, т), 7.68 (2Н, т), 7.73 (1Н, 8), 8.26 (1Н, 0), 8.36 (ΙΗ, 0	504
651	у ^ΝγΧ	δ 1.58 (2Н,т), 1.76 (4Н,т), 1.94 (4Н, т),2.16(ЗН, з), 2.77 (2Н, т), 2.94 (1Н, т), 3.13 (2Н, т), 3.73 (1Н, т), 4.46 (2Н, т), 7.40 (2Н, т), 7.68 (2Н, т), 7.74 (1Н, в), 8.18 (1Н, 0), 8.26 (1Н, 0)	488
652	ΙΗ	δ 1.75 (2Н, т), 1.94 (2Н, т), 2.14 (ЗН, а), 2.30 (4Н, т), 2.43 (4Н, т), 2.56 (2Н, т), 2.95 (1Н, т), 3.14 (2Н, т), 3.36 (2Н, т), 4.45 (2Н, т), 7.41 (2Н, т), 7.68 (2Н, т), 7.73 (1Н, а), 8.26 (1Н, 0), 8.33 (1Н. 1)	517

3-[1-[3-(Трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ил]бензойную кислоту, используемую в качестве исходного вещества, получали, как изложено ниже.

Получение этил 3-(пиридин-4-ил)бензоата.

Получен с выходом 92% по методике, аналогичной описанной в примере 605, исходя из гидрохлорида 4-бромпиридина и 3-(этоксикарбонил)фенилбороновой кислоты.

Ή ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-й₆) δ 1.37 (3Н, ΐ), 4.38 (2Н, ф, 7.71 (1Н, ш), 7.76 (2Н, й), 8.08 (2Н, ш), 8.30 (1Н, к), 8.69 (2Н, й);

ш/ζ 228 [М+Н]⁺.

Получение этил 3-(пиперидин-4-ил)бензоата.

Этил 3-(пиридин-4-ил)бензоат (1,46 г, 6,42 ммоль), 5% палладий на угле (50% влажн.) (0,301 г, 0,07 ммоль) и моногидрат лимонной кислоты (0,601 г, 2,86 ммоль) в смеси изопропанола (50 мл) и воды (5 мл) перемешивали под атмосферой водорода при давлении 20 атмосфер и температуре 70°С в течение 15 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, катализатор удаляли с помощью фильтрования и растворитель упаривали с получением сырого продукта, который очищали с помощью ионообменной хроматографии с использованием 8СX колонки. Желаемый продукт элюировали из колонки с использованием 2М аммиака в метаноле с получением этил 3-(пиперидин-4-ил)бензоата (1.190 г, 79%) в виде жидкости.

ш/ζ 275 [М+Н]⁺ (ацетонитрильный аддукт).

Получение этил 3 -[ 1 -(3 -(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-6-ил)пиперидин-4ил]бензоата.

Этил 3-(пиперидин-4-ил)бензоат (1,195 г, 5,12 ммоль) добавляли к 6-хлор-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазину (1 г, 4,49 ммоль) и ЭРЕА (1,174 мл, 6,74 ммоль) в ОМА (10 мл). Получающийся раствор перемешивали при 125°С в течение 2 ч. Реакционную смесь упаривали досуха, повторно растворяли в ДХМ и очищали с помощью флэш-хроматографии на кремнеземе, элюируя 50% ЕЮАс в изогексане. Чистые фракции упаривали досуха с получением бежевого твердого вещества, которое растирали с эфиром с получением этил 3-[1-(3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6ил)пиперидин-4-ил]бензоата (0,805 г, 42,7%) в виде твердого вещества.

Ή ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-й₆) δ 1.33 (3Н, ΐ), 1.74 (2Н, ш), 1.94 (2Н, ш), 2.99 (1Н, ш), 3.14 (2Н, ш), 4.32 (2Н, ф, 4.44 (2Н, ш), 7.47 (1Н, ш), 7.59 (1Н, ш), 7.67 (1Н, й), 7.83 (2Н, ш), 8.25 (1Н, й);

ш/ζ 420 [М+Н]⁺.

Получение 3-[1 -[3-(трифторметил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь] пиридазин-6-ил] пиперидин-4-ил] бензойной кислоты.

Получена с выходом 100% по методике, аналогичной описанной в примере 512, получение исходных веществ, исходя из этил 3-[1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4ил]бензоата.

Ή ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-й₆) δ 1.69-1.79 (2Н, ш), 1.94 (2Н, ш), 2.95-3.01 (1Н, ш), 3.14 (2Н, ш), 4.44 (2Н, ш), 7.45 (1Н, ш), 7.54-7.56 (1Н, ш), 7.67 (1Н, й), 7.79-7.82 (1Н, ш), 7.84 (1Н, ш), 8.25 (1Н, й), 12.78 (1Н, к);

ш/ζ 392 [М+Н]⁺.

- 169 017144

Примеры 653-654.

Перечисленные ниже соединения получали с выходом 25-37% с помощью способа, аналогичного описанному в примере 447, исходя из 1-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6ил]пиперидин-4-ола (полученного, как описано в примере 412, получение исходных веществ) и соответствующего фенола.

ср.

Прим.	К	1Н ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-46)	т/ζ [М+Н]+
653	2-СРЗ	δ 1.81 (2Н, ш), 2.08 (2Н, ш), 3.69 (2Н, ш), 3.80 (2Н, т), 4.94 (1Н, т), 7.11 (1Н, т), 7.40 (1Н, т), 7.64 (ЗН, т), 8.26 (1Н, б)	432
654	2-ΟΝ	δ 1.82 (2Н, т), 2.11 (2Н, т), 3.65 (2Н, т), 3.90 (2Н, т), 4.94 (1Н, т), 7.12 (1Н, т), 7.41 (1Н, т), 7.68 (2Н, т), 7.75 (1Н, т), 8.27 (1Н, 4)	389

Пример 655. Получение К-[3-[1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ил] фенил] ацетамида.

Э1РЕА (123 мкл, 0,70 ммоль) добавляли к 3-[1-(3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин6-ил)пиперидин-4-ил]анилину (полученному, как описано в примере 616) (85 мг, 0,23 ммоль), уксусной кислоте (16 мкл, 0,28 ммоль) и НАТИ (107 мг, 0,28 ммоль) в ОМА (2 мл). Получающийся раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч и затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (\Ма1егк ХВпбде Ргер С18 ОВО-колонка, 5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), используя смеси с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 1% аммиака) и ацетонитрила в качестве элюентов. Фракции, содержащие требуемое соединение, упаривали досуха с получением Ν-[3-[1-[3(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ил]фенил]ацетамида (89 мг, 94%) в виде твердого вещества.

'|| ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-б₆) δ 1.66 (2Н, т), 1.91 (2Н, т), 2.02 (3Н, к), 2.84 (1Н, т), 3.13 (2Н, т), 4.42 (2Н, т), 6.95 (1Н, т), 7.22 (1Н, т), 7.41 (1Н, т), 7.49 (1Н, к), 7.67 (1Н, б), 8.25 (1Н, б), 9.84 (1Н, к);

т/ζ 405 [М+Н]⁺.

Примеры 656-658.

Перечисленные ниже соединения получали с выходом 71-86% с помощью способа, аналогичного описанному в примере 655, исходя из 3-[1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6ил]пиперидин-4-ил] анилина и соответствующей карбоновой кислоты.

Прим.	ИНСОК	1Н ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-46)	т/ζ [М+Н1+
656		5 1.68 (6Н, т), 1.88 (4Н, т), 2.17 (ЗН, з), 2.25 (1Н, т), 2.83 (ЗН, т), 3.13 (2Н, т), 4.42 (2Н, т), 6.94 (1Н, т), 7.21 (1Н, т), 7.42 (1Н, т), 7.56 <1Н, 8), 7.67 (1Н, 4), 8.25 (1Н, 4), 9.77 (1Н, 5)	488
657	О	9 1.67 (2Н, т), 1.92 (2Н, т), 2,85 (1Н, т), 3.14 (2Н, т), 3.38 (ЗН, з), 3.98 (2Н, з), 4.43 (2Н, т), 6.99 (1Н, т), 7.24 (1Н, т), 7.53 (1Н, т), 7.59 (1Н, з), 7.67 (1Н, 4), 8.25 (1Н, 4), 9.64 (1Н, з)	435
658		δ 1.66(6Н, т), 1.91 (2Н,т),2.58(1Н, т),2.84(1Н, т), 3.13 (2Н, т), 3.35 (2Н, т), 3.91 (2Н, т), 4.42 (2Н, т), 6.95 (1Н, т), 7.22 (1Н, т), 7.43 (1Н, т), 7.56 (1Н, з), 7.67 (1Н, 4), 8.25 (1Н, 4), 9.80 (1Н, з)	475

- 170 017144

Пример 659. Получение 4-(4-метилпиперазин-1-ил)-Ы-[3-[1-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ил]фенил]бутанамида.

ммоль)

1-Метилпиперазин (152 мкл, 1,37 добавляли к 4-хлор-Ы-[3-[1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ил]фенил]бутанамиду (160 мг, 0,343 ммоль) и йодиду натрия (10 мг, 0,069 ммоль) в смеси ТГФ (2 мл) и ОМА (0,5 мл). Получающийся раствор нагревали при 60°С в течение 16 ч, затем охлаждали и упаривали с получением сырого продукта, который очищали с помощью флэш-хроматографии на кремнеземе, элюируя градиентом 0-10% 2М аммиака в метаноле в ДХМ. Растворители упаривали, затем получающуюся смолу растирали с эфиром и осадок фильтровали и сушили с получением 4-(4-метилпиперазин-1-ил)-Ы-[3-[1-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ил]фенил]бутанамида (87 мг, 48%) в виде твердого вещества.

Ή ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-й₆) δ 1.60-1.76 (4Н, т), 1.91 (2Н, т), 2.12 (3Н, 8), 2.25-2.35 (12Н, т), 2.84 (1Н, т), 3.13 (2Н, т), 4.42 (2Н, т), 6.94 (1Н, т), 7.21 (1Н, т), 7.42 (1Н, т), 7.52 (1Н, т), 7.67 (1Н, й), 8.25 (1Н, й), 9.77 (1Н, 8);

т/ζ 531 [М+Н]⁺.

4-Хлор-Ы-[3-[1-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ил]фенил] бутанамид, используемый в качестве исходного вещества, получали, как изложено ниже.

Раствор 4-хлорбутирилхлорида (175 мг, 1,24 ммоль) в ДХМ (2 мл) под азотом по каплям добавляли к перемешиваемой суспензии 3-[1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4ил]анилина (полученного, как описано в примере 616) (375 мг, 1,03 ммоль) и пиридина (164 мг, 2,07 ммоль) в ДХМ (3 мл). Получающийся раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли ДХМ (5 мл), промывали насыщенным бикарбонат натрия (10 мл), сушили и растворители упаривали до желтой смолы, которую растирали с эфиром с получением 4хлор-Ы-[3-[1-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ил]фенил]бутанамида (480 мг, 99%) в виде твердого вещества, т/ζ 467 [М+Н]⁺.

Примеры 660-661.

Перечисленные ниже соединения получали с выходом 5-34% с помощью способа, аналогичного описанному в примере 659, исходя из 4-хлор-Ы-[3-[1-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин6-ил]пиперидин-4-ил]фенил]бутанамида и соответствующего амина.

Прим, 1 ΝΚ.1Κ2	1Н ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-46)	т/ζ ГМ+Н1+
⁶⁶⁰ О	δ 1.66 (2Н, ш), 1.85- 1.95 (8Н,т), 2.40 (2Н,1),2.85(1Н, т), 2.98 - 3.19 (8Н, т), 4.43 (2Н, т), 6.97 (1Н, т), 7.24	502

Прим.	ΝΚ1Κ2	1Н ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-46)	т/ζ ГМ+Н1+
		(1Н, т), 7.43 (1Н, т), 7.51 (1 И, т), 7.67 (1Н, 4), 8.26 (1Н, 4), 9.90 (1Н, з)
661	О	δ 1.61 - 1.77 (4Н, т), 1.86 (2Н, т), 2.27 - 2.40 (8Н, т), 2.84 (1Н, т), 3.13 (2Н, т), 3.59 (4Н, т), 4.45 (2Н, т), 6.92 (1Н, т), 7.22 (1Н, т), 7.46 (1Н, т), 7.54 (1Н, т), 7.69 (1Н, 4), 8.26 (1Н, 4), 9.78 (1Н, з)	518

Пример 662. Получение 4-метокси-Ы-[3-[1-(3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6ил)пиперидин-4-ил]фенил]бутанамида.

- 171 017144

Получен с выходом 68% по методике, аналогичной описанной в примере 655, исходя из 3-[1-[3(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ил]анилина и 4-метоксибутановой кислоты.

Ή ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-й₆) δ 1.66 (2Н, т), 1.80 (2Н, т), 1.91 (2Н, т), 2.34 (2Н, ΐ), 2.84 (1Н, т), 3.13 (2Н, т), 3.24 (3Н, к), 3.35 (2Н, ΐ), 4.42 (2Н, т), 6.94 (1Н, й), 7.22 (1Н, т), 7.42 (1Н, й), 7.53 (1Н, к), 7.67 (1Н, й), 8.25 (1Н, й), 9.81 (1Н, к);

т/ζ 463 [М+Н]⁺.

4-Метоксибутановую кислоту, используемую в качестве исходного вещества, получали, как изложено ниже.

Моногидрат гидроксида лития (0,381 г, 9,08 ммоль) добавляли к метил 4-метоксибутаноату (1 г, 7,57 ммоль) в смеси МеОН (20 мл) и воды (10 мл). Получающуюся суспензию перемешивали при 50°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, МеОН упаривали и водные остатки разбавляли водой (50 мл) и промывали ЕЮАс(2х50 мл). Водный слой затем подкисляли до рН 4 с помощью 1М лимонной кислоты и экстрагировали ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные экстракты сушили над Мд3О₄ и упаривали растворитель с получением 4-метоксибутановой кислоты (0,709 г, 79%) в виде жидкости.

Ή ЯМР (399.9 МГц, СЭСГ) δ 1.91 (2Н, т), 2.46 (2Н, ΐ), 3.34 (3Н, к), 3.44 (2Н, ΐ), 10.92 (1Н, Ьг к).

Примеры 663-665.

Перечисленные ниже соединения получали с выходом 22-68% с помощью способа, аналогичного описанному в примере 655, исходя из 4-[1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6ил]пиперидин-4-ил] анилина (полученного, как описано в примере 615) и соответствующей карбоновой кислоты.

СД

Прим.	ΝΗΟΟΚ	1Н ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-46)	т/ζ [М+Н1+
663	ΗΝ''^Ι'γ'''ι Л	δ 1.60 - 1.75 (6Н, ш), 1.88 (4Н, т), 2.18 (ЗН, в), 2.26 (1Н, т), 2.83 (ЗН, т), 3.10 (2Н, т), 4.41 (2Н, т), 7.18 (2Н, 4), 7.52 (2Н, 4), 7.66 (1Н, 4), 8.24 (1Н, 4), 9.75 (1Н, з)	488
664		δ 1.68 (2Н, т), 1.89 (2Н, т), 2.83 (1Н, т), 3.11 (2Н, т), 3.38 (ЗН, в), 3.98 (2Н, в), 4.42 (2Н, т), 7.21 (2Н, 4), 7.58 (2Н, 4), 7.66 (1Н, 4), 8.24 (1Н, 4), 9.66 (1Н, з)	435
665		δ 1.67 (6Н, т), 1.89 (2Н, т), 2.82(1 Н, т),З.Н (2Н, т), 3.36 (2Н, т), 3.91 (2Н, т), 4.41 (2Н, т), 7.19 (2Н, 4), 7.53 (2Н, 4), 7.66 (Ш, 4), 8.25 (1Н, 4), 9.79 (1Н, з), (1Н скрыт под ДМСО)	475

Примеры 666-668.

Перечисленные ниже соединения получали с выходом 27-68% с помощью способа, аналогичного описанному в примере 659, исходя из 4-хлор-Ы-[4-[1-(3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин6-ил)пиперидин-4-ил]фенил]бутанамида и соответствующего амина.

- 172 017144

Прим.	ΝΚ.1Κ2	1Н ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-46)	т/ζ [М+Н1+
666	сг	& 1.62- 1.76 (4Н, т), 1.88 (2Н, т), 2.13 (ЗН, »), 2.26 2.37 (12Н, т), 2.81 (ΙΗ, т), 3.11 (2Н, т), 4.41 (2Н,т), 7.18 (2Н, 4), 7.51 (2Н, 4), 7.66 (1Н, 4), 8.24 (1Н, 4), 9.76 (1Н.8)	531
667	о	δ 1.62- 1.79 (8Н, т), 1.89 (2Н, т),2.33 (2Н, т), 2.41 - 2.50 (6Н, т), 2.82 (1Н,т), 3.11 (2Н, т), 4.42 (2Н, т),	502

Прим.	ΝΒ.1Κ2	1НЯМР (399.9 МГц, ДМСО-46)	т/ζ [М+Н]+
		7.18 (2Н, 4), 7.51 (2Н, 4), 7.66 (1Н, 4), 8.24 (1Н, 4), 9.80 (1Н, в)
668	О	Й 1.62 - 1.78 (4Н, т), 1.89 (2Н, т), 2.27 - 2.40 (8Н, т), 2.82 (1Н, т), 3.11 (2Н, т), 3.56 (4Н, т), 4.41 (2Н, т), 7.19 (2Н, 4), 7.51 (2Н, 4), 7.66 (1Н, 4), 8.24 (1Н, 4), 9.78 (1Н, з)	518

4-Хлор-Ы-[4-[1-(3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)пиперидин-4-ил]фенил] бутанамид, используемый в качестве исходного вещества, получали с выходом 80% по методике, аналогичной описанной в примере 659, получение исходных веществ, исходя из 4-[1-[3(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ил]анилина (полученного, как описано в примере 615).

т/ζ 467 [М+Н]⁺.

Пример 669.

Получен с выходом 38% по методике, аналогичной описанной в примере 655, исходя из 4-[1-[3(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ил]анилина (полученного, как описано в примере 615) и 4-метоксибутановой кислоты (полученной, как описано в примере 662, получение исходных веществ).

'|| ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-б₆) δ 1.68 (2Н, т), 1.80 (2Н, т), 1.89 (2Н, т), 2.34 (2Н, ΐ), 2.82 (1Н, т), 3.11 (2Н, т), 3.24 (3Н, 8), 3.35 (2Н, ΐ), 4.41 (2Н, т), 7.18 (2Н, б), 7.51 (2Н, б), 7.66 (1Н, б), 8.24 (1Н, б), 9.80 (1Н, 8);

т/ζ 463 [М+Н]⁺.

Примеры 670-684.

Перечисленные ниже соединения получали с выходом 17-64% с помощью способа, аналогичного описанному в примере 513, исходя из 3-[1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6ил]пиперидин-4-ил] фенола и соответствующего спирта.

