EA030262B1 - Способ введения олова в соединение порфирина - Google Patents
Способ введения олова в соединение порфирина Download PDFInfo
- Publication number
- EA030262B1 EA030262B1 EA201400124A EA201400124A EA030262B1 EA 030262 B1 EA030262 B1 EA 030262B1 EA 201400124 A EA201400124 A EA 201400124A EA 201400124 A EA201400124 A EA 201400124A EA 030262 B1 EA030262 B1 EA 030262B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- tin
- mesoporphyrin
- salt
- hours
- stannsoporfin
- Prior art date
Links
- -1 porphyrin compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 55
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 44
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 40
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 77
- 150000004032 porphyrins Chemical group 0.000 claims abstract description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 23
- XOLBLPGZBRYERU-UHFFFAOYSA-N tin dioxide Chemical compound O=[Sn]=O XOLBLPGZBRYERU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 229910001887 tin oxide Inorganic materials 0.000 claims abstract description 21
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- NCAJWYASAWUEBY-UHFFFAOYSA-N 3-[20-(2-carboxyethyl)-9,14-diethyl-5,10,15,19-tetramethyl-21,22,23,24-tetraazapentacyclo[16.2.1.1^{3,6}.1^{8,11}.1^{13,16}]tetracosa-1(21),2,4,6(24),7,9,11,13,15,17,19-undecaen-4-yl]propanoic acid Chemical group N1C2=C(C)C(CC)=C1C=C(N1)C(C)=C(CC)C1=CC(C(C)=C1CCC(O)=O)=NC1=CC(C(CCC(O)=O)=C1C)=NC1=C2 NCAJWYASAWUEBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 104
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 84
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 81
- QHGNHLZPVBIIPX-UHFFFAOYSA-N tin(ii) oxide Chemical compound [Sn]=O QHGNHLZPVBIIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 42
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 14
- KSFOVUSSGSKXFI-GAQDCDSVSA-N CC1=C/2NC(\C=C3/N=C(/C=C4\N\C(=C/C5=N/C(=C\2)/C(C=C)=C5C)C(C=C)=C4C)C(C)=C3CCC(O)=O)=C1CCC(O)=O Chemical compound CC1=C/2NC(\C=C3/N=C(/C=C4\N\C(=C/C5=N/C(=C\2)/C(C=C)=C5C)C(C=C)=C4C)C(C)=C3CCC(O)=O)=C1CCC(O)=O KSFOVUSSGSKXFI-GAQDCDSVSA-N 0.000 claims description 9
- 229950003776 protoporphyrin Drugs 0.000 claims description 9
- UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C Chemical compound CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N 0.000 claims description 8
- 229960003569 hematoporphyrin Drugs 0.000 claims description 8
- VAJVGAQAYOAJQI-UHFFFAOYSA-N 3-[18-(2-carboxylatoethyl)-3,8,13,17-tetramethyl-22,23-dihydroporphyrin-21,24-diium-2-yl]propanoate Chemical compound N1C(C=C2C(C)=CC(N2)=CC=2C(=C(CCC(O)=O)C(=C3)N=2)C)=CC(C)=C1C=C1C(C)=C(CCC(O)=O)C3=N1 VAJVGAQAYOAJQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 claims 1
- LLDZJTIZVZFNCM-UHFFFAOYSA-J 3-[18-(2-carboxyethyl)-8,13-diethyl-3,7,12,17-tetramethylporphyrin-21,24-diid-2-yl]propanoic acid;dichlorotin(2+) Chemical compound [H+].[H+].[Cl-].[Cl-].[Sn+4].[N-]1C(C=C2C(=C(C)C(=CC=3C(=C(C)C(=C4)N=3)CC)[N-]2)CCC([O-])=O)=C(CCC([O-])=O)C(C)=C1C=C1C(C)=C(CC)C4=N1 LLDZJTIZVZFNCM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 71
- 229950001307 stannsoporfin Drugs 0.000 description 67
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 59
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 57
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 51
- 239000000047 product Substances 0.000 description 46
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical group [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 28
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 25
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 24
- SYRHIZPPCHMRIT-UHFFFAOYSA-N tin(4+) Chemical compound [Sn+4] SYRHIZPPCHMRIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 18
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 208000027119 bilirubin metabolic disease Diseases 0.000 description 15
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 15
- 208000036796 hyperbilirubinemia Diseases 0.000 description 15
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 15
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 13
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 12
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BTIJJDXEELBZFS-QDUVMHSLSA-K hemin Chemical compound CC1=C(CCC(O)=O)C(C=C2C(CCC(O)=O)=C(C)\C(N2[Fe](Cl)N23)=C\4)=N\C1=C/C2=C(C)C(C=C)=C3\C=C/1C(C)=C(C=C)C/4=N\1 BTIJJDXEELBZFS-QDUVMHSLSA-K 0.000 description 10
- 229940025294 hemin Drugs 0.000 description 10
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 10
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 9
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 9
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 9
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 7
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 6
- IUTCEZPPWBHGIX-UHFFFAOYSA-N tin(2+) Chemical class [Sn+2] IUTCEZPPWBHGIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010023126 Jaundice Diseases 0.000 description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 3
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 3
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000021130 Bilirubin encephalopathy Diseases 0.000 description 2
- GWZYPXHJIZCRAJ-UHFFFAOYSA-N Biliverdin Natural products CC1=C(C=C)C(=C/C2=NC(=Cc3[nH]c(C=C/4NC(=O)C(=C4C)C=C)c(C)c3CCC(=O)O)C(=C2C)CCC(=O)O)NC1=O GWZYPXHJIZCRAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RCNSAJSGRJSBKK-NSQVQWHSSA-N Biliverdin IX Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(\C=C/2C(=C(C)C(=C/C=3C(=C(C=C)C(=O)N=3)C)/N\2)CCC(O)=O)N1 RCNSAJSGRJSBKK-NSQVQWHSSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOFINMJRLYEONQ-UHFFFAOYSA-N [N].C=1C=CNC=1 Chemical group [N].C=1C=CNC=1 MOFINMJRLYEONQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 2
- QBUVFDKTZJNUPP-UHFFFAOYSA-N biliverdin-IXalpha Natural products N1C(=O)C(C)=C(C=C)C1=CC1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(C=C2C(=C(C)C(C=C3C(=C(C=C)C(=O)N3)C)=N2)CCC(O)=O)N1 QBUVFDKTZJNUPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 230000003749 cleanliness Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 208000006663 kernicterus Diseases 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002923 metal particle Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 238000001126 phototherapy Methods 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- YTMCUIACOKRXQA-UHFFFAOYSA-N (2-aminoacetyl) 2-aminoacetate Chemical compound NCC(=O)OC(=O)CN YTMCUIACOKRXQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFKRXESVMDBTNQ-UHFFFAOYSA-N 3-[18-(2-carboxylatoethyl)-8,13-bis(1-hydroxyethyl)-3,7,12,17-tetramethyl-22,23-dihydroporphyrin-21,24-diium-2-yl]propanoate Chemical class N1C2=C(C)C(C(C)O)=C1C=C(N1)C(C)=C(C(O)C)C1=CC(C(C)=C1CCC(O)=O)=NC1=CC(C(CCC(O)=O)=C1C)=NC1=C2 KFKRXESVMDBTNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOTVYDVWODTRDF-UHFFFAOYSA-N 3-[7,12,17-tris(2-carboxyethyl)-3,8,13,18-tetrakis(carboxymethyl)-21,22-dihydroporphyrin-2-yl]propanoic acid Chemical compound N1C(C=C2C(=C(CC(O)=O)C(=CC=3C(=C(CC(O)=O)C(=C4)N=3)CCC(O)=O)N2)CCC(O)=O)=C(CC(O)=O)C(CCC(O)=O)=C1C=C1C(CC(O)=O)=C(CCC(=O)O)C4=N1 MOTVYDVWODTRDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M Aminoacetate Chemical compound NCC([O-])=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000009017 Athetosis Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010017500 Biliverdin reductase Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015764 Eye Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010024515 Eye Proteins Proteins 0.000 description 1
- XKVYZLLWKHGKMT-BEJOYRPXSA-N Gemin D Natural products O([C@@H]([C@@H](O)C=O)[C@@H]1[C@@H](O)COC(=O)c2c(c(O)c(O)c(O)c2)-c2c(O)c(O)c(O)cc2C(=O)O1)C(=O)c1cc(O)c(O)c(O)c1 XKVYZLLWKHGKMT-BEJOYRPXSA-N 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SINKQSZYJSQJHN-UHFFFAOYSA-N [Sn].N1C(C=C2N=C(C=C3NC(=C4)C=C3)C=C2)=CC=C1C=C1C=CC4=N1 Chemical compound [Sn].N1C(C=C2N=C(C=C3NC(=C4)C=C3)C=C2)=CC=C1C=C1C=CC4=N1 SINKQSZYJSQJHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000004558 biliverdin reductase Human genes 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- HBCOVACXEULEEB-UHFFFAOYSA-L dichlorotin(2+) Chemical compound Cl[Sn+2]Cl HBCOVACXEULEEB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000001736 differential pulse polarography Methods 0.000 description 1
- 208000028659 discharge Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229930192479 gemin Natural products 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000010370 hearing loss Effects 0.000 description 1
- 231100000888 hearing loss Toxicity 0.000 description 1
- 208000016354 hearing loss disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009616 inductively coupled plasma Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- LOUDNWOAODNDEJ-UHFFFAOYSA-N lead;oxotin Chemical compound [Pb].[Sn]=O LOUDNWOAODNDEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- YNYZRBOEYUCGSF-ZMOGYAJESA-N lumirubin Chemical compound OC(=O)CCC=1C2(C)CC=C3C(C)C(=O)N=C3C=C2NC=1CC(=C(C=1C)CCC(O)=O)NC=1\C=C1\NC(=O)C(C=C)=C1C YNYZRBOEYUCGSF-ZMOGYAJESA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002891 organic anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003969 polarography Methods 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/22—Tin compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/22—Tin compounds
- C07F7/2284—Compounds with one or more Sn-N linkages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/003—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table without C-Metal linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу введения олова в соединение порфина или его соли, включающему добавление соединения порфирина или его соли в реакционный сосуд, добавление оксида олова в реакционный сосуд и контактирование оксида олова с соединением порфирина или его солью в кислотных условиях, посредством чего олово вводится в кольцо порфирина с получением металлированного соединения порфирина.
Description
Изобретение относится к способу введения олова в соединение порфина или его соли, включающему добавление соединения порфирина или его соли в реакционный сосуд, добавление оксида олова в реакционный сосуд и контактирование оксида олова с соединением порфирина или его солью в кислотных условиях, посредством чего олово вводится в кольцо порфирина с получением металлированного соединения порфирина.
030262 Β1
030262
Перекрестные ссылки на родственные заявки
В данной заявке заявлен приоритет в пользу предварительной заявки на патент США № 60/849641, поданной 4 октября 2006, и предварительной заявки на патент США № 60/904601, поданной 28 февраля 2007. Содержание этих заявок включено сюда в качестве ссылок в полном объеме.
Область техники
Данное изобретение относится к способу введения олова в соединение порфирина или его соли. Уровень техники
Станнсопорфин, или дихлорид мезопорфирина олова (IV), является ингибитором фермента гемоксигеназы. Станнсопорфин предложен для терапевтического применения при некоторых заболеваниях, таких как гипербилирубинемия младенцев (и.8. 4657902; и.8. 4668670; XVО 94/28906) и псориаз (и.8. 4782049). Благодаря их фармацевтическому применению, способы получения станнсопорфина представляют большой интерес.
Гипербилирубинемия у младенцев (также известная как младенческая желтуха или гипербилирубинемия новорожденных) возникает у новорожденных детей, если печень не способна связывать билирубин и выводить со скоростью, соразмерной образованию билирубина. Билирубин возникает при выделении тема как части физиологического превращения гемоглобина из фетального во взрослый при рождении. Фермент гемоксигеназа окисляет гем до биливердина; фермент биливердинредуктаза затем восстанавливает биливердин до билирубина. Билирубин при высоких уровнях в сыворотке является нейротоксическим веществом. У взрослых печень быстро превращает билирубин в связанную выводимую форму. У новорожденных детей однако печень еще развивается, и поглощение и связывание печенью является не таким эффективным, как у взрослых. Кроме того, гемолиз может происходить с более высокой относительной скоростью, чем у взрослых. Все эти факторы могут привести к избыточному билирубину у детей. У некоторых детей высокие уровни билирубина в сыворотке могут иметь вредные физиологические последствия. Билирубин имеет желтый цвет, и младенцы с избыточным билирубином становятся желтого цвета, имеют желтый оттенок кожи и глазных белков.
