[go: up one dir, main page]

EA025688B1 - Аминозамещенные имидазопиридазины - Google Patents

Аминозамещенные имидазопиридазины Download PDF

Info

Publication number
EA025688B1
EA025688B1 EA201400311A EA201400311A EA025688B1 EA 025688 B1 EA025688 B1 EA 025688B1 EA 201400311 A EA201400311 A EA 201400311A EA 201400311 A EA201400311 A EA 201400311A EA 025688 B1 EA025688 B1 EA 025688B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
imidazo
benzofuran
pyridazin
oxy
alkyl
Prior art date
Application number
EA201400311A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201400311A1 (ru
Inventor
Кнут Айс
Флориан Пюлер
Лудвиг Цорн
Арне Шольц
Филип Линау
Марк Жан ГНОТ
Ульф Бёмер
Юдит Гюнтер
Марион Хитчкок
Original Assignee
Байер Интеллектчуал Проперти Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47831558&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA025688(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Байер Интеллектчуал Проперти Гмбх filed Critical Байер Интеллектчуал Проперти Гмбх
Publication of EA201400311A1 publication Critical patent/EA201400311A1/ru
Publication of EA025688B1 publication Critical patent/EA025688B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Изобретение относится к аминозамещенным имидазопиридазиновым соединениям общей формулы (I)в которой A, R, Rи n являются такими, как определено в формуле изобретения, к способам получения указанных соединений, к фармацевтическим композициям и комбинациям, содержащим указанные соединения, и к применению указанных соединений для изготовления фармацевтической композиции для лечения или профилактики заболевания, в частности гиперпролиферативного нарушения и/или нарушения ангиогенеза, в качестве единственного средства или в комбинации с другими действующими веществами.