- 173 017144

Прим.	ОК	1Н ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-46)	т/ζ [М+Н1+
670		δ 1.71 (2Н, т), 1.85 (4Н, т), 2.14 (6Н, 8), 2.3 5 (2Н, I), 2.84 (1Н, т), 3.10 (2Н, т), 3.98 (2Н, 1), 4.42 (2Н, т), 6.76 (1Н, т), 6.83 (2Н, т), 7.20 (1Н, т), 7.66 (1Н, <1), 8.24 (1Н, 4)	449
671		δ 1.66- 1.77 (6Н, т), 1.90 (2Н, т), 2.59 (4Н, т), 2.85 (ЗН, т), 3.11 (2Н, т), 4.07 (2Н, г), 4.42 (2Н, т), 6.78 (1Н, т), 6.85 (2Н, т), 7.21 (1Н, т), 7.66 (1Н, 4), 8.25 (1Н, 4)	461
672	%ΝΗ	δ 1.72 (2Н, т), 1.90 (2Н, т). 2.38 (4Н, т), 2.65 (6Н, т), 2.84 (1Н, т), 3.10 (2Н, т), 4.05 (2Н, Г), 4.42 (2Н, т), 6.77 (1Н, т), 6.84 (2Н, т), 7.20 (1Н, т), 7.66 (1Н, 4), 8.24 (1Н, 4)	476
673	О”	δ 1.71 (2Н, т), 1.86 (4Н, т), 2.29 (4Н, т), 2.36 (2Н, т), 2.67 (4Н, т), 2.84 (ΙΗ, т), 3.10 (2Н, т), 3.98 (2Н, 1), 4.42 (2Н, т), 6.76 (1Н, т), 6.83 (2Н, т), 7.20 (1Н, т), 7.66 (1Н, 4), 8.24 (1Н, 4)	490
674		3 1.72 (2Н, т), 1.91 (2Н, т),2.41 (ЗН, з),2.85(1Н, т), 3.11 (2Н, т), 4.42 (2Н, т), 5.12 (2Н, з), 6.32 (1Н, з), 6.85 - 6.94 (ЗН, т), 7.24 (1Н, т), 7.67 (1Н, 4), 8.25 (1Н, 4)	459
675		δ 1.71 (2Н, т), 1.90 (2Н, т), 2.21 (6Н, 8), 2.61 (2Н, 1), 2.84 (1Н, т), 3.10 (2Н, т), 4.03 (2Н, 1), 4.42 (2Н, т), 6.78 (1Н, т), 6.84 (2Н, т), 7.21 (1Н, т), 7.66 (1Н, 4), 8.24 (1Н, 4)	435
676		3 1.71 (2Н, т), 1.90 (2Н, т), 2.47 (4Н, т), 2.68 (2Н, 1), 2.84 (1Н, т), 3.11 (2Н, т), 3.57 (4Н, т), 4.07 (2Н, 1), 4.42 (2Н, т), 6.78 (1Н, т), 6.84 (2Н, т), 7.21 (1Н, т), 7.66 (1Н, 4). 8.25 (1Н, 4)	477
677	Ύλ	δ 1.65 - 1.76 (4Н, т), 1.88-2.01 (4Н, т), 2.42 (ЗН, з), 2.86 (ЗН, т), 3.10 (2Н, т),4.44 (ЗН, т), 6.83 (ЗН, т), 7.21 (1Н, т), 7.66 (1Н, 4), 8.25 (1Н, 4), (2Н скрыт под ДМСО)	461
678		δ 1.71 (2Н, т), 1.87 (4Н, т), 2.14 (ЗН, з), 2.25 - 2.42 (ЮН, т), 2.84 (1Н, т), 3.10 (2Н, т), 3.98 (2Н, 1), 4.42 (2Н, т), 6.76 (1Н, т), 6.83 (2Н, т), 7.20 (1Н, т), 7.66 (ΙΗ, 4),8.25 (1Н, 4)	504
679		3 1.72 (2Н, т), 1.91 (2Н, т), 2.86 (1Н, т), 3.11 (2Н, т), 4.43 (2Н, т), 5.22 (2Н, з), 6.69 (1Н, 4), 6.89 (2Н, т), 6.95 (1Н, т), 7.24 (1Н, т), 7.67 (1Н, 4), 8.25 (ΙΗ, 4), 8.94( 1Н, 4)	445
680	г-Ν	8 1.72 (2Н,т), 1.91 (2Н, т),2.86(1Н, т), 3.11 (2Н, т), 4.43 (2Н, т), 5.17 (2Н, з), 6.89 (2Н, т), 6.94 (1Н, т), 7.24 (1Н, т), 7.32 (1Н, з), 7.67 (1Н, 4), 8.25 (1Н, 4), 8.40(1Н, з)	445

Прим.	ОК	1Н ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-46)	т/ζ [М+НА
681	'-,Ν,	3 1.72 (2Н, т), 1.90 (2Н, т), 2.14 (ЗН, з), 2.30 (4Н, т), 2.47 (4Н, т), 2.66 (2Н, 1), 2.84 (1Н, т), 3.10 (2Н, т), 4.05 (2Н, 1), 4.42 (2Н, т), 6.77 (1Н, т), 6.84 (2Н, т), 7.20 (1Н, т), 7.66 (1Н, 4), 8.24 (1Н, 4)	490
682		δ 1.71 (2Н, т), 1.90 (2Н, т),2.81 -2.88 (ЗН, т), 3.10 (2Н, т), 3.78 (ЗН, з), 4.07 (2Н, 1), 4.42 (2Н, т), 6.79 (1Н, т), 6.84 (2Н, т), 7.21 (1Н, т), 7.33 (1Н, з), 7.56 (1Н, з), 7.66 (1Н, 4), 8.24 (1Н, 4)	472
683	°-'ζ°	6 1.72 (2Н, т), 1.91 (2Н, т), 2.86 (1Н, т), 3.11 (2Н, т), 3.83 (ЗН, з), 4.43 (2Н, т), 5.16 (2Н, з), 6.36 (1Н, 4), 6.90 (2Н, т), 6.96 (1Н, т), 7.24 (1Н, т), 7.37 (1Н, 4), 7.67 (1Н, 4), 8.25 (1Н, 4)	458
684	θ'	δ 1.72 (2Н, т), 1.90 (2Н, т), 2.84 (1Н, т), 3.10 (2Н, т), 3.31 (ЗН, з), 3.65 (2Н, т), 4.08 (2Н, т), 4.42 (2Н,т), 6.78 (1Н, т), 6.85 (2Н, т), 7.21 (1Н, т), 7.66 (1Н, 4), 8.24 (1Н, 4)	422

3-[1-[3-(Трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ил]фенол, используемый в качестве исходного вещества, получали, как изложено ниже.

Получение 3 -[ 1 -[3 -(трифторметил)[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-6-ил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]фенола.

Получен с выходом 72% по методике, аналогичной описанной в примере 605, исходя из 1-[3(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил трифторметансульфоната и 3-гидроксифенилбороновой кислоты.

Ή ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-й₆) δ 2.63 (2Н, т), 3.88 (2Н, т), 4.25 (2Н, т), 6.24 (1Н, т), 6.70 (1Н, т), 6.86 (1Н, т), 6.92 (1Н, т), 7.17 (1Н, т), 7.67 (1Н, й), 8.29 (1Н, й), 9.38 (1Н, к);

т/ζ 362 [М+Н]⁺.

Получение 3-[1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ил]фенола.

Получен с выходом 73% по методике, аналогичной описанной в примере 610, исходя из 3-[1-[3

- 174 017144 (трифторметил)[ 1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил] - 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил] фенола.

Ή ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-άφ δ 1.64-1.71 (2Н, т), 1.89 (2Н, т), 2.75-2.79 (1Н, т), 3.07-3.14 (2Н, т), 4.39-4.42 (2Н, т), 6.59-6.70 (3Н, т), 7.09 (1Н, т), 7.66 (1Н, ά), 8.24 (1Н, ά), 9.24 (1Н, 8);

т/ζ 364 [М+Н]⁺.

Примеры 685-707.

Перечисленные ниже соединения получали с выходом 31-95% с помощью способа, аналогичного описанному в примере 512, исходя из 3-[[1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6ил]пиперидин-4-ил] окси] бензойной кислоты и соответствующего амина.

Прим.	ΝΚ1Κ2	1Η ЯМР <399.9 МГц, ДМССМ6)	т/ζ [М+Н1+
685	1 ^ν-'όη	8 1.74 (2Η, ш), 2.09 (2Η, т), 2.96 (ЗН, т), 3.46 - 3.65 (6Н, т), 3.97 (2Н, т), 4.75 (2Н, т), 6.96 (1Н, т), 7.05 (2Н, т), 7.34 (1Н, т), 7.65 (1Н, 4), 8.26 (1Н, 4)	465
686		8 1.66 - 1.80 (6Н, т), 2.10 (2Н, п>), 2.48 (4Н, т), 2.57 (2Н, 1), 3.38 (2Н, т), 3.56 (2Н, т), 3.96 (2Н, т), 4.75 (1Н, т), 7.17 (1Н, т), 7.36 - 7.44 (ЗН, т), 7.65 (1Н, 4), 8.26 (1Н, 4), 8.39 (ΙΗ,ι)	504
687	ГГ	δ 1.74 (2Н, т), 2.09 (2Н, т), 2.27 (ЗН, з), 2.37 - 2.47 (4Н, т), 3.37 - 3.70 (6Н, т), 3.97 (2Н, т), 4.75 (1Н, т), 6.94 (1Н, т), 7.00 (1Н, т), 7.09 (1Н, т), 7.37 (1Н, т), 7.65 (1Н, 4), 8.26 (1Н, 4)	490
688	«А	8 1.73 (2Н, т), 2.08 (2Н, т), 2.60 - 2.75 (4Н, т), 3.28 (2Н, т), 3.54 (4Н, т), 3.98 (2Н, т), 4.75 (1Н, т), 6.92 (1Н, т), 6.98 (1Н, т), 7.07 (1Н, т), 7.36 (1Н, т), 7.65 (1Н, 4), 8.26(1Н, 4)	476
689	н Ν—Ο	δ 1.76 (2Н, т), 2.09 (2Н, т), 3.28 (ЗН, з), 3.44 (4Н, т), 3.57 (2Н, т), 3.96 (2Н, т), 4.76 <1Н. т), 7.18 (1Н, т), 7.39 (1Н, т), 7.45 (2Н, т), 7.65 (1 И, 4), 8.26 (1Н, 4), 8.48 (ΙΗ, 1)	465
690	ΝΜβ2	δ 1.73 (2Н, т), 2.08 (2Н, т), 2.91 (ЗН, з), 2.98 (ЗН, з), 3.53 (2Н, т), 3.97 (2Н, т),4.75 (1Н, т), 6.95 (1Н, т), 7.02 (1Н, т), 7.07 (1Н, т), 7.36 (IН, т), 7.65 (1Н,4), 8.26 (1Н, 4)	435
691	νΟ^0Η	8 1.70- 1.97 (4Н, т), 2.08 (2Н, т), 3.39 (1Н, т),3.55 (5Н, т), 3.96 (2Н, т), 4.28 (1Н, т), 4.76 (1Н, т), 4.95 (1Н, т), 7.08 (ЗН, т), 7.36 (1Н, т), 7.65 (1Н, 4), 8.26 (1Н, 4)	477
692	Ω	6 1.69 - 1.89 (6Н, т), 2.08 (2Н, т), 3.37 (2Н, т), 3.47 (2Н, т), 3.54 (2Н, т), 3.97 (2Н, т), 4.75 (1Н, т), 7.08 (ЗН, т), 7.35 (1Н, т), 7.65 (1Н, 4), 8.26 (1Н, 4)	461
693	Т'° нА	δ 1.74 (2Н, т), 2.09 (2Н, т), 3.32 - 3.67 (ЮН, т), 3.97 (2Н, т), 4.75 (ΙΗ, т), 6.97 (1Н, т), 7.02 (1Н, т), 7.09 (1Н, т), 7.37 (1Н, т), 7.65 (1Н, 4), 8.26 (1Н, Ф	477
694	ΝΗΜε	δ 1.75 (2Н, т), 2.10 (2Н, т), 2.79 (ЗН, ф, 3.56 (2Н, т), 3.97 (2Н, т), 4.75 (1Н, т), 7.16 (1Н, т), 7.36 7.44 (ЗН, т), 7.66 (1Н, 4), 8.26 (1Н, 4), 8.39 (1Н, ц)	421
695	ΝΗΕ!	δ 1.13 (ЗН, Г), 1.75 (2Н, т), 2.09 (2Н, т),3.28 (2Н, т), 3.57 (2Н, т), 3.96 (2Н, т), 4.76 (1Н, т), 7.17 (1Н, т), 7.38 (ΙΗ, т), 7.44 (2Н, т), 7.65 (1Н, 4), 8.26 (1Н, 4>, 8.42 (1Н, о	435

- 175 017144

Прим.	ΝΚ.ΙΚ2	ΙΗ ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-46)	т/ζ [М+Н1+ 1
696	Н 1	δ 1.76 (2Η, т), 2.09 (2Η, т), 2.22 (6Η, а), 2.45 (2Η, ί), 3.37 (2Η, т), 3.57 (2Η, т), 3.96 (2Η, т), 4.76 (ΙΗ, т), 7.18 (1Н, т), 7.37 - 7.44 (ЗН, т), 7.66 (1Н, 4), 8.26 (1Н, 4), 8.36 (1Н, 1)	478
697	н ^Ν''-ΟΗ	δ 1.76 (2Н, т), 2.09 (2Н, т), 3.33 (2Н, т), 3.55 (4Н, т), 3.96 (2Н, т), 4.70 (1Н, 1), 4.76 (1Н, т), 7.17 (1Н, т), 7.38 (ΙΗ, т), 7.45 (2Н, т), 7.65 (1Н, 4), 8.26 (1Н, 4), 8.39 (ΙΗ, 1)	451
698	н 4-0	8 1.76 (2Н, т), 2.10 (2Н, т), 2.45 (4Н, т), 3.40 (2Н, т), 3.57 (6Н, т), 3.96 (2Н, т), 4.76 (1Н, т), 7,18 (1Н, т), 7.41 (ЗН, т), 7.65 (1Н, 4), 8.26 (1Н, 4), 8.38 (1Н, 1), (2Н скрыт под ДМСО)	520
699	1	δ 1.74 (2Н, т), 2.08 (2Н, т), 2.95 (ЗН, т), 3.21 (2Н, т), 3.33 -3.62 (7Н, т), 3.97 (2Н, т), 4.74 (1Н, т), 6.94 (1Н, т), 7.00 (1Н, т), 7.06 (1Н, т), 7.35 (1Н, тп),7.65(1Н, 4), 8.26( 1Н, 4)	479
700	νΟ'^οη	δ 1.70 - 1.96 (4Н, т), 2.08 (2Н, т), 3.38 (1Н, т), 3.54 (5Н, т), 3.97 (2Н, т),4.28 (1Н, т), 4.76 (1Н, т), 4.95 (1Н, т), 7.08 (ЗН, т), 7.36 (1Н, т), 7.65 (1Н, 4), 8.26 (1Н, 4)	477
701	Μ	δ 1.76 (2Н,т), 1.91 (2Н, т), 2.10 (2Н, т),2.19(2Н, т), 3.39 (6Н, ηί), 3.56 (2Н, т), 3.98 (2Н, т), 4.75 (1Н, т), 7.17 (1Н, т), 7.39 (ЗН, т), 7.66 (1Н, 4), 8.26 (1Н, 4), 8.47 (1Н, 1)	518
702	Η Ν'Ο	δ 1.76 (2Н, т), 2.10 (2Н, т), 2.38 (ЗН, а), 3.57 (2Н, т), 3.96 (2Н, т), 4.46 (2Н, 4), 4.76 (1Н, т), 6.16 (1Н, а), 7.20 (1Н, т), 7.41 (1Н, т), 7.48 (2Н, т), 7.65 (1Н, 4), 8.26 (1Н, 4), 9.03(1 Η, 1)	502
703	Η	δ 1.60 (2Н, т), 1.76 (4Н, т), 1.97 (2Н, т), 2.09 (2Н, т), 2.19 (ЗН, а), 2.79 (2Н, т), 3.57 (2Н, т), 3.73 (1Н, т), 3.95 (2Н, т), 4.76 (1Н, т), 7.18 (1Н, т), 7.38 (1Н, т), 7.44 (2Н, т), 7.65 (1Н, 4), 8.19 (1Н, 4), 8.26 (1Н, 4)	504
704	Η	δ 1.75 (2Н, т), 2.10 (2Н, т), 2.24 (ЗН, в), 2.40 - 2.51 (ЮН, т), 3.38 (2Н, т), 3.56 (2Н, т), 3.96 (2Н, т), 4.76 (1Н, т), 7.18 (1Н, т), 7.40 (ЗН, т), 7.65 (1Н, 4), 8.26 (1Н, 4), 8.35 (1Н, 1)	533
705		δ 1.75 (2Н, т), 2.09 (2Н, т), 3.56 (2Н, т), 3.64 (2Н, т), 3.97 (2Н, т), 4.31 (2Н, 1), 4.74 (1Н, т), 6.23 (1Н, т), 7.18 (ΙΗ, т), 7.39 (ЗН, т), 7.46 (1Н, т), 7.66 (1Н, 4), 7.70 (1Н, т), 8.27 (1Н, 4), 8.53 (1 Η, 1)	501
706	/ Η Ν-4 Ν.	δ 1.76 (2Н, т), 2.09 (2Н, т), 3.57 (2Н, т), 3.79 (ЗН, а), 3.96 (2Н, т), 4.41 (2Н, 4), 4.76 (1Н, т), 6.13 (1Н, 4), 7.17 (ΙΗ, т), 7.38 (1Н, т), 7.48 (2Н, т), 7.58 (1Н, 4), 7.65 (1Н, 4), 8.26 (1Н, 4), 8.85 (1Н, 1)	501
707	Η Ν=Α	δ 1.75 (2Н, т), 2.10 (2Н, т), 3.57 (2Н, т), 3.96 (2Н, т), 4.38 (2Н, 4), 4.76 (1Н, т), 7.18 (1Н, т), 7.39 (1Н т), 7.48 (2Н, т), 7.65 (1Н, 4), 7.97 (1Н, а), 8.26 (1Н, 4), 8.32 (1Н, а), 8.90 (1Н,()	488

3-[[1-[3-(Трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ил]окси]бензойную кислоту, используемую в качестве исходного вещества, получали в 2 стадии с общим выходом 38% с помощью способа, аналогичного описанному в примере 412, получение исходных веществ, исходя из 1-[3(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ола и метил 4-гидроксибензоата.

Ή ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-бе) δ 1.74-1.78 (2Н, т), 2.06-2.11 (2Н, т), 3.54-3.60 (2Н, т), 3.93-3.99 (2Н, т), 4.78 (1Н, т), 7.27-7.30 (1Н, т), 7.44 (1Н, т), 7.51-7.57 (2Н, т), 7.65 (1Н, б), 8.26 (1Н, б), 12.97 (1Н, к);

т/ζ 408 [М+Н]⁺.

Пример 708. Получение 2-(4-метилпиперазин-1-ил)-Ы-[4-[1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3Ь] пиридазин-6-ил] пиперидин-4-ил] фенил] ацетамида.

1-Метилпиперазин (140 мл, 1,27 ммоль) добавляли к 2-хлор-Ы-[4-[1-(3-(трифторметил) [1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ил]фенил]ацетамиду (139 мг, 0,317 ммоль) и йодиду

- 176 017144 натрия (10 мг, 0,063 ммоль) в смеси ТГФ (2 мл) и ОМА (0,5 мл). Получающийся раствор нагревали при 60°С в течение 2 ч, затем охлаждали до и упаривали с получением сырого продукта, который очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (АНеге XБ^^άде Ргер С18 ОВО-колонка, 5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), используя смеси с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 1% аммиака) и МеСЫ в качестве элюентов. Фракции, содержащие требуемое соединение, упаривали досуха с получением 2-(4-метилпиперазин-1-ил)-Ы-[4-[1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ил] фенил] ацетамида (111 мг, 70%) в виде твердого вещества.

Ή ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-ά,·,) δ 1.68 (2Н, т), 1.89 (2Н, т), 2.17 (3Н, δ), 2.37 (4Н, т), 2.83 (1Н, т), 3.11 (4Н, т), 4.42 (2Н, т), 7.21 (2Н, ά), 7.54 (2Н, ά), 7.66 (1Н, ά), 8.24 (1Н, ά), 9.58 (1Н, δ), (4Н скрыт под ДМСО);

т/ζ 503 [М+Н]⁺.

2-Хлор-Ы-[4-[1 -(3-(трифторметил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-6-ил)пиперидин-4-ил] фенил] ацетамид, используемый в качестве исходного вещества, получали, как изложено ниже.

Раствор хлорацетилхлорида (140 мг, 1,24 ммоль) в ДХМ (2 мл) под азотом по каплям добавляли к перемешиваемой суспензии 4-[ 1 -[3 -(трифторметил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4ил]анилина (полученного, как описано в примере 615) (375 мг, 1,03 ммоль) и пиридина (164 мг, 2,07 ммоль) в ДХМ (3 мл). Получающийся раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Получающийся осадок собирали путем фильтрования, промывали ДХМ (2 мл) и сушили в вакууме с получением 2-хлор-Ы-[4-[1-(3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил)пиперидин4-ил]фенил]ацетамида (418 мг, 92%) в виде твердого вещества, т/ζ 439 [М+Н]⁺.

Примеры 709-710.

Перечисленные ниже соединения получали с выходом 41-61% с помощью способа, аналогичного описанному в примере 708, исходя из 2-хлор-Ы-[4-[1-(3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин6-ил)пиперидин-4-ил]фенил]ацетамида и соответствующего амина.

Прим.	ИНСОК	1Н ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-С6)	т/ζ [М+Н]+
709	_НМХ-О	δ 1.63 - 1.76 (6Н, т), 1.89 (2Н, т), 2.59 (4Н, т), 2.83 (1Н, т), 3.11 (2Н, т), 3.22 (2Н, н), 4.42 (2Н, т), 7.20 (2Н, ά), 7.56 (2Н, 6), 7.66 (1 Η, ά), 8.24 (ίη, а),9.бо(1н, з)	474
710	_ΗΝΧθ	δ 1.68 (2Н, т), 1.89 (2Н, т), 2.55 (4Н, т), 2.83 (1Н, т), 3.11 (4Н, т), 3.64 (4Н, т), 4.42 (2Н, т), 7.21 (2Н, а), 7.55 (2Н, а), 7.66 (1Н, а), 8.25 (1Н, а), 9.64 (1Н, з)	490

Примеры 711-713.

Перечисленные ниже соединения получали с выходом 26-33% с помощью способа, аналогичного описанному в примере 708, исходя из 2-хлор-Ы-[3-[1-(3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин6-ил)пиперидин-4-ил]фенил]ацетамида и соответствующего амина.

