EA018930B1 - Сокристаллы пропиконазола - Google Patents

Abstract

Настоящее изобретение относится к сокристаллам пропиконазола и соединения, образующего сокристалл.

Description

Настоящее изобретение относится к новым сокристаллам пропиконазола и их применению в сельскохозяйственных композициях, в частности в фунгицидных композициях.

Пропиконазол представляет собой фунгицид из группы производных триазола и является ингибитором деметилирования стероидов (биосинтез эргостерина). Он является системным лиственным фунгицидом, обладающим защитным и лечебным действием, с акропетальной транслокацией в ксилеме. В дозах, при которых рекомендовано применение пропиконазола в качестве фунгицида, он контролирует ряд заболеваний вызываемых, например, СосН1юЬо1ик кабуик, ЕтуырЕе дтат1шк, БерЮкрНаепа побогит, Рисс1П1а крр., РугепорНога 1ете8, РугепорНога 1тй1с1-гереи118, РНупсНокрогшт кесайк и 8ер1опа зрр. у злаковых культур; МусокрНаеге11а шик1со1а и МусокрНаеге11а Препк1к уат. бШоттщ у бананов; 8с1етойша Нотоеосагра, ШпхосЮша ко1аш, Рисаша крр., Етук1рНе дгапишк у дернообразующих трав; РЫхосЮша ко1аш, Не1тш1йокротшт огухае и основными возбудителями гнили узла метелки (бй1у рап1с1е сотр1ех) у риса; Нетйе1а уаз1а1пх в кофе; Сегсокрога крр. у арахиса; МопШша крр., РобокрНаега крр., 8рНаего1Неса крр. и Тгап/ксНеНа крр. у косточковых плодов; и Не1тш1йокротшш крр. у маиса. Пропиконазол описан в ТНе Рекбабе Мапиа1 [ТНе Рекйабе Мапиа1 - А Жог1б Сотреибшт; Т1пг1ееп1Н Ебйюи; Еббот: С.Б.8. Тот1ш; ТНе ВгШкН Сгор Рго1ес1юп Соипсб] ипбег еп1гу питЬег (675).

В зависимости от изомерного состава пропиконазол при температуре в интервале от -10°С до 60°С обычно представляет собой желтоватую вязкую жидкость без запаха. Известно, что при комнатной температуре при хранении в течение длительного времени он кристаллизуется. Кроме того, из-за существенных колебаний в температуре, которые имеют место во время производства и хранения сельскохозяйственных препаратов, пропиконазол может периодически плавиться и кристаллизоваться, что приводит к образованию крупных нежелательных частиц. Такие частицы могут, например, забивать форсунки во время нанесения препарата. Кроме того, указанные плавление и кристаллизация означают, что препарат трудно сохранять в гомогенной форме, и это может привести к проблемам при перемещении его в емкость разбавления и получения нужной концентрации при разбавлении. Таким образом, существует потребность в новых формах пропиконазола, которые решат указанные проблемы при сохранении его полезных фунгицидных свойств.

Таким образом, настоящее изобретение предоставляет новые сокристаллические формы пропиконазола с более высокой температурой плавления, чем температуры плавления коммерчески доступных препаратов пропиконазола. Соответственно, температура плавления сокристаллов, определенная дифференциальной сканирующей калориметрией (ДСК) в виде единственной изотермы плавления, превышает 45°С, предпочтительно выше 50°С. Более подходяще, температура плавления находится в интервале от 50 до 350°С, предпочтительно в интервале от 50 до 200°С. Наиболее подходяще, температура плавления находится в интервале от 80 до 150°С.

В частности, настоящее изобретение предоставляет сокристалл пропиконазола с соединением, образующим сокристалл, которое содержит по меньшей мере одну функциональную группу, выбранную из гидроксильной группы (включая гидроксильную группу спирта и фенола), кетоновой группы, группы карбоновой кислоты, амидной группы, группы первичного амина, вторичного амина, третичного амина, кр2 амина, функциональной группы диазосоединения, Ν-гетероциклического кольца, пиримидина и пиридина.

Подходящие соединения, образующие сокристалл и содержащие по меньшей мере одну гидроксильную функциональную группу, включают, но, не ограничиваясь ими, 2,2'-дигидрокси-1,1'динафталин и Ό-рибозу. Предпочтительные соединения, которые образуют сокристалл и содержат гидроксильные группы, включают 2,2'-дигидрокси-1,1'-динафталин.

Подходящие соединения, образующие сокристалл и содержащие по меньшей мере одну функциональную группу карбоновой кислоты, включают, но, не ограничиваясь ими, малеиновую кислоту, щавелевую кислоту, винную кислоту, терефталевую кислоту и тримезиновую кислоту. Предпочтительные соединения, образующие сокристалл и содержащие функциональные группы карбоновой кислоты, включают терефталевую кислоту и тримезиновую кислоту.

В одном варианте осуществления изобретения соединение, образующее сокристалл, выбрано из группы, включающей 2,2'-дигидрокси-1,1'-динафталин, Ό-рибозу, малеиновую кислоту, щавелевую кислоту, винную кислоту, терефталевую кислоту и тримезиновую кислоту.

В другом варианте осуществления изобретения соединение, образующее сокристалл, выбрано из группы, включающей терефталевую кислоту, щавелевую кислоту и винную кислоту.

Сокристаллическая форма пропиконазола и соединения, образующего сокристалл, может характеризоваться кристаллической морфологией (исходя из элементарной ячейки сокристалла) или с помощью выборочных пиков на порошковой рентгеновской дифрактограмме, описанных с помощью соответствующих им величин угла 2-тета (2θ).

В одном варианте осуществления изобретения предоставлена сокристаллическая форма пропиконазола и 2,2'-дигидрокси-1,1'-динафталина. В другом варианте осуществления изобретения сокристаллическая форма пропиконазола и 2,2'-дигидрокси-1,1'-динафталина характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой в единицах значения угла 2θ, где порошковая рентгеновская дифрактограмма

- 1 018930 содержит по меньшей мере три пика при значениях угла 2Θ, выбранных из группы, включающей (а) 5,9±0,2, 10,2±0,2, 15,2±0,2 и 18,4±0,2; или (Ь) 5,8±0,2, 8,7±0,2, 10,7±0,2, 15,1±0,2 и 18,1±0,2. Более предпочтительно, порошковая рентгеновская дифрактограмма содержит пики при всех значениях (а) или (Ь) угла 2Θ. Указанные значения угла 2Θ соответствуют таким пикам порошковой рентгеновской дифрактограммы, которые могут быть приписаны исключительно сокристаллу; в табл. 1 описаны пики, соответствующие этим значениям угла 2Θ, а также представлены значения 2Θ углов других пиков, которые проявляются на порошковой рентгеновской дифрактограмме пропиконазола и/или 2,2'-дигидрокси-1,1'динафталина, а также сокристалла. В одном варианте осуществления изобретения сокристаллическая форма пропиконазола и 2,2'-дигидрокси-1,1'-динафталина характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, представленной в единицах значения угла 2Θ, где порошковая рентгеновская дифрактограмма содержит все пики при значениях угла 2θ, указанных в табл. 1, то есть порошковая рентгеновская дифрактограмма включает пики при следующих значениях угла 2Θ: (а) 5,9±0,2, 8,8±0,2, 10,6±0,2, 11,4±0,2, 14,4±0,2, 15,2±0,2, 16,0±0,2, 18,4±0,2, 19,3±0,2, 19,9±0,2, 20,4±0,2, 21,7±0,2, 23,6±0,2, 25,1±0,2 и 25,9±0,2; или (Ь) 5,8±0,2, 8,7±0,2, 10,71±0,2, 11,3±0,2, 15,1±0,2, 18,1±0,2, 19,1±0,2, 19,4±0,2, 20,3±0,2, 21,2±0,2, 21,5±0,2, 22,5±0,2, 23,4±0,2, 24,3±0,2 и 25,1±0,2. Все из указанных пиков и соответствующие им значения угла 2Θ получены из порошковой рентгеновской дифрактограммы сокристаллов пропиконазол2,2'-дигидрокси-1,1'-динафталина, полученных с использованием методики примера 1Ь (табл. 1(а)) и 1с (табл. 1 (Ь)). В табл. 1 показана также интенсивность данных пиков (сильная (8), средняя (М) или слабая (V)). Дифрактограммы, на которых получены все положения указанных пиков, показаны на фиг. 1 (табл. 1а) и 2 (табл. 1Ь).

Таблица 1

Пик	26 (а>	Интенсивность	2Θ (Ь)	Интенсивность
1	5,9	М	5,8	м
2	8,8	И	8,7	и
3	10,6	м	10,7	м
4	11,4	и	11, 3	м
5	14,4	и	15,1	м
6	15,2	м	18,1	м
7	16,0	м	19, 1	м
8	18,4	и	19,4	и
9	19,3	и	20,3	и
10	19, 9	м	21, 2	м
11	20,4	м	21, 5	м
12	21,7	м	22,5	3
13	23, 6	и	23,4	н

14	25, 1	М	24,3	И
15	25, 9	И	25,1	Ξ

В одном варианте осуществления изобретения предоставлена сокристаллическая форма пропиконазола и Ό-рибозы. В другом варианте осуществления изобретения сокристаллическая форма пропиконазола и Ό-рибозы характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, представленной в единицах значения угла 2Θ, где порошковая рентгеновская дифрактограмма содержит по меньшей мере три пика при значениях угла 2Θ, выбранных из группы, включающей следующие значения: (а) 7,7±0,2, 8,6±0,2, 13,9±0,2, 18,2±0,2 и 25,0±0,2 или всех значениях угла 2Θ (Ь) 21,6±0,2, 24,0±0,2 и 26,1±0,2; или (с) 11,3±0,2. Более предпочтительно, порошковая рентгеновская дифрактограмма содержит пики при всех значениях угла 2Θ, указанных в (а), (Ь) или (с). Приведенные значения угла 2Θ соответствуют пикам на порошковой рентгеновской дифрактограмме, которые могут быть приписаны исключительно сокристаллу; в табл. 2 описаны пики при указанных значениях угла 2Θ, а также дополнительные пики и соответствующие им значения угла 2Θ, которые проявляются на порошковой рентгеновской дифрактограмме пропиконазола и Ό-рибозы, а также сокристалла. В одном варианте осуществления изобретения сокристаллическая форма пропиконазола и Ό-рибозы характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, представленной в единицах 2Θ углов, где порошковая рентгеновская дифрактограмма содержит пики при следующих значениях угла 2Θ: (а) 7,7±0,2, 8,6±0,2, 13,9±0,2, 14,5±0,2, 15,0±0,2, 15,7±0,2, 18,2±0,2, 19,5±0,2, 20,8±0,2, 22,5±0,2, 22,6±0,2, 23,8±0,2, 25,0±0,2 и 27,8±0,2; (Ь) 9,4±0,2, 13,6±0,2, 14,7±0,2, 15,2±0,2, 16,0±0,2, 15,5±0,2, 16,9±0,2, 19,2±0,2, 20,3±0,2, 21,6±0,2, 24,0±0,2, 25,3±0,2, 26,1±0,2 и 26,5±0,2; или (с) 8,2±0,2, 11,3±0,2, 14,4±0,2, 15,7±0,2, 16,4±0,2, 17,4±0,2, 19,6±0,2, 20,2±0,2, 20,7±0,2, 21,4±0,2, 23,6±0,2, 25,1±0,2, 25,7±0,2 и 27,2±0,2. Все из указанных пиков получены из порошковой рентгеновской дифрактограммы трех сокристаллов пропиконазол-Э-рибоза, полученных с использованием методик примеров 1а (табл. 2 (а)), 1с (табл. 29Ь)) и 16 (табл. 2 (с)). В табл. 2 показана также интенсивность данных пиков (сильная (8), средняя (М) или слабая (V)). Дифрактограммы, на которых получены пики в указанных положениях, представлены на фиг. 3 (табл. 2а) и 4 (табл. 2Ь и 2с).