Description

Настоящее изобретение относится к химическим соединениям, которые ингибируют ΜΚΝΚ1 киназу (также известна как киназа, взаимодействующая с МАП киназой, Мпк1) и ΜΚΝΚ2 киназу (также известна как киназа, взаимодействующая с МАП киназой, Мпк2). ΜΚΝΚδ человека содержат группу из четырех белков, которые кодируются двумя генами (генные символы: ΜΚΝΚ1 и ΜΚΝΚ2) путем альтернативного сплайсинга. У Ь-форм отсутствует МАП киназусвязывающий домен, расположенный на С-конце. Каталитические домены ΜΚΝΚ1 и ΜΚΝΚ2 являются очень схожими и содержат единственный ДФД (Акр-Рйе-Акр) мотив в субдомене VII, который обычно представляет собой ДФГ (А8р-Рйе-01у) в других протеинкиназах, и предполагается, что они изменяют связывание АТФ [1аисб е! а1., 8бис!иге 13, 1559-1568, 2005 апб 1аисб е! а1., ΕΜΒΟ 125, 4020-4032, 2006]. ΜΚΝΚ1α связывается с и активируется посредством ΕΚΚ и р38 МАП киназ, а не только посредством 1ΝΚ1. ΜΚΝΚ/^ связывается с и активируется только посредством ΕΚΚ. ΜΚΝΚΦ обладает низкой активностью при всех условиях, и ΜΚΝΚ/Λ имеет базальную активность независимо от ΕΚΚ или р38 МАП киназы. [Вихабе Μ. е! а1., Ртопбеге ίη Вюзаепсе 5359-5374, Μау 1, 2008] ΜΚΝΚδ были показаны, чтобы фосфорилировать эукариотический фактор инициации 4Е ^ΙΡ4Ε), гетерогенный ядерный РНК-связывающий белок А1 (ΙιηΚΝΡ А1), фактор сплайсинга, ассоциированный с белком, связывающим полипиримидиновый тракт (Р8Р), цитоплазматическую фосфолипазу А2 (сРЬА2) и 8ргои!у 2 (й§РКУ2) [Вихабе Μ. е! а1., Ртопбеге ίη В^аепсе 5359-5374, Μау 1, 2008].
οΙΕ4Ε представляет собой онкоген, который усиливается во многих раковых заболеваниях и фосфорилируется исключительно посредством белков ΜΚΝΚδ, как показано с помощью исследований на нокаутных мышах [1<ошсек е! а1., Се11 Сус1е, 7:16, 2466-2471, 2008; Иеба е! а1., Μο1. Се11 Βίο1. 24, 6539-6549, 2004]. οΙΕ4Ε играет ключевую роль в обеспечении трансляции клеточных мРНК. οΙΕ4Ε связывает 7-метилгуанозин кэп на 5'-конце клеточных мРНК и доставляет их к рибосоме как части е1Р4Р комплекса, также содержащего е1Р4О и е1Р4А. Хотя все кэпированные мРНК требуют οΙΕ4Ε для трансляции, пул мРНК является исключительно зависимым от повышенной οΙΕ4Ε активности для трансляции. Эти так называемые слабые мРНК, как правило, транслируются менее эффективно вследствие их длинной и сложной 5'ИТК области, и они кодируют белки, играющие значительную роль во всех аспектах злокачественности, включая νΕΟΡ, РОР-2, с-Мус, циклин Ό1, сурвивин, ВСЬ-2, ΜС^-1, ММР-9, гепараназу и т.п. Экспрессия и функция е1Р4Р повышаются во множественных раковых опухолях человека и непосредственно связаны с прогрессированием заболевания [Рошсек е! а1., Се11 Сус1е, 7:16, 2466-2471, 2008].
ΜΚΝΚ1 и ΜΚΝΚ2 представляют собой киназы, известные для фосфорилирования е1Р4Р в 8ег209. Общие скорости трансляции не подвергаются воздействию е1Р4Р фосфорилирования, но было предположено, что е1Р4Р фосфорилирование способствует образованию полисомы (т.е. несколько рибосом на одной мРНК), что в конце концов обеспечивает более эффективную трансляцию слабых мРНК [Вихабе Μ. е! а1., Ртопбеге ш В^шепсе, 5359-5374, Μау 1, 2008]. Альтернативно, фосфорилирование е1Р4Р белками ΜΚΝΚ может облегчить οΙΕ4Ε высвобождение из 5' кэпа, так что 488 комплекс в состоянии двигаться по слабой мРНК, чтобы локализировать инициирующий кодон [В1адбеп 8.Р. и Αί11ίδ А/Ε., ΝηΙ. Кеу. С1ш. Опсо1. 8(5):280-91, 2011]. Следовательно, повышенное οΙΕ4Ε фосфорилирование дает плохой прогноз у больных с немелкоклеточным раком легких [Υοδ11^ζа\γа е! а1., Сбп Сапсег ^δ. 16(1):240-8, 2010]. Более того, данные указывают на функциональную роль ΜΚΝΚ1 в канцерогенезе как сверхэкспрессию конститутивно активной ΜΚΝΚ1, но не киназа-мертвой ΜΚΝΚ1, в фибробластах эмбриона мыши ускоряет образование опухоли [СЬге81еп8еп С.А. е! а1., Οеηеδ Се1Ш, 12, 1133-1140, 2007]. Кроме того, повышенное фосфорилирование и активность ΜΚΝΚ белков соотносятся со сверхэкспрессией ΗΕΚ2 при раке молочной железы [СЬге8!еп8еп, С.А. е! а1., 1. Вю1. Сбеш. 282, 4243-4252, 2007]. Конститутивно активная, но не киназа-мертвая, ΜΚΝΚ1 также ускоряла рост опухоли в модели, используя Εμ-Мус трансгенные гематопоэтические стволовые клетки, чтобы продуцировать опухоли у мышей. Были достигнуты сопоставимые результаты, когда анализировали οΙΕ4Ε несущую 8209Ό мутацию. 8209Ό мутация имитирует фосфорилирование в ΜΚΝΚ1 сайте фосфорилирования. В то же время нефосфорилируемая форма οΙΕ4Ε снижала рост опухоли [Аепбе1 Η.Ο., е! а1., Οеηеδ Иеу. 21(24):3232-7, 2007]. Селективный ΜΚΝΚ ингибитор, который блокирует οΙΕ4Ε фосфорилирование, вызывает апоптоз и подавляет пролиферацию и рост раковых клеток на мягком агаре ш У1бо. Этот ингибитор также подавляет разрастание метастазов в легкие экспериментальной меланомы В16 и рост подкожных ксенотрансплантатных опухолей НСТ116 карциномы толстой кишки без воздействия на массу тела [1<ошсек е! а1., Сапсег ^δ. 71(5):1849-57, 2011]. Подводя итог вышесказанному, οΙΕ4Ε фосфорилирование вследствие ΜΚΝΚ активности белка может стимулировать пролиферацию клеток и выживание и является критическим для злокачественного превращения. Ингибирование ΜΚΝΚ активности может обеспечить более податливый
- 1 025688 терапевтический подход в лечении рака.
\УО 2007/025540 А2 (Вауег §сйетт§ РЬагта АО) относится к замещенным имидазо[1,2Ь]пиридазинам в качестве ингибиторов киназы, в частности РКС (протеинкиназы С) ингибиторов, в частности РКС тета-ингибиторов.
\УО 2007/025090 А2 (Ка1ур818, 1пс.) относится к гетероциклическим соединениям, пригодным в качестве ингибиторов митоген-активуемой протеинкиназы (МАРК)/регулируемой внеклеточными сигналами протеинкиназы (Егк) киназа (сокращенно МЕК). В частности, \УО 2007/025090 А2, среди прочего, относится к имидазо[1,2-Ь]пиридазинам.
\УО 2007/013673 А1 (А8Те11а8 РЬатта 1пс.) относится к конденсированным гетероциклам в качестве ингибиторов тирозинкиназы лимфоцит-специфического белка (сокращенно ЬСК). В частности, \УО 2007/013673 А1, среди прочего, относится к имидазо[1,2-Ь]пиридазинам.
\УО 2007/147646 А1 (Вауег §сЬетш§ РЬагта АО) относится к оксозамещенным имидазо[1,2Ь]пиридазинам, в качестве ингибиторов киназы, в частности РКС (протеинкиназа С) ингибиторов, в частности РКС тета-ингибиторов.
\УО 2008/025822 А1 (Се11/оте (ИК) Ыб.) относится к производным диазолодиазина в качестве ингибиторов киназы. В частности, \УО 2008/025822 А1, среди прочего, относится к имидазо[1,2Ь]пиридазинам в качестве ингибиторов киназы, в частности ингибиторов индуцируемой Т-клетки киназы (сокращенно Ик).
\УО 2008/030579 А2 (Вюдеп 1бее МА 1пс.) относится к модуляторам киназы, ассоциированной с рецептором интерлейкин-1 (1Ь-1) (сокращенно 1КАК). В частности, \УО 2008/030579 А2 относится, среди прочего, к имидазо [1,2-Ь]пиридазинам.
\УО 2008/058126 А2 (§иретдеп, 1пс.) относится, среди прочего, к производным имидазо[1,2Ь]пиридазина в качестве ингибиторов протеинкиназы, в частности ингибиторов Р1М киназы.
\УО 2009/060197 А1 (СепТго Ыас1оиа1 бе 1пуе8Йдасюпе8 Опсо1одюа8 (С№О)) относится к имидазопиридазинам в качестве ингибиторов протеинкиназы, такой как семейство Р1М киназ.
И8 4408047 (Мегск & Со., 1пс.) относится, среди прочего, к имидазопиридазинам, имеющим 3-амино-2-ОК-пропокси заместитель, обладающий бета-адренергической блокирующей активностью.
\УО 03/018020 А1 (Такеба СЬетка1 1пби8Тг1е8, Ыб.) относится к ингибиторам в отношении с-1ип Ν-концевой киназы, содержащим соединения которые, среди прочего, представляют собой имидазо[1,2Ь]пиридазины.
\УО 2008/052734 А1 (№уагР8 АО) относится к гетероциклическим соединениям в качестве противовоспалительных средств. В частности, указанные соединения представляют собой, среди прочего, имидазо[1,2-Ь]пиридазины. Соединения пригодны для лечения заболеваний, опосредованных АЬК-5 и/или АЕК-4 рецептором, и также пригодны для лечения заболеваний, опосредованных Р13К рецептором, .ТАК-2 рецептором и ТКК рецептором.
\УО 2008/072682 А1 (НапсЫ δаикуо Сотрапу, ЫтЪеб) относится к производному имидазо[1,2Ь]пиридазина, который обладает ингибирующим действием на продуцирование ΤΝΡ-альфа, оказывает влияние в патологической модели воспалительного заболевания и/или аутоиммунного заболевания.
\УО 2008/079880 А1 (А1соп Ке8еатсЬ, ЬТб.) относится к аналогам 6-аминоимидазо[1,2-Ь]пиридазина в качестве ингибиторов КЬо-киназа для лечения глаукомы и внутриглазной гипертензии.
\УО 2009/091374 А2 (Атдеп 1пс.) относится к конденсированным гетероциклическим производным. Выбранные соединения являются эффективными для профилактики и лечения заболеваний, таких как заболевания фактора роста гепатоцитов (НОР).
В Т Меб. СЬет., 2005, 48, 7604-7614 представлена статья 'Ъ1гис1ига1 Ва818 о! ТпЬТЬЬог δрес^ίϊс^ίу о! ТЬе РгоТоопсодепе Ртоу1та1 1п8етбоп δί^ ш Мо1опеу Митше ЬеикетТа Уии8 (Р1М-1) Ките, в которой раскрываются, среди прочего, имидазо[1,2-Ь]пиридазины в качестве ингибиторных структур, применяемых в описанном там исследовании.
В Т Меб. СЬет., 2010, 53, 6618-6628 представлена статья Н18соуету о! МЬодеп-АсбуаТеб РтоТеш Кта8е-1пТетасбпд Ките 1 [пЫЬЬоге Ьу СотртеЬеп81уе РгадтепТ-ОпепТеб У1г1иа1 δс^ееи^пд АрргоасЬ, в которой раскрываются, среди прочего, в табл. 1 некоторые специфические имидазо[1,2-Ь]пиридазины в качестве соединений, идентифицированных как МКNК-1 ингибиторы.
В Сапсег Ке8 МагсЬ 1, 2011, 71, 1849-1857 представлена статья ТЬетареибс ЬбиЬЬюп о! МАР кша8е шТетасбпд кша8е Ь1оск8 еикатуобс ЬйбаРоп !асТог 4Е рЬо8рЬоту1абоп апб 8иррге88е8 оиТдтоМЬ о! ехрептепТа1 1ипд те8Та8Та8е8, в которой раскрывается, среди прочего, что известное противогрибковое средство церкоспорамид является ингибитором МКЖГ.
Тем не менее, существующий уровень техники, описанный выше, не описывает специфические аминозамещенные имидазопиридазиновые соединения общей формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением, как определено в этом описании, т.е. имидазо[1,2-Ь]пиридазинильную часть, несущую в ее 3-положении бензо[Ь]фурильную группу структуры
- 2 025688
в которой * указывает место присоединения указанной бензо[Ь]фурильной группы с остатком молекулы, т.е. показано 2-положение бензо[Ь]фурильной группы;
в ее 6-положении группу структуры
в которой * указывает место присоединения указанной группы с остатком молекулы, с в которой К1 представляет собой линейную С2-С6-алкил-, разветвленную С3-С6-алкил- или С3-С6-циклоалкилгруппу, которая по выбору замещена, как определено в этом описании;
или их стереоизомер, таутомер, Ν-оксид, гидрат, сольват или соль, или их смесь, как описано и определено в данном описании и как в дальнейшем относится к соединениям согласно настоящему изобретению или их фармакологической активности.
Было обнаружено, и это составляет основу в соответствии с настоящим изобретением, что указанные соединения согласно настоящему изобретению обладают удивительными и выгодными свойствами.
В частности, неожиданно было установлено, что указанные соединения согласно настоящему изобретению эффективно ингибируют ΜΚΝΚ-1 киназу и вследствие этого могут быть использованы для лечения или профилактики заболеваний неконтролируемого роста, пролиферации и/или выживания клеток, неадекватных клеточных иммунных реакций или неадекватных клеточных воспалительных реакций или заболеваний, сопровождающихся неконтролируемым ростом клеток, пролиферацией и/или выживанием, неадекватными клеточными иммунными реакциями или неадекватными клеточными воспалительными реакциями, в частности, в которых неконтролируемый рост, пролиферация и/или выживание клеток, неадекватные клеточные иммунные реакции или неадекватные клеточные воспалительные реакции опосредованы ΜΚΝΚ-1 киназой, такие как, например, гематологические опухоли, солидные опухоли и/или их метастазы, например лейкемии и миелодиспластический синдром, злокачественные лимфомы, опухоли головы и шеи, включая опухоли головного мозга метастазы в головной мозг, опухоли грудной клетки, включая немелкоклеточные и мелкоклеточные опухоли легкого, желудочно-кишечные опухоли, эндокринные опухоли, опухоли молочной железы и другие гинекологические опухоли, урологические опухоли, включая опухоли почек, мочевого пузыря и предстательной железы, опухоли кожи и саркомы и/или их метастазы.
Описание изобретения
В соответствии с первым аспектом настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I)
в которой К1 представляет собой линейную С2-С6-алкил-, линейную С1-С6-алкил-О-линейную С1-С6-алкил-, разветвленную С3-С6-алкил-, С3-С6-циклоалкил, линейную С1-С6-алкил-С3-С6-циклоалкилили С3-С6-циклоалкил линейную С1-С6-алкилгруппу, которая по выбору замещена один или несколько раз независимо друг от друга заместителем, выбранным из атома галогена, группы -СН С1-С6-алкил-, С1-С6-галоалкил-, С2-С6-алкенил-, С2-С6-алкинил-, С3-С10-циклоалкил-, который по выбору связан как спиро, 3-10-членный гетероциклоалкил, который по выбору связан как спиро, арил-, арил, который по выбору замещен, один или несколько раз, независимо друг от друга, посредством К, гетероарил-, гетероарил-, который по выбору замещен, один или несколько раз, независимо друг от друга, посредством К заместителя, группы -С(=О)НН2, -С(=О)Н(Н)К', -С(=О)ИК')К, -С(=О)ОН, -С(=О)ОК', -ΝΗ2, -ΝΗΚ', -Ν(Κ')Κ, -Ы(Н)С(=О)К', -Ы(К')С(=О)К', -ИН)8(=О)К', -Ы(К')§(=О)К', -Ы(Н)8(=О)2К', -Ы(К')8(=О)2К', -Ы=8(=О)(К')К, -ОН, С1-С6-алкокси-, С1-С6-галоалкокси-, -ОС(=О)К', -ОС(=О)^2, -ОС(=О^НК', -ОС(=О)НК')К, -8Н, СгС^-алкил-Б-, -5(=О)К', -8(=ОЦК', -8(=О^Н2, -8(=О)2ЯНК', -8(=О)2НК')К;
представляет собой татком молекулы;
группу, где * указывает место присоединения указанной группы с ос- 3 025688
К3 представляет собой заместитель, выбранный из атома галогена, группы -ΟΝ, С1-Сб-алкил-, С1-С6-галоалкил-, С2-С6-алкенил-, С2-С6-алкинил-, группы -С(=О)К', -С(=Ο)NΗ2, -ί.’(=ϋ)Ν(Η)Κ'. -С(=О^(К')К, -ΝΗ2, -ΝΗΚ', -Ν(Κ')Κ, -Ы(Н)С(=О)К', -^К')С(=О)К', -Ы(Н)С(=О^Н2, -^Н)С(=О)МНК', -^Н)С(=ОЖК')К, ^(К')С(=О)МН2, -Ν(Κ')^=ϋ)ΝΗΚ', -Ν(Κ')^=ϋ)Ν(Κ')Κ, -Ы(Н)С(=О)ОК',
-Ы(К')С(=О)ОК', -\О2. -Ы(Н)5(=О)К', -И(К')§(=О)К', -Ы(Н)5(=О)2К', -^К')§(=О)2К', -№§(=О)(К')К, -ОН, С1-С6-алкокси-, С1-С6-галоалкокси-, -ОС(=О)К', -§Н, С1-С6-алкил-§-, -§(=О)К', -§(=О)2К', -§(=О)2МН2, -§(=О)2ННК', -§(=О)2Ы(К')К, -§(=О)(=МК')К;
К представляет собой заместитель, выбранный из атома галогена, группы -ΟΝ, С1-С6-алкил-, С1-С6-галоалкил-, С2-С6-алкенил-, С2-С6-алкинил-, С3-С10-циклоалкил-, 3-10-членный гетероциклоалкил-, арил-, гетероарил-, -С(=О)К', -С(=О)МН2 -С(=ОЖН)К', -С(=ОЖК')К, -С(=О)ОК', -ЦН2, -МИК', -Ν(Κ')Κ, -Ы(Н)С(=О)К', -Ы(К')С(=О)К', ^(Н)С(=О)МН2, -^Н)С(=О)МНК', -Ы(Н)С(=О)К(К,)КИ, ^(К')С(=О)МН2, -^К')С(=О)МНК', -Ы(К,)С(=О)К(К,)КИ, -Ы(Н)С(=О)ОК', -Ы(К')С(=О)ОК', -ЫО2,
-Ы(Н)§(=О)К', -Ы(К')§(=О)К', -Ы(Н)§(=О)2К', -К(К)5(=О)2К', -И=§(=О)(К')К, -ОН, С1-С6-алкокси-, С1-С6-галоалкокси-, -ОС(=О)К', -ОС( О)\Н, -ОС(=О)МНК', -ОС(=О)К(К,)КИ, -§Н, 0-С6-алкил-§-, -§(=О)К', -§(=О)2К', -§(=О)2МН2, -§(=О)2ННК', -§(=О)2Ж')К, -§(=О)(=МК')К;
К' и К представляют собой, независимо друг от друга, заместитель, выбранный из С1-С6-алкил-, С1-С6-галоалкил-;
η представляет собой целое число 0, 1, 2, 3, 4 или 5, или их стереоизомеру, таутомеру, Ν-оксиду, гидрату, сольвату или соли, или их смесям.
В соответствии с вариантом осуществления первого аспекта настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (1а)
в которой К1 представляет собой линейную С2-С6-алкил-, разветвленную С3-С6-алкил- или С3-С6-циклоалкильную группу, которая по выбору замещена, один или несколько раз, независимо друг от друга, заместителем, выбранным из атома галогена, группы -ΟΝ, С1-С6-алкил-, С1-С6-галоалкил-, С2-С6-алкенил-, С2-С6-алкинил-, С3-С10-циклоалкил-, арил-, -С(=О)МН2, -С(=О)^Н)К', -С(=О^(К')К, -С(=О)ОН, -С(=О)ОК', -ЦН2, -МИК', -Ы(К')К, -Ы(Н)С(=О)К', -И(К')С(=О)К', -Ы(Н)8(=О)К', -Ы(К,)8(=О)К', -Ы(Н)§(=О)2К', -К(К)5(=О)2К', -И=§(=О)(К')К, -ОН, С1-С6-алкокси-, 0-С6-галоалкокси-, -ОС(=О)К', -ОС( О)\Н, -ОС(=О)МНК', -ОС(=О)К(К')КИ, -§Н, С1-С6-алкил-§-, -§(=О)К', -5(=О)2К', -§( О)2\Н,
-5(=О)2ЦНК', -8(=О)2К(К|)Ки;
К2 представляет собой группу, где * указывает место присоединения указанной группы с остатком молекулы; и по выбору замещен один, два, три, четыре или пять раз, независимо друг от друга, посредством К3 заместителя;
К3 представляет собой заместитель, выбранный из атома галогена, группы -ΟΝ, С1-С6-алкил-, С1-С6-галоалкил-, С2-С6-алкенил-, С2-С6-алкинил-, -С(=О)К', -С(=О)МН2, -С(=О)^Н)К', -С(=О)^К')К, -ЦН2, -МИК', -Ы(К')К, -Ы(Н)С(=О)К', -Ы(К')С(=О)К', -Ы(Н)С(=О)ЦН2, -Ы(Н)С(=О^НК', -Ы(Н)С(=О)К(К|)К, ^(К')С(=О)МН2, -Ы(К')С(=О)ННК', -Ы(К|)С(=О)К(К|)К, -Ы(Н)С(=О)ОК',
-Ы(К')С(=О)ОК', -ЫО2, -Ы(Н)5(=О)К', -И(К')§(=О)К', -Ы(Н)§(=О)2К', -И(К')§(=О)2К', -К=8(=О)(К')КИ, -ОН, С1-С6-алкокси-, С1-С6-галоалкокси-, -ОС(=О)К', -§Н, С1-С6-алкил-§-, -§(=О)К', -§(==О)2К', -§(=О)2МН2, -5(=О)2ННК', -8(=О)2К(К|)Ки, -§(=О)(=МК')К;
К' и К представляют собой, независимо друг от друга, заместитель, выбранный из С1-С6-алкила-, С1-С6-галоалкила-;
или их стереоизомеру, таутомеру, Ν-оксиду, гидрату, сольвату или соли, или их смесям.
В соответствии с вариантом осуществления первого аспекта настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (1Ь)
в которой К1 представляет собой линейную С2-С6-алкил-, разветвленную С3-С6-алкил- или С3-С6-циклоалкильную группу, которая представляет собой замещенную, один или несколько раз, независимо друг от друга, заместителем, выбранным из арила-, который замещен один или несколько раз, независимо друг от друга, посредством К заместителя; гетероарила-, который по выбору замещен один или несколько раз, независимо друг от друга, посредством К заместителя, и представляет собой по выбору замещенный, один или несколько раз, независимо друг от друга, заместителем, выбранным из атома
- 4 025688 галогена, группы -ΟΝ, Ц-Сб-алкил-, Ц-Сб-галоалкил-, С2-Сб-алкенил-, С2-Сб-алкинил-, Сз-Сю-циклоалкил-, арил-, -Ο(=Θ)ΝΗ2, -Ο(=Θ)Ν(Η)Κ', -Ο(=Θ)Ν(Κ')Κ, -С(=О)ОН, -С(=О)ОК', -ΝΗ2, -ΝΗΚ', -Л(К')К, -Ы(Н)С(=О)К', -Л(К')С(=О)К', -Ы(Н)§(=О)К', -Ы(К')§(=О)К', -Ы(Н)§(=О)2К',
-Л(К'^(=О)2К', -Ы=§(=О)(К')К, -ОН. СгСб-алкокси-, Ц-С^галоалкокси-, -ОС(=О)К', -ОС( О)\И, -ОС(=О)КИК', -ОС(=ОЖК')К, -δΗ, Ц-С^алкил^-, -8(=О)К', -8(=О)2К', -δ(=Θ)2ΝΗ2, -δ^^ΝΗΚ', -8(=О)даК;
К2 представляет собой ЧД группу, где * указывает место присоединения указанной группы с остатком молекулы; и по выбору замещен один, два, три, четыре или пять раз, независимо друг от друга, посредством К3 заместителя;
К3 представляет собой заместитель, выбранный из атома галогена, группы -ΟΝ, С1-Сб-алкил-, С1-Сб-галоалкил-, С2-Сб-алкенил-, С2-Сб-алкинил-, -С(=О)К', -С(=О)NΗ2, -Ο(=0)Ν(Η)Κ.', -СЦО^К^К, -ΝΗ2, -ΝΗΚ', -Ν(Κ')Κ, ^(ЩСЦОЖ ^(К')С(=О)К', -Ν(Η)€(=Θ)ΝΗ2, -Ν^^^ΝΗΚ',
-^ЩСЦОЖК^К, -Ν^Ο^ΝΗ, -Ы(К')С(=ОЖК')К, -^ЩСЦО^К',
-Л(К')С(=О)ОК', -\О, -Ν(Η)δ(=Θ)Κ', -И(К')8(=О)К', -Ν^δ^)^', -К(К^(=О)2К', -Ν=δ(=Θ)(Κι)Κ, -ОН С1-Сб-алкокси-, С1-Сб-галоалкокси-, -ОС(=О)К', -δΗ, Ц-Ц-алкил^-, ^(=О)К', ^(=О)2К', ^ЦО^ЯШ, -δ(=Θ)2ΝΗΚ', ^(=О)2К(К)К, ^(=О)(=КК.')К;
К представляет собой заместитель, выбранный из атома галогена, группы -ΟΝ, С1-Сб-алкил-, С1-Сб-галоалкил-, С2-Сб-алкенил-, С2-Сб-алкинил-, С3-С10-циклоалкил-, 3-10-членный гетероциклоалкил-, арил-, гетероарил-, -€(=Θ)ΝΗ2, -СС=О)ВДК', -С(=ОЖК')К, -С(=О)ОК', -ΝΗ2, -ΝΗ&', -Л(К')К, ^(ЩСЦОЖ -К(К)С(=О)К', -Ν(Η)€(=Θ)ΝΗ2, -^ЩСЦО^К', -^ЩСЦОЖК^К, -Ν^'^^ΝΗ^ -^ЩСЦО^К', -К(К)С(=О)ОК', -ИО2, -N(Η)δ(=О)Κ',
-Л(К'^(=О)К', -N(Η)δ(=О)2Κ', -К(К^(=О)2К', -N=δ(=О)(Κ')Κ, -ОН, Ц-Сб-алкокси-, Ц-Сб-галоалкокси-, -ОС(=О)К', -ОС(=О)]Ж2, -ОСЦО^К', -ОС(=ОЖК')К, -δΗ, Ц-Сб-алкил^-, ^(=О)К', ^(=О)2К', -δ(=Θ)2ΝΗ2, -δ^^ΝΗ^, ^(=О)(=КК.')К;
К' и К представляют собой, независимо друг от друга, заместитель, выбранный из С1-Сб-алкила-, С1-Сб-галоалкила-;
или их стереоизомеру, таутомеру, Ν-оксиду, гидрату, сольвату или соли, или их смесям.
Понятия, указанные в настоящем описании, предпочтительно имеют следующие значения.
Понятие атом галогена, гало- или гал- следует понимать как означающее атом фтора, хлора, брома или йода, предпочтительно фтора, хлора, брома или йода. В соответствии с вариантом осуществления понятие атом галогена, гало- или гал- следует понимать как означающее атом фтора. В соответствии с вариантом осуществления понятие атом галогена, гало- или гал- следует понимать как означающее атом хлора.
Понятие С1-Сб-алкил следует понимать как предпочтительно означающее линейную или разветвленную, насыщенную, одновалентную углеводородную группу, содержащую 1, 2, 3, 4, 5 или б атомов углерода, например метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, изопентил, 2-метилбутил, 1-метилбутил, 1-этилпропил, 1,2-диметилпропил, неопентил,
1.1- диметилпропил, 4-метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 2-этилбутил, 1-этилбутил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, или 1,2-диметилбутил группу или их изомер. В частности, указанная группа имеет 1, 2, 3 или 4 атома углерода (С1-С4-алкил), например метил, этил, пропил, бутил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил группа, более конкретно 1, 2 или 3 атома углерода (С1-С3-алкил), например метил, этил, н-пропил- или изопропил группа.
Понятие линейный С2-Сб-алкил- следует понимать как предпочтительно означающее линейную, насыщенную, одновалентную углеводородную группу, содержащую 2, 3, 4, 5, или б атомов углерода, например этил, н-пропил, п-бутил, н-пентил или н-гексил. В частности, указанная группа имеет 2, 3, 4 или 5 атомов углерода (линейный С2-С5-алкил), например этил, н-пропил, п-бутил или н-пентил группа. Альтернативно, указанная группа имеет 2, 3 или 4 атома углерода (линейный С2-С4-алкил), например этил, н-пропил или н-бутил группа. Альтернативно, указанная группа имеет 2 или 3 атома углерода (линейный С2-С3-алкил), например этил или н-пропил группа.
Понятие разветвленный С3-Сб-алкил- следует понимать как предпочтительно означающее разветвленную, насыщенную, одновалентную углеводородную группу, содержащую 3, 4, 5, или б атомов углерода, например изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, изопентил, 2-метилбутил, 1-метилбутил, 1-этилпропил, 1,2-диметилпропил, неопентил, 1,1-диметилпропил, 4-метилпентил, 3метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 2-этилбутил, 1-этилбутил, 3,3-диметилбутил,
2.2- диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 1,3-диметилбутил или 1,2-диметилбутил группу или их изомер. В частности, указанная группа имеет 3, 4 или 5 атомов углерода (разветвленный С3-С5-алкил), например изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, изопентил, 2-метилбутил, 1-метилбутил, 1-этилпропил, 1,2-диметилпропил, неопентил, 1,1-диметилпропил. В частности, указанная
- 5 025688 группа имеет 3 или 4 атома углерода (разветвленный С3-С4-алкил), например изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил группа, более конкретно 3 атома углерода (разветвленный С3-алкил), например изопропил группа.
Понятие гало-С1-С6-алкил следует понимать как предпочтительно означающее линейную или разветвленную, насыщенную, одновалентную углеводородную группу, в которой понятие С1-С6-алкил определено выше и в которой один или несколько атомов водорода замещены атомом галогена, одинаково или различно, т.е. один атом галогена является независимым от другого. В соответствии с вариантом осуществления указанный атом галогена представляет собой Р. Указанная гало-С1-С6-алкил группа представляет собой, например, -СР3, -СНР2, -СН2Р, -СР2СР3 или -СН2СР3. В соответствии с вариантом осуществления указанный атом галогена представляет собой С1. Указанная гало-С1-С6-алкил группа представляет собой, например, -СС13, -СС12СС13 или -СН2СС13.
Понятие С1-С6-алкокси следует понимать как предпочтительно означающее линейную, разветвленную или циклическую, насыщенную, одновалентную, углеводородную группу формулы -О-алкил, в которой понятие алкил определено выше, например метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, циклопропокси, н-бутокси, изобутокси, трет-бутокси, втор-бутокси, циклобутокси пентокси, изопентокси или н-гексокси группу или их изомер.
Понятие гало-С1-С6-алкокси следует понимать как предпочтительно означающее линейную или разветвленную, насыщенную, одновалентную С1-С6-алкокси группу, как определено выше, в которой один или несколько атомов водорода замещены, одинаково или различно, атомом галогена. В частности, указанный атом галогена представляет собой Р. Указанная гало-С1-С6-алкокси группа представляет собой, например, -ОСР3, -ОСНР2, -ОСН2Р, -ОСР2СР3 или -ОСН2СР3.
Понятие С1-С6-алкокси-С1-С6-алкил следует понимать как предпочтительно означающее линейную или разветвленную, насыщенную, одновалентную алкильную группу, как определено выше, в которой один или несколько атомов водорода замещены, одинаково или различно, С1-С6-алкокси группой, как определено выше, например метоксиалкил, этоксиалкил, пропилоксиалкил, изопропоксиалкил, бутоксиалкил, изобутоксиалкил, трет-бутоксиалкил, втор-бутоксиалкил, пентилоксиалкил, изопентилоксиалкил, гексилоксиалкил группу, в которой понятие С1-С6-алкил определено выше, или их изомер.
Понятие гало-С1-С6-алкокси-С1-С6-алкил следует понимать как предпочтительно означающее линейную или разветвленную, насыщенную, одновалентную С1-С6-алкокси-С1-С6-алкильную группу, как определено выше, в которой один или несколько атомов водорода замещены, одинаково или различно, атомом галогена. В частности, указанный атом галогена представляет собой Р. Указанная гало-С1-С6алкокси-С1-С6-алкильная группа представляет собой, например, -СН2СН2ОСР3, -СН2СН2ОСНР2, -СН2СН2ОСН2Р, -СН2СН2ОСР2СР3 или -СН2СН2ОСН2СР3.
Понятие С2-С6-алкенил следует понимать как предпочтительно означающее линейную или разветвленную, одновалентную углеводородную группу, которая содержит одну или несколько двойных связей и которая имеет 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, в частности 2 или 3 атома углерода (С2-С3алкенил), следует понимать, что в случае, в котором указанная алкенильная группа содержит более чем одну двойную связь, указанные двойные связи могут быть выделены из или сопряжены друг с другом. Указанная алкенильная группа представляет собой, например, винил, аллил, (Е)-2-метилвинил, (2)-2-метилвинил, гомоаллил, (Е)-бут-2-енил, (2)-бут-2-енил, (Е)-бут-1-енил, (2)-бут-1-енил, пент-4-енил, (Е)-пент-3-енил, (2)-пент-3-енил, (Е)-пент-2-енил, (2)-пент-2-енил, (Е)-пент-1-енил, (2)-пент-1-енил, гекс-5-енил, (Е)-гекс-4-енил, (2)-гекс-4-енил, (Е)-гекс-3-енил, (2)-гекс-3-енил, (Е)-гекс-2-енил, (2)-гекс-2-енил, (Е)-гекс-1-енил, (2)-гекс-1-енил, изопропенил, 2-метилпроп-2-енил, 1-метилпроп-2-енил, 2-метилпроп-1-енил, (Е)-1-метилпроп-1-енил, (2)-1-метилпроп-1-енил,
3- метилбут-3-енил, 2-метилбут-3-енил, 1-метилбут-3-енил, 3-метилбут-2-енил, (Е)-2-метилбут-2-енил, (2)-2-метилбут-2-енил, (Е)-1-метилбут-2-енил, (2)-1-метилбут-2-енил, (Е)-3-метилбут-1-енил, (2)-3-метилбут-1-енил, (Е)-2-метилбут-1-енил, (2)-2-метилбут-1-енил, (Е)-1-метилбут-1-енил, (2)-1-метилбут-1-енил, 1,1-диметилпроп-2-енил, 1-этилпроп-1-енил, 1-пропилвинил, 1-изопропилвинил,
4- метилпент-4-енил, 3-метилпент-4-енил, 2-метилпент-4-енил, 1-метилпент-4-енил, 4-метилпент-3-енил, (Е)-3-метилпент-3-енил, (2)-3-метилпент-3-енил, (Е)-2-метилпент-3-енил, (2)-2-метилпент-3-енил, (Е)-1-метилпент-3-енил, (2)-1-метилпент-3-енил, (Е)-4-метилпент-2-енил, (2)-4-метилпент-2-енил, (Е)-3-метилпент-2-енил, (2)-3-метилпент-2-енил, (Е)-2-метилпент-2-енил, (2)-2-метилпент-2-енил, (Е)-1-метилпент-2-енил, (Е)-1-метилпент-2-енил, (Е)-4-метилпент-1-енил, (2)-4-метилпент-1-енил, (Е)-3-метилпент-1-енил, (2)-3-метилпент-1-енил, (Е)-2-метилпент-1-енил, (2)-2-метилпент-1-енил, (Е)-1-метилпент-1-енил, (2)-1-метилпент-1-енил, 3-этилбут-3-енил, 2-этилбут-3-енил, 1-этилбут-3-енил, (Е)-3-этилбут-2-енил, (2)-3-этилбут-2-енил, (Е)-2-этилбут-2-енил, (2)-2-этилбут-2-енил, (Е)-1-этилбут-2енил, (2)-1-этилбут-2-енил, (Е)-3-этилбут-1-енил, (2)-3-этилбут-1-енил, 2-этилбут-1-енил, (Е)-1-этилбут1-енил, (2)-1-этилбут-1-енил, 2-пропилпроп-2-енил, 1-пропилпроп-2-енил, 2-изопропилпроп-2-енил, 1-изопропилпроп-2-енил, (Е)-2-пропилпроп-1-енил, (2)-2-пропилпроп-1-енил, (Е)-1-пропилпроп-1-енил, (2)-1-пропилпроп-1-енил, (Е)-2-изопропилпроп-1-енил, (2)-2-изопропилпроп-1-енил, (Е)-1 -изопропилпроп-1 -енил, (Ζ)-1 -изопропилпроп-1 -енил, (Е)-3,3-диметилпроп-1 -енил,
^)-3,3-диметилпроп-1-енил, 1-(1,1-диметилэтил)этенил, бута-1,3-диенил, пента-1,4-диенил, гекса-1,5- 6 025688 диенил или метилгексадиенил группу. В частности, указанная группа представляет собой винил или аллил.
Понятие С2-С6-алкинил следует понимать как предпочтительно означающее линейную или разветвленную, одновалентную углеводородную группу, которая содержит одну или несколько тройных связей и которая содержит 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, в частности 2 или 3 атома углерода (С2-С3-алкинил). Указанная С2-С6-алкинильная группа представляет собой, например, этинил, проп-1инил, проп-2-инил, бут-1-инил, бут-2-инил, бут-3-инил, пент-1-инил, пент-2-инил, пент-3-инил, пент-4инил, гекс-1-инил, гекс-2-инил, гекс-3-инил, гекс-4-инил, гекс-5-инил, 1-метилпроп-2-инил, 2-метилбут3-инил, 1-метилбут-3-инил, 1-метилбут-2-инил, 3-метилбут-1-инил, 1-этилпроп-2-инил, 3-метилпент-4инил, 2-метилпент-4-инил, 1-метилпент-4-инил, 2-метилпент-3-инил, 1-метилпент-3-инил, 4-метилпент2-инил, 1-метилпент-2-инил, 4-метилпент-1-инил, 3-метилпент-1-инил, 2-этилбут-3-инил, 1-этилбут-3инил, 1-этилбут-2-инил, 1-пропилпроп-2-инил, 1-изопропилпроп-2-инил, 2,2-диметилбут-3-инил, 1,1-диметилбут-3-инил, 1,1-диметилбут-2-инил или 3,3-диметилбут-1-инил группа. В частности, указанная алкинильная группа представляет собой этинил, проп-1-инил или проп-2-инил.
Понятие С3-Сю-циклоалкил следует понимать как означающее насыщенное, одновалентное, моно- или бициклическое углеводородное кольцо, которое содержит 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода (С3-Сю-циклоалкил). Указанная С3-С!0-циклоалкильная группа представляет собой, например, моноциклическое углеводородное кольцо, например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил или циклодецил, или бициклическое углеводородное кольцо, например пергидропенталэниленовое или декалиновое кольцо. В частности, указанная группа имеет 3, 4, 5 или 6 атомов углерода (С3-С6-циклоалкил), например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил. В частности, указанная группа имеет 4, 5 или 6 атомов углерода (С4-С6-циклоалкил), например циклобутил, циклопентил, циклогексил.
Понятие С4-С10-циклоалкенил следует понимать как предпочтительно означающее одновалентную, моно- или бициклическое углеводородное кольцо, которое содержит 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атома углерода и одну, две, три или четыре двойные связи, в сопряжении или нет, как позволяет размер указанного циклоалкенильного кольца. Указанная С4-С10-циклоалкенильная группа представляет собой, например, моноциклическое углеводородное кольцо, например, циклобутенил, циклопентенил или циклогексенил или бициклический углеводород, например:
Понятие 3-10-членный гетероциклоалкил, следует понимать как означающее насыщенное, одновалентное, моно- или бициклическое углеводородное кольцо, которое содержит 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомов углерода, и одну или несколько содержащих гетероатом групп, выбранных из С(=О), О, δ, δ(=Ο), δ(=Ο)2, ΝΚ.'1. в которой Ка представляет собой атом водорода, или С1-С6-алкил- или гало-С1-С6-алкилгруппу; может быть возможным для указанной гетероциклоалкильной группы, что она связана с остатком молекулы через любой один из атомов углерода или, если имеется, атом азота.
В частности, указанный 3-10-членный гетероциклоалкил может содержать 2, 3, 4 или 5 атомов углерода и одну или несколько из указанных выше групп, содержащих гетероатом (3-6-членный гетероциклоалкил), более конкретно указанный гетероциклоалкил может содержать 4 или 5 атомов углерода и одну или несколько из указанных выше групп, содержащих гетероатом (5-6-членный гетероциклоалкил).
В частности, не ограничиваясь ими, указанный гетероциклоалкил может представлять собой 4-членное кольцо, такое как азетидинил, оксетанил, или 5-членное кольцо, такое как тетрагидрофуранил, диоксолинил, пирролидинил, пирролидинонил, имидазолидинил, пиразолидинил, пирролинил, или 6-членное кольцо, такое как тетрагидропиранил, пиперидинил, морфолинил, дитианил, тиоморфолинил, пиперазинил, или тритианил, или 7-членное кольцо, такое как, например диазепинильное кольцо. По выбору, указанный гетероциклоалкил может быть бензоконденсированным.
Указанный гетероциклил может быть бициклическим, таким как, не ограничиваясь ими,
5.5- членное кольцо, например гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-ильное кольцо, или 5,6-членное бициклическое кольцо, например гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ильное кольцо.
Как указано выше, указанное содержащее атом азота кольцо может быть частично ненасыщенным, т.е. оно может содержать одну или несколько двойных связей, такие как, не ограничиваясь ими,
2.5- дигидро-1Н-пирролил, 4Н-[1,3,4]тиадиазинил, 4,5-дигидрооксазолил, или 4Н-[1,4]тиазинильное кольцо, например, или оно может быть бензоконденсированным, таким как, например, не ограничиваясь ими, дигидроизохинолинильное кольцо.
Понятие 4-10-членный гетероциклоалкенил, следует понимать как означающее ненасыщенное, одновалентное, моно- или бициклическое углеводородное кольцо, которое содержит 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомов углерода, и одну или несколько содержащих гетероатом групп, выбранных из С(=О), О, δ, δ(=Ο), δ(=Ο)2, ΝΚ3, в которой К3 представляет собой атом водорода, или С1-С6-алкил- или гало-С1-С6-алкилгруппа; для указанной гетероциклоалкенильной группы может быть возможным быть связанной с остат- 7 025688 ком молекулы через любой один из атомов углерода или, если имеется, атом азота. Примеры указанного гетероциклоалкенила могут содержать одну или несколько двойных связей, например 4Н-пиранил, 2Н-пиранил, 3Н-диазиринил, 2,5-дигидро-1Н-пирролил, [1,3]диоксолил, 4Н-[1,3,4]тиадиазинил,
2.5- дигидрофуранил, 2,3-дигидрофуранил, 2,5-дигидротиоофенил, 2,3-дигидротиофенил,
4.5- дигидрооксазолил или 4Н-[1,4]тиазинил группу, или он может быть бензоконденсированным.
Понятие арил следует понимать как предпочтительно означающее одновалентное, ароматическое или частично ароматическое, моно-, или би-, или трициклическое углеводородное кольцо, имеющее 6, 9,
10, 11, 12, 13 или 14 атомов углерода (С6-С14-арил группа), в частности кольцо, имеющее 6 атомов углерода (С6-арил группа), например фенильная группа или бифенильная группа, или кольцо, имеющее 9 атомов углерода (С9-арил группа), например инданильная или инденильная группа, или кольцо, имеющее 10 атомов углерода ('Ύ-арил группа), например тетралинил, дигидронафтильная или нафтильная группа, или кольцо, имеющее 13 атомов углерода (Св-арил' группа), например флуоренильная группа, или кольцо, имеющее 14 атомов углерода, (Св-арил группа), например антранильная группа.
Понятие гетероарил понимается как предпочтительно означающее одновалентную, моноциклическую, бициклическую или трициклическую ароматическую кольцевую систему, имеющую 5, 6, 8, 9, 10,
11, 12, 13 или 14 кольцевых атомов (5-14-членная гетероарильная группа), в частности 5, или 6, или 9, или 10 атомов, и которая содержит по меньшей мере один гетероатом, который может быть одинаковым или различным, указанный гетероатом является таким, как кислород, азот или сера и, кроме того, в каждом случае может быть бензоконденсированным. В частности, гетероарил выбран из тиенила, фуранила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, пиразолила, изоксазолила, изотиазолила, оксадиазолила, триазолила, тиадиазолила, тиа-4Н-пиразолила и т.д., и их бензопроизводных, таких как, например, бензофуранил, бензотиенил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензимидазолил, бензотриазолил, тиаазолил, индолил, изоиндолил и т.д.; или пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, и т.д., и их бензопроизводные, такие как, например, хинолинил, хиназолинил, изохинолинил и т.д.; или азоцинил, индолизинил, пуринил и т.д., и их бензопроизводные; или циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтпиридил, птеридинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, ксантенил, или оксепинил и т.д.
В общем, и если не указано другое, гетероарильные или гетероариленовые радикалы включают все возможные их изомерные формы, например их позиционные изомеры. Таким образом, для некоторого иллюстративного неограничивающего примера, понятие пиридинил или пиридинилен включает пиридин-2-ил, пиридин-2-илен, пиридин-3-ил, пиридин-3-илен, пиридин-4-ил и пиридин-4-илен или понятие тиенил или тиенилен включает тиен-2-ил, тиен-2-илен, тиен-3-ил и тиен-3-илен.
Понятие С1-С6, употребляемое по всему тексту, например, в контексте определения С1-С6-алкил, С1-С6-галоалкил, С1-С6-алкокси или С1-С6-галоалкокси, следует понимать как означающее углеводородную группу, содержащую ограниченное количество атомов углерода от 1 до 6, т.е. 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Кроме того, следует понимать, что указанное понятие С1-Сб следует интерпретировать как любой содержащийся в нем поддиапазон, например С1-С6, С2-С5, С3-С4, С1-С2, СГС3, С1-С4, С1-С5, в частности Ц-С2, Ц-С3, С1-С4, С1-С5, С1-С6, более конкретно С1-С4, в случае С1-С6-галоалкил или С1-С6-галоалкокси, еще более конкретно С1-С2.
Подобным образом, применяемое в данном описании понятие С2-С6, употребляемое по всему тексту, например, в контексте определений С2-С6-алкил-, линейный С2-С6-алкил-, С2-С6-алкенил и С2-С6-алкинил, следует понимать как означающее углеводородную группу, содержащую ограниченное количество атомов углерода от 2 до 6, т.е. 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода.
Кроме того, следует понимать, что указанное понятие С2-С6 следует интерпретировать как любой содержащийся в нем поддиапазон, например С2-С6, С3-С5, С3-С4, С2-С3, С2-С4, С2-С5, в частности С2-С3.
Кроме того, применяемое в данном описании понятие С3-С6, употребляемое по всему тексту, например, в контексте определения разветвленный С3-С6-алкил-, С3-С6-циклоалкил следует понимать как означающее углеводородную группу, содержащую ограниченное количество атомов углерода от 3 до 6, т.е. 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Кроме того, следует понимать, что указанное понятие С3-С6 следует интерпретировать как любой содержащийся в нем поддиапазон, например С3-С6, С4-С5, С3-С5, С3-С4, С4-С6, С5-С6, в частности С3-С6.
Понятие замещенный означает, что один или несколько атомов водорода на обозначенном атоме замещены выбором из указанной группы при условии, что не превышается нормальная валентность указанного атома при существующих обстоятельствах и что замещение приводит к стабильному соединению. Комбинации заместителей и/или переменных допустимы, только если такие комбинации приводят к получению стабильных соединений.
Понятие по выбору замещенный означает необязательное замещение посредством определенных групп, радикалов или частей.
Применяемое в данном документе понятие один или несколько раз, например, при определении заместителей соединений общих формул в соответствии с настоящим изобретением понимают как означающее один, два, три, четыре или пять раз, в частности один, два, три или четыре раза, более конкретно один, два или три раза, еще более конкретно один или два раза.
- 8 025688
Заместитель кольцевой системы означает заместитель, присоединенный к ароматической или неароматической кольцевой системе, который, например, замещает доступный водород на кольцевой системе.
Изобретение также включает все пригодные изотопные вариации соединения согласно изобретению. Изотопная вариация соединения согласно изобретению определяется как такая, в которой по меньшей мере один атом замещен атомом, имеющим тот же самый атомный номер, но атомная масса отличается от атомной массы, как правило или преимущественно встречаемой в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединение согласно изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, хлора, брома и йода, такие как 2Н (дейтерий), 3Н (тритий), 13с, 14с, 15ν.
1291 и 1311 соответственно. Некоторые
О, *Ό, 32Р, 33Р, 33δ, 34δ, 35δ, 368, 18р, 36С1, Вг. 12Д, 12И изотопные вариации соединения, предлагаемого в изобретении, например те, в которых включены один или несколько радиоактивных изотопов, таких как 3Н или 14С, являются пригодными для исследования распределения в тканях лекарства и/или субстрата. Меченные тритием и углеродом-14, т.е. 14С, изотопы в частности, предпочтительны из-за их удобства получения и способности к обнаружению. Кроме того, замещение изотопами, такими как дейтерий, может давать некоторые определенные преимущества в результате более высокой метаболической стабильности, например увеличенный ίη νίνο период полураспада или сниженные потребности в дозировке, и поэтому может быть предпочтительным при некоторых обстоятельствах. Изотопные вариации соединения, предлагаемого в изобретении, как правило, могут быть получены с помощью обычных методик, известных специалисту в данной области техники, таких как в качестве иллюстративных методов или препаратами, описанными в примерах ниже, используя соответствующие изотопные вариации пригодных реагентов.
Если в данном описании используется форма множественного числа для слова соединения, соли, полиморфы, гидраты, сольваты и т.п., то это также следует понимать как одно соединение, соль, полиморф, изомер, гидрат, сольват или т.п.
Под стабильным соединением или стабильной структурой подразумевают соединение, которое достаточно устойчиво, чтобы выдержать выделение до пригодной степени чистоты из реакционной смеси, и получение из него эффективного терапевтического средства.
Соединения согласно настоящему изобретению могут содержать один или несколько асимметричных центров, в зависимости от местоположения и природы различных требуемых заместителей. Асимметричные атомы углерода могут находиться в (К)- или (З)-конфигурации, что приводит к рацемическим смесям в случае единственного асимметричного центра и диастереомерным смесям в случае множества асимметричных центров. В некоторых случаях асимметрия может также присутствовать из-за ограниченного вращения вокруг указанной связи, например центральной связи, соединенной с двумя замещенными ароматическими кольцами определенных соединений.
Соединения согласно настоящему изобретению могут содержать атомы серы, которые являются асимметричными, такие как асимметричная группа сульфоксида или сульфоксимины, структуры:
в которой * указывает атомы, с которыми может быть связан остаток молекулы.
Заместители на кольце также могут находиться или в цис-, или трансформе. Предполагается, что все такие конфигурации (включая энантиомеры и диастереомеры) включены в объем притязаний в соответствии с настоящим изобретением.
Предпочтительными соединениями являются соединения, которые вырабатывают более желательную биологическую активность. Отдельные, чистые или частично очищенные изомеры и стереоизомеры или рацемические или диастереомерные смеси соединений в соответствии с настоящим изобретением также включены в объем притязаний в соответствии с настоящим изобретением. Очистка и разделение таких веществ могут быть осуществлены стандартными методиками, известными из уровня техники.
Оптические изомеры могут быть получены путем растворения рацемических смесей в соответствии с обычными способами, например посредством образования диастереоизомерной соли с применением оптически активной кислоты или основания или образованием ковалентных диастереомеров. Примерами пригодных кислот являются винная, диацетилвинная, дитолуолвинная и камфорсульфоновая кислоты. Смеси диастереоизомеров могут быть разделены на отдельные диастереомеры на основе их физических и/или химических различий способами, известными из уровня техники, например хроматографией или фракционной кристаллизацией. Затем оптически активные основания или кислоты освобождают от отделенных диастереомерных солей. Другой способ разделения оптических изомеров включает применение хиральной хроматографии (например, хиральные ВЭЖХ колонки) с или без обычной дериватизации, оптимально выбранной для максимального разделения энантиомеров. Пригодные хиральные ВЭЖХ колонки изготавливают у Иаюе1, например СЫтасе1 О.И. и СЫтасе1 О.Е среди многих других, все выбирают по стандартной методике. Также пригодны ферментативные разделения с или без дериватизации. Опти- 9 025688 чески активные соединения в соответствии с настоящим изобретением равным образом могут быть получены путем хиральных синтезов, использующих оптически активные исходные вещества.
Для того чтобы разграничить различные типы изомеров друг от друга, делается ссылка на Правила ИЮПАК, Раздел Е (Риге Арр1. СЬет. 45, 11-30, 1976).
Настоящее изобретение включает все возможные стереоизомеры соединений согласно настоящему изобретению в виде отдельных стереоизомеров или в виде любой смеси указанных стереоизомеров, например К- или δ-изомеров или Е- или Ζ-изомеров, в любом соотношении. Выделение отдельного стереоизомера, например отдельного энантиомера или отдельного диастереомера, соединения согласно настоящему изобретению может быть достигнуто любым пригодным способом из уровня техники, таким как хроматография, в особенности, например, хиральная хроматография.
Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в виде таутомеров. Например, любое соединение в соответствии с настоящим изобретением, которое содержит пиразольную часть как гетероарильная группа, например, которая может существовать как 1Н таутомер, или 2Н таутомер, или еще смесь в любом количестве двух таутомеров, или триазольная часть, например, может существовать как 1Н таутомер, 2Н таутомер, или 4Н таутомер, или еще смесь в любом количестве указанных 1Н, 2Н и 4Н таутомеров, а именно:
Настоящее изобретение включает все возможные таутомеры соединений согласно настоящему изобретению, такие как отдельные таутомеры, или любые смеси указанных таутомеров в любом соотношении.
Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в виде Ν-оксидов, которые определены в том отношении, что по меньшей мере один азот соединений согласно настоящему изобретению является окисленным. Настоящее изобретение включает все такие возможные Ν-оксиды.
Настоящее изобретение также относится к пригодным формам соединений, как раскрыто в данном описании, таким как метаболиты, гидраты, сольваты, пролекарства, соли, в частности фармацевтически приемлемые соли и со-осадки.
Соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в виде гидрата или в виде сольвата, причем соединения согласно настоящему изобретению содержат полярные растворители, в частности воду, метанол или этанол, например, в качестве структурного элемента кристаллической решетки соединений. Количество полярных растворителей, в частности воды, может находиться в стехиометрическом или нестехиометрическом соотношении. В случае стехиометрических сольватов, например гидрата, возможными являются геми-, (полу-), моно-, полутора-, ди-, три-, тетра-, пента- и т.д. сольваты или гидраты соответственно. Настоящее изобретение включает все такие гидраты и сольваты.
Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в свободной форме, например в виде свободного основания или в виде свободной кислоты, или как амфотерный ион, или могут существовать в виде соли. Указанная соль может быть любой солью, органической или неорганической солью присоединения, в частности любой фармацевтически приемлемой неорганической или неорганической солью присоединения, обычно применяемой в фармацевтике.
Понятие фармацевтически приемлемые соль относится к относительно нетоксической, неорганической или органической кислотно-аддитивной соли соединения в соответствии с настоящим изобретением. Например, см. δ.Μ. Вегде, е! а1. РЬагтасеиИса1 8а11к, 1. РЬагт. δει. 1977, 66, 1-19.
Пригодная фармацевтически приемлемая соль соединений согласно настоящему изобретению может представлять собой, например, кислотно-аддитивную соль соединения в соответствии с настоящим изобретением, несущую атом азота, в цепи или в кольце, например, которая является достаточно основной, такая как кислотно-аддитивная соль с неорганической кислотой, такой как хлористо-водородная, бромисто-водородная, йодисто-водородная, серная, пиросерная, фосфорная или азотная кислота, например, или с органической кислотой, такой как муравьиная, уксусная, ацетоуксусная, пировиноградная, трифторуксусная, пропионовая, масляная, гексановая, гептановая, ундекановая, лауриновая, бензойная, салициловая, 2-(4-гидроксибензоил)бензойная, камфорная, коричная, циклопентанпропионовая, диглюконовая, 3-гидрокси-2-нафтойная, никотиновая, памоевая, пектиновая, надсерная, 3-фенилпропионовая, пикриновая, пивалевая, 2-гидроксиэтансульфоновая, итаконовая, сульфаминовая, трифторметансульфоновая, додецилсерная, этансульфоновая. бснзолсульфоновая, паратолуолсульфоновая, метансульфоновая, 2-нафталинсульфоновая, нафталиндисульфоновая, камфорсульфоновая кислота, лимонная, винная, стеариновая, молочная, щавелевая, малоновая, янтарная, яблочная, адипиновая, альгиновая, малеиновая, фумаровая, Ό-глюконовая, миндальная, аскорбиновая, глюкогептановая, глицерофосфорная, аспарагиновая, сульфосалициловая, гемисерная или тиоциановая кислота.
Кроме того, другая пригодная фармацевтически приемлемая соль соединения в соответствии с настоящим изобретением, которая является в достаточной мере кислотной, представляет собой соль ще- 10 025688 лочного металла, например соль натрия или калия, соль щелочно-земельного металла, например соль кальция или магния, соль аммония или соль с органическим основанием, которое дает физиологически приемлемый катион, например соль с Ν-метил-глюкамином, диметил-глюкамином, этил-глюкамином, лизином, дициклогексиламином, 1,6-гексадиамином, этаноламином, глюкозамином, саркозином, серинолом, трис-гидрокси-метил-аминометаном, аминопропандиолом, совак-основанием, 1-амино-2,3,4бутантриолом. Дополнительно, группы, содержащие азотистые основания, могут быть кватернизированы с такими агентами, как низшие алкил галогениды, такие как метил, этил, пропил и бутил хлориды, бромиды и йодиды; диалкил сульфаты, такие как диметил, диэтил и дибутил сульфат; и диамил сульфаты, длинноцепочечные галогениды, такие как децил, лаурил, миристил и стеарил хлориды, бромиды и йодиды, аралкил галогениды, такие как бензил и фенетил бромиды и др.
Для специалистов в данной области техники также будет понятным, что кислотно-аддитивные соли заявляемых соединений могут быть получены путем взаимодействия соединений с соответствующей неорганической или органической кислотой посредством любых из числа известных методов. Альтернативно, соли щелочных и щелочно-земельных металлов кислотных соединений согласно изобретению получают путем взаимодействия соединений согласно изобретению с соответствующим основанием посредством множества известных методов.
Настоящее изобретение включает все возможные соли соединений согласно настоящему изобретению в виде единичных солей или в виде любой смеси указанных солей в любом соотношении.
Применяемое в данном документе понятие гидролизируемый ίη νίνο сложный эфир понимают как означающее сложный эфир, который способен к гидролизу ίη νίνο соединения в соответствии с настоящим изобретением, содержащего карбокси- или гидрокси группу, например фармацевтически приемлемый сложный эфир, который гидролизуется в организме человека или животного с получением исходной кислоты или спирта. Пригодные фармацевтически приемлемые сложные эфиры для карбокси включают, например, алкиловые, циклоалкиловые и необязательно замещенные фенилалкиловые, в особенности бензиловые сложные эфиры. С1-С6-Алкоксиметиловые сложные эфиры, например метоксиметиловые, С1-С6-алканоилоксиметиловые сложные эфиры, например пивалоилоксиметиловые, фталидиловые сложные эфиры, С3-С8-циклоалкокси-карбонилокси-С1-С6-алкиловые сложные эфиры, например 1-циклогексилкарбонилоксиэтил; 1,3-диоксолен-2-онилметиловые сложные эфиры, например 5-метил1,3-диоксолен-2-онилметил; и С4-С6-алкоксикарбонилоксиэтиловые сложные эфиры, например 1-метоксикарбонилоксиэтил, и могут образовываться на любой карбокси группе, в соединениях в соответствии с настоящим изобретением.
Гидролизируемый ίη νίνο сложный эфир соединения в соответствии с настоящим изобретением, содержащего гидрокси группу, включает неорганические сложные эфиры, такие как фосфатные сложные эфиры и [альфа]ацилоксиалкиловые эфиры и родственные соединения, которые в результате распада сложного эфира при гидролизе в условиях ίη νίνο обеспечивают образование исходной гидрокси группы. Примеры [альфа]ацилоксиалкиловых эфиров включают ацетоксиметокси и
2,2-диметилпропионилоксиметокси. Выбор групп, образующих гидролизируемый ίη νίνο сложный эфир для гидрокси, включает алканоил, бензоил, фенилацетил и замещенный бензоил и фенилацетил, алкоксикарбонил (для получения алкилкарбонатных эфиров), диалкилкарбамоил и Ы-(диалкиламиноэтил)-Ы-алкилкарбамоил (для получения карбаматов), диалкиламиноацетил и карбоксиацетил. Настоящее изобретение охватывает все такие сложные эфиры.
Кроме того, настоящее изобретение включает все возможные кристаллические формы или полиморфы соединений согласно настоящему изобретению или в виде отдельных полиморфов, или в виде смеси более чем одного полиморфа, в любом соотношении
В соответствии со второй формой осуществления первого аспекта настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I) выше, в которой
К1 представляет собой линейную С2-С6-алкил-, линейную С1-С6-алкил-О-линейную С1-С6-алкил-, разветвленную С3-С6-алкил-, С3-С6-циклоалкил, линейную С1-С6-алкил-С3-С6-циклоалкил- или С3-С6-циклоалкил-линейную С1-С6-алкил- группу, которая по выбору замещена, один или несколько раз, независимо друг от друга, заместителем, выбранным из атома галогена, группы -СЫ, С1-С6-алкил-, С4-С6-галоалкил-, С2-С6-алкенил-, С2-С6-алкинил-, С3-Сю-циклоалкил-, который по выбору связан как спиро, 3-10-членный гетероциклоалкил, который по выбору связан как спиро, арил-, арил, который по выбору замещен, один или несколько раз, независимо друг от друга, посредством К, гетероарил-,
-С(=О)ЫН2, -С(=О)Ы(Н)К', -С(=О)Ы(К')К, -С(=О)ОН, -С(=О)ОК', -ΝΗ2, -ΝΗΚ', -Ы(К')К, -Ы(Н)С(=О)К', -Ы(К')С(=О)К', -Ы(Н)8(=О)К', -Ы(К')3(=О)К', -Ы(Н)3(=О)2К', -Ы(К')3(=О)2К', -Ы=3(=О)(К')К, -ОН, С1-С6-алкокси-, С·-С6-галоалкокси-, -ОС(=О)К', ОС( О)М1, -ОС(=О)ЫНК', -ОС(=О)Ы(К')К, -5Н,
С4-С6-алкил-8-, -8(=О)К', -8(=О)2К’, -8( О)Х11, -(=О)2ЫНК', -3(=О)2Ы(К')К группа;
представляет собой +--7 группу, в которой * указывает место присоединения указанной группы с остатком молекулы;