- 177 017144

Прим.	КНСОК.	1Н ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-96)	т/ζ [М+Н]+
711		δ 1.68 (2Н, т). 1.92 (2Н, щ), 2.17 (ЗН, 5), 2.37 (4Н, т), 2.85 (1Н, т), 3.12 (4Н, т), 4.43 (2Н, т), 6.98 (IН, т), 7,24 (1Н, т), 7.50 (2Н, т), 7.67 (1Н, 9), 8.25 (1Н, 9), 9.58 (1 Η, ₈), (4Н скрыт под ДМСО)	503
712		δ 1.63 - 1.77 (6Н, т), 1.92 (2Н, т), 2.58 (4Н, т), 2.85 (1Н, т), 3.13 (2Н, т), 3.22 (2Н, 5), 4.43 (2Н, т), 6.97 (1Н, т), 7.23 (1Н, т), 7.53 (2Н, т), 7,67 (1Н, 9), 8,25 (1 Η, ά), 9.59 (1Н, з)	474
713	_ΗΝΧ0	δ 1.68 (2Н, т), 1.91 (2Н, т), 2.56 (4Н, т), 2.85 (ΙΗ, т), 3.13 (4Н, т), 3.64 (4Н, т), 4.43 (2Н, т), 6.98 (1Н, т), 7.24 (1Н, го), 7.52 (2Н, т), 7.67 (1 И, 9), 8.25 (1Н, 9), 9.64 (1Н, к), (4Н частично скрыт под ДМСО)	490

2-Хлор-Ы-[3-[1 -(3-(трифторметил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-6-ил)пиперидин-4-ил] фенил] ацетамид, используемый в качестве исходного вещества, получали с выходом 100% с помощью способа, аналогичного описанному в примере 708, получение исходных веществ, исходя из 3-[1-[3(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ил]анилина (полученного, как описано в примере 616) и хлорацетилхлорида;

т/ζ 439 [М+Н]⁺.

Примеры 714-723.

Перечисленные ниже соединения получали с выходом 15-48% с помощью способа, аналогичного описанному в примере 447, исходя из 1-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6ил]пиперидин-4-ола (полученного, как описано в примере 412, получение исходных веществ) и соответствующего гидроксигетероцикла.

Прим.	к	1Н ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-96)	т/ζ [М+Н1+
714	5-хлорпиримидин-2-ил	δ 1.82 (2Н,т), 2.14 (2Н, пт), 3.55 (2Н,	400

Прим.	К	1Н ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-96)	т/ζ [М+Н1+ I
		т), 3.99 (2Н, т), 5.24 (1Н, т), 7.66 (1Н, 9), 8.27 (1Н, 9),8.73 (2Н, 5)
715	2-хлорпиридин-З-ил	й 1.81 (2Н, т), 2.09 (2Н, т), 3.64 (2Н, т), 3.89 (2Н, т), 4.88 (1Н, т), 7.41 (1Н, т), 7.65 (1Н, 9), 7.75 (1Н, т), 8.01 (1Н, т),8.2б(1Н, 9)	399
716	6-хлорпиридин-2-ил	й 1.78 (2Н, т), 2.12 (2Н,т), 3.56 (2Н, т), 3.97 (2Н, т), 5.24 (1Н, т), 6.84 (1Н, т), 7.10 (1Н, т), 7.65 (1Н, 9), 7.78 (1Н, т), 8.26 (1Н, 9)	399
717	2-бромпиридин-З-ил	δ 1.83 (2Н, т), 2.07 (2Н, т), 3.69 (2Н, т), 3.85 (2Н, т), 4.90 (1Н, т), 7.42 (1Н, т), 7.67 (2Н, т), 8.00 (1Н, т), 8.27 (1Н, 9)	443
718	пирццин-З-нл	δ 1.75 (2Н, т), 2.10 (2Н, т), 3.53 (2Н, т), 3.98 (2Н, т), 4.78 (1Н, т), 7.35 (1Н, т), 7.49 (1Н, т), 7.65 (1Н, 9), 8.19 (1Н, т), 8.26 (1Н, 9), 8.35 (1Н, т)	365
719	5-трифторметил пиридин-2· ил	δ 1.81 (2Н, т), 2.14 (2Н, т),3.55(2Н, т), 4.00 (2Н, т), 5.40 (1Н, т), 7.02 (1Н, 9), 7.66 (1Н, 9), 8.07 (1Н, т), 8.26 (1Н, 9), 8.59 (ΙΗ, т)	433
720	6-хлорпириднн-З-ил	δ 1.74 (2Н, т), 2.10 (2Н, т), 3.52 (2Н, т), 3.97 (2Н, т), 4.78 (1Н, т), 7.45 (1Н, 9), 7.59 (1Н, т), 7.65 (Ш, 9), 8.19 (1Н, 9), 8.26 (1Н, 9)	399
721	5-бромпиридин-2-ил	й 1.76 (2Н, т), 2.11 (2Н, т),3.52 (2Н, т), 3.99 (2Н, т), 5.26 (1Н, т), 6.84 (1Н, 9), 7.65 (1Н, 9), 7.91 (1Н, т), 8.26 (1Н, 9), 8.30 (1Н, 9)	443
722	5-бромпиридин-З-ил	δ 1.74 (2Н, т), 2.10 (2Н, т), 3.52 (2Н, т), 3.99 (2Н, т), 4.85 (1Н, т), 7.65 (1Н, 9), 7.85 (1Н, т), 8.25 - 8.36 (ЗН, т)	443
723	З-бромпиридин-2-ил	δ 1.82 (2Н, т), 2.10 (2Н, т), 3.67 (2Н, т), 3.89 (2Н, т), 5.40 (1Н, т), 6.97 (1Н, т), 7.65 < 1 Η, ф, 8.05 (1Н, т), 8.18 (1Н, т), 8.26(111,9)	443

- 178 017144

Примеры 724-725.

Перечисленные ниже соединения получали с выходом 18-26% с помощью способа, аналогичного описанному в примере 447, исходя из 1-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6ил]пиперидин-4-ола (полученного, как описано в примере 412, получение исходных веществ) и соответствующего фенола.

Прим.	К.	1Н ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-66)	т/ζ (М+Н]+
724	4-С1	5 1.72 (2Н, т), 2.07 (2Н, т), 3.52 (2Н, т), 3.96 (2Н, т), 4.68 (1Н, т), 7.05 (2Н, б), 7.34 (2Н, б), 7.64 (1Н, 4), 8.25 (1Н, 4)	398
725	3-С1 _	δ 1.72 (2Н, т), 2.08 (2Н, т), 3.53 (2Н, т), 3.96 (2Н, т), 4.75 (1Н, т), 7.00 (2Н, т), 7.12 (1Н, т), 7.32 (1Н, т), 7.64 (1Н, 4), 8.25 <1Н, 4)	398

Примеры 726-736.

Перечисленные ниже соединения получали с выходом 7-51% с помощью способа, аналогичного описанному в примере 513, исходя из 4-[1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6ил]пиперидин-4-ил] фенола и соответствующего спирта.

Прим.	ОК	1Н ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-46)	т/ζ \| М+Н 1+
726		6 1.66 (2Н,т), 1.79- 1.91 (4Н, т), 2.14 (6Н, а), 2.34 (2Н, 0,2.81 (ΙΗ, т), 3.10 (2Н, т), 3.96(2Н, 1), 4.41 (2Н, т), 6.85 (2Н, 4), 7.17 (2Н, 4), 7.66 (1Н, 4), 8.24( 1Н, 4)	449
727	°··- о '..,ΝΗ	6 1.66 (2Н, т), 1.88 (2Н, т), 2.39 (4Н, т), 2.63 (2Н, 1), 2.68 (4Н, т), 2.81 (1Н, т), 3.10 (2Н, т), 4.03 (2Н, 1), 4.41 (2Н, т), 6.87 (2Н, 4), 7.17 (2Н, 4), 7.66(1 Н, 4), 8.24 (1Н, 4)	476
728	Ο.,,-,,Ν,.,¹	δ 1.66 (2Н, т), 1.85 (4Н, т), 2.38 (6Н, т),2.782.84 (5Н, т), 3.10 (2Н, т). 3.97 (2Н, ί), 4.41 (2Н, т), 6.85 (2Н, 4), 7.17 (2Н, 4), 7.66 (1Н, 4), 8.24 (1Н, 4)	490
729	0-4°	6 1.67 (2Н,т), 1.88 (2Н, т),2.41 (ЗН, з),2.82(1Н, т), 3.10 (2Н,т), 4 41 (2Н, т),5.11 (2Н, 8),6.31 (1Н, ₅), 6.95 (2Н, 4), 7.20 (2Н, 4), 7.66 (1Н, 4), 8.24 (1Н, 4)	459
730		δ 1.66 (2Н, т), 1.88 (2Н, т), 2,22 (6Н, з), 2.61 (2Н, 0,2.81 (1Н,т),3.10(2Н, т),4.01 (2Н, 0,4.41 (2Н, т), 6.87 (2Н, 4), 7.17 (2Н, 4), 7.66 (1Н, 4), 8.24 (1Н, 4)	435
731	'„О	й 1.66 (2Н, т), 1.88 (2Н, т), 2.47 (4Н, т), 2.68 (2Н, 0, 2.81 (1Н, т), 3.10 (2Н, т), 3.58 (4Н, т),	477

- 179 017144

Прим.	ОК	1Н ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-46)	т/ζ (М+Н1+
		4.06 (2Н, 0,4.41 (2Н, т), 6.87 (2Н, 4), 7.17 (2Н, 4), 7.66(1Н, ά), 8.24 (1Н, 4)
732		δ 1.66 (2Н, т), 1.80 - 1.90 (4Н, т), 2.15 (ЗН, в), 2.25 - 2.42 (ЮН, т), 2.81 (1Н, т), 3.10 (2Н, т), 3.96 (2Н, 1), 4.41 (2Н, т), 6.85 (2Н, 4), 7.17 (2Н, 4), 7.66 (1Н, 4), 8.24 (1Н, 4)	504
733		δ 1.67 (2Н, т), 1.89 (2Н, т), 2.82 (ΙΗ, т), 3.10 (2Н, т), 4.41 (2Н, т), 5.20 (2Н, в), 6.68 (1Н, 4), 6.97 (2Н, 4), 7.21 (2Н, 4), 7.66 (Ш, 4), 8.24 (1Н, 4), 8.94(1 Н, 4)	445
734	г-Ν оЧС_о>	δ 1.67 (2Н, т), 1.89 (2Н, т), 2.82 (ΙΗ, т), 3.10 (2Н, т), 4.41 (2Н, т), 5.15 (2Н, в), 6.97 (2Н, 4), 7.20 (2Н, 4), 7.32 (1Н, в), 7.66 (1Н, 4), 8.24 (1Н, 4), 8.40 (1Н,з)	445
735	'..-К,	δ 1.66 (2Н, т), 1.88 (2Н, т), 2.15 (ЗН, в), 2.31 (4Н, т), 2.46 (4Н, т), 2.66 (2Н, 1), 2.81 (1Н, т), 3.10 (2Н, т), 4.03 (2Н, (), 4.41 (2Н, т), 6.87 (2Н, 4), 7.17 (2Н, 4), 7.66 (1Н, 4), 8.24 (1Н, 4)	490
736	'ν-ν	δ 1.68 (2Н,т), 1.89 (2Н, т), 2.82 (1Н,т), 3.10 (2Н, т), 3.83 (ЗН, з), 4.42 (2Н, т), 5.14 (2Н, з), 6.36 (1Н, 4), 6.99 (2Н, 4), 7.21 (2Н, 4), 7.37 (1Н, 4), 7.66 (1Н, 4), 8.24 (1Н, 4)	458

Пример 737. Получение 2-[3-[1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-

4-ил] фенокси] этанола.

ИГАИ (0,081 мл, 0,41 ммоль) по каплям под азотом добавляли к 3-[1-[3-(трифторметил) [1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ил]фенолу (полученному, как описано в примере 670, получение исходных веществ) (125 мг, 0,34 ммоль), трифенилфосфину (108 мг, 0,41 ммоль) и 2(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)этанолу (60,4 мг, 0,41 ммоль) в ТГФ (3 мл). Получающуюся смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч, затем добавляли к 8СХ колонке. Сырой продукт элюировали из колонки с использованием 2М аммиака в метаноле и растворители упаривали. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на кремнеземе, элюируя градиентом 80-100% ЕЮАс в изогексане. Содержащие продукт фракции упаривали и затем дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (^аΐе^δ ХВ1^де Ргер С18 ОВИ - колонка, 5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), используя смеси с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 1% аммиака) и МеСN в качестве элюентов. Фракции, содержащие требуемое соединение, упаривали досуха с получением 2-(3 -(1-(3 -(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-6-ил)пиперидин-4-ил)фенокси)этанола (74 мг, 53%) в виде твердого вещества.

Ί1 ЯМР (399.9 МГц, ДМСОД₆) δ 1.71 (2Н, т), 1.91 (2Н, т), 2.85 (1Н, т), 3.11 (2Н, т), 3.70 (2Н, т), 3.98 (2Н, ΐ), 4.42 (2Н, т), 4.80 (1Н, ΐ), 6.78 (1Н, т), 6.84 (2Н, т), 7.21 (1Н, т), 7.66 (1Н, ά), 8.24 (1Н, ά);

т/ζ 408 [М+Н]⁺.

Примеры 738-741.

Перечисленные ниже соединения получали с выходом 78-89% с помощью способа, аналогичного описанному в примере 512, исходя из 4-[1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ил]бензойной кислоты и соответствующего амина.

- 180 017144

Прим.	ΝΚΙΚ2	1Н ЯМР (399.1 МГц, ДМСО-46)	т/ζ [М+Н]+
738	νΟ^0η	δ 1.68 - 1.95 (6Н, т), 2.93 (1Н, т), 3.13 (2Н, т), 3.33 - 3.42 (1Н, т), 3.47 - 3.62 (ЗН, т), 4.22 - 4.32 (1Н, т), 4.44 (2Н, т), 4.88 - 4.98 (1Н, т), 7.34 (2Н, 4), 7.46 (2Н, т), 7.67 (1Н, 4), 8.25 (1Н, 4)	461
739	νΟ^οη	δ 1.68 - 1.96 (6Н, т), 2.93 (1Н, т), 3.13 (2Н, т), 3.35 - 3.42 (1Н, т), 3.47 - 3.62 (ЗН, т), 4.22 - 4.32 (1Н, т), 4.44 (2Н, т), 4.88 - 4.98 (1Н, т), 7.34 (2Н, 4), 7.46 (2Н, т), 7.67 (1Н, 4), 8.25 (Ш, 4)	461
740		δ (373К) 1.38 (2Н, т), 1.75 (4Н,т), 1.97 (2Н, т), 3.18 (4Н, т), 3.75 (ЗН, т), 4.39 (ЗН, т), 7.31 (4Н, т), 7.56 (1Н, 4), 8.14 (1Н, 4)	475
741	1 ^м-''зо₂м_е	0 1.73 (2Н, т), 1.94 (2Н, т), 2.90 -3.17 (9Н, т), 3.48 (2Н, 0, 3.85 (2Н, т), 4.44 (2Н, т), 7.36 (4Н, з), 7.67 (1Н, 4), 8.25 (1Н, 4)	511

Примеры 742-752.

Перечисленные ниже соединения получали с выходом 39-84% с помощью способа, аналогичного описанному в примере 512, исходя из 4-[4-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6ил]пиперазин-1-ил] бензойной кислоты и соответствующего амина.

Прим.	ΝΚ.1Κ2	1Н ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-46)	ηι/ζ [М+Н]+
742	<ΝΗ	δ 2.67 (4Н, т), 3.41 (8Н, т), 3.78 (4Н, т), 7.02 (2Н, 4), 7.30 (2Н, 4), 7.69 (1Н, 4), 8.31 (1Н, 4)	461
743	1	б 2.98 (ЗН, з), 3.41 (6Н, т), 3.55 (2Н, т), 3.78 (4Н, т), 4.79 (1Н, 1), 7.02 (2Н, 4), 7.35 (2Н, 4), 7.69 (1Н, 4), 8.31 (1Н, 4)	450
744	гг Ν-4	0 2.20 (ЗН, 5), 2.30 (4Н, т), 3.42 (4Н, т), 3.49 (4Н, т), 3.78 (4Н, т), 7.03 (2Н, 4), 7.31 (2Н, 4), 7.69 (1Н, 4), 8.31 (1Н, 4)	475
745	н	δ 3.27 (ЗН, з), 3.39 - 3.47 (8Н, т), 3.78 (4Н, т), 7.03 (2Н, 4), 7.69 (1Н, 4), 7.78 (2Н, 4), 8.27 (1Н, 1), 8.31 (1н, 4)	450
746	1ММе2	6 2.97 (6Н, з), 3.42 (4Н, т), 3.78 (4Н, т), 7.02 (2Н, 4), 7.34 (2Н, 4), 7.69 (1Н, 4), 8.31 (1Н, 4)	420
747	νΟ^0η	6 1.77 - 1.95 (2Н, т), 3.29 (1Н, т), 3.42 - 3.66 (7Н, т), 3.78 (4Н, т), 4.27 (1Н, т), 4.95 (1Н, т), 7.02 (2Н, 4), 7.46 (2Н, 4), 7.69 (1Н, 4), 8.31 (1Н, 4)	462
748	О	δ 1.83 (4Н, т), 3.43 (8Н, т), 3.78 (4Н, т), 7.01 (2Н, 4), 7.47 (2Н, 4), 7.69 (1Н, 4), 8.31 (1Н, 4)	446
749	г? Л	0 3.42 (4Н, т), 3.50 (4Н, т), 3.59 (4Н, т), 3.78 (4Н, т), 7.03 (2Н, 4), 7.34 (2Н, 4), 7.69 (1Н, 4), 8.31 (1Н, 4)	462
750	н ЧхО	8 2.39 - 2.46 (6Н, т), 3.36 (2Н, т), 3.46 (4Н, т), 3.57 (4Н, т), 3.78 (4Н, т), 7.03 (2Н, 4), 7.69 (1Н, 4), 7.76 (2Н,4), 8.16(1Н, 1),8.31 (1Н,4)	505
751	1	б 2.97 (ЗН, а), 3.24 (ЗН, 8), 3.41 (4Н, т), 3.50 (4Н, т), 3.78 (4Н, т), 7.02 (2Н, 4), 7.32 (2Н, 4), 7.69 (1Н, 4), 8.31 (1Н, 4)	464
752	0^он	δ 1.76 - 1.95 (2Н, т), 3.29 (1Н, т), 3.42 - 3.66 (7Н, т), 3.78 (4Н, т), 4.27 (1Н, т), 4.96 (1Н, т), 7.02 (2Н, 4), 7.46 (2Н, 4), 7.69 (1Н, 4), 8.31 (1Н, 4)	462

4-[4-[3-(Трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперазин-1-ил]бензойную кислоту, используемую в качестве исходного вещества, получали, как изложено ниже.

Получение этил 4-[4-[3 -(трифторметил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперазин-1 ил]бензоата.

О1РЕА (2,348 мл, 13,48 ммоль) добавляли к 6-хлор-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазину (2 г, 8,99 ммоль) и этил 4-(пиперазин-1-ил)бензоату (2,316 г, 9,89 ммоль, СА3 80518-57-6) в ДМФА (20 мл). Получающийся раствор перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь ох

- 181 017144 лаждали до комнатной температуры, затем упаривали досуха и повторно растворяли в ДХМ (150 мл) и промывали водой (100 мл). Органический слой сушили над Мд§О₄, фильтровали и упаривали с получением сырого продукта, который растирали с эфиром. Твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили в вакууме с получением этил 4-[4-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6ил]пиперазин-1-ил]бензоата (3,40 г, 90%) в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-а₆) δ 1.30 (3Н, ΐ), 3.54 (4Н, т), 3.79 (4Н, т), 4.26 (2Н, ц), 7.04 (2Н, а), 7.66 (1Н, а), 7.83 (2Н, а), 8.30 (1Н, а);

т/ζ 421 [М+Н]⁺.

Получение 4-[4-[3 -(трифторметил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперазин-1-ил]бензойной кислоты.

Моногидрат гидроксида лития (0,373 г, 8,90 ммоль) добавляли к этил 4-[4-[3(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперазин-1-ил]бензоату (3,40 г, 8,09 ммоль) в смеси МеОН (60 мл) и воды (30 мл). Получающуюся суспензию перемешивали при 50°С в течение 16 ч. Добавляли дополнительный моногидрат гидроксида лития (0,373 г, 8,90 ммоль), температуру повышали до 65°С и суспензию перемешивали в течение дополнительных 6 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и упаривали МеОН. Остатки растворяли в воде (200 мл) и фильтровали. Фильтрат подкисляли 1М лимонной кислотой до тех пор, пока не прекращалось выпадение осадка, и осадок собирали путем фильтрования, промывали водой и сушили в вакууме с получением 4-[4-[3(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперазин-1-ил]бензойной кислоты (3,17 г, 100%) в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-йе) δ 3.52 (4Н, т), 3.79 (4Н, т), 7.03 (2Н, а), 7.67 (1Н, а), 7.81 (2Н, а), 8.30 (1Н, а), 12.20 (1Н, к);

т/ζ 393 [М+Н]⁺.

Пример 753. Получение Ы-метил-Ы-[2-(2-оксопирролидин-1-ил)этил]-4-[1-[3-(трифторметил)[1,2,4] триазоло [4,3-Ь] пиридазин-6 -ил] пиперидин-4-ил] бензамида.

