[go: up one dir, main page]

EA012726B1 - Производные пиррола, их получение и их применение в терапии - Google Patents

Производные пиррола, их получение и их применение в терапии Download PDF

Info

Publication number
EA012726B1
EA012726B1 EA200700179A EA200700179A EA012726B1 EA 012726 B1 EA012726 B1 EA 012726B1 EA 200700179 A EA200700179 A EA 200700179A EA 200700179 A EA200700179 A EA 200700179A EA 012726 B1 EA012726 B1 EA 012726B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
substituted
alkyl
formula
methyl
Prior art date
Application number
EA200700179A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200700179A1 (ru
Inventor
Франсис Барт
Кристиан Конжи
Лоран Ортала
Мюриэлль Ринальди-Кармона
Original Assignee
Санофи-Авентис
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Санофи-Авентис filed Critical Санофи-Авентис
Publication of EA200700179A1 publication Critical patent/EA200700179A1/ru
Publication of EA012726B1 publication Critical patent/EA012726B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/444—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5
    • C07D207/456—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5 with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Virology (AREA)

Abstract

Объектом изобретения являются соединения, отвечающие формуле (I), в которой Rозначает водород или (C-C)алкил; Rозначает группу (С-С); неароматический карбоциклический остаток С-С; инданил; 1,2,3,4-тетрагидронафталенил-1 или -2; гетероциклический остаток; замещенную (C-С)алкиленовую группу; группу NRR; или Rи Rвместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклический остаток. Способ получения и применение в терапии.