- 11 025688
К3 представляет собой заместитель, выбранный из атома галогена, -ΟΝ, С1-Сб-алкил-, С1-Сб-галоалкил-, -ОН, С1-С6-алкокси-, С1-С6-галоалкокси- группы;
К представляет собой заместитель, выбранный из атома галогена, группы -ΟΝ, С1-С6-алкил-, С1-С6-галоалкил-, С2-С6-алкенил-, С2-С6-алкинил-, С3-С10-циклоалкил-, 3-10-членный гетероциклоалкил-, арил-, гетероарил-, -С(=О)К', -С(=О)МН2, -С(=ОЖН)К', -С(=ОЖК')К, -С(=О)ОК', -ΝΗ2, -ΝΗΚ', -Ν(Κ')Κ, -Ы(Н)С(=О)К', -Ν(Κ')0(=Ό)Κ', ^(Н)С(=О)1МН2, -Ν(Η)Ο(=Ό)ΝΗΚ', -Ν(Η)€(=Ό)Ν(Κ')Κ,
-Ν(Κ')€(=Ό)ΝΗ2, -Ы(К')С(=О)ННК', -^К')С(=ОЖК')К, -Ы(Н)С(=О)ОК', -Ы(К')С(=О)ОК', -\О2.
-Ν(Η)δ(=Ό)Κ', -Ы(К')§(=О)К', -Ы(Н)§(=О)2К', -Ы(К')§(=О)2К', -Ы=§(=О)(К')К, -ОН, С1-С6-алкокси-, С1-Сб-галоалкокси-, -ОС(=О)К', -ОС(=О)ЦН2, -ОС(=О)МНК', -ОС(=ОЖК')К, -δΗ, С--С..-:икил-Ь-. -8(=О)К', -5(=О)2К', -8(=ОЪ:МН2, -8(=О)2МНК', -б(=ОЖК')К, -8(=О)(=МК')К;
К' и К представляют собой, независимо друг от друга, заместитель, выбранный из С1-С6-алкила-, С1-С6-галоалкила-;
η представляет собой целое число 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
или их стереоизомеру, таутомеру, Ν-оксиду, гидрату, сольвату или соли, или их смеси.
В соответствии с вариантом второй формы осуществления первого аспекта настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (1а)
К1 представляет собой
разветвленную С3-С6-алкил- или
С3-С6-циклоалкильную группу, которая по выбору замещена, один или несколько раз, независимо друг от друга, заместителем, выбранным из атома галогена, группы -ΟΝ, С1-С6-алкил-, С1-С6-галоалкил-, С2-С6-алкенил-, С2-С6-алкинил-, С3-С10-циклоалкил-, арил-, -С(=О)МН2, -С(=О)ЖН)К'. -С(=О)ЖК')К. -С(=О)ОН, -С(=О)ОК', -ΝΗ2, -МИК', -Ы(К')К, -Ы(Н)С(=О)К', -Ы(К')С(=О)К', -Ы(Н)8(=О)К', -Ы(К')8(=О)К', -Ы(Н)8(=О)2К', -К(К^(=О)2К', -Ы=8(=О)(К')К, -ОН, 0-Сб-алкокси-, С1-Сб-галоалкокси-, -ОС(=О)К', -ОС(=О)МН2, -ОС(=О)МНК', -ОС(=О)К(К')К, -δΗ, С1-Сб-алкил-8-, -8(=О)К', -8(=ОЪК', -δ( О);\Н, -8(=О)2ННК', -8(=О)2Ы(К')К;
К2 представляет собой группу, в которой * указывает место присоединения указанной группы с остатком молекулы; и который по выбору замещен один, два, три, четыре или пять раз, независимо друг от друга, посредством К3 заместителя;
К3 представляет собой заместитель, выбранный из атома галогена, -ΟΝ, С1-С6-алкил-, С1-С6галоалкил-, -ОН, С1-С6-алкокси-, С1-С6-галоалкокси- группа;
К' и К представляют собой, независимо друг от друга, заместитель, выбранный из С1-С6-алкила-, С1-С6-галоалкила-;
или его стереоизомеру, таутомеру, Ν-оксиду, гидрату, сольвату или соли, или их смеси.
В соответствии с вариантом второй формы осуществления первого аспекта настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (1Ь)
в которой К1 представляет собой линейную С2-С6-алкил-, разветвленную С3-С6-алкил- или С3-С6-циклоалкил группу, которая является замещенной, один или несколько раз, независимо друг от друга, заместителем, выбранным из арила-, который замещен один или несколько раз, независимо друг от друга, посредством К заместителя; гетероарила-, который по выбору замещен один или несколько раз, независимо друг от друга, посредством К заместителя и который представляет собой по выбору замещенный, один или несколько раз, независимо друг от друга, заместителем, выбранным из атома галогена, группы -ΟΝ, С1-С6-алкил-, С1-С6-галоалкил-, С2-С6-алкенил-, С2-С6-алкинил-, С3-С10-циклоалкил-, арил-, -С(=О)ИН2, -СС=О)ВДК', -С(=О)К(К')К, -С(=О)ОН, -С(=О)ОК', -ΝΗ2, -ИНК', -Ы(К')К, -Ы(Н)С(=О)К', -Ы(К')С(=О)К', -Ы(Н)5(=О)К', -Ы(К')8(=О)К', -Ы(Н)8(=О)2К', -Ы(К')8(=О)2К', -N=δ(=О)(Κ')Κ, -ОН, С1-С6-алкокси-, С1-С6-галоалкокси-, -ОС(=О)К', -ОС(=О)МН2, -ОС(=О)МНК', -ОС(=О)К(К')КИ, -δΗ, С1-С6-алкил-8-, -8(=О)К', -8(=О)2К', -8(=О)2Ж2, -8(=О)2МНК', -8(=О)2МК')К;
- 12 025688
К2 представляет собой
группу, в которой * указывает место присоединения указанной группы с остатком молекулы: и который по выбору замещен один, два, три, четыре или пять раз, независимо друг от друга, посредством К3 заместителя;
К3 представляет собой заместитель, выбранный из атома галогена, -ΟΝ, Ц-Сб-алкил-, Ц-Сб-галоалкил-, -ОН, С1-Сб-алкокси-, С1-Сб-галоалкокси- группы;
К представляет собой заместитель, выбранный из атома галогена, группы -ΟΝ, С1-Сб-алкил-, С1-Сб-галоалкил-, С2-Сб-алкенил-, С2-Сб-алкинил-, С3-С10-циклоалкил-, 3-10-членный гетероциклоалкил-, арил-, гетероарил-, -€(=Ο)ΝΗ2, -€(=Ο)Ν(Η)Κ', -С(=ОЖК')К, -С(=О)ОК', -ΝΗ2, -ΝΗΚ', -Ν(Κ')Κ, -Ν^Ο^Ο)^, -Ы(К')С(=О)К', -Ν(Η)ϋ(=Ο)ΝΗ2, -Ν(Η)^=Ο)ΝΗΚ', -Ν(Η)^=Ο)Ν(Κ')Κ, -Ν(Κ')^=Ο)ΝΗ2, -Ν(Η)^=Ο)ΟΚ', -Ν(Κ')^=Ο)ΟΚ', -ΝΟ2, -Ν(Η)8(=Ο)Κ',
-Ν(Κ')8(=Ο)Κ', -Ν(Η)8(=Ο)2Κ', -Ν(Κ')8(=Ο)2Κ', -Ν=8(=Ο)(Κ')Κ, -ΟΗ, С1-Сб-алкокси-, С1-Сб-галоалкокси-, -Ο^=Ο)Κ', -Ο^=Ο)ΝΗ2, -Οϋ(=Ο)ΝΗΚ', -Ο^=Ο)Ν(Κ')Κ, -δΗ, С1-Сб-алкил-8-, -8(=Ο)Κ', -δ(=Ο)2Κ', -δ(=Ο)2ΝΗ2, -δ(=Ο)2ΝΗΚ', -δ(=Ο)2Ν(Κ')Κ, -δ(=Ο)(=ΝΚ')Κ;
К' и К представляют собой, независимо друг от друга, заместитель, выбранный из С1-Сб-алкила-, С1-Сб-галоалкила-;
или их стереоизомеру, таутомеру, Ν-оксиду, гидрату, сольвату или соли, или их смеси.
В соответствии с третьей формой осуществления первого аспекта настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), выше, в которой
К1 представляет собой линейную С2-С5-алкил-, линейную С1-С5-алкил-О-линейную С1-С5-алкил-, разветвленную С3-С5-алкил-, С4-Сб-циклоалкил, линейную С1-Сб-алкил-С4-Сб-циклоалкил- или С4-Сб-циклоалкил-линейную С1-Сб-алкил- группу, которая по выбору замещена, один или несколько раз, независимо друг от друга, заместителем, выбранным из атома галогена, группы -ΟΝ, С1-Сб-алкил-, С1-Сб-галоалкил-, С2-Сб-алкенил-, С2-Сб-алкинил-, С3-С10-циклоалкил-, который по выбору связан как спиро, 3-10-членный гетероциклоалкил, который по выбору связан как спиро, арил-, арил, который по выбору замещен, один или несколько раз, независимо друг от друга, посредством К, гетероарил-, -0(=Ο)ΝΗ2, -С^ВДК', -С(=Ο)N(Κ')Κ, -С( Ο)ΟΙ I. -С^ЮК', -ΝΗ2, -МИК', -Ы(К')К, -Ν^Ο^Ο)^, -Ν^^Ο)^, -Ν^δ^Ο)^, -Ν^δ^Ο)^, -Ν^δ^Ο^', -Ν^δ^Ο)^', -^(^(К^К, -ΟΗ, С1-Сб-алкокси-, Ц-Сб-галоалкокси-, ЮС^К', -ΟΟ(=Ο)ΝΗ2, -Ο€(=Ο)Ν^, -Ο^ΟΜ^)^', -δΗ, Ц-Сб-алкил^-, -δ(=Ο)^, -δ^Ο^', -δ(=Ο)2ΝΗ2, -δ^Ο^ΝΗ^, -ЗС^ЬК^К;
Θ представляет собой
группу, в которой * указывает место присоединения указанной группы с остатком молекулы; и
К3 представляет собой заместитель, выбранный из атома галогена, группы -ΟΝ, С1-Сб-алкил-, С1-Сб-галоалкил-, -ОН, С1-Сб-алкокси-, С1-Сб-галоалкокси-;
К представляет собой заместитель, выбранный из атома галогена, группы -ΟΝ, С1-Сб-алкил-, С1-Сб-галоалкил-, С2-Сб-алкенил-, С2-Сб-алкинил-, С3-С10-циклоалкил-, 3-10-членный гетероциклоалкил-, арил-, гетероарил-, -С^К', -Ο(=Ο)ΝΗ2, -^=Ο)Ν(Η)Κ, -С^ЖК^К, -С(=Ο)ΟΚ', -ΝΗ2, -МИК', -Ы(К')К, -Ν^Ο^Ο)^, -Ν^^Ο)^, -Ν(Η)ϋ(=Ο)ΝΗ2, -N(Η)С(=Ο)NΗΚ',
ЖК'Ж^МЩ, -N(Κ')С(=Ο)N(Κ')Κ, -N(Η)С(=Ο)ΟΚ', -N(Κ')С(=Ο)ΟΚ', -ΝΟ2,
-Ν^δ^Ο)^, -Ν^δ^Ο)^, -Ν^δ^)^', -N(Κ')δ(=Ο)2Κ', -^δ^Ο)^)^', -ΟΗ, С1-Сб-алкокси-, С1-Сб-галоалкокси-, ЮС^К', -ΟΟ(=Ο)ΝΗ2, -ΟΤ(=Ο)Ν^ -Ο^ΟΜ^)^', -δΗ, Ц-С^алкил^-, -δ^Ο)^, -δ^Ο)^', -δ(=Ο)2ΝΗ2, -δ^Ο^ΝΗ^, -З^ДОК, -З^^Ж^К;
К' и К представляют собой, независимо друг от друга, заместитель, выбранный из С1-Сб-алкила-, С1-Сб-галоалкила-;
η представляет собой целое число 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
или их стереоизомеру, таутомеру, Ν-оксиду, гидрату, сольвату или соли, или их смеси.
В соответствии с вариантом третьей формы осуществления первого аспекта настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (1а)
в которой К1 представляет собой линейную С2-С5-алкил-, разветвленную С3-С5-алкил- или С4-Сб-циклоалкильную группу, которая по выбору замещена, один или несколько раз, независимо друг
- 13 025688 от друга, заместителем, выбранным из атома галогена, группы -СЫ, Ц-Сб-алкил-, Ц-Сб-галоалкил-, С2-С6-алкенил-, С2-Сб-алкинил-, С3-Сю-циклоалкил-, арил-, -С(=О)ЫН2, -С(=О)Ы(Н)К', -С(=О)Ы(К')К, -С(=О)ОН, -С(=О)ОК', -ΝΗ2, -ΝΗΚ', -Ν(Κ')Κ, -Ы(Н)С(=О)К', -Ы(К')С(=О)К', -Ν(Η)δ(=Ο)Κ', -Ν(Κ')8(=Ο)Κ', -Ν(Η)8(=Ο)2Κ', -И(К')8(=О)2К', -И=8(=О)(К')К, -ОН, СгСб-алкокси-, Ц-С^галоалкокси-, -ОС(=О)К', -ОС( О)\Н2. -ОС(=О)ЯНК', -ОС(=ОЖК')К, -8Н, С1-Сб-алкил-8-, -8(=О)К', -8(=О)2К', -8( О)2\Н2. -8(=О)2ЯНК', -8(=О)2И(К')К;
Κ2 представляет собой группу, в которой * указывает место присоединения указанной группы с остатком молекулы; и который по выбору замещен один, два, три, четыре или пять раз, независимо друг от друга, посредством Κ3 заместителя;
Κ3 представляет собой заместитель, выбранный из атома галогена, группы -ΟΝ, С1-Сб-алкил-, С1-Сб-галоалкил-, -ОН, С1-Сб-алкокси-, С1-Сб-галоалкокси-;
Κ' и Κ представляют собой, независимо друг от друга, заместитель, выбранный из С1-Сб-алкила-, С1 -Сб-галоалкила-;
или их стереоизомеру, таутомеру, Ν-оксиду, гидрату, сольвату или соли, или их смеси.
В соответствии с вариантом третьей формы осуществления первого аспекта настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (1Ь)
в которой Κ1 представляет собой линейную С2-С5-алкил-, разветвленную С3-С5-алкил- или С4-Сб-циклоалкил группу, которая является замещенной, один или несколько раз, независимо друг от друга, заместителем, выбранным из арила-, который замещен один или несколько раз, независимо друг от друга, посредством Κ заместителя; гетероарила-, который по выбору замещен один или несколько раз, независимо друг от друга, посредством Κ заместителя; и по выбору замещенный, один или несколько раз, независимо друг от друга, заместителем, выбранным из атома галогена, группы -ΟΝ, С1-Сб-алкил-, С1-Сб-галоалкил-, С2-Сб-алкенил-, С2-Сб-алкинил-, С3-С10-циклоалкил-, арил-, -С(=О)ЯН2, -С^О^ЩК', -С(=ОЖК')К, -С(=О)ОН, -С(=О)ОК', -ЯН2, -ЯНК', -Ν(Κ')Κ, -И(Н)С(=О)К', -И(К')С(=О)К',
-И(Н)8(=О)К', -И(К')8(=О)К', -И(Н)8(=О)2К', 44(К')8(=О)2К', -И=8(=О)(К')К, -ОН, Ц-Сб-алкокси-, С1-Сб-галоалкокси-, -ОС(=О)К', -ОС( О)\Н2. -ОС(=О)КНК', -ОС(=ОЖК')К, -8Н, С1-Сб-алкил-8-, -8(=О)К', -8(=О)2К', -8(=О)2КН2, -8(=О)2КНК', -Б^О^СК^К;
К2 представляет собой ЧД группу, в которой * указывает место присоединения указанной группы с остатком молекулы; и который по выбору замещен один, два, три, четыре или пять раз, независимо друг от друга, посредством К3 заместителя;
К3 представляет собой заместитель, выбранный из атома галогена, группы -ΟΝ, С1-Сб-алкил-, С1-Сб-галоалкил-, -ОН, С1-Сб-алкокси-, С1-Сб-галоалкокси-;
К представляет собой заместитель, выбранный из атома галогена, группы -ΟΝ, С1-Сб-алкил-, С1-Сб-галоалкил-, С2-Сб-алкенил-, С2-Сб-алкинил-, С3-С10-циклоалкил-, 3-10-членный гетероциклоалкил-, арил-, гетероарил-, -С(=О)КН2, -С(=ОЖН)К', -С(=ОЖК')К, -С(=О)ОК', -ИН2, -КНК', 44(К')К, -И(Н)С(=О)К', -И(К')С(=О)К', -К(Н)С(=О)НН2, 44(Н)С(=О)КНК', ^(ЩС^ОЖК'Ж, -И(К')С(=О)КН2, -И(К')С(=О)КНК', -^^С^ОЖК'^, 44(Н)С(=О)ОК', 44(К')С(=О)ОК', -\О, -И(Н)8(=О)К', -И(К')8(=О)К', -И(Н)8(=О)2К', -И(К')8(=О)2К', -N=8(=Ο)(Κ')Κ, -ОН, С1-Сб-алкокси-, С1-Сб-галоалкокси-, -ОС(=О)К', -ОС( ОЖН.·. -ОС(=О)КНК', -ОС(=ОЖК')К, -8Н, С1-Сб-алкил-8-, -8(=О)К', -8(=ОЦК', -8(=О)2КН2, -8(=О)2КНК', -8(=О)(=КК')К;
К' и К представляют собой, независимо друг от друга, заместитель, выбранный из С1-Сб-алкила-, С1-Сб-галоалкила-;
или их стереоизомеру, таутомеру, Ν-оксиду, гидрату, сольвату или соли, или их смеси.
В соответствии с четвертой формой осуществления первого аспекта настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), выше, в которой
К1 представляет собой линейную С2-С5-алкил-, линейную С1-С5-алкил-О-линейную С1-С5-алкил-, разветвленную С3-С5-алкил-, С4-Сб-циклоалкил, линейную С1-Сб-алкил-С4-Сб-циклоалкил- или С4-Сб-циклоалкил-С1-Сб-алкил-группу, которая по выбору замещена, один или несколько раз, независимо друг от друга, заместителем, выбранным из -Ν42, С1-Сб-алкил-, С2-Сб-алкенил-, С3-С10-циклоалкил-, ко- 14 025688 торый по выбору связан как спиро, 3-10-членный гетероциклоалкил, который по выбору связан как спиро, арил- группа, арил, который по выбору замещен, один или несколько раз, независимо друг от друга, посредством К, или гетероарил-;
Θ представляет собой
группу, в которой * указывает место присоединения указанной группы с остатком молекулы; и
К3 представляет собой заместитель, выбранный из атома галогена, группы -ΟΝ, С1-С6-алкил-, С1-С6-галоалкил-, -ОН, С1-С6-алкокси-, С1-С6-галоалкокси-;
К представляет собой заместитель, выбранный из атома галогена, группы -ΟΝ, С1-С6-алкил-, С1-С6-галоалкил-, С2-С6-алкенил-, С2-С6-алкинил-, С3-С10-циклоалкил-, 3-10-членный гетероциклоалкил-, арил-, гетероарил-, -С(=О)К', -С(=О)]ХН2, -С(=ОЖН)К', -С(=ОЖК')К, -С(=О)ОК', -ΝΗ2, -ΝΗΚ', -Ν(Κ')Κ, -Ы(Н)С(=О)К', -Ы(К')С(=О)К', ^(Н)С(=О)1МН2, -Ν(Η)€(=Ό)ΝΗΚ', -Ν(Η)€(=Ό)Ν(Κ,)Κ, -Ы(К')С(=О)НН2, -Ы(К')С(=О)ННК', -УК')С(=ОЖК')К, -Ы(Н)С(=О)ОК', -Ы(К')С(=О)ОК', -\О2.
-Ы(Н)8(=О)К', -Ы(К')8(=О)К', -Ы(Н)8(=О)2К', -Ы(К')8(=О)2К', -Ы=8(=О)(К')К, -ОН, С1-С6-алкокси-, С1-С6-галоалкокси-, -ОС(=О)К', -ОС(-О)ЦН2, -ОС(-О)ЦНК', -ОС(=ОЖК')К, -8Н, С1-С6-алкил-8-, -8(=О)К', -8(=О)2К', -8(=О);\Н;. -8(=О)2ЦНК', -8(=О)^(К')К, -8(=О)(=НК')К;
К' и К представляют собой, независимо друг от друга, заместитель, выбранный из С1-С6-алкила-, С1-С6-галоалкила-;
η представляет собой целое число 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
или их стереоизомеру, таутомеру, Ν-оксиду, гидрату, сольвату или соли, или их смеси.
В соответствии с вариантом четвертой формы осуществления первого аспекта настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (1а)
в которой К1 представляет собой линейную С2-С5-алкил-, разветвленную С3-С5-алкил- или С4-С6-циклоалкильную группу, которая по выбору замещена, один или несколько раз, независимо друг от друга, заместителем, выбранным из С1-С6-алкила- или арил- группы;
\А
К2 представляет собой УУ группу, в которой * указывает место присоединения указанной группы с остатком молекулы; и который по выбору замещен один, два, три, четыре или пять раз, независимо друг от друга, посредством К3 заместителя;
К3 представляет собой заместитель выбранный из атома галогена, -ΟΝ, С1-С6-алкил-, С1-С6-галоалкил-, -ОН, С1-С6-алкокси-, С1-С6-галоалкокси- группы;
К' и К представляют собой, независимо друг от друга, заместитель, выбранный из С1-С6-алкила-, С1 -С6-галоалкила-;
или их стереоизомеру, таутомеру, Ν-оксиду, гидрату, сольвату или соли, или их смеси.
В соответствии с вариантом четвертой формы осуществления первого аспекта настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (1а)
К1 представляет собой линейную С2-С5-алкил-, разветвленную С3-С5-алкил- или С4-С6-циклоалкил группу, которая является замещенной, один или несколько раз, независимо друг от друга, заместителем, выбранным из арила-, который замещен один или несколько раз, независимо друг от друга, посредством К заместителя; гетероарила-, который по выбору замещен один или несколько раз, независимо друг от друга, посредством К заместителя;
К2 представляет собой с остатком молекулы; и
группу, в которой * указывает место присоединения указанной группы
- 15 025688 который по выбору замещен один, два, три, четыре или пять раз, независимо друг от друга, посредством К3 заместителя;
К3 представляет собой заместитель, выбранный из атома галогена, группы -СН С1-С6-алкил-, С1-С6-галоалкил-, -ОН, С1-С6-алкокси-, С1-С6-галоалкокси-;
К представляет собой заместитель, выбранный из атома галогена, группы -СН С1-С6-алкил-, С1-С6-галоалкил-, С2-С6-алкенил-, С2-С6-алкинил-, С3-С10-циклоалкил-, 3-10-членный гетероциклоалкил-, арил-, гетероарил-, -С(=О)МН2, -С(=О)НН)К', -С(=О)НК')К, -С(=О)ОК', -ИН2, -МНК', -НК')К, -Ы(Н)С(=О)К', -Ы(К')С(=О)К', -НЩС^О^Н, -НН)С(=О)МНК', -НН)С(=О)НК')К, -НК')С(=О)МН2, -НК')С(=О)МНК', -Ы(К')С(=О)НК')К, -Ы(Н)С(=О)ОК', -НК')С(=О)ОК', -\О;. -НН)8(=О)К',
-Ы(К')8(=О)К', -ИН)5(=О)2К', -ИК)5(=О)2К', -К=5(=О)(К)К, -ОН, С^-алкокси-, С1-С6-галоалкокси-, -ОС(=О)К', -ОС( О)\Н, -ОС(=О)МНК', -ОС(=О)НК')К, -5Н, С·-С.-аллиУ-. -8(=О)К', -8(=ОЦК', -δ( О);\Н, -8(=О)2МНК', -8(=О)2НК')К, -8(=О)(=МК')К;
К' и К представляют собой, независимо друг от друга, заместитель, выбранный из С1-С6-алкила-, С1-С6-галоалкила-;
или их стереоизомеру, таутомеру, Ν-оксиду, гидрату, сольвату или соли, или их смеси.
В соответствии с пятой формой осуществления первого аспекта настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), выше, в которой
К1 представляет собой линейную С2-С5-алкил-, линейную С1-С5-алкил-О-линейную С1-С5-алкил-, разветвленную С3-С5-алкил-, С4-С6-циклоалкил, линейную С1-С6-алкил-С4-С6-циклоалкил- или С4-С6-циклоалкил-С1-С6-алкил-группу, которая по выбору замещена, один или несколько раз, независимо друг от друга, заместителем, выбранным из группы -ЫН2, С2-С6-алкенил-, С3-С10-циклоалкил-, который по выбору связан как спиро, 3-10-членный гетероциклоалкил, который по выбору связан как спиро, арил, арил, который по выбору замещен, один или несколько раз, независимо друг от друга, посредством К, или гетероарил-;
представляет собой
группу, в которой * указывает место присоединения указанной группы с остатком молекулы; и
К3 представляет собой заместитель, выбранный из атома галогена, группы С1-С6-алкокси-, группы С1-С6-алкил-;
К представляет собой заместитель, выбранный из атома галогена; η представляет собой целое число 0 или 1;
или их стереоизомеру, таутомеру, Ν-оксиду, гидрату, сольвату или соли, или их смеси.
В соответствии с вариантом пятой формы осуществления первого аспекта настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (1а)
К1 представляет собой
разветвленную С3-С5-алкил- или
С4-С6-циклоалкильную группу, которая по выбору замещена, один или несколько раз, независимо друг от друга, заместителем, выбранным из группы арил-;
К2 представляет собой группу, в которой * указывает место присоединения указанной группы с остатком молекулы; и который по выбору замещен, один раз посредством К3 заместителя;
К3 представляет собой заместитель, выбранный из атома галогена, группы С1-С6-алкокси-; или их стереоизомеру, таутомеру, Ν-оксиду, гидрату, сольвату или соли, или их смеси.
В соответствии с вариантом пятой формы осуществления первого аспекта настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (1а)
(1а)
К1 представляет собой линейную С2-С5-алкил-, разветвленную С3-С5-алкил- или С4-С6-циклоалкил группы, которая является замещенной, один или несколько раз, независимо друг от друга, заместителем, выбранным из арила-, который замещен один или несколько раз, независимо друг от друга, посредством
- 16 025688
К заместителя;
гетероарила-, который по выбору замещен, один или несколько раз, независимо друг от друга, посредством К заместителя;
К2 представляет собой группу, в которой * указывает место присоединения указанной группы с остатком молекулы; и который по выбору замещен один раз посредством К3 заместителя;
К3 представляет собой заместитель, выбранный из атома галогена, группы с1-С6-алкокси-;
К представляет собой заместитель, выбранный из атома галогена, С1-С6-галоалкила-.
С1-С6-алкокси-;
или их стереоизомеру, таутомеру, Ν-оксиду, гидрату, сольвату или соли, или их смеси.
В дополнительной форме осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I) выше, в которой
К1 представляет собой линейную С2-С6-алкил-, линейную С1-С6-алкил-О-линейную С1-С6-алкил-, разветвленную С3-С6-алкил-, С3-С6-циклоалкил, линейную С1-С6-алкил-С3-С6-циклоалкил- или С3-С6-циклоалкил-линейную С1-С6-алкил- группу, которая по выбору замещена, один или несколько раз, независимо друг от друга, заместителем, выбранным из атома галогена, группы -СН С1-С6-алкил-, С1-С6-галоалкил-, С2-С6-алкенил-, С2-С6-алкинил-, С3-С10-циклоалкил-, который по выбору связан как спиро, 3-10-членный гетероциклоалкил, который по выбору связан как спиро, арил-, арил, который по выбору замещен, один или несколько раз, независимо друг от друга, посредством К, гетероарил-, -С(=О)1НН2, -С(=О)Н(Н)К', -С(=О)НК')К, -С(=О)ОН, -С(-О)ОК', -ΝΗ2, -ННК', -НК')К, -НН)С(=О)К', -НК')С(=О)К', -НН)8(=О)К', -Н(К')8(=О)К', -Н(Н)8(=ОЬК', -Н(К')8(=ОЬК', -Н=8(=О)(К')К, -ОН, С1-С6-алкокси-, С1-С6-галоалкокси-, -ОС(=О)К', -ОС(=О)НН, -ОС(=О)1ННК', -ОС(=О)Н(К')К, -8Н, С1-С6-алкил-8-, -8(=О)К', -8(=О)2К’, -8(=О^Н2, -8(=О)2ННК', -8(=ОЖК')К.
В дополнительной форме осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I) выше, в которой представляет собой
группу, в которой * указывает место присоединения указанной группы с остатком молекулы.
В дополнительной форме осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I) выше, в которой
К3 представляет собой заместитель, выбранный из атома галогена, группы -СН С1-С6-алкил-, С1-С6-галоалкил-, С2-С6-алкенил-, С2-С6-алкинил-, -С(=О)К', -С(=О)НН2, -С(=О)Н(Н)К', -С(=О)Н(К')К, -НН2, -1ННК', -Н(К')К, -Н(Н)С(=О)К', -Н(К')С(=О)К', -НН)С(=О)]НН2, -Н(Н)С(=О)ННК',
-НН)С(=О)НК')К, -НК')С(=О)]НН2, -НК')С(=О)ННК', -НК')С(=О)НК')К, -НН)С(=О)ОК',
-НК')С(=О)ОК', -ΝΟ-. -НН)8(=О)К', -Н(К')8(=О)К', -Н(Н)8(=О)2К', -Н(К')8(=О)2К', -Н=8(=О)(К')К, -ОН, С1-С6-алкокси-, С1-С6-галоалкокси-, -ОС(=О)К', -8Н, С1-С6-алкил-8-, -8(=О)К', -8(=О)2К', -8(=О)2НН2, -8(=О)2ННК', -8(=О)2Н(К')К, -8(=О)(=НК')К.
В дополнительной форме осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I) выше, в которой
К' и К представляют собой, независимо друг от друга, заместитель, выбранный из С1-С6-алкила-, С1 -С6-галоалкила-.
В дополнительной форме осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I) выше, в которой η представляет собой целое число 0, 1, 2, 3, 4 или 5.
В дополнительной форме осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I) выше, в которой К3 представляет собой заместитель, выбранный из атома галогена, группы -СН, С1-С6-алкил-, С1-С6-галоалкил-, -ОН, С1-С6-алкокси-, С1-С6-галоалкокси-.
В дополнительной форме осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I) выше, в которой К представляет собой заместитель, выбранный из атома галогена, группы -СН, С1-С6-алкил-, С1-С6-галоалкил-, С2-С6-алкенил-, С2-С6-алкинил-, С3-С10-циклоалкил-, 3-10-членный гетероциклоалкил-, арил-, гетероарил-, -С(=О)К', -С(=О)НН2. -С(=О)Н(Н)К', -С(=О)Н(К')К, -С(=О)ОК', -НН2, -1ННК', -Н(К')К, -Н(Н)С(==О)К', -Н(К')С(=О)К', -Н(Н)С(=О)НН2, -Н(Н)С(=О)]ННК',
-Н(Н)С(=О)НК')К, -НК')С(=О)]НН2, -НК')С(=О)ННК', -Н(К')С(=О)НК')К, -НН)С(=О)ОК',
-НК')С(=О)ОК', -ΝΟ-. -НН)8(=О)К', -Н(К')8(=О)К', -Н(Н)8(=О)2К', -Н(К')8(=О)2К', -Н=8(=О)(К')К, -ОН, С1-С6-алкокси-, С1-С6-галоалкокси-, -ОС(=О)К', -ОС( О)МЕ. -ОС(=О)1ННК', -ОС(=О)Н(К')К, -8Н, С1-С6-алкил-8-, -8(=О)К', -8(=О)2К', -8( О);НН, -8(=О)2ННК', -8(=О)2Н(К')К, -8(=О)(=НК')К.
- 17 025688
В дополнительной форме осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I) выше, в которой К представляет собой заместитель, выбранный из атома галогена.
В дополнительной форме осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I) выше, в которой К1 представляет собой линейную С2-С5-алкил-, линейную С1-С5-алкил-Олинейную С1-С6-алкил-, разветвленную С3-С6-алкил-, С4-С6-циклоалкил, линейную С1-С6-алкил-С4-С6циклоалкил- или С4-С6-циклоалкил-линейную С1-С6-алкил- группу, которая по выбору замещена, один или несколько раз, независимо друг от друга, заместителем, выбранным из атома галогена, группы -ΟΝ, С1-С6-алкил-, С1-С6-галоалкил-, С2-С6-алкенил-, С2-С6-алкинил-, С3-Сю-циклоалкил-, который по выбору связан как спиро, 3-10-членный гетероциклоалкил, который по выбору связан как спиро, арил-, арил, который по выбору замещен, один или несколько раз, независимо друг от друга, посредством К, гетероарил-, -С(=О)]Ж2, -С(=ОЖН)К', -С(=ОЖК')К, -С(=О)ОН, -С(=О)ОК', -ΝΗ2, -ΝΗΚ', -Ν(Κ')Κ, ^(ЩС^ОЖ -Ы(К')С(=О)К', ^(Н)5(=О)К', -Ы(К')§(=О)К', ^(Н)5(=О)2К', -И(К')§(=О)2К',
-Ы=§(=О)(К')К, -ОН, С1-Сб-алкокси-, Ц-Сб-галоалкокси-, -ОС(=О)К', -ОС(=О)1Ж2, -ОС(=О)1ЖК', -ОС(-ОЖК')К, -δΗ, Ц-Сб-алкил-δ-, -5(=О)К', Ж=ОЬК', -δ^Θ^Ν^ -δ(=Θ)2ΝΗΚ', -8(=О^(К)К.
В дополнительной форме осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I) выше, в которой К1 представляет собой линейную С2-С5-алкил-, линейную С1-С5-алкил-Олинейную С1-С5-алкил-, разветвленную С3-С5-алкил-, С4-С5-циклоалкил, линейную С1-С6-алкил-С4-С6циклоалкил- или С4-С6-циклоалкил-С1-С6-алкил-группу, которая по выбору замещена, один или несколько раз, независимо друг от друга, заместителем, выбранным из -ΝΗ2, С1-С6-алкил-, С2-С6-алкенил-, С3-С10-циклоалкил-, который по выбору связан как спиро, 3-10-членный гетероциклоалкил, который по выбору связан как спиро, группы арил-, арила, который по выбору замещен, один или несколько раз, независимо друг от друга, посредством К, или гетероарил-.
В дополнительной форме осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I) выше, в которой К1 представляет собой линейную С2-С5-алкил-, линейную С1-С5-алкил-Олинейную С1-С5-алкил-, разветвленную С3-С5-алкил-, С4-С6-циклоалкил, линейную С1-С6-алкил-С4-С6циклоалкил- или С4-С6-циклоалкил-С1-С6-алкил-группу, которая по выбору замещена, один или несколько раз, независимо друг от друга, заместителем, выбранным из группы -ΝΗ2, С2-С6-алкенил-, С3-С10-циклоалкил-, которой по выбору связан как спиро, 3-10-членный гетероциклоалкил, который по выбору связан как спиро, арила, арила, который по выбору замещен, один или несколько раз, независимо друг от друга, посредством К, или гетероарил-.
В дополнительной форме осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I) выше, в которой К3 представляет собой заместитель, выбранный из атома галогена, группы
С1-С6-алкокси- группа, С1-С6-алкил-.
В дополнительной форме осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I) выше, в которой η представляет собой целое число 0 или 1.
В дополнительной форме осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I) выше или общей формулы (Ш)
в которой К1 представляет собой линейную С2-С6-алкил-, разветвленную С3-С6-алкил- или С3-С6-циклоалкильную группу, которая по выбору замещена, один или несколько раз, независимо друг от друга, заместителем, выбранным из атома галогена, группы -ΟΝ, С1-С6-алкил-, С1-С6-галоалкил-, С2-С6-алкенил-, С2-С6-алкинил-, С3-С10-циклоалкил-, арил-, -С(=О)МИ2, -С(=О)^ЩК', -С(=О)ЖК')К. -С( О)О11. -С(=О)ОК', -ΝΗ2, -ΝΗΒ.', -Ы(К')К, ЖЩС^ОЖ -Ы(К')С(=О)К', -Ν^δ^)^, -^К'^(=О)К', -Ν^δ^^', -Ы(К'Ж=О)2К', -^(=О)(К)К, -ОН, Ц-Сб-алкокси-, Ц-Сб-галоалкокси-, -ОС(=О)К', -ОС(=О)МИ2, -ОС(=О)]ЖК', -ОС(=ОЖК')К, -δΗ, СгСб-алкил-δ-, Ж=О)К', ^(=ОЦК', ^ОЦМШ, -δ^ιΝΗ^, Ж=ОЖК')К.
В дополнительной форме осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I) выше или общей формулы (Ш)
в которой К1 представляет собой линейную С2-С6-алкил- группу, которая по выбору замещена, один или несколько раз, независимо друг от друга, заместителем, выбранным из атома галогена, группы -ΟΝ, С1-С6-алкил-, С1-С6-галоалкил-, С2-С6-алкенил-, С2-С6-алкинил-, С3-С10-циклоалкил-, арил-, -С(=О)NΗ2, -С^ОЖЩК', -С(=ОЖК')К, -С(=О)ОН, -С(=О)ОК', -ΝΗ2, -ΝΗΒ.', -Ы(К')К, ЖЩС^ОЖ
-Ы(К')С(=О)К', -Ν^δ^)^, -Ы(К'Ж=О)К', -Ν^δ^)^', -Ы(К'^(=О)2К', -N=δ(=О)(Κ')Κ, -ОН,
- 18 025688
С1-С6-алкокси-, С--С..-1:иоалкокси-. -ОС(=О)К', -ОС(=О^2, -ОС(=О)]ЖК', -ОС(=ОЖК')К, -δΗ, Ц-С6-алкил^-, -8(=О)К', -8(=О)2К', -δ^^ΝΗ^ -δ^^ΝΗΕ', ^(=ОЖК')К.
В дополнительной форме осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I) выше или общей формулы (1а)
в которой К1 представляет собой С3-С6-циклоалкильную группу, которая по выбору замещена, один или несколько раз, независимо друг от друга, заместителем, выбранным из атома галогена, группы -ΟΝ, С1-С6-алкил-, С1-С6-галоалкил-, С2-С6-алкенил-, С2-С6-алкинил-, С3-С10-циклоалкил-, арил-, -С(=О)НИ2, -С^ОЖЩК', -С(=О)ВДК')К, -С( О)О11. -С(=О)ОК', -ΝΗ2, -ΝΗΚ', -Ν(Κ')Κ, ^(ЩС^ОЖ -Н(К')С(=О)К', -Н/Ц^^ОЖ -Н(ВД=ОЖ -N(Η)δ(=Ο)2К', ЖК'Ж^Ж', 4^(=О)(К')К, -ОН. С1-С6-алкокси-, С:-С6-галоалкокси-, -ОС(=О)К', -ОС(=О^2, -ОС(=О)]ЖК', -ОС(=О)К(К|)КИ, -δΗ, С:-С6-алкил^-, -8(=О)К', -8(=О)Ж, -δ^ΝΗ* -δ^^ΝΗΚ', ^(=ОЖК')К.
В дополнительной форме осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей
ной группы с остатком молекулы; и который по выбору замещен один, два, три, четыре или пять раз, независимо друг от друга, К3 заместителем.
В дополнительной форме осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (1а)
в которой К3 представляет собой заместитель, выбранный из атома галогена, группы -ΟΝ, С1-С6-алкил-, С1-С6-галоалкил-, С2-С6-алкенил-, С2-С6-алкинил-, -С(=О)К', -С(=Ο)NΗ2, -С^ОЖЩК', -С^ОЖЖК, -ΝΗ2, -Ж, -Ν^, ЖЩС^ОЖ -Ы(К')С(=О)К', -Ν(Η)€(=Θ)ΝΗ2, -Ν^Ο^ΝΗ^, ЖЩС^ОЖЖК, -Ν^Ο^ΝΗ* -Н(К')С(=О)]ЖК', -Ы(К')С(=ОЖК')К, -Ц^С^ОК',
-Ы(К')С(=О)ОК', -НН -N(Η)δ(=Ο)К', -М(К')8(=О)К', -N(Η)δ(=Ο)2К', -М(К')8(=О)2К', 4^(=О)(К')К, -ОН, СгС6-алкокси-, С1-С6-галоалкокси-, -ОС(=О)К', -δΙΙ, С1-С6-алкил-8-, ^(=О)К', ^(=О)2К', -8(^^^¾ -δ^^ΝΗΕ', -8(=О)2К(К')Ки, -8(=О)(=ЦК')Ки;
К' и К представляют собой, независимо друг от друга, заместитель, выбранный из С1-С6-алкила-, С1-С6-галоалкила-.
В дополнительной форме осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (1а)
в которой К3 представляет собой заместитель, выбранный из атома галогена, -ΟΝ, С1-С6-алкил-, С1-С6-галоалкил-, -ОН, С1-С6-алкокси-, С1-С6-галоалкокси- группы.
В дополнительной форме осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I) выше или общей формулы (1а)
- 19 025688 в которой К1 представляет собой линейную С2-С5-алкил-, разветвленную С3-С5-алкил- или С4-С6-циклоалкильную группу, которая по выбору замещена, один или несколько раз, независимо друг от друга, заместителем, выбранным из атома галогена, группы -ΟΝ, С1-С6-алкил-, С1-С6-галоалкил-, С2-С6-алкенил-, С2-С6-алкинил-, С3-С10-циклоалкил-, арил-, -С(=Ο)NΗ2, -ί’(=ϋ)Ν(Η)Κ'. -ί’(=ϋ)Ν(Κ')Κ. -С(=О)ОН, -С(=О)ОК', -ΝΗ2, -ΝΗΚ', -Ν(Κ')Κ, -^Н)С(=О)К', -^К')С(=О)К', -Ν(Η)8(=Θ)Κ', -Ν(Κ')8(=Θ)Κ', -Ν(Η)8(=Ο)2Κ', -Ы(К')3(=О)2К', -Ы=3(=О)(К')К, -ОН, СгС6-алкокси-, Ц-С^галоалкокси-, -ОС(=О)К', -ОС(=О)ЦН2, -ОС(=О)ЦНК', -ОС(=ОЖК')К, -5Н, С1-С6-алкил-8-, -3(=О)К', -3(=О)2К', -8( ОуМ® -5(=О)2ЦНК', -3(=О)2И(К')К.
В дополнительной форме осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I) выше или общей формулы (1а)
в которой К1 представляет собой линейную С2-С5-алкил-, разветвленную С3-С5-алкил- или С4-С6-циклоалкильную группу, которая по выбору замещена, один или несколько раз, независимо друг от друга, заместителем, выбранным из С1 -С6-алкил- или арил- группы.
В дополнительной форме осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I) выше или общей формулы (1а)
в которой К1 представляет собой линейную С2-С5-алкил-, разветвленную С3-С5-алкил- или С4-С6-циклоалкильную группу, которая по выбору замещена, один или несколько раз, независимо друг от друга, заместителем, выбранным из арил- группы.
В дополнительной форме осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (1а)
в которой К2 представляет собой группу, в которой * указывает место присоединения указанной группы с остатком молекулы; и который по выбору замещен один раз К3 заместителем.
В дополнительной форме осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (1а)
в которой К3 представляет собой заместитель, выбранный из атома галогена, С1-С6-алкокси- группы.
В дополнительной форме осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I) выше или общей формулы (1а)
в соответствии с любой из указанных выше форм осуществления, в виде или стереоизомера, таутомера, Ν-оксида, гидрата, сольвата, или его соли, или их смеси.
- 20 025688
В дополнительной форме осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (1Ь)
в которой К1 представляет собой линейную С2-С6-алкил-, разветвленную С3-С6-алкил- или С3-С6-циклоалкил группу, которая является замещенной, один или несколько раз, независимо друг от друга, заместителем, выбранным из арила-, который замещен один или несколько раз, независимо друг от друга, посредством К заместителя; гетероарила-, который по выбору замещен один или несколько раз, независимо друг от друга, посредством К заместителя; и который является по выбору замещенным, один или несколько раз, независимо друг от друга, заместителем, выбранным из атома галогена, -ΟΝ, С1-С6-алкил-, С1-С6-галоалкил-, С2-С6-алкенил-, С2-С6-алкинил-, С3-Сю-циклоалкил-, арил-, -С(=О^Н2, -С(=О)ЖН)К'. -С(=О)Ж')К, -С(=О)ОН, -С(=О)ОК', -ΝΉ2, -ΝΠΚ', -Ν(Κ')Κ, ЖН)С(=О)К', ЖК')С(=О)К', ЖН)8(=О)К', ЖК')8(=О)К', -Ы(Н)8(=О)2К', -И(К')8(=О)2К', -Ы=8(=О)(К')К, -ОН, СгС6-алкокси-, Ц-Ц-галоалкокси-, -ОС(=О)К', -ОС(=О)]МН2, -ОС(=О)]МНК', -ОС(=ОЖК')К, -8Н, С1-С6-алкил-8-, -8(=О)К', -8(=О)2К', -3(=О)^2, -8(=О)2:ПНК', -8(=Θ)2Ν(Κ,)Κ группа.
В дополнительной форме осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (1Ь)
ной группы с остатком молекулы; и который по выбору замещен один, два, три, четыре или пять раз, независимо друг от друга, К3 заместителем.
В дополнительной форме осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (1Ь)
в которой К3 представляет собой заместитель, выбранный из атома галогена, группы -СЦ СгС6-алкил-, С1-С6-галоалкил-, С2-С6-алкенил-, С2-С6-алкинил-, -С(=О)К', -С(=О)ЦН2, -С(=О)Ц(Н)К', -С(=О)Ц(К')К, -ΝΉ2, -ΝΉΚ', -Ν(Κ')Κ, -Ы(Н)С(=О)К', -Ы(К')С(=О)К', -Ц(Н)С(=О)ЦН2, -Ы(Н)С(=О)ЦНК', -Ы(Н)С(=О)Ц(К')К, ЖК')С(=О)]МН2, ЖК')С(=О)]МНК', -Ы(К')С(=ОЖК')К, -Ы(Н)С(=О)ОК',
-Ы(К')С(=О)ОК', -\О, -Ы(Н)8(=О)К', -Ы(К')8(=О)К', ЖН)8(=ОХК', ЖК')8(=ОХК', -^З^ОХК^К, -ОН, С1-С6-алкокси-, С1-С6-галоалкокси-, -ОС(=О)К', -8Н, С1-С6-алкил-8-, -8(=О)К', -8(=О)2К', -8(=О)2ЛН2, -8(=О)2NНΚ', -8(=ОЖК')К, -8(=О)(=:ПК')К.
В дополнительной форме осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (1Ь)
в которой К представляет собой заместитель, выбранный из атома галогена, группы -6Ν, С1-С6-алкил-, С1-С6-галоалкил-, С2-С6-алкенил-, С2-С6-алкинил-, С3-Сю-циклоалкил-, 3-10-членный гетероциклоалкил-, арил-, гетероарил-, -С(=О)NН2, -С(=О)ВДК', -С(=ОЖК')К, -С(=О)ОК', -ΝΉ2, -ЛИК', -Ы(К')К, -Ы(Н)С(=О)К', -Ы(К')С(=О)К', ЖН)С(=О)]МН2, ЖН)С(=О)]МНК', ЖН)С(=ОЖК')К,
ЖК')С(=О)]МН2, ЖК')С(=О)]МНК', ЖК')С(=ОЖК')К, -Ы(Н)С(=О)ОК', -Ы(К')С(=О)ОК', -ЫО2,
-Ы(Н)8(=О)К', -Ы(К')8(=О)К', -Ы(Н)8(=О)2К', ЖК')8(=ОХК', -Ы=8(=О)(К')К, -ОН, С3-С6-алкокси-, С1-С6-галоалкокси-, -ОС(=О)К', -ОС(=О)]МН2, -ОС(=О)]МНК', -ОС(=ОЖК')К, -8Н, С3-С6-алкил-8-, -8(=О)К', -8(=О)2К', -8(=О)2ПН2, -8(=О)2:ПНК', -8(=О)ЖК')К, -8(=О)(=NΚ')Κ.
- 21 025688
В дополнительной форме осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (Ш)
в которой К' и К представляют собой, независимо друг от друга, заместитель, выбранный из С1-С6-алкила-, С1-С6-галоалкила-.
В дополнительной форме осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (Ш)
в которой К1 представляет собой линейную С2-С5-алкил-, разветвленную С3-С5-алкил- или С4-С6-циклоалкил группу, которая является замещенной, один или несколько раз, независимо друг от друга, заместителем, выбранным из арила-, который замещен один или несколько раз, независимо друг от друга, посредством К заместителя; гетероарила-, который по выбору замещен один или несколько раз, независимо друг от друга, посредством К заместителя; и по выбору замещенной, один или несколько раз, независимо друг от друга, заместителем, выбранным из атома галогена, группы -ΟΝ, С1-С6-алкил-, С1-С6-галоалкил-, С2-С6-алкенил-, С2-С6-алкинил-, С3-С10-циклоалкил-, арил-, -6(=Ο)ΝΗ2, -6(=Ο)Ν(Η)Κ', -€(=Ο)Ν(Κ)Κ, -С(=О)ОН, -С(=О)ОК', -ΝΗ2, -ΝΗΚ', -Ν(Κ')Κ, -Ν(Η)ϋ(=Ο)Κ', -^К')С(=О)К',
-Ν(Η)8(=Ο)Κ', -Ν(Κ')8(=Ο)Κ', -Ν(Η)8(=Ο)2Κ', -Ν(Κ')8(=Ο®Κ', -Ν=8(=Ο)(Κ')Κ, -ΟΗ, С(-С6-алкокси-, С1-С6-галоалкокси-, -ОС(=О)К', -Οϋ(=Ο)ΝΗ2, -Οϋ(=Ο)ΝΗΚ', -Οϋ(=Ο)Ν(Κ,)Κ, -8Η, С(-С6-алкил-8-, -8(=Ο)Κ', -8(=Ο)2Κ', -8(=Ο)2ΝΗ2, -8(=Ο)2ΝΗΚ', -8(=Ο)2Ν(Κ')Κ.
В дополнительной форме осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (Ш)
в которой К1 представляет собой линейную С2-С5-алкил-, разветвленную С3-С5-алкил- или С4-С6-циклоалкил группу, которая является замещенной, один или несколько раз, независимо друг от друга, заместителем, выбранным из арила-, который замещен один или несколько раз, независимо друг от друга, посредством К заместителя; гетероарила-, который по выбору замещен один или несколько раз, независимо друг от друга, посредством К заместителя.
В дополнительной форме осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (Ш)
в которой К3 представляет собой заместитель, выбранный из атома галогена, С(-С6-алкокси- группы.
В дополнительной форме осуществления настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (Ш)
в которой К представляет собой заместитель, выбранный из атома галогена, С(-С6-галоалкил-, С1-С6-алкокси-.
Следует понимать, что настоящее изобретение относится к любой подкомбинации в рамках любой формы осуществления или аспекта в соответствии с настоящим изобретением соединений общей формулы (Ι), выше.
Следует также понимать, что настоящее изобретение относится к любой подкомбинации в рамках любой формы осуществления или аспекта в соответствии с настоящим изобретением соединений общей
- 22 025688 формулы (I) или общей формулы (1а), выше.
Еще более предпочтительно настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), которые раскрыты в разделе примеров данного текста, ниже.
В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение охватывает способы получения соединений общей формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением, указанные способы включают стадии, как описано в Экспериментальной части настоящего изобретения.
В соответствии с вариантом осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединений общей формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением, указанный способ содержит стадию, обеспечивающую промежуточное соединение общей формулы (У)
в которой А, К3 и п являются такими, как определено для соединения общей формулы (I) выше; и X представляет собой уходящую группу, такую как атом галогена, например хлор, бром или йод, или группу перфторалкилсульфоната, например, такую как группа трифторметилсульфоната или группа нонафторбутилсульфоната, например, чтобы вступить в реакцию с соединением общей формулы (III) . ^-н
в которой К1 определен для соединения общей формулы (I), выше, таким образом обеспечивая соединение общей формулы (I)
в которой А, К1, К3 и п определены для соединения общей формулы (I) выше.
В соответствии с вариантом осуществления настоящее изобретение охватывает способ получения соединений общей формулы Ца) в соответствии с настоящим изобретением, указанный способ содержит стадию, обеспечивающую промежуточное соединение общей формулы (Уа)
в которой К2 является таким, как определено для соединения общей формулы Ца) выше; и X представляет собой уходящую группу, такую как атом галогена, например хлор, бром или йод, или группу перфторалкилсульфоната, например, такую как группа трифторметилсульфоната или группа нонафторбутилсульфоната, например, чтобы вступить в реакцию с соединением общей формулы (III) η2ν о (Ш), в которой К1 определен для соединения общей формулы Ца), выше, таким образом обеспечивая соединение общей формулы Ца) в которой К1 и К2 определены для соединения общей формулы Ца) выше.
В соответствии с вариантом осуществления настоящее изобретение охватывает способ получения соединений общей формулы (ГЬ) в соответствии с настоящим изобретением, указанный способ содержит стадию, обеспечивающую промежуточное соединение общей формулы (УЬ)
- 23 025688
в которой К2 является таким, как определено для соединения общей формулы (I) выше; и X представляет собой уходящую группу, такую как атом галогена, например хлор, бром или йод, или группу перфторалкилсульфоната, например, такую как группа трифторметилсульфоната или группа нонафторбутилсульфоната, например, чтобы вступить в реакцию с соединением общей формулы (ШЬ) η2ν о (ШЪ), в которой К1 определен для соединения общей формулы (I), выше, таким образом обеспечивая соединение общей формулы (1Ь)
в которой К1 и К2 определены для соединения общей формулы (1Ь) выше.
В соответствии с дальнейшим аспектом настоящее изобретение относится к промежуточным соединениям, пригодным при получении соединений согласно настоящему изобретению общей формулы (I) или общей формулы (1а), в частности, в способе, описанном в данном документе. В частности, настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (V)
в которой А, К3 и η являются такими, как определено для соединения общей формулы (I) выше; и X представляет собой уходящую группу, такую как атом галогена, например хлор, бром или йод, или группу перфторалкилсульфоната, например, такую как группа трифторметилсульфоната или группа нонафторбутилсульфоната, например, и соединения общей формулы (να)
в которой К2 является таким, как определено для соединения общей формулы ^а) выше; и X представляет собой уходящую группу, такую как атом галогена, например хлор, бром или йод, или группу перфторалкилсульфоната, например, такую как группа трифторметилсульфоната, и соединения общей формулы (ν^
в которой К2 является таким, как определено для соединения общей формулы (!Ь) выше; и X представляет собой уходящую группу, такую как атом галогена, например хлор, бром или йод, или группу перфторалкилсульфоната, например, такую как группа трифторметилсульфоната.
- 24 025688
В соответствии с еще одним аспектом настоящее изобретение относится к применению промежу-
в которой А, К3 и η являются такими, как определено для соединения общей формулы (I) выше; и X представляет собой уходящую группу, такую как атом галогена, например хлор, бром или йод, или группу перфторалкилсульфоната, например, такую как группа трифторметилсульфоната или группа нонафторбутилсульфоната, например, для получения соединения общей формулы (I), как определено выше.
В соответствии с еще одним аспектом настоящее изобретение относится к применению промежуточных соединений общей формулы (Уа)
в которой К2 является таким, как определено для соединения общей формулы (1а) выше; и X представляет собой уходящую группу, такую как атом галогена, например хлор, бром или йод, или группу перфторалкилсульфоната, например, такую как группа трифторметилсульфоната, например, для получения соединения общей формулы (1а), как определено выше.
В соответствии с еще одним аспектом настоящее изобретение относится к применению промежуточных соединений общей формулы (УЬ)
в которой К2 является таким, как определено для соединения общей формулы (1Ь) выше; и X представляет собой уходящую группу, такую как атом галогена, например хлор, бром или йод, или группу перфторалкилсульфоната, например, такую как группа трифторметилсульфоната например, для получения соединения общей формулы (I), как определено выше.
Экспериментальная часть
В нижеследующей таблице перечислены сокращения, используемые в описании и в разделе Примеры.
Сокращение Значение
ΒΙΝΑΡ (+/-)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1 '-бинафталин
ДМФ У,У-диметилформамид
ДМСО диметилсульфоксид
ТГФ тетрагидрофуран
ΝδΟ’Βιι /мрсдг.-бутанола? натрия
ч час
мин минуты
кт комнатная температура
ЯМР ядерный магнитный резонанс
мс масс-спектроскопия
К. время удержания
ΝΜΡ Л-метилпирролидинон
ВЭЖХ, жх высокоэффективная жидкостная хроматография
Синтез соединений (обзор).
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены, как описано в следующем разделе. Схема 1 и описанные ниже процедуры иллюстрируют общие пути синтеза для получения соединений общей формулы (I) согласно изобретению и не предназначены для ограничения. Для специалиста в данной области техники очевидно, что порядок превращений, как поясняется на схеме 1, можно модифицировать различными путями. Вследствие этого порядок превращений, показанный на схеме 1, не предназначен для ограничения. Кроме того, можно осуществлять взаимное превращение любых заместителей, К1 и К2, перед и/или после показанных превращений. Эти модификации могут представлять собой
- 25 025688 введение защитных групп, отщепление защитных групп, обмен, восстановление или окисление функциональных групп, галогенирование, метилирование, замещение или другие реакции, известные специалисту в данной области техники. Эти превращения включают превращения, которые вводят функциональную группу, обеспечивающую возможность дальнейшего взаимного превращения заместителей. Соответствующие защитные группы и их введение и отщепление хорошо известны специалисту в данной области техники (см, например, Т.А. Огеепе и Ρ.Ο.Μ. Аи!® в РгоЮсОус Огоир® ίη Огдатс δνηΐΗοδίδ, 3е изд., АПеу 1999). Специфические примеры описаны далее. Кроме того, возможно, что две или несколько последовательные стадии можно осуществлять без обработки, выполняемой между указанными стадиями, например реакцией в одном сосуде, которая хорошо известна специалисту в данной области техники.
в которой К1 К3, А и η являются такими, как определено для соединения общей формулы (I) выше;
X и Υ представляют собой уходящую группу, такую как атом галогена, например хлор, бром или йод, или группу перфторалкилсульфоната, например, такую как, например, группа трифторметилсульфоната, группа нонафторбутилсульфоната.
В первой стадии соединение формулы А, т.е. дихлорпиридазин, несущий пригодные X заместители, может вступать в реакцию с аммиаком при повышенной температуре и давлении, чтобы получить соединение общей формулы В [по аналогии с АО 2007/33080, которая настоящим включена в настоящее описание в своем полном объеме в качестве ссылки].
Во второй стадии соединение общей формулы В вступает в реакцию, например, с хлоруксусным альдегидом или диацеталем бромуксусного альдегида, чтобы получить бициклическую кольцевую систему С [по аналогии с ΌΕ102006029447, который настоящим включен в настоящее описание в своем полном объеме в качестве ссылки].
Активация положения 3 бициклической системы, чтобы получить соединения общей формулы Ό может быть осуществлена, например, путем бромирования или йодирования соединений общей формулы С с применением Ν-бром-сукцинимида или Ν-йод-сукцинимида соответственно.
В четвертой стадии введение остатка А-[К3]п может быть осуществлено с применением пригодных катализированных реакций перекрестного сочетания, использующих, например, борные кислоты или станнаны, что приводит к соединениям общей формулы Е.
Соединения общей формулы Е служат в качестве центральных промежуточных соединений для введения различных боковых цепей, содержащих спиртовую функцию, что в результате обеспечивает простые имидазопиридазинил-эфиры общей формулы Р. Введение боковых цепей можно осуществить, например, путем применения оснований, таких как гидрид натрия. В зависимости от природы боковой цепи может быть необходимым проводить данные реакции при повышенных температурах. Также может быть необходимым вводить боковые цепи, оформленные пригодными защитными группами на функциональных группах, которые могут нарушить целевую реакцию.
Четвертая и пятая стадии описанной последовательности также могут быть взаимопревращены.
В соответствии с вариантом осуществления настоящее изобретение также относится к способу получения соединения общей формулы (I), как определено выше, указанный способ включает стадию,
в которой А и К3 являются такими, как определено для соединения общей формулы (I) выше; и X представляет собой уходящую группу, такую как атом галогена, например хлор, бром или йод, или группу перфторалкилсульфоната, например, такую как группа трифторметилсульфонат, группа нонафторбутилсульфоната, например, чтобы вступить в реакцию с соединением общей формулы (III) „Н η2ν о в которой К1 является таким, как определено для соединения общей формулы (I), выше, таким обра- 26 025688 зом обеспечивая соединение общей формулы (I)
в которой К1, К3, А и п являются такими, как определено выше.
Общая часть
Химические названия были образованы с использованием АСН/Ште ВаТсЬ Уегеюп 12.01.
Способы ВЭЖХ
Способ 1.
Прибор: ^аТет8 Асцибу СЭХЖМС ΖΟ4000;
Колонка: АсцшТу ИРЬС ВЕН С18 1.7 мкм, 50x2.1 мм; элюент А: вода + 0.05 об.% муравьиная кислота, элюент В: ацетонитрил + 0.05 об.% муравьиная кислота, градиент: 0-1.6 мин 1-99% В, 1.6-2.0 мин 99% В; поток 0.8 мл/мин; температура: 60°С; впрыскивание: 2 мкл; ЭАЭ 8сап: 210-400 нм; ΕΕδΌ.
Способ 2.
Прибор: ^аТет8 Асцибу СЭХЖМС δΟΩ 3001;
Колонка: Асцибу ИРЬС ВЕН С18 1.7 мкм, 50x2.1 мм; элюент А: вода + 0.1 об.% муравьиная кислота (95%), элюент В: ацетонитрил, градиент: 0-1.6 мин 1-99% В, 1.6-2.0 мин 99% В; поток 0.8 мл/мин; температура: 60°С; впрыскивание: 2 мкл; ЭАЭ 8сап: 210-400 нм; ΕΕδΌ.
Способ 3.
Прибор: ^аТет8 Асцибу СЭХЖМС δΟΩ;
Колонка: АсцшТу ИРЬС ВЕН С18 1.7 мкм, 50x2.1 мм; элюент А: вода + 0.05 об.% муравьиная кислота (95%), элюент В: ацетонитрил + 0.05 об.% муравьиная кислота (95%), градиент: 0-1.6 мин 1-99% В, 1.6-2.0 мин 99% В; поток 0.8 мл/мин; температура: 60°С; впрыскивание: 2 мкл; ЭАЭ 8сап: 210-400 нм; ΕΕδΌ.
Промежуточные соединения
Промежуточное соединение 1. 3-Бром-6-хлоримидазо[1,2-Ь]пиридазин.
вг
3-Бром-6-хлор-имидазо[1,2-Ь]пиридазин синтезировали, как описано, например, в \УО 2007/147646 или ΌΕ 102006029447, например, как указано ниже.
Стадия 1. Получение 6-Хлороимидазо[1,2-Ь]пиридазина.
5.0 г (38.6 ммоль) 3-амино-6-хлорпиридазина нагревали совместно с 4.7 мл (40 ммоль) хлоруксусного альдегида (55% концентрация в воде) в 15 мл н-бутанола при 120°С в течение 5 дней. После завершения реакции реакционную смесь добавляли к насыщенному раствору бикарбоната натрия и экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные органические фазы затем промывали насыщенным раствором хлорида натрия, высушивали над сульфатом натрия и растворитель удаляли в вакууме. В конечной очистке с помощью хроматографии на силикагеле выделяли 4.17 г (70%) целевого продукта в виде аморфного твердого вещества белого цвета.
'Н-ЯМР (СЭС13, аккумулированный над молекулярными ситами): δ [част./млн] = 7.06 (1Н), 7.79 (1Н), 7.92, (1Н), 7.96 (1Н).
Стадия 2. Получение 3-Бром-6-хлоримидазо[1,2-Ь]пиридазина.
Вг
478 мг (3.11 ммоль) 6-хлоримидазо[1,2-Ь]пиридазина вводили в 10 мл хлороформа над аргоном и, при охлаждении льдом, добавляли 664 мг (3.73 ммоль) Ν-бромсукцинимида. После завершения добавления реакционную смесь взбалтывали при КТ в течение ночи. Затем реакционную смесь смешивали с водой и этилацетатом и после добавления насыщенного раствора бикарбоната натрия фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали еще три раза этилацетатом. Затем объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия и высушивали над сульфатом натрия. В конечном удалении растворителя в вакууме выделяли целевой продукт с количественным выходом в виде аморфного твердого вещества белого цвета, которое без дополнительной хроматографической очистки применяли в последующих реакциях.
1Н-ЯМР (СЭС13, аккумулированный над молекулярными ситами): δ [част./млн] = 7.12 (1Н), 7.79 (1Н), 7.90, (1Н).
- 27 025688
Промежуточное соединение 2. 3-(1-Бензофур-2-ил)-6-хлоримидазо[1,2-Ь]пиридазин.
13.9 г (59.8 ммоль) 3-бром-6-хлор-имидазо[1,2-Ь]пиридазин суспендировали в 508 мл 1,4-диоксана. Добавляли 10.1 г (62.8 ммоль) 2-бензофуранилбороновой кислоты, 2.76 г (2.29 ммоль) тетракис(трифенилфосфино)палладий(О) и 19.0 г (179 ммоль) карбоната натрия. Полученную смесь нагревали до 100°С в течение 24 ч. Добавляли 400 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали рассолом и высушивали над сульфатом магния. После выпаривания растворителя полученное твердое вещество дигерировали в 40 мл смеси дихлорметана и метанола (8:2), отфильтровывали и высушивали в вакууме с получением 5.42 г (44%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-66): δ [част./млн] = 7.23-7.40 (2Н), 7.51 (1Н), 7.59-7.67 (2Н), 7.77 (1Н), 8.33-8.40 (2Н).
ХЖМС (способ 1): Ке=1.35 мин; МС (Εδφοδ) т/ζ = 270 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 3. 6-Хлоро-3-(4-метокси-1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин.
6-Хлоро-3-(4-метокси-1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин получали по аналогии с промежуточным соединением 2 исходя из 1.68 г (7.22 ммоль) промежуточного соединения 1 с получением 43% твердого вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-66): δ [част./млн] = 3.96 (3Н), 6.85-6.91 (1Н), 7.25-7.38 (2Н), 7.52-7.59 (2Н), 8.37-8.43 (2Н).
ХЖМС (способ 1): Ке=1.31 мин; МС (Εδφοδ) т/ζ = 300 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 4/ 6-Хлоро-3-(5-метокси-1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин.
6-Хлоро-3-(5-метокси-1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин получали по аналогии с промежуточным соединением 2 исходя из 1.74 г (7.5 ммоль) промежуточного соединения 1 с получением 45% твердого вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-66): δ [част./млн] = 3.81 (3Н), 6.91-6.99 (1Н), 7.33 (1Н), 7.50-7.60 (3Н), 8.35-8.42 (2Н).
ХЖМС (способ 1): ^=1.29 мин; МС (Ε^ροδ) т/ζ = 300 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 5. 6-Хлоро-3-(6-метокси-1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин.
6-Хлоро-3-(6-метокси-1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин получали по аналогии с промежуточным соединением 2 исходя из 1.68 г (7.2 ммоль) промежуточного соединения 1 с получением 53% твердого вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-66): δ [част./млн] = 3.84 (3Н), 6.95 (1Н), 7.29 (1Н), 7.51 (1Н), 7.55 (1Н),
7.66 (1Н), 8.31 (1Н), 8.38 (1Н).
ХЖМС (способ 1): Ке=1.30 мин; МС (Ε^ροδ) т/ζ = 300 [М+Н]+.
- 28 025688
Промежуточное соединение 6. 6-Хлоро-3-(3-метил-1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин.
6-Хлоро-3-(3-метил-1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин получали по аналогии с промежуточным соединением 2 исходя из 174 мг (0.75 ммоль) промежуточного соединения 1 с получением 24% твердого вещества.
’Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6): δ [част./млн] = 3.84 (3Н), 6.95 (1Н), 7.29 (1Н), 7.51 (1Н), 7.55 (1Н), 7.66 (1Н), 8.31 (1Н), 8.38 (1Н).
ХЖМС (способ 1): Ке=1.30 мин; МС (ΕδΙροκ) т/ζ = 300 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 7. 6-Хлоро-3-(7-метокси-1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин.
Смесь 500 мг (3.38 ммоль) 7-метокси-1-бензофурана в безводном ТГФ (30 мл) охлаждали до -78°С. Добавляли 3.2 мл (5 ммоль) 1.6 М раствора н-бутиллития в гексане и полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при -78°С. Добавляли 1.37 мл (5 ммоль) хлорида трибутилолова. Реакционную смесь взбалтывали при КТ в течение ночи. Метанол добавляли осторожно и растворитель выпаривали. Полученный остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с получением 1.3 г сырого продукта соответствующего 2-станнилбензофурана, который использовали без дополнительной очистки. В инертной атмосфере 506 мг (2.2 ммоль) промежуточного соединения 1,1 г (2.3 ммоль) сырого 2-станнилбензофурана, 41 мг (0.22 ммоль) йодида меди(1) и 76 мг (0.11 ммоль) бис-(трифенилфосфин)хлорида палладия(11) в 18 мл ТГФ перемешивали в течение ночи при 85°С в запечатанной колбе под давлением. Растворитель выпаривали, полученное твердое вещество дигерировали в метаноле и отфильтровывали. Твердый остаток подвергали флэш-хроматографии с получением 282 мг (39%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ [част./млн] = 3.99 (3Н), 7.02 (1Н), 7.23 (1Н), 7.35 (1Н), 7.55 (1Н), 7.62 (1Н), 8.37-8.43 (6Н).