Раствор Ы-[2-(2-оксопирролидин-1-ил)этил]-4-[1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ил]бензамида (полученного, как описано в примере 639) (150 мг, 0,30 ммоль) в ДМФА (2 мл) по каплям добавляли к перемешиваемой суспензии гидрида натрия (60% в минеральном масле) (13,16 мг, 0,33 ммоль) в ДМФА (1 мл) под азотом. Получающуюся суспензию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 мин, затем добавляли йодметан (0,028 мл, 0,45 ммоль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение дополнительных 10 мин. Реакцию гасили МеОН (0,5 мл) и продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (\Уа1егк ХВпаде Ргер С18 ОВЭ - колонка, 5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), используя смеси с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 1% аммиака) и МеСЫ в качестве элюентов. Фракции, содержащие требуемое соединение, упаривали досуха с получением Ы-метил-Ы-[2-(2-оксопирролидин-1-ил)этил]-4-[1-[3(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ил]бензамида (84 мг, 55%) в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-а₆) δ 1.67-1.94 (6Н, т), 2.17 (2Н, т), 2.87-2.98 (4Н, т), 3.12 (2Н, т), 3.44 (4Н, т), 3.62 (2Н, т), 4.44 (2Н, т), 7.25-7.35 (4Н, т), 7.68 (1Н, а), 8.26 (1Н, а);

т/ζ 516 [М+Н]⁺.

Пример 754. Получение Ы-метил-Ы-(2-морфолин-4-илэтил)-4-[1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло [4,3 -Ь] пиридазин-6-ил] пиперидин-4-ил] бензамида.

Получен с выходом 74% с помощью способа, аналогичного описанному в примере 753, исходя из Ы-(2-морфолин-4-илэтил)-4-[1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4ил]бензамида (полученного, как описано в примере 638).

¹Н ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-а₆) δ 1.72 (2Н, т), 1.92 (2Н, т), 2.14 (2Н, т), 2.41 (4Н, т), 2.88-2.97 (4Н,

- 182 017144

т), 3.13 (2Н, т), 3.43-3.59 (6Н, т), 4.44 (2Н, т), 7.33 (4Н, т), 7.68 (1Н, й), 8.26 (1Н, й);

т/ζ 518 [М+Н]⁺.

Примеры 755-758.

Перечисленные ниже соединения получали с выходом 9-24% с помощью способа, аналогичного описанному в примере 514, исходя из 4-[4-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6ил]пиперазин-1-ил] фенола и соответствующего спирта.

Прим.	ОК	1Н ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-46)	т/ζ [М+Н]+
755	°^О	δ 1.70 (4Н, т), 2.58 (4Н, т), 2.82 (2Н, т), 3.17 (4Н, т), 3.76 (4Н, т), 4.02 (2Н, т), 6.87 (2Н, 4), 6.97 (2Н, 4), 7.69 (1Н, 4), 8.30 (Ш, 4)	462
756	А ',-Ν,	5 1.61 (2Н, т), 1.89 (2Н, т), 2.19 (5Н, т), 2.64 (2Н, т), 3.17 (4Н, т), 3.75 (4Н, т), 4.23 (1Н, т), 6.87 (2Н, 4), 6.96 (2Н, 4), 7.69 (1Н, 4), 8.30 (1Н, 4)	462
757		δ 3.19 (4Н, т), 3.76 (4Н, т), 5.17 (2Н, я), 6.69 (1Н, ф, 6.97 (4Н, т), 7.69 (1Н, 4), 8.30 (1Н, 4), 8.95 (1Н, Ф	446
758	«Л	6 3.19 (4Н, т), 3.76 (4Н, т), 5.11 (2Н, я), 6.97 (4Н, т), 7.31 (1Н, я), 7.69(1 И, 4), 8.30 (1Н, 4),8.41 (1Н,	446

Прим.	Ок	1Н ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-46)	т/ζ [М+Н]+
		5)

Примеры 759-768.

Перечисленные ниже соединения получали с выходом 15-49% согласно общему способу синтеза 5, исходя из 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина и соответствующего альдегида.

Прим.	К	1Н ЯМР (400.1 МГц, ДМСО-46)	т/ζ [М+Н]+
759	5-С1	& 2.52 - 2.56 (4Н, т), 3.59 (2Н, 8), 3.62 - 3.66 (4Н, т), 7.18- 7.22 (1Н, т), 7.29 (1Н, в), 7.32 - 7.36 (1Н, т), 7.59 (1Н, 4), 8.26 (1Н, 4)	415
760	5-СРЗ	δ 2.53 - 2.57 (4Н, т), 3.62 - 3.66 (4Н, т), 3.68 (2Н, 8), 7.56-7.61 (4Н,т),8.26(1Н,4)	449
761	2-СРЗ	δ 2.54 - 2.58 (4Н, т), 3.60 - 3.64 (4Н, т), 3.73 (2Н,в), 7.38 - 7.44 (1Н, т), 7.58 - 7.61 (2Н, т), 7.69 - 7.72 (1Н, т), 8.27( 1Н, 4)	449
762	6-СРЗ	Й 2.57 - 2.61 (4Н, т), 3.65 - 3.69 (4Н, т), 3.72 (2Н,в), 7.32 - 7.36 (1Н, т), 7.61 (1Н, 4), 7.64 - 7.67 (1Н, т), 7.80 - 7.83 (1Н, т), 8.27 (1Н, 4)	449
763	2,5-Р	δ 2.55 -2.58 (4Н, т), 3.62 - 3.65 (4Н, т), 3.67 (2Н,4), 7.17 - 7.20 (1Н, т), 7.45 - 7.48 (1Н, т), 7.59 (1Н, 4), 8.26 (1Н, 4)	417
764	2,6-Р	δ 2.55 - 2.59 (4Н, т), 3.59 - 3.63 (4Н, т), 3.71 (2Н, з), 7.15 - 7.18 (1Н, т), 7.48 - 7.53 (1Н, т), 7.57 (1Н, 4), 8.24 ОН, 4)	417
765	6-8О2Ме	δ 2.59 - 2.63 (4Н, т), 3.42 (ЗН, в), 3.62 -3.66 (4Н, т), 3.96 (2Н, 5), 7.43 - 7.47 (1Н, т), 7.56 - 7.59 (1Н, т), 7.62 ОН, 4), 8.04 - 8.08 (1Н, т), 8.28 (1Н, 4)	459
766	2,4-Р	δ 2.54 - 2.58 (4Н, т), 3.60 - 3.64 (6Н, т), 7.30 - 7.34 (2Н, т), 7.59 (ΙΗ, 4), 8.25 (1Н, 4)	417
767	4,5-Р	3 2.53 - 2.56 (4Н, т), 3.56 (2Н, 8), 3.61 - 3.65 (4Н, т), 7.28 - 7.32 (2Н, т), 7.60 (1Н, 4), 8.26 (1Н, 4)	417
768	2-С1	3 2.59 - 2.63 (4Н, т), 3.62 - 3.66 (4Н, т), 3.69 (2Н, в), 7.35 - 7.42 (ЗН, т), 7.60 (1Н, 4), 8.26 (1Н, 4)	415

Пример 769. Получение 6-[4-[(2-метилпиридин-4-ил)метил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)

- 183 017144 [1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

Получен с выходом 61% согласно общему способу синтеза 5, исходя из 6-(пиперазин-1-ил)-3(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина и 2-метилпиридин-4-карбоксальдегида.

Ή ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-ά,·,) δ 2.47 (3Н, δ), 2.54-2.58 (4Н, т), 3.55 (2Н, δ), 3.62-3.66 (4Н, т), 7.157.17 (1Н, т), 7.22 (1Н, δ), 7.59 (1Н, ά), 8.26 (1Н, ά), 8.39-8.40 (1Н, т);

т/ζ 378 [М+Н]⁺.

Примеры 770-777.

Перечисленные ниже соединения получали с выходом 19-69% согласно общему способу синтеза 5, исходя из 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина и соответствующего альдегида.

Прим.	К	1Н ЯМР (400.1 МГц, ДМСО Л 6)	т/ζ [М+Н]+
770	5-С1	6 2.54 - 2.58 (4Н, т), 3.62 - 3.65 (6Н, т), 7.59 (1Н, ф, 7.89 (1 Η, ί), 8.26 (1Н, ф, 8.51 (ΙΗ, ά), 8.56 (1Н, ф	398
771	4-СЕЗ	δ 2.56 - 2.60 (4Н, т), 3.62 - 3.66 (4Н, т), 3.76 (2Н, я), 7.60 (1Н, ф, 7.74 (1Н, ф, 8.27 (1 Η, ά), 8.78 (1Н, ф, 8.99 (!Н, Ф	432
772	2-Ме	б 2.53 - 2.57 (7Н, т), 3.54 (2Н, я), 3.60 - 3.64 (4Н, т), 7.19 - 7.22 (ΙΗ, т), 7.60 (1Н, ф, 7.65 (1Н, 6), 8.26 (1Н, ф, 8.35 -8.37(1Н,т)	378
773	4-С1	δ 2.58 - 2.62 (4Н, т), 3.61 - 3.65 (4Н, т), 3.70 (2Н, 5), 7.56 (1 Η, ф, 7.60 (1Н, ф, 8.26 (1Н, ф, 8.47 (1Н, ф, 8.66 (ΙΗ, Ф	398
774	5-Вг	б 2.49-2.53 (4Н, т), 3.60 - 3.90 (6Н, т), 7.54 - 7.57 (1Н, т), 7.63 (1Н, ф, 8.04 - 8.06 (1Н, т), 8.34 (1Н, 6), 8.43 (1Н, 5)	442
775	2-ОМе	δ 2.54 (2Н, ф, 2.56 (1 Η, 1), 3.59 - 3 62 (ЗН, т), 3.64 (ЗН, ф, 3.85 (ЗН, я), 7.33 (ΙΗ, я), 7.59 (1Н, ф, 8.14(1Н, ф, 8.21 -8.22(1Н, т), 8.26 (1Н,ф	394
776	6-Ме	б 2.46 (ЗН, я), 2.52 - 2.55 (4Н, т), 3.54 (2Н, я), 3.60 - 3.63 (4Н, т), 7.23 - 7.24 (1Н, т), 7.57 - 7.63 (2Н, т), 8.25 (1Н,	378

Прим.	К	1Н ЯМР (400.1 МГц, ДМСО-46)	т/ζ (М+Н1+
		ф, 8.39( 1Н, я)
777	2-СРЗ	б 2.56 - 2.60 (4Н, т), 3.62 - 3.66 (4Н, т), 3.75 (2Н, я), 7.61 (1Н, 4), 7.73 - 7.76 (1Н, т), 8.26 - 8.29 (2Н, т), 8.65 - 8.66 (1Н, т)	432

Пример 778. Получение 6-[4-[3-фтор-5-(метилсульфонил)бензил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил) [1,2,4]триазоло [4,3-Ь] пиридазина.

Получен с выходом 45% согласно общему способу синтеза 5, исходя из 6-(пиперазин-1-ил)-3(трифторметил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь] пиридазина и 3-фтор-5 -метилсульфонилбензальдегида.

Ή ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-ά,·,) δ 2.55-2.59 (4Н, т), 3.30 (3Н, δ), 3.63-3.67 (4Н, т), 3.70 (2Н, δ), 7.587.62 (2Н, т), 7.70-7.73 (1Н, т), 7.77 (1Н, ά), 8.26 (1Н, ά);

т/ζ 459 [М+Н]⁺.

3-Фтор-5-метилсульфонилбензальдегид, используемый в качестве исходного вещества, получали, как изложено ниже.

Получение [3-фтор-5-(метилсульфонил)фенил]метанола.

Натриевую соль метансульфиновой кислоты (748 мг, 7,33 ммоль) под азотом добавляли к (3-бром-

5-фторфенил)метанолу (501 мг, 2,44 ммоль) и йодиду меди(1) (0,248 мл, 7,33 ммоль) в ДМСО (12 мл). Получающуюся смесь перемешивали при 90°С в течение 3 дней. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс

- 184 017144 (300 мл) и затем фильтровали. Фильтрат последовательно промывали водой (200 мл) и насыщенным раствором соли (2x200 мл). Органический слой сушили над Ыа₂8О₄, фильтровали и упаривали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на кремнеземе, элюируя градиентом 70-100% ЕЮАс в изогексане. Чистые фракции упаривали досуха с получением [3-фтор-5(метилсульфонил)фенил]метанола (240 мг, 48,1%) в виде белого твердого вещества.

'Н ЯМР (399.9 МГц, СОС1₃) δ 2.49 (1Н, ΐ), 3.07 (3Н, 8), 4.79 (2Н, б), 7.36-7.40 (1Н, т), 7.51-7.54 (1Н, т), 7.72 (1Н, 8);

т/ζ 203 [М-Н]^-.

Получение 3-фтор-5 -метилсульфонилбензальдегида.

1,1,1-Триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензйодоксол-3(1Н)-он (530 мг, 1,21 ммоль) при 22°С добавляли одной порцией к [3-фтор-5-(метилсульфонил)фенил]метанолу (225 мг, 1,10 ммоль) в ДХМ (20 мл). Получающийся раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли ДХМ (50 мл) и выливали в насыщенный водный бикарбонат натрия (30 мл), содержащий тиосульфат натрия (1219 мг, 7,71 ммоль). Получающуюся суспензию перемешивали в течение 10 мин перед разделением слоев. Органический слой промывали водой (1x50 мл), сушили над Мд§О₄ и упаривали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на кремнеземе, элюируя градиентом 30-40% ЕЮАс в изогексане. Чистые фракции упаривали досуха с получением 3-фтор-5-(метилсульфонил)бензальдегида (168 мг, 75%) в виде белого твердого вещества.

'|| ЯМР (399.9 МГц, СОС1₃) δ 3.13 (3Н, 8), 7.85-7.88 (1Н, т), 7.91-7.93 (1Н, т), 8.26 (1Н, ΐ), 10.07 (1Н, б);

т/ζ 201 [М-Н]^-.

Пример 779. Получение 6-[4-[2-(дифторметил)-5-фторбензил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил) [1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Получен с выходом 61% согласно общему способу синтеза 5, исходя из 6-(пиперазин-1-ил)-3(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина и 2-дифторметил-5-фторбензальдегида.

'|| ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-б.) δ 2.55-2.59 (4Н, т), 3.60-3.64 (4Н, т), 3.70 (2Н, 8), 7.26-7.32 (1Н, т),

7.36 (1Н, ΐ), 7.36-7.41 (1Н, т), 7.60 (1Н, б), 7.67-7.71 (1Н, т), 8.26 (1Н, б);

т/ζ 431 [М+Н]⁺.

2-Дифторметил-5-фторбензальдегид, используемый в качестве исходного вещества, получали, как изложено ниже.

Комплекс хлорид изопропилмагния - хлорид лития в ТГФ (1М, 21,46 мл, 21,46 ммоль) под азотом добавляли к 2-бром-1-(дифторметил)-4-фторбензолу (4,39 г, 19,51 ммоль) в ТГФ (120 мл), охлажденном до -20°С. Получающийся раствор перемешивали при -20°С в течение 1 ч. Добавляли Ν,Νдиметилформамид (1,813 мл, 23,41 ммоль) и смесь перемешивали в течение дополнительного 1 ч, поддерживая температуру в интервале от -15 до -20°С. Смесь оставляли нагреться до температуры окружающей среды, затем добавляли 2М соляную кислоту (100 мл), и смесь экстрагировали ЕЮАс (150 мл). Органический слой промывали насыщенным бикарбонатом натрия (120 мл) и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на кремнеземе, элюируя градиентом 5-10% ЕЮАс в изогексане. Чистые фракции упаривали досуха с получением 2(дифторметил)-5-фторбензальдегида (1,250 г, 36,8%) в виде бесцветной жидкости.

'|| ЯМР (399.9 МГц, СОС1₃) δ 7.26 (1Н, ΐ), 7.37-7.43 (1Н, т), 7.63-7.67 (1Н, т), 7.78-7.82 (1Н, т), 10.19 (1Н, б);

т/ζ 173 [М-Н]^-.

Пример 780. Получение 3-(дифторметил)-6-[4-[2-(дифторметил)-5-фторбензил]пиперазин-1ил][1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

Получен с выходом 58% согласно общему способу синтеза 5, исходя из 3-(дифторметил)-6(пиперазин-1-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина (полученного, как описано в примерах 248-263, получение исходных веществ) и 2-дифторметил-5-фторбензальдегида (полученного, как описано в примере

- 185 017144

779, получение исходных веществ).

'|| ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-бЦ δ 2.54-2.57 (4Н, т), 3.60-3.63 (4Н, т), 3.70 (2Н, к), 7.27-7.31 (1Н, т),

7.36 (1Н, ΐ), 7.36-7.41 (1Н, т), 7.51-7.53 (1Н, т), 7.53 (1Н, ΐ), 7.67-7.71 (1Н, т), 8.19 (1Н, б); т/ζ 413 [М+Н]⁺.

Пример 781. Получение 6-[4-[2-(дифторметил)-3-фторбензил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил) [1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Получен с выходом 33% согласно общему способу синтеза 5, исходя из 6-(пиперазин-1-ил)-3(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина и 2-дифторметил-3-фторбензальдегида.

'|| ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-бб) δ 2.57-2.57 (4Н, т), 3.56-3.60 (4Н, т), 3.73 (2Н, к), 7.28-7.32 (2Н, т), 7.42 (1Н, ΐ), 7.55-7.60 (2Н, т), 8.26 (1Н, б);

т/ζ 431 [М+Н]⁺.

2-Дифторметил-3-фторбензальдегид, используемый в качестве исходного вещества получали с выходом 32% с помощью способа, аналогичного описанному в примере 779, получение исходных веществ, исходя из 1-бром-2-(дифторметил)-3-фторбензола.

'Н ЯМР (399.9 МГц, СИСЬ) δ 7.20-7.43 (2Н, т), 7.61-7.67 (1Н, т), 7.86 (1Н, б), 10.38-10.48 (1Н, т); т/ζ 173 [М-Н]^-.

Пример 782. Получение 3-(дифторметил)-6-[4-[2-(дифторметил)-3-фторбензил]пиперазин-1-ил] [1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

Получен с выходом 39% согласно общему способу синтеза 5, исходя из 3-(дифторметил)-6(пиперазин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина (получен, как описано в примерах 248-263, получение исходных веществ) и 2-дифторметил-3-фторбензальдегида (полученного, как описано в примере 781, получение исходных веществ).

'|| ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-бб) δ 2.52-2.56 (4Н, т), 3.56-3.60 (4Н, т), 3.73 (2Н, к), 7.28-7.32 (2Н, т), 7.34-7.57 (4Н, т), 8.20 (1Н, б);

т/ζ 413 [М+Н]⁺.

Пример 783. Получение 6-[4-[3-(дифторметил)-5-фторбензил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил) [1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Получен с выходом 73% согласно общему способу синтеза 5, исходя из 6-(пиперазин-1-ил)-3(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина и 3-дифторметил-5-фторбензальдегида.

'|| ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-б₆) δ 2.53-2.58 (4Н, т), 3.62-3.66 (6Н, т), 7.07 (1Н, ΐ), 7.33-7.43 (3Н, т), 7.60 (1Н, б), 8.26 (1Н, б);

т/ζ 431 [М+Н]⁺.

3-Дифторметил-5-фторбензальдегид, используемый в качестве исходного вещества, получали с выходом 44% с помощью способа, аналогичного описанному в примере 779, получение исходных веществ, исходя из 1-бром-3-(дифторметил)-5-фторбензола.

'Н ЯМР (399.9 МГц, ССС1_;) δ 6.72 (1Н, ΐ), 7.49-7.52 (1Н, т), 7.68-7.71 (1Н, т), 7.83 (1Н, б), 10.03 (1Н, б);

т/ζ 173 [М-Н]^-.

Пример 784. Получение 3-(дифторметил)-6-[4-[3-(дифторметил)-5-фторбензил]пиперазин-1-ил] [1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

- 186 017144

СЕ;Н

Получен с выходом 66% согласно общему способу синтеза 5, исходя из 3-(дифторметил)-6(пиперазин-1-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина (полученного, как описано в примерах 248-263, получение исходных веществ) и 3-дифторметил-5-фторбензальдегида (полученного, как описано в примере 783, получение исходных веществ).

'Н ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-б₆) δ 2.53-2.57 (4Н, т), 3.61-3.65 (6Н, т), 7.07 (1Н, ΐ), 7.33-7.67 (5Н, т), 8.19 (1Н, б);

т/ζ 413 [М+Н]⁺.

Пример 785. Получение 6-[5-[(2-метилпиридин-4-ил)метил]гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)ил]-3 -(трифторметил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Получен с выходом 47% согласно общему способу синтеза 10, исходя из 6-[(гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)-3-(трифторметил)][1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина и 2-метилпиридин4-карбоксальдегида.

'Н ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-б.) δ 2.43 (3Н, к), 2.55-2.63 (4Н, т), 2.97-2.99 (2Н, т), 3.41-3.44 (2Н, т), 3.57 (2Н, к), 3.73-3.78 (2Н, т), 7.10 (1Н, б), 7.15 (1Н, к), 7.32 (1Н, б), 8.23 (1Н, б), 8.34 (1Н, б);

т/ζ 404 [М+Н]⁺.