- 2 018930

Таблица 2

Пик	2Θ (а)	Интенсивно сть	2Θ (Ь)	Интен сивность	2Θ (с)	Интенсивность
1	7,7	И	9,4	И	8,2	И
2	8,6	И	13, 6	И	11,3	И
3	13, 9	И	14,7	И	14,4	и
4	14,5	М	15,2	и	15,7	м
5	15,0	М	16,0	Ή	16, 4	м
6	15,7	М	16, 5	И	17,4	и
7	18,2	м	16,9	И	19,6	м
8	19,5	3	19,2	И	20,2	м
9	20,8	3	20, 3	м	20, 7	и
10	22,5	м	21,8	и	21, 4	м
11	22,6	м	24,0	и	23, 6	и
12	23, 8	и	25, 3	и	25, 1	и
13	25,0	5	26, 1	м	25,7	м
14	27,8	М	26,5	и	27,2	и

В еще одном варианте осуществления изобретения предоставлена сокристаллическая форма пропиконазола и тримезиновой кислоты. В дополнительном варианте осуществления изобретения сокристаллическая форма пропиконазола и тримезиновой кислоты характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, представленной в единицах значений угла 2Θ, где порошковая рентгеновская дифрактограмма содержит пики при следующих значениях угла 2θ: 5,8±0,2, 10,2±0,2 и 16,3±0,2. Пики при указанных значениях угла 2Θ на порошковой рентгеновской дифрактограмме приписаны исключительно сокристаллу; табл. 3 включает описание пиков при указанных значениях угла 2Θ, а также дополнительных пиков и соответствующих им значений угла 2θ, которые содержит порошковая рентгеновская дифрактограмма пропиконазола и/или тримезиновой кислоты, а также сокристалла. В одном варианте осуществления изобретения сокристаллическая форма пропиконазола и тримезиновой кислоты характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей пики при всех значениях угла 2θ, представленных в табл. 3, то есть порошковая рентгеновская дифрактограмма включает пики при следующих значениях угла 2Θ: 5,8±0,2, 10,2±0,2, 11,1±0,2, 11,9±0,2, 13,5±0,2, 15,9±0,2, 16,3±0,2, 18,1±0,2, 20,1±0,2, 21,7±0,2, 22,6±0,2, 23,4±0,2, 25,7±0,2 и 26,5±0,2. Все из указанных пиков содержит порошковая рентгеновская дифрактограмма сокристалла пропиконазол-тримезиновая кислота, полученного в соответствии с методикой примера 1а. В табл. 3 также показана интенсивность указанных пиков (сильная (8), средняя (М) или слабая (А)). Рентгеновская дифрактограмма, на которой получены все положения указанных пиков, представлена на фиг. 5.

Таблица 3

В еще одном варианте осуществления изобретения предоставлена сокристаллическая форма пропиконазола и терефталевой кислоты. В дополнительном варианте осуществления изобретения сокристаллическая форма пропиконазола и терефталевой кислоты характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, выраженной в единицах значений угла 2θ, где порошковая рентгеновская дифрактограмма включает по меньшей мере три пика при значениях угла 2Θ, представленных в табл. 4А. В одном варианте осуществления изобретения сокристаллическая форма пропиконазола и терефталевой кислоты характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей пики при всех значениях угла 2Θ, приведенных в табл. 4А. В табл. 4А показаны также значения угла 2Θ выборочных пиков порошковой рентгеновской дифрактограммы сокристалла пропиконазол-терефталевая кислота, полученного с использованием способа примера 1Ь, а также показана интенсивность данных пиков (сильная (8), средняя (М) или слабая (А)). Рентгеновская дифрактограмма, на которой получены все положения указанных

- 3 018930 пиков, показана на фиг. 6.

Таблица 4А

В еще одном варианте осуществления изобретения сокристаллическая форма пропиконазола и терефталевой кислоты характеризуется параметрами элементарной ячейки единственного кристалла пропиконазол/терефталевой кислоты, показанными в табл. 4В. Данный единственный кристалл получен с использованием способа примера 1д

Таблица 4В

Пространственная труппа	₽-1
Длина ячейки (Ά)	а=5,3551(5) Ь=8,5614(8) с=21,997(2)
Углы ячейки (°С)	а=95,630(3) β=91,600(3) γ=99,293(3)
Ζ'	2
К-фактор	0,0257

В дополнительном варианте осуществления изобретения сокристаллическая форма пропиконазола и терефталевой кислоты характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, выраженной в единицах значений угла 2θ, где порошковая рентгеновская дифрактограмма включает по меньшей мере три пика при значениях угла 2θ, выбранных из группы, включающей следующие значения: 4,1±0,2, 8,0±0,2, 11,8±0,2, 18,6±0,2, 21,0±0,2 и 21,7±0,2. Более предпочтительно, порошковая рентгеновская дифрактограмма включает пики при всех значениях угла 2θ, указанные выше. Пики порошковой рентгеновской дифрактограммы, полученные при указанных значениях угла 2θ, приписаны исключительно сокристаллу; табл. 4С включает описания пиков при указанных значениях угла 2θ, а также описание дополнительных пиков и соответствующих им значений угла 2θ, которые проявляются на порошковой рентгеновской дифрактограмме пропиконазола и/или терефталевой кислоты, а также сокристалла. В одном варианте осуществления изобретения сокристаллическая форма пропиконазола и терефталевой кислоты характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, включающей пики при всех значениях угла 2θ, представленных в табл. 4С, то есть порошковая рентгеновская дифрактограмма включает пики при следующих значениях угла 2θ: 4,1±0,2, 8,0±0,2, 11,8±0,2, 12,5±0,2, 17,1±0,2, 17,3±0,2, 18,6±0,2, 19,7±0,2, 21,0±0,2, 21,7±0,2, 23,6±0,2, 25,0±0,2, 26,3±0,2 и 27,9±0,2. Все из указанных пиков получены из порошковой рентгеновской дифрактограммы сокристалла пропиконазола-терефталевой кислоты, полученного с использованием методики примера 1д В табл. 4С показана также интенсивность указанных пиков (сильная (Б), средняя (М) или слабая (V)). Рентгеновская дифрактограмма, из которой получены все положения указанных пиков, показана на фиг. 7.

Таблица 4С

- 4 018930

В еще одном варианте осуществления изобретения предоставлена сокристаллическая форма пропиконазола и малеиновой кислоты. В дополнительном варианте осуществления изобретения сокристаллическая форма пропиконазола и малеиновой кислоты характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, представленной в единицах значений угла 2θ, где порошковая рентгеновская дифрактограмма включает по меньшей мере три пика при значениях угла 2θ, выбранных из группы, включающей следующие значения: (а) 7,6±0,2, 10,3±0,2, 16,4±0,2, 18,2±0,2, 19,4±0,2 и 20,2±0,2, (й) 7,6±0,2, 10,4±0,2, 11,8±0,2, 15,4±0,2, 16,1±0,2 и 19,5±0,2; или (е) 5,9±0,2, 7,6±0,2, 10,5±0,2, 15,5±0,2 и 16,2±0,2, или при всех следующих значениях угла 2θ: (Ь) 5,4±0,2, 10,9±0,2 и 21,1±0,2 или (с) 21,4±0,2 и 26,1±0,2. Более предпочтительно, порошковая рентгеновская дифрактограмма включает пики при всех значениях угла 26 (а), (Ь), (с), (й) или (е). Приведенные значения соответствуют пикам на порошковой рентгеновской дифрактограмме, приписанным исключительно сокристаллу; таблица 5 включает описание пиков при указанных значениях угла 2θ, а также дополнительных пиков и соответствующих им значений угла 2Θ в порошковой рентгеновской дифрактограмме пропиконазола и/или малеиновой кислоты, а также сокристалла. В одном варианте осуществления изобретения сокристаллическая форма пропиконазола и малеиновой кислоты характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, выраженной в единицах значений угла 2θ, где порошковая рентгеновская дифрактограмма включает пики при всех значениях угла 2θ, представленных в табл. 5, то есть порошковая рентгеновская дифрактограмма включает пики при следующих значениях угла 2θ:

(a) 7,6±0,2, 10,3±0,2, 12,4±0,2, 16,4±0,2, 16,9±0,2, 18,2±0,2, 19,4±0,2, 20,2±0,2, 20,7±0,2, 22,6±0,2, 24,8±0,2, 25,8±0,2, 28,0±0,2 и 29,4±0,2;

(b) 5,4±0,2, 10,9±0,2, 13,8±0,2, 15,9±0,2, 16,5±0,2, 17,0±0,2, 18,6±0,2, 19,1±0,2, 21,1±0,2, 21,8±0,2, 22,6±0,2, 23,6±0,2, 25,3±0,2 и 27,7±0,2;

(c) 11,7±0,2, 12,5±0,2, 17,6±0,2, 18,5±0,2, 19,1±0,2, 20,8±0,2, 21,4±0,2, 22,0±0,2, 22,5±0,2, 23,5±0,2, 25,2±0,2, 26,1±0,2, 27,6±0,2 и 28,4±0,2;

(й) 5,7±0,2, 7,6±0,2, 8,6±0,2, 10,4±0,2, 11,8±0,2, 13,5±0,2, 13,8±0,2, 15,4±0,2, 16,1±0,2, 16,5±0,2, 17,4±0,2, 17,7±0,2, 18,6±0,2, 19,5±0,2, 20,5±0,2, 21,8±0,2, 23,5±0,2, 25,4±0,2, 26,3±0,2 и 28,2±0,2; или (е) 5,9±0,2, 7,6±0,2, 10,5±0,2, 11,8±0,2, 13,6±0,2, 15,5±0,2, 16,2±0,2, 16,6±0,2, 17,6±0,2, 18,6±0,2, 19,4±0,2, 20,6±0,2, 21,9±0,2, 25,6±0,2, 26,6±0,2 и 28,1±0,2.