ХЖМС (способ 1): ^=1.29 мин; МС (ΕδΙροκ) т/ζ = 300 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 10. 6-Хлоро-3-(5-фтор-1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин.
6-Хлоро-3-(5-фтор-1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин получали по аналогии с промежуточным соединением 7 исходя из 513 мг (2.21 ммоль) промежуточного соединения 1 с получением твердого вещества.
ХЖМС (способ 2): ^=1.34 мин; МС (ΕδΙροκ) т/ζ = 288 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 11. 6-Хлоро-3-(3-хлор-1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин.
6-Хлоро-3-(3-хлор-1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин получали по аналогии с промежуточным соединением 7 исходя из 219 мг (0.94 ммоль) промежуточного соединения 1 с получением 62% твердого вещества.
ХЖМС (способ 2): Ке=1.38 мин; МС (ΕδΙροκ) т/ζ = 304 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 12. 6-Хлоро-3-(4-фтор-1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин.
- 29 025688 б-Хлоро-3-(4-фтор-1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин получали по аналогии с промежуточным соединением 7 исходя из 921 мг (3.9б ммоль) промежуточного соединения 1 с получением 929 мг твердого вещества, которое использовали в виде сырого продукта.
’Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ά..): δ [част./млн] = 7.09-7.23 (1Н), 7.32-7.45 (1Н), 7.55 (3Н), 8.41 (2Н).
ХЖМС (способ 3): К=1.42 мин; МС (ΕδΙροκ) т/ζ = 288 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 13. б-Хлоро-3-(5-хлор-1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин.
б-Хлоро-3-(5-хлор-1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин получали по аналогии с промежуточным соединением 7 исходя из 2.34 г (10.1 ммоль) промежуточного соединения 1 с получением 2.73 г твердого вещества, которое использовали в виде сырого продукта.
ХЖМС (способ 3): ^=1.00 мин; МС (ΕδΙροκ) т/ζ = 304 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 14. б-Хлоро-3-(7-фтор-1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин.
б-Хлоро-3-(7-фтор-1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин получали по аналогии с промежуточным соединением 7 исходя из 1.0 г (4.31 ммоль) промежуточного соединения 1 с получением 918 мг твердого вещества, которое использовали в виде сырого продукта.
ХЖМС (способ 3): К1=1.39 мин; МС (ΕδΙροκ) т/ζ = 288 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 15. б-Хлоро-3-(5-метил-1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин.
б-Хлоро-3-(5-метил-1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин получали по аналогии с промежуточным соединением 7 исходя из 2.7 г (11.б ммоль) промежуточного соединения 1 с получением 2.б1 г твердого вещества, которое использовали в виде сырого продукта.
ХЖМС (способ 2): К1=1.45 мин; МС (ΕδΙροκ) т/ζ = 284 [М+Н]+.
Примеры
Пример 1.
4-{ [3 -(4-Метокси-1-бензофуран-2-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-б-ил]окси}бутан-1 -амин
В ледяной бане 14.1 мг (0.352 ммоль) гидрида натрия (б0% дисперсия в минеральном масле) распределяли в 2.7 мл безводного ТГФ. Медленно добавляли 3б.4 мг (0.40 ммоль) 4-аминобутан-1-ола. После полного добавления взбалтывание при 0°С продолжали в течение 15 мин. Добавляли б0.0 мг (0.20 ммоль) промежуточного соединения 3, ледяную баню удаляли и полученную смесь перемешивали в течение 72 ч при КТ. Реакционную смесь осторожно выливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои высушивали над сульфатом магния и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ, чтобы получить 50 мг указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
’Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ά..): δ [част./млн] = 1.б1-1.7б (2Н), 1.81-1.97 (2Н), 2.78 (2Н), 3.92 (3Н),
4.48 (2Н), б.83 (1Н), б.99 (1Н), 7.19-7.33 (2Н), 7.51 (1Н), 8.08-8.19 (2Н), 8.41 (1Н).
ЖХ-МС (способ 3): К=0.80 мин; МС (ΕδΙροκ) т/ζ = 353 [М+Н]+.
- 30 025688
Пример 2.
транс-3-{ [3 -(1 -Бензофуран-2-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-6-ил]окси}циклобутанамин
В ледяной бане 44.5 мг (1.12 ммоль) гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле) распределяли в 5 мл безводного ТГФ. Медленно добавляли 91.6 мг (0.742 ммоль) транс-3-аминоциклобутан-1ол (гидрохлорида соль). Взбалтывание при 0°С продолжали в течение 15 мин. Добавляли 100 мг (0.371 ммоль) промежуточного соединения 2, ледяную баню удаляли и полученную смесь перемешивали в течение 5 дней при 40°С. Реакционную смесь осторожно выливали в воду. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои высушивали над сульфатом магния и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ, чтобы получить 32 мг указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ [част./млн] = 2.49-2.57 (2Н), 3.72 (2Н), 5.53 (1Н), 7.01 (1Н), 7.31 (2Н), 7.58-7.67 (2Н), 7.71-7.77 (1Η), 8.11-8.19 (2Н).
ЖХ-МС (способ 3): К!=0.73 мин; МС (Ε8^δ) т/ζ = 321 [М+Н]+.
Пример 3.
цис-3-{ [3 -(1 -Бензофуран-2-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-6-ил]окси}циклобутанамин
В ледяной бане 18.2 мг (0.457 ммоль) гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле) распределяли в 4.3 мл безводного ТГФ. Медленно добавляли 64.2 мг (0.519 ммоль) цис-3-аминоциклобутан1-ол (гидрохлорида соль). Взбалтывание при 0°С продолжали в течение 15 мин. Добавляли 70 мг (0.260 ммоль) промежуточного соединения 2, ледяную баню удаляли и полученную смесь перемешивали в течение 16 ч при 40°С. Реакционную смесь осторожно выливали в воду. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои высушивали над сульфатом магния и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с получением 36 мг указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ [част./млн] = 1.85 (3Н), 1.96 (2Н), 2.90 (2Н), 3.19-3.32 (1Η), 4.99 (1Н), 6.99 (1Н), 7.30 (2Н), 7.56-7.67 (2Н), 7.71-7.80 (1Н), 8.09-8.21 (1Η).
ЖХ-МС (способ 3): К!=0.72 мин; МС (Ε8^δ) т/ζ = 321 [М+Н]+.
Пример 4.
-{[3 -(4-Метокси-1-бензофуран-2-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-6-ил]окси}пропан-1 -амин
В ледяной бане 16.4 мг (0.41 ммоль) гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле) распределяли в 1.6 мл безводного ТГФ. Добавляли 35.8 мг (0.467 ммоль) 3-аминопропан-1-ол медленно. После полного добавления взбалтывание при 0°С продолжали в течение 15 мин. Добавляли 70.0 мг (0.234 ммоль) промежуточного соединения 3, ледяную баню удаляли и полученную смесь перемешивали в течение 96 ч при КТ. Реакционную смесь осторожно выливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои высушивали над сульфатом магния и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ, чтобы получить 54 мг указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ [част./млн] = 2.00-2.14 (2Н), 2.92 (2Н), 3.92 (3Н), 4.55 (2Н), 6.83 (1Н), 7.02 (1Н), 7.19-7.33 (2Н), 7.52 (1Н), 8.09-8.20 (2Н), 8.37 (1Н).
ЖХ-МС (способ 2): К!=0.74 мин; МС (Ε8^δ) т/ζ = 339 [М+Н]+.
- 31 025688
Пример 5.
2-{ [3 -(4-Метокси-1-бензофуран-2-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-6-ил]окси}этанамин
В ледяной бане 16.4 мг (0.41 ммоль) гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле) распределяли в 3.1 мл безводного ТГФ. 29.1 мг (0.467 ммоль) 2-аминоэтан-1-ол медленно добавляли. После полного добавления взбалтывание при 0°С продолжали в течение 15 мин. Добавляли 70.0 мг (0.234 ммоль) промежуточного соединения 3, ледяную баню удаляли и полученную смесь перемешивали в течение 96 ч при КТ. Реакционную смесь осторожно выливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои высушивали над сульфатом магния и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ, чтобы получить 49 мг указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ [част./млн] = 3.15 (2Н), 3.91 (3Н), 4.50 (2Н), 6.83 (1Н), 7.00 (1Н), 7.20-7.31 (2Н), 7.49 (1Н), 8.09-8.20 (2Н), 8.29 (1Н).
ЖХ-МС (способ 2): К=0.73 мин; МС (Ε§Ιρο§) т/ζ = 325 [М+Н]+.
Пример 6.
2-{[3-(5-Метокси-1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил]окси}этанамин
В ледяной бане 16.4 мг (0.41 ммоль) гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле) распределяли в 3.1 мл безводного ТГФ. 29.1 мг (0.467 ммоль) 2-аминоэтан-1-ол медленно добавляли. После полного добавления взбалтывание при 0°С продолжали в течение 15 мин. Добавляли 70.0 мг (0.234 ммоль) промежуточного соединения 4, ледяную баню удаляли и полученную смесь перемешивали в течение 17 ч при 35°С. Реакционную смесь осторожно выливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои высушивали над сульфатом магния и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ, чтобы получить 14 мг указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества 1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ [част./млн] = 3.05 (2Н), 3.78 (3Н), 4.46 (2Н), 6.89 (1Н), 7.01 (1Н),
7.23 (1Н), 7.46-7.59 (2Н), 8.08-8.18 (2Н).
ЖХ-МС (способ 2): К=1.02 мин; МС (Ε§Ιρο§) т/ζ = 325 [М+Н]+.
Пример 7.
(2§)-1-{[3-(1-Бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил]окси}пропан-2-амин
В ледяной бане 48.2 мг (1.21 ммоль) гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле) распределяли в 5 мл безводного ТГФ. Медленно добавляли 97.4 мг (1.3 ммоль) (§)-2-аминопропан-1-ола. Взбалтывание при 0°С продолжали в течение 15 мин. Добавляли 250 мг (0.0.927 ммоль) промежуточного соединения 2, ледяную баню удаляли и полученную смесь перемешивали в течение 16 ч при 40°С. Реакционную смесь осторожно выливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над сульфатом магния и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ, чтобы получить 77 мг указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
’Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ [част./млн] = 1.21 (3Н), 3.38-3.53 (1Н), 4.34-4.41 (2Н), 7.01 (1Н),
7.22-7.37 (2Н), 7.56-7.65 (2Н), 7.68-7.75 (1Н), 8.11-8.19 (2Н).
ЖХ-МС (способ 3): К=0.75 мин; МС (Ε§Ιρο§) т/ζ = 309 [М+Н]+.
- 32 025688
Пример 8.
4-{ [3 -(1 -Бензофуран-2-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-6-ил]окси}бутан-1 -амин
В ледяной бане 18.3 мг (0.457 ммоль) гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле) распределяли в 3.5 мл ТГФ. Медленно добавляли 47.2 мг (0.519 ммоль) 4-аминобутан-1-ола. После полного добавления взбалтывание при 0°С продолжали в течение 15 мин. Добавляли 70.0 мг (0.26 ммоль) промежуточного соединения 2, ледяную баню удаляли и полученную смесь перемешивали в течение 16 ч при КТ. Реакционную смесь осторожно выливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои высушивали над сульфатом магния и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ, чтобы получить 73 мг указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ [част./млн] = 1.66-1.81 (2Н), 1.81-1.97 (2Н), 2.83 (2Н), 4.50 (2Н), 6.98 (1Н), 7.22-7.38 (2Н), 7.57-7.64 (2Н), 7.71 (1Н), 8.07-8.16 (2Н), 8.38 (5Н).
ЖХ-МС (способ 2): К=0.79 мин; МС (ΕδΙροκ) т/ζ = 323 [М+Н]+.
Пример 9.
-{[3 -(5-Метокси-1-бензофуран-2-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-6-ил]окси}пропан-1 -амин
В ледяной бане 16.4 мг (0.41 ммоль) гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле) распределяли в 3.1 мл безводного ТГФ. Медленно добавляли 35.8 мг (0.467 ммоль) 3-аминопропан-1-ола. После полного добавления взбалтывание при 0°С продолжали в течение 15 мин. 70.0 мг (0.234 ммоль) промежуточного соединения 4 добавляли, ледяную баню удаляли и полученную смесь перемешивали в течение 17 ч при 35°С. Реакционную смесь осторожно выливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои высушивали над сульфатом магния и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ, чтобы получить 47 мг указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6): δ [част./млн] = 1.99-2.13 (2Н), 2.92 (2Н), 3.78 (3Н), 4.56 (2Н), 6.89 (1Η), 7.01 (1Н), 7.23 (1Н), 7.47-7.63 (2Н), 8.07-8.19 (2Н), 8.39 (1Н).
ЖХ-МС (способ 2): К=1.08 мин; МС (ΕδΙροκ) т/ζ = 339 [М+Н]+.
Пример 10.
3-{[3-(1 -Бензофуран-2 -ил)имидазо [1,2-Ь] пиридазин-6-ил] окси}-3 -метилбутан-1 -амин
В ледяной бане 26.1 мг (0.653 ммоль) гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле) распределяли в 5 мл безводного ТГФ. Медленно добавляли 78.1 мг (0.742 ммоль) 4-амино-2-метилбутан-2ола. После полного добавления взбалтывание при 0°С продолжали в течение 15 мин. 100.0 мг (0.371 ммоль) промежуточного соединения 2 добавляли, ледяную баню удаляли и полученную смесь перемешивали в течение 96 ч при КТ. Реакционную смесь осторожно выливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои высушивали над сульфатом магния и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ, чтобы получить 2 мг указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6): δ [част./млн] = 1.20 (6Н), 1.72-1.83 (2Н), 3.39-3.53 (2Н), 6.73 (1Η),
7.17-7.34 (3Н), 7.54-7.64 (2Н), 7.68 (1Н), 7.78 (1Н), 7.89 (1Η).
ЖХ-МС (способ 2): К=0.98 мин; МС (ΕδΙροκ) т/ζ = 337 [М+Н]+.
- 33 025688
Пример 11.
3-{[3-(1 -Бензофуран-2 -ил)имидазо [1,2-Ь] пиридазин-6-ил] окси} пропан-1 -амин
В ледяной бане 18.3 мг (0.457 ммоль) гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле) распределяли в 3.5 мл безводного ТГФ. Медленно добавляли 39.8 мг (0.519 ммоль) 3-аминопропан-1-ола. После полного добавления взбалтывание при 0°С продолжали в течение 15 мин. Добавляли 70.0 мг (0.26 ммоль) промежуточного соединения 2, ледяную баню удаляли и полученную смесь перемешивали в течение 18 ч при КТ. Реакционную смесь осторожно выливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои высушивали над сульфатом магния и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ, чтобы получить 54 мг указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-66): δ [част./млн] = 2.12 (2Н), 2.99 (2Н), 4.56 (2Н), 7.01 (1Н), 7.22-7.38 (2Н), 7.56-7.66 (2Н), 7.67-7.75 (1Н), 8.07-8.18 (2Н), 8.36 (1Н).
ЖХ-МС (способ 1): К=0.75 мин; МС (Ε^ροδ) т/ζ = 309 [М+Н]+.
Пример 12.
2-{ [3 -(1 -Бензофуран-2-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-6-ил]окси}этанамин
В ледяной бане 10.4 мг (0.261 ммоль) гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле) распределяли в 2 мл безводного ТГФ. Медленно добавляли 18.5 мг (0.297 ммоль) 2-аминоэтан-1-ол. После полного добавления взбалтывание при 0°С продолжали в течение 15 мин. 40.0 мг (0.148 ммоль) промежуточного соединения 2 добавляли, ледяную баню удаляли и полученную смесь перемешивали в течение 17ч при КТ. Реакционную смесь осторожно выливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония. Водный слой экстрагировали этилацетатом/метанол (9:1). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом магния и концентрировали. Сырой продукт (90 мг) растворяли в дихлорметане, добавляли остатки метанола. Смесь экстрагировали водой, высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением 45 мг указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-66): δ [част./млн] = 2.98 (2Н), 4.43 (2Н), 7.00 (1Н), 7.21-7.36 (2Н), 7.567.64 (2Н), 7.71 (1Н), 8.06-8.16 (2Н).
ЖХ-МС (способ 1): К=0.72 мин; МС (Ε^ροδ) т/ζ = 295 [М+Н]+.
Пример 13.
(2К)-2-{ [3 -(1 -Бензофуран-2-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-6-ил]окси}пропан-1 -амин
В ледяной бане 479 мг (12 ммоль) гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле) распределяли в 75 мл безводного ТГФ. Медленно добавляли 600 мг (8 ммоль) (2К)-1-аминопропан-2-ола. После полного добавления взбалтывание при 0°С продолжали в течение 15 мин. Добавляли 1.08 г (4 ммоль) промежуточного соединения 2, ледяную баню удаляли и полученную смесь перемешивали в течение 16 ч при 40°С. Реакционную смесь осторожно выливали в раствор полунасыщенного рассола. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с получением 387 мг указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ [част./млн] = 1.48 (3Н), 3.06-3.23 (2Н), 5.44 (1Н), 6.95 (1Н), 7.227.35 (2Н), 7.55 (1Н), 7.61 (1Н), 7.70 (1Н), 8.12-8.19 (2Н), 8.34 (1Н).
ЖХ-МС (способ 3): К=0.76 мин; МС (Ε^ροδ) т/ζ = 309 [М+Н]+.
- 34 025688
Пример 14.
4-{ [3 -(1 -Бензофуран-2-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-6-ил]окси} -2-метилбутан-2-амин
В ледяной бане 26.1 мг (0.653 ммоль) гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле) распределяли в 5 мл безводного ТГФ. Медленно добавляли 78.1 мг (0.742 ммоль) 3-амино-3-метилбутан-1ола. После полного добавления взбалтывание при 0°С продолжали в течение 15 мин. Добавляли 100.0 мг (0.371 ммоль) промежуточного соединения 2, ледяную баню удаляли и полученную смесь перемешивали в течение 17 ч при КТ. Реакционную смесь осторожно выливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои высушивали над сульфатом магния и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с получением 81 мг указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6): δ [част./млн] = 1.12 (6Н), 1.87 (2Н), 4.62 (2Н), 6.98 (1Н), 7.22-7.37 (2Н), 7.59-7.70 (3Н), 8.10-8.16 (2Н).
ЖХ-МС (способ 2): Ке=0.81 мин; МС (ΕδΙροκ) т/ζ = 337 [М+Н]+.
Пример 15.
(2К)-2-{[3-(5-Хлоро-1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил]окси}пропан-1-амин
В ледяной бане 12.4 мг (0.518 ммоль) гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле) распределяли в 4 мл безводного ТГФ. Медленно добавляли 29.2 мг (0.388 ммоль) (2К)-1-аминопропан-2-ола. После полного добавления взбалтывание при 0°С продолжали в течение 15 мин. 105.0 мг (0.259 ммоль) промежуточного соединения 13 добавляли, ледяную баню удаляли и полученную смесь перемешивали в течение 16 ч при 40°С. Реакционную смесь осторожно выливали в воду. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ, чтобы получить 43 мг указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6): δ [част./млн] = 1.42 (3Н), 2.78-2.97 (2Н), 5.08-5.24 (1Н), 6.99 (1Н), 7.33 (1Н), 7.55 (1Н), 7.65 (1Н), 7.82 (1Н), 8.09-8.19 (2Н).
ЖХ-МС (способ 3): К=0.86 мин; МС (ΕδΙροκ) т/ζ = 343 [М+Н]+.
Пример 16.
(2К)-2-{ [3 -(1 -Бензофуран-2-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-6-ил]окси}-2-фенилэтанамин
При 0-5°С 102 мг (0.74 ммоль) (1К)-2-амино-1-фенилэтанол добавляли к 30 мг (0.75 ммоль) гидрида натрия (60% в минеральном масле) в 5 мл безводного ДМФ. После 15 мин взбалтывания на ледяной бане добавляли 100 мг (0.37 ммоль) 3-(1-бензофур-2-ил)-6-хлоримидазо[1,2-Ь]пиридазина. Ледяную баню удаляли и ее взбалтывали 2 ч при КТ. Реакционную смесь выливали в полунасыщенный раствор хлорида аммония и экстрагировали четыре раза этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали рассолом. Фазу рассола подщелачивали и экстрагировали два раза хлороформом. Органические фазы объединяли, высушивали над сульфатом магния и концентрировали. Осадок очищали посредством ВЭЖХ, чтобы получить 39.8 мг (30%) продукта.
Ή-ЯМР (300 МГц, хлороформ-а): δ [част./млн] = 3.19-3.36 (2Н), 5.96 (1Н), 6.91 (1Н), 7.13 (1Н), 7.237.35 (3Н), 7.41 (2Н), 7.51 (3Н), 7.63 (1Н), 7.90 (1Н), 8.10 (1Н).
ЖХ-МС (способ 2): К=0.90 мин; МС (ΕδΙροκ) т/ζ = 371 [М+Н]+.
- 35 025688
Пример 17.
(1δ)-2-{[3-(1 -Бензофуран-2-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-6-ил]окси}-1-фенилэтанамин
В ледяной бане 48.2 мг (1.21 ммоль) гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле) распределяли в 5 мл безводного ТГФ. Медленно добавляли 178 мг (1.3 ммоль) ^)-2-фенилглицинол. После полного добавления взбалтывание при 0°С продолжали в течение 15 мин. Добавляли 250 мг (0.927 ммоль) промежуточного соединения 2, ледяную баню удаляли и полученную смесь перемешивали в течение 16 ч при КТ. Реакционную смесь осторожно выливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над сульфатом магния и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ, чтобы получить 200 мг указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
’Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6): δ [част./млн] = 4.35-4.44 (1Н), 4.45-4.53 (1Н), 4.56-4.64 (1Н), 6.96 (1Н), 7.21-7.38 (5Н), 7.47-7.57 (3Н), 7.59-7.67 (2Н), 8.08-8.15 (2Н).
ЖХ-МС (способ 3): К=0.88 мин; МС (ΕδΙροκ) т/ζ = 371 [М+Н]+.
Пример 18.
(1К)-2-{ [3 -(1 -Бензофуран-2-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-6-ил]окси}-1 -фенилэтанамин
В ледяной бане 48.2 мг (1.21 ммоль) гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле) распределяли в 5 мл безводного ТГФ. 178 мг (1.3 ммоль) (К)-2-фенилглицинол медленно добавляли. После полного добавления взбалтывание при 0°С продолжали в течение 15 мин. 250 мг (0.927 ммоль) промежуточного соединения 2 добавляли, ледяную баню удаляли и полученную смесь перемешивали в течение 16 ч при КТ. Реакционную смесь осторожно выливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над сульфатом магния и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ, чтобы получить 192 мг указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
’Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6): δ [част./млн] = 4.37-4.44 (1Н), 4.45-4.54 (1Н), 4.56-4.65 (1Н), 6.97 (1Н), 7.21-7.39 (5Н), 7.47-7.57 (3Н), 7.59-7.68 (2Н), 8.09-8.15 (2Н).
ЖХ-МС (способ 3): К=0.89 мин; МС (ΕδΙροκ) т/ζ = 371 [М+Н]+.
Пример 19.
(Ш)-2-{[3-(5-Хлоро-1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил]окси}-1-фенилэтанамин
В ледяной бане 20.7 мг (0.52 ммоль) гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле) распределяли в 4 мл безводного ТГФ. 71 мг (0.52 ммоль) ^)-2-фенилглицинол медленно добавляли. После полного добавления взбалтывание при 0°С продолжали в течение 15 мин. 105 мг (0.259 ммоль) промежуточного соединения 13 добавляли, ледяную баню удаляли и полученную смесь перемешивали в течение 16 ч при 40°С. Реакционную смесь осторожно выливали в воду. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ, чтобы получить 41 мг указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ [част./млн] = 4.38-4.44 (1Н), 4.51-4.63 (2Н), 7.01 (1Н), 7.24-7.31 (1Н), 7.36 (3Н), 7.49-7.57 (3Н), 7.65-7.70 (1Н), 7.73 (1Н), 8.13-8.18 (2Н).
ЖХ-МС (способ 3): К=0.96 мин; МС (ΕδΙροκ) т/ζ = 405 [М+Н]+.
- 36 025688
Пример 20.
-(транс-3 -{[3 -(1-Бензофуран-2-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-6-ил]окси}циклобутил)метанамин
При 0-5°С 153 мг (1.11 ммоль) транс-3-(аминометил)циклобутанола гидрохлорид добавляли к 89 мг (2.23 ммоль) гидрида натрия (60% в минеральном масле) в 7.5 мл безводного ДМФ. Через 5 мин перемешивания на ледяной бане добавляли 150 мг (0.56 ммоль) 3-(1-бензофур-2-ил)-6-хлоримидазо[1,2Ь]пиридазина. Ледяную баню удаляли и смесь взбалтывали в течение ночи при КТ. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор хлорида аммония. Ее экстрагировали четыре раза этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали два раза рассолом, высушивали над сульфатом магния и концентрировали. Осадок очищали посредством ВЭЖХ, чтобы получить 114 мг (61%) продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ [част./млн] = 2.21-2.44 (5Н), 2.77 (2Н), 5.36-5.44 (1Н), 7.01 (1Н), 7.25-7.36 (2Н), 7.59 (1Н), 7.62 (1Н), 7.70-7.75 (1Н), 7.71-7.75 (1Н), 8.11-8.17 (2Н).
ЖХ-МС (способ 2): К=0.75 мин; МС (ЕЗ^ов) т/ζ = 335 [М+Н]+.
Пример 21.
2-(2-{ [3 -(1 -Бензофуран-2-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-6-ил]окси}этокси)этанамин
При 0-5°С 117 мг (1.11 ммоль) 2-(2-аминоэтокси)этанол добавляли к 44.5 мг (1.11 ммоль) гидрида натрия (60% в минеральном масле) в 7.5 мл безводного ДМФ. Через 5 мин перемешивания на ледяной бане добавляли 150 мг (0.56 ммоль) 3-(1-бензофур-2-ил)-6-хлоримидазо[1,2-Ь]пиридазин. Ледяную баню удаляли и его взбалтывали в течение ночи при КТ. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор хлорида аммония, и экстрагировали четыре раза этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали два раза рассолом, высушивали над сульфатом магния и концентрировали. Осадок очищали посредством ВЭЖХ, чтобы получить 138 мг (73%) продукта.
Ή-ЯМР (300 МГц, метанол-а4): δ [част./млн] = 2.84 (2Н), 3.63 (2Н), 3.95-4.01 (2Н), 4.67-4.73 (2Н), 7.00 (1Н), 7.22-7.36 (2Н), 7.51-7.56 (1Н), 7.60 (1Н), 7.63-7.69 (1Н), 7.98 (1Н), 8.09 (1Н).
ЖХ-МС (способ 2): К=0.75 мин; МС (ЕЗ^ов) т/ζ = 339 [М+Н]+.
Пример 22.
транс-3 -({[3 -(1 -Бензофуран-2-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-6-ил]окси}метил)циклобутанамин
При 0-5°С 153 мг (1.11 ммоль) (транс-3-аминоциклобутил)метанола гидрохлорида добавляли к 89 мг (2.23 ммоль) гидрида натрия (60% в минеральном масле) в 7.5 мл безводного ДМФ. Через 5 мин перемешивания на ледяной бане добавляли 150 мг (0.56 ммоль) 3-(1-бензофур-2-ил)-6-хлоримидазо[1,2Ь]пиридазин. Ледяную баню удаляли и его взбалтывали в течение ночи при КТ. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор хлорида аммония и экстрагировали четыре раза этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали два раза рассолом, высушивали над сульфатом магния и концентрировали. Осадок очищали посредством ВЭЖХ, чтобы получить 77 мг (41%) продукта.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6): δ [част./млн] = 1.79-1.92 (2Н), 2.11-2.22 (2Н), 2.58-2.69 (1Н), 3.46-3.59 (1Н), 4.49 (2Н), 7.02 (1Н), 7.23-7.36 (2Н), 7.57-7.66 (2Н), 7.71-7.77 (1Н), 8.14 (2Н).
ЖХ-МС (способ 2): К=0.78 мин; МС (ЕЗ^ов) т/ζ = 335 [М+Н]+.
Пример 23.
(1К,2К)-2-{ [3 -(1 -Бензофуран-2-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-6-ил]окси}циклогексанамин
При 0-5°С 168.7 мг (1.11 ммоль) (1К,2К)-2-аминоциклогексанола гидрохлорида добавляли к 89 мг
- 37 025688 (2.23 ммоль) гидрида натрия (60% в минеральном масле) в 7.5 мл безводного ДМФ. Через 5 мин перемешивания на ледяной бане добавляли 150 мг (0.56 ммоль) 3-(1-бензофур-2-ил)-6-хлоримидазо[1,2Ь]пиридазин. Ледяную баню удаляли и смесь взбалтывали в течение ночи при КТ. Реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью ВЭЖХ, чтобы получить 113 мг (58%) продукта.
!Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ [част./млн] = 1.26-1.59 (4Н), 1.63-1.94 (3Н), 2.81-2.91 (1Н), 4.66-4.77 (1Н), 7.01 (1Н), 7.23-7.37 (2Н), 7.52 (1Н), 7.61 (1Н), 7.68-7.73 (1Н), 8.11-8.19 (2Н).
ЖХ-МС (способ 2): КТ=0.96 мин; МС (ЕЗТроз) т/ζ = 349 [М+Н]+.
Пример 24.
(^^)-2-{[3-(1-Бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил]окси}циклопентанамин
При 0-5°С 204 мг (1.48 ммоль) (^^)-2-аминоциклопентанола гидрохлорида добавляли к 118.6 мг (2.97 ммоль) гидрида натрия (60% в минеральном масле) в 10 мл безводного ДМФ. Через 5 мин перемешивания на ледяной бане добавляли 200 мг (0.74 ммоль) 3-(1-бензофур-2-ил)-6-хлоримидазо[1,2Ь]пиридазин. Ледяную баню удаляли и смесь взбалтывали в течение ночи при КТ. Реакционную смесь выливали в полунасыщенный раствор хлорида аммония и экстрагировали четыре раза этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали рассолом, высушивали над сульфатом магния и концентрировали. Остаток растворяли в ДМФ. Нерастворимое вещество отфильтровывали и промывали метанолом. Фильтрат очищали с помощью ВЭЖХ, чтобы получить 66.7 мг (27%) продукта.
!Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ [част./млн] = 1.45 (1Н), 1.63-1.87 (3Н), 1.90-2.01 (1Н), 2.30-2.41 (1Н), 3.41-3.47 (1Н), 5.07-5.14 (1Н), 6.97 (1Н), 7.23-7.36 (2Н), 7.59-7.66 (2Н), 7.72 (1Н), 8.09-8.16 (2Н).
ЖХ-МС (способ 2): КТ=0.82 мин; МС (ЕЗТроз) т/ζ = 335 [М+Н]+.
Пример 25.
(1 δ,2^-2-{ [3 -(1 -Бензофуран-2-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-6-ил]окси}циклопентанаминная соль с муравьиной кислотой
При 0-5°С 153 мг (1.11 ммоль) (^,2К)-2-аминоциклопентанола гидрохлорида добавляли к 89 мг (2.23 ммоль) гидрида натрия (60% в минеральном масле) в 7.5 мл безводного ДМФ. Через 5 мин перемешивания на ледяной бане добавляли 150 мг (0.56 ммоль) 3-(1-бензофур-2-ил)-6-хлоримидазо[1,2Ь]пиридазина. Ледяную баню удаляли и смесь взбалтывали в течение ночи при КТ. Реакционную смесь выливали в полунасыщенный раствор хлорида аммония и экстрагировали четыре раза этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали рассолом, высушивали над сульфатом магния и концентрировали. Осадок очищали посредством ВЭЖХ, чтобы получить 78 мг (37%) продукта.
!Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ [част./млн] = 1.54-1 87 (3Н), 1.92-2.05 (2Н), 2.18-2.32 (1Н), 3.49-3.58 (1Н), 5.28-5.35 (1Н), 7.03 (1Н), 7.23-7.37 (2Н), 7.57 (1Н), 7.59-7.65 (1Н), 7.70-7.76 (1Н), 8.12-8.19 (2Н), 8.24 (1Н).
ЖХ-МС (способ 2): КТ=0.84 мин; МС (ЕЗТроз) т/ζ = 335 [М+Н]+.
Пример 26.
2-{ [3-(1-Бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил]окси}-3-фенилпропан-1-аминная соль с муравьиной кислотой
При 0-5°С 209 мг (1.11 ммоль) 1-амино-3-фенилпропан-2-ол гидрохлорида добавляли к 89 мг (2.23 ммоль) гидрида натрия (60% в минеральном масле) в 7.5 мл безводного ДМФ. Через 5 мин перемешивания на ледяной бане добавляли 150 мг (0.56 ммоль) 3-(1-бензофур-2-ил)-6-хлоримидазо[1,2Ь]пиридазина. Ледяную баню удаляли и смесь взбалтывали в течение ночи при КТ. Реакционную смесь выливали в полунасыщенный раствор хлорида аммония, и экстрагировали четыре раза этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали рассолом, высушивали над сульфатом магния и концентрировали. Осадок очищали посредством ВЭЖХ, чтобы получить 105 мг (44%) продукта.
!Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-б6): δ [част./млн] = 2.96-3.05 (2Н), 3.12-3.17 (1Н), 3.18-3.23 (1Н), 5.45-5.51
- 38 025688 (1Н), 7.01 (1Н), 7.18-7.22 (1Η), 7.2б (2Н), 7.32-7.40 (4Н), 7.б0 (1Н), 7.бб-7.б9 (1Η), 7.70-7.73 (1Н), 8.1б-8.19 (2Н), 8.25 (1Н).
ЖХ-МС (способ 2): К=0.9б мин; МС (ΕδΙροκ) т/ζ = 385 [М+Н]+.
Пример 27.
1-({[3-(1 -Бензофуран-2-ил)имидазо [ 1,2-Ъ]пиридазин-б-ил]окси}метил)циклобутанамин
При 0-5°С 112.5 мг (1.11 ммоль) (1-аминоциклобутил)метанол добавляли к 44.5 мг (1.11 ммоль) гидрида натрия (б0% в минеральном масле) в 7.5 мл безводного ДМФ. Через 5 мин перемешивания на ледяной бане добавляли 150 мг (0.5б ммоль) 3-(1-бензофур-2-ил)-б-хлоримидазо[1,2-Ъ]пиридазина. Ледяную баню удаляли и смесь взбалтывали 2 ч при КТ. Его взбалтывали в течение ночи при 50°С. Реакционную смесь выливали в полунасыщенный раствор хлорида аммония и экстрагировали четыре раза этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали рассолом, высушивали над сульфатом магния и концентрировали. Осадок очищали посредством ВЭЖХ, чтобы получить 53 мг (28%) продукта.
'ίί-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά.): δ [част./млн] = 1.74-1.85 (2Н), 1.99 (2Н), 2.1б-2.24 (2Н), 4.45 (2Н), 7.04 (1Н), 7.25-7.35 (2Н), 7.б1-7.бб (2Н), 7.74 (1Η), 8.13-8.19 (2Н).
ЖХ-МС (способ 2): К=0.83 мин; МС (ΕδΙροκ) т/ζ = 335 [М+Н]+.
Пример 28.
2-{[3-(1-Бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-Ъ]пиридазин-б-ил]окси}гекс-5-ен-1-амин
Стадия 1. Некоторое количество малых кристаллов йода добавляли к 458 мг (18.85 ммоль) стружки магния в 5 мл безводного ТГФ. Раствор 2.544 г (18.85 ммоль) (бромметил)циклопропана добавляли в 5 мл безводного ТГФ. Его взбалтывали 10 мин и реакционную смесь охлаждали до КТ. Этот раствор добавляли медленно при охлаждении к 1 г (б.28 ммоль) трет-бутил (2-оксоэтил)карбамата в 10 мл безводного ТГФ. Его взбалтывали 2 ч при КТ. Добавляли насыщенный раствор хлорида аммония, слои разделяли и водную фазу экстрагировали два раза этилацетатом. Объединенные органические слои высушивали над сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле (гексан/этилацетат градиент 1:1) с получением 3б3 мг (27%) продукта.
’Н-ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά): δ [част./млн] = 1.44 (9Н), 1.49-1.58 (2Н), 2.05-2.30 (2Н), 2.37 (1Н), 2.97-3.03 (1Н), 3.23-3.37 (1Н), 3.бб-3.79 (1Η), 4.90 (1Н), 4.98 (1Н), 5.05 (1Н), 5.83 (1Н).
Стадия 2. 2.09 мл (8.3б ммоль) раствора хлористого водорода (4 М в 1,4-диоксане) медленно добавляли к 0.3б г (1.б7 ммоль) трет-бутил (2-гидроксигекс-5-ен-1-ил)карбамата в 3.б мл 1,4-диоксана. Его взбалтывали в течение ночи при КТ. Концентрировали на роторном выпарном аппарате. Твердый остаток растирали в порошок два раза с простым диэтиловым эфиром с получением 190 мг (б7%) продукта в виде хлористого водорода.
’Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ά..): δ [част./млн] = 1.32-1.52 (2Н), 1.93-2.18 (2Н), 2.51-2.б5 (1Н), 2.74-2.88 (1Н), 3.57-3.б8 (1Η), 4.93 (1Н), 5.00 (1Н), 5.21 (1Н), 5.78 (1Н), 7.90 (3Н).
Стадия 3. При 0-5°С 1б8.7 мг (1.11 ммоль) 1-аминогекс-5-ен-2-ола гидрохлорида добавляли к 89 мг (2.23 ммоль) гидрида натрия (б0% в минеральном масле) в 7.5 мл безводного ДМФ. Через 5 мин перемешивания на ледяной бане добавляли 150 мг (0.5б ммоль) 3-(1-бензофур-2-ил)-б-хлоримидазо[1,2Ъ]пиридазина. Ледяную баню удаляли и взбалтывали в течение ночи при КТ. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор хлорида аммония, и экстрагировали четыре раза этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали два раза рассолом, высушивали над сульфатом магния и концентрировали. Осадок очищали посредством ВЭЖХ, чтобы получить 92 мг (47%) продукта.
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά..): δ [част./млн] = 1.8б-1 94 (2Н), 2.11-2.27 (2Н), 2.87-2.98 (2Н), 4.90-4.95 (1Н), 4.97-5.05 (1Н), 5.11-5.18 (1Н), 5.79-5.91 (1Η), б.99 (1Н), 7.25-7.3б (2Н), 7.57 (1Н), 7.б3 (1Н), 7.б8-7.73 (1Н), 8.13 (2Н).
ЖХ-МС (способ 2): К=0.88 мин; МС (ΕδΙροκ) т/ζ = 349 [М+Н]+.
- 39 025688
Пример 29.
-{[3 -(1 -Бензофуран-2-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-б-ил]окси} -2-метилпропан-2-амин
При 0-5°С 132.2 мг (1.48 ммоль) 2-амино-2-метилпропан-1-ола добавляли к 59 мг (1.48 ммоль) гидрида натрия (б0% в минеральном масле) в 7.5 мл безводного ДМФ. Через 5 мин перемешивания на ледяной бане добавляли 200 мг (0.74 ммоль) 3-(1-бензофур-2-ил)-б-хлоримидазо[1,2-Ь]пиридазина. Ледяную баню удаляли и взбалтывали 1.5 ч при КТ. Реакционную смесь выливали в полунасыщенный раствор хлорида аммония. Добавляли 20 мл этилацетат и слои разделяли. Твердое вещество в водную фазу отфильтровывали, промывали два раза водой и два раза гексаном. Твердое вещество высушивали в вакууме при 40°С с получением 133 мг (5б%) продукта.
Ή-ЯМР (б00 МГц, ДМСО-ά..): δ [част./млн] = 0.50-0.55 (1Н), 0.5б-0.б7 (3Н), 1.23-1.30 (1Н), 3.08-3.13 (1Н), 3.14-3.18 (1Н), 4.82-4.87 (1Н), 7.04 (1Н), 7.31 (1Н), 7.34-7.39 (1Н), 7.54 (1Н), 7.б4-7.б7 (1Н), 7.74-7.77 (1Н), 8.1б-8.19 (2Н).
ЖХ-МС (способ 2): К=0.83 мин; МС (Ε8Ιρο§) т/ζ = 335 [М+Н]+.
Пример 30.
2-{ [3 -(1 -Бензофуран-2-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-б-ил]окси} -2-циклопропилэтанамин
При 0-5°С 150 мг (1.48 ммоль) 2-амино-1-циклопропилэтанола добавляли к 59.3 мг (1.48 ммоль) гидрида натрия (б0% в минеральном масле) в 10 мл безводного ДМФ. Через 5 мин перемешивания на ледяной бане добавляли 200 мг (0.74 ммоль) 3-(1-бензофур-2-ил)-б-хлоримидазо[1,2-Ь]пиридазина. Ледяную баню удаляли и взбалтывали 2 ч при КТ. Реакционную смесь выливали в полунасыщенный раствор хлорида аммония. Экстрагировали четыре раза этилацетатом. Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над сульфатом магния и концентрировали. Осадок очищали посредством ВЭЖХ с получением 89 мг (3б%) продукта.
Ή-ЯМР (б00 МГц, ДМСО-ά..): δ [част./млн] = 0.50-0.55 (1Н), 0.5б-0.б7 (3Н), 1.23-1.30 (1Н), 3.08-3.13 (1Н), 3.14-3.18 (1Н), 4.82-4.87 (1Н), 7.04 (1Н), 7.31 (1Н), 7.34-7.39 (1Н), 7.54 (1Н), 7.б4-7.б7 (1Н), 7.74-7.77 (1Н), 8.1б-8.19 (2Н).
ЖХ-МС (способ 2): К=0.87 мин; МС (Ε8Ιρο§) т/ζ = 335 [М+Н]+.
Пример 31.
2-{ [3 -(1 -Бензофуран-2-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-б-ил]окси} -3 -(морфолин-4-ил)пропан-1-амин
При 0-5°С 278.4 мг (1.11 ммоль) 1-амино-3-(морфолин-4-ил)пропан-2-ол с1капс0юа1с (1:1) добавляли к 144.б мг (3.б2 ммоль) гидрида натрия (б0% в минеральном масле) в 7.5 мл безводного ДМФ. Через 5 мин перемешивания на ледяной бане 150 мг (0.5б ммоль) 3-(1-бензофур-2-ил)-б-хлоримидазо[1,2Ь]пиридазин добавляли. Ледяную баню удаляли и взбалтывали 2 ч при КТ. 2б.7 мг (1.11 ммоль) гидрида натрия (б0% в минеральном масле) добавляли. Взбалтывали в течение ночи при КТ. Реакционную смесь выливали в полунасыщенный раствор хлорида аммония. Экстрагировали четыре раза этилацетатом. Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над сульфатом магния и концентрировали. Осадок очищали посредством ВЭЖХ с получением 145 мг (бб%) продукта.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-аб): δ [част./млн] = 2.70 (2Н), 2.9б-3.05 (1Н), 3.08-3.17 (1Н), 3.38-3.53 (4Н), 5.38-5.48 (1Н), б.98 (1Н), 7.24-7-37 (2Н), 7.б0-7.70 (3Н), 8.11-8.18 (2Н).
ЖХ-МС (способ 2): К=0.71 мин; МС (Ε8Ιρο§) т/ζ = 394 [М+Н]+.
- 40 025688
Пример 32.
2-{ [3 -(1 -Бензофуран-2-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-6-ил]окси}-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)этанамин
При 0-5°С 107 мг (0.74 ммоль) 2-амино-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этанола добавляли к 29.7 мг (0.74 ммоль) гидрида натрия (60% в минеральном масле, промывали гексаном) в 5 мл безводного ДМФ. Через 5 мин перемешивания на ледяной бане добавляли 100 мг (0.37 ммоль) 3-(1-бензофур-2-ил)-6хлоримидазо[1,2-Ь]пиридазин. Ледяную баню удаляли и смесь взбалтывали 2 ч при КТ. Реакционную смесь выливали в полунасыщенный раствор хлорида аммония. Добавляли этилацетат, слои разделяли. Водную фазу экстрагировали три раз этилацетатом. Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над сульфатом магния и концентрировали. Осадок очищали посредством ВЭЖХ, чтобы получить 85 мг (61%) продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ [част./млн] = 1.30-1.52 (2Н), 1.55-1.62 (1Н), 1.68-1.82 (2Н), 3.04 (1Н), 3.28 (2Н), 3.84-3.92 (2Н), 4.37 (1Н), 4.56 (1Н), 7.02 (1Н), 7.25-7.36 (2Н), 7.60 (1Н), 7.61-7.64 (1Н), 7.67-7.71 (1Н), 8.13-8.18 (2Н).
ЖХ-МС (способ 2): К=0.82 мин; МС ^8^08) т/ζ = 379 [М+Н]+.
Пример 33.
2-{ [3 -(1 -Бензофуран-2-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-6-ил]окси} -4-метилпентан-1-амин
При 0-5°С 173.8 мг (1.48 ммоль) 1-амино-4-метилпентан-2-ола добавляли к 59.3 мг (1.48 ммоль) гидрида натрия (60% в минеральном масле) в 10 мл безводного ДМФ. Через 5 мин перемешивания на ледяной бане добавляли 200 мг (0.74 ммоль) 3-(1-бензофур-2-ил)-6-хлоримидазо[1,2-Ь]пиридазина. Ледяную баню удаляли и взбалтывали 1.5 ч при КТ. Реакционную смесь выливали в полунасыщенный раствор хлорида аммония. Экстрагировали четыре раза этилацетатом. Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над сульфатом магния и концентрировали. Осадок очищали посредством ВЭЖХ, чтобы получить 135 мг (52%) продукта.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ [част./млн] = 0.89 (3Н), 0.98 (3Н), 1.55-1.65 (1Н), 1.68-1.80 (2Н), 2.97 (1Н), 3.03 (1Н), 5.36 (1Н), 6.97 (1Н), 7.25-7.36 (2Н), 7.60-7.69 (3Н), 8.11-8.16 (2Н).
ЖХ-МС (способ 2): Ке=1.01 мин; МС ^8^08) т/ζ = 351 [М+Н]+.
Пример 34.
2-{[3-(1-Бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил]окси}пропан-1,3-диамин
При 0-5°С 100 мг (1.11 ммоль) 1,3-диаминопропан-2-ола добавляли к 44.5 мг (1.11 ммоль) гидрида натрия (60% в минеральном масле) в 7.5 мл безводного ДМФ. Через 5 мин перемешивания на ледяной бане добавляли 150 мг (0.56 ммоль) 3-(1-бензофур-2-ил)-6-хлоримидазо[1,2-Ь]пиридазина. Ледяную баню удаляли и смесь взбалтывали в течение ночи при КТ. Реакционную смесь выливали в полунасыщенный раствор хлорида аммония. Экстрагировали четыре раза этилацетатом. Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над сульфатом магния и концентрировали. Остаток обрабатывали посредством ДМФ, и нерастворимый продукт отфильтровывали с получением 18.5 мг (10%) продукта после высушивания в вакууме. Фильтрат очищали с помощью ВЭЖХ, чтобы получить дополнительные 35 мг (17%) продукта в виде соли с муравьиной кислотой.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ [част./млн] = 2.90-3.02 (4Н), 5.02 (1Н), 6.99 (1Н), 7.24-7.35 (2Н),
7.58-7.64 (2Н), 7.72 (1Н), 8.10-8.15 (2Н).
ЖХ-МС (способ 2): К=0.53 мин; МС (Е8^08) т/ζ = 324 [М+Н]+.
- 41 025688
Пример 35.
2-{ [3 -(1 -Бензофуран-2-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-б-ил]окси} -2-(тетрагидрофуран-3 -ил)этанамин
При 0-5°С 18б.5 мг (1.11 ммоль) 2-амино-1-(тетрагидрофуран-3-ил)этанол гидрохлорида добавляли к 89 мг (2.23 ммоль) гидрида натрия (б0% в минеральном масле) в 7.5 мл безводного ДМФ. Через 5 мин перемешивания на ледяной бане добавляли 150 мг (0.5б ммоль) 3-(1-бензофур-2-ил)-б-хлоримидазо[1,2Ь]пиридазина. Ледяную баню удаляли и смесь взбалтывали в течение ночи при КТ. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор хлорида аммония. Экстрагировали четыре раза этилацетатом. Объединенные органические слои промывали два раза рассолом, высушивали над сульфатом магния и концентрировали. Осадок очищали посредством ВЭЖХ, чтобы получить б0 мг (30%) продукта в виде смеси диастереомеров.
’Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-Лб): δ [част./млн] = 1.51-1.92 (3Н), 1.93-2.09 (1Η), 2.73-3.11 (3Н), 3.53-3.б9 (2Н), 3.б9-3.85 (2Н), 5.14-5.22 (1Н), б.97-7.04 (1Η), 7.24-7.3б (2Н), 7.55-7.бб (2Н), 7.70-7.75 (1Н), 8.13 (2Н).
ЖХ-МС (способ 2): К=0.7б мин; МС (ΕδΙροκ) т/ζ = 3б5 [М+Н]+.
Пример 3б.
транс-3-{ [3 -(4-Фтор-1-бензофуран-2-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-б-ил]окси}циклобутанамин
Стадия 1. В ледяной бане 17.4 мг (0.434 ммоль) гидрида натрия (б0% дисперсия в минеральном масле) распределяли в 4 мл безводного ТГФ. Медленно добавляли 81.3 мг (0.434 ммоль) трет-бутил (транс-3-гидроксициклобутил)карбамата. После полного добавления взбалтывание при 0°С продолжали в течение 15 мин 73.5 мг (0.217 ммоль) б-хлор-3-(4-фтор-1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина добавляли, ледяную баню удаляли и полученную смесь перемешивали в течение 18 ч при 40°С. Реакционную смесь осторожно выливали в полунасыщенный рассол. Водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали с получением сырого продукта, который использовали без дополнительной очистки на стадии 2.
Стадия 2. К 95 мг сырого продукта из стадии 1 в 4 мл дихлометан добавляли 2 мл трифторуксусной кислоты. Смесь перемешивали в течение 30 мин при КТ. Добавляли 2 мл водного аммиака (30 об.% аммиак в воде). Добавляли воду и смесь экстрагировали смесью из дихлорметана и метанола (95:5 об.%). Органический слой высушивали над сульфатом магния и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ, чтобы получить 28 мг указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
’Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-аб): δ [част./млн] = 2.40-2.48 (2Н), 2.54 (3Н), 3.71-3.82 (1Н), 5.43-5.53 (1Η), 7.07 (1Н), 7.1б (1Н), 7.38 (1Н), 7.52-7.01 (2Н), 8.19-8.33 (2Н).
ЖХ-МС (способ 3): К=0.74 мин; МС (ΕδΙροκ) т/ζ = 339 [М+Н]+.
Пример 37.
транс-3-{ [3 -(5-Хлоро-1 -бензофуран-2-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-б-ил]окси}циклобутанамин
В ледяной бане 33.5 мг (0.838 ммоль) гидрида натрия (б0% дисперсия в минеральном масле) распределяли в 2 мл безводного ТГФ. Медленно добавляли б9.1 мг (0.559 ммоль) транс-3аминоциклобутанол гидрохлорида в 2 мл 1:1 смеси безводного ДМФ и безводного ТГФ. После полного добавления взбалтывание при 0°С продолжали в течение 15 мин. Добавляли 100 мг (0.279 ммоль) б-хлор3-(5-хлор-1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина, ледяную баню удаляли и полученную смесь перемешивали в течение 72 ч при 40°С. Реакционную смесь осторожно выливали в воду. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои высушивали над сульфатом магния и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ, чтобы получить 44 мг указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
- 42 025688
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ [част./млн] = 3.65-3.80 (1Н), 5.46-5.58 (1Н), 7.03 (1Н), 7.30-7.38 (1Н), 7.60 (1Н), 7.63-7.70 (1Н), 7.81 (1Η), 8.12-8.20 (1Н) (метиленовые группы на части циклобутила являются невидимыми, вероятно скрыты под ДМСО-пиком).
ЖХ-МС (способ 3): К!=0.83 мин; МС (Ε8^δ) т/ζ = 355 [М+Н]+.
Пример 38.
транс-3-{[3-(5-Метокси-1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил]окси}циклобутанамин
В ледяной бане 25.4 мг (0.635 ммоль) гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле) распределяли в 2 мл безводного ТГФ. Медленно добавляли 52.9 мг (0.43 ммоль) транс-3аминоциклобутанол гидрохлорида в 2 мл 1:1 смеси безводного ДМФ и безводного ТГФ. После полного добавления взбалтывание при 0°С продолжали в течение 15 мин. Добавляли 100 мг (0.287 ммоль) 6-хлор3-(5-метокси-1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина, ледяную баню удаляли и полученную смесь перемешивали в течение 72 ч при 40°С. Реакционную смесь охлаждали до КТ и свежеприготовленную смесь 9 мг (0.225 ммоль) гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле) и 18 мг (0.146 ммоль) транс-3-аминоциклобутаноли гидрохлорида в 1 мл 1:1 смеси из безводного ДМФ и безводного ТГФ добавляли к реакционной смеси. Перемешивание при 40°С продолжали в течение 18 ч. Реакционную смесь осторожно выливали в воду. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои высушивали над сульфатом магния и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ, чтобы получить 54 мг указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): δ [част./млн] = 2.53 (4Н), 3.68-3.77 (1Н), 3.79 (3Н), 5.47-5.58 (1Н), 6.90 (1Н), 7.00 (1Н), 7.26 (1Н), 7.48-7.57 (2Н), 8.09-8.17 (2Н).
ЖХ-МС (способ 3): К!=0.76 мин; МС (Ε8^δ) т/ζ = 351 [М+Н]+.
Пример 39.
транс-3-{[3-(5-Фтор-1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил]окси}циклобутанамин
Стадия 1. В ледяной бане 11.5 мг (0.288 ммоль) гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле) распределяли в 4 мл безводного ТГФ. 53.9 мг (0.288 ммоль) трет-бутил (транс-3гидроксициклобутил)карбамат медленно добавляли. После полного добавления взбалтывание при 0°С продолжали в течение 15 мин. Добавляли 69 мг (0.144 ммоль) 6-хлор-3-(5-фтор-1-бензофуран-2ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина, ледяную баню удаляли и полученную смесь перемешивали в течение 18 ч при 40°С.
Реакционную смесь осторожно выливали в полунасыщенный рассол. Водный слой экстрагировали дихлометаном. Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали с получением сырого продукта, который использовали без дополнительной очистки в стадии 2.
Стадия 2. К 63 мг сырого продукта из стадии 1 в 4 мл дихлометана добавляли 2 мл трифторуксусной кислоты. Смесь перемешивали в течение 30 мин при КТ. Добавляли 2 мл водного аммиака (30 об.% аммиак в воде). Добавляли воду и смесь экстрагировали смесью из дихлометана и метанола (95:5 об.%). Органический слой высушивали над сульфатом магния и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ, чтобы получить 18 мг указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ [част./млн] = 2.56-2 63 (4Н), 3.78-3.87 (1Н), 5.53-5.62 (1Н), 7.07 (1Η), 7.16-7.24 (1Н), 7.48-7.53 (1Н), 7.62 (1Н), 7.67-7.72 (1Η), 8.17-8.25 (2Н).
ЖХ-МС (способ 3): К!=0.74 мин; МС (Ε8^δ) т/ζ = 339 [М+Н]+.
Пример 40.
-{[3 -(1 -Бензофуран-2-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-6-ил]окси} -2-метилпропан-1 -амин
- 43 025688
В ледяной бане 44.5 мг (1.11 ммоль) гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле) распределяли в 8 мл безводного ТГФ. Медленно добавляли 99.2 мг (1.11 ммоль) 3-амино-2-метил-пропан-1-ол. После полного добавления взбалтывание при 0°С продолжали в течение 15 мин. Добавляли 150 мг (0.556 ммоль) 3-(1-бензофур-2-ил)-6-хлоримидазо[1,2-Ь]пиридазина, ледяную баню удаляли и полученную смесь перемешивали в течение 72 ч при 40°С. Реакционную смесь осторожно выливали в воду. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои высушивали над сульфатом магния и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ, чтобы получить 147 мг указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества 1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ά..): δ [част./млн] = 1.12 (3Н), 2.22-2.32 (1Н), 2.74-2.82 (1Н), 2.87-2.96 (1Н), 4.40-4.54 (2Н), 7.03-7.11 (1Н), 7.26-7.42 (2Н), 7.68 (2Н), 7.73-7.80 (1Н), 8.16-8.23 (2Н).
ЖХ-МС (способ 3): К=0.76 мин; МС (Εδ^ΟΗ) т/ζ = 323 [М+Н]+.
Пример 41.
1-Циклопропил-2-{[3-(4-метокси-1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил]окси}этанамин
В ледяной бане 32 мг (0.8 ммоль) гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле) распределяли в 3 мл безводного ТГФ. Медленно добавляли 73.5 мг (0.534 ммоль) 2-амино-2-циклопропилэтанола гидрохлорида и 1 мл безводного ДМФ. После полного добавления взбалтывание при 0°С продолжали в течение 15 мин. Добавляли 80 мг (0.267 ммоль) 6-хлор-3-(4-метокси-1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2Ь]пиридазина, ледяную баню удаляли и полученную смесь перемешивали в течение 20 ч при КТ. Реакционную смесь осторожно выливали в воду. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои высушивали над сульфатом магния и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ, чтобы получить 52 мг указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ά..): δ [част./млн] = 0.44 (4Н), 0.80-0.97 (1Н), 2.63-2.71 (1Н), 3.91 (3Н), 4.25-4.33 (1Н), 4.53-4.62 (1Η), 6.83 (1Н), 7.01 (1Η), 7.19-7.32 (2Н), 7.53 (1Н), 8.09-8.18 (2Н).
ЖХ-МС (способ 3): К=0.82 мин; МС (Εδ^οκ) т/ζ = 365 [М+Н]+.
Пример 42.
(2К)-1 -{[3 -(1 -Бензофуран-2-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-6-ил]окси}пропан-2-амин
В ледяной бане 57.8 мг (1.44 ммоль) гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле) распределяли в 6 мл безводного ТГФ. Медленно добавляли 117 мг (1.56 ммоль) (К)-2-аминопропан-1-ола. После полного добавления взбалтывание при 0°С продолжали в течение 15 мин. Добавляли 300 мг (1.11 ммоль) 3-(1-бензофур-2-ил)-6-хлоримидазо[1,2-Ь]пиридазина, ледяную баню удаляли и полученную смесь перемешивали в течение 18 ч при КТ. Реакционную смесь осторожно выливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония. Осадок отфильтровывали и подвергали флэш-хроматографии с получением 23 мг указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά..): δ [част./млн] = 1.16 (3Н), 1.70-1.75 (1Η), 4.28 (2Н), 7.06 (1Н), 7.30 (2Н), 7.62 (1Н), 7.64 (1Η), 7.73-7.77 (1Η), 8.15-8.20 (2Н).
ЖХ-МС (способ 3): К=0.78 мин; МС (Εδ^οκ) т/ζ = 309 [М+Н]+.
Пример 43.
(2К)-1 -{[3 -(5-Хлоро-1 -бензофуран-2-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-6-ил]окси}пропан-2-амин
В ледяной бане 21 мг (0.526 ммоль) гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле) распределяли в 3.5 мл безводного ТГФ. Медленно добавляли 39.5 мг (0.526 ммоль) (К)-2-аминопропан-1-ола. После полного добавления взбалтывание при 0°С продолжали в течение 15 мин. Добавляли 94.1 мг (0.263 ммоль) 6-хлор-3-(5-хлор-1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина, ледяную баню удаляли и полученную смесь перемешивали в течение 16ч при 40°С. Реакционную смесь осторожно выливали в
- 44 025688 воду. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои высушивали над сульфатом магния и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ, чтобы получить 72 мг указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6): δ [част./млн] = 1.20 (3Н), 3.43 (1Н), 4.29-4.41 (2Н), 7.03 (1Н), 7.33 (1Н), 7.56 (1Н), 7.65 (1Н), 7.79 (1Н), 8.13-8.20 (2Н).
ЖХ-МС (способ 3): К=0.91 мин; МС ^8^08) т/ζ = 343 [М+Н]+.
Пример 44.
1-[3-({[3-(1 -Бензофуран-2-ил)имидазо [ 1,2-Ъ]пиридазин-6-ил]окси}метил)оксетан-3 -ил]метанамин
В ледяной бане 23.7 мг (0.593 ммоль) гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле) распределяли в 4.8 мл безводного ТГФ. Медленно добавляли 69.5 мг (0.593 ммоль) [3-(аминометил)оксетан-3-ил]метанола. После полного добавления взбалтывание при 0°С продолжали в течение 15 мин. Добавляли 80 мг (0.297 ммоль) 3-(1-бензофур-2-ил)-6-хлоримидазо[1,2-Ъ]пиридазина, ледяную баню удаляли и полученную смесь перемешивали в течение 72 ч при 40°С. Реакционную смесь осторожно выливали в воду. Водный слой экстрагировали этилацетатом, и объединенные органические слои высушивали над сульфатом магния и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ, чтобы получить 64 мг указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6): δ [част./млн] = 3.12 (2Н), 3.82-3.91 (2Н), 4.49 (2Н), 4.58 (2Н), 4.76 (2Н), 7.07 (1Н), 7.27-7.40 (2Н), 7.66 (1Н), 7.73-7.80 (2Н), 8.19 (2Н).
ЖХ-МС (способ 3): К=0.76 мин; МС ^8^08) т/ζ = 351 [М+Н]+.
Пример 45.
(28)-1-{[3-(4-Фтор-1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-Ъ]пиридазин-6-ил]окси}пропан-2-амин
В ледяной бане 21.2 мг (0.532 ммоль) гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле) распределяли в 4 мл безводного ТГФ. Медленно добавляли 39.9 мг (0.532 ммоль) (8)-2-аминопропан-1-ола. После полного добавления взбалтывание при 0°С продолжали в течение 15 мин. Добавляли 90 мг (0.266 ммоль) 6-хлор-3-(4-фтор-1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-Ъ]пиридазина, ледяную баню удаляли и полученную смесь перемешивали в течение 23 ч при 40°С. Реакционную смесь осторожно выливали в воду. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои высушивали над сульфатом магния и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ, чтобы получить 41 мг указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ [част./млн] = 1.12 (3Н), 1.63-1.98 (1Н), 4.23 (2Н), 7.04 (1Н), 7.12 (1Н), 7.34 (1Н), 7.49-7.55 (2Н), 8.12-8.17 (2Н).
ЖХ-МС (способ 3): К=0.85 мин; МС (Е8^08) т/ζ = 327 [М+Н]+.
Пример 46.
(18)-2-{[3-(4-Фтор-1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-Ъ]пиридазин-6-ил]окси}-1-фенилэтанамин
В ледяной бане 21.2 мг (0.532 ммоль) гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле) распределяли в 4 мл безводного ТГФ. Медленно добавляли 73 мг (0.532 ммоль) (8)-2-фенилглицинола. После полного добавления взбалтывание при 0°С продолжали в течение 15 мин. Добавляли 90 мг (0.266 ммоль) 6-хлор-3-(4-фтор-1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-Ъ]пиридазина, ледяную баню удаляли и полученную смесь перемешивали в течение 23 ч при 40°С. Реакционную смесь осторожно выливали в воду. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои высушивали над сульфатом магния и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ, чтобы получить 41 мг указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ [част./млн] = 4.42 (2Н), 4.59 (1Н), 7.00 (1Н), 7.07-7.15 (1Н), 7.227.29 (1Н), 7.30-7.38 (3Н), 7.48-7.56 (4Н), 8.11-8.18 (2Н).
- 45 025688
ЖХ-МС (способ 3): К=0.95 мин; МС (Ε^ροδ) т/ζ = 389 [М+Н]+.
Пример 47.
(2§)-2-{[3-(1-Бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил]окси}пропан-1-амин
В ледяной бане 3.91 г (97.9 ммоль) гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле) распределяли в 616 мл безводного ТГФ. Добавляли 5 г (65.2 ммоль) (§)-1-аминопропан-2-ол медленно. После полного добавления взбалтывание при 0°С продолжали в течение 15 мин. Добавляли 8.78 г (32.6 ммоль) 3-(1-бензофур-2-ил)-6-хлоримидазо[1,2-Ь]пиридазина, ледяную баню удаляли и полученную смесь перемешивали в течение 12 ч при КТ. Реакционную смесь осторожно выливали в 500 мл полунасыщенного рассола. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Сырой продукт дигерировали с метил-трет-бутиловым эфиром с получением 5.5 г указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-66): δ [част./млн] = 1.18 (3Н), 3.28-3.43 (2Н), 3.94-4.08 (1Н), 4.81 (1Н), 6.85 (1Н), 7.19-7.33 (3Н), 7.54 (1Н), 7.59 (1Н), 7.64-7.70 (1Н), 7.79 (1Н), 7.90 (1Н).