Примеры 786-787.

Перечисленные ниже соединения получали с выходом 22-57% согласно общему способу синтеза 10, исходя из 6-[(гексагидропирроло [3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)-3-(трифторметил)][1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина и соответствующего альдегида.

Прим.	К.	1Н ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-46)	т/ζ [М+Н]+
786	Н	δ 2.61 - 2.67 (4Н, ш), 2.96 3.00 (2Н, га), 3.39 3.42 (2Н, т), 3.71 (2Н, в), 3.74 - 3.79 (2Н, т), 7.23 - 7.26 (1Н, т), 7.31 (1Н, 4), 7.39 (1Н, 4), 7.71 - 7.75 (1Н, т), 8.22 (1Н, 4), 8.47-8.49 (1Н, т)	390
787	Вг	δ 2.62 - 2.68 (4Н, т), 2.97 - 3.00 (2Н, т), 3.40 - 3.44 (2Н, т), 3.69 (2Н, 8), 3.75 - 3.79 (2Н, т), 7.31 (1Н, 4), 7.45 (1Н, 4), 7.51 (1Н, 4), 7.71 <1Н, (), 8.22 (1Н, 4)	469

Примеры 788-805.

Перечисленные ниже соединения получали с выходом 12-86% согласно общему способу синтеза 10, исходя из 6-[гексагидропирроло [3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил]-3 -(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пирида-

- 187 017144

Прим.	К	1Н ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-46)	т/ζ [М+Н1+
788	2-ОМе	δ 2.56 - 2.65 (4Н, т), 2.95 - 2.99 (2Н, т), 3.40 - 3.44 (2Н, ! т), 3.56 (2Н, з), 3.73 - 3.78 (2Н, т), 3.86 (ЗН, ί), 6.93 6.96 (1Н, т), 7.32 (1Н, 4), 7.63 - 7.66 (1Н, т), 8.04 - 8.05 (1Н, т), 8.22 (1Н, 4)	420
789	5-Р	й 2.58 - 2.64 (4Н, т), 2.96 - 3.00 (2Н, т), 3.40 - 3.44 (2Н, т), 3.67 (2Н, ₅), 3.73 - 3.77 (2Н, т), 7.31 (Ш, 4), 7.60 7.64 (1Н, т), 8.22 (1Н, 4), 8.39 (1Н, 4), 8.46 (1Н, 4)	408
790	2-С1	г 2.63 - 2.70 (4Н, т), 2.98 - 3.01 (2Н, т), 3.41 - 3.44 (2Н, т), 3.70 (2Н, 5), 3.75 - 3.80 (2Н, т), 7.32 (1Н, 4), 7.39 - 7.42 (1Н, т), 7.88 - 7.90 (1Н, т), 8.23 (1Н, 4), 8.29 - 8.31 (1Н, т)	424
791	6-С1	δ 2.54 - 2.62 (4Н, т), 2.96 - 2.98 (2Н, т), 3.36 - 3.41 (2Н, т), 3.62 (2Н, з), 3.72 - 3.77 (2Н, т), 7.30 (1Н, 4), 7.44 7.47 (1Н, т), 7.76 - 7.78 (1Н, т), 8.22 (1Н, 4), 8.32 (1Н, 4)	424
792	2-С1, 5-Е	8 2.63 -2.68 (4Н, т), 2.98-3.01 (2Н, т), 3.42-3.46 (2Н, т), 3.70 (2Н, з), 3.75 - 3.80 (2Н, т), 7.32 (1Н, 4), 7.79 7.82 (1Н, т), 8.23 (1Н, 4), 8.36 (1Н, 4)	442
793	6-ОМе	δ 2.53 - 2.60 (4Н, т), 2.95 - 2.98 (2Н, т), 3.36 - 3.40 (2Н, т), 3.52 (2Н, з), 3.71 - 3.75 (2Н, т), 3.83 (ЗН, з), 6.75 (ΙΗ, 4), 7.30 (1Н, 4), 7.59 - 7.62 (1Н, т), 8.05 (1Н, 4), 8.22 (1И, 4)	420
794	5-Вг	δ 2.53 - 2.56 (2Н, т), 2.60 - 2.65 (2Н, т), 2.95 - 2.99 (2Н, т), 3.3 9 - 3.43 (2Н, т), 3.63 (2Н, з), 3.71 - 3.76 (2Н, т), 7.31 (IН, 4), 7.94 (1Н, (), 8.22 (1Н, 4), 8.49 (1Н, 4), 8.59 (1Н, 4)	468
795	5-Вг, 2-Р	δ 2.53 - 2.59 (2Н, т), 2.65 - 2.69 (2Н, т), 2.96 - 2.99 (2Н, т), 3.40-3.44 (2Н, т), 3.64 (2Н, з>, 3.71 - 3.75 (2Н, т), 7.31 (1 И, 4), 8.10 - 8.13 (1Н, т), 8.22 (1Н, 4), 8.27 - 8.29 (1Н, т)	486
796	2-Вг	δ 2.62 - 2.68 (4Н, т), 2.99 - 3.01 (2Н, т), 3.40 - 3.44 (2Н, т), 3.67 (2Н, з), 3.76 - 3.80 (2Н, т), 7.32 (1Н, 4), 7.41 7.44 (1Н, т), 7.82 - 7.85 (1Н, т), 8.22 (ΙΗ, 4), 8.26 - 8.28 (1Н, т)	468
797	5-ОМе	δ 2.54 - 2.63 (4Н, т), 2.97-2.99 (2Н, т), 3.41 - 3.44 (2Н, т), 3.61 (2Н, з), 3.71 - 3.76 (2Н, т), 3.79 (ЗН, з), 7.26 (1Н, 8), 7.31 (1Н,4), 8.10 (1Н, 4), 8.17-8.18 (1Н, т), 8.22 (1Н, 4)	420
798	6-Вг	δ 2.53 - 2.62 (4Н, т), 2.96 - 2.98 (2Н, т), 3.36 - 3.41 (2Н, т), 3.59 (2Н, з), 3.72 -3.75 (2Н, т), 7.30 (1Н, 4), 7.57 7.60 (1Н, т), 7.66 - 7.68 (1Н, т), 8.22 (1Н, 4), 8.31 (1Н, <1}	468
799	2-Ме	а 2.46 (ЗН, 5), 2.56 - 2.62 (4Н, т), 2.96 - 2.98 (2Н, т), 3.38 - 3.41 (2Н, т), 3.58 (2Н, з), 3.73 - 3.77 (2Н, т), 7.14 - 7.17 (1Н, т), 7.30 (1Н, 4), 7.58 - 7.61 (1Н, т), 8.22 (1Н,	404

Прим.	К	1Н ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-46)	т/ζ [М+Н1+
		4),8.30-8.31 (1Н, т)
800	4-С1	δ 2.59 - 2.63 (2Н, т), 2.66 - 2.70 (2Н, т), 2.97 - 2.99 (2Н, т), 3.39 - 3.43 (2Н, т), 3.72 - 3.76 (4Н, т), 7.31 (ΙΗ, 4), 7.51 (1Н, 4), 8.22 (1Н, 4), 8.43 (ΙΗ, 4), 8.58 (ΙΗ, 5)	424
801	4-Вг	а 2.61 - 2.68 (4Н, т), 2.97 - 2.99 (2Н, т), 3.40 - 3.44 (2Н, т), 3.73 - 3.76 (4Н, т), 7.31 (1Н, 4), 7.67 (1Н, 4), 8.22 (1Н, 4),8.31 (1Н, 4), 8.54 (1Н, 5)	469
802	4-СРЗ	δ 2.60 - 2.64 (4Н, т), 2.97 - 3.00 (2Н, т), 3.36 - 3.41 (ЗН, т), 3.75 - 3.78 (2Н, т), 3.79 (2Н, ₈), 7.31 (1Н, 4), 7.68 (1Н, 4), 8.22 (1Н, 4), 8.73 (ΙΗ, 4), 8.89 (1Н, з)	458
803	4-ОМе	3 2.53 - 2.68 (4Н, т), 2.96 - 2.99 (2Н, т), 3.41-3.44 (2Н, т), 3.62 (2Н, 5), 3.71 - 3.75 (2Н, т), 3.84 (ЗН, ₅), 7.02 (1Н, 4), 7.31 (1Н, 4), 8.22 (1Н, 4), 8.33 - 8.36 (2Н, т)	420
804	5-С1	3 2.54 - 2.58 (2Н, т), 2.60 - 2.65 (2Н, т), 2.97 - 2.99 (2Н, т), 3.41 - 3.44 (2Н, т), 3.64 (2Н, з), 3.72 - 3.76 (2Н, т), 7.31 (1Н, 4), 7.82 (1 Η, 1), 8.22 (1Н, 4), 8.46 - 8.47 (IН, т), 8.51 (1Н, 4)	424
805	2-СРЗ	δ 2.60 - 2.64 (4Н, т), 2.97 - 3.00 (2Н, т), 3.38 - 3.41 (2Н, т), 3.76 - 3.79 (4Н, т), 7.32 (1Н, 4), 7.66 - 7.69 (1Н, т), 8.14 (1Н, 4), 8.23 (1Н, 4), 8.61 (1Н, 4)	458

Пример 806. ло[4,3-а]пиридина.

Получение 6-[4-(3-метокеифенокси)пиперидин-1-ил]-3-(трифторметил)[1,2,4]триазо-

- 188 017144

Смесь 6-бром-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридина (полученного, как описано в общем способе синтеза 9, получение исходных веществ) (100 мг, 0,38 ммоль) и гидрохлорида 4-(3метоксифенокси)пиперидина (110 мг, 0,45 ммоль), рац-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила (17,56 мг, 0,03 ммоль) и трет-бутилата натрия (0,161 мл, 1,32 ммоль) суспендировали в ксилолах (5 мл), затем дегазировали и продували азотом. Добавляли бис(дибензилиденацетон)палладий (11 мг, 0,02 ммоль) и смесь закупоривали в микроволновой трубке. Реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 20 мин в микроволновом реакторе и охлаждали до температуры окружающей среды. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (25 мл) и промывали водой (25 мл). Органический слой очищали с помощью ионообменной хроматографии с использованием 8СХ колонки. Желаемый продукт элюировали из колонки с использованием 7М аммиака в метаноле и чистые фракции упаривали досуха с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (\Ха1ег8 ХВпбде Ргер С18 ОВЭ - колонка, 5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), используя смеси с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 1% аммиака) и МеСN в качестве элюентов. Фракции, содержащие требуемое соединение, упаривали досуха с получением 6-[4-(3-метоксифенокси)пиперидин-1-ил]-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло [4,3-а] пиридина (45.0 мг, 30,5%) в виде белого твердого вещества.

'|| ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-б.) δ 1.77-1.83 (2Н, т), 2.07-2.12 (2Н, т), 3.11-3.17 (2Н, т), 3.47-3.53 (2Н, т), 3.74 (3Н, 8), 4.59-4.63 (1Н, т), 6.51-6.55 (2Н, т), 6.54-6.59 (1Н, т), 7.20 (1Н, ΐ), 7.59 (1Н, 8), 7.757.78 (1Н, т), 7.94 (1Н, б);

т/ζ 393 [М+Н]⁺.

Примеры 807-809.

Перечисленные ниже соединения получали с выходом 61-70% согласно общему способу синтеза 9, исходя из 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридина и соответствующего индол-3 -карбоксальдегида.

Прим.	К	1Н ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-46)	т/ζ [М+Н]+
807	н	& 2.56 - 2.60 (4Н, т), 3.16 - 3.19 (4Н, т), 3.72 (2Н, в), 6.97 7.01 (1Н, т), 7.06 - 7.10 (1Н, т), 7.28 (1Н, 4), 7.36 (1Н, 4), 7.51 (1Н, з), 7.66 7.69 (1Н, т), 7.71 - 7.74 (1Н, т), 7.92 (1Н, 4), 10.96 (1Н, з)	401
808	Р	δ 2.55 - 2.59 (4Н, т), 3.16 - 3.20 (4Н, т)> 3.69 (2Н, з), 6.90 6.95 (1Н, т), 7.34-7.37(214, т), 7.38-7.42 (1Н, т), 7.51 (1Н, 3),7.71 -7.74 (1Н, т), 7.92 (1Н, 4), 11.07 - 11.08 (1Н, т)	419
809	ΟΝ	δ 2.56 - 2.60 (4Н, т), 3.17 - 3.21 (4Н, т), 3.76 (2Н, в), 7.43 - 7.45 (1Н, т), 7.51 - 7.56 (ЗН, т), 7.71 - 7.74 (1Н, т), 7.92 (1Н, 4), 8.20(1Н,1), 11.57 (1Н,4)	426

Пример 810. Получение 6-[4-[2-(дифторметил)-5-фторбензил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил) [1,2,4]триазоло [4,3-а] пиридина.

Получен с выходом 39% согласно общему способу синтеза 9, исходя из 6-(пиперазин-1-ил)-3(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридина и 2-дифторметил-5-фторбензальдегида (полученного, как описано в примере 779, получение исходных веществ).

'|| ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-б.) δ 2.56-2.60 (4Н, т), 3.18-3.22 (4Н, т), 3.72 (2Н, 8), 7.28-7.32 (1Н, т),

7.37 (1Н, ΐ), 7.37-7.41 (1Н, т), 7.54 (1Н, 8), 7.68-7.75 (2Н, т), 7.94 (1Н, б);

т/ζ 430 [М+Н]⁺.

Пример 811. Получение 6-[4-[4-[2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)этокси]фенил]пиперидин-1-ил]-3(трифторметил)[ 1,2,4] триазоло [4,3-а] пиридина.

- 189 017144

4-[4-[2-(1-Метил-1Н-пиразол-5-ил)этокси]фенил]пиперидин (69 мг, 0,24 ммоль), 6-бром-3- (трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин (получен, как описано в общем способе синтеза 9, получение исходных веществ) (65 мг, 0,24 ммоль), рац-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (11,41 мг, 0,02 ммоль) и трет-бутилат натрия (0,060 мл, 0,49 ммоль) суспендировали в ксилолах (5 мл), затем дегазировали и продували азотом. Добавляли бис(дибензилиденацетон)палладий (7,02 мг, 0,01 ммоль) и смесь закупоривали в микроволновой трубке. Реакционную смесь нагревали до 110°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе и охлаждали до температуры окружающей среды. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (25 мл) и промывали водой (25 мл). Водный слой экстрагировали дополнительным количеством ЕЮАс (25 мл). Объединенные органические слои очищали с помощью ионообменной хроматографии с использованием 8СX колонки. Желаемый продукт элюировали из колонки с использованием 7М аммиака в метаноле и чистые фракции упаривали досуха с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (Аа1егк XБ^^йде Ргер С18 ОВЭ - колонка, 5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), используя смеси с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 1% аммиака) и МеСЫ в качестве элюентов. Фракции, содержащие требуемое соединение, упаривали досуха с получением 6-[4-[4-[2-( 1 -метил-1Н-пиразол-5-ил)этокси] фенил]пиперидин-1-ил]-3-(трифторметил) [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридина (22,00 мг, 19,14 %) в виде бесцветной смолы.

Ή ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-йе) δ 1.75-1.82 (2Н, ш), 1.84-1.90 (2Н, ш), 2.66-2.70 (1Н, ш), 2.80-2.85 (4Н, ш), 3.79 (3Н, к), 3.80-3.83 (2Н, к), 4.06 (2Н, ΐ), 6.90 (2Н, й), 7.21 (2Н, й), 7.34 (1Н, к), 7.57 (2Н, к), 7.777.80 (1Н, ш), 7.94 (1Н, й);

ш/ζ 471 [М+Н]⁺.

4-[4-[2-(1-Метил-1Н-пиразол-5-ил)этокси]фенил]пиперидин, используемый в качестве исходного вещества, получали, как изложено ниже.

Ω^Ω (64,8 мкл, 0,33 ммоль) под азотом при 20°С добавляли к 4-(пиперидин-4-ил)фенолу (СА8 263139-27-1, 53 мг, 0,30 ммоль), 2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)этанолу (полученному, как описано международной заявке РСТ АО 2007017222, промежуточное соединение 1) (37,7 мг, 0,30 ммоль) и трифенилфосфину (86 мг, 0,33 ммоль) в ДХМ (3 мл). Получающуюся смесь перемешивали при 22°С в течение 3 дней. Реакционную смесь очищали с помощью ионообменной хроматографии с использованием 8СX колонки. Желаемый продукт элюировали из колонки с использованием 7М аммиака в метаноле и чистые фракции упаривали досуха с получением 4-[4-[2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)этокси]фенил]пиперидина (85 мг, 96%) в виде желтого масла, ш/ζ 286 [М+Н]⁺.

Примеры 812-820.

Перечисленные ниже соединения получали с выходом 11-72% согласно общему способу синтеза 5, исходя из 3-(дифторметил)-6-(пиперазин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина (полученного, как описано в примерах 248-263, получение исходных веществ) и соответствующего альдегида.

Прим.	К	1Н ЯМР (399.9 МГц, СОС13)	т/ζ [М+Н1+
812	2-СГЗ	δ 2.54 (4Н, (), 3.54 (4Н, 1), 3.66 (2Н, а), 6.96 (1Н, 6), 7.02 - 7.07 (1Н, т), 7.05 (1 Η, ί), 7.39 - 7.45 (2Н, т), 7.83 (1Н,4)	432
813	5-С1	б 2.59 (4Н, 1), 3.54 (2Н, а), 3.64 (4Н, (), 7.00 - 7.26 (5Н, т), 7.91 (1Н, 4)	398
814	5-СРЗ	В 2.61 (4Н, 1), 3.62 (2Н, а), 3.64 (4Н, 1), 7.03 (1Н, 4), 7.13 (1Н, 1), 7.25 (1Н, 4), 7.31 (1Н, 4), 7.42 (1Н, а),	432

- 190 017144

Прим.	К	1Н ЯМР (399.9 МГц, СПС13)	т/ζ (М+Н1+
		7.91 (1Н, 44)
815	6-С1	& 2.67 (4Н, »), 3.64 - 3.67 (6Н, т), 6.94 (1Н, (4), 7.04 (1Н,4), 7.13 (ΙΗ, ί), 7.26 - 7.35 (2Н,т), 7.91 (1Н, 4)	398
816	6-СРЗ	δ 2.65 (4Н, з), 3.66 (4Н, а), 3.73 (2Н, з), 7.03 - 7.07 (2Н, т), 7.13 (1 Η, 1), 7.59 (1Н, 4), 7.65 (1Н, 44), 7.92 (1Н, 4)	432
817	2,6-Е	6 2.68 (4Н, з), 3.63 (4Н, (), 3.81 (2Н, з), 6.83 - 6.89 (1Н, т), 7.00 (1Н, 4), 7.08 - 7.16 (1Н, т), 7.12 (1Н, (), 7.89 (ΙΗ, 4)	400
818	4,5-Е	δ 2.59 (4Н, 5), 3.50 (2Н, з), 3.64 (4Н, з), 6.95 - 7.05 (ЗН, т), 7.15 (ΙΗ, ί), 7.92 (1Н, 4)	399
819	6-8О2Ме	5 2.73-2.81 (4Н, т), 3.31 (ЗН, я}, 3.65 (4Н, 1), 4.07 (2Н, 3), 7.04 (1Н, 4), 7.12 (1Н, 1), 7.18 - 7.23 (1Н, т), 7.36 (1Н, з), 7.94 (1Н, 4), 8.15 (1Н, 44)	441
820	2,5-Е	δ 2.58 - 2.71 (4Н, т), 3.56 - 3.72 (6Н, т), 6.80 - 6.91 (1Н, т), 6.95 - 7.03 (ΙΗ, т), 7.02 (1Н, 4), 7.13 (ΙΗ, ί), 7.91 (1Н, 4)	400

Перечисленные ниже соединения получали с выходом 19-45% согласно общему способу синтеза 5, исходя из 3-(дифторметил)-6-(пиперазин-1-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина (полученного, как описано в примерах 248-263, получение исходных веществ) и соответствующего альдегида.

Прим.	К.	1Н ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-бб)	т/ζ [М+Н]+
821	4,6-Р	δ 3.18-3.80 (ЮН, т), 7.41 -7.67(4Н, т), 8.21 (1Н, Ф	400
822	2-С1	δ 3.38 - 4.41 (ЮН, т), 7.47 - 7.54 (4Н, т), 7.56 (1 И, ί), 8.27 (1Н, б)	397
823	2,4-Р	δ 3.39 - 4.25 (ЮН, т), 7.34 - 7.69 (4Н, т), 8.28 (1Н, Ф	399

Пример 824. Получение 3-(дифторметил)-6-[4-[2-(дифторметил)бензил]пиперазин-1-ил][1,2,4]триазоло [4,3-Ь] пиридазина.

Получен с выходом 70% согласно общему способу синтеза 5, исходя из 3-(дифторметил)-6(пиперазин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина (полученного, как описано в примерах 248-263, получение исходных веществ) и 2-дифторметилбензальдегида.