Все из указанных пиков содержатся на порошковой рентгеновской дифрактограмме пяти сокристаллов пропиконазола-малеиновой кислоты, полученных с использованием методик примеров 1Ь (таблицы 5а и 5Ь) и 1с (табл. 5Ь). Пики при значениях угла 2θ, представленных в табл. 5Ь и 5е, получены после анализа химической стабильности кристаллов, характеристика которых представлена в табл. 5а и 5Ь, соответственно. В табл. 5 также показана интенсивность пиков (сильная (8), средняя (М) или слабая (А)). Дифрактограммы, в которых получены все пики, показаны на фиг. 8 (табл. 5а и 5Ь), 9 (табл. 5с) и 10 (табл. 5й и 5е).

Таблица 5

Пик	2Θ (а)	Инт. (а)	2Θ (а)	Инт. (а)	2Θ (а)	Инт. (а)	2θ (а)	Инт. (а)	2Θ (а)	Инт. (а)
1	7,6	М	5, 4	М	11,7	И	5,7	И	5, 9	М
2	12,4	м	13,8	м	17,6	И	7,6	М	7,6	М
3	12,4	м	13,8	м	17, 6	И	8,6	И
4	16,4	и	15,9	м	18,5	к	10,4	и	10, 5	И
5	16, 9	м	16,5	м	19,1	и	11,3	к	11,8	н
δ	18,2	и	17,0	и	20,8	И	13,5	и	13, 6
7	19, 4	м	18,6	м	21,4	И	13,8	νζ
8	20, 2	и	19,1	и	22,0	8	15,4	м	15, 5	и
9	20, 7	5	21, 1	м	22,5	м	16,1	к	16,2	и
10	22,6	М	21,8	3	23,5	м	16, 5	м	16, 6	и
11	24,8	М	22,6	N	25,2	м	17,4	м	17,6	и
12	25, 8	3	23,6	5	26,1	м	17,7	м
13	28,0	м	25,3	М	27,6	м	18,6	м	18,6	и
14	29,4	м	27,7	5	28,4	и	19,5	8	19, 4	и
15							20,5	5	20,6	и
16							21,8	5	21,9	м
17							23,5	М
18							25, 4	3	25, 6	и
19							26,3	5	26, 6	и
20							23,2	М	28,1	и

В еще одном варианте осуществления изобретения представлена сокристаллическая форма пропиконазола и щавелевой кислоты. В дополнительном варианте осуществления изобретения сокристаллическая форма пропиконазола и щавелевой кислоты характеризуется порошковой рентгеновской дифракто

- 5 018930 граммой в единицах значений угла 2Θ, где порошковая рентгеновская дифрактограмма включает по меньшей мере три пика при значениях угла 2Θ, приведенных в табл. 6А(а), 6А(Ь), 6А(с) или 6А(б). В одном варианте осуществления изобретения сокристаллическая форма пропиконазола и щавелевой кислоты характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, содержащей пики при всех значениях угла 2Θ, приведенных в табл. 6А(а), 6А(Ь), 6А(с) или 6А(б). В табл. 6а представлены значения угла 2Θ выбранных пиков порошковой рентгеновской дифрактограммы четырех сокристаллов пропиконазолщавелевая кислота, полученных с использованием методик примеров 1а, Ь, с и б соответственно, а также показана интенсивность данных пиков (сильная (8), средняя (М) или слабая (V)). Дифрактограммы, на которых получены все из указанных пиков, показаны на фиг. 11 (табл. 6А(а)), 12 (табл. 6А(Ь)) и 13 (табл. 6А(с)и (б)).

Таблица 6А

Пик	26 (а)	Интенс. (а)	26 (Ь>	Интенс. <Ь)	2Θ (с)	Интеле. (с)	26 (4)	Интеле. (а)
1	6,1	М	6,5	м	6,5	и	6, 6	и
2	7, 8	и	8,4	и	10, 9	№	8,4	и
3	10,4	и	10,3	и	16, 6	и	9,2	и
4	15,7	и	11,1	м	17,4	и	11,0	и
5	18,7	к	13,3	и	19,5	и	15, 6	и
6	19, 1	и	16, 5	м	20, 4	и	16,3	м
7	20,3	м	17,7	и	20, 7	и	17,6	и
8	21,9	м	18,8	м	22,6	и	19,3	и
9	22,2	м	19, 3	м	25, 9	м	19,7	и
10	22,7	и	19, 8	м			20,8	м
11	25, 4	3	20, 9	3			22,6	м
12	26, 6	и	22,7	3			25,7	м
13			26,3	3			26,1	м
14			27,2	и			27,2	и
15			29,0	м			28,7	и

В дополнительном варианте осуществления изобретения сокристаллическая форма пропиконазола и щавелевой кислоты характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, выраженной в единицах значений угла 2θ, где порошковая рентгенограмма включает по меньшей мере три пика при значениях угла 2Θ, выбранных из группы, включающей следующие значения: 6,7±0,2, 10,3±0,2, 11,1±0,2, 14,9±0,2, 16,3±0,2 и 19,7±0,2.

Более предпочтительно порошковая рентгеновская дифрактограмма включает пики при всех значениях угла 2Θ, указанных выше. Пики при указанных значениях угла 2Θ, полученные на порошковой рентгеновской дифрактограмме, приписаны исключительно сокристаллу; в табл. 6В представлены описания пиков при указанных значениях угла 2θ, а также дополнительных пиков, которые появляются в порошковой рентгеновской дифрактограмме пропиконазола и/или щавелевой кислоты, а также сокристалла. В одном варианте осуществления изобретения сокристаллическая форма пропиконазола и щавелевой кислоты характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, включающей пики при всех значениях 2θ углов, приведенных в табл. 6В, то есть порошковая рентгеновская дифрактограмма включает пики при всех следующих значениях угла 2Θ: 6,7±0,2, 8,4±0,2, 10,3±0,2, 11,1±0,2, 14,9±0,2,

16,3±0,2, 18,7±0,2, 19,5±0,2, 19,7±0,2, 21,0±0,2, 22,2±0,2, 22,6±0,2, 26,0±0,2, 27,2±0,2, 28,7±0,2 и 28,1±0,2. Все указанные пики получены на порошковой рентгеновской дифрактограмме сокристалла пропиконазол-щавелевая кислота, полученного с использованием методики примера 1ί. В табл. 6В показана также интенсивность данных пиков (сильная (8), средняя (М) или слабая (V)). Рентгеновская дифрактограмма, из которой получены все положения указанных пиков, показана на фиг. 14.

Таблица 6В

Пик	2Θ	Интенсивность
1	6,7	5
2	8,4	м
3	10,3	м
4	11,1	м
5	14,9	м
6	16,3	3
7	18,7	3
8	19, 5	м
9	19,7	м
10	21,0	3
11	22,2	3
12	22, 6	3
13	26,0	3
14	27,2	м

15	28,7 1	3 1
16	31,1 |	3

В еще одном варианте осуществления изобретения предоставлена сокристаллическая форма пропи- 6 018930 коназола и винной кислоты. В дополнительном варианте осуществления изобретения сокристаллическая форма пропиконазола и винной кислоты характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, выраженной в единицах значений угла 2Θ, где порошковая рентгеновская дифрактограмма включает по меньшей мере три пика при значениях угла 2Θ, представленных в табл. 7А(а) или в табл. 7А(Ь). В еще одном варианте осуществления изобретения сокристаллическая форма пропиконазола и винной кислоты характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, включающей пики при всех значениях угла 2Θ, представленных в табл. 7А(а) или табл. 7А(Ь). В табл. 7А представлены значения 2Θ углов выбранных пиков порошковой рентгеновской дифрактограммы двух сокристаллов пропиконазол-винная кислота, полученных с использованием методик примеров 1а и 1Ь, соответственно, а также показана интенсивность данных пиков (сильная (8), средняя (М) или слабая (V)). Дифрактограммы, из которых получены все положения указанных пиков, показаны на фиг. 15 и 16, соответственно.

Таблица 7А

В дополнительном варианте осуществления изобретения сокристаллическая форма пропиконазола и винной кислоты характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, выраженной в единицах значений угла 2θ, где порошковая рентгеновская дифрактограмма включает по меньшей мере три пика при значениях угла 2Θ, выбранных из группы, включающей 6,0±0,2, 12,0±0,2, 18,0±0,2 и 24,6±0,2. Более предпочтительно, порошковая рентгеновская дифрактограмма включает пики при всех значениях угла 2Θ, указанных выше. Эти пики и соответствующие им значения угла 2Θ, полученные на порошковой рентгеновской дифрактограмме, приписаны исключительно сокристаллу; табл. 7В включает описания указанных пиков и соответствующих им значений угла 2θ, а также дополнительных пиков и соответствующих им значений угла 2θ, которые появляются в порошковой рентгеновской дифрактограмме пропиконазола и/или винной кислоты, а также сокристалла. В одном варианте осуществления изобретения сокристаллическая форма пропиконазола и винной кислоты характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, включающей пики при всех значениях угла 2θ, приведенных в табл. 7В, то есть порошковая рентгеновская дифрактограмма включает пики при следующих значениях угла 2Θ: 6,0±0,2, 11,8±0,2, 12,0±0,2, 12,7±0,2, 16,1±0,2, 17,5±0,2, 18,0±0,2, 19,0±0,2, 20,1±0,2, 21,9±0,2, 22,5±0,2, 24,6±0,2,

26,4±0,2, 27,7±0,2 и 29,6±0,2. Все из указанных пиков получены из порошковой рентгеновской дифрактограммы сокристалла пропиконазол-винная кислота с использованием методики примера 1е. В табл. 7В показана также интенсивность данных пиков (сильная (8), средняя (М) или слабая (V)). Рентгеновская дифрактограмма, из которой получены все положения указанных пиков, представлена на фиг. 17.

Таблица 7В

Пик	2Θ	Интенсивность
1	6,0	3
2	12, 0	м
3	12,0	м
4	12, 7	м
5	16, 1	м
6	17,5	8
7	13,0	м

3	19, 0	м
9	20,1	5
10	21,9	3
11	22,5	Ξ
12	24,6	И
13	26,4	Ξ
14	27,7	М
15	29, 6	8

Неожиданно было обнаружено, что когда пропиконазолу и соединению, образующему сокристалл,

- 7 018930 дают возможность образовывать сокристаллы, образование сокристаллов приводит к улучшению свойств пропиконазола по сравнению с пропиконазолом в свободной форме. В частности, сокристаллы имеют, по существу, более высокую температуру плавления по сравнению с пропиконазолом (см. фиг. 29-41, на которых представлены результаты анализа сокристаллов методом дифферециальной сканирующей калориметрии, показывающие повышенные температуры плавления). Повышенная температура плавления является важным преимуществом при процессе производства, получения и хранения препарата. В частности, такие новые твердые состояния пропиконазола, температура плавления которых выше области температур, обычно ассоциированных с процессом получения пропиконазола и его хранением, не будут подвергаться плавлению и кристаллизации в процессе производства и не будут снова кристаллизоваться в процессе хранения материала технического качества и препарата, в результате чего как технический продукт, так и продукт в форме препарата будут сохранять свою гомогенность. Кроме того, более высокая температура плавления позволит получать новые препараты твердых форм, такие как суспензионные концентраты, суспоэмульсии и смачиваемые гранулы, а также будет приводить к возможным преимуществам чистоты (вследствие возможности выделять продукт в твердом состоянии, а не в жидком), а также улучшенным технологическими характеристикам (например, сниженной токсичности). Наконец, смеси пропиконазола в таких новых твердых состояниях с другими активными ингредиентами должны показать улучшенную стабильность, поскольку возможное снижение температуры плавления в виду наличия других активных ингредиентов не будет иметь решающего значения.