ЖХ-МС (способ 3): К=0.76 мин; МС (Ε^ροδ) т/ζ = 309 [М+Н]+.
Пример 48.
(2К)-2-{[3-(7-Фтор-1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил]окси}пропан-1-амин
В ледяной бане 21.3 мг (0.532 ммоль) гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле) распределяли в 4 мл безводного ТГФ. Медленно добавляли 39.9 мг (0.532 ммоль) (К)-1-аминопропан-2-ола. После полного добавления взбалтывание при 0°С продолжали в течение 15 мин. Добавляли 90 мг (0.266 ммоль) 6-хлор-3-(7-фтор-1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина, ледяную баню удаляли и полученную смесь перемешивали в течение 18 ч при КТ. Реакционную смесь осторожно выливали в воду. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои высушивали над сульфатом магния и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ, чтобы получить 58 мг указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ [част./млн] = 1.46 (3Н), 2.96 (2Н), 5.18-5.31 (1Н), 7.02 (1Н), 7.217.37 (2Н), 7.55-7.73 (2Н), 8.12-8.27 (2Н).
ЖХ-МС (способ 3): К=0.83 мин; МС (Ε^ροδ) т/ζ = 327 [М+Н]+.
Пример 49.
(2К)-2-{[3-(5-Метил-1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил]окси}пропан-1-амин
В ледяной бане 20.6 мг (0.515 ммоль) гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле) распределяли в 4 мл безводного ТГФ. 38.7 мг (0.515 ммоль) (К)-1-аминопропан-2-ол медленно добавляли. После полного добавления взбалтывание при 0°С продолжали в течение 15 мин. Добавляли 100.0 мг (0.257 ммоль) 6-хлоро-3-(5-метил-1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина, ледяную баню удаляли и полученную смесь перемешивали в течение 48 ч при 40°С. Реакционную смесь осторожно выливали в воду. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои высушивали над сульфатом магния и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ, чтобы получить 46 мг указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-66): δ [част./млн] = 1.42 (3Н), 2.38 (3Н), 2.87 (2Н), 5.15 (1Н), 6.96 (1Н), 7.08-7.15 (1Н), 7.46-7.53 (3Н), 8.07-8.16 (2Н).
ЖХ-МС (способ 3): К=0.84 мин; МС (Ε^ροδ) т/ζ = 323 [М+Н]+.
- 46 025688
Пример 50.
(2δ)-1-{[3-(1 -Бензофуран-2-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-6-ил]окси}-3 -фенилпропан-2-амин
В ледяной бане 29.7 мг (0.742 ммоль) гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле) распределяли в 5 мл безводного ТГФ. Медленно добавляли 112 мг (0.742 ммоль) (28)-2-амино-3фенилпропан-1-ол. После полного добавления взбалтывание при 0°С продолжали в течение 15 мин. Добавляли 60.0 мг (0.20 ммоль) 3-(1-бензофур-2-ил)-6-хлоримидазо[1,2-Ь]пиридазина, ледяную баню удаляли и полученную смесь перемешивали в течение 17 ч при 40°С. Реакционную смесь осторожно выливали в воду. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои высушивали над сульфатом магния и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ, чтобы получить 117 мг указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ [част./млн] = 2.74-2.82 (1Н), 2.92 (1Н), 3.45-3.52 (1Η), 4.27 (1Н), 4.40 (1Н), 7.03 (1Н), 7.18 (1Н), 7.23-7.37 (6Н), 7.50 (1Н), 7.62 (1Η), 7.71 (1Η), 8.11-8.18 (2Н).
ЖХ-МС (способ 3): К=0.92 мин; МС (ΕδΙροκ) т/ζ = 385 [М+Н]+.
Пример 51.
1-({[3-(1 -Бензофуран-2-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-6-ил]окси}метил)циклопропанамин
В ледяной бане 20.4 мг (0.512 ммоль) гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле) распределяли в 4 мл безводного ТГФ. Медленно добавляли 44.6 мг (0.512 ммоль) (1-аминоциклопропил)метанола, растворенного в смеси из 2 мл безводного ТГФ и 2 мл безводного ДМФ. После полного добавления взбалтывание при 0°С продолжали в течение 15 мин. Добавляли 100 мг (0.371 ммоль) 3-(1-бензофур-2-ил)-6-хлоримидазо[1,2-Ь]пиридазина, ледяную баню удаляли и полученную смесь перемешивали в течение 72 ч при 40°С. 20 мг (0.23 ммоль) (1-аминоциклопропил)метанола, растворенного в 1 мл безводного ТГФ, обрабатывали посредством 9.2 мг (0.23 ммоль) гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле) при 0°С в течение 15 мин. Полученную смесь затем добавляли в реакционную колбу и реакционную смесь перемешивали в течение 48 ч при 40°С. Реакционную смесь осторожно выливали в воду. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ, чтобы получить 14 мг указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
Ή-ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6): δ [част./млн] = 0.60-0.67 (т, 2Н), 0.72-0.79 (т, 2Н), 4.43 (к, 2Н), 7.10 (а, 1Н), 7.29-7.32 (т, 1Η), 7.34-7.38 (т, 1Η), 7.62 (к, 1Н), 7.64-7.68 (т, 1Η), 7.75-7.78 (т, 1Η), 8.16 (к, 1Η), 8.19 (а, 1Η).
ЖХ-МС (способ 3): К=0.79 мин; МС (ΕδΙροκ) т/ζ = 321 [М+Н]+.
Пример 52.
-{[3 -(1 -Бензофуран-2-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-6-ил]окси} -2-фенилпропан-1 -амин
В ледяной бане 89 мг (2.23 ммоль) гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле) распределяли в смеси из 4 мл безводного ТГФ и 4 мл безводного ДМФ. Медленно добавляли 209 мг (1.11 ммоль) 3-амино-2-фенилпропан-1-ола гидрохлорида. После полного добавления взбалтывание при 0°С продолжали в течение 15 мин. Добавляли 150 мг (0.556 ммоль) 3-(1-бензофур-2-ил)-6-хлоримидазо[1,2Ь]пиридазина, ледяную баню удаляли и полученную смесь перемешивали в течение 72 ч при 40°С. Реакционную смесь осторожно выливали в воду. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои высушивали над сульфатом магния и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ, чтобы получить 149 мг указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ [част./млн] = 2.99-3.07 (1Н), 3.13-3.21 (1Н), 3.34-3.43 (1Н), 4.70-4.85 (2Н), 6.97 (1Н), 7.23-7.42 (7Н), 7.60-7.68 (3Н), 8.09-8.16 (2Н), 8.27 (1Η).
ЖХ-МС (способ 3): К=0.86 мин; МС (ΕδΙροκ) т/ζ = 385 [М+Н]+.
- 47 025688
Пример 53.
2-{ [3 -(1 -Бензофуран-2-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-6-ил]окси} -3 -(4-фторфенил)пропан-1-амин
Стадия 1. Некоторое количество малых кристаллов йода добавляли к 1.145 г (47.1 ммоль) стружки магния в 25 мл безводного диэтилового эфира. Раствор 8.906 г (47.1 ммоль) 1-(бромметил)-4фторбензола добавляли в 20 мл безводного диэтилового эфира. Смесь взбалтывали 1 ч в колбе с обратным холодильником и реакционную смесь охлаждали до КТ. Этот раствор медленно добавляли при охлаждении ледяной баней к 2.5 г (15.7 ммоль) трет-бутил (2-оксоэтил)карбамата в 25 мл безводного ТГФ. Смесь взбалтывали в течение ночи при КТ. Добавляли насыщенный раствор хлорида аммония, слои разделяли и водную фазу экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные органические слои промывали два раза водой, высушивали над сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле (гексан/этилацетат градиент 1:1) с получением 1.72 г (41%) продукта.
’Н-ЯМР (300 МГц, хлороформ-а): δ [част./млн] = 1.45 (9Н), 2.64-2.82 (2Н), 3.00-3.13 (1Н), 3.28-3.41 (1Н), 3.85-3.95 (1Н), 4.81-4.99 (1Н), 6.95-7.04 (2Н), 7.18 (2Н).
Стадия 2. 1.62 мл (6.50 ммоль) раствора хлористого водорода (4 М в 1,4-диоксан) медленно добавляли к 0.35 г (1.30 ммоль) трет-бутил [3-(4-фторфенил)-2-гидроксипропил]карбамата в 2.8 мл 1,4-диоксана. Смесь взбалтывали в течение ночи при КТ. Концентрировали на роторном выпарном аппарате. Твердый остаток растирали в порошок два раза с диэтиловым эфиром и три раз с толуолом. Твердое вещество высушивали при 45°С под вакуумом с получением 240 мг (90%) продукта в виде хлористого водорода.
’Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6): δ [част./млн] = 2.51-2.34 (4Н), 3.78-3.90 (1Н), 7.03-7.13 (2Н), 7.19-7.28 (2Н), 7.95 (3Н).
Стадия 3. При 0-5°С 240 мг (1.17 ммоль) 1-амино-3-(4-фторфенил)пропан-2-ола гидрохлорида добавляли к 93.3 мг (2.33 ммоль) гидрида натрия (60% в минеральном масле) в 7.5 мл безводного ДМФ. Через 5 мин перемешивания на ледяной бане добавляли 157.4 мг (0.58 ммоль) 3-(1-бензофур-2-ил)-6хлоримидазо[1,2-Ь]пиридазина. Ледяную баню удаляли и смесь взбалтывали в течение ночи при КТ. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор хлорида аммония. Экстрагировали четыре раза этилацетатом Объединенные органические слои промывали два раза рассолом, высушивали над сульфатом магния и концентрировали. Осадок очищали посредством ВЭЖХ с получением 18 мг (8%) продукта.
’Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-а6): δ [част./млн] = 2.93 (2Н), 3.11-3.20 (2Н), 5.33-5.39 (1Н), 7.01 (1Н), 7.07 (2Н), 7.32-7.40 (4Н), 7.57 (1Н), 7.66-7.69 (1Н), 7.75 (1Н), 8.16 (2Н).
ЖХ-МС (способ 2): К=1.27 мин; МС (ΕδΙροκ) т/ζ = 403 [М+Н]+.
Пример 54.
2-{ [3 -(1 -Бензофуран-2-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-6-ил]окси} -3 -(пиридин-4-ил)пропан-1 -амин
При 0-5°С 269.5 мг (1.11 ммоль) 1-амино-3-(пиридин-4-ил)пропан-2-ола этандиоата (1:1) (растворяли в 4 мл безводного ДМФ и высушивали 96 ч над 0.3 нм молекулярным ситом) добавляли к 133.5 мг (3.34 ммоль) гидрида натрия (60% в минеральном масле) в 4 мл безводного ДМФ. Через 5 мин перемешивания на ледяной бане добавляли 150 мг (0.56 ммоль) 3-(1-бензофур-2-ил)-6-хлоримидазо[1,2Ь]пиридазин. Ледяную баню удаляли и смесь взбалтывали в течение ночи при КТ. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор хлорида аммония. Экстрагировали четыре раза этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали два раза рассолом, высушивали над сульфатом магния и концентрировали. Осадок очищали посредством ВЭЖХ, чтобы получить 26 мг (12%) продукта.
’Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6): δ [част./млн] = 2.93-3.10 (2Н), 3.11-3.26 (2Н), 5.47-5.59 (1Н), 6.96 (1Н), 7.26-7.39 (4Н), 7.52 (1Н), 7.60-7.72 (2Н), 8.10-8.18 (2Н), 8.38 (2Н).
ЖХ-МС (способ 2): К=0.63 мин; МС (ΕδΙροκ) т/ζ = 386 [М+Н]+.
- 48 025688
Пример 55.
Способ А.
(2К)-2-{ [3 -(1 -Бензофуран-2-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-6-ил]окси}-2-(пиридин-3 -ил)этанамин
При 0-5°С 157 мг (0.74 ммоль) (1К)-2-амино-1-(пиридин-3-ил)этанол дигидрохлорид добавляли к 89 мг (2.23 ммоль) гидрида натрия (60% в минеральном масле) в 5 мл безводного ДМФ. После 15 мин взбалтывания на ледяной бане добавляли 100 мг (0.37 ммоль) 3-(1-бензофур-2-ил)-6-хлоримидазо-[1,2Ь]пиридазина. Ледяную баню удаляли и смесь взбалтывали 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в полунасыщенный раствор хлорида аммония и экстрагировали четыре раза этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали рассолом, высушивали над сульфатом магния и концентрировали. Осадок очищали посредством ВЭЖХ. Раствор после ВЭЖХ доводили до щелочного значения рН и концентрировали. Остаток растворяли в хлороформе, промывали два раза водой, высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением 95 мг (68%) продукта.
Ή-ЯМР (600 МГц, ДМСО-а6): δ [част./млн] = 3.04-3.08 (1Н), 3.12-3.17 (1Н), 6.01-6.05 (1Н), 7.18 (1Н), 7.25 (1Н), 7.34 (2Н), 7.40-7.43 (1Н), 7.62-7.65 (1Н), 7.76-7.79 (1Н), 7.95-7.98 (1Н), 8.12 (1Н), 8.21 (1Н), 8.47-8.50 (1Н), 8.83 (1Н).
ЖХ-МС (способ 2): К=0.74 мин; МС (ΕδΙροκ) т/ζ = 372 [М+Н]+.
Примеры в табл. 1 получали по аналогии со способом А.
Таблица 1
Пример Структура Название 'Н-ЯМР ХЖМС К1 [мин]; (Е31ров) т/ζ [М+Н]*; ХЖМС Способ Выход [%]
56 •УК 2-{[3-(1- бензофуран-2- ил)-имидазо- [1,2-Ь]- пиридазин-6- ИЛ]оксн}-2-(4- фтор-фенил)- этанамин 'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66), δ [част, на млн.]= 2.97-3.05 (1Н), 3.07-3.15 (1Н), 5.96-6.03 (1Н), 7.13 (1Н), 7.17-7.26 (ЗН), 7.31 (2Н), 7.56-7.63 (ЗН), 7.72-7.78 (1Н), 8.08( 1Н), 8.17 (1Н) 1.04 мин; 389; Способ 2 39
57 ΗιΝί ИтЛ сс Л 2-{[3-(1- бензофуран-2- ил)-имидазо- [1,2-Ь]- пиридазин-6- ил]окси}-2- (пиридин-2- ил)-этанамин 'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66), 5 [част, на млн.]- 3.11-3.21 (2Н), 5.93(1 Н), 7.19-7.25 (2Н), 7.28-7.38 (ЗН), 7.51 (1Н), 7.59-7.64 (1Н), 7.71-7.81 (2Н), 8.10 (!Н), 8.22 (ΙΗ), 8.69-8.74 (ΙΗ) 0.80 мин; 372; Способ 2 41
58 Л ίί ι^° Ν λ У ь νΗί О СН, 2-{[3-(1- бензофуран-2- ил)-имидазо- [1,2-Ь]- пиридазин-6- ил]окси}-2-(3- ызо-пропокси- фенил)- этанамин 'Н-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-6), δ [част, на млн.]= 1.14 (6Н), 3.04-3.11 (1Н), 3.12-3.21 (1Н), 4.49-4.61 (1Н), 5.98-6.06 (1Н), 6.76-6.85 (1Н), 7.08 (1Н), 7.11-7.19 (2Н), 7.24-7.38 (4Н), 7.59-7.66 (1Н), 7.71-7.78 (1Н), 8.10 (1Н), 8.19 (1Н) 1.01 мин; 429; Способ 2 49
59 2-{[3-(1- бензофуран-2- ил)-имидазо- [1,2-Ъ]- 'Н-ЯМР (300 МГц, хлороформ-6), δ [част, на млн.]= 3.21-3.40 (2Н), 6.08 1.0 мин; 439; Способ 2 58
- 49 025688
Ύ и р-Т-р //) р пиридазин-6- ил]окси}-2-[3- (три-фтор- метил)- фенил]- этанамин (1Н), 6.94 (!Н), 7.12 (1Н), 7.30 (2Н), 7.48-7.66 (4Н), 7.70 (1Н), 7.81 (1Н), 7.96 (1Н), 8.13 (ΙΗ)
60 2-([3-(1- бензофуран-2- ил)-имидазо- [1.2-Ь]- пиридазин-б- ил]окси}-2- (2,4-ди-фтор- фенил)- этанамин 'Н-ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-4), δ [част, на млн.]— 3.25-3.33 (2Н), 6.34-6.38 (1Н), 6.92 (ЗН), 7.27-7.34 (ЗН), 7.36-7.43 (ΙΗ), 7.51 (1Н), 7.63-7.67 (1Н), 7.97 (ΙΗ), 8.13 (1Н) 0.95 мин; 407; Способ 2 62
Пример 61.
(1§)-2-{[3-(1 -Бензофуран-2-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-6-ил]окси}-1-(4-фторфенил)этанамин
В ледяной бане 45 мг (1.11 ммоль) гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле) распределяли в 5 мл тетрагидрофурана. Медленно добавляли 142 мг (0.742 ммоль) (2§)-2-амино-2-(4фторфенил)этанола гидрохлорида. После полного добавления взбалтывание при 0°С продолжали в течение 15 мин. 100 мг (0.371 ммоль) промежуточного соединения 2 добавляли, ледяную баню удаляли и полученную смесь перемешивали в течение 120 ч при 40°С. Реакционную смесь осторожно выливали в воду. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над сульфатом магния и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ, чтобы получить 96 мг указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества ' Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф): δ [част./млн] = 2.51-2.55 (2Н), 4.48 (1Н), 4.58 (2Н), 7.00 (1Н), 7.20 (2Н), 7.31 (2Н), 7.53-7.62 (3Н), 7.63-7.73 (2Н), 8.11-8.23 (2Н).
ЖХ-МС (способ 2): К=0.92 мин; МС (Ε§Ιρο§) т/ζ = 389 [М+Н]+.
Пример 62.
(1§)-2-{[3-(1 -Бензофуран-2-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-6-ил]окси}-1-(4-хлорфенил)этанамин
В ледяной бане 45 мг (1.11 ммоль) гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле) распределяли в 5 мл тетрагидрофурана. Медленно добавляли 154 мг (0.742 ммоль) (2§)-2-амино-2-(4хлорфенил)этанола гидрохлорида. После полного добавления взбалтывание при 0°С продолжали в течение 15 мин. 100 мг (0.371 ммоль) промежуточного соединения 2 добавляли, ледяную баню удаляли и полученную смесь перемешивали в течение 120 ч при 40°С. Реакционную смесь осторожно выливали в воду. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над сульфатом магния и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ, чтобы получить 65 мг указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
' Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сР): δ [част./млн] = 2.51-2.55 (2Н), 4.46 (1Н), 4.58 (2Н), 6.99 (1Н), 7.31 (2Н), 7.42 (2Н), 7.53-7.60 (3Н), 7.67 (2Н), 8.12-8.22 (2Н).
ЖХ-МС (способ 2): К=0.96 мин; МС (Ε§Ιροκ) т/ζ = 405 [М+Н]+.
Пример 63.
2-{ [3 -(1 -Бензофуран-2-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-6-ил]окси}-1-(пиридин-3 -ил)этанамин
В ледяной бане 119 мг (2.97 ммоль) гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле) распределяли в 20 мл тетрагидрофурана. Медленно добавляли 410 мг (2.97 ммоль) 2-амино-3пиридинилэтанола. После полного добавления взбалтывание при 0°С продолжали в течение 15 мин. 400 мг (1.48 ммоль) промежуточного соединения 2 добавляли, ледяную баню удаляли и полученную смесь перемешивали в течение 18 ч при 40°С. Реакционную смесь осторожно выливали в воду. Смесь
- 50 025688 экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над сульфатом магния и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ, чтобы получить 356 мг указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6): δ [част./млн] = 4.44-4.51 (1Н), 4.58-4.69 (2Н), 7.01 (1Н), 7.36 (3Н), 7.62 (3Н), 7.93-8.00 (1Н), 8.12-8.23 (2Н), 8.46-8.53 (1Н), 8.73 (1Н).
ЖХ-МС (способ 3): К=0.74 мин; МС (Ε8Ιρο§) т/ζ = 372 [М+Н]+.
Пример 64.
2-{ [3 -(1 -Бензофуран-2-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-6-ил]окси}-1-(пиридин-3 -ил)этанамин
В ледяной бане 18 мг (0.741 ммоль) гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле) распределяли в 11 мл тетрагидрофурана. Медленно добавляли 94 мг (0.556 ммоль) 3-амино-1-(4фторфенил)пропан-1-ола. После полного добавления взбалтывание при 0°С продолжали в течение 15 мин. Добавляли 100 мг (0.371 ммоль) промежуточного соединения 2, ледяную баню удаляли и полученную смесь перемешивали в течение 17 ч при 40°С. Реакционную смесь осторожно выливали в воду. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над сульфатом магния и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью ВЭЖХ, чтобы полечить 27 мг указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6): δ [част./млн] = 2.05-2.19 (1Н), 2.20-2.34 (1Н), 2.85-2.94 (2Н), 6.16-6.23 (1Н), 7.15 (1Н), 7.21-7.39 (5Н), 7.63 (3Н), 7.75-7.81 (1Н), 8.11 (1Н), 8.19 (1Н), 8.38 (1Н).
ЖХ-МС (способ 2): Ке=1.0 мин; МС (Ε8Ιρο§) т/ζ = 403 [М+Н]+.
Кроме того, соединения формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением могут быть превращены в любую соль, как описано в данном изобретении, любым способом, известным специалисту в данной области техники. Подобным образом, любая соль соединения формулы (Ι) в соответствии с настоящим изобретением может быть превращена в свободное соединение любым способом, известным специалисту в данной области техники.
Фармацевтические композиции соединений согласно изобретению.
Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим один или несколько соединений согласно настоящему изобретению. Эти композиции могут быть использованы для достижения желаемого фармакологического эффекта путем введения пациенту, который нуждается в этом. Пациент для целей настоящего изобретения является млекопитающим, включая человека, который нуждается в лечении конкретного состояния или болезни. Поэтому настоящее изобретение включает фармацевтические композиции, которые в соответствии с настоящим изобретением содержат фармацевтически приемлемый носитель и фармацевтически эффективное количество соединения или его соли настоящего изобретения. Фармацевтически приемлемый носитель предпочтительно представляет собой носитель, который является относительно нетоксичным и безвредным для пациента при концентрациях, согласующихся с эффективной активностью действующего вещества таким образом, что любые побочные эффекты, приписываемые носителю, не приводят к ослаблению благоприятных эффектов действующего вещества. Фармацевтически эффективное количество соединения предпочтительно представляет собой такое количество, которое обеспечивает результат или оказывает влияние на конкретное состояние, подвергаемое лечению. Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут вводиться с фармацевтически приемлемыми носителями, хорошо известными из уровня техники, используя любые эффективные общепринятые дозированные лекарственные формы, включая препараты с немедленным, медленным и замедленным высвобождением, перорально, парентерально, местно, назально, офтальмически, оптически, подъязычно, ректально, вагинально и т.п.
Для перорального введения соединения могут быть приготовлены в виде твердых или жидких препаратов, таких как капсулы, пилюли, таблетки, пастилки, лепешки, расплавы, порошки, растворы, суспензии или эмульсии, и могут быть приготовлены в соответствии с методами, хорошо известными из уровня техники для изготовления фармацевтических композиций. Твердые дозированные лекарственные формы могут представлять собой капсулу, которая может быть обычного типа, имеющую оболочку из твердого или мягкого желатина, содержащую, например, поверхностно-активные вещества, смазывающие вещества и инертные наполнители, такие как лактоза, сахароза, фосфат кальция и кукурузный крахмал.
В другом варианте осуществления соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть таблетированы со стандартными основами для таблеток, такими как лактоза, сахароза и кукурузный крахмал в комбинации со связующими веществами, такими как аравийская камедь, кукурузный крахмал или желатин, дезинтегрирующими агентами, предназначенными для облегчения распада и рас- 51 025688 творения таблеток после введения, такими как картофельный крахмал, альгиновая кислота, кукурузный крахмал, и гуаровая камедь, трагакантовая камедь, аравийская камедь, смазывающими веществами, предназначенными для улучшения текучести гранулята таблеток и для предотвращения прилипания материала таблеток к поверхности таблетирующих головок и пуансонов, например тальк, стеариновая кислота, или стеарат магния, кальция или цинка, красителями, красящими веществами и ароматизаторами, такими как мята перечная, винтергреневое масло, или вишневый ароматизатор, предназначенными для усиления эстетических качеств таблеток и придания им большей приемлемости для пациента. Пригодные наполнители для применения в пероральных жидких дозированных формах включают дифосфат кальция и разбавители, такие как вода и спирты, например этанол, бензиловый спирт и полиэтиленовые спирты, или с или без добавления фармацевтически приемлемого поверхностно-активного вещества, суспендирующего агента или эмульгирующего агента. Другие различные вещества могут присутствовать в виде покрытий или другим образом модифицировать физическую форму дозированной единицы. Например, таблетки, пилюли или капсулы могут быть покрыты с помощью шеллака, сахара или обоих веществ.
Диспергируемые порошки и гранулы пригодны для приготовления водной суспензии. Они обеспечивают действующее вещество в смеси с диспергирующим или смачивающим агентом, суспендирующим агентом и одним или несколькими консервантами. Пригодные диспергирующие или смачивающие агенты и суспендирующие агенты представляют собой уже указанные выше агенты. Также могут присутствовать дополнительные наполнители, например, такие как подсластители, ароматизаторы и красители, описанные выше.
Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением также могут быть представлены в виде эмульсий масло-в-воде. Масляная фаза может представлять собой растительное масло, такое как жидкий парафин, или смесь растительных масел. Пригодные эмульгирующие агенты могут представлять собой (1) встречающиеся в природе камеди, такие как аравийская камедь и трагакантовая камедь, (2) встречающиеся в природе фосфатиды, такие как соевые бобы и лецитин, (3) сложные эфиры или неполные сложные эфиры, имеющие происхождение из жирных кислот и ангидридов гексита, например сорбитанмоноолеат, (4) продукты конденсации указанных неполных эфиров с этиленоксидом, например сорбитанмоноолеат полиоксиэтил. Эмульсии также могут содержать подсластители и ароматизирующие агенты.
Маслянистые суспензии могут быть приготовлены путем суспендирования действующего вещества в растительном масле, таком как, например, арахисовое масло, оливковое масло, кунжутное масло или кокосовое масло, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Маслянистые суспензии могут содержать загуститель, такой как, например, пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Суспензии также могут содержать один или несколько консервантов, например этил или н-пропил, п-гидроксибензоат; один или несколько красителей; один или несколько ароматизирующих агентов и один или несколько подсластителей, таких как сахароза или сахарин.
Сиропы и эликсиры могут быть приготовлены с подсластителями, такими как, например, глицерин, пропиленгликоль, сорбит или сахароза. Такие составы также могут содержать смягчающее средство и консервант, такой как метилпарабен и пропилпарабен, и ароматизаторы и красители.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением также можно вводить парентерально, т.е. подкожно, внутривенно, внутриглазно, внутрисуставно, внутримышечно или внутрибрюшинно, в виде инъецируемых дозировок соединения предпочтительно в физиологически приемлемом разбавителе с фармацевтическим носителем, который может представлять собой стерильную жидкость или смесь жидкостей, таких как вода, солевой раствор, водные растворы декстрозы и родственных сахаров, спирт, такой как этанол, изопропанол, или гексадециловый спирт, гликоли, такие как пропиленгликоль или полиэтиленгликоль, глицерин кетали, такие как 2,2-диметил-1,1-диоксолан-4-метанол, простые эфиры, такие как поли(этилен гликоль) 400, масло, кислота жирного ряда, сложный эфир кислоты жирного ряда, или глицерид кислоты жирного ряда, или глицерид ацетилированной кислоты жирного ряда, с или без добавления фармацевтически приемлемого поверхностно-активного вещества, такого как мыло или детергент, суспендирующий агент, такой как пектин, карбомеры, метицеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, или карбоксиметилцеллюлоза, или эмульгирующий агент и другие фармацевтические адъюванты.
Примерами масел, которые могут использоваться в парентеральных препаратах в соответствии с настоящим изобретением, являются масла нефтяного, животного, растительного или синтетического происхождения, например арахисовое масло, соевое масло, кунжутное масло, хлопковое масло, кукурузное масло, оливковое масло, вазелиновое масло и минеральное масло. Пригодными кислотами жирного ряда являются олеиновая кислота, стеариновая кислота, изостеариновая кислота и миристиновая кислота. Пригодными сложными эфирами жирных кислот являются, например, этилолеат и изопропилмиристат. К пригодному мылу относятся соли щелочных металлов, аммония и триэтаноламина и жирных кислот, и пригодные детергенты включают катионные детергенты, например галогениды диметилдиалкиламмония, галогениды алкилпиридиния, и алкиламинацетаты; анионные детергенты, например, алкил-, арил-, и олефинсульфонаты, алкил, олефин, простой эфир, и сульфаты моноглицеридов, и сульфосукцинаты; неионные детергенты, например жирные аминоксиды, алканоламиды кислот жирного ря- 52 025688 да, и поли(оксиэтилен-оксипропилены) или сополимеры этиленоксида или пропиленоксида; и амфотерныс детергенты, например алкил-бета-аминопропионаты, и четвертичные аммониевые соли 2-алкилимидазолина, а также смеси.
Парентеральные композиции в соответствии с настоящим изобретением типично будут содержать приблизительно от 0,5 до приблизительно 25 вес.% действующего вещества в растворе. Также преимущественно могут применяться консерванты и буферы. Для того чтобы минимизировать или устранить раздражение в месте инъекции, такие композиции могут содержать неионогенное поверхностноактивное вещество, имеющее гидрофильно-липофильный баланс (ГЛБ) предпочтительно приблизительно от 12 до приблизительно 17. Количество поверхностно-активного вешества в таком составе предпочтительно составляет приблизительно от 5 до приблизительно 15 вес.%. Поверхностно-активное вещество может представлять собой один компонент, имеющий вышеуказанный ГЛБ, или может представлять собой смесь двух или более компонентов, имеющих желаемый ГЛБ.
Примерами поверхностно-активных веществ, используемых в парентеральных препаратах, является класс сложных эфиров полиэтилен сорбитана и кислот жирного ряда, например сорбитанмоноолеат, и высокомолекулярные продукты присоединения этиленоксида с гидрофобным основанием, образованные путем конденсации пропиленоксида с пропиленгликолем.
Фармацевтические композиции могут быть представлены в виде стерильных водных суспензий для инъекций. Такие суспензии могут быть приготовлены в соответствии с известными способами с использованием пригодных диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов, таких как, например, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметил-целлюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и аравийская камедь; диспергирующие или смачивающие агенты, которые могут представлять собой встречающийся в природе фосфатид, такой как лецитин, продукт конденсации алкиленоксида с кислотой жирного ряда, например полиоксиэтилена стеарат, продукт конденсации этиленоксида с длинноцепочечным алифатическим спиртом, например гептадека-этиленоксицетанол, продукт конденсации этиленоксида с неполным сложным эфиром, имеющим происхождение из кислоты жирного ряда и гексита, такой как полиоксиэтилена сорбитан моноолеат, или продукт конденсации этиленоксида с неполным сложным эфиром, имеющим происхождение из кислоты жирного ряда и ангидрида гексита, например полиоксиэтилена сорбитанмоноолеат.
Стерильный препарат для инъекций также может представлять собой стерильный раствор для инъекций или суспензию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе. Разбавители и растворители, которые могут применяться, представляют собой, например, воду, раствор Рингера, изотонические растворы хлорида натрия и изотонические растворы глюкозы. Дополнительно в качестве растворителей или суспендирующей среды обычно применяют стерильные нелетучие масла. Для этой цели может применяться любое мягкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. К тому же, в препаратах для инъекций могут использоваться жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
Композиция согласно изобретению также может вводиться в виде суппозиториев для ректального введения лекарственного средства. Эти композиции могут быть приготовлены путем смешивания лекарственного средства с подходящим нераздражающим наполнителем, который является твердым при обычных температурах, но жидким при ректальной температуре и, таким образом, будет расплавляться в прямой кишке, высвобождая лекарственное средство. Такие материалы представляют собой, например, масло какао и полиэтиленгликоль.
Другим препаратом, применяемым в способах в соответствии с настоящим изобретением, являются трансдермальные системы доставки (пластыри).
Такие трансдермальные пластыри могут использоваться для обеспечения непрерывного или прерывистого введения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении в контролируемых количествах. Конструкция и использование трансдермальных пластырей для доставки фармацевтических агентов хорошо известны из уровня техники (см., например, патент США № 5023252, выданный 11 июня 1991 г., включенный в настоящее описание в качестве ссылки). Такие пластыри могут быть сконструированы для непрерывной, пульсирующей доставки или доставки по требованию фармацевтических агентов.
Препараты с контролируемым высвобождением для парентерального введения включают липосомальные, полимерные микросферные и полимерные гелевые препараты, которые известны в данной области техники.
Может быть желательным или необходимым вводить фармацевтическую композицию пациенту с помощью механического устройства доставки. Конструкция и использование механических устройств доставки для доставки фармацевтических агентов хорошо известны в данной области техники. Прямые методики для введения лекарственного средства, например, в головной мозг, как правило, включают установку катетера для доставки лекарственного средства в систему желудочков пациента для обхода гематоэнцефалического барьера. Одна из таких имплантируемых систем доставки, используемая для транспорта средств в специфические анатомические участки организма, описана в патенте США № 5011472, выданном 30 апреля 1991 г.
- 53 025688
Композиции, предлагаемые в изобретении, также могут содержать другие стандартные фармацевтически приемлемые ингредиенты, обычно обозначаемые как носители или разбавители, если это необходимо или желательно. Можно использовать общепринятые процедуры для приготовления таких композиций в соответствующих дозированных формах. Такие ингредиенты и процедуры включают те, которые описаны в нижеследующих ссылках, каждая из которых включена в настоящее описание в качестве ссылки: Ρο^βΐΐ, М.Р. с1 а1., Сοтρеηа^ит οί Εχοίρίοηΐκ Γογ Рагейега1 ΡοΓίηιιΡιΙίοπκ ΡΌΛ ΙοιίΓηαΙ οί РЬагтасеиИса1 δ<Όη<^ & Тескт^^у, 1998, 52(5), 238-311; δΐΓΕ1<Ρ\·, К.О. Рагейега1 Ροπηιιίαΐίοηκ οί δта11 Мс1еси1е Тке^аρеиί^сκ Магке1еа ίη 1ке Ипкеа δίаΐеκ (1999)-Рай-1, ΡΌΛ ίουΓηη1 οί Ркагтасеикса1 δ^ι^ & Тескгю^ду 1999, 53(б), 324-349 и Мта, δ. е1 а1., Εxс^ρ^еηΐκ апа Ткеи Ше ίη ЬдесШЫе Ргоаисй, РОЛ ίοιιπ·^ οί Ркагтасеикса1 δ^ι^ & Тескт^ду, 1997, 51(4), 1бб-171.
Обычно используемые фармацевтические ингредиенты, которые могут использоваться в качестве подходящих для приготовления композиций для предназначенного для них пути введения, включают следующее:
подкислители (примеры включают, но не ограничиваются ими, уксусную кислоту, лимонную кислоту, фумаровую кислоту, соляную кислоту, азотную кислоту);
подщелачивающие агенты (примеры включают, но не ограничиваются ими, раствор аммиака, карбонат аммония, диэтаноламин, моноэтаноламин, гидроксид калия, борат натрия, карбонат натрия, гидроксид натрия, триэтаноламин, троламин);
адсорбенты (примеры включают, но не ограничиваются ими, порошкообразную целлюлозу и активированный уголь);
газы, используемые для распыления аэрозолей (примеры включают, но не ограничиваются ими, углекислый газ, СС12Р2, Р2С1С-СС1Р2 и СС1Р3);
агенты, вытесняющие воздух (примеры включают, но не ограничиваются ими, азот и аргон); противогрибковые консерванты (примеры включают, но не ограничиваются ими, бензойную кислоту, бутилпарабен, этилпарабен, метилпарабен, пропилпарабен, бензоат натрия);
противомикробные консерванты (примеры включают, но не ограничиваются ими, хлорид бензалкония, хлорид бензетония, бензиловый спирт, цетилпиридиний хлорид, хлорбутанол, фенол, фенилэтиловый спирт, фенилртутный нитрат и тимеросал);
антиоксиданты (примеры включают, но не ограничиваются ими, аскорбиновую кислоту, аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, фосфорноватистую кислоту, монотиоглицерин, пропил галлат, аскорбат натрия, бисульфит натрия, формальдегидсульфоксилат натрия, метабисульфит натрия);
связующие вещества (примеры включают, но не ограничиваются ими, блок-полимеры, природный и синтетический каучук, полиакрилаты, полиуретаны, силиконы, полисилоксаны и сополимеры стирола и бутадиена);
буферные вещества (примеры включают, но не ограничиваются ими, метафосфат калия, фосфат дикалия, ацетат натрия, безводный цитрат натрия и дигидрат цитрата натрия);
вещества-носители (примеры включают, но не ограничиваются ими, сироп гуммиарабика, ароматический сироп, ароматический эликсир, вишневый сироп, сироп какао, апельсиновый сироп, сироп, кукурузное масло, минеральное масло, арахисовое масло, кунжутное масло, бактериостатический хлорид натрия для инъекций и бактериостатическую воду для инъекций);
хелатообразующие агенты (примеры включают, но не ограничиваются ими, эдетат динатрия и этилендиаминтетрауксусную кислоту);
красители (примеры включают, но не ограничиваются ими, РЭ&С красный № 3, РЭ&С красный № 20, РЭ&С желтый № б, РЭ&С синий № 2, Э&С зеленый № 5, Э&С оранжевый № 5, Э&С красный № 8, жженный сахар и оксид железа красный);
осветляющие вещества (примеры включают, но не ограничиваются ими, бентонит); эмульгирующие средства (примеры включают, но не ограничиваются ими, аравийскую камедь, цетомакроголь, цетиловый спирт, глицерил моностеарат, лецитин, сорбитан моноолеат, полиоксиэтилен 50 моностеарат);
инкапсулирующие агенты (примеры включают, но не ограничиваются ими, желатин и ацетатфталат целлюлозы);
ароматизаторы (примеры включают, но не ограничиваются ими, анисовое масло, коричное масло, какао, ментол, апельсиновое масло, масло мяты перечной и ванилин);
гигроскопические вещества (примеры включают, но не ограничиваются ими, глицерин, пропиленгликоль и сорбит);
отмучивающие средства (примеры включают, но не ограничиваются ими, минеральное масло и глицерин);
масла (примеры включают, но не ограничиваются ими, арахисовое масло, минеральное масло, оливковое масло, арахисовое масло, кунжутное масло и растительное масло);
мазевые основы (примеры включают, но не ограничиваются ими, ланолин, гидрофильную мазь, полиэтиленгликолевую мазь, вазелиновое масло, гидрофильное вазелиновое масло, белую мазь, желтую
- 54 025688 мазь и мазь на основе розовой воды);
усилители проникновения (трансдермальная доставка) (примеры включают, но не ограничиваются ими, моногидрокси или полигидрокси спирты, одноатомные или многоатомные спирты, насыщенные или ненасыщенные спирты жирного ряда, насыщенные или ненасыщенные жирные сложные эфиры, насыщенные или ненасыщенные дикарбоновые кислоты, эфирные масла, производные фосфатидила, цефалин, терпены, амиды, простые эфиры, кетоны и мочевины);
пластификаторы (примеры включают, но не ограничиваются ими, диэтилфталат и глицерин); растворители (примеры включают, но не ограничиваются ими, этанол, кукурузное масло, хлопковое масло, глицерин, изопропанол, минеральное масло, олеиновую кислоту, арахисовое масло, очищенную воду, воду для инъекций, стерильную воду для инъекций и стерильную воду для промывания);
загустители (примеры включают, но не ограничиваются ими, цетиловый спирт, воск цетиловых сложных эфиров, микрокристаллический воск, парафин, стеариловый спирт, белый воск и желтый воск);
основы для суппозиториев (примеры включают, но не ограничиваются ими, масло какао и полиэтиленгликоли (смеси));
поверхностно-активные вещества (примеры включают, но не ограничиваются ими, хлорид бензалкония, ноноксинол 10, окстоксинол 9, полисорбат 80, натрий лаурил сульфат и сорбитан монопальмитат);
суспендирующие агенты (примеры включают, но не ограничиваются ими, агар, бентонит, карбомеры, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, каолин, метилцеллюлоза, трагакант и вигум);
подсластители (примеры включают, но не ограничиваются ими, аспартам, декстрозу, глицерин, маннит, пропиленгликоль, сахарин натрия, сорбит и сахарозу);
антиадгезивы для таблеток (примеры включают, но не ограничиваются ими, стеарат магния и тальк);
связующие вещества для таблеток (примеры включают, но не ограничиваются ими, аравийскую камедь, альгиновую кислоту, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, прессуемый сахар, этилцеллюлозу, желатин, жидкую глюкозу, метилцеллюлозу, несшитый поливинилпирролидон и прежелатинизированный крахмал);
разбавители для таблеток и капсул (примеры включают, но не ограничиваются ими, двухосновный фосфат кальция, каолин, лактозу, маннит, микрокристаллическую целлюлозу, порошкообразную целлюлозу, осажденный карбонат кальция, карбонат натрия, фосфат натрия, сорбит и крахмал);
агенты для покрытия таблеток (примеры включают, но не ограничиваются ими, жидкую глюкозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, ацетатфталат целлюлозы и шеллак);
наполнители для прямого прессования таблеток (примеры включают, но не ограничиваются ими, двухосновный фосфат кальция);
разрыхлители для таблеток (примеры включают, но не ограничиваются ими, альгиновую кислоту, кальций-карбоксиметилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, полакриллин кальция, поперечно сшитый поливинилпирролидон, альгинат натрия, натрия крахмал гликолят и крахмал);
скользящие вещества для таблеток (примеры включают, но не ограничиваются ими, коллоидный кремнезем, кукурузный крахмал и тальк);
смазывающие вещества для таблеток (примеры включают, но не ограничиваются ими, стеарат кальция, стеарат магния, минеральное масло, стеариновую кислоту и стеарат цинка);
светонепроницаемые вещества для таблеток/капсул (примеры включают, но не ограничиваются ими, диоксид титана);
полирующие вещества для таблеток (примеры включают, но не ограничиваются ими, карнаубский воск и белый воск);
загустители (примеры включают, но не ограничиваются ими, пчелиный воск, цетиловый спирт и параффин);
вещества, регулирующие тоничность (примеры включают, но не ограничиваются ими, декстрозу и хлорид натрия);
вещества, повышающие вязкость (примеры включают, но не ограничиваются ими, альгиновую кислоту, бентонит, карбомеры, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон, альгинат натрия и трагакант);
смачивающие агенты (примеры включают, но не ограничиваются ими, гептадекаэтиленоксицетанол, лецитины, сорбитан моноолеат, полиоксиэтилен сорбитан моноолеат и полиоксиэтилена стеарат).
Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением могут быть проиллюстрированы следующим образом.
Стерильный внутривенный раствор.
Раствор 5 мг/мл целевого соединения в соответствии с настоящим изобретением может быть приготовлен с применением стерильной воды для инъекций, при необходимости регулировали значение рН. Раствор разбавляют для введения до 1-2 мг/мл со стерильной 5% декстрозой и вводят как внутривенную
- 55 025688 инфузию в течение примерно б0 мин.
Лиофилизированный порошок для внутривенного введения.
Стерильный препарат может быть приготовлен с использованием (I) 100-1000 мг целевого соединения в соответствии с настоящим изобретением в виде лиофилизированного порошка, (ΙΙ) 32-327 мг/мл цитрата натрия и (ΙΙΙ) 300-3000 мг декстрана 40. Состав восстанавливали с помощью стерильного солевого раствора для инъекций или 5% декстрозы до концентрации 10-20 мг/мл, который в дальнейшем разводили с помощью солевого раствора или 5% декстрозы до 0,2-0,4 мг/мл и вводили либо в виде внутривенного болюса, либо в виде внутривенной инфузии в течение 15-б0 мин.
Внутримышечная суспензия.
Может быть приготовлен следующий раствор или суспензия для внутримышечной инъекции:
мг/мл целевого нерастворимого в воде соединения согласно настоящему изобретению;
мг/мл натрий-карбоксиметилцеллюлозы;
мг/мл ΤνΕΕΝ 80;
мг/мл хлорида натрия;
мг/мл бензилового спирта.
Капсулы с твердой оболочкой.
Большое количество капсул приготавливают путем заполнения стандартных, состоящих из двух частей твердых галантиновых капсул, каждой с помощью 100 мг порошкообразного действующего вещества, 150 мг лактозы, 50 мг целлюлозы и б мг стеарата магния.
Мягкие желатиновые капсулы.
Приготавливали смесь действующего вещества в легко усваиваемом масле, таком как соевое масло, хлопковое масло или оливковое масло, и впрыскивали с помощью поршневого насоса прямого вытеснения в расплавленный желатин с образованием капсул, содержащих 100 мг действующего вещества. Капсулы промывали и высушивали. Действующее вещество может быть растворено в смеси из полиэтиленгликоля, глицерина и сорбита для приготовления смешиваемой с водой лекарственной смеси.
Таблетки.
Большое количество таблеток приготавливают с помощью стандартных процедур таким образом, что дозированная единица представляет собой 100 мг действующего вещества, 0,2 мг коллоидного диоксида кремния, 5 мг стеарата магния, 275 мг микрокристаллической целлюлозы, 11 мг крахмала и 98,8 мг лактозы. Можно применять соответствующие водные и неводные покрытия для повышения вкусовых качеств, улучшения четкости и стабильности или замедленной абсорбции.
Таблетки/Капсулы с немедленным высвобождением.
Они представляют собой твердые пероральные дозированные формы, приготовленные с помощью стандартных и новых способов. Эти единицы принимают перорально без воды для немедленного растворения и доставки лекарственного средства. Действующее вещество - компонент смешивают в жидкости, содержащей ингредиент, такой как сахар, желатин, пектин и подсластители. Эти жидкости затвердевают в твердые таблетки или каплеты путем лиофилизации и технологий твердофазной экстракции. Лекарственные соединения могут быть спрессованы с вязкоэластичными и термоэластичными сахарами и полимерами или шипучими компонентами для получения пористых матриц, предназначенных для немедленного высвобождения, без необходимости использования воды.
Комбинационная терапия.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут вводиться в виде единственного фармацевтического средства или в комбинации с одним или несколькими другими фармацевтическими средствами, при этом комбинация не вызывает неприемлемых побочных эффектов. Настоящее изобретение также относится к таким комбинациям. Например, соединения в соответствии с настоящим изобретением можно комбинировать с известными антигиперпролиферативными или другими индикаторными средствами и т.п., а также с добавками и их комбинациями. Другие индикаторные средства включают, но не ограничиваются ими, антиангиогенные средства, ингибиторы митоза, алкилирующие средства, антиметаболиты, ДНК-интеркалирующие антибиотики, ингибиторы фактора роста, ингибиторы клеточного цикла, ингибиторы ферментов, ингибиторы топоизомеразы, модификаторы биологического ответа или антигормоны.
В соответствии с вариантом осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтическим комбинациям, содержащим одно или несколько первых действующих веществ, выбранных из соединения общей формулы (Ι), как определено выше; и одно или несколько вторых действующих веществ, выбранных из химиотерапевтических противораковых средств.
Понятие химиотерапевтические противораковые средства включает, но не ограничивается, следующее:
131Ι-ο1ιΤΝΤ, арабеликс, абиратерон, акларубицин, альдеслейкин, алемтузумаб, алитретиноин, альтретамин, аминоглутетимид, амрубицин, амсакрин, анастрозол, арглабин, триоксид мышьяка, аспарагиназа, азацитидин, базиликсимаб, ΒΑΥ 80-б94б, ΒΑΥ 1000394, ΒΑΥ 8б-97бб (КЭЕА 119), белотекан, бенда- 5б 025688 мустин, бевацизумаб, бексаротен, бикалутамид, бизантрен, блеомицин, бортезомиб, бузерелин, бусульфан, кабазитаксел. фолинат кальция, левофолинат кальция, капецитабин, карбоплатин, кармофур, кармустин, катумаксомаб, целекоксиб, целмолейкин, цетуксимаб, хлорамбуцил, хлормадинон, хлорметин, цисплатин, кладрибин, клодроновая кислота, клофарабин, кризантаспаз, циклофосфамид, ципротерон, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин, дарбепоэтин альфа, дазатиниб, даунорубицин, децитабин, дегареликс, денилейкин дифтитокс, денозумаб, деслорелин, диброспидий хлорид, доцетаксел, доксифлуридин, доксорубицин, доксорубицин + эстрон, экулизумаб, эдреколомаб, эллиптиний ацетат, элтромбопаг, эндостатин, эноцитабин, эпирубицин, эпитиостанол, эпоэтин альфа, эпоэтин бета, эптаплатин, эрибулин, эрлотиниб, эстрадиол, эстрамустин, этопозид, эверолимус, эксеместан, фадрозол, филграстим, флударабин, флуроурацил, флутамид, форместан, фотемустин, фульвестрант, нитрат галлия, ганиреликс, гефитиниб, гемцитабин, гемтузумаб, глутоксим, гозерелин, гистамина дигидрохлорид, гистрелин, гидроксикарбамид, Ι-125 зерна, ибандроновая кислота, ибритумомаб тиуксетан, идарубицин, ифосфамид, иматиниб, имиквимод, импросульфан, интерферон альфа, интерферон бета, интерферон гамма, ипилимумаб, иринотекан, иксабепилон, ланреотид, лапатиниб, леналидомид, ленограстим, лентинат, летрозол, лейпрорелин, левамизол, лизурид, лобаплатин, ломустин, лонидадмин, мазопрокол, медроксипрогестерон, мегестрол, мелфалан, мепитиостан, меркаптопурин, метотрексат, метоксален, метил аминолевулинат, метилтестостерон, мифамуртид, милтефозин, мириплатин, митобронитол, митогуазон, митолактол, митомицин, митотан, митоксантрон, недаплатин, неларабин, нилотиниб, нилутамид, нимотузумаб, нимустин, нитракрин, офатумумаб, омепразол, опрелвекин, оксалиплатин, р53 генная терапия, паклитаксел, палифермин, палладий-103 зерно, памидроновая кислота, панитумумаб, пазопаниб, пегаспаргаза, ПЭГ-эпоэтин бета (метокси-ПЭГ-эпоэтин бета), пегфилграстим, пегинтерферон альфа-2Ь, пеметрексед, пентазоцин, пентостатин, пепломицин, перфосфамид, пицибанил, пирарубицин, плериксафор, пликамицин, полиглузам, полиэстрадиол фосфат, полисахарид-Κ, порфимер натрия, прплптрексат, преднимустин, прокарбазин, квинаголид, раоксифен, ралтитрексед, ранимустин, разоксан, регорафениб, ризедроновая кислота, ритуксимаб, ромидепсин, ромиплостим, сарграмостим, сипулейцел-Т, сизофиран, собузоксан, глицидидазол натрия, сорафениб, стрептозоцин, сунитиниб, талапорфин, тамибаротен, тамоксифен, тазонермин, тецелейкин, тегафур, тегафур + гимерацил + отерацил, темопорфин, темозоломид, темсиролимус, тенипозид, тестостерон, тетрофосмин, талидомин, тиотепа, тимальфазин, тиогуанин, тоцилизумаб, топотекан, торемифен, тозитумомаб, трабектедин, трастузумаб, треосульфан, третиноин, трилостан, трипторелин, трофосфамид, триптофан, убенимекс, вальрубицин, вандетаниб, вапреодит, вемурафениб, винбластин, винкристин, виндезин, винфлунин, винорелбин, вориностат, ворозол, иттрий-90 стеклянные микрошарики, циностатин, циностатин стималамер, золедроновая кислота, зорубицин или их комбинация.
Дополнительным фармацевтическим средством может быть афинитор, альдеслейкин, алендроновая кислота, альфаферон, алитретиноин, аллопуринол, алоприм, алокси, альтретамин, аминоглютетимид, амифостин, амрубицин, амсакрин, анастрозол, анзмет, аранесп, арглабин, триоксид мышьяка, аромазин, 5-азацитидин, азатиоприн, ВАУ 80-6946, БЦЖ или Псе БЦЖ, бестатин, бетаметазон ацетат, бетаметазон натрий фосфат, бексаротен, блеомицин сульфат, броксуридин, бортезомиб, бусульфан, кальцитонин, кампат, капецитабин, карбоплатин, казодекс, цефезон, целмолейкин, церубидин, хлорамбуцил, цисплатин, кладрибин, кладрибин, клодроновая кислота, циклофосфамид, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин, дауноксом, декадрон, декадрон фосфат, делестроген, денилейкин дифтитокс, депо-медрол, деслорелин, дексразоксан, диэтилстильбестрол, дифлюкан, доцетаксел, доксифлуридин, доксорубицин, дронабинол, ОА-И/ШС, элигард, элитек, элленс, эменд, эпирубицин, эпоэтин альфа, эпоген, эптаплатин, эргамизол, эстрас, эстрадиол, эстрамустин фосфат натрий, этинилэстрадиол, этиол, этидроновая кислота, этопофос, этопозид, фадрозол, фарстон, филграстим, финастерид, флиграстим, флоксуридин, флуконазол, флударабин, 5-фтордезоксиуридин монофосфат, 5-фторурацил (5-РИ), флуоксиместерон, флутамид, форместан, фостеабин, фотемустин, фулвестрант, гаммагард, гемцитабин, гемтузумаб, глеевек, глиадел, гозерелин, гранисетрон ΗΟ, гистрелин, гикамтин, гидрокортизон, эритро-гидроксинониладенин, гидроксимочевина, ибритутомаб тиуксетан, идарубицин, ифосфамид, интерферон альфа, интерферон-альфа 2, интерферон альфа-2А, интерферон альфа-2В, интерферон альфа-п1, интерферон альфа-п3, интерферон бета, интерферон гамма-1а, интерлейкин-2, интрон А, пресса, иринотекан, китрил, лапатиниб, лентинан сульфат, летрозол, лейковорин, лейпролид, лейпролид ацетат, левамизол, кальциевая соль левофолиновой кислоты, левотроид, левоксил, ломустин, лонидамин, маринол, мехлоретамин, мекобаламин, медроксипрогестерон ацетат, мегестрол ацетат, мельфалан, менест, 6-меркаптопурин, Месна, метотрексат, метвикс, милтефозин, миноциклин, митомицин С, митотан, митоксантрон, Модренал, Миоцет, недаплатин, нейласта, неймега, нейпоген, нилутамид, нолвадекс, Ν8^631570, ОСТ-43, октреотид, ондансетрон ΗΟ, орапред, оксалиплатин, паклитаксел, педиапред, пегаспаргаза, пегасис, пентостатин, пицибанил, пилокарпин ΗΟ, пирарубицин, пликамицин, порфимер натрий, преднимустин, преднизолон, преднизон, премарин, прокарбазин, прокрит, ралтитрексед, ΡΏΕΛ 119, ребиф, рений-186 этидронат, ритуксимаб, роферон-А, ромуртид, салаген, сандостатин, сарграмостим, семустин, сизофиран, собузоксан, солу-медрол, спарфозиевая кислота, терапия стволовыми клетками, стрептозоцин, стронций-89 хлорид, сунитиниб, синтроид, тамоксифен, тамсулозин, тазонермин, тастолактон, таксотер, тецелейкин, темозоломид, тенипозид, тестостерон пропионат, тестред, тиогуанин, тиотепа, тиротропин, тилудроновая кислота, топоте- 57 025688 кан, торемифен, тозитумомаб, трастузумаб, треосульфан, третиноин, трексалл, триметилмеламин, триметрексат, трипторелин ацетат, трипторелин памоат, УФТ, уридин, вальрубицин, веснаринон, винбластин, винкристин, виндезин, винорельбин, вирулизин, зинекард, зиностатин-стималамер, зофран, ЛВЬ 007, аколбифен, актиммун, аффинитак, аминоптерин, арзоксифен, азоприснил, атаместан, атразентан, ΒΑΥ43-9006 (сорафениб), авастин, ССЕ779, СИС-501, целебрекс, цетуксимаб, криснатол, ципротерона ацетат, децитабин, ΌΝ-101, доксорубицин-МТС, а8ЫМ, дутастерид, эдотекарин, эфлорнитин, эксатекав, фенретинид, гистамина дигидрохлорид, гидрогелевый имплант гистрелина, гольмий 166 ИОТМР, ибадроновая кислота, интерферон гамма, интрон-ПЭГ, иксабепилон, гемоцианин фиссуреллы, Ь-651582, ланреотид, лазофоксифен, либра, лонафарниб, мипроксифен, минодронат, М8-209, липосомный МТР-РЕ, МХ-6, нафарелин, неморубицин, неовастат, нолатрексед, облимерсен, онко-ТС8, озидем, паклитаксель полиглутамат, памидронат динатрий, ΡΝ-401, 08-21, квазепам, К-1549, ралоксифен, ранпирнас, 13-цисретиноевая кислота, сатраплатин, сеокальцитол, Т-138067, тарцева, таксопрексин, тимозин-альфа-1, тиазофурин, типифарниб, тирапазамин, ТЬК-286, торемифен, Тгап8МГО-107К, валсподар, вапреотид, ваталаниб, вертепорфин, винфлунин, Ζ-100, золедроновая кислота или их комбинации.
Необязательные антигиперпролиферативные средства, которые можно добавлять в композицию, включают, но не ограничиваются ими, соединения, перечисленные в схемах химиотерапии злокачественных новообразований в 11-м издании (Не Мегск Шаех, (1996), которое, таким образом, включено в настоящее описание в качестве ссылки, такие как аспарагиназа, блеомицин, карбоплатин, кармустин, хлорамбуцил, цисплатин, коласпаза, циклофосфамид, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин, даунорубицин, доксорубицин (адриамицин), эпирубицин, этопозид, 5-фторурацил, гексаметилмеламин, гидроксимочевина, ифосфамид, иринотекан, лейковорин, ломустин, мехлоретамин, 6-меркаптопурин, месна, метотрексат, митомицин С, митоксантрон, преднизолон, преднизон, прокарбазин, ралоксифен, стрептозоцин, тамоксифен, тиогуанин, топотекан, винбластин, винкристин, и виндезин.
Другие антигиперпролиферативные средства, пригодные для применения с композицией согласно изобретению, включают, но не ограничиваются ими, те соединения, которые общепризнано используют для лечения неопластических заболеваний в Оооатап апа ОПтап'8 ТНе РНагтасо1од1са1 Ва818 οί ТНегареиНс8 (9-е изд.), издатель МоПпоГГ е( а1., опубл. МсОга^-НШ, р. 1225-1287, (1996), которое тем самым включено в настоящее описание в качестве ссылки, такие как аминоглютетимид, Ь-аспарагиназа, азатиоприн, 5-азацитидин кладрибин, бусульфан, диэтилстильбестрол, 2',2'-дифтордезоксицитидин, доцетаксел, эритрогидроксинонил аденин, этинилэстрадиол, 5-фтордезоксиуридин, 5-фтордезоксиуридин монофосфат, флударабин фосфат, флуоксиместерон, флутамид, гидроксипрогестерон капроат, идарубицин, интерферон, медроксипрогестерон ацетат, мегестрол ацетат, мелфалан, митотан, паклитаксел, пентостатин, Ν-фосфоноацетил-Ь-аспартат (ΡΑΣΑ), пликамицин, семустин, тенипозид, тестостерон пропионат, тиотепа, триметилмеламин, уридин и винорелбин.
Другие антигиперпролиферативные средства, пригодные для применения с композицией согласно изобретению, включают, но не ограничиваются ими, другие противораковые средства, такие как эпотилон и его производные, иринотекан, ралоксифен и топотекан.