Description

Настоящее изобретение относится к производным 4,5-дифенилпиррол-2-карбоксамида, их получению и их применению в терапии.
Предшествующий уровень техники
В международной заявке 2004/060870 (Ό4) раскрыты замещенные имидазолы и пирролы в качестве модуляторов каннабиноидных рецепторов.
В международной заявке ΑΘ2004/058249 (Ό5) раскрыты замещенные пирролы в качестве обратных агонистов каннабиноидных рецепторов.
В международной заявке ΑΘ2004/026301 (Ό6) раскрыты 1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамиды в качестве агонистов каннабиноидных рецепторов.
В международных заявках ΑΘ2003/063781 (Ό7) и ΑΘ2003/007887 (Ό8) раскрыты замещенные карбоксамиды имидазола в качестве модуляторов каннабиноидных рецепторов.
В международной заявке АО 1997/19063 (Ό9) раскрыты замещенные пиразолы, обладающие сродством к центральным каннабиноидным рецепторам.
Сущность изобретения
Объектом настоящего изобретения являются соединения, отвечающие формуле:
в которой
Кд означает водород или (С1-С4)алкил;
К2 означает (Сз-С10)алкильную группу, незамещенную или замещенную трифторметильной группой;
неароматический карбоциклический остаток С3-С12, незамещенный или замещенный один или несколько раз (С1-С4)алкильной группой, гидроксилом, циано, (С1-С4)алкокси или группой СОК12;
инданил;
1,2,3,4-тетратетрагидронафталенил-1 или -2;
гетероциклический остаток из 5-7 атомов, содержащий один атом кислорода или серы, незамещенный или замещенный один или несколько раз (С -С4)алкильной группой;
гетероциклический остаток из 5-7 атомов, незамещенный или замещенный один или несколько раз (С1-С4)алкильной группой, содержащий один атом азота, причем атом азота замещен, кроме того, (С1С4)алкильной, фенильной, бензильной, (С1-С4)алкоксикарбонильной или (С1-С4)алканоильной группой, причем фенильная или бензильная группы не замещены или замещены один или несколько раз атомом галогена, (С1-С4)алкильной группой, трифторметилом, гидроксилом или (С1-С4)алкокси;
бензотиофенил, индолил, причем указанные остатки не замещены или замещены один или несколько раз (С1-С4)алкильной группой;
(С1-С3)алкиленовую группу, несущую неароматический карбоциклический остаток С3-С10, незамещенный или замещенный один или несколько раз (С1-С4)алкильной группой, гидроксилом, (С1С4)алкокси, циано или группой СОК12;
(С1-С3)алкиленовую группу, несущую гетероциклический остаток из 5-7 атомов, гетероароматический или нет, незамещенный или замещенный один или несколько раз (С1-С4)алкильной группой, содержащий один атом кислорода, один атом серы или один атом азота;
(С1-С3)алкиленовую группу, несущую индолильный или бензотиофенильный остаток, причем указанный остаток не замещен или замещен один или несколько раз (С1-С4)алкильной группой, и причем алкилен не замещен или замещен гидроксильной группой, метилом или метокси, или группой СОК12;
(С1-С3)алкиленовую группу, несущую (С1-С4)тиоалкильную группу;
фенилалкиленовую группу, в которой алкилен означает (С1-С3), незамещенную или замещенную у алкилена одной или несколькими метильными, гидроксильными, гидроксиметильными группами, метокси, метоксиметилом, группой СОК12, и не замещенную у фенила или замещенную у фенила одним или несколькими заместителями, одинаковыми или разными, выбранными из атома галогена или (С1С4)алкильной группы, трифторметила, (С1-С4)алкокси, трифторметокси;
бензидрильную или бензидрилметильную группу;
группу ΝΚ10Κ11;
или К1 и К2 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют:
или пиперазин-1-ил или 1,4-диазепан-1-ил, замещенный в положении 4 фенильной, бензильной, бензодиоксолильной, бензодиоксолилметильной, тетрагидрофуранилкарбонильной группой, или группой СОК12 или СН2СОК12;
- 1 012726 или пиперидин-1-ил или пирролидин-1-ил, моно- или гемдизамещенный одной или двумя группами, выбранными из фенильной, бензильной, липеридин-1-ильной, пирролидин-1-ильной, (С1-С4) алкильной, гидроксильной группы, циано или группы СОК12, ΝΚ^Κ^ΝΗΟΘΚ^ или СН2СОК12;
причем фенильная или бензильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из атома галогена, метильной, трифторметильной, гидролильной, группы, (С1-С4)алкокси;
К3, К4, К5, К6, К7, К8 каждый независимо друг от друга означает атом водорода или галогена, (С1С6)алкильную группу, (С1-С6)алкокси, трифторметил или группу 8(О)пА1к;
К9 означает (С1-С4)алкильную группу;
Кю означает атом водорода или метильную группу;
Кп означает (С3-С6)алкильную, фенильную или (С3-Сю)циклоалкильную группу, причем указанные фенильная и циклоалкильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из атома галогена или (С1-С4)алкильной или трифторметильной группы;
или К10 и К11 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклический остаток из 4-11 атомов, насыщенный или ненасыщенный, с мостиковыми связями или без них, содержащий или не содержащий спирановый углерод и содержащий или не содержащий второй гетероатом, выбранный из О или Ν, причем указанный остаток не замещен или замещен один или несколько раз гидроксильной группой, (С1-С4)алкилом, (С1-С4)алкоксикарбонилом или фенильной группой, незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из атома галогена или (С1С4)алкильной группы;
- К12 означает (С1-С4) алкильную, фенильную, бензильную группу, (С1-С4)алкокси, трифторметил, группу N^^14;
К13 и К14 каждый независимо означает атом водорода или (С1-С4)алкильную группу, или вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют остаток, выбранный из азетидинила, пирролидинила, пиперазинила, пиперидинила или азепинила;
- К15 означает (С1-С4)алкильную или трифторметильную группу;
- п означает 0, 1 или 2;
А1к означает (С1-С4)алкильную группу;
а также их соли, их сольваты и их гидраты.
Соединения формулы (I) могут содержать один или несколько асимметрических атомов углерода. Таким образом, они могут существовать в виде энантиомеров или диастереоизомеров. Эти энантиомеры, диастереоизомеры, а также их смеси, в том числе рацемические смеси, составляют часть изобретения.
Соединения формулы (I) могут существовать в форме основания или кислотно-аддитивных солей. Эти соли благоприятным образом получают с фармацевтически приемлемыми солями, но и соли других кислот, пригодные, например, для очистки или выделения соединений формулы (I), также составляют часть изобретения.
Соединения согласно изобретению могут также существовать в виде гидратов или сольватов, а именно, в виде ассоциатов или комбинаций с одной или несколькими молекулами воды или с растворителем. Такие гидраты и сольваты также составляют часть изобретения.
В частности, объектом настоящего изобретения являются соединения формулы (I), в которой
К1 означает водород или (С1-С4)алкил;
К2 означает:
(С1-С4)алкильную группу;
неароматический карбоциклический остаток С3-С12, незамещенный или замещенный один или несколько раз (С1-С4) алкильной группой;
1,2,3,4-тетрагидронафталенил-1 или -2;
насыщенный гетероциклический остаток из 5-7 атомов, содержащий один атом кислорода или один атом серы, незамещенный или замещенный один или несколько раз (С1-С4)алкильной группой;
насыщенный гетероциклический остаток из 5-7 атомов, содержащий один атом азота, причем атом азота замещен (С1-С4)алкильной, фенильной, бензильной, (С1-С4)алкоксикарбонильной или (С1С4)алканоильной группой;
(С1-С3)алкиленовую группу, несущую неароматический карбоциклический остаток С3-С10, незамещенный или замещенный один или несколько раз (С1-С4)алкильной группой;
фенилалкиленовую группу, в которой алкилен представляет (С1-С3), незамещенную или замещенную у алкилена одной или несколькими метильными или (С1 -С4)алкоксикарбонильными группами, и/или замещенную у фенила одним или несколькими заместителями, одинаковыми или разными, выбранными из атома галогена или (С1-С4)алкильной, трифторметильной группы, (С1-С4)алкокси, трифторметокси;
группу Ν^^π;
или К1 и К2 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют или пиперазин-1-ил или 1,4диазепан-1-ил, замещенный в положении 4 фенильной или бензильной группой, или пиперидин-1-ил или пирролидин-1-ил, моно- или гемдизамещенный фенильной, бензильной, (С1-С4)алкильной, гидроксильной, (С1-С3)алканоильной, (С1-С4)алкоксикарбонильной группой или (С1-С4)алкоксикарбониламино;
- 2 012726 причем фенильные или бензильные группы не замещены или замещены один или несколько раз атомом галогена и/или метильной группой;
К3, Кд, К5, Кб, К7, К8 каждый независимо друг от друга означает атом водорода или галогена, (С1С6)алкильную группу, (С1-С6)алкокси, трифторметил или группу 8(О)пА1к;
К9 означает (С1-С4)алкильную группу;
К10 означает атом водорода или метильную группу;
К11 означает (С3-С6)алкильную, фенильную или (С3-С10)циклоалкильную группу, причем указанные фенильная и циклоалкильная группы не замещены или замещены одним или несколькими атомами галогена и/или (С1 -С4)алкильными группами;
или К10 и К11 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклический остаток из 5-11 атомов, насыщенный или ненасыщенный, с мостиковыми связями или без них, содержащий или не содержащий спирановый углерод и содержащий или не содержащий второй гетероатом, выбранный из О или Ν, причем указанный остаток не замещен или замещен один или несколько раз гидроксильной группой, (С1-С4)алкилом, (С1-С4)алкоксикарбонилом или фенильной группой, незамещенной или замещенной одним или несколькими атомами галогена или (С1 -С4)алкильными группами;