Младенцы, которые имеют высокие уровни билирубина, подвержены риску развития билирубиновой энцефалопатии, редкого, но потенциально изнуряющего неврологического расстройства, которое может повлечь за собой тяжелую пожизненную инвалидность и осложнения, такие как атетоз, потеря слуха, проблемы со зрением и стоматологические проблемы. (См. Сейегк £ог ОЕса^с Сои1го1 апб РгеуепИоп Vо^1ά-V^άе-VеЬ.сάс.доν/псЬάάά/άά/ке^и^сΐе^и8.Ьΐт.) Следовательно, младенцы должны быть тщательно обследованы после рождения, и терапевтическое вмешательство должно быть начато, если уровень билирубина у новорожденного является избыточным. Американская академия педиатрии опубликовала Руководство по клинической практике для оценки новорожденных на гипербилирубинемию и лечения новорожденных, находящихся в группе риска; см. РеФа1гА 114:297-316 (2004). Так как затраты на здравоохранение в США возрастают, выглядящих здоровыми новорожденных и их матерей быстро выписывают, иногда уже через 24-48 ч после рождения. Однако полагают, что такая практика может повлиять на случаи билирубиновой энцефалопатии, которая считается ликвидированной в развитых странах; см. Наикеи ΤνΚ, Лс1а РаеФа1г. 89:1155-1157 (2000)). Так как ранняя выписка может замедлить определение желтухи и гипербилирубинемии у младенцев, желательны эффективные способы быстрого лечения гипербилирубинемии. Уникальный медицинский статус новорожденного также требует, чтобы методы лечения были максимально безопасными, так как побочные эффекты, которые переносятся взрослыми, могут быть полностью неприемлемы для новорожденных.
Одобренное в настоящее время и широко применяемое лечение гипербилирубинемии включает фототерапию и обменное переливание крови. Фототерапия включает облучение новорожденного светом в интервале от 430 до 490 нм (синий свет). Свет превращает билирубин в люмирубин и фотобилирубин, которые более легко выводятся младенцем, тем самым снижая уровни билирубина.
Было продемонстрировано, что станнсопорфин (дихлорид мезопорфирина олова (IV)) имеет терапевтическую ценность при лечении гипербилирубинемии; см. Vа1аек е! а1., РеФайА 93:1-11 (1994) и Каррак е! а1., РеФайА, 95:468-474 (1995). Другие показания, при которых может применяться станнсопорфин, описаны в и.8. 4692440 (для повышения скорости выведения тема), νθ 89/02269 (для нейтрализации токсичности противораковой терапии), И.8. 4782049 (для лечения псориаза) и другие публикации.
В патенте США № 6818763, публикации заявки на патент США 2004/0210048 и заявке на патент США № 11/096359 описаны способы синтеза станнсопорфина. Однако все еще желательно разработать способы производства станнсопорфина высокой чистоты, из-за терапевтических преимуществ применения максимально возможно чистого вещества, а так же из-за жестких требований регулирующих агентств.
В настоящей заявке описан новый способ введения олова в порфириновые кольца. Этот новый способ может значительно снизить время, требуемое для синтеза станнсопорфина.
Описание изобретения
Данное изобретение охватывает, в определенных вариантах, количество станнсопорфина в крупном масштабе (массе), и способы получения таких композиций станнсопорфина. Данное изобретение также
- 1 030262
охватывает другие описанные здесь методы синтеза и химические композиции.
В одном варианте данное изобретение включает способ введения олова в соединение порфирина или его соль с применением оксида олова. В другом варианте соединением порфирина является мезопорфирин или его соль, протопорфирин или его соль, гематопорфирин или его соль или дейтеропорфирин или его соль. В другом варианте, соединением порфирина является мезопорфирин IX или его соль. В другом варианте соединением порфирина является дигидрохлорид мезопорфирина IX. В другом варианте полученным продуктом является металлированный порфирин или его соль. В другом варианте полученным продуктом является металлированный мезопорфирин или его соль, или металлированный протопорфирин или его соль, или металлированный гематопорфирин или его соль, или металлированный дейтеропорфирин или его соль. В других вариантах полученным продуктом является порфирин олова или его соль. В других вариантах, полученным продуктом является мезопорфирин олова или его соль. В других вариантах полученным продуктом является мезопорфирин IX олова или его соль. В других вариантах полученным продуктом является гематопорфирин олова или его соль. В других вариантах полученным продуктом является дейтеропорфирин олова или его соль.
В другом варианте данное изобретение включает способ введения олова в соединение порфирина или его соль с применением оксида олова (II). В другом варианте соединением порфирина является мезопорфирин или его соль, или протопорфирин или его соль, или гематопорфирин или его соль. В другом варианте соединением порфирина является мезопорфирин IX или его соль. В другом варианте соединением порфирина является дигидрохлорид мезопорфирина IX. В другом варианте полученным продуктом является порфирин олова (IV) или его соль. В другом варианте полученным продуктом является мезопорфирин олова (IV) или его соль, или протопорфирин олова (IV) или его соль, или гематопорфирин олова (IV) или его соль. В другом варианте полученным продуктом является мезопорфирин олова (IV) или его соль.
В другом варианте данное изобретение относится к способу введения олова в соединение порфирина или его соль получением соединения порфирина или его соли, получением оксида олова (II), и взаимодействием оксида олова (II) с соединением порфирина или его солью в кислых условиях, где оксид олова (II) вводят в кольцо порфирина с получением соединения порфирина олова (IV). В другом варианте оксид олова (II) растворяют или суспендируют в уксусной кислоте или муравьиной кислоте, предпочтительно уксусной кислоте. В другом варианте соединение порфирина или его соль растворяют или суспендируют в муравьиной кислоте или уксусной кислоте, предпочтительно муравьиной кислоте. В другом варианте эквивалентное соотношение общего количества применяемого оксида олова (II) к общему количеству применяемого соединения порфирина или его соли составляет от двух до шести, предпочтительно около четырех. В другом варианте раствор или суспензию соединения порфирина или его соли по каплям добавляют к раствору оксида олова (II). Добавление по каплям может проходить в течение от около трех до девяти часов, предпочтительно более около шести часов. Раствор или суспензию оксида олова (II) выдерживают при температуре около 25-115°С, предпочтительно около 50-75°С, более предпочтительно около 60-65°С.
В другом варианте данное изобретение относится к способу введения олова в соединение порфирина или его соль (такое как мезопорфирин IX или его соль, такая как дигидрохлорид мезопорфирина IX) с получением соединения мезопорфирина или его соли (такого как мезопорфирин IX или его соль, такая как дигидрохлорид мезопорфирина IX), получением оксида олова (II), и взаимодействием оксида олова (II) с соединением мезопорфирина или его солью (таким как мезопорфирин IX или его соль, такая как дигидрохлорид мезопорфирина IX) в кислых условиях, где оксид олова (II) вводят в кольцо порфирина (такое как кольцо мезопорфирина IX) с получением соединения порфирина олова (IV). В другом варианте оксид олова (II) растворяют или суспендируют в уксусной кислоте или муравьиной кислоте, предпочтительно уксусной кислоте. В другом варианте соединение мезопорфирина или его соль (такое как мезопорфирин IX или его соль, такая как дигидрохлорид мезопорфирина IX) растворяют или суспендируют в муравьиной кислоте или уксусной кислоте, предпочтительно муравьиной кислоте. В другом варианте эквивалентное соотношение общего количества применяемого оксида олова (II) к общему количеству применяемого соединения порфирина или его соли (такого как мезопорфирин IX или его соль, такая как дигидрохлорид мезопорфирина IX) составляет от двух до шести, предпочтительно около четырех. В другом варианте раствор или суспензию соединения порфирина или его соли (такого как мезопорфирин IX или его соль, такая как дигидрохлорид мезопорфирина IX) по каплям добавляют к раствору оксида олова (II). Добавление по каплям может проходить в течение от около трех до девяти часов, предпочтительно более около шести часов. Раствор или суспензию оксида олова (II) выдерживают при температуре около 25115°С, предпочтительно около 50-75°С, более предпочтительно около 60-65°С. После завершения добавления по каплям реакционную смесь выдерживают при температуре от около 60 до 65°С в течение еще от около 18 до 24 ч. Реакционная смесь может быть охлаждена или фильтрована после дополнительного времени реакции.
В другом варианте изобретение включает способ получения соединения порфирина олова (IV) или его соли, включающий: а) получение раствора или суспензии неметаллированного соединения порфирина или его соли; Ь) получение раствора или суспензии оксида олова (II), где стадии (а) и (Ь) могут прохо- 2 030262
дить в любом порядке или одновременно; и с) взаимодействие раствора или суспензии оксида олова (II) с раствором или суспензией неметаллированного соединения порфирина или его соли в условиях, подходящих для получения соединения порфирина олова (IV) или его соли. Раствор или суспензия оксида олова (II) и раствор или суспензия неметаллированного соединения порфирина или его соли могут быть независимо получены с муравьиной кислотой или уксусной кислотой; например раствор или суспензия оксида олова (II) могут быть получены с уксусной кислотой, и раствор или суспензия неметаллированного соединения порфирина или его соли могут быть получены с муравьиной кислотой. Неметаллированное соединение порфирина выбирают из мезопорфиринов, протопорфиринов, гематопорфиринов и их солей, таких как мезопорфирин IX или его соль, такая как дигидрохлорид мезопорфирина IX. Стадия взаимодействия с) может включать добавление раствора или суспензии неметаллированного соединения порфирина или его соли по каплям к раствору или суспензии оксида олова (II) в условиях, подходящих для получения соединения порфирина олова (IV) или его соли. Добавление по каплям может проходить в течение от около 3 до 9 ч, например около 6 ч. Раствор или суспензия оксида олова (II) могут выдерживаться при температуре от около 60 до 65°С в течение добавления по каплям. После завершения добавления раствора или суспензии неметаллированного соединения порфирина или его соли по каплям к раствору или суспензии оксида олова (II), реакционная смесь может выдерживаться при температуре от около 60 до 65°С в течение от около 18 до 24 дополнительных часов. Реакционная смесь может быть охлаждена и отфильтрована после дополнительного времени реакции. В другом варианте способ получения соединения порфирина олова (IV) или его соли осуществляют при отсутствии акцептора протонов или протонной губки.
Мезопорфирин олова (IV), полученный любым способом, описанным выше, может проходить дополнительные стадии очистки. В некоторых вариантах дополнительная очистка включает обработку мезопорфирина олова (IV) диатомовой землей и/или активированным углем. В одном варианте обработка мезопорфирина олова (IV) диатомовой землей и/или активированным углем включает растворение или суспендирование мезопорфирина олова (IV) в растворителе, добавление диатомовой земли и/или активированного угля, фильтрацию диатомовой земли и/или активированного угля и восстановление мезопорфирина олова (IV) из фильтрата. В некоторых вариантах дополнительная очистка включает обработку мезопорфирина олова (IV) горячей кислотой, например, от около 0,1 до 6н НС1 в воде, предпочтительно около 3н НС1 в воде, при температуре от около 60 до 95°С, предпочтительно от около 80 до 95°С, более предпочтительно от около 85 до 90°С. В некоторых вариантах одну, две или все три стадии обработки диатомовой землей, обработки активированным углем и обработки горячей кислотой проводят последовательно, в любом порядке, и могут повторять при желании.
В другом варианте данное изобретение относится к способу лечения гипербилирубинемии у новорожденных, включающему введение станнсопорфина пациенту, нуждающемуся в таковом лечении, где станнсопорфин получен с высокой чистотой и в крупном масштабе. В другом варианте станнсопорфин получают одной партией.
В другом варианте изобретение относится к способу профилактики гипербилирубинемии у новорожденных, включающему введение станнсопорфина пациенту, нуждающемуся в таковой профилактике, где станнсопорфин получен с высокой чистотой и в крупном масштабе. В другом варианте, станнсопорфин получают одной партией.
Подробное описание изобретения
В одном варианте данного изобретения станнсопорфин получают в большом количестве с высокой чистотой. В другом варианте данного изобретения станнсопорфин получают в большом количестве с высокой чистотой, где большое количество получают одной партией. Станнсопорфин (дихлорид мезопорфирина IX олова (IV); Сйеш1са1 ЛЬз!гас1з Ке§1з!гу ЫитЬег 106344-20-1) также известен под торговым наименованием 81аиа!е®, которое является зарегистрированной торговой маркой МГаСаге РйагтасеиИса1 Согр., Р1утои1й МееНид, Реиизуката. Станнсопорфин имеет следующую структуру:
и молекулярную формулу С34Н36С12Х4О48п и молекулярную массу 754,29.
Под "большим количеством", "крупным масштабом" или "массой" понимают по крайней мере 10 г. Другие количества для крупномасштабного получения станнсопорфина составляют по крайней мере около 25 г, по крайней мере около 50 г, по крайней мере около 100 г, по крайней мере около 200 г, по крайней мере около 500 г, по крайней мере около 1,0 кг, по крайней мере около 2,0 кг, или по крайней мере около 5,0 кг.
Под "одной партией" понимают, что указанное количество продукта синтезируют одновременно. Одну партию получают обычно после однократного проведения реакции (или серии реакций) (необхо- 3 030262
димо отметить, что однократно полученное соединение, подвергнутое в полном объеме одной или более повторных реакций, таких как повторные очистки, считается одной партией). Таким образом, одна партия исключает многократное получение соединения, проводимое в различное время, или отдельными количествами, которые затем объединяют.
Под "высокой чистотой" понимают продукт, который отвечает обоим указанным ниже двум критериям: 1) общий уровень чистоты составляет по крайней мере около 97%; то есть желаемый продукт (станнсопорфин) составляет по крайней мере 97% продукта; и 2) любая отдельная присутствующая связанная с продуктом примесь присутствует в количестве менее около 0,1% продукта. Чистоту предпочтительно измеряют анализом ВЭЖХ. "Связанная с продуктом" примесь представляет собой примесь, которая поддается характеристике по указаниям Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США; следовательно, компоненты лекарственного продукта, такие как вода, не считаются примесью.
Под "неметаллированным порфирином" понимают порфирин, не содержащий ион металла, координированный с одним или более атомами азота пиррола. "Металлированный порфирин" представляет собой порфирин, содержащий ион металла, координированный по крайней мере с одним атомом азота пиррола.
Под "промежуточным состоянием окисления" понимают элемент, такой как металл, который присутствует в состоянии окисления, промежуточном между нейтральным (не заряженным, или нулевом окислении) и наиболее окисленным состоянием. В качестве не ограничивающего примера, железо обычно имеет состояния окисления (0), (II) и (III); состояние окисления (II) (железистое состояние) является промежуточным состоянием окисления.
Чистота продукта важна для применения соединения в качестве лекарственного средства. Общий уровень чистоты может составлять по крайней мере около 97%, по крайней мере около 98%, по крайней мере около 98,5%, по крайней мере около 99%, или по крайней мере около 99,5%. Продукт высокой чистоты также определен, как и выше, как продукт с дополнительным условием, что любая отдельная примесь присутствует в количестве менее около 0,1% продукта. (Примечание: общее количество примесей может превышать 0,1% - например, одна примесь может присутствовать в количестве 0,08%, и другая в количестве 0,07%, всего 0,15% - но при отдельном измерении, примеси в количестве равном или превышающем около 0,1% не присутствуют.) В другом варианте любая отдельная примесь присутствует в количестве менее около 0,09%. В другом варианте любая отдельная примесь присутствует в количестве менее около 0,08% или менее. В другом варианте любая отдельная примесь присутствует в количестве около 0,07% или менее. Вода может присутствовать в продукте даже в значительных количествах (по крайней мере от около 1 до 5%), но не считается примесью. Другие остаточные растворители, такие как ацетон, муравьиная кислота и уксусная кислота, также не считаются примесями, особенно если они присутствуют в количестве равном или ниже допустимых уровней, описанных в руководстве !Шсгпа1юпа1 СопГсгспсс оп НагтопкаОоп оГ ТссйШса1 КесцигстеШк Гог КсдкйШюп оГ РйагтассШгсак Гог Нитап Икс, ЮН Нагтопкеб ТпрагШс СшбсПпс-ЕпригШск: Ошбсйпс Гог Кск1биа1 8о1успк, О3С(В3). 8!ср 4 усгкюп, ШустЬег 2005 (^о^1б-^^бс-^сЬ.^сЬ.о^д/^ΟВ/тсб^а/ΜЕ^IА423.рбГ).
В альтернативном варианте станнсопорфин не содержит примеси в количестве более около 0,2% и более предпочтительно не содержит примеси в количестве более 0,15% и еще более предпочтительно не содержит примеси в количестве более 0,12%.
Описанный синтез дает станнсопорфин, отвечающий двум критериям, указанным для определения высокой чистоты, представленным выше (общая чистота по крайней мере около 97%, не считая воду или остаточный растворитель примесями, и любая отдельная примесь содержится в количестве около 0,1% или менее). Второй критерий, касающийся уровня отдельных примесей, представляет интерес с точки зрения нормативных требований. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США обычно требует детальной характеристики примесей в количестве, равном 0,1%, хотя примеси, присутствующие в количестве менее 0,1%, не нуждаются в подробной характеристике, за исключением случаев, когда они оказывают необычно сильное фармакологическое или токсическое действие в количествах менее 0,1% (см. публикацию Ошбаисс Гог ШбикОу: Апбек: ЕпригШек ίπ Эгид 8иЬк!апсск, И.8. НерайтеШ оГ НсаИй апб Нитап Зегуюск, Рооб апб Эгид АбтгпкОШюп, СеШег Гог Эгид Еуа1иайоп апб Кексагсй (СЭЕК), №уетЬсг 1999; доступно на ^ог1б-^1бс-^сЬ-кйс.Гба.доу/сбсг/дшбапсс/2452Гп1.Шт; и Ошбаисс Гог ШбикОу, О3А ЕпригШек ш Ысте Эгид 8иЬк!апсск, ИпИсб 8!а!ск Перайтси! оГ НсаИй апб Нитап Зегуюск, Рооб апб Эгид АбтшкИШюп, СеШег Гог Эгид Еуа1иа1юп апб Кексагсй (СЭЕК) апб СеШег Гог Вю1одюк ЕуаШаОоп апб Кексагсй (СВЕК), РсЬгиагу 2003 ЮН, Ксукюп 1, доступно на \Уог1б-\У1бс-\УсЬ-кйс-.Гба.доу/сбсг/д1Йбапсс/4164Гп1.рбГ). При соответствии этим крайним условиям, установленным Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, продукт высокой чистоты обладает значительным преимуществом по сравнению с продуктом меньшей чистоты с точки зрения нормативов.
Другим преимуществом описанного здесь изобретения является ожидаемая воспроизводимость синтеза, возможность получения повторных партий станнсопорфина высокой чистоты в большом количестве. Другим преимуществом изобретения, описанного здесь, является то, что способ и продукт отве- 4 030262
чают требованиям Правил организации производства и контроля качества лекарственных средств (ОМР), определенным законодательством, нормативами или контролирующими органами различных стран (например, текущими Правилами организации производства и контроля качества лекарственных средств, определенными в ИпПеб 81а1ез Собе о£ Еебега1 КедиЫюпз, ТШе 21, БесИопз 210 апб 211).
Другим преимуществом данного изобретения, описанного здесь, является получение массовых количеств станнсопорфина высокой чистоты одной партией, что дает такие преимущества как повышенная гомогенность, снижение затрат на синтез и относительная простота характеристики.
Синтез станнсопорфина высокой чистоты
Так как порфирины являются светочувствительными соединениями, их исходные материалы, промежуточные соединения, продукты и растворы или суспензии должны быть защищены от попадания света и храниться в темном месте в не пропускающих свет контейнерах.
Синтез станнсопорфин проходит с применением гемина (хлорида протопорфирина IX железа (III)) в качестве исходного материала. Количества, требуемые для крупномасштабного синтеза, получают из свиных эритроцитов крови. Гемин сорта ΌΜΕ покупают у Напшех (Тоепеп, ТНе №1йег1апбз); материал применяют без очистки перед применением (чистота поставляемого материала более около 98% по ВЭЖХ). Гемин нагревают в органическом растворителе с катализатором гидрирования на угле в атмосфере водорода. Эта стадия восстановления служит как для удаления иона Те из кольца порфирина, так и для восстановления винильных групп протопорфирина IX до этильных групп (тем самым превращая протопорфирин IX в мезопорфирин IX), как показано на следующей схеме.
Предпочтительным катализатором гидрирования является палладий на угле, применяемый в количестве от около 0,0135 до 0,0165 экв., предпочтительно около 0,015 экв. Могут применяться другие подходящие катализаторы, включая частицы металлического палладия, платину на угле, частицы металлической платины, никель или никель-алюминиевый катализатор, при условии, что остаточные количества катализатора в продукте отвечают фармацевтическим спецификациям. Никель-алюминиевый катализатор может включать никель ΚΑΝΕΥ (ΚΑΝΕΥ является зарегистрированной торговой маркой Ш.И. Огасе & Со., №\у Υо^к, №\у Υо^к). Предпочтительным органическим растворителем является муравьиная кислота.
Было обнаружено, что предварительная обработка катализатора Рб/С газообразным водородом перед добавлением гемина к реакционной смеси снижает палладиевые примеси и, тем самым, способствует общей чистоте конечного продукта станнсопорфин без предварительного гидрирования катализатора перед добавления к гемину, остаточные уровни палладия составляют около 50 ч./млн при определении в продукте, что значительно превышает спецификации продукта менее около 20 ч./млн остаточного палладия. Со стадией предварительного гидрирования, остаточный палладий снижается до неопределяемых уровней (менее около 5 ч./млн остаточного палладия). Следовательно, улучшенный синтез позволяет получать уровни остаточного палладия в продукте, дихлориде мезопорфирина IX олова (IV), менее около 20 ч./млн палладия, предпочтительно менее около 15 ч./млн палладия, более предпочтительно, менее около 10 ч./млн палладия, еще более предпочтительно менее около 5 ч./млн палладия. Предварительное гидрирование катализатора может проводиться в атмосфере водорода от около 15 до 75 ф/д2 (от около 1 до 5 бар; от около 100000 до 500000 Па), предпочтительно, от около 30 до 50 ф/д2 (от около 2 до 3,5 бар; от около 200000 до 350000 Па), более предпочтительно, около 40 ф/д2 (около 2,75 бар или 275000 Па). Температура предварительного гидрирования катализатора может варьироваться от около 25 до 60°С, предпочтительно, от около 35 до 50°С, более предпочтительно, от около 40 до 45°С. Время предварительного гидрирования катализатора может варьироваться от около 2 до 48 ч, предпочтительно от около 6 до 24 ч, более предпочтительно от около 8 до 16 ч, еще более предпочтительно, около 12 ч.
Таким образом, обычно, катализатор добавляют в химический реактор в первую очередь, затем добавляют растворитель на основе муравьиной кислоты (например, от около 17,5 до 22,5 частей растворителя, предпочтительно около 20 ч. растворителя). Перед добавлением растворителя водород может быть
- 5 030262
удален, и реактор может быть наполнен азотом для безопасности. При завершении добавления муравьиной кислоты азот заменяют водородом в количестве, например, около 40 фунтов на квадратный дюйм (приблизительно 2,75 бар или 275000 Па). Затем температуру доводят до около 35-50°С, предпочтительно от около 40 до 45°С в течение приблизительно от 8 до 24 ч, предпочтительно около 12 ч, перед введением исходного гемина в реактор. Суспензию предварительно гидрированного катализатора затем охлаждают, в реактор добавляют гемин (в растворителе). Водород удаляют во время добавления гемина для безопасности, оставляя только водород, связанный с катализатором Рй/С. В реакторе повторно нагнетают давление водорода от около 30 до 35 ф/д2 и реакционную смесь перемешивают при температуре от около 20 до 25°С в течение около 30 мин. Затем реакционную смесь нагревают до температуры от около 80 до 100°С, предпочтительно, от около 85 до 90°С, при энергичном перемешивании, и давление водорода повышают до около 50-70 ф/д2 (от около 3,4 до 4,8 бар или от около 340000 до 480000 Па), предпочтительно от около 55 до 60 ф/д2 (от около 3,8 до 4,2 бар или от около 380000 до 420000 Па). Температуру реакции поддерживают в течение от около 1 до 3 ч, предпочтительно от около 1 до 1,5 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до температуры от около 40 до 60°С, предпочтительно от около 45 до 50°С и давление водорода поддерживают и гидрирование продолжают в течение от около 18 до 48 ч, предпочтительно от 20 до 30 ч, более предпочтительно около 24 ч.
Затем реакционную смесь охлаждают и сбрасывают давление, удаляя водород из реактора. В реактор добавляют диатомовую землю (такую как НУЕЬО §иРЕКСЕЬ, зарегистрированная торговая марка Се1Пе Согр., §айа ВагЬага, СаШогша), активированный уголь (такой как ИЛКСО КВ, зарегистрированная торговая марка ΝΟΚΙΤ Лтейсак, 1пс., МашЬаП, Техак) и растворитель. Суспензию фильтруют и фильтровальную лепешку промывают растворителем. Эта обработка необходима для удаления остаточного железа и остаточного палладия из продукта.
Фильтрат концентрируют дистилляцией в вакууме (которая может проводиться при комнатной температуре или при более низких температурах, приблизительно, от 10 до 15°С) для удаления избыточного растворителя. Затем добавляют осаждающее вещество, например, простой эфир, такой как метилтрет-бутиловый эфир (МТБЭ) в течение от по крайней мере около 30 с до по крайней мере около 3 ч, предпочтительно в течение по крайней мере около 1 ч к концентрированному раствору. При добавлении МТБЭ, он может добавляться в количестве от около 17,5 до 22,5 ч., предпочтительно в количестве около 20 ч.
Суспензия может быть охлаждена до температуры от около -15 до -30°С, предпочтительно от около -20 до -25°С.
Суспензию фильтруют и фильтровальную лепешку промывают органическим растворителем, таким как простые эфиры, включая метил-трет-бутиловый эфир (МТБЭ), диэтиловый эфир или диизопропиловый эфир. После завершения фильтрации и промывания лепешки продукт сушат в вакуумной печи при температуре, не превышающей около 60°С, например от около 45 до 60°С.
При получении с применением муравьиной кислоты в качестве растворителя полученный продукт, мезопорфирин IX, осаждают в виде формиата; он является предпочтительной формой для выделения мезопорфирина IX после гидрирования. После дополнительной очистки формиат мезопорфирина IX превращают в гидрохлорид. Эта стадия дает дополнительную очистку промежуточного соединения. Кроме того, присутствие поглотителя протонов, такого как формиат (или другие органические анионы, такие как ацетат) во время следующей стадии добавления олова, как было показано, дает более высокие уровни примесей по сравнению с тем, когда поглотители отсутствуют. Следовательно, предпочтительно заменять анион формиата из формиата мезопорфирина IX на анион, в меньшей степени поглощающий протоны или буферирующий раствор во время введения олова; такие анионы включают хлорид и другие галогенидные анионы, такие как бромид или йодид.
Если промежуточное соединение, выделенное после гидрирования, является формиатом мезопорфирина IX, его помещают в реакционный сосуд с диатомовой землей, активированным углем и муравьиной кислотой (например, около 10% об./об. диатомовой земли, около 20% об./об. активированного угля и около 10 ч. муравьиной кислоты) для дополнительной очистки. Суспензию перемешивают при температуре, например, от около 20 до 30°С, предпочтительно при от около 20 до 25°С, в течение от около 1,5 до 2,5 ч. Затем суспензию фильтруют и фильтровальную лепешку промывают муравьиной кислотой, например, около 5 ч. муравьиной кислоты. Полученный отфильтрованный раствор затем концентрируют до около 5-6 об.ч. В другой сосуд загружают очищенную воду и 31% хлористо-водородную кислоту для получения около 15 частей приблизительно 1н хлористо-водородной кислоты. Приблизительно 6 частей полученного раствора НС1 переносят в сосуд, содержащий около 6 частей фильтрата, предпочтительно при температуре от около 20 до 25°С и в течение по крайней мере около 60 мин. Затем раствор затравливают дигидрохлоридом мезопорфирина IX (полученным в более раннем синтезе) и перемешивают предпочтительно в течение по крайней мере около 2 ч. Оставшиеся 9 частей 1н хлористо-водородной кислоты переносят в сосуд при энергичном перемешивании, предпочтительно в течение по крайней мере 60 мин. Затем суспензию перемешивают при температуре от около 20 до 30°С, предпочтительно от около 20 до 25°С, в течение от около 2 до 3 ч. Затем ее фильтруют и промывают очищенной водой. Продукт сушат на фильтре в потоке азота.
- 6 030262
В более ранних процессах описанную выше стадию проводили повторным растворением твердого формиата мезопорфирина IX в муравьиной кислоте с последующим добавлением раствора муравьиной кислоты к хлористо-водородной кислоте для превращения формиата мезопорфирина IX в дигидрохлорид мезопорфирина IX. Однако фильтрация полученного таким образом дигидрохлорида мезопорфирина IX является достаточно медленной на опытной установке, требует пяти дней для завершения, и последующая сушка фильтра занимает от двух до трех недель. Данный процесс был улучшен; как описано выше, раствор 1н хлористоводородной кислоты добавляют в раствор формиата мезопорфирина IX в муравьиной кислоте. Было обнаружено, что это дает дигидрохлорид мезопорфирина IX, который может быть отфильтрован более быстро. Добавление затравки также может проводиться во время этой процедуры, например в начале добавления 1н НС1 в раствор формиата мезопорфирина IX в муравьиной кислоте, или во время добавления 1н НС1 в раствор формиата мезопорфирина IX в муравьиной кислоте, например когда уже около 10%, около 20%, около 30%, около 40%, около 50%, около 60%, около 70%, около 80% или около 90% 1н НС1 уже добавлено в раствор формиата мезопорфирина IX в муравьиной кислоте. Предпочтительно, как в процессе, описанном выше, затравку добавляют после того, как 40% 1н НС1 добавлено в раствор формиата мезопорфирина IX в муравьиной кислоте. Добавление затравки также может способствовать образованию продукта, который может быть отфильтрован более быстро. Так как полученный данным улучшенным способом дигидрохлорид мезопорфирина IX может быть отфильтрован намного более быстро, в течение часов или даже минут, вместо дней, очевидно значительное снижение времени и затрат. Таким образом, в другом варианте время фильтрации по крайней мере около 10 г дигидрохлорида мезопорфирина IX снижается до менее около 90 мин, менее около 60 мин, менее около 45 мин, менее около 35 мин, менее около 25 мин или менее около 10 мин. В другом варианте время фильтрации по крайней мере около 1000 г дигидрохлорида мезопорфирина IX снижается до менее около 1 дня, менее около 12 ч, менее около 6 ч, менее около 4 ч, менее около 3 ч или менее около 2 ч.
Превращение гидрохлорида мезопорфирина IX в станнсопорфин (мезопорфирин IX олова (IV)) обработкой солью олова (II)
Гидрохлорид мезопорфирина IX затем обрабатывают солью олова (II), такой как 8пС12 в органическом растворителе, таком как уксусная кислота, в условиях окисления, что дает желаемый продукт, дихлорид мезопорфирина IX олова (IV) (станнсопорфин). Например, дигидрохлорид мезопорфирина IX и хлорид олова (II) помещают в сосуд, и уксусную кислоту добавляют при температуре от около 20 до 30°С, предпочтительно от около 20 до 25°С.
Суспендированные реагенты перемешивают в течение по крайней мере 30 мин. При энергичном перемешивании смесь нагревают в инертной атмосфере (такой как азот или аргон) до температуры кипения с обратным холодильником.
- 7 030262
Как только достигается температура кипения с обратным холодильником, атмосферу приблизительно 6% кислорода вводят в верхнюю часть сосуда. Газ состоит из от около 3 до около 22% кислорода; около 6% предпочтительно для минимизации взрывоопасности. Смесь выдерживают при температуре кипения с обратным холодильником в течение от около 100 до 130 ч. Применение 6% кислорода в атмосфере азота в верхней части вместо разбрызгивания или барботирования смеси газа через жидкость является предпочтительным для повышения выхода дихлорида мезопорфирина IX олова (IV). Олово (II) может вводиться в порфириновое кольцо для образования комплекса с атомами азота, а также может выходить из порфиринового кольца. Однако олово (IV), которое уже не связано с атомами азота порфиринового кольца, не может вводиться в кольцо для образования комплексов с атомами азота. Для получения мезопорфирина IX олова (IV), ион олово (II) должен быть введен в порфириновое кольцо и затем пройти окисление до (IV) т зйи. Слишком быстрое окисление иона олова (II) приведет к остановке реакции введения, что может значительно снизить выход. Следовательно, необходим тщательный контроль скорости окисления. Введение кислорода в смесь на поверхности раздела фаз между растворителем и кислород/азотной атмосферой в верхней части реактора обеспечивает такой контроль и позволяет получить разумную скорость реакции и хороший выход конечного продукта.
Реакционная смесь необязательно может быть взята на пробу на стадии ведения олова, при этом температура снижается до от около 50 до 70°С, предпочтительно от около 55 до 60°С, отбирается образец, и температура снова повышается до кипения с обратным холодильником.
После стадии введения олова реакционную смесь охлаждают и добавляют воду со степенью чистоты ВДИ (вода для инъекций). Затем суспензию фильтруют и фильтровальную лепешку промывают ВДИ. Затем фильтровальную лепешку помещают в вакуум минимум на 4 ч для удаления остаточной воды.
Превращение дигидрохлорида мезопорфирина IX в станнсопорфин
Олово также может быть введено в кольцо мезопорфирина IX через обработку дигидрохлорида мезопорфирина IX оксида олова (II). Эта реакция может идти до завершения не более двух часов, по сравнению с периодом от четырех дней до трех недель, требуемых для введения олова с применением соли олова (II) по описанному выше методу. Раствор/суспензию дигидрохлорида мезопорфирина IX в подходящем растворителе, например муравьиной кислоте или уксусной кислоте, добавляют к раствору/суспензии оксида олова (II) в подходящем растворителе, например уксусной кислоте или муравьиной
- 8 030262
кислоте. Примерная методика описана ниже, а также в примерах.
Дигидрохлорид мезопорфирина IX растворяют/суспендируют в муравьиной кислоте при температуре окружающей среды. Как только раствор или суспензия примет темно-фиолетовый цвет, предпочтительно распылять в нее дигидрохлорид мезопорфирина IX в виде максимально возможно тонкоизмельченных частиц для более легкого растворения.
Оксид олова (II) суспендируют в уксусной кислоте при температуре окружающей среды и перемешивают. После продолжительного перемешивания суспензия оксида олова может превратиться в гель, что не оказывает неблагоприятного влияния на реакцию. Гель разрушается, когда начинают добавление дигидрохлорида мезопорфирина IX. Количество оксида олова (II) составляет от около двух эквивалентов до около шести эквивалентов на эквивалент дигидрохлорида мезопорфирина IX; предпочтительно, от около четырех эквивалентов оксида олова (II) применяют на эквивалент дигидрохлорида мезопорфирина IX (в этой реакции эквивалентное соотношение равно молярному соотношению.)
Раствор оксида олова (II) выдерживают при температуре около 25-115°С, предпочтительно около 50-75°С, более предпочтительно около 60-65°С. Затем добавляют раствор дигидрохлорида мезопорфирин IX в течение от около 3 до 9 ч, предпочтительно в течение около 6 ч. Раствор дигидрохлорида мезопорфирина IX может иметь температуру окружающей среды во время добавления или может иметь температуру около 50-75°С, например около 60-65°С во время добавления. Реакционную смесь выдерживают при температуре около 25-115°С, предпочтительно около 50-75°С, более предпочтительно около 6065°С в течение еще около от 2 до 48 ч, предпочтительно еще от около 16 до 30 ч, более предпочтительно еще от около 18 до 24 ч, например еще около 18 ч или еще около 24 ч. После дополнительного времени реакции суспензию охлаждают до комнатной температуры (около 20-25°С), перемешивают в течение по крайней мере 5 мин, предпочтительно по крайней мере около 1 ч и фильтруют.
Общая методика введения металла в порфирины с применением оксида олова
Методика может применяться для соединений порфирина или его солей, включая, но не ограничиваясь ими, мезопорфирин или его соль, мезопорфирин IX или его соль, дигидрохлорид мезопорфирина IX, протопорфирин или его соль, гематопорфирин или его соль, или дейтеропорфирин или его соль, с получением металлированного соединения порфирина (или его соли).
Другие соединения порфирина и тетрапирролы также могут быть металлированы с применением описанных здесь методик, включая, но не ограничиваясь ими, порфирины, такие как дейтеропорфирины и дейтеропорфирин IX 2,4-бис(этиленгликоль) (8,13-бис(1,2-дигидроксиэтил)-3,7,12,17-тетраметил21Н,23Н-порфин-2,18-дипропионовая кислота). Дополнительные соединения порфирина, которые могут быть металлированы с применением описанных здесь методик, включают, но не ограничены ими, копропорфирины, цитопорфирины, этиопорфирины, гематопорфирины, мезопорфирины, филлопорфирины, протопорфирины, пирропорфирины, родопорфирины, уропорфирины и фитопорфирины. Полный список соединений порфирина дан на ^ог1б-^1бе-^еЬ.сйет.дти1.ас.ик/1ирас/1е1гаругго1е/; описанные здесь порфирины включены сюда в качестве ссылки, как порфирины, которые могут быть металлированы с применением описанных здесь методик.
Очистка дихлорида мезопорфирина IX олова (IV): растирание с горячей кислотой
Неочищенный дихлорид мезопорфирина IX олова (IV) затем растирают с горячей кислотой для удаления примесей. Продукт повторно суспендируют в хлористоводородной кислоте (приблизительно от 0,5н до 2,0н, предпочтительно 1н) и температуру увеличивают до от около 75 до 100°С или от около 80 до 100°С, предпочтительно от около 85 до 95°С, более предпочтительно от около 85 до 90°С, в течение от около 1 до 2 ч при умеренном перемешивании. Суспензию затем охлаждают до температуры от около 20 до 30°С, предпочтительно от около 20 до 25°С, и фильтруют; фильтровальную лепешку промывают очищенной водой и сушат на фильтре в потоке азота.
Очистка дихлорида мезопорфирина IX олова (IV) : обработка при высоком рН Продукт со стадии растирания с горячей кислотой объединяют с диатомовой землей, активированным углем, водой и гидроксидом аммония. Температуру доводят до от около 20 до 30°С, предпочтительно от около 20 до 25°С, и перемешивают предпочтительно в течение от около 1 до 2 ч. Берут образец для того, чтобы удостовериться, что рН составляет более приблизительно 9. Смесь затем перемешивают, предпочтительно в течение от около 1 до 2 ч. Затем смесь фильтруют. Любой продукт, оставшийся на фильтре, промывают водой; фильтровальную лепешку затем выбрасывают.
Повторное подкисление дихлорида мезопорфирина IX олова (IV)
Затем фильтрат переносят в смесь уксусной кислоты и 31% хлористо-водородной кислоты и смесь доводят до температуры от около 20 до 30°С, предпочтительно от около 20 до 25°С. Полученную суспензию перемешивают предпочтительно в течение около 15 мин, берут образец для подтверждения рН менее или равного около 1 и затем снова перемешивают, предпочтительно в течение около еще 1-2 ч. Затем суспензию фильтруют и фильтровальную лепешку промывают водой с последующим удалением остаточной воды в вакууме.
На этой стадии берут образец фильтровальной лепешки для определения остаточного исходного материала, дигидрохлорида мезопорфирина IX. Если уровень составляет выше около 0,1%, обработку при высоком рН с последующим повторным подкислением повторяют, при необходимости (например,
- 9 030262
еще 1, 2 или 3 раза).
Дополнительное растирание с горячей кислотой дихлорида мезопорфирина IX олова (IV)
Фильтровальную лепешку с предыдущей стадии повторно суспендируют в смеси приблизительно двух массовых частей ВДИ и приблизительно одной массовой части 31% НС1, при температуре от около 20 до 30°С, предпочтительно при температуре от около 20 до 25°С. При умеренном перемешивании смесь доводят до температуры от около 80 до 100°С, предпочтительно от около 85 до 90°С, в течение от около 6 до 48 ч, предпочтительно от около 12 до 24 ч, более предпочтительно от около 16 до 18 ч, с последующим охлаждением до температуры от около 20 до 30°С, предпочтительно от около 20 до 25°С, в течение по крайней мере около 1 ч. Суспензию фильтруют, фильтровальную лепешку промывают водным раствором хлористо-водородной кислоты (например, около 1 части 31% НС1 на 25 частей ВДИ, об./об.) и сушат в потоке азота (при или ниже около 50°С).
Конечная обработка горячей кислотой служит для повторного превращения формы станнсопорфина в мономер. В нейтральном растворе станнсопорфин находится в мономерно-димерном равновесии; обработка сильной кислотой сдвигает равновесие к мономерной форме.
Работы по совершенствованию синтеза станнсопорфина показывают, что для получения оптимальных результатов катализатор гидрирования должен быть предварительно гидрирован до введения исходного гемина; выделение дигидрохлорида мезопорфирина IX из формиата мезопорфирина IX в муравьиной кислоте должно проходить при добавлении раствора НС1 к раствору муравьиной кислоты; присутствия протонных поглотителей необходимо избегать на стадии введения олова; и добавление кислорода на стадии введения олова должно проходить через добавление смеси кислород/азот в верхнюю часть реактора, а не барботированием или распылением газа через раствор. При выполнении этих оптимальных параметров другие переменные, такие как температура, время реакции концентрации реагента и порядок добавления реагентов могут варьироваться до некоторой степени, например концентрация и время реакции могут варьироваться от около 50 до 200% от указанных значений или от около 75 до 150% от указанных значений, и температура может варьироваться от около 5 до 10°С от указанных значений до такой степени, пока изменения не приводят к крупномасштабному синтезу станнсопорфина с меньшей чистотой, чем указано здесь. Стадии очистки и осаждения могут быть повторены, при необходимости, для поддержания высокой чистоты крупномасштабного получения станнсопорфина.
Терапевтическое применение станнсопорфин для лечения или профилактики гипербилирубинемии у младенцев и других заболеваний Станнсопорфин, полученный в соответствии с данным изобретением, может применяться для лечения или профилактики гипербилирубинемии у младенцев (младенческой желтухи) (см. и.8. 4657902; и.8. 4668670; и \УО 94/28906). Дополнительные способы применения станнсопорфин описаны в И.8. 4692440 (для повышения скорости выведения тема), \УО 89/02269 (для противодействия токсичности противораковой терапии), и.8. 4782049 (для лечения псориаза) и другие публикациях. Лечение или профилактика гипербилирубинемии у младенцев осуществляется растворением станнсопорфин в фармацевтически приемлемом носителе. Станнсопорфин предпочтительно поставляют в растворе, в который может быть добавлен буфер для сохранения подходящего рН. Буферы, которые могут применяться, включают фосфат, цитрат, глюконат, лактат, тартрат, глицинат, глицилглицинат, бикарбонат, карбонат, малеат или ацетат натрия, калия, магния, кальция или алюминия, присутствующего в виде катиона. Гистидин и имидазол также могут применяться в качестве буферов. Предпочтительны фосфатные буферы, особенно буфер на основе фосфата натрия. Буферы должны быть фармацевтически приемлемыми для применения в качестве агента для инъекций у новорожденных. рН раствора для введения составляет предпочтительно от около 7,0 до 8,0, более предпочтительно от около 7,2 до 7,9, еще более предпочтительно около 7,4. Осмолярность раствора предпочтительно равна физиологической осмолярности; предпочтительный интервал включает от около 280 до 310 мОсм/л. Станнсопорфин предпочтительно вводят инъекцией, более предпочтительно внутримышечной инъекцией. Станнсопорфин вводят в количестве, достаточном для лечения или профилактики гипербилирубинемии у младенцев, обычно от около 4,5 мг/кг массы тела новорожденного; в заявке на патент США № (Айогиеу Эоске! Νο. 606952000200), поданная 4 октября 2007, и международной (Ра1еп1 Соорегайои Тгеа1у) заявке на патент № (Айогиеу Эоске! №. 606952000240), поданная 4 октября 2007, в которых заявлен приоритет предварительной заявки на патент США № 60/849509, поданной 4 октября 2006, описан способ лечения гипербилирубинемии у младенцев с применением низких доз станнсопорфина, таких как 1,5 мг/кг массы тела новорожденного или 3,0 мг/кг массы тела новорожденного.
Патент США № 6818763, публикация заявки на патент США 2004/0210048 и заявка на патент США № 11/096359 включены сюда в качестве ссылок в полном объеме.
Представленные ниже примеры предназначены для иллюстрации изобретения и не ограничивают изобретение каким-либо образом.
- 10 030262
Примеры
Пример 1. Типовой синтез станнсопорфина высокой чистоты
Начальное превращение гемина в мезопорфирин IX
В 200-литровый футерованный стеклом сосуд высокого давления 150 ф/д2 загружают 0,6 кг 5% палладия на угле и 73 кг муравьиной кислоты, при энергичном перемешивании в реакторе нагнетают давление 60-65 ф/д2 и нагревают до 40-45°С в течение минимум 12 ч. При умеренном перемешивании реакционную смесь охлаждают до 20-25°С, водород удаляют и в реактор загружают 6,0 кг гемина (сорт ΌΜΡ) и 73 кг муравьиной кислоты. В реакторе нагнетают давление водорода 30-35 ф/д2 и перемешивают при 20-25°С в течение 30 мин.
При энергичном перемешивании реакционную смесь нагревают до 85-90°С. Затем давление водорода повышают до 55-60 ф/д2. Давление и температуру поддерживают в течение 1-1,5 ч.
Реакционную смесь охлаждают до 45-50°С и гидрирование продолжают при 55-60 ф/д2 в течение 24 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до 20-25°С, сбрасывают давление и отбирают образцы.
Реакционную смесь нагревают до 45-50°С, нагнетают давление водорода до 55-60 ф/д2 и перемешивают еще 6 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до 20-25°С, сбрасывают давление и снова отбирают образцы.
Водород удаляют из сосуда, который затем загружают 3,0 кг НУЕЬО §иРЕКСЕЬ, 2,3 кг ОЛРСО КВ и 42 кг муравьиной кислоты. Суспензию фильтруют и фильтровальную лепешку промывают 122 кг муравьиной кислоты.
Часть фильтрата переносят в 200-литровый футерованный стеклом сосуд, охлажденный до 10-15°С, и дистиллируют в вакууме для удаления муравьиной кислоты. Как только остаточный объем уменьшается до 25-35 л, остаток фильтрата переносят в, и дистилляцию продолжают до остаточного объема 25-30 л.
Температуру реакции доводят до 20-25°С и 89 кг метил-трет-бутилового эфира добавляют в течение минимум 1 ч. Полученную суспензию перемешивают при 20-25°С в течение 2 ч перед охлаждением до температуры от -25 до -20°С в течение 4 ч.
Суспензию фильтруют и промывают 12 кг метил-трет-бутилового эфира. Промежуточный продукт сушат в вакуумной печи при температуре 60°С или менее.
Очистка формиата мезопорфирина IX диатомовой землей и активированным углем; превращение формиата мезопорфирина IX до дигидрохлорида мезопорфирина IX
Промежуточное соединение переносят в 50-литровый футерованный сосуд с 10% об./об. ЭЛРСО КВ, 20% об./об. НУЕЬО 8иРЕКСЕЬ и 10 частей муравьиной кислоты. Суспензию перемешивают при 2025°С в течение 1,5-2,5 ч.
Суспензию фильтруют во второй 50-литровый футерованный стеклом сосуд. Фильтровальную лепешку промывают 5 частями муравьиной кислоты и выбрасывают. Раствор фильтрата дистиллируют в вакууме до остаточного объема 5-6 частей.
Третий сосуд загружают очищенной водой и 31% хлористо-водородной кислотой для получения 15 частей 1н хлористо-водородной кислоты. Шесть частей раствора фильтрата переносят в реактор при 2025°С в течение минимум 60 мин.
Раствор затравливают дигидрохлоридом мезопорфирина IX и перемешивают в течение минимум 2 ч. При энергичном перемешивании оставшиеся 9 частей 1н хлористо-водородной кислоты переносят в сосуд в течение минимум 1 ч.
Полученную суспензию перемешивают при 20-25°С в течение 2-3 ч до выделения фильтрацией. Фильтровальную лепешку промывают 4 частями очищенной воды. Промежуточный продукт дигидрохлорида мезопорфирина IX сушат на фильтре в потоке азота.
Превращение дигидрохлорида мезопорфирина IX в дихлорид мезопорфирина IX олова (IV) (станнсопорфин)
В 50-литровый футерованный стеклом сосуд загружают 1,57 кг дигидрохлорида мезопорфирина IX, 1,862 кг хлорида олова (II) и 40,9 кг уксусной кислоты при 20-25°С. При умеренном перемешивании суспензию выдерживают при 20-25°С в течение минимум 30 мин.
При энергичном перемешивании в атмосфере азота смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником (около 115°С). Как только достигнуто кипение с обратным холодильником, 6% кислород в атмосфере азота вводят в верхнюю часть сосуда. Реакционную смесь выдерживают при кипении с обратным холодильником в течение 100-130 ч.
Реакционную смесь охлаждают до 55-60°С и отбирают образцы для определения остаточного мезопорфирина; по получении результатов реакционную смесь нагревают обратно до кипения с обратным холодильником. После завершения реакционную смесь охлаждают до 60-70°С и загружают 15,7 кг ВДИ (воды для инъекций). Температуру суспензии доводят до 20-25°С в течение 30 мин и перемешивают в течение 1 ч.
Суспензию фильтруют и сосуд и лепешку промывают 6,3 кг ВДИ. После завершения промывки фильтровальную лепешку помещают в вакуум на минимум 4 ч для удаления остаточной воды.
В 50-литровый футерованный стеклом сосуд загружают влажную лепешку, 22,4 кг очищенной воды
- 11 030262
и 3,7 кг 31% хлористо-водородной кислоты при 20-25°С. При умеренном перемешивании температуру смеси доводят до 85-90°С в течение 1-2 ч, затем охлаждают до 20-25°С. Суспензию фильтруют и фильтровальную лепешку промывают 6,3 кг очищенной воды. Продукт сушат на фильтре в потоке азота и упаковывают.
Очистка дихлорида мезопорфирина IX олова (IV) (станнсопорфин) при высоком рН с диатомовой землей и активированным углем
В 50-литровый футерованный стеклом сосуд загружают 1,448 кг дихлорида мезопорфирина IX олова (IV), 0,194 кг НУЕЬО §иРЕКСЕЬ, 0,066 кг ΌΛΚΕΘ КВ, 14,5 кг ВДИ и 1,0 кг гидроксида аммония 26 Ве. Температуру реакционной смеси доводят до 20-25°С и перемешивают в течение 1-2 ч. Берут образец для подтверждения того, что рН>9. Затем смесь перемешивают в течение еще 1-2 ч. Смесь фильтруют через стеклянный фильтр. Лепешку промывают 2,9 кг воды и выбрасывают.
Второй 50-литровый футерованный стеклом сосуд загружают 38,2 кг уксусной кислоты и 2,6 кг 31% НС1. Температуру доводят до 20-25°С. Фильтрат из стеклянного фильтра переносят во второй 50литровый сосуд в течение минимум 45 мин при 20-25°С. Стеклянный фильтр и аппарат для переноса промывают 2,1 кг ВДИ в сосуд. Полученную суспензию перемешивают при 20-25°С в течение 15 мин до отбора образца для подтверждения рН<1. Затем суспензию перемешивают еще 1-2 ч.
Суспензию фильтруют и сосуд и лепешку промывают 1,3 кг ВДИ. После завершения промывания лепешку помещают в вакуум на минимум 4 ч для удаления остаточной воды.
Образец фильтровальной лепешки берут для тестирования. Если остаточный исходный материал (дигидрохлорид мезопорфирина IX) находится на приемлемом уровне, реакция переходит на следующую стадию, в обратном случае, всю обработку повторяют (т.е. фильтровальную лепешку повторно растворяют с применением гидроксида аммония, как описано выше).
Обработка дихлорида мезопорфирина IX олова (IV) (станнсопорфина) при низком рН для получения мономерной формы
Влажную фильтровальную лепешку возвращают в 50-литровый футерованный стеклом сосуд, в который затем загружают 20,4 кг ВДИ и 10,2 кг 31% хлористо-водородной кислоты при 20-25°С. При умеренном перемешивании температуру смеси доводят до 85-90°С в течение 16-18 ч с последующим охлаждением до 20-25°С в течение минимум 1 ч. Суспензию фильтруют и фильтровальную лепешку промывают предварительно смешанным раствором 0,5 кг 31% хлористо-водородной кислоты в 12,8 кг ВДИ. Продукт сушат на фильтре при < 50°С в потоке азота и упаковывают.
Пример 2. Альтернативная стадия введения олова с применением оксида олова (II) в качестве источника олова
Введение олова в мезопорфирин IX с получением станнсопорфина может проводиться альтернативными методом с применением оксида олова (II) в качестве реагента для введения олова.
Темную, 1000 мл, трехгорлую круглодонную колбу, оборудованную магнитной мешалкой, головкой С1аи8е, капательной воронкой, термометром, конденсатором и азотным барботером загружают 8,4 г оксида олова (II) и 200 мл уксусной кислоты при 20-25°С с получением серой суспензии. Суспензию нагревают до 60-65°С в атмосфере азота.
Отдельную 250 мл одногорлую круглодонную колбу, оборудованную мешалкой, загружают 10 г дигидрохлорида мезопорфирина IX и 50 мл муравьиной кислоты. Смесь перемешивают при 20-25°С в течение 30 мин для растворения, что дает около 60 мл темно-фиолетовой суспензии/раствора при 2025°С. (Из-за сильной окрашенности раствора полное растворение трудно определяется визуально; дигидрохлорид мезопорфирина IX должен быть тщательно измельчен перед добавлением в муравьиную кислоту.)
Раствор дигидрохлорида мезопорфирина IX загружают в капательную воронку и по каплям добавляют к суспензии/раствору оксида олова (П)/уксусной кислоты в течение более 6 часов, поддерживая температуру суспензии/раствора оксида олова (П)/уксусной кислоты 60-65°С. Объем в колбе увеличивается от 200 до 260 мл; внешний вид реакционной смеси меняется от серой суспензии (или белого геля) до фиолетовой суспензии, до красной суспензии.
После завершения добавления реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота при 60-65°С в течение еще 18-24 ч. Затем по каплям добавляют 100 мл воды в течение более 20-40 мин, поддерживая температуру 60-65°С. Полученную красную суспензию (около 360 мл) охлаждают до 20-25°С в течение 20 мин и перемешивают в течение минимум 1 ч, затем фильтруют при пониженном давлении (общее время фильтрации составляет около 10-20 мин). Фильтровальную лепешку промывают двумя порциями 20 мл воды. Объем фильтрата около 400 мл представляет собой бордовый раствор; масса фильтровальной лепешки около 40-50 г, она также окрашена в бордовый.
Влажную фильтровальную лепешку тщательно разламывают на куски и загружают обратно в реакционную колбу со 100 мл 1н НС1. Полученную бордовую суспензию нагревают до 85-95°С в течение 1 ч. Затем суспензию охлаждают до 20-25°С и фильтруют при пониженном давлении (общее время фильтрации составляет около 20-30 мин); фильтрат имеет цвет от темно-бордового до коричневого. Бордовую фильтровальную лепешку промывают двумя порциями 20 мл воды, сушат в потоке азота и затем сушат в
- 12 030262
высоком вакууме при 80-90°С в течение 24 ч. В различных повторах синтеза выход продукта составляет от 16,5 до 21,2 г (70-90%).
Пример 3. Анализ станнсопорфина высокой чистоты, полученного типовым синтезом с применением хлорида олова (II) в качестве источника олова
Получают партии станнсопорфина с применением типового синтеза как описано выше в примере 1, а также более ранними способами (см. ИЗ 6818763 и ИЗ 2004/0210048).
Основной анализ ВЭЖХ проводят с применением колонки С-18 (2огЬах Εχΐβηά С-18, 4,6x150 мм, размер частиц 3,5 мкм, или эквивалент). Детектор устанавливают на 400 нм. Растворители (ацетонитрил, метанол и вода) имеют чистоту, подходящую для ВЭЖХ. Подвижная фаза состоит из 16% ацетонитрила:40% метанола:44% 0,5М ацетата аммония, рН 5,15. (Раствор ацетата аммония получают растворением 3 8,5 г ацетата аммония в 440 мл Н2О и доведением рН до 5,15 уксусной кислотой. Ацетат аммония и уксусная кислота имеют степень чистоты для анализа. Затем добавляют 160 мл ацетонитрила и 400 мл метанола; раствор подвижной фазы смешивают, фильтруют и дегазируют перед применением.) Скорость потока составляет 1,0 мл/мин. Образцы и стандарты станнсопорфина готовят для инъекций в концентрации 0,04 мг/мл в 1н ΝαΟΙ I. Так как станнсопорфин и родственные соединения являются светочувствительными, растворы, содержащие станнсопорфин, исходные материалы или стандарты примесей, должны храниться в непрозрачных контейнерах, и обращение с ними и анализ должны проводиться при приглушенном свете. Образцы и растворы стандарта необходимо применять в течение 12 ч после приготовления. 5 мкл анализируемого раствора вводят и устанавливают время обработки 10 мин. Время удержания станнсопорфина составляет обычно около 4,8 мин. Температуру колонки поддерживают 60°С. После анализа колонку промывают 80% метанолом и 20% водой в течение по крайней мере 1 ч при 1,0 мл/мин.
ВЭЖХ анализ для количественного анализа примесей проводят с применением колонки АСЕ 5 С18, 4,6x250 мм, размер частиц 5 мкм, определение при 400 нм. Защиту светочувствительных образцов и стандартов проводят, как описано выше. Подвижные фазы представляют собой: А: 30% метанол, 70% вода с 0,02М ацетатом аммония, рН 9,1 и В: 80% метанол, 20% вода с 0,02М ацетатом аммония, рН 9,1 (подвижную фазу А получают растворением 3,0 г ацетата аммония в 1400 мл воды, доводя рН до 9,1 добавлением ХН4ОН и добавлением 600 мл метанола; подвижную фазу В получают растворением 3,0 г ацетата аммония в 400 мл воды, доводя рН до 9.1 добавлением ХН4ОН и добавлением 1600 мл метанола; подвижные фазы смешивают, фильтруют и дегазируют перед применением). Образцы растворяют в 0,5% об./об. ТЭА в воде в концентрации приблизительно 0,2 мг/мл. Образцы и растворы стандарта должны быть использованы в течение 12 ч после приготовления.
Анализ проводят с применением следующих условий градиента:
где концентрации изменяются линейно между указанными точками.
В табл. 1 представлено сравнение анализа ВЭЖХ продукта представленного синтеза, столбец С и анализов продуктов, полученных более ранними методами синтеза в столбце А и столбце В. Определенные пики перечислены в порядке времени удерживания по сравнению со станнсопорфином, где время удерживания станнсопорфина установлено как 1. Партию, анализированную в столбце А, получают в количестве 1,1 кг; партию, анализированную в столбце С, также получают в количестве 1,1 кг.
Таблица 1. Анализ различных композиций станнсопорфина
| Относительное время удерживания | А | В | С |
| 0, 33 | 0, 06% | ||
| 0, 51 | 0, 05% | 0, 05% | 0, 07% |
| 0, 55 | 0, 06% | ||
| 0, 73 | 0, 14% | 0, 05% | 0, 06% |
| 0,76 | 0, 07% | 0, 05% | |
| 0, 83 | 0, 05% | ||
| 0, 84 | 0, 05% | ||
| 0, 92 | 0,26% | 0, 06% | |
| 0, 95 | 0,30% | 0, 05% | |
| 0, 96 | 0,22% | ||
| 1 | 98% | 99% | 100% |
| 1,05 | 0, 09% | ||
| 1,26 | 0, 06% |
- 13 030262
Как видно из табл. 1, данный синтез станнсопорфина, показанного в столбце С, дает продукт, который имеет высокую степень чистоты, общую чистоту > 99% и не содержит какие-либо примеси в количестве, равном или выше 0,1%.
Пример 4. Анализ станнсопорфина высокой чистоты, полученного типовым синтезом с применением оксида олова (II) в качестве источника олова
Три партии станнсопорфина получают с применением стадии введения олова, описанной в примере
2. Анализ трех партий показал, что чистота полученного станнсопорфина составляет 99,7, 99,7 и 99,6% (общее содержание станнсопорфина составляет 96,4, 99,1 и 97,2% соответственно).
ВЭЖХ анализ проводят на колонке /огЬах Ех1епб С-18, 4,6x150 мм, толщиной 5 мкм. Применяемые элюенты: А: 80% 0,05 М ацетата аммония, рН 5,15 с уксусной кислотой : 20% ацетонитрила; В: 90% метанола: 10% ацетонитрила. Температура составляет 40°С. Скорость потока 1,2 мл/мин, определение при 400 нм. Время удерживания станнсопорфина составляет 8,8 мин, а время удерживания мезопорфирин IX составляет 23,1 мин, с применением градиента, показанного в табл. 2.
Таблица 2
Проводят более обширный анализ двух партий станнсопорфина, полученного с применением метода введения оксида олова. Эти анализы описаны в табл. 3 (масса партии 0,840 кг) и табл. 4 (масса партии 1,364 кг) ниже (где а/а показывает соотношение площадей ВЭЖХ пиков)
Таблица 3
| Анализ | Метод | Результаты |
| Общая чистота | ВЭЖХ | Общее количество примесей <1% а/а; примеси при НЕЕ 0,72=0,06% а/а; отсутствие других примесей >0,05% а/а |
| Содержание воды | Карл Фишер, | Следы <1% |
| колориметрический | масс./масс. | |
| Остаточные | Хроматографический (ГХ | не определен <0,1% |
| растворители ацетон | - верхнее пространство) | масс./масс. |
| Содержание органических веществ муравьиная кислота + уксусная кислота | ВЭЖХ | 0,1% масс./масс. |
| Содержание | Спектрометрия | Ρά=5 ч./млн. |
| неорганических | индуктивно связанной | Ве=5 ч./млн. |
| веществ - | плазмой - спектрометрия | |
| палладий и железо | оптическим излучением | |
| Содержание | Дифференциальная | <0, 1% свободного |
| неорганических веществ свободное олово | импульсная полярография | олова |
| Содержание | Спектрометрия | 144500 ч./млн. |
| неорганических | индуктивно связанной | |
| веществ -олово | плазмой - спектрометрия оптическим излучением |
| Содержание неорганических веществ - хлорид | Элементный анализ | 104100 ч./млн. |
- 14 030262
Таблица 4
| Анализ | Метод | Результаты |
| Общая чистота | ВЭЖХ | Общее количество примесей <1% а/а; примеси при ЕНГ 0,72=0,06% а/а; отсутствие других примесей >0,05% а/а |
| Содержание воды | Карл Фишер, колориметрический | Следы <1% масс./масс. |
| Остаточные растворители ацетон | Хроматографический (ГХ - верхнее пространство) | не определен <0,1% масс./масс. |
| Содержание органических веществ муравьиная кислота + уксусная кислота | ВЭЖХ | не определено <0,1% масс./масс. |
| Содержание неорганических веществ палладий и железо | Спектрометрия индуктивно связанной плазмой - спектрометрия оптическим излучением | Ρά=5 ч./млн. Ге=б7 ч./млн. |
| Содержание неорганических веществ свободное олово | Дифференциальная импульсная полярография | <0,1% свободного олова |
| Содержание | Спектрометрия | 165000 ч./млн. |
| неорганических | индуктивно связанной | |
| веществ - олово | плазмой - спектрометрия оптическим излучением | |
| Содержание неорганических веществ - хлорид | Элементный анализ | 103300 ч./млн. |
Пример 5. Стабильность композиций станнсопорфина высокой чистоты
Долговременную стабильность соединения изучают в двух различных условиях хранения: 25°С (+/2°С) и 60% относительной влажности (+/-5%); и 40°С (+/-2°С) и 75% относительной влажности (+/-5%). Первая упаковка соединения представляет собой 4-мил полиэтиленовый пакет, и вторая упаковка соединения представляет собой 4-мил полиэтиленовый пакет. Упакованный в двойной пакет станнсопорфин хранят в тубе из полиэтилена высокой плотности (СигТес®).
В табл. 5 и 6 показаны данные стабильности для партии, описанной в табл. 3, в условиях 25°С/60% ОВ и 40°С/75% ОВ соответственно. В табл. 7 и 8 показаны данные стабильности для партии, описанной в табл. 4, в условиях 25°С/60% ОВ и 40°С/75% ОВ соответственно. Данные для нулевого месяца момента времени берут из релиз-анализа партии (нулевой момент времени равен действительной дате помещения образцов в камеры для тестирования стабильности). Образцы анализируют в течение приблизительно 3 месяцев и приблизительно 6 месяцев после помещения образцов в условиях хранения.
- 15 030262
Таблица 5
| Анализ | 0 мес. | 3 мес. | б мес. |
| Внешний вид | Красный | Красный | Красный |
| порошок, не | порошок, не | порошок, не | |
| содержащий | содержащий | содержащий | |
| видимых | видимых | видимых | |
| примесей | примесей | примесей | |
| Чистота ВЭЖХ (общее количество примесей) | 0,3 | 0,22 | 0,24 |
| Чистота ВЭЖХ (пик примесей при ННб времени удерживания 0,72-0,73) | 0, 06% | <0,05% | 0, 07% |
| Анализ ВЭЖХ (масс./масс., не содержащая растворителя безводная база) | 100,7% | 99, 8% | 98,4% |
| Анализ ВЭЖХ (масс./масс, так таковая) | 100,4% | 99, 6% | 98 2% |
| Содержание воды (Карл Фишер, колориметрический) | Следы <1% | <1% (0,1%) | <1% (0,1%) |
Таблица 6
| Анализ | 0 мес. | 3 мес. | 6 мес. |
| Внешний вид | Красный | Красный | Красный |
| порошок, не | порошок, не | порошок, не | |
| содержащий | содержащий | содержащий | |
| видимых | видимых | видимых | |
| примесей | примесей | примесей | |
| Чистота ВЭЖХ (общее количество примесей) | 0,3 | 0,28 | 0,26 |
| Чистота ВЭЖХ (пик примесей при ККб времени удерживания 0,72-0,73) | 0,06% | <0,05% | 0, 06% |
| Анализ ВЭЖХ (масс./масс., не содержащая растворителя безводная база) | 100,7% | 101,2% | 99, 8% |
| Анализ ВЭЖХ (масс./масс, так таковая) | 100,4% | 100,9% | 99, 6% |
| Содержание воды (Карл Фишер, колориметрический) | Следы <1% | <1% (0,2%) | <1% (0,1%) |
- 16 030262
Таблица 7
| Анализ | 0 мес. | 3 мес. | б мес. |
| Внешний вид | Красный | Красный | Красный |
| порошок, не | порошок, не | порошок, не | |
| содержащий | содержащий | содержащий | |
| видимых | видимых | видимых | |
| примесей | примесей | примесей | |
| Чистота ВЭЖХ (общее количество примесей) | 0,22 | 0,29 | 0, 19 |
| Чистота ВЭЖХ (пик примесей при ЕЕО времени удерживания 0,72-0,73) | 0, 06% | 0, 05% | 0, 05% |
| Анализ ВЭЖХ (масс./масс., не содержащая растворителя безводная база) | 102,3% | 102,1% | 98,5% |
| Анализ ВЭЖХ (масс./масс, так таковая) | 102,3% | 102,0% | 98,4% |
| Содержание воды (Карл Фишер, колориметрический) | Следы <1 % | <1% (0,1%) | <1% (0,1%) |
Таблица 8
| Анализ | 0 мес. | 3 мес. | 6 мес. |
| Внешний вид | Красный порошок, не содержащий видимых примесей | Красный порошок, не содержащий видимых примесей | Красный порошок, не содержащий видимых примесей |
| Чистота ВЭЖХ (общее количество примесей) | 0,22 | 0,29 | 0,24 |
| Чистота ВЭЖХ (пик примесей при НЕС времени удерживания 0,72-0,73) | 0.06% | <0.05% | 0, 06% |
| Анализ ВЭЖХ (масс./масс., не содержащая растворителя безводная база) | 102,3% | 101,1% | 97, 8% |
| Анализ ВЭЖХ (масс./масс. так таковая) | 102,3% | 101,0% | 97,7% |
| Содержание воды (Карл Фишер, колориметрический) | Следы <1% | <1% (0,1%) | <1% (0,1%) |
Описание всех публикаций, патентов, заявок на патенты и опубликованных заявок на патенты, упомянутых здесь, включены сюда в качестве ссылок в полном объеме.
Хотя представленное выше изобретение подробно описано в иллюстрациях и примерах в целях ясности понимания, специалисту в данной области техники очевидно, что определенные незначительные изменения и модификации могут практиковаться. Поэтому описание и примеры не должны рассматриваться как ограничивающие объем данного изобретения.
- 17 030262
Claims (7)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ введения олова в соединение порфирина или его соли, включающий добавление соединения порфирина или его соли в реакционный сосуд, добавление оксида олова в реакционный сосуд иконтактирование оксида олова с соединением порфирина или его солью в кислотных условиях, посредством чего олово вводится в кольцо порфирина с получением металлированного соединения порфирина.
- 2. Способ по п.1, в котором полученным продуктом является мезопорфирин, протопорфирин, гематопорфирин, дейтеропорфирин или его соль.
- 3. Способ по.1, в котором полученным продуктом является дигидрохлорид мезопорфирина IX олова (IV) или его соль.
- 4. Способ по п.1, в котором указанным оксидом металла является оксид олова (II).
- 5. Способ по п.4, в котором оксид олова (II) растворяют или суспендируют в уксусной кислоте или муравьиной кислоте.
- 6. Способ по п.4, в котором соединение порфирина или его соль растворяют или суспендируют в муравьиной кислоте или уксусной кислоте.
- 7. Способ по п.4, в котором эквивалентное соотношение общего количества применяемого оксида олова (II) к общему количеству применяемого соединения порфирина или его соли составляет от приблизительно двух до шести.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US84964106P | 2006-10-04 | 2006-10-04 | |
| US90460107P | 2007-02-28 | 2007-02-28 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201400124A1 EA201400124A1 (ru) | 2015-01-30 |
| EA030262B1 true EA030262B1 (ru) | 2018-07-31 |
Family
ID=39144566
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200970344A EA019864B1 (ru) | 2006-10-04 | 2007-10-04 | Крупномасштабное производство станнсопорфина высокой чистоты |
| EA201400124A EA030262B1 (ru) | 2006-10-04 | 2007-10-04 | Способ введения олова в соединение порфирина |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200970344A EA019864B1 (ru) | 2006-10-04 | 2007-10-04 | Крупномасштабное производство станнсопорфина высокой чистоты |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (9) | US7960371B2 (ru) |
| EP (3) | EP2992886A1 (ru) |
| JP (2) | JP5524622B2 (ru) |
| KR (5) | KR20140023447A (ru) |
| CN (2) | CN104116745B (ru) |
| AT (1) | ATE524187T1 (ru) |
| AU (1) | AU2007307111B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0717775B8 (ru) |
| CA (1) | CA2665075C (ru) |
| CY (1) | CY1114562T1 (ru) |
| DK (1) | DK2079472T3 (ru) |
| EA (2) | EA019864B1 (ru) |
| ES (1) | ES2556359T3 (ru) |
| HR (1) | HRP20110746T1 (ru) |
| IL (4) | IL197838A (ru) |
| MX (2) | MX2009003530A (ru) |
| NO (1) | NO20091575L (ru) |
| NZ (4) | NZ599321A (ru) |
| PL (1) | PL2079472T3 (ru) |
| PT (1) | PT2079472E (ru) |
| RS (1) | RS52185B (ru) |
| WO (1) | WO2008045377A2 (ru) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7375216B2 (en) | 2002-06-04 | 2008-05-20 | Infacare Pharmaceutical Corporation | Preparation of metal mesoporphyrin compounds |
| US20060222668A1 (en) * | 2005-04-01 | 2006-10-05 | Wellspring Pharmaceutical Corporation | Stannsoporfin compositions, drug products and methods of manufacture |
| CN104116745B (zh) | 2006-10-04 | 2018-07-06 | 婴儿护理药品公司 | 包含锡泊芬的组合物 |
| EP2691398B1 (en) * | 2011-03-30 | 2016-09-28 | InfaCare Pharmaceutical Corporation | Methods for synthesizing metal mesoporphyrins |
| AU2012345646A1 (en) * | 2011-12-01 | 2014-06-26 | Infacare Pharmaceutical Corporation | Methods for treating hyperbilirubinemia with stannsoporfin |
| CN103214491B (zh) * | 2013-03-13 | 2016-01-20 | 南京理工大学 | [2,7,12,18-四甲基-3,8-二乙基-13,17-二羧基乙基]-卟啉的制备方法 |
| CN107072190B (zh) | 2014-09-29 | 2020-10-09 | 弗莱德哈钦森癌症研究中心 | 使用应激蛋白质诱导剂诱导获得性细胞抗性的组合物、试剂盒及方法 |
| RS64652B1 (sr) | 2019-02-28 | 2023-10-31 | Renibus Therapeutics Inc | Novi sastavi gvožđa i metode pravljenja i upotrebe istih |
| JP7498861B2 (ja) * | 2020-10-02 | 2024-06-12 | アジェロ・バイオファーマシューティカルズ・ホールディングス・インコーポレイテッド | ニッケル（ｉｉ）エチオポルフィリン－ｉの製造方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003101999A2 (en) * | 2002-06-04 | 2003-12-11 | Wellspring Pharmaceutical Corporation | Preparation of metal mesoporphyrin halide compounds |
| WO2004045546A2 (en) * | 2002-11-20 | 2004-06-03 | Wellspring Pharmaceutical Corporation | Water-soluble mesoporphyrin compounds and methods of preparation |
Family Cites Families (62)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4684637A (en) | 1981-07-15 | 1987-08-04 | The Rockefeller University | Method of decreasing rate of heme metabolism |
| JPS58501130A (ja) | 1981-07-15 | 1983-07-14 | ザ ロツクフエラ− ユニバ−シテイ | ヘムの代謝速度の低下方法 |
| US4708964A (en) | 1984-02-09 | 1987-11-24 | Chemex Pharmaceuticals | Lipoxygenase inhibitors |
| AU570143B2 (en) | 1985-01-14 | 1988-03-03 | Rockefeller University, The | Method of increasing heme excretion from a mammal using tin protoporphyrin |
| US4619923A (en) | 1985-01-14 | 1986-10-28 | The Rockefeller University | Metal protoporphyrins in the control of tryptophan metabolism |
| US4692440A (en) | 1985-03-25 | 1987-09-08 | The Rockefeller University | Therapeutic use of tin mesoporphyrin |
| US4657902A (en) | 1985-03-25 | 1987-04-14 | The Rockefeller University | Therapeutic use of tin mesoporphyrin |
| US4692439A (en) | 1986-06-20 | 1987-09-08 | The Rockefeller University | Therapeutic use of tin diiododeuteroporphyrin |
| US4668670A (en) | 1986-06-20 | 1987-05-26 | The Rockefeller University | Tin diiododeuteroporphyrin and therapeutic use thereof |
| US4861876A (en) | 1986-11-26 | 1989-08-29 | Wayne State University | Hematoporphyrin derivative and method of preparation and purification |
| US4782049A (en) | 1986-12-08 | 1988-11-01 | The Rockefeller University | Tin protoporphyrin and tin mesoporphyrin in the treatment of psoriasis |
| US5990363A (en) | 1987-01-02 | 1999-11-23 | Sun Company, Inc. | Method for oxidizing alkanes using novel porphyrins synthesized from dipyrromethanes and aldehydes |
| US4900871A (en) | 1987-01-02 | 1990-02-13 | Sun Refining And Marketing Company | Hydrocarbon oxidations catalyzed by iron coordination complexes containing a halogenated ligand |
| KR890701108A (ko) * | 1987-09-08 | 1989-12-19 | 원본미기재 | 종양요법의 독성효과를 반전시키기 위한 메탈로포르피린의 사용 |
| US5081115A (en) | 1987-10-15 | 1992-01-14 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Method to prevent neonatal jaundice with metalloporphyrin compositions |
| US4831024A (en) | 1987-10-15 | 1989-05-16 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Method to prevent neonatal jaundice |
| DE3827940A1 (de) | 1988-08-13 | 1990-03-01 | Schering Ag | 13,17-propionsaeure- und propionsaeurederivat- substituierte porphyrin-komplexverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
| US5162313A (en) | 1989-03-16 | 1992-11-10 | The Rockefeller University | Control of heme and iron concentrations in body tissues |
| US5223494A (en) | 1989-09-25 | 1993-06-29 | The Rockefeller University | Orally administered porphyrins to control intestinal iron absorption |
| US5062775A (en) | 1989-09-29 | 1991-11-05 | Rocky Mountain Research, Inc. | Roller pump in an extra corporeal support system |
| US5010073A (en) | 1989-10-05 | 1991-04-23 | The Rockefeller University | Use of liposomes as carriers for metalloporphyrins |
| US5192757A (en) | 1990-12-20 | 1993-03-09 | Glaxo Inc. | Cobalt porphyrins |
| AU2401992A (en) | 1991-08-01 | 1993-03-02 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Herbicidal quinoxalinyloxy ethers |
| US5493017A (en) | 1992-08-14 | 1996-02-20 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Ring-metalated porphyrins |
| US5817830A (en) | 1992-08-14 | 1998-10-06 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Pyrrolic compounds |
| US5371199B1 (en) * | 1992-08-14 | 1995-12-26 | Univ Pennsylvania | Substituted porphyrins porphyrin-containing polymers and synthetic methods therefor |
| IL108241A (en) * | 1992-12-30 | 2000-08-13 | Biosource Genetics Corp | Plant expression system comprising a defective tobamovirus replicon integrated into the plant chromosome and a helper virus |
| AU7103594A (en) | 1993-06-14 | 1995-01-03 | Rockefeller University, The | Treatment of neonatal hyperbilirubin with metalloporphyrin |
| US5665869A (en) * | 1993-11-15 | 1997-09-09 | Somatogen, Inc. | Method for the rapid removal of protoporphyrin from protoporphyrin IX-containing solutions of hemoglobin |
| CA2130853A1 (en) | 1994-08-25 | 1996-02-26 | Svetlana Kudrevich | Process for the syntheses of monosulphonated phthalocyanines, naphthobenzoporphyrazines and porphyrins via a modified meerwein reaction |
| US6066333A (en) | 1994-09-22 | 2000-05-23 | William Harvey Research Limited | Pharmaceutical control of inflammation |
| US5912341A (en) | 1995-03-14 | 1999-06-15 | Hoffman/Barrett, L.L.C. | Heteroatom-functionalized porphyrazines and multimetallic complexes and polymers derived therefrom |
| WO1997005152A1 (en) | 1995-08-02 | 1997-02-13 | Warner-Lambert Company | Amino acid complexes of cobalt (iii) mesoporphyrin ix and cobalt (iii) protoporphyrin ix |
| US5883246A (en) | 1996-03-07 | 1999-03-16 | Qlt Phototherapeutics, Inc. | Synthesis of polypyrrolic macrocycles from meso-substituted tripyrrane compounds |
| US6004530A (en) | 1996-06-04 | 1999-12-21 | Roche Diagnostics Gmbh | Use of metallo-porphyrin conjugates for the detection of biological substances |
| GB9616353D0 (en) | 1996-08-03 | 1996-09-11 | Secr Defence | Metallo-porphyrins |
| US6124452A (en) | 1997-12-19 | 2000-09-26 | University Of Nebraska-Lincoln | Octafluoro-meso-tetraarylporphyrins and methods for making these compounds |
| DE19706490C1 (de) | 1997-02-19 | 1998-09-17 | Deutsches Krebsforsch | Verfahren zur Herstellung von Säureamiden und zur Metallierung von Verbindungen und Verwendung der nach den Verfahren hergestellten Verbindungen |
| US5886173A (en) | 1997-07-30 | 1999-03-23 | Pharmacyclics, Inc. | Metallation of macrocycles with 2,4-dicarbonyl-metal complexes |
| US6194566B1 (en) | 1997-12-02 | 2001-02-27 | Schering Aktiengesellschaft | Process for the production of metalloporphyrin-metal complex conjugates |
| JP3673888B2 (ja) | 1998-03-09 | 2005-07-20 | 独立行政法人科学技術振興機構 | ポルフィリン類金属錯体の製造方法 |
| DE19831217A1 (de) | 1998-07-03 | 2000-01-05 | Schering Ag | Neue Porphyrinderivate, diese enthaltende pharmazeutische Mittel und ihre Verwendung in der photodynamischen Therapie und MRI-Diagnostik |
| US5973141A (en) | 1998-11-27 | 1999-10-26 | Miravant Pharmaceuticals, Inc. | Method for the demethoxycarbonylation of porphyrinic compounds such as pheophorbides |
| CA2402645A1 (en) | 2000-03-10 | 2001-09-20 | The Rockefeller University | Modulation of cardiovascular injury |
| US6462192B2 (en) * | 2001-01-23 | 2002-10-08 | Miravant Pharmaceuticals, Inc. | Processes for large scale production of tetrapyrroles |
| US7020531B1 (en) * | 2001-05-01 | 2006-03-28 | Intrapace, Inc. | Gastric device and suction assisted method for implanting a device on a stomach wall |
| WO2002096417A1 (en) | 2001-05-31 | 2002-12-05 | Miravant Pharmaceuticals, Inc. | Substituted porphyrin and azaporphyrin derivatives and their use in photodynamic therapy, radioimaging and mri diagnosis |
| US7375216B2 (en) | 2002-06-04 | 2008-05-20 | Infacare Pharmaceutical Corporation | Preparation of metal mesoporphyrin compounds |
| US7157401B2 (en) * | 2002-10-17 | 2007-01-02 | Carnegie Mellon University | Catalyst for the treatment of organic compounds |
| JP2006515882A (ja) * | 2003-01-08 | 2006-06-08 | カイロン コーポレイション | 組織因子経路インヒビター（ｔｆｐｉ）または組織因子経路インヒビター改変体を含有する安定化水性組成物 |
| US20050247320A1 (en) * | 2003-10-10 | 2005-11-10 | Stack Richard S | Devices and methods for retaining a gastro-esophageal implant |
| NL1025049C2 (nl) * | 2003-12-18 | 2005-06-21 | Photobiochem N V | Werkwijze voor de bereiding van porfyrinederivaten. |
| AU2006232330A1 (en) | 2005-04-01 | 2006-10-12 | Infacare Pharmaceutical Corporation | Stannsoporfin compositions and administration |
| US20060222668A1 (en) | 2005-04-01 | 2006-10-05 | Wellspring Pharmaceutical Corporation | Stannsoporfin compositions, drug products and methods of manufacture |
| CN104116745B (zh) | 2006-10-04 | 2018-07-06 | 婴儿护理药品公司 | 包含锡泊芬的组合物 |
| ES2369876T3 (es) | 2006-10-04 | 2011-12-07 | Infacare Pharmaceutical Corporation | Procedimiento para la producción a gran escala de estansoporfina de alta pureza. |
| MX2009003532A (es) | 2006-10-04 | 2009-06-26 | Infacare Pharmaceutical Corp | Tratamiento de hiperbilirrubinemia infantil utilizando bajas dosis de estansoporfina. |
| AU2012202684B2 (en) | 2006-10-04 | 2014-04-10 | Mallinckrodt Hospital Products IP Limited | High-purity large-scale preparation of stannsoporfin |
| FR2914302A1 (fr) * | 2007-03-30 | 2008-10-03 | Sanofi Pasteur Sa | Procede de preparation de derives de porphyrine, telle que la protoporphyrine (ix) et intermediaire de synthese |
| EP2691398B1 (en) * | 2011-03-30 | 2016-09-28 | InfaCare Pharmaceutical Corporation | Methods for synthesizing metal mesoporphyrins |
| AU2012345646A1 (en) | 2011-12-01 | 2014-06-26 | Infacare Pharmaceutical Corporation | Methods for treating hyperbilirubinemia with stannsoporfin |
| US9635905B2 (en) | 2012-12-10 | 2017-05-02 | Nike, Inc. | Upper having bonded differentially-oriented inner and outer reinforcing strips |
-
2007
- 2007-10-04 CN CN201410188263.XA patent/CN104116745B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-10-04 EP EP15185138.3A patent/EP2992886A1/en not_active Withdrawn
- 2007-10-04 NZ NZ599321A patent/NZ599321A/xx not_active IP Right Cessation
- 2007-10-04 BR BRPI0717775A patent/BRPI0717775B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-10-04 ES ES11176115.1T patent/ES2556359T3/es active Active
- 2007-10-04 JP JP2009531482A patent/JP5524622B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-10-04 WO PCT/US2007/021485 patent/WO2008045377A2/en active Application Filing
- 2007-10-04 DK DK07839341.0T patent/DK2079472T3/da active
- 2007-10-04 KR KR1020147002613A patent/KR20140023447A/ko not_active Ceased
- 2007-10-04 US US11/867,559 patent/US7960371B2/en active Active
- 2007-10-04 NZ NZ703991A patent/NZ703991A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-10-04 EA EA200970344A patent/EA019864B1/ru unknown
- 2007-10-04 CA CA2665075A patent/CA2665075C/en active Active
- 2007-10-04 KR KR1020097008733A patent/KR101253541B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2007-10-04 MX MX2009003530A patent/MX2009003530A/es active IP Right Grant
- 2007-10-04 PT PT07839341T patent/PT2079472E/pt unknown
- 2007-10-04 HR HR20110746T patent/HRP20110746T1/hr unknown
- 2007-10-04 EA EA201400124A patent/EA030262B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-10-04 RS RS20110455A patent/RS52185B/en unknown
- 2007-10-04 PL PL07839341T patent/PL2079472T3/pl unknown
- 2007-10-04 KR KR1020127032529A patent/KR101400714B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2007-10-04 MX MX2011007519A patent/MX345035B/es unknown
- 2007-10-04 EP EP11176115.1A patent/EP2384756B1/en not_active Not-in-force
- 2007-10-04 AT AT07839341T patent/ATE524187T1/de active
- 2007-10-04 AU AU2007307111A patent/AU2007307111B2/en not_active Ceased
- 2007-10-04 KR KR1020147023615A patent/KR101573013B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2007-10-04 NZ NZ61567307A patent/NZ615673A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-10-04 EP EP07839341A patent/EP2079472B1/en active Active
- 2007-10-04 KR KR1020157033361A patent/KR20150138415A/ko not_active Ceased
- 2007-10-04 CN CN200780043624.XA patent/CN101573122B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-10-04 NZ NZ576030A patent/NZ576030A/en not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-03-26 IL IL197838A patent/IL197838A/en active IP Right Grant
- 2009-04-21 NO NO20091575A patent/NO20091575L/no not_active Application Discontinuation
-
2010
- 2010-12-15 US US12/968,651 patent/US8530458B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-10-07 CY CY20111100961T patent/CY1114562T1/el unknown
- 2011-10-27 IL IL215978A patent/IL215978A/en active IP Right Grant
-
2013
- 2013-09-05 US US14/019,513 patent/US8835416B2/en active Active
- 2013-11-08 JP JP2013232129A patent/JP6195367B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2014
- 2014-08-14 US US14/460,080 patent/US9107927B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2015
- 2015-07-08 US US14/793,921 patent/US9517239B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2016
- 2016-10-27 IL IL248539A patent/IL248539A0/en unknown
- 2016-11-04 US US15/343,967 patent/US9902745B2/en active Active
-
2018
- 2018-01-11 US US15/867,900 patent/US10273255B2/en active Active
-
2019
- 2019-03-11 US US16/298,603 patent/US10662209B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2019-04-10 IL IL265947A patent/IL265947A/en unknown
-
2020
- 2020-05-01 US US16/864,510 patent/US11078220B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003101999A2 (en) * | 2002-06-04 | 2003-12-11 | Wellspring Pharmaceutical Corporation | Preparation of metal mesoporphyrin halide compounds |
| WO2004045546A2 (en) * | 2002-11-20 | 2004-06-03 | Wellspring Pharmaceutical Corporation | Water-soluble mesoporphyrin compounds and methods of preparation |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ЛОМОВА Т.Н. и др. Успехи в синтезе комплексных соединений порфиринов с высокозарядными катионами p-, d- и f-металлов. Координационная химия, 1993, том 19, № 3, с. 171-184, с. 171, правая колонка, табл. 2 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11078220B2 (en) | High-purity large-scale preparation of stannsoporfin | |
| AU2012202684B2 (en) | High-purity large-scale preparation of stannsoporfin | |
| AU2016200623B2 (en) | High-purity large-scale preparation of stannsoporfin | |
| AU2014203754A1 (en) | High-purity large-scale preparation of stannsoporfin | |
| HK1132191B (en) | High-purity large-scale preparation of stannsoporfin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |