EA036645B1 - Производные пурина для лечения вирусных инфекций - Google Patents
Производные пурина для лечения вирусных инфекций Download PDFInfo
- Publication number
- EA036645B1 EA036645B1 EA201991767A EA201991767A EA036645B1 EA 036645 B1 EA036645 B1 EA 036645B1 EA 201991767 A EA201991767 A EA 201991767A EA 201991767 A EA201991767 A EA 201991767A EA 036645 B1 EA036645 B1 EA 036645B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- mmol
- mixture
- compound
- mhz
- nmr
- Prior art date
Links
- 229940083251 peripheral vasodilators purine derivative Drugs 0.000 title abstract description 5
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 title abstract description 4
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 title abstract description 4
- 125000000561 purinyl group Chemical class N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 title abstract 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 69
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 102000008236 Toll-Like Receptor 7 Human genes 0.000 claims description 12
- 108010060825 Toll-Like Receptor 7 Proteins 0.000 claims description 12
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 59
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 106
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 89
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 55
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 47
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 46
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 45
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 41
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 40
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 34
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 32
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 24
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 22
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 21
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 21
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 20
- 229910020175 SiOH Inorganic materials 0.000 description 19
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 19
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 15
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 15
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 14
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 11
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 10
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 10
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 8
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 8
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 7
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 7
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 5
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 5
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000004246 ligand exchange chromatography Methods 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 4
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 4
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 4
- XXTZHYXQVWRADW-UHFFFAOYSA-N diazomethanone Chemical compound [N]N=C=O XXTZHYXQVWRADW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 description 4
- QMQZIXCNLUPEIN-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carbonitrile Chemical compound N#CC1=NC=CN1 QMQZIXCNLUPEIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000669402 Homo sapiens Toll-like receptor 7 Proteins 0.000 description 3
- 101000800483 Homo sapiens Toll-like receptor 8 Proteins 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 102100033110 Toll-like receptor 8 Human genes 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 3
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 3
- 102000045715 human TLR7 Human genes 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 3
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- -1 tinctures Substances 0.000 description 3
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 2
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 2
- ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N (2s)-2-[[(4r)-4-[(3r,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H](CC[C@]13C)[C@@H]2[C@@H]3CC[C@@H]1[C@H](C)CCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N 0.000 description 2
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 2
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 241000710188 Encephalomyocarditis virus Species 0.000 description 2
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 2
- 108020004684 Internal Ribosome Entry Sites Proteins 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 2
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 2
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 2
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 2
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 2
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 239000003636 conditioned culture medium Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N diethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CCO[P+](=O)OCC LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 210000005134 plasmacytoid dendritic cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003571 reporter gene assay Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethoxy)ethyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCCl BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPNNSQQYZVWPMG-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-cyclopropylpropan-1-one Chemical compound CC(Br)C(=O)C1CC1 NPNNSQQYZVWPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTQNSANPXOFKRD-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-benzyl-2-bromoimidazole-4-carbonitrile Chemical compound NC1=C(C#N)N=C(Br)N1CC1=CC=CC=C1 FTQNSANPXOFKRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOLXCGMFWWZBBQ-UHFFFAOYSA-N 6-amino-9-benzyl-2-chloro-7h-purin-8-one Chemical compound O=C1NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1CC1=CC=CC=C1 YOLXCGMFWWZBBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical class NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 108090000331 Firefly luciferases Proteins 0.000 description 1
- 101000763537 Homo sapiens Toll-like receptor 10 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010025815 Kanamycin Kinase Proteins 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010006444 Leucine-Rich Repeat Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101100481579 Mus musculus Tlr11 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100481580 Mus musculus Tlr12 gene Proteins 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUGPIZCTELGDOS-QHCPKHFHSA-N N-[(1S)-3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-pyridin-3-ylpropyl]cyclopentanecarboxamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CC[C@@H](C=1C=NC=CC=1)NC(=O)C1CCCC1)C NUGPIZCTELGDOS-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 102100027009 Toll-like receptor 10 Human genes 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- DRUIESSIVFYOMK-UHFFFAOYSA-N Trichloroacetonitrile Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C#N DRUIESSIVFYOMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091023045 Untranslated Region Proteins 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- MMCPOSDMTGQNKG-UHFFFAOYSA-N anilinium chloride Chemical compound Cl.NC1=CC=CC=C1 MMCPOSDMTGQNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMYVMOUINOAAPA-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbaldehyde Chemical compound O=CC1CC1 JMYVMOUINOAAPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- IIJREXIVDSIOFR-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;heptane Chemical compound ClCCl.CCCCCCC IIJREXIVDSIOFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWRLQRLQUKZEEU-UHFFFAOYSA-N ethyl(hydroxy)silicon Chemical class CC[Si]O XWRLQRLQUKZEEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 210000005007 innate immune system Anatomy 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004901 leucine-rich repeat Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 229940074439 potassium sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012899 standard injection Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- CFOAUYCPAUGDFF-UHFFFAOYSA-N tosmic Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)C[N+]#[C-])C=C1 CFOAUYCPAUGDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 239000012096 transfection reagent Substances 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/32—Nitrogen atom
- C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/16—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oncology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Virology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к производным пурина, способам их получения, фармацевтическим композициям и их применению при лечении вирусных инфекций.
Description
Настоящее изобретение относится к производным пурина, фармацевтическим композициям, лекарственным средствам и их применению при лечении вирусных инфекций.
Настоящее изобретение относится к применению производных пурина при лечении вирусных инфекций, иммунологических или воспалительных нарушений, в которые вовлечены модуляция или агонизм толл-подобных рецепторов (TLR). Толл-подобные рецепторы представляют собой первичные трансмембранные белки, характеризующиеся внеклеточным лейцин-богатым доменом и цитоплазматическим расширением, которые содержат консервативную область. Врожденная иммунная система может распознавать патогенассоциированные молекулярные паттерны посредством данных TLR, экспрессируемых на клеточной поверхности определенных типов иммунных клеток. При распознавании чужеродных патогенов активируется образование цитокинов и повышение уровня регуляции ко-стимулирующих молекул на фагоцитах. Это приводит к модуляции поведения Т-клеток.
Установлено, что большинство видов млекопитающих имеют от 10 до 15 типов толл-подобных рецепторов. В общей сложности у человека и мышей выявили 13 TLR (под названием TLR1-TLR13), а у других видов млекопитающих обнаружили эквивалентные формы многих из них. Тем не менее, эквиваленты определенных TLR, обнаруженных у человека, не присутствуют у всех млекопитающих. Например, ген, кодирующий белок, аналогичный TLR10 у людей, присутствует у мышей, но, по-видимому, в определенный момент в прошлом он был поврежден ретровирусом. С другой стороны, у мышей экспрессируются TLR11, 12 и 13, ни один из которых не представлен у человека. У других млекопитающих могут экспрессироваться TLR, которые не обнаружены у человека. Другие виды, не являющиеся млекопитающими, могут иметь TLR, отличные от таковых у млекопитающих, доказательством этому служит TLR14, который обнаружен у рыбы фугу. Это может осложнить способ применения подопытных животных в качестве моделей врожденного иммунитета человека.
Обзор по толл-подобным рецепторам смотрите, например, в следующей статье в журнале: Hoffmann, J.A., Nature, 426, р33-38, 2003.
Ранее были описаны соединения, проявляющие активность в отношении толл-подобных рецепторов, такие как производные пурина в WO 2006/117670, производные аденина в WO 98/01448 и WO 99/28321 и пиримидины в WO 2009/067081.
Тем не менее, существует острая необходимость в новых модуляторах толл-подобных рецепторов, характеризующихся предпочтительной избирательностью, более высокой активностью, более высокой стабильностью к инактивации в процессе метаболизма и улучшенным профилем безопасности по сравнению с соединениями известного уровня техники.
Настоящее изобретение относится к соединению, выбранному из группы, состоящей из:
- 1 036645
Кроме того, к настоящему изобретению относится фармацевтическая композиция для активации толл-подобного рецептора 7 (TLR7), содержащая соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями, разбавителями или носителями.
Частью настоящего изобретения также является лекарственное средство для активации TLR7, включающее соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли для активации TLR7.
Настоящее изобретение также относится к применению фармацевтической композиции, включающей соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, для активации TLR7.
- 2 036645
Фармацевтически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению включают их соли присоединения кислоты и основания. Подходящие соли присоединения кислоты образуются от кислот, которые образуют нетоксичные соли. Подходящие основные соли образуются от оснований, которые образуют нетоксичные соли.
Соединения по настоящему изобретению или любая их подгруппа могут быть составлены в различные фармацевтические формы для целей введения. В качестве подходящих композиций могут приводиться все композиции, обычно применяемые для системного введения лекарственных средств. Для получения фармацевтических композиций по настоящему изобретению эффективное количество конкретного соединения, необязательно в форме соли присоединения, в качестве активного ингредиента объединяют в однородную смесь с фармацевтически приемлемым носителем, при этом носитель может принимать широкое разнообразие форм в зависимости от формы препарата, необходимой для введения. Целесообразно, чтобы данные фармацевтические композиции находились в виде единичной лекарственной формы, подходящей, например, для перорального, ректального или чрескожного введения. Например, при получении композиций в пероральной лекарственной форме может применяться любая из общепринятых фармацевтических сред, такая как, например, вода, гликоли, масла, спирты и т.п. в случае пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, настойки, эмульсии и растворы; или твердых носителей, таких как крахмалы, сахара, каолин, разбавители, смазывающие средства, связующие, средства для улучшения распадаемости и т.п. в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Благодаря своей простоте введения таблетки и капсулы представляют собой наиболее предпочтительные пероральные формы единицы дозирования, в случае которых очевидно применяются твердые фармацевтические носители. Также включены препараты твердой формы, которые незадолго до применения могут быть превращены в жидкие формы. В композициях, подходящих для чрескожного введения, носитель необязательно включает средство усиления проникновения и/или подходящее смачивающее средство, необязательно комбинированное с подходящими добавками любой природы в минимальных пропорциях, при этом добавки не оказывают никакого значительного вредного воздействия на кожу. Указанные добавки могут облегчать введение в кожу и/или могут быть полезными для получения необходимых композиций. Данные композиции могут вводиться различными путями, например, такими как через трансдермальный пластырь, точечно, в виде мази. Соединения по настоящему изобретению также могут вводиться посредством ингаляции или инсуффляции при помощи способов и составов, применяемых в данной области для введения таким путем. Таким образом, в основном соединения по настоящему изобретению могут вводиться в легкие в форме раствора, суспензии или сухого порошка.
Особенно предпочтительно составление вышеуказанных фармацевтических композиций в единичной лекарственной форме для простоты введения и равномерности дозирования. Единичная лекарственная форма, применяемая в данном документе, относится к физически отдельным единицам, подходящим в качестве единичных дозировок, при этом каждая единица содержит предварительно установленное количество активного ингредиента, рассчитанное для получения желаемого терапевтического эффекта в сочетании с необходимым фармацевтическим носителем. Примерами таких единичных лекарственных форм являются таблетки (включая таблетка с насечкой или таблетки, покрытые оболочкой), капсулы, пилюли, пакеты для порошкообразного продукта, пластинки, суппозитории, инъецируемые растворы или суспензии и т.п., и их отдельное кратное количество.
Специалисты в области лечения инфекционных заболеваний смогут определить эффективное количество исходя из результатов тестов, представленных далее в данном документе. В основном предполагается, что эффективное суточное количество может составлять от 0,01 до 50 мг/кг массы тела, более предпочтительно от 0,1 до 10 мг/кг массы тела. Может быть целесообразным введение необходимой дозы в виде двух, трех, четырех или более частей дозы при подходящих интервалах в течение дня. Указанные части дозы могут составляться в виде единичных лекарственных форм, например, содержащих от 1 до 1000 мг, и, в частности, от 5 до 200 мг активного ингредиента на единицу лекарственной формы.
Точная дозировка и частота введения зависит от конкретного применяемого соединения по настоящему изобретению, конкретного состояния, подлежащего лечению, тяжести состояния, подлежащего лечению, возраста, веса и общего физического состояния конкретного пациента, а также другой лекарственной терапии, которую может проходить человек, что является хорошо известным специалистам в данной области. Более того, очевидно, что эффективное количество может быть снижено или увеличено в зависимости от реакции человека, проходящего лечение, и/или в зависимости от оценки врача, предписывающего соединения по настоящему изобретению. Таким образом, вышеупомянутые диапазоны эффективного количества являются только рекомендациями и не предназначены для ограничения в той или иной мере объема или применения настоящего изобретения.
- 3 036645
Экспериментальная часть.
Общая схема получения конечных соединений (способ 1)
Получение промежуточного соединения А-1.
Диаминомалеононитрил (6 г, 55 ммоль) и триэтилортоформиат (9,2 мл, 55 ммоль) смешивали в 1,4диоксане (95 мл) и нагревали в условиях перегонки до тех пор, пока не собрали 65 мл 1,4диоксана/этанола. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель выпаривали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с применением градиента 25% этилацетат в петролейном эфире с получением 5 г А-1.
Получение промежуточного соединения В-1.
Бензиламин (2,86 мл, 26,3 ммоль) добавляли по каплям к раствору А-1 (4,1 г, 25 ммоль) и анилина гидрохлорида (50 мг) в этаноле (80 мл), перемешивая при 10°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь добавляли по каплям к 1 М NaOH (50 мл), перемешивая при 10°С, и полученную в результате суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Твердый продукт собирали фильтрацией, промывали водой и высушивали в вакууме. Титульное соединение В-1 (4 г) получали в виде твердого вещества практически белого цвета.
Получение промежуточного соединения С-1.
N-Бромосукцинимид (4 г, 22 ммоль) по частям добавляли к суспензии В-1 (4 г, 20 ммоль) в ТГФ (50 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Растворитель выпаривали в вакууме и остаток экстрагировали из насыщенного водного раствора NaHCO3 (50 мл) с этилацетатом (300 мл), высушивали над Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и растворители из фильтрата удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с применением градиента дихлорметан - 5% метанол в дихлорметане. Наилучшие фракции объединяли, растворители удаляли при пониженном давлении с получением розового твердого вещества С-1 (3 г).
- 4 036645
Получение промежуточного соединения D-1.
Трихлорацетонитрил (4,8 г, 17,3 ммоль) добавляли к суспензии из С-1 (4 г, 14,4 ммоль) и Cs2CO3 (9,4 г, 29 ммоль) в толуоле (50 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Данную смесь выливали в воду (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл), высушивали над Na2SO4, твердые вещества удаляли фильтрацией и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток суспендировали в этаноле (20 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученное в результате твердое вещество собирали фильтрацией и промывали метанолом с получением практически белого твердого вещества D-1 (2,7 г).
D-1 Е-1 F-1
Получение промежуточного соединения F-1.
Метоксид натрия (2,4 г, 0,06 моль) добавляли к суспензии D-1 (5 г, 12 ммоль) в метаноле (100 мл) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Смесь охлаждали в ледяной бане и гасили реакцию водой. Метанол выпаривали в вакууме и остаток экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали и концентрировали с получением F-1 (4,6 г неочищенного продукта).
Получение промежуточного соединения G-1.
Промежуточное соединение F-1 (4,6 г, 15 ммоль) суспендировали в 6 н. HCl (водн.) (75 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 32 ч при комнатной температуре. Данную смесь нейтрализовали аммиаком и полученный в результате осадок собирали фильтрацией и промывали водой с получением G1 (3,2 г).
Получение промежуточного соединения Н-1.
н. NaOH (водн.) добавляли к раствору G-1 (1 г, 3,34 ммоль) в метаноле (50 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Метанол удаляли при пониженном давлении и реакционную смесь подкисляли до рН 2 с помощью 2 н. HCl (водн.). Полученный в результате осадок собирали фильтрацией и промывали водой с получением Н-1 (0,95 г).
Получение промежуточного соединения I-1.
Смесь из Н-1 (500 мг, 1,4 ммоль), аминокетона 2 (284 мг, 1,6 ммоль) и EDCI (460 мг, 2,4 ммоль) в пиридине (10 мл) нагревали в микроволновой печи до 110оС в течение 0,5 ч. Смесь концентрировали с получением неочищенного продукта, который промывали ацетонитрилом (10 мл) и холодной водой с получением промежуточного соединения I-1 в виде грязно-белого твердого вещества (0,5 г).
Соединение 1.
NH4OAc (5 г) вносили в сосуд и нагревали в масляной бане до плавления. Затем добавляли I-1 (100 мг) и реакционную смесь нагревали в микроволновой печи в течение 1 ч при 180°С. Смесь выливали в воду и экстрагировали смешанным органическим растворителем (дихлорметан:изопропанол 3:1, 2x60 мл), высушивали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии) с получением желтого твердого вещества 1 (105 мг).
- 5 036645
Соединение 2.
Соединение 2 синтезировали согласно процедуре для синтеза соединения 1 (230 мг).
Соединение 3.
Соединение 3 синтезировали согласно процедуре для синтеза соединения 1 (205 мг). Общая процедура получения аминокетонов.
Общая химическая схема & SOClj О СНзМг Ώ HCI/дмоксан Д
R—---------«- R—--------» R—С --------«- R—V
ОН толуол, С| Et2o, 0°С \=ΝΞΝ ТГФ, О’С \—CI дефлегмирование 12 3 4
NaN,
ДМСО, комнатная температура о
R—V ^N3
Нг. Pd/C
МеОН
Карбоновую кислоту (1) превращают в соответствующий хлорангидрид 2 с помощью тионилхлорида. Также возможно применение других хлорирующих средств, например оксалилхлорида или оксихлорида фосфора. Хлорангидрид (2) обрабатывают диазометаном при пониженной температуре с получением диазокетона (3). Диазокетон (3) превращают в альфа-хлоркетон (4) посредством присоединения хлористоводородной кислоты при низкой температуре. Хлор в альфа-хлоркетоне замещают азидом (4) из соответствующего источника азида, подобного натрия азиду, в присутствии, как правило, биполярного апротонного растворителя, например ДМСО.
Получение аминокетона 1.
Схема реакции
Этап 1.