Термин сокристалл, как используется в данном описании, означает кристаллическое вещество, которое включает два или несколько отдельных компонентов в стехиометрическом соотношении, каждый из которых обладает отличительными физическими характеристиками, такими как структура, температура плавления и теплота плавления. Сокристалл, как использовано в данном описании, отличается от кристаллической соли, поскольку содержит нейтральные компоненты, а не заряженные частицы, которые обнаруживаются в соли. Сокристалл может быть образован несколькими способами молекулярного распознавания, включая водородное связывание, П(пи)-укладку, хост-квест-комплексообразование и ван-дер-ваальсовы взаимодействия. Из перечисленных выше взаимодействий образование водородных связей является доминирующим взаимодействием в процессе образования сокристалла, в результате которого образуется нековалентная связь между донором водородной связи одного из фрагментов и акцептором водородной связи другого фрагмента. Предпочтительные сокристаллы согласно настоящему изобретения представляют собой сокристаллы, в которых водородное связывание имеет место между соединением, образующим сокристалл, и пропиконазолом. Следует отметить, что в кристалле могут образовываться многоточечные контакты. Например, две молекулы пропиконазола могут образовывать контакты с различными функциональными группами на соединении, образующем сокристалл, или действительно могут иметь место многоточечные контакты между единственной молекулой пропиконазола и молекулой соединения, образующего сокристалл.

Следует отметить, что водородное связывание может приводить к некоторым различным скоплениям молекул, связанных межмолекулярными связями, и сами по себе сокристаллы согласно настоящему изобретению могут существовать в одной или нескольких полиморфных формах. Полиморфный кристалл может содержать любое мольное соотношение активного ингредиента и соединения, образующего сокристалл, но обычно оно будет находиться в интервале от 3:1 до 1:3. Поскольку пропиконазол проявляет изомерию, полиморфная форма также может включать изомеры в различном соотношении. Это также будет иметь место в том случае, когда соединение, образующее сокристалл, проявляет изомерию. Каждая полиморфная форма может быть определена одним или несколькими методами анализа твердого состояния, включая дифракцию рентгеновских лучей на кристалле, порошковую рентгеновскую дифрактометрию, ДСК, рамановскую спектрометрию или инфракрасную спектроскопию. В табл. 1, 2, 5, 6 и 7, представленных выше, наличие множества и различных дифракционных изображений и, как следствие, значений угла 2θ, для сокристаллов пропиконазола и специфического соединения, образующего сокристалл, подтверждают, что такие сокристаллы могут существовать в ряде полиморфных форм.

Термин пропиконазол, когда используется в данном описании, относится к (±)-1-[2-(2,4дихлорфенил)-4-пропил-1,3-диоксолан-2-илметил]-1Н-1,2,4-триазолу, его четырем стереоизомерам (2В, 48; 28, 4В; 2В, 4В; 28, 48), его диастереомерным парам и смесям диастереомерных пар. В частности, термин пропиконазол относится к коммерчески доступному пропиконазолу технического качества.

Подходящим образом, мольное соотношение пропиконазола и соединений, образующих сокристалл, в сокристалле находится в интервале от 3:1 до 1:3. Более предпочтительно мольное соотношение пропиконазола и соединений, образующих сокристалл, в сокристалле находится в интервале от 2:1 до 1:1.

Сокристаллы согласно настоящему изобретению получают контактированием пропиконазола с соединением, образующим сокристалл. Это может быть осуществлено (ί) совместным измельчением двух твердых веществ, (ίί) плавлением или частичным плавлением одного или обоих компонентов и предоставлением возможности им снова кристаллизоваться, (ίί) солюбилизацией или частичной солюбилизацией пропиконазола и добавлением соединения, образующего сокристалл, или (ίν) растворением или час

- 8 018930 тичным растворением соединения, образующего сокристалл, и добавлением пропиконазола. Можно также растворять или частично растворять пропиконазол в соединении, образующем сокристалл, и наоборот. Затем в подходящих условиях дают возможность кристаллизации. Например, для кристаллизации может потребоваться изменение свойств растворов, таких как рН или температура, и может потребоваться концентрирование растворенного вещества, обычно удалением растворителя и обычно сушкой раствора. Удаление растворителя приводит к увеличению концентрации пропиконазола во времени, что способствует кристаллизации. В некоторых случаях, чтобы способствовать концентрированию, может применяться микроволновое облучение и/или обработка ультразвуком. После образования твердой фазы, включающей любые кристаллы, ее можно анализировать, как описано в настоящем изобретении.

Соответственно, настоящее изобретение предоставляет способ получения сокристалла пропиконазола и соединения, образующего сокристалл, который включает:

(a) измельчение, нагревание или контактирование в растворе пропиконазола с соединением, образующим сокристалл, в условиях кристаллизации для образования твердой фазы;

(b) выделение сокристаллов, включающих пропиконазол и соединение, сообразующее сокристалл.

Соединение, образующее сокристалл, для применения в способе согласно изобретению представляет собой соединение, которое определено выше. В одном варианте осуществления способа соединение, образующее сокристалл выбрано из группы, включающей 2,2'-дигидрокси-1,1'-динафталин, Ό-рибозу, малеиновую кислоту, щавелевую кислоту, винную кислоту, терефталевую кислоту и тримезиновую кислоту.

В дополнительном варианте осуществления способа соединение, образующее сокристалл, выбрано из группы, включающей терефталевую кислоту, щавелевую кислоту и тримезиновую кислоту.

Анализ твердой фазы на присутствие сокристаллов пропиконазола и соединения, образующего сокристалл, можно проводить стандартными методами, известными в данной области техники. Например, для оценки наличия сокристаллов традиционно и широко используются методы порошковой дифракции рентгеновских лучей (порошковой рентгенографии). Данный анализ можно проводить путем сравнения спектра пропиконазола, соединения, образующего сокристалл, и предполагаемых сокристаллов для определения наличия истинных сокристаллов. Другие методы, используемые аналогичным образом, включают дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК), термогравиметрический анализ (ТГА), рамановскую спектроскопию и инфракрасную спектроскопию, ЯМР, газовую хроматографию и ВЭЖХ. Рентгенография на кристалле особенно подходит для идентификации сокристаллических структур.

Сокристаллы согласно настоящему изобретению могут легко вводиться в фунгицидные композиции (включая сельскохозяйственные композиции и композиции, используемые для защиты промышленных материалов) стандартными способами. Соответственно, изобретение предоставляет также фунгицидные композиции, содержащие сокристалл пропиконазола и соединения, образующего сокристалл, где соединение, образующее сокристалл, представляет собой соединение, определенное выше. В дополнительном варианте осуществления изобретения фунгицидная композиция представляет собой сельскохозяйственную композицию.

Сельскохозяйственная композиция, содержащая сокристаллы согласно настоящему изобретению, может применяться для контроля растительных патогенных грибов на ряде видов растений. Соответственно, изобретение предоставляет также способ предупреждения/контроля микоза у растений или в материале размножения растений, включающий обработку растения или материала растительного происхождения фунгицидно эффективным количеством сельскохозяйственной композиции согласно настоящему изобретению. Термин материал размножения растений означает семена всех видов (плоды, клубни, луковицы, зерна и т.п.).

В частности, сельскохозяйственные композиции согласно настоящему изобретению могут применяться для контроля, например, Соск1юЬо1ик какуик, Етуырке дгатйик, Б-ер1окркаепа иобогит, Рисаша крр., Ругеиоркога 1егек, Ругеиоркога Шка-тереикк, Екупскокрогшт кесаПз, 8ер1опа крр., Мусокркаеге11а ти51со1а, Мусокркаеге11а Препк1к уат. άίΓίοπηίκ, 8с1етокса котоеосагра, ШпхосЮша ко1аи1, Рисаша крр., Етук1рке щатки, ШпхосЮша ко1аи1, Не1тй11кокропит огухае, основными возбудителями гнили узла метелки, Нет11е1а уакБИпх, Сегсокрога крр., Мошкша крр., Рококркаета крр., 8ркаето1кеса крр., Тгапхкскека крр. и НеИпкИкокрогшт крр.

Сельскохозяйственные композиции согласно настоящему изобретению подходят для борьбы с заболеваниями ряда растений и материала их размножения, включая, но, не ограничиваясь ими, следующие целевые культуры: зерновые (пшеница, ячмень, рожь, овес, кукуруза (включая кормовую кукурузу, кукурузу сортов, использующихся для приготовления попкорн, а также сортов, использующихся для приготовления сладкой кукурузы), рис, сорго и родственные зерновые культуры); свекла (сахарная свекла и кормовая свекла), бобовые культуры (фасоль, чечевица, горох, соевые бобы); масличные культуры (рапс, горчица, подсолнечник); растения семейства огурца (кабачки, огурцы, дыни); волокнистые растения (хлопчатник, лен, конопля, джут); овощи (шпинат, салат, латук, капуста, морковь, баклажаны, лук, перец, томаты, картофель, красный перец, окра); культуры плантаций (бананы, плодовые деревья, каучуковые деревья, питомники древесных культур), декоративные растения (цветы, кустарники, лиственные древесные растения и древесные вечнозеленые растения, такие как деревья хвойных пород); а также как

- 9 018930 другие растения, такие как виноградная лоза, ягодные кустарники (такие как черника), садовые ягодные кустарники, клюква, мята перечная, ревень, мята колосовая, сахарный тростник и дернообразующие травы, включая, но без ограничения, злаковые дерноообразующие травы холодного сезона (например, мятликовые травы (Роа Б.), такие как мятлик луговой (Роа рта1еп81к Б.), мятлик обыкновенный (Роа Ιπνίη1ίκ Б.), мятлик сплюснотостебельный (Роа сотргекка Б.) и мятлик однолетний (Роа аппиа Б.); злаковые травы рода полевицы (Лдтокбк Б.), такие как полевица побегообразующая (Лдтокбк ра1ик1г18 Нибк.), полевица тонкая обыкновенная (Лщокйк 1епшк §1ЬШ), полевица собачья (Лщокйк сашпа Б.) и полевица белая (Лдтокбк а1Ьа Б.); травы рода овсяницы (Гек1иса Б.), такие как овсяница тростниковая (Гек1иса атипб1пасеа 8с11геЬ.), овсяница луговая (Гек1иса е1а11ог Б.), а также пастбищные травы рода овсяницы, такие как овсяница красная (Гек1иса гиЬга Б.), овсяница красная ложная (Гек1иса гиЬга. уат. сотши1а1а Саиб.), овсяница овечья (Гек1иса оуша Б.) и овсяница длинолистная (Гек1иса 1опдИб11а); и травы рода плевела (Бойит Б.), такие как плевел многолетний пастбищный (Бойит регеппе Б.) и райграсе многоцветковый (Бойит ти1йПогит Бат.)) и дернообразующие травы теплого сезона (например, травы рода свинороя (Супобоп Б. С. Ктсй), включая гибридный и обычный свинорой; зойсия (2оук1а \УШб.), узкобороздник однобокий (Ейепо1арйгиш кесипба1ит (\Уа11). Кипре); и эремохлоа ((ЕгетосЫоа орЫштбек (Мипго.) Наск.)).