п означает 0, 1 или 2;
А1к означает (С1-С4)алкильную группу, а также их соли, их сольваты и их гидраты.
Под алкильной группой понимается прямой или разветвленный остаток, такой, в частности, как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, грет-бутил, н-пентил, изопентил, н-гексил, изогексил, причем предпочтительным (С1-С4)алкилом является метильная группа, а предпочтительным (С4С10)алкилом являются трет-бутил, 2-метилбутил-2 и 3,3-диметилбутил-2.
Под алкиленовой группой понимается прямой двухвалентный остаток, причем предпочтительны метилен и этилен.
Под алкоксигруппой понимается прямой или разветвленный остаток, причем предпочтительна метоксигруппа.
Под атомом галогена понимается атом фтора, хлора, брома или йода, причем предпочтительны атомы фтора, хлора или брома.
Под неароматическими карбоциклическими остатками С3-С12 понимаются моно- или полициклические остатки, конденсированные или связанные мостиковыми связями. Моноциклические остатки включают циклоалкилы, например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил; причем предпочтительны циклогексил и циклопентил. Конденсированные ди- или трициклы, соединенные мостиковыми связями или спирановые, включают, например, норборнил, борнил, изоборнил, норадамантил, адамантил, спиро[5.5]ундеканил, бицикло[2.2.1]гептанил, бицикло[3.2.1]октанил; бицикло [3.1.1] гептанил.
Под гетероциклическим остатком с 4-11 атомами, насыщенным или ненасыщенным, содержащим или не содержащим второй гетероатом, такой как О или Ν, понимаются такие остатки, как морфолин-4ил, пиперидин-1-ил, пиперазин-1-ил, пирролидин-1-ил, октагидроциклопента[с]пиррол-2-ил, причем предпочтительны пиперидин-1-ил и морфолин-4-ил.
Под гетероциклическим остатком из 5-7 атомов, содержащим один атом азота, понимается такой остаток, как пиперидин-4-ил или пирролидин-3-ил, причем предпочтителен пиперидин-4-ил.
Под гетероциклическим остатком из 5-7 атомов, содержащим один атом кислорода, понимается такой остаток, как тетрагидрофуранил, тетрагидро-2Н-пиранил, окзепанил, причем предпочтителен тетрагидрофуранил.
Под гетероциклическим остатком из 5-7 атомов, содержащим один атом серы, понимается такой остаток, как тетрагидротиофенил или тетрагидротиопиранил.
Под гетероароматическим гетероциклическим остатком из 5-7 атомов понимается такой остаток, как пиридил, пирролил, тиофенил или фуранил.
Согласно настоящему изобретению предпочтительны соединения формулы (I), в которой
К1 означает водород, а К2 означает группу ΝΚ10Κ11, в которой К10 и К11 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют насыщенный гетероциклический остаток из 5-11 атомов углерода, незамещенный или замещенный один или несколько раз (С1-С4)алкилом;
или К1 и К2 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пиперидин-1-ил, гемдизамещенный фенильной, бензильной группой, пирролидин-1-илом или пиперидин-1-илом и группой циано, (С1-С3)алканоилом или аминокарбонилом;
или К1 и К2 вместе означают пиперазин-1-ил, замещенный в положении 4 бензилом, который сам не замещен или замещен атомом галогена;
и/или К3, К4, К5, К6, К7, К8 каждый независимо друг от друга означает атом водорода, галогена или метоксигруппу;
К9 означает (С1-С4)алкильную группу;
а также их соли, их сольваты и их гидраты.
Выделяют, в частности, соединения формулы I, в которой
- 3 012726
Κι означает водород, а К2 означает пиперидин-1-ил или (С1-Сз)алкилен, замещенный фенилом и метоксигруппой или метоксикарбонилом;
или Κ1 и К2 вместе с атомом азота, с которым они связаны, означают пиперидин-1-ил, гемдизамещенный в положении 4 фенильной группой, пиперидин-1-илом и ацетильной, аминокарбонильной или цианогруппой;
или Κ1 и К2 вместе означают пиперазин-1-ил, замещенный в положении 4 бензилом, который сам не замещен или замещен атомом галогена;
К6 означает 4-хлор или 4-метокси, и К3 и К4 означают 2,4-дихлор или 2-хлор, К5, Κ7, Κ8 означают атом водорода;
К9 означает метильную группу;
а также их соли, их сольваты и их гидраты.
Из соединений по изобретению можно, в частности, назвать следующие соединения:
4- (2,4-дихлорфенил)-5-(4-метоксифенил)-1-метил-Ы-пиперидин-1-ил-1Н-пиррол-2-карбоксамид;
5- (4-хлорфенил)-4-(2,4-дихлорфенил)- 1-метил-Ы-пиперидин-1 -ил-1Н-пиррол-2-карбоксамид;
-(1-((5-(4-хлорфенил)-4-(2,4-дихлорфенил)-1 -метил-1Н-пиррол-2-ил)карбоксил)-4-фенилпиперидин-4-ил)этанон;
1-{[4-(2-хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-1-метил-1Н-пиррол-2-ил]карбонил}-4-фенилпиперидин-4карбонитрил;
1-(4-хлорбензил)-4-{[4-(2-хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-1-метил-1Н-пиррол-2-ил]карбонил}пиперазин;
N-(1 -бензил-2-метоксиэтил)-4-(2-хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-1 -метил-1Н- пиррол-2-карбоксамид; метил 1-{[4-(2-хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-1-метил-1Н-пиррол-2-ил]карбонил}-а-метилфенилаланинат;
1'-{[5-(4-хлорфенил-4-(2,4-дихлорфенил)-1-метил-1Н-пиррол-2-ил)карбонил)-1,4'-бипиперидин-4'карбоксамид;
а также их соли, их сольваты и их гидраты.
Объектом настоящего изобретения является также способ получения соединений согласно изобретению.
Этот способ отличается тем, что кислоту формулы (II) или функциональное производное этой кислоты формулы
^-СООН
(П)
г
*в
в которой Κ3, Κ·|. Κ5, Κ6, Κ7, Κ8, и Κ9 такие, как определено для (I), обрабатывают амином формулы НNΚ1Κ2 (III), в которой К и К2 такие, как определено для (I). При необходимости полученное таким образом соединение преобразуют в одну из его солей или сольватов.
В качестве функционального производного кислоты (II) можно применять хлорангидрид, ангидрид, смешанный ангидрид, (С1-С4)алкиловый эфир, в котором алкил является прямым или разветвленным, бензиловый эфир, активированный сложный эфир, например, п-нитрофениловый эфир, или свободную кислоту, в нужных случаях активированную, например, Ν,Ν-дициклогексилкарбодиимидом или гексафторфосфатом бензотриазол-1-илоксотрис(диметиламино)фосфония (ВОР) или гексафторфосфатом бензотриазол-1-илоксотрис(пирролидино)фосфония (РуВОР).
Также в способе согласно изобретению можно хлорид 1,3-оксазол-3-карбоновой кислоты, полученный реакцией тионилхлорида с кислотой формулы (II), подвергнуть взаимодействию с амином НNΚ4Κ.2, в инертном растворителе, таком как хлорный растворитель (например, дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ), простой эфир (например, тетрагидрофуран, диоксан) или амид (например, Ν,Νдиметилформамид), в инертной атмосфере, при температуре в интервале от 0°С и до температуры окружающей среды, в присутствии третичного амина, такого как триэтиламин, Ν-метилморфолин или пиридин.
Один вариант включает получение смешанного ангидрида кислоты формулы (II) путем реакции этилхлорформиата с кислотой формулы (II), в присутствии основания, такого как триэтиламин, и взаимодействие его с амином НNΚ4Κ.2 в растворителе, таком как дихлорметан, в инертной атмосфере, при температуре окружающей среды, в присутствии основания, такого как триэтиламин.
Соединения формулы (II) могут быть получены в соответствии с приведенной ниже схемой:
- 4 012726
Схема 1
1) ЗОСГ/АПсОН
Получение производного дигидропиррола формулы (VII) путем стадий а), Ь) и с) осуществляют согласно работе I. Сйет. 8ос. Реткт Ттаиз. 1, 2002, 622-628.
Замещение ядра дигидропиррола замещенной фенильной группой проводят на стадии б) действием замещенной фенилборной кислоты формулы (VIII) в присутствии палладиевого катализатора, такого как тектракпс(трифенилфосфин)Рб(0), бис(дибензилиденацетон)палладий(0) [Рб(бЬа)2], трис(дибензилиденацетон)дипалладий(О), ацетат палладия(П) [Рб(ОСОСН3)2], дихлор(дифенилфосфиноферроцен)Рб(П) |РбС12бррГ|. и в присутствии основания.
На стадии е) защиту азота тозильной группой удаляют действием диамина, такого как ΌΒυ (1,8диазабицикло[5.4.0]ундецен), одновременно ароматизируя ядро пиррола.
На стадии Г) алкилируют азот пиррола действием алкилйодида формулы КД, затем гидролизуют эфир формулы (X) в основной среде, чтобы получить кислоту формулы (II).
Соединения формулы (IX), (X) и (II) являются новыми.
Объектом настоящего изобретения являются также соединения формулы:
- 5 012726
в которой
Из, К4, К5, К6, Р-. К8 означают, все независимо друг от друга, атом водорода или галогена, (С1С6)алкильную группу, (С1-С6)алкокси, трифторметил или группу 8(О)пА1к;
Тк означает тозильную группу;
А1к означает (С1-С4)алкильную группу;
п означает 0, 1 или 2.
Некоторые сложные эфиры формулы (X) описаны в литературе: метиловый и этиловый эфиры 4,5дифенил-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты описаны в 1. Сйет. Кекеагсй, купоркек, 1977, 10, 247; этиловый эфир 1Н-пиррол-5-(4-метоксифенил)-4-фенил-2-карбоновой кислоты описан в Тейайебтоп Ьейетк, 200з, 44(з), 427-4з0.
Объектом настоящего изобретения являются также соединения формулы:
в которой
К3, К4, К5, К6, К7, К8, каждый независимо друг от друга, означает атом водорода или галогена, (С1С6)алкильную группу, (С1-С6)алкокси, трифторметил или группу 8(О)пА1к, при условии, что К3, К4, К5, К6, К7, К8 не означают одновременно водород, и при условии, что когда К6 означает 4-метоксигруппу, К3, К4, К5, К7, К8 не означают одновременно водород;
А1к означает (С1-С4)алкильную группу, п означает 0, 1 или 2.
Объектом настоящего изобретения являются также соединения формулы
в которой