'|| ЯМР (399.9 МГц, С13СС) δ 2.51 (4Н, ΐ), 3.53 (4Н, ΐ), 3.62 (2Н, к), 6.95 (1Н, б), 7.05 (1Н, ΐ), 7.18 (1Н, ΐ), 7.27-7.37 (3Н, т), 7.59 (1Н, ΐ), 7.83 (1Н, б);

т/ζ 396 [М+Н]⁺.

2-Дифторметилбензальдегид, используемый в качестве исходного вещества, получали с выходом 19% с помощью способа, аналогичного описанному в примере 779, получение исходных веществ, исходя из 1-бром-2-(дифторметил)бензола.

'|| ЯМР (399.9 МГц, С13СС) δ 7.36 (1Н, ΐ), 7.61-7.68 (2Н, т), 7.75 (1Н, б), 7.87 (1Н, б), 10.12 (1Н, к); т/ζ 155 (М-Н)^-.

Пример 825. Получение 3-(дифторметил)-6-[4-[3-(дифторметил)бензил]пиперазин-1-ил][1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

- 191 017144

Получен с выходом 20% согласно общему способу синтеза 5, исходя из 3-(дифторметил)-6(пиперазин-1 -ил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина и 3-дифторметилбензальдегида.

'|| ЯМР (399.9 МГц, δ 2.53 (4Н, ΐ), 3.55-3.57 (6Н, т), 6.58 (1Н, ΐ), 6.95 (1Н, ά), 7.06 (1Н, ΐ),

7.36-7.44 (4Н, т), 7.83 (1Н, ά);

т/ζ 396 [М+Н]⁺.

3-Дифторметилбензальдегид, используемый в качестве исходного вещества, получали с выходом 10% с помощью способа, аналогичного описанному в примере 779, получение исходных веществ, исходя из 1-бром-3 -(дифторметил)бензола.

'|| ЯМР (399.9 МГц, δ 6.66 (1Н, ΐ), 7.59 (1Н, ΐ), 7.72 (1Н, ά), 7.94 (1Н, ά), 7.97 (1Н, 8), 10.01 (1Н, 8).

Пример 826. Получение 3-(дифторметил)-6-[4-[4-(дифторметил)бензил]пиперазин-1-ил][1,2,4]триазоло [4,3-Ь] пиридазина.

Получен с выходом 20% согласно общему способу синтеза 5, исходя из 3-(дифторметил)-6(пиперазин-1 -ил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина и 4-дифторметилбензальдегида.

'|| ЯМР (399.9 МГц, δ 2.54-2.69 (4Н, т), 3.55-3.72 (6Н, т), 6.65 (1Н, ΐ), 7.02 (1Н, ά), 7.12 (1Н,

ΐ), 7.43-7.52 (4Н, т), 7.91 (1Н, ά);

т/ζ 396 [М+Н]⁺.

4-Дифторметилбензальдегид, используемый в качестве исходного вещества, получали с выходом 34% с помощью способа, аналогичного описанному в примере 779, получение исходных веществ, исходя из 1-бром-3 -(дифторметил)бензола.

'|| ЯМР (399.9 МГц, δ 6.71 (1Н, ΐ), 7.69 (2Н, ά), 7.98 (2Н, ά), 10.08 (1Н, 8);

т/ζ 155 [М-Н]^-.

Пример 827. Получение 6-[4-[4-(дифторметил)бензил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

СР₂Н

Получен с выходом 23% согласно общему способу синтеза 5, исходя из 6-(пиперазин-1-ил)-3(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина и 4-дифторметилбензальдегида (полученного, как описано в примере 826, получение исходных веществ).

'|| ЯМР (399.9 МГц, δ 2.57-2.70 (4Н, т), 3.61-3.73 (6Н, т), 6.65 (1Н, ΐ), 7.05 (1Н, ά), 7.45-7.51 (4Н, т), 7.93 (1Н, ά);

т/ζ 414 [М+Н]⁺.

Пример 828. Получение 6-[(3К)-3-метил-4-(пиридин-4-илметил)пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил) [1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

Получен с выходом 58% согласно общему способу синтеза 5, исходя из 6-[(3К)-3-метилпиперазин1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина (полученного, как описано в примере 564, получение исходных веществ) и пиридин-4-карбоксальдегида.

Ή ЯМР (399.9 МГц, δ 1.21 (3Н, ά), 2.34 (1Н, άάά), 2.66-2.73 (1Н, т), 2.81 (1Н, άάά), 3.15 (1Н, άά), 3.29 (1Н, ά), 3.37 (1Н, άάά), 3.81-3.91 (2Н, т), 4.04 (1Н, ά), 7.05 (1Н, ά), 7.32 (2Н, ά), 7.93 (1Н, άά), 8.57 (2Н, άά);

т/ζ 378 [М+Н]⁺.

Примеры 829-830.

Перечисленные ниже соединения получали с выходом 19-28% согласно общему способу синтеза 5, исходя из 6-[(3К)-3-метилпиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина и соответ ствующего альдегида.

- 192 017144

ср,

Прим.	К	1Н ЯМР (399.9 МГц, СОС13)	т/ζ ГМ+Н1+
829	н	Й 1.22 - 1.33 (ЗН, т), 2.37 - 2.58 (1Н, т), 2.66 - 2.84 (1Н, т), 2.84 - 3.01 (1Н, т), 3.08 - 3.27 (1Н, т), 3.30 - 3.62 (2Н, т), 3.84 - 3.94 (2Н, т), 4.16 (1Н, 4), 7.05 (1Н, 4), 7.18 - 7.23 (1Н, т), 7.44 - 7.52 (1Н, т), 7.69 (1 Η, 1), 7.92 (1Н, 4), 8.58 (1Н, 44)	378
830	Вг	6 1.21 (ЗН, 4), 2.42 - 2.52 (1Н, т), 2.66-2.81 (1Н, т),2.892.91 (1Н, т), 3.13 (1Н, 1), 3.37 (1 Η, 1), 3.58 (1Н, 4), 3.87 (2Н, 4), 4.07 (1Н, 4), 7.05 (1Н, 4), 7.38 (1Н, 4), 7.48 - 7.56 (2Н, т), 7.93 (1Н, 4)	456

Примеры 831-836.

Перечисленные ниже соединения получали с выходом 8-30% согласно общему способу синтеза 5, исходя из 6-[(3К.)-3-метилпиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина и соответствующего альдегида.

Прим.	К	1Н ЯМР (399.9 МГц, СГХ713)	т/ζ [М+Н1+
831	6-СЕЗ	δ 1.24 (ЗН, 4), 2.36 (1 Η, 1), 2.67-2.81 (2Н, т), 3.17 (1Н, 1), 3.34 - 3.40 (2Н, т), 3.81 - 3.90 (2Н, т), 4.11 (1Н, 4), 7.05 (1Н, 44), 7.67 (1Н, 4), 7.86 - 7.92 (1Н, т), 7.93 (1Н, 4),8.71 (ΙΗ, 5)	446
832	2-С1	δ 1.22 (ЗН, 4), 2.45 (1 Η, 1), 2.71 - 2.87 (2Н, т), 3.17 (1Н, 1), 3.39 (1Н, (), 3.48 (1Н, 4), 3.86 (2Н, 1), 4.03 (1Н, 4), 7.06 (1Н, 4), 7.85 - 7.95 (2Н, т), 8.26 - 8.36 (1Н, т) (1Н оЬзсигей Ьу СНС13)	412
833	6-С1	δ 1.20- 1.27 (ЗН, т), 2.25 -2.41 < 1Н, т), 2.69-2.78 (2Н, т), 3.09 - 3.20 (1Н, т), 3.26 - 3.34 (2Н, т), 3.80 3.88 (2Н, т), 4.00-4.03 (1Н, т), 7.04 (1Н, 4), 7.31 7.36 (1Н, т), 7.64 - 7.71 (1Н, т), 7.93 (1Н, 4), 8.35 (1Н, 4)	412
834	6-ОМе	δ 1.24 (ЗН, 4), 2.25 - 2.30 (1Н, т), 2.59 - 2.69 (1Н, т), 2.79-2.82 (ΙΗ, т),3.12(1Н, ί), 3.22 (1Н, 4), 3.27-3.35 (1Н, т), 3.79 - 3.87 (2Н, т), 3.94 (ЗН, в), 3.94 - 3.99 (1Н, т), 6.74 (1Н, 4), 7.04 (1Н, 4), 7.57 - 7.59 (1Н, т), 7.91 (1Н, 4), 8.07 (1Н, в)	409
835	5-Вг, 2-Е	δ 1.21 - 1.24 (ЗН, т), 2.39 - 2.47 (1Н, т), 2.68 - 2.80 (1Н, т), 2.85 - 2.87 (1И, т), 3.11 - 3.20 (1Н, т), 3.39 3.42 (2Н, т), 3.82-3.97 (ЗН, т), 7.06 (1Н, 4), 7.94 (1Н, 4), 7.99 - 8.08 (ΙΗ, т), 8.18 (1Н, в)	475
836	5-Г	δ 1.16 (ЗН, 4), 2.22 -2.35 (1Н, т), 2.65 - 2.76 (2Н, т), 3.04 - 3.16 (1Н, т), 3.25 - 3.34 (2Н, т), 3.75 - 3.83 (2Н, т), 3.99 (1Н, 4), 6.98 (1Н,4), 7.34 - 7.49 (1Н, т), 7.86 (1Н, 4), 8.33 (2Н, в)	397

Пример 837. Получение 5-[[5-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]гексагидропирроло [3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил]метил]пиридин-2-карбонитрила.

Получен с выходом 76% с помощью способа, аналогичного описанному в примере 307, исходя из 6[5-[(6-бромпиридин-3-ил)метил]гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил]-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина (полученного, как описано в примере 797).

'|| ЯМР (399.9 МГц, СОСП) δ 2.63-2.70 (4Н, т), 3.43 (2Н, бб), 3.45 (2Н, к), 3.71 (2Н, к), 3.83 (2Н, бб), 6.87 (1Н, б), 7.65 (1Н, б), 7.78 (1Н, б), 7.91 (1Н, б), 8.65 (1Н, к);

- 193 017144 ш/ζ 416 [М+Н]⁺.

Пример 838. Получение 5-[[4-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперазин-1ил] метил] пиридин-2-карбонитрила.

Получен с выходом 49% с помощью способа, аналогичного описанному в примере 307, исходя из 6[4-[(6-бромпиридин-3-ил)метил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина (полученного, как описано в примере 374).

Ί1 ЯМР (399.9 МГц, СОСГ) δ 2.58-2.69 (4Н, ш), 3.60-3.75 (6Н, ш), 7.06 (1Н, ά), 7.70 (1Н, ά), 7.837.90 (1Н, ш), 7.95 (1Н, ά), 8.71 (1Н, 8);

ш/ζ 390 [М+Н]⁺.

Примеры 839-841.

Перечисленные ниже соединения получали с выходом 62-77% согласно общему способу синтеза 5, исходя из 6-[(1К,58)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина (получен, как описано в примере 553, получение исходных веществ) и соответствующего альдегида.

Прим.	К	1Н ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-46)	т/ζ [М+Н]+
839	4-Р	δ 1.64 (2Н, т), 2.00 - 2.04 (2Н, т), 3.16 - 3.19 (2Н, т), 3.58 (2Н, 8), 3.81 - 3.84 (2Н, т), 7.14 - 7.18 (2Н, т), 7.43 - 7.47 (2Н, т), 7.50 (1Н, 4), 8.24 (1 Η, 4)	407
840	3-ΟΝ	б 1.65 - 1.67 (2Н, т), 2.02 - 2.05 (2Н, т), 3.20 - 3.23 (2Н, т), 3.33 (2Н, 4), 3.67 (2Н, в), 3.82 - 3.85 (2Н, т), 7.51 (1Н, 4), 7.55 - 7.59 (1Н, т), 7.73 - 7.76 (1Н, т), 7.77 - 7.79 (1Н, т), 7.86 (1Н, в), 8.25 (1Н, 4)	414
841	4-СИ	δ 1.65- 1.68 (2Н, т), 2.01 - 2.04 (2Н, т), 3.19-3.22 (2Н, т), 3.31 - 3.34 (2Н, т, пик частично скрыт под растворителем), 3.71 (2Н, в), 3.82 - 3.86 (2Н, т), 7.51	414

\| Прим.	К	1Н ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-46)	т/ζ [М+Н]+
		(1Н, 4), 7.63 - 7.65 (2Н, т), 7.80 - 7.83 (2Н, т), 8.25 (1Н, 4)

Примеры 842-844.

Перечисленные ниже соединения получали с выходом 42-55% с помощью способа, аналогичного описанному в примере 563, исходя из 6-(6,6-дифтор-1,4-диазепан-1-ил)-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина и соответствующего альдегида.

ср,

Прим.	К	1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-46)	т/ζ [М+Н]+
842	3-Р	δ 2.84-2.91 (т, 2Н), 3.06-3.16 (т, 2Н), 3.78 (в, 2Н), 3.80- 3.87 (т, 2Н), 4.29-4.38 (т, 2Н), 6.95-7.05 (т, ЗН), 7.16-7.22 (т, ΙΗ), 7.62 (4, 1Н), 8.32 (4, 1Н)	431
843	4-С1М	δ 2.83-2.89 (т, 2Н), 3.07-3.17 (т, 2Н), 3.79-3.85 (т, 2Н), 3.85 (в, 2Н), 4.29-4.38 (т, 2Н), 7.39 (4,2Н), 7.58 (4,2Н), 7.62(4, 1Н), 8.33 (4, 1Н)	438
844	3-СЦ	δ 2.84-2.91 (т, 2Н), 3.06-3.17 (т, 2Н), 3.82 (в, 2Н), 3.82- 3.86 (т, 2Н), 4.29-4.39 (т, 2Н), 7.33 (44, 1Н), 7.53 (4, 1Н), 7.59-7.66 (т, 2Н), 7.68 (в, 1Н), 8.32 (4, 1Н)	438

Пример 845. Получение 6-[4-[4-[2-(1Н-имидазол-1-ил)этокси]фенил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторме- 194 017144 тил)[1,2,4]триазоло [4,3-Ь] пиридазина.

Получен с выходом 6% с помощью способа, аналогичного описанному в примере 514, исходя из 4[4-[3-(трифторметил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперазин-1-ил] фенола и 1 -(2-гидроксиэтил) имидазола.

Ή ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-б₆) δ 3.18 (4Н, ΐ), 3.76 (1Н, ΐ), 4.18 (2Н, ΐ), 4.33 (2Н, ΐ), 6.82-6.99 (5Н, т), 7.26 (1Н, 8), 7.53-7.72 (2Н, т), 8.29 (1Н, б);

т/ζ 459 [М+Н]⁺.

Пример 846. Получение 6-[4-[4-[2-(1Н-имидазол-1-ил)этокси]фенил]пиперидин-1-ил]-3-(трифторметил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь] пиридазина.

Получен с выходом 38% с помощью способа, аналогичного описанному в примере 513, исходя из 4[4-[3-(трифторметил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-1-ил]фенола и 1-(2-гидроксиэтил) имидазола.

Ή ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-б₆) δ 1.58-1.73 (2Н, т), 1.86 (2Н, б), 2.76-2.88 (1Н, т), 3.04-3.17 (2Н, т), 4.18-4.29 (2Н, т), 4.32-4.47 (4Н, т), 6.83-6.93 (3Н, т), 7.15-7.27 (3Н, т), 7.62-7.70 (2Н, т), 8.26 (1Н, б);

т/ζ 458 [М+Н]⁺.

Пример 847. Получение 6-[4-[4-[2-(1Н-пиразол-1-ил)этокси]фенил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

Гидрид натрия (60% дисперсия в масле, 16,97 мг, 0,42 ммоль) под азотом при 20°С добавляли к 1Нпиразолу (28,9 мг, 0,42 ммоль) в ДМФА (2 мл). Получающуюся суспензию перемешивали при 20°С в течение 20 мин. Добавляли 6-[4-[4-(2-бромэтокси)фенил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил) [1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин (100 мг, 0,21 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч. Затем добавляли воду (25 мл) и получающийся осадок отфильтровывали, промывали эфиром и сушили на протяжении ночи в вакуме при 50°С с получением 6-[4-[4-[2-(1Н-пиразол-1ил)этокси]фенил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина (66,0 мг, 68%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

Ή ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-б₆) δ 3.17 (4Н, ΐ), 3.73 (4Н, ΐ), 4.27 (2Н, ΐ), 4.46 (2Н, ΐ), 6.25 (1Н, б), 6.84 (2Н, б), 6.96 (2Н, б), 7.48 (1Н, б), 7.68 (1Н, б), 7.79 (1Н, б), 8.29 (1Н, б);

т/ζ 459 [М+Н]⁺.

Исходный 6-[4-[4-(2-бромэтокси)фенил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазин получали, как изложено ниже: ΟΙΛΩ (1,625 мл, 8,25 ммоль) под азотом при 20°С добавляли к 4-[4-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперазин-1-ил]фенолу (полученному, как описано в примере 514, получение исходных веществ) (3,01 г, 8,25 ммоль), 2-бромэтанолу (0,645 мл, 9,08 ммоль) и трифенилфосфину (2,165 г, 8,25 ммоль) в ТГФ (150 мл). Получающийся раствор перемешивали при 20°С в течение 16 ч. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на кремнеземе, элюируя градиентом 0-3% МеОН в ДХМ с получением 6-[4-[4-(2-бромэтокси)фенил]пиперазин-1-ил]-3(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина (0,765 г, 19,67%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

Ή ЯМР (399.9 МГц, СБС1₃) δ 3.22 (4Н, ΐ), 3.62 (2Н, ΐ), 3.79 (4Н, ΐ), 4.26 (2Н, ΐ), 6.87-6.96 (4Н, т), 7.11 (1Н, б),7.98(1Н, б);

т/ζ 473 [М+Н]⁺.

Пример 848. Получение 1-[2-[4-[4-[3-(трифтормстил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пипера- 195 017144 зин-1-ил]фенокси]этил]-1Н-пиразол-4-карбонитрила.

Получен с выходом 75% с помощью способа, аналогичного описанному в примере 847, исходя из 6[4-[4-(2-бромэтокси)фенил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина и 4цианопиразола.

Ή ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-й₆) δ 3.19 (4Н, ΐ), 3.76 (4Н, ΐ), 4.32 (2Н, ΐ), 4.56 (2Н, ΐ), 6.85 (2Н, й), 6.97 (2Н, й), 7.67 (1Н, й), 8.09 (1Н, к), 8.29 (1Н, й), 8.64 (1Н, к);

ш/ζ 484 [М+Н]⁺.

Пример 849. Получение 6-[4-[4-[2-(1Н-пиразол-1-ил)этокси]фенил]пиперидин-1-ил]-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

Получен с выходом 67% с помощью способа, аналогичного описанному в примере 847, исходя из 6[4-[4-(2-бромэтокси)фенил]пиперидин-1-ил]-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина и пира зола.

Ή ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-й₆) δ 1.59-1.74 (2Н, ш), 1.86 (2Н, й), 2.76-2.86 (1Н, ш), 3.07 (2Н, ΐ), 4.31 (2Н, ΐ), 4.36-4.44 (2Н, ш), 4.47 (2Н, ΐ), 6.25 (1Н, й), 6.85 (2Н, й), 7.18 (2Н, й), 7.46 (1Н, й), 7.65 (1Н, й), 7.79 (1Н, й), 8.24 (1Н, й);

ш/ζ 458 [М+Н]⁺.

Исходный 6-[4-[4-(2-бромэтокси)фенил]пиперидин-1-ил]-3 -(трифторметил)-[1,2,4]триазоло [4,3Ь]пиридазин получали с выходом 29% с помощью способа, аналогичного описанному в примере 847, получение исходных веществ, исходя из 4-[4-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6ил]пиперидин-1-ил] фенола (полученного, как описано в примере 513, получение исходных веществ).

Ή ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-й₆) δ 1.61-1.74 (2Н, ш), 1.87 (2Н, й), 2.77-2.88 (1Н, ш), 3.09 (2Н, ΐ), 3.79 (2Н, ΐ), 4.29 (2Н, ΐ), 4.40 (2Н, й), 6.89 (2Н, й), 7.19 (2Н, й), 7.68 (1Н, й) ,8.24 (1Н, й);

ш/ζ 472 [М+Н]⁺.

Пример 850. Получение 1-[2-[4-[4-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-1-ил] фенокси]этил]-1Н-пиразол-4-карбонитрила.

Получен с выходом 50% с помощью способа, аналогичного описанному в примере 847, исходя из 6[4-[4-(2-бромэтокси)фенил]пиперидин-1-ил]-3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина (полученного, как описано в примере 849, получение исходных веществ) и 4-цианопиразола.

Ή ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-й₆) δ 1.58-1.74 (2Н, ш), 1.86 (2Н, й), 2.76-2.87 (1Н, ш), 3.11 (2Н, ΐ), 4.314.47 (4Н, ш), 4.58 (2Н, ΐ), 6.86 (2Н, й), 7.17 (2Н, й), 7.68 (1Н, й), 8.07 (1Н, к), 8.23 (1Н, й), 8.65 (1Н, к);

ш/ζ 484 [М+Н]⁺.

Пример 851. Получение Ы-(2-метоксиэтил)-Н-метил-2-[4-[1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ил]фенокси]ацетамида.