К раствору А (15 г, 0,13 моль) в толуоле (50 мл) добавляли SOCl2 (15 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч. Толуол удаляли при пониженном давлении. Получали хлорангидрид в виде коричневой жидкости (16 г) и непосредственно применяли на следующем этапе.
Этап 2.
К раствору В (16 г, 0,12 моль) в диэтиловом эфире (100 мл) добавляли CH2N2 (2 00 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при данной температуре. Эфир удаляли в вакууме при комнатной температуре. Продукт очищали с помощью флеш-хроматографии (силикагель, элюент: петролейный эфир:этилацетат 10:1) с получением С (12 г).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ (м.д.) 5,18 (шир.с, 1Н), 2,65 (шир.с, 1Н), 1,45-1,81 (м, 8Н).
Этап 3.
К раствору С (12 г, 0,096 моль) в ТГФ (65 мл) добавляли по каплям 4 н. HCl/диоксан при 0°С. Реакцию контролировали с помощью ТСХ. Реакцию нейтрализовали с помощью NaHCO3 (насыщ. воды.). Смесь экстрагировали этилацетатом (2x150 мл), высушивали и концентрировали с получением D (11 г). Данный продукт сразу же применяли на следующем этапе.
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ (м.д.) 4,10 (с, 2Н), 3,04 (квинтет, J=7,3 Гц, 1Н), 1,54-1,87 (м, 8Н).
Этап 4.
К раствору D (7,3 г, 0,05 моль) в ДМСО (30 мл) добавляли NaN3 (3,9 г, 0,06 моль). Реакцию перемешивали в течение ночи и контролировали с помощью ТСХ. Реакционную смесь выливали в воду (50
- 6 036645 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x100 мл), высушивали над сульфатом натрия, удаляли твердые вещества путем фильтрации и удаляли растворители из фильтрата при пониженном давлении. Неочищенный продукт удаляли с помощью хроматографии с силикагелем с применением градиента петролейный эфир - этилацетат с получением Е (5,28 г).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ (м.д.) 3,93 (с, 2Н), 2,83 (квинтет, J=7,3 Гц, 1Н), 1,56-1,84 (м, 8Н).
Этап 5.
Смесь Е (3,28 г, 0,02 моль), конц. HCl (1,8 мл, 0,02 моль) и 1 г Pd/C (10%) в 30 мл метанола перемешивали в течение ночи в атмосфере водорода при 50 фунтов/кв.дюйм (344,7 кПа). Реакционную смесь фильтровали и концентрировали с получением аминокетона-1 (2 г).
1Н-ЯМР (MeOD, 400 МГц): δ (м.д.) 4,03 (с, 2Н), 3,01-3,12 (квинтет, J=7,3 Гц, 1Н), 1,67-1,98 (м, 8Н).
Аминокетон-2.
,ο '—nh2 ,НС1
Аминокетон 2
Аминокетон-2 получали в соответствии с процедурой для получения аминокетона-1.
Аминокетон-3.
Аминокетон-3 получали в соответствии с процедурой для получения аминокетона-1. Общая схема получения конечных продуктов (способ 2)
Получение соединения 4
Смесь С-1 (1,6 г, 5,78 ммоль) (ее синтез описан в WO 20060117670 на с. 59, 60: Получение 6, 7 и 8 соответственно для получения 5 амино-1-бензил-2-бром-1Н-имидазол-4-карбонитрила) и 2-цианоимидазола (592 мг, 6,35 ммоль) в NH3/MeOH (7 н.) (60 мл) перемешивали при 140°С в течение 48 ч в реакторе высокого давления. Выпаривали растворитель. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной хроматографии через колонку с силикагелем (15-40 мкм, 40 г) в DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0,5^95/5/0,5) с получением соединения 4 (78 мг, выход 4,4%).
Альтернативный синтез соединения 1
SA
2- HCl (57% в НгО) NaF, ТГФ/МеОН
А ' Ж| J-1
EtONa/EtOH
С-1
Этап 1.
EtONa (904 мг; 13,3 ммоль) добавляли к раствору 2-цианоимидазола I-1 (0,7 г; 2,66 ммоль) и промежуточного соединения С-1 (736 мг; 2,66 ммоль) в EtOH (30 мл). Смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Удаляли растворитель при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ЖХ (жидкостной хроматографии) (SiOH с зернами неправильной формы, 45 г Merck, подвижная фаза от 97/3/0,1 до 95/5/0,5) с получением 0,51 г SEM-защищенного этоксипромежуточного соединения в виде светло-желтого твердого вещества (выход 38%).
ВЭЖХ Rt (время удерживания) (мин)=7,45; MC М+(Н+): 506 способ (v2003v2002).
Этап 2.
NaF (170 мг; 4,05 ммоль) добавляли к раствору SEM-защищенного этоксипромежуточного соединения (0,41 г; 0,811 ммоль) в ТГФ (28 мл), HCl (37% в Н2О) (28 мл) и МеОН (10 мл). Смесь перемешива
- 7 036645 ли при 40°С в течение 16 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры (RT) и добавляли 10%-ный раствор K2CO3 до тех пор, пока рН раствора не стал щелочным. Водный слой насыщали порошком K2CO3 и продукт экстрагировали DCM/MeOH (5%) (3 раза). Объединенные органические слои высушивали над MgSO4, фильтровали и удаляли растворитель при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью ЖХ (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, подвижная фаза DCM/MeOH/NH3 водн. от 95/5/0,5 до 90/10/0,5) с получением 120 мг соединения 1 в виде белого порошка (выход 43%).
Синтез промежуточных продуктов 2-цианоимидазола.
Синтез промежуточного соединения J-1
J-1
NaCN (360 мг; 7,35 ммоль) добавляли к суспензии циклопропанкарбоксальдегида (5 г; 71,3 ммоль) и тозилметилизоцианида (13,7 г; 69,9 ммоль) в EtOH (200 мл). Полученную в результате смесь перемешивали в течение 1 ч. при комнатной температуре. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток промывали смесью гептан/эфир (1:1). Бежевый сухой порошок перемешивали в NH3/MeOH 7 н. (480 мл; 3,36 моль) и смесь перемешивали при 100°С в стальном сосуде высокого давления в течение 16 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель выпаривали при пониженном давлении. iPr2O добавляли к остатку и твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат выпаривали досуха и неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ЖХ (SiOH с зернами неправильной формы 20-45 мкм, 1000 г DAVISIL). Подвижная фаза (0,5% NH4OH, 94% DCM, 6% МеОН). Отбирали очищенную фракцию и выпаривали до получения 4,9 г промежуточного соединения J-1a в виде коричневого масла (65% выход).
1Н-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ (м.д.) 8,60 (шир.с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 6,76 (с, 1Н), 1,85 (м, 1Н), 0,86 (м, 2Н), 0,71 (м, 2Н).
J-1a (4,84 г; 44,8 ммоль) в ТГФ (60 мл) добавляли по каплям к суспензии NaH (1,97 г; 49,2 ммоль) в ТГФ (200 мл) при 0°С в атмосфере N2. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и SEM-Cl (9,9 мл; 55,9 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли по каплям при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере N2 в течение 16 ч. Добавляли воду и экстрагировали продукт с помощью DCM. Органический слой высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ЖХ (SiOH с зернами неправильной формы 20-45 мкм, 150 г Merck, градиент подвижной фазы от 50% DCM, 50% гептана до 100% DCM). Фракции, содержащие чистое соединение, объединяли и удаляли при пониженном давлении растворитель с получением 6,6 г J-1b в виде желтого масла (62%).
Смесь двух региоизомеров: 70/30.
Минорный региоизомер:
1Н-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ (м.д.) 7,64 (с, 1Н), 6,56 (с, 1Н), 5,34 (с, 1Н), 3,45 (т, J=8,08 Гц, 2Н), 1,73-1,78 (м, 1Н), 0,80-0,86 (м, 2Н), 0,72-0,74 (м, 2Н), 0,52-0,57 (м, 2Н), -0,04 (с, 9Н).
Основной региоизомер:
1Н-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ (м.д.) 7,56 (с, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 5,20 (с, 1Н), 3,43 (т, J=8,08 Гц, 2Н), 1,73-1,78 (м, 1Н), 0,80-0,86 (м, 2Н), 0,72-0,74 (м, 2Н), 0,56-0,62 (м, 2Н), -0,04 (с, 9Н).
BrCN (6,11 г; 57,7 ммоль) добавляли к раствору DMAP (7,05 г; 57,7 ммоль) в ДМФА (60 мл) при 10°С. Реакция являлась экзотермической до 35°С и образовывался бледно-желтый осадок. Смесь охлаждали до 10°С и добавляли J-1b (5,5 г; 2 3,1 ммоль). Смесь перемешивали при 40°С в течение 6 ч. Добавляли воду и экстрагировали продукт с помощью Et2O (2 раза). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении.
Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ЖХ (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 220 г grace, подвижная фаза гептан/DCM от 50/50 до 10/90) с получением 2,2 г неочищенного J-1, которое дополнительно очищали с помощью препаративной ЖХ (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 90 г merck, подвижная фаза гептан/DCM 30/70) с получением 0,94 г J-1 в виде смеси двух региоизомеров (выход 15%).
ВЭЖХ Rt (мин)=6,11; МС М+ (Н+): 264 (способ V1004V1012).
- 8 036645
Альтернативный синтез промежуточного соединения J-1
BuLi (1,6 М в гексане) (11 мл; 17,6 ммоль) добавляли к раствору J-lb (3,5 г; 14,7 ммоль) в ТГФ (60 мл) при -50°С. Смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 мин и добавляли ДМФА (1,7 мл; 22 ммоль). Смесь медленно нагревали до комнатной температуры в течение 1 ч, добавляли NH2OH-HCl (970 мг; 29,4 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляли воду и продукт экстрагировали DCM (3 раза), промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4 и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 4,1 г (количественный выход) смеси изомеров K-1 в виде желтого масла.
ВЭЖХ Rt (мин)=5,30, 5,41 и 5,90; МС М+ (Н+): 282 (способ V2002V2002).
K-1 (3,1 г; 11 ммоль) растворяли в DCM (18 мл) и пиридине (19 мл) при комнатной температуре. Смесь охлаждали до 0°С и добавляли TFAA (4,6 мл; 33 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в AcOEt. Органический слой промывали водой и солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ЖХ (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 90 г merck, подвижная фаза гептан/DCM от 30/70 до DCM 100%) с получением 2,14 г промежуточного соединения J-1 (73%) в виде смеси двух изомеров.
ВЭЖХ Rt (мин)=6,51; МС М+ (Н+): 264 (способ V2002V2002).
Общая схема получения конечных продуктов (способ 3)
Синтез промежуточного соединения N-1
В микроволновой печи СЕМ смесь М-1 (его синтез был, например, описан в WO 2006117670, на с. 57, 58 Получение 1-4 соответственно с получением 6-амино-9-бензил-2-хлор-7,9-дигидропурин-8-она) (9,7 г, 37,351 ммоль), NaCN (3,11 г, 63,50 ммоль) в ДМСО (100 мл) перемешивали при 150°С в течение 4 ч. Смесь выливали в воду и отфильтровывали, промывали водой и высушивали под вакуумом при 60°С с получением 8,6 г промежуточного соединения N-1.
ВЭЖХ Rt (мин.)=5,23; МС М+ (Н+): 251 (способ V2003V2002).
Синтез промежуточного соединения 0-1
FeCl3 (на кончике шпателя) добавляли к смеси N-1 (3,70 г, 147,84 ммоль) и NBS (26,2 г,147,845 ммоль) в CHCl3 (60 мл). Смесь перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Осадок отфильтровывали. Фильтрат выпаривали и очищали с помощью флеш-хроматографии через силикагель (15-40 мкм, 120 г, CH2Cl2/CH3OH 99-1) с получением 4,5 г неочищенного промежуточного соединения 0-1. Фракцию поглощали с помощью CH2Cl2 и осадок отфильтровывали с получением 1,8 г промежуточного соединения 0-1.
ВЭЖХ Rt (мин)=5,77; МС М+ (HCH3CN+): 370-372 (способ V2003V2002).
- 9 036645
Синтез промежуточного соединения Р-1
Смесь 0-1 (0,82 г, 2,491 ммоль), MeONa/MeOH (30 вес.% раствор) (1,15 мл, 6,228 ммоль) в МеОН (15 мл) перемешивали при 50°С в течение 2 ч. Добавляли NH4Cl (333 мг, 6,228 ммоль) и смесь перемешивали, и нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью флеш-хроматографии через силикагель (1540 мкм, 90 г, CH2Cl2/CH3OH/NH4OH: 85-14-1). Собирали и концентрировали очищенные фракции при пониженном давлении с получением 0,55 г промежуточного соединения Р-1 (выход 74%).
ВЭЖХ Rt (мин)=4,46; МС М+ (Н+): 298 (способ V2003V2002).
Синтез промежуточного соединения Q-1
2-Бром-1-циклопропилпропан-1-он (104 мг, 0,589 ммоль) добавляли по каплям к смеси Р-1 (175 мг, 0,589 ммоль) и DBU (0,264 мл, 1,766 ммоль) в EtOH (5 мл). Смесь перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью флеш-хроматографии через силикагель (15-40 мкм, 40 г, CH2Cl2/CH3OH/NH4OH: 95/5/0,1). Очищенные фракции собирали и концентрировали при пониженном давлении с получением 40 мг промежуточного соединения Q-1. Неочищенное соединение применяли непосредственно на следующем этапе.
ВЭЖХ Rt (мин)=5,35; МС М+ (Н+): 376 (способ V1005V1012).
Синтез конечного соединения 5
Смесь Q-1 (40 мг, 0,107 ммоль) в 6 н. HCl (1 мл) и диоксане (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Смесь частично выпаривали при пониженном давлении. Раствор охлаждали до 0°С, ощелачивали NaHCO3 и экстрагировали с помощью EtOAc-CH3OH (90-10). Объединенные органические слои высушивали над MgSO4, отфильтровывали и выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью флеш-хроматографии через силикагель (15-40 мкм, 10 г, CH2Cl2/CH3OH/NH4OH: 88-12-0, 5). Собирали чистые фракции и концентрировали при пониженном давлении. Полученное в результате твердое вещество (35 мг) выкристаллизовывали из Et2O с получением 25 мг соединения 5 (выход 64%, Т.пл.>260°С).
Общая схема получения конечных продуктов (способ 4)
Si-
\
Синтез промежуточного соединения Т-1
R-1 s-1
S-1 (синтез описан в J. Med. Chem. 1996, 39, 13, 2586-2593) (1,14 г; 9,33 ммоль) добавляли по кап- 10 036645 лям к раствору R-1 (синтез описан в WO 2006/117670) (1,46 г; 8,89 ммоль) и анилина, HCl (18 мг; 0,14 ммоль) в EtOH (30 мл) при 10°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Водный раствор 3 М NaOH (30 мл) добавляли по каплям к раствору при 10°С и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Водный слой экстрагировали с помощью DCM (3 раза). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 1,20 г Т-1 в виде коричневого твердого вещества (выход 63%). Т-1 применяли на следующем этапе без дополнительной очистки.
ВЭЖХ Rt (мин.)=4,45; МС М+ (Н+): 214 (способ V1010V1012).
Синтез промежуточного соединения U-1
Раствор NCS (475 мг; 3,56 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли по каплям к раствору Т-1 (690 мг; 3,24 ммоль) в ТГФ (35 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. в потоке N2. Раствор NCS (260 мг; 1,94 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли по каплям к раствору. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч в потоке N2. Смесь поглощали DCM, промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и выпаривали в вакууме с получением 950 мг коричневого твердого вещества. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ЖХ (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 40 г Grace, жидкий образец, подвижная фаза: от 98% DCM, 2% МеОН до 90% DCM, 10% МеОН). Фракции, содержащие чистое соединение, объединяли и удаляли растворитель под вакуумом с получением 200 мг U-1 в виде коричневого твердого вещества (выход 25%).
ВЭЖХ Rt (мин)=5,13; МС М+ (Н+): 248-250 (способ V2012V2002).
Синтез промежуточного соединения W-1
Si-
EtONa (398 мг; 5,85 ммоль) добавляли к раствору U-1 (290 мг; 1,17 ммоль) и V-1 (270 мг; 1,21 ммоль) в EtOH (15 мл). Смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ЖХ (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 50 г merck, твердый образец, подвижная фаза 97/3/0,1). Фракции, содержащие чистое соединение, объединяли и удаляли растворитель с получением 210 мг W-1 в виде светложелтого твердого вещества (выход 37%).
ВЭЖХ Rt (мин)=6,68; МС М+ (Н+): 248-250 (способ V1010V1012).
Синтез соединения 9
W-1 3^· 9
NaF (91 мг; 2,18 ммоль) добавляли к раствору W-1 (210 мг; 0,44 ммоль) в HCl 37% в воде (15 мл) и МеОН (10 мл). Смесь перемешивали при 40°С в течение 16 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и 10%-ный водный раствор K2CO3 добавляли до получения щелочного рН. Водный слой насыщали порошком K2CO3 и продукт экстрагировали с помощью DCM/MeOH (95/5) (3 раза). Объединенные органические слои высушивали над MgSO4, фильтровали и удаляли растворитель при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ЖХ (SiOH с зернами неправильной формы 15-40 мкм, merck 10 г, подвижная фаза DCM/MeOH/NH3 водн. от 93/3/0,1 до 85/15/1). Фракции, содержащие чистое соединение, объединяли растворитель удаляли в вакууме и титульное соединение высушивали в вакууме в течение 16 ч при 60°С с получением 9,8 мг соединения 9 (6%) в виде светлокоричневого твердого вещества. Т.пл.>260°С.
- 11 036645
Общая схема получения конечных продуктов (способ 5)
HetAr-B(OH)2 соченатие Сузуки
Синтез промежуточного соединения Y-1
Метоксид натрия (30 вес.% в МеОН) (15,6 мл, 84,172 ммоль) добавляли по каплям к смеси XI (синтез описан в Bioorg. Med. Chem., 11, 2003, 5501-5508) (5,7 г, 16,834 ммоль) в МеОН (150 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 60°С в течение 6 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Осадок отфильтровывали и высушивали с выходом Y-1 3,25 г. Неочищенное соединение применя ли на следующем этапе.
ВЭЖХ Rt (мин)=5,53; МС М+ (Н+): 290-292 (способ V2003V2002).
Синтез промежуточного соединения Z-1
Вос2О (3,0 г, 13,806 ммоль) добавляли в потоке N2 к смеси Y-1 (1,0 г, 3,4 52 ммоль), DMAP (42 мг, 0,345 ммоль) в ТГФ (10 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Смесь выливали в воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали водой, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали растворитель. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ЖХ на (SiOH с зернами неправильной формы 20-45 мкм, 450 г matrex). Подвижная фаза (градиент от 98% DCM, 2% AcOEt до 95% DCM, 5% AcOEt) с получением 0,825 г Z-1 (выход 49%, Т. пл.=159°С).
ВЭЖХ Rt (мин)=4,43; MC М+ (Н+): 490-492 (способ V2015V2007).
Синтез промежуточного соединения В-2
Раствор Z-1 (300 мг, 0,612 ммоль), А-2 (255 мг, 0,918 ммоль) и NaHCO3 (257 мг, 3,06 ммоль) в смеси диоксан/вода (4/1) (3 мл) дегазировали барботированием с помощью N2 в течение 10 мин. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (142 мг, 0,122 ммоль) и смесь перемешивали при 100°С в течение 5 ч. Добавляли воду и EtOAc и декантировали слои. Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc. Органические слои объединяли, сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель выпаривали на следующем этапе без дополнительной очистки.
Синтез конечного соединения 23
- 12 036645
HCl 6 н. (10 мл) добавляли к раствору В-2 (0,7 г, 1,15 ммоль) в диоксане (7 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч и затем охлаждали до 0°С и ощелачивали с помощью K2CO3. Смесь экстрагировали с помощью EtOAc+CH3OH (90-10). Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали растворитель. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ЖХ на (силикагель с зернами правильной формы 5 мкм 150x30,0 мм). Подвижная фаза (градиент от 0,3% NH4OH, 97% DCM, 3% МеОН до 1,4% NH4OH, 86% DCM, 14% МеОН) с выходом 67 мг конечного соединения 23 после кристаллизации из СН3ОН (выход 19%).
Общая схема получения конечных продуктов (способ 6)
Синтез промежуточного соединения С-2
Смесь Y-1 (0,53 г, 1,829 ммоль) в 6 н. HCl (5 мл) и диоксана (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Осадок отфильтровывали, промывали минимальным количеством холодного диоксана и сушили с получением 0,28 г неочищенного продукта С-2, который применяли на следующем этапе без дополнительной очистки.
ВЭЖХ Rt (мин)=4,96; МС М+ (Н+): 276-278 (способ V2003V2002).
Синтез промежуточного соединения D-2
NEt3 (0,187 мл, 1,345 ммоль) и затем Boc2O (0,215 г, 0,987 ммоль) добавляли к смеси С-2 (0,28 г, 0,897 ммоль) и DMAP (11 мг, 0,0897 ммоль) в ТГФ (3 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Добавляли воду и EtOAc. Слои декантировали. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель испаряли с выходом 0,18 г промежуточного соединения D-2. Неочищенное соединение применяли непосредственно на следующем этапе.
ВЭЖХ Rt (мин)=6,31; МС М+ (Н+): 376-378 (способ V2002V2002).
Синтез конечного соединения 20 он I
Раствор D-2 (240 мг, 0,64 ммоль), Е-2 (107 мг, 0,96 ммоль) и NaHCO3 (269 мг, 3,2 ммоль) в смеси диоксан/вода (4/1) (3,2 мл) дегазировали барботированием N2 в течение 10 мин. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (148 мг, 0,13 ммоль) и смесь перемешивали при 100°С в течение 16 ч. Добавляли воду и EtOAc и декантировали слои. Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc. Органические слои объединяли, высушивали над MgSO4, фильтровали и растворитель выпаривали. Неочищенный продукт очищали на обратимой фазе с выходом 13 мг конечного соединения 20 (выход 6%).
Общая схема получения конечных продуктов (способ 7)
- 13 036645
Синтез конечного соединения 36
Смесь Z-1 (300 мг, 0,612 ммоль) и пиразола (417 мг, 6,123 ммоль) перемешивали при 180°С в течение 1 ч (микроволновый реактор biotage). Неочищенное соединение очищали с помощью хроматографии через колонку с силикагелем (15-40 мкм, 25 г) в CH2Cl2/MeOH/NH4OH 96/4/0,5 с получением после кристаллизации в диизопропилэфире и высушивания при разреженном давлении при 80°С 85 мг конечного соединения 36.
Общая схема получения конечных продуктов (способ 8) Синтез промежуточного соединения G-2
Раствор F-2 (50 г, 316,09 ммоль) в TFA (210 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь охлаждали до 5°С, а затем добавляли дымящуюся HNO3 (19,5 мл, 426,73 ммоль) по каплям при 5°С. При добавлении температуру поддерживали на уровне 10-15°С. Удаляли ледяную баню, и после чего при достижении температуры 20°С проходила бурная экзотермическая реакция (от 20 до 45°С за 5 с). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь выливали в смесь из воды и льда. Осадок отфильтровывали и промывали водой. Осадок высушивали под вакуумом при 50°С с получением 42 г (выход 65%) промежуточного соединения G-2. Данное промежуточное соединение применяли непосредственно на следующем этапе без какой-либо дополнительной очистки.
Синтез промежуточного соединения Н-2
N,N-Диметиланилин (76,7 мл, 0,61 моль) добавляли по каплям к POCl3 (93,7 мл, 1,01 моль) при 0°С. G-2 (41 г, 201,79 ммоль) добавляли по частям при 0°С, а затем смесь нагревали до 100°С в течение 2 ч. Раствор концентрировали в вакууме и удаляли остаточный POCl3 путем азеотропной перегонки с толуолом (3 раза). Полученное в результате масло поглощали раствором CH2Cl2-гептана (70-30) и фильтровали через стеклянный фильтр, содержащий SiO2. Фильтрат концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной ЖХ на (SiOH с зернами неправильной формы 20-45 мкм, 1000 г davisil), подвижная фаза (80% гептан, 20% CH2Cl2). Собирали очищенные фракции и концентрировали с получением 37,8 г (выход 78%) промежуточного соединения Н-2.
Синтез промежуточного соединения I-2
Раствор NH3 2 M в iPrOH (115 мл, 229,31 ммоль) добавляли по каплям к раствору Н-2 (36,7 г, 152,87 ммоль) и Et3N (23,4 мл, 168,16 ммоль) в ТГФ (360 мл) (при добавлении температуру поддерживали на уровне RT с помощью бани с ледяной водой). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Смесь выпаривали досуха. Воду и EtOAc добавляли к остатку. Слои разделяли и водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (дважды). Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и удаляли растворитель при пониженном давлении с получением 34,5 г (выход 100%) промежуточного соединения I-2.
Синтез промежуточного соединения J-2
Этилхлорформиат (13,5 мл, 138,90 ммоль) добавляли к раствору I-2 (39,8 г, 126,27 ммоль) и Et3N (26,5 мл, 189,40 ммоль) в ТГФ (1300 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч
- 14 036645 и растворитель частично испаряли при пониженном давлении. Остаток поглощали CH2Cl2 и водой. Разделяли слои; водный слой экстрагировали CH2Cl2 (дважды). Объединенные органические слои высушивали над MgSO4, фильтровали и удаляли растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью ЖХ (на SiOH зернах неправильной формы 20-45 мкм, 1000 г davisil), подвижная фаза (градиент от 85% гептана, 15% AcOEt до 80% гептана, 20% AcOEt). Очищенные фракции собирали и концентрировали с получением 35 г (выход 95%) промежуточного соединения J-2.
Синтез промежуточного соединения L-2
J-2 (5 г, 17,0 ммоль), К-2 (3,91 г, 17,0 ммоль), K2CO3 (5,90 г, 42,7 ммоль) и NaI (2,56 г, 17,0 ммоль) в ацетоне (130 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Раствор фильтровали и фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали с помощью препаративной ЖХ (SiOH с зерном неправильной формы 15-40 мкм, 120 г merck, твердая проба, подвижная фаза: гептан/EtOAc от 100/0 до 80/20) с получением промежуточного соединения L-2 в виде бледножелтого твердого вещества (выход 69%).
Синтез промежуточного соединения М-2
Реакцию завершали с получением двух партий по 2,7 г L-2.
Протокол для одной партии 2,7 г:
в запаянной пробирке L-2 (2,70 г, 6,12 ммоль) перемешивали в NH3 (7 М в МеОН) (50 мл) и ТГФ (50 мл) при комнатной температуре в течение 2 ч.
Смешивали две партии.
Смесь выпаривали в вакууме и остаток сушили с помощью азеотропной перегонки с EtOH (дважды) с получением желтого твердого вещества. Добавляли воду и EtOAc, слои разделяли и водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (дважды). Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали в вакууме с получением 4,9 г промежуточного соединения М-2 в виде желтого твердого вещества (выход 90%).
Синтез промежуточного соединения N-2
mCPBA (1,46 г, 5,93 ммоль) добавляли по частям к раствору М-2 (1 г, 2,37 ммоль) в CH2Cl2 (60 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Водный раствор Na2S2O3 добавляли к смеси. Слои разделяли и водный слой экстрагировали с помощью CH2Cl2 (дважды). Объединенные органический слои промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, сушили над MgSO4, фильтровали и удаляли растворитель при пониженном давлении с получением 980 мг промежуточного соединения N-2 в виде желтого твердого вещества (выход 91%). Промежуточное соединение N-2 применяли на следующем этапе без дополнительной очистки.
Синтез промежуточного соединения O-2
Смесь N-2 (500 мг, 1,10 ммоль) и пиразола (750 мг, 11,0 ммоль) перемешивали при 80°С в течение 45 мин. Полученную в результате смесь поглощали EtOAc и 1 М водным раствором HCl. Слои разделяли, органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и сушили в вакууме с получением 550 мг желтого твердого вещества. Неочищенное соединение очищали с помощью препаративной ЖХ (SiOH с зерном
- 15 036645 неправильной формы 15-40 мкм, 25 г grace, твердая проба, подвижная фаза: градиент от
CH2Cl2/MeOH/NH3 водн. 97/3/0,03 до 80/20/0,3) с получением 370 мг промежуточного соединения О-2 в виде твердого белого вещества (выход 76%).
Синтез конечного соединения 37
Fe (280 мг, 5,01 ммоль) добавляли к смеси О-2 (365 мг, 827 мкмоль) в АсОН (17 мл) и воде (1,8 мл). Смесь энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 64 ч. Реакционную смесь фильтровали через целитовую подушку, концентрировали в вакууме совместно выпаривали с толуолом (дважды) с получением темного остатка. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ЖХ (SiOH с зерном неправильной формы 15-40 мкм, 25 г merck, твердая проба, градиент подвижная фаза: от CH2Cl2/MeOH/NH3 водн. от 96/4/0,4 до 80/20/3) с получением 250 мг белого твердого вещества, которое очищали снова с помощью препаративной ЖХ (SiOH с зерном неправильной формы 15-40 мкм, 25 г merck, твердая проба, градиент подвижной фазы: от CH2Cl2/MeOH/NH3 водн. 96/4/0,4 до 80/20/3) с получением 110 мг фракции 1 в виде белого твердого вещества (36%) и 25 мг фракции 2 в виде белого твердого вещества (8%). Общий выход: 45%. 8 мг фракции 2 сушили в вакууме в течение 16 ч при 40°С с получением 6 мг конечного соединения 37 в виде белого твердого вещества.
Синтез конечного соединения 38
38
LiOH (9 мг, 123 мкмоль) добавляли к суспензии 37 (15 мг, 41,1 мкмоль) в ТГФ (4 мл) и воде (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. 10%-ный водный раствор K2CO3 добавляли до щелочного рН. Водный слой насыщали порошком K2CO3 и продукт экстрагировали с помощью CH2Cl2/MeOH (9/1) (3 раза). Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и удаляли растворитель при пониженном давлении с получением 200 мг. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ЖХ (X-Bridge-C18, 5 мкм, 30x150 мм, подвижная фаза: градиент от Н2О (0,1% муравьиная кислота)/MeCN 90/10 до 0/100) с получением 12 мг конечного соединения 38 в виде белого твердого вещества (83%).
Синтез конечного соединения 39
39
Dibal-H (1,2 М в толуоле) (0,2 мл, 240 мкмоль) добавляли по каплям к раствору из 37 (30 мг, 82,1 мкмоль) в ТГФ (3 мл) и толуола (1 мл) в атмосфере азота при 0°С. Раствор перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Добавляли Dibal-H (0,2 мл, 240 мкмоль) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Насыщенный водный раствор тартрата калия-натрия добавляли для нейтрализации реакции. Смесь разбавляли EtOAc с последующим энергичным перемешиванием в течение 30 мин. Органический слой отделяли от водного слоя, промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 40 мг. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ЖХ (SiOH с зерном неправильной формы 15-40 мкм, 4 г grace, твердая проба, градиент подвижной фазы: от CH2Cl2/MeOH/NH3 водн. от 96/4/0,04 до 80/20/2) с получением белого твердого вещества. Полученное белое твердое вещество сушили в вакууме в течение 16 ч при 40°С с получением 8 мг конечного соединения 39 (29%) в виде белого твердого вещества.
Синтез конечного соединения 40
(45 мг, 133 мкмоль) растворяли в HBr (30% в АсОН) (10 мл). Смесь перемешивали при комнат- 16 036645 ной температуре в течение 1 ч. Растворитель выпаривали и АсОН отгоняли азеотропно с толуолом (дважды) с получением 75 мг промежуточного соединения Р-2 в виде коричневого твердого вещества, которое применяли на следующем этапе без дополнительной очистки.
К суспензии NaH (53 мг, 1,33 ммоль) в ТГФ (4 мл) добавляли по каплям диэтилфосфит (0,130 мл, 1,33 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К смеси добавляли раствор Р-2 (64 мг, 133 мкмоль) в ТГФ (4 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. К суспензии NaH (53 мг, 1,33 ммоль) в ТГФ (4 мл) добавляли по каплям диэтилфосфит (0,130 мл; 1,33 ммоль) при комнатной температуре. Полученную в результате смесь добавляли к реакционной смеси. Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли воду и EtOAc, слои разделяли и промывали органический слой водным раствором NaHCO3 и солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 75 мг чистого масла. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ЖХ (SiOH с зерном неправильной формы 15-40 мкм, 25 г merck, сухой ввод образца, градиент подвижной фазы: от CH2Cl2/MeOH 100/0 до 85/15) с получением 38 мг белого твердого вещества, которое растирали в пентане. Полученное в результате твердое вещество фильтровали и сушили в вакууме в течение 16 ч при 50°С с получением 28 мг конечного соединения 40 в виде белого твердого вещества (выход 40%).
Синтез конечного соединения 41
(590 мг, 1,29 ммоль) растворяли в HCl (37% в воде) (60 мл). Смесь перемешивали при 100°С в течение 16 ч. Растворитель выпаривали и Н2О азеотропно отгоняли с EtOH (дважды) с получением 605 мг конечного соединения 41 в виде белого твердого вещества (выход 100%).
Таблица 1
Соединение по настоящему изобретению
| № | Структура | Масса, точное значение | Масса, найденное значение [М+Н] | ЖХ-МС, время удерживания, способ | Способ синтеза | Т.пл. (°C) | Н-ЯМР |
| 1 | H,N Н ' \ ,Ν, ν' \\ '' ____ >~N' 'т--Ц / N—·2_2 ^^—-2', ,ΝΗ | 347,15 | 348 | 1,01, в | 1,2 | ХН-ЯМР (600 МГц, ДМС0-с1б) δ М.Д. 0,84 (шир.с, 2Н), 0,99 (д, J=6,7 Гц, 2Н), 2,00 (шир.с, 1Н), 3,16 (шир.с, 1Н) , 5,03 (шир.с, 2Н) , 7,08-7,21 (м, 2Н) , 7,24-7,35 (м, ЗН) , 7,36-7, 45 (м, ЗН) , 11,51 (шир.с, 1Н) | |
| 2 | Η.Ν Н Αν Л)— fj X . ,· N-г Т_д/ HCl ЧЭ ' | 383,15 | 384 | 1,18, В | 1 | ХН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ м.д. 5,08 (с, 2Н) , 7,04 (шир.с, 2Н), 7,29 (м, J=7, 3 Гц, 1Н) , 7,34 (т, J=7,3 Гц, 2Н) , 7, 40-7, 48 (м, ЗН), 7, 49-7, 56 (м, 2Н) , 7,97 (д, J=7,3 Гц, 2Н) , 8,20 (с, 1Н) , 11,28 (с, 1Н) | |
| 3 | АА „ Х-П /\Жх N Н < Ж ·-·· HCI | 375,18 | 376 | 1 | ХН-ЯМР (ДМСО-dg, 400 МГц) : δ м.д. 14,45 (шир.с, 1Н), 11,49 (с, 1Н), 7,54 (с, 1Н) , 7,41 (Д, J=8 Гц, 2Н),7,31 (т, J=8 Гц, 2Н) , 7,28 (т, J=8 Гц, 1Н) , 7,14 (шир .с, 2Н) , 5,06 (с, 2Н) , 3,15 (м, 1Н), 2,08-2,06 (м, 2Н), 1,74-1,62 (м, 6Н) | ||
| 4 | Η,Ν Н w-vo Ν=Ζ \—J 4^,ΝΗ | 307,12 | 308 | 1/87, V3018V3001 | 2 | >260 | ХН-ЯМР (ДМСО-dg, 400 МГц) : δ м.д. 12,34 (шир.с, 1Н), 10,32 (шир.с, 1Н), 7,22-7,44 (м, 5Н), 7,18 (с, 1Н) , 7,01 (с, 1Н) , 6,48 (шир.с, 2Н) , 5, 00 (с, 2Н) |
- 17 036645
| 5 | Η;Ν Η Ά-Ν--ο .^ν' ’---V ) Ν-^' \__/ (Ал ΝΗ τ | 361,16 | 362 | 2,35, V3018V3001 | 3 | >260 | ХН-ЯМР (ДМСО-ds, 500 МГц) : δ м.д. 11,89 (шир.с, 1Н), 10,24 (шир.с, 1Н) , 7,21-7,40 (м, 5Н), 6,51 (шир.с, 2Н), 5,01 (с, 2Н) , 2,24 (с, ЗН) , 1,72-1,80 (м, 1Н) , 0, 65-0, 78 (м, 4Н) |
| 6 | ν Ο | 375,18 | 376 | 2,52, V3018V3001 | 3 | >260 | хн-ямр (дмсо-а6, 500 МГц) : δ м.д. 11,85 (шир.с, 1Н), 10,26 (с, 1Н), 7,21-7,39 (м, 5Н), 6,51 (шир.с, 2Н), 5,02 (с, 2Н) , 2,65 (м, 2Н) , 1,78 (шир.с, 1Н) , 1, 17 (т, J=6, 5 Гц, ЗН) , 0,65-0,78 (м, 4Н) |
| Ί | Η-Ν Η _ 0 g* ΓΛ /-Ν 4--V ) ν-2 \-~Ζ —ΝΗ Γ | 335,15 | 336 | 2, 1, V3018V3001 | 3 | 230 | хн-ямр (дмсо-а6, 500 МГц) : δ м.д. 11,98 (шир.с, 1Н), 10,27 (с, 1Н) , 7,20-7,40 (м, 5Н), 6,40 (с, 2Н) , 5,01 (с, 2Н) , 2,10 (шир.с, 6Н) |
| 8 | V /-г ·—σ у Ν-γ \—/ --4% Η | 321,13 | 322 | 2,01, V3018V3001 | 3 | ХН-ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ м.д. 12,00-12,17 (м, 1Н) , 10,29 (с, 1Н) , 7,35-7,40 (м, 2Н) , 7,32 (т, J=7,41 Гц, 2Н) , 7,23-7,29 (м, 1Н), 6, 66-6, 90 (м, 1Н) , 6,44 (шир.с, 2Н), 5,00 (шир.с, 2Н) , 2,10-2,26 (м, ЗН) | |
| 9 | η2ν Η α. Αν-.ο NV \\ / _— V- --Ν #4_ ζ^Ν '--V Τ~ Ά -ЛИ | 322,13 | 323 | 2,47, V3018V3001 | 4 | >260 | ХН-ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) δ м.д. 10,38 (шир.с, 1Н), 8,56 (шир.с, 1Н) , 7,71 (д, J=7,07 Гц, 1Н) , 7, 09-7, 30 (м, 4Н) , 6, 45 (шир.с, 2Н), 4, 99 (с, 2Н) , 1,25 (шир.с, ЗН) |
| 10 | Η-Ν Η \^Ν·.^ο V V-n »=/=- ^ί^ΝΗ | 355,18 | 356 | 1,86, V3018V3001 | 4 | >260 | ХН-ЯМР (500 МГц, MeOD) δ м.д. 6,83 (с, 1Н) , 3, 95 (дд, J=2,84, 11, 35 Гц, 2Н) , 3,87 (д, J=7,57 Гц, 2Н) , 3,36-3,44 (м, 2Н) , 2,25-2,37 (м, 1Н), 1,89-1,98 (м, 1Н) , 1,60 (дд, J=l,89, 12,93 Гц, 2Н), 1,41-1,52 (м, 2Н) , 0,88-0,96 (м, 2Н) , 0,71-0,77 (м, 2Н) . |
| 11 | ΊΑ· 1 %_ΛΛ Α -- | 365,16 | 366 | 2,11, V3018V3001 | 2 | >260 | ХН-ЯМР (ДМСО-06, 500 МГц) : δ м.д. 10,47 (шир.с, 1Н), 7,22-7,38 (м, 5Н), 7,20 (с, 1Н) , 6,91 (с, 1Н) , 6,62 (шир.с, 2Н) , 4, 97 (с, 2Н) , 4,52 (т, J=5,4 Гц, 2Н) , 3,48 (т, J=5, 4 Гц, 2Н), 3,10 (с, ЗН) |
| 12 | Η,Ν Η V-Zs=f° Ν Ζ V Γ Ύ ΖΆ 2—Ν ' <' ) Ν=\ \ J | 321,13 | 322 | 2, 06, V3018V3001 | 2 | >260 | ХН-ЯМР (flMCO-d6, 500 МГц): δ м.д. 7,16-7,33 (м, 5Н) , 7,10 (с, 1Н) , 6,84 (с, 1Н) , 6,24 (шир.с, 2Н) , 4,91 (с, 2Н) , 3,85 (с, ЗН) |
| 15 | %ν ACo, νΥ | 319,12 | 320 | 2,3, Villa | 6 | ХН-ЯМР (flMCO-d6, 300 МГц): δ м.д. 10,25 (шир.с, 1Н) , 9,47 (с, 2Н) , 9,23 (с, 1Н) , 7,40 (т, J=7,2 Гц, 2Н) , 7,34 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 7,27 (д, J=7,2 Гц, 1Н) 670 (с, 2Н) , 5,75 (с, 1Н) , 5,02 (с, 2Н) |
- 18 036645
| 18 | η2ν Η жж о | 306, 12 | 307 | 2,45, Villa | 6 | ХН-ЯМР (ДМСО-de, 300 МГц): δ м.д. 11,10 (шир.с, 1Н), 10,20 (шир.с, 1Н), 7,43 (д, J=7,l Гц, 2Н) , 7,33 (т, J=7,l Гц, 2Н) , 7,26 (т, J=7, 1 Гц, 1Н) , 6,83 (д, J=l,5 Гц, 1Н) , 6,68 (шир.с, 1Н), 6,35 (с, 2Н) , 6,10 (д, J=l,5 Гц, 1Н) , 4,98 (с, 2Н) | |
| 19 | HjN Η XVo /—Ν >--С 7 О Ν Η | 307,12 | 308 | 1,82, Villa | 6 | ХН-ЯМР (ДМСО-de, 300 МГц): δ м.д. 12,97 (шир.с, 1Н), 10,25 (шир.с, 1Н), 8,02 (шир.с, 2Н), 7,18-7,44 (м, 5Н) , 6,42 (с, 2Н) , 4,95 (с, 2Н) | |
| 20 | Η2Ν Η Х'чэ | 307,11 | 308 | 2,57, Villa | 6 | ХН-ЯМР (ДМСО-de, 300 МГц): δ м.д. 10, 60 (шир.с, 1Н), 7,76 (шир.с, 1Н), 7,19-7,40 (м, 5Н), 7,00 (д, J=3,3 Гц, 1Н) , 6,66 (с, 2Н) , 6,59 (дд, J=3,3, 1,8 Гц, 1Н) , 5,0 (с, 2Н) | |
| 23 | η2ν η Жж η ^=7 Ν<Χ | 307,12 | 308 | 2,03, V3018V3001 | 5 | >260 | ХН-ЯМР (50 0 МГц, flMCO-d6) δ м.д. 12,84-13,37 (м, 1Н) , 10,30 (шир.с, 1Н) , 7,23-7,76 (м, 6Н), 6,70 (шир.с, 1Н), 6,49 (шир.с, 2Н) , 4,98 (с, 2Н) |
| 24 | Η2Ν Η lj XQP ΧΜΗ | 362,16 | 363 | 2,20 V3018V3001 | 4 | 240 | ХН-ЯМР (ДМСО-de, 400 МГц) : δ м.д. 12,25 (шир.с, 1Н), 7,18 (д, J=8,1 Гц, 1Н) , 6,99-7,14 (м, 4Н) , 6,50 (с, 2Н) , 4,94 (с, 2Н) , 3,93 (с, 2Н) , 3,01-3,07 (м, 2Н) , 2,72 (т, J=5,6 Гц, 2Н) |
| 25 | ’Vv ζ-Ο Χ--'ΝΗ 0 5НСОгН | 390,19 | 391 | 2, 47 V3018V3001 | 4 | 196 | ХН-ЯМР (ДМСО-de, 400 МГц) : δ м.д. 12,13 (шир.с, 1Н), 10,38 (шир.с, 1Н), 8,15 (шир.с, 0,49Н, пик соли формиата), 7, 39 (шир.с, 1Н), 7,187,34 (м, ЗН), 7,09 (шир .с, 2Н) , 6,5 0 (шир.с, 2Н) , 5, 01 (шир.с, 2Н) , 3, 71 (шир.с, 2Н) , 2,502,61 (м, 4Н) , 1,67 (шир.с, 4Н) |
| 26 | Η2Ν Η V ж, ,-— Ν _-4( ) Ж \=Ν 0 5 HCOiH | 362,16 | 363 | 1, 90 V3018V3001 | 4 | >260 | ХН-ЯМР (ДМСО-de, 400 МГц) : δ м.д. 12,05 (шир.с, 1Н), 10,27 (с, 1Н) , 8,56 (д, J=l, 8 Гц, 1Н), 8,15 (с, 0,59Н, пик соли формиата), 7,70 (дд, J=8,2, 1,8 Гц, 1Н) , 7,20 (д, J=8,2 Гц, 1Н) , 6,93 (шир.с, 1Н), 6,49 (шир.с, 2Н), 4,97 (с, 2Н) , 2,41 (с, ЗН) , 1,78-1,90 (м, 1Н) , 0,70-0, 87 (м, 2Н) , 0,64-0,70 (м, 2Н) |
| 27 | Η,Ν Η L/Жо X X u ГЛ, Z~-N '---V I N—z \ ' | 351,14 | 352 | 1,78 V3018V3001 | 2 | 260 | ХН-ЯМР (flMCO-d6, 500 МГц): δ м.д. 10,37 (с, 1Н) , 7,23-7,38 (м, 5Н) , 7,21 (д, J=0, 9 Гц, 1Н) , 6,91 (д, J=0,9 Гц, 1Н), 6,58 (шир.с, 2Н), 4,96 (с, 2Н) , 4,81 (т, J=5, 7 Гц, 1Н) , 4,41 (т, J=5,7 Гц, 2Н) , 3,59 (кв ., J=5,7 Гц, 2Н) |
- 19 036645
| 28 | Η,Ν Η Ν=Λ ЧЭ -νη | 363,18 | 364 | 2,51 V3018V3001 | 2 | >260 | ^-ЯМР (ДМСО-06, 500 МГц) : δ м.д. 11,78-12,24 (м, 1Η) , 10,28 (с, 1Η) , 7,07-7,47 (м, 5Η) , 6, 21-6, 93 (м, 3Η) , 5, 01 (с, 2Η) , 1,13-1,45 (Μ, 9Η) |
| 29 | Η,Ν Η 'к λΝ._Ο ν—/ \—У | 349,17 | 350 | 2, 35 V3018V3001 | 2 | >260 | Ή-ΗΜΡ (ДМСО-с16, 500 МГц) : δ м.д. 11,80-12,14 (м, 1Η) , 10,41 (шир.с, 1Η) , 7,06-7,70 (Μ, 5Η) , 6, 65-6, 89 (μ, 1Η) , 6, 37-6, 62 (Μ, 2Η) , 4,89-5,21 (μ, 2Η) , 2,73-3,16 (μ, 1Η) , 1,04-1,31 (Μ, 6Η) |
| 30 | Ν=η \_—-/ ^'X-NH | 335,15 | 336 | 2, 18 V3018V3001 | 2 | >260 | ХН-ЯМР (ДМСО-06, 500 МГц): δ м.д. 11,82-12,28 (м, 1Η) , 10,47 (шир.с, 1Н) , 7,08-7,56 (м, 5Η), 6, 63-7,01 (μ, 1Η) , 6, 38-6, 59 (Μ, 2Η) , 4,78-5, 07 (μ, 2Η) , 2,53-2, 69 (μ, 2Η) , 0,95-1,35 (Μ, 3Η) |
| 31 | Η,Ν Η 0-ΓζΛ /—Ν '--(' 7 Ν—Ζ \ / F | 375, 11 | 376 | 2,38 V3018V3001 | 2 | >260 | ^-ЯМР (flMCO-d6, 500 МГц): δ м.д. 13, 07 (шир.с, 1Н) , 10, 46 (шир.с, 1Η) , 7,83 (с, 1Н) , 7,39 (д, J=8,2 Гц, 2H) , 7,32 (т, J=8,2 Гц, 2Н) , 7,26 (т, J=8,2 Гц, 1Н) , 6,65 (шир.с, 2Н) , 4,98 (с, 2Н) |
| 32 | Η,Ν Η /—Ν >--С ) Ν^,Ο | 308,10 | 309 | 2, 06 V3018V3001 | 5 | :Н-ЯМР (ДМСО-ds, 500 МГц) : δ м.д. 10,44 (шир.с, 1Н), 8,45 (с, 1Н) , 7,63 (С, 1Н) , 7,16-7,37 (м, 5Н) , 6,70 (шир.с, 2Н) , 4,96 (с, 2Н) | |
| 33 | Η2χζ^° ”//г^ Ο_Λ=:Ν --С / γ | 323,11 | 324 | 2,23 V3018V3001 | 5 | >250 | ХН-ЯМР (ДМСО-ds, 500 МГц): δ м.д. 10,72 (шир.с, 1Н), 7,11-7,56 (м, 5Н), 6,94 (шир.с, 2Н), 5,00 (шир.с, 2Н), 2,41 (с, ЗН) |
| 34 | Η,Ν Η \ζΝ4-Ο 0-VZA 2—ν '—е у X - | 367,14 | 368 | 2,27 V3018V3001 | 5 | >250 | ХН-ЯМР (ДМСО-ds, 500 МГц): δ м.д. 10,71 (шир.с, 1Н), 7,16-7,49 (м, 5Н) , 6,96 (шир.с, 2Н), 5,01 (с, 2Н) , 3,72 (т, J=6,3 Гц, 2Н) , 3,24 (с, ЗН), 3,01 (т, J=6,3 Гц, 2Н) |
| 35 | VXo νΖζΑ, ' ___. >νζ-Ν_/Λ Л-N %=/ | 321,13 | 322 | 2, 42 V3018V3001 | 7 | >260 | ^-ЯМР (ДМСО-dg, 500 МГц) : δ м.д. 10,31 (шир.с, 1Н), 8,24 (с, 1Н) , 7,51 (с, 1Н) , 7,18-7,40 (м, 5Н) , 6,78 (шир.с, 2Н), 4, 96 (С, 2Н) , 2,08 (С, ЗН) |
| 36 | Η,Ν Η λ<ν° α | 307,12 | 308 | 2,25 V3018V3001 | 7 | >260 | ХН-ЯМР (HMCO-d6, 500 МГц): δ м.д. 10,33 (шир.с, 1Н), 8,46 (д, J=2,5 Гц, 1Н) , 7,70 (с, 1Н) , 7,20-7,40 (м, 5Н), 6,82 (шир.с, 2Н), 6,48 (д, J=3, 8 Гц, 1Н) , 4,97 (с, 2Н) |
- 20 036645
| 37 | η2ν Η О > °\ | 365,12 | 366 | 2,24 V3018V3001 | 8 | ХН-ЯМР (ДМСО-de, 400 МГц): δ (м.д.) 9,80 (шир.с, 1Н), 8,47 (д, 7=2,5 Гц, 1Н) , 7,99 (с, 1Н), 7,87 (д, 7=7,6 Гц, 1Н) , 7,70 (с, 1Н), 7, 65 (д, J=7 , 6 Гц, 1Н) , 7,50 (т, 7=7,6 ГЦ, 1Н) , 6,84 (шир.с, 2Н), 6, 43-6, 63 (м, 1Н) , 5,04 (с, 2Н) , 3,83 (с, ЗН) | |
| 38 | А» 0-νζχ ζ—Ν 4—<! 7 Г ΑΝ >о но | 351,11 | 352 | 2,27 V3014V3001 | 8 | 332 | 2Η-ΗΜΡ (flMCO-d6, 400 МГц): δ (м.д.) 13,01 (шир.с, 1Н) , 10, 46 (шир.с, 1Н) , 8,47 (с, 1Н) , 7,95 (с, 1Н) , 7,84 (д, 7=7,6 ГЦ, 1Н) , 7, 69 (с, 1Н) , 7, 60 (д, 7=7,6 Гц, 1Н) , 7,46 (т, 7=7,6 Гц, 1Н), 6,87 (шир.с, 2Н) , 6,48 (с, 1Н) , 5,03 (с, 2Н) |
| 39 | η2ν н С % но | 337,13 | 338 | 1, 87 V3018V3001 | 8 | ХН-ЯМР (ДМСО-de, 500 МГц): δ (м.д.) 10,28 (шир.с, 1Н), 8,46 (с, 1Н) , 7,70 (с, 1Н) , 7,10-7,37 (м, 4Н) , 6,82 (шир.с, 2Н) , 6,356,57 (м, 1Н) , 5,17 (Т, J=5,7 Гц, 1Н), 4,96 (с, 2Н) , 4,45 (д, 7=5,7 Гц, 2Н) | |
| 40 41 42 | H-Ν н \__ф О Αφς Η,Ν Η 0-νΖλ An '—e 7 λ-n 4=/ 0 —У— он на 'он H.N Η lOA ν/ΧΓ < , 2=« V.NV о А) | 457,16 401,10 338,12 | 458 402 339 | 2, 13 V3018V3001 5,40 V2012V2002 2,45 V3014V3001 | 8 8 7 | 218 101 | ХН-ЯМР (ДМСО-de, 500 МГц): δ (м.д.) 10,41 (шир.с, 1Н), 8,46 (шир. с, 1Н) , 7,69 (с, 1Н) , 7,04-7,38 (м, 4Н), 6,85 (шир.с, 2Н), 6,47 (шир.с, 1Н), 4,95 (шир.с, 2Н) , 3,85 (квинтет, 7=7,0 Гц, 4Н), 3,18 (д, 7=21,4 Гц, 2Н) , 1, 06 (т, 7=7,0 Гц, 6Н) ХН-ЯМР (flMCO-d6, 400 МГц) : δ (м.д.) 10,43 (с, 1Н) , 8,46 (д, 7=2, 5 Гц, 1Н) , 7, 69 (с, 1Н) , 7,10-7,31 (м, 4Н) , 6,84 (шир.с, 2Н), 6,47 (дд, 7=2,5, 1,5 Гц, 1Н) , 6,29 (шир.с, 2Н) , 4,90 (с, 2Н) , 2,92 (д, 7=21,2 Гц, 2Н) ХН-ЯМР (flMCO-d6, 500 МГц): δ (м.д.) 10, 20 (шир.с, 1Н) , 8,37 (д, 7=2,2 Гц, 1Н) , 7,65 (с, 1Н) , 7,48 (д, 7=6,9 Гц, 1Н), 7,19 (т, 7=6,9 Гц, 1Н) , 6, 82-7, 00 (м, ЗН) , 6,44 (дд, 7=2,4, 1,7 Гц, 1Н) , 4,955,14 (м, 2Н) , 2,43 (с, ЗН) |
| 43 | h2n н АГ S00Q 1,.5 | 347,12 | 348 | 2,54 V3014V3001 | 7 | ХН-ЯМР (ДМСО-de, 400 МГц): δ (м.д.) 12,48-13,42 (м, 1Н) , 9,90-10,57 (м, 1Н) , 8,44 (д, 7=9,1 Гц, 1Н), 7,37-7,99 (м, ЗН), 7,19 (т, 7=9, 1 Гц, 1Н), 6, 83 (т, 7=9,1 Гц, 1Н), 6,69 (шир.с, 1Н), 6,47 (шир.с, 2Н) , 5,12 (шир.с, 2Н) | |
| 44 | А· „ СУСп ^^Χ-ο7 | 365,12 | 366 | 3, 05 V3014V3001 | 7 | ХН-ЯМР (ДМСО-de, 400 МГц): δ (м.д.) 12,32-13,87 (м, 1Н) , 9,94-10,53 (м, 1Н) , 7,4-8,26 (м, 5Н) , 6,61-6,89 (м, 1Н) , 6,28-6,59 (м, 2Н) , 5, 05 (с, 2Н), 3,83 (с, ЗН) |
- 21 036645
| 45 | η2ν η ΙΑ^Ο nA A | 351,11 | 352 | 2, 13 V3014V3001 | 7 | ХН-ЯМР (ДМСО-06, 400 МГц): δ (м.д.) 13, Об (шир.с, 2Н) , 10,32 (шир.с, 1Н), 7,97 (с, 1Н) , 7,83 (д, J=7,6 Гц, 1Н) , 7, 69 (д, J=7, 6 Гц, 1Н) , 7,57 (шир.с, 1Н), 7, 46 (т, J=7,6 Гц, 1Н) , 6,72 (д, J=l,5 Гц, 1Н) , 6, 48 (с, 2Н) , 5,04 (с, 2Н) | ||
| H --- ,N Y | < / Aoh | |||||||
| 46 | H;N H Α-Ά0 VA^ H A' \- /1¾ N<j/ | о | 337,13 | 338 | 1, 63 V3018V3001 | 7 | >260 | хн-ямр (дмсо-а6, 500 МГц): δ (м.д.) 12,48-13,52 (м, 1Н) , 9,83-10,74 (м, 1Н) , 7,01-7,98 (м, 5Н) , 6,22-6,84 (м, ЗН) , 5, 17 (т, J=5, 7 Гц, 1Н) , 4,97 (с, 2Н) , 4,44 (д, J=5,7 Гц, 2Н) |
| 47 | Η,Ν H \__ A | АД | 485,19 | 486 | 2, 11 V3018V3001 | 2 | ХН-ЯМР (ДМСО-бб, 400 МГц): δ (м.д.) 10,45 (с, 1Н), 7,13-7,54 (м, 6Н), 6,94 (с, 1Н) , 6,62 (шир.с, 2Н) , 4, 98 (с, 2Н) , 4,33-4,48 (м, 2Н) , 3,82-4,02 (м, 4Н) , 1,76-1,92 (м, 2Н) , 1, 47-1, 66 (м, 2Н) , 1,15 (т, J=6,8 Гц, 6Н) | |
| 48 | h2n η А% n”'u / \ J— N Vn Xc | 347,12 | 348 | 1, 81 V3018V3001 | 8 | хн-ямр (дмсо-А, 400 МГц) : δ (м.д.) 10,35 (шир.с, 1Н), 8,27-8,53 (м, 2Н), 7,77 (с, 1Н) , 7,67 (с, 1Н) , 7,47 (д, J=9, 1 Гц, 1Н) , 7,15-7,27 (м, 1Н), 6, 76-6, 88 (м, ЗН) , 6, 36-6, 53 (м, 1Н) , 5,09 (с, 2Н) | ||
| 49 | Av A v <A | 368,13 | 369 | 1, 94 V3018V3001 | 8 | >260 | ХН-ЯМР (ДМСО-06, 500 МГц): δ (м.д.) 9, 42-10,55 (м, 1Н) , 8,35 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 8,01 (д, J=5, 4 Гц, 1Н) , 7, 65 (с, 1Н) , 7,02 (д, J=5, 4 Гц, 1Н), 6,80 (шир.с, 2Н) , 6, 36-6, 55 (м, 1Н) , 5,07 (с, 2Н) , 3,81-3,96 (м, 6Н) | |
| 50 | h2n h \__ZN A a | yy | 322,13 | 323 | 2,78 V3014V3001 | 8 | >260 | ХН-ЯМР (ДМСО-06, 500 МГц): δ (м.д.) 10,31 (шир.с, 1Н), 8,49 (д, J=8, 5 Гц, 2Н) , 7,71 (с, 1Н), 7, 65 (д, J=7, 6 Гц, 1Н) , 7,21 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 6,82 (шир.с, 2Н), 6,50 (шир.с, 1Н), 4,95 (с, 2Н) , 2,39 (с, ЗН) |
| 51 | Η,Ν H \___ZN AA H /^N Ϊ | J-o АД | 347,15 | 348 | 2,35 V3018V3001 | 7 | >260 | А-ямр (дмсо-а6, 500 МГц) : δ (м.д.) 12,36-12,99 (м, 1Н) , 10,33 (шир.с, 1Н) , 6, 94-7,75 (м, 5Н) , 5, 99-6, 73 (м, ЗН) , 4,97 (с, 2Н) , 1,81-1,97 (м, 1Н) , 0,54-1,02 (м, 4Н) |
| 52 | но-\А^ | -Д-0 | 351,14 | 352 | 1,93 V3018V3001 | 7 | а-ямр (дмсо-а6, 400 МГц): δ (м.д.) 10,23 (шир.с, 1Н) , 7,68 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,15-7,40 (м, 5Н) , 6,72 (д, J=2,0 Гц, 1Н) , 6,46 (с, 2Н) , 4,97 (с, 2Н) , 4,87 (т, J=5, 1 Гц, 1Н) , 4,17 (т, J=5, 1 Гц, 2Н) , 3,75 (кв., J=5,1 Гц, 2Н) | |
| 53 | A h 2—n A | АД | 321,13 | 322 | 2,26 V3018V3001 | 7 | 192 | А-ЯМР (ДМСО-de, 500 МГц): δ (м.д.) 12, 94 (шир.с, 1Н) , 10,28 (с, 1Н) , 7, 17-7, 49 (м, 6Н) , 6, 41 (шир.с, 2Н) , 4,97 (с, 2Н) , 2,28-2,39 (м, ЗН) |
- 22 036645
| 54 | A A- A !J=/ N V-N v7'· | 435,21 | 436 | 1,32 V3018V3001 | 2 | 211 | Ш-ЯМР (ДМСО-бб, 500 МГц): δ (м.д.) 11,90-12,42 (м, 1Н) , 10,14 (шир.с, 1H) , 7,85-8,01 (м, 1H) , 7,35-7,56 (м, 1H) , 6,21-7,07 (м, 4H) , 4, 65-4,77 (м, 2Н) , 3,86-3,94 (м, 2Η), 2,38-2,44 (м, 2Η) , 2,04 (с, 6Н), 1,77-1,89 (м, 1Н) , 0, 60-0, 92 (м, 4Н) |
| 55 | H,N H \__ZN o ChA Λ-Ν '--V 7 N=Z \_J Α-·ΝΗ Ao 0 | 404,17 | 405 | 2,80 V3014V3001 | 2 | 218 | ^-ЯМР (ДМСО-de, 400 МГц): δ (м.д.) 12,52 (шир.с, 1Н) , 10,32 (с, 1Н) , 7,59 (с, 1Н) , 7,46-7,51 (м, 1Н) , 7,34-7, 45 (м, 2Н) , 7,12 (шир.с, 2Н) , 6,49 (с, 2Н) , 4, 94-5, 25 (м, 2Н) , 3,41 (т, J=7,l Гц, 2Н) , 3, 20-3, 29 (м, 2Н), 1,79 (квинтет, J=7,l Гц, 2Н), 1,64 (квинтет, J=7,1 Гц, 2Н) |
| 57 | Й , j €F Г A £3 r A | 396,13 | 397 | 1,79 V3018V3001 | 2 | >260 | ^-ЯМР (flMCO-d6, 500 МГц): δ (м.д.) 12,47 (шир.с, 1Н), 10,30 (шир.с, 1Н) , 8,25 (шир.с, 1Н), 7,84 (д, J=8,2 Гц, 1Н) , 7,13 (шир.с, 2Н) , 6,90 (д, J=8,2 Гц, 1Н) , 6,50 (шир .с, 2Н) , 4,94 (шир.с, 2Н), 4,87 (шир.с, 2Н), 3,63 (с, ЗН) |
| 58 | ’ )____ Nx- 0 OH / r4 >V \ /^0 О /% —N | 382,11 | 383 | 2,00 V3014V3001 | 2 | >260 | 2Н-ЯМР (flMCO-d6, 500 МГц): δ (м.д.) 11, 87-13, 45 (м, 2Н) , 10,50 (шир.с, 1Н), 8,27 (шир.с, 1Н), 7,83 (д, J=7,6 Гц, 1Н) , 7,22 (шир. с, 2Н) , 6,86 (д, J=7, 6 Гц, 1Н) , 6,61 (шир .с, 2Н) , 4,94 (шир.с, 2Н) , 4,77 (шир.с, 2Н) |
| 60 | Ж «N \--/ /,.—у H '^A-n | 402,19 | 403 | 2, 61 V3014V3001 | 2 | 242 | ХН-ЯМР (ДМСО-А 400 МГц) : δ (м.д.) 8,98-12,14 (м, 1Н) , 8,21 (с, 1Н) , 6, 04-7,47 (м, 6Н) , 4,95 (шир.с, 2Н), 4,02 (шир.с, 2Н), 3,13 (шир.с, 2Н), 2,79 (шир.с, 2Н) , 1, 67-1,97 (м, 1Н) , 0,42-0,94 (м, 4Н) |
| 61 | AXA® < /- N 2>h ^Ά- | 385,23 | 386 | 2, 14 V3014V3001 | 2 | ш-ямр <дмсо-а6, 400 МГц) : δ (м.д.) 11,85 (шир.с, 1Н), 10,32 (с, 1Н) , 7,09 (с, 2Н) , 6,46 (с, 2Н) , 3,81 (т, J=7,2 Гц, 2Н) , 2,30-2,48 (м, ЮН), 2,27 (с, ЗН) , 1,74 (квинтет, J=7,2 Гц, 2Н) , 1,49 (квинтет, J=7,2 Гц, 2Н) , 1,20-1,36 (Μ, 2Н) |
- 23 036645
| 62 | 'ν—ч о | 410,25 | 411 | 1, 67 V3018V3001 | 2 | 174 | ХН-ЯМР (ДМСО-сЦ, 500 МГц): δ (м.д.) 11,91 (шир.с, 1Н), 10,29 (шир.с, 1Н), 6,84 (шир.с, 1Н) , 6,49 (шир.с, 2Н), 3,79 (т, J=6, 9 Гц, 2Н) , 2,52-2,70 (м, 6Н) , 1,80-1,90 (м, 1Н), 1,71 (шир.с, 5Н) , 1,39-1,52 (м, 2Н) , 1,17-1,38 (м, 5Н) , 0,51-0,91 (м, 4Н) |
| 63 | А-Г /=Ν V ? \__/ ^,ΝΗ | 315,14 | 316 | 2, 37 V3014V3001 | 2 | >260 | ХН-ЯМР (ДМСО-бб, 400 МГц): δ (м.д.) 12,35 (шир.с, 1Н), 10,24 (шир.с, 1Н), 7,11 (шир.с, 2Н), 6,44 (с, 2Н) , 3,78-3,87 (м, 2Н), 3,70 (д, J=7,l Гц, 2Н) , 3,24 (т, J=10,9 Гц, 2Н), 1,99-2,18 (м, 1Н) , 1,08-1,76 (м, 4Н) |
Аналитические методики.
Все соединения исследовали посредством ЖХ-МС. Применяли следующие методики ЖХ-МС.
Способ VILLA.
Все анализы проводили с применением квадрупольного ЖХ/MSD серий Agilent 1100, соединенного с системой для жидкостной хроматографии (ЖХ) серий Agilent 1100, состоящей из насоса для двухкомпонентных смесей с дегазатором, автоматического устройства подготовки и отбора проб, термостатированной колонки, детектора на диодной матрице. Масс-спектрометр (МС) применяли с источником электрораспылительной ионизации при атмосферном давлении (API-ES). Капиллярное напряжение устанавливали на 3000 В, напряжение фрагментора до 70 В и температуру квадруполя поддерживали при 100°С. Значения потока и температуры сушильного газа составляли 12,0 л/мин и 350°С соответственно. Азот применяли в качестве газа-распылителя при давлении 35 фунтов/кв.дюйм (241,3 кПа) изб. Сбор данных проводили с помощью программного обеспечения Agilent Chemstation.
В дополнение к общей методике анализы осуществляли на колонке YMC pack ODS-AQ C18 (длиной 50 мм х внутр. диам. 4,6 мм; размером частиц 3 мкм) при 35°С со скоростью потока 2,6 мл/мин. Градиентное элюирование проводили от 95% (вода+0,1% муравьиная кислота)/5% ацетонитрил до 5% (вода+0,1% муравьиная кислота)/95% ацетонитрил за 4,80 мин, конечную композицию подвижной фазы удерживали дополнительно в течение 1,00 мин. Стандартный объем вводимой пробы составлял 2 мкл. Диапазоны измерений устанавливали на 190-400 нм для UV-PDA-детектора и 100-1400 масса/заряд для МС-детектора.
Способ В система ACQUITY UPLC с SQD-детектором.
Подвижная фаза: А: метанол, В: 10 мМ ацетат аммония в 90% воды и 10% ацетонитрил.
Колонка: тип колонки: колонка Aquity UPLC ВЕН С18 1,7 мкм 2,1х50 мм (Waters № 186002350), температура: 70°С. Программа градиента. Поток: 0,7 мл/мин, остановка сбора данных: 1,8 мин. Время остановки: 2 мин.
| Время (мин.) | % А | % В | Скорость потока (мл/мин.) |
| 0, 00 | 5 | 95 | 0, 7 |
| 1,301 | 95 | 5 | 0, 7 |
| 1, 50 | 95 | 5 | 0, 7 |
| 1,70 | 5 | 95 | 0, 7 |
| 2, 00 | 5 | 95 | 0, 7 |
Объем вводимой пробы: 0,75 мкл. Тип ввода пробы: неполная петля с переполнением иглы.
Начальная длина волны: 210 нм. Конечная длина волны: 400 нм. Разрешающая способность: 1,2 нм. Частота ввода проб: 20 точек/с.
МС-способ.
Функция 1.
Режим ионизации: ES+. Формат данных: центроид.
Начальная масса: 160. Конечная масса: 1000.
Время сканирования (с): 0,1. Время начала (мин.): 0,0. Время завершения (мин.): 2,0. Напряжение на конусе (В): 30.
Функция 2.
Режим ионизации: ES-. Формат данных: центроид. Начальная масса: 160. Конечная масса: 1000.
Время сканирования (с): 0,1. Время начала (мин.): 0,0. Время завершения (мин.): 2,0. Напряжение на конусе (V): 30. Поток в МС: 7 00 мкл/мин.
Общая процедура VDR1 (для методик V100xV10xx.olp и V200xV20xx.olp).
ВЭЖХ измерения осуществляли с применением системы Alliance НТ 2795 (Waters), состоящей из
- 24 036645 насоса для четырехкомпонентных смесей с дегазатором, автоматического устройства подготовки и ввода пробы, диодно-матричного детектора (DAD) и колонки, как указано в соответствующих способах ниже, колонку поддерживают при температуре 30°С. Поток из колонки разделяли к МС-спектрометру. МСдетектор оснащали источником ионизации электрораспылением. Напряжение капиллярной иглы составляло 3 кВ, а температуру источника поддерживали на уровне 100°С на LCT (времяпролетный массспектрометр с интерфейсом Zspray™ от Waters - для методик V100xV10xx.olp), и 3,15 кВ при 110°С на ZQ™ (простой квадрупольный масс-спектрометр с интерфейсом Zspray™ от Waters - для методик V200xV20xx.olp). Азот применяли в качестве распылительного газа. Сбор данных проводили с помощью системы обработки данных Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.
Общая процедура VDR2 (для методик V300x V30хх.olp).
Измерение с помощью ЖХ проводили с применением системы для UPLC (сверхэффективной жидкостной хроматографии) Acquity (Waters), состоящей из насоса для двухкомпонентных смесей с дегазатором, автоматического дозатора, диодно-матричного детектора (DAD) и колонки, как определено в соответствующих способах ниже, причем колонку выдерживали при температуре 40°С. Поток из колонки разделяли к МС-детектору. МС-детектор оснащали источником ионизации электрораспылением. Напряжение капиллярной иглы составляло 3 кВ, и температуру в Quattro (тройном квадрупольном массспектрометре от Waters) поддерживали при 130°С. Азот применяли в качестве распылительного газа. Сбор данных проводили с помощью системы обработки данных Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.
Способ V1005V1012.
В дополнение к общей методике VDR1: обращенно-фазовую ВЭЖХ выполняли на колонке Waters X-bridge (3,5 мкм, 4,6x100 мм) со скоростью потока 0,8 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза А: 100% 7 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: 100% ацетонитрил) применяли для соблюдения условия градиента от 80% А до 20% В (удерживание в течение 0,5 мин) до 90% В за 4,5 мин, 90% В в течение 4 мин, и повторное уравновешивание при исходных условиях в течение 3 мин. Применяли объем вводимой пробы 5 мкл. Напряжение на конусе составляло 20 В для режима положительной и отрицательной ионизации. Масс-спектры получали сканированием от 100 до 1000 за 0,4 с с применением времени задержки 0,3 с между сканированиями.
Способ V1004V1012.
В дополнение к общей методике VDR1: обращенно-фазовую ВЭЖХ выполняли на колонке Kromasil C18 (3,5 мкм, 4,6x100 мм) со скоростью потока 0,85 мл/мин. Три подвижные фазы (подвижная фаза А: 100% 7 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: 100% ацетонитрил; подвижная фаза С: 0,2% муравьиной кислоты +99,8% воды сверхвысокой очистки) применяли для соблюдения условия градиента от 35% А, 30% В и 35% С (удерживание в течение 1 мин) до 100% В за 3 мин, 100% В в течение 4,5 мин и повторно с исходными условиями в течение 3 мин. Применяли объем вводимой пробы 5 мкл. Напряжение на конусе составляло 20 В для режима положительной и отрицательной ионизации. Масс-спектры получали сканированием от 100 до 1000 за 0,4 с с применением времени задержки 0,3 с между сканированиями.
Способ V1010V1012.
В дополнение к общей методике VDR1: обращенно-фазовую ВЭЖХ выполняли на колонке Waters Atlantis C18 (5 мкм, 3,9x100 мм) со скоростью потока 0,8 мл/мин. Три подвижные фазы (подвижная фаза А: 100% 7 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 100% ацетонитрил; подвижная фаза С: 0,2% муравьиной кислоты+99,8% воды сверхвысокой очистки) применяли для соблюдения условия градиента от 50% А и 50% С (удерживание в течение 1,5 мин) до 10% А, 80% В и 10% С за 4,5 мин, удерживание 4 мин, и повторное уравновешивание с исходными условиями в течение 3 мин. Применяли объем вводимой пробы 5 мкл. Напряжение на конусе составляло 20 В для режима положительной и отрицательной ионизации. Масс-спектры получали сканированием от 100 до 1000 за 0,4 с с применением времени задержки 0,3 с между сканированиями.
Способ V2002V2002+LCpos_court.olp.
В дополнение к общей методике VDR1: обращенно-фазовую ВЭЖХ выполняли на колонке Kromasil C18 (3,5 мкм, 4,6x100 мм) со скоростью потока 0,8 мл/мин. Три подвижные фазы (подвижная фаза А: 100% 7 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: 100% ацетонитрил; подвижная фаза С: 0,2% муравьиной кислоты+99,8% воды сверхвысокой очистки) применяли для соблюдения условия градиента от 35% А, 30% В и 35% С (удерживание в течение 1 мин) до 100% В за 4 мин, 100% В в течение 4 мин и повторно уравновешивали с исходными условиями в течение 2 мин. Применяли объем вводимой пробы 10 мкл. Напряжение на конусе составляло 20 В для режима положительной и отрицательной ионизации. Массспектры получали сканированием от 100 до 1000 за 0,4 с с применением времени задержки 0,3 с между сканированиями.
Способ V2003V2002.
В дополнение к общей методике VDR1: обращенно-фазовую ВЭЖХ выполняли на колонке XBridge C18 (3,5 мкм, 4,6x100 мм) со скоростью потока 0,8 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза А: 100% 7 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: 100% ацетонитрил); применяли для соблюдения условия градиента от 80% А, 20% В (удерживание в течение 0,5 мин) до 10% А, 90% В в течение 4,5 мин,
- 25 036645 удерживание при 10% А и 90% В в течение 4 мин и повторно уравновешивали с исходными условиями в течение 3 мин. Применяли объем вводимой пробы 10 мкл. Напряжение на конусе составляло 20 В для режима положительной и отрицательной ионизации. Масс-спектры получали сканированием от 100 до
1000 за 0,4 с с применением времени задержки 0,3 с между сканированиями.
Способ V2012V2002.
В дополнение к общей методике VDR1: обращенно-фазовую ВЭЖХ выполняли на колонке Waters Atlantis C18 (5 мкм, 3,9x100 мм) со скоростью потока 0,8 мл/мин. Три подвижные фазы (подвижная фаза А: 100% 7 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: 100% ацетонитрил; подвижная фаза С: 0,2% муравьиной кислоты+99,8% воды сверхвысокой очистки) применяли для соблюдения условия градиента от 50% А, 0% В и 50% С (удерживание в течение 1,5 мин) до 10% А, 80% В и 10% в течение 3,5 мин, удерживали при данных условиях в течение 4 мин и повторно уравновешивали с исходными условиями в течение 3 мин. Применяли объем вводимой пробы 10 мкл. Напряжение на конусе составляло 20 В для режима положительной и отрицательной ионизации. Масс-спектры получали сканированием от 100 до 1000 за 0,4 с с применением времени задержки 0,3 с между сканированиями.
Способ V2015V2007.
В дополнение к общей методике VDR1: обращенно-фазовую ВЭЖХ выполняли на колонке Supelco Ascentis Express C18 (2,7 мкм, 3,0x100 мм) со скоростью потока 0,7 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза А: 100% 7 мМ ацетат аммония; подвижная фаза В: 100% ацетонитрил) применяли для соблюдения условия градиента от 80% А и 20% В (удерживание в течение 0,5 мин) до 5% А и 95% В в течение 2,5 мин, удерживали в течение 4,5 мин и возвращали к исходным условиям в течение 1,5 мин, и удерживали в течение 1 мин. Применяли объем вводимой пробы 5 мл. Напряжение на конусе составляло 20 В для режима положительной и отрицательной ионизации. Масс-спектры получали сканированием от 100 до 1000 за 0,4 с с применением времени задержки 0,3 с между сканированиями.
Способ V3018V3001.
В дополнение к общей методике VDR2: обращенно-фазовую UPLC проводили на колонке Waters Acquity ВЕН (мостиковый гибрид этилсилоксана/силикагеля) С18 (1,7 мкм, 2,1x100 мм) со скоростью потока 0,343 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза А: 95% 7 мМ ацетат аммония/5% ацетонитрил; подвижная фаза В: 100% ацетонитрил) применяли для осуществления условия градиента от 84,2% А и 15,8% В (удерживание в течение 0,49 мин) до 10,5% А и 89,5% В, удерживали в течение 2,18 мин и приводили к начальным условиям в течение 0,73 мин, удерживали в течение 0,73 мин. Применяли объем вводимой пробы 2 мкл. Напряжение на конусе составляло 20 В для режима положительной и отрицательной ионизации. Масс-спектры получали сканированием от 100 до 1000 за 0,2 с с применением времени задержки 0,1 с между сканированиями.
Способ V3014V3001.
В дополнение к общей методике VDR2: обращенно-фазовую ВЭЖХ выполняли на колонке Т3 с HSS (высокопрочный диоксид кремния) от Waters (1,8 мкм, 2,1x100 мм) со скоростью потока 0,35 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза А: 95% 7 мМ ацетат аммония/5% ацетонитрил; подвижная фаза В: 100% ацетонитрил) применяли для осуществления условия градиента от 99% А (удерживание в течение 0,5 мин) до 15% А и 85% В в течение 4,5 мин, удерживали в течение 2 мин и приводили к начальным условиям в течение 0,5 мин, удерживали в течение 1,5 мин. Применяли объем вводимой пробы 2 мкл. Напряжение на конусе составляло 20 В для режима положительной и отрицательной ионизации. Масс-спектры получали сканированием от 100 до 1000 за 0,2 с с применением времени задержки 0,1 с между сканированиями.
Биологическая активность соединений по настоящему изобретению.
Описание анализов биологической активности.
Анализы с помощью репортерного гена для оценки активности TLR7 (24 ч).
Способность соединений активировать TLR7 человека оценивали с помощью клеточного анализа с применением репортерного гена с применением клеток HEK293, временно трансфицированных посредством экспрессирующего вектора TLR7 или TLR8 и репортерного конструкта NFB-luc. В одном случае конструкт экспрессии TLR экспрессирует соответствующую последовательность дикого типа или мутантную последовательность, содержащую делецию во втором богатом лейцином повторе (dlRR2) TLR. Как ранее указывалось, такие мутантные белки TLR более восприимчивы к активации агонистом (документ US 7498409).
Кратко, клетки HEK293 выращивали в среде для культивирования (DMEM, дополненная 10% FCS и 2 мМ глутамина). Для трансфекции клеток в 10 см чашках клетки отделяли трипсином-EDTA, трансфицировали смесью из плазмиды CMV-TLR7 или плазмиды TLR8 (750 нг), плазмиды NFB-luc (375 нг) и реагента для трансфекции и инкубировали 24 или 48 ч при 37°С в увлажненной атмосфере 5% СО2. Трансфицированные клетки затем отделяли трипсином-ЭДТА, промывали в PBS и ресуспендировали в среде до плотности 1,67x105 клеток/мл. 30 мкл клеток затем распределяли в каждую лунку в 384луночных планшетах, где уже содержалось 10 мкл соединения в 4% ДМСО. После 6 ч инкубации при 37°С, 5% СО2 определяли люциферазную активность путем добавления 15 мкл субстрата Steady Lite Plus
- 26 036645 (Perkin Elmer) в каждую лунку и считывали показания, полученные на устройстве для считывания микропланшетов ViewLux ultraHTS (Perkin Elmer). Кривые доза-эффект были составлены исходя из измерений, выполненных в четырех параллельных анализах. Для каждого соединения определяли значения самых низких эффективных концентраций (LEC), определенных как концентрация, которая индуцирует эффект, который по меньшей мере в два раза выше допустимого отклонения анализа. Токсичность соединения определяли одновременно с применением одинаковых серий разбавления соединения - 30 мкл на лунку с клетками, трансфицированных только конструктом CMV-TLR7 (1,67х105 клеток/мл), в 384луночных планшетах. Жизнеспособность клеток измеряли после 6 ч инкубации при 37°С, 5% СО2 посредством добавления 15 мкл ATP lite (Perkin Elmer) на лунку и считывания показаний с устройством для считывания микропланшетов ViewLux ultraHTS (Perkin Elmer). Данные указывали как CC50.
Анализ продуцирования интерферона в клетках человека РВМС (PBMC-HUH7_EC50).
Активация TLR7 человека приводит к усиленному продуцированию интерферона плазмацитоидными дендритными клетками, присутствующими в крови человека. Способность соединения индуцировать выработку интерферона оценивали посредством изучения противовирусной активности в системе репликона HCV после инкубации в присутствии кондиционированных сред из мононуклеарных клеток периферической крови (РВМС). Анализ репликона HCV основан на конструкте бицистронной экспрессии, как описано у Lohmann et al. (Science (1999) 285: 110-113; Journal of Virology (2003) 77: 3007-15 3019) с модификациями, описанными Krieger et al. (Journal of Virology (2001) 75: 4614-4624). При анализе применяли стабильно трансфицированную клеточную линию Huh-7 luc/neo, содержащую РНК, кодирующую бицистронный конструкт экспрессии, содержащий участки дикого типа NS3-NS5B типа 1b HCV, транслируемые на участке внутренней посадки рибосомы (IRES) у вируса энцефаломиокардита (EMCV), при этом предварительно вводили репортерный ген (люцифераза светлячка) и селективный маркерный ген (neoR, неомицин-фосфотрансфераза). Конструкт фланкирован 5' и 3' NTR (нетранслируемые участки) из HCV типа 1b. Непрерывное культивирование клеток с репликонами в присутствии G418 (neoR) зависит от репликации РНК HCV. Для анализа кондиционированных сред клеточной культуры применяли стабильно трансфицированные клетки с репликонами, которые автономно и интенсивно реплицируют РНК HCV, кодирующую inter alia люциферазу. Кратко, РВМС получали из лейкоцитарных пленок по меньшей мере от двух доноров с применением стандартного протокола центрифугирования с фиколлом. Выделенные РВМС ресуспендировали в среде RPMI, дополненной 10% сывороткой АВ человека, и 2х105 клеток/на лунку распределяли в 384-луночных планшетах, содержащих соединения (общий объем 70 мкл). После инкубации в течение ночи 10 мкл надосадочной жидкости переносили в 384луночные планшеты, содержащие 2,2х103 клеток с репликонами/на лунку в 30 мкл (помещенные в планшеты за день до этого). После 24 ч инкубации репликацию определяли посредством анализа люциферазной активности с применением 40 мкл/на лунку субстрата Steady Lite Plus (Perkin Elmer) и измеряли посредством микропланшетного ридера с возможностью визуализации ViewLux ultraHTS (Perkin Elmer). Ингибирующую активность каждого соединения в отношении клеток Huh7-luc/neo записывали в виде величин ЕС50, определенных как концентрация соединения, нанесенного на РВМС, которая привела к снижению люциферазной активности на 50%, что, в свою очередь, свидетельствует о степени репликации РНК - репликона при переносе определенного количества среды для культивирования РВМС. Рекомбинантный интерферон а-2а (Roferon-A) применяли в качестве стандартного контрольного соединения. Все соединения продемонстрировали СС50>24 мкМ в ТОХ-анализе HEK293, описанном выше.
Анализ продуцирования интерферона в клетках человека РВМС (РВМС HEK-ISRE-luc LEC).
Активация TLR7 человека приводит к усиленному продуцированию интерферона плазмацитоидными дендритными клетками, присутствующими в крови человека. Способность соединения индуцировать выработку интерферона оценивали посредством определения интерферона в кондиционированных средах из мононуклеарных клеток периферической крови (РВМС). Наличие интерферона в образцах определяли с помощью репортерной клеточной линии для выявления интерферона, стабильно экспрессирующей репортерный конструкт с интерферон-стимулируемыми реагирующими элементами (ISRE)-luc. Элемент ISRE с последовательностью GAAACTGAAACT высокочувствителен к транскрипционному фактору STAT1-STAT2-IRF9, который активируется при связывании IFN-I с рецептором IFN (Clontech, PT3372-5W). Кратко, РВМС получали из лейкоцитарных пленок по меньшей мере от двух доноров с применением стандартного протокола центрифугирования с фиколлом. Выделенные РВМС ресуспендировали в среде RPMI, дополненной 10% сывороткой АВ человека, и 2х105 клеток/на лунку распределяли в 384-луночных планшетах, содержащих соединения (общий объем 70 мкл). После инкубации в течение ночи 10 мкл надосадочной жидкости переносили в 384-луночные планшеты, содержащие 5х103 HEKISREluc клеток/лунка в 30 мкл (помещенные в планшеты за день до этого). После 24 ч инкубации активацию элементов ISRE определяли посредством анализа люциферазной активности с применением 40 мкл/на лунку субстрата Steady Lite Plus (Perkin Elmer) и определяли посредством микропланшетного ридера с возможностью визуализации ViewLux ultraHTS (Perkin Elmer). Стимулирующую активность для каждого соединения на клетки HEK-ISRE-luc представили как LEC. LEC, в свою очередь, свидетельствует о степени активации ISRE при переносе определенного количества среды для культивирования РВМС.
- 27 036645
Рекомбинантный интерферон а-2а (Roferon-A) применяли в качестве стандартного контрольного соединения.
Значения LEC для соединений в табл. 2 на HEK293 TLR8-NFyB-1uc и HEK293 NFyB-Iuc были больше, чем наивысшая тестируемая концентрация (больше 10 мкМ для соединения 6 и больше 25 мкМ для всех других соединений).
Таблица 2
Биологическая активность соединений по настоящему изобретению
| № | Структура | TLR7wt_LEC 24 ч. (мкМ) | TLR7dlRR2_LEC 24 ч. (мкМ) | TLR7wt_LEC 48 ч. (мкМ) | TLR7dlRR2_LEC 48 ч. (мкМ) | PBMCHUH7_EC50 (μκΜ) | PBMC ΗΕΚISRE-1UC (LEC; μκΜ) |
| 1 | ΗιΝ Н ' \ А о СТА' ф'Ф) | 0, 33 | 8,25 | 0, 18 | 0,081 | 0,064 | |
| 2 | Η,Ν Η Φ-·Φ° Ы/ Vn д-A | 4,72 | 1,2 | 0,531 | |||
| 3 | Η,Ν Η 1 0 νΗ χγ >-Ν --Τ i να Ά-7 | >24,59 | 7, 67 | 13,97 | |||
| 4 | η2ν η t__ ν'^Ά _ U 7-\ /Л, Λ~Ν '—<' 7 Ν^/ \--/ ^,ΝΗ | 0,077 | 1,23 | 0, 04 | 0, 16 | 0, 12 | |
| 5 | Η,Ν Η ΦΒ | 2,2 | 21, 47 | 1, 13 | 0,2 | 0, 13 | |
| 6 7 8 9 10 11 | Η,Ν Ц Φφ-0 3—ν' 4—(' 7 Ν^' \---/ --φ^ΝΗΙ Η,Ν Η υΥυ »χ=' Ф Η,Ν Η Ν—/ \—/ -УЛ Η,Ν Η рФ ТУ» ¢-, Ν '--f 7“ Νφ Vn Φ·ΝΗ Η,Ν Η Ν\ /—'η Ν-Φ 'О ---'φ,Ν Η Η;Ν Η Α ;'^Ν\ -ΦΑ A Ν | 0, 66 18,93 | 6, 32 >25 5, 91 0,88 >25 5, 36 | 0,34 1,46 0, 17 0,07 10, 13 0, 19 | 0,053 0, 64 0, 17 0, 05 0, 73 0, 33 | 0, 04 0, 88 0, 25 0, 03 0, 44 0, 32 | |
| 12 | η2ν Η φφο Ц / ,____ ΐΦν/Λ Ν^Ζ \=/ | 8,08 | 0, 3 | 0, 59 | 0, 34 | ||
| 15 | Η,Ν η \__/Ίχ-Ο 0-Φλ ν '—с / “=ΝΖ | >24,59 | 10,57 | >25 | 9, 75 | 16, 94 | |
| 18 | Η Ζ~Ν '—< ) | >24,59 | 3, 23 | 20, 31 | 3,81 | 2, 58 | |
| 19 | φ» ууГ ел /-—ν —σ 7 Ο Ν Η | >24,59 | 13,31 | >25 | 16, 6 | 12,36 | |
| 20 | Η2Ν η φ° | 0,5 | 6, 34 | 0, 5 | 0, 68 | ||
| 23 | 0,23 | 0, 007 | 0, 13 | 0, 12 |
- 28 036645
| 24 | Η,Ν H u YAP γ,ΝΗ | 1,81 | 0,11 | 0,046 | 0, 03 | ||
| 25 | yn a J Ύ \=/ A--nh | 2,46 | 0,39 | 0,006 | 0,007 | ||
| 26 | H-N H Y' гл, Y YY г?—Anh | 2,42 | 0,21 | 0,005 | 0,006 | ||
| 27 | Η,Ν Ц Jyy N=\ \-Y ^_n 'oh | 6, 03 | 0, 63 | 0,8 | 0, 43 | ||
| 28 | Η,Ν H n—/ У—7 j^aa | >25 | 8,77 | >23,81 | >23,81 | ||
| 29 | h2n h W А- гл Y YJ N H | 1,58 | 1, 66 | 0, 82 | |||
| 30 | ACy /—N '--{· 7 n-—/ \=/ | 12,71 | 0, 14 | 0, 17 | 0, 12 | ||
| 31 | Η,Ν H W jyy NzY \=/ FjyA^,NH | 23,23 | 0, 51 | 1/3 | 2,2 | ||
| 32 | Uv AA _ Y“N '—< / N^O | 6, 5 | 0, 97 | 1,51 | 0,97 | ||
| 33 | Η,Ν H Yo γ | 21,66 | 0, 98 | 0,81 | 0,52 | ||
| 34 | h2n h AVo V Y ΓΧ Y Y=/ n^° 0 | >25 | 1/21 | 0, 69 | 0,49 | ||
| 35 | H2N H к Άο >Хл X» | 0,36 | 0, 033 | 0, 17 | 0, 10 | ||
| 36 | Η,Ν Η ν'' *Λ / _____ О | 0,22 | 0, 017 | 0, 047 | 0,033 | ||
| 37 | Η,Ν Η Ayo Ο Ao 0 \ | 0,05 | 0, 01 | ||||
| 38 | H2N Η A α Ao но | 0,38 | >25 | ||||
| 39 | η2ν η Υγ 0- Υ но | 0,05 | 0, 01 |
- 29 036645
| 40 | ж V” ^₽ГОО-\ | 0,03 | 0, 01 | ||||
| 41 | Η,Ν Н оN HCl он | 0,03 | 0, 40 | ||||
| 42 | h2n Η ЙЖ н Λν \__/,'Ά η S «а/ | 1,73 | 0, 45 | ||||
| 43 | Η,Ν Η ЖМ Νι у— N й—ж 4—СЗ J О | 0,50 | 0, 15 | ||||
| 44 | Η,Ν Н ЙК н A X—(' / ν—Z \=/ , 0 | 0, 10 | 0, 04 | ||||
| 45 | Η,Ν Н ЖЖ0 ν^Άλ Г __ А ΖΆ н An х—σ / ГД N,ft ОН </ | 0,58 | 1, 37 | ||||
| 46 47 48 49 50 | Η,Ν Н \ Ν о н /5=ν/ X—е у ft N^ft >—ОН Η,Ν Η ЖСлл ~=f Ν \=/ Η,Ν Η νν° Α-,Γ /=Ж\ „А X--N.V ο Η,Ν η ЖЦЛ с ρ- Η,Ν Η \__ΖΝ θ ЖЛ- е | — | 0, 21 14, 12 0, 01 0, 31 0, 03 | 0,03 1, 64 0,01 0,06 0,01 | |||
| 51 | Η,Ν Η \ JVO Wa Η /—Ν '--V / ί | 0,16 | 0, 17 | ||||
| 52 | Η;Ν Η Ж-Жо ”Wa An X—е у N=Z X / но-хиж | 4,42 | 0,41 | 0, 42 | |||
| 53 | Η,Ν Η Ato Λ | 3,17 | 0,36 | 0, 76 | |||
| 54 | HjV--\==0 Κν- %Жыг ж Аг \_А Αθ | 16, 1 | 5, 65 | 0, 05 | 0, 07 | ||
| 55 | Η,Ν Η w° NWy =fN \={ ^.NH Uo 0 | 4,11 | 0,06 | 1, 27 | 1, 16 |
- 30 036645
| 57 | Αν 5 An —(, /А0 0 Ж An Α,ΝΗ | 0,44 | 0,06 | 1,21 | 1, 38 | ||
| 58 | Η,Ν Η А-АдА он Ν/ An V А Ж Α° ° N=f Άν Α-νη | 0,99 | 0,06 | 2,75 | 2, 69 | ||
| 60 | Η,Ν Η w° V V ы ,Αν R—ν /ίΛ (Ά. ΝΗ X—Ν \Ζ Η | >25 | 1,25 | 0,034 | 0,019 | ||
| 61 | η2ν η А/Жо Λ—Ν 5---·. ΝΑ \_ 4χ,.ΝΗ Ν—\ | >25 | 9, 73 | 1,34 | 0, 95 | ||
| 62 | Η,Ν Η V Αν А- Жэ | 21,2 | >25 | 0, 70 | 0, 72 | ||
| 63 | Η2Ν Η AV A ~ Ж P NzV \__/ ^,NH | >25 | 2,58 | 6, 72 | 4, 39 |
Все соединения тестировали в анализах с репортерным геном для оценки активности TLR8, и они показали LEC больше 17 мкМ.
Claims (5)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:- 31 036645или его фармацевтически приемлемая соль.
- 2. Фармацевтическая композиция для активации толл-подобного рецептора 7 (TLR7), содержащая соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемую соль, вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями, разбавителями или носителями.
- 3. Лекарственное средство для активации TLR7, включающее соединение по п.1 или его фармацев тически приемлемую соль.
- 4. Применение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли для активации TLR7.
- 5. Применение фармацевтической композиции по п.2 для активации TLR7.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP11188511 | 2011-11-09 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201991767A1 EA201991767A1 (ru) | 2019-12-30 |
| EA036645B1 true EA036645B1 (ru) | 2020-12-03 |
Family
ID=47178000
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201991767A EA036645B1 (ru) | 2011-11-09 | 2012-11-08 | Производные пурина для лечения вирусных инфекций |
| EA201490947A EA033830B1 (ru) | 2011-11-09 | 2012-11-08 | Производные аденина в качестве активаторов толл-подобных рецепторов tlr7 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201490947A EA033830B1 (ru) | 2011-11-09 | 2012-11-08 | Производные аденина в качестве активаторов толл-подобных рецепторов tlr7 |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US9556176B2 (ru) |
| EP (1) | EP2776439B1 (ru) |
| JP (1) | JP6349256B2 (ru) |
| KR (1) | KR102025276B1 (ru) |
| CN (2) | CN107011346B (ru) |
| AU (1) | AU2012334127B2 (ru) |
| BR (2) | BR122019020718B1 (ru) |
| CA (1) | CA2850448C (ru) |
| CL (1) | CL2014001205A1 (ru) |
| CY (1) | CY1121452T1 (ru) |
| DK (1) | DK2776439T3 (ru) |
| EA (2) | EA036645B1 (ru) |
| ES (1) | ES2690082T3 (ru) |
| HR (1) | HRP20181497T1 (ru) |
| HU (1) | HUE040541T2 (ru) |
| IL (1) | IL232046A (ru) |
| IN (1) | IN2014MN00862A (ru) |
| LT (1) | LT2776439T (ru) |
| MX (1) | MX347596B (ru) |
| MY (1) | MY173422A (ru) |
| PH (1) | PH12014501045B1 (ru) |
| PL (1) | PL2776439T3 (ru) |
| PT (1) | PT2776439T (ru) |
| RS (1) | RS57851B1 (ru) |
| SG (1) | SG11201401244TA (ru) |
| SI (1) | SI2776439T1 (ru) |
| SM (1) | SMT201800514T1 (ru) |
| UA (1) | UA116083C2 (ru) |
| WO (1) | WO2013068438A1 (ru) |
Families Citing this family (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI557117B (zh) | 2008-12-09 | 2016-11-11 | 吉李德科學股份有限公司 | 用於製備可用作類鐸受體調節劑之化合物的中間體化合物 |
| BR122019023564B1 (pt) | 2011-04-08 | 2021-06-22 | Janssen Sciences Ireland Uc | Formas de dosagem contendo derivados de pirimidina para o tratamento de infecções virais |
| CA2850448C (en) | 2011-11-09 | 2019-03-05 | Janssen R&D Ireland | Purine derivatives for the treatment of viral infections |
| KR102207888B1 (ko) | 2012-07-13 | 2021-01-26 | 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 | 바이러스 감염증의 치료를 위한 거대환식 푸린 |
| RS57225B1 (sr) | 2012-10-10 | 2018-07-31 | Janssen Sciences Ireland Uc | Derivati pirolo[3,2-d]pirimidina za tretman viralnih infekcija i drugih bolesti |
| JP6297055B2 (ja) | 2012-11-16 | 2018-03-20 | ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー | ウイルス感染症の治療のための複素環置換２−アミノ−キナゾリン誘導体 |
| KR102225233B1 (ko) | 2013-02-21 | 2021-03-09 | 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 | 바이러스 감염의 치료를 위한 2-아미노피리미딘 유도체 |
| EP2978429B1 (en) | 2013-03-29 | 2017-02-22 | Janssen Sciences Ireland UC | Macrocyclic deaza-purinones for the treatment of viral infections |
| CA2912338C (en) | 2013-05-24 | 2022-01-25 | Janssen Sciences Ireland Uc | Pyridone derivatives for the treatment of viral infections and further diseases |
| CN105473592B (zh) | 2013-06-27 | 2018-10-26 | 爱尔兰詹森科学公司 | 用于治疗病毒感染和其他疾病的吡咯并[3,2-d]嘧啶衍生物 |
| ES2701239T3 (es) | 2013-07-30 | 2019-02-21 | Janssen Sciences Ireland Uc | Derivados de tieno[3,2-d]pirimidinas para el tratamiento de infecciones virales |
| GB201321737D0 (en) * | 2013-12-09 | 2014-01-22 | Ucb Pharma Sa | Therapeutic Agents |
| TW202412806A (zh) | 2014-07-11 | 2024-04-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 用於治療HIV之toll樣受體調節劑 |
| CN110305133A (zh) | 2014-09-16 | 2019-10-08 | 吉利德科学公司 | Toll样受体调节剂的固体形式 |
| EP3226861A2 (en) * | 2014-12-05 | 2017-10-11 | Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) | Compounds for treating cystic fibrosis |
| UA120450C2 (uk) * | 2015-05-08 | 2019-12-10 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Сполуки і похідні сульфонімідоїлпуринону для лікування і профілактики вірусної інфекції |
| GB201509893D0 (en) * | 2015-06-08 | 2015-07-22 | Ucb Biopharma Sprl | Therapeutic agents |
| SG11201811448RA (en) | 2016-07-01 | 2019-01-30 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Co | Dihydropyranopyrimidines for the treatment of viral infections |
| KR102450287B1 (ko) | 2016-09-29 | 2022-09-30 | 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 | 바이러스 감염 및 추가적인 질환의 치료를 위한 피리미딘 프로드러그 |
| US10472361B2 (en) | 2017-08-16 | 2019-11-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having a benzotriazole moiety, conjugates thereof, and methods and uses therefor |
| US10508115B2 (en) | 2017-08-16 | 2019-12-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having heteroatom-linked aromatic moieties, conjugates thereof, and methods and uses therefor |
| US10494370B2 (en) | 2017-08-16 | 2019-12-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having a pyridine or pyrazine moiety, conjugates thereof, and methods and uses therefor |
| US10457681B2 (en) | 2017-08-16 | 2019-10-29 | Bristol_Myers Squibb Company | Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having a tricyclic moiety, conjugates thereof, and methods and uses therefor |
| US10487084B2 (en) | 2017-08-16 | 2019-11-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having a heterobiaryl moiety, conjugates thereof, and methods and uses therefor |
| JP7328977B2 (ja) | 2018-02-12 | 2023-08-17 | エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー | ウイルス感染の処置および予防のための新規のスルホン化合物および誘導体 |
| TW202415645A (zh) | 2018-03-01 | 2024-04-16 | 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 | ２，４－二胺基喹唑啉衍生物及其醫學用途 |
| WO2019209811A1 (en) | 2018-04-24 | 2019-10-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Macrocyclic toll-like receptor 7 (tlr7) agonists |
| US11554120B2 (en) | 2018-08-03 | 2023-01-17 | Bristol-Myers Squibb Company | 1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine compounds as toll-like receptor 7 (TLR7) agonists and methods and uses therefor |
| JP7287708B2 (ja) | 2019-02-08 | 2023-06-06 | プロジェニア インコーポレイテッド | Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ受容体７または８アゴニストとコレステロールの結合体およびその用途 |
| LT3952995T (lt) | 2019-04-12 | 2023-11-10 | Riboscience Llc | Bicikliniai heteroarilo dariniai kaip ektonukleotidų pirofosfatazės fosfodiesterazės 1 inhibitoriai |
| KR20220132592A (ko) | 2020-01-27 | 2022-09-30 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 톨-유사 수용체 7 (TLR7) 효능제로서의 1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘 화합물 |
| US20230130516A1 (en) | 2020-01-27 | 2023-04-27 | Bristol-Myers Squibb Company | 1H-PYRAZOLO[4,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS TOLL-LIKE RECEPTOR 7 (TLR7) AGONISTS |
| JP7698653B2 (ja) | 2020-01-27 | 2025-06-25 | ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー | トール様受容体７（ＴＬＲ７）アゴニストとしての１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン化合物 |
| CN115643805B (zh) | 2020-01-27 | 2024-11-08 | 百时美施贵宝公司 | 作为Toll样受体7(TLR7)激动剂的1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶化合物 |
| CN115210236A (zh) | 2020-01-27 | 2022-10-18 | 百时美施贵宝公司 | 作为Toll样受体7(TLR7)激动剂的1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶化合物 |
| CN115151547A (zh) | 2020-01-27 | 2022-10-04 | 百时美施贵宝公司 | 作为Toll样受体7(TLR7)激动剂的1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶化合物 |
| KR20220132593A (ko) | 2020-01-27 | 2022-09-30 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 톨-유사 수용체 7 (TLR7) 효능제로서의 1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘 화합물 |
| JP2023512208A (ja) | 2020-01-27 | 2023-03-24 | ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー | トール様受容体７（ＴＬＲ７）アゴニストとしての１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン化合物 |
| CN115151546A (zh) | 2020-01-27 | 2022-10-04 | 百时美施贵宝公司 | 作为Toll样受体7(TLR7)激动剂的C3-取代的1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶化合物 |
| US20230100429A1 (en) | 2020-03-02 | 2023-03-30 | Progeneer Inc. | Live-pathogen-mimetic nanoparticles based on pathogen cell wall skeleton, and production method thereof |
| JP2023536954A (ja) | 2020-08-04 | 2023-08-30 | プロジェニア インコーポレイテッド | 活性化部位が一時的に不活性化したトール様受容体７または８作用薬と機能性薬物の結合体およびその用途 |
| EP4194006A4 (en) | 2020-08-04 | 2024-12-04 | Progeneer Inc. | mRNA VACCINE WITH AN ADJUVANT CAPABLE OF KINETIC CONTROL |
| EP4194008A4 (en) | 2020-08-04 | 2025-01-08 | Progeneer Inc. | Kinetically acting adjuvant ensemble |
Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6028076A (en) * | 1996-07-03 | 2000-02-22 | Japan Energy Corporation | Purine derivative |
| US6376501B1 (en) * | 1997-12-22 | 2002-04-23 | Japan Energy Corporation | Type 2 helper T cell-selective immune response suppressors |
| US20070225303A1 (en) * | 2004-03-26 | 2007-09-27 | Haruhisa Ogita | 8-Oxoadenine Compound |
| EP1939198A1 (en) * | 2005-09-22 | 2008-07-02 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Novel adenine compound |
| WO2008114008A1 (en) * | 2007-03-19 | 2008-09-25 | Astrazeneca Ab | 9-substituted-8-oxo-adenine compounds as toll-like receptor (tlr7 ) modulators |
| WO2009005687A1 (en) * | 2007-06-29 | 2009-01-08 | Gilead Sciences, Inc. | Purine derivatives and their use as modulators of toll-like receptor 7 |
| EP2138497A1 (en) * | 2007-03-20 | 2009-12-30 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Novel adenine compound |
| WO2011049825A1 (en) * | 2009-10-22 | 2011-04-28 | Gilead Sciences, Inc. | Derivatives of purine or deazapurine useful for the treatment of (inter alia) viral infections |
Family Cites Families (78)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2610889B2 (ja) | 1987-09-03 | 1997-05-14 | 日本臓器製薬株式会社 | 新規架橋アデニン誘導体 |
| DE69736711T2 (de) | 1996-08-28 | 2007-09-20 | Pfizer Inc. | Substituierte 6,5-heterobicyclische-derivate |
| CA2267103C (en) | 1996-10-04 | 2006-05-30 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrazolopyridylpyridazinone derivatives and process for the preparation thereof |
| AR012634A1 (es) | 1997-05-02 | 2000-11-08 | Sugen Inc | Compuesto basado en quinazolina, composicion famaceutica que lo comprende, metodo para sintetizarlo, su uso, metodos de modulacion de la funcion deserina/treonina proteinaquinasa con dicho compuesto y metodo in vitro para identificar compuestos que modulan dicha funcion |
| US6339089B2 (en) | 1997-08-13 | 2002-01-15 | Fujirebio Inc. | Pyrimidine nucleus-containing compound and a medicament containing the same for a blood oxygen partial pressure amelioration, and a method for preparing the same |
| AU732361B2 (en) | 1997-11-28 | 2001-04-26 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Novel heterocyclic compounds |
| US6187777B1 (en) | 1998-02-06 | 2001-02-13 | Amgen Inc. | Compounds and methods which modulate feeding behavior and related diseases |
| ATE245641T1 (de) | 1998-02-17 | 2003-08-15 | Tularik Inc | Antivirale pyrimidinderivate |
| US6110929A (en) | 1998-07-28 | 2000-08-29 | 3M Innovative Properties Company | Oxazolo, thiazolo and selenazolo [4,5-c]-quinolin-4-amines and analogs thereof |
| JP4315300B2 (ja) | 1998-08-10 | 2009-08-19 | 大日本住友製薬株式会社 | 新規なキナゾリン誘導体 |
| JP4342007B2 (ja) | 1998-08-10 | 2009-10-14 | 大日本住友製薬株式会社 | キナゾリン誘導体 |
| US6458798B1 (en) | 1998-08-27 | 2002-10-01 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Bicyclic pyrimidine compounds and therapeutic use thereof |
| US6583148B1 (en) | 1999-04-08 | 2003-06-24 | Krenitsky Pharmaceuticals, Inc. | Neurotrophic substituted pyrimidines |
| US6503908B1 (en) | 1999-10-11 | 2003-01-07 | Pfizer Inc | Pharmaceutically active compounds |
| WO2002088079A2 (en) | 2001-05-01 | 2002-11-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Dual inhibitors of pde 7 and pde 4 |
| AU2002364211A1 (en) | 2001-12-21 | 2003-07-15 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Thienopyrimidine derivative compounds as inhibitors of prolylpeptidase, inducers of apoptosis and cancer treatment agents |
| US7091232B2 (en) | 2002-05-21 | 2006-08-15 | Allergan, Inc. | 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazol-2-ones and 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazol-2-ones and related compounds |
| TW200407143A (en) | 2002-05-21 | 2004-05-16 | Bristol Myers Squibb Co | Pyrrolotriazinone compounds and their use to treat diseases |
| AU2003242252A1 (en) | 2002-06-07 | 2003-12-22 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Bicyclic pyrimidine derivatives |
| EP1550662B1 (en) | 2002-09-27 | 2012-07-04 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Adenine compound and use thereof |
| US8455458B2 (en) | 2002-10-16 | 2013-06-04 | Arthrodynamic Technologies, Animal Health Division, Inc. | Composition and method for treating connective tissue damage |
| WO2005007672A2 (en) | 2003-06-20 | 2005-01-27 | Coley Pharmaceutical Gmbh | Small molecule toll-like receptor (tlr) antagonists |
| JP2007504232A (ja) | 2003-09-05 | 2007-03-01 | アナディス ファーマシューティカルズ インク | Ｃ型肝炎ウイルス感染治療用のｔｌｒ７リガンド及びそのプロドラッグの投与 |
| EP1728793B1 (en) | 2004-03-26 | 2016-02-03 | Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. | 9-substituted 8-oxoadenine compound |
| WO2007084413A2 (en) | 2004-07-14 | 2007-07-26 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating hepatitis c |
| KR100694123B1 (ko) | 2004-07-30 | 2007-03-12 | 삼성전자주식회사 | 동영상 데이터와 어플리케이션 프로그램이 기록된 저장매체 및 그 재생 장치 및 방법 |
| JP5031564B2 (ja) | 2004-08-10 | 2012-09-19 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | Ｈｉｖ抑制１，２，４−トリアジン−６−オン誘導体 |
| WO2006050843A1 (en) | 2004-11-09 | 2006-05-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Aminoquinazolines compounds |
| US7498409B2 (en) | 2005-03-24 | 2009-03-03 | Schering Corporation | Screening assay for TLR7, TLR8 and TLR9 agonists and antagonists |
| EA200702235A1 (ru) | 2005-05-04 | 2008-04-28 | Пфайзер Лимитед | Производные 2-амидо-6-амино-8-оксопурина в качестве модуляторов toll-подобных рецепторов для лечения рака и вирусных инфекций, таких как гепатит с |
| AR054122A1 (es) | 2005-05-12 | 2007-06-06 | Tibotec Pharm Ltd | Pirido[2,3-d]pirimidas utiles como inhibidores de hcv, y metodos para la preparacion de las mismas |
| US7994360B2 (en) | 2005-05-16 | 2011-08-09 | Xtl Biopharmaceuticals Ltd. | Benzofuran compounds |
| CN101296907B (zh) | 2005-09-01 | 2013-03-27 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 作为p2x3和p2x2/3调节剂的二氨基嘧啶类 |
| WO2007056208A2 (en) | 2005-11-02 | 2007-05-18 | Cytovia, Inc. | N-arylalkyl-thienopyrimidin-4-amines and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof |
| EP1970373A1 (en) | 2005-12-02 | 2008-09-17 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Alicyclic heterocyclic compound |
| AU2007216247A1 (en) | 2006-02-17 | 2007-08-23 | Pfizer Limited | 3 -deazapurine derivatives as TLR7 modulators |
| US8673929B2 (en) | 2006-07-20 | 2014-03-18 | Gilead Sciences, Inc. | 4,6-di- and 2,4,6-trisubstituted quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions useful for treating viral infections |
| WO2008009078A2 (en) | 2006-07-20 | 2008-01-24 | Gilead Sciences, Inc. | 4,6-dl- and 2,4,6-trisubstituted quinazoline derivatives useful for treating viral infections |
| BRPI0717907A2 (pt) | 2006-12-07 | 2013-11-05 | Genentech Inc | "composto, composição farmacêutica, métodos para tratar um câncer, para inbir ou modular a atividade da lipídeo quinase, processo para a produçãoo de uma composição farmacêutica, uso de um composto e kit" |
| AU2007335962B2 (en) | 2006-12-20 | 2012-09-06 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa | Antiviral indoles |
| CN101790380B (zh) | 2007-02-07 | 2013-07-10 | 加利福尼亚大学董事会 | 合成tlr激动剂的缀合物及其应用 |
| JP2008222557A (ja) | 2007-03-08 | 2008-09-25 | Kotobuki Seiyaku Kk | ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体及びこれを有効成分とする医薬組成物 |
| PE20081887A1 (es) | 2007-03-20 | 2009-01-16 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | Nuevo compuesto de adenina |
| ATE518840T1 (de) | 2007-05-22 | 2011-08-15 | Boehringer Ingelheim Int | Benzimidazolonchymasehemmer |
| TW200922569A (en) | 2007-08-10 | 2009-06-01 | Genelabs Tech Inc | Certain nitrogen containing bicyclic chemical entities for treating viral infections |
| WO2009032668A2 (en) | 2007-08-28 | 2009-03-12 | Irm Llc | 2 -biphenylamino-4 -aminopyrimidine derivatives as kinase inhibitors |
| WO2009030998A1 (en) | 2007-09-05 | 2009-03-12 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Pyrimidine compounds as toll-like receptor (tlr) agonists |
| PE20091236A1 (es) | 2007-11-22 | 2009-09-16 | Astrazeneca Ab | Derivados de pirimidina como immunomoduladores de tlr7 |
| CN101910177B (zh) | 2007-12-24 | 2013-08-28 | 泰博特克药品公司 | 作为丙型肝炎病毒抑制剂的大环吲哚 |
| CA2713438A1 (en) | 2008-02-07 | 2009-08-13 | The Regents Of The University Of California | Treatment of bladder diseases with a tlr7 activator |
| EP2271345B1 (en) | 2008-04-28 | 2015-05-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Hcv ns3 protease inhibitors |
| KR101450640B1 (ko) | 2008-06-27 | 2014-10-14 | 교세라 가부시키가이샤 | 유저인터페이스생성장치 |
| US8946239B2 (en) | 2008-07-10 | 2015-02-03 | Duquesne University Of The Holy Spirit | Substituted pyrrolo, -furano, and cyclopentylpyrimidines having antimitotic and/or antitumor activity and methods of use thereof |
| UY31982A (es) | 2008-07-16 | 2010-02-26 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de 1,2-dihidropiridin-3-carboxamidas n-sustituidas |
| JP5913093B2 (ja) | 2009-05-21 | 2016-04-27 | アストラゼネカ アクチボラグ | 新規ピリミジン誘導体と、癌とさらなる疾患の治療におけるそれらの使用 |
| US8637525B2 (en) | 2009-07-31 | 2014-01-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds for the reduction of beta-amyloid production |
| TWI468402B (zh) | 2009-07-31 | 2015-01-11 | 必治妥美雅史谷比公司 | 降低β－類澱粉生成之化合物 |
| EP2491033A4 (en) | 2009-10-20 | 2013-03-13 | Eiger Biopharmaceuticals Inc | AZAINDAZOLES FOR THE TREATMENT OF FLAVIVIRIDAE VIRUS INFECTION |
| KR101094446B1 (ko) | 2009-11-19 | 2011-12-15 | 한국과학기술연구원 | 단백질 키나아제 저해활성을 가지는 2,4,7-치환된 티에노［3,2-ｄ］피리미딘 화합물 |
| JP2013032290A (ja) | 2009-11-20 | 2013-02-14 | Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd | 新規縮合ピリミジン誘導体 |
| DE102010040233A1 (de) * | 2010-09-03 | 2012-03-08 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Bicyclische Aza-Heterocyclen und ihre Verwendung |
| WO2012066335A1 (en) | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Astrazeneca Ab | Phenol compounds als toll -like receptor 7 agonists |
| WO2012067269A1 (en) | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Aminoalkoxyphenyl compounds and their use in the treatment of disease |
| BR122019023564B1 (pt) | 2011-04-08 | 2021-06-22 | Janssen Sciences Ireland Uc | Formas de dosagem contendo derivados de pirimidina para o tratamento de infecções virais |
| WO2012156498A1 (en) | 2011-05-18 | 2012-11-22 | Janssen R&D Ireland | Quinazoline derivatives for the treatment of viral infections and further diseases |
| CA2850448C (en) | 2011-11-09 | 2019-03-05 | Janssen R&D Ireland | Purine derivatives for the treatment of viral infections |
| MX357296B (es) | 2012-02-08 | 2018-07-03 | Janssen Sciences Ireland Uc | Derivados piperidinopirimidinicos para el tratamiento de infecciones viricas. |
| DK3459942T3 (da) | 2012-04-24 | 2021-03-08 | Vertex Pharma | DNA-PK-hæmmere |
| KR102207888B1 (ko) | 2012-07-13 | 2021-01-26 | 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 | 바이러스 감염증의 치료를 위한 거대환식 푸린 |
| WO2014023813A1 (en) | 2012-08-10 | 2014-02-13 | Janssen R&D Ireland | Alkylpyrimidine derivatives for the treatment of viral infections and further diseases |
| EP2712866A1 (en) | 2012-10-01 | 2014-04-02 | Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) | 1,2,4-triazine derivatives for the treatment of viral infections |
| EA034650B1 (ru) | 2012-10-05 | 2020-03-03 | Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси | Ациламинопиримидиновые производные для лечения вирусных инфекций и других заболеваний |
| RS57225B1 (sr) | 2012-10-10 | 2018-07-31 | Janssen Sciences Ireland Uc | Derivati pirolo[3,2-d]pirimidina za tretman viralnih infekcija i drugih bolesti |
| JP6297055B2 (ja) | 2012-11-16 | 2018-03-20 | ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー | ウイルス感染症の治療のための複素環置換２−アミノ−キナゾリン誘導体 |
| KR102225233B1 (ko) | 2013-02-21 | 2021-03-09 | 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 | 바이러스 감염의 치료를 위한 2-아미노피리미딘 유도체 |
| EP2978429B1 (en) | 2013-03-29 | 2017-02-22 | Janssen Sciences Ireland UC | Macrocyclic deaza-purinones for the treatment of viral infections |
| ES2701239T3 (es) | 2013-07-30 | 2019-02-21 | Janssen Sciences Ireland Uc | Derivados de tieno[3,2-d]pirimidinas para el tratamiento de infecciones virales |
| WO2016007966A2 (en) | 2014-07-11 | 2016-01-14 | Northwestern University | 2-imidazolyl-pyrimidine scaffolds as potent and selective inhibitors of neuronal nitric oxide synthase |
-
2012
- 2012-11-08 CA CA2850448A patent/CA2850448C/en active Active
- 2012-11-08 UA UAA201403138A patent/UA116083C2/uk unknown
- 2012-11-08 PH PH1/2014/501045A patent/PH12014501045B1/en unknown
- 2012-11-08 US US14/357,495 patent/US9556176B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-11-08 KR KR1020147012325A patent/KR102025276B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2012-11-08 CN CN201610878913.2A patent/CN107011346B/zh active Active
- 2012-11-08 HR HRP20181497TT patent/HRP20181497T1/hr unknown
- 2012-11-08 BR BR122019020718-6A patent/BR122019020718B1/pt active IP Right Grant
- 2012-11-08 PL PL12784574T patent/PL2776439T3/pl unknown
- 2012-11-08 SI SI201231396T patent/SI2776439T1/sl unknown
- 2012-11-08 IN IN862MUN2014 patent/IN2014MN00862A/en unknown
- 2012-11-08 MY MYPI2014001348A patent/MY173422A/en unknown
- 2012-11-08 SG SG11201401244TA patent/SG11201401244TA/en unknown
- 2012-11-08 JP JP2014540449A patent/JP6349256B2/ja active Active
- 2012-11-08 RS RS20181163A patent/RS57851B1/sr unknown
- 2012-11-08 AU AU2012334127A patent/AU2012334127B2/en not_active Ceased
- 2012-11-08 WO PCT/EP2012/072090 patent/WO2013068438A1/en active Application Filing
- 2012-11-08 MX MX2014005619A patent/MX347596B/es active IP Right Grant
- 2012-11-08 DK DK12784574.1T patent/DK2776439T3/en active
- 2012-11-08 CN CN201280054925.3A patent/CN104066733A/zh active Pending
- 2012-11-08 EA EA201991767A patent/EA036645B1/ru unknown
- 2012-11-08 PT PT12784574T patent/PT2776439T/pt unknown
- 2012-11-08 LT LTEP12784574.1T patent/LT2776439T/lt unknown
- 2012-11-08 HU HUE12784574A patent/HUE040541T2/hu unknown
- 2012-11-08 EA EA201490947A patent/EA033830B1/ru unknown
- 2012-11-08 ES ES12784574.1T patent/ES2690082T3/es active Active
- 2012-11-08 BR BR112014011162A patent/BR112014011162A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2012-11-08 EP EP12784574.1A patent/EP2776439B1/en active Active
- 2012-11-08 SM SM20180514T patent/SMT201800514T1/it unknown
-
2014
- 2014-04-10 IL IL232046A patent/IL232046A/en active IP Right Grant
- 2014-05-08 CL CL2014001205A patent/CL2014001205A1/es unknown
-
2017
- 2017-01-30 US US15/420,045 patent/US10280167B2/en active Active
-
2018
- 2018-10-03 CY CY20181101018T patent/CY1121452T1/el unknown
-
2019
- 2019-05-06 US US16/404,601 patent/US11104678B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2021
- 2021-08-30 US US17/460,922 patent/US20220235052A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6028076A (en) * | 1996-07-03 | 2000-02-22 | Japan Energy Corporation | Purine derivative |
| US6376501B1 (en) * | 1997-12-22 | 2002-04-23 | Japan Energy Corporation | Type 2 helper T cell-selective immune response suppressors |
| US20070225303A1 (en) * | 2004-03-26 | 2007-09-27 | Haruhisa Ogita | 8-Oxoadenine Compound |
| EP1939198A1 (en) * | 2005-09-22 | 2008-07-02 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Novel adenine compound |
| WO2008114008A1 (en) * | 2007-03-19 | 2008-09-25 | Astrazeneca Ab | 9-substituted-8-oxo-adenine compounds as toll-like receptor (tlr7 ) modulators |
| EP2138497A1 (en) * | 2007-03-20 | 2009-12-30 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Novel adenine compound |
| WO2009005687A1 (en) * | 2007-06-29 | 2009-01-08 | Gilead Sciences, Inc. | Purine derivatives and their use as modulators of toll-like receptor 7 |
| WO2011049825A1 (en) * | 2009-10-22 | 2011-04-28 | Gilead Sciences, Inc. | Derivatives of purine or deazapurine useful for the treatment of (inter alia) viral infections |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA036645B1 (ru) | Производные пурина для лечения вирусных инфекций | |
| JP6501948B2 (ja) | ウイルス感染治療のための大環状デアザプリノン | |
| KR102207888B1 (ko) | 바이러스 감염증의 치료를 위한 거대환식 푸린 | |
| DK2694484T3 (en) | PYRIMIDINE DERIVATIVES FOR TREATING VIRUS INFECTIONS | |
| JP2020203929A (ja) | ウイルス感染症および他の疾病の処置のためのピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体 | |
| JP2015506380A (ja) | ウイルス感染の治療のためのピペリジノ−ピリミジン誘導体 | |
| HK1242310A1 (en) | Purine derivatives for the treatment of viral infections | |
| HK1197678A (en) | Purine derivatives for the treatment of viral infections | |
| HK1256490B (en) | Pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections | |
| HK1242310B (zh) | 用於治疗病毒感染的嘌呤衍生物 | |
| HK1192547B (en) | Pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections | |
| HK1192547A (en) | Pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections | |
| HK1208223A1 (en) | 1,2,4-triazine derivatives for the treatment of viral infections | |
| HK1208223B (en) | 1,2,4-triazine derivatives for the treatment of viral infections | |
| EA040150B1 (ru) | Способ получения производных пирроло[3,2-d]пиримидина |