X означает атом галогена, гидроксильную группу, (С1-С4)алкокси или бензилокси;
К3, К4, К5, Кб, К7, И8 означают, все независимо друг от друга, атом водорода или галогена, (С1С6)алкильную группу, (С1-С6)алкокси, трифторметил или группу 8(О)пА1к;
И9 означает (С1-С4)алкил;
А1к означает (С1-С4)алкил;
п означает 0, 1 или 2.
Когда X означает группу ОН, соединения формулы (ΙΙ-бис) могут также существовать в форме соли. Такие соли являются частью изобретения.
Согласно настоящему изобретению предпочтительны 5-(4-хлорфенил)-4-(2,4-дихлорфенил)-1метил-1Н-пиррол-2-карбоновая кислота, 4-(2,4-дихлорфенил)-5-(4-метоксифенил)-1-метил-1Н-пиррол-2карбоновая кислота и 4-(2-хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-1-метил-1Н-пиррол-2-карбоновая кислота, а также их метиловые и этиловые эфиры и их хлорид.
Амины формулы ΗΝΚ1Κ2 (III) известны и получены известными методами.
Следующие примеры описывают получение некоторых соединений по изобретению. Эти примеры не являются ограничивающими и всего лишь иллюстрируют настоящее изобретение. Номера иллюстративных соединений отсылают к данным, приведенным для них ниже в таблице, которая иллюстрирует химическую структуру и физические свойства некоторых соединений по изобретению.
В примерах используются следующие сокращения:
Р: температура плавления
РуВОР: гексафторфосфат бензотриазол-1-илоксотрис(пирролидино)фосфония
- 6 012726
ТВТИ: тетрафторборат 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония
ΌΙΡΕΆ: диизопропилэтиламин
ТА: температура окружающей среды
ΛοΘΕί: этилацетат
МеОН: метанол
ДМФА: Ν,Ν-диметилформамид.
Спектры ядерного магнитного резонанса регистрировали при 200 МГц в ДМСО-б6. При интерпретации спектров используются следующие сокращения: с: синглет, д: дублет, т: триплет, масс: сплошной, м: мультиплет, шир.с: широкий синглет, дд: двойной дублет.
Соединения согласно изобретению анализируют с помощью сочетания ЖХ/УФ/МС (жидкостная хроматография/УФ-детектирование/масс-спектрометрия). Измеряют молекулярный пик (МН+) и времена удерживания (1г) в минутах.
Условия А.
Используют колонку 8ушше1гу С18 размером 2,1x50 мм, 3,5 мкм, при 30°С, расход 0,4 мл/мин.
Элюентом является следующее соединение:
растворитель А: 0,005% трифторуксусная кислота (ТФУК) в воде при рН 3,15;
растворитель В: 0,005% ТФУК в ацетонитриле.
Градиент:
Время (мин) %А %в
0 100 0
10 10 90
15 10 90
16 100 0
20 100 0
Температура колонки: 30°С, расход 0,4 мл/мин.
УФ-детектирование проводится при λ=210 нм, а определение массы в режиме положительной химической ионизации Ε8Ι.
Условия МС5.
Используют колонку ХТЕККА М8 С18 размером 2,1x30 мм, 3,5 мкм, расход 1 мл/мин.
Элюентом является следующее соединение:
Растворитель А: 0,025% ТФУК в воде
Растворитель В: 0,025% ТФУК в ацетонитриле.
Градиент:
УФ-детектирование проводится с помощью детектора на диодной матрице в диапазоне от 210 до 400 нм, а определение массы в режиме положительной Ε8Ι.
Синтез 1.
A) Метил 2-(((4-метилфенил)сульфонил)амино)пент-3-иноат
2,5 г 2-аминобут-3-иновой кислоты в суспензии вводят при 0°С в 45 мл метанола. При этой температуре по каплям добавляют 1,8 мл тионилхлорида, затем смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Раствор концентрируют и остаток сушат при пониженном давлении. Остаток растворяют в 60 мл ацетонитрила, затем в 5,4 мл триэтиламина, после чего добавляют 4,6 г тозилхлорида. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 19 ч, затем дополнительно еще один час при 50°С. После концентрирования неочищенный продукт растворяют в дихлорметане и органическую фазу промывают последовательно насыщенным водным раствором КН§04 и К2СО3. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, затем фильтруют и наконец концентрируют, получая 5,18 г ожидаемого соединения.
!Н-ЯМР: δ (м.д.): 2,35:с:3Н; 2,45:м:2Н; 3,45:с:3Н; 3,9:дд:1Н; 7,35:д:2Н; 7,65:д:2Н; 8,4:д:1Н.
B) Метил 5-(4-хлорфенил)-2-(4-тозилсульфониламино)пент-4-иноат г соединения с предыдущей стадии и 0,57 г 4-хлорйодобензола растворяют в 20 мл безводного ДМФА. Раствор дегазируют в вакууме в течение 30 мин. После этого добавляют 0,64 мл триэтиламина, затем 0,28 г тектракис(трифенилфосфин)палладия(0) и 0,1 г йодида меди. Смесь перемешивают 19 ч при температуре окружающей среды в атмосфере аргона. Неочищенный продукт реакции концентрируют и очищают хроматографией на силикагеле, циклогексан/этилацетат (80/20; об./об.). Выделяют 1 г соедине
- 7 012726 ния.
’Н-ЯМР: δ (м.д.):2,35:с:3Н; 2,70-2,80:м:2Н; 3,45:с:3Н; 4,05:дд:1Н; 7,35:м:4Н; 7,4:д:2Н; 7,65:дд:2Н; 8,51:д:1Н.
С) Метил 5-(4-хлорфенил-4-йод-1 -(4-тозилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-пиррол-2-карбоксилат
При 0°С 1 г соединения, полученного на предыдущей стадии, растворяют в 5 мл безводного ацетонитрила в присутствии 1 г карбоната калия. При этой температуре при перемешивании несколькими малыми долями добавляют 2 г твердого йода. Смесь оставляют доходить до температуры окружающей среды на 24 ч. Реакцию останавливают раствором тиосульфата натрия до обесцвечивания и органическую фазу экстрагируют дихлорметаном. После сушки над сульфатом магния, фильтрования и концентрирования получают 1,27 г ожидаемого соединения.
ЖХ/МС (условия А): М = 517, ίτ = 10,8 мин.
Ό) Метил 5-(4-хлорфенил)-4-(2,4-дихлорфенил)-1-тозилсульфонил-2,3-дигидро-1Н-пиррол-2карбоксилат г соединения, полученного на предыдущей стадии, и 6,8 г 2,4-дихлорфенилборной кислоты растворяют в смеси 150 мл метанола и 710 мл толуола в присутствии 48 мл раствора карбоната натрия (2 н.). Реакционную среду выдерживают в аргоне в течение 30 мин, затем добавляют 4,7 г тектракис(трифенилфосфин)палладия(0). Раствор нагревают при 60°С в течение 4 ч в инертной атмосфере. После охлаждения сырой продукт концентрируют и очищают хроматографией на силикагеле в толуоле. Получают 9,7 г ожидаемого соединения в виде белого порошка.
!Н-ЯМР: δ (м.д.): 2,4:с:3Н; 2,75-2,95:м:1Н; 3,8:с:3Н; 5,15:д:1Н; 6,7:д:1Н; 7,1-7,7:м:6Н.
Е) Метил 5-(4-хлорфенил)-4-(2,4-дихлорфенил)-1Н-пиррол-2-карбоксилат
9,7 г соединения, полученного на предыдущей стадии, растворяют в 60 мл безводного Ν,Νдиметилформамида. Затем добавляют 5,4 мл ΌΒυ (1,8-диазабицикло[5.4.0]ундецен) и смесь нагревают при 100°С в течение 24 ч. Сырой продукт концентрируют, затем добавляют этанол, появляется белый осадок. Этот осадок отфильтровывают и получают 6 г ожидаемого соединения.
!Н-ЯМР: δ (м.д.): 3,8:с:3Н; 6,9:с:1Н; 7,2:с:1Н; 7,25:с:2Н; 7,3-7,4:м:3Н; 7,65:дд:1Н; 12,4:с:1Н.
Е) 5-(4-Хлорфенил)-4-(2,4-дихлорфенил)-1-метил-1Н-пиррол-2-карбоновая кислота.
5,9 г соединения, полученного на предыдущей стадии, растворяют в 150 мл ДМФА и добавляют 3,5 г карбоната калия. При температуре окружающей среды к смеси добавляют 1,5 мл йодометана и оставляют реагировать в течение 24 ч. Раствор фильтруют и фильтрат сушат, затем растворяют в 430 мл метанола, добавляют 7 мл воды, затем 8,7 г углекислого калия в таблетках. Смесь кипятят с обратным холодильником 24 ч. После концентрирования полученное твердое вещество промывают эфиром, затем растворяют в дихлорметане. Органическую фазу обрабатывают водным раствором соляной кислоты (10%). Затем органическую фазу сушат над сульфатом магния, затем фильтруют и концентрируют. Получают 5,8 г ожидаемого соединения в виде порошка белого цвета, Е=194°С.
!Н-ЯМР: δ (м.д.): 3,75:с:3Н; 6,9:с:2Н; 7,05:дд:2Н; 7,15-7,30:м:3Н; 7,45:д:2Н; 7,55:дд:1Н; 12,5:с:1Н.
Таким же путем получают следующие кислоты формулы (I): 5-(4-Хлорфенил)-4-(2-дихлорфенил)-1-метил-1Н-пиррол-2-карбоновая кислота Е=190°С.
ЖХ/МС (условия А): МН+:346, ίτ=7,77 мин !Н-ЯМР: δ (м.д.): 3,75:с:3Н; 6,9:с:1Н; 7,05-7,3:м:5Н; 7,35-7,50:м:ЗН; 12,5:с:1Н.
5-(4-Метоксифенил)-4-(2,4-дихлорфенил)-1-мешил-1Н-пиррол-2-карбоновая кислота
ЖХ/МС (условия А): МН+: 376, ίτ=10,24 мин
Пример 1. Соединение 2
5-(4-Хлорфенил)-4-(2,4-дихлорфенил)-1-метил-№пиперидин-1-ил-1Н-пиррол-2-карбоксамид
0,8 г соединения согласно синтезу 1 растворяют в 15 мл дихлорметана и добавляют 0,7 мл триэтиламина, затем 0,27 мл Ν-аминопиперидина, после чего добавляют 1,31 г РуВОР и смеси дают перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Сырой продукт реакции концентрируют и соединение осаждают в смесь циклогексан/этилацетат (80/20). Получают 0,46 г ожидаемого соединения. Е= 218°С.
Пример 2.
Соединения формулы (I), описанные в табл. 2, получают путем комбинаторной химии описанным ниже способом:
Карбоновые кислоты формулы (III) растворяют в ДМФА концентрацией 0,25М в присутствии 3 эквивалентов ΌΙΡΕΑ. В каждую лунку объемом 2 мл помещают 120 мкл этого раствора и 120 мкл раствора ΤΒΤυ в ДМФА концентрацией 0,25М. В каждую лунку добавляют 300 мкл раствора, содержащего амин формулы (III) в ДМФА концентрации 0,1М и 3 эквивалента ΌΓΡΕΑ. Пластинки встряхивают при ТА в течение 16 ч, затем выпаривают. Образованные продукты растворяют в каждой лунке 500 мкл ΑεΟΕί, добавляют 400 мкл №-ьСО3, (0,1М) и пластинки встряхивают. После декантации удаляют 430 мкл водной фазы, затем добавляют 300 мкл 5% №101 и пластинки встряхивают. Затем отгоняют 350 мкл водной фазы и остатки анализируют с помощью ЖХ/УФ/МС (условия МС5).
- 8 012726
Следующие таблицы иллюстрируют химические структуры и физические свойства некоторых соединений согласно изобретению.
В этих таблицах Е1. Ме, пРг, (Ви означают соответственно этил, метил, н-пропил и трет-бутил. Таблица 1