Кроме того, следует понимать, что термин культура включает культурные растения, которым при использовании стандартных методов улучшения сортов или генной инженерии была введена толерантность к вредителям и пестицидам, включая гербициды или классы гербицидов. Термин толерантность, например к гербицидам, означает сниженную чувствительность к повреждению, вызываемому конкретным гербицидом, по сравнению со стандартными сортами культурного растения. Культуры могут быть модифицированы или изменены таким образом, чтобы они были толерантны, например, к ΗΡΡΌ ингибиторам, таким как мезотрион, или ингибиторам ΕΡ8Ρ8, таким как глифосат.

Доза, при которой применяется сельскохозяйственная композиция согласно изобретению, будет зависеть от конкретного типа гриба, который подлежит контролю, желаемой степени контроля и времени и способа нанесения. Обычно композиции согласно изобретению могут применяться в дозе в интервале от 0,005 до примерно 5,0 кг/га из расчета на общее количество активного пропиконазола в композиции. Предпочтительна доза нанесения в интервале примерно от 0,1 до примерно 3,0 кг/га, особенно предпочтительна доза нанесения в интервале примерно от 0,2 до 1 кг/га.

На практике сельскохозяйственные композиции, содержащие сокристаллы согласно настоящему изобретению, наносятся в виде препарата, содержащего различные адъюванты и носители, известные или используемые в данной области техники. Таким образом, они могут применяться в виде гранул, смачиваемых порошков, эмульсионных концентратов, суспензионных концентратов, в виде порошков или дустов, в виде текучих препаратов, в виде растворов, суспензий или эмульсий или суспоэмульсий или в виде форм с контролируемым высвобождением активного вещества, таких как микрокапсулы. Подходящим образом, сельскохозяйственная композиция согласно настоящему изобретению может вводиться в препарат в форме суспензионного концентрата, суспоэмульсий или смачиваемых гранул. Такие препараты более подробно описаны ниже и могут содержать по меньшей мере примерно от 0,5 до 95% или более массы активного ингредиента в форме сокристалла. Оптимальное количество будет зависеть от типа препарата, оборудования, используемого для нанесения, и природы растительного патогенного гриба, который подлежит контролю.

Смачиваемые порошки представляют собой тонко измельченные частицы, которые легко диспергируются в воде или других жидких носителях. Частицы содержат активный ингредиент, удерживаемый в твердой матрице. Конкретные твердые матрицы включают фуллерову землю, каолиновые глины, диоксиды кремния и другие легко смачивающиеся органические или неорганические твердые вещества. Смачиваемые порошки обычно содержат примерно от 5 до примерно 95% активного ингредиента и небольшое количество смачивающего агента, дисперсанта или эмульгатора.

Эмульсионные концентраты представляют собой гомогенные жидкие композиции, способные диспергироваться в воде или другой жидкости и могут полностью состоять из активного ингредиента с жидким или твердым эмульгатором или могут содержать также жидкий носитель, такой как ксилол, тяжелые ароматические лигроины, изофорон и другие нелетучие органические растворители. При нанесении такие концентраты диспергируют в воде или другой жидкости и обычно наносятся опрыскиванием на область, которая подлежит обработке. Количество активного ингредиента может составлять примерно от 0,5 до примерно 95% концентрата.

Суспензионные концентраты представляют собой препараты, в которых тонко измельченные твердые частицы активного ингредиента являются стабильно суспендированными. Твердые частицы могут быть суспендированы в водном растворе или в масле (в форме масляной дисперсии). Такие препараты включают добавки, предотвращающие осаждение, и диспергирующие агенты (дисперсанты) и могут дополнительно включать смачивающий агент для повышения активности, а также пеногаситель и ингибитор роста кристаллов. При использовании такие концентраты разбавляют в воде и обычно наносят опрыскиванием на область, подлежащую обработке. Количество активного ингредиента может находиться в интервале примерно от 0,5 до примерно 95% концентрата.

Гранулированные препараты включают экструдаты и относительно крупные частицы и могут нано

- 10 018930 ситься без разбавления на область, на которой требуется контроль растительных патогенных грибов, или, например, могут быть диспергированы в резервуаре опрыскивателя перед применением. Конкретные носители для гранулированных препаратов включают песок, фуллерову землю, аттапульгитовую глину, бентонитовые глины, монтмориллонитовую глину, вермикулит, перлит, карбонат кальция, кирпичную крошку, пемзу, пирофиллит, каолин, доломит, строительный гипс, древесную муку, измельченные кукурузные початки, измельченную скорлупу арахиса, сахара, хлорид натрия, сульфат натрия, силикат натрия, борат натрия, оксид магния, слюду, оксид железа, оксид цинка, оксид титана, оксид сульмы, криолит, гипс, диатомову землю, сульфат кальция и другие органические и неорганические материалы, которые абсорбируют активное соединение или которые могут быть покрыты активным соединением. Гранулированные препараты для нанесения без разбавления обычно содержат примерно от 5 до примерно 25% активных ингредиентов, которые могут включать поверхностно-активные вещества, такие как тяжелые ароматические лигроины, керосин и другие нефтяные фракции, или растительные масла; и/или связующие вещества, такие как декстрины, клеи или синтетические смолы. Когда гранулы предназначены для диспергирования в резервуаре опрыскивателя перед применением, содержание активного ингредиента может быть повышено до 80%.

Дусты представляют собой свободно текучие смеси активного ингредиента с тонко измельченными твердыми веществами, такими как тальк, глины, мука и другие органические и неорганические твердые вещества, которые выступают в качестве дисперсантов и носителей.

Микрокапсулы обычно представляют собой капли или гранулы активного ингредиента, внесенные в инертную пористую оболочку, которая позволяет высвобождать активное соединение в окружающую среду с контролируемыми скоростями. Инкапсулированные капли обычно имеют размер от 1 до 50 мкм в диаметре. Инкапсулированная жидкость обычно составляет примерно от 50 до 95 мас.% капсулы и может помимо активного соединения включать растворитель. Инкасулированные гранулы обычно представляют собой пористые гранулы с мембранами, герметично закрывающими отверстия пор гранулы, которые сохраняют активные ингредиенты в жидкой форме внутри пор гранул. Диаметр гранул обычно находится в интервале от 1 мм до 1 см, предпочтительно от 1 до 2 мм. Гранулы получают экструзией, агломерацией (спеканием) или гранулированием отвержденных капель распыленных расплавленных солей, либо они представляют собой существующие в природе гранулы. Примеры таких материалов являются вермикулит, синтерированная глина, каолин, аттапульгит, опилки и гранулированный углерод. Материалы оболочек или мембран включают природные и синтетические каучуки, целлюлозные материалы, сополимеры стирола и бутадиена, полиакрилонитрилы, полиакрилаты, сложные полиэфиры, полиамиды, полимочевины, полиуретаны и ксантаты крахмала.

Другие используемые препараты для сельскохозяйственных применений включают простые растворы активного ингредиента в растворителе, в котором он полностью растворим, с получением заданной концентрации, таком как ацетон, алкилированные нафталины, ксилол и другие органические растворители. Могут использоваться распылители под давлением, с помощью которых активный ингредиент диспергируется в тонко диспергированной форме, что является результатом испарения низкокипящего диспергирующего растворителя-носителя.

Многие из препаратов, описанных выше, включают смачивающие, диспергирующие или эмульгирующие добавки. Примерами таких добавок являются алкил- и алкиларилсульфонаты и сульфаты и их соли, многоатомные спирты, полиэтоксилированные спирты, сложные эфиры и амины жирных кислот. Указанные добавки, когда используются, обычно составляют от 0,1 до 15 мас.% препарата.

Подходящие сельскохозяйственные адъюванты и носители, используемые при приготовлении препаратов композиции согласно изобретению, типы которых описаны выше, хорошо известны специалистам в данной области. Подходящие примеры различных классов указанных адъювантов и носителей представлены, но без ограничения, в перечне, приведенном ниже.

Жидкие носители, которые могут быть использованы, включают воду и любые растворители, в которых сокристаллы не растворимы или ограничено растворимы, например толуол, ксилол, лигроин, кукурузное масло, ацетон, метилэтилкетон, циклогексанон, уксусный ангидрид, ацетнитрил, ацетофенон, амилацетат, 2-бутанон, хлорбензол, циклогексан, циклогексанол, алкилацетаты, диацетоновый спирт, 1,2-дихлорпропан, диэтаноламин, п-диэтилбензол, диэтиленгликоль, диэтиленгликольабиетат, диэтиленгликольбутиловый эфир, диэтиленгликольэтиловый эфир, диэтиленгликольметиловый эфир, Ν,Νдиметилфорамамид, диметилсульфоксид, 1,4-диоксан, дипропиленгликоль, дипропилгликольметиловый эфир, дипропиленгликольдибензоат, дипрокситол, алкилпирролидинон, этилацетат, 2-этилгексанол, этиленкарбонат, 1,1,1-трихлорэтан, 2-гептанон, альфа-пинен, б-лимонен, этиленгликоль, этиленгликольбутиловый эфир, этиленгликольметиловый эфир, гамма-бутиролактон, глицерин, глицериндиацетат, глицеринмоноацетат, глицеринтриацетат, гексадекан, гексиленгликоль, изоамилацетат, изоборнилацетат, изооктан, изофорон, изопропилбензол, изопропилмиристат, молочная кислота, лауриламин, меситилоксид, метоксипропанол, метилизоамилкетон, метилизобутилкетон, метиллаурат, метилоктаноат, метилолеат, метиленхлорид, м-ксилол, н-гексан, н-октиламин, октадекановая кислота, октиламинацетат, олеиновая кислота, олеиламин, о-ксилол, фенол, полиэтиленгликоль (ПЭГ400), пропионовая кислота, пропиленгликоль, пропиленгликольмонометиловый эфир, п-ксилол, толуол, триэтилфосфат, триэтиленгликоль, кси

- 11 018930 лолсульфоновая кислота, парафин, минеральное масло, трихлорэтилен, перхлорэтилен, этилацетат, амилацетат, бутилацетат, метанол, этанол, изопропанол и спирты с большей молекулярной массой, такие как амиловый спирт, тетрагидрофурфуриловый спирт, гексанол, октанол и т.д., этиленгликоль, пропиленгликоль, глицерин, Ы-метил-2-пирролидинон и т.п. Вода обычно является предпочтительным носителем для разбавления концентратов.