- 196 017144

0,28 ммоль) добавляли к 2-[1-[3-(трифторметил)Ы-(2-Метоксиэтил)метиламин (25 мг, [1.2.4] триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ил]фенокси]уксусной кислоте (100 мг, 0,24 ммоль), НАТи (108 мг, 0,28 ммоль) и 01РЕА (0,124 мл, 0,71 ммоль) в ДМФА (2 мл). Получающийся раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч и затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (\Уа1е1ъ XБ^^άде Ргер С18 ОВЭ - колонка, 5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), используя смеси с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 1% аммиака) и МеСЫ в качестве элюентов. Фракции, содержащие требуемое соединение, упаривали досуха с получением N-(2метоксиэтил)-Ы-метил-2-[4-[1-[3 -(трифторметил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4ил]фенокси]ацетамида (26 мг, 22%).

Ή ЯМР (499.8 МГц, ДМСО-άφ δ 1.69 (2Н, т), 1.93 (2Н, т), 2.83 (1Н, т), 3.14 (2Н, т), 3.28 (3Н, δ), 3.48 (4Н, т), 4.37 (2Н, т), 4.72 (2Н, δ), 6.86 (2Н, ά), 7.16 (2Н, ά), 7.55 (1Н, ά), 8.13 (1Н, ά), 3Н пик скрыт под водой;

т/ζ 493 [М+Н]⁺.

Исходную 2-[4-[1-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ил]фенокси]уксусную кислоту получали, как изложено ниже. Получение метил 2-[4-[1-[3-(трифторметил) [1.2.4] триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ил]фенокси]ацетата.

Метил 2-бромацетат (0,418 мл, 4,42 ммоль) добавляли к 4-[1-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ил]фенолу (полученному, как описано в примере 513, получение исходных веществ) (1,07 г, 2,94 ммоль) и карбонату калия (0,814 г, 5,89 ммоль) в ДМФА (20 мл).

Получающуюся суспензию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Реакционную смесь упаривали досуха, затем добавляли воду (50 мл) и перемешивание продолжали в течение 20 мин. Получающийся осадок собирали путем фильтрования, промывали водой, затем эфиром и сушили с получением метил 2-[4-[1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин4-ил]фенокси]ацетата (1,290 г, 100%).

Ή ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-ά,·,) δ 1.67 (2Н, т), 1.88 (2Н, т), 2.81 (1Н, т), 3.09 (2Н, т), 3.70 (3Н, δ), 4.42 (2Н, т), 4.77 (2Н, δ), 6.86 (2Н, ά), 7.19 (2Н, ά), 7.67 (1Н, ά), 8.25 (1Н, ά);

т/ζ 436 [М+Н]⁺.

Получение 2-[4-[1-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ил]фенокси]уксусной кислоты.

Моногидрат гидроксида лития (0,622 г, 14,81 ммоль) добавляли к 2-[4-[1-[3-(трифторметил)- [1.2.4] триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ил]фенокси]ацетату (1,29 г, 2,96 ммоль) в смеси ТГФ (20 мл), воды (10 мл) и МеОН (5 мл). Получающуюся смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Растворители упаривали, затем остатки суспендировали в воде и подкисляли до рН 4 с помощью 1М лимонной кислоты. Получающийся осадок собирали путем фильтрования, промывали водой и сушили с получением 2-[4-[1-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6ил]пиперидин-4-ил]фенокси]уксусной кислоты (1,020 г, 82%).

Ή ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-ά,·,) δ 1.66 (2Н, т), 1.88 (2Н, т), 2.78 (1Н, т), 3.09 (2Н, т), 4.17 (2Н, δ), 4.41 (2Н, т), 6.74 (2Н, ά), 7.12 (2Н, ά), 7.66 (1Н, ά), 8.23 (1Н, ά);

т/ζ 422 [М+Н]⁺.

Пример 852. Получение 6-[4-[4-[2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]пиперидин-1-ил]-3(трифторметил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь] пиридазина.

Раствор ацетилхлорида (0,029 мл, 0,40 ммоль) в ДХМ (0,5 мл) под азотом добавляли по каплям к 6[4-[4-(2-пиперазин-1-илэтокси)фенил]пиперидин-1-ил]-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазину (получен, как описано в примере 727) (160 мг, 0,34 ммоль) и триэтиламину (0,094 мл, 0,67 ммоль) в ДХМ (1 мл), охлажденному до 0°С. Получающийся раствор перемешивали при 0°С в течение 5 мин, за

- 197 017144 тем оставляли нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 15 мин. Реакционную смесь разбавляли водой (2 мл), пропускали через разделяющий фазы картридж и органический слой упаривали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (№а1ег8 XΒ^^άде Ргер С18 ΟΒΌ - колонка, 5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), используя смеси с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 1% аммиака) и МеСЫ в качестве элюентов. Фракции, содержащие требуемое соединение, упаривали досуха с получением 6-[4-[4-[2-(4-ацетилпиперазин-1ил)этокси]фенил]пиперидин-1-ил]-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина (60,0 мг, 35%).

'|| ЯМР (399.9 МГц, δ 1.76 (2Н, т), 2.00 (2Н, т), 2.08 (3Н, 8), 2.53-2.59 (4Н, т), 2.75-2.84 (3Н, т), 3.12 (2Н, т), 3.48 (2Н, т), 3.63 (2Н, т), 4.10 (2Н, ΐ), 4.37 (2Н, т), 6.87 (2Н, ά), 7.13 (3Н, т), 7.92 (1Н, ά);

т/ζ 518 [М+Н]⁺.

Пример 853. Получение 6-[4-[4-[2-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]этокси]фенил]пиперидин-1ил]-3 -(трифторметил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Раствор метансульфонилхлорида (0,034 мл, 0,44 ммоль) в ДХМ (0,5 мл) под азотом по каплям добавляли к 6-[4-[4-(2-пиперазин-1-илэтокси)фенил]пиперидин-1 -ил]-3 -(трифторметил)[1,2,4]триазоло [4,3 Ь]пиридазину (полученному, как описано в примере 727) (175 мг, 0,37 ммоль) и триэтиламину (0,103 мл, 0,74 ммоль) в ДХМ (1 мл), охлажденном до 0°С. Получающийся раствор перемешивали при 0°С в течение 5 мин и затем оставляли нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение дополнительных 15 мин. Реакционную смесь разбавляли водой (2 мл), пропускали через разделяющий фазы картридж, затем органический слой упаривали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (\Уа1ег8 XΒ^^άде Ргер С18 ΟΒΌ - колонка, 5 мкм кремнезем, диаметр 19 мм, длина 100 мм), используя смеси с уменьшающейся полярностью воды (содержащей 1% аммиака) и МеСЫ в качестве элюентов. Фракции, содержащие требуемое соединение, упаривали досуха с получением 6-[4-[4-[2-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]этокси]фенил]пиперидин-1-ил]-3-(трифторметил) [1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина (122 мг, 60%).

'|| ЯМР (399.9 МГц, δ 1.76 (2Н, т), 2.00 (2Н, т), 2.70 (4Н, т), 2.75-2.83 (4Н, т), 2.86 (2Н, ΐ),

3.12 (2Н, т), 3.26 (4Н, т), 4.09 (2Н, ΐ), 4.37 (2Н, т), 6.86 (2Н, ά), 7.13 (3Н, т), 7.92 (1Н, ά);

т/ζ 554 [М+Н]⁺.

Пример 854. Получение 6-[4-[4-[3-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пропокси]фенил]пиперидин-1-ил]-3(трифторметил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь] пиридазина.

Получен с выходом 28% с помощью способа, аналогичного описанному в примере 852, исходя из 6[4-[4-(3 -пиперазин-1-илпропокси)фенил]пиперидин-1-ил]-3 -(трифторметил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина (получен, как описано в примере 728).

'|| ЯМР (399.9 МГц, δ 1.76 (2Н, т), 1.92-2.02 (4Н, т), 2.08 (3Н, 8), 2.44 (4Н, т), 2.54 (2Н, ΐ),

2.78 (1Н, т), 3.11 (2Н, т), 3.46 (2Н, т), 3.62 (2Н, т), 4.01 (2Н, ΐ), 4.37 (2Н, т), 6.86 (2Н, ά), 7.13 (3Н, т), 7.92 (1Н, ά);

т/ζ 532 [М+Н]⁺.

Пример 855. Получение 6-[4-[4-[3-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]пропокси]фенил]пиперидин-1 -ил]-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина.

- 198 017144

Получен с выходом 31% с помощью способа, аналогичного описанному в примере 853, исходя из 6[4-[4-(3 -пиперазин-1-илпропокси)фенил]пиперидин-1-ил]-3 -(трифторметил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина (получен, как описано в примере 728).

Ή ЯМР (399.9 МГц, СЭСЕ) δ 1.76 (2Н, т), 1.92-2.01 (4Н, т), 2.57 (6Н, т), 2.74-2.82 (4Н, т), 3.11 (2Н, т), 3.25 (4Н, т), 4.00 (2Н, ΐ), 4.37 (2Н, т), 6.85 (2Н, ά), 7.12 (3Н, т), 7.93 (1Н, ά);

т/ζ 568 [М+Н]⁺.

Пример 856. Получение 3-(дифторметил)-6-[4-[4-[2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)этокси]фенил]пиперазин-1 -ил] [ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

Получен с выходом 32% с помощью способа, аналогичного описанному в примере 514, исходя из 4[4-[3-(дифторметил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперазин-1 -ил]фенола.

'Н ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-άφ δ 3.07 (2Н, ΐ), 3.17 (4Н, т), 3.75 (4Н, т), 3.79 (3Н, 8), 4.15 (2Н, ΐ), 6.14 (1Н, ά), 6.88 (2Н, ά), 6.97 (2Н, ά), 7.31 (1Н, ά), 7.43-7.69 (2Н, т), 8.22 (1Н, ά);

т/ζ 455 [М+Н]⁺.

4-[4-[3-(Дифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперазин-1-ил]фенол, используемый в качестве исходного вещества, получали с выходом 95% с помощью способа, аналогичного описанному в примере 514, получение исходных веществ, исходя из 3-(дифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина (получен, как описано в общем способе синтеза 1, получение исходных веществ).

Ή ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-άφ δ 3.11 (4Н, т), 3.74 (4Н, т), 6.69 (2Н, ά), 6.87 (2Н, ά), 7.43-7.69 (2Н, т), 8.22 (1Н, ά), 8.87 (1Н, 8);

т/ζ 347 [М+Н]⁺.

Пример 857. Получение 4-[4-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[3,4-£]пиридазин-6-ил]пиперазин-1ил] сульфонилбензонитрила.

Получен с выходом 32% по методике, аналогичной описанной в примере 394, исходя из 4-цианобензолсульфонилхлорида и 6-(пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина.

'Н ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-сЕ) δ 3.07 (4Н, т), 3.64 (4Н, т), 7.46 (1Н, ά), 7.89 (2Н, ά), 8.06 (2Н, ά), 8.18 (1Н, ά);

т/ζ 438 [М+Н]⁺.

Пример 858. Получение 4-[(1В)-1-[4-[3-(дифторметил)-[1,2,4]триазоло[3,4-£]пиридазин-6ил]пиперазин-1 -ил] этил] бензонитрила.

Получен с выходом 35% по методике, аналогичной описанной в примере 307, исходя из 6-[4-[(1В)1-(4-бромфенил)этил]пиперазин-1-ил]-3-(дифторметил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина (получен, как описано в примере 270).

Ή ЯМР (399.9 МГц, С0С1Д δ 1.39 (3Н, ά), 2.48-2.53 (2Н, т), 2.62-2.68 (2Н, т), 3.49 (1Н, д), 3.54

- 199 017144

3.64 (4Н, т), 7.00 (1Н, б), 7.12 (1Н, ΐ), 7.47-7.49 (2Н, т), 7.62-7.65 (2Н, т), 7.89 (1Н, б); т/ζ 384 [М+Н]⁺.

Пример 859. Получение 3-(дифторметил)-6-{4-[3-фтор-5-(метилсульфонил)бензил]пиперазин-1ил}[1,2,4]триазоло [4,3-Ь] пиридазина.

Получен с выходом 55% согласно общему способу синтеза 5, исходя из 6-хлор-3-дифторметил- [1.2.4] триазоло[4,3-Ь]пиридазина и 3-фтор-5-метилсульфонилбензальдегида (полученного, как описано в примере 778, получение исходных веществ).

'Н ЯМР (399.9 МГц, ДМСО) δ 2.53-2.57 (4Н, т), 3.30 (3Н, 8), 3.62-3.66 (4Н, т), 3.70 (2Н, 8), 7.517.54 (1Н, т), 7.53 (1Н, ΐ), 7.58-7.60 (1Н, т), 7.70-7.73 (1Н, т), 7.77 (1Н, б), 8.18-8.21 (1Н, т);

т/ζ 441 [М+Н]⁺.

Пример 860. Получение 4-[4-[2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)этокси]фенил]-1-[3-(трифторметил) [1.2.4] триазоло [4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ола.

Э1АО (0,311 мл, 1,58 ммоль) под азотом по каплям добавляли к 4-(4-гидроксифенил)-1-[3(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-олу (500 мг, 1,32 ммоль), 2-(1-метил1Н-пиразол-5-ил)этанолу (полученному, как описано в примере 513, получение исходных веществ) (249 мг, 1,98 ммоль) и трифенилфосфину (519 мг, 1,98 ммоль) в ТГФ (10 мл). Получающуюся суспензию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч и затем растворители упаривали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на кремнеземе, элюируя ЕЮАс, затем градиентом 3-5% МеОН в ДХМ. Чистые фракции упаривали досуха с получением твердого вещества, которое растирали с эфиром, фильтровали и сушили с получением 4-[4-[2-(1-метил1Н-пиразол-5-ил)этокси]фенил]-1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4ола (464 мг, 72,2%) в виде твердого вещества.

'Н ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-б₆) δ 1.72 (2Н, т), 1.99 (2Н, т), 3.09 (2Н, ΐ), 3.43 (2Н, т), 3.79 (3Н, 8), 4.18 (4Н, т), 5.12 (1Н, 8), 6.13 (1Н, б), 6.90 (2Н, б), 7.30 (1Н, б), 7.41 (2Н, б), 7.65 (1Н, б), 8.23 (1Н, б);

т/ζ 488 [М+Н]⁺.

Исходный 4-(4-гидроксифенил)-1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ол получали, как изложено ниже.

Получение бензил 4-[4-(бензилокси)фенил]-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата.

н-Бутиллитий (1,6М в гексане, 42,9 мл, 107,18 ммоль) при -78°С на протяжении 15 мин под азотом по каплям добавляли к 1-(бензилокси)-4-бромбензолу (28,2 г, 107,18 ммоль, СА8 6793-92-6) в ТГФ (367 мл). Получающийся раствор перемешивали при -78°С в течение 1 ч и затем по каплям добавляли бензил 4-оксопиперидин-1-карбоксилат (20 г, 85,74 ммоль) в ТГФ (122 мл). Получающуюся смесь перемешивали при -78°С в течение 10 мин, затем оставляли нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь упаривали досуха и гасили насыщенным хлоридом аммония (50 мл), затем экстрагировали ЕЮАс (500 мл). Органический слой сушили над Мд§О₄, фильтровали и упаривали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на кремнеземе, элюируя градиентом 1-100% ЕЮАс в изогексане. Чистые фракции упаривали досуха с получением сырого продукта. Сырой продукт дополнительно очищали с помощью флэш-хроматографии на кремнеземе, элюируя градиентом 0-3% МеОН в ДХМ. Чистые фракции упаривали досуха с получением бензил 4-[4-(бензилокси)фенил]-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (13,49 г, 30,1%) в виде смолы.

'Н ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-б₆) δ 1.58 (2Н, т), 1.80 (2Н, т), 3.27 (2Н, т), 3.71 (1Н, т), 3.92 (2Н, т), 5.10 (4Н, т), 6.95 (2Н, т), 7.39 (12Н, т);

т/ζ 416 [М-Н]⁺.

Получение 4-(4-гидроксифенил)пиперидин-4-ола.

10% Палладий на угле (3,44 г, 3,23 ммоль) добавляли к бензил 4-[4-(бензилокси)фенил]-4гидроксипиперидин-1-карбоксилату (13,49 г, 32,31 ммоль) в МеОН (146 мл). Получающуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч под атмосферой водорода. Реакционную смесь фильтровали и упаривали с получением сырого продукта. Сырое вещество растирали с ДХМ (100 мл) и

- 200 017144

МеОН (50 мл) с получением твердого вещества, которое собирали путем фильтрования, и сушили в вакууме с получением 4-(4-гидроксифенил)пиперидин-4-ола (4,16 г, 66,6%).

Ή ЯМР (399,9 МГц, ДМСО-б₆) δ 1.50 (2Н, т), 1.73 (2Н, т), 2.70 (2Н, т), 2.90 (2Н, т), 4.52 (1Н, 8),

6.69 (2Н, т), 7.25 (2Н, т), 9.21 (1Н, 8);

т/ζ 192 [М-Н]⁺.

Получение 4-(4-гидроксифенил)-1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ола.

Б1РЕА (1,174 мл, 6,74 ммоль) добавляли к 6-хлор-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазину (1 г, 4,49 ммоль) и 4-(4-гидроксифенил)пиперидин-4-олу (0,955 г, 4,94 ммоль) в ДМФА (10 мл). Получающийся раствор перемешивали при 80°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем упаривали досуха. Остатки растирали с водой и получающееся твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали дополнительным количеством воды и далее эфиром и затем сушили в вакууме с получением 4-(4-гидроксифенил)-1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ола (1,680 г, 99%) в виде твердого вещества.

Ή ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-б₆) δ 1.72 (2Н, т), 1.95 (2Н, т), 3.42 (2Н, т), 4.17 (2Н, т), 5.01 (1Н, 8),

6.70 (2Н, б), 7.28 (2Н, б), 7.65 (1Н, б), 8.23 (1Н, б), 9.20 (1Н, 8);

т/ζ 380 [М+Н]⁺.

Пример 861. Получение 4-[4-[(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)метокси]фенил]-1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ола.

Получен с выходом 76% с помощью способа, аналогичного описанному в примере 860, исходя из 4(4-гидроксифенил)-1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ола и 2-( 1 метил-1Н-пиразол-5 -ил)метанола.

Ή ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-б₆) δ 1.73 (2Н, б), 1.95-2.07 (2Н, т), 3.39-3.50 (2Н, т), 3.83 (3Н, 8), 4.19 (2Н, б), 5.13 (1Н, 8), 5.17 (2Н, 8), 6.37 (1Н, б), 7.00 (2Н, б), 7.38 (1Н, б), 7.44 (2Н, б), 7.66 (1Н, б), 8.12 (1Н, б);

т/ζ 474 [М+Н]⁺.

Пример 862. Получение 4-[4-[2-(диметиламино)этокси]фенил]-1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ола.

Получен с выходом 74% с помощью способа, аналогичного описанному в примере 860, исходя из 4(4-гидроксифенил)-1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ола и 2(диметиламино)этанола.

Ή ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-бе) δ 1.73 (2Н, б), 1.95-2.06 (2Н, т), 2.23 (6Н, 8), 2.61 (2Н, ΐ), 3.88-3.49 (2Н, т), 4.04 (2Н, ΐ), 4.18 (2Н, б), 5.11 (1Н, 8), 6.89 (2Н, б), 7.39 (2Н, б), 7.66 (1Н, б), 8.23 (1Н, б);

т/ζ 451 [М+Н]⁺.

Пример 863. Получение 4-[4-[2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ола.

Получен с выходом 55% с помощью способа, аналогичного описанному в примере 860, исходя из 4(4-гидроксифенил)-1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ола и 2-(4ацетилпиперазин-1-ил)этанола (полученного, как описано в международной заявке РСТ \УО 2003064413,

- 201 017144 пример 28, получение исходных веществ).

Ή ЯМР (499.8 МГц, ДМСО-бе), спектр записан при 100°С) δ 1.79 (2Н, б), 1.97-2.07 (8Н, т), 2.75 (2Н, ΐ), 3.39-3.48 (7Н, т), 4.08-4.16 (4Н, т), 6.89 (2Н, б), 7.41 (2Н, б), 7.55 (1Н, б), 8.12 (1Н, б);

т/ζ 534 [М+Н]⁺.

Пример 864. Получение 2-[4-[4-гидрокси-1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6ил]пиперидин-4-ил]фенокси]-Ы-(2-метоксиэтил)-Н-метилацетамида.

О1РЕА (0,321 мл, 1,94 ммоль) под азотом при 20°С добавляли к 2-[4-[4-гидрокси-1-[3(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ил]фенокси]уксусной кислоте (283 мг, 0,65 ммоль), Ы-(2-метоксиэтил)метиламину (63 мг, 0,71 ммоль) и НАТИ (270 мг, 0,71 ммоль) в ДМФА (5 мл). Получающийся раствор перемешивали при 20°С в течение 4 ч. Затем добавляли воду (50 мл) и смесь экстрагировали ДХМ (2x50 мл). Объединенную органику сушили (Ν^δΟ^, фильтровали и упаривали с получением оранжевого масла. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на кремнеземе, элюируя градиентом 0-100% ЕЮАс в изогексане, затем 0-10% МеΟН в ЕЮАс. Чистые фракции упаривали досуха затем растирали с изогексаном, фильтровали и сушили с получением 2-[4-[4гидрокси-1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ил]фенокси]-Ы-(2метоксиэтил)-Ы-метилацетамида (161 мг, 48,9%) в виде белого твердого вещества.