Соединения согласно изобретению также могут вводиться в комбинации с белковыми лекарственными средствами. Такие белковые лекарственные средства, пригодные для лечения злокачественного новообразования или других ангиогенных нарушений и для применения с композициями согласно изобретению, включают, но не ограничиваются ими, интерферон (например, интерферон альфа, бета или гамма), надагонистические моноклональные антитела, тюбинген, ТКР-1 белковая вакцина, колостринин, анти-ΡΑΡ антитело, ΥΜό, гемтузумаб, инфликсимаб, цетуксимаб, трастузумаб, денилейкин дифтитокс, ритуксимаб, тимозин альфа 1, бевацизумаб, мекасермин, мекасермин ринфабат, опрелвекин, натализумаб, гНМВЬ, МРЕ-СР1 + ΖΌ-2767-Ρ, АВТ-828, ЕгЪВ2-специфический иммунотоксин, 8ΟΝ-35, МТ-103, ринфабат, Α8-1402, В43-генистеин, радиоиммунотерапевтические средства на основе Ь-19, АС-9301, НГ-Е8О-1 вакцина, ПМСЧСП, СТ-322, гНСС10, г(т)СКР, МО^Ъ-009, авискумин, МИХ-1307, Нег-2 вакцина, ΑΡΕ8024, ΝΟΕ-ΜΝΕ гНН1.3, Σ0Ν-311, эндостатин, волоциксимаб, РКО-1762, лексатумумаб, 8ΟΝ-40, пертузумаб, ЕМИ-273063, И19-!И-2 слитый белок, РКХ-321, СНТО-328, МИХ-214, тигапотид, САТ-3888, лабетузумаб, связанный с радиоактивным изотопом, эмитирующим альфа-частицы, ЕМ-1421, Нуре^ои^ вакцина, тукотузумаб целмолейкин, галиксимаб, НРУ-16-Е7, 1ауе1ш - рак предстательной железы, 1ауеНп - меланома, НГ-Е8О-1 вакцина, ЕОР вакцина, СΥТ-004-Ме1^ЪО10, \МТ1 пептид, ореговомаб, офатумумаб, залутумумаб, цинтредекин безудотокс, \УХ-О250, Альбуферон, афлиберцепт, денозумаб, вакцина, СТР-37, эфунгумаб, или 13П-сНТНТ-1/В. Моноклональные антитела, пригодные в качестве белковых лекарственных средств, включают, но не ограничиваются ими, муромонаб-СИ3, абциксимаб, эдреколомаб, даклизумаб, гентузумаб, алемтузумаб, ибритумомаб, цетуксимаб, бевацизумаб, эфализумаб, адалимумаб, омализумаб, муромамаб-СИ3, ритуксимаб, даклизумаб, трастузумаб, паливизумаб, базиликсимаб и инфликсимаб.
Соединения согласно изобретению могут также комбинироваться с биологическими терапевтическими средствами, такими как антитела (например, авастин, ритуксан, эрбитукс, герцептин) или рекомбинантные белки.
В соответствии с вариантом осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтическим
- 58 025688 комбинациям, содержащим одно или несколько соединений общей формулы (Ι), выше, или его стереоизомер, таутомер, Ν-оксид, гидрат, сольват или соль, в частности их фармацевтически приемлемую соль или их смесь;
одно или несколько средств, выбранных из таксан, такой как доцетаксел, паклитаксел, лапатиниб, сунитиниб или таксол; эпотилон, такой как иксабепилон, патупилон или сагопилон; митоксантрон; преднизолон; дексаметазон; эстрамустин; винбластин; винкристин; доксорубицин; фдриамицин; идарубицин; даунорубицин; блеомицин; этопозид; циклофосфамид; ифосфамид; прокарбазин; мельфалан; 5-фторурацил; капецитабин; флударабин; цитарабин; Ара-С; 2-хлор-2'-дезоксиаденозин; тиогуанин; антиандроген, такой как флутамид, ципротерон ацетат или бикалутамид; бортезомиб; производное платины, такое как цисплатин или карбоплатин; хлорамбуцил; метотрексат и ритуксимаб.
Соединения согласно изобретению могут также присутствовать в комбинации с антиангиогенными средствами, такими как, например, авастин, акситиниб, ΌΑδΤ, рецентин, сорафениб или сунитиниб. Также возможны комбинации с ингибиторами протеасом или тΤΟΚ ингибиторами, или антигормонами, или стероидными ингибиторами метаболических ферментов.
Как правило, применение цитотоксических и/или цитостатических средств в комбинации с соединением или композицией в соответствии с настоящим изобретением предназначено для:
(1) получения более высокой эффективности в снижении роста опухоли или даже удаления опухоли по сравнению с введением любого средства отдельно;
(2) обеспечения введения меньших количеств, предназначенных для введения химиотерапевтических средств;
(3) обеспечения химиотерапевтического лечения, которое хорошо переносится пациентом с меньшим количеством вредных фармакологических осложнений, которые наблюдаются при химиотерапиях с применением одного средства и определенных других комбинированных терапиях;
(4) обеспечения лечения более широкого спектра различных типов злокачественных новообразований у млекопитающих, в особенности у людей;
(5) обеспечения более высокой скорости ответной реакции среди пациентов, подвергающихся лечению;
(6) обеспечения более длительного периода выживания среди пациентов, подвергающихся лечению по сравнению со стандартными химиотерапевтическими терапиями;
(7) обеспечения более длительного времени для прогрессирования опухоли и/или (8) получения результатов эффективности и переносимости, по меньшей мере, фактически таких, что и для средств, используемых отдельно, по сравнению с известными примерами, где другие комбинации противораковых средств приводят к антагонистическим эффектам.
Способы сенсибилизации клеток к облучению.
В отдельном варианте осуществления в соответствии с настоящим изобретением соединение согласно настоящему изобретению может использоваться для сенсибилизации клетки к облучению. То есть, лечение клетки с помощью соединения согласно настоящему изобретению перед лучевой терапией клеток придает клетке большую чувствительность к повреждению ДНК и клеточной гибели, чем было бы для клетки при отсутствии любого лечения с применением соединения согласно изобретению. В одном аспекте клетку лечат с помощью по меньшей мере одного соединения согласно изобретению.
Таким образом, настоящее изобретение также обеспечивает способ уничтожения клетки, при котором клетке вводят одно или несколько соединений согласно изобретению в комбинации с общепринятой лучевой терапией.
Настоящее изобретение также обеспечивает способ придания клетке большей чувствительности к клеточной гибели, в котором клетку обрабатывают с помощью одного или нескольких соединений согласно изобретению перед обработкой клетки для вызывания или индуцирования клеточной гибели. В одном аспекте после лечения клетки с помощью одного или нескольких соединений согласно изобретению клетку обрабатывают с помощью по меньшей мере одного соединения, или по меньшей мере одного способа, или их комбинации с целью вызвать повреждение ДНК, чтобы ингибировать функционирование нормальной клетки или уничтожить клетку.
В одном варианте осуществления клетку уничтожают путем обработки клетки с помощью по меньшей мере одного средства, повреждающего ДНК. То есть, после обработки клетки с помощью одного или нескольких соединений согласно изобретению для сенсибилизации клетки к клеточной гибели клетку обрабатывают с помощью по меньшей мере одного агента, повреждающего ДНК, чтобы уничтожить клетку. Агенты, повреждающие ДНК, пригодные в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются ими, химиотерапевтические средства (например, цисплатинум), ионизирующее излучение (рентгеновские лучи, ультрафиолетовое излучение), канцерогенные вещества и мутагенные вещества.
В другом варианте осуществления клетку уничтожают путем обработки клетки с помощью по меньшей мере одного способа, чтобы вызвать или индуцировать повреждение ДНК. Такие способы включают, но не ограничиваются ими, активацию пути передачи сигналов в клетках, которая приводит к повреждению ДНК, если путь активирован, ингибирование пути передачи сигналов в клетках, которое приводит к повреждению ДНК, если путь ингибирован, и индуцирование биохимических изменений в
- 59 025688 клетке, причем изменение приводит к повреждению ДНК. В качестве неограничивающего примера может быть ингибирован путь репарации ДНК в клетке, таким образом, предотвращается репарация повреждения ДНК, и это приводит к атипичному накоплению повреждения ДНК в клетке.
В одном аспекте изобретения соединение согласно изобретению вводят в клетку перед облучением или другой индукцией повреждения ДНК в клетке. В другом аспекте изобретения соединение согласно изобретению вводят в клетку одновременно с облучением или другой индукцией повреждения ДНК в клетке. В еще другом аспекте изобретения соединение согласно изобретению вводят в клетку немедленно после начала воздействия облучения или другой индукции повреждения ДНК в клетке.
В другом аспекте клетка находится ίη νίΐτο. В другом варианте осуществления клетка находится ίη νίνο.
Как указано выше, неожиданно было обнаружено, что соединения согласно настоящему изобретению эффективно ингибируют ΜΚΝΚ-1 и вследствие этого могут применяться для лечения или профилактики заболеваний неконтролируемого роста, пролиферации и/или выживания клеток, неадекватных клеточных иммунных реакций, или неадекватных клеточных воспалительных реакций, или заболеваний, сопровождающихся неконтролируемым ростом клеток, пролиферации и/или выживания, неадекватных клеточных иммунных реакций или неадекватных клеточных воспалительных реакций, в частности, в которых неконтролируемый рост клеток, пролиферации и/или выживания, неадекватных клеточных иммунных реакций или неадекватных клеточных воспалительных реакций опосредуется ΜΚΝΚ-1, такие как, например, гематологические опухоли, солидные опухоли и/или их метастазы, например лейкемии и миелодиспластический синдром, злокачественные лимфомы, опухоли головы и шеи, включая опухоли головного мозга метастазы в головной мозг, опухоли грудной клетки включая немелкоклеточные и мелкоклеточные опухоли легкого, желудочно-кишечные опухоли, эндокринные опухоли, опухоли молочной железы и другие гинекологические опухоли, урологические опухоли, включая опухоли почек, мочевого пузыря и предстательной железы, опухоли кожи и саркомы и/или их метастазы.
В соответствии с другим аспектом вследствие этого настоящее изобретение охватывает соединение общей формулы (I) или его стереоизомер, таутомер, Ν-оксид, гидрат, сольват или соль, в частности его фармацевтически приемлемую соль, или их смесь, как описано и определено в данном описании, для применения в лечении или профилактике заболевания, как указано выше.
Вследствие этого другой отдельный аспект в соответствии с настоящим изобретением представляет собой применение соединения общей формулы (I), описанного выше, или стереоизомера, таутомера, Ν-оксида, гидрата, сольвата или его соли, в частности его фармацевтически приемлемой соли, или их смеси для профилактики или лечения заболевания.
Вследствие этого другой отдельный аспект в соответствии с настоящим изобретением представляет собой применение соединения общей формулы (I), описанного выше для изготовления фармацевтической композиции для лечения или профилактики заболевания.
Заболевания, относящиеся к двум предыдущим абзацам, представляют собой заболевания неконтролируемого роста, пролиферации и/или выживания клеток, неадекватных клеточных иммунных реакций или неадекватных клеточных воспалительных реакций или заболевания, сопровождающиеся неконтролируемым ростом клеток, пролиферацией и/или выживанием, неадекватных клеточных иммунных реакций или неадекватных клеточных воспалительных реакций, в частности, в которых неконтролируемый рост, пролиферация и/или выживание клеток, неадекватные клеточные иммунные реакции или неадекватные клеточные воспалительные реакции опосредуются с помощью ΜΚΝΚ-1, такие как, например, гематологические опухоли, солидные опухоли и/или их метастазы, например лейкемии и миелодиспластический синдром, злокачественные лимфомы, опухоли головы и шеи, включая опухоли головного мозга метастазы в головной мозг, опухоли грудной клетки включая немелкоклеточные и мелкоклеточные опухоли легкого, желудочно-кишечные опухоли, эндокринные опухоли, опухоли молочной железы и другие гинекологические опухоли, урологические опухоли, включая опухоли почек, мочевого пузыря и предстательной железы, опухоли кожи и саркомы и/или их метастазы.
Понятие неадекватный в контексте настоящего изобретения, в частности в контексте неадекватных клеточных иммунных реакций или неадекватных клеточных воспалительных реакций, применяемое в данном описании, следует понимать как предпочтительно означающее ответ, который является меньше чем или больше чем нормальный и который ассоциируется с, отвечает за или приводит к патологии указанных заболеваний.
Предпочтительно применение осуществляют в лечении или профилактике заболеваний, причем заболевания представляют собой гематологические опухоли, солидные опухоли и/или их метастазы.
Способ лечения гиперпролиферативных нарушений.
Настоящее изобретение относится к способу применения соединений согласно настоящему изобретению и их композиций для лечения гиперпролиферативных нарушений у млекопитающих. Соединения можно использовать, чтобы ингибировать, блокировать, уменьшить, снизить и т.д. пролиферацию клеток и/или деление клеток и/или вызывать апоптоз. Этот способ включает введение млекопитающему, который в этом нуждается, включая человека, количества соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, изомера, полиморфа, метаболита, гидрата, сольвата или сложно- 60 025688 го эфира и т.д., которое эффективно для лечения нарушения. Гиперпролиферативные нарушения включают, но не ограничиваются ими, например, псориаз, келоиды и другие гиперплазии, поражающие кожу, доброкачественную гиперплазию предстательной железы (ВРН), солидные опухоли, такие как злокачественные новообразования молочной железы, дыхательных путей, головного мозга, репродуктивных органов, желудочно-кишечного тракта, мочевыводящих путей, глаз, печени, кожи, головы и шеи, щитовидной железы, паращитовидной железы и их отдаленных метастаз. Эти нарушения также включают лимфомы, саркомы и лейкемии.
Примеры злокачественных новообразований молочной железы включают, но не ограничиваются ими, инфильтративно-протоковую карциному, инвазивный дольковый рак, протоковый рак ίη δίΐπ и дольковый рак ίη δίΐιι.
Примеры злокачественных новообразований дыхательных путей включают, но не ограничиваются ими, мелкоклеточный и немелкоклеточный рак легких, а также аденому бронха и плевролегочную бластому.
Примеры злокачественных новообразований головного мозга включают, но не ограничиваются ими, глиому ствола мозга и гипоталамическую глиому, астроцитому мозжечка и мозга, медуллобластому, эпендимому, а также нейроэктодермальные опухоли и опухоли шишковидной железы.
Опухоли мужских репродуктивных органов включают, но не ограничиваются ими, рак предстательной железы и яичек. Опухоли женских органов включают, но не ограничиваются ими, рак эндометрия, шейки матки, яичников, влагалища и женских наружных половых органов, а также саркому матки.
Опухоли желудочно-кишечного тракта включают, но не ограничиваются ими, злокачественные новообразования анального отверстия, ободочной кишки, ободочной и прямой кишки, пищевода, желчного пузыря, желудка, поджелудочной железы, прямой кишки, тонкого кишечника и слюнных желез.
Опухоли мочевыводящих путей включают, но не ограничиваются ими, злокачественные новообразования мочевого пузыря, полового члена, почек, почечной лоханки, уретры, уретральный и папиллярный почечный рак человека.
Злокачественные новообразования глаз включают, но не ограничиваются ими, внутриглазную меланому и ретинобластому.
Примеры злокачественных новообразований печени включают, но не ограничиваются ими, печеночно-клеточный рак (карциномы клеток печени с или без фиброламеллярного варианта), холангиокарциному (рак внутрипеченочных желчных протоков) и смешанную печеночно-клеточную холангиокарциному.
Злокачественные новообразования кожи включают, но не ограничиваются ими, плоскоклеточный рак, саркому Капоши, злокачественную меланому, первичную нейроэндокринную карциному кожи и немеланомный рак кожи.
Злокачественные новообразования головы и шеи включают, но не ограничиваются ими, рак гортани, гипофарингеальный, носоглоточный, ротоглоточный рак, рак губ и ротовой полости и чешуйчатых клеток. Лимфомы включают, но не ограничиваются ими, лимфому, связанную со СПИД, неходжкинскую лимфому, кожную Т-клеточную лимфому, лимфому Беркитта, болезнь Ходжкина и лимфому центральной нервной системы.
Саркомы включают, но не ограничиваются ими, саркому мягких тканей, остеосаркому, злокачественную фиброзную гистиоцитоксантому, лимфосаркому и рабдомиосаркому.
Лейкемии включают, но не ограничиваются ими, острую миелоидную лейкемию, острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелолейкоз и волосато-клеточный лейкоз.
Эти нарушения хорошо изучены у людей, но также существуют со сходной этиологией у других млекопитающих и могут подвергаться лечению путем введения фармацевтических композиций в соответствии с настоящим изобретением.
Понятие лечить или лечение, как указано в настоящем описании, применяют взаимозаменяемо, например обслуживание или уход за субъектом для борьбы с, облегчения, уменьшения, ослабления, улучшения состояния и т.д. заболевания или нарушения, такого как карцинома.
Способы лечения нарушений, связанных с киназой.
Настоящее изобретение также обеспечивает способы лечения нарушений, связанных с аберрантной активностью митогенной внеклеточной киназы, включая, но не ограничиваясь ими, инсульт, сердечную недостаточность, гепатомегалию, кардиомегалию, диабет, болезнь Альцгеймера, кистозный фиброз, симптомы отторжения трансплантата, септический шок или астму.
Эффективные количества соединений согласно настоящему изобретению можно использовать для лечения таких нарушений, включая те заболевания (например, злокачественное новообразование), указанные в разделе Уровень техники выше. Тем не менее, такие злокачественные новообразования и другие заболевания можно лечить с помощью соединений согласно настоящему изобретению, независимо от механизма действия и/или взаимосвязи между киназой и нарушением.
- 61 025688
Фраза аберрантная активность киназы или аберрантная активность тирозинкиназы включает любую ненормальную экспрессию или активность гена, кодирующего киназу или пептида, который он кодирует. Примерами такой аберрантной активности является, но не ограничивается ими, сверхэкспрессия гена или полипептида; амплификация гена; мутации, которые продуцируют конститутивно-активную или гиперактивную киназную активность; мутации, делеции, замещения, добавления генов и т.д.
Настоящее изобретение также обеспечивает способы ингибирования активности киназы, в особенности митогенной внеклеточной киназы, которые включают введение эффективного количества соединения в соответствии с настоящим изобретением, включая его соли, полиморфы, метаболиты, гидраты, сольваты, пролекарства (например: сложные эфиры) и его диастереоизомерные формы. Киназная активность может ингибироваться в клетках (например, ίη νίίτο) или в клетках субъекта-млекопитающего, в особенности у пациента, такого как человек, нуждающегося в лечении.
Способы лечения ангиогенных нарушений.
Настоящее изобретение также обеспечивает способы лечения нарушений и заболеваний, связанных с чрезмерным и/или ненормальным ангиогенезом.
Неадекватная и эктопическая экспрессия ангиогенеза может нанести вред организму. Различные патологические состояния связаны с ростом излишних кровеносных сосудов. Они включают, например, диабетическую ретинопатию, ишемическую окклюзию вен сетчатки и ретинопатию недоношенных [Άίβΐΐο е1 а1. Νο\ν Εη§1. 1. Меа. 1994, 331, 1480; Реег е1 а1. ЬаЬ. Ιηνβκί. 1995, 72, 638], аде-ге1а1еа таси1аг аедепега1юп [ΑΜΌ; 8ее, ^ορеζ е1 а1. Ιη\Όκί ΟρίЬίЬа1тο1. νίκ. δα. 1996, 37, 855], неоваскуляную глаукому, псориаз, ретролентальную фиброплазию, ангиофиброму, воспаление, ревматоидный артрит (РА), рестеноз, рестеноз в стенте, рестеноз сосудистого трансплантата и др. К тому же, увеличенное кровоснабжение связано с раковой и опухолевой тканью, что приводит к быстрому распространению опухоли и метастазам. Кроме того, рост новых кровеносных и лимфатических сосудов обеспечивает путь ускользания для измененных клеток, стимулируя метастазирование и последующее распространение злокачественного новообразования. Таким образом, соединения согласно настоящему изобретению могут использоваться для лечения и/или предотвращения любого из вышеуказанных нарушений ангиогенеза, например, путем ингибирования и/или уменьшения образования кровеносных сосудов; путем ингибирования, блокирования, уменьшения, снижения и т.д. пролиферации эндотелиальных клеток или других типов, задействованных в ангиогенезе, а также вызывание клеточной гибели или апоптоза клеток таких типов.
Доза и введение.
Основываясь на стандартных лабораторных методиках, известных для оценки соединений, пригодных для лечения гиперпролиферативных нарушений и ангиогенных нарушений, с помощью стандартных тестов на токсичность и стандартных фармакологических анализов для определения лечения состояний, идентифицированных выше у млекопитающих, и путем сравнения этих результатов с результатами известных лекарственных средств, которые применяют для лечения этих состояний, эффективная дозировка соединений согласно настоящему изобретению легко может быть определена для лечения каждого целевого показания. Количество действующего вещества для введения при лечении любого из этих состояний может широко варьироваться в соответствии с такими факторами, как конкретное соединение и применяемая дозируемая единица, способ введения, период лечения, возраст и пол пациента, нуждающегося в лечении, и природа и степень состояния, которое необходимо лечить.
Общее количество действующего вещества, подлежащего введению, как правило, составляет примерно от 0.001 до примерно 200 мг/кг массы тела в сутки и предпочтительно примерно от 0.01 до примерно 20 мг/кг массы тела в сутки. Клинически пригодные схемы дозирования находятся в пределах дозирования от одного до трех раз в сутки до одного дозирования раз каждые четыре недели. К тому же, для суммарного баланса между фармакологическим эффектом и переносимостью могут быть благоприятными лекарственные каникулы, при которых пациент не получает дозу лекарственного средства в течение определенного периода времени. Дозируемая единица может содержать приблизительно от 0,5 до приблизительно 1500 мг действующего вещества и может вводиться один или больше раз в сутки или менее одного раза в сутки. Средняя суточная доза для введения путем инъекции, включая внутривенные, внутримышечные, подкожные и парентеральные инъекции, и при применении методик вливания предпочтительно составляет от 0,01 до 200 мг/кг общей массы тела. Средняя суточная схема ректального дозирования предпочтительно будет составлять от 0,01 до 200 мг/кг общей массы тела. Средняя суточная схема вагинального дозирования предпочтительно будет составлять от 0,01 до 200 мг/кг общей массы тела. Средняя суточная схема местного дозирования предпочтительно будет составлять от 0,1 до 200 мг, причем введение осуществляют от одного до четырех раз в сутки. Трансдермальная концентрация предпочтительно будет такой, которая необходима для поддержания суточной дозы от 0,01 до 200 мг/кг. Средняя суточная схема ингаляционного дозирования предпочтительно будет составлять от 0,01 до 100 мг/кг общей массы тела.
Конечно же, специфические начальные и продолжающиеся схемы дозирования для каждого пациента будут изменяться в соответствии с природой и тяжестью состояния, как определено специалистом, устанавливающим диагноз, активностью специфического применяемого соединения, возраста и общего состояния пациента, времени введения, пути введения, скорости выделения лекарственного средства,
- 62 025688 комбинации лекарственных средств и т.д. Необходимый режим лечения и количество доз соединения в соответствии с настоящим изобретением или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира или композиции могут быть установлены специалистом в данной области техники с использованием общепринятого экспериментального лечения.
Предпочтительно заболевания для указанного способа представляют собой гематологические опухоли, солидную опухоль и/или их метастазы.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут применяться, в частности, для лечения и предотвращения, т.е. профилактики, роста опухоли и метастаз, в особенности при солидных опухолях всех показаний и стадий с или без предварительного лечения роста опухоли.
Способы тестирования конкретного фармакологического или фармацевтического свойства хорошо известны специалистам в данной области техники.
Примеры экспериментов тестирования, описанные в настоящем изобретении, служат для иллюстрации настоящего изобретения, и изобретение не ограничивается указанными примерами.
Биологические анализы.
Примеры проходили испытания в избранных биологических анализах один или несколько раз. При испытании более чем одного раза данные представлены или в виде средних значений, или в виде медианных значений, в которых среднее значение, также известное как среднее арифметическое значение, представляет собой сумму полученных значений, разделенную на количество испытанных раз; и медианное значение представляет среднее число группы значений, которая упорядочена в порядке возрастания или убывания. Если число значений в наборе данных является нечетным, то медианой является среднее значение. Если число значений в наборе данных является четным, то медиана представляет собой среднее арифметическое двух средних значений.
Примеры были синтезированы один или несколько раз. Когда синтезировали более чем один раз, то данные из биологических анализов представляют собой средние значения или медианные значения, рассчитанные с использованием наборов данных, полученных из испытаний одной или нескольких синтетических партий.
Анализ ΜΚΝΚ1 киназы.
ΜΚΝΚΙ-ингибиторную активность соединений согласно настоящему изобретению определяли количественно, используя ΜΚΝΚ1 ТК-РКРТ анализ, как описано ниже.
Рекомбинантный белок слияния глутатиона-трансферазы (ГСТ, на Ν-концах) и полноразмерная ΜΚΝΚ1 человека (аминокислоты 1-424 и Τ344Ό с инвентарным номером ВАА 19885.1), экспрессированные в клетках насекомых с применением системы экспрессии бакуловирусов и очищенные посредством аффинной хроматографии на глутатион-сефарозе, были приобретены у Сагпа Βίοκοίοηοοκ (№ продукта 02-145) и применяли в качестве фермента. В качестве субстрата для реакции киназы применяли биотинилированный пептид биотин-Л11.\-П<1<К1<ЕТКК1<Яи<С (С-конец в амидной форме), который может быть приобретен, например, у компании ΒίοκνηΙηη (Берлин-ВисЬ, Германия).
Для анализа 50 нл 100-кратно концентрированного раствора исследуемого соединения в ДМСО добавляли пипеткой в 384-луночный микротитрационный планшет низкого объема черного цвета (Огешег Βίο-Опе, Фриккенхаузен, Германия), добавляли 2 мкл раствора ΜΚΝΚ1 в водном аналитическом буфере [50 мМ ΒΕΡΕδ рН 7.5, 5 мМ хлорида магния, 1.0 мМ дитиотреитола, 0.005% (об./об.) №шае1-Р40 (δί§ιηη)| и смесь инкубировали в течение 15 мин при 22°С, чтобы обеспечить предварительное связывание исследуемых соединений с ферментом до начала киназной реакции. Затем киназную реакцию инициировали посредством добавления 3 мкл раствора аденозинтрифосфата (АТФ, 16.7 мкМ => конечная конц. в 5 мкл аналитического объема составляет 10 мкМ) и субстрат (0.1 мкМ => конечная конц. в 5 мкл аналитического объема составляет 0.06 мкМ) в аналитическом буфере и полученную смесь инкубировали в течение реакционного времени в 45 мин при 22°С. Концентрацию ΜΚΝΚ1 устанавливали в зависимости от активности партии ферментов и выбирали соответствующим образом, чтобы иметь анализ в линейном диапазоне, типичные концентрации находились в пределах 0,05 мкг/мл. Реакцию останавливали посредством добавления 5 мкл раствора ТК-ΡΡΕΤ проявляющих реагентов (5 нМ стрептавидинХЬ665 |Είκόίο Βίοηκ^-ηΈ, Кодоле, Франция] и 1 нМ δ6 ^ег236)-антитела к антирибосомному белку от ΙηνίΙΐΌ^η [# 44921О] и 1 нМ ΕΑΝίΈ Ευ-Α1024 меченого белка О [Регкш^тег, № продукта ΑΌ0071]) в водном растворе ЭДТА (100 мМ ЭДТА, 0.1% (мас./об.) бычьего сывороточного альбумина в 50 мМ №ΡΕδ рН 7.5).
Полученную смесь инкубировали в течение 1 ч при 22°С, чтобы обеспечить образование комплекса между фосфорилированным биотинилированным пептидом и проявляющими реагентами. Затем количество фосфорилированного субстрата оценивали путем измерения резонансного переноса энергии от Ευ-хелата к стрептавидину-ХЬ. Вследствие этого испускание флуоресценции при 620 и 665 нм после возбуждения при 350 нм измеряли в считывающем устройстве ТК-РКВТ, например КиЬупаг (ΒΜΟ ^аЬΐесЬηο1οд^еκ, Оффенбург, Германия) или У1е\у1и\ (Регкш^тег). Соотношение излучений при 665 и 622 нм было принято в качестве меры для количества фосфорилированного субстрата. Данные нормализировали (ферментативная реакция без ингибитора = 0% ингибирования, все другие аналитические ком- 63 025688 поненты, но без фермента = 100% ингибирования). Как правило, исследуемые соединения тестировали в том же самом микротитрационном планшете в 11 различных концентрациях в пределах от 20 мкМ до 0.1 нМ (20, 5.9, 1.7, 0.51, 0.15 мкМ, 44, 13, 3.8, 1.1, 0.33 и 0.1 нМ, серии разбавлений приготавливали отдельно до анализа на уровне 100-кратно концентрированных растворов в ДМСО серийными 1:3.4 разбавлениями) в повторных значениях для каждой концентрации и 1С50 значения подсчитывали посредством выравнивания 4 параметров.
Таблица 2
ΜΚΝΚ1 1С50
- 64 025688
Анализ ΜΚΝΚ1 киназы высокого АТФ.
ΜΚNΚ1-ингибиторную активность при высоком АТФ соединений согласно настоящему изобретению после их предварительной инкубации с ΜΚΝΚ1 определяли количественно, используя анализ ΜΚΝΚ1 высокого АТФ на основе ТК-РКЕТ, как описано ниже.
Рекомбинантный белок слияния глутатион-8-трансферазы (ГСТ, на Ν-концах) и полноразмерную ΜΚΝΚ1 человека (аминокислоты 1-424 и Τ344Ό с инвентарным номером ВАА 19885.1), экспрессированные в клетках насекомых с применением системы экспрессии бакуловирусов и очищенные посредством аффинной хроматографии на глутатион-сефарозе, были приобретены у Сагпа В1О5С1СПСС5 (продукт №
- 65 025688
02-145) и применяли в качестве фермента. В качестве субстрата для реакции киназы биотинилированный пептид биотин-А11\-П<1<К1<кТКК1<Зи<С (С-конец в амидной форме) применяли, который может быть приобретен, например, от компании Вювуйап (Берлин-ВисЬ, Германия).
Для анализа 50 нл 100-кратно концентрированного раствора исследуемого соединения в ДМСО добавляли пипеткой в 384-луночный микротитрационный планшет низкого объема черного цвета (Огешег Вю-Опе, Фриккенхаузен, Германия), добавляли 2 мкл раствора ΜΚΝΚ1 в водном аналитическом буфере [50 мМ НЕРЕЗ рН 7.5, 5 мМ хлорида магния, 1.0 мМ дитиотреитола, 0.005% (об./об.) №шае1-Р40 (З1дта)] и смесь инкубировали в течение 15 мин при 22°С, чтобы обеспечить предварительное связывание исследуемых соединений с ферментом до начала киназной реакции. Затем киназную реакцию инициировали посредством добавления 3 мкл раствора аденозинтрифосфата (АТФ, 3.3 мМ => конечная конц. в 5 мкл аналитического объема составляет 2 мМ) и субстрат (0.1 мкМ => конечная конц. в 5 мкл аналитического объема составляет 0.06 мкМ) в аналитическом буфере и полученную смесь инкубировали в течение реакционного времени в 30 мин при 22°С. Концентрацию ΜΡί'.'ΝΚ1 устанавливали в зависимости от активности партии ферментов и выбирали соответствующим образом, чтобы иметь анализ в линейном диапазоне, типичные концентрации находились в пределах 0.003 мкг/мл. Реакцию останавливали посредством добавления 5 мкл раствора ТК-РКЕТ проявляющих реагентов (5 нМ стрептавидинХЬ665 [С1вЫо Вюавваув, Кодоле, Франция] и 1 нМ антирибосомного белка 86 (рЗег236)-антитела от ШуЬгодеп [# 44921О] и 1 нМ РАИСЕ ЕИ-А1024 меченого белка О [Регкш-Е1тег, № продукта АЭ0071]) в водном растворе ЭДТА (100 мМ ЭДТА, 0.1% (мас./об.) бычьего сывороточного альбумина в 50 мМ НЕРЕЗ рН 7.5).
Полученную смесь инкубировали в течение 1 ч при 22°С, чтобы обеспечить образование комплекса между фосфорилированным биотинилированным пептидом и проявляющими реагентами. Затем количество фосфорилированного субстрата оценивали путем измерения резонансного переноса энергии от Еи-хелата к стрептавидину-ХЬ. Вследствие этого испускание флуоресценции при 620 и 665 нм после возбуждения при 350 нм измеряли в считывающем устройстве ТК-РКЕТ, например КиЬув1аг (ВМО ЬаЫесЬпо1од1ев, Оффенбург, Германия) или У1е\у1и\ (Регкш-Е1тег). Соотношение излучений при 665 и 622 нм было принято в качестве меры для количества фосфорилированного субстрата. Данные нормализировали (ферментативная реакция без ингибитора = 0% ингибирования, все другие аналитические компоненты, но без фермента = 100% ингибирования). Как правило, исследуемые соединения тестировали в том же самом микротитрационном планшете в 11 различных концентрациях в пределах от 20 мкМ до 0.1 нМ (например, 20, 5.9, 1.7, 0.51, 0.15 мкМ, 44, 13, 3.8, 1.1, 0.33 и 0.1 нМ, серии разбавлений приготавливали отдельно до анализа на уровне 100-кратно концентрированных растворов в ДМСО путем серийных разбавлений, точные концентрации могут варьироваться в зависимости от применяемого устройства для пипетирования) в повторных значениях для каждой концентрации и КА, значения подсчитывали посредством выравнивания 4 параметров.
- 66 025688
Таблица 3
МКNК1 высокий АТФ ГС50
- 67 025688
23 18
24 19
25 22
26 25
27 29
28 45
29 59
30 75
31 78
32 79
33 83
34 92
35 52
36 2
37 5
38 6
39 6
40 18
41 27
42 43
43 62
44 63
45 71
46 67
47 95
48 115
49 154
50 54
51 74
52 30
53 46
54 19
СЭЮ/СусЕ киназа анализ.
СЭЮ/СусЕ - ингибиторную активность соединений согласно настоящему изобретению определяли количественно, используя СЭЮ/СусЕ ТК-РКЕТ анализ, как описано ниже.
Рекомбинантные белки слияния ГСТ и СЭК2 человека и ГСТ и СусЕ человека, экспрессированные в клетках насекомых (δί9) и очищенные аффинной хроматографией на глутатион-сефарозе, приобретали у РтоЦшаке ОтЪИ (Фрайбург, Германия). В качестве субстрата для реакции киназы применяли биотинилированный пептид биотин-Τΐάκ-ΥΙδΡΕΚδΡΥΚΙδΕΟ (С-конец в амидной форме), который может быть приобретен, например, у компании ΣΕΜΝΙ рерййе 1есНпо1о§1ек (Берлин, Германия).
Для анализа 50 нл 100-кратно концентрированного раствора исследуемого соединения в ДМСО добавляли пипеткой в 384-луночный микротитрационный планшет низкого объема черного цвета (Отешет Βίο-Οικ, Фриккенхаузен, Германия), добавляли 2 мкл раствора С^Κ2/СусΕ в водном аналитическом бу- б8 025688 фере [50 мМ Тп8/НС1 рН 8.0, 10 мМ хлорида магния, 1.0 мМ дитиотреитола, 0.1 мМ ортованадата натрия, 0.01% (об./об.) №шас1-Р40 (81дта)] и смесь инкубировали в течение 15 мин при 22°С, чтобы обеспечить предварительное связывание исследуемых соединений с ферментом до начала киназной реакции. Затем киназную реакцию инициировали посредством добавления 3 мкл раствора аденозинтрифосфата (АТФ, 16.7 мкМ => конечная конц. в 5 мкл аналитического объема составляет 10 мкМ) и субстрата (1.25 мкМ => конечная конц. в 5 мкл аналитического объема составляет 0.75 мкМ) в аналитическом буфере и полученную смесь инкубировали в течение реакционного времени 25 мин при 22°С. Концентрацию СЭЮ/СусЕ устанавливали в зависимости от активности партии ферментов и выбирали соответствующим образом, чтобы иметь анализ в линейном диапазоне, типичные концентрации находились в пределах 130 нг/мл. Реакцию останавливали посредством добавления 5 мкл раствора ТК-РКЕТ проявляющих реагентов (0.2 мкМ стрептавидин-ХЬ665 [С18Ью Вюа88ау8, Кодоле, Франция] и 1 нМ анти-КВ (р8ег807/р8ег811)-антитела от ΒΌ РЬагтшдеп [# 558389] и 1.2 нМ ΕΑΝίΈ ЕЫ-У1024 меченого антимышиного ЦС антитела [Регкт-Е1тег, № продукта АЭ0077, может применяться в качестве альтернативного тербий-криптат-меченого антимышинного ЦС антитела от С18Ью Вюа88ау8]) в водном растворе ЭДТА (100 мМ ЭДТА, 0.2% (мас./об.) бычьего сывороточного альбумина в 100 мМ НЕРЕ8/№ОН рН 7.0).
Полученную смесь инкубировали 1 ч при 22°С, чтобы обеспечить образование комплекса между фосфорилированным биотинипированным пептидом и проявляющими реагентами. Затем количество фосфорилированного субстрата оценивали путем измерения резонансного переноса энергии от Еи-хелата к стрептавидину-ХЬ. Вследствие этого, испускание флуоресценции при 620 нм и 665 нм после возбуждения при 350 нм измеряли в считывающем устройстве ТК-РКЕТ, например КиЬу81аг (ВМС ЬаЫесЬпо1од1е8, Оффенбург, Германия) или У1е\у1и\ (Регкш-Е1тег). Соотношение излучений при 665 и 622 нм было принято в качестве меры для количества фосфорилированного субстрата. Данные нормализировали (ферментативная реакция без ингибитора = 0% ингибирования, все другие аналитические компоненты, но без фермента = 100% ингибирования). Как правило, исследуемые соединения тестировали в том же самом микротитрационном планшете в 11 различных концентрациях в пределах от 20 мкМ до 0.1 нМ (20, 5.9, 1.7, 0.51, 0.15 мкМ, 44, 13, 3.8, 1.1, 0.33 и 0.1 нМ, серии разбавлений приготавливали отдельно до анализа на уровне 100-кратно концентрированных растворов в ДМСО серийными 1:3.4 разбавлениями) в повторных значениях для каждой концентрации и Κ'50 значения подсчитывали посредством выравнивания 4 параметров.
Анализ РЭСРКв киназы.
РПСРРр ингибиторную активность соединений согласно настоящему изобретению определяли количественно, используя РОСРНр НТКР анализ, как описано ниж.
В качестве киназы применяли ГСТ-Н18 слитый белок, содержащий С-концевой фрагмент РЭСРКв человека (аминокислоты 561-1106, экспрессированные в клетках насекомых [8Р9] и очищенный аффинной хроматографией, приобретенный у Ргосрпа8е [Фрайбург РВг8д.. Германия]. В качестве субстрата для реакции киназы применяли биотинилированный поли-С1и,Туг (4:1) сополимер (# 61СТ0ВЬА) от С18 ВюиИегпа1юпа1 (Магсои1е, Франция).
Для анализа 50 нл 100-кратно концентрированного раствора исследуемого соединения в ДМСО добавляли пипеткой в 384-луночный микротитрационный планшет низкого объема черного цвета (Сгешег Вю-Опе, Фриккенхаузен, Германия), 2 мкл раствора РЭСРКв в водном аналитическом буфере [50 мМ НЕРЕ8/№ОН рН 7.5, 10 мМ хлорида магния, 2.5 мМ дитиотреитола, 0.01% (об./об.) Тгйоп-Х100 (81дта)] добавляли и смесь инкубировали в течение 15 мин при 22°С, чтобы обеспечить предварительное связывание исследуемых соединений с ферментом до начала киназной реакции. Затем киназную реакцию инициировали посредством добавления 3 мкл раствора аденозинтрифосфата (АТФ, 16.7 мкМ => конечная конц. в 5 мкл аналитического объема составляет 10 мкМ) и субстрат (2.27 мкг/мл => конечная конц. в 5 мкл аналитического объема составляет 1.36 мкг/мл [~30 нМ]) в аналитическом буфере и полученную смесь инкубировали в течение реакционного времени в 25 мин при 22°С. Концентрацию РЭСРКв в анализе устанавливали в зависимости от активности партии ферментов и выбирали соответствующим образом, чтобы иметь анализ в линейном диапазоне, типичные концентрации ферментов находились в пределах приблизительно 125 пг/мкл (конечная конц. в 5 мкл аналитического объема). Реакцию останавливали посредством добавления 5 мкл раствора НТКР проявляющих реагентов (200 нМ стрептавидин-ХЬеп! [также могут использоваться С18 Вют1егпайопа1] и 1.4 нМ РТ66-Еи-хелата, меченного хелатом европия антифосфотирозинового антитела от Регкт Е1тег [вместо РТ66-Еи-хелата РТ66-ТЬ-криптат от С18 Вюш!ета1юпа1]) в водном растворе ЭДТА (100 мМ ЭДТА, 0.2% (мас./об.) бычьего сывороточного альбумина в 50 мМ НЕРЕ8/№ОН рН 7.5).
Полученную смесь инкубировали 1 ч при 22°С, чтобы обеспечить связывание биотинилированного фосфорилированного пептида с стрептавидином-ХЬеп! и РТ66-Еи-хелатом. Затем количество фосфорилированного субстрата оценивали путем измерения резонансного переноса энергии от РТ66-Еи-хелата к стрептавидину-ХЬепЕ Вследствие этого испускание флуоресценции при 620 и 665 нм после возбуждения при 350 нм измеряли в считывающем устройстве НТКР, например КиЬу81аг (ВМС ЬаЫесЬпо1од1е8, Оффенбург, Германия) или У1е\у1и\ (Регкш-Е1тег). Соотношение излучений при 665 и 622 нм было при- 69 025688 нято в качестве меры для количества фосфорилированного субстрата. Данные нормализировали (ферментативная реакция без ингибитора = 0% ингибирования, все другие аналитические компоненты, но без фермента = 100% ингибирования). Как правило, исследуемое соединение тестировали в том же самом микротитрационном планшете при 10 различных концентрациях в пределах от 20 мкМ до 1 нМ (20, 6.7,
2.2, 0.74, 0.25 мкМ, 82, 27, 9.2, 3.1 и 1 нМ, серии разбавлений приготавливали до анализа на уровне 100кратно конц. маточных растворов серийными 1:3 разбавлениями) в повторных значениях для каждой концентрации и Κ.'50 значения подсчитывали посредством выравнивания 4 параметров.
Анализ Руп киназы.
С-терминально Н186-меченый человеческий рекомбинантный киназный домен Т-Руп человека, выраженный в зараженных бакуловирусом клетках насекомых (прирбретенный у Iην^Т^одеη, Р3042), применяли в качестве киназы. В качестве субстрата для реакции киназы применяли биотинилированный пептид биотин-КУЕКЮЕОТУОУУ (С-конец в амидной форме), который может быть приобретен, например, у компании Вю8упТЬап ОтЬН (Берлин-ВисЬ, Германия).
Для анализа 50 нл 100-кратно концентрированного раствора исследуемого соединения в ДМСО добавляли пипеткой в 384-луночный микротитрационный планшет низкого объема черного цвета (Отешет Вю-Опе, Фриккенхаузен, Германия), добавляли 2 мкл раствора Т-Руп в водном аналитическом буфере [25 мМ ТП8/НС1 рН 7.2, 25 мМ хлорида магния, 2 мМ дитиотреитола, 0.1% (мас./об.) бычьего сывороточного альбумина, 0.03% (об./об.) №шбе1-Р40 (Ыдта)| и смесь инкубировали в течение 15 мин при 22°С, чтобы обеспечить предварительное связывание исследуемых соединений с ферментом до начала киназной реакции. Затем киназную реакцию инициировали посредством добавления 3 мкл раствора аденозинтрифосфата (АТФ, 16.7 мкМ => конечная конц. в 5 мкл аналитического объема составляет 10 мкМ) и субстрата (2 мкМ => конечная конц. в 5 мкл аналитического объема составляет 1.2 мкМ) в аналитическом буфере и полученную смесь инкубировали в течение реакционного времени в 60 мин при 22°С. Концентрацию Руп устанавливали в зависимости от активности партии ферментов и выбирали соответствующим образом, чтобы иметь анализ в линейном диапазоне, типичная концентрация составляла 0.13 нМ. Реакцию останавливали посредством добавления 5 мкл раствора НТКР проявляющих реагентов (0.2 мкМ стрептавидин-ХЬ [С18Ью Вюа88ау8, Кодоле, Франция) и 0.66 нМ РТ66-Еи-хелата, меченного хелатом европия антифосфотирозинового антитела от Регкш Е1тег [вместо РТ66-Еи-хелата также может быть применен РТ66-ТЬ-криптат от С18Ыо Вюа88ау8]) в водном растворе ЭДТА (125 мМ ЭДТА, 0.2% (мас./об.) бычьего сывороточного альбумина в 50 мМ НΕРΕδ/NаОН рН 7.0).
Полученную смесь инкубировали 1 ч при 22°С, чтобы обеспечить связывание биотинилированного фосфорилированного пептида с стрептавидином-ХЬ и РТ66-Еи-хелатом. Затем количество фосфорилированного субстрата оценивали путем измерения резонансного переноса энергии от РТ66-Еи-хелата к стрептавидину-ХЬ. Вследствие этого испускание флуоресценции при 620 нм и 665 нм после возбуждения при 350 нм измеряли в НТКР считывающем устройстве, например, КиЬу8Таг (ВМО ^аЬТесЬио1од^е8, Оффенбург, Германия) или У1е\\Тих (Реткт-Итет). Соотношение излучений при 665 и 622 нм было принято в качестве меры для количества фосфорилированного субстрата. Данные нормализировали (ферментативная реакция без ингибитора = 0% ингибирования, все другие аналитические компоненты, но без фермента =100% ингибирования). Как правило, исследуемые соединения тестировали в том же самом микротитрационном планшете при 10 различных концентрациях в пределах от 20 мкМ до 1 нМ (20, 6.7,
2.2, 0.74, 0.25 мкМ, 82, 27, 9.2, 3.1 и 1 нМ, серии разбавлений приготавливали до анализа на уровне 100кратно конц. маточных растворов серийными 1:3 разбавлениями) в повторных значениях для каждой концентрации и Κ.'50 значения подсчитывали посредством выравнивания 4 параметров.
Анализ Р1Т4 киназы.
Р1Т4 ингибиторную активность соединений согласно настоящему изобретению определяли количественно, используя Р1Т4 ТК-РКЕТ анализ, как описано ниже.
В качестве киназы применяли ГСТ-Н18 слитой белок, содержащий С-концевой фрагмент Р1Т4 человека (аминокислоты 799-1298, экспрессированные в клетках насекомых [δΡ9] и очищенные аффинной хроматографией, приобретенный от Ргоците [Фрайбург 1.Вг8д., Германия]. В качестве субстрата для реакции киназы применяли биотинилированный пептид ВюТш-АЬх-ООЕЕЕЕУРЕЬУКККК (С-конец в амидной форме, приобретенный у Вю8упТат Берлин-ВисЬ, Германия).
Для анализа 50 нл 100-кратно концентрированного раствора исследуемого соединения в ДМСО добавляли пипеткой в 384-луночный микротитрационный планшет низкого объема черного цвета (Отешет Вю-Опе, Фриккенхаузен, Германия), 2 мкл раствора Р1Т4 добавляли в водный аналитический буфер [25 мМ НΕРΕδ рН 7.5, 10 мМ хлорида магния, 2 мМ дитиотреитола, 0.01% (об./об.) ТтЬоп-Х100 (δί§ιη;·ι), 0.5 мМ ЕОТА и 5 мМ β-фосфоглицерин] и смесь инкубировали в течение 15 мин при 22°С, чтобы обеспечить предварительное связывание исследуемых соединений с ферментом до начала киназной реакции. Затем киназную реакцию инициировали посредством добавления 3 мкл раствора аденозинтрифосфата (АТФ, 16.7 мкМ => конечная конц. в 5 мкл аналитического объема составляет 10 мкМ) и субстрат (1.67 мкМ => конечная конц. в 5 мкл аналитического объема составляет 1 мкМ) в аналитическом буфере и полученную смесь инкубировали в течение реакционного времени в 45 мин при 22°С. Концентрацию Р1Т4 в анализе устанавливали в зависимости от активности партии ферментов и выбирали соответствую- 70 025688 щим образом, чтобы иметь анализ в линейном диапазоне, типичные концентрации ферментов находились в пределах примерно 120 пг/мкл (конечная конц. в 5 мкл аналитического объема). Реакцию останавливали посредством добавления 5 мкл раствора НТКР проявляющих реагентов (200 нМ стрептавидинХЬбб5 [С15 ΒίοίηΙθΓηαΙίοηα1| и 1 нМ РТбб-ТЬ-криптата, тербий-криптат меченого антифосфотирозинового антитела от ΟΐδΗΐο Еюа^ауъ (Кодоле, Франция) в водном растворе ЭДТА (50 мМ ЭДТА, 0.2% (мас./об.) бычьего сывороточного альбумина в 50 мМ НЕРЕ8 рН 7.5). Полученную смесь инкубировали 1 ч при 22°С, чтобы обеспечить связывание биотинилированного фосфорилинового пептида с стрептавидиномХЬбб5 и РТбб-ТЬ-криптатом. Затем количество фосфорилированного субстрата оценивали путем измерения резонансного переноса энергии от РТбб-ТЬ-криптата к стрептавидину-ХЬбб5. Вследствие этого испускание флуоресценции при б20 и бб5 нм после возбуждения при 350 нм измеряли в НТКР считывающем устройстве, например РиЬуИаг (ΒΜΟ Εαόΐοοίιηοίοβίοδ, Оффенбург, Германия) или νίο\\ΐιι.\ (Регкш-Е1тег). Соотношение излучений при бб5 и б22 нм было принято в качестве меры для количества фосфорилированного субстрата. Данные нормализировали (ферментативная реакция без ингибитора = 0% ингибирования, все другие аналитические компоненты, но без фермента = 100% ингибирования). Как правило, исследуемое соединение тестировали в том же самом микротитрационном планшете при 10 различных концентрациях в пределах от 20 мкМ до 1 нМ (20, б.7, 2.2, 0.74, 0.25 мкМ, 82, 27, 9.2, 3.1 и 1 нМ, серии разбавлений приготавливали до анализа на уровне 100-кратно конц. маточных растворов серийными 1:3 разбавлениями) в повторных значениях для каждой концентрации и 1С50 значения подсчитывали посредством выравнивания 4 параметров.
Анализ ТгкА киназы.
ТгкА ингибиторную активность соединений согласно настоящему изобретению определяли количественно, используя ТгкА НТКР анализ, как описано ниже.
В качестве киназы применяли ГСТ-Н18 слитой белок, содержащий С-концевой фрагмент ТгкА человека (аминокислоты 443-79б, экспрессированные в клетках насекомых [8Р9] и очищенный аффинной хроматографией, приобретенный у Ргодшаке [Фрайбург ι.Βγκ^., Германия]. В качестве субстрата для реакции киназы применяли биотинилированный поли-О1и,Туг (4:1) сополимер (# бИОТНЕЕ-А) от С18 Βίοίη^Γη;·ιΙίοη;·ι1 (ΜαΓοοιιΚ, Франция).
Для анализа 50 нл 100-кратно концентрированного раствора исследуемого соединения в ДМСО добавляли пипеткой в 384-луночный микротитрационный планшет низкого объема черного цвета (Огешег Βίο-Опе, Фриккенхаузен, Германия), 2 мкл раствора ТгкА добавляли в водный аналитический буфер [8 мМ МОР8/НС1 рН 7.0, 10 мМ хлорида магния, 1 мМ дитиотреитола, 0.01% (об./об.) ΝΡ-40 (81дта), 0.2 мМ ЭДТА] и смесь инкубировали в течение 15 мин при 22°С, чтобы обеспечить предварительное связывание исследуемых соединений с ферментом до начала киназной реакции. Затем киназную реакцию инициировали посредством добавления 3 мкл раствора аденозинтрифосфата (АТФ, 1б.7 мкМ => конечная конц. в 5 мкл аналитического объема составляет 10 мкМ) и субстрата (2.27 мкг/мл => конечная конц. в 5 мкл аналитического объема составляет 1.3б мкг/мл [~30 нМ]) в аналитическом буфере и полученную смесь инкубировали в течение реакционного времени в б0 мин при 22°С. Концентрацию ТгкА в анализе устанавливали в зависимости от активности партии ферментов и выбирали соответствующим образом, чтобы иметь анализ в линейном диапазоне, типичные концентрации фермента находились в пределах примерно 20 пг/мкл (конечная конц. в 5 мкл аналитического объема). Реакцию останавливали посредством добавления 5 мкл раствора НТКР проявляющих реагентов (30 нМ стрептавидин-ХЬбб5 [С18 ΒίοίηΐΌΓηαΐίοηαΙ] и 1.4 нМ РТбб-Еи-СНе1а1е, меченное хелатом европия антифосфотирозиновое антитело от Регкш Е1тег [вместо РТбб-Еи-хелата также может быть применен РТбб-ТЬ-криптат от С18 Βίοίη^ηκιΐίοηα1]) в водном растворе ЭДТА (100 мМ ЭДТА, 0.2% (мас./об.) бычьего сывороточного альбумина в 50 мМ НЕРЕ8/№ЮН рН 7.5).
Полученную смесь инкубировали 1 ч при 22°С, чтобы обеспечить связывание биотинилированного фосфорилированного пептида со стрептавидином-ХЬбб5 и РТбб-Еи-хелатом. Затем количество фосфорилированного субстрата оценивали путем измерения резонансного переноса энергии от РТбб-Еи-хелата к стрептавидину-ХЬбб5. Вследствие этого испускание флуоресценции при б20 и бб5 нм после возбуждения при 350 нм измеряли в НТКР считывающем устройстве, например РиЬуЧаг (ΒΜΟ ^аЬΐесЬηο1οд^е8, Оффенбург, Германия) или ЩеШи\ (Регкш-Е1тег). Соотношение излучений при бб5 и б22 нм было принято в качестве меры для количества фосфорилированного субстрата. Данные нормализировали (ферментативная реакция без ингибитора = 0% ингибирования, все другие аналитические компоненты, но без фермента = 100% ингибнрования). Как правило, исследуемое соединение тестировали в том же самом микротитрационном планшете при 10 различных концентрациях в пределах от 20 мкМ до 1 нМ (20, б.7,
2.2, 0.74, 0.25 мкМ, 82, 27, 9.2, 3.1 и 1 нМ, серии разбавлений приготавливали до анализа на уровне 100кратно конц. маточных растворов серийными 1:3 разбавлениями) в повторных значениях для каждой концентрации и 1С50 значения подсчитывали посредством выравнивания 4 параметров.
Анализ А1р1ш8сгее1т 8игеР1ге е1Р4Е 8ег209 фосфорилирования.
Анализ А1р1т8сгее1т 8игеР1ге е1Р4Е 8ег209 фосфорилирования применяют, чтобы измерить фосфорилирование эндогенного е1Р4Е в клеточных лизатах. А1рНа8сгее1т 8игеР1ге технология позволяет определить фосфорилированные белки в клеточных лизатах. В данном анализе комплексы сэндвич-антител,
- 71 025688 которые образуются только в присутствии анализируемого вещества (р-е1Р4Е 8ег209), захватываются А1рйа8стееп донором и акцепторными шариками, приводя их в непосредственную близость. Возбуждение донорного шарика провоцирует высвобождение синглета молекул кислорода, что запускает каскад передачи энергии в акцепторных шариках, приводящий к эмиссии света при 520-620 нм.
Безошибочный Е1Р4е А1рйакстееп в А549 клетках с 20% РС8 стимуляцией.
Для анализа применяли Л1рйа8сгееп 8игеР1ге р-е1Р4Е 8ег209 10Κ Аккау Κίΐ и А1рйа8стееп Рто1ешА Κίΐ (для 10Κ аналитических точек), оба от Регкш Е1тег.
В первый день 50.000 А549 клеток высевали в 96-луночный планшет в 100 мкл/лунку в питательной среде (^ΜΕΜ/Натк' Р12 со стабильным глутамином, 10% РС8) и инкубировали при 37°С. После фиксации клеток среду заменяли голодной средой (^ΜΕΜ, 0.1% РС8, без глюкозы, с глутамином, дополненную 5 г/л мальтозы). На второй день исследуемые соединения серийно разбавляли в 50 мкл голодной среды с конечной концентрацией ДМСО в 1% и добавляли к А549 клеткам в тестируемые планшеты при диапазоне конечной концентрации от высокой в 10 мкМ до низкой в 10 нМ, в зависимости от активностей исследуемых соединений. Обработанные клетки инкубировали при 37°С в течение 2 ч, 37 мкл РС8 добавляли в лунки (= конечная РС8 концентрация 20%) в течение 20 мин. Затем среду удаляли и клетки подвергали лизису добавлением 50 мкл буфера лизиса. Затем пластины взбалтывали на встряхивателе для планшетов в течение 10 мин. После 10 мин времени лизиса 4 мкл лизата переносили в 384-луночный планшет (Ргох1р1а1е от Регкш Е1тег) и добавляли 5 мкл смеси реакционного буфера плюс буфера активации, содержащей А1рйа8сгееп акцепторные шарики. Пластины запечатывали посредством Тор8еа1-А липкой ленты, осторожно встряхивали на встряхивателе для планшетов при комнатной температуре. После этого добавляли 2 мкл буфера для разбавления с А1рйа8сгееп донорными шариками при приглушенном освещении и пластины снова запечатывали с помощью Тор8еа1-А липкой ленты и покрывали фольгой. Инкубацию осуществляли в течение последующих 2 ч осторожного встряхивания при комнатной температуре. Затем пластины измеряли в ЕпУЩоп считывающем устройстве (Регкш Е1тег) с помощью программы А1рйа8стееп. Каждый из результатов (соединение разбавления) измеряли в трех экземплярах.
Значения 1С50 определяли с помощью выравнивания 4 параметров.
Специалисту в данной области техники будет очевидно, что анализы для других ΜΚΝΚ-1 киназ могут быть осуществлены по аналогии, с применением соответствующих реагентов.
Таким образом, соединения согласно настоящему изобретению эффективно ингибируют одну или несколько киназ ΜΚΝΚ-1 и вследствие этого пригодны для лечения или профилактики заболеваний неконтролируемого роста, пролиферации и/или выживания клеток, неадекватных клеточных иммунных реакций или неадекватных клеточных воспалительных реакций, в частности, в которых неконтролируемый рост клеток, пролиферации и/или выживания, неадекватные клеточные иммунные реакции или неадекватные клеточные воспалительные реакций опосредуются ΜΚΝΚ-1, причем более конкретно заболевания неконтролируемого роста, пролиферации и/или выживания клеток, неадекватных клеточных иммунных реакций или неадекватных клеточных воспалительных реакций представляют собой гематологические опухоли, солидные опухоли и/или их метастазы, например лейкемии и миелодиспластический синдром, злокачественные лимфомы, опухоли головы и шеи, включая опухоли головного мозга метастазы в головной мозг, опухоли грудной клетки, включая немелкоклеточные и мелкоклеточные опухоли легкого, желудочно-кишечные опухоли, эндокринные опухоли, опухоли молочной железы и другие гинекологические опухоли, урологические опухоли, включая опухоли почек, мочевого пузыря и предстательной железы, опухоли кожи и саркомы и/или их метастазы.