Подходящие твердые носители включают тальк, диоксид титана, пирофиллитовую глину, диоксид кремния, аттапульгитовую глину, гизельгур, мел, диатомовую землю, известь, карбонат кальция, бентонитовую глину, фуллерову землю, шелуху льняного семени, пшеничную муку, соевую муку, пемзу, древесную муку, измельченную скорлупу грецких орехов, лигнин и т.п.

В описанных выше твердых и жидких композициях преимущественно используется широкий спектр поверхностно-активных агентов, в особенности в композициях, подлежащих перед нанесением разбавлению носителем. Поверхностно-активные агенты могут быть анионогенными, катионогенными, неионогенными или полимерными по характеру и могут использоваться в качестве эмульгирующих агентов, смачивающих агентов, суспендирующих агентов или для других целей. Обычно поверхностноактивные агенты включают соли алкилсульфатов, такие как лаурилсульфат диэтаноламмония; алкиларилсульфонатные соли, такие как додецилбензолсульфонат кальция; продукты реакции присоединения алкилфенола и алкиленоксида, такие как монилфенол-С18-замещенный этоксилат; продукты реакции присоекдинения спирта и алкиленоксида, такие как тридециловый спирт-С16-замещенный этоксилат; мыла, такие как стеарат натрия; алкилнафталинсульфонатные соли, такие как дибутилнафталинсульфонат натрия; сложные диалкиловые эфиры сульфосукцинатных солей, такие как ди(2этилгексил)сульфосукцинат натрия; сложные сорбитолэфиры, такие как сорбитололеат; четвертичные амины, такие как полиэтиленлаурилтриметиламмонийхлорид; сложные полиэтиленгликолевые эфиры жирных кислот, такие как полиэтиленгликольстеарат; блок сополимеры этиленоксида и пропиленоксида; и соли сложных моно- и диалкилфосфатных эфиров.

Другие адъюванты, обычно используемые в сельскохозяйственных композициях, включают ингибиторы кристаллизации, модификаторы вязкости, суспендирующие агенты, модификаторы распыляемых капель, пигменты, антиоксиданты, добавки, повышающие вспенивание, светозапорные добавки, добавки, повышающие совместимость компонентов, пеногасители, комплексообразующие соединения, нейтрализующие добавки и буферные растворы, ингибиторы коррозии, красители, отдушки, добавки, улучшающие распределение, добавки, повышающие проницаемость, питательные микроэлементы, смягчающие добавки, добавки, повышающие скольжение, добавки, повышающие налипание, и т.п.

Кроме того, другие биологически активные ингредиенты или композиции могут быть комбинированы с агрохимической композицией согласно настоящему изобретению. Например, композиции могут содержать другие фунгициды, гербициды, инсектициды, бактерициды, акарициды, нематициды и/или регуляторы роста растений для расширения спектра активности или для снижения риска развития резистентности.

Каждый из описанных выше препаратов может быть получен в виде упаковки, содержащей фунгициды вместе с другими ингредиентами препарата (растворители, эмульгаторы, поверхностно-активные вещества и т.д.). Препараты также могут быть получены способом емкостного смешивания, при котором ингредиенты получают отдельно и объединяют в месте производства сельскохозяйственной продукции.

Указанные препараты могут наноситься на участки, где желателен контроль, стандартными методами. Дусты и жидкие композиции, например, могут наноситься путем использования моторных опыливателей, вениковых и ручных опрыскивателей и опыливателей с распылением. Препараты также могут наноситься с аэропланов в виде дуста или опрыскиванием или нанесением с помощью веревочного фитиля. Как твердые, так и жидкие препараты также могут наноситься на почву в местах произрастания растения, подлежащего обработке, с предоставлением возможности активному ингредиенту проникать в растение через корни. Препараты согласно настоящему изобретению также могут применяться для протравливания и нанесения протравливающих повязок на материал размножения растений, а также против фитопатогенных грибов, существующих в почве. Подходящим образом, активный ингредиент может наноситься на материал размножения растений, подлежащий защите, импрегнированием материала размножения растений, в частности семян, жидким препаратом фунгицида или покрытием его твердым препаратом. В особых случаях приемлемы также и другие типы нанесения. Например, специфической обработкой черенков растений или пробегов, служащих материалом размножения растений.

Подходящим образом, сельскохозяйственные композиции и препараты согласно настоящему изобретению наносят до развития болезни. Дозы и частота нанесения препаратов являются традиционно используемыми в данной области техники и будут зависеть от риска заражения грибковыми патогенами.

Композиции согласно настоящему изобретению также могут применяться для защиты промышленных материалов. В соответствии с еще одним аспектом изобретения предоставлен способ защиты примышленного материала от грибковой инфекции, включающий обработку промышленного материала композицией, содержащей сокристалл согласно настоящему изобретению. В соответствии с дополнительным аспектом настоящее изобретение предоставляет способ применения композиции, которая содержит сокристалл согласно настоящему изобретению, для защиты промышленных материалов. В кон

- 12 018930 кретном варианте осуществления изобретения указанный промышленный материал выбран из группы, включающей древесину, пластик, древесно-пластиковый композит, краску, бумагу и древесные плиты.

Термин промышленный материал включает, но без ограничения, материалы, используемые в строительстве, и т.п. Например, промышленным материалом может быть строительный лесоматериал, двери, шкафы, единицы хранения, ковровые покрытия, в частности ковровые покрытия из натуральных волокон, таких как шерсть и джут, а также пластики, древесина (включая строительную древесину) и древесно-пластиковый композит.

В конкретном варианте осуществления изобретения промышленный материал представляет собой покрытие. Термин покрытие включает, но без ограничения, композиции, нанесенные на подложку, например краски, красители, лаки, глазури, праймеры, полуглянцевые покрытия, глянцевые покрытия, плоские покрытия, кроющие краски, покрытия, предохраняющие от загрязнений, герметик для пористых материалов, бетонные, мраморные и эластомерные покрытия, мастики, уплотняющие составы и герметики, картонные и панельные покрытия, покрытия для транспортировки, мебельные покрытия и рулонные покрытия, покрытия эстакад и емкостей и краски для маркировки поверхностей, покрытия и средства обработки кожи, покрытия для пола, бумажные покрытия, покрытия личной гигиены, такие как покрытия для волос, для кожи, ногтей, покрытия из тканых и нетканых тканей, пигментные пасты для печати и адгезивные покрытия, такие как, например, чувствительные к давлению адгезивы, адгезивы сухого и влажного ламинирования и штукатурка.

В конкретном варианте осуществления изобретения термин покрытие означает лакокрасочное покрытие; масляный лак; цветную политуру, глазурь или штукатурку. В другом варианте осуществления изобретения указанное покрытие представляет собой лак. В специфическом варианте осуществления изобретения покрытие представляет собой краску. Краска может включать, например, пленкообразующее вещество, носитель (где носитель может представлять собой воду и/или органический растворитель) и необязательно пигмент.

Кроме того, промышленный материал включает адгезивы, герметики, связующие материалы и материалы строительных швов, а также изоляционный материал. В конкретном варианте осуществления изобретения термин промышленный материал означает строительные бревна. В дополнительном варианте осуществления изобретения термин промышленный материал лесоматериал для конструкций. В еще одном варианте осуществления изобретения термин промышленный материал означает пластмассу.

Пластмассы включают полимеры и сополимеры, в том числе акрилонитрилбутадиенстирол, бутилкаучук, эпоксидные смолы, фторполимеры, изопрен, нейлоны, полиэтилен, полиуретан, полипропилен, поливинилхлорид, полистирол, поликарбонат, поливинилиденфторид, полиакрилат, полиметилметакрилат, полиуретан, полибутилен, полибутилентерефталат, полиэфирсульфон, полифенилэпоксид, полифениленоксид, полифениленсульфид, полифталамид, полифульфен, сложный полиэфир, силикон, бутадиенстирольный каучук и комбинации полимеров. В дополнительном варианте осуществления изобретения термин промышленный материал означает поливинилхлорид (ПВХ). В дополнительном варианте осуществления изобретения термин промышленный материал означает полиуретан (ПУ). В еще одном варианте осуществления изобретения термин промышленный материал означает древеснопластиковый композит (ДПК). Древесно-пластиковый композит представляет собой материал, хорошо известный в данной области техники. Обзор ДПК можно найти в публикации Сгащ бетопк - ЕоггсЫ Ртобисй 1онгпа1. 1иие 2002, νοί. 52 № 6, рр. 10-18.

Следует отметить, что термин древесина означает древесину и изделия из древесины и включает, например, деревянные изделия, пиломатериалы, фанеру, древесно-стружечную плиту, древесностружечную плиту из станочной стружки, балку, склеенную из досок с их параллельным расположением, ориентированно-армированный картон, твердую и сверхтвердую древесно-волокнистую и древесностружечную плиту, древесину тропических пород деревьев, строительные лесоматериалы, деревянные балки, шпалы, компоненты перемычек (мостов), пристаней, транспортных средств, изготовленных из древесины, коробки, поддоны, контейнеры, телеграфные столбы, деревянные изгороди, деревянные опалубки, окна и двери, изготовленные из древесины, фанеры, древесно-стружечной плиты, столярностроительные конструкции или деревянные изделия, которые используются обычно для строительства зданий или площадок, в столярно-строительных конструкциях, или деревянные изделия, которые обычно используются для строительства домов, в том числе включая технический лесоматериал, лесоматериал для строительства и плотничных работ.

Термин промышленный материал включает также охлаждающие смазки и системы охлаждения и нагрева, вентиляционные системы и системы кондиционирования воздуха и части промышленных предприятий, например замкнутые циклы охлаждающей воды.

Промышленный материал включает также обивочные картоны, такие как обивочные картоны на гипсовой основе.

В соответствии с еще одним дополнительным аспектом настоящее изобретение представляет промышленный материал, содержащий композицию, которая содержит сокристалл согласно настоящему изобретению. В конкретном варианте осуществления изобретения указанный промышленный материал

- 13 018930 выбран из группы, включающей древесину, пластик, древесно-пластиковый композит, краску, бумагу и обивочные картоны. В конкретном варианте осуществления изобретения указанные промышленные материалы включают лесоматериалы.

Промышленный материал может обрабатываться композицией согласно настоящему изобретению рядом способов, включая, но без ограничения, включением композиции в сам промышленный материал, абсорбцией, импрегнированием, обработкой (в закрытых системах под давлением или в вакууме) указанного материала указанной композицией, погружением или вымачиванием составом, погружением или пропиткой строительного материала либо нанесением покрытия на указанный строительный материал, например нанесением покрытия поливом, в помощью валиков, щеткой, распылением, атомизацией, рассеянием или отливом. Композиция согласно изобретению может быть изготовлена для применения в обработке промышленных материалов с помощью методов, хорошо известных специалистом данной области техники. В таких препаратах могут использоваться, например, добавки, приведенные выше при описании сельскохозяйственных препаратов.

Далее настоящее изобретение будет описано с помощью неограничивающих примеров и фигур.

На фиг. 1 показаны порошковые дифрактограммы (а) сокристалла пропиконазол-2,2'-дигидрокси1,1'-динафталин, полученного с использованием методики, описанной в примере 1Ь, (Ь) 2,2'-дигидрокси1,1'-динафталина и (с) пропиконазола.

На фиг. 2 показаны порошковые рентгеновские дифрактограммы (а) сокристалла пропиконазол2,2'-дигидрокси-1,1'-динафталина, полученного с использованием методики, описанной в примере 1с, (Ь) 2,2'-дигидрокси-1,1'-динафталина и (с) пропиконазола.

На фиг. 3 показаны порошковые рентгеновские дифрактограммы (а) сокристалла пропиконазол-Όрибоза, полученного с использованием методики, описанной в примере 1а, (Ь) Ό-рибозы и (с) пропиконазола.

На фиг. 4 показаны порошковые рентгеновские дифрактограммы (а) сокристалла пропиконазол-Όрибоза, полученного с использованием методики, описанной в примере 1с, сокристалла пропиконазол-Όрибоза, полученного с использованием методики, описанной в примере 16, (с) Ό-рибозы и (б) пропиконазола.

На фиг. 5 показаны порошковые рентгеновские дифрактограммы (а) сокристалла пропиконазолтримезиновая кислота, полученного с использованием методики, описанной в примере 1а, (Ь) тримезиновой кислоты и (с) пропиконазола.

На фиг. 6 показаны порошковые рентгеновские дифрактограммы (а) сокристалла пропиконазолтерефталевая кислота, полученного с использованием методики, описанной в примере 1Ь, (Ь) терефталевой кислоты и (с) пропиконазола.

На фиг. 7 показаны порошковые рентгеновские дифрактограммы (а) сокристалла пропиконазолтерефталевая кислота, полученного с использованием методики, описанной в примере 1д, (Ь) терефталевой кислоты и (с) пропиконазола.

На фиг. 8 показаны порошковые рентгеновские дифрактограммы (а) сокристалла пропиконазолмалеиновая кислота, полученного с использованием методики, описанной в примере 1Ь, после анализа химической стабильности, (Ь) сокристалла пропиконазол-малеиновая кислота, полученного с использованием методики, описанной в примере 1Ь, перед анализом химической активности, (с) малеиновой кислоты и (б) пропиконазола.

На фиг. 9 показаны порошковые рентгеновские дифрактограммы (а) сокристалла пропиконазолмалеиновая кислота, полученного с использованием методики, описанной в примере 1с, (Ь) малеиновой кислоты и (с) пропиконазола.

На фиг. 10 показаны порошковые рентгеновские дифрактограммы (а) сокристалла пропиконазолмалеиновая кислота, полученного с использованием методики, описанной в примере 1Ь, после анализа химической стабильности, (Ь) сокристалла пропиконазол-малеиновая кислота, полученного с использованием методики, описанной в примере 1Ь, перед анализом химической стабильности, (с) малеиновой кислоты и (б) пропиконазола.

На фиг. 11 показаны порошковые рентгеновские дифрактограммы (а) сокристалла пропиконазолщавелевая кислота, полученного с использованием методики, описанной в примере 1а, (Ь) щавелевой кислоты и (с) пропиконазола.

На фиг. 12 показаны порошковые рентгеновские дифрактограммы (а) сокристалла пропиконазолщавелевая кислота, полученного с использованием методики, описанной в примере 1Ь, (Ь) щавелевой кислоты и (с) пропиконазола.

На фиг. 13 показаны порошковые рентгеновские дифрактограммы (а) щавелевой кислоты, (Ь) сокристалла пропиконазол-щавелевая кислота, полученного с использованием методики, описанной в примере 1с, (с) сокристалла пропиконазол-щавелевая кислота, полученного с использованием методики, описанной в примере 1б, и (б) пропиконазола.

На фиг. 14 показаны порошковые рентгеновские дифрактограммы (а) сокристалла пропиконазолщавелевая кислота, полученного с использованием методики, описанной в примере И, (Ь) щавелевой кислоты и (с) пропиконазола.

- 14 018930

На фиг. 15 показаны порошковые рентгеновские дифрактограммы (а) сокристалла пропиконазолвинная кислота, полученного с использованием методики, описанной в примере 1а, (Ь) винной кислоты и (с) пропиконазола.

На фиг. 16 показаны порошковые рентгеновские дифрактограммы (а) сокристалла пропиконазолвинная кислота, полученного с использованием методики, описанной в примере 1Ь, (Ь) винной кислоты и (с) пропиконазола.

На фиг. 17 показаны порошковые рентгеновские дифрактограммы (а) сокристалла пропиконазолвинная кислота, полученного с использованием методики, описанной в примере 1е, (Ь) винной кислоты и (с) пропиконазола.

На фиг. 18 показаны спектры ЯМР (а) сокристалла пропиконазол-2,2'-дигидрокси-1,1'-динафталин, полученного с использованием методики, описанной в примере 1Ь, и (Ь) пропиконазола.

На фиг. 19 показаны спектры ЯМР (а) сокристалла пропиконазол-2,2'-Э-рибоза, полученного с использованием методики, описанной в примере 1а, и (Ь) пропиконазола.

На фиг. 20 показаны спектры ЯМР (а) сокристалла пропиконазол-тримезиновая кислота, полученного с использованием методики, описанной в примере 1а, и (Ь) пропиконазола.

На фиг. 21 показаны спектры ЯМР (а) сокристалла пропиконазол-терефталевая кислота, полученного с использованием методики, описанной в примере 1Ь, и (Ь) пропиконазола.

На фиг. 22 показаны спектры ЯМР (а) сокристалла пропиконазол-терефталевая кислота, полученного с использованием методики, описанной в примере 1д, и (Ь) пропиконазола.

На фиг. 23 показаны спектры ЯМР (а) сокристалла пропиконазол-малеиновая кислота, полученного с использованием методики, описанной в примере 1Ь, и (Ь) пропиконазола.

На фиг. 24 показаны спектры ЯМР (а) сокристалла пропиконазол-малеиновая кислота, полученного с использованием методики, описанной в примере 1Ь, и (Ь) пропиконазола.

На фиг. 25 показаны спектры ЯМР (а) сокристалла пропиконазол-щавелевая кислота, полученного с использованием методики, описанной в примере 1а, и (Ь) пропиконазола.

На фиг. 26 показаны спектры ЯМР (а) сокристалла пропиконазол-щавелевая кислота, полученного с использованием методики, описанной в примере 1Ь, и (Ь) пропиконазола.

На фиг. 27 показаны спектры ЯМР (а) сокристалла пропиконазол-винная кислота, полученного с использованием методики, описанной в примере 1а, и (Ь) пропиконазола.

На фиг. 28 показаны спектры ЯМР (а) сокристалла пропиконазол-винная кислота, полученного с использованием методики, описанной в примере 1Ь, и (Ь) пропиконазола.

На фиг. 29 показан результат ДСК анализа сокристалла пропиконазол-2,2'-дигидрокси-1,1'динафталин, полученного с использованием методики, описанной в примере 1Ь.

На фиг. 30 показан результат ДСК анализа сокристалла пропиконазол-Э-рибоза, полученного с использованием методики, описанной в примере 1а.

На фиг. 31 показан результат ДСК анализа сокристалла пропиконазол-тримезиновая кислота, полученного с использованием методики, описанной в примере 1а.

На фиг. 32 показан результат ДСК анализа сокристалла пропиконазол-терефталевая кислота, полученного с использованием методики, описанной в примере 1Ь.

На фиг. 33 показан результат ДСК анализа сокристалла пропиконазол-терефталевая кислота, полученного с использованием методики, описанной в примере 1д

На фиг. 34 показан результат ДСК анализа сокристалла пропиконазол-малеиновая кислота, полученного с использованием методики, описанной в примере 1Ь.

На фиг. 35 показан результат ДСК анализа и ТГА сокристалла пропиконазол-малеиновая кислота, полученного с использованием методики, описанной в примере 1Ь.

На фиг. 36 показан результат ДСК анализа сокристалла пропиконазол-щавелевая кислота, полученного с использованием методики, описанной в примере 1а.

На фиг. 37 показан результат ДСК анализа сокристалла пропиконазол-щавелевая кислота, полученного с использованием методики, описанной в примере 1Ь.

На фиг. 38 показан результат ДСК анализа сокристалла пропиконазол-щавелевая кислота, полученного с использованием методики, описанной в примере И.

На фиг. 39 показан результат ДСК анализа сокристалла пропиконазол-винная кислота, полученного с использованием методики, описанной в примере 1а.

На фиг. 40 показан результат ДСК анализа сокристалла пропиконазол-винная кислота, полученного с использованием методики, описанной в примере 1Ь.

На фиг. 41 показана запись ДСК анализа сокристалла пропиконазол-винная кислота, полученного с использованием методики, описанной в примере 1е.

Примеры

1а. Получение сокристаллов методом созревания.

Приблизительно 20 мг пропиконазола загружают в пробирку объемом 1,5 мл. В указанную пробирку добавляют приблизительно 1 эквивалент (по массе) второго соединения, образующего сокристалл. Затем добавляют 100 мкл этанола, метилцианат, этилацетат, тетрагидрофуран или толуол и полученные

- 15 018930 суспензии выдерживают в течение 7 дней с 8-часовым температурным циклом (нагревание от комнатной температуры до 50°С в течение 4 ч и затем охлаждение до комнатной температуры в течение следующих 4 ч). Затем образец сушат в течение ночи в вакуумной печи при комнатной температуре.

lb. Получение сокристаллов измельчением.

Измельчение проводят с использованием модифицированной шаровой мельницы Копли (Сор1еу) с высокопроизводительным скринингом. Приблизительно 100 мг пропиконазола взвешивают в шаровой мельнице из нержавеющей стали, затем в мельницу добавляют 1 эквивалент (по массе) соединения, образующего сокристалл, шар из нержавеющей стали и 100 мкл гексана. Образец встряхивают с частотой 20 Гц в течение 60 мин. Образец сушат в вакуумной печи в течение ночи при комнатной температуре.

lc. Получение сокристаллов путем микроволнового облучения.

Приблизительно 50 мг пропиконазола взвешивают в пробирке СВЧ, куда добавляют 1 эквивалент (по массе) соединения, образующего сокристалл. Образец обрабатывают микроволновым излучением с использованием СЕМ микроволнового излучения 8-класса в течение 10 мин (максимальная температура 150°С; мощность микроволнового излучения 300 Вт).

16. Получение сокристаллов ультразвуковой обработкой.

Приблизительно 50 мг пропиконазола загружают в пробирку для ВЭЖХ объемом 1,5 мл, в которую добавляют 1 эквивалент (по массе) соединения, образующего кристалл, и 100 мкл гексана. Затем образец подвергают ряду непрямых обработок ультразвуковыми импульсами (обработка в течение 3 с, режим отключения в течение 5 с) с использованием соникатора 8-4000 Μίκοπίχ в течение 10 мин при 100% мощности аппарата (600 Вт).