Ή ЯМР (499.8 МГц, ДМСО-б₆, спектр записан при 100°С) δ 1.79 (2Н, б), 1.98-2.06 (2Н, т), 2.89-2.99 (6Н, т), 3.47-3.54 (6Н, т), 3.46-3.54 (6Н, т), 4.12 (2Н, б), 4.71-4.79 (3Н, т), 6.87 (2Н, б), 7.39 (2Н, б), 7.54 (1Н, б), 8.12 (1Н, б);

т/ζ 509 [М+Н]⁺.

Исходную 2-[4-[4-гидрокси-1-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин4-ил]фенокси]уксусную кислоту получали, как изложено ниже.

Получение метил 2-[4-[4-гидрокси-1-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6ил]пиперидин-4-ил]фенокси]ацетата.

Метил 2-бромацетат (0,121 мл, 1,28 ммоль) добавляли к 4-(4-гидроксифенил)-1-[3(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-олу (323 мг, 0,85 ммоль) и карбонату калия (235 мг, 1,70 ммоль) в ДМФА (5 мл). Получающуюся суспензию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Реакционную смесь упаривали досуха, затем добавляли воду (50 мл) и смесь перемешивали в течение 20 мин. Получающийся осадок собирали путем фильтрования, промывали водой, затем эфиром и сушили с получением метил 2-[4-[4-гидрокси-1-[3-(трифторметил)- [1.2.4] триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ил]фенокси]ацетата (384 мг, 100%) в виде бежевого твердого вещества.

Ή ЯМР (399.9 МГц, СЭСЕ,) δ 1.93 (2Н, б), 2.08-2.18 (2Н, т), 3.58 (2Н, ΐ), 3.82 (3Н, 8), 4.14 (2Н, б), 4.65 (2Н, 8), 6.91 (2Н, б), 7.13 (1Н, б), 7.42 (2Н, б), 7.92 (1Н, б);

т/ζ 452 [М+Н]⁺.

Получение 2-[4-[4-гидрокси-1-[3-(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин4-ил]фенокси]уксусной кислоты.

Моногидрат гидроксида лития (177 мг, 4,21 ммоль) добавляли к 2-[4-[4-гидрокси-1-[3(трифторметил)-[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ил]фенокси]ацетату (380 мг, 0,84 ммоль) в смеси ТГФ (7 мл), воды (3,5 мл) и МеΟН (3,5 мл). Получающуюся смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Растворители упаривали, затем остатки суспендировали в воде и подкисляли до рН 4 с помощью 1М лимонной кислоты. Получающийся осадок собирали путем фильтрования, промывали водой и сушили с получением 2-[4-[4-гидрокси-1-[3-(трифторметил) [1.2.4] триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ил]фенокси]уксусной кислоты (297 мг, 81%) в виде белого твердого вещества.

Ή ЯМР (399.9 МГц, ДМСО-б₆) δ 1.73 (2Н, б), 1.95-2.06 (2Н, т), 3.43 (2Н, ΐ), 4.18 (2Н, б), 4.67 (2Н, 8), 5.14 (1Н, 8), 6.87 (2Н, б), 7.42 (2Н, б), 7.67 (1Н, б), 8.23 (1Н, б), 12.94 (1Н, Ь8);

т/ζ 438 [М+Н]⁺.

Перечень фигур

Фиг. 1 - порошковая рентгенограмма безводной формы А 4-пиридин-3-ил-1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ола при измерении с использованием СиКа излучения;

фиг. 2 - порошковая рентгенограмма безводной формы А Ы-(2-метоксиэтил)-Ы-метил-4-[1-[3

- 202 017144 (трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ил]бензамида при измерении с использованием СиКа излучения;

фиг. 3 - порошковая рентгенограмма безводной формы А 6-[4-[4-[2-(1-метил-1Н-пиразол-5ил)этокси]фенил]пиперидин-1-ил]-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина при измерении с использованием СиКа излучения;

фиг. 4 - порошковая рентгенограмма безводной формы А 6-[4-[4-[2-(1-метил-1Н-пиразол-5ил)этокси]фенил]пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина при измерении с использованием СиКа излучения;

фиг. 5 - порошковая рентгенограмма фумарата 6-[4-[4-[2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)этокси]фенил] пиперазин-1-ил]-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина при измерении с использованием СиКа излучения.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение формулы (1с) или его фармацевтически приемлемая соль где X³ означает СН или Ν;

К⁴ означает галоС1_-4алкил;

Υ означает СН, СОН или Ν;

К¹⁴, одинаково или по-разному в каждом случае, означает водород или метил;

η и р независимо означают 1 или 2;

Ь¹ означает прямую связь, -(СКК¹⁰)/, -(СК⁹К¹⁰)у-О-(СК⁹К¹⁰)у-, -Ы(К¹¹)-(СН2)ч- или -8-, -8(О)- или ^-8(О)2^-;9 10

К⁹ и К¹⁰, одинаково или по-разному в каждом случае, означают водород или метил;

ср одинаково или по-разному в каждом случае, означает 0, 1, 2 или 3;

ΐ означает 1, 2 или 3;

ν, одинаково или по-разному в каждом случае, означает 0, 1 или 2;

I означает арил; полностью насыщенное моноциклическое 3-6-членное карбоциклическое кольцо; моноциклическое 4-, 5-, 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо, которое включает 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из О, Ν или 8; моноциклическое 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, которое включает 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из О, N или 8; или бициклическую 9- или 10-членную гетероарильную кольцевую систему, которая включает 1, 2, 3, 4 или 5 гетероатомов, независимо выбранных из О, Ν или 8;

Ь³ означает прямую связь, -(СК’кХ, -С(О)Ы(К(-(СН^),,-, -С(О)Ы(К^!1)-(СН2)ч-8(О)2-, -\'КС(О)(СН2)Ч-, -С(О)-(СН2)Ч-, -О-(СН2)Ч-, -О-(СН2)ч-ЫК^!1-(СН2)ч-, -О-(СН2)_ч-С(О)ЫК^!1-(СН2)_ч-, -8-, -8(О)- или -8(О)2-;₁₁

К¹¹ означает водород или метил;

К¹² означает гало, С1_-6алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, карбокси, С_!-6алкокси, циано, оксо, фторС_]-6алкил, гидрокси, амино, Ы-С1_-4алкиламино или Ы,Ы-ди-С1_-4алкиламино;

арил, где арильное кольцо необязательно замещено 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из К¹³;

моноциклическое 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, которое включает 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из О, N или 8, и которое является необязательно замещенным 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из К¹³; или моноциклическое 4-, 5-, 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо, которое включает 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из О, N или 8, и которое является необязательно замещенным 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из К¹³;

К¹³ означает амино, гало, С1_-6алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, С1_-6алкокси, С_2-6алканоил, С1_-6алкоксиС1_-6алкил, карбокси, циано, оксо, фторС1_-6алкил, гидрокси, гидроксиС1_-6алкил, С1_-6алкилсульфанил, С1_-6алкилсульфинил, С1_-6алкилсульфонил, №С1_-4алкиламино, ^№ди-С1_-4алкиламино или -С(О)NК¹⁴К¹⁵, где К¹⁴ и К¹⁵ независимо означают водород или метил; и г означает 0, 1, 2 или 3.
2. Соединение формулы (1с) или его фармацевтически приемлемая соль

- 203 017144 где X³ означает СН или Ν;

К⁴ означает галоС1_-4алкил;

Υ означает СН, СОН или Ν;

К¹⁴, одинаково или по-разному в каждом случае, означает водород или метил;

η и р независимо означают 1 или 2;

Ь¹ означает прямую связь, -(СКК¹⁰)/, -(СК⁹К¹⁰)у-О-(СК⁹К¹⁰)у-, -МКДчСЩ),- или -3-, -3(О)- или ^-3(О)2^-; _{9 10}

К⁹ и К¹⁰, одинаково или по-разному в каждом случае, означают водород или метил;

ц, одинаково или по-разному в каждом случае, означает 0, 1, 2 или 3;

ΐ означает 1, 2 или 3;

ν, одинаково или по-разному в каждом случае, означает 0, 1 или 2;

I означает арил; полностью насыщенное моноциклическое 3-6-членное карбоциклическое кольцо; моноциклическое 4-, 5-, 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо, которое включает 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из О, Ν или 3; моноциклическое 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, которое включает 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из О, N или 3; или бициклическую 9- или 10-членную гетероарильную кольцевую систему, которая включает 1, 2, 3, 4 или 5 гетероатомов, независимо выбранных из О, Ν или 3;

Ь³ означает прямую связь, -(СК’к’Ч, -0(())4(1/)-(01 И.-, -С(О)ЩК^П)-(СН2)_ч-3(О)2, -ΝΚ'С(О)(СН₂)_Ч-, -С(О)-(СН₂)_Ч-, -О-(СН2)_Ч-, -О-(СН;).-NК-(СН;).-. -О-(СН;).-С(О)NК -(СН;).-. -3-, -3(О)- или -3(О)2-;₁₁

К¹¹ означает водород или метил;

К¹² означает гало, С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, карбокси, С1-6алкокси, циано, оксо, фторС1-6 алкил, гидрокси, амино, №С1_-4алкиламино или НЮди-С_1-4алкиламино; арил, где арильное кольцо необязательно замещено 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из К¹³;

моноциклическое 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, которое включает 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из О, Ν или 3, и которое является необязательно замещенным 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из К¹³; или моноциклическое 4-, 5-, 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо, которое включает 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из О, Ν или 3, и которое является необязательно замещенным 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из К¹³;

К¹³ означает амино, гало, С1_-6алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, С1_-6алкокси, С_2-6алканоил, С1_-6алкоксиС1_-6алкил, карбокси, циано, оксо, фторС1_-6алкил, гидрокси, гидроксиС1_-6алкил, С1_-6алкилсульфанил, С1_-6алкилсульфинил, С1_-6алкилсульфонил, №С1_-4алкиламино, НЮди-С_1-4алкиламино или -С(О)NК¹⁴К¹⁵, где К¹⁴ и К¹⁵ независимо означают водород или метил; и г означает 0, 1, 2 или 3.
3. Соединение формулы (1с) или его фармацевтически приемлемая соль где X³ означает СН или Ν;

К⁴ означает галоС1_-4алкил;

Υ означает СН, СОН или Ν;

К¹⁴, одинаково или по-разному в каждом случае, означает водород или метил; η и р независимо означают 1 или 2;

Ь¹ означает прямую связь, -(СК^¹⁰)/, -(СКйЗЧ-О^СКй.¹⁰^-, -ЩКДдСНЩ- или -3-, -3(О)- или -3(О)2-;_{9 10}

К⁹ и К¹⁰, одинаково или по-разному в каждом случае, означают водород или метил;

ц, одинаково или по-разному в каждом случае, означает 0, 1, 2 или 3; ΐ означает 1, 2 или 3;

ν, одинаково или по-разному в каждом случае, означает 0, 1 или 2;

I означает арил; полностью насыщенное моноциклическое 3-6-членное карбоциклическое кольцо;

- 204 017144 фуранил, имидазолил, изотиазолил, морфолинил, оксадиазолил, оксазолил, изоксазолил, оксетанил, тетрагидро-2Н-пиранил, пиразолил, пиридазинил, пиридинил, пирролил или тиадиазолил; или бициклическую 9-членную гетероарильную кольцевую систему, которая включает 1 или 2 атома азота, 1 или 2 атома кислорода, 1 атом серы или 1 атом азота и 1 атом серы;

Ь³ означает прямую связь, -(СВ⁹В¹⁰);, -С(О)\(В ')-(С1 И.-, -С(О)Ы(В¹¹)-(СН2)Ч-8(О)2-, -ХВС(О)(СН2)Ч-, -С(О)-(СН2)Ч-, -О-(СН2)Ч-, -О-(СН2)Ч-ИВ¹¹-(СН2)Ч-, -О-(СН2)_Ч-С(О)МВ¹¹-(СН2)_Ч-, -8-, -8(О)- или -8(О)2-;₁₁

В¹¹ означает водород или метил;

В¹² означает гало, С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, карбокси, С1-6алкокси, циано, оксо, фторС1-6 алкил, гидрокси, амино, Ы-С1_-4алкиламино или Ы,М-ди-С1_-4алкиламино; арил, где арильное кольцо необязательно замещено 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из В¹³; моноциклическое 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, которое включает 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из О, N или 8, и которое является необязательно замещенным 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из В¹³; или моноциклическое 4-, 5-, 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо, которое включает 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из О, N или 8, и которое является необязательно замещенным 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из В¹³;

В¹³ означает амино, гало, С1_-6алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, С1_-6алкокси, С_2-6алканоил, С1_-6алкоксиС1_-6алкил, карбокси, циано, оксо, фторС1_-6алкил, гидрокси, гидроксиС1_-6алкил, С1_-6алкилсульфанил, С1_-6алкилсульфинил, С1_-6алкилсульфонил, №С1_-4алкиламино, №№ди-С|_-4алкиламино или -С(О)ИВ¹⁴В¹⁵, где В¹⁴ и В¹⁵ независимо означают водород или метил;

г означает 1, 2 или 3, когда I означает арил;

г означает 0, когда I означает полностью насыщенное моноциклическое 3-6-членное карбоциклическое кольцо; и г означает 0, 1, 2 или 3, когда I означает фуранил, имидазолил, изотиазолил, морфолинил, оксадиазолил, оксазолил, изоксазолил, оксетанил, тетрагидро-2Н-пиранил, пиразолил, пиридазинил, пиридинил, пирролил, тиадиазолил, или бициклическую 9-членную гетероарильную кольцевую систему, которая включает 1 или 2 атома азота, 1 или 2 атома кислорода, 1 атом серы или 1 атом азота и 1 атом серы;

при условии, что соединение формулы (1с) не представляет собой
4-{4-[3 -(трифторметил)[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперазин-1-ил}фенол; 6-[4-(пиридин-3 -илметил)пиперазин-1 -ил]-3 -(трифторметил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь] пиридазин; 6-[4-(2-фторбензил)пиперазин-1-ил]-3 -(трифторметил)[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин; 6-[4-(имидазо [1,2-а]пиридин-2-илметил)пиперазин-1 -ил]-3 -(трифторметил)[1,2,4]триазоло [4,3Ь]пиридазин;

6-[4-(3,4-диметоксибензил)пиперазин-1-ил]-3 -(трифторметил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин;

6-[4-(1Н-индол-3 -ил)пиперидин-1-ил]-3 -(трифторметил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин;

6-{4-[2-(3,5-диметоксифенил)этил]пиперидин-1-ил}-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазин;

6-[4-(4-метоксибензил)пиперазин-1 -ил]-3-(трифторметил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин;

6-[4-(3 -хлорбензил)пиперазин-1-ил]-3 -(трифторметил)[1,2,4]триазоло [4,3-Ь] пиридазин; 6-[4-(4-хлорбензил)пиперазин-1-ил]-3 -(трифторметил)[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин; 6-[4-(2-метилбензил)пиперазин-1-ил]-3 -(трифторметил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин; 6-[4-(пиридин-4-илметил)пиперазин-1 -ил]-3 -(трифторметил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин; 6-[4-(2,6-диметилфенил)пиперазин-1 -ил]-3 -(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин; 6-[4-(4-метоксифенил)пиперазин-1-ил]-3 -(трифторметил)[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин;

6-[4-(3 -хлорфенил)пиперазин-1-ил]-3 -(трифторметил)[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин;

6-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-3 -(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин или 6-{4-[(2,6-дифторфенил)сульфонил]пиперазин-1-ил}-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазин.

4. Соединение по п.3 или его фармацевтически приемлемая соль, где X³ означает N.
5. Соединение по п.3 или 4 или его фармацевтически приемлемая соль, где В⁴ означает дифторметил, трифторметил или хлор(дифтор)метил.
6. Соединение по п.3 или 4 или его фармацевтически приемлемая соль, где В⁴ означает трифторметил.
7. Соединение по любому из пп.3-6 или его фармацевтически приемлемая соль, где В¹⁴ означает водород.
8. Соединение по любому из пп.3-7 или его фармацевтически приемлемая соль, где η и р оба означают 2.
9. Соединение по любому из пп.3-8 или его фармацевтически приемлемая соль, где Υ означает СН или СОН.
10. Соединение по любому из пп.3-9 или его фармацевтически приемлемая соль, где Υ означает N.
11. Соединение по любому из пп.3-10 или его фармацевтически приемлемая соль, где Ь¹ означает прямую связь.

- 205 017144
12. Соединение по любому из пп.3-11 или его фармацевтически приемлемая соль, где ί означает фенил, пиридинил, индолил, индазолил или пирролопиридинил.
13. Соединение по любому из пп.3-12 или его фармацевтически приемлемая соль, где Ь³ означает -ОДЫ^МСЩ),-, А'НС(С)НС11;).-. -^ΟΜ^),- или -Ο-^),-.
14. Соединение по п.13 или его фармацевтически приемлемая соль, где Я¹¹ означает метил.
15. Соединение по любому из пп.3-14 или его фармацевтически приемлемая соль, где Я¹² означает фтор, хлор, метил, метокси, дифторметил, трифторметил, циано, гидрокси, метилсульфонил, диметиламино, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или пиразолил.
16. Соединение по любому из пп.3-15 или его фармацевтически приемлемая соль, где Я¹³ означает метил, оксо или гидрокси.
17. Соединение по любому из пп.3-16 или его фармацевтически приемлемая соль, где г означает 1.
18. Соединение по любому из пп.3-16 или его фармацевтически приемлемая соль, где 1 не означает арил и г означает 0.
19. Соединение по п.3, выбранное из

4-[[4-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперазин-1-ил]метил]бензонитрила;

3- (трифторметил)-6-[4-[[3-(трифторметил)фенил]метил]пиперазин-1-ил][1,2,4]триазоло[4,3-

Ь]пиридазина;

4- пиридин-3 -ил-1-[3 -(трифторметил)[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ола;

3- (дифторметил)-6-{4-[(1Я)-1-(4-фторфенил)этил]пиперазин-1-ил}[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина;

4- (4-фторфенил)-1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ола;

Ы-(2-метоксиэтил)-Ы-метил-4-{ 1-[3 -(трифторметил)[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ил } бензамида;

Ы-(2-гидроксиэтил)-Ы-метил-4-{1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ил } бензамида;

6-(4-{4-[(4-метилпиперазин-1 -ил)карбонил]фенил}пиперидин-1 -ил)-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина;

Ы-[2-(2-оксопирролидин-1-ил)этил]-4-{1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6ил]пиперидин-4-ил}бензамида;

6-[4-(1Н-индазол-3 -илметил)пиперазин-1 -ил]-3 -(трифторметил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь] пиридазина;

Ы-(2-метоксиэтил)-Ы-метил-3-({1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ил}окси)бензамида;

2-морфолин-4-ил-Ы-(4-{1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4ил} фенил)ацетамида;

6-(4-{4-[2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)этокси]фенил}пиперидин-1-ил)-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло [4,3-Ь] пиридазина;

6-{4-[2-(дифторметил)-5-фторбензил]пиперазин-1-ил}-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина;

6-{4-[(6-метилпиридин-3-ил)метил]пиперазин-1-ил}-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина;

6-[4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазина;

6-[4-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3Ь]пиридазина;

1-[(4-{1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ил}фенил)карбонил]пиперидин-4-ола;

Ы-метил-Ы-[2-(метилсульфонил)этил]-4-{1-[3 -(трифторметил)[ 1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазин-6ил]пиперидин-4-ил}бензамида;

6-[3-(4-метоксифенокси)азетидин-1-ил]-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло [4,3-Ь]пиридазина;

6-(4-{4-[2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)этокси]фенил}пиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазина и

4-[4-[2-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)этокси]фенил]-1-[3-(трифторметил)[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазин-6-ил]пиперидин-4-ола;

и его фармацевтически приемлемые соли.
20. Фармацевтическая композиция, которая включает соединение по любому из пп.3-19 или его фармацевтически приемлемую соль совместно с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
21. Способ получения соединений формулы (1с), который включает введение в реакцию соединения формулы (11а), где С означает галоген и Я⁴ и X³ определены выше в отношении формулы (1с), с амином формулы (111а), где 1, Υ, Ь¹, Ь³, Я¹², Я¹⁴, п, р и г определены выше в отношении формулы (1с)

- 206 017144 и затем, при необходимости:

(ί) превращение функциональной группы одного из соединений изобретения в другую функциональную группу;

(ίί) введение новой функциональной группы в одно из соединений изобретения;

(ίίί) удаление каких-либо защитных групп;

(ίν) в случае соединений изобретения в форме отдельного энантиомера разделение рацемического соединения изобретения на отдельные энантиомеры;

(ν) получение их фармацевтически приемлемой соли и/или (νί) получение их кристаллической формы.