Claims (16)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение общей формулы (I) η2ν в которой К1 представляет собой линейную С2-С6-алкил-, линейную С4-С6-алкил-О-линейную С1-С6-алкил-, разветвленную С3-С6-алкил-, С3-С6-циклоалкил, линейную С1-С6-алкил-С3-С6-циклоалкилили С3-С6-циклоалкил-линейную С1-С6-алкил- группу, которая необязательно замещена, один или несколько раз, независимо друг от друга, заместителем, выбранным из группы С1-С6-алкил-, С2-С6-алкенил-, С3-С6-циклоалкил-, который необязательно связан как спиро; 3-6-членный гетероциклоалкил, который необязательно связан как спиро, который в качестве гетероатома содержит один или несколько О или Ν; 6-9-членный арил-; 6-9-членный арил, который необязательно замещен, один или несколько раз, независимо друг от друга, К; 5-8-членный гетероарил, который в качестве гетероатома содержит по меньшей мере один Ν; 5-8-членный гетероарил, который в качестве гетероатома содержит по меньшей мере один Ν, который необязательно замещен, один или несколько раз, независимо друг от друга, К;
    представляет собой группу, в которой * указывает место присоединения указанной группы с остатком молекулы;
    К3 представляет собой заместитель, выбранный из атома галогена, группы С1-С6-алкилС1-С6-алкокси-;
    К представляет собой заместитель, выбранный из атома галогена, группы С1-С6-галоалкил-. -ЫН2 С1-С6-алкокси-;
    η представляет собой целое число 0, 1, 2, 3, 4 или 5, или его стереоизомер или соль, или их смесь.
  2. 2. Соединение в соответствии с п.1, в котором
    К1 представляет собой линейную С2-С6-алкил-, линейную С1-С6-алкил-О-линейную С1-С6-алкил-, разветвленную С3-С6-алкил-, С3-С6-циклоалкил, линейную С1-С6-алкил-С3-С6-циклоалкил- или С3-С6-циклоалкил-линейную С1-С6-алкил- группу, которая необязательно замещена, один или несколько раз, независимо друг от друга, заместителем, выбранным из группы С1-С6-алкил-, С2-С6-алкенил-, С3-С6-циклоалкил-, который необязательно связан как спиро; 3-6-членный гетероциклоалкил, который необязательно связан как спиро, который в качестве гетероатома содержит один или несколько О или Ν; 6-9-членный арил-; 6-9-членный арил, который необязательно замещен, один или несколько раз, независимо друг от друга, К; 5-8-членный гетероарил-, который в качестве гетероатома содержит по меньшей мере один Ν; 5-8-членный гетероарил-, который в качестве гетероатома содержит по меньшей мере один Ν, который необязательно замещен, один или несколько раз, независимо друг от друга, К;
    группу, в которой представляет собой + группы с остатком молекулы; и
    К3 представляет собой заместитель, выбранный С1-С6-алкокси-;
    * указывает из атома место присоединения указанной галогена, группы С1-С6-алкил-,
    К представляет собой заместитель, выбранный из атома галогена, группы С1-С6-алкил-, С1-С6-алкокси-;
    η представляет собой целое число 0, 1, 2, 3, 4 или 5, или его стереоизомер или соль, или их смесь.
  3. 3. Соединение в соответствии с п.1 или 2, в котором
    К1 представляет собой линейную С2-С5-алкил-, линейную С4-С5-алкил-О-линейную С4-С5-алкил-, разветвленную С3-С5-алкил-, С4-С6-циклоалкил, линейную С1-С6-алкил-С4-С6-циклоалкил- или С4-С6-циклоалкил-линейную С1-С6-алкил- группу, которая необязательно замещена, один или несколько раз, независимо друг от друга, заместителем, выбранным из группы С1-С6-алкил-, С2-С6-алкенил-, С3-С6-циклоалкил-, который необязательно связан как спиро; 3-6-членный гетероциклоалкил, который необязательно связан как спиро, который в качестве гетероатома содержит один или несколько О или Ν; 6-9-членный арил-; 6-9-членный арил, который необязательно замещен, один или несколько раз, незави- 73 025688 симо друг от друга, К; 5-8-членный гетероарил-, который в качестве гетероатома содержит по меньшей мере один Ν; 5-8-членный гетероарил-, который в качестве гетероатома содержит по меньшей мере один Ν, который необязательно замещен, один или несколько раз, независимо друг от друга, К;
    группу, в которой * указывает место присоединения указанной представляет собой группы с остатком молекулы; и
    К3 представляет собой заместитель, выбранный из атома галогена, группы С1-С5-алкил-, С1-С6-алкокси-;
    К представляет собой заместитель, выбранный из атома галогена, группы С1-С6-алкил-, -ΝΗ2, С1-С6-алкокси-;
    η представляет собой целое число 0, 1, 2, 3, 4 или 5, или его стереоизомер или соль, или их смесь.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1, 2 или 3, в котором
    К1 представляет собой линейную С2-С5-алкил-, линейную С1-С5-алкил-О-линейную С1-С5-алкил-, разветвленную С3-С5-алкил-, С4-С6-циклоалкил, линейную С1-С6-алкил-С4-С6-циклоалкил- или С4-С6-циклоалкил-С1-С6-алкил- группу, которая необязательно замещена, один или несколько раз, независимо друг от друга, заместителем, выбранным из группы С1-С6-алкил-, С2-С6-алкенил-, С3-С6-циклоалкил-, который необязательно связан как спиро; 3-6-членный гетероциклоалкил, который необязательно связан как спиро, который в качестве гетероатома содержит один или несколько О или Ν; 6-9-членный арил-; 6-9-членный арил, который необязательно замещен, один или несколько раз, независимо друг от друга, К; 5-8-членный гетероарил-, который в качестве гетероатома содержит по меньшей мере один Ν; 5-8-членный гетероарил-, который в качестве гетероатома содержит по меньшей мере один Ν, который необязательно замещен, один или несколько раз, независимо друг от друга, К;
    указывает место присоединения указанной из атома галогена, группы из атома галогена, группы
    С1-С6-алкил-,
    С1-С6-алкил-, представляет собой группу, в которой группы с остатком молекулы; и
    К3 представляет собой заместитель, выбранный С1-С6-алкокси-;
    К представляет собой заместитель, выбранный С1-С6-алкокси-;
    η представляет собой целое число 0, 1, 2, 3, 4 или 5, или его стереоизомер или соль, или их смесь.
  5. 5. Соединение по одному из пп.1-4, в котором
    К1 представляет собой линейную С2-С5-алкил-, линейную С1-С5-алкил-О-линейную С1-С5-алкил-, разветвленную С3-С5-алкил-, С4-С6-циклоалкил, линейную С1-С6-алкил-С4-С6-циклоалкил- или С4-С6-циклоалкил-С1-С6-алкил- группу, которая необязательно замещена, один или несколько раз, независимо друг от друга, заместителем, выбранным из группы С2-С6-алкенил-, С3-С6-циклоалкил-, который необязательно связан как спиро; 3-6-членный гетероциклоалкил, который необязательно связан как спиро, который в качестве гетероатома содержит один или несколько О или Ν; 6-9-членный арил-; 6-9членный арил, который необязательно замещен, один или несколько раз, независимо друг от друга, К; 5-8-членный гетероарил-, который в качестве гетероатома содержит по меньшей мере один Ν; 5-8членный гетероарил-, который в качестве гетероатома содержит по меньшей мере один Ν, который необязательно замещен, один или несколько раз, независимо друг от друга, К;
    представляет собой группу, в которой * указывает место присоединения указанной группы с остатком молекулы; и
    К3 представляет собой заместитель, выбранный из атома галогена, группы С1-С6-алкокси-, С1-С6-алкил-;
    К представляет собой заместитель, выбранный из атома галогена, группы С1-С6-галоалкил-, -ΝΗ2, С1-С6-алкокси-;
    η представляет собой целое число 0 или 1, или его стереоизомер или соль, или их смесь.
  6. 6. Соединение по одному из пп.1-5, выбранное из группы, которая включает 4-{[3-(4-метокси-1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил]окси}бутан-1-амин; транс-3-{ [3 -(1 -бензофуран-2-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-6-ил]окси}циклобутанамин;
    - 74 025688 цис-3-{ [3 -(1 -бензофуран-2-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-6-ил]окси}циклобутанамин;
    3- {[3-(4-метокси-1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил]окси}пропан-1-амин;
    2-{[3-(4-метокси-1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил]окси}этанамин;
    2- {[3-(5-метокси-1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил]окси}этанамин; (28)-1-{[3-(1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил]окси}пропан-2-амин;
    4- {[3-(1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил]окси}бутан-1-амин;
    3- {[3-(5-метокси-1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил]окси}пропан-1-амин;
    3 -{[3 -(1 -бензофуран-2-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-6-ил]окси}-3 -метилбутан-1 -амин;
    3 -{[3 -(1 -бензофуран-2-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-6-ил]окси}пропан-1 -амин;
    2-{ [3 -(1 -бензофуран-2-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-6-ил]окси}этанамин; (2К)-2-{[3-(1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил]окси}пропан-1-амин;
    4- { [3 -(1 -бензофуран-2-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-6-ил]окси}-2-метилбутан-2-амин; (2К)-2-{[3-(5-хлоро-1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил]окси}пропан-1-амин;
    (2К)-2-{ [3 -(1 -бензофуран-2-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-6-ил]окси}-2-фенилэтанамин;
    (18)-2-{[3-(1 -бензофуран-2-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-6-ил]окси}-1 -фенилэтанамин;
    (1К)-2-{ [3 -(1 -бензофуран-2-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-6-ил]окси}-1-фенилэтанамин;
    (18)-2-{[3 -(5-хлоро-1 -бензофуран-2-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-6-ил]окси}-1-фенилэтанамин;
    1 -(транс-3 -{[3 -(1 -бензофуран-2-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-6-ил]окси}циклобутил)метанамин; 2-(2-{ [3 -(1 -бензофуран-2-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-6-ил]окси}этокси)этанамин;
    транс-3 -({[3 -(1 -бензофуран-2-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-6-ил]окси}метил)циклобутанамин;
    (1К,2К)-2-{[3-(1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил]окси}циклогексанамин;
    (18,28)-2-{[3-(1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил]окси}циклопентанамин;
    (18,2К)-2-{ [3 -(1 -бензофуран-2-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-6-ил]окси}циклопентанаминную соль с муравьиной кислотой;
    2-{[3-(1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил]окси}-3-фенилпропан-1-аминную соль с муравьиной кислотой;
    1- ({[3-(1 -бензофуран-2-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-6-ил]окси}метил)циклобутанамин;
    2- {[3-(1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил]окси}гекс-5-ен-1-амин;
    1- {[3-(1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил]окси}-2-метилпропан-2-амин;
    2- { [3 -(1 -бензофуран-2-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-6-ил]окси}-2-циклопропилэтанамин; 2-{[3-(1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил]окси}-3-(морфолин-4-ил)пропан-1-амин; 2-{ [3 -(1 -бензофуран-2-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-6-ил]окси}-1 -(тетрагидро-2Η-пиран-4ил)этанамин;
    2-{ [3 -(1 -бензофуран-2-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-6-ил]окси}-4-метилпентан-1 -амин;
    2-{ [3 -(1 -бензофуран-2-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-6-ил]окси}пропан- 1,3-диамин;
    2- { [3 -(1 -бензофуран-2-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-6-ил]окси}-2-(тетрагидрофуран-3 -ил)этанамин; транс-3-{[3-(4-фтор-1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил]окси}циклобутанамин; транс-3-{[3-(5-хлоро-1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил]окси}циклобутанамин; транс-3-{ [3 -(5-метокси-1 -бензофуран-2-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-6-ил]окси}циклобутанамин; транс-3-{[3-(5-фтор-1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил]окси}циклобутанамин;
    3- {[3-(1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил]окси}-2-метилпропан-1-амин;
    1 -циклопропил-2-{ [3 -(4-метокси-1 -бензофуран-2-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-6-ил] окси}этанамин; (2К)-1-{[3-(1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил]окси}пропан-2-амин;
    (2К)-1 -{[3 -(5-хлоро-1 -бензофуран-2-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-6-ил]окси}пропан-2-амин; 1-[3-({[3-(1 -бензофуран-2-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-6-ил]окси}метил)оксетан-3 -ил]метанамин; (28)-1-{[3-(4-фтор-1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил]окси}пропан-2-амин;
    (18)-2-{[3 -(4-фтор-1 -бензофуран-2-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-6-ил]окси}-1 -фенилэтанамин; (28)-2-{ [3 -(1 -бензофуран-2-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-6-ил]окси}пропан-1 -амин; (2К)-2-{[3-(7-фтор-1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил]окси}пропан-1-амин; (2К)-2-{[3-(5-метил-1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил]окси}пропан-1-амин; (28)-1-{[3-(1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил]окси}-3-фенилпропан-2-амин;
    1- ({[3-(1 -бензофуран-2-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-6-ил]окси}метил)циклопропанамин; 3-{[3-(1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил]окси}-2-фенилпропан-1-амин;
    2- { [3 -(1 -бензофуран-2-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-6-ил]окси}-3 -(4-фторфенил)пропан-1 -амин; 2-{[3-(1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил]окси}-3-(пиридин-4-ил)пропан-1-амин; (2К)-2-{ [3 -(1 -бензофуран-2-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-6-ил]окси}-2-(пиридин-3 -ил)этанамин;
    2-{ [3 -(1 -бензофуран-2-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-6-ил]окси}-2-(4-фторфенил)этанамин;
    2-{ [3 -(1 -бензофуран-2-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-6-ил]окси}-2-(пиридин-2-ил)этанамин;
    2-{ [3 -(1 -бензофуран-2-ил)имидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-6-ил]окси}-2-(3 -изопропоксифенил)этанамин; 2-{[3-(1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил]окси}-2-[3(трифторметил)фенил]этанамин;
    2-{[3-(1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил]окси}-2-(2,4-дифторфенил)этанамин;
    - 75 025688 (18)-2-{[3-(1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-б-ил]окси}-1-(4-фторфенил)этанамин; (18)-2-{[3-(1-бензофуран-2-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-б-ил]окси}-1-(4-хлорфенил)этанамин; 2-{[3-(1 -бензо фуран-2 -ил)имидазо [1,2-Ь] пиридазин-б -ил] окси }-1 -(пиридин-3 -ил)этанамин и 2-{[3-(1 -бензо фуран-2 -ил)имидазо [1,2-Ь] пиридазин-б -ил] окси }-1 -(пиридин-3 -ил)этанамин.
  7. 7. Способ получения соединения общей формулы (Ι) по одному из пп.1-б, указанный способ включает стадию реакции промежуточного соединения общей формулы (V) в которой А, К3 и п являются такими, как определено для соединения общей формулы (Ι) по одному из пп.1-б; и
    X представляет собой уходящую группу, с соединением общей формулы (ΙΙΙ) (III), в которой К1 определен для соединения общей формулы (Ι), выше, с получением соединения общей формулы (Ι) в которой А, К1, К3 и п определены для соединения общей формулы (Ι) по одному из пп.1-б.
  8. 8. Способ по п.7, в котором уходящая группа представляет собой атом галогена, например хлор, бром или йод, или группу перфторалкилсульфоната, например, такую как группа трифторметилсульфоната или группа нонафторбутилсульфоната.
  9. 9. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение общей формулы (Ι) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль, или их смесь по одному из пп.1-б, и фармацевтически приемлемые разбавитель или носитель.
  10. 10. Фармацевтическая комбинация, содержащая одно или несколько первых действующих веществ, выбранных из соединения общей формулы (Ι) в соответствии с любым из пп.1-б; и одно или несколько вторых действующих веществ, выбранных из химиотерапевтических противораковых средств.
  11. 11. Применение соединения общей формулы (Ι), или его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли, или их смеси по одному из пп.1-б для профилактики или лечения заболевания.
  12. 12. Применение соединения общей формулы (Ι), или его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли, или их смеси по одному из пп.1-б для получения лекарственного средства для профилактики или лечения заболевания.
  13. 13. Применение в соответствии с п.11 или 12, в котором указанное заболевание представляет собой заболевание неконтролируемого роста, пролиферации и/или выживания клеток, неадекватной клеточной иммунной реакции или неадекватной клеточной воспалительной реакции, в частности неконтролируемый рост, пролиферация и/или выживание клеток, неадекватная клеточная иммунная реакция или неадекватная клеточная воспалительная реакция, опосредуемая ΜΚΝΚ-1 путем, более конкретно, заболевание неконтролируемого роста, пролиферации и/или выживания клеток, неадекватная клеточная иммунная реакция, неадекватная клеточная воспалительная реакция, представляющая собой гематологическую опухоль, солидную опухоль и/или их метастазы, например лейкемии и миелодиспластический синдром, злокачественные лимфомы, опухоли головы и шеи, включая опухоли головного мозга, метастазы в головной мозг, опухоли грудной клетки, включая немелкоклеточные и мелкоклеточные опухоли легкого, желудочно-кишечные опухоли, эндокринные опухоли, опухоли молочной железы и другие гинекологические опухоли, урологические опухоли, включая опухоли почек, мочевого пузыря и предстательной железы, опухоли кожи и саркомы и/или их метастазы.
  14. 14. Соединение общей формулы (V)
    - 7б 025688 в которой Α, К3 и η определены для соединения общей формулы (Ι) по одному из пп.1-6;
    X представляет собой атом галогена или группу перфторалкилсульфоната.
  15. 15. Соединение по п.14, в котором атом галогена X представляет собой хлор, бром или йод или группа перфторалкилсульфоната представляет собой группу трифторметилсульфоната или группу нонафторбутилсульфоната.
  16. 16. Применение соединения в соответствии с п.14 или 15 для получения соединения общей формулы (Ι) по одному из пп.1-6.
EA201400311A 2011-09-06 2012-09-05 Аминозамещенные имидазопиридазины EA025688B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11180129 2011-09-06
EP11182440 2011-09-23
EP12179902 2012-08-09
PCT/EP2012/067264 WO2013034570A1 (en) 2011-09-06 2012-09-05 Amino-substituted imidazopyridazines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201400311A1 EA201400311A1 (ru) 2014-09-30
EA025688B1 true EA025688B1 (ru) 2017-01-30

Family

ID=47831558

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201400311A EA025688B1 (ru) 2011-09-06 2012-09-05 Аминозамещенные имидазопиридазины

Country Status (36)

Country Link
US (1) US9499547B2 (ru)
EP (1) EP2758401B1 (ru)
JP (1) JP6174583B2 (ru)
KR (1) KR20140059268A (ru)
CN (1) CN103958515B (ru)
AP (1) AP2014007496A0 (ru)
AU (1) AU2012306422B2 (ru)
BR (1) BR112014004687A2 (ru)
CA (1) CA2847514A1 (ru)
CL (1) CL2014000543A1 (ru)
CO (1) CO6900146A2 (ru)
CR (1) CR20140113A (ru)
CY (1) CY1119433T1 (ru)
DK (1) DK2758401T3 (ru)
DO (1) DOP2014000051A (ru)
EA (1) EA025688B1 (ru)
EC (1) ECSP14013231A (ru)
ES (1) ES2638319T3 (ru)
GT (1) GT201400043A (ru)
HR (1) HRP20171248T1 (ru)
IL (1) IL231351A (ru)
LT (1) LT2758401T (ru)
MA (1) MA35422B1 (ru)
ME (1) ME02951B (ru)
MX (1) MX348064B (ru)
MY (1) MY168413A (ru)
PE (1) PE20141593A1 (ru)
PH (1) PH12014500501A1 (ru)
PL (1) PL2758401T3 (ru)
PT (1) PT2758401T (ru)
RS (1) RS56179B1 (ru)
SG (1) SG11201400219PA (ru)
SI (1) SI2758401T1 (ru)
UA (1) UA117092C2 (ru)
WO (1) WO2013034570A1 (ru)
ZA (1) ZA201402498B (ru)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2837630A1 (en) 2011-06-01 2012-12-06 Knut Eis Substituted aminoimidazopyridazines
UA117092C2 (uk) 2011-09-06 2018-06-25 Байєр Інтеллектуал Проперті Гмбх Амінозаміщені імідазопіридазини
US9320737B2 (en) * 2011-09-23 2016-04-26 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted imidazopyridazines
US9643974B2 (en) 2011-12-12 2017-05-09 Bayer Intellectual Property Gmbh Amino-substituted imidazopyridazines
WO2013144189A1 (en) * 2012-03-29 2013-10-03 Bayer Intellectual Property Gmbh Amino-substituted imidazopyridazines
US9409889B2 (en) 2012-04-04 2016-08-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amino-substituted imidazopyridazines
CN104797585B (zh) 2012-11-19 2017-08-15 拜耳医药股份公司 氨基咪唑并哒嗪
EP2943485B1 (en) 2013-01-14 2017-09-20 Incyte Holdings Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
BR112015016793B1 (pt) 2013-01-15 2021-12-28 Incyte Holdings Corporation Compostos de tiazolacarboxamidas e piridinacarboxamida, composição compreendendo os mesmos, método de inibição da enzima pim1, pim2, ou pim3, e usos dos referidos compostos
EP2951181A1 (en) 2013-01-30 2015-12-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amidoimidazopyridazines as mknk-1 kinase inhibitors
EP2958920A1 (en) * 2013-02-20 2015-12-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted-imidazo[1,2-b]pyridazines as mknk1 inhibitors
AU2014308703A1 (en) 2013-08-23 2016-03-24 Incyte Corporation Furo- and thieno-pyridine carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
CA2936024A1 (en) 2014-01-09 2015-07-16 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amido-substituted imidazopyridazines useful in the treatment of hyper-proliferative and/or angiogenesis disorders
US9580418B2 (en) 2014-07-14 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
US9822124B2 (en) 2014-07-14 2017-11-21 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
JP2018500344A (ja) * 2014-12-23 2018-01-11 バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト ６−ヒドロキシベンゾフラニル置換および６−アルコキシベンゾフラニル置換イミダゾピリダジン
CN107750167B (zh) 2015-04-20 2021-05-25 效应物治疗公司 用于治疗癌症和感染的免疫检查点调节剂的抑制剂
WO2016196244A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Incyte Corporation Pyridineamine compounds useful as pim kinase inhibitors
AR105967A1 (es) 2015-09-09 2017-11-29 Incyte Corp Sales de un inhibidor de pim quinasa
US9920032B2 (en) 2015-10-02 2018-03-20 Incyte Corporation Heterocyclic compounds useful as pim kinase inhibitors
EP3397774A1 (en) * 2015-12-31 2018-11-07 Effector Therapeutics Inc. Mnk biomarkers and uses thereof
WO2017157418A1 (en) 2016-03-15 2017-09-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination of mknk1-inhibitors
US10596161B2 (en) 2017-12-08 2020-03-24 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070093490A1 (en) * 2005-09-02 2007-04-26 Olaf Prien Substituted imidazo[1,2b]pyridazines as kinase inhibitors, their preparation and use as medicaments
WO2007147646A1 (de) * 2006-06-21 2007-12-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft OXO-SUBSTITUIERTE IMIDAZO[1,2b]PYRIDAZINE, DEREN HERSTELLUNG UND VERWENDUNG ALS ARZNEIMITTEL
WO2008030579A2 (en) * 2006-09-07 2008-03-13 Biogen Idec Ma Inc. Irak modulators for treating an inflammatory condition, cell proliferative disorder, immune disorder

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4408047A (en) 1980-03-28 1983-10-04 Merck & Co., Inc. Imidazodiazines
US5023252A (en) 1985-12-04 1991-06-11 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery of drugs
FR2619818B1 (fr) 1987-09-01 1990-01-12 Sanofi Sa Imidazo (1,2-b) pyridazines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
US5011472A (en) 1988-09-06 1991-04-30 Brown University Research Foundation Implantable delivery system for biological factors
WO2003018020A1 (fr) 2001-08-23 2003-03-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Inhibiteurs de jnk
WO2007013673A1 (en) 2005-07-29 2007-02-01 Astellas Pharma Inc. Fused heterocycles as lck inhibitors
WO2007025090A2 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Kalypsys, Inc. Heterobicyclic and - tricyclic inhibitors of mapk/erk kinase
DE102005042742A1 (de) 2005-09-02 2007-03-08 Schering Ag Substituierte Imidazo[1,2b]pyridazine als Kinase-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US20080219922A1 (en) 2005-09-12 2008-09-11 Goodman Mark M Alzheimer's Disease Imaging Agents
CN101472912A (zh) 2006-06-22 2009-07-01 比奥维特罗姆上市公司 作为mnk激酶抑制剂的吡啶和吡嗪衍生物
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
EP1900739A1 (en) 2006-08-30 2008-03-19 Cellzome Ag Diazolodiazine derivatives as kinase inhibitors
JP2010508315A (ja) 2006-10-30 2010-03-18 ノバルティス アーゲー 抗炎症剤としてのヘテロ環式化合物
RU2487875C2 (ru) 2006-11-06 2013-07-20 Толеро Фармасьютикалз,Инк. ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗО [1,2-b]ПИРИДАЗИНА И ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА ПРОТЕИНКИНАЗ
WO2008072682A1 (ja) 2006-12-15 2008-06-19 Daiichi Sankyo Company, Limited イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン誘導体
AR064420A1 (es) 2006-12-21 2009-04-01 Alcon Mfg Ltd Composiciones farmaceuticas oftalmicas que comprenden una cantidad efectiva de analogos de 6-aminoimidazo[1,2b]piridazinas, utiles para el tratamiento del glaucoma y/o controlar la presion intraocular normal o elevada(iop).
PA8792501A1 (es) 2007-08-09 2009-04-23 Sanofi Aventis Nuevos derivados de 6-triazolopiridacina-sulfanil benzotiazol y bencimidazol,su procedimiento de preparación,su aplicación como medicamentos,composiciones farmacéuticas y nueva utilización principalmente como inhibidores de met.
US20110046127A1 (en) 2007-11-08 2011-02-24 Paolo Pevarello Imidazopyridazines for Use as Protein Kinase Inhibitors
US20100331333A1 (en) 2007-12-21 2010-12-30 Wyeth Llc Imidazo [1,2-B] Pyridazine Compounds
EP2710004A1 (en) * 2011-05-17 2014-03-26 Bayer Intellectual Property GmbH Amino-substituted imidazopyridazines as mknk1 kinase inhibitors
CA2837630A1 (en) 2011-06-01 2012-12-06 Knut Eis Substituted aminoimidazopyridazines
CN103764656A (zh) 2011-06-22 2014-04-30 拜耳知识产权有限责任公司 杂环基氨基咪唑并哒嗪
AR087701A1 (es) 2011-08-31 2014-04-09 Japan Tobacco Inc Derivados de pirazol con actividad inhibidora de sglt1
JO3192B1 (ar) 2011-09-06 2018-03-08 Novartis Ag مركب بنزوثيازولون
UA117092C2 (uk) 2011-09-06 2018-06-25 Байєр Інтеллектуал Проперті Гмбх Амінозаміщені імідазопіридазини
US9353081B2 (en) 2011-09-23 2016-05-31 Hoffmann-La Roche Inc. Bicyclic dihydroquinoline-2-one derivatives
US9320737B2 (en) 2011-09-23 2016-04-26 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted imidazopyridazines
US9643974B2 (en) 2011-12-12 2017-05-09 Bayer Intellectual Property Gmbh Amino-substituted imidazopyridazines
WO2013144189A1 (en) 2012-03-29 2013-10-03 Bayer Intellectual Property Gmbh Amino-substituted imidazopyridazines
US9409889B2 (en) 2012-04-04 2016-08-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amino-substituted imidazopyridazines
CN104797585B (zh) 2012-11-19 2017-08-15 拜耳医药股份公司 氨基咪唑并哒嗪
EP2951181A1 (en) 2013-01-30 2015-12-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amidoimidazopyridazines as mknk-1 kinase inhibitors
EP2958920A1 (en) 2013-02-20 2015-12-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted-imidazo[1,2-b]pyridazines as mknk1 inhibitors
CA2936024A1 (en) 2014-01-09 2015-07-16 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amido-substituted imidazopyridazines useful in the treatment of hyper-proliferative and/or angiogenesis disorders

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070093490A1 (en) * 2005-09-02 2007-04-26 Olaf Prien Substituted imidazo[1,2b]pyridazines as kinase inhibitors, their preparation and use as medicaments
WO2007147646A1 (de) * 2006-06-21 2007-12-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft OXO-SUBSTITUIERTE IMIDAZO[1,2b]PYRIDAZINE, DEREN HERSTELLUNG UND VERWENDUNG ALS ARZNEIMITTEL
WO2008030579A2 (en) * 2006-09-07 2008-03-13 Biogen Idec Ma Inc. Irak modulators for treating an inflammatory condition, cell proliferative disorder, immune disorder

Also Published As

Publication number Publication date
US20140296231A1 (en) 2014-10-02
KR20140059268A (ko) 2014-05-15
ECSP14013231A (es) 2014-04-30
HRP20171248T1 (hr) 2017-10-20
CA2847514A1 (en) 2013-03-14
PE20141593A1 (es) 2014-11-12
SG11201400219PA (en) 2014-03-28
MX2014002697A (es) 2014-04-25
CL2014000543A1 (es) 2014-09-26
IL231351A (en) 2017-01-31
AU2012306422B2 (en) 2017-10-26
MX348064B (es) 2017-05-26
EP2758401B1 (en) 2017-05-31
MA35422B1 (fr) 2014-09-01
PT2758401T (pt) 2017-08-30
CR20140113A (es) 2014-05-02
PH12014500501A1 (en) 2021-06-02
CN103958515A (zh) 2014-07-30
LT2758401T (lt) 2017-08-25
JP2014525469A (ja) 2014-09-29
EP2758401A1 (en) 2014-07-30
CN103958515B (zh) 2016-11-09
SI2758401T1 (sl) 2017-10-30
AU2012306422A1 (en) 2014-03-27
US9499547B2 (en) 2016-11-22
ME02951B (me) 2018-07-20
BR112014004687A2 (pt) 2017-03-28
NZ622129A (en) 2016-06-24
CO6900146A2 (es) 2014-03-20
AP3853A (ru) 2016-09-30
GT201400043A (es) 2015-04-06
DK2758401T3 (en) 2017-09-11
HK1199732A1 (en) 2015-07-17
MY168413A (en) 2018-11-09
AP2014007496A0 (en) 2014-03-31
WO2013034570A1 (en) 2013-03-14
PL2758401T3 (pl) 2017-11-30
UA117092C2 (uk) 2018-06-25
ZA201402498B (en) 2017-09-27
EA201400311A1 (ru) 2014-09-30
CY1119433T1 (el) 2018-03-07
ES2638319T3 (es) 2017-10-19
DOP2014000051A (es) 2014-06-01
RS56179B1 (sr) 2017-11-30
JP6174583B2 (ja) 2017-08-02
IL231351A0 (en) 2014-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA025688B1 (ru) Аминозамещенные имидазопиридазины
ES2610366T3 (es) Heterociclil-aminoimidazopiridazinas
JP6073868B2 (ja) 置換アミノイミダゾピリダジン
JP6121991B2 (ja) Ｍｋｎｋ１キナーゼ阻害剤としてのアミノ置換イミダゾピリダジン
JP6173426B2 (ja) アミノ置換イミダゾピリダジン
JP6147761B2 (ja) アミノ置換イミダゾピリダジン
JP6173430B2 (ja) アミノ置換イミダゾピリダジン
JP5824040B2 (ja) 置換イミダゾピラジン
HK1208025A1 (en) Aminoimidazopyridazines
HK1211578A1 (en) Amidoimidazopyridazines as mknk-1 kinase inhibitors
JP2017503809A (ja) アミド置換イミダゾピリダジン
HK1195908B (en) Amino-substituted imidazopyridazines as mknk1 kinase inhibitors
HK1199732B (en) Amino-substituted imidazopyridazines
HK1195908A (en) Amino-substituted imidazopyridazines as mknk1 kinase inhibitors
TW201406760A (zh) 胺取代咪唑并嗒□
HK1225020A1 (en) Amido-substituted imidazopyridazines useful in the treatment of hyper-proliferative and/or angiogenesis disorders
HK1197407B (en) Substituted imidazopyridazines
HK1196366A (en) Substituted aminoimidazopyridazines
HK1197407A (en) Substituted imidazopyridazines
HK1196366B (en) Substituted aminoimidazopyridazines
HK1206009B (en) Amino-substituted imidazopyridazines
HK1179249B (en) Substituted imidazopyrazines

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AZ KG TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM BY KZ RU