1с. Дополнительный способ получения сокристаллов пропиконазол-винная кислота.

6,16 г винной кислоты добавляют в реактор объемом 100 мл, снабженный нагревательной рубашкой; затем в реактор добавляют 77 мл смеси изогексан:МеСИ (1:10 об./об.). Раствор перемешивают мешалкой с высоким усилием сдвига в течение 20 мин, затем указанную мешалку заменяют стеклянной мешалкой. К раствору постепенно добавляют 28 г пропиконазола с достижением конечной мольной концентрации 2:1 пропиконазол:винная кислота. Затем содержимое реактора перемешивают в течение 12 ч при 25°С. Конечный продукт фильтруют вакуумным фильтрованием и затем сушат в вакуумной печи.

1£. Дополнительный способ получения сокристаллов пропиконазол-щавелевая кислота.

мл ацетонитрила загружают в реактор, снабженный нагревательной рубашкой; в реактор добавляют 1,315 г щавелевой кислоты. Раствор перемешивают стеклянной мешалкой при 50°С в течение 20 мин для растворения щавелевой кислоты, затем к раствору постепенно добавляют 5 г пропиконазола с достижением конечного мольного соотношения 1: 1 пропиконазол:щавелевая кислота. Содержимое реактора перемешивают в течение 20 мин при 50°С. Смеси дают возможность самопроизвольно охладиться до комнатной температуры и выдерживают в течение 12 ч при перемешивании. Конечный продукт отфильтровывают вакуумным фильтрованием и затем сушат в вакуумной печи.

1д. Дополнительный способ получения сокристаллов пропиконазол-терефталевая кислота.

мл ДМСО добавляют в химический стакан объемом 100 мл, затем туда добавляют 1,21 г терефталевой кислоты и постепенно добавляют 5 г пропиконазола до получения конечного мольного соотношения 1:1 пропиконазол:терефталевая кислота. Полученный раствор перемешивают магнитной мешалкой при комнатной температуре до полного растворения пропиконазола и терефталевой кислоты. Затем полученный раствор переносят в кристаллизатор и оставляют для упаривания при комнатной температуре; образовавшиеся кристаллы отделяют после полного выпаривания ДМСО.

2. Анализ сокристаллов.

Масла и смолы, полученные любым из подробно описанных выше способов, утилизируют. Все другие образцы подвергают анализу порошковой рентгеновской дифрактометрии. Порошковые рентгеновские дифрактограммы для каждого из полученных кристаллов представлены на фиг. 1-17, как описано выше. Указанные порошковые рентгеновские дифрактограммы четко показывают, что полученные сокристаллы не имеют какого-либо сходства с любым из составляющих компонентов, свидетельствуя о том, что получено новое твердое состояние. Значения угла 2Θ отдельных пиков на порошковых рентгеновских дифрактограммах указанных кристаллов показаны в табл. 1-7 выше.

Используя способ созревания (1а), получают сокристаллы пропиконазола с И-рибозой, 2,5-диметил2,5-гександиолом, тримезиновой кислотой, щавелевой кислотой и винной кислотой.

Используя способ измельчения (1Ь), получают сокристаллы пропиконазола с 2,2'-дигидрокси-1,1'динафталином, терефталевой кислотой, малеиновой кислотой, щавелевой кислотой и винной кислотой.

Используя способ микроволнового облучения (1с), получают сокристаллы пропиконазола с 2,2'дигидрокси-1,1'-динафталином, И-рибозой, малеиновой кислотой и щавелевой кислотой.

Используя способ ультразвуковой обработки (16), получают сокристаллы пропиконазола с Ирибозой и щавелевой кислотой.

Когда это возможно, полученные образцы, которые дают новые рентгеновские дифрактограммы, подвергают дополнительному анализу методом ДСК и ¹Н ЯМР, кроме того, оценивают их химическую стабильность (7 дней при 40°С и 75% относительной влажности). В одном примере проводят термогравиметрический анализ (ТГА) (результаты которого представлены на фиг. 35).

- 16 018930

ЯМР-спектры представлены на фиг. 18-28, как описано выше.

Результаты ДСК анализа представлены на фиг. 29-41, как описано выше.

Кристаллы пропиконазол-винная кислота, полученные в примере 1е, анализируют ГХ и ЯМР, результаты подтверждают стехиометрическое соотношение 2:1 пропиконазол:винная кислота.

Кристаллы пропиконазол-щавелевая кислота, полученные в примере 1£, анализируют ГХ и ЯМР, и полученные результаты подтверждают стехиометрическое соотношение 1:1 пропиконазол:щавелевая кислота.

Отмечено, что некоторые пики в порошковых рентгеновских дифрактограммах исчезают после анализа химический стабильности и/или рентгеновская дифрактограмма может измениться более значительно. Не углубляясь в теоретическое обоснование, считается, что первое обусловлено наличием непрореагировавшего пропиконазола и/или соединения, образующего сокристалл, в образце, который затем кристаллизуется во время анализа на химическую стабильность. Последнее обусловлено, вероятно, переходом одной полиморфной формы сокристалла в более стабильную полиморфную форму во время анализа на стабильность.

Хотя изобретение описано со ссылкой на предпочтительные варианты осуществления изобретения и его примеры, объем настоящего изобретения не ограничен только описанными вариантами осуществления. Для специалистов в данной области техники будет очевидно, что в объеме изобретения, который определен и ограничен прилагаемой формулой изобретения, могут быть сделаны модификации и изменения указанного изобретения.

Все публикации, приведенные в данном описании, тем самым включены в данное описание во всей своей полноте и в той же степени, как если бы каждая публикация была конкретно отдельно указана в качестве ссылки.

Claims (22)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Сокристалл пропиконазола с соединением, образующим сокристалл, где соединение, образующее сокристалл, выбрано из группы, включающей 2,2'-дигидрокси-1,1'-динафталин, Ό-рибозу, малеиновую кислоту, щавелевую кислоту, винную кислоту, терефталевую кислоту и тримезиновую кислоту.
2. 2. Сокристалл по п.1, где соединение, образующее сокристалл, выбрано из группы, включающей терефталевую кислоту, щавелевую кислоту и винную кислоту.
3. 3. Сокристалл по п.2, где соединение, образующее сокристалл, представляет собой терефталевую кислоту.
4. 4. Сокристалл по п.3, где параметры его элементарной ячейки соответствуют параметрам, показанным в табл. 4В.
5. 5. Сокристалл по п.3, характеризующийся порошковой рентгеновской дифрактограммой в единицах значений угла 2Θ, причем указанная порошковая рентгеновская дифрактограмма содержит по меньшей мере три пика при значениях угла 2Θ, выбранных из группы, включающей 4,1 ±0,2, 8,0±0,2, 11,8±0,2, 18,6±0,2, 21,0±0,2 и 21,7±0,2.
6. 6. Сокристалл по п.2, где соединение, образующее сокристалл, представляет собой щавелевую кислоту.
7. 7. Сокристалл по п.6, характеризующийся порошковой рентгеновской дифрактограммой в единицах значений угла 2Θ, причем указанная порошковая рентгеновская дифрактограмма содержит по меньшей мере три пика при значениях угла 2Θ, выбранных из группы, включающей 6,7±0,2, 10,3±0,2, 11,1±0,2, 14,9±0,2, 16,3±0,2 и 19,7±0,2.
8. 8. Сокристалл по п.2, где соединение, образующее сокристалл, представляет собой винную кислоту.
9. 9. Сокристалл по п.8, характеризующийся порошковой рентгеновской дифрактограммой в единицах значений угла 2Θ, причем указанная порошковая рентгеновская дифрактограмма содержит по меньшей мере три пика при значениях угла 2Θ, выбранных из группы, включающей 6,0±0,2, 12,0±0,2, 18,0±0,2 и 24,6±0,2.
10. 10. Сокристалл по п.1, где соединение, образующее сокристалл, представляет собой 2,2'дигидрокси-1,1'-динафталин.
11. 11. Сокристалл по п.10, характеризующийся порошковой рентгеновской дифрактограммой в единицах значений угла 2Θ, причем указанная порошковая рентгеновская дифрактограмма содержит по меньшей мере три пика при значениях угла 2Θ, выбранных из группы, включающей (а) 5,9±0,2, 10,2±0,2, 15,2±0,2 и 18,4±0,2 или (Ь) 5,8±0,2, 8,7±0,2, 10,7±0,2, 15,1±0,2 и 18,1±0,2.
12. 12. Сокристалл по п.1, где соединение, образующее сокристалл, представляет собой Ό-рибозу.
13. 13. Сокристалл по п.12, характеризующийся порошковой рентгеновской дифрактограммой в единицах значений угла 2Θ, причем указанная порошковая рентгеновская дифрактограмма содержит по меньшей мере три пика при значениях угла 2Θ, выбранных из группы, включающей (а) 7,7±0,2, 8,6±0,2, 13,9±0,2, 18,2±0,2 и 25,0±0,2, или всех значениях угла 2Θ (Ь) 21,8±0,2, 24,0±0,2 и 26,1±0,2, или (с) 11,3±0,2.

    - 17 018930
14. 14. Сокристалл по п.1, где соединение, образующее сокристалл, представляет собой тримезиновую кислоту.
15. 15. Сокристалл по п.14, характеризующийся порошковой рентгеновской дифрактограммой в единицах значений угла 2Θ, причем указанная порошковая рентгеновская дифрактограмма содержит пики при значениях угла 2Θ 5,8±0,2, 10,2±0,2 и 16,3±0,2.
16. 16. Сокристалл по п.1, где соединение, образующее сокристалл, представляет собой малеиновую кислоту.
17. 17. Сокристалл по п.16, характеризующийся порошковой рентгеновской дифрактограммой в единицах значений угла 2Θ, причем указанная порошковая рентгеновская дифрактограмма содержит по меньшей мере три пика при значениях угла 2Θ, выбранных из группы, включающей (а) 7,6±0,2, 10,3±0,2, 16,4±0,2, 18,2±0,2, 19,4±0,2 и 20,2±0,2, (б) 7,6±0,2, 10,4±0,2, 11,8±0,2, 15,4±0,2, 16,1±0,2 и 19,5±0,2 или (е)

    5,9±0,2, 7,6±0,2, 10,5±0,2, 15,5±0,2 и 16,2±0,2, или всех значениях угла 2Θ (Ь) 5,4±0,2, 10,9±0,2 и 21,1±0,2, или (с) 21,4±0,2 и 26,1 ±0,2.
18. 18. Фунгицидная композиция, содержащая сокристалл по любому из пп.1-17.
19. 19. Композиция по п.18, которая представляет собой сельскохозяйственную композицию.
20. 20. Способ предупреждения/контроля грибкового инфицирования растений, включающий обработку растения фунгицидно эффективным количеством сельскохозяйственной композиции по п.19.
21. 21. Сельскохозяйственный препарат, включающий композицию по п.19, который представляет собой суспензионный концентрат.
22. 22. Способ защиты промышленного материала от грибковой инфекции, включающий обработку промышленного материала композицией по п.18.