Соединение № Кб -МК1К.2 Характеризация Р°С
1 С1 '--Х СОМе 197°С
2 С1 -ЦНД У 218°С
3 ОМе -Ш-1/ 180°С
4 С1 --- Д-ΝΗ, О 265°С (гидрохлорид)
5 С1 -«А '---/ С-ΝΗ, II г О 183°С
Таблица 2
- 9 012726
Соединение № ^6=^7 N8.^2 Характеризация Условия
6 2,4-диС1 4-С1 -О>Ср МН+ = 581,8 к =1,79 МС5
7 2,4-диС1 4-С1 -Ш-С-СНг^2)> Хиральный СН2-ОМе МН+ = 526,9 ίτ = 2,31 МС5
8 2,4-диС1 4-С1 -ΝΗ-СН—^у>—С1 Ме рацемический МН+ = 516,8 ΐτ = 2,35 МС5
9 2,4-диС1 4-С1 -НН-СЩ-СЩЧВи МН+ = 463,0 (г = 2,36 МС5
10 2,4-диС1 4-С1 ”О<£) МН+ = 550,9 к = 2,58 МС5
11 2,4-диС! 4-С1 №тФ (эндо) МН+ = 486,9 к = 2,49 МС5
12 2,4-диС1 4-С1 /Я МН+ = 550,9 к =2,30 МС5
- 10 012726
13 2,4-диС1 4-С1 ? СР3 МН+ = 647,8 ΐΓ = 2/27 МС5
14 2,4-диС1 4-С1 МН+ = 494,9 £1 = 2,37 МС5
15 2,4-диС! 4-С1 /--\ ΟΝ Л_7\И> МН+ = 547,9 1г=2,30 МС5
16 2,4-диС1 4-С1 /“\ /ГЛ. -Ν\ /М-СН.^ р—С1 МН+ = 571,9 ίτ= 1,83 МС5
17 2,4-диС1 4-С1 0 II / \^/>пРг МН+ = 592,9 1г = 2,49 МС5
18 2,4-диС! 4-С1 О II --\^ЕоМе^ СР3 МН+ = 648,9 1г = 2,43 МС5
19 2.4-ДИС1 4-С1 -ΝΗ—< \--^_Ме Ме МН+ = 504,9 ΐτ = 2,21 МС5
20 2,4-диС! 4-С1 МН+ = 557,8 1т = 2,44 МС5
21 2,4-диС1 4-С1 -ΟΌ СР3 МН+ = 591,8 ίτ = 2,44 МС5
- 11 012726
22 2,4-диС1 4-С1 МН-СН^) Ме рацемический МН+ = 482,9 6 = 2,33 МС5
23 2,4-диС1 4-С1 /О -НН-СН,-СН 'П МН+ = 558,9 6=2,38 МС5
24 2,4-диС1 4-С1 уе -ΝΗ-С-СНд^ Ме МН+ = 510,9 6= 2,44 МС5
25 2,4-диС1 4-С1 /--\/0Н МН+ = 538,9 6 = 2,18 МС5
26 2,4-диС1 4-С1 МН+ = 496,9 6 = 2,38 МС5
27 2-С1 4-С1 -ΝΗ-(ΟΗ2)2-ν С Н МН+ = 487,9 6 = 2,40 МС5
28 2-С1 4-С1 -1/ ХГ3 МН+ = 557,9 6=2,58 МС5
29 2-С1 4-С1 (1В, 2К, ЗВ, 58) М/ -А к ^Ме ^ТТ МН+ = 481,0 6 = 2,65 МС5
-ΝΗ-^и ч н 4 Хирапьный
30 2-С1 4-С1 МН+ = 466,9 6=2,41 МС5
- 12 012726
31 2-С1 4-С1 // С МН+ = 448,9 6 = 2,46 МС5
Ме / рацемический
32 2-С1 4-С1 -<ΖΗ МН+ = 523,9 6 = 2,56 МС5
33 2-С1 4-С1 (1Κ, 28,5Κ) Ме МН+ = 481,0 6 = 2,67 МС5
-ΝΗ-Ο^Η Хиральный
34 2-С1 4-С1 -ΝΗ-СИ^— У°‘ МнА 468,9 6 = 2,45 МС5
35 2-С1 4-С1 -ΝΗ-ΟΗ;— МН+ = 441,0 ίτ = 2,55 МС5
36 2-С1 4-С1 -ΝΗ-с-саХ Ме □ МН'' = 477,0 6 = 2,53 МС5
37 2-С1 4-С1 -М-1-СН,-СН/ \ -О Ό МН+ = 524,9 6 = 2,49 МС5
38 2-α 4-С1 МН+ = 504,9 6 = 2,38 МС5
39 2-С1 4-С1 -ο<< МН+ = 538,9 6 = 2,41 МС5
40 2-С1 4-С1 -Ο-ί >—' 0 -Ό МН+ = 511,9 6 = 2,24 МС5 |
- 13 012726
41 2-С1 4-С1 -ΝΗ-СИу-^ МН+ = 434,9 11 = 2,44 МС5
42 2-С1 4-С1 -МН-(СЩ)3-Л^ МН+ = 463,0 1т = 2,4б МС5
43 2-С1 4-С1 -ΝΗ-ίΟΗ^-^^) МН+ = 448,9 6 = 2,45 МС5
44 2-С1 4-С1 Ме^Ме К экзо (1Ю -ΝΗ Л Ме ητ1Ζ2ΖΙ Н Хиральный МН+= 481,0 6 = 2,65 МС5
45 2-С1 4-С1 МН+= 557,9 6- = 2,59 МС5
46 2-С1 4-С1 ™ΌΟ МН+ = 460,9 6- = 2,45 МС5
47 2-С1 4-С1 Н0П -νηΆ< . (цис+транс) МН+ = 443,0 6 = 2,27 МС5
48 2-С1 4-С1 /~Ά_ Ϊ -14 у—ΝΗ-ОСК МН = 523,9 6 = 2,36 МС5
49 2-С1 4-С1 МН+ = 513,9 6 = 2,49 МС5
50 2-С1 4-С1 -кн^Л/-сн2^2/> МН+ = 518,0 6 = 2,04 МС5
51 2-С1 4-С1 -1/ С1 МН+ = 537,9 6 = 2,09 МС5
- 14 012726
1 52 2-С1 4-С1 -Ос МН+ = 455,0 0:=2,54 МС5
53 2-С1 4-С1 -ΝΗ-(ΟΗ2)γΟΡ3 МН+ = 454,9 0: = 2,43 МС5
54 2-С1 4-С1 0 II ^/~~^<АпРг^ МН+ = 558,9 (г = 2,61 МС5
55 2-С1 4-С1 -пн-сен^ . ~ МН+ = 501,9 0: = 2,41 МС5
56 2-С1 4-С1 О -X \Ы-СН,-С-Ы \7 \1 МН+ = 525,0 0: = 2,01 МС5
57 2-С1 4-С1 -ΝΗ-СН—С1 Ме рацемический МН+ = 482.9 1г = 2,49 МС5
58 2-С1 4-С1 -НН-(СЩ)2-^2^ МН+ = 453,0 0:=2,53 МС5
59 2-С1 4-С1 /-Х Ϊ -Ν М-СН,-С-МН-1Рг V-/ МН+ = 513,0 0:=1,99 МС5
60 2-С1 4-С1 -МН-(СНг)2-®и МН+ = 429,0 0: = 2,49 МС5
61 2-С1 4-С1 -пн-ксну-/-” \=1 МН+ = 437,9 ΐτ = 2,38 МС5
62 2-С1 4-С1 -ΝΗ-ΌΗη^^ МН+ = 493,0 0: = 2,63 МС5
- 15 012726
63 2-С1 4-С1 -ΐ/ МН+ = 547,9 От = 2,04 МС5
64 2-С1 4-С1 -ΝΗ-СЩ- С?з МН+ = 502,9 0- = 2,52 МС5
65 2-С1 4-С1 (эндо) МН+ = 453,0 1г = 2,55 МС5
66 2-С1 4-С1 Η -МН-С-СНг^^ Хиральиый СН2-ОМе МН+ = 478,9 ΐτ = 2,34 МС5
67 2-С1 4-С1 -ш-сн,— δ МН+ = 490,9 1г = 2,49 МС5
68 2-С1 4-С1 /СЩ-ОМе \ /Хиральный МН+ = 492,9 О' = 2,46 МС5
69 2-С1 4-С1 О 11 /--\ СМе МН+ = 530,9 0: = 2,45 МС5
70 2-С1 4-С1 -штО ; рацемический С—ΟΕί (цис) О МН‘‘= 498,9 1г = 2,54 МС5
71 2-α 4-С1 О-кэ ΜΗΨ = 516,9 0-=2,49 МС5
- 16 012726
72 2-а 4-С1 уе __ -ΝΉ-С-СН^ ?° ~~ ОМе рацемический МН+ = 520,9 ΐτ=2,51 МСЗ
73 2-С1 4-С1 -ШЧСЗУг-З-Ши МН+ = 460,9 1г=2,45 МСЗ
74 2-С1 4-С1 -ΝΗ-ΟΗ^·— цис МН+ = 466,0 1т = 2,35 МС5
75 2-С1 4-С1 Я ^С-ОСНз -ΝΗ-СН СН2—^νη о рацемическим \---/ МН+ - 545,9 1г=2,43 МСЗ
76 2-С1 4-С1 Ϊ .С-ΝΗ, (8) -ΝΗ·-σ; Хиральный Н СН2 —V У МН+ = 491,9 ΐτ = 2,27 МС5
77 2,4-ДиС1 4-С1 сн3 МН+= 500,9 Гг = 2,61 МСЗ
79 2,4-диС! 4-С1 -нн-ф рацемический Ме (цис + Транс) М1-Г = 474,9 ΐτ = 2,47 МС5
80 2,4-диС1 4-С1 МН+ = 474,9 (г = 2,45 МС5
81 2ЛдиС1 4-С1 ЧЭ МН+ = 460,9 1г = 2,38 МСЗ
82 2-С1 4-С1 чш-О МН+ = 441,0 к = 2,49 МСЗ
83 2-С1 4-С1 и -ΝΗ—V (экзо) г Ен [ рацемический МН+ = 439,0 ΐτ = 2,46 МС5
Соединения формулы (I) обладают очень хорошим сродством ίη νίΐτο (1С50<5-10-7М) к рецепторам каннабиноидов СВЬ в экспериментальных условиях, описанных М. К1па1б1-Саттопа е! а1. (ЕЕВ8 ЬсЦсгх. 1994, 350, 240-244).
Антагонистическая природа соединений формулы (I) была продемонстрирована результатами, полученными в моделях по ингибированию аденилатциклазы, как описано у М. К1па1б1-Сагшопа е! а1., 1. РйатшасоБ Ехр. Тйет., 1996, 278, 871-878 и у М. ВоиаЬои1а е! а1., 1. Βΐο1. Сйеш., 1997, 272, 22330-22339.
Токсичность соединений формулы (I) совместима с их использованием в качестве лекарственного средства.
Таким образом, согласно одному из других аспектов, объектом изобретения являются лекарствен
- 17 012726 ные средства для медицины человека или животных, которые включают соединение формулы (I), или сольват, или гидрат соединения формулы (I).
Так, соединения согласно изобретению можно вводить человеку и животному при лечении или профилактике заболеваний, в которых участвуют рецепторы каннабиноидов СВ1.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или одной из его фармацевтически приемлемых солей, сольватов или гидратов для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения или профилактики заболеваний, в которых участвуют рецепторы каннабиноидов СВ1.
Например, но без ограничений, соединения формулы (I) применимы в качестве психотропных лекарств, в частности, для лечения психических расстройств, включая тревожность, депрессию, расстройства настроения, бессонницу, состояния бреда, навязчивые состояния, общие психозы, шизофрению, нарушения внимания и гиперактивность (ΤΏΑΗ) у гиперподвижных детей (ΜΒΌ), а также для лечения нарушений, связанных с применением психотропных веществ, в частности, в случае злоупотребления веществом и/или зависимости от вещества, в том числе алкогольной зависимости и никотиновой зависимости.
Соединения формулы (I) согласно изобретению могут применяться в качестве лекарственных средств для лечения мигрени, стресса, заболеваний психосоматической природы, приступов паники, эпилепсии, нарушений движения, в частности, дискинезии или болезни Паркинсона, дрожи и дистонии.
Соединения формулы (I) согласно изобретению могут также применяться в качестве лекарственных средств при лечении недостатка памяти, конгитивных расстройств, в частности, при лечении старческой деменции, болезни Альцгеймера, а также при лечении нарушений внимания или бессонницы. Кроме того, соединения формулы (I) могут быть полезны как нейропротекторы, при лечении ишемии, черепных травм и для лечения нейродегенеративных заболеваний, включая хорею, хорею Гентингтона, синдром Туретта.
Соединения формулы (I) согласно изобретению могут применяться в качестве лекарственных средств при лечении болей: нейропатических болей, острых периферических болей, хронических болей воспалительного происхождения.
Соединения формулы (I) согласно изобретению могут применяться в качестве лекарственных средств при лечении нарушений аппетита, влечения (к сахарам, углеводам, наркотикам, алкоголю или любым веществам, усиливающим аппетит) и/или нарушений пищевого поведения, в частности, в качестве вызывающих потерю аппетита или для лечения ожирения или булимии, а также для лечения диабета второго типа или инсулинонезависимого диабета и для лечения дислипидемий, метаболического синдрома. Так, соединения формулы (I) согласно изобретению пригодны для лечения ожирения и для снижения рисков, связанных с ожирением, в частности сердечно-сосудистых рисков. Кроме того, соединения формулы (I) согласно изобретению могут применяться в качестве лекарственных средств при лечении желудочно-кишечных расстройств, поносов, язвы, рвоты, расстройств мочевого пузыря, расстройств эндокринного происхождения, сердечно-сосудистых расстройств, гипотензии, геморрагического шока, септического шока, хронического цирроза печени, хронической гепатической энцефалопатии, астмы, хронического бронхита и хронических обструктивных бронхо-легочных заболеваний, синдрома Рейно, глаукомы, нарушений детородной функции, воспалительных явлений, болезней иммунной системы, в частности, аутоиммунных и нейровоспалительных, таких как ревматоидный артрит, реакционный артрит, заболеваний, приводящих к демиелинизации, рассеянному склерозу, инфекционных и вирусных заболеваний, таких как энцефалиты, травм сосудов головного мозга, а также в качестве лекарственных средств для противораковой химиотерапии и для лечения синдрома Гийена-Барре и для лечения болезней костей и остеопороза.
Согласно настоящему изобретению соединения формулы (I) особенно полезны для лечения психических расстройств, в частности, шизофрении; нарушений внимания и гиперактивности (ΤΌΑΗ) у гиперподвижных детей (ΜΒΌ), для лечения нарушений аппетита и ожирения, для лечения дефицита памяти и конгитивных расстройств; для лечения алкогольной зависимости, никотиновой зависимости, то есть для лишения тяги к алкоголю и для лишения тяги к табаку; и для лечения дислипидемий, метаболических синдромов.
В частности, соединения формулы (I) по настоящему изобретению применимы для лечения и профилактики нарушений аппетита, метаболических нарушений, желудочно-кишечных расстройств, воспалительных явлений, болезней иммунной системы, психических расстройств, алкогольной зависимости, никотиновой зависимости. Согласно одному из аспектов настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемых солей и их сольватов или гидратов для лечения указанных выше заболеваний и расстройств.
Соединение согласно изобретению обычно вводят в стандартной лекарственной форме.
Указанные стандартные лекарственные формы предпочтительно составляют из фармацевтических композиций, в которых действующее начало смешано с фармацевтическим эксципиентом.
Так, согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве действующего начала соединение формулы (I), одну из его фармацевтически
- 18 012726 приемлемых солей или один из ее сольватов.
Вышеуказанное соединение формулы (I) и его фармацевтически приемлемые соли или сольваты могут применяться в суточных дозах от 0,01 до 100 мг на кг массы тела больного млекопитающего, предпочтительно в суточных дозах от 0,02 до 50 мг/кг. Для человека доза может варьировать предпочтительно от 0,05 до 4000 мг в сутки, в частности от 0,1 до 1000 мг в сутки, в зависимости от возраста больного или типа лечения, а именно профилактического или лечебного. Хотя эти дозировки являются примерами ситуаций в среднем, могут иметь место особые случаи, когда подходят более высокие или более низкие дозировки, эти дозировки также относятся к изобретению. Согласно обычной практике доза, подходящая для каждого пациента, будет определяться врачом на основании способа приема, возраста, массы тела и реакции указанного пациента.
В фармацевтических композициях по настоящему изобретению для перорального, сублингвального введения, введения путем ингаляции, подкожного, внутримышечного, внутривенного, чрескожного, локального или ректального введения действующее вещество можно вводить человеку и животному в виде разовой формы, в смеси с классическими фармацевтическими носителями. Соответствующие разовые формы для введения включают формы для перорального введения, такие как таблетки, желатиновые капсулы, порошки, гранулы и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и буккальные формы, аэрозоли, формы для топического введения, импланты, формы для подкожного, внутримышечного, внутривенного введения, для интраназального или интраокулярного введения и формы для ректального введения.
В фармацевтических композициях по настоящему изобретению действующее начало обычно входит в состав лекарственных форм, содержащих от 0,05 до 1000 мг, предпочтительно от 0,1 до 500 мг, более предпочтительно от 1 до 200 мг указанного действующего начала на лекарственную форму для суточного приема.
В качестве примера разовая форма для введения соединения согласно изобретению в виде таблеток может содержать следующие составляющие:
Соединение согласно изобретению 50,0 мг
Маннит 223,75 мг
Кроскармеллоза натрия 6,0 мг
Кукурузный крахмал 15,0 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2,25 мг
Стеарат магния 3,0 мг
При пероральном приеме доза действующего вещества, принимаемого в сутки, может доходить от 0,01 до 100 мг/кг, за один или несколько приемов, предпочтительно от 0,02 до 50 мг/кг.
Могут возникнуть случаи, когда подходят более высокие или более низкие дозировки; такие дозировки не выходят за рамки изобретения. Согласно обычной практике дозировка, подходящая для каждого пациента, определяется врачом на основе вида введения, массы тела и реакции указанного больного.
Настоящее изобретение, согласно другому его аспекту, относится также к способу лечения вышеуказанных патологий, который включает введение пациенту эффективной дозы соединения согласно изобретению, или гидратов, или сольватов.
Согласно настоящему изобретению соединение формулы (I) может быть объединено с другим действующим началом, выбранным из одного из следующих терапевтических классов:
антагонист рецепторов АТ1 ангиотензина II, самостоятельно или вместе с диуретиком;
ингибитор конвергирующего фермента, самостоятельно или вместе с диуретиком или антагонистом кальция;
антагонист кальция;
бета-блокатор, самостоятельно или вместе с диуретиком или антагонистом кальция;
средство от гиперлипидемии или средство от гиперхолестеринемии; антидиабетик;
другое средство от ожирения.
Таким образом, объектом настоящего изобретение являются также фармацевтические композиции, включающие комбинацию соединения формулы (I) и другого действующего начала, выбранного из одного из следующих терапевтических классов:
антагонист рецепторов АТ1 ангиотензина II, самостоятельно или вместе с диуретиком или антагонистом кальция;
ингибитор конвергирующего фермента, самостоятельно или вместе с диуретиком;
антагонист кальция;
бета-блокатор, самостоятельно или вместе с диуретиком или антагонистом кальция;
средство от гиперлипидемии или средство от гиперхолестеринемии; антидиабетик;
- 19 012726 другой агент от ожирения.
Под антагонистом рецепторов АТ1 ангиотензина ΙΙ понимается такое соединение, как кандесартана цилекситил, эпросартан, ирбесартан, лосартан калия, олмесартан медоксомил, телмисартан, валсартан, причем каждое из этих соединений само может быть объединено с диуретиком, таким как гидрохлоротиазид.
Под ингибитором конвергирующего фермента понимается такое соединение, как аласеприл, беназеприл, каптоприл, цилазаприл, эналаприл, эналаприлат, фозиноприл, имидаприл, лизиноприл, моэксиприл, периндоприл, квинаприл, рамиприл, спираприл, темокаприл, трандолаприл, зофеноприл, причем каждое из этих соединений само может быть объединено с диуретиком, таким как гидрохлоротиазид или индапамид, или с антагонистом кальция, таким как амлодипин, дилтиазем, фелодипин или верапамил.
Под антагонистом кальция понимается такое соединение, как амлодипин, аранидипин, бенидипин, бепридил, цилнидипин, дилтиазем, этанол эфонидипингидрохлорид, фазудил, фелодипин, исрадипин, лацидипин, лерканидипина гидрохлорид, манидипин, мибефрадила гидрохлорид, никардипин, нифедипин, нилвадипин, нимодипин, низолдипин, нитрендипин, теродилин, верапамил.
Под бета-блокатором понимается такое соединение, как ацебутолол, альпренолол, амосулалол, аротинолол, атенолол, бефунолол, бетаксолол, бевантолол, бисопролол, бопиндолол, букумолол, буфетолол, бинитролол, бутофилолол, каразолол, картеолол, карведилол, хлоранолол, эпанолол, эсмолол, инденолол, лабеталол, ландиолол, левобунолол, левомопролол, мепиндолол, метипранолол, метопролол, надолол, небиволол, нифеналол, нипрадилол, окспренолол, пенбутолол, пиндолол, пропанолол, салметерол, соталол, талинолол, тертатолол, тилисолол, тимолол, ксамотерол, ксибенолол.
Под средством от гиперлипидемии или гиперхолестеринемии понимается соединение, выбранное из фибратов, таких как алуфибрат, беклобрат, безафибрат, ципрофибрат, клинофибрат, клофибрат, этофибрат, фенофибрат; статинов (ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы), таких как аторвастатин, флувастатин натрия, ловастатин, правастатин, розувастатин, симвастатин, или такое соединение, как аципимокс, никотинат алюминия, азакостерол, холестирамин, декстротироксин, меглутол, ницеритрол, никоклонат, никотиновая кислота, бета-ситостерин, тиаденол. В частности, объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию соединения формулы (Ι) и аторвастатина или правастатина, или предпочтительно соединения формулы (Ι) и симвастатина.
Под антидиабетиком понимается соединение, относящееся к одному из следующих классов: сульфонилмочевины, бигуанидины, ингибиторы альфа-глюкозидазы, тиазолидиндион, метиглиниды, такие как акарбоза, ацетогексамид, карбутамид, хлорпропамид, глибенкламид, глиборнурид, гликлазид, глимепирид, глипизид, гликвидон, глизоксепид, глибузол, глимидин, метагексамид, метформин, миглитол, натеглинид, пиоглитазон, репаглинид, розиглитазон, толазамид, толбутамид, троглитазон, воглибоз.
Под другим средством от ожирения понимается такое соединение, как амфепрамон, бенфлуорекс, бензфетамин, инданорекс, мазиндол, мефенорекс, метамфетамин, Ό-норпсевдоэфедрин или другой антагонист рецепторов каннабиноидов СВ1.
В еще более частном значении объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию соединения формулы (Ι) и антагониста рецепторов АТ1 ангиотензина ΙΙ, в частности ирбесартан, лосартан или валсартан.
Согласно другому аспекту изобретения соединение формулы (Ι) и объединенное с ним другое действующее начало можно вводить одновременно, раздельно или с разнесением по времени.
Под раздельным приемом понимается введение в одно и то же время двух соединений композиции согласно изобретению, причем каждое содержится в отдельной фармацевтической форме.
Под приемом, разнесенным по времени, понимается последовательное введение первого соединения композиции согласно изобретению, содержащегося в одной фармацевтической форме, а затем второго соединения композиции согласно изобретению, содержащегося в отдельной фармацевтической форме.

Claims (11)

1. Соединение, отвечающее формуле (I) ί
в которой
Κι означает водород или (С1-С4)алкил;
К2 означает
- 20 012726 (С4-С10)алкильную группу;
неароматический карбоциклический остаток С3-С12, незамещенный или замещенный один или несколько раз (С1-С4)алкильной группой;
1,2,3,4-тетратетрагидронафталенил-1 или -2;
насыщенный гетероциклический остаток из 5-7 атомов, содержащий один атом кислорода или один атом серы, незамещенный или замещенный один или несколько раз (С1-С4)алкильной группой;
насыщенный гетероциклический остаток из 5-7 атомов, содержащий один атом азота, причем атом азота замещен (С1-С4)алкильной, фенильной, бензильной, (С1-С4)алкоксикарбонильной или (С1С4)алканоильной группой;
(С1-С3)алкиленовую группу, несущую неароматический карбоциклический остаток С3-С10, незамещенный или замещенный один или несколько раз (С1-С4)алкильной группой;
фенилалкиленовую группу, в которой алкилен представляет (С1-С3), незамещенную или замещенную у алкилена одной или несколькими метильными или (С1-С4)алкоксикарбонильными группами и/или замещенную у фенила одним или несколькими заместителями, одинаковыми или разными, выбранными из атома галогена или (С1-С4)алкильной, трифторметильной группы, (С1-С4)алкокси, трифторметокси;
группу ΝΚ.ιοΚ.11, или К1 и К2 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют или пиперазин-1-ил, или 1,4-диазепан-1-ил, замещенный в положении 4 фенильной или бензильной группой, которая сама не замещена или замещена атомом галогена; или бензодиоксолильной группой;
или пиперидин-1-ил, или пирролидин-1-ил, моно- или гемдизамещенный одной или двумя группами, выбранными из фенильной, бензильной группы, (С1-С4)алкила, гидроксила, (С1-С3)алканоила, (С1С4)алкоксикарбонила или (С1-С4)алкоксикарбониламино;
причем фенильная или бензильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из атома галогена и/или метильной группы;
К3, К4, К5, К6, К7, К8, каждый независимо друг от друга, означает атом водорода или галогена, (С1С6)алкильную группу, (С1-С6)алкокси, трифторметил или группу 8(О)пА1к;
К9 означает (С1-С4)алкильную группу;
К10 означает атом водорода или метильную группу;
К11 означает (С3-С6)алкильную, фенильную или (С3-С10)циклоалкильную группу, причем указанные фенильная и циклоалкильная группы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из атома галогена или (С1 -С4)алкильной или трифторметильной группы;
или Кю и К11 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклический остаток из 4-11 атомов, насыщенный или ненасыщенный, с мостиковыми связями или без них, содержащий или не содержащий спирановый углерод и содержащий или не содержащий второй гетероатом, выбранный из О или Ν, причем указанный остаток не замещен или замещен один или несколько раз гидроксильной, (С1-С4)алкильной, (С1-С4)алкоксикарбонильной группой или фенильной группой, незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из атома галогена или (С1С4)алкильной группы;
К12 означает (С1-С4)алкильную, фенильную, бензильную группу, (С1-С4)алкокси, трифторметил, группу ΝΚ13Κ14;
К13 и К14, каждый независимо, означает атом водорода или (С1-С4)алкильную группу или вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют остаток, выбранный из азетидинила, пирролидинила, пиперазинила, пиперидинила или азепинила;
К15 означает (С1-С4)алкильную или трифторметильную группу;
п означает 0, 1 или 2;
А1к означает (С1-С4)алкильную группу;
в форме оснований или кислотно-аддитивных солей, а также в форме гидрата или сольвата.
2. Соединения по п.1 формулы (I), в которой
К1 означает водород, а К2 означает группу ΝΚ10Κ11, в которой К10 и К11 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют насыщенный гетероциклический остаток из 5-11 атомов углерода, незамещенный или замещенный один или несколько раз (С1-С4)алкилом;
или К1 и К2 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пиперидин-1-ил, гемдизамещенный фенильной, бензильной группой, (С1-С3)алканоилом или аминокарбонилом;
или К1 и К2 вместе означают пиперазин-1-ил, замещенный в положении 4 бензилом, который сам не замещен или замещен атомом галогена;
и/или К3, К4, К5, Кб, К7, К8, каждый независимо друг от друга, означает атом водорода, галогена или метоксигруппу;
К9 означает (С1-С4)алкильную группу;
в форме оснований или кислотно-аддитивных солей, а также в форме гидрата или сольвата.
3. Соединения по п.1 формулы (I), в которой
К1 означает водород, а К2 означает пиперидин-1-ил или (С1-С3)алкилен, замещенный фенилом и метокси- или метоксикарбонильной группой;
- 21 012726 или К1 и К2 вместе с атомом азота, с которым они связаны, означают пиперидин-1-ил, гемдизамещенный в положении 4 фенильной группой, ацетильной, аминокарбонильной группой;
или К1 и К2 вместе означают пиперазин-1-ил, замещенный в положении 4 бензилом, который сам не замещен или замещен атомом галогена;
К6 означает 4-хлор или 4-метокси и К3 и К4 означают 2,4-дихлор или 2-хлор, причем К5, К7, К8 озна чают атом водорода;
К9 означает метильную группу;
в форме оснований или кислотно-аддитивных солей, а также в форме гидрата или сольвата.
4. Соединения по п.1, выбранные из
4- (2,4-дихлорфенил)-5-(4-метоксифенил)-1-метил-Ы-пиперидин-1-ил-1Н-пиррол-2-карбоксамида;
5- (4-хлорфенил)-4-(2,4-дихлорфенил)- 1-метил-Ы-пиперидин-1 -ил-1Н-пиррол-2-карбоксамида;
1 -(1-((5-(4-хлорфенил)-4-(2,4-дихлорфенил)-1 -метил-1Н-пиррол-2-ил)карбоксил)-4фенилпиперидин-4-ил)этанона;
1-{[4-(2-хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-1-метил-1Н-пиррол-2-ил]карбонил}-4-фенилпиперидин-4карбонитрила;
1-(4-хлорбензил)-4-{[4-(2-хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-1-метил-1Н-пиррол-2ил]карбонил}пиперазина;
N-(1 -бензил-2-метоксиэтил)-4-(2-хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-1 -метил-1Н-пиррол-2-карбоксамида;
метил 1-{[4-(2-хлорфенил)-5-(4-хлорфенил)-1-метил-1Н-пиррол-2-ил]карбонил}-аметилфенилаланината;
1'-{[5-(4-хлорфенил-4-(2,4-дихлорфенил)-1-метил-1Н-пиррол-2-ил)карбонил)-1,4'-бипиперидин-4'карбоксамида;
в форме основания или кислотно-аддитивной соли, а также в форме гидрата или сольвата.
5. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что кислоту формулы (II) или функциональное производное этой кислоты формулы
^-СООН „А. К, 9 СП) Г А а8
в которой К3, К4, К5, Кб, К7, К8 и К9 такие, как определено для (I) в п.1, обрабатывают амином формулы НNΚ4Κ2 (III), в которой Κι и К2 такие, как определено для (I).
6. Соединение формулы в которой
К3, К4, К5, К6, К7, К8, каждый независимо друг от друга, означает атом водорода или галогена, (С1С6)алкильную группу, (С1-С6)алкокси, трифторметил или группу 8(О)пА1к;
Т означает тозильную группу;
А1к означает (С1-С4)алкил;
п означает 0, 1 или 2.
7. Соединение формулы в которой
К3, К4, К5, К6, К7, К8, каждый независимо друг от друга, означает атом водорода или галогена, (С1С6)алкильную группу, (С1-С6)алкокси, трифторметил или группу 8(О)пА1к, при условии, что К3, К4, К5, К6, К7, К8 не означают одновременно водород, и при условии, что, когда К6 является 4-метоксигруппой,
- 22 012726
Из, И4, И5, Р-. И8 не означают одновременно водород;
А1к означает (С1-С4)алкильную группу; η означает 0, 1 или 2.
8. Соединение формулы
ί—гс_х АХ Т (Пбис) Μ: II Μν «8
в которой
X означает атом галогена, гидроксильную группу, (С1-С4)алкокси или бензилокси;
И3, И4, И5, И6, И7, И8, каждый независимо друг от друга, означает атом водорода или галогена, (С1С6)алкильную группу, (С1-С6)алкокси, трифторметил или группу 8(О)пА1к;
И9 означает (С1-С4)алкил;
А1к означает (С1-С4)алкил;
η означает 0, 1 или 2;
при условии, что когда X означает этоксигруппу и И9 обозначает метильный радикал, тогда И3, И4, И5, И6, И7, И8 не являются одновременно атомами водорода.
9. Лекарственное средство, отличающееся тем, что оно содержит соединение формулы (I) по любому из пп.1-4, или аддитивную соль этого соединения с фармацевтически приемлемой кислотой, или гидрат, или сольват соединения формулы (I).
10. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что она содержит соединение формулы (I) по любому из пп.1-4 или фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват этого соединения, а также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
11. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-4 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения и профилактики нарушений аппетита, метаболических нарушений, желудочно-кишечных расстройств, воспалительных явлений, заболеваний иммунной системы, психических расстройств, алкогольной зависимости, никотиновой зависимости.
EA200700179A 2004-08-09 2005-08-02 Производные пиррола, их получение и их применение в терапии EA012726B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0408773A FR2874012B1 (fr) 2004-08-09 2004-08-09 Derives de pyrrole, leur preparation et leur utlisation en therapeutique
PCT/FR2005/002015 WO2006024777A1 (fr) 2004-08-09 2005-08-02 Derives de pyrrole, leur preparation et leur utilisation en therapeutique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200700179A1 EA200700179A1 (ru) 2007-08-31
EA012726B1 true EA012726B1 (ru) 2009-12-30

Family

ID=34947270

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200700179A EA012726B1 (ru) 2004-08-09 2005-08-02 Производные пиррола, их получение и их применение в терапии

Country Status (20)

Country Link
US (2) US7381727B2 (ru)
EP (1) EP1781636A1 (ru)
JP (1) JP2008509202A (ru)
KR (1) KR20070054649A (ru)
CN (1) CN101014588A (ru)
AR (1) AR050447A1 (ru)
AU (1) AU2005279086A1 (ru)
BR (1) BRPI0514235A (ru)
CA (1) CA2576717A1 (ru)
EA (1) EA012726B1 (ru)
FR (1) FR2874012B1 (ru)
IL (1) IL180867A0 (ru)
MA (1) MA28847B1 (ru)
MX (1) MX2007001383A (ru)
NO (1) NO20071209L (ru)
PE (1) PE20060419A1 (ru)
TW (1) TW200616948A (ru)
UY (1) UY29054A1 (ru)
WO (1) WO2006024777A1 (ru)
ZA (1) ZA200700950B (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2571001A1 (en) * 2004-06-16 2006-01-26 Inotek Pharmaceuticals Corporation Methods for treating or preventing erectile dysfunction or urinary incontinence
FR2874012B1 (fr) * 2004-08-09 2008-08-22 Sanofi Synthelabo Derives de pyrrole, leur preparation et leur utlisation en therapeutique
FR2887548B1 (fr) * 2005-06-27 2007-09-21 Sanofi Aventis Sa Derives de 4,5-diarylpyrrole, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2908766B1 (fr) * 2006-11-20 2009-01-09 Sanofi Aventis Sa Derives de pyrrole,leur preparation et leur utilisation en therapeutique.
FR2930939B1 (fr) * 2008-05-09 2010-07-30 Sanofi Aventis Derives de pyrrole, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2930940B1 (fr) * 2008-05-09 2011-02-11 Sanofi Aventis Derives de pyrrole, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2024238620A1 (en) * 2023-05-17 2024-11-21 Woolsey Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating traumatic encephalopathy syndrome

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0005156A1 (en) * 1978-03-13 1979-11-14 E.I. Du Pont De Nemours And Company 4,5-diaryl-2-(substituted-thio)-pyrroles and their corresponding sulfoxides and sulfones, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0038536A1 (en) * 1980-04-18 1981-10-28 E.I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory 4,5-diaryl-alpha-(polyfluoroalkyl)-1H-pyrrole-2-methanamines
WO1997019063A1 (fr) * 1995-11-23 1997-05-29 Sanofi Derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
WO2001058869A2 (en) * 2000-02-11 2001-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Cannabinoid receptor modulators, their processes of preparation, and use of cannabinoid receptor modulators in treating respiratory and non-respiratory diseases
WO2003007887A2 (en) * 2001-07-20 2003-01-30 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators
WO2003042174A1 (en) * 2001-11-14 2003-05-22 Schering Corporation Cannabinoid receptor ligands
WO2003063781A2 (en) * 2002-01-29 2003-08-07 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators
WO2004026301A1 (en) * 2002-09-19 2004-04-01 Solvay Pharmaceuticals B.V. 1h-1,2,4-triazole-3-carboxamide derivatives as cannabinoid-cb1 receptor ligands
WO2004058249A1 (en) * 2002-12-24 2004-07-15 Astrazeneca Ab 1,5-diaryl-pyrrole-3-carboxamide derivatives and their use as cannabinoid receptor modulators
WO2004060870A1 (en) * 2003-01-02 2004-07-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel cb 1 receptour inverse agonists

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2713225B1 (fr) * 1993-12-02 1996-03-01 Sanofi Sa N-pipéridino-3-pyrazolecarboxamide substitué.
FR2714057B1 (fr) * 1993-12-17 1996-03-08 Sanofi Elf Nouveaux dérivés du 3-pyrazolecarboxamide, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
TWI231757B (en) * 2001-09-21 2005-05-01 Solvay Pharm Bv 1H-Imidazole derivatives having CB1 agonistic, CB1 partial agonistic or CB1-antagonistic activity
US6509367B1 (en) * 2001-09-22 2003-01-21 Virginia Commonwealth University Pyrazole cannabinoid agonist and antagonists
EP1482794A1 (en) * 2002-03-06 2004-12-08 Merck & Co., Inc. Method of treatment or prevention of obesity
US6825209B2 (en) * 2002-04-15 2004-11-30 Research Triangle Institute Compounds having unique CB1 receptor binding selectivity and methods for their production and use
US6813818B2 (en) 2002-12-24 2004-11-09 Dana Corporation Method for joining vehicle frame components
FR2874012B1 (fr) * 2004-08-09 2008-08-22 Sanofi Synthelabo Derives de pyrrole, leur preparation et leur utlisation en therapeutique
FR2882054B1 (fr) * 2005-02-17 2007-04-13 Sanofi Aventis Sa Derives de 1,5-diarylpyrrole, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2887548B1 (fr) * 2005-06-27 2007-09-21 Sanofi Aventis Sa Derives de 4,5-diarylpyrrole, leur preparation et leur application en therapeutique

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0005156A1 (en) * 1978-03-13 1979-11-14 E.I. Du Pont De Nemours And Company 4,5-diaryl-2-(substituted-thio)-pyrroles and their corresponding sulfoxides and sulfones, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0038536A1 (en) * 1980-04-18 1981-10-28 E.I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory 4,5-diaryl-alpha-(polyfluoroalkyl)-1H-pyrrole-2-methanamines
WO1997019063A1 (fr) * 1995-11-23 1997-05-29 Sanofi Derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
WO2001058869A2 (en) * 2000-02-11 2001-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Cannabinoid receptor modulators, their processes of preparation, and use of cannabinoid receptor modulators in treating respiratory and non-respiratory diseases
WO2003007887A2 (en) * 2001-07-20 2003-01-30 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators
WO2003042174A1 (en) * 2001-11-14 2003-05-22 Schering Corporation Cannabinoid receptor ligands
WO2003063781A2 (en) * 2002-01-29 2003-08-07 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators
WO2004026301A1 (en) * 2002-09-19 2004-04-01 Solvay Pharmaceuticals B.V. 1h-1,2,4-triazole-3-carboxamide derivatives as cannabinoid-cb1 receptor ligands
WO2004058249A1 (en) * 2002-12-24 2004-07-15 Astrazeneca Ab 1,5-diaryl-pyrrole-3-carboxamide derivatives and their use as cannabinoid receptor modulators
WO2004060870A1 (en) * 2003-01-02 2004-07-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel cb 1 receptour inverse agonists

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE CA 'Online! CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; HAUPTMANN, S. ET AL.: "Reactions of 2-aminovinylcarbonyl compounds", XP002358736, retrieved from STN Database accession no. 1972:551789 Chem. Abs. RN 37670-58-9 & JOURNAL FUER PRAKTISCHE CHEMIE (LEIPZIG), 314 (2), 353-64 CODEN: JPCEAO; ISSN: 0021-8383, 1972 *
DATABASE CA 'Online! CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; HEMETSBERGER, HELFRIED ET AL.: "Synthesis and thermolysis of α-azido-α,γ-dienoic esters", XP002321703, retrieved from STN, Database accession no. 1978:22311, RNs 65117-71-7, 65117-76-2, abstract & JOURNAL OF CHEMICAL RESEARCH, SYNOPSES, vol. 10, 1977, page 247 *
HANDY, SCOTT T. ET AL.: "An unusual dehalogenation in the Suzuki coupling of 4-bromopyrrole-2-carboxylates" TETRAHEDRON LETTERS, vol. 44, no. 3, 2003, pages 427-430, XP002321702, example 9 *

Also Published As

Publication number Publication date
FR2874012A1 (fr) 2006-02-10
PE20060419A1 (es) 2006-06-20
EA200700179A1 (ru) 2007-08-31
UY29054A1 (es) 2006-03-31
CN101014588A (zh) 2007-08-08
AR050447A1 (es) 2006-10-25
ZA200700950B (en) 2008-06-25
JP2008509202A (ja) 2008-03-27
TW200616948A (en) 2006-06-01
US20070149596A1 (en) 2007-06-28
US20080194581A1 (en) 2008-08-14
MX2007001383A (es) 2007-04-19
BRPI0514235A (pt) 2008-06-03
KR20070054649A (ko) 2007-05-29
US7879902B2 (en) 2011-02-01
US7381727B2 (en) 2008-06-03
CA2576717A1 (fr) 2006-03-09
AU2005279086A1 (en) 2006-03-09
MA28847B1 (fr) 2007-09-03
IL180867A0 (en) 2007-07-04
WO2006024777A1 (fr) 2006-03-09
NO20071209L (no) 2007-03-05
FR2874012B1 (fr) 2008-08-22
EP1781636A1 (fr) 2007-05-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20070103454A (ko) 1,5-디아릴피롤 유도체, 그의 제조 방법, 및 치료제에서의그의 적용
JP5210320B2 (ja) ピロール誘導体、この調製および治療における使用
US7879902B2 (en) Pyrrole derivatives, intermediates therefor, preparation and therapeutic use thereof
JP5142152B2 (ja) ４，５−ジアリールピロール誘導体、この調製方法および治療におけるこの使用
JP2007522191A (ja) オキサゾール誘導体、その調製及びその治療上の使用
JP2009518452A (ja) ジアリールトリアゾールメチルアミン誘導体これらの製造および治療におけるこれらの使用
JP5611193B2 (ja) １，５−ジフェニルピロール−３−カルボキサミド誘導体、この調製、およびこのカンナビノイドｃｂ１受容体拮抗薬としての利用
JP2007508279A (ja) チオフェン−２−カルボキサミド誘導体、それらの製造、および治療適用
JP2010514824A (ja) 置換ｎ−（４−シアノ−１ｈ−ピラゾール−３−イル）メチルアミン誘導体、これらの調製およびこれらの治療的使用
JP2008516934A (ja) ピリジン誘導体並びにこの製造及び治療用途
JP5607027B2 (ja) ピロール誘導体、この調製、およびカンナビノイドｃｂ１受容体アンタゴニストとしてのこの治療用途
HK1107650A (en) Pyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic use
HK1122565A (en) Derivatives of 4,5-diarylpyrrole, preparation method thereof and use of same in therapeutics
HK1117526A (en) 1,5-diarylpyrrole derivatives, preparation method thereof and application of same in therapeutics
HK1135390A (en) P&lt;0}{0pyrrol derivatives, preparation and use of the same in therapy&lt;0}
MX2007009648A (en) 1,5-diarylpyrrole derivatives, preparation method thereof and application of same in therapeutics

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU