EA030430B1

EA030430B1 - Композиции и способы модуляции фарнезоидных х-рецепторов

Info

Publication number: EA030430B1
Application number: EA201690930A
Authority: EA
Inventors: Донателла Кьянелли; Сяодун Лю; Валентина Мольтени; Джон Нельсон; Джейсон Роланд; Пол Рукер; Дэвид Тулли
Original assignee: Новартис Аг
Priority date: 2013-11-05
Filing date: 2014-11-04
Publication date: 2018-08-31
Also published as: AR098316A1; PH12016500777A1; SI3065738T1; EP3065738B1; KR20160079091A; CR20160212A; PE20160682A1; WO2015069666A1; ES2670984T3; ZA201602555B; AP2016009165A0; JP6424231B2; JP2016535784A; IL245242A0; CU24375B1; TN2016000143A1; CN105682656B; MY175903A; MX2016005865A; US20160340317A1

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы Iих стереоизомеру, энантиомеру, фармацевтически приемлемой соли или аминокислотному конъюгату, где переменные имеют значения, определенные в описании, и к их фармацевтическим композициям, которые полезны в качестве модуляторов активности фарнезоидных X-рецепторов (FXR).

Description

Изобретение относится к соединениям формулы I

030430 Β1

их стереоизомеру, энантиомеру, фармацевтически приемлемой соли или аминокислотному конъюгату, где переменные имеют значения, определенные в описании, и к их фармацевтическим композициям, которые полезны в качестве модуляторов активности фарнезоидных Х-рецепторов (РХК).

030430

Перекрестные ссылки на родственные заявки

Настоящая заявка испрашивает приоритет согласно предварительной заявке на патент США № 61/900013, поданной 5 ноября 2013 г., содержание которой включено в настоящую заявку посредством ссылки в полном объеме.

Область, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к композициям и способам модуляции активности фарнезоидных Х-рецепторов (РХК).

Предпосылки создания изобретения

Фарнезоидный Х-рецептор (РХК) является членом суперсемейства ядерных гормональных рецепторов и в основном экспрессируется в печени, почках и кишечнике (см., например, 8ео1 е! а1. (1995) Мо1. Επάοοηποί. 9:72-85 апй Рогтап е! а1. (1995) Се11 81:687-693). Он функционирует как гетеродимер с ретиноидным Х рецептором (КХК) и связывается с элементами ответа в промоторах генов-мишеней, для регулирования транскрипции гена. Гетеродимер РХК-КХК связывается с самым высоким сродством с элементом ответа инвертированного повтора (1К-1), в котором консенсуссные рецептор-связывающие гексамеры разделены одним нуклеотидом. Фарнезоидный Х рецептор составляет часть взаимосвязанного процесса, в котором РХК активируется желчными кислотами (конечный продукт метаболизма холестерина) (см., например, МаЫзЫта е! а1. (1999) 8е1епее 284: 1362-1365, Рагкз е! а1. (1999) 8е1епее 284: 13651368, \¥апц е! а1. (1999) Мо1. Се11. 3: 543-553), который служит для ингибирования катаболизма холестерина. См. также, I.τί/аг е! а1. (2000) I. Бю1. СЬет. 275: 39313-39317.

РХК является ключевым регулятором гомеостаза холестерина, синтеза триглицеридов и липогенеза. (Сга\1еу, Ехрег! Оршюп ТЬег. Ра!еп!з (2010), 20(8): 1047-1057). В дополнение к лечению дислипидемии, было описано множество показаний для применения РХК, включая лечение заболеваний печени, диабета, заболеваний связанных с витамином Ό, побочных эффектов, обусловленных лекарственными средствами и гепатита. (Сга\1еу, зирга). Несмотря на достигнутые успехи, которые были сделаны в развитии новых агонистов РХК, по-прежнему существуют значительные возможности для усовершенствования.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к композициям и способам модуляции активности фарнезоидных Х-рецепторов (РХК). Например, настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые являются агонистами и частичными агонистами РХК, и полезны в качестве фармацевтических препаратов для лечения РХК-опосредованных заболеваний.

В одном аспекте соединения по настоящему изобретению определены формулой (I)

или его фармацевтически приемлемая соль, где

К⁰ представляет собой кольцо А или Сх_-6 алкил;

кольцо А представляет собой арил; 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-3 Ν, О или 8 гетероатома; 4-6-членный гетероцикл, содержащий 1-2 Ν, О или 8 гетероатома; или С_3-7 циклоалкил; и указанное кольцо А является незамещенным или замещенным 1-2 заместителями, независимо представленными К²;

кольцо В представляет собой арил; 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-3 Ν, О или 8 гетероатома; 4-6-членный гетероцикл, содержащий 1-2 Ν, О или 8 гетероатома; или С3-7 циклоалкил; и указанное кольцо В является незамещенным или замещенным 1-2 заместителями, независимо представленными К²;

X представляет собой - (СК⁴К⁵) - или -С(О)-;

Υ представляет собой -О-, -(СК⁴К⁵)-, *-О(СК⁴К⁵ )- или -ИК-, где "*" обозначает точку присоединения Υ к кольцу, содержащему атомы кольца Ζ;

Ζ¹, Ζ², Ζ³ и Ζ⁴ каждый независимо друг от друга представляют собой -СК³- или -Ν-;

Б¹ представляет собой *^х-(СК⁴К⁵)_1-2- или *¹-(СК⁴К⁵)-С(О)-ХК-, где "*¹" обозначает точку присоединения Б¹ к Ν;

Б² представляет собой *²-(СК⁴К⁵)_1-

(СК⁴К⁵)-С(О)-, *²-(СК⁴К⁵)-С(О)-ХК-, *²-(СК⁴К⁵)₂-О-,

(СК'КА-МК-, *²-(СК⁴К⁵)2-8О2-, *²-(СК⁴К⁵)2^-С(О)- или *²-(СК⁴К⁵)-С(О)^-(СК⁴К⁵)-; где "*²" обозначает точку присоединения Б² к Ν;

Б³ представляет собой -(СК⁴К⁵)- или -С(О)-;

каждый К² независимо представляет собой галоген, гидроксил, Сх_-6 алкил или галогензамещенный

С_1-6 алкил;

- 1 030430

каждый К³ независимо представляет собой водород, галоген или С1-6 алкил и К, К⁴ и К⁵ независимо представляют собой водород или С1-6 алкил.

В одном из вариантов осуществления соединения по настоящему изобретению определены формулой (II):

или его фармацевтически приемлемая соль; где,

К⁰ представляет собой кольцо А или С_1-6 алкил; где кольцо А представляет собой фенил, пиридил или циклопропил, каждый из которых является незамещенным или замещенным 1-2 заместителями, независимо представленными К²;

кольцо В выбрано из фенила, пиридила, 1Н-индолила и С_3-7 циклоалкила, каждый из которых является незамещенным или замещенным 1-2 заместителями, независимо представленными К²;

X представляет собой -(СК⁴К⁵)-;

Υ представляет собой -0-, -(СК⁴К⁵)- или *-О(СК⁴К⁵)-, где обозначает точку присоединения Υ к

кольцу, содержащему атомы кольца Ζ;

Ζ¹, Ζ², Ζ³, и Ζ⁴, каждый независимо друг от друга, представляют собой -СК³- или -Ν-;

Ь¹ представляет собой *¹-(СК⁴К⁵)_1-2-, где "*^1п обозначает точку присоединения Ь¹ к Ν;

I.² представляет собой *²-(СК⁴К⁵)1-2-, *²-(СК⁴К⁵)-С(О)-ЯК-, *²-(СК⁴К⁵)2-О-, *²-(СК⁴К⁵)₂-КЕ- или *²(СК⁴К⁵)-С(О)-Ж-(СК⁴К⁵)-, где "*²" обозначает точку присоединения Ь² к Ν;

каждый К² независимо представляет собой галоген, С1-6 алкил или галогензамещенный С1-6 алкил;

каждый К независимо представляет собой водород, галоген или С_1-6 алкил и К, К⁴ и К⁵ независимо представляют собой водород или С_1-6 алкил.

В другом варианте осуществления соединения по настоящему изобретению представлены формулой (III)

или их фармацевтически приемлемая соль, где

кольцо А представляет собой фенил или пиридил, каждый из которых является незамещенным или замещенным 1-2 заместителями, независимо представленными К²;

кольцо В выбрано из фенила, пиридила, 1Н-индолила и циклопентила, каждый из которых является незамещенным или замещенным 1-2 заместителями, независимо представленными К²;

Ь¹ представляет собой -(СК⁴К⁵)-;

I.² выбран из -(СН2)-, *²-СН2С(О)ЯН-, *²-СН(СНз)С(О)ЯН-, *²-СН2С(О)КНСН2-, *²-(СН2ЬО-, и *²(СН2)₂КН-, где "*²" обозначает точку присоединения Ь² к Ν;

X представляет собой СН₂;

Υ выбран из -О-, -СН₂-, -С(СН₃)₂- и *-О-СН₂-, где обозначает точку присоединения Υ к кольцу,

содержащему атомы кольца Ζ;

Ζ¹ представляет собой СК³ или Ν;

Ζ² представляет собой СК³;

Ζ³ представляет собой СК³;

Ζ⁴ представляет собой СК³ или Ν;

каждый К² независимо выбран из галогена, метила и трифторметила; каждый К³ независимо представляет собой водород, галоген или С_1-6 алкил и каждый из К⁴ и К⁵ независимо представляет собой водород или метил.

В еще одном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению представлены формулой (IV)

- 2 030430

каждое фенильное кольцо необязательно дополнительно замещено 1-2 заместителями, независимо представленными К², где К² представляет собой фтор или метил;

Ь² выбран из -СН2-, *'-С11,С1 Ι·ΝΙ I-, *²-СН2СН3О-, и *²-СН3С(О^Н-, где "*²" обозначает точку присоединения I.² к Ν;

Ζ² выбран из СН, СР, СС1 и ССН3 и Ζ³ выбран из СН, СР, СС1 и ССН3.

Настоящее изобретение также относится к соединению, представленному формулой (V)

где каждое фенильное кольцо необязательно дополнительно замещено 1-2 заместителями, независимо представленными К², где К² представляет собой фтор или метил;

Б² выбран из -СН2-, *²-СН2СН^Н-, *²-СН2СН2О-, и *²-СН2С(О)КН-, где " *²" обозначает точку присоединения Б² к Ν;

Ζ² выбран из СН, СР, СС1 и ССН3;

Ζ³ выбран из СН, СР, СС1 и ССН3 и

К⁶ представляет собой С_1-6 алкил.

Соединения формулы I, II, III, IV и V, а также их фармацевтически приемлемые соли обладают ценными фармакологическими свойствами при тестировании ΐη νΐίΓο в бесклеточных анализах с киназой и в клеточных анализах и, следовательно, полезны в качестве лекарственных препаратов.

В одном из аспектов настоящее изобретение относится к способам модуляции РХК в клетке, включающим приведение в контакт клетки с эффективным количеством соединения формулы I, II, III, IV или V или его фармацевтически приемлемой соли; и необязательно в комбинации со вторым терапевтическим средством.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способам лечения, улучшения или предотвращения нарушения, опосредованного РХК, у субъекта, страдающего нарушением, включающим введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, II, III, IV или V или его фармацевтически приемлемой соли; и необязательно в комбинации со вторым терапевтическим средством. Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы I, II, III, IV или V, или его фармацевтически приемлемой соли; и необязательно в комбинации со вторым терапевтическим средством, в получении лекарственного средства, предназначенного для лечения нарушения, опосредованного РХК. В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к комбинации, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы I, II, III, IV или V, или его фармацевтически приемлемой соли, и второе терапевтическое средство. Где используется второе терапевтическое средство, второе терапевтическое средство может также быть полезным при лечении нарушения, опосредованного РХК.

В одном из вариантов осуществления соединения (отдельно или в комбинации со вторым терапевтическим средством) полезны для лечения заболевания печени или заболевания желудочно-кишечного тракта, включая, но ими не ограничиваясь, заболевания печени, выбранные из внутрипеченочного холестаза, холестаза, вызванного эстрогеном, лекарственно-индуцированного холестаза, холестаза беременных, холестаза, связанного с парентеральным питанием, прогрессирующего семейного внутрипеченочного холестаза (Р1ТС), синдрома Алажилля, первичного билиарного цирроза (РВС), первичного склерозирующего холангита, дуктопенического отторжения трансплантата печени, реакции "трансплантант против хозяина", связанной с пересадкой печени, фиброкистозной болезни печени, неалкогольного жирового перерождения печени (ΝΆΓΓΌ), неалкогольного стеатогепатита (ΝΑ^Ι I), алкогольной болезни печени, и заболевания печени, связанного с парентеральным питанием; и заболевания желудочнокишечного тракта, выбранные из мальабсорбции желчных кислот (включая первичную хологенную диарею и вторичную хологенную диарею), билиарного рефлюкс-гастрита, и воспалительного заболевания кишечника, такого как болезнь Крона, язвенный колит, коллагенозный колит, лимфоцитарный колит, воспаление в отключенной кишке, недифференцированный колит и болезнь Бехчета.

- 3 030430

Подробное описание изобретения

Определения.

Для целей толкования настоящего описания используются следующие определения и, при необходимости, термины, используемые в единственном числе, также включают множественное число и наоборот.

Как используется в настоящем описании, "Οι_-6 алкил" обозначает алкильный радикал, имеющий от 1 до 6, в некоторых случаях от 1 до 4 атомов углерода, причем радикалы являются или линейными или разветвленными с одним или несколькими разветвлениями. Например, "С_1-6 алкил" включает, но ими не ограничивается, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил; пропил, такой как н-пропил, 2-метилпропил или изопропил; этил или метил.

Как используется в настоящем описании, термин "алкилен" относится к двухвалентной алкильной группе, как определено в настоящем описании выше, имеющей от 1 до 4 атомов углерода. Типичные примеры алкилена включают, но ими не ограничиваются, метилен, этилен, н-пропилен, изопропилен, нбутилен, втор-бутилен, изобутилен, трет-бутилен и тому подобное.

Как используется в настоящем описании, "С_3-7 циклоалкил" относится к неароматическим насыщенным или частично ненасыщенным моноциклическим, бициклическим, мостиковым или спироциклическим углеводородным группам из 3-7 атомов углерода в кольце. Примеры моноциклических углеводородных групп включают, но ими не ограничиваются, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил и циклогексенил и тому подобное.

Как используется в настоящем описании, "галоген" или "гало" относится к фтору, хлору, брому и йоду и, более конкретно, к фтору или хлору.

Как используется в настоящем описании, "галоген С_1-6 алкил" или "галогензамещенный С_1-6 алкил" относится к алкильному радикалу, как определено выше, который замещен одним или несколькими галогеновыми радикалами, как определено выше, и представляет собой, в частности, фтор С_1-6 алкил, более конкретно трифторметил.

Как используется в настоящем описании, "стереоизомер" относится к соединению, состоящему из одинаковых атомов, связанных одними и теми же связями, но имеющему различные трехмерные структуры, которые не являются взаимозаменяемыми. Настоящее изобретение рассматривает различные стереоизомеры и их смеси, и включает "энантиомеры", которые относятся к двум стереоизомерам, молекулы которых являются несовместимыми зеркальными отображениями друг друга.

Как используется в настоящем описании, термин "аминокислотный конъюгат" относится к конъюгатам соединения формулы I, II, III, IV или V с любой подходящей аминокислотой. Предпочтительно такие подходящие аминокислотные конъюгаты соединения формулы I, II, III, IV или V имеют дополнительное преимущество улучшенной целостности в желчи или жидкостях кишечника. Подходящие аминокислоты включают, но ими не ограничиваются, глицин, таурин и ацил-глюкуронид. Таким образом, настоящее изобретение охватывает глициновый, тауриновый и ацил-глюкуронидный конъюгаты соединения формулы I, II, III, IV или V.

Как используется в настоящем описании, термин "фармацевтически приемлемый носитель" включает любые и все растворители, дисперсионные среды, покрытия, поверхностно-активные вещества, антиоксиданты, консерванты (например, антибактериальные средства, противогрибковые средства), изотонические агенты, замедляющие абсорбцию агенты, соли, консерванты, лекарственные средства, стабилизаторы лекарственного средства, связующие вещества, эксципиенты, дезинтегранты, смазывающие вещества, подслащивающие средства, ароматизаторы, красители и тому подобное, и их комбинации, как должно быть известно специалистам в данной области (см., например, РепипдЮп! РЬаттасеийса1 δοίепеек, 18* Ей. Маек Ртшйид Сотрапу, 1990, рр. 1289-1329). За исключением случаев, когда любой общепринятый носитель несовместим с активным ингредиентом, рассматривается его применение в терапевтических или фармацевтических композициях.

Как используется в настоящем описании, термин "терапевтически эффективное количество" относится к количеству соединения формулы (I), которое является достаточным для достижения поставленного эффекта. Таким образом, терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), используемое для лечения состояния, опосредованного РХК, будет количество, достаточное для лечения состояния, опосредованного РХК.

Как используется в настоящем описании, термин "субъект" относится к животному. Как правило, животное является млекопитающим. Субъект также относится, например, к приматам (например, человек, мужчина или женщина), коровам, овцам, козам, лошадям, собакам, кошкам, кроликам, крысам, мышам, рыбам, птицам и тому подобное. В некоторых вариантах осуществления субъектом является примат. В других вариантах осуществления субъектом является человек.

Как используется в настоящем описании, термин "лечить" или "лечение" любого заболевания или нарушения относится в одном из вариантов осуществления к облегчению заболевания или нарушения (т.е. замедлению или прекращению или снижению развития заболевания или по меньшей мере одного из его клинических симптомов). В другом варианте осуществления изобретения "лечить" или "лечение" относится к облегчению или улучшению по меньшей мере одного физического параметра, включая па- 4 030430

раметры, которые могут быть не заметны пациентом. В еще одном варианте осуществления "лечить" или "лечение" относится к модуляции заболевания или нарушения, либо физически (например, путем стабилизации различимого симптома), либо физиологически (например, путем стабилизации физического параметра), либо и физически и физиологически. В еще одном варианте осуществления "лечить" или "лечение" относится к профилактике или задержке начала или развития или прогрессирования заболевания или нарушения.

Как используется в настоящем документе, субъект "нуждается в лечении", если такой субъект получит биологическую, медицинскую пользу или улучшит качество жизни от такого лечения.

Как используется в настоящем описании, термин "дислипидемия" относится к нарушению или ненормальному количеству липидов и липопротеинов в крови и в результате к болезненным состояниям, вызванным, обострившимся или присоединенным к такому нарушению (см., [)ог1ашГз 111иДга1ес1 МеШеа1 [ЕсНопагу, 29ΐΗ есйноп ог знЬзецнеШ уегзюпз ЛегеоГ. \С.В. Заипбегз РиЫЫнпц Сотрапу, \е\у Уогк, ΝΥ). Болезненные состояния, входящие в определение дислипидемии, как используется в настоящем описании, включают гиперлипидемию, гипертриглицеридемию, низкий уровень липопротеинов высокой плотности (ЛВП) в плазме, высокий уровень липопротеинов низкой плотности (ЛНП) в плазме, высокий уровень липопротеинов очень низкой плотности (ЛОНП) в плазме, холестаз печени и гиперхолестеринемию.

Как используется в настоящем описании, фраза "заболевания, связанные с дислипидемией", как используется в настоящем описании, относится к заболеваниям, включающим, но ими не ограничиваясь, атеросклероз, тромбоз, ишемическую болезнь сердца, инсульт и гипертонию. Заболевания, связанные с дислипидемией, также включают метаболические заболевания, такие как ожирение, диабет, резистентность к инсулину и их осложнения.

Как используется в настоящем описании, термин "холестаз" относится к любому состоянию, при котором поток желчи из печени заблокирован, и может быть внутрипеченочным (т.е., происходит внутри печени) или внепеченочным (т.е. происходит вне печени).

Как используется в настоящем описании, "фиброз печени" включает фиброз печени вследствие какой-либо причины, в том числе, но не ограничиваясь, фиброз печени, индуцированный вирусом, таким как вирус гепатита В и С; воздействие алкоголя (алкогольная болезнь печени), фармацевтических соединений, оксидативного стресса, лучевой терапии при раке или промышленных химикатов, и заболеваний, таких как первичный билиарный цирроз печени, ожирение печени, ожирение, неалкогольный стеатогепатит, кистозный фиброз, гемохроматоз и аутоиммунный гепатит.

Как используется в настоящем описании, "агонист РХК" относится к агенту, который непосредственно связывается с и активирует активность РХК.

Как используется в настоящем описании, термин в единственном и множественном числе и аналогичные термины, используемые в контексте настоящего изобретения (особенно в контексте формулы изобретения) следует истолковывать как охватывающее как единственное число, так и множественное число, если иное здесь не указано иное или это явно не противоречит контексту.

Любое определение в настоящем документе может быть использовано в сочетании с любым другим определением для описания составной структурной группы. Принято, завершающий элемент любого такого определения является тот, что присоединяется к исходному фрагменту. Например, сложная группа алкоксиалкила будет представлять собой алкоксильную группу, присоединенную к исходной молекуле через алкильную группу.

Способы осуществления изобретения

Настоящее изобретение относится к композициям и способам для РХК. Различные варианты осуществления настоящего изобретения описаны в настоящем документе. Следует принимать во внимание, что признаки, указанные в каждом варианте осуществления, могут быть объединены с другими указанными признаками для обеспечения дополнительных вариантов осуществления.

В первом варианте осуществления соединения по настоящему изобретению определены формулой (I)

или их фармацевтически приемлемая соль, где,

К⁰ представляет собой кольцо А или С_1-6 алкил;

кольцо А представляет собой арил; 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-3 Ν, О или 3 гетероатома; 4-6-членный гетероцикл, содержащий 1-2 Ν, О или 3 гетероатома; или С_3-7 циклоалкил; и указан- 5 030430

ное кольцо А является незамещенным или замещенным 1-2 заместителями, независимо представленными К²;

кольцо В представляет собой арил; 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-3 Ν, О или 8 гетероатома; 4-6-членный гетероцикл, содержащий 1-2 Ν, О или 8 гетероатома; или С_3-7 циклоалкил; и указанное кольцо В является незамещенным или замещенным 1-2 заместителями, независимо представленными К²;

X представляет собой -(СК⁴К⁵)- или -С(О)45

Υ представляет собой -О-, -(СК⁴К⁵)-, *-О(СКК)- или -ΝΚ-, где обозначает точку присоединения Υ к кольцу, содержащему атомы кольца Ζ;

Ζ¹, Ζ², Ζ³ и Ζ⁴, каждый независимо друг от друга, представляют собой -СК³- или -Ν-;

Ь¹ представляет собой ^ф1-(СК⁴К⁵)_1-2- или ^-(СК^К^-С^-ЯК-, где "*^1п обозначает точку присоединения к к Ν;

Ь² представляет собой *²-(СК⁴К⁵)1-2-, *²-(СК⁴К⁵)-С(О)-, *²-(СК⁴К⁵)-С(О)-МК-, *²-(СК⁴К⁵)2-О-, *²(СК⁴К⁵)2-ЫК-, *²-(СК⁴К⁵)2-8О₂-, *²-(СК⁴К⁵)₂-т-С(О)-, или *²-(СК⁴К⁵)-С(О)-МК-(СК⁴К⁵)-; где "*²" обозначает точку присоединения к² к Ν;

Ь³ представляет собой -(СК⁴К⁵)- или -С(О)-;

каждый К² независимо представляет собой галоген, гидроксил, С_1-6 алкил или галогензамещенный

С_1-6 алкил;

каждый К³ независимо представляет собой водород, галоген или С_1-6 алкил и

К, К⁴ и К⁵ независимо представляют собой водород или С_1-6 алкил.

Во втором варианте осуществления соединения по настоящему изобретению определены формулой

(I) , как определено в первом варианте осуществления, где

кольцо А представляет собой арил; 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-3 Ν, О или 8 гетероатома; или С_3-7 циклоалкил; и указанное кольцо А является незамещенным или замещенным 1 -2 заместителями, независимо представленными К²;

кольцо В представляет собой арил; 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-3 Ν, О или 8 гетероатома; или С_3-7 циклоалкил; и указанное кольцо В является незамещенным или замещенным 1-2 заместителями, независимо представленными К²;

X представляет собой -(СК⁴К⁵)-;

Υ представляет собой -О-, -(СК⁴К⁵)-, или *-О(СК⁴К⁵)-, где "*" обозначает точку присоединения Υ к кольцу, содержащему атомы кольца Ζ;

Ь¹ представляет собой ^ф1-(СК⁴К⁵)_1-2-, где "*^1п обозначает точку присоединения Ь¹ к Ν;

Ь² представляет собой *²-(СК⁴К⁵)1-2-, *²-(СК⁴К⁵)-С(О)-КК-, *²-(СК⁴К⁵)2-О-, *²-(СК⁴К⁵)₂-КК- или *²(СК⁴К⁵)-С(О)-ЫК-(СК⁴К⁵)-; где "*²" обозначает точку присоединения к² к Ν;

Ь³ представляет собой -С(О)-;

каждый К² независимо представляет собой галоген, С1-6 алкил или галогензамещенный С1-6 алкил; каждый К³ независимо представляет собой водород, галоген или С1-6 алкил;

В третьем варианте осуществления соединения по настоящему изобретению определены формулой

(II)

К⁰ представляет собой кольцо А или С1-6 алкил; где кольцо А представляет собой фенил, пиридил или циклопропил, каждый из которых является незамещенным или замещенным 1-2 заместителями, независимо представленными К²;

X представляет собой -(СК⁴К⁵)-;

Υ представляет собой -О-, -(СК⁴К⁵)- или *-О(СК⁴К⁵)-, где обозначает точку присоединения Υ к кольцу, содержащему атомы кольца Ζ;

Ь¹ представляет собой ^ф1- (СК⁴К⁵)_1-2-, где "*^1п обозначает точку присоединения Ь¹ к Ν;

- 6 030430

каждый К² независимо представляет собой галоген, С1-6 алкил или галогензамещенный С1-6 алкил; каждый К³ независимо представляет собой водород, галоген или С1-6 алкил; и К, К⁴ и К⁵ независимо представляют собой водород или С_1-6 алкил.

В четвертом варианте осуществления К⁰ в любом из указанных выше вариантов осуществления выбран из *³-СН2С(СН3)2-, *³-СН2СН(СН₃) - и *³-циклопропан-1,1,-диила, где "*³" обозначает точку присоединения К⁰ к I

В отношении любого из вышеуказанных вариантов осуществления, Υ может быть выбран из -0-, СН₂-, -С(СН₃)₂- и *-О-СН₂-, где обозначает точку присоединения Υ к шести-членному кольцу, содержащему атомы кольца Ζ.

В отношении любого из вышеуказанных вариантов осуществления, Ь¹ может быть -(СК⁴К⁵)- или -СН₂-. В одном из вариантов Ь¹ представляет собой -(СК⁴К⁵)-.

В отношении любого из вышеуказанных вариантов осуществления, к² может быть выбран из -(СН2)-, *²-П К'(О)\11-. *²-СН(СН3)С(0)КН-, *²-СН2С(0)ЖСН2-, *²-(СН2)2О- и *²-(СН2)^-, где Ь² к N.

В отношении любого из вышеуказанных вариантов осуществления, каждый К², когда присутствует, независимо может быть выбран из галогена, метила и трифторметила.

В пятом варианте осуществления соединения по настоящему изобретению представлены формулой (III)

Ь¹ представляет собой -(СК⁴К⁵)-;

Ь² выбран из -(СН2)-, *²-СН2С(О^-, *²-СН(СН3)С(О^-, *²-СН2С(О^СН₂-, *²-(СН₂)₂О-, и ^-(ΠΜ^ΝΉ-; где "*²" обозначает точку присоединения к² к Ν;

X представляет собой СН₂;

Υ выбран из -О-, -СН₂-, -С(СН₃)₂- и *-О-СН₂-, где "*" обозначает точку присоединения Υ к кольцу, содержащему атомы кольца Ζ;

Ζ¹ представляет собой СК³ или Ν;

Ζ² представляет собой СК³;

Ζ³ представляет собой СК³;

Ζ⁴ представляет собой СК³ или Ν;

В шестом варианте осуществления Υ в любом из указанных выше вариантов осуществления представляет собой -О-. В альтернативном варианте осуществления Υ представляет собой -СН₂-.

В другом альтернативном варианте осуществления Υ представляет собой *-О-СН₂-, где обозначает точку присоединения Υ к кольцу, содержащему атомы кольца Ζ.

В седьмом варианте осуществления к¹ в любом из указанных выше вариантов осуществления представляет собой -СН2-.

В восьмом варианте осуществления к² в любом из указанных выше вариантов осуществления выбран из -(СН2)-, ^-^^^Ν^, *²-(СН2)₂О- и ^-(Ό^^ΝΝ-; где "*²" обозначает точку присоединения к²к Ν.

В девятом варианте осуществления к² в любом из указанных выше вариантов осуществления представляет собой -(СН2)-.

В десятом варианте осуществления К², если присутствует, в любом из указанных выше вариантов осуществления представляет собой независимо фтор или метил. В одном из вариантов осуществления каждый К² представляет собой фтор. В другом варианте осуществления каждый К² представляет собой метил.

В одиннадцатом варианте осуществления К³ в любом из указанных выше вариантов осуществления выбран из водорода, фтора, хлора и метила.

В двенадцатом варианте осуществления со ссылкой на любой из указанных выше вариантов осуще- 7 030430

ствления

Ζ¹ выбран из СН, СР, ССН₃ и Ν;

Ζ² выбран из СН, СР, СС1 и ССН₃;

Ζ³ выбран из СН, СР, СС1 и ССН₃ и

Ζ⁴ представляет собой СН или Ν.

В отношении любого из вышеуказанных вариантов осуществления каждый из К, К⁴, К⁵ и К⁶, когда присутствуют, независимо могут представлять собой водород или метил. В одном из вариантов К, К⁴, К⁵и К⁶, когда присутствует, представляет собой водород.

В тринадцатом варианте осуществления соединения по настоящему изобретению представлены формулой (IV)

каждое фенильное кольцо необязательно дополнительно замещено 1-2 заместителями, независимо представленными К², где

К² представляет собой фтор или метил;

Ь² выбран из -СН2-, *²-СН2СН^Н-, *²-СН2СН2О-, и *²-СН2С(О^Н-, где "*²" обозначает точку присоединения Ь² к Ν;

Ζ² выбран из СН, СР, СС1 и ССН₃ и Ζ³ выбран из СН, СР, СС1 и ССН3.

В одном из вариантов осуществления, 17 в любом из указанных выше вариантов осуществления представляет собой -(СН₂)-. В альтернативном варианте осуществления Ь² представляет собой *²(СН2)2КН-. В другом альтернативном варианте осуществления Ь² представляет собой *²-СН2С(О^Н-. В каждом варианте осуществления "*²" обозначает точку присоединения Ь² к Ν.

Конкретные соединения по настоящему изобретению, включают, но ими не ограничиваются:

4-фтор-З-(2-(8-φτορ-Ν-(2-фторбензил)1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3карбоксамидо)ацетамидо)бензойную кислоту; 4-фтор-З-(2-(8-φτορ-Ν(3-фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3карбоксамидо)ацетамидо)бензойную кислоту; 3-(2-(8-хлор-1-метилΝ-(3-метилбензил)-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3карбоксамидо)ацетамидо)-4-фторбензойную кислоту; 4-фтор-З-(2-(1метил-Ν-(3-метилбензил)-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3карбоксамидо)ацетамидо)бензойную кислоту; 3-(2-(Ν-(2фторбензил)-1,8-диметил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3карбоксамидо)ацетамидо)бензойную кислоту; 3-(2-(Ν-(2фторбензил)-1,6-диметил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3карбоксамидо)ацетамидо)бензойную кислоту; 3-(2-(8-φτορ-Ν-(2фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3карбоксамидо)ацетамидо)бензойную кислоту; 3-(2-(7-φτορ-Ν-(2- 8 030430

фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3карбоксамидо)ацетамидо)бензойную кислоту; 3-(2-(7-хлор-Ы-(2фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3карбоксамидо)ацетамидо)бензойную кислоту; Ν-(2-фторбензил)-1метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3карбоксамидо)ацетамидо)бензойную кислоту; 3-(2-( 6, 8-дифтор-Ы-(2фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3карбоксамидо)ацетамидо)бензойную кислоту; 3—(2—(Ν—(2фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3карбоксамидо)ацетамидо)бензойную кислоту; 3-(2-( 8-хлор-Ы-(2фторбензил)-1,7-диметил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3карбоксамидо)ацетамидо)бензойную кислоту; 3-(2-(8-хлор-Ы-(2фторбензил)-1,6-диметил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3карбоксамидо)ацетамидо)бензойную кислоту; 3-(2-(8-хлор-6-φτορ-Ν· (2-фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3карбоксамидо)ацетамидо)бензойную кислоту; 4-фтор-З-(2-(Ν-(2фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[ 4,3-с]пиразол-3карбоксамидо)ацетамидо)бензойную кислоту; 3-(2-(7, 8-дифтор-Ы-(2фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[ 4,3-с]пиразол-3карбоксамидо)ацетамидо)-4-фторбензойную кислоту; 3-(2-(7,8дифтор-Ν-(3-фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3с]пиразол-3-карбоксамидо)ацетамидо)-4-фторбензойную кислоту; 3(2-(Ы-бензил-7,8-дифтор-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3с]пиразол-3-карбоксамидо)ацетамидо)-4-фторбензойную кислоту; 4фтор-3-(2-(8-фтор-1-метил-Ы-(3-метилбензил)-1,4дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)ацетамидо)бензойную кислоту; 4-фтор-З-(2-(Ν-(2-фторбензил)-1-метил-4,5-дигидро-1Нпиразоло[4,3-Ь]хинолин-3-карбоксамидо)ацетамидо)бензойную кислоту; 4-фтор-З-(2-(Ν-(2-фторбензил)-1-метил-4,5-дигидро-1Нпиразоло[3,4-£]хинолин-3-карбоксамидо)ацетамидо)бензойную кислоту; (5)-4-фтор-З-(2-(8-φτορ-Ν-(2-фторбензил)-1-метил-1,4дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3карбоксамидо)пропанамидо)бензойную кислоту; 3-(2-(8-хлор-Ы-(2фторбензил)-1-метил-4,5-дигидро-1Н-бензо[д]индазол-3карбоксамидо)ацетамидо)бензойную кислоту; 3-(2-(8-хлор-7-фтор-№ (2-фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3- 9 030430

карбоксамидо)ацетамидо)бензойную кислоту; 4-фтор-З-(2-(Ν-(3· фторбензил)-1,5,5-триметил-4,5-дигидро-1Н-бензо[д]индазол-3карбоксамидо)ацетамидо)бензойную кислоту; 4-фтор-З-(2-(Ν-(3· фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3карбоксамидо)ацетамидо)бензойную кислоту; 3-(2-(8-хлор-Ы-(3· фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3карбоксамидо)ацетамидо)-4-фторбензойную кислоту; 3-(2-(Ν-бензил· 8-хлор-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3карбоксамидо)ацетамидо)-4-фторбензойную кислоту; 3-(2-(8-хлор-№ (2-фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3карбоксамидо)ацетамидо)-4-фторбензойную кислоту; 3-(2-(Ν-бензил· 8-хлор-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3карбоксамидо)ацетамидо)бензойную кислоту; 3-(2-(Ы-бензил-8-фтор· 1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3карбоксамидо)ацетамидо)-4-фторбензойную кислоту; 3-(2-(Ν-бензил· 1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3карбоксамидо)ацетамидо)-4-фторбензойную кислоту; 3-(2-(9-хлор-№ (2-фторбензил)-1-метил-4,5-дигидро-1Н-бензо[2,3]оксепино[4,5с]пиразол-3-карбоксамидо)ацетамидо)-4-фторбензойную кислоту; 3· (2-(8-хлор-Ν-(2-фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3с]пиразол-3-карбоксамидо)ацетамидо)бензойную кислоту; 3-(2-(8хлор-Ν-(циклопентилметил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3с]пиразол-3-карбоксамидо)ацетамидо)-4-фторбензойную кислоту; 3· (2-(8-хлор-Ν-(циклопентилметил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3с]пиразол-3-карбоксамидо)ацетамидо)бензойную кислоту; 3-(2-(8хлор-Ν-(2-фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол3-карбоксамидо)ацетамидо)-5-фторбензойную кислоту; 3-(2-(8-хлорΝ-(2-фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3карбоксамидо)ацетамидо)-4-метилбензойную кислоту; 3-(2-(8-хлорΝ-(2-фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3карбоксамидо)ацетамидо)-2-метилпропановую кислоту; 3-(2-(8-хлорΝ-(2-фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3карбоксамидо)ацетамидо)-2,2-диметилпропановую кислоту; 1-((2-(8хлор-Ν-(2-фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол3-карбоксамидо)ацетамидо)метил)циклопропанкарбоновую кислоту; 4(2-(8-хлор-Ν-(2-фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3- 10 030430

с]пиразол-3-карбоксамидо)этокси)-3-фторбензойную кислоту; 3-(2· (8-χπορ-Ν-(2-фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3с]пиразол-3-карбоксамидо)этокси)бензойную кислоту; 4-(2-(8-хлор· Ν-(2-фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3карбоксамидо)этокси)бензойную кислоту; Ν-(2-фторбензил)-1-метил·

1.4- дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)этокси)-3метилбензойную кислоту; 4-(2-(8-хлор-Ы-(2-фторбензил)-1-метил·

1.4- дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)этокси)-3,5диметилбензойную кислоту; 3-(2-(8-хлор-Ы-(2-фторбензил)-1-метил·

1.4- дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)этокси)-4фторбензойную кислоту; 4-(2-(8-хлор-Ы-(циклопентилметил)-1· метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)этокси)3.5- диметилбензойную кислоту; 4-(2-(8-хлор-Ы-(2-фторбензил)-1· метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)этокси)3.5- дифторбензойную кислоту; 4-(2-(8-хлор-Ы-(2-фторбензил)-1· метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)этокси)-3(трифторметил)бензойную кислоту; 4-(2-(Ы-бензил-8-хлор-1-метил·

1.4- дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)этокси)-3,5дифторбензойную кислоту; 3,5-дифтор-4-(2-(8-φτορ-Ν-(2·

фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3карбоксамидо)этокси)бензойную кислоту; 4-(2-(Ы-бензил-8-фтор-1· метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)этокси)3.5- дифторбензойную кислоту; 4-(2-(Ы-бензил-8-хлор-1-метил-1,4·

дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)этокси)-3фторбензойную кислоту; 4-(2-(Ы-бензил-8-фтор-1-метил-1,4·

дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)этокси)-3фторбензойную кислоту; 4-(2-(Ы-бензил-7,8-дифтор-1-метил-1,4· дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)этокси)-3фторбензойную кислоту; З-фтор-4-(2-(8-φτορ-Ν-(3-фторбензил)-1· метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3карбоксамидо)этокси)бензойную кислоту; 4-(2-(7,б-дифтор-Ν-(3· фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3карбоксамидо)этокси)-3-фторбензойную кислоту; 4-(2-(8-χπορ-Ν-(3· фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3карбоксамидо)этокси)-3-фторбензойную кислоту; З-фтор-4-(2-(8· φτορ-Ν-(2-фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол- 11 030430

3-карбоксамидо)этокси)бензойную кислоту; 4-(2-(7,8-дифтор-Ы-(2фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3карбоксамидо)этокси)-3-фторбензойную кислоту; 3-( (2-( 8-хлор-Ы(2-фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3карбоксамидо)этил)амино)бензойную кислоту; 3-(2-(8-хлор-Ы-(2фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3карбоксамидо)ацетамидо)-4-фторбензойную кислоту; 3-((2-( 8-хлорΝ-(3-фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3карбоксамидо)этил)амино)-4-фторбензойную кислоту; 3-((2-( 8-хлор1-метил-Ы-(3-метилбензил)-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3карбоксамидо)этил)амино)-4-фторбензойную кислоту; 4-фтор-З-( (2(8-фтор-1-метил-Ы-(3-метилбензил)-1,4-дигидрохромено[4,3— с]пиразол-3-карбоксамидо)этил)амино)бензойную кислоту; 3-((2(7,8-дифтор-1-метил-Ы-(3-метилбензил)-1,4-дигидрохромено[ 4,3^_с]пиразол-3-карбоксамидо)этил)амино)-4-фторбензойную кислоту; 4фтор-3- ( (2-(8-φτορ-Ν-(2-фторбензил)-1-метил-1,4дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)этил)амино)бензойную кислоту; 4-фтор-З-((2-(Ν-(2-фторбензил)-1-метил-1,4дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)этил)амино)бензойную кислоту; 3-((2-(Ы-бензил-8-фтор-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3' с]пиразол-3-карбоксамидо)этил)амино)-4-фторбензойную кислоту; 3((2-(Ы-бензил-8-хлор-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3карбоксамидо)этил)амино)-4-фторбензойную кислоту; 3-((2-(7,8' дифтор-Ν-(3-фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3^_

с]пиразол-3-карбоксамидо)этил)амино)-4-фторбензойную кислоту; 3((2-(Ы-бензил-7,8-дифтор-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3^_с]пиразол-3-карбоксамидо)этил)амино)-4-фторбензойную кислоту; 4((Ы-бензил-8-хлор-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3карбоксамидо)метил)бензойную кислоту; 4-((Ы-бензил-8-хлор-1метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)метил)-3фторбензойную кислоту; 4-((8-φτορ-Ν-(3-фторбензил)-1-метил-1,4' дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)метил)бензойную кислоту; 4-((8-хлор-Ы-(3,5-дифторбензил)-1-метил-1,4дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)метил)бензойную кислоту; 4-((Ы-бензил-8-фтор-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3'

с]пиразол-3-карбоксамидо)метил)-3-фторбензойную кислоту; 4-((8- 12 030430

хлор-1-метил-Ы-(3-метилбензил)-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол3-карбоксамидо)метил)бензойную кислоту; 4- ( (8-хлор-Ы-(2,3дифторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3карбоксамидо)метил)бензойную кислоту; 4-(( 8-хлор-Ы-(З-фтор-5метилбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3карбоксамидо)метил)бензойную кислоту; 4-( (Ν-(3,5-дифторбензил) 8-фтор-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3карбоксамидо) метил) бензойную кислоту; 4-( ( 8-хлор-1-метил-Ы- (3метилбензил)-1,4-дигидрохромено[ 4,3-с]пиразол-3карбоксамидо)метил)-3-фторбензойную кислоту; З-фтор-4-((8-фтор1-метил-Ы-(3-метилбензил)-1,4-дигидрохромено[4, 3-с]пиразол-3карбоксамидо)метил)бензойную кислоту; 4-((Ν-((1Н-индол-5ил)метил)-8-хлор-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3карбокоамидо) метил) бензойную кислоту; 5- ( ( 8-хлор-Ы- (3фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3карбоксамидо)метил)пиколиновую кислоту; 4-((8-хлор-Ы-((5фторпиридин-3-ил)метил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3с]пиразол-3-карбоксамидо)метил)бензойную кислоту; 4-((8-хлор-Ы((5-хлорпиридин-З-ил)метил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3— с]пиразол-3-карбоксамидо)метил)бензойную кислоту; 4-((8-хлор-Ы(3-фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3карбоксамидо)метил)-2-фторбензойную кислоту; 4-( (Ы-бензил-8хлор-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3карбоксамидо)метил)-2-фторбензойную кислоту; Ν-бензил-Ы-(4карбамоилбензил)-8-хлор-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3с]пиразол-3-карбоксамид; 4-((8-хлор-Ы-(2-фторбензил)-1-метил1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)метил)бензойную кислоту; 4-((8-хлор-Ы-(2-фторбензил)-1-метил-1,4дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)метил)-3фторбензойную кислоту; З-фтор-4-((8-фтор-Ы-(2-фторбензил)-1метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3карбоксамидо)метил)бензойную кислоту; 4-(( 8-хлор-Ы-(3фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3карбоксамидо)метил)бензойную кислоту; 4-((8-хлор-Ы-(3фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3карбоксамидо)метил)-3-фторбензойную кислоту; 4-(( 8-хлор-Ы-(2фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3карбоксамидо)метил)-2-фторбензойную кислоту; б-((8-хлор-Ы-(3фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3карбоксамидо)метил)никотиновую кислоту; 5-((8-хлор-Ы-(3фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3карбоксамидо)метил)-б-метилпиколиновую кислоту; 4-фтор-З-((2-( 8фтор-Ν-(3-фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол3-карбоксамидо)этил)амино)бензойную кислоту; и 3- ( (2-(8-хлор-Ы(2-фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3карбоксамидо)этил)амино)-4-фторбензойную кислоту;

- 13 030430

фармацевтически приемлемую соль, таутомер или стереоизомер.

Более конкретные примеры соединений по настоящему изобретению, включают, но ими не ограничиваются

4-фтор-З-(2-(8φτορ-Ν-(2-фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол3-карбоксамидо)ацетамидо)бензойную кислоту; 4-фтор-З-(2-(8-фторΝ-(3-фторбензил)-1-метил-1, 4-дигидрохромено[4, 3-с]пиразол-3карбоксамидо)ацетамидо)бензойную кислоту; 3-(2-(7-хлор-Ы-(2фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4, 3-с]пиразол-3карбоксамидо)ацетамидо)бензойную кислоту; 3-(2-(7, 8-дифтор-Ы-(2фторбензил)-1-метил-1, 4-дигидрохромено[4, 3-с]пиразол-3карбоксамидо)ацетамидо)-4-фторбензойную кислоту; 3-(2-( 8-хлор-КГ(2-фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3карбоксамидо)этокси)бензойную кислоту; 3-( (2-(8-хлор-Ы-(2фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3карбоксамидо)этил)амино)бензойную кислоту; 3-((2-(8-хлор-Ы-(3фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4, 3-с]пиразол-3карбоксамидо)этил)амино)-4-фторбензойную кислоту; 4-((Ν-бензил8-хлор-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3карбоксамидо)метил)бензойную кислоту; 4-( ( 8-хлор-Ы-(2фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3карбоксамидо)метил)бензойную кислоту; 4-((8-хлор-Ы-(3фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3карбоксамидо)метил)бензойную кислоту; и 4-фтор-З-((2-(8-φτορ-Ν(3-фторбензил)-1-метил-1, 4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3карбоксамидо)этил)амино)бензойную кислоту;

или его фармацевтически приемлемую соль, таутомер или стереоизомер.

В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому из указанных выше вариантов осуществления, где соединение находится в форме фармацевтически приемлемой соли, выбранной из соли Трис (2-амино-2-гидроксиметил-1,3-пропандиол), аргинина, лизина, натрия и меглумина.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (V)

где каждое фенильное кольцо является незамещенным или замещенным 1-2 заместителями, независимо представленными К², где К² представляет собой фтор или метил;

Б² выбран из *²-СН2-, *²-СН2СН₂ЫН-, *²-СН2СН2О- и *²-СН2С(О)ЫН-, где "*²" обозначает точку присоединения Б² к Ν;

Ζ² выбран из СН, СР, СС1 и ССН₃;

Ζ³ выбран из СН, СР, СС1 и ССН₃ и

К⁶ представляет собой С_1-6 алкил.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения по любому из указанных выше вариантов осуществления и вариаций, или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к комбинации, содержащей терапевтически эффективное количество соединения по любому из указанных выше вариантов осуществления и вариаций, или его фармацевтически приемлемой соли, и второе терапевтическое средство.

- 14 030430

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания, опосредованного фарнезоидным Х-рецептором (РХК), у субъекта, страдающего от этого заболевания, включающему введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из указанных выше вариантов осуществления и вариаций или его фармацевтически приемлемой соли; и необязательно в комбинации со вторым терапевтическим средством.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к соединению по любому из указанных выше вариантов осуществления и вариаций или его фармацевтически приемлемой соли, и необязательно в комбинации со вторым терапевтическим средством, для применения при лечении заболевания, опосредованного РХК.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения по любому из указанных выше вариантов осуществления и вариаций или его фармацевтически приемлемой соли, и необязательно в комбинации со вторым терапевтическим средством, для получения лекарственного средства для лечения заболевания, опосредованного РХК, у субъекта.

В одном из вариантов осуществления заболевание, опосредованное РХК, по отношению к любому из указанных выше способов, применений или комбинаций, представляет собой заболевание печени или заболевание желудочно-кишечного тракта. Например, соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения заболевания печени, опосредованного РХК, где заболевание печени выбрано из холестаза (например, внутрипеченочного холестаза, холестаза, вызванного эстрогеном, лекарственно-индуцированного холестаза, холестаза беременных, холестаза, связанного с парентеральным питанием, прогрессирующего семейного внутрипеченочного холестаза (РР1С)); синдрома Алажилля, первичного билиарного цирроза (РВС), первичного склерозирующего холангита, дуктопенического отторжения трансплантата печени, реакции "трансплантант против хозяина", связанной с пересадкой печени, фиброкистозной болезни печени, неалкогольного жирового перерождения печени (ΝΑΕΕΌ), неалкогольного стеатогепатита (ΝΑδΗ), алкогольной болезни печени и заболевания печени, связанного с парентеральным питанием. Соединения по настоящему изобретению могут быть также использованы для лечения заболевания желудочно-кишечного тракта, опосредованного РХК, где заболевание желудочнокишечного тракта выбрано из мальабсорбции желчных кислот (включая первичную хологенную диарею и вторичную хологенную диарею), билиарного рефлюкс-гастрита и воспалительного заболевания кишечника, такого как болезнь Крона, язвенный колит, коллагенозный колит, лимфоцитарный колит, воспаление в отключенной кишке, недифференцированный колит и болезнь Бехчета.

Более конкретно, заболевание, опосредованное РХК, представляет неалкогольное жировое перерождение печени (ΝΑΡΕΌ) или неалкогольный стеатогепатит (ΝΑδΗ). Применительно к комбинированной терапии по настоящему изобретению, другое терапевтическое средство также может быть полезным при лечении неалкогольного жирового перерождения печени (ΝΑΡΕΌ) и неалкогольного стеатогепатита (ΝΑδΗ).

В одном из вариантов осуществления соединения по настоящему изобретению вводят энтерально и более конкретно, перорально.

Если не указано иное, термин "соединения по настоящему изобретению" относится к соединениям формулы I, II, III, IV или V, их фармацевтически приемлемой соли, пролекарствам, и, по существу, образованным веществам (например, полиморфам, сольватам и/или гидратам). Соединениями по настоящему изобретению могут быть стереоизомеры (включая диастереоизомеры и энантиомеры) и могут представлять собой смесь стереоизомеров или один стереоизомер. Соединениями по настоящему изобретению также могут быть таутомеры и меченные изотопами соединения (включая замены дейтерием). Другие соединения по настоящему изобретению подробно описаны в "Примерах" ниже.

Некоторые соединения, описанные в настоящем документе, содержат один или несколько центров или осей ассиметрии и могут таким образом образовывать энантиомеры, диастереомеры и другие стереоизомерные формы, которые могут быть определены в терминах абсолютной стереохимии как (К) или как (δ)-. Настоящее изобретение включает все возможные изомеры, в том числе рацемические смеси, оптически чистые формы и промежуточные смеси. Оптически активные (К)- и (Ь)-изомеры могут быть получены, используя хиральные синтоны или хиральные реагенты, или разделены с использованием обычных методик. Если соединение содержит двойную связь, то заместитель может иметь Е или Ζ конфигурацию. Если соединение содержит дизамещенный циклоалкил, циклоалкильный заместитель может иметь цис- или транс-конфигурацию. Все таутомерные формы также предназначены для включения.

Любая формула, приведенная в настоящем документе, также предусмотрена для описания немеченых форм, а также изотопно-меченных форм соединений. Изотопно-меченные соединения имеют структуры, изображенные с помощью формул, приведенных в настоящем документе, кроме случаев, когда один или несколько атомов заменены атомом, имеющим выбранную атомную массу или массовое число. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как ²Η, ³Η, "С. ¹³С, ¹⁴С, ¹⁵Ν, Р, Р, Р, δ, С1 и I соответственно. Изобретение включает различные меченные изотопами соединения, как определено в настоящем документе, например соединения, в которых радиоактивные изотопы, такие как ³Η, ¹³С и ¹⁴С, присутствуют. Эти меченные изотопами соединения могут использоваться

- 15 030430

для метаболических исследований (с ¹⁴С), исследований кинетики реакции (с, например, ²Н или ³Н), в методиках обнаружения или визуализации, таких как позитронно-эмиссионная томография (РЕТ) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (8РЕСТ), в том числе в исследованиях распределения лекарственного средства или субстрата в ткани, или при радиоактивном лечении пациентов. В частности, ¹⁸Р или меченное соединение может быть особенно желательным для исследований РЕТ или 8РЕСТ. Изотопно-меченные соединения по настоящему изобретению и их пролекарства, как правило, могут быть получены способами, описанными в схемах или в примерах, и способами получения, описанными ниже, путем замещения легкодоступного меченого изотопом реагента на реагент, не меченый изотопом.

Дополнительно замещение более тяжелыми изотопами, в частности, дейтерием (т.е., ²Н или Ό), может дать определенные терапевтические преимущества из-за большей метаболической стабильности, например, из-за повышенного время полужизни ίη νίνο или из-за снижения требуемой дозы или из-за улучшения терапевтического индекса. Понятно, что дейтерий в этом контексте рассматривается как заместитель соединения формулы (I). Концентрация такого тяжелого изотопа, особенно дейтерия, может быть определена с помощью коэффициента изотопного обогащения. Термин "коэффициент изотопного обогащения", как используется в настоящем документе, означает соотношение между изотопным составом и природным составом определенного изотопа. Если заместитель в соединении по настоящему изобретению обозначен как дейтерий, то, такое соединение имеет коэффициент изотопного обогащения для каждого указанного атома дейтерия, равный по меньшей мере 3500 (52,5% дейтерия включено в каждый указанный атом дейтерия), по меньшей мере 4000 (включено 60% дейтерия), по меньшей мере 4500 (включено 67,5% дейтерия), по меньшей мере 5000 (включено 75% дейтерия), по меньшей мере 5500 (включено 82,5% дейтерия), по меньшей мере 6000 (включено 90% дейтерия), по меньшей мере 6333,3 (включено 95% дейтерия), по меньшей мере 6466,7 (включено 97% дейтерия), по меньшей мере 6600 (включено 99% дейтерия) или по меньшей мере 6633,3 (включено 99,5% дейтерия).

Изотопно-меченные соединения формулы I, II, III, IV и V, как правило, могут быть получены общепринятыми способами, известными специалистам в данной области или способами, аналогичными способам, описанным в приведенных примерах и в примерах получения, используя подходящие изотопномеченные реагенты вместо ранее использовавшегося немеченого реагента.

Фармацевтически приемлемые сольваты по настоящему изобретению включают сольваты, в которых растворитель кристаллизации может быть изотопно замещен, например, Э₂О. б₆-ацетоном, Ф5ДМСО.

Соединения по настоящему изобретению, т.е. соединения формулы I, II, III, IV и V, которые содержат группы, способные действовать как доноры и/или акцепторы водородных связей, могут образовывать совместные кристаллы с подходящими соединениями, образующими совместные кристаллы. Такие совместные кристаллы могут быть получены из соединений формулы I, II, III, IV и V известными методиками получения совместных кристаллов. Такие методики включают измельчение, нагревание, сублимирование, плавление или приведение в контакт в растворе соединений формулы I, II, III, IV или V и соединений, образующих совместные кристаллы в условиях для кристаллизации и выделения совместных кристаллов, полученных таким образом. Подходящие соединения, образующие совместные кристаллы, включают соединения, описанные в АО 2004/078163. Таким образом, изобретение также относится к совместным кристаллам, содержащим соединение формулы I, II, III, IV или V.

Любой асимметричный атом (например, углерод или тому подобное) соединения(й) по настоящему изобретению может быть представлен в рацемической или энантиомерно-обогащенной, например, (К)-, (8)- или (К,§)-конфигурации. В некоторых вариантах осуществления каждый асимметричный атом имеет по меньшей мере 50% энантиомерный избыток, по меньшей мере 60% энантиомерный избыток, по меньшей мере 70% энантиомерный избыток, по меньшей мере 80% энантиомерный избыток, по меньшей мере 90% энантиомерный избыток, по меньшей мере 95% энантиомерный избыток или по меньшей мере 99% энантиомерный избыток в (К)- или (^(-конфигурации. Заместители на атомах с ненасыщенными связями могут, если это возможно, находиться в цис-(2)- или транс-(Е)-форме.

Соответственно, как используется в настоящем документе, соединение по настоящему изобретению может быть в форме одного из возможных изомеров, ротамеров, атропизомеров, таутомеров или их смесей, например, в виде по существу чистых геометрических (цис- или транс-) изомеров, диастереомеров, оптических изомеров (антиподов), рацематов или их смесей. Любые полученные смеси изомеров могут быть разделены на основании физико-химических различий составляющих компонентов до чистых или практически чистых геометрических или оптических изомеров, диастереомеров, рацематов, например хроматографией и/или фракционной кристаллизацией. Любой полученный рацемат конечного продукта или промежуточного продукта может быть разделен на оптические антиподы известными способами, например, разделением их диастереомерных солей, полученных из оптически активной кислоты или основания, и высвобождением оптически активного кислого или основного соединения. В частности, группа основания, таким образом, может быть использована для разделения соединений по настоящему изобретению на их оптические антиподы, например, путем фракционной кристаллизации соли, образованной вместе с оптически активной кислотой, например, винной кислотой, дибензоилвинной кислотой,

- 16 030430

диацетилвинной кислотой, ди-О,О'-п-толуолвинной кислотой, миндальной кислотой, яблочной кислотой или камфор-10-сульфокислотой. Рацемические продукты также могут быть разделены с помощью хиральной хроматографии, например, с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), используя хиральный адсорбент.

Фармакология и применение

Соединения формулы I, II, III, IV и V свободной форме или в форме соли, проявляют ценные фармакологические свойства, например, РХР модулирующие свойства, например, как указано в анализах ίη νΐίτο и/или ίη νίνο, как это предусмотрено в следующих разделах, и поэтому предназначены для терапии при лечении расстройства, которое можно лечить путем модуляции РХР, такого как описанные ниже.

С разработкой первого синтетического РХР лиганда С\У4064 в качестве действующего соединения (Ма1опеу е1 а1., Р Меб. СЬет. 2000, 43(16), 2971-2974; ΧΥΠΡοη е1 а1., Меб. Рек. Ρβν. 2001, 21(6) 513-22), и разработкой полусинтетического искусственного лиганда желчной кислоты 6-альфа-этил-СЭСА, могут быть проанализированы эффекты гиперстимуляции РХР мощными агонистами. Было показано, что оба лиганда индуцируют поток желчи в желчных протоках лигированных животных. В дополнение к желчегонным эффектам, гепатопротекторные действия могут быть также продемонстрированы (РеШсс1аг1 еί а1., Р Меб. СЬет. 2002, 45(17), 3569-3572; Ьт е1 а1., Р С1т. Шуекк 2003, 112(11), 1678-1687). Это гепатопротекторное действие было дополнительно сужено до антифибротического эффекта, полученного в результате подавления тканевых ингибиторов матриксных металлопротеиназ, ТГМР-1 и 2, индукции разрушения накопления коллагена матриксной металлопротеиназы 2 (ММР-2) в жиронакапливающих клетках и последующее уменьшение альфа-коллагена мРНК и трансформирующего фактора роста бета 1 (ТСР-бета) мРНК, которые оба представляют собой профибротические факторы агонистами РХР (Ρίοгисс1 еί а1., Сак^е^его^^ 2004, 127(5), 1497-1512; Рюшси еί а1., РЬагтата! Ехр. ТЬег. 2005, 314(2), 584595).

Антифибротическая активность РХР, по меньшей мере, частично опосредована индукцией РРАРу, также ядерного рецептора, с которым антифибротическая активность связана (Рюшси еί а1., I. Ркито! Ехр. ТЬег. 2005, 315(1), 58-68; Са1Н еί а1., Саккгоейею^ду 2002, 122(7), 1924-1940; Ршеба Τοηπ еί а1., Мο1. Εη6οαΐηο1. 2003, 17(2), 259-272). Кроме того, антихолестатическая активность была продемонстрирована на моделях животных с перевязанным желчным протоком, а также на животных моделях холестаза, вызванного эстрогеном (Рюшси еί а1., Р РЬагтага! Ехр. ТЬег. 2005, 313(2), 604-612).

Генетические исследования показывают, что в наследственных формах холестаза (прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз=РРЮ Тип Σ-Γν), либо ядерная локализация самого РХР снижается вследствие мутации в гене РЮ (в РРЮ I типа, также называется болезнь Байлера) (СЬеп еί а1., Са^юе^его^^. 2004, 126(3), 756-64; Λ1υ;ηόζ еί а1., Нит. Мο1. Сенек 2004; 13(20), 2451-60) или снижаются уровни целевого гена РХР, кодирующего МЭР-3 экспортной помпы фосфолипидов (в РРЮ III типа). Взятые вместе, они представляют собой все больше доказательств того, что соединения, связывающие РХР, продемонстрируют существенное клиническое применение в схеме лечения хронических холестатических заболеваний, таких как первичный билиарный цирроз (РВС) или первичный склерозирующий холангит (Р8С) (рассмотренные в: Κίζζο еί а1., Сигг. Эгид Тагде1к Iттиηе Εη6οα. МеίаЬο1. Э1кογ6. 2005, 5(3), 289-303; Ζο11^Γ, Мο1. РЬагт. 2006, 3(3), 231-51, Са1 еί а1., Ехрегк Ορίη. ТЬег. Тагдекк 2006, 10(3), 409-421).

Кроме того, РХР, по-видимому, участвует в регуляции многих разнообразных физиологических процессов, которые имеют существенное значение в этиологии и при лечения заболеваний, таких разнообразных, как холестериновые желчные камни, нарушения обмена веществ, такие как диабет II типа, дислипидемия или ожирение, хронические воспалительные заболевания, такие как воспалительные заболевания кишечника или хронические формы внутрипеченочного холестаза и многие другие заболевания (С1аибе1 еί а1., Айегюкс1ег. ТЬтотЬ. Vаке. Βίο1. 2005, 25(10), 2020-2030; \Уек1т еί а1., Мш1 Реν. Меб. СЬет. 2005, 5(8), 719-727).

РХР, также было показано, является ключевым регулятором триглицеридов в сыворотке крови (МаЮеу е1 а1., Р Меб. СЬет. 2000, 43(16), 2971-2974; ΧΥΠΡοη е1 а1., Меб. Рек. Реν. 2001, 21(6), 513-22). Последние сообщения свидетельствуют о том, что активация РХР синтетическими агонистами приводит к значительному снижению триглицеридов в сыворотке крови, в основном, в виде снижения ЛПОНП, но также к снижению общего холестерина в сыворотке крови (Р1дде еί а1., Ρ Βίο1. СЬет. 2004, 279(4), 27902799; Βί1ζ еί а1., Ат. Р РЬукю1. Εηбοс^^ηο1. МеίаЬ. 2006, 290(4), Е716-22). Однако снижение триглицеридов в сыворотке крови не является отдельным эффектом. Лечение мышей бЬ/бЬ или οЬ/οЬ синтетическим РХР агонистом СА4064 привело к заметному и комбинированному снижению триглицеридов в сыворотке крови, общего холестерина, свободных жирных кислот и кетоновых тел, таких как 3-ОН бутират. Кроме того, активация РХР взаимодействует с внутриклеточным сигнальным путем инсулина в гепатоцитах, что приводит к снижению выхода глюкозы при глюконеогенезе в печени, но сопутствует увеличению в печени гликогена. На чувствительность к инсулину, а также толерантность к глюкозе, положительно повлияло лечение РХР (§ίау^οοк еί а1., Εηбοс^^ηο1οду 2005, 146(3), 984-91; Ζ1ι;π^ еί а1., Ргос. №й1. Асаб. δοΐ. И8А 2006, 103(4), 1006-1011; Сагюи е1 а1., Ρ Βίο1. СЬет. 2006, 281, 11039-11049; Ма е1 а1., Р С1ш. Т^екк 2006, 116(4), 1102-1109; υιιπιηΑιικ1ονι1 е1 а1., Β^οсЬ^т^е 2005, 87(1), 93-98).

- 17 030430

Соединения по настоящему изобретению также могут быть полезны для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта, включая, но ими не ограничиваясь, мальабсорбцию желчных кислот (включая первичную хологенную диарею и вторичную хологенную диарею), билиарный рефлюкс-гастрит и воспалительные заболевания кишечника (ΙΒΌ). Мальабсорбция желчных кислот, которая приводит к чрезмерному выделению фекальных желчных кислот и диареи у пациентов, характеризуется циклом, где регуляция синтеза желчных кислот с обратной связью нарушается, что приводит к дополнительному производству желчных кислот. Регуляция с обратной связью синтеза желчных кислот находится под контролем эндокринной системы, где активация ядерного рецептора желчных кислот РХК индуцирует кишечную экспрессию фактора роста фибробластов 15 (РСР15) у грызунов или РСР19 в организме человека. В печени, РСР15 или РСР19 действуют вместе с РХК-опосредованной экспрессией небольшого гетеродимерного партнера для подавления синтеза желчных кислот (1ии§ е! а1., 1оитиа1 о£ ЫрМ Кекеатсй 48: 2693-2700 (2007) АаЙеге 1К, Мп Кеу Са5йоеШего1 НераЮ1. 11(7):426-34 (2014)).

В другом варианте осуществления соединения по настоящему изобретению являются полезными для благотворного изменения содержания липидов в крови, включая, но этим не ограничиваясь, снижение уровней общего холестерина, снижение уровней холестерина ЛПНП, снижение уровней холестерина ЛПОНП, повышение уровней холестерина ЛПВП и/или снижения уровней триглицеридов. Таким образом, настоящее изобретение относится к способу лечения заболеваний, опосредованных РХК, таких как дислипидемия и заболеваний, связанных с дислипидемией, включающему введение терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению субъекту, нуждающемуся в этом.

В дополнительном варианте осуществления соединение или фармацевтическую композицию используют для лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из нарушений обмена липидов и липопротеинов, таких как гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия и атеросклероз, как клинически проявленного состояния, которое может быть улучшено от положительного эффекта РХК на повышение холестерина ЛПВП, снижение триглицеридов сыворотки, повышение превращения холестерина в печени в желчные кислоты и увеличение клиренса и метаболического превращения ЛПОНП и других липопротеинов в печени.

В еще одном варианте осуществления указанное соединение и фармацевтическую композицию используют для получения лекарственного средства, где объединенные гиполипидемические, антихолестатические и противофиброзные эффекты РХК-опосредованных лекарственных средств может быть использованы для лечения стеатоза печени и сопутствующих синдромов, таких как неалкогольный стеатогепатит (ΝΑδΗ), или для лечения холестаза и фиброзных эффектов, которые связаны с циррозом печени, вызванным алкоголем, или с формами вирусного гепатита.

РХК видимо также участвует в контроле противомикробной защиты в кишечнике (1иадак1 е! а1., Ргос. Ν;·ιΐ1. Асаб. δει. и δ Α. 2006, 103(10), 3920-3905), и может оказывать благоприятное действие в терапии воспалительного заболевания кишечника (ΙΒΌ), особенно тех форм, где поражена верхняя (подвздошная) часть кишечника (например, болезнь Крона подвздошной кишки), поскольку это, является, местом действия контроля РХК роста бактерий. При ΙΒΌ десенсибилизация адаптивного иммунного ответа является таким-то образом нарушением в иммунной системе кишечника. Избыточный бактериальный рост может затем быть инициирующим фактором в установлении хронической воспалительной реакции. Следовательно, уменьшение роста бактерий с помощью механизмов РХК-происхождения может быть ключевым механизмом для предотвращения острых воспалительных эпизодов. Таким образом, настоящее изобретение также относится к соединению формулы (Ι) или фармацевтической композиции, содержащей указанное соединение, для лечения заболевания, связанного с воспалительным заболеванием кишечника, таким как болезнь Крона или язвенный колит. РХК-опосредованное восстановление барьерной функции кишечника и снижение в несимбиотической бактериальной нагрузки, как полагают, способствует снижению воздействия бактериальных антигенов на иммунную систему кишечника и, следовательно, может снизить воспалительные реакции.

Кроме того, настоящее изобретение относится к соединению или фармацевтической композиции для лечения ожирения и связанных с ним нарушений, таких как метаболический синдром (сочетание нарушений дислипидемии, диабета и аномально высокого индекса массы тела), которое может быть преодолено с помощью РХК-опосредованного снижения триглицеридов в сыворотке крови, уровня глюкозы в крови и повышения чувствительности к инсулину и РХК-опосредованной потери веса. Соединения или фармацевтическая композиция по настоящему изобретению также могут быть использованы для получения лекарственного средства для лечения клинических осложнений диабета Ι типа Ι и ΙΙ типа, таких как диабетическая нефропатия, диабетическая ретинопатия и окклюзионная болезнь периферических артерий (ΡΑΘΌ).

Кроме того, состояния и заболевания, которые являются результатом хронической жировой и фиброзной дегенерации органов вследствие вынужденного накопления липидов и особенно триглицеридов и последующей активации профибротических путей, можно также лечить с применением соединений или фармацевтической композиции по настоящему изобретению. Такие состояния и заболевания включают неалкогольный стеатогепатит (ΝΑδΗ) и хронические холестатические заболевания печени, гломерулосклероз и диабетическую нефропатию в почках, дегенерацию желтого пятна и диабетическую ретинопатию

- 18 030430

глаза и нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера в головном мозге или диабетическая невропатия в периферической нервной системе.

Примеры других заболеваний, опосредованных РХК, включают лекарственно-индуцированное повреждение желчевыводящих путей, непроходимость желчевыводящих путей, камни в желчном пузыре, холелитиаз, фиброз печени, цирроз печени, цирроз печени, вызванный алкоголем, дислипидемию, атеросклероз, диабет, диабетическую нефропатию, колит, желтуху новорожденных, профилактику билирубиновой энцефалопатии, веноокклюзионную болезнь, портальную гипертензию, метаболический синдром, гиперхолестеринемию, дисбактериоз кишечника, эректильную дисфункцию и другие состояния, опосредованные РХК, приводящие к внепеченочному холестазу.

Способы введения и фармацевтические композиции

В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель.

Фармацевтическая композиция может быть приготовлена для конкретных путей введения, таких как пероральное введение, парентеральное введение, ректальное введение и тому подобное. Кроме того, фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть получены в твердой форме (включая, без ограничения, капсулы, таблетки, пилюли, гранулы, порошки или суппозитории) или в жидкой форме (включая, без ограничения, растворы, суспензии или эмульсии). Фармацевтические композиции могут быть подвергнуты обычным фармацевтическим операциям, таким как стерилизация, и/или могут содержать обычные инертные разбавители, смазывающие агенты или буферные агенты, а также адъюванты, такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие средства, эмульгаторы и буферы и тому подобное.

В конкретном варианте осуществления фармацевтическая композиция получена для перорального введения. Как правило, фармацевтические композиции представляют собой таблетки или желатиновые капсулы, содержащие активный ингредиент вместе с:

a) разбавителями, например лактоза, декстроза, сахароза, маннит, сорбит, целлюлоза и/или глицин;

b) лубрикантами, например диоксид кремния, тальк, стеариновая кислота, ее соль магния или кальция и/или полиэтиленгликоль, также для таблеток;

c) связующими средствами, например алюмосиликат магния, крахмальная паста, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия и/или поливинилпирролидон; если желательно

й) дезинтегрирующими средствами, например крахмал, агар, альгиновая кислота или ее соль натрия, или шипучие смеси и/или

е) абсорбентами, красителями, ароматизаторами и подсластителями.

Таблетки могут быть покрыты либо пленкой, либо энтеросолюбильным покрытием в соответствии со способами, известными в данной области.

Подходящие композиции для перорального введения включают эффективное количество соединения по настоящему изобретению в форме таблеток, лепешек, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул, или сиропов, или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального применения, получают в соответствии с любым способом, известным в данной области для получения фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать одно или несколько средств, выбранных из группы, состоящей из подсластителей, ароматизаторов, красителей и консервантов, для получения красивых с точки зрения фармацевтики и приятных на вкус препаратов. Таблетки могут содержать активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми эксципиентами, которые подходят для получения таблеток. Эти эксципиенты представляют собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие и дезинтегрирующие агенты, например кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связывающие агенты, например, крахмал, желатин или гуммиарабик; и лубриканты, например, стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки не покрыты или покрыты известными методиками для замедления дезинтеграции и абсорбции в желудочнокишечном тракте и, следовательно, обеспечивающие пролонгированное действие в течение более длительного периода. Например, можно использовать вещество, задерживающее высвобождение, такое как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Составы для перорального применения могут быть представлены в виде твердых желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с водой или масляной средой, например, с арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.

Некоторые композиции для инъекций представляют собой водные изотонические растворы или суспензии, и суппозитории преимущественно получают из жирных эмульсий или суспензий. Указанные композиции могут быть стерилизованы и/или содержать адъюванты, такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие или эмульгирующие агенты, усилители растворения, соли для регулирования осмотического давления и/или буферные вещества. Кроме того, они также могут содержать другие терапевтически значимые вещества. Указанные композиции получают в соответствии с обычными способами смешивания, гранулирования или покрытия соответственно, и они содержат приблизительно 0,1-75%,

- 19 030430

или содержат приблизительно 1-50%, активного ингредиента.

Подходящие композиции для трансдермального введения включают эффективное количество соединения по настоящему изобретению с подходящим носителем. Носители, подходящие для трансдермальной доставки включают абсорбируемые фармакологически приемлемые растворители, способствующие проникновению через кожу хозяина. Например, трансдерамальные устройства имеют форму бинта, содержащего опорный элемент, резервуар, содержащий соединение, необязательно в смеси с носителями, необязательно барьер, контролирующий скорость, для доставки соединения в кожу хозяина при контролируемой и заранее определенной скорости в течение длительного периода времени, и средства для безопасности средства для кожи.

Подходящие композиции для местного применения, например, для кожи и глаз, включают водные растворы, суспензии, мази, кремы, гели или распыляемые составы, например, для доставки с помощью аэрозоля или тому подобное. Такие системы для местной доставки, в частности, подходят для кожного применения, например, для лечения рака кожи, например, для профилактического применения в солнцезащитных кремах, лосьонах, спреях и тому подобное. Таким образом, они особенно подходят для применения в составах для местного нанесения, в том числе в косметических составах, хорошо известных в данной области. Такие составы могут содержать солюбилизаторы, стабилизаторы, усиливающие тоничность агенты, буферы и консерванты.

Как используется в настоящем документе, местное применение также может относиться к ингаляции или интраназальному применению. Они могут быть удобно доставлены в форме сухого порошка (либо отдельно, в виде смеси, например сухой смеси с лактозой, или смешанные частицы компонентов, например, с фосфолипидами) из ингалятора, использующего сухой порошок, или аэрозольного спрея из контейнера под давлением, насоса, спрея, распылителя или небулайзера, используя подходящий пропеллент или не используя его.

Лекарственные формы для местного или трансдермального введения соединения по настоящему изобретению включают порошки, спреи, мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, растворы, пластыри и ингаляторы. Активное соединение может быть смешано в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем, и с любыми консервантами, буферами или пропеллентами, которые могут быть желательны.

Мази, пасты, кремы и гели могут содержать, в дополнение к активному соединению по настоящему изобретению, эксципиенты, такие как животные и растительные жиры, масла, воски, парафины, крахмал, трагакант, производные целлюлозы, полиэтиленгликоли, силиконы, бентониты, кремниевая кислота, тальк и оксид цинка, или их смеси.

Порошки и спреи могут содержать в дополнение к соединению по настоящему изобретению эксципиенты, такие как лактоза, тальк, кремниевая кислота, гидроксид алюминия, силикаты кальция и полиамидный порошок или смеси указанных веществ. Спреи могут дополнительно содержать обычные пропелленты, такие как хлорфторуглеводороды, и летучие незамещенные углеводороды, такие как бутан и пропан.

Трансдермальные пластыри имеют дополнительное преимущество обеспечения контролируемой доставки соединения по настоящему изобретению к телу. Такие лекарственные формы могут быть получены путем растворения и диспергирования соединения в соответствующей среде. Усилители абсорбции также могут быть использованы для увеличения потока соединения через кожу. Скорость такого потока может контролироваться либо обеспечением мембраны, контролирующей скорость, либо диспергированием активного соединения в полимерной матрице или геле.

Офтальмологические лекарственные формы, глазные мази, порошки, растворы и тому подобное, также рассматриваются как находящиеся в пределах объема настоящего изобретения.

Настоящее изобретение также относится к безводным фармацевтическим композициям и лекарственным формам, содержащим соединения по настоящему изобретению в качестве активных ингредиентов, поскольку вода может способствовать деградации некоторых соединений. Безводные фармацевтические композиции и лекарственные формы по настоящему изобретению могут быть получены с использованием безводных ингредиентов или ингредиентов с низким содержанием влаги и в условиях низкой влажности. Безводная фармацевтическая композиция может быть получена и хранится так, что поддерживалось ее безводное состояние. Соответственно, безводные композиции упаковывают с помощью материалов, которые известны для предотвращения проникновения воды, поэтому они могут быть включены в подходящие рецептурные наборы. Примеры подходящих упаковок включают, но ими не ограничиваются, герметично закрывающиеся пленки, пластики, контейнеры стандартных доз (например, флаконы), блистерные упаковки и контурные упаковки.

Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям и лекарственным формам, которые содержат одно или несколько веществ, которые снижают скорость, с которой будет разлагаться соединение по настоящему изобретению, находящееся в качестве активного ингредиента. Такие агенты, которые называются в настоящем документы "стабилизаторы", включают, но ими не ограничиваются, антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, рН-6уферы или буферные соли, и тому подобное.

- 20 030430

Фармацевтическая композиция или комбинация по настоящему изобретению может быть в виде единичной дозированной формы с количеством активного ингредиента(ов), равным приблизительно 11000 мг, для индивида весом 50-70 кг, или с количеством активного ингредиента(ов), равным приблизительно 1-500 мг или приблизительно 1-250 мг или приблизительно 1-150 мг или приблизительно 0,5-100 мг или приблизительно 1-50 мг активных ингредиентов. Терапевтически эффективная доза соединения, фармацевтической композиции или их комбинаций, зависит от вида индивида, массы, возраста и индивидуального состояния, нарушения или заболевания, на которое направлено лечение, или их тяжести. Врач, клиницист или ветеринар обычной квалификации может легко определить эффективное количество каждого из активных ингредиентов, необходимых для профилактики, лечения или ингибирования прогресса нарушения или заболевания.

Свойства вышеуказанных лекарственных доз могут быть продемонстрированы в исследованиях ίη νίίτο и ίη νίνο, используя преимущественно млекопитающих, например мышей, крыс, собак, обезьян или выделенных органов, тканей и их препараты. Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы ίη νίίτο в форме растворов, например, водных растворов, и ίη νίνο либо энтерально, либо парентерально, преимущественно внутривенно, например, в виде суспензии или в виде водного раствора. Доза ίη νίίτο может изменяться от молярной концентрации, равной приблизительно 10^-3, до молярной концентрации, равной 10^-9. Терапевтически эффективное количество ίη νίνο может изменяться в зависимости от способа введения между приблизительно 0,1-500 мг/кг или между приблизительно 1-100 мг/кг.

Соединение по настоящему изобретению можно вводить либо одновременно, либо до, либо после введения одного или нескольких других терапевтических средств. Соединение по настоящему изобретению можно вводить самостоятельно, тем же или другим путем введения, или вместе в одной и той же фармацевтической композиции, что и другие средства.

В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к продукту, содержащему соединение формулы I, II, III, IV или V и по меньшей мере одно другое терапевтически средство в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии. В одном из вариантов осуществления терапия представляет собой лечение заболевания или состояния, опосредованного РХК. Продукты, приведенные в виде комбинированного препарата, включают композицию, содержащую соединение формулы I, II, III, IV или V и другое терапевтическое средство(а) вместе в той же фармацевтической композиции, или соединение формулы I, II, III, IV или V и другое терапевтическое средство(а) в форме самостоятельного соединения, например в форме набора.

В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I, II, III, IV или V и другое терапевтическое средство(а). Следует иметь в виду, что настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I, II, III, IV или V в комбинации с природной нетоксичной желчной кислотой, такой как урсодезоксихолевая кислота, в качестве вспомогательного средства для предотвращения возможного истощения жирорастворимых витаминов вторичным по отношению к лечению с агонистом РХК. Соответственно, соединения по настоящему изобретению могут быть введены одновременно с природной нетоксичной желчной кислотой, либо в виде отдельных объектов или в виде одного состава, содержащего соединение формулы I, II, III, IV или V и встречающуюся в природе желчную кислоту.

Необязательно, фармацевтическая композиция может содержать фармацевтически приемлемый эксципиент, как описано выше.

В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к набору, содержащему две или несколько отдельных фармацевтических композиций, по меньшей мере одна из которых содержит соединение формулы I, II, III, IV или V. В одном из вариантов осуществления набор содержит средство для независимого хранения указанных композиций, такое как контейнер, разделенный флакон или разделенный пакет из фольги. Примером такого набора является блистерная упаковка, которая обычно используется для упаковки таблеток, капсул и тому подобного.

Набор по настоящему изобретению может быть использован для введения различных лекарственных форм, например перорально и парентерально, для введения отдельных композиций с различными интервалами дозирования или для титрования отдельных композиций относительно друг друга. Для помощи в соблюдении предписания набор по настоящему изобретению содержит, как правило, указания по введению.

При комбинированной терапии по настоящему изобретению соединение по настоящему изобретению и другое терапевтическое средство могут быть получены и/или введены в состав от одинаковых или разных производителей. Кроме того, соединение по настоящему изобретению и другое терапевтическое средство могут быть объединены в комбинированную терапию: (ί) до выпуска комбинированного продукта для назначения лечащими врачами (например, в случае набора, содержащего соединение по настоящему изобретению и другое терапевтическое средство); (ίί) самим лечащим врачом (или под руководством врача) незадолго до введения; (ίίί) самим пациентом, например, при последовательном введении соединения по настоящему изобретению и другого терапевтического средства.

Соответственно, изобретение относится к применению соединения формулы I, II, III, IV или V для лечения заболевания или состояния, опосредованного РХК, где лекарственное средство получают для

- 21 030430

введения или вводят с другим терапевтическим средством. Изобретение также относится к соединению формулы I, II, III, IV или V для применения в способе лечения заболевания или состояния, опосредованного РХК, при котором соединение формулы I, II, III, IV или V получают для введения или вводят с другим терапевтическим средством. Изобретение также относится к другому терапевтическому средству для применения в способе лечения заболевания или состояния, опосредованного РХК, при котором другое терапевтическое средство получают для введения или вводят с соединением формулы I, II, III, IV или V.

Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы I, II, III, IV или V для лечения заболевания или состояния, опосредованного РХК, при котором пациент ранее (например, в течение 24 ч) получил другое терапевтическое средство. В качестве альтернативы, настоящее изобретение относится к применению другого терапевтического средства для лечения заболевания или состояния, опосредованного РХК, при котором пациент ранее (например, в течение 24 ч) получил соединение формулы I, II, III, IV или V.

Дополнительные варианты осуществления

Изобретение дополнительно включает дополнительные варианты осуществления, описанные в настоящем документе.

Вариант осуществления 1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер или стереоизомер

где

К⁰ представляет собой кольцо А или С_1-6 алкил, где

кольцо А представляет собой арил; 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-3 Ν, О или δ гетероатома; 4-6-членный гетероцикл, содержащий 1-2 Ν, О или δ гетероатома; или С_3-7 циклоалкил; каждый из которых является незамещенным или замещен 1-2 заместителями, каждый из которых независимо представлен К²; где Ь³ и К⁰ могут быть присоединены к одному и тому же или разным кольцевым атомам кольца А; и С_1-6 алкил необязательно замещен 1-2 С_1-6 алкилом;

кольцо В представляет собой арил; 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-3 Ν, О или δ гетероатома; 4-6-членный гетероцикл, содержащий 1-2 Ν, О или δ гетероатома; или С_3-7 циклоалкил; каждый из которых является незамещенным или замещен 1-2 заместителями, каждый из которых независимо представлен К²;

Х представляет собой (СК⁴К⁵) или С(О);

Υ представляет собой О, (СК⁴К⁵), *О(СК⁴К⁵) или ΝΙΕ где "*" обозначает точку присоединения Υ к кольцу, содержащему атомы кольца Ζ;

Ζ¹, Ζ², Ζ³ и Ζ⁴, каждый независимо друг от друга, представляют собой СК³ или Ν;

Ь¹ представляет собой ^ф1-(СК⁴К⁵)_1-2- или ^ф1-(СК⁴К⁵)-С(О)^К-, где "*¹" обозначает точку присоединения Ь¹ к Ν;

I.' представляет собой *²-(СК⁴К⁵)Ь2-, *²-(СК⁴К⁵)-С(О), *²-(СК⁴К⁵)-С(О)-Ж, *²-(СК⁴К⁵)2-О-, *²(СК⁴К⁵)2^К-, *²-(СК⁴К⁵)2^О₂-, *²-(СК⁴К⁵)₂^К-С(О)- или *²-(СК⁴К⁵)-С(О)-Ж-(СК⁴К⁵), где "*²" обозначает точку присоединения Ь² к Ν;

Ь³ представляет собой -(СК⁴К⁵) - или -С(О)-;

каждый К² независимо представляет собой галоген, гидроксил, С_1-6 алкил или галогензамещенный С_1-6 алкил;

Вариант осуществления 2. Соединение по варианту осуществления 1, его соль, таутомер или сте-

где

кольцо А выбрано из фенила, пиридила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила и С_3-7 циклоал- 22 030430

кила, каждый из которых является незамещенным или замещен 1-3 заместителями, каждый из которых независимо представлен К²; где Б³ и К⁰ могут быть присоединены к одному и тому же или разным кольцевым атомам кольца А и С_1-6 алкил необязательно замещен 1-2 С_1-6 алкилом;

кольцо В выбрано из фенила, пиридила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, 1Н-индолила и

С_3-7 циклоалкила, каждый из которых является незамещенным или замещен 1-2 заместителями, каждый ₂

из которых независимо представлен К ;

X представляет собой (СК⁴К⁵);

Υ представляет собой О, (СК⁴К⁵) или *О(СК⁴К⁵), где "*"обозначает точку присоединения Υ к кольцу, содержащему атомы кольца Ζ;

Б¹ представляет собой - (СК⁴К⁵)_1-2-,

Б² представляет собой *²- (СК⁴К⁵)1-2-, *²-(СК⁴К⁵)-С(О)-Ж-, *²-(СК⁴К⁵)2-О-, или *²-(СК⁴К⁵)₂-Ж-; где "*²" обозначает точку присоединения Б² к Ν; и

С_1-6 алкил;

каждый К³ независимо представляет собой водород, галоген или С_1-6 алкил;

Вариант осуществления 3. Соединение по варианту осуществления 1 или 2, или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер или стереоизомер, где К⁰ выбран из *³-СН2С(СН3)2-, *³-СН2СН(СН₃)- и *³-циклопропан-1,1-диил-, где "*³" обозначает точку присоединения К⁰ к Б².

Вариант осуществления 4. Соединение по варианту осуществления 1 или 2, или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер или стереоизомер, где соединение представлено формулой (III)

где

кольцо А представляет собой фенил или пиридил, каждый из которых является незамещенным или замещенным 1-2 заместителями, каждый, независимо представлен К²;

кольцо В выбрано из фенила, пиридила, 1Н-индолила и циклопентила, каждый из которых является незамещенным или замещенным 1-2 заместителями, каждый независимо представленный К²;

Б¹ представляет собой -(СК⁴К⁵)-_;

Б² выбран из *²-(СН2)-, *²-СН2С(О)МН-, *²-СН(СН3)С(О)МН-, *²-СН2С(О^НСН₂-, *²-(СН2)2О- и *²-(СН2)^Н-; где "*²" обозначает точку присоединения Б² к Ν;

X представляет собой СН₂;

Υ выбран из О, СН₂, С(СН₃)₂, и *О-СН₂, где "*"обозначает точку присоединения Υ к кольцу, содержащему атомы кольца Ζ;

Ζ¹ представляет собой СК³ или Ν;

Ζ² представляет собой СК³;

Ζ³ представляет собой СК³;

Ζ⁴ представляет собой СК³ или Ν и

Вариант осуществления 5. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-4 или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер или стереоизомер, где Υ представляет собой О.

Вариант осуществления 6. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-5 или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер или стереоизомер, где Б¹ представляет собой -СН₂-.

Вариант осуществления 7. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-6 или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер или стереоизомер, где Б² выбран из *²-(СН2)-, *²-СН2С(О)МН-, *²-(СН2)2О-, и *²-(СН2)^Н-, где "*²" обозначает точку присоединения Б² к Ν.

Вариант осуществления 8. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-6 или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер или стереоизомер, где Б² представляет собой *²-(СН₂)-.

Вариант осуществления 9. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-8 или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер или стереоизомер, где каждый К² независимо представляет собой фтор или метил.

Вариант осуществления 10. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-9 или его фар- 23 030430

мацевтически приемлемая соль, таутомер или стереоизомер, где каждый К³ независимо выбран из водорода, фтора, хлора и метила.

Вариант осуществления 11. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-9 или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер или стереоизомер, где

Ζ¹ выбран из СН, СР, ССНз и Ν;

Ζ² выбран из СН, СР, СС1 и ССНз;

Ζ³ выбран из СН, СР, СС1 и ССНз и

Ζ⁴ представляет собой СН или Ν.

Вариант осуществления 12. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из вариантов осуществления 1-11, и фармацевтически приемлемый носитель.

Вариант осуществления 13. Комбинация, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из вариантов осуществления 1-11, и второе терапевтическое средство, является полезной при лечении холестаза, внутрипеченочного холестаза, холестаза, вызванного эстрогеном, лекарственно-индуцированного холестаза, холестаза беременных, холестаза, связанного с парентеральным питанием, первичного билиарного цирроза (РВС), первичного склерозирующего холангита (Р3С), прогрессирующего семейного внутрипеченочного холестаза (РР1С), неалкогольного жирового перерождения печени (ΝΑΡΡΏ), неалкогольного стеатогепатита ^А8Н), лекарственно-индуцированного повреждения желчевыводящих путей, камней в желчном пузыре, цирроза печени, вызванного алкоголем, муковисцидоза, непроходимости желчевыводящих путей, холелитиаза, фиброза печени, дислипидемии, атеросклероза, диабета, диабетической нефропатии, колита, желтухи новорожденных, профилактики билирубиновой энцефалопатии, веноокклюзионной болезни, портальной гипертензии, метаболического синдрома, гиперхолестеринемии, дисбактериоза кишечника или эректильной дисфункции.

Вариант осуществления 14. Способ лечения заболевания, опосредованного фарнезоидными Xрецепторами (РХК), у субъекта, страдающего от этого заболевания, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из вариантов осуществления 1-11 или его фармацевтической композиции, и, необязательно, в комбинации со вторым терапевтическим средством.

Вариант осуществления 15. Фармацевтическая композиция, которая содержит соединение по любому из вариантов осуществления 1-11, для применения при лечении состояния, опосредованного РХК.

Вариант осуществления 16.

Соединение формулы (VI)

где

кольцо А представляет собой фенил или пиридил, каждый из которых является незамещенным или замещенным 1-2 заместителями, каждый независимо представлен К²;

кольцо В выбрано из фенила, пиридила, 1Н-индолила и циклопентила, каждый из которых является незамещенным или замещенным 1-2 заместителями, каждый независимо представлен К²;

Ь¹ представляет собой -(СК⁴К⁵)-_;

Р² выбран из *²-(СН2)-, *²-С1РС(())\Н-, *²-СН(СН;)С(( ))\'Н-, *²-(СН2^О- и *²-(С1 Р):\Н-; где "*²" обозначает точку присоединения Р² к Ν;

Х представляет собой СН₂;

Υ выбран из О, СН₂, С(СН₃)₂ и *О-СН₂, где "^"обозначает точку присоединения Υ к кольцу, содержащему атомы кольца Ζ;

Ζ¹ представляет собой СК³ или Ν;

Ζ² представляет собой СК³;

Ζ³ представляет собой СК³;

Ζ⁴ представляет собой СК или Ν;

каждый К² независимо выбран из галогена, метила и трифторметила; каждый К³ независимо представляет собой водород, галоген или С1-6 алкил; каждый из К⁴ и К⁵ независимо представляет собой водород или метил и К⁶ представляет собой С1-6 алкил.

Вариант осуществления 17. Соединение по варианту осуществления 16, где Υ представляет собой

О.

- 24 030430

Вариант осуществления 18. Соединение по варианту осуществления 16, где Ь¹ представляет собой -СН₂-.

Вариант осуществления 19. Соединение по варианту осуществления 16, где Ь² выбран из *²-(СН2)-, *²-СН2С(О)МН-, *²-(СН2)2О-, и *²-(СН2)₂МН-; где "*²" обозначает точку присоединения Ь² к Ν; и, более конкретно, где Ь² представляет собой -СН₂-.

Вариант осуществления 20. Соединение по варианту осуществления 16, где каждый К² независимо представляет собой фтор или метил.

Вариант осуществления 21. Соединение по варианту осуществления 16, где каждый К³ независимо выбран из водорода, фтора, хлора и метила.

Вариант осуществления 22. Способ получения кристаллической формы 4-фтор-3-(2-(8-фтор-Ю(3фторбензил)-1 -метил-1,4-дигидрохромено [4,3-с]пиразол-3 -карбоксамидо)ацетамидо)бензойной кислоты, включающий стадию взаимодействия 4-фтор-3-(2-(8-фтор-Ю(3-фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)ацетамидо)бензойной кислоты с 2-амино-2-гидроксиметилпропан-1,3-диолом в растворителе, таком как растворитель метанол:дихлорметан (1:1 по объему).

Вариант осуществления 23. Кристаллическую форму 4-фтор-3-(2-(8-фтор-Ю(3-фторбензил)-1метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)ацетамидо)бензойной кислоты получали в соответствии с вариантом осуществления 22; и, более конкретно, где указанная кристаллическая форма имеет температуру плавления приблизительно 125°С, как определено методом дифференциальной сканирующей калориметрии.

Вариант осуществления 24. Способ получения кристаллической формы 4-фтор-3-(2-(8-фтор-Ю(3фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)ацетамидо)бензойной кислоты, включающий стадию:

(ί) взаимодействия 4-фтор-3 -(2-(8-фтор-Ю(3 -фторбензил)-1 -метил-1,4-дигидрохромено [4,3 с]пиразол-3-карбоксамидо)ацетамидо)бензойной кислоты в растворителе, таком как метанол, с водным раствором Ь-аргинина; и

(ίί) необязательно, дополнительно кристаллизацию твердого вещества, полученного на стадии (ί), в растворителе, таком как растворитель ацетонитрил:метанол (2:1 по объему).

Вариант осуществления 25. Кристаллическую форму 4-фтор-3-(2-(8-фтор-Ю(3-фторбензил)-1метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)ацетамидо)бензойной кислоты получали в соответствии с вариантом осуществления 24; и, более конкретно, где указанная кристаллическая форма имеет температуру плавления приблизительно 206°С, как определено методом дифференциальной сканирующей калориметрии.

Вариант осуществления 26. Способ получения кристаллической формы 4-фтор-3-(2-(8-фтор-Ю(3фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)ацетамидо)бензойной кислоты, включающий стадию:

(ί) взаимодействия 4-фтор-3 -(2-(8-фтор-Ю(3 -фторбензил)-1 -метил-1,4-дигидрохромено [4,3 с]пиразол-3-карбоксамидо) ацетамидо) бензойной кислоты в растворителе, таком как метанол, с водным раствором Ь-лизина; и

(ίί) необязательно, дополнительно кристаллизацию твердого вещества, полученного на стадии (ί), в растворителе, таком как ацетонитрил.

Вариант осуществления 27. Кристаллическую форму 4-фтор-3-(2-(8-фтор-Ю(3-фторбензил)-1метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)ацетамидо)бензойной кислоты получали в соответствии с вариантом осуществления 26.

Вариант осуществления 28. Способ получения кристаллической формы 4-фтор-3-((2-(8-фтор-Ю(3фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)этил)амино)бензойную кислоту, включающий стадию взаимодействия 4-фтор-3-((2-(8-фтор-Ю(3-фторбензил)-1-метил-1,4дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)этил)амино)бензойной кислоты с 2-амино-2-гидроксиметил-пропан-1,3-диолом в растворителе, таком как метанол.

Вариант осуществления 29. Кристаллическую форму 4-фтор-3-((2-(8-фтор-Ю(3-фторбензил)-1метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)этил)амино)бензойной кислоты получали в соответствии с вариантом осуществления 28; и, более конкретно, где указанная кристаллическая форма имеет температуру плавления приблизительно 160°С, как определено методом дифференциальной сканирующей калориметрии.

Вариант осуществления 30. Способ получения кристаллической формы 4-фтор-3-((2-(8-фтор-Ю(3фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)этил)амино)бензойной кислоты, включающий стадию:

(ί) взаимодействия 4-фтор-3 -((2-(8-фтор-Ю(3 -фторбензил)-1 -метил-1,4-дигидрохромено [4,3 с]пиразол-3-карбоксамидо) этил) амино) бензойной кислоты в растворителе, таком как метанол, с водным раствором Ь-аргинина; и

Вариант осуществления 31. Кристаллическую форму 4-фтор-3-((2-(8-фтор-Ю(3-фторбензил)-1метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)этил)амино)бензойной кислоты получали в

- 25 030430

соответствии с вариантом осуществления 30; и, более конкретно, где указанная кристаллическая форма имеет температуру плавления приблизительно 161°С, как определено методом дифференциальной сканирующей калориметрии.

Вариант осуществления 32. Способ получения кристаллической формы 4-фтор-3-(2-(8-фтор-Ю(2фторбензил)-1 -метил-1,4-дигидрохромено [4,3-с]пиразол-3 -карбоксамидо)ацетамидо)бензойной кислоты, включающий стадию взаимодействия 4-фтор-3-(2-(8-фтор-Ю(2-фторбензил)-1-метил-1,4дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)ацетамидо)бензойной кислоты в растворителе, таком как метанол, с водным раствором Ь-аргинина.

Вариант осуществления 33. Кристаллическую форму 4-фтор-3-(2-(8-фтор-Ю(2-фторбензил)-1метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)ацетамидо)бензойной кислоты получали в соответствии с вариантом осуществления 32; и, более конкретно, где указанная кристаллическая форма имеет температуру плавления приблизительно 206°С, как определено методом дифференциальной сканирующей калориметрии.

Вариант осуществления 34. Способ получения кристаллической формы 4-фтор-3-(2-(8-фтор-Ю(2фторбензил)-1 -метил-1,4-дигидрохромено [4,3-с]пиразол-3 -карбоксамидо)ацетамидо)бензойной кислоты, включающий стадию:

(ί) взаимодействия 4-фтор-3 -(2-(8-фтор-Ю(2-фторбензил)-1 -метил-1,4-дигидрохромено [4,3 с]пиразол-3-карбоксамидо)ацетамидо)бензойной кислоты в растворителе, таком как метанол, с водным раствором гидроксида натрия и

Вариант осуществления 35. Кристаллическую форму 4-фтор-3-(2-(8-фтор-Ю(2-фторбензил)-1метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)ацетамидо)бензойной кислоты получали в соответствии с вариантом осуществления 34 и, более конкретно, где указанная кристаллическая форма имеет температуру плавления приблизительно 161°С, как определено методом дифференциальной сканирующей калориметрии.

Вариант осуществления 36. Способ получения кристаллической формы 4-(Щ-бензил-8-хлор-1метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)метил)бензойной кислоты, включающий стадию взаимодействия 4-(Щ-бензил-8-хлор-1 -метил-1,4-дигидрохромено [4,3-с]пиразол-3 -карбоксамидо)метил)бензойной кислоты с 2-амино-2-гидроксиметил-пропан-1,3-диолом в растворителе, таком как метанол.

Вариант осуществления 37. Кристаллическую форму 4-((Ц-бензил-8-хлор-1-метил-1,4дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)метил)бензойной кислоты получали в соответствии с вариантом осуществления 36; и, более конкретно, где указанная кристаллическая форма имеет температуру плавления приблизительно 195,6°С, как определено методом дифференциальной сканирующей калориметрии.

Вариант осуществления 38. Способ получения кристаллической формы 4-(Щ-бензил-8-хлор-1метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)метил)бензойной кислоты, включающий стадию:

(ί) взаимодействия 4-(Щ-бензил-8-хлор-1 -метил-1,4-дигидрохромено [4,3-с]пиразол-3 карбоксамидо)метил)бензойной кислоты в растворителе, таком как ацетон, с водным меглумином и

(ίί) необязательно, дополнительно включающий нагревание твердого вещества, полученного на стадии (ί), при температуре в интервале 60-90°С (например, приблизительно 80°С).

Вариант осуществления 39. Кристаллическую форму 4-((Ц-бензил-8-хлор-1-метил-1,4дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)метил)бензойной кислоты получали в соответствии с вариантом осуществления 38, стадия (ί), при температуре дегидратации приблизительно 71°С, как определено методом дифференциальной сканирующей калориметрии; или полученные при дальнейшем нагревании на стадии (ίί), имеющий температуру плавления приблизительно 167,5°С, как определено методом дифференциальной сканирующей калориметрии.

Вариант осуществления 40. Способ получения кристаллической формы 4-(Щ-бензил-8-хлор-1метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)метил)бензойной кислоты, включающий стадию:

(ί) взаимодействия 4-((Ц-бензил-8-хлор-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)метил)бензойной кислоты и меглумина в растворителе, таком как метанол; и

(ίί) дополнительно включающий нагревание реагентов при температуре в диапазоне 60-90°С.

Вариант осуществления 41. Кристаллическую форму 4-((Ц-бензил-8-хлор-1-метил-1,4дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)метил)бензойной кислоты получали в соответствии с вариантом осуществления 40; и, более конкретно, где кристаллическая форма имеет температуру плавления приблизительно 180,6°С, как определено методом дифференциальной сканирующей калориметрии.

- 26 030430

Способы получения соединений по настоящему изобретению

Соединения по настоящему изобретению могут быть получены с помощью путей, описанных в следующих схемах или в примерах. Все описанные в настоящем документе способы могут быть выполнены в любом подходящем порядке, если здесь не указано иное или же иное явно противоречит контексту.

Соединения формулы (I), где Ь¹ представляет собой метил, Ь² представляет собой *²-ίΊΙ₂ί.χθ)ΝΙ I-, Ь³ представляет собой С(О) и К⁰ представляет собой кольцо А, могут быть получены согласно схеме 1.

Схема 1

Соединения формулы (I), где Ь¹ представляет собой метил, Ь² представляет собой *²-ίΊΙ₂Ο(Ό)ΝΙ I-, Ь³ представляет собой С(О) и К⁰ представляет собой кольцо А, могут быть получены согласно схеме 2.

Схема 2

Соединения формулы (I), где Ь¹ представляет собой метил, Ь² представляет собой *²-^Η₂)₂ΝΗ-, Ь³представляет собой С(О) и К⁰ представляет собой кольцо А, могут быть получены согласно схеме 3.

Схема 3

Соединения формулы (I), где Ь¹ представляет собой метил, Ь² представляет собой *²-(СЛ₂)₂О-, Ь³представляет собой С(О) и К⁰ представляет собой кольцо А, могут быть получены согласно схеме 4.

Схема 4

Соединения формулы (I), где Ь¹ представляет собой метил, Ь² представляет собой ^^Η^^ΝΗ-, Ь³ представляет собой С(О) и К⁰ представляет собой С_1-6алкил, могут быть получены согласно схеме 5.

Схема 5

Соединения формулы (I), где Ь¹ представляет собой метил, Ь² представляет собой *²-(СЛ₂)Ο(Ο)ΝΗ(ΌΗ₂), ь³ представляет собой С(О) и К⁰ представляет собой кольцо А, могут быть получены со- 27 030430

гласно схеме 6.

Схема 6

В каждой из приведенных выше схем 1-6, X, Υ, Ζ¹, Ζ², Ζ³, Ζ⁴, А и В такие, как определено в любом из указанных выше вариантов осуществления. Как правило, трициклическое ядро (VI), соединено с боковой цепью амида (νΠα, νΠΒ, νΠο, νΠά или νΠϋ) с использованием или без использования подходящего связующего амид агента, такого как НАТИ; с последующим гидролизом с получением соединения формулы (I).

В каждой из приведенных выше схем 1-5, трициклическое ядро (ν^ может быть получено согласно схеме 7, где X, Υ, Ζ¹, Ζ², Ζ³ и Ζ⁴ такие, как определены в любом из указанных выше вариантов осуществления. Типичные условия проиллюстрированы в синтезах этил 2-(6-хлор-4-оксохроман-3-ил)-2оксоацетата ^-1), этил 8-хлор-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксилата (^3) и 8-хлор1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновой кислоты ^-4), ниже.

В приведенной выше схеме 1 боковая цепь амида (νΉα) может быть получена в соответствии со схемой 8, где А и В являются такими, как определены в любом из вышеуказанных вариантов осуществления. Типичные условия проиллюстрированы в синтезе метил 4-фтор-3-(2-((3-фторбензил)амино)ацетамидо)бензоата (^16), ниже.

Схема 8

цу' нА-» ©22 ©„ ° гц

1,СН₂С1₂ (ду-сооме К₂СО₃, ^Ν

МеООС~/ТА

СООМе

ϋΙΕΑ, СН₂С1₂ ДДСООМе К₂СО₃, ϋΜΡ

В приведенной выше схеме 2 боковая цепь амида (νΠΒ) может быть получена в соответствии со схемой 9, где А и В являются такими, как определены в любом из вышеуказанных вариантов осуществления. Типичные условия проиллюстрированы в синтезе метил 4-((бензиламино)метил)бензоата (^23), ниже.

Схема 9

В приведенной выше схеме 3 боковая цепь амида (νΜ^ может быть получена в соответствии со схемой 10, где А и В являются такими, как определены в любом из вышеуказанных вариантов осуществления. Типичные условия проиллюстрированы в синтезе метил 3-((2-((третбутоксикарбонил)амино)этил)амино)-4-фторбензоата ^-44), метил 3-((2-аминоэтил)амино)-4-фторбензоата (^45) и метил 4-фтор-3-((2-((3-фторбензил)амино)этил)амино)бензоата ^-4 6), ниже.

Схема 10

В приведенной выше схеме 4, боковая цепь амида (νΠά) может быть получена в соответствии со

- 28 030430

схемой 11, где В является таким, как определено в любом из вышеуказанных вариантов осуществления. Типичные условия проиллюстрированы в синтезе 2-((2-фторбензил)амино)этанола (1-72), ниже.

Схема 11

Каждая стадия реакции может быть осуществлена способом, известным специалистам в данной области. Например, реакция может быть проведена в присутствии подходящего растворителя или разбавителя или их смеси. Реакцию также можно проводить, при необходимости, в присутствии кислоты или основания, с охлаждением или нагреванием, например, в температурном диапазоне от приблизительно -30 до приблизительно 150°С. В конкретных примерах реакцию проводят в интервале температур от приблизительно 0 до 100°С, и более конкретно, в интервале температур от комнатной температуры до приблизительно 80°С, в открытом или закрытом реакционном сосуде и/или в атмосфере инертного газа, например азота.

Настоящее изобретение также относится к таким формам способа, в которых соединение, получаемое в качестве промежуточного продукта на любой стадии способа, используется в качестве исходного материала и выполняются остальные стадии способа, или в котором исходное вещество образуется в реакционных условиях или используется в виде производного, например в защищенной форме или в форме соли, или соединение, получаемое способом по настоящему изобретению, образуется в реакционных условиях и далее обрабатывается ΐπ зПи. Соединения по изобретению и промежуточные соединения могут быть также превращены друг в друга в соответствии со способами, известными специалистам в данной области. Промежуточные и конечные продукты могут быть обработаны и/или очищены в соответствии со стандартными способами, например, используя хроматографические способы, способы распределения, (пере-)кристаллизацию и тому подобное.

В описанных реакциях реакционноспособные функциональные группы, например гидрокси, амино, имино, тио или карбоксигруппы, когда они желательны в конечном продукте, могут быть защищены для избежания их нежелательного участия в реакциях. Особенностью защитных групп является то, что их можно легко удалить (т.е. без протекания нежелательных вторичных реакций), например, путем сольволиза, восстановления, фотолиза или, альтернативно, при физиологических условиях (например, ферментативным расщеплением). Обычные защитные группы могут быть использованы в соответствии со стандартной практикой (см., например, Т.Ш. Огеепе апй Ρ. О. М. ШиЦ ΐπ "Рго1есйуе Огоирз ΐπ Огдашс Сйеш151гу," 4¹¹' Ей., Шйеу-1п1ег8С1епее, 2006, и их последующие версии).

Все вышеприведенные стадии способов, упомянутые в настоящем описании, до и ниже, могут быть осуществлены в реакционных условиях, которые известны специалистам в данной области, в том числе те, которые упомянуты, в частности, в отсутствие или обычно в присутствии растворителей или разбавителей, в том числе, например, растворителей или разбавителей, которые инертны по отношению к используемым реагентам и растворяют последние, в отсутствие или в присутствии катализаторов, конденсирующих агентов или нейтрализующих агентов, например, ионообменников, таких как катиониты, например, в форме Н+, в зависимости от природы реакции и/или реагентов, при пониженной, нормальной или повышенной температуре, например, при температурном интервале от приблизительно -100°С до приблизительно 190°С, включая, например, от приблизительно -80 до приблизительно 150°С, например при температуре от -80 до -60°С, при комнатной температуре, при температуре от -20 до 40°С или при температуре кипения с обратным холодильником, при атмосферном давлении или в закрытом сосуде, где это необходимо под давлением, и/или в инертной атмосфере, например, в атмосфере аргона или азота.

На всех стадиях реакций смеси изомеров, которые образуются, могут быть разделены на отдельные изомеры, например диастереоизомеры или энантиомеры, или в любые смеси изомеров, например рацематы или смеси диастереомеров. Смеси изомеров, получаемые в соответствии с изобретением, могут быть разделены способом, известным специалистам в данной области, на отдельные изомеры; диастереоизомеры могут быть разделены, например, путем разделения между полифазными смесями растворителей, перекристаллизацией и/или хроматографическим разделением, например, на силикагеле, или путем, например, жидкостной хроматографии среднего давления на колонке с обращенной фазой, а рацематы могут быть разделены, например, путем образования солей с оптически чистыми солеобразующими реагентами и путем разделения смеси диастереоизомеров, таким образом образуемой, например, путем фракционной кристаллизации или хроматографией на колонке с оптически активными веществами.

Растворители, из которых могут быть выбраны растворители, которые являются подходящими для любой конкретной реакции, включают те, которые упомянуты конкретно или, например, воду, сложные эфиры, такие как низший алкил-низшие алканоаты, например этилацетат, простые эфиры, такие как алифатические эфиры, например диэтиловый эфир, или циклические эфиры, например тетрагидрофуран или диоксан, жидкие ароматические углеводороды, такие как бензол или толуол, спирты, такие как метанол, этанол или 1- или 2-пропанол, нитрилы, такие как ацетонитрил, галогенированные углеводороды, такие

- 29 030430

как метиленхлорид или хлороформ, амиды кислот, такие как диметилформамид или диметилацетамид, основания, такие как гетероциклические или гетероароматические азотные основания, например пиридин или Ы-метилпирролидин-2-он, ангидриды карбоновых кислот, такие как ангидриды низшей алкановой кислоты, например ангидрид уксусной кислоты, циклические, линейные или разветвленные углеводороды, такие как циклогексан, гексан или изопентан, метилциклогексан, или смеси этих растворителей, например, водные растворы, если в описании способов не указано что-либо иное. Такие смеси растворителей также могут быть использованы при обработке, например, путем хроматографии или разделения.

Соединения по настоящему изобретению получают либо в свободной форме в виде его соли, или в виде их производных пролекарств. Когда и основная группа и кислотная группа присутствуют в одной и той же молекуле, соединения по настоящему изобретению могут также образовывать внутренние соли, например цвиттерионные молекулы. Во многих случаях соединения по настоящему изобретению способны к образованию солей с кислотами и/или основаниями благодаря присутствию амино- и/или карбоксильных групп, или же сходных с ними групп. Как используется в настоящем описании, термины "соль" или "соли" относятся к кислотно-аддитивной или основно-аддитивной соли соединения по изобретению. "Соли" включают, в частности, "фармацевтически приемлемые соли". Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений по настоящему изобретению и которые, как правило, не являются нежелательными биологически или иным образом.

Соли соединений по настоящему изобретению, имеющих по меньшей мере одну солеобразующую группу, могут быть получены способом, хорошо известным специалистам в данной области. Например, соли соединений по настоящему изобретению, имеющих кислые группы, могут быть образованы, например, путем обработки соединений соединениями металлов, такими как соли щелочных металлов соответствующих органических карбоновых кислот, например соль натрия 2-этилгексановой кислоты, соединениями органических щелочных металлов или щелочно-земельных металлов, такими как соответствующие гидроксиды, карбонаты или гидрокарбонаты, такие как гидроксид натрия или калия, карбонат или гидрокарбонат, соответствующими соединениями кальция или аммиаком, или подходящим органическим амином, стехиометрическими количествами или только небольшим избытком предпочтительно используемого солеобразующего агента. Соли, образованные добавлением кислоты, соединений по настоящему изобретению получают обычным способом, например, путем обработки соединений кислотой или подходящим анионообменным реагентом. Внутренние соли соединений по настоящему изобретению, содержащие кислотные и основные солеобразующие группы, например свободную карбоксильную группу и свободную аминогруппу, могут быть образованы, например, нейтрализацией солей, таких как соли, образованные добавлением кислоты, до изоэлектрической точки, например, слабыми основаниями, или путем обработки ионообменными веществами. Соли могут быть превращены в свободные соединения в соответствии со способами, известными специалистам в данной области. Соли металла и аммония могут быть превращены, например, путем обработки подходящими кислотами и солями, образованными добавлением кислот, например, путем обработки подходящим основным агентом.

Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут быть образованы с неорганическими кислотами или органическими кислотами, например ацетат, аспартат, бензоат, безилат, бромид/гидробромид, гидрокарбонат/карбонат, гидросульфат/сульфат, камфорсульфонат, хлорид/гидрохлорид, хлортеофиллинат, цитрат, этандисульфонат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, гиппурат, гидроидодид/иодид, изетионат, лактат, лактобионат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, манделат, мезилат, метилсульфат, нафтоат, напсилат, никотинат, нитрат, октадеканоат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, полигалактуронат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфосалицилат, тартрат, тозилат и трифторацетат.

Неорганические кислоты, производными которых могут быть соли, включают, например, хлористоводородную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и им подобные.

Органические кислоты, из которых могут быть образованы соли, включают, например уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, миндальную кислоту, метансульфокислоту, этансульфокислоту, толуолсульфокислоту, сульфосалициловую кислоту и им подобные. Фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли могут быть образованы неорганическими и органическими основаниями.

Неорганические основания, с которыми могут быть образованы соли, включают, например, соли аммония и металлов, находящихся в колонках с I по Х11 Периодической системы. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соли образованы с натрием, калием, аммонием, кальцием, магнием, железом, серебром, цинком и медью; в частности, подходящие соли включают соли аммония, калия, натрия, кальция и магния.

Органические основания, производными от которых могут быть соли, включают, например, первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, включая замещенные амины природного происхождения, циклические амины, основные ионообменные смолы и им подобные. Отдельные орга- 30 030430

нические амины включают изопропиламин, бензатин, холинат, диэтаноламин, диэтиламин, лизин, меглумин, пиперазин и трометамин.

Другие фармацевтически приемлемые соли могут быть получены из Ь-аргинина, ΤΚΙδ (2-амино-2гидроксиметил-1,3-пропандиол), адипиновой кислоты (адипат), Ь-аскорбиновой кислотоы (аскорбат), капроновой кислоты (капрат), себациновой кислоты (себацат), 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты (ксинафоат), Ь-глутаминовой кислоты (глутамат), глутаровой кислоты (глутарат), трифенилуксусной кислоты (трифенатат) и галактаровой кислоты/слизевой кислоты (мукат).

Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению могут быть синтезированы из исходного соединения, основного или кислотного остатка, с помощью стандартных химических способов. Как правило, такие соли могут быть получены путем введения во взаимодействие этих соединений в форме свободных кислот со стехиометрическим количеством соответствующего основания (такого как гидроксид, карбонат, гидрокарбонат Ыа, Са, Мд или К и им подобные), или путем введения во взаимодействие этих соединений в форме свободных оснований со стехиометрическим количеством соответствующей кислоты. Такие реакции, как правило, осуществляют в воде или в органическом растворителе или в их смеси. Как правило, желательно использование неводных сред, таких как простой эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил, если это осуществимо. Наиболее подходящие примеры соединений формулы I представляют собой бромидные соли. Перечни дополнительных подходящих солей можно найти, например, в "КеттдФп: ТЬе 8с1епсе апД Ргасйсе о£ РЬагтасу," 2Г’¹ ЕД., РЬагтасеийса1 Ргекк 2011; и в "РЬагтасеийса1 8аЪк: Ргорегйек, 8е1есйоп, апД Ике" Ьу 8!аЬ1 апД \Уетш1Ь (2^иД Кеу. ЕД., АДеу-УСН 2011, и их последующих версий).

Настоящее изобретение также относится к пролекарствам соединений по настоящему изобретению, которые преобразуются ш νίνο в соединения по настоящему изобретению. Пролекарство является активным или неактивным соединением, которое химически модифицируется за счет физиологического действия 1п νίνο, такого как гидролиз, метаболизм и тому подобное, в соединение по настоящему изобретению после введения пролекарства субъекту. Пригодность метода и методик, применяемых при получении и использовании пролекарств, хорошо известна специалистам в данной области техники. Пролекарства могут быть концептуально разделены на две невзаимоисключающие категории, пролекарствабиопредшественники и пролекарства-носители (см., ТЬе Ргасйсе о£ МеД1сша1 СЬетЕйу, СЬ. 31-32 (ЕД. \Уетш1Ь. ЛсаДепис Ргекк, 8ап О1едо, СайЕ, 2001, и их последующих версий). Как правило, пролекарствами-биопредшественниками являются соединения, которые являются неактивными или обладают низкой активностью по сравнению с соответствующим активным лекарственным соединением, которые содержат одну или несколько защитных групп, и преобразуются в активную форму путем метаболизма или сольволиза. При этом как активная форма лекарственного средства, так и любые высвобождаемые в ходе метаболизма продукты должны обладать приемлемо низкой токсичностью.

Пролекарства-носители представляют собой лекарственные соединения, содержащие транспортировочный фрагмент, например, обеспечивающий улучшенное поглощение и/или локализованную доставку к месту (местам) действия. Для указанных пролекарств-носителей желательно, чтобы мостик между лекарственным фрагментом и транспортировочным фрагментом представлял собой ковалентную связь, при этом указанное пролекарство являлось бы неактивным или менее активным, чем лекарственное соединение, и при этом любой высвобождаемый транспортировочный фрагмент являлся бы приемлемо нетоксичными. В случае пролекарств, в которых транспортировочный фрагмент должен обеспечивать усиленное поглощение, как правило, необходимо, чтобы высвобождение указанного транспортировочного фрагмента протекало быстро. В остальных случаях желательно использование фрагмента, обеспечивающего замедленное высвобождение, например, определенных полимеров и других фрагментов, таких как циклодекстрины. Пролекарства-носители можно применять, например, для улучшения одного или нескольких следующих свойств: повышенной липофильности, повышенной продолжительности фармакологического действия, повышенной сайт-специфичности, пониженной токсичности и побочных эффектов и/или улучшения характеристик лекарственного состава (например, стабильности, растворимости в воде, подавления нежелательных органолептических или физико-химических свойств). Например, липофильность может быть повышена путем этерификации (а) гидроксильных групп липофильной карбоновой кислотой (например, карбоновая кислота, имеющая по меньшей мере один липофильный фрагмент) или (Ь) групп карбоновых кислот липофильными спиртами (например, спирт, содержащий по меньшей мере один липофильный фрагмент, например, алифатические спирты).

Типичными пролекарствами являются, например, эфиры свободных карбоновых кислот с 8ацилпроизводными тиолов и 0-ацилпроизводными спиртов или фенолов, где ацил обладает значением, определенным в настоящем изобретении.

Предпочтительными пролекарствами часто являются фармацевтически приемлемые производные сложных эфиров, которые посредством сольволиза в физиологических условиях превращаются в исходную карбоновую кислоту, например, алкиловые сложные эфиры, циклоалкиловые сложные эфиры, алкениловые сложные эфиры, бензиловые сложные эфиры, моно- или дизамещенные алкиловые сложные эфиры, такие как ш-(амино, моно- или диалкиламино-, карбокси-, алкоксикарбонил) алкиловые сложные

- 31 030430

эфиры, а-(алканоилокси-, алкоксикарбонил- или диалкиламинокарбонил) алкиловые сложные эфиры, такие как пивалоилоксиметиловый сложный эфир и тому подобное, обычно применяющиеся в данной области. Кроме того, амины маскируют путем образования замещенных производных арилкарбонилоксиметила, которые ίπ νί\Ό расщепляются эстеразами с высвобождением свободного лекарственного средства и формальдегида (Випйдаагй, 1. Мей. СЬет. 2503 (1989) и их последующие версии). Кроме того, лекарственные средства, содержащие кислую группу ΝΗ, такую как имидазольную, имидную, индольную и тому подобное, маскируют с помощью Ν-ацилоксиметильных групп (Випйдаагй, Оечдп о£ Ргойгид$. Е1$е\1ег (1985) и их последующие версии). Гидроксигруппы маскируют путем образования сложных и простых эфиров. В ЕР 039051 (81оап апй ЫЫе) раскрыты пролекарства, являющиеся основаниями Манниха гидроксамовых кислот, их получение и применение.

Кроме того, соединения по настоящему изобретению, включая их соли, также могут быть получены в форме гидратов, или их кристаллы могут, например, включать растворитель, используемый для кристаллизации. Различные кристаллические формы могут присутствовать. Соединения по настоящему изобретению, по своей природе или полученной структуре могут образовывать сольваты с фармацевтически приемлемыми растворителями (включая воду); поэтому в объем настоящего изобретения входят сольватированные и несольватированные формы. Термин "сольват" относится к молекулярному комплексу соединения по настоящему изобретению (включая его фармацевтически приемлемые соли) с одной или несколькими молекулами растворителя. Такими молекулами растворителя являются те, которые обычно используются в фармацевтической области, которые, как известно, безвредны для реципиента, например, вода, этанол и тому подобное. Термин "гидрат" относится к комплексу, где молекула растворителя представляет собой воду. Соединения по настоящему изобретению, включая их соли, гидраты и сольваты, по своей природе или полученной структуре могут образовывать полиморфные формы.

Соединения по настоящему изобретению в неокисленной форме могут быть получены из Ν-оксидов соединений по настоящему изобретению при обработке восстанавливающим агентом (например, серой, диоксидом серы, трифенилфосфином, боргидридом лития, боргидридом натрия, трихлоридом фосфора, трибромидом и тому подобное) в подходящем инертном органическом растворителе (например, ацетонитриле, этаноле, водном диоксане или тому подобное) при температуре от 0 до 80°С.

Примеры

Примеры, приведенные в настоящем документе, приведены для иллюстрации, но не ограничивают соединения по настоящему изобретению, так же как получение таких соединений и промежуточных соединений. Понятно, что если, как в настоящем описании присутствует несоответствие между названием и структурой конкретного соединения, структуру следует считать правильной, так как названия соединения были получены из структур. Все переменные являются такими, как определено в настоящем описании.

Все исходные вещества, структурные элементы, реагенты, кислоты, основания, дегидратирующие агенты, растворители и катализаторы, используемые для синтеза соединений по настоящему изобретению, являются либо коммерчески доступными, либо их можно получить методами органического синтеза, известными среднему специалисту в данной области (НоиЬеп-^еу1 8с1епсе о£ 8уЩЬе515 уоЬнпех 1-48, Сеогд ТЫете Уег1ад, и их последующие версии). Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут быть получены способами органического синтеза, известными среднему специалисту в данной области, с учетом следующих примеров.

Температуры даны в градусах Цельсия. Если не указано иное, все процессы упаривания проводят при пониженном давлении, обычно при давлении между приблизительно 15 мм рт.ст и 100 мм рт.ст. (что соответствует 20-133 мбар). Структуры конечных продуктов, промежуточных и исходных соединений подтверждаются обычными аналитическим методами, например, микроанализом и спектральными характеристиками, например, МС, ИК, ЯМР. Использованные аббревиатуры известны в данной области.

Если не указано иное, температуры плавления были рассчитаны с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) с использованием дифференциальных сканирующих калориметров ТА 02000 или ТА ОЬсоуегу со скоростью сканирования 10°С/мин. Точность измеренной температуры образца находится, как правило, в пределах приблизительно ±1°С.

Способы ЯМР и ЖХ-МС хорошо известны в данной области. Способы, описанные в настоящем документе, являются только иллюстративными и не рассматриваются как ограничивающие.

ЯМР. ЯМР-спектры регистрировали либо на Вгикег ΑνΑΝΟΕ-400, работающем на частоте протонов 400,13 МГц, оснащенном 5 мм ΟΝΓ криозондом (Н/ С/ Р/ Р); или на спектрометре Вгикег ΑνΑΝΟΕ-600, работающем на частоте 600,13 МГц, оснащенном 5 мм Ζ-градиент ТС1 криозондом или 5мм ТХ1 криозондом. Если не указано иное, образцы были получены при температуре 300°К и спектры были привязаны к соответствующему пику растворителя.

Методы ЖХ-МС. Масс-спектры были получены на системах ЖХ-МС, используя электрораспыление, химические методы и ионизацию электронным ударом из целого ряда инструментов. Типичные методы описаны ниже.

- 32 030430

Способ 1:

Бинарный градиентный насос \Уа1ег8 АссцШу; Детектор с фотодиодной матрицей \Уа1ег8 АссцШу ΡΌΆ. Автодозатор \Уа1ег8; Масс-спектрометр \Уа1ег8 ЦиаИго писго ЛИ с источниками ионов ЕМ и АРСЕ Колонка ИРЬС (сверхпроизводительная жидкостная хроматография): \Уа1ег8 АссцШу; ВЕН; С18 1,7 мкм 50x2,1 мм; Подвижная фаза: (А) Н₂О + 0,025% ТРА и (В) Ацетонитрил + 0,025% ТРА. Градиент: 0,4 мл/мин, первоначальный 15% В изменяется до 95% В в течение 3,0 мин, затем удерживали до 4,0 мин, возврат до 15% В в течение 4,1 мин до конца цикла, затем уравновешивали колонку в течение 2,0 мин. Μδ δсаη: 100-1000 а.е.м. в 0,5 с на канал; диодно-матричный детектор: 200 нм и 400 нм.

Способ 2:

Бинарный градиентный насос \Уа1ег8 АссцШу; Детектор с фотодиодной матрицей \Уа1ег8 АссцШу ΡΌΑ. Автодозатор \Уа1ег8; Масс-спектрометр \Уа1ег8 ОиаПго писго АΡI с с источниками ионов ЕδI и АРСЕ Колонка ИРЬС: \Уа1ег8 АссцШу; ВЕН; С18 1,7 мкм 50x2,1 мм; Подвижная фаза: (А) Н₂О + 0,025% ТРА и (В) ацетонитрил + 0,025% ТРА. Градиент: 0,4 мл/мин, первоначальный 20% В изменяется до 90% В в течение 2,0 мин, затем удерживали до 4,0 мин, возврат до 20% В в течение 4,1 мин до конца цикла, затем уравновешивали колонку в течение 2,0 мин. Μδ δсаη: 100-1000 а.е.м. на 0,5 с на канал; диодноматричный детектор: 200 и 400 нм.

Способ 3:

Система АдПеШ 120081/6140; Колонка ИРЬС: \Уа1ег8 АссцШу; 4δδ Т3; С18 1,8 мкм 50x2,0 мм; Подвижная фаза: (А) Н₂О + 0,05% ТРА и (В) ацетонитрил +0,035% ТРА. Градиент: 0,9 мл/мин, первоначальный 10% В изменяется до 100% В в течение 1,95 мин, затем возврат до 10% В в течение 2,00 мин до конца цикла. Μδ δсаη: 100-1000 а.е.м. в 0,5 с на канал; диодно-матричный детектор: 190 и 400 нм; температура трубки дрейфа: 50°С и Ν₂ поток газа:40 фунтов на кв. дюйм для детектора ΕΕδΌ.

Способ 4:

Система АдПей 110081/ 1946; Колонка ИРЬС: \Уа1ег8 АИаиЕх; С18 1,8 мкм 50x2,0 мм; Подвижная фаза: (А) Н₂О + 0,05% ТРА и (В) ацетонитрил + 0,035% ТРА. Градиент: 1,0 мл/мин, первоначальный 10% В изменяется до 90% В в течение 3,00 мин, затем возврат до 10% В в течение 3,5 мин до конца цикла. Μδ δсаη: 100-1000 а.е.м. в 0,5 с на канал; диодно-матричный детектор: 190 нм и 400 нм; температура трубки дрейфа: 50°С и Ν₂ поток газа:40 фунтов на кв. дюйм для детектора ЕБ-δΩ.

Аналитический метод: ^АТЕ^ Ζφ δНIΜΑ^Ζυ ЬЕАР СТС, ΖОКΒΑX δΒ-ί'.’8 30x4,6 мм, 3,5 мкм, УФ1:220 нм, УФ2:254 нм, А:Н₂О (0,03%ТРА), В:СНзСN (0, 05%ТРА), Поток: 2,000 (мл/мин), Время/%В: 0/5, 1,90/95, 2,30/95, 2,31/5, 2,50/5.

Аббревиатуры.

Βοс - трет-бутоксикарбонил ушир. - уширенный д- дублет

дд - двойной дублет

ΩΜΩ - диизопропилазодикарбоксилат

ОГЕА - диэтилизопропиламин

ΩΜΓ - Ν,Ν-диметилформамид

ДМСО - диметилсульфоксид

ΕδI - ионизация электрораспылением

ЕЮАс - этилацетат

НАТИ - 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметил урония гексафторфосфат ч - час(ы)

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография

ЖХМС - жидкостная хроматография-масс-спектрометрия

ΜеОН - метанол

МС - масс-спектрометрия

м - мультиплет

мг - миллиграмм

мин - минута(ы)

мл - миллилитр

ммоль - миллимоль

т/ζ - отношение массы к заряду

ΝίίΒΩΜδ - бис(триметилсилил)амид натрия

ΝΜΜ - Ν-метилморфолин

ЯМР - ядерный магнитный резонанс

РРБ₃-трифенилфосфин

В.У. - время удерживания

с - синглет

т- триплет

- 33 030430

1).

ТЕЛ - трифторуксусная кислота

ТНЕ - Тетрагидрофуран

ТК18 - (2-амино-2-гидроксиметил-1,3-пропандиол)

Тпз-НС1 - аминотрис(гидроксиметил)метан гидрохлорид

Промежуточные соединения

Этил 2-(6-хлор-4-оксохроман-3-ил)-2-оксоацетат (I

Ν3ΗΜΡ5

диэтилоксалат

Раствор 6-хлор-2,3-дигидрохромен-4-она (109 ммоль) в ТНЕ обрабатывали раствором ΝαΙ ΙΜΙ)8 (60 мл, 120 ммоль, 1,1 экв., 2М в ТНЕ) в ТНЕ при -78°С в атмосфере азота. После перемешивания в течение 30 мин добавляли диэтилоксалат (22 мл, 163 ммоль, 1,5 экв.) при -78°С по каплям и затем перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь гасили с помощью 1 н НС1, пока значение рН не доводили до 3. Полученную смесь экстрагировали ЕЮАс (200 млх3). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Να₂8Ο₄.

Растворитель удаляли в вакууме с получением 1-1 в виде желтого твердого вещества. МС (т/ζ): 283 (М+Н)+.

Этил 8-хлор-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксилат (1-3).

1-1 Ι-2 Ι-3

К теплому раствору 1-1 (109 ммоль) в этаноле добавляли 1-метилгидразин (109 ммоль) и полученный раствор перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Затем растворитель удаляли в вакууме, остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (петролейный эфир:этилацетат=95:5) с получением 1-2 и желаемого продукта 1-3 в виде желтого твердого вещества.

¹Н-ЯМР: (300 МГц, С1)С1,): δ 7,69 (д, .1 =2,7 Гц, 1Н), 7,13 (дд, 1=2,4 Гц, .1 8.7 Гц, 1Н), 6,86 (д, .1=8,7 Гц, 1Н), 5,43 (с, 2Н), 4,38 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,22 (с, 3Н), 1,41 (т, 1=7,2 Гц, 3Н). МС (т/ζ): 293 (М+Н)+.

8-хлор-1 -метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3 -карбоновая кислота (1-4).

К раствору 1-3 (44 ммоль) в 100 мл ТНЕ/вода (4:1) добавляли ΝαΟΙ I (89 ммоль, 2 эк.) и смесь нагревали при 60°С в течение 8 ч. Затем полученное белое твердое вещество отфильтровывали, промывали метанолом и твердое вещество обрабатывали 100 мл 1 н НС1. Полученное твердое вещество собирали фильтрацией, тщательно промывали метанолом и сушили в вакууме с получением 1-4 в виде белого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 13,05 (ушир.с, 1Н), 7,72 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 7,34 (дд, I =2,7 Гц, I =8,7 Гц, 1Н), 7,06 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 5,41 (с, 2Н), 4,19 (с, 3Н). МС (т/ζ): 265 (М+Н)+.

Следующие промежуточные соединения получали в соответствии с методикой, описанной для синтеза 1-4, с использованием соответствующих реагентов.

- 34 030430

- 35 030430

Метил 4-фтор-3-(2-((3-фторбензил)амино)ацетамидо)бензоат (^16).

1-16

Бромацетилбромид (1,1 мл, 12,5 ммоль) добавляли по каплям к смеси метил 3-амино-4фторбензоата (10,9 ммоль) и диизопропилэтиламина (2,8 мл, 16,4 ммоль) в дихлорметане при 0°С. После перемешивания в течение 30 мин при 0°С реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и водой. Слои разделяли и водную фазу промывали дихлорметаном (2х). Объединенные органические слои сушили над М^О₄ и концентрировали (аспиратор) с получением темно-коричневой жидкости. ЖХМС показала, что амид был основным компонентом и анилин был незначительным компонентом. Смесь растворяли в ΌΜΡ (30 мл) и добавляли карбонат калия (12,3 ммоль). К смеси добавляли 3-фторбензиламин (10,9 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (300 мл) и водный раствор экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические слои промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили над М^О₄. Смесь фильтровали и концентрировали, и сырой остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, 0-60% этилацетат/гексан) с получением ^16.

¹Н ЯМР (400 МГц, Й4-МеОН): δ 8,80 (дд, 1=8,0, 4,0 Гц, 1Н), 7,89-7,85 (м, 1Н), 7,56-7,51 (м, 1Н), 7,387,29 (м, 3Н), 7,25 (прибл. дт, 1=8,3, 6,0 Гц, 1н), 4,35 (с, 2Н), 4,09 (с, 2Н), 3,91 (с, 3Н).

Следующие промежуточные соединения получали в соответствии с методикой, описанной для синтеза ^16, с использованием соответствующих реагентов.

Соединение	Структура	Характеристики
1-17	ιΧαΧίρ	^ТН ЯМР (400 МГц, СГС1з) : δ 9,70 (ушир.с, 1Н) , 9,02 (дд, 0 = 2,2, 7,6 Гц, 1Н), 7,80 (ддд, 0 = 2,2, 5,1, 8, 6 Гц, 1Н), 7,34-7,26 (м, 2Н), 7,19-7,03 (м, ЗН), 3,93-3,88 (м, 5Н), 3,47 (с, 2Н).
1-18		^ХН ЯМР (400 МГц, СОС1₃) : δ 9,41 (с, 1Н) , 8, 05 (т, <7 = 1,9 Гц, 1Н), 8,00 (ддд, Г = 1,0, 2,2, 8,1 Гц 1Н) , 7,82-7,78 (м, 1Н) , 7,467,30 (м, 7Н), 3,95 (с, ЗН) , 3,89 (с, 2Н) , 3,47 (с, 2Н) . МС (ш/ζ) : 299, 1 (М+Н) ⁺
1-19	ОиХХЦч	МС (ш/ζ): 317,1 (М+Н)⁺
1-20	--О	МС (т/ζ): 331,1 (М+Н)⁺

2-(8-хлор^-(2-фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)уксусная кислота (Б22).

Стадия 1.

К суспензии 8-хлор-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновой кислоты (^4) (1,9 ммоль) в СН₂С1₂ (10 мл) добавляли каталитическое количество БМР (25 мкл) и по каплям оксалилхлорид (0,78 мл, 8,9 ммоль) при 0°С. Полученную суспензию нагревали до комнатной температуры и перемеши- 36 030430

вали в течение 1 ч. Растворитель удаляли в вакууме до полностью сухого состояния (необходимо полностью удалить оксалилхлорид). Полученный остаток растворяли в СН₂С1₂ (10 мл) и затем по каплям в растворе метил 2-((3-фторбензил)амино)ацетата (1,9 ммоль) в СН₂С1₂ (10 мл) в присутствии ΌΣΕΑ (0,56 мл, 3,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре и затем загружали 50 мл воды. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали СН₂С1₂ (50 мл). Объединенные органические слои промывали последовательно Н₂О и насыщенным солевым раствором, сушили над №₂8О₄, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии (0-60% ЕЮАс в гексанах) с получением метил 2-(8-\лор-Д-(2фторбензил)-1 -метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)ацетата (Σ-21).

¹Н ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 7,47-7,43 (м, 2Н), 7,34-7,29 (м, 1Н), 7,23-7,19 (м, 1Н), 7,18-7,04 (м, 2Н), 6,97 (дд, 6=2,3, 8,7 Гц, 1Н), 5,57-4,12 (м, 9Н), 3,77-3,74 (м, 3Н). Смесь ротамеров. МС (т/ζ): 444, 1 (М+Н)+.

Стадия 2.

Метил 2-(8-хлор-№(2-фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)ацетат (Ξ-21) (1,62 ммоль) растворяли в ТНР/МеОН/Н₂О (3:2:1, 10 мл) и затем добавляли моногидрат ЬЮН (0,408 г, 9,72 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, разбавляли 10 мл воды и подкисляли до рН 2,0. Твердое вещество собирали и сушили с получением 2-(8хлор-№(2-фторбензил)-1 -метил-1,4-дигидрохромено [4,3 -с]пиразол-3 -карбоксамидо)уксусной кислоты (I22).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 12,73 (с, 1Н), 7,71 (т, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,42-7,30 (м, 3Н), 7,24-7,15 (м, 2Н), 7,07-7,02 (м, 1Н), 5,41-4,10 (м, 9Н). Смесь ротамеров. МС (т/ζ) 430,0 (М+Н)+.

Метил 4-((бензиламино)метил)бензоат (Σ-23).

Бензиламин (8,65 мл, 79 ммоль) (АЫпсй) и метил 4-формилбензоат (79 ммоль) (АЫпсй) растворяли в метаноле (объем: 350 мл) и смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, получая в результате белый осадок. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и борогидрид натрия (158 ммоль) (А1йпсй) добавляли частями в течение 15 мин. После перемешивания в течение 1 ч при 0°С смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. После перемешивания в течение дополнительного 1 ч смесь охлаждали на бане со льдом и реакционную смесь медленно гасили водой (15 мл, 833 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 15 мин. После удаления растворителя (аспиратор) смесь растворяли в ЕЮАс и промывали Н₂О. Водную фазу промывали ЕЮАс и объединенные органические слои сушили (М§8О4).

Сырой продукт очищали с помощью хроматографии (силикагель, загружали чистый с промыванием ПСМ, 0-40% ϋΌΜ/(10% МеОН в ОСМ)) с получением Σ-23.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 9,17 (ушир.с, 2Н), 7,95-7,96 (м, 2Н), 7,56-7,54 (м, 2Н), 7,44-7,34 (м, 5Н), 4,19 (с, 1Н), 4,12 (с, 1Н), 3,78 (с, 3Н).

Следующие промежуточные соединения получали в соответствии с методикой, описанной для синтеза Σ-23, с использованием соответствующих реагентов.

- 37 030430

Соединение	Структура	Характеристики
1-24	(X	⁴Ν^/Χ Н	°с да	МС (т/ζ): 274,2 (М+Н)⁺; время удерживания = 1,281
				²Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) : δ
				9,42 (ушир.с, ΙΗ, ΝΗ) ,
				8,04 (д, I = 8,2 Гц, 2Н) ,
1-25	чх	Н	X	7,78 (д, I = 8,2 Гц, 2Н) , 7,62 (дд, I = 8,0 Гц, 4,0, 1Н) , 7,44-7,32 (м, ЗН) , 4,36 (ушир.с, 2Н), 4,30 (с, 2Н) , 3, 88 (с, ЗН) . МС (т/ζ): 274,1 (М+Н)⁺; время удерживания = 1,38,
1-26	V	Н	Όχ.	МС (т/ζ): 292,1 (М+Н) ⁺
	Р		О
1-27	XX	Н	X/. О	МС (т/ζ): 270, 1 (М+Н) ⁺
1-28	Р ту	Н	. О	МС (т/ζ): 292,1 (М+Н) ⁺
1-29	у	Н	X	МС (т/ζ): 288,1 (М+Н) ⁺
1-30	да	Н	Р да. О	МС (т/ζ): 288,1 (М+Н) ⁺
1-31	да н	Н	Ту	МС (т/ζ): 295, 2 (М+Н)⁺; время удерживания = 1,133
1-32	да	Н	да. о	МС (т/ζ): 275, 2 (М+Н)⁺; время удерживания = 1,147
1-33	ЧХ N	Н	< 0	МС (т/ζ): 275, 1 (М+Н)⁺; время удерживания = 1,151
1-34	да	Н	ту о	МС (т/ζ): 291,1 (М+Н)⁺; время удерживания = 1,304
1-35	чх	Н	д/. о	МС (т/ζ): 292,2 (М+Н)⁺; время удерживания = 1,088
1-36	СГ	ΊΓΊ	оу О	МС (т/ζ): 274,2 (М+Н)⁺; время удерживания = 1,081
				²Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) : δ
				7, 83 (с, 1Н) , 7,73 (д, I =
1-37	СПХд., О	8,2Ηζ, 2Н) , 7,32 (д, Д = 8,2 Гц, 2Н) , 7,24 (м, 5Н) , 7,14 (м, 1Н), 3,62 (д, Д =
				19,2 Гц, 4Н) , 3,25 (с,
				1Н) .
				²Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) : δ
1-38	Р (У	Н	X о	9,7 6 (ушир.с, ΙΗ, ΝΗ) , 8,06 (д, Д = 8,2 Гц, 2Н) , 7,76 (д, Д = 8,2 Гц, 2Н) , 7, 62 (т, Д = 8, 0 Гц, 1Н) ,

- 38 030430

7,50 (приб кв, В = 7,8 Гц, 1Н) , 7,34-7,28 (м, 2Н) ,

4,34 (ушир.с, 2Н) , 4,28

(с, 2Н) , 3, 80 (с, ЗН) . МС

{т/ζ} : 274,1 (М+Н)⁺; время

удерживания = 0,239.

^ТН ЯМР (4 00 МГц, сЦ-МеОН) :

δ 7,99 (д, В = 3,2 Гц,

1Н) , 7,89 (д, σ = 8, 0 Гц, 1Н), 7,72 (т, В = 8,0 Гц,

р

о

(ушир.с, 2Н) , 4,38 (с,

2Н) , 3, 91 (с, ЗН) . МС

{т/ζ}·. 292,1 (М+Н)⁺; время

удерживания = 1,42.

^ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО) : δ 9,52 (с, 1Н), 7,89 (д, Д =

8,2 Гц, 2Н), 7,80-7,64 (м,

2Н), 7,28-7,19 (м, 2Н),

7,20 (τ, Д =7,7 Гц, 1Н) ,

4,40 (ушир.с, 4Н), 3,91

(с, ЗН) . МС {т/ζ} : 292,1

(М+Н)⁺; время удерживания = 1,52.

^ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО) : δ 7,80 (д, Д = 7,2 Гц, 1Н) ,

7,80-7,55 (м, 5Н), 7,337,26 (м, 2Н) , 4,20

(ушир.с, 2Н) , 4,14 (с,

2Н) , 3, 90 (с, ЗН) . МС

{т/ζ}·. 292,1 (М+Н)⁺; время

удерживания = 1,22.

^ТН ЯМР (4 00 МГц, сД-МеОН) : δ 9,22 (д, Д = 2,2 Гц,

1Н) , 8,34 (д, Д=8,2 Гц,

1Н) , 7,48-7,40 (м, 2Н) ,

7,33-7,27 (м, ЗН). 7,10

(т, Д = 8,1 Гц, 1Н), 4,40

(ушир.с, 2Н) , 4,34 (с,

2Н) , 3, 94 (с, ЗН) . МС

{т/ζ} : 275, 1 (М+Н)⁺; время

удерживания = 1,02.

^ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО) : δ 9,42 (с, 1Н) , 8,00 (прибл

кв, Д = 8,2 Гц, 2Н) , 7,52

(кв, Д = 8,1 Гц, 1Н),

7,30-7,26 (м, 2Н), 7,15

(т, Д = 7,5 Гц, 1Н) , 4,30

(ушир .с, 4Н) , 3,87 (с,

ЗН) , 2,52 (с, ЗН) . МС

{т/ζ} : 289, 1 (М+Н)⁺; время

удерживания = 1,372.

- 39 030430

Метил 3-((2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил)амино)-4-фторбензоат (1-44).

Метил 3-амино-4-фторбензоат (8,4 ммоль) и трет-бутил (2-оксоэтил)карбамат (12,6 ммоль) растворяли в МеОН (100 мл) и АсОН (10 мл). После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре реакционную смесь обрабатывали ΝαΟΝΒΗ₃ (16,6 ммоль) и перемешивали в течение 2 ч. После удаления растворителя (аспиратор) смесь растворяли в ЕЮАс и промывали ΝαΗΟ₃ (насыщ., 1х). Водную фазу промывали ЕЮАс (1 х) и объединенные органические слои сушили (М§8О₄). Продукт (1-44) брали сырым для следующей стадии.

¹Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): δ 7,40-7,38 (м, 2Н), 7,02 (дд, 1=8,8 Гц, 11,1, 1Н), 4,88 (с, 1Н), 3,91 (с, 3Н), 3,40-3,38 (м, 4Н), 1,47 (с, 9Н). МС (т/ζ): 313,1 (М+Н)+.

Метил 3-((2-аминоэтил)амино)-4-фторбензоат (1-45).

Метил 3-((2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил)амино)-4-фторбензоат (1,57 г) растворяли в дихлорметане (10 мл) и обрабатывали ТЕА (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляли азеотропной перегонкой с дихлорметаном и твердое вещество кремового цвета (1-45) использовали непосредственно на следующей стадии.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 7,78 (с, 3Н), 7,24 (м, 3Н), 5,93 (с, 1Н), 3,83 (с, 3Н), 3,50-3,22 (м, 5Н), 3,04 (с, 2Н). МС (т/ζ): 213, 1 (М+Н)+.

Метил 4-фтор-3-((2-((3-фторбензил)амино)этил)амино)бензоат (1-46).

Смесь метил 3-((2-аминоэтил)амино)-4-фторбензоата (5,0 ммоль), бикарбоната натрия (5,0 ммоль) и метанола (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли фторбензальдегид (5,0 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли порциями боргидрид натрия (7,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. ЖХМС показала, что реакция завершилась. Растворитель удаляли и остаток разбавляли этилацетатом (50 мл). Органический раствор промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над М§8О₄ и концентрировали.

Сырое вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель 5-40% этилацетат/гексаны) с получением (1-46) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 7,33 (тд, 1=6,3, 8,1 Гц, 1Н), 7,25 (дд, 1=1,9, 8,6 Гц, 1Н), 7,23-7,10 (м, 4Н), 7,08-6,98 (м, 1Н), 5,67 (с, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 3,74 (с, 2Н), 3,20 (кв, 1=6,2 Гц, 2Н), 2,72 (т, 1=6,3 Гц, 2Н) . МС (т/ζ): 321,1 (М+Н)+.

Следующие промежуточные соединения получали в соответствии с методикой, описанной для синтеза 1-46, с использованием соответствующих реагентов.

- 40 030430

Соединение

Структура

Характеристики

1-47

МС (т/ζ} : 317,1

(М+Н)⁺; время

удерживания = 1,274

1-48

Ύ ЯМР (400 МГц,

СРС1₃) : δ 7,38-7,31 (м, ЗН) , 7,27-7,21

(м, 1Н), 7,11 (1Н,

тд, σ = 1,1, 7,4 Гц,

1Н), 7,07-6,96 (м,

2Н) , 4,50 (м, 1Н) ,

3,91-3,85 (м, 5Н),

3,34-3,24 (м, 2Н),

2,98-2,90 (м, 2Н).

ЯМР

ДМСО): (ушир.с, 7,66 (м,

(400 МГц, δ 8, 88 1Н), 7,78ЗН) , 7,60

1-49

(д, <7-8,0 Гц, 2Н) ,

7,34-7,22 (м, ЗН), 5,02 (ушир.с, 1Н), 4,32 (τ, σ = 4,9 Гц,

2Н), 3,91 (с, ЗН),

3, 63 (τ, σ = 4,9 Гц,

2Н) , 3, 12 (ушир . с,

2Н) . МС (т/ζ) : 303, 1

(М+Н)⁺; время

удерживания - 1,71.

Метил 4-(2-аминоэтокси)-3-фторбензоат (Т-51).

К смеси метил 3-фтор-4-гидроксибензоата (17 ммоль), карбоната цезия (25 ммоль) и ЭМР (30 мл) добавляли трет-бутил (2-бромэтил)карбамат (20 ммоль). Полученную суспензию перемешивали при 60°С в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и полученный в результате осадок собирали с помощью вакуумной фильтрации. Осадок на фильтре промывали водой и сушили в вакууме с получением чистого Σ-50. Σ-50 (17 ммоль) растворяли в дихлорметане (12 мл) и обрабатывали ΤΡΑ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. ЖХМС показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь концентрировали досуха. Сырой продукт растворяли в дихлорметане и перемешивали с твердым бикарбонатом натрия в течение 8 ч для удаления остатков ΤΡΑ. Смесь фильтровали и фильтрат сушили с получением Σ-51 в виде прозрачного масла.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 7,79 (д, I =9,4 Гц, 1Η), 7,73 (дд, 1=1,6, 11,8 Гц, 1Η), 7,33 (т, 1=8,6 Гц, 1Η), 4,22 (т, 1 =5,4 Гц, 2Η), 3,84 (с, 3Η), 3,12 (т, 1 =5,4 Гц,, 2Н).

Метил 4-(2-(бензиламино)этокси)-3-фторбензоат (Σ-52).

Смесь метил 4-(2-аминоэтокси)-3-фторбензоата ^-51) (1,4 ммоль) и бикарбоната натрия (1,4 ммоль) в метаноле (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли уксусную кислоту (1,0 мл), альдегид и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. NаСNΒΗ₃ (2,1 ммоль) добавляли тремя порциями. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 15 мин. ЖХМС показала, что реакция завершилась. Реакцион- 41 030430

ную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты объединяли и промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Мд8О₄ и концентрировали с получением ^52. Не было необходимости в дальнейшей очистке. МС (т/ζ): 304,1 (М+Н)+.

Следующий промежуточный продукт получали в соответствии с методикой, описанной для синтеза ^52, с использованием соответствующих реагентов.

Метил 4-(2-((трет-бутоксикарбонил)(2-фторбензил)амино)этокси)-3-фторбензоат (Р55).

р

1-54

Ди-трет-бутилдикарбонат (3,0 ммоль) добавляли к смеси 2-((2-фторбензил)амино)этанола (3,0 ммоль) в дихлорметане (25 мл) и ЫаОН (1М в Н₂О, 9,6 мл, 9,6 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч и затем разбавляли Н₂О (50 мл) и дихлорметаном (25 мл). После разделения слоев, водную фазу промывали дихлорметаном (2х, 50 мл) и объединенные органические экстракты промывали Н₂О (1х50 мл), сушили (Ыа₂8О₄) и концентрировали (аспиратор). Сырую смесь очищали с помощью хроматографии (силикагель, 0-60% ЕкОАс/гексаны) с получением указанного ^54 в виде масла. Диизопропилазодикарбоксилат (0,41 мл, 2,1 ммоль) по каплям добавляли к смеси ^54 (1,0 ммоль), метил 3-фтор-4-гидроксибензоата (2,0 ммоль) и РРЬ₃ (2,0 ммоль) в ТНР (15 мл) при 0°С. После перемешивания в течение 10 мин реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры саму по себе и перемешивали еще в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли Ек₂О (50 мл) и Н₂О (50 мл) и слои разделяли. Водную фазу промывали Ек₂О (2х, 50 мл) и объединенные органические экстракты сушили (Мд8О₄) и затем концентрировали (аспиратор). Сырую смесь очищали с помощью хроматографии (силикагель, 0,25% ЕкОАс/гексан) с получением неразделимой смеси ^55 и метил 3-фтор-4гидроксибензоата. Смесь концентрировали, разбавляли ЕкОАс (100 мл) и затем промывали ЫаОН (х2, 1 М, 25 мл) для удаления метил 3-фтор-4-гидроксибензоата из смеси. Органическую фазу сушили (Мд8О₄) и концентрировали (аспиратор), с получением ^55.

¹Н ЯМР (400 МГц, СПСЬ): δ 7,69-7,55 (м, 2Н), 7,23-7,06 (м, 2Н), 7,00-6,86 (м, 2Н), 6,86-6,71 (м, 1Н), 4,56-4,45 (м, 2Н), 4,14-3,99 (м, 2Н), 3,75 (с, 3Н), 3,59-3,44 (м, 2Н), 1,40-1,25 (м, 9Н).

Метил 3-фтор-4-(2-((2-фторбензил)амино)этокси)бензоат ^-56).

Трифторуксусную кислоту (2 мл) добавляли к раствору ^55 (0,9 ммоль) в дихлорметане (8 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 1 ч реакционную смесь концентрировали (аспиратор), разбавляли МеОН и нейтрализовали путем пропускания смеси через картриджи для твердофазной экстракции на основе карбоната и полимера (6 картриджей, 100 мг единиц каждого). Растворитель удаляли (аспиратор), получая ^56. МС (т/ζ): 322,1 (М+Н)+; время удерживания =0,981.

Метил 3-(2-аминоацетамидо)-4-фторбензоат ^-58).

1-58

НАТИ (8,2 ммоль) добавляли к смеси М-^с глицина (6,8 ммоль), метил 3-амино-4-фторбензоата (6,2 ммоль), диизопропилэтиламина (3,6 мл, 20,5 ммоль) и ЭМР (15 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. ЖХМС показала, что реакция завершилась.

Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты сушили над Мд8О₄ и концентрировали. Не было необходимости в дальнейшей очистке. Сырой амид ^-57) (9,2 ммоль) растворяли в дихлорметане (15 мл) и обрабатывали трифторуксусной кислотой (8 мл). Реак- 42 030430

ционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. ЖХМС показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь концентрировали досуха и сырой продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 1-58.

¹Н ЯМР ЯМР (400 МГц, й₄-МеОН) δ 8,71 (ушир.д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,79-7,75 (м, 1Н), 7,21 (дд, 1=10,3, 8,2 Гц, 1Н), 3,87 (с, 2Н), 3,82 (с, 3Н). МС (т/ζ): 227, 1 (М+Н)'.

Метил 4-фтор-3-(2-((3-метилбензил)амино)ацетамидо)бензоат (1-59).

Смесь метил 3-(2-аминоацетамидо)-4-фторбензоата (1-58) (1,5 ммоль) и бикарбоната натрия (1,5 ммоль) в метаноле (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли уксусную кислоту (1,0 мл) и 3-метилбензальдегид и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. NаСNΒН₃ (2,2 ммоль) добавляли тремя порциями. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 15 мин. ЖХМС показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 1-59. МС (т/ζ): 331,1 (М+Н)+; время удерживания =1,51.

Следующий промежуточный продукт получали в соответствии с методикой, описанной для синтеза 1-59, с использованием соответствующих реагентов.

Соединение	Структура	Характеристики
Ι-59Α	СОхАХХусч О	^ТН ЯМР (4 00 МГц, СРС1з) : δ 9,00 (с, 1Н) , 8,11 (с, 1Н) , 8,00 (д, с7=8,1, 1Н), 7,81 (д, <7=7,8, 1Н) , 7,43 (т, <7=7,9, 1Н) , 7,31 (м, 2Н), 7,19-7,12 (м, ЗН) , 4,41-4,38 (м, 2Н) , 3, 92 (с, ЗН) , 3,47 (с, 2Н) .

(8)-Метил 3 -(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропанамидо)-4-фторбензоат (1-60).

Изобутилхлорформиат (5,3 ммоль) добавляли к раствору ^(трет-бутоксикарбонил)-Ь-аланина (5,0 ммоль) и Ν-метилморфолина (5,3 ммоль) в ТНР (25 мл) при 0°С. После перемешивания в течение 30 мин метил 3-амино-4-фторбензоат (5,3 ммоль) добавляли в виде твердого вещества и полученную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. После удаления растворителя (аспиратор), остаток растворяли в ЕЮАс (50 мл) и промывали ΝαΙΚΤΡ (насыщ., 50 мл), НС1 (0,1 М в Н2О, 50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл). Органические вещества сушили (М§8О₄) и концентрировали (аспиратор). Сырое вещество очищали с помощью хроматографии (силикагель, 0-40% ЕЮАс/гексаны), получая 1-60.

¹Н ЯМР (600 МГц, С1)С1₃): δ 8,96 (дд, 1=2,0, 7,6 Гц, 1Н), 8,67 (ушир.с, 1Н), 7,83-7,75 (м, 1Н), 7,177,11 (м, 1Н), 4,94 (ушир.с, 1Н), 4,36 (ушир.с, 1Н), 3,90 (с, 3Н), 1,50-1,43 (м, 12Н).

(8)-Метил 4-фтор-3-(2-((2-фторбензил)амино)пропанамидо)бензоат (1-62).

Трифторуксусную кислоту (1,0 мл) добавляли к раствору 1-60 (0,9 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре.

После перемешивания в течение 30 мин растворитель удаляли (аспиратор) и остаток растворяли в дихлорметане (25 мл) и промывали ΝαΙ 1О₃ (насыщ., 25 мл). Водную фазу промывали дихлорметаном (2х, 25 мл) и объединенные органические экстракты сушили (№₂8О₄) и концентрировали (аспиратор), получая 190 мг 1-61 в виде масла. 2-Фторбензальдегид (94 мг, 0,8 ммоль) добавляли к раствору 1-61 (0,8 ммоль) в МеОН (9 мл) и АсОН (1 мл). После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре,

- 43 030430

реакционную смесь обрабатывали №ВН₄ (1,6 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин. После удаления растворителя (аспиратор), смесь растворяли в ЕЮАс (25 мл) и промывали №НСО₃ (насыщ., 25 мл).

Водную фазу промывали ЕЮАс (2х, 2 5 мл) и объединенные органические экстракты сушили (Мд8О₄) и концентрировали (аспиратор). Материал очищали с помощью хроматографии (силикагель, 060% ЕЮАс/гексаны), получая 1-62. МС (т/ζ): 349,2 (М+Н)+; время удерживания =1,097.

1 -метил-4,5 - дигидро-1 Н-бензо [2,3] оксепино [4,5 -с]пиразол-3 -карбоновая кислота (1-64).

Промежуточное соединение 1-64 получали в соответствии с методикой, описанной для получения промежуточного соединения 1-4, начиная с 3,4-дигидробензо[Ь]оксепин-5(2Н)-она (1-63, имеющийся в продаже).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) : ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 12,77 (с, 1Н), 7,80 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,44 (дд, 1=8,6, 2,6 Гц, 1Н), 7,22 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 4,33 (т, 1=6,3 Гц, 2Н), 4,05 (с, 3Н), 3,12 (т, 1=6,3 Гц, 2Н). МС (т/ζ): 279,0/281,0 (М+Н)+ (образец изотопа хлора); время удерживания= 1,302.

2-(8-хлор-N-(2-фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)уксусная кислота (1-66).

ΝΜΜ 1-66

Стадия 1.

В 20 мл реакционный сосуд добавляли реагенты в следующем порядке: глицин (10 ммоль), АсОН (2 мл), МеОН (12 мл), вода (2 мл). Это перемешивали до полного растворения. Далее добавляли 2фторбензальдегид (5,0 ммоль). Через 20 мин добавляли цианоборгидрид натрия (3,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и в это время добавляли дополнительную порцию цианоборгидрида натрия (3,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин, фильтровали и затем очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии с обращенной фазой, модифицированной уксусной кислотой (0,05%) (10-50%, вода-АС^ и затем перекристаллизовывали из МеОН/вода 1:5 (2 мл), получая 2-((2-фторбензил)амино)уксусную кислоту (1-65) в виде белого порошка.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 7,61 (т, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,54 (прибл. кв, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,36-7,28 (м, 2Н), 4,24 (с, 2Н), 3,92 (с, 2Н). МС (т/ζ): 184,1 (М+Н)+.

Стадия 2.

В 100 мл реакционный сосуд добавляли реагенты в следующем порядке: 8-хлор-1-метил-1,4дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновая кислота (1-4) (1,5 ммоль), ТНР (15 мл) и Ν-метилморфолин (№ММ) (1 мл, 6,9 ммоль). Смесь перемешивали до полного растворения. Затем добавляли 2-хлор-4,6диметокси-1,3,5-триазин (1,6 ммоль) и раствор перемешивали в течение 40 мин при 50°С, пока полностью не сформировался белый осадок. Осадок механически перемешивали при быстром перемешивании для обеспечения хорошего смешивания всех твердых веществ. Затем добавляли 2-((2фторбензил)амино)уксусную кислоту (1-65) (2,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 50°С и затем разбавляли 5 мл МеОН и затем очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии с обращенной фазой, модифицированной уксусной кислотой (0,05%), (30-80%, вода/АС^ и затем перекристаллизовывали в МеОН/вода 1:1 (20 мл), с получением белого порошка (1-66).

¹Н ЯМР (400 МГц, С1.)СГ): δ 10,05 (ушир.с, 1Н), 7,39 (приб т, 1=7,8 Гц, 2Н), 7,23-7,20 (м, 1Н), 7,14 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,09 (т, 1=8,2 Гц,1Н), 7,02 (т, 1=8,2 Гц,1Н), 6,84 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 5,44-5,40 (м, 2Н), 4,82 (ушир.с, 1Н), 4,59 (ушир.с, 1Н), 4,05-4,02 (м, 1Н), 4,01 (с, 3Н). МС (т/ζ): 430,1/432,1 (М+Н)+ (образец изотоп хлора).

2-(8-хлор-N-(2-фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)уксусная кислота (1-68).

1-68

- 44 030430

Стадия 1.

К суспензии 8-хлор-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновой кислоты (1-4) (1,9 ммоль) в СН₂С1₂ (10 мл) добавляли каталитическое количество ЭМР (25 мкл) и по каплям оксалилхлорид (0,78 мл, 8,9 ммоль) при 0°С. Полученную суспензию нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Растворитель удаляли в вакууме до полностью сухого состояния (необходимо полностью удалить оксалилхлорид). Полученный остаток растворяли в СН2С12 (10 мл) и затем по каплям в растворе метил 2-((3-фторбензил)амино)ацетата (1,9 ммоль) в СН₂С1₂ (10 мл) в присутствии ΌΙΕΆ (0,56 мл, 3,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре и затем загружали 50 мл воды. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали СН₂С1₂ (50 мл). Объединенные органические слои последовательно промывали Н₂О и насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа₂8О₄, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии (0-60% ЕЮАс в гексанах) с получением метил 2-(8-хлор-Ы-(2фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)ацетата (Ι-67).

¹Н ЯМР (400 МГц, СБС1₃): δ 7,47-7,43 (м, 2Н), 7,34-7,29 (м, 1Н), 7,23-7,19 (м, 1н), 7,18-7,04 (м, 2Н), 6,97 (дд, 1=2,3, 8,7 Гц, 1Н), 5,57-4,12 (м, 9Н), 3,77-3,74 (м, 3Н). Смесь ротамеров. МС (т/ζ): 444, 1 (М+Н)+.

Стадия 2.

Метил 2-(8-хлор-Ы-(2-фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)ацетат (Ι-67) (1,6 ммоль) растворяли в ТНР/МеОН/Н₂О (3:2:1, 10 мл) и затем добавляли моногидрат ЫОН (0,408 г, 9,72 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, разбавляли 10 мл воды и подкисляли до рН 2,0. Твердое вещество собирали и сушили с получением 2-(8хлор-Ы-(2-фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)уксусной кислоты (I68).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 12,73 (с, 1Н), 7,71 (т, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,42-7,30 (м, 3Н), 7,24-7,15 (м, 2Н), 7,07-7,02 (м, 1Н), 5,41-4,10 (м, 9Н). Смесь ротамеров. МС (т/ζ): 430,0 (М+Н)+.

Метил 3-(2-((циклопентилметил)амино)ацетамидо)-4-фторбензоат (Ι-70).

Стадия 1.

В 40 мл реакционный сосуд добавляли реагенты в следующем порядке: Ы-(третбутоксикарбонил)глицин (1,0 ммоль), ТНР (4,0 мл), Ν-метилморфолин (с.а. 0,2 мл, 2,0 ммоль). Перемешивали до полного растворения. Затем добавляли 2-хлор-4,6-диметокси-1,3,5-триазин (1,0 ммоль) и этот раствор перемешивали в течение 20 мин при 50°С, пока полностью не сформировался белый осадок. Осадок механически перемешивали для обеспечения хорошего перемешивания всех твердых веществ. Далее добавляли метил 3-амино-4-фторбензоат (1,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 50°С и затем при комнатной температуре в течение 2 ч, затем разбавляли 5 мл МеОН и затем очищали, вливая в воду (быстро перемешивали, 25 мл). Белое твердое вещество собирали и обрабатывали дихлорметаном (5 мл) и ТРА (5 мл), и нагревали до 34°С в течение приблизительно 1 ч до завершения удаления Вос-группы (контроль с помощью ЖХМС). Смесь концентрировали досуха и подвергали обращенно-фазовой хроматографии (10-4 0% вода/АС^ с получением Ι-69. Целевые фракции затем пропускали через полимерсвязанные ионообменные картриджи со свободным основанием для удаления любой остаточной ТРА (с использованием продукта Б1га1озрНеге8, БРЕ РЬ НСО₃ МР БРЕ 0,9 ммоль номинальная нагрузка х2 единицы). Элюент представляли собой МеОН (10 мл общий объем промывки).

¹Н ЯМР (400 МГц, 04-МеОН): δ 8,71 (ушир.д, 1 =8,0 Гц, 1Н), 7,79-7,75 (м, 1Н), 7,21 (дд, 1 =10,3, 8,2 Гц, 1Н), 3,87 (с, 2Н), 3,82 (с, 3Н). МС (т/ζ): 227, 1 (М+Н)+.

Стадия 2.

В 20 мл реакционный сосуд добавляли реагенты в следующем порядке: метил 3-(2аминоацетамидо)-4-фторбензоат (Ι-69) (0,63 ммоль), АсОН (1 мл), МеОН (4 мл) и циклопентанкарбальдегид (1 ммоль). Через 30 мин добавляли цианоборгидрид натрия (0,80 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 10 мин и в это время добавляли дополнительную порцию цианоборгидрида натрия (0,40 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, фильтровали и затем очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии с обращенной фазой, модифицированной ТРА (0,05%) (20-60%, водаАС^ и затем остаточную ТРА удаляли с использованием полимерсвязанный ионнообменного картриджа (БРЕ РЬ НСО₃ МР БРЕ 0,9 ммоль номинальная нагрузка х 1 единица и 8 мл МеОН в качестве подвиж- 45 030430

ной фазы) с получением амина (^70) в виде стеклообразного твердого вещества.

’Н ЯМР ЯМР (400 МГц, б₄-МеОН): δ 8,80 (ушир.д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,91-7,86 (м, 1Н), 7,32 (дд, ί=11,0,

8,0 Гц, 1Н), 4,08 (с, 2Н), 3,92 (с, 3Н), 3,08 (прибл д, Э=8,1 Гц, 2Н), 2,31-2,22 (м, ’Н), 1,97-1,92 (м, 2Н), 1,77-1,64 (м, 4Н), 1,36-1,30 (м, 2Н). МС (т/ζ): 309,1 (М+Н)+.

Следующие промежуточные соединения получали в соответствии с методикой, описанной для синтеза ^70, с использованием соответствующих реагентов.

Соединение	Структура	Характеристики
1-71	Н ^Μθ02°'4>((Χ?χ^^Νχ((^.⁰ 0	МС (т/ζ): 291,1 (М+Н)⁺; время удерживания =1,238

8-Хлор^-(2-фторбензил)^-(2-гидроксиэтил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3карбоксамид (^73).

Стадия 1.

В 250 мл реакционный сосуд добавляли реагенты в следующем порядке: этаноламин (40,0 ммоль), АсОН (8 мл), МеОН (60 мл) и 2-фторбензальдегид (20,0 ммоль). Через 30 мин добавляли цианоборгидрид натрия (20,0 ммоль) порциями в течение 30 мин. Реакционную смесь перемешивали 1 ч и затем частично концентрировали (в вакууме) перед непосредственной очисткой с помощью обращенно-фазовой хроматографии с обращенной фазой, модифицированной уксусной кислотой (0,05%) (5-15%, вода-АС^ с получением после высушивания 2-((2-фторбензил)амино)этанола (Σ-72) в виде полутвердого вещества.

’Н ЯМР (400 МГц, б₄-МеОН): δ 7,61 (дт, 1=7,9, 1,8 Гц, ’Н), 7,41-7,35 (м, 1Н), 7,2’ (приб т, 1=7,9 Гц, ’Н), 7,13 (приб т, 1=8,9 Гц, ’Н), 4,00 (с, 2Н), 3,73 (т, 1=6,2 Гц, 1Н), 2,87 (т, 1=6,2 Гц, 1Н). МС (т/ζ): 170,1 (М+Н)+.

Стадия 2.

В 100 мл реакционный сосуд добавляли реагенты в следующем порядке: 8-хлор-1-метил-1,4дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновая кислота (^4) (2,0 ммоль, ТНР (10 мл) и Ν-метилморфолин (0,72 мл, 5,0 ммоль). Перемешивали до полного растворения. Затем добавляли 2-хлор-4,6-диметокси1,3,5-триазин (2,2 ммоль) и этот раствор перемешивали в течение 20 мин при 50°С, пока полностью не сформировался белый осадок. Осадок механически перемешивали при быстром перемешивании для обеспечения хорошего смешивания всех твердых веществ. Затем добавляли 2-((2фторбензил)амино)этанол (Σ-72) (2,4 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 50°С и затем разбавляли 5 мл МеОН и затем очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии с обращенной фазой, модифицированной уксусной кислотой (0,05%), (30-80%, вода/АС^ и затем перекристаллизовывали в МеОН/вода 1:3 (10 мл), с получением белого порошка (^73).

’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 7,74-7,70 (м, 1Н), 7,38-7,28 (м, 5Н), 7,04 (дд, 1=8,4, 1,5 Гц, 1Н), 5,405,35 (м, 3Н), 4,80-4,75 (м, 2Н), 4,20 (с, 3Н), 3,93 (т, >6,2 Гц, 1Н) 3,63 (кв, >6,2 Гц, 1Н), 3,55 (кв, >6,2 Гц, 1Н), 3,41 (т, >6,5 Гц, 1Н). Смесь ротамеров. МС (т/ζ): 416,1/418,1 (М+Н)+ (образец изотоп хлора).

Следующие промежуточные соединения получали в соответствии с методикой, описанной для синтеза Σ-73, с использованием соответствующих реагентов.

- 46 030430

Соединение	Структура	Характеристики
1-74	^н;	²Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) : δ 7,78-7,75 (м, 2Н), 7,307,16 (м, 5Н), 5,40-5,35 (м, 2Н) , 4,80 (ушир.с, 2Н) , 4,04 (с, ЗН), 3,78 (приб т, Я = 5,0 Гц, 2Н), 3,34 (приб т, Я = 5, 0 Гц, 2Н) , 3, 45 (т, Я=4,0 Гц, 1Н). Смесь ротамеров. МС (т/ζ) : 398,1 (М+Н) ⁺.
1-75	хбЧ/	²Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) : δ 7,73-7,70 (м, 2Н), 7,367,00 (м, 5Н), 5,35-5,30 (м, 2Н) , 4,78 (ушир.с, 2Н) , 4,14 (с, ЗН), 3,88 (приб т, Я = 5,0 Гц, 2Н) , 3,45-3,50 (м, 2Н) , 3,38-3, 36 (м, 1Н) . Смесь ротамеров. МС (т/ζ) : 400, 1 (М+Н)⁺.
1-76		²Н ЯМР (4 00 МГц, ДМСО) : δ 7,75-7,69 (м, 2Н), 7,466,92(м, 6Н) , 5,25-5,15 (м, 2Н) , 4,73 (ушир.с, 2Н) , 4,04 (с, ЗН), 3,88-3,24 (м, 4Н). Смесь ротамеров. МС (т/ζ): 382,1 (М+Н)⁺.
1-77		МС (т/ζ): 390, 1 (М+Н)⁺; время удерживания = 1,289

1,5,5-Триметил-4,5-дигидро-1Н-бензо[д]индазол-3-карбоновая кислота (1-78).

1-78

Промежуточное соединение 1-78 получали в соответствии с методикой, описанной для получения промежуточного соединения 1-4, начиная с 4,4-диметил-3,4-дигидронафталин-1(2Н)-она. МС (т/ζ): 257,1 (М+Н)+.

Пример 1.

- 47 030430

4-Фтор-3 -(2-(8-фтор-Ы-(2-фторбензил)-1 -метил-1,4-дигидрохромено [4,3-с]пиразол-3 -карбоксамидо)ацетамидо)бензойная кислота (соединение 1).

Стадия 1.

К раствору метил 4-фтор-3-(2-((2-фторбензил)амино)ацетамидо)бензоата (1-17) (8,2 ммоль) и НАТИ (8,2 ммоль) в ΌΜΡ (30 мл), добавляли диизопропилэтиламин (30 ммоль) и 8-фтор-1-метил-1,4дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновую кислоту (1-5) (7,4 ммоль) с получением желтоватого раствора. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали на лед 300 мл в результате чего образовывался осадок, который собирали с помощью вакуумной фильтрации. Затем твердое вещество повторно растворяли в ЕЮАс (600 мл) и промывали 5% Ыа₂СОз, водой, насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали. Твердое вещество очищали растиранием в горячем МеОН. Полученное твердое вещество отфильтровывали и сушили.

'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 10,14 (м, 1Н), 8,79-8,46 (м, 1Н), 7,80-7,66 (м, 1Н), 7,56 (м, 1Н), 7,507,29 (м, 3Н), 7,22 (м, 3Н), 7,06 (м, 1Н), 5,38 (м, 3Н), 4,82 (д, 1=41,7 Гц, 3Н), 4,35-4,03 (м, 3Н), 3,85 (м, 3Н). Смесь ротамеров.

Стадия 2.

Полученный в результате сложный эфир (5 ммоль) растворяли в 4:1 ТНР-МеОН (100 мл) и обрабатывали 1 н КОН (20 мл). Белую суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, что приводит к прозрачному раствору. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре еще в течение 16 ч до тех пор, пока реакция не завершалась, как указывала ЖХМС. Органический растворитель удаляли в вакууме, в результате чего образовалась суспензия белого цвета. Полученную суспензию разбавляли водой (100 мл) и рН доводили до приблизительно 5 \у/АсОН. Белое твердое вещество собирали фильтрацией, промывали водой и сушили в вакууме в течение 24 ч. Получаемую карбоновую кислоту подвергали дальнейшей очистке путем перемешивания в растворе 8:2 МеОН-вода (200 мл) при 70°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры, твердое вещество собирали вакуумной фильтрацией с получением 4-фтор-3-(2-(8-фтор-Ы-(2-фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3с] пиразол-3 -карбоксамидо)ацетамидо)бензойной кислоты.

'II ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 10,06-10,01 (м, 1Н), 8,58-8,56 (м, 1Н), 8,51-8,49 (м, 1Н), 7,72-7,69 (м, 1Н), 7,58-7,53 (м, 1Н), 7,46-7,33 (м, 3Н), 7,24-7,12 (м, 3Н), 7,08-7,04 (м, 1Н), 5,40-5,37 (м, 3Н), 4,86-4,76 (м, 3Н), 4,24-4,12 (м, 4Н). Смесь ротамеров. МС (т/ζ): 551,1 (М+Н)+.

В одном из вариантов осуществления раствор Ь-аргинина (0,82 ммоль) в деионизированной воде (6 мл) добавляли к суспензии 4-фтор-3-(2-(8-фтор-Ы-(2-фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3с]пиразол-3-карбоксамидо)ацетамидо)бензойной кислоты (0,82 ммоль) в МеОН (50 мл). Прозрачную смесь перемешивали в течение 0,5 ч при комнатной температуре и затем концентрировали с получением белого полутвердого остатка. Остаток растворяли в безводном ацетонитриле (25 мл) и белую суспензию медленно концентрировали при пониженном давлении. Процесс повторяли несколько раз (5х), с получением 4-фтор-3-(2-(8-фтор-Ы-(2-фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)ацетамидо)бензойной кислоты соли Ь-аргинина. Температура плавления (157°С).

'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 9,88-9,77 (м, 1Н), 8,37-8,26 (м, 1Н), 8,03-7,68 (м, 5Н), 7,66-7,51 (м, 2Н), 7,48-7,31 (м, 3Н), 7,15 (м, 6Н), 5,43-5,35 (м, 2Н), 4,86-4,72 (м, 3Н), 4,22-4,10 (м, 4Н), 3,26-3,18 (м, 1Н), 3,17-2,99 (м, 2Н), 1,76-1,52 (м, 4Н).

В другом варианте осуществления суспензию 4-фтор-3-(2-(8-фтор-Ы-(2-фторбензил)-1-метил-1,4дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо) ацетамидо) бензойной кислоты (0,84 ммоль) в МеОН (20 мл) нагревали до 70°С. 1 н раствора ЫаОН (0,84 ммоль) добавляли по каплям. Прозрачный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч до того, как растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт растирали с МеОН и кристаллизовали пропуская в ацетонитриле (5 мл) с получением натриевой соли 4-фтор-3-(2-(8-фтор-Ы-(2-фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3с]пиразол-3-карбоксамидо)ацетамидо)бензойной кислоты. Температура плавления (161°С).

'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 9,86-9,60 (м, 1Н), 8,27-8,17 (м, 1Н), 7,63-7,55 (м, 2Н), 7,48-7,31 (м, 2Н), 7,26-7,04 (м, 5Н) , 5,42-5,37 (м, 2Н), 4,84-4,74 (м, 3Н), 4,20-4,12 (м, 4Н).

4-Фтор-3 -(2-(8-фтор-И-(3 -фторбензил)-1 -метил-1,4-дигидрохромено [4,3-с]пиразол-3 -карбоксамидо)ацетамидо)бензойная кислота (соединение 2).

4-Фтор-3 -(2-(8-фтор-И-(3 -фторбензил)-1 -метил-1,4-дигидрохромено [4,3-с]пиразол-3 -карбоксамидо)ацетамидо)бензойную кислоту получали в соответствии с процедурами для получения соединения 1. Температура плавления (246°С).

'II ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 10,14-10,04 (м, 1Н), 8,71-8,58 (м, 1Н), 7,79-7,69 (м, 1Н), 7,62-7,51 (м, 1Н), 7,47-7,36 (м, 2Н), 7,29-7,02 (м, 5Н), 5,42-5,32 (м, 2Н), 4,84-4,72 (м, 2Н), 4,23-4,08 (м, 3Н), 3,88-3,80 (м, 3Н). Смесь ротамеров. МС (т/ζ) (М+Н)+, 551,3. Анализ. Рассчитано для С₂₈Н₂₁Р₃^О₅ -0,15 СН₄О: С, 61,09; Н, 3,85; Ν, 10,18. Найдено: С, 60,97; Н, 4,02; Ν, 10,16.

Метанол (500 мл) и дихлорметан (500 мл) добавляли к смеси 4-фтор-3-(2-(8-фтор^-(3-фторбензил)1- метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)ацетамидо)бензойной кислоты (22 ммоль) и

2- амино-2-гидроксиметил-пропан-1,3-диола (ТК!§; 22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при

- 48 030430

25°С в течение 3 ч. Растворитель удаляли в вакууме, и дихлорметан (500 мл) добавляли к твердому веществу и концентрировали (повторяющийся 2х). Твердое вещество суспендировали в 100 мл дихлорметана и собирали с помощью вакуумной фильтрации с получением 4-фтор-3-(2-(8-фтор-Ы-(3-фторбензил)1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)ацетамидо)бензойной кислоты соли ТК18. Температура плавления (125°С).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 10,01-9,65 (м, 1Н), 8,59-8,30 (м, 1Н), 7,76-6,95 (м, 10Н), 5,53-4,00 (м, 9Н), 3,58-3,10 (м, 10Н). Анализ. Рассчитано для С₃₂Н₃₂Р₃ЩО₈· 1 Н₂О: С, 55,73; Н, 4,97; Ν, 10,16. Найдено: С, 55,74; Н, 4,99; Ν, 10,12.

В одном из вариантов осуществления раствор Ь-аргинина (0,73 ммоль) в деионизированной воде (5,8 мл) добавляли к суспензии 4-фтор-3-(2-(8-фтор-Н-(3-фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3с]пиразол-3-карбоксамидо)ацетамидо)бензойной кислоты (0,73 ммоль) в метаноле (70 мл). Смесь нагревали до 70°С в течение 0,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляли в вакууме. Смесь 2:1 ацетонитрила и метанола (20 мл) добавляли к твердому веществу и концентрировали (повторяется 2 раза). Твердое вещество кристаллизовали пропусканием твердого остатка в смеси 2:1 ацетонитрила и метанола (5 мл) и перемешивали суспензию при комнатной температуре в течение 24 ч с получением 4-фтор-3 -(2-(8-фтор-И-(3 -фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено [4,3-с]пиразол-3 -карбоксамидо)ацетамидо)бензойной кислоты соли Ь-аргинина в виде белого осадка. Температура плавления (206°С).

'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 9,88-9,78 (м, 1Н), 8,41-8,31 (м, 1Н), 8,08-7,82 (м, 5Н), 7,68-7,52 (м, 2Н), 7,47-7,36 (м, 1Н), 7,28-7,04 (м, 6Н), 5,43-5,30 (м, 3Н), 4,81-4,70 (м, 3Н), 4,14 (с, 4Н), 3,26-3,21 (м, 2Н), 3,16-3,01 (м, 2Н), 1,78-1,52 (м, 4Н).

В другом варианте осуществления раствор Ь-лизина (0,20 ммоль) в деионизированной воде (3 мл) добавляли к горячей суспензии 4-фтор-3-(2-(8-фтор-И-(3-фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3с]пиразол-3-карбоксамидо)ацетамидо)бензойной кислоты (0,20 ммоль) в метаноле (25 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель удаляли в вакууме и сырой продукт кристаллизовывали опусканием твердого остатка в ацетонитрил (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 24 ч с получением 4-фтор-3-(2-(8-фтор-И-(3-фторбензил)1-метил-1,4-дигидрохромено [4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)ацетамидо)бензойной кислоты соли Ьлизина в виде белого осадка.

'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 9,86-9,77 (м, 1Н), 8,40-8,28 (м, 1Н), 7,68-7,51 (м, 2Н), 7,48-7,36 (м, 1Н), 7,29-7,02 (м, 7Н), 5,43-5,36 (м, 2Н), 5,36-5,31 (м, 1Н), 4,80-4,71 (м, 3Н), 4,19-4,11 (м, 4Н), 3,17-3,09 (м, 1Η), 2,76-2,64 (м, 2Η), 1,77-1,31 (м, 7Н); некоторые пики попадают под пики растворителя.

Следующие соединения получали в соответствии с методикой, описанной в примере 1, с использованием соответствующих промежуточных соединений.

- 49 030430

Соединение	Структура	Характеристики
		°л^он О	⁴Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 10,03 (с, 1Н), 8,72-8,39 (м, 1Н), 7,81-7,59 (м, 2Н) , 7,48-6, 86 (м, 7Н) ,
			5,54-5,19 (м, ЗН), 4,79-
3	\-Ν	А Ν--.	4,61 (м, 2Н), 4,22-4,03
		л и	(м, 4Н), 2,30 (с, ЗН).

			Смесь ротамеров. МС
			(т/ζ): 563,2/565,2 (М+Н)⁺
			(образец изотоп хлора).
			⁴Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ
			10, 06-9, 86 (м, 1Н) ,
		η у°^н
			8,60-8,45 (м, 1Н), 7,80-
		о	7,61 (м, 2Н) , 7,42-6,92
		ΗΝ^Ζ \	(м, 8Н), 5,48-5,22 (м,
4		/°^г	ЗН) , 4,77-4, 66 (м, 2Н) ,
	Си	/л	4,20-4,02 (м, 4Н) , 2,30
	о
		V-	(с, ЗН) . Смесь ротамеров. МС (т/ζ): 529, 2 (М+Н)⁺.
		_л л^ОН ъ	⁴Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 10,31-10,18 (м, 1Н), 8,28-8,16 (м, 1Н), 7,837,74 (м, 1Н), 7,65-7,58 (м, 1Н), 7,56-7,31 (м,
		)^7	4Н) , 7,26-7,17 (м, 2Н) ,
		ΗΙ+
5	\ к.	с°	7,13-7,06 (м, 1Н) , 6,96-
	гл		6,85 (м, 1Н) , 5,48-5,25
	хсУ	Λ ν ° О	(м, ЗН), 4,88-4,70 (м,
			2Н) , 4,21-4,00 (м, 4Н) , 2,34-2,25 (м, ЗН). Смесь ротамеров. МС (т/ζ): 529, 2 (М+Н)⁺.

- 50 030430

						А ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ
						10,31	-10,21 (μ, ΙΗ),
						8,29-	8,17 (μ, ΙΗ), 7,82-
		ΊΟ				7,74	(μ, ΙΗ), 7,66-7,49
					(μ,	2Η), 7,49-7,29 (μ,
6	^Χν-ν	0 <?				3Η) ,	7,26-7,13 (μ, 3Η),
οσ	ΝΗ у			7,02-	6,92 (μ, ΙΗ) , 5,47-
	⁰		7	λ	Γ	5, 35	(μ, 3Η), 4,88-4,71
					ο	(μ,	3Η), 4,21-4,02 (μ,
						4Η) ,	2,25-2,14 (μ, 3Η).
						Смесь	ротамеров. МС
						(т/ζ)	: 529, 2 (Μ+Η)⁺.
						А ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ
						10,31	-10,19 (м, σ = 6,6
						Гц, ΙΗ), 8,26-8,16 (μ, σ
					)Η	= 9,7	Гц, ΙΗ), 7,83-7,74
			ο.		(μ,	σ = 2,9, 5,1 Гц,
					Λ	ΙΗ) ,	7,65-7,49 (μ, 2Η),
			ΗΝ			7,49-	7,30 (μ, 3Η), 7,26-
7		Υι	Γ° Ν^		7,01	(μ, 4Η) , 5,46-5,33
	ΊΠ		0		Ρ ι	(μ,	σ = 11,7 Гц, ЗН),
		^хсг		Γ	4,85-	4,73 (μ, σ = 26,4
						Гц, 2Η), 4,20-4,04 (м, Д
						= 10	,6 Гц, 22,1, 4Η) .
						Смесь	ротамеров. МС
						(т/ζ)	: 533, 1 (Μ+Η)⁺.

- 51 030430

				⁴Η ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ
				10,32-10,21 (μ, ΙΗ),
				8,29-8,17 (μ, ΙΗ), 7,83-
			_η Ζ^ΟΗ
			Οΐ*/'	7,68 (μ, 15,0, 2Η) ,
			υΛ	7, 65-7,59 (μ, ΙΗ) , 7,47-

8			ΗΝ	7,30 (μ, 3Η) , 7,24-7,16
	\-Ν / \\	Ν-^_	(μ, 2Η) , 6, 98-6, 87 (μ,
			« Υ ζ^Ρ	2Η) , 5, 49-5, 38 (м, 3Η) ,
	,-О	'"су	° Ο	4, 88-4, 69 (μ, 2Η), 4,184,02 (м, 4Η). Смесь ротамеров. МС (т/ζ) : 533,2 (Μ+Η)⁺.
				⁴Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ
				10,31-10,20 (м, 1Н),
			ο^^ΟΗ	8,27-8,17 (м, 1Н), 7,82-
				7,58 (м, ЗН) , 7,48-7,30

9			ΗΝ^Ζ Λ° ✓^Ν~Λ	(м, ЗН), 7,26-7,08 (м,
		^ΧΝ-Ν	4Н) , 5, 48-5, 38 (м, ЗН) ,
			4,85-4,72 (м, 2Н), 4,19-
		ТУ	⁰ ο	4,02 (м, 4Н). Смесь ротамеров. МС (т/ζ): 549, 1 (М+Н)⁺.
			Ο^^ΟΗ	⁴Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 10,30-10,20 (м, 1Н), 8,26-8,17 (м, 1Н), 7,867,72 (м, 2Н) , 7,66-7,58 (м, 1Н), 7,48-7,30 (м,
			ΗΝ
10		⁴ Μ		ЗН) , 7,27-7,16 (м, ЗН) ,
		Ν—Ν	Ν-_	5,45-5,38 (м, ЗН), 4,85-
	»		°Ъ^е	4,72 (м, 2Н) , 4,18-4,05
				(м, 4Н) . Смесь
				ротамеров. МС (т/ζ):
				551,1 (М+Н)⁺.

- 52 030430

13

ΙΗ), 7,70-7,57 (μ,	2Η) ,
7,47-7,30	(μ,	, 3Η) ,	7,25-
7,16 (μ,	2Η)	, 7,08-7,02
(μ, ΙΗ),	5,	44-5,33 (μ,
3Η) , 4,84·	-4,	72 (μ,	2Η) ,
4,18-4,04	(μ,	- 4Η) ,	2,32-
2,25 (μ,		3Η) .	Смесь
ротамеров.		МС	(т/ζ) :
563,2 (Μ+Η)⁺.

- 53 030430

- 54 030430

- 55 030430

20	ΗΝ \ ч Л°^Р	^ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 10, 08-9, 94 (м, 1Н) , 8,66-8,53 (м, 1Н), 7,767,66 (м, 1Н) , 7,61-7,50 (м, 1Н), 7,44-7,31 (м, 1Н) , 7,30-7,21 (м, 1Н) , 7,21-7,02 (м, 5Н), 5,435,26 (м, ЗН) , 4,79-4,66 (м, 2Н), 4,19-4,05 (м, 4Н) , 2,31-2,27 (с, ЗН) . Смесь ротамеров. МС (т/ζ): 547,1 (М+Н)⁺.
21	„ х°^Н ί? ΗΝ \	^ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 10,03 (с, 1Н), 8,66-8,42 (м, 2Н), 7,78-7,65 (м, 2Н) , 7,52-7,14 (м, 6Н) , 5,25-5,13 (м, 1Н), 4,824,66 (м, 2Н) , 4,29-4,20 (м, 4Н), 3,01-2,83 (м, 4Н) . Смесь ротамеров. МС (т/ζ): 532,2 (М+Н)⁺.
22	ΗΝ \ \-Ν	^ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 10, 07-9, 97 (м, 1Н) , 8,67-8,51 (м, 1Н), 8,438,37 (м, 1Н) , 8,12-8,03 (м, 1Н) , 7,75-7, 66 (м, 1Н) , 7,49-7,28 (м, 4Н) , 7,28-7,14 (м, 2Н), 5,255,15 (м, 1Н) , 4,82-4,67 (м, 2Н), 4,28-4,05 (м, 4Н) , 3, 06-2,84 (м, 4Н) . Смесь ротамеров. МС (т/ζ): 532,2 (М+Н)⁺.

- 56 030430

23	°Α^θΗ нгг\ ’тсА’Д	²Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 10,26-9, 80 (м, 1Н) , 8,48-8,31 (м, 1Н), 7,767,68 (м, 1Н) , 7,64-7,49 (м, 1Н), 7,44-7,34 (м, 1Н) , 7,30-7,02 (м, 6Н) , 6, 02-5, 86 (м, 1Н) , 5,594,97 (м, ЗН) , 4,94-4,59 (м, 1Н) , 4,33-3,95 (м, ЗН) , 1,54-1,30 (м, ЗН) . Смесь ротамеров. МС (т/ζ) : 565,2 (М+Н)⁺.
24	_ογ^Η 0 тЙЧд	²Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 10,42-10,12 (м, 1Н), 8,37-8,08 (м, 1Н), 7,907,67 (м, 2Н) , 7,67-7,55 (м, 1Н) , 7,55-7,30 (м, 5Н) , 7,30-7,13 (м, 2Н) , 5,32-5,18 (м, 1Н) , 4,904,62 (м, 2Н) , 4,27-3,91 (м, 4Н) , 3,11-2,93 (м, 2Н) , 2,93-2,78 (м, 2Н) . Смесь ротамеров.
25	„ У^ОН ъ ΗΝ V. Я :хЮ%·	²Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 10,29 (м, 1Н) , 8,22 (м, 1Н) , 7,84 (м, 2Н) , 7,61 (м, 1Н) , 7,41 (м, ЗН) , 7,29-7,11 (м, ЗН), 5,635,20 (м, ЗН) , 4,79 (м, 2Н) , 4,15 (м, 4Н) . Смесь ротамеров.
26	„ Х^ОН ъ ΗΝ А X/ ©Υδ,	²Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 10,15-9,81 (м, 1Н), 8,77-8,50 (м, 1Н) , 8,076,95 (м, ЮН), 5,34-5,00 (м, 1Н), 4,90-4,47 (м, 2Н), 4,12 (с, 4Н), 2,892,73 (м, 2Н), 1,21 (с, 6Н) . Смесь ротамеров. МС (т/ζ) : 559, 2 (М+Н)⁺; время удерживания = 1,781
27	_Λ >^он У \-Ν ( сЮД.	МС (т/ζ): 533,2 (М+Н)⁺; время удерживания = 1, 678
28	„ .он $ ΗΝ \ х ^°^Р "όο%.	ЯМР (400 МГц, ДМСО) : δ 12,23 (ушир.с, 1Н), 10,01-9,98 (м, 1Н) , 8,43-8,41 (м, 1Н), 7,807,10 (м, 8Н) , 7,02 (прибл д, Д = 8,4 Гц, 1Н) , 5, 39-5, 30 (м, ЗН) , 4, 86-4,70 (м, ЗН) , 4,13 (арр ушир.с, ЗН) . Смесь ротамеров. МС (т/ζ) : 567,1/569,1 (М+Н)⁺ (образец изотоп хлора).

Пример 2. 3-(2-(Н-бензил-8-хлор-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)ацетамидо)-4-фторбензойная кислота (соединение 29).

- 57 030430

Стадия 1.

К суспензии 8-хлор-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновой кислоты (1-4) (0,20 ммоль) в СН₂С1₂ (1 мл) добавляли каталитическое количество ОМЕ (2,5 мкл) и по каплям оксалилхлорид (0,60 ммоль) при 0°С. Полученную суспензию нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Растворитель удаляли в вакууме до полностью сухого состояния (необходимо полностью удалить оксалилхлорид). Полученный остаток растворяли в СН₂С1₂ (1 мл) и затем по каплям в растворе метил 3-(2-(бензиламино)ацетамидо)-4-фторбензоата (1-19) (0,2 ммоль) в СН₂С1₂ (1 мл) в присутствии Б1ЕА (0,38 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре и затем загружали 50 мл воды. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали СН₂С1₂ (50 мл). Объединенные органические слои промывали последовательно Н₂О и насыщенным солевым раствором, сушили над №₂8О₄, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии (0-60% ЕЮАс в гексанах) с получением метил 3-(2-(^бензил-8хлор-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)ацетамидо)-4-фторбензоата (29-Ιηί).

^ХН ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 9,94 (с, 1Н), 9,10-8,85 (м, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,54-7,30 (м, 6Н), 7,26-7,21 (м, 1Н), 7,21-7,10 (м, 1Н), 7,01 (д, 1 =8,3 Гц, 1Н), 5,64-4,45 (м, 5Н), 4,36-4,06 (м, 4Н), 3,95 (с, 3Н). Смесь ротамеров. МС (т/ζ): 563,1 (М+Н)+.

Стадия 2.

Метил 3-(2-(^бензил-8-хлор-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)ацетамидо)-4-фторбензоат (29-Ιπί) (0,14 ммоль) растворяли в ТНЕ/МеОН/Н₂О (3:2:1, 5,0 мл) и затем добавляли моногидрат ЫОН (0,85 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворители удаляли в вакууме и подкисляли до рН 3,0 добавлением 3 н НС1. Твердое вещество собирали и сушили с получением 3-(2-(8-хлор-№(2-фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3с]пиразол-3-карбоксамидо)ацетамидо)-5-фторбензойной кислоты.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 10,11-9,96 (м, 1Н), 8,67-8,53 (м, 1Н), 7,78-7,66 (м, 2Н), 7,43-7,26 (м, 7Н), 7,11-7,03 (м, 1Н), 5,48-4,10 (м, 9Н). Смесь ротамеров. МС (т/ζ): 549,1 (М+Н)+.

Следующие соединения получали в соответствии с методикой, описанной в примере 2, с использованием соответствующих промежуточных соединений.

- 58 030430

		9Н). Смесь ротамеров. МС (ш/ζ): 563,2 (М+Н)⁺.
32	_п У^ОН $ ΗΝ \	^ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО) : δ 10,10-9,98 (м, 1Н) , 8,678,53 (м, 1Н), 7,76-7,67 (м, 1Н), 7,61-7,51 (м, 1Н), 7,42-7,34 (м, 5Н) , 7,347,26 (м, 1Н), 7,19-7,11 (м, 1Н) , 7,10-7,03 (м, 1Н) , 5,47-4,05 (м, 9Н). Смесь ротамеров. МС (т/ζ) : 533,1 (М+Н)⁺.
33	Α°^Η 0 ΗΝ^Ζ \ оДъ	Д ЯМР (400 МГц, ДМСО) : δ 10,11-9,97 (м, 1Н) , 8,688,52 (м, 1Н), 7,78-7,66 (м, 2Н), 7,42-7,34 (м, 5Н) , 7,34-7,25 (м, 2Н) , 7,146,99 (м, 2Н), 5,46-4,09 (м, 9Н). Смесь ротамеров. МС (т/ζ): 515,1 (М+Н)⁺.

Пример 2А. 3-(2-(9-Хлор^-(2-фторбензил)-1-метил-4,5-дигидро-1Н-бензо[2,3]оксепино[4,5-с]пиразол-3-карбоксамидо)ацетамидо)-4-фторбензойная кислота (соединение 34).

Стадия 1.

К суспензии 9-хлор-1-метил-4,5-дигидро-1Н-бензо[2,3]оксепино[4,5-с]пиразол-3-карбоновой кислоты (1,8 ммоль) в СН₂С1₂ (10 мл) добавляли каталитическое количество БМР (25 мкл) и по каплям оксалилхлорид (8,9 ммоль) при 0°С. Полученную суспензию нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Растворитель удаляли в вакууме досуха полностью. Полученный остаток растворяли в СН₂С1₂ (10 мл) и затем по каплям в растворе метил 4-фтор-3-(2-((2фторбензил)амино)ацетамидо)бензоата (Ξ-17) (1,8 ммоль) в СН₂С1₂ (10 мл) в присутствии ОША (3,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре и затем загружали 50 мл воды. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали СН₂С1₂ (50 мл). Объединенные органические слои промывали последовательно Н₂О и насыщенным солевым раствором, сушили над №₂8О₄, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии (0-60% ЕЮАс в гексанах) с получением метил 3-(2-(9-хлор^-(2фторбензил)-1-метил-4,5-дигидро-1Н-бензо[2,3]оксепино[4,5-с]пиразол-3-карбоксамид)ацетамид)-4фторбензоата.

¹Н ЯМР (400 МГц, СБСЬ): δ 10,11 (с, 1Н), 8,74 (с, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,38-7,31 (м, 3Н), 7,27-7,22 (м, 1Н), 7,12-6,97 (м, 3Н), 5,28-4,79 (м, 2Н), 4,38 (т, 1 =6,4 Гц, 3Н), 4,05-3,94 (м, 4Н), 3,84 (с, 3Н), 3,13 (т, 1=6,4 Гц, 2Н). МС (т/ζ): 595,1 (М+Н)+.

Стадия 2.

Метил 3-(2-(9-хлор^-(2-фторбензил)-1-метил-4,5-дигидро-1Н-бензо[2,3]оксепино[4,5-с]пиразол-3карбоксамид)ацетамид)-4-фторбензоата (1,6 ммоль) растворяли в ТНР/МеОН/Н₂О (3:2:1, 10 мл) и затем добавляли моногидрат ЫОН (9,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч и разбавляли 10 мл воды, и подкисляли до рН 3,0. Твердое вещество собирали и сушили с получением 3-(2-(9-хлор^-(2-фторбензил)-1-метил-4,5-дигидро-1Н-бензо[2,3]оксепино[4,5-с]пиразол-3карбоксамидо)ацетамидо)-4-фторбензойной кислоты.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 10,03 (с, 1Н), 8,69-8,48 (м, 1Н), 7,84-7,66 (м, 2Н), 7,52-7,30 (м, 4Н), 7,28-7,12 (м, 3Н), 5,18-4,20 (м, 6Н), 4,05-3,92 (м, 3Н), 3,11-2,93 (м, 2Н). Смесь ротамеров. МС (т/ζ): 581,1 (М+Н)+.

Пример 3. 3-(2-(8-Хлор^-(2-фторбензил)-1 -метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)ацетамидо)бензойная кислота (соединение 35).

- 59 030430

В 40 мл реакционный сосуд добавляли реагенты в следующем порядке: 2-(8-хлор-И-(2фторбензил)-1 -метил-1,4-дигидрохромено [4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)уксусная кислота ^-22) (0,10 ммоль), ТНР (2 мл) и Ν-метилморфолин (1,4 ммоль). Полученное перемешивали до полного растворения. Затем добавляли 2-хлор-4,6-диметокси-1,3,5-триазин (0,20 ммоль) и этот раствор перемешивали в течение 20 мин при 50°С, пока полностью не сформировался белый осадок. Осадок механически перемешивали для обеспечения хорошего перемешивания всех твердых веществ. Затем добавляли метил 3аминобензоат (0,30 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 50°С и затем разбавляли 5 мл МеОН и затем очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии с обращенной фазой, модифицированной уксусной кислотой (0,05%), (30-80%, АСШвода). Сложноэфирный интермедиат использовали без дополнительной очистки и растворяли в 2 мл МеОН, 2 мл ТНР, и обрабатывали 1 мл 1 н водного раствора КОН (1,0 ммоль). После нагревания гомогенного раствора до 60°С в течение 30 мин, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили АсОН (17 н, прибл. 0,06 мл) до приблизительно рН 6. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (30 мл), промывали 2х5 мл воды и фракцию этилацетата частично концентрировали с получением 3-(2-(8-хлор-М-(2-фторбензил)-1-метил1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)ацетамидо)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

*Н ЯМР ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 11,91 (ушир.с, 1Н), 10,15 (ушир.с, 1Н), 8,26-8,20 (м, 1Н), 7,857,62 (м, 3Н), 7,48-7,29 (м, 4Н), 7,20 (прибл. кв, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,05 (дд, 1=1,7, 8,7 Гц, 1Н), 5,39-5,35 (м, 2Н), 4,84-4,70 (м, 2Н), 4,23-4,10 (м, 5Н). Смесь ротамеров. МС (т/ζ): 549,2/551,2 (М+Н)+ (образец изотоп хлора).

Пример 4. 3-(2-(8-Хлор-М-(циклопентилметил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)ацетамидо)-4-фторбензойная кислота (соединение 36).

В 40 мл реакционный сосуд добавляли реагенты в следующем порядке: 8-хлор-1-метил-1,4дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновая кислота ^-4) (0,10 ммоль, ТНР (3 мл) и Ν-метилморфолин (1,0 ммоль). Полученную смесь перемешивали до полного растворения. Затем добавляли 2-хлор-4,6диметокси-1,3,5-триазин (0,11 ммоль) и этот раствор перемешивали в течение 20 мин при 50°С, пока полностью не сформировался белый осадок. Осадок механически перемешивали при быстром перемешивании для обеспечения хорошего смешивания всех твердых веществ. Затем добавляли метил 3-(2((циклопентилметил)амино)ацетамидо)-4-фторбензоат (^70) (0,10 ммоль), реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 50°С и затем разбавляли 5 мл МеОН и затем очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии с обращенной фазой, модифицированной уксусной кислотой (0,05%), (30-80%, вода/АСМ). Сложноэфирный интермедиат брали без дополнительной обработки и растворяли в

2 мл МеОН, 2 мл ТНР, и обрабатывали 1 мл 1 н водного раствора КОН (1,0 ммоль). После нагревания гомогенного раствора до 60°С в течение 30 мин реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили АсОН (17 н, прибл. 0,06 мл) до приблизительно рН 6. Реакционную смесь разбавляли 30 мл этилацетата, промывали 2х5 мл воды, и фракцию этилацетата частично концентрировали с получением

3 -(2-(8-хлор-М-(циклопентилметил)-1 -метил-1,4-дигидрохромено [4,3-с]пиразол-3 -карбоксамидо)ацетамидо)-4-фторбензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 10,06-10,01 (м, 1Н), 8,46-8,40 (м, 1 Н), 7,82-7,78 (м, 2 Н), 7,36-7,32 (м, 2Н), 7,03-7,00 (м, 1Н), 5,32-5,20 (м, 2Н), 4,89 (ушир.с, 1Н), 4,29 (ушир.с, 2Н), 4,24-3,90 (м, 4Н), 2,10-2,05 (м, 1Н), 1,87-1,67 (м, 6Н), 1,09-1,02 (м, 2Н). Смесь ротамеров. МС (т/ζ): 541,2/542,2 (М+Н)+ (образец изотоп хлора).

Пример 5. 3-(2-(8-Хлор-М-(циклопентилметил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)ацетамидо)бензойная кислота (соединение 37).

- 60 030430

3-(2-(8-хлор^-(циклопентилметил)-1 -метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)ацетамидо)бензойную кислоту получали в соответствии с процедурами, описанными в примере 4, за исключением замены метил 3-(2-((циклопентилметил)амино)ацетамидо)бензоата ^-71) вместо метил 3(2-((циклопентилметил)амино)ацетамидо)-4-фторбензоата (^70).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 12,66 (ушир.с, 1Н), 10,18-10,14 (м, 1Н), 8,23 (прибл д, I =10,0 Гц, 1Н), 7,89-7,12 (м, 5Н), 7,06-7,02 (м, 1Н), 5,35-5,25 (м, 2Н), 4,89 (ушир.с, 1Н), 4,72 (ушир.с, 2Н), 4,43 (ушир.с, 1Н), 4,14-4,00 (м, 3Н), 1,99-0,96 (м, 9Н). Смесь ротамеров. МС (т/ζ): 523,2/525,2 (М+Н)+ (образец изотоп хлора).

Пример 6. 3-(2-(8-Хлор^-(2-фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)ацетамидо)-5-фторбензойная кислота (соединение 38).

Стадия 1.

К смеси 2-(8-хлор^-(2-фторбензил)-1 -метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)уксусной кислоты (^22) (0,032 ммоль), ЭША (0,16 ммоль) и этил 3-амино-5-фторбензоата (0,05 ммоль) в ЕЮАс (0,5 мл) добавляли Т₃Р (50 мас.%, в ЕЮАс, 0,5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. После очистки с помощью ВЭЖХ получали этил 3-(2-(8-хлор^-(2фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)ацетамидо)-5-фторбензоат (38М).

¹Н ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 9,38-8,71 (м, 1Н), 7,95-7,69 (м, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,49-7,39 (м, 3Н), 7,267,22 (м, 1Н), 7,14 (тд, I =1,1, 7,5 Гц, 1Н), 7,08-7,02 (м, 1Н), 7,00 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 5,53 (с, 2Н), 5,08-4,81 (м, 1Н), 4,67-4,47 (м, 1Н), 4,40 (кв, I =7,1 Гц, 2Н), 4,17 (с, 3Н), 1,42 (т, 1=7,1 Гц, 3Н). МС (т/ζ): 595,1 (М+Н)+.

Стадия 2.

Этил 3-(2-(8-хлор^-(2-фторбензил)-1 -метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3 -карбоксамидо)ацетамидо)-5-фторбензоат (38-!ηί) (8 мг, 0,0134 ммоль) растворяли в ТНРЖеОН/НЮ (3:2:1, 5,0 мл) и затем добавляли моногидрат ЬЮН (0,08 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворители удаляли в вакууме и подкисляли до рН 3,0 добавлением 3 н НС1, получая 3-(2-(8-хлор^-(2-фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)ацетамидо)-5-фторбензойную кислоту в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 10,59-10,47 (м, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,87-7,79 (м, 1Н), 7,79-7,72 (м, 1Н), 7,53-7,43 (м, 1Н), 7,43-7,36 (м, 3Н), 7,32-7,23 (м, 2Н), 7,14-7,08 (м, 1Н), 5,51-4,13 (м, 9Н). Смесь ротамеров. МС (т/ζ): 567,0 (М+Н)+.

Следующие соединения получали в соответствии с методикой, описанной в примере 6, с использованием соответствующих промежуточных соединений.

Соединение	Структура	Характеристики

	Н№\	МС (т/ζ): 563,1 (М+Н)⁺;
39	\-Ν	время удерживания =
		1, 886

Пример 7. 3-(2-(8-хлор^-(2-фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)ацетамидо)-2-метилпропановая кислота (соединение 40).

- 61 030430

40

Стадия 1.

К смеси 2-(8-хлор-N-(2-фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)уксусной кислоты (^22) (0,15 ммоль), ГИЕЛ (0,45 ммоль) и ΗΑΤϋ (0,18 ммоль) в БМР (1 мл) добавляли этил 3-амино-2-метилпропаноат (0,22 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем реакционную смесь разбавляли 20 мл воды и экстрагировали Ε^Αο (20 мл, дважды). Объединенные органические слои промывали последовательно Н₂О и насыщенным солевым раствором, сушили над Νί/δΟμ фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии (0-80% Ε^Αο в гексанах) с получением этил 3-(2-(8хлор-N-(2-фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)ацетамидо)-2метилпропаноата (40-Γηΐ).

¹Н ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 7,47 (д, 1=2,4 Гц, 1Η), 7,43-7,33 (м, 1Η), 7,33-7,29 (м, 1Η), 7,22 (дд, 1=2,4, 8,7 Гц, 1Η), 7,14 (дт, 1=3,8, 7,5 Гц, 1Η), 7,08 (т, 1=9,2 Гц, 1Η), 6,98 (д, 1=8,7 Гц, 1Η), 5,60-4,74 (м, 5Η), 4,25-3,89 (м, 6Η), 3,62-3,39 (м, 1Η), 3,40-3,24 (м, 1Η), 2,72-2,61 (м, 1Η), 1,23-1,14 (м, 6Н). Смесь ротамеров. МС (т/ζ): 543,1 (М+Н)+.

Стадия 2.

Этил 3-(2-(8-хлор-N-(2-фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)ацетамидо)-2-метилпропаноат (40-Γηΐ) (0,125 ммоль) растворяли в ТИРМеОШРО (3:2:1, 5,0 мл) и затем добавляли моногидрат ^^ΟΗ (0,75 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворители удаляли под вакуумом, затем добавляли воду (5 мл) и подкисляли до ρΗ 3,0 добавлением 3 н ΗΟ, с получением 3-(2-(8-хлор-N-(2-фторбензил)-1-метил-1,4дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)ацетамидо)-2-метилпропановой кислоты.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 12,26 (с, 1Η), 8,10-7,99 (м, 1Η), 7,73-7,67 (м, 1Η), 7,40-7,29 (м, 3Η), 7,24-7,16 (м, 2Η), 7,09-7,02 (м, 1Η), 5,43-3,89 (м, 9Η), 3,32-3,06 (м, 2Η), 1,06-0,97 (м, 3Η). Смесь ротамеров. МС (т/ζ): 515,0 (М+Н)+.

Следующие соединения получали в соответствии с методикой, описанной в примере 7, с использо-

Пример 8. 4-(2-(8-Хлор-N-(2-фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)этокси)-3-фторбензойная кислота (соединение 43)

- 62 030430

Стадия 1.

К 8-хлор-Ы-(2-фторбензил)-К-(2-гидроксиэтил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамиду (1-73) (0,45 ммоль) добавляли ТНР (7 мл) и метил 3-фтор-4-гидроксибензоат (0,88 ммоль), трифенилфосфин твердое вещество (0,90 ммоль), полученный раствор охлаждали до 0°С и в заключение по каплям П1АЭ (диизопропилазодикарбоксилат) (0,20 мл, А1йпсй™ коммерческая смесь при 95 мас.%. от содержания по массе, 0,96 ммоль). Внутреннюю температуру реакции поддерживали на уровне 0°С в течение 10 мин, затем оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 20 мин. После полного часа при комнатной температуре реакционную смесь разбавляли ТНР (5 мл), фильтровали и непосредственно очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии с обращенной фазой, модифицированной ТРА (40-90%, вода/АСЫ). Все фракции упаривали досуха под вакуумом и нейтральное основание пропускали через картридж с иммобилизованным полимером и карбонатом (картридж 8РЕ-СО₃Н Уапап, 0,90 номинальная нагрузка с МеОН мобилизатором, 10 мл) с получением метилэтил интермедиата в виде не совсем белого порошка (43-Ιηΐ).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 7,78-7,69 (м, 2Н), 7,63 (ушир.с, 1Н), 7,42-7,38(м, 3Н), 7,18 (прибл. дт, 1=12,3, 8,0 Гц, 3Н), 7,04 (прибл. д, 1=8,0 Гц, 1Н), 5,40-5,35 (м, 2Н), 5,29 (ушир.с, 1Н), 4,83 (ушир.с, 1Н), 4,52-4,38 (м, 2Н), 4,15-4,10 (м, 2Н), 3,93 (с, 3Н) 3,73 (с, 3Н). Смесь ротамеров. МС (т/ζ): 568,2/570,2 (М+Н)+ (образец изотоп хлора).

Стадия 2.

Сложный эфир, метил 4-(2-(8-хлор-К-(2-фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3карбоксамидо)этокси)-3-фторбензоата (43-Ιπΐ), полученный на предыдущей стадии, растворяли в ТНР (10 мл), МеОН (2 мл) и 1,0 М КОН (2,0 ммоль). Полученный гомогенный раствор нагревали до 60°С в течение 2 ч. В это время реакционную смесь охлаждали обратно до комнатной температуры, гасили 0,12 мл АсОН (2 ммоль, до рН 6, используя цветную шкалу индикаторной бумаги Шйа1тап-4 для мониторинга). Реакционную смесь затем разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (3х 100 мл). Органические экстракты дополнительно промывали водой (2х15 мл). Органические экстракты удаляли досуха и осаждали из МеОН/воды (10 мл, 9:1) с получением 4-(2-(8-хлор-К-(2-фторбензил)-1-метил-1,4дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)этокси)-3-фторбензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 12,51 (ушир.с, 1Н), 7,89-7,19 (м, 9Н), 7,07 (дд, 1=1,7, 8,7 Гц, 1Н), 5,305,15 (м, 3Н), 4,85 (ушир.с, 1Н), 4,43-4,18 (м, 3Н, 4,04-3,99 (м, 3Н), 3,78 (м, 1Н). Смесь ротамеров. МС (т/ζ): 554,1/556,1 (М+Н)+ (образец изотоп хлора).

Следующие соединения получали в соответствии с методикой, описанной в примере 8, с использованием соответствующих промежуточных соединений.

Соединение	Структура	Характеристики
44	“ЦС⁴	²Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 12,56 (ушир.с, 1Н) , 7,797,10 (м, 10 Η), 7,06 (дд, с7 = 1<7, 8,7 Гц, 1Н),

- 63 030430

		5,40-5,25 (μ, 3Η), 4,82 (ушир.с, ΙΗ) , 4,33-4,13 (м, 3Η), 4,04 (ушир.с, ЗН) , 3,75 (м, ΙΗ) . Смесь ротамеров. МС (т/ζ) : 536,1/538,1 (Μ+Η)⁺ (образец изотоп хлора).
45	. 00' ,^νΌ^° °'Ό0^	МС (т/ζ): 536,2/538,2 (М+Н)⁺ (образец изотоп хлора); время удерживания =1,608
46	0	МС (т/ζ): 550,2/552,2 (М+Н)⁺ (образец изотоп хлора); время удерживания =1,632
47	но , 0	МС (т/ζ): 564,2/566,2 (М+Н)⁺ (образец изотоп хлора); время удерживания =1,759
48	"сЭ%	МС (т/ζ) : 554,2/556,2 (М+Н)⁺ (образец изотоп хлора); время удерживания =1,750
49	ρ _Ο0°^Η	^ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 12,50 (ушир . с, 1Н) , 7,82 (прибл д, У = 8,0 Гц, 1Н), 7,75 (ушир.с, 2Н), 7,30 (прибл д, У = 8,0 Гц, 1Н), 7,03-7,00 (м, 1Н) , 5, 40-5, 30 (м, 2Н) ,

- 64 030430

Пример 9. 4-(2-^-Бензил-8-хлор-1 -метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)этокси)-3-фторбензойная кислота (соединение 55).

Стадия 1.

К раствору 8-хлор-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоновой кислоты (1-4) (0,16 ммоль) в безводном БМР (1 мл) добавляли НАТИ (0,18 ммоль), ΌΙΕΑ (0,48 ммоль) и метил 4-(2(бензиламино)этокси)-3-фторбензоат (Ι-52) (0,16 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре до готовности (2 ч). Реакционную смесь затем разбавляли водой (10 мл) и экстрагиро- 65 030430

вали этилацетатом (20 млх3). Органическую фазу промывали 1 н НС1, водой, насыщенным солевым раствором, сушили над №₂5О₄ и концентрировали в вакууме. Сырой остаток растирали с МеОН, с получением метил 4-(2-(№бензил-8-хлор-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)этокси)-3фторбензоата в виде белого твердого вещества (55-Ιπΐ). МС (т/ζ): 550,1/552,1 (М+Н)+ (образец изотоп хлора).

Стадия 2.

Суспензию 4-(2-^-бензил-8-хлор-1 -метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)этокси)-3-фторбензойной кислоты (61-Ιπΐ) (20 мг, 0,036 ммоль) в растворе 3:2:1 ТНР-МеОН-Н₂О (2 мл) обрабатывали 6М раствора БЮН (100 мкл) и полученную смесь перемешивали при 35°С до полного превращения (3 ч). Реакционную смесь затем концентрировали при пониженном давлении. Сырой остаток растворяли в воде и добавляли 50% уксусную кислоту до рН 5, в результате чего осаждалось белое твердое вещество. Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали водой и сушили под высоким вакуумом, с получением 4-(2-^-бензил-8-хлор-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)этокси)-3-фторбензойной кислоты.

'[ I ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 7,75-6,98 (м, 11Н), 5,44-5,30 (м, 5Н), 4,45-3,99 (м, 6Н). Смесь ротамеров. МС (т/ζ): 536,2/538,2 (М+Н)+ (образец изотоп хлора).

Следующие соединения получали в соответствии с методикой, описанной в примере 9, с использованием соответствующих промежуточных соединений.

Соединение	Структура	Характеристики
56	\-Ν Ю	но У ° о	МС (т/ζ): 520, 1 (М+Н)⁺; время удерживания =1,636
		с/
57		X	МС (т/ζ): 538, 1 (М+Н)⁺; время удерживания =1,628
	Хи	°ъ
			X ЯМР (400 МГц, ДМСО) : δ
		х°	7,75-7,03 (м, 11Н), 5,41-
		Р	5,26 (м, 2Н) , 4,81 (с, 1Н) ,
58	\-Ν ХсУ	X	4,44-4,34 (м, ЗН), 4,203,98 (м, 4Н) , 3, 82-3, 65 (м, 1Н). Смесь ротамеров. МС (т/ζ): 538,1 (М+Н) ⁺
			X ЯМР (400 МГц, ДМСО) : δ
		/X	7,85-7, 07 (м, ЮН), 5,43-
		X	5,26 (м, 2Н) , 4,81 (с, 1Н) ,
59	\-Ν ^ρΥΥγ	?^р	4,44-4,28 (м, ЗН), 4,143,96 (м, 4Н) , 3,79-3, 68 (м,
			1Н). Смесь ротамеров. МС
			(т/ζ): 556, 1 (М+Н) ⁺
60		У	МС (т/ζ) : 554,1/556, 1 (М+Н)⁺ (образец изотоп
		хлора); время удерживания
	хи	%	=1,667

Пример 10. 3-Фтор-4-(2-(8-фтор-^(2-фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3карбоксамидо)этокси)бензойная кислота (соединение 61)

- 66 030430

Стадия ’.

НАТИ (0,22 ммоль) добавляли к смеси 8-фтор-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3карбоновой кислоты (^5) (0,20 ммоль), Ν,Ν-диизопропиламина (0,44 ммоль) и ОМР (2 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 20 мин добавляли амин (>56) (0,20 ммоль) в ОМР (’ мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Смесь разбавляли Н₂О (10 мл) и ЕЮАс (10 мл), слои разделяли и слой Н₂О промывали ЕЮАс (х2, ’0 мл). Объединенные органические экстракты промывали Н₂О (10 мл), насыщенным солевым раствором (10 мл) и затем сушили (М§ЗО₄). После удаления растворителя сырой продукт очищали с помощью хроматографии (твердая нагрузка, силикагель, 0-60% ЕЮАс/гексан) с получением метил 3-фтор-4-(2-(8-фтор^-(2-фторбензил)-1метил-’,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)этокси)бензоата (6’-РпР) в виде белого твердого вещества.

’Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): δ 7,84-7,64 (м, 2Н), 7,43-7,29 (м, ’Н), 7,21-7,13 (м, 1Н), 7,13-7,02 (м, 2Н), 7,01-6,87 (м, 3Н), 5,60-5,54 (м, ’Н), 5,50-5,43 (м, 2Н), 5,30 (с, 3Н), 5,01-4,94 (м, ’Н), 4,45-4,37 (м, 2Н), 4,37-4,30 (м, ’Н), 4,09-4,06 (м, 3Н), 3,91-3,84 (м, 2Н).

Стадия 2.

КОН (’,0 М в Н₂О, ’,0 ммоль) добавляли к раствору метил 3-фтор-4-(2-(8-фтор^-(2-фторбензил)-1метил-’,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)этокси)бензоата (6’-РпР) (0,2 ммоль) в ТНР (4,0 мл) и МеОН (1,0 мл) и раствор перемешивали при 50°С в течение 2 ч. После удаления растворителя (аспиратор), сырой остаток разбавляли водой (10 мл) и раствор подкисляли уксусной кислотой (до рН приблизительно 5). Полученный белый осадок собирали с помощью вакуумной фильтрации, промывали Н₂О (20 мл), и сушили в течение ночи в высоком вакууме, получая 3-фтор-4-(2-(8-фтор^-(2-фторбензил)-1метил-’,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)этокси)бензойную кислоту.

’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 7,75-7,64 (м, 1Н), 7,57-7,01 (м, 9Н), 5,51-5,23 (м, 3Н), 4,89-4,80 (м, ’Н), 4,49-4,29 (м, 3Н), 4,13-3,98 (м, 3Н), 3,83-3,72 (м, 1Н). МС (т/ζ): 538,2 (М+Н)+. Смесь ротамеров.

Следующие соединения получали в соответствии с методикой, описанной в примере 10, с использованием соответствующих промежуточных соединений.

Соединение	Структура	Характеристики
	но	^ТН ЯМР (4 00 МГц, ДМСО) : δ
		7,82-7,12 (м, 9Н), 5,51-5,24
	Я	(м, ЗН) , 4,87-4,78 (м, 1Н) ,
62		4,48-4,30 (м, ЗН), 4,11-3,96 (м, ЗН) , 3, 81-3,72 (м, 1Н) . Смесь ротамеров. МС (πζ/ζ) : 556,2 (М+Н)⁺.

Пример 11. 3-((2-(8-Хлор^-(2-фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)этил)амино)бензойная кислота (соединение 63).

Стадия 1.

В 40 мл реакционный сосуд загружали 8-хлор^-(2-фторбензил)^-(2-гидроксиэтил)-1-метил-1,4дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамид ^-73) (0,10 ммоль) и СН₂С1₂ (10 мл) с последующим добавлением коммерческого периодината Десс-Мартина (81§та-А1бпсН, 1,1,1 -Трис(ацетилокси)-1,1дигидро-1,2-бензиодоксол-3-(1Н)-он, 0,20 ммоль) и забуференного твердым бикарбонатом натрия (0,20 ммоль). Молочно-белую суспензию быстро перемешивали в течение 2 ч и затем реакционную смесь не- 67 030430

посредственно разбавляли этилацетатом (150 мл) и промывали водой (3x15 мл). Полученный органический экстракт концентрировали до остатка (в вакууме) и использовали непосредственно без задержки или дальнейших обработок. Остаток растворяли в 9:1 МеОН/АсОН (5 мл) и обрабатывали метил-3-амино бензоатом (0,40 ммоль). Полученную реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и затем обрабатывали цианоборгидридом натрия (1,0 ммоль, частями в течение 30 мин), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение еще 1 ч. Полученную реакционную смесь разбавляли этилацетатом (150 мл) и промывали водой (3x25 мл). Полученные органические экстракты концентрировали в вакууме и затем непосредственно очищали с помощью обращеннофазовой хроматографии с обращенной фазой, модифицированной ТРА (0,05%) вода/АСN (35-80%). Все фракции упаривали досуха под вакуумом и нейтральное основание пропускали через картридж с иммобилизованным полимером и карбонатом (картридж 8РЕ-СО₃Н ναπαη, 0,90 номинальная нагрузка с МеОН мобилизатором, 10 мл) с получением метил 3-((2-(8-хлор^-(2-фторбензил)-1-метил-1,4дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)этил)амино)бензоата (63-Ιηΐ) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, 1.,-МеОН): δ 7,48-7,19 (м, 8Н), 7,03-6,92 (3Н), 7,18 (прибл. д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6, 62 (прибл. дт, 1 =12,2, 8,0 Гц, 1Н), 5,30-5,20 (м, 2Н), 4,83 (ушир.с, 2Н), 4,21 (т, 1=5,0 Гц, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 3,74 (с, 3Н), 3,38 (т, 1 =5,0 Гц, 2Н). Смесь ротамеров. МС (т/ζ): 549,2/551,2 (М+Н)' (образец изотоп хлора).

Стадия 2.

Метил 3-(2-(8-хлор-№(2-фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)ацетамидо)бензоат (63-Ιηΐ) (0,075 ммоль) растворяли в ТНР (3 мл), МеОН (2 мл), и 1,0 М КОН (1,0 ммоль). Полученный гомогенный раствор нагревали до 60°С в течение 2 ч. В это время реакционную смесь охлаждали обратно до комнатной температуры, гасили АсОН (1,2 ммоль, до рН 6, использовали цветную шкалу индикаторной бумаги ШЬа!тап-4 для мониторинга). Реакционную смесь затем разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x20 мл ). Органические экстракты дополнительно промывали водой (2x5 мл). Органические экстракты удаляли досуха и осаждали из МеОН/вода (3 мл, 9:1) с получением 3-((2-(8-хлор-№(2-фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)этил)амино)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, а₄-МеОН): δ 7,48-7,10 (м, 7 Н), 7,02-6,90 (м, 3Н), 6, 61 (ушир.д, 1=8,0 Гц, 1Н), 5,40-5,20 (м, 2Н), 4,80 (ушир.с, 2Н), 4,21 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 3,91 (ушир.с, 3Н), 3,38 (т, 1=7,5 Гц, 2Н). Смесь ротамеров. МС (т/ζ): 535,2/537,2 (М+Н)+ (образец изотоп хлора).

Пример 12. 3-(2-(8-Хлор-№(2-фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)ацетамидо)-4-фторбензойная кислота (соединение 64).

3-(2-(8-Хлор-№(2-фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)ацетамидо)-4-фторбензойную кислоту получали в соответствии со способами, описанными в примере 3, для 3-(2-(8-хлор-№(2-фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)ацетамидо)бензойной кислоты, используя метил 3-амино-4-фторбензоат в место метил-3-амино бензоата в стадии 1. МС (т/ζ): 567,2/569,1 (М+Н)+ (образец изотоп хлора); время удерживания =1,7 34.

Пример 13. 3-((2-(8-Хлор-№(3-фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)этил)амино)-4-фторбензойная кислота (соединение 65)

- 68 030430

Стадия 1.

НАТи (1,2 ммоль) добавляли к смеси 8-хлор-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3карбоновой кислоты (Ι-4) (1,1 ммоль), основания Хунига (2,4 ммоль) и ЭМР (5 мл). Добавляли раствор метил 4-фтор-3-((2-((3-фторбензил)амино)этил)амино)бензоата (Ι-46) (1,1 ммоль) в ЭМР (3 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь разбавляли водой и этилацетатом. Слои разделяли и водную фазу промывали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали водой, насыщенным солевым раствором и затем сушили над МдБО₄. Вещество очищали с помощью хроматографии (силикагель, 0-60% этилацетат/гексаны), получая метил 3-((2-(8-хлор^(3-фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)этил)амино)-4фторбензоат (65-Ιηί).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 7,61-7,29 (м, 2Н), 7,23-6,86 (м, 8Н), 6,20-5,89 (м, 1Н), 5,45-4,65 (м, 4Н), 4,14-3,95 (м, 4Н), 3,84-3,77 (м, 3Н), 3,58-3,46 (м, 1Н), 3,46-3,37 (м, 2Н).

Стадия 2.

1 н КОН (4 ммоль, 5 эквивален.) добавляли к раствору метил 3-((2-(8-хлор^-(3-фторбензил)-1метил-1,4-дигидрохромено [4,3-с] пиразол-3 -карбоксамидо)этил)амино)-4-фторбензоата (65-Ιπί) (0,80 ммоль) в ТНР (4 мл) и МеОН (2 мл) и раствор перемешивали при 50°С в течение 2 ч. Растворитель удаляли и сырой остаток разбавляли водой. Водный раствор подкисляли уксусной кислотой (рН приблизительно 5) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого осадка.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 7,61-6,76 (м, 10Н), 6,21-5,77 (м, 1Н), 5,46-3,94 (м, 9Н), 3,56-3,38 (м, 2Н). Смесь ротамеров. МС (т/ζ): 537,2 (М+Н)+.

Следующие соединения получали в соответствии с методикой, описанной в примере 13, с использованием соответствующих промежуточных соединений.

- 69 030430

Пример 14. 4-((Ν-Бензил-8-хлор-1 -метил-1,4-дигидрохромено [4,3-с]пиразол-3 -карбоксамидо)метил)бензойная кислота (соединение 75).

- 70 030430

Стадия 1.

ΗΑΤυ (43,1 ммоль) (Оак\ооС) добавляли к раствору 8-хлор-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3с]пиразол-3-карбоновой кислоты (Ι-4) (39 ммоль) и ΏΙΕΑ (15 мл) (ΑίάπεΗ) в ΏΜΕ (300 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 20 мин метил 4-((бензиламино)метил)бензоата (Ι-23) (39 ммоль) добавляли аккуратно в виде масла, с последующим промыванием ΏΜΕ (20 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Смесь выливали на лед и полученный осадок отфильтровывали, промывали Н₂О (—200 мл). Твердое вещество растворяли в ΏΟΜ (—300 мл), промывали ЫаНСО₃ (насыщ.), Н₂О и сушили (Μ§δΟ₄). Сырой продукт очищали с помощью хроматографии (силикагель, аккуратно загруженный с промыванием РСМ, 10-100% ΕΐΟΑс/гексаны) и после удаления растворителя получали масло. Масло суспендировали в ΕΐΟΗ (—100 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником при перемешивании. После перемешивания в течение 1 ч смесь охлаждали до комнатной температуры и полученное твердое вещество фильтровали и промывали холодной ΕΐΟΗ (—50 мл). Фильтрат концентрировали (аспиратор) и кристаллизацию повторяли для получения метил 4-((Ы-бензил-8-хлор-1-метил-1,4дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)метил)бензоата.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 7,99-7,87 (м, 2Η), 7,75-7,65 (м, 1Η), 7,45-7,22 (м, 8Η), 7,12-7,02 (м, 1Η), 5,48-5,41 (м, 2Η), 5,30-5,21 (м, 2Η), 4,64-4,55 (м, 2Η), 4,19-4,05 (м, 3Η), 3,85 (с, 3Η). МС (т/ζ): 502,0 /504,0 (М+Н)+ (образец изотоп хлора).

Сталдия 2.

1,0 М Гидроксида калия (53 ммоль) добавляли к раствору метил 4-((Ы-бензил-8-хлор-1-метил-1,4дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)метил)бензоата (17,5 ммоль) в ΤΗΡ (56 мл) и метанола (14 мл) и смесь нагревали до 50°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляли (аспиратор). Сырой остаток разбавляли водой и водный раствор подкисляли уксусной кислотой (до ρΗ приблизительно 6), что привело к осадку. Осадок собирали вакуумной фильтрацией и сушили в течение ночи под высоким вакуумом. Твердое вещество собирали и добавляли ΕΐΟΗ (125 мл). Смесь перемешивали при 85°С в течение 2 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Твердое вещество фильтровали, промывали холодным ΕΐΟΗ (—75 мл) и сушили в течение ночи под высоким вакуумом с получением 4-((Ы-бензил-8-хлор-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)метил)бензойной кислоты.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 7,96-7,85 (м, 2Η), 7,74-7,67 (м, 1Η), 7,42-7,20 (м, 8Η), 7,12-6,97(м, 1Η), 5,46-5,42 (м, 2Η), 5,28-5,21 (м, 2Η), 4,62-4,49 (м, 2Η), 4,18-4,07 (м, 3Η). Смесь ротамеров. МС (т/ζ) 488,2/490,2 (М+Н)¹ (образец изотоп хлора).

Метанол (400 мл) добавляли к смеси 4-((Ы-бензил-8-хлор-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3с]пиразол-3-карбоксамидо)метил)бензойной кислоты (8,20 ммоль) и ΤΕΙδ (8,20 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 70°С в течение 0,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляли в вакууме. Остаток обрабатывали ультразвуком в дихлорметане (10 мл) и снова концентрировали. Полученное белое твердое вещество сушили в течение ночи в вакуумном насосе. Сырой продукт кристаллизовали опусканием твердого остатка в смесь 4:1 ацетонитрила и метанола (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч с получением соли ΤΜδ 4-((Ы-бензил-8-хлор-1метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)метил)бензойной кислоты в виде белого осадка. Температура плавления (195,6°С).

¹Η ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 7,92-7,80 (м, 2Η), 7,78-7,64 (м, 1Η), 7,41-7,19 (м, 8Η), 7,13-7,00 (м, 1Η), 5,44 (с, 2Η), 5,25-5,14 (м, 2Η), 4,61-4,48 (м, 2Η), 4,18-4,03 (м, 3Η), 3,39 (с, 7Н).

В одном из вариантов осуществления 4-((Ы-бензил-8-хлор-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3с]пиразол-3-карбоксамидо)метил)бензойную кислоту (30,6 ммоль) добавляли к 150 мл ацетона с получением белой суспензии. К суспензии постепенно добавляли 75 мл водного раствора меглумина (34 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 50°С в течение 4 ч и затем при комнатной температуре в течение 12 ч, с получением моногидрата меглуминовой соли 4-((Ы-бензил-8-хлор-1-метил-1,4дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)метил)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества, которую дегидратировали при приблизительно 71°С, как определили с помощью ДСК.

В другом варианте осуществления дальнейшее нагревание моногидрата меглуминовой соли при 80°С, относительной влажности 0% в печи в течение 30 мин, дало белое кристаллическое твердое вещество, имеющее температуру плавления ^т начал.) 167,5°С. Альтернативно, моногидрат меглуминовой

- 71 030430

соли 4-(^-бензил-8-хлор-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)метил)бензойной кислоты (0,1 ммоль) добавляли к 1 мл 1:1 (об/об) ацетон/вода. Полученную смесь уравновешивали при 50°С в течение одной недели с получением белого твердого вещества, которое дегидратировали при приблизительно 61°С, как определили с помощью ДСК.

В другом варианте осуществления метанол (100 мл) добавляли к 4-(^-бензил-8-хлор-1-метил-1,4дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)метил)бензойной кислоте (4,1 ммоль) и меглумин основание (4,1 ммоль). Полученную суспензию нагревали с обратным холодильником при 80°С в течение 24 ч, затем охлаждали до комнатной температуры с получением меглуминовой соли 4-(^-бензил-8-хлор-1метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)метил)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества. Температура плавления (180,6°С).

Следующие соединения получали в соответствии с методикой, описанной в примере 14, с использованием соответствующих промежуточных соединений.

Соединение	Структура	Характеристики
76	О у ν у	к ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 7,74-7, 66 (м, 1Н) , 7,61-7,54 (м, 1Н), 7,51-7,42 (м,1Н), 7,39-7,23 (м, 6Н) , 7,18-7,02 (м, 2Н) , 5, 48-5, 39 (м, 2Н) ,
	нет ⁰	5,22 (с, 2Н) , 4,59-4,48 (м, 2Н), 4,18-4,06 (м, ЗН). Смесь ротамеров. МС (т/ζ) : 506,2/508,2 (М+Н)⁺ (образец

- 72 030430

		изотоп хлора).
					²Н ЯМР (4 00 МГц,	ДМСО): δ
			но		7,94-7,86 (м, 2Н),	7,58-7,51
			X	=0	(м, 1Н) , 7,37 (м, ЗН) , 7,19-

			X/		7,02 (м, 5Н) , 5,40	(с, 2Н) ,
77		ν_Ν	(
		Ха			5,33-5,22 (м, 2Н),	4,67-4,55
	V	\у	⁰ о	Т	(м, 2Н) , 4,15-4,05	(м, ЗН) .
					Смесь ротамеров. МС (т/ζ):
					490,2 (М+Н)⁺.
					²Н ЯМР (4 00 МГц,	ДМСО): δ
			но		7,93-7,85 (м, 2Н),	7,71 (м,
		⁴Ν-Ν	0	'0	1Н), 7,34 (м, ЗН), 4Н), 5,44 (с, 2Н),	7,03 (м, 5,28 (м,
78		\
		ха			2Н) , 4,62 (м, 2Н) ,	4,13 (с,
				“Р	ЗН). Смесь ротамеров. МС
					(т/ζ) : 524,2/526, 2 (М+Н) ⁺
					(образец изотоп хлора).
					²Н ЯМР (4 00 МГц,	ДМСО): δ
					7,77-7,71 (м, 1Н),	7,65-7,60
			о		(м, 1Н) , 7,60-7,52	(м, 1Н) ,
				7,43-7,24 (м, 6Н),	7,19-7,11
		\-Ν / Ά	(		(м, 1Н) , 7,10-7,03	(м, 1Н) ,
79	^ΡΎ^ι
	и		⁰ о		5,42-5,37 (м, 2Н),	5,33-5,27

			НО^	"0	(м, 2Н) , 4,65-4,59	(м, 2Н) ,
					4,16-4,06 (м, ЗН	. Смесь
					ротамеров. МС (т/ζ): 490,2
					(М+Н) ⁺.
					²Н ЯМР (4 00 МГц,	ДМСО): δ
			НО		7,94-7, 88 (м, 2Н),	7,73-7,69
			X		(м, 1Н) , 7,41-7,31	(м, ЗН) ,
					7,23 (с, 1Н), 7,11	-7,03 (м,
80		\-Ν	<
	^с\|т^	X			4Н), 5,47-5,41 (м, 2Н), 5,28-
	и	Μ	О		5,17 (м, 2Н) , 4,62	-4,51 (м,
					2Н), 4,17-4,07 (м,	ЗН), 2,28
					(с, ЗН) . Смесь ротамеров. МС

- 73 030430

- 74 030430

- 75 030430

- 76 030430

		2Η) , 5,26 (д, Д=11,9 Гц, 2Η) , 4,59 (д, Д=4,5 Гц, 2Η) , 4,13 (д, Д=22,5 Гц, ЗН). Смесь ротамеров. МС (т/ζ): 506,2/508,2 (М+Н)⁺ (образец изотоп хлора).
92	НО	Ό ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 7,92 (прибл д, Д = 8,0 Гц, 2Н), 7,72 (ушир.с, 1Н), 7,467,22 (м, 5 Η) , 7,16-7,08 (м, 2Н) , 7,04 (дд, Д = 1,3, 8,0 Гц, 1Н) , 5,42 (ушир.с, 2Н) , 5,32 (ушир.с, 2Н) , 4,62-4,54 (м, 2Н) , 4, 14-4, 05 (м, ЗН) . Смесь ротамеров. МС (т/ζ): 506,1 /508,1 (М+Н)⁺ (образец изотоп хлора).
93	. Ρ х/Д/ нет ⁰	МС (т/ζ): 524,1 /526, 1 (М+Н) ⁺ (образец изотоп хлора). время удерживания = 1,709
94	. / ^Ρ	Ό ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 12,03 (м, 1Н) , 7, 68 (д, Д = 7,5 Гц, 1Н), 7,56 (д, Д = 8,3 Гц, 1Н) , 7,48 (дд, Д = 1,8, 7,5 Гц, 1Н), 7,39-7,32 (м, 2Н), 7,28-7,11 (м, 4Н), 7,02 (дд, Д = 1,9, 8,4 Гц, 1Н) , 5,33 (ушир.с, 2Н) , 5,26 (с, 2Н) , 4,72 (ушир.с, 2Н) , 3,98 (с, ЗН) . МС (т/ζ) : 508,1 (М+Н) ⁺.

- 77 030430

Пример 15. 4-Фтор-3-<(2-(8-ф' тор-Ν -(3 -фторбензил)-1 -метил-1,4-дигидрохромено [4,3-с] пиразол-3 карбоксамидо)этил)амино)бензойная кислота (соединение 100)

- 78 030430

Стадия 1.

НАТИ (1,2 ммоль) добавляли к смеси 8-фтор-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3карбоновой кислоты (1-5) (1,1 ммоль), основания Хунига (2,4 ммоль) и ЭМЕ (5 мл). Добавляли раствор метил 4-фтор-3-((2-((3-фторбензил)амино)этил)амино)бензоата (1-46) (1,1 ммоль) в ЭМЕ (3 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь разбавляли водой и этилацетатом. Слои разделяли и водную фазу промывали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали водой, насыщенным солевым раствором и затем сушили над М§8О₄. Вещество очищали с помощью хроматографии (силикагель, 0-60% этилацетат/гексан), получая метил 4-фтор-3-((2-(8фтор^-(3-фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)этил)амино)бензоат (100-Ιηί).

Стадия 2.

1 н КОН (4 ммоль, 5 эквивален.) добавляли к раствору метил 4-фтор-3-((2-(8-фтор^-(3фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)этил)амино)бензоата (100-Ιπί) (0,80 ммоль) в ТНЕ (4 мл) и МеОН (2 мл) и раствор перемешивали при 50°С в течение 2 ч. Растворитель удаляли и сырой остаток разбавляли водой. Водный раствор подкисляли уксусной кислотой (рН приблизительно 5) с получением 4-фтор-3-((2-(8-фтор^-(3-фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3с]пиразол-3-карбоксамидо)этил)амино)бензойной кислоты в виде белого осадка.

*Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ 7,61-7,26 (м, 2Н), 7,20-6,82 (м, 9Н), 6,11-5,81 (м, 1Н), 5,43-4,70 (м, 4Н), 4,15-3,94 (м, 4Н), 3,53 (т, 1=6,6 Гц, 1Н), 3,44-3,39 (м, 2Н) . МС (т/ζ): 537,2 (М+Н)+; время удерживания=1,618; Элементный анализ: рассчитано для 0,50, С₂₈Н₂₂Е^₄О-0,52 Н₂О: С, 61,65; Н, 4,43; Ν, 10,45); найдено: С:61,75; 4:4,21;Ν:10,31.

4-Фтор-3-((2-(8-фтор^-(3-фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)этил)амино)бензойную кислоту (7,5 ммоль) добавляли к раствору ТК18 (7,5 ммоль) в МеОН (400 мл). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляли и сырое вещество подвергали азеотропной перегонке с дихлорметаном (2х). Полученное стекловидное твердое вещество суспендировали в этилацетате (200 мл). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием с получением соли ТК18 4-фтор-3-((2-(8-фтор^-(3-фторбензил)-1-метил-1,4дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)этил)амино)бензойной кислоты в виде твердого вещества. Температура плавления (160°С).

*Н ЯМР (600 МГц, ДМСО): δ 7,62-6,70 (м, 10Н), 5,90-5,80 (м, 1Н), 5,45-5,15 (м, 2Н), 4,75-4,55 (м, 2Н), 4,16-3,5 (м, 4Н), 3,41-3,39 (м, 1Н), 3,30-3,25 (м, 13Н). Анализ. Рассчитано для С₃₂Н₃₄Е^₅О₇-1,3 Н₂О: С, 56,36; Н, 5,42; Ν, 10,27-Н₂О Найдено: С, 56,25; Н, 5,29; Ν, 10,32.

Раствор Б-аргинина (0,20 ммоль) в деионизированной воде (3 мл) добавляли к суспензии 4-фтор-3((2-(8-фтор^-(3-фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)этил)амино)бензойной кислоты (0,20 ммоль) в МеОН (12 мл). Смесь перемешивали при 70°С в течение 0,5 ч и затем перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляли в вакууме и сырой продукт кристаллизовывали опусканием твердого остатка в ацетонитрил (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 24 ч с получением соли Б-аргинина 4-фтор-3-((2(8-фтор^-(3-фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)этил)амино)бензойной кислоты в виде белого осадка. Температура плавления (161°С).

Пример 16. 3-((2-(8-Хлор^-(2-фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)этил)амино)-4-фторбензойная кислота (соединение 101).

- 79 030430

3-((2-(8-Хлор-М-(2-фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)этил)амино)-4-фторбензойную кислоту получали в соответствии со способом, описанным в примере 13, с использованием соответствующих промежуточных соединений. МС (т/ζ): 553,2/555,2 (М+Н)+ (образец изотоп хлора); время удерживания=1,871.

Биологические анализы

Анализ коактиваторного взаимодействия С8Т-РХК ЬВБ человека

Анализ НТРР РХР представляет собой биохимический анализ оценки взаимодействия между РХР и белком-коактиватором (8РС1). Индуцированное лигандом взаимодействие с белком-коактиватором является критической стадией в активация транскрипции с помощью РХР. Таким образом, это представляет собой анализ, предназначенный для измерения активности агониста РХР испытуемых соединений.

Рекомбинантный лиганд-связывающий домен фарнезоидного Х-рецептора (РХР) человека (аминокислоты 193-472), слитый с глутатион 8-трансферазой (С8Т) очищенный белок (С8Т-РХР ΕΒΌ) был приобретен (Iην^ί^οдеη). Лиганд-зависимое взаимодействие между С8Т-РХР ΕΒΌ и пептидом, полученным из коактиватора стероидных рецепторов-1 (8РС-1), контролировали с помощью резонансного переноса энергии флуоресценции (РРЕТ). С8Т-РХР ΕΒΌ смешивали с меченным биотином пептидом 8РС-1 (Последовательность: Биотин-СРЗЗНЗЗЕТЕКНКШНРЕЕОЕС-ЗРЗ-СОМНЗ. Атепсаи Рер11бе) в буфере для анализа (50 мМ Тпк-НСЕ рН 7,4, 50 мМ №С1, 1 мМ ТСЕР и 0,2% бычий сывороточный альбумин) и помещали в 384-луночный черный планшет Ргох1 (Стешет Βίο-Опе). Испытуемые соединения (в растворе ДМСО) и детектирующие реагенты (анти-С8Т-криптат меченное антитело и конъюгат стрептавидинХЬ665; САБю) добавляли в буфер для анализа, содержащий 50 мМ КР. Планшеты инкубировали при комнатной температуре в темноте в течение 2,5 ч перед считыванием на ЕпуЕюп (РегктЕ1тег) при 665 нм и 590 нм. Результаты анализа НТРР рассчитывали из отношения 665 нм/590 нм (отношение=(А665 нм/А590 нм)х 10⁴) и выражали в дельта

РУоДОтношениеобразец-ОтношениеогрицательныйУОтношениеогрицательныйх 100Отрицательный контроль (без стрептавидин-ХЬ665) выполняли с каждым анализом и представляли фоновую флуоресценцию. Эталонный агонист РХР, (Е)-3-(2-хлор-4-((3-(2,6-дихлорфенил)-5изопропилизоксазол-4-ил)метокси)стирил)бензойную кислоту (соединение СА4064), включали в каждый эксперимент в качестве положительного контроля. Эффективность каждого испытуемого соединения сравнивали с СА4064. При каждой концентрации, была выражена относительная активность испытуемого соединения как

Ответ%=(Ообр

азца^-Одмсо^)/(О1

положит.

-О

дмсо

),

где

О_{образца} представляет собой ответ НТРР (выраженный в дельта Р%) для испытуемых соединений, О_{положит}. представляет собой максимальный ответ на СА4064 при насыщающих концентрациях и Одмсо представляет собой ответ для контроля ДМСО.

Значения ЕС₅₀ были рассчитаны с использованием СгарЬРаб Рпкт (СгарЬРаб δοΠλΥΠίΌΡ используя нелинейную регрессию кривой ίίί (^д^онист) против ответ-изменяемый наклон (четыре параметра)).

В табл. 1 приведены значения ЕС₅₀ для соединений по настоящему изобретению в анализе коактиваторного взаимодействия С8Т-РХР ΕΒΌ человека.

- 80 030430

Таблица 1

Номер соединения	анализ взаимодействия НХН коактиватора (НТНН) (мкМ)	Номер соединения	анализ взаимодействия НХН коактиватора (НТНН) (мкМ)
1	0,0012	52	0,0026
2	0,0006	53	0, 017
3	0,00051	54	0, 021
4	0,00075	55	0, 013
5	0,00080	56	0, 040
6	0,0024	57	0, 030
7	0,0010	58	0, 022
8	0,0033	59	0, 028
9	0,0036	60	не определено
10	0,0017	61	0, 089
11	0,0033	62	0, 074
12	0,0054	63	0,0060
13	0,00080	64	0,00060
14	0,00084	65	0, 007
15	0,00222	66	не определено
16	0,0034	67	не определено
17	0,0010	68	не определено
18	0,0004	69	0, 025
19	0,0005	70	0, 081
20	0,0005	71	0, 022
21	не определено	72	0,0026
22	не определено	73	0, 020
23	не определено	74	0, 055
24	0,0032	75	0, 006
25	0,0007	76	0,0096
26	не определено	77	0, 0079
27	0,0014	78	0,0083
28	0,00038	79	0, 022
29	0,00067	80	0, 016
30	0,00060	81	0, 021
31	0,00047	82	0, 012
32	0,00074	83	0, 014
33	0,0015	84	0, 018
34	0,0021	85	0, 035
35	0,00077	86	0, 012
36	0, 033	87	0, 028
37	0, 024	88	0, 015
38	0,0026	89	не определено
39	0,0059	90	0, 005
40	0,0086	91	0,0065
41	0,0040	92	0, 014
42	0,0025	93	0, 013
43	0, 018	94	0, 032
44	0, 011	95	0,0035
45	0, 015	96	0,0036
46	0,0032	97	0, 017
47	0,00053	98	не определено
48	0, 061	99	0, 029
49	0, 017	100	0, 024
50	0, 011	101	0,0055
51	0,0098

- 81 030430

Необходимо понимать, что примеры и варианты осуществления, описанные в настоящем документе, предназначены только для иллюстрации, и что различные модификации или изменения в этом свете будут предложены специалистам в данной области и включены в сущность и сферу действия этой заявки и объем прилагаемой формулы изобретения. Все публикации, патенты и патентные заявки, цитированные в настоящем описании, таким образом включены в качестве ссылки во всех отношениях.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение формулы (I)

или его фармацевтически приемлемая соль,

где К⁰ представляет собой кольцо А или С_1-6 алкил;

кольцо А представляет собой арил, 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-3 Ν, О или 3 гетероатома, или С_3-7 циклоалкил и указанное кольцо А является незамещенным или замещенным 1-2 заместителями, независимо представленными К²;

кольцо В представляет собой арил, 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-3 Ν, О или 3 гетероатома, или С_3-7 циклоалкил и указанное кольцо В является незамещенным или замещенным 1 -2 заместителями, независимо представленными К²;

X представляет собой -(СК⁴К⁵)-;

Υ представляет собой -О-, -(СК⁴К⁵)- или *-О(СК⁴К⁵)-, где обозначает точку присоединения Υ к

кольцу, содержащему атомы кольца Ζ;

Ζ¹, Ζ², Ζ³ и Ζ⁴, каждый независимо друг от друга, представляют собой -СК³- или -Ν-;

Е¹ представляет собой *¹-(СК⁴К⁵)1_-2-, где ”*¹” обозначает точку присоединения Е¹ к Ν;

Е² представляет собой *²-(СК⁴К⁵)Ь2-, ^:*-(С1ГК')-С(( ))-ΝΗ-, *²-(СК⁴К⁵)2-О-, ^:*-(С1ГК');-ΝΗ- или *²(СК⁴К⁵)-С(О)-КК-(СК⁴К⁵)-, где ”*²” обозначает точку присоединения Е² к Ν;

Е³ представляет собой -С(О)-; где арил представляет собой фенил;

каждый К² независимо представляет собой галоген, С1-6 алкил или галогензамещенный С1-6 алкил; каждый К³ независимо представляет собой водород, галоген или С1-6 алкил и К, К⁴ и К⁵ независимо представляют собой водород или С_1-6 алкил.
2. Соединение по п.1, где соединение имеет формулу (II)

или его фармацевтически приемлемая соль,

где К⁰ представляет собой кольцо А или С_1-6 алкил, где кольцо А представляет собой фенил, пиридил или циклопропил, каждый из которых является незамещенным или замещенным 1-2 заместителями, независимо представленными К²; и

кольцо В выбрано из фенила, пиридила, 1Н-индолила и С_3-7 циклоалкила, каждый из которых является незамещенным или замещенным 1-2 заместителями, независимо представленными К².
3. Соединение по п.1 или 2, где К⁰ выбран из *³-СН2С(СН3)2-, *³-СН2СН(СН₃)- и *³-циклопропан1,1-диила, где ”*³” обозначает точку присоединения К⁰ к Е².
4. Соединение по п.1 или 3, где соединение имеет формулу (III)

или его фармацевтически приемлемая соль,

где кольцо А представляет собой фенил или пиридил, каждый из которых является незамещенным или замещенным 1-2 заместителями, независимо представленными К²;

кольцо В выбрано из фенила, пиридила, 1Н-индолила и циклопентила, каждый из которых является

- 82 030430

незамещенным или замещенным 1 -2 заместителями, независимо представленными К²;

Ь¹ представляет собой -(СК⁴К⁵)-;

Ь² выбран из -(СН2)-, *²-СН2С(О)ЫН-, *²-СН(СНз)С(О)ЫН-, *²-СН2С(О)ЫНСН2-, *²-(СН2^О- и *²(СН2)₂ЫН-, где "*²" обозначает точку присоединения Ь² к Ν;

X представляет собой СН₂;

Υ выбран из -О-, -СН₂-, -С(СН₃)₂- и *-О-СН₂-, где "*" обозначает точку присоединения Υ к кольцу, содержащему атомы кольца Ζ;

Ζ¹ представляет собой СК³ или Ν;

Ζ² представляет собой СК³;

Ζ³ представляет собой СК³;

Ζ⁴ представляет собой СК³ или Ν;

каждый К² независимо выбран из галогена, метила и трифторметила; каждый К³

независимо представляет собой водород, галоген или С_1-6 алкил и каждый из К⁴ и К⁵ независимо представляет собой водород или метил.
5. Соединение по любому из пп.1-4, где Υ представляет собой -О-.
6. Соединение по любому из пп.1-5, где Ь¹ представляет собой -СН₂-.
7. Соединение по любому из пп.1-6, где Ь² выбран из -(СН2)-, *²-СН2С(О)ЫН-, *²-(СН2)2О- и *²(СН2)₂ЫН-, где "*²" обозначает точку присоединения Ь² к Ν.
8. Соединение по любому из пп.1-7, где Ь² представляет собой -СН₂-.
9. Соединение по любому из пп.1-8, где каждый К² независимо представляет собой фтор или метил.
10. Соединение по любому из пп.1-9, где каждый К³ независимо выбран из водорода, фтора, хлора и метила.
11. Соединение по любому из пп.1-9, где Ζ¹ выбран из СН, СР, ССН₃ и Ν;

Ζ² выбран из СН, СР, СС1 и ССН₃;

Ζ³ выбран из СН, СР, СС1 и ССН₃ и Ζ⁴ представляет собой СН или Ν.
12. Соединение по п.1, где указанное соединение имеет формулу (IV)

или его фармацевтически приемлемая соль,

где каждое фенильное кольцо необязательно дополнительно замещено 1-2 заместителями, независимо представленными К², где К² представляет собой фтор или метил;

Ь² выбран из -СН2-, *²-СН2СН₂ЫН-, *²-СН2СН2О- и *²-СН2С(О)ЫН-, где "*²" обозначает точку присоединения Ь² к Ν;

Ζ² выбран из СН, СР, СС1 и ССН3 и Ζ³ выбран из СН, СР, СС1 и ССН3.
13. Соединение по любому из пп.1-12, выбранное из

4-фтор-3-(2-(8-фтор-N-(2-фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)ацетамидо)бензойной кислоты;

4-фтор-3 -(2-(8-фтор-№(3 -фторбензил)-1 -метил-1,4-дигидрохромено [4,3 -с]пиразол-3 -карбоксамидо)ацетамидо)бензойной кислоты;

3- (2-(8-хлор-1-метил-N-(3-метилбензил)-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)ацетамидо)-4-фторбензойной кислоты;

4- фтор-3-(2-(1-метил-N-(3-метилбензил)-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)ацетамидо)бензойной кислоты;

3 -(2-(N-(2-фторбензил)-1,8-диметил-1,4-дигидрохромено [4,3 -с]пиразол-3 -карбоксамидо)ацетамидо)бензойной кислоты;

3-(2-(N-(2-фторбензил)-1,6-диметил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)ацетамидо)бензойной кислоты;

3-(2-(8-фтор-N-(2-фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)ацетамидо)бензойной кислоты;

3-(2-(7-фтор-N-(2-фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)ацетамидо)бензойной кислоты;

3-(2-(7-хлор-N-(2-фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)ацетамидо)бензойной кислоты;

((N-(2-фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)ацетамидо)бензойной кислоты;

3-(2-(6,8-дифтор-N-(2-фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксами- 83 030430

до)ацетамидо)бензойной кислоты;

3 -(2-(N-(2-фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено [4,3-с]пиразол-3 -карбоксамидо)ацетамидо)бензойной кислоты;

3 -(2-(8-хлор-Ы-(2-фторбензил)-1,7-диметил-1,4-дигидрохромено [4,3-с]пиразол-3 -карбоксамидо)ацетамидо)бензойной кислоты;

3- (2-(8-хлор-N-(2-фторбензил)-1,6-диметил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)ацетамидо)бензойной кислоты;

3 -(2-(8-хлор-6-фтор-N-(2-фторбензил)-1 -метил-1,4-дигидрохромено [4,3-с]пиразол-3 -карбоксамидо)ацетамидо)бензойной кислоты;

4- фтор-3-(2-(N-(2-фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)ацетамидо)бензойной кислоты;

3-(2-(7,8-дифтор-N-(2-фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)ацетамидо)-4-фторбензойной кислоты;

3-(2-(7,8-дифтор-N-(3-фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)ацетамидо)-4-фторбензойной кислоты;

3- (2-(N-бензил-7,8-дифтор-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)ацетамидо)4-фторбензойной кислоты;

4- фтор-3 -(2-(8-фтор-1-метил-Ы-(3 -метилбензил)-1,4-дигидрохромено [4,3-с]пиразол-3 -карбоксамидо)ацетамидо)бензойной кислоты;

4-фтор-3 -(2-Щ-(2-фторбензил)-1 -метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло [4,3-Ь]хинолин-3 -карбоксамидо)ацетамидо)бензойной кислоты;

4-фтор-3 -(2-Щ-(2-фторбензил)-1 -метил-4,5-дигидро-1Н-пиразоло [3,4-Г]хинолин-3 -карбоксамидо)ацетамидо)бензойной кислоты;

(3)-4-фтор-3 -(2-(8-фтор-Ы-(2-фторбензил)-1 -метил-1,4-дигидрохромено [4,3-с]пиразол-3 -карбоксамидо)пропанамидо)бензойной кислоты;

3- (2-(8-хлор-Ы-(2-фторбензил)-1-метил-4,5-дигидро-1Н-бензо[д]индазол-3-карбоксамидо)ацетамидо)бензойной кислоты;

3 -(2-(8-хлор-7 -фтор-Н-(2-фторбензил)-1 -метил-1,4-дигидрохромено [4,3-с]пиразол-3 -карбоксамидо)ацетамидо)бензойной кислоты;

4- фтор-3-(2-(N-(3-фторбензил)-1,5,5-триметил-4,5-дигидро-1Н-бензо[д]индазол-3-карбоксамидо)ацетамидо)бензойной кислоты;

4-фтор-3-(2-(N-(3-фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)ацетамидо)бензойной кислоты;

3-(2-(8-хлор-Н-(3-фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)ацетамидо)-4-фторбензойной кислоты;

3 -(2-Щ-бензил-8-хлор-1 -метил-1,4-дигидрохромено [4,3-с]пиразол-3 -карбоксамидо)ацетамидо)-4фторбензойной кислоты;

3-(2-(8-хлор-Н-(2-фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)ацетамидо)-4-фторбензойной кислоты;

3 -(2-Щ-бензил-8-хлор-1 -метил-1,4-дигидрохромено [4,3-с]пиразол-3 -карбоксамидо)ацетамидо)бензойной кислоты;

3 -(2-(N-бензил-8-фтор-1-метил-1,4-дигидрохромено [4,3-с]пиразол-3 -карбоксамидо)ацетамидо)-4фторбензойной кислоты;

3 -(2-Щ-бензил-1 -метил-1,4-дигидрохромено [4,3-с]пиразол-3 -карбоксамидо)ацетамидо)-4-фторбензойной кислоты;

3-(2-(9-хлор-N-(2-фторбензил)-1-метил-4,5-дигидро-1Н-бензо[2,3]оксепино[4,5-с]пиразол-3-карбоксамидо)ацетамидо)-4-фторбензойной кислоты;

3 -(2-(8-хлор-Ы-(2-фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено [4,3-с]пиразол-3 -карбоксамидо)ацетамидо)бензойной кислоты;

3 -(2-(8-хлор-Н-(циклопентилметил)-1 -метил-1,4-дигидрохромено [4,3-с]пиразол-3 -карбоксамидо)ацетамидо)-4-фторбензойной кислоты;

3 -(2-(8-хлор-Н-(циклопентилметил)-1 -метил-1,4-дигидрохромено [4,3-с]пиразол-3 -карбоксамидо)ацетамидо)бензойной кислоты;

3-(2-(8-хлор-Н-(2-фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)ацетамидо)-5-фторбензойной кислоты;

3 -(2-(8-хлор-Ы-(2-фторбензил)-1 -метил-1,4-дигидрохромено [4,3-с]пиразол-3 -карбоксамидо)ацетамидо)-4-метилбензойной кислоты;

3 -(2-(8-хлор-Ы-(2-фторбензил)-1 -метил-1,4-дигидрохромено [4,3-с]пиразол-3 -карбоксамидо)ацетамидо)-2-метилпропановой кислоты;

3 -(2-(8-хлор-Ы-(2-фторбензил)-1 -метил-1,4-дигидрохромено [4,3-с]пиразол-3 -карбоксамидо)ацетамидо)-2,2-диметилпропановой кислоты;

1 -((2-(8-хлор-Ы-(2-фторбензил)-1 -метил-1,4-дигидрохромено [4,3-с]пиразол-3 -карбоксамидо)ацета- 84 030430

мидо)метил)циклопропанкарбоновой кислоты;

4-(2-(8-хлор-т(2-фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)этокси)3- фторбензойной кислоты;

3- (2-(8-хлор-т(2-фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)этокси)бензойной кислоты;

4- (2-(8-хлор-т(2-фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)этокси)бензойной кислоты;

(Щ-(2-фторбензил)-1 -метил- 1,4-дигидрохромено [4,3-с]пиразол-3 -карбоксамидо)этокси)-3 -метилбензойной кислоты;

4-(2-(8-хлор-т(2-фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)этокси)3.5- диметилбензойной кислоты;

3- (2-(8-хлор-т(2-фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)этокси)4- фторбензойной кислоты;

4- (2-(8-хлор-т(циклопентилметил)-1 -метил-1,4-дигидрохромено [4,3-с]пиразол-3 -карбоксамидо)этокси)-3,5-диметилбензойной кислоты;

4-(2-(8-хлор-т(2-фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)этокси)3.5- дифторбензойной кислоты;

4-(2-(8-хлор-т(2-фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)этокси)3 -(трифторметил)бензойной кислоты;

4-(2-Щ-бензил-8-хлор-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)этокси)-3,5-дифторбензойной кислоты;

3,5-дифтор-4-(2-(8-фтор-т(2-фторбензил)-1 -метил-1,4-дигидрохромено [4,3-с]пиразол-3 -карбоксамидо)этокси)бензойной кислоты;

4-(2-Щ-бензил-8-фтор-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)этокси)-3,5дифторбензойной кислоты;

4-(2-Щ-бензил-8-хлор-1 -метил-1,4-дигидрохромено [4,3-с]пиразол-3 -карбоксамидо)этокси)-3 -фторбензойной кислоты;

4-(2-Щ-бензил-8-фтор-1-метил-1,4-дигидрохромено [4,3-с]пиразол-3 -карбоксамидо)этокси)-3 -фторбензойной кислоты;

4-(2-Щ-бензил-7,8-дифтор-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)этокси)-3фторбензойной кислоты;

3- фтор-4-(2-(8-фтор-т(3-фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)этокси)бензойной кислоты;

4- (2-(7,8-дифтор-т(3-фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)этокси)-3 -фторбензойной кислоты;

4-(2-(8-хлор-т(3-фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)этокси)3-фторбензойной кислоты;

3 -фтор-4-(2-(8-фтор-т(2-фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено [4,3-с]пиразол-3 -карбоксамидо)этокси)бензойной кислоты;

4-(2-(7,8-дифтор-т(2-фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)этокси)-3-фторбензойной кислоты;

3-((2-(8-хлор-т(2-фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)этил)амино)бензойной кислоты;

3-(2-(8-хлор-т(2-фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)ацетамидо)-4-фторбензойной кислоты;

3- ((2-(8-хлор-т(3-фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)этил)амино)-4-фторбензойной кислоты;

3 -((2-(8-хлор-1-метил-т(3 -метилбензил)-1,4-дигидрохромено [4,3-с]пиразол-3 -карбоксамидо)этил)амино)-4-фторбензойной кислоты;

4- фтор-3 -((2-(8-фтор-1-метил-т(3 -метилбензил)-1,4-дигидрохромено [4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)этил)амино)бензойной кислоты;

3 -((2-(7,8-дифтор-1 -метил-т(3 -метилбензил)-1,4-дигидрохромено [4,3-с]пиразол-3 -карбоксамидо)этил)амино)-4-фторбензойной кислоты;

4-фтор-3 -((2-(8-фтор-т(2-фторбензил)-1 -метил-1,4-дигидрохромено [4,3-с]пиразол-3 -карбоксамидо)этил)амино)бензойной кислоты;

4-фтор-3-((2-Щ-(2-фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)этил)амино)бензойной кислоты;

3 -((2-Щ-бензил-8-фтор-1-метил-1,4-дигидрохромено [4,3-с]пиразол-3 -карбоксамидо)этил)амино)-4фторбензойной кислоты;

3 -((2-Щ-бензил-8-хлор-1 -метил-1,4-дигидрохромено [4,3-с]пиразол-3 -карбоксамидо)этил)амино)-4фторбензойной кислоты;

3-((2-(7,8-дифтор-т(3-фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксами- 85 030430

до)этил)амино)-4-фторбензойной кислоты;

3 -((2-(Ц-бензил-7,8-дифтор-1 -метил-1,4-дигидрохромено [4,3-с]пиразол-3 -карбоксамидо)этил)амино)-4-фторбензойной кислоты;

4-((N-бензил-8-хлор-1 -метил-1,4-дигидрохромено [4,3-с]пиразол-3 -карбоксамидо)метил)бензойной кислоты;

4-((Ц-бензил-8-хлор-1 -метил-1,4-дигидрохромено [4,3-с]пиразол-3 -карбоксамидо)метил)-3 -фторбензойной кислоты;

4-((8-фтор-И-(3 -фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено [4,3-с]пиразол-3 -карбоксамидо)метил)бензойной кислоты;

4-((8-хлор-И-(3,5-дифторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)метил)бензойной кислоты;

4-((Ц-бензил-8-фтор-1 -метил-1,4-дигидрохромено [4,3-с]пиразол-3 -карбоксамидо)метил)-3 -фторбензойной кислоты;

4-((8-хлор-1-метил-И-(3-метилбензил)-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)метил)бензойной кислоты;

4-((8-хлор-И-(2,3-дифторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено [4,3-с]пиразол-3 -карбоксамидо)метил)бензойной кислоты;

4-((8-хлор-И-(3-фтор-5-метилбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)метил)бензойной кислоты;

4-((Х-(3,5-дифторбензил)-8-фтор-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)метил)бензойной кислоты;

4-((8-хлор-1-метил-И-(3-метилбензил)-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)метил)-3фторбензойной кислоты;

3 -фтор-4-((8-фтор-1 -метил-И-(3 -метилбензил)-1,4-дигидрохромено [4,3-с]пиразол-3 -карбоксамидо)метил)бензойной кислоты;

4- ((Ц-((1Н-индол-5-ил)метил)-8-хлор-1-метил-1,4-дигидрохромено [4,3-с]пиразол-3 -карбоксамидо)метил)бензойной кислоты;

5- ((8-хлор-И-(3 -фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено [4,3-с]пиразол-3 -карбоксамидо)метил)пиколиновой кислоты;

4-((8-хлор-И-((5-фторпиридин-3 -ил)метил)-1 -метил- 1,4-дигидрохромено [4,3-с]пиразол-3 -карбоксамидо)метил)бензойной кислоты;

4-((8-хлор-И-((5-хлорпиридин-3-ил)метил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)метил)бензойной кислоты;

4-((8-хлор-И-(3 -фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено [4,3-с]пиразол-3 -карбоксамидо)метил)-2фторбензойной кислоты;

4-((И-бензил-8-хлор-1 -метил-1,4-дигидрохромено [4,3-с]пиразол-3 -карбоксамидо)метил)-2-фторбензойной кислоты;

N-бензил-N-(4-карбамоилбензил)-8-хлор-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамида;

4-((8-хлор-И-(2-фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено [4,3-с]пиразол-3 -карбоксамидо)метил)бензойной кислоты;

4-((8-хлор-И-(2-фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)метил)-3фторбензойной кислоты;

3- фтор-4-((8-фтор-Н-(2-фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)метил)бензойной кислоты;

4- ((8-хлор-И-(3-фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)метил)бензойной кислоты;

4-((8-хлор-И-(3-фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)метил)-3фторбензойной кислоты;

4- ((8-хлор-И-(2-фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)метил)-2фторбензойной кислоты;

6- ((8-хлор-И-(3-фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)метил)никотиновой кислоты;

5- ((8-хлор-И-(3-фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)метил)-6метилпиколиновой кислоты;

4-фтор-3 -((2-(8-фтор-И-(3 -фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено [4,3-с]пиразол-3 -карбоксамидо)этил)амино)бензойной кислоты и

3 -((2-(8-хлор-И-(2-фторбензил)-1 -метил-1,4-дигидрохромено [4,3-с]пиразол-3 -карбоксамидо)этил)амино)-4-фторбензойной кислоты;

или его фармацевтически приемлемая соль.
14. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где указанное соединение представляет собой 4-фтор-3-(2-(8-фтор-Н-(2-фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3- 86 030430

карбоксамидо)ацетамидо)бензойную кислоту.
15. Соединение по п.14, где указанное соединение представляет собой

Ь-аргининовую соль 4-фтор-3-(2-(8-фтор-^(2-фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3с]пиразол-3-карбоксамидо)ацетамидо)бензойной кислоты или

натриевую соль 4-фтор-3-(2-(8-фтор-^(2-фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол3-карбоксамидо)ацетамидо)бензойной кислоты.
16. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где указанное соединение представляет собой 4-фтор-3-(2-(8-фтор-^(3-фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3карбоксамидо)ацетамидо)бензойную кислоту.
17. Соединение по п.16, где указанное соединение представляет собой

Ь-аргининовую соль 4-фтор-3-(2-(8-фтор-^(3-фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3с]пиразол-3-карбоксамидо)ацетамидо)бензойной кислоты или

Ь-лизиновую соль 4-фтор-3-(2-(8-фтор-^(3-фторбензил)-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3с]пиразол-3-карбоксамидо)ацетамидо)бензойной кислоты.
18. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где указанное соединение представляет собой 4-(^-бензил-8-хлор-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)метил)бензойную кислоту.
19. Соединение по п.18, где указанное соединение представляет собой моногидрат меглуминовой соли 4-(^-бензил-8-хлор-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3-карбоксамидо)метил)бензойной кислоты или меглуминовую соль 4-(^-бензил-8-хлор-1-метил-1,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-3карбоксамидо)метил)бензойной кислоты.
20. Соединение формулы (V)

где каждое фенильное кольцо необязательно дополнительно замещено 1-2 заместителями, независимо представленными К², где К² представляет собой фтор или метил;

I.² выбран из -СН2-, *²-СН2СН^Н-, *²-СН2СН2О- и *²-СН2С(О^Н-, где "*²" обозначает точку присоединения I.² к Ν;

Ζ² выбран из СН, СР, СС1 и ССН₃;

Ζ³ выбран из СН, СР, СС1 и ССН₃ и

К⁶ представляет собой С_1-6 алкил.
21. Фармацевтическая композиция для лечения состояния, опосредованного фарнезоидным Xрецептором (РХК), содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.120 или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемый носитель, где указанное состояние, опосредованное РХК, представляет собой заболевание печени, выбранное из внутрипеченочного холестаза, холестаза, вызванного эстрогеном, лекарственно-индуцированного холестаза, холестаза беременных, холестаза, связанного с парентеральным питанием, прогрессирующего семейного внутрипеченочного холестаза (РНС). синдрома Алажилля, первичного билиарного цирроза (РВС), первичного склерозирующего холангита, дуктопенического отторжения трансплантата печени, фиброкистозной болезни печени, неалкогольного жирового перерождения печени ^АРЬЭ), неалкогольного стеатогепатита ^АБН), алкогольной болезни печени и заболевания печени, связанного с парентеральным питанием.
22. Применение соединения по любому из пп.1-20 или его фармацевтически приемлемой соли при лечении заболевания, опосредованного РХК.
23. Применение соединения по любому из пп.1-20 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения заболевания, опосредованного РХК, у субъекта.
24. Применение по п.22 или 23, где указанное заболевание, опосредованное РХК, представляет собой заболевание печени, или заболевание желудочно-кишечного тракта, или диабетическую нефропатию.
25. Применение по п.24, где указанное заболевание, опосредованное РХК, представляет собой заболевание печени, выбранное из внутрипеченочного холестаза, холестаза, вызванного эстрогеном, лекарственно-индуцированного холестаза, холестаза беременных, холестаза, связанного с парентеральным питанием, прогрессирующего семейного внутрипеченочного холестаза (РНС). синдрома Алажилля, первичного билиарного цирроза (РВС), первичного склерозирующего холангита, дуктопенического отторжения трансплантата печени, фиброкистозной болезни печени, неалкогольного жирового перерождения печени ^АРЬЭ), неалкогольного стеатогепатита ^АБН), алкогольной болезни печени и заболевания печени, связанного с парентеральным питанием; заболевание желудочно-кишечного тракта, выбранного из первичной хологенной диареи, вторичной хологенной диареи, билиарного рефлюкс-гастрита и воспа- 87 030430

лительного заболевания кишечника; или диабетическую нефропатию.
26. Применение по п.22 или 23, где указанное заболевание, опосредованное РХК, представляет собой неалкогольное жировое перерождение печени (ΝΑΕΈΌ), неалкогольный стеатогепатит (ΝΑ8Η) или диабетическую нефропатию.