EA040208B1

EA040208B1 - Аналоги атазанавира (atv) для лечения вич-инфекций

Info

Publication number: EA040208B1
Application number: EA201991684
Authority: EA
Inventors: Элизабет М. Бейкон; Элберт ЧИН; Джероми Дж. Коттелл; Эшли Энн Катана; Дэррил Като; Джон О. Линк; Натан Шапиро; Мартин Тереза Алехандра Трехо; Чжэн-Юй Ян
Original assignee: Джилид Сайэнс, Инк.
Priority date: 2017-02-06
Filing date: 2018-02-05
Publication date: 2022-04-29

Description

Перекрестная ссылка на родственные ссылки

Настоящая заявка на патент испрашивает приоритет на основании предварительной заявки на патент США № 62/455348, поданной 6 февраля 2017 года. Содержание указанной заявки включено в настоящее описание посредством ссылки.

Область техники

Настоящее изобретение относится к новым соединениям для применения для лечения инфекции, вызываемой вирусами семейства Retroviridae, включая инфекцию, вызываемую вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Настоящее изобретение также относится к промежуточным соединениям для их получения и к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения.

Уровень техники

Инфекция, вызываемая вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), и связанные с ней заболевания являются серьезной проблемой для здравоохранения во всем мире. Вирус иммунодефицита человека типа 1 (ВИЧ-1) кодирует три фермента, которые необходимы для репликации вируса: обратную транскриптазу, протеазу и интегразу. В настоящее время одобрены несколько ингибиторов протеазы (ИП) для применения при СПИДе или ВИЧ. Тем не менее, недостатком многих ингибиторов ИП является их быстрый метаболизм в печени, в результате чего может требоваться одновременное введение бустера или более частое введение доз. Кроме того, по-прежнему остается проблемой вирусная резистентность. Соответственно существует необходимость в новых агентах, которые ингибируют репликацию ВИЧ.

Краткое описание изобретения

В настоящем изобретении предложены соединения для лечения и способы лечения инфекции ВИЧ. Соответственно в одном из вариантов реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы Ia:

или его фармацевтически приемлемая соль, где

R¹ представляет собой 5-10-членный гетероцикл, содержащий от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из N, О и S, или 5-10-членный гетероарил, содержащий от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из N, О и S, причем указанный 5-10-членный гетероцикл или указанный 5-10-членный гетероарил необязательно замещен 1 -5 группами R^a;

каждый R² и R³ независимо представляет собой C1-4αлкил, С3-6циклоалкил, O-R^2A, C1-2алкил-O-R^2A, N-(R^3A)2 или C1-2алкил-N-(R^3A)2, где каждый R^2A независимо представляет собой C_1-4aлкил, С_3-6циклоалкил или 4-10-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из N, О и S, где каждый R^3A независимо представляет собой водород, C_1-4aлкил, С_3-6циклоалкил или COO(R^e), где каждый С_3-6циклоалкил или 4-10-членный гетероциклил необязательно замещен 1-3 группами R^f, где каждый R^f независимо представляет собой C_1-2aлкил или галоген;

R⁴ представляет собой C_1-4алкил или C_1-4гaлогенaлкил;

R⁷ представляет собой C1-4алкил или C1-4галогеналкил каждый R⁵, R⁶, R⁸ и R⁹ независимо представляет собой C1-2aлкил или С_1-2галогеналкил;

и при этом два или более из R⁴, R⁵ и R⁶ или два или более из R⁷, R⁸ и R⁹ необязательно объединены с образованием одной или более С3-6циклоалкильных групп, которые необязательно замещены 1-4 группами, выбранными из галогена, C_1-2aлкила и C_1-2гaлогенaлкила;

каждый R^10a и R^10b представляет собой галоген;

каждый R^a независимо представляет собой галоген, C1-4алкил, C1-4галогеналкил, C1-4αлкокси, С3-6циклоалкил, 4-10-членный гетероциклил, или O-R^3B, где указанный C1-4aлкил необязательно замещен 1-2 группами, выбранными из гидроксила и C_1-4aлкокси, указанный 4-10-членный гетероциклил содержит от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из N, О и S, и указанный 4-10-членный гетероциклил необязательно замещен группой R^a1;

- 1 040208 где R^3B представляет собой С₃-₆циклоалкил, необязательно замещенный группой R^a1, или 4-10членный гетероциклил, содержащий от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из N, О и S, необязательно замещенный группой R^a1, где каждый R^a1 независимо представляет собой C_1-4алкил, С_3-6циклоалкил, C_1-4галогеналкил или 4-8членный гетероциклил, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О и S;

X¹ представляет собой 6-10-членный арил или 5-10-членный гетероарил, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О и S, причем каждый 6-10-членный арил или 5-10-членный гетероарил необязательно замещен 1-4 группами R^b;

X² представляет собой водород или 4-10-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из N, О и S, причем указанный 4-10-членный гетероциклил необязательно замещен одной группой R¹¹ и необязательно замещен 1-5 группами R^b;

R¹¹ представляет собой C=O(R^c), CH2(R^d), S(O)1.₂(C₁.4алкил), S(O)₁.₂С₃.₆циклоалкил, 4-10-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из N, О и S, или 5-9-членный гетероарил, содержащий от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из N, О и S, причем каждый 4-10-членный гетероциклил или 5-9-членный гетероарил необязательно замещен 1-5 группами R^b;

каждый R^b независимо представляет собой галоген, оксо, С1-4алкил, С1-4галогеналкил, C1.4αлкоксu или COO(R^e), где указанный C1_4aлкил необязательно замещен 1-2 группами, выбранными из гидроксила и C₁_4алкокси;

R^c представляет собой C1_4aлкил, С1-4галогеналкил, С^алкокси, N(R^e)2, С₃-₆ циклоалкил или 4-6членный гетероциклил, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О и S, причем указанный С3-6циклоалкил и указанный 4-6-членный гетероциклил необязательно замещены 1-5 группами R^b;

R^d представляет собой COO(R^e), N(R^e)2, С3-6циклоалкил или 4-6-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О и S, причем указанный С3-6циклоалкил и указанный 4-6членный гетероциклил необязательно замещены 1-5 группами R^b;

и каждый R^e независимо представляет собой водород или С₁-₄алкил.

Также предложена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения, раскрытого в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В некоторых вариантах реализации указанная фармацевтическая композиция дополнительно содержит один, два, три или четыре дополнительных терапевтических агента.

Также предложен способ лечения или предотвращения инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), включающий введение терапевтически эффективного количества соединения, раскрытого в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли нуждающемуся в этом субъекту.

В некоторых вариантах реализации настоящее описание относится к изделию, содержащему единичную дозу соединения, раскрытого в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли.

Также предложено соединение, описанное в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемая соль для применения для терапии.

Также предложено соединение, описанное в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемая соль для применения в способе лечения или предотвращения инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), включающем введение терапевтически эффективного количества указанного соединения нуждающемуся в этом субъекту.

Краткое описание чертежей

На фиг. 1 представлен предполагаемый печеночный клиренс для некоторых соединений и контрольных соединений, более подробно описанных в биологических примерах в настоящем изобретении.

На фиг. 2 представлены график для фармакокинетических исследований на собаках при внутривенном (в/в) введении для некоторых соединений и контрольных соединений и таблица, в которой обобщены фармакокинетические (ФК) данные при в/в и пероральном введении для указанных соединений, более подробно описанных в примерах в настоящем изобретении.

На фиг. 3 представлены график для фармакокинетических исследований на крысах при в/в введении для некоторых соединений и контрольных соединений и таблица, в которой обобщены фармакокинетические (ФК) данные при в/в и пероральном введении для указанных соединений, более подробно описанных в примерах в настоящем изобретении.

На фиг. 4 представлена кратность изменения для некоторых мутаций устойчивости клинического изолята по сравнению с диким типом для некоторых соединений и контрольных соединений, более подробно описанных в примерах в настоящем изобретении.

На фиг. 5 представлен вирусологический прорыв, обусловленный резистентностью, (resistance breakthrough) для некоторых соединений и контрольных соединений, более подробно описанных в примерах в настоящем изобретении.

- 2 040208

Подробное описание изобретения

Ниже приведен список сокращений и аббревиатур, используемых в настоящем описании:

Сокращение	Значение
°C	Градус Цельсия
АТФ	Аденозин-5'-трифосфат
АсОН	Уксусная кислота
d	Дублет
dd	Дублет дублетов
дхэ	1,2-Дихлорэтан
ДХМ	Дихлорметан
DIPEA	Ν,Ν-диизопропилэтиламин
ДМЭ	1,2-Диметоксиэтан
ДМФА	Диметилформамид
ДМСО	Диметилсульфоксид
dppf	1,1 '-Бис(дифенилфосфино)ферроцен
EGTA	Этиленгликольтетрауксусная кислота
ETOAC	Этилацетат
эквив./экв.	Эквиваленты
ИЭР	Ионизация электрораспылением
Ас	Ацетат

- 3 040208

Et	Этил
г	Граммы
идти	2-(7-Аза-1 Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3тетраметилурония гексафторфосфат
hERG	Ген специфических калиевых каналов сердца человека (human Ether-a-go-go Related Gene)
ВЭЖХ	Высокоэффективная жидкостная хроматография
ч/час	Часы
ГЦ IC50 J	Герц Концентрация полумаксимального ингибирования Константа взаимодействия
Кг	Килограмм
М	Молярный
m	мультиплет
m/z	отношение массы к заряду
М+	Массовый пик
М+Н	Массовый пик плюс водород
Me	Метил
МеОН	Метиловый спирт/метанол
мг	Миллиграмм
МГц мин/м	Мегагерц Минута
мл	Миллилитр
мМ	Миллимолярный
ммоль	Миллимоль
МС	Масс-спектроскопия
mw	Микроволновый
н.	Нормальный
моль	Моль
NMP	Л/-метилпирролидинон
ЯМР	Ядерный магнитный резонанс
Ph	Фенил
PPm	Части на миллион
прел Rf	Препаративный Коэффициент удерживания
RP	Обращенная фаза
КТ/к. т.	Комнатная температура
с	Секунда
S	Синглет
t	Триплет
ТЭД	Триэтиламин
ТФУ	Трифторуксусная кислота
ТСХ	Тонкослойная хроматография
TMS	Триметилсилил
дт δ	Дикий тип Химический сдвиг
мкг	Микрограмм
мкл	Микролитр
мкМ	Микромолярный
мкм	Микрометр
мкмоль	Микромоль

Если не указано иное, все технические и научные термины в контексте настоящего описания имеют те же значения, которые обычно понимаются специалистом в данной области техники. Следует отме- 4 040208 тить, что в контексте настоящего описания и в прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают ссылки на формы множественного числа кроме случаев, когда из контекста явно следует иное. Таким образом, например, ссылка на соединение включает множество таких соединений, ссылка на анализ включает ссылку на один или более анализов и их эквивалентов, известных специалистам в данной области техники, и т.д.

Тире в начале или конце химической группы приводится для удобства; химические группы могут быть изображены с одним или более тире или без них без утраты их обычных значений. Волнистая линия, проведенная поперек линии в структуре, обозначает место присоединения группы, например:

Пунктирная линия обозначает необязательную связь. Когда указано несколько групп-заместителей, место присоединения находится на концевом заместителе (например, для алкиламинокарбонила место присоединения находится на карбонильном заместителе).

Префикс Сх-у указывает на то, что следующая группа содержит от х (например, 1) до у (например, 6) атомов углерода, один или более из которых в некоторых группах (например, гетероалкиле, гетероариле, гетероарилалкиле и т.д.) могут быть заменены на один или более гетероатомов или гетероатомных групп. Например, C_1-6αлкил указывает на то, что алкильная группа содержит от 1 до 6 атомов углерода. Аналогично термин х-у-членные кольца, где х и у составляют числовые диапазоны, такой как 312-членный гетероциклил, относится к кольцу, содержащему х-у атомов (например, 3-12), вплоть до 80% из которых могут составлять гетероатомы, такие как N, О, S, Р, а остальные атомы представляют собой атомы углерода.

Кроме того, некоторые широко используемые альтернативные химические названия могут быть или могут не быть применены. Например, двухвалентная группа, такая как двухвалентная алкильная группа, двухвалентная арильная группа и т.д., также может именоваться как алкиленовая группа, или алкиленильная группа, или алкилильная группа, ариленовая группа, или ариленильная группа, или арилильная группа, соответственно.

Соединение, описанное в настоящем изобретении или соединение согласно настоящему описанию относится к соединениям формулы (Ia), (Ic), (Id) и/или (Ie). Также включены конкретные соединения согласно примерам 1-245.

Алкил относится к любой группе, полученной из линейного или разветвленного насыщенного углеводорода. Алкильные группы включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, пропил, такой как пропан-1-ил, пропан-2-ил (изопропил), бутилы, такие как бутан-1-ил, бутан-2-ил (втор-бутил), 2метилпропан-1-ил (изобутил), 2-метилпропан-2-ил (трет-бутил), пентилы, гексилы, октилы, децилы и тому подобное. Если не указано иное, алкильная группа содержит от 1 до 10 атомов углерода, например от 1 до 6 атомов углерода, например от 1 до 4 атомов углерода.

Алкенил относится к любой группе, полученной из неразветвленного или разветвленного углеводорода с по меньшей мере одной двойной углерод-углеродной связью. Алкенильные группы включают, но не ограничиваются ими, этенил (винил), пропенил (аллил), 1-бутенил, 1,3-бутадиенил и тому подобное. Если не указано иное, алкенильная группа содержит от 2 до 10 атомов углерода, например от 2 до 6 атомов углерода, например от 2 до 4 атомов углерода.

Алкинил относится к любой группе, полученной из неразветвленного или разветвленного углеводорода с по меньшей мере одной тройной углерод-углеродной связью, и включает группы, содержащие одну тройную связь и одну двойную связь. Примеры алкинильных групп включают, но не ограничиваются ими, этинил (-С=С-), пропаргил (-СН₂С=С-), (E)-пент-3-ен-1-инил и тому подобное. Если не указано иное, алкинильная группа содержит от 2 до 10 атомов углерода, например от 2 до 6 атомов углерода, например от 2 до 4 атомов углерода.

Амино относится к -NH2. Аминогруппы также могут быть замещены, как описано в настоящем документе, например алкильными, карбонильными или другими аминогруппами. Термин алкиламино относится к аминогруппе, замещенной одним или двумя алкильными заместителями (например, диметиламино или пропиламино).

Термин арил в контексте настоящего описания относится к отдельному полностью углеродному ароматическому кольцу или системе из нескольких конденсированных полностью углеродных колец, где по меньшей мере одно из указанных колец является ароматическим. Например, в некоторых вариантах реализации арильная группа содержит от 6 до 20 атомов углерода, от 6 до 14 атомов углерода или от 6 до 12 атомов углерода. Арил включает фенильный радикал. Арил также включает системы из нескольких конденсированных колец (например, кольцевые системы, содержащие 2, 3 или 4 кольца), содержащие примерно от 9 до 20 атомов углерода, в которых по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, и при этом другие кольца могут быть ароматическими или неароматическими (то есть карбоциклическими). Такие системы из нескольких конденсированных колец необязательно замещены одной или более

- 5 040208 (например, 1, 2 или 3) оксогруппами в любой карбоциклической части системы из нескольких конденсированных колец. Кольца системы из нескольких конденсированных колец могут быть соединены друг с другом путем конденсации, с помощью спиро- и мостиковых связей, если позволяют требования валентности. Также следует понимать, что когда приводится ссылка на арил с некоторым диапазоном числа атомов (например, 6-10-членный арил), указанный диапазон числа атомов относится к общему количеству кольцевых атомов указанного арила. Например, 6-членный арил будет включать фенил, а 10-членный арил будет включать нафтил и 1,2,3,4-тетрагидронафтил. Арильные группы включают, но не ограничиваются ими, группы, полученные из аценафтилена, антрацена, азулена, бензола, хризена, циклопентадиенил-аниона, нафталина, флуорантена, флуорена, индана, перилена, феналена, фенантрена, пирена и тому подобного. Неограничивающие примеры арильных групп включают, но не ограничиваются ими, фенил, инденил, нафтил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, антраценил и тому подобное.

Мостиковый относится к конденсации колец, где несмежные атомы в кольце соединены двухвалентным заместителем, таким как алкиленильная или гетероалкиленильная группа или отдельный гетероатом. Примерами мостиковых кольцевых систем являются хинуклидинил и адамантанил.

Термин циклоалкил относится к отдельному насыщенному или частично ненасыщенному полностью углеродному кольцу, содержащему от 3 до 20 кольцевых атомов углерода (то есть С₃_₂₀циклоалкилу), например от 3 до 12 кольцевых атомов, например от 3 до 10 кольцевых атомов. Термин циклоалкил также включает системы из нескольких конденсированных насыщенных и частично ненасыщенных полностью углеродных колец (например, кольцевые системы, содержащие 2, 3 или 4 карбоциклических кольца). Соответственно, циклоалкил включает мультициклические карбоциклы, такие как бициклические карбоциклы (например, бициклические карбоциклы, содержащие примерно от 6 до 12 кольцевых атомов углерода, такие как бицикло[3.1.0]гексан и бицикло[2.1.1]гексан) и полициклические карбоциклы (например, трициклические и тетрациклические карбоциклы, содержащие вплоть до примерно 20 кольцевых атомов углерода). Кольца системы из нескольких конденсированных колец могут быть соединены друг с другом путем конденсации, с помощью спиро- и мостиковых связей, если позволяют требования валентности. Неограничивающие примеры моноциклического циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-енил, 1-циклопент-2-енил, 1-циклопент-3-енил, циклогексил, 1циклогекс-1-енил, 1-циклогекс-2-енил, спиро[3.3]гептан и 1-циклогекс-3-енил.

Галоген (halo) и галоген (halogen) относятся к фтор-, хлор-, бром-и иод-.

Галогеналкил относится к алкилу, в котором каждый из одного или более атомов водорода заменен на галоген. Примеры включают, но не ограничиваются ими, -CH₂Cl, -CH2F, -CH₂Br, -CFClBr, CH₂CH₂Cl, -CH2CH2F, -CF₃, -CH2CF3, -CH₂CCl₃ и тому подобное, а также алкильные группы, такие как перфторалкил, в которых все атомы водорода заменены на атомы фтора.

Алкокси или алкоксил относится к фрагменту формулы -О-алкил, где алкильная часть такая, как определено выше. Например, C₁.4αлкокси относится к фрагменту, содержащему 1-4-углеродную алкильную группу, присоединенную к атому кислорода. Галогеналкокси или галогеналкоксил относится к фрагменту формулы -О-галогеналкил, где галогеналкильная часть такая, как определено выше. Например, C₁.4алкокси относится к фрагменту, содержащему 1-4-углеродную галогеналкильную группу, присоединенную к атому кислорода.

Гетероалкил относится к алкилу, в котором каждый из одного или более атомов углерода (и любые связанные с ним атомы водорода) независимо заменен на один и тот же или отличный от другого гетероатом или гетероатомную группу. Гетероатомы включают, но не ограничиваются ими, N, Р, О, S и т.д. Гетероатомные группы включают, но не ограничиваются ими, -NR-, -О-, -S-, -РН-, -Р(О)₂-, -S(O)-, -S(O)₂- и тому подобное, где R представляет собой Н, алкил, арил, циклоалкил, гетероалкил, гетероарил или циклогетероалкил. Гетероалкильные группы включают, но не ограничиваются ими, -ОСН3, -СН2ОСН3, -SCH3, -CH2SCH3, -NRCH3, -CH2NRCH3, -СН2ОН и тому подобное, где R представляет собой водород, алкил, арил, арилалкил, гетероалкил или гетероарил, каждый из которых может быть необязательно замещенным. Гетероалкильная группа содержит от 1 до 10 атомов углерода и вплоть до 3-4 гетероатомов, например от 1 до 6 атомов углерода и от 1 до 2 гетероатомов.

Гетероарил относится к моно- или мультициклической арильной группе, в которой один или более из ароматических атомов углерода (и любые связанные с ними атомы водорода) независимо заменены на одинаковые или различные гетероатомы или гетероатомные группы, определенные выше. Мультициклические кольцевые системы включены в гетероарил и могут быть присоединены по кольцу с гетероатомом или арильному кольцу. Гетероарильные группы включают, но не ограничиваются ими, группы, полученные из акридина, бензоимидазола, бензотиофена, бензофурана, бензоксазола, бензотиазола, карбазола, карболина, циннолина, фурана, имидазола, имидазопиридина, индазола, индола, индолина, индолизина, изобензофурана, изохромена, изоиндола, изоиндолина, изохинолина, изотиазола, изоксазола, нафтиридина, оксадиазола, оксазола, перимидина, фенантридина, фенантролина, феназина, фталазина, птеридина, пурина, пирана, пиразина, пиразола, пиридазина, пиридина, пиридона, пиримидина, пиррола, пирролизина, хиназолина, хинолина, хинолизина, хиноксалина, тетразола, тиадиазола, тиазола, тиофена, триазола, ксантена и тому подобного. Гетероарильные группы могут содержать 5-12 элементов, 5-10 элементов или 5-6 элементов.

- 6 040208

Термин гетероциклил или гетероцикл в контексте настоящего описания относится к отдельному насыщенному или частично ненасыщенному неароматическому кольцу или неароматической системе из нескольких колец, который или которая содержит по меньшей мере один гетероатом в кольце (то есть по меньшей мере один кольцевой гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы). Если не указано иное, гетероциклильная группа содержит от 5 до примерно 20 кольцевых атомов, например от 3 до 12 кольцевых атомов, например от 3 до 10 кольцевых атомов, например от 5 до 10 кольцевых атомов или например от 5 до 6 кольцевых атомов. Таким образом, указанный термин включает отдельные насыщенные или частично ненасыщенные кольца (например, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членные кольца), содержащие от примерно 1 до 6 кольцевых атомов углерода и от примерно от 1 до 3 кольцевых гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, в кольце. Кольца системы из нескольких конденсированных колец (например, бициклического гетероциклила) могут быть соединены друг с другом путем конденсации, с помощью спиро- и мостиковых связей, если позволяют требования валентности. Гетероциклы включают, но не ограничиваются ими, группы, полученные из азетидина, азиридина, имидазолидина, морфолина, оксирана (эпоксида), оксетана, пиперазина, пиперидина, пиразолидина, пиперидина, пирролидина, пирролидинона, тетрагидрофурана, тетрагидротиофена, дигидропиридина, тетрагидропиридина, тетрагидро-2Н-тиопирана 1,1-диоксида, хинуклидина, N-бромпирролидина, N-хлорпиперидина и тому подобного. Гетероциклы включают спироциклы, такие как, например, аза- или оксоспирогептаны. Гетероциклильные группы также включают частично ненасыщенные кольцевые системы, содержащие одну или более двойных связей, включая конденсированные кольцевые системы с одним ароматическим кольцом и одним неароматическим кольцом, но не полностью ароматические кольцевые системы. Примеры включают дигидрохинолины, например 3,4-дигидрохинолин, дигидроизохинолины, например 1,2дигидроизохинолин, дигидроимидазол, тетрагидроимидазол и т.д., индолин, изоиндолин, изоиндолоны (например, изоиндолин-1-он), изатин, дигидрофталазин, хинолинон, спиро[циклопропан-1,1'изоиндолин]-3'-он и тому подобное. Дополнительные примеры гетероциклов включают, например, 3,8диазабицикло[3.2.1]октанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, 3,6-диазабицикло[3.1.1]гептанил, 3-окса7,9-диазабицикло[3.3.1 ]нонанил и гексагидропиразино[2,1 -с] [ 1,4]оксазинил.

Гидроксил и гидрокси используются взаимозаменяемо и относятся к -ОН.

1=0 or ко“

Оксо относится или * ⁱ

В случае, когда существуют таутомерные формы соединения, гидроксильная группа и оксогруппа являются взаимозаменяемыми.

Подразумевается, что комбинации химических групп могут быть применены и будут очевидны специалистам в данной области техники. Например, группа гидроксиалкил будет относиться к гидроксильной группе, присоединенной к алкильной группе. Значительное число таких комбинаций можно легко представить. Дополнительные примеры комбинаций заместителей в контексте настоящего описания включают: C_1-6алкиламинокарбонил (например, CH₃CH₂NHC(O-), C_1-6алкоксикарбонил (например, СН₃О-С(О)-), 5-7-членный гетероциклил-С_1-6алкил (например, пиперазинил-СН₂-), C_1-6алкилсульфонил5-7-членный гетероциклил (например, CH₃S(О)₂-морфолинил-), 5-7-членный гетероциклил C_1-6алкокси 57-членный гетероциклилокси, (4-7-членный гетероциклил)-4-7-членный гетероциклил (например, оксетанилпирролидинил-), С_3-6циклоалкиламинокарбонил (например, циклопропил-NH-С(О)-), 5-7-членный гетероциклил-С_2-6алкинил (например, N-пиперазинил-СН₂С=ССН₂-) и С_6-10 ариламинокарбонил (например, фенил-NH-С(О)-).

Спиро относится к кольцевому заместителю, который соединен с помощью двух связей при одном и том же атоме углерода. Примеры спирогрупп включают 1,1-диэтилциклопентан, диметилдиоксолан и 4-бензил-4-метилпиперидин, где циклопентан и пиперидин, соответственно, представляют собой спирозаместители. При объединении заместителей (R-групп) (например, при объединении R⁷ и R⁸) они могут быть присоединены к одному и тому же месту с образованием спирокольца.

Фраза мета-положение (3-положение) относительно места присоединения кольца А относится к положению в указанном кольце, в котором присоединен заместитель (например, -CN), и указанное положение показано ниже стрелкой, при этом z представляет собой атом углерода или азота:

Аналогично замещение по пара-положению (4-положению) относится к присоединению заместителя по положению, указанному ниже, относительно места присоединения (например, кольца В):

- 7 040208

Аналогично орто- или 2-положение относится к присоединению заместителя по положению, указанному ниже, относительно указанного места присоединения:

Соединения, описанные в настоящем документе, включают изомеры, стереоизомеры и тому подобное. В контексте настоящего описания термин изомеры относится к различным соединениям, которые имеют одинаковую молекулярную формулу, но отличаются по расположению и конфигурации атомов. Также в контексте настоящего описания термин стереоизомер относится к любой из различных стереоизомерных конфигураций, которые могут существовать для конкретного соединения согласно настоящему изобретению, и включает геометрические изомеры. Подразумевается, что заместитель может быть присоединен к атому углерода, представляющему собой хиральный центр. Таким образом, настоящее изобретение включает энантиомеры, диастереомеры или рацематы соединения.

Термин конденсированный относится к кольцу, которое связано со смежным кольцом.

Энантиомеры представляют собой пару стереоизомеров, которые являются не совпадающими при наложении зеркальными отражениями друг друга. Смесь 1: 1 пары энантиомеров представляет собой рацемическую смесь.

Абсолютная стереохимия определяется согласно R-S-системе Кана-Ингольда-Прелога. Когда соединение представляет собой чистый энантиомер, стереохимия при каждом хиральном атоме углерода может быть определена или как R, или как S. Разделенные соединения, абсолютная конфигурация которых неизвестна, могут быть обозначены (+) или (-) в зависимости от направления (право- или левовращающие), в котором они вращают плоскополяризованный свет при длине волны D-линии натрия. Некоторые из соединений, описанных в настоящем документе, содержат один или более асимметричных центров и, таким образом, могут образовывать энантиомеры, диастереомеры и другие стереоизомерные формы, которые с точки зрения абсолютной стереохимии могут быть определены как (R)- или (S)-. Подразумевается, что настоящее изобретение включает все такие возможные изомеры, включая рацемические смеси, оптически чистые формы и промежуточные смеси. Оптически активные (R)- и (S)-изомеры могут быть получены с применением хиральных синтонов или хиральных реагентов или разделены с применением традиционных методик. Если соединение содержит двойную связь, заместитель может иметь Е- или Z-конфигурацию. Если соединение содержит дизамещенный циклоалкил, циклоалкильный заместитель может иметь цис- или транс-конфигурацию. Также предполагается, что включены все таутомерные формы. В тех случаях, когда соединения, изображенные в настоящем изобретении, представлены как имеющие конкретную стереохимию, специалисту в данной области техники очевидно, что такие соединения могут содержать некоторые обнаруживаемые или необнаруживаемые количества соединений, имеющих такую же структуру, но отличную стереохимию.

IC₉₅ или ЕС₉₅ относится к концентрации ингибирования, необходимой для обеспечения 95% от максимального желаемого эффекта, который в настоящем изобретении во многих случаях представляет собой ингибирование вируса ВИЧ. Значения указанного термина получают с применением анализа in vitro, оценивающего зависимое от концентрации ингибирование вируса ВИЧ дикого типа.

IC₅o или ЕС₅о относится к концентрации ингибирования, необходимой для обеспечения 50% от максимального желаемого эффекта, который в настоящем изобретении во многих случаях представляет собой ингибирование вируса ВИЧ. Значения указанного термина получают с применением анализа in vitro, оценивающего зависимое от концентрации ингибирование вируса ВИЧ дикого типа.

IQ или коэффициент ингибирования относится к соотношению между минимальной концентрацией лекарственного средства (C_tau) и уровнем лекарственной устойчивости изолята ВИЧ, определенным по IC₉₅ (то есть C_tau/IC₉₅).

Фармацевтически приемлемый относится к соединениям, солям, композициям, лекарственным формам и другим веществам, которые подходят для применения в получении фармацевтической композиции, которая подходит для применения в ветеринарии или фармацевтического применения для людей.

Фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество включает без ограничения любой адъювант, носитель, вспомогательное вещество, глидант, подслащивающий агент, разбавитель, консервант, краситель/красящее вещество, усилитель аромата, поверхностно-активное вещество, смачивающий агент, диспергирующий агент, суспендирующий агент, стабилизатор, изотонический агент, растворитель или эмульгатор, который был одобрен Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекар- 8 040208 ственных препаратов США как приемлемый для применения у людей или домашних животных.

Фармацевтически приемлемая соль относится к соли соединения, которая являются фармацевтически приемлемой и которая обладает (или может быть превращена в форму, которая обладает) желаемой фармакологической активностью исходного соединения. Такие соли включают кислотноаддитивные соли, полученные с применением неорганических кислот, таких как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и тому подобное; или полученные с применением органических кислот, таких как уксусная кислота, бензолсульфоновая кислота, бензойная кислота, камфорсульфоновая кислота, лимонная кислота, этансульфоновая кислота, фумаровая кислота, глюкогептоновая кислота, глюконовая кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, 2нафталинсульфоновая кислота, олеиновая кислота, пальмитиновая кислота, пропионовая кислота, стеариновая кислота, янтарная кислота, винная кислота, п-толуолсульфоновая кислота, триметилуксусная кислота и тому подобное, и соли, полученные, когда кислотный протон, присутствующий в исходном соединении, заменен на любой ион металла, например ион щелочного металла, ион щелочноземельного металла или ион алюминия; или координируется с органическим основанием, таким как диэтаноламин, триэтаноламин, N-метилглюкамин и тому подобное. В указанное определение также включены аммониевые и замещенные или кватернизованные аммониевые соли. Типичные неограничивающие списки фармацевтически приемлемых солей можно найти в источниках S.M. Berge et al., J. Pharma Sci., 66(1), 119 (1977) и Remington: The Science and Practice of Pharmacy, R. Hendrickson, ed., 21st edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA, (2005), at p. 732, Table 38-5, оба из которых включены в настоящее описание посредством ссылок.

В настоящем изобретении также предложены пролекарства соединений, раскрытых в настоящем изобретении. В области фармацевтики пролекарство определяется как биологически неактивное производное лекарственного средства, которое при введении в организм человека превращается в биологически активное исходное лекарственное средство по какому-либо химическому или ферментативному пути.

Субъект и субъекты относятся к людям, домашним животным (например, собакам и кошкам), домашнему скоту (например, крупному рогатому скоту, лошадям, овцам, козам и свиньям), лабораторным животным (например, мышам, крысам, хомякам, морским свинкам, свиньям, миниатюрным домашним животным (pocket pets), кроликам, собакам и обезьянам) и тому подобному.

В контексте настоящего описания лечение или осуществление лечения представляет собой подход к получению положительных или желаемых результатов. Для целей настоящего описания положительные или желаемые результаты включают, но не ограничиваются ими, облегчение симптома, и/или уменьшение степени симптома, и/или предотвращение усугубления симптома, связанного с заболеванием или состоянием. В одном из вариантов реализации лечение или осуществление лечения включает одно или более из следующего: а) ингибирование заболевания или состояния (например, ослабление одного или более симптомов, возникающих в результате указанного заболевания или состояния, и/или уменьшение степени заболевания или состояния); b) замедление или остановка развития одного или более симптомов, связанных с заболеванием или состоянием (например, стабилизация заболевания или состояния, задержка усугубления или прогрессирования заболевания или состояния); и/или с) облегчение заболевания или состояния, например вызывание регресса клинических симптомов, улучшение болезненного состояния, задержка прогрессирования заболевания, повышение качества жизни и/или продление выживаемости.

В контексте настоящего описания задержка развития заболевания или состояния означает отсрочку, затруднение, замедление, торможение, стабилизацию и/или откладывание развития указанного заболевания или состояния. Указанная задержка может иметь различную продолжительность в зависимости от истории болезни и/или субъекта, подвергаемого лечению. Как очевидно для специалиста в данной области техники, достаточная или значительная задержка фактически может охватывать предотвращение в том смысле, что у субъекта не развивается заболевание или состояние. Например, способ, который задерживает развитие СПИДа, представляет собой способ, который уменьшает вероятность развития заболевания в определенный период времени и/или снижает степень заболевания в определенный период времени по сравнению с неприменением указанного способа. Такие сравнения могут быть основаны на клинических исследованиях с применением статистически значимого числа субъектов. Например, развитие СПИДа может быть обнаружено с применением известных способов, таких как подтверждение положительного ВИЧ-статуса (ВИЧ⁺-статуса) субъекта и оценка числа Т-клеток субъекта или других признаков развития СПИДа, таких как крайняя утомляемость, снижение массы тела, постоянная диарея, сильный жар, опухание лимфатических узлов на шее, в подмышечных впадинах или в паху или наличие оппортунистического состояния, о котором известно, что оно связано со СПИДом (например, состояния, которое обычно отсутствует у субъектов с нормально функционирующей иммунной системой, но встречается у пациентов со СПИДом). Развитие также может относиться к прогрессированию заболевания, которое первоначально может не поддаваться обнаружению, и включает возникновение, рецидив и наступление.

В контексте настоящего описания предотвращение или осуществление предотвращения отно- 9 040208 сится к режиму, который защищает от наступления заболевания или нарушения таким образом, что клинические симптомы указанного заболевания не развиваются. Таким образом, предотвращение относится к введению терапии (например, введению терапевтического вещества) субъекту до того, как у указанного субъекта можно обнаружить признаки заболевания (например, введению терапевтического вещества субъекту в отсутствие обнаруживаемого инфекционного агента (например, вируса) у указанного субъекта). Указанный субъект может представлять собой индивидуума, подверженного риску развития заболевания или нарушения, такого как индивидуум, который имеет один или более факторов риска, о которых известно, что они связаны с развитием или наступлением заболевания или нарушения. Таким образом, термин предотвращение инфекции ВИЧ относится к введению субъекту, который не имеет обнаруживаемой инфекции ВИЧ, терапевтического вещества против ВИЧ. Подразумевается, что субъект терапии для предотвращения ВИЧ может представлять собой индивидуума, подверженного риску заражения вирусом ВИЧ. Кроме того, подразумевается, что предотвращение может не приводить к полной защите от наступления заболевания или нарушения. В некоторых случаях предотвращение включает снижение риска развития заболевания или нарушения. Указанное снижение риска может не приводить к полному устранению риска развития заболевания или нарушения.

В контексте настоящего описания подверженный риску индивидуум представляет собой индивидуума, который подвержен риску развития состояния, подлежащего лечению. Индивидуум, подверженный риску, может иметь или не иметь обнаруживаемого заболевания или состояния, и у него могло проявиться или не проявиться обнаруживаемое заболевание до лечения способами, описанными в настоящем документе. Подверженный риску означает, что индивидуум имеет один или более так называемых факторов риска, которые представляют собой поддающиеся измерению параметры, коррелирующие с развитием заболевания или состояния и известные в данной области техники. Вероятность развития заболевания или состояния у индивидуума, имеющего один или более из указанных факторов риска, выше, чем у индивидуума без указанного фактора (факторов) риска. Например, к индивидуумам, подверженным риску СПИДа, относятся индивидуумы с ВИЧ.

В контексте настоящего описания термин терапевтически эффективное количество или эффективное количество относится к количеству, которое является эффективным для вызывания желаемого биологического или медицинского ответа, включая количество соединения, которого при введении субъекту для лечения заболевания достаточно для осуществления такого лечения для указанного заболевания, или к количеству, которое является эффективным для защиты от заражения или наступления заболевания. Эффективное количество будет варьироваться в зависимости от соединения, заболевания и его тяжести, а также возраста, массы тела и т. д. субъекта, подлежащего лечению. Эффективное количество может включать диапазон количеств. Как понятно из уровня техники, эффективное количество может составлять одну или несколько доз, то есть для достижения желаемого результата лечения может требоваться однократная доза или многократные дозы. Эффективное количество может рассматриваться в контексте введения одного или более терапевтических агентов, и отдельный агент может считаться введенным в эффективном количестве, если совместно с одним или несколькими другими агентами желаемый или положительный результат может быть достигнут или достигнут. Подходящие дозы любых совместно вводимых соединений необязательно могут быть снижены благодаря комбинированному действию (например, аддитивному или синергическому эффектам) указанных соединений.

Соединения согласно настоящему изобретению включают их сольваты, гидраты, таутомеры, стереоизомеры и солевые формы.

Также предложены соединения, в которых от 1 до n атомов водорода, присоединенных к атому углерода, могут быть заменены на атомы дейтерия или D, при этом n представляет собой число атомов водорода в молекуле. Как известно из уровня техники, атом дейтерия представляет собой нерадиоактивный изотоп атома водорода. Такие соединения могут проявлять повышенную устойчивость к метаболизму и, следовательно, могут подходить для применения для увеличения периода полувыведения указанных соединений при введении млекопитающему. См., например, Foster, Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism, Trends Pharmacol. Sci., 5(12):524-527 (1984). Такие соединения синтезируют способами, хорошо известными в данной области техники, например путем применения исходных веществ, в которых один или более атомов водорода были заменены на дейтерий.

Примеры изотопов, которые могут быть включены в раскрытые соединения, также включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора, хлора и иода, такие как ²Н, ³Н, 11С, ¹³С, ¹⁴С, ¹³N, ¹⁵N, ¹⁵О, ¹⁷О, ¹⁸О, ³¹Р, ³²Р, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl, ¹²³I и ¹²⁵I, соответственно. Замещение позитронно-активными изотопами, такими как 11С, ¹⁸F, ¹⁵O и ¹³N, может подходить для применения в исследованиях методом позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) для изучения степени занятости рецептора субстратом (substrate receptor occupancy). Изотопно-меченные соединения формулы (Ia) или (Ib) в общем случае могут быть получены с помощью традиционных методик, известных специалистам в данной области техники, или способами, аналогичными способам, описанным в примерах, изложенных ниже, с применением соответствующего изотопно-меченного реагента вместо немеченого реагента, примененного первоначально.

Как указано в настоящем изобретении, дарунавир представляет собой ингибитор протеазы ВИЧ, имеющий структуру:

- 10 040208 и имеющий название согласно IUPAC [(3aS,4R,6aR)-2,3,3a,4,5,6a-гексагидрофуро[2,3-b]фуран-4-ил]N-[(2S,3R)-4-[(4-аминофенил)сульфонил-(2-метилпропил)амино]-3-гидрокси-1-фенилбутан-2-ил]карбамат.

Дарунавир (DRV) выпускается под товарным знаком PREZISTA®.

Как указано в настоящем изобретении, атазанавир представляет собой ингибитор протеазы ВИЧ, имеющий структуру:

и имеющий название согласно IUPAC метил-N-[(2S)-1-[2-[(2S,3S)-2-гидрокси-3-[[(2S)-2-(метоксикарбонило)-3,3-диметилбутаноил]амино]-4-фенилбутил]-2-[(4-пиридин-2-илфенил)метил]гидразинил]3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил]карбамат. Атазанавир (ATV) выпускается под товарным знаком REYATAZ®.

Соединения

В некоторых вариантах реализации предложено соединение формулы I:

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

каждый R² и R³ независимо представляет собой C_1-4αлкил, С_3-6циклоалкил, O-R2A, C_1-2алкил-O-R^2A, N-(R^3A)2 или C1-2алкил-N-(R^3A)2, где каждый R2A независимо представляет собой C_1-4алкил, С_3-6циклоалкил или 4-10-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из N, О и S, где каждый R^3A независимо представляет собой водород, C_1-4αлкил, С_3-6циклоалкил или COO(R^e), и где каждый С_3-6циклоалкил или 4-10-членный гетероциклил необязательно замещен 1-3 группами R^f, где каждый R^f независимо представляет собой C_1-2алкил или галоген;

R⁴ представляет собой C1-4αлкил или C1-4галогеналкил; R⁷ представляет собой С1-4алкил или C 1 _-4галогеналкил;

каждый R⁵, R⁶, R⁸ и R⁹ независимо представляет собой C_1-2αлкил или C_1-2галогеналкил;

и где два или более из R⁴, R⁵ и R⁶ или два или более из R⁷, R⁸ и R⁹ необязательно объединены с об- 11 040208 разованием одной или более С_3-6циклоалкильных групп, которые необязательно замещены 1-4 группами, выбранными из галогена, Cl_-2алкuла и Cl_-2галогеналкила; каждый R^10a и R^10b представляет собой галоген;

каждый R^a независимо представляет собой галоген, C1-4алкил, C1-4галогеналкил, C1-4алкокси, С3-6циклоалкил, 4-10-членный гетероциклил или O-R^3B, где указанный C1-4алкил необязательно замещен 1-2 группами, выбранными из гидроксила и C_1-4алкокси, указанный 4-10-членный гетероциклил содержит от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из N, О и S, и указанный 4-10-членный гетероциклил необязательно замещен группой R^a1;

где R^3B представляет собой С_3-6циклоалкил, необязательно замещенный группой R^a1, или 4-10членный гетероциклил, содержащий от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из N, О и S, необязательно замещенный группой R^a1, где каждый R^a1 независимо представляет собой C_1-4алкил, С_3-6циклоалкил, C_1-4галогеналкил или 4-8членный гетероциклил, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О и S; X¹ представляет собой 6-10-членный арил или 5-10-членный гетероарил, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О и S, где каждый 6-10-членный арил или 5-10-членный гетероарил необязательно замещен 1-4 группами R^b;

R¹¹ представляет собой C=O(R^c), CH2(R^d), S(O)1-2(C_1-4алкuл), S(O)_1-2С_3-6циклоалкил, 4-10-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из N, О и S, или 5-9-членный гетероарил, содержащий от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из N, О и S, где каждый 4-10-членный гетероциклил или 5-9-членный гетероарил необязательно замещен 1-5 группами R^b;

каждый R^b независимо представляет собой галоген, оксо, C1-4алкилС1-4галогеналкил, C1-4алкокси или COO(R^e), где указанный C1-4алкил необязательно замещен 1-2 группами, выбранными из гидроксила и C_1-4алкокси;

R^c представляет собой C1-4алкuл, C1-4галогеналкил, C1-4алкокси, N(R^e)2, С_3-6циклоалкил или 4-6членный гетероциклил, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О и S, причем указанный С3-6циклоалкил и указанный 4-6-членный гетероциклил необязательно замещены 1-5 группами R^b;

R^d представляет собой COO(R^e), N(R^e)2, С3-6циклоалкил или 4-6-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О и S, причем указанный С3-6циклоалкил и указанный 4-6членный гетероциклил необязательно замещены 1-5 группами R^b; и каждый R^e независимо представляет собой водород или C_1-4алкил.

В некоторых вариантах реализации соединение формулы (Ia) представляет собой соединение формулы (Ic):

где Z¹ и Z² независимо представляют собой N или СН, и R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ R^10a и R^10bтакие, как определено в настоящем изобретении.

В некоторых вариантах реализации соединение формулы (Ia) представляет собой соединение формулы (Id):

- 12 040208

В некоторых вариантах реализации соединение формулы (Ia) представляет собой соединение формулы (Ie):

где R¹, R^a, R¹¹, X¹ и X² такие, как определено в настоящем изобретении.

В некоторых вариантах реализации соединения формулы (Ia), (Ic), (Id) или (Ie) R¹ представляет собой 5-6-членный гетероцикл, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О и S, или 5-6членный гетероарил, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О и S, причем указанный 5-6членный гетероцикл или указанный 5-6-членный гетероарил необязательно замещен 1-3 группами R^a. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (Ia), (Ic), (Id) или (Ie) R¹ представляет собой 5-6членный гетероцикл, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О и S, и необязательно замещен 1-3 группами R^a. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (Ia), (Ic), (Id) или (Ie) R¹представляет собой:

- 13 040208

В некоторых вариантах реализации R¹ представляет собой

или

В некоторых вариантах реализации соединения формулы (Ia), (Ic), (Id) или (Ie) R^a независимо представляет собой C_1-4αлкил, C_1-4алкил, замещенный 1-2 группами, выбранными из гидроксила и С_1-4алкокси, или C_1-4галогеналкил.

В некоторых вариантах реализации соединения формулы (Ia) или (Ie) X¹ представляет собой 6 членный арил или 5-6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О и S, где каждый 6-членный арил или 5-6-членный гетероарил необязательно замещен 1-4 группами R^b. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (Ia) или (Ie) X¹ представляет собой пиримидин или пиридин, необязательно замещенный 1-4 группами R^b. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (Ia) или (Ie) X¹ представляет собой пиримидин или пиридин. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (Ia) или (Ie) X¹ представляет собой:

В некоторых вариантах реализации соединения формулы (Ia) или (Ie) X¹ представляет собой

В некоторых вариантах реализации соединения формулы (Ia) или (Ie) X¹ представляет собой или

В некоторых вариантах реализации соединения формулы (la), (Id) или (Ie) X² представляет собой 4

10-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О и S, и необязательно замещен одной группой R¹¹ и необязательно замещен 1-5 группами R^b. В некоторых вариантах реализации X² может быть замещен группами R¹¹ и R^b. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (Ia), (Id) или (Ie) X² представляет собой:

- 14 040208

В некоторых вариантах реализации соединения формулы (Ia), (Id) или (Ie) X² представляет собой

где:

a) каждый R^P1, R^P2, R^P3 и R^P4 представляет собой водород;

b) R^P1 и R^P3 объединены с образованием группы -СН₂- или -СН₂СН₂-, и каждый R^P2 и R^P4 представляет собой водород;

- 15 040208

c) R^P2 и R^P4 объединены с образованием группы -СН₂- или -СН₂СН₂-, и каждый R^P1 и R^P3 представляет собой водород.

d) R^P1 и R^P4 объединены с образованием группы -СН₂-, и каждый R^P2 и R^P3 представляет собой водород; или

e) R^P2 и R^P3 объединены с образованием группы -СН₂-, и каждый R^P1 и R^P4 представляет собой водород.

где:

R^P1 и R^P3 объединены с образованием группы -СН₂- или -СН₂СН₂-, и каждый R^P2 и R^P4 представляет собой водород; или

R^P2 и R^P4 объединены с образованием группы -СН₂- или -СН₂СН₂-, и каждый R^P1 и R^P3 представляет собой водород.

В некоторых вариантах реализации соединения формулы (Ia), (Ic), (Id) или (Ie) X² необязательно замещен R¹¹. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (Ia), (Ic), (Id) или (Ie) R¹¹ представляет собой 4-10-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О и S. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (Ia), (Ic), (Id) или (Ie) R¹¹ представляет собой 46-членный гетероцикл, содержащий один атом кислорода. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (Ia), (Ic), (Id) или (Ie) R¹¹ представляет собой оксетанил, тетрагидрофуранил или тетрагидропиранил. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (Ia), (Ic), (Id) или (Ie) R¹¹ представляет собой оксетан-3-ил, тетрагидрофуран-3-ил или тетрагидропиран-4-ил.

В некоторых вариантах реализации соединения формулы (Ia), (Ic) или (Id) R² и R³ могут быть одинаковыми или разными. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (Ia), (Ic) или (Id) каждый R² и R³ независимо представляет собой C1_4αлкил, С3-6циклоалкил или O-R^2A, где R^2A представляет собой C1_₄алкил, С_3-6циклоалкил или 4-10-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из N, О и S. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (Ia), (Ic) или (Id) каждый R² и R³ независимо представляет собой у°_х . уА ; /₀^ _или \-0

В некоторых вариантах реализации соединения формулы (Ia), (Ic) или (Id) каждый R² и R³ представляет собой метокси.

В некоторых вариантах реализации каждый из X¹ и X² во всех случаях, когда они присутствуют, может быть замещен одной или более группами R^b. В некоторых вариантах реализации каждый R^b независимо представляет собой галоген, оксо, C1_4алкил, C1_4галогенaлкил, C1_4алкокси или COO(R^e), где указанный С1_₄злкил необязательно замещен 1-2 группами, выбранными из гидроксила и C₁_₄алкокси. В некоторых вариантах реализации каждый R^b независимо представляет собой оксо или галоген. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (Ib) или (Ic) один из Z¹ и Z² представляет собой N, а другой представляет собой СН. В некоторых вариантах реализации соединения формулы (Ib) или (Ic) оба из Z¹ и Z² представляют собой N.

Как указано выше, любые из значений представленных переменных (например, A, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R^10a, R^10b, Z¹, Z², X¹ и X²) могут быть объединены и сгруппированы со значениями других переменных, вне зависимости от того, указаны они совместно или нет.

В некоторых вариантах реализации соединения формулы (Ia) R¹ представляет собой

ПС XX, υΧ^Ν-^κ· ^ζ , ⁷ или ' ;

R^a представляет собой C₁_₄галогеналкил;

X¹ представляет собой пиримидин или пиридин, каждый R² и R³ представляет собой метокси, R⁴представляет собой СН3 или CF3, R⁷ представляет собой СН3 или CF₃, каждый R⁵, R⁶, R⁸ и R⁹ представляет собой метил, X² представляет собой

- 16 040208 каждый R^10a и R^10b представляет собой галоген; и

R¹¹ представляет собой 4-6-членный гетероцикл, содержащий один атом кислорода.

В некоторых вариантах реализации соединения формулы (Ib) R¹ представляет собой

R^a представляет собой C_1-4галогеналкил;

m составляет 0, Z¹ и Z² независимо представляют собой N или СН, каждый R² и R³ представляет собой метокси, R⁴ представляет собой СН3 или CF3, R⁷ представляет собой СН3 или CF₃, каждый R⁵, R⁶, R⁸и R⁹ представляет собой метил;

X² представляет собой

каждый R^10a и R^10b представляет собой галоген; и

В некоторых вариантах реализации соединения формулы (Ic) R¹ представляет собой

R^a представляет собой C₁.₄галогеналкил;

Z¹ и Z² независимо представляют собой N или СН, каждый R² и R³ представляет собой метокси, R⁴представляет собой СН3 или CF3, R⁷ представляет собой СН3 или CF₃, каждый R⁵, R⁶, R⁸ и R⁹ представляет собой метил;

R¹¹ представляет собой оксетанил, тетрагидрофуранил или тетрагидропиранил.

В некоторых вариантах реализации соединения формулы (Id) R¹ представляет собой

R^a представляет собой -CHF2; X¹ представляет собой пиримидин или пиридин, каждый R² и R³представляет собой метокси, R⁴ представляет собой СН3 или CF3, R⁷ представляет собой СН3 или CF₃, каждый R⁵, R⁶, R⁸ и R⁹ представляет собой метил, X² представляет собой

и каждый R^10a и R^10b представляет собой галоген, и R¹¹ представляет собой оксетанил, тетрагидрофуранил или тетрагидропиранил.

В некоторых вариантах реализации указанное соединение представляет собой:

- 17 040208

- 18 040208

или его фармацевтически приемлемую соль.

В некоторых вариантах реализации указанное соединение представляет собой соединение согласно любому из примеров 1-245 или его фармацевтически приемлемую соль.

В некоторых вариантах реализации указанное соединение представляет собой

- 19 040208

или его фармацевтически приемлемую соль.

- 20 040208

F

или его фармацевтически приемлемую соль.

F

или его фармацевтически приемлемую соль.

- 21 040208

или его фармацевтически приемлемую соль.

- 22 040208

F

или его фармацевтически приемлемую соль.

Способы лечения

Фармацевтические композиции соединений формул (Ia), (Ic), (Id) и (Ie) могут быть введены в единичной дозе или многократных дозах любым из приемлемых способов введения агентов, имеющих схожее применение, например, как описано в тех патентах и патентных заявках, которые включены посредством ссылки, включая ректальный, буккальный, интраназальный и трансдермальный способ, внутриартериальную инъекцию, внутривенно, внутрибрюшинно, парентерально, внутримышечно, подкожно, перорально, местно, ингаляционно или посредством устройства, содержащего пропитку или нанесенное покрытие, такого как, например, стент или вводимый в артерию цилиндрический полимер.

В одном из аспектов приведенные в настоящем изобретении соединения могут быть введены перорально. Пероральное введение может быть осуществлено с помощью, например, капсулы или таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой. Для создания фармацевтических композиций, которые содержат по меньшей мере одно соединение формулы (Ia) или фармацевтически приемлемую соль, их обычно разбавляют вспомогательным веществом и/или заключают внутрь такого носителя, который может быть в форме капсулы, саше, бумаги или другой емкости. В случае если вспомогательное вещество выполняет функцию разбавителя, то оно может быть в форме твердого, пастообразного или жидкого вещества (как описано выше), которое играет роль переносящей среды, носителя или среды для активного ингредиента. Таким образом, композиции могут быть в форме таблеток, пилюль, порошков, таблеток для рассасывания, саше, крахмальных капсул, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (в виде твердого вещества или в жидкой среде), мазей, содержащих, например, вплоть до 10% по массе активного соединения, мягких и твердых желатиновых капсул, стерильных растворов для инъекций и стерильных расфасованных порошков.

Некоторые примеры подходящих вспомогательных веществ включают лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбитол, маннитол, крахмалы, гуммиарабик, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, стерильную воду, сиропы и метилцеллюлозу. Составы могут дополнительно содержать: смазывающие агенты, такие как тальк, стеарат магния и минеральное масло; смачивающие агенты; эмульгирующие и суспендирующие агенты; консервирующие агенты, такие как метил- и пропилгидроксибензоаты; подсластители; и ароматизирующие агенты.

Композиции, которые содержат по меньшей мере одно соединение формулы (Ia) или фармацевти

- 23 040208 чески приемлемую соль, могут быть приготовлены так, чтобы обеспечить быстрое, пролонгированное или отсроченное высвобождение активного ингредиента после введения субъекту с применением методик, известных в данной области техники. Системы доставки лекарственного средства с контролируемым высвобождением для перорального введения включают системы осмотического насоса и системы растворения, содержащие покрытые полимером резервуары или составы лекарственных средств на полимерной матрице. Примеры систем с контролируемым высвобождением приведены в патентах США №№ 3845770, 4326525, 4902514 и 5616345. В случае другого состава для применения в способах согласно настоящему изобретению используются трансдермальные средства доставки (пластыри). Такие трансдермальные пластыри могут быть применены для обеспечения продолжительной или непрерывной инфузии соединений настоящего изобретения в контролируемых количествах. Изготовление и применение трансдермальных пластырей для доставки фармацевтических агентов хорошо известны в данной области техники. См., например, патенты США №№ 5023252, 4992445 и 5001139. Такие пластыри могут быть изготовлены для продолжительного, пульсирующего или заданного поступления фармацевтического агента.

В некоторых вариантах реализации композиции могут быть приготовлены в виде единичной лекарственной формы. Термин единичные лекарственные формы относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве единичных доз для людей или других млекопитающих; каждая единица содержит заданное количество активного вещества, рассчитанное для обеспечения желаемого терапевтического эффекта, в сочетании с подходящим фармацевтическим вспомогательным веществом (например, таблетка, капсула, ампула). Соединения, как правило, вводят в фармацевтически эффективных количествах. В некоторых вариантах реализации для перорального введения каждая единица дозирования содержит примерно от 10 мг до примерно 1000 мг соединения, приведенного в настоящем изобретении, например, примерно от 50 мг до примерно 500 мг, например, примерно 50 мг, примерно 75 мг, примерно 100 мг, примерно 150 мг, примерно 200 мг, примерно 225 мг, примерно 250 мг, примерно 275 мг, примерно 300 мг, примерно 325 мг, примерно 350 мг, примерно 375 мг, примерно 400 мг, примерно 425 мг, примерно 450 мг, примерно 475 мг или примерно 500 мг. В других вариантах реализации для парентерального введения каждая единица дозирования содержит от 0,1 до 700 мг соединения, приведенного в настоящем изобретении. Однако следует понимать, что обычно фактически вводимое количество соединения определяет врач с учетом соответствующих обстоятельств, включая подлежащее лечению состояние, выбранный путь введения, фактически вводимое соединение и его соответствующую активность, возраст, массу тела и ответ на терапию отдельного субъекта, а также тяжесть симптомов у субъекта.

В некоторых вариантах реализации уровни дозы могут составлять от 0,1 мг до 100 мг на килограмм массы тела в сутки, например, примерно от 1 мг до примерно 50 мг на килограмм, например, примерно от 5 мг до примерно 30 мг на килограмм. В некоторых случаях такие уровни дозы могут быть подходящими для применения для лечения указанных выше состояний. В других вариантах реализации уровни дозы могут быть примерно от 10 мг до примерно 2000 мг субъекту в сутки. Количество активного ингредиента, который может быть объединен с переносящей средой для получения однократной лекарственной формы, может варьироваться в зависимости от пациента и конкретного пути введения. Единичные лекарственные формы могут содержать от 1 мг до 1000 мг активного ингредиента.

Соединения, раскрытые в настоящем изобретении, или их фармацевтически приемлемые соли могут быть введены субъекту в соответствии с эффективным режимом дозирования в течении заданного периода времени или продолжительностью, такой как по меньшей мере примерно одни сутки, по меньшей мере примерно одна недели, по меньшей мере примерно один месяц, по меньшей мере примерно 2 месяца, по меньшей мере примерно 3 месяца, по меньшей мере примерно 4 месяца, по меньшей мере примерно 6 месяцев, или по меньшей мере примерно 12 месяцев или дольше. В одном из вариантов соединение вводят по суточной или дробной схеме приема. В одном из вариантов соединение вводят по месячной схеме приема. В одном из вариантов соединение вводят каждые два месяца. В одном из вариантов соединение вводят каждые три месяца. В одном из вариантов соединение вводят каждые четыре месяца. В одном из вариантов соединение вводят каждые пять месяцев. В одном из вариантов соединение вводят каждые 6 месяцев.

Доза или частота приема соединения, раскрытого в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли могут быть скорректированы в ходе лечения на основании решения врача, ответственного за введение препарата. Соединение может быть введено субъекту (например, человеку) в эффективном количестве. В некоторых вариантах реализации соединение вводят один раз в сутки.

Для приготовления композиций в твердой лекарственной форме, такой как таблетки, основной активный ингредиент может быть смешан с фармацевтическим вспомогательным веществом с образованием твердой предварительной композиции, которая содержит однородную смесь соединения формулы (Ia) или его фармацевтически приемлемой соли. При упоминании указанных предварительных композиций как однородных активный ингредиент может быть распределен равномерно по всей композиции таким образом, что композиция может быть легко разделена на одинаково эффективные единичные лекарственные формы, такие как таблетки, пилюли и капсулы.

Таблетки или пилюли соединений, описанных в настоящем документе, могут быть покрыты обо

- 24 040208 лочкой или сформированы иным путем с целью получения лекарственной формы, обеспечивающей преимущество пролонгированного действия, или защиты от кислой среды желудка. Например, таблетка или пилюля может содержать компонент дозировки внутри или снаружи, последний находится в виде оболочки поверх предшествующего. Два компонента могут быть разделены энтеросолюбильным слоем, который служит для противодействия распадаемости в желудке и позволяет внутреннему компоненту проходить в неизмененном виде в двенадцатиперстную кишку или иметь отсроченное высвобождение. В качестве такого энтеросолюбильного слоя или покрытия могут быть применены различные материалы, такие материалы включают многочисленные полимерные кислоты и смеси полимерных кислот с такими материалами как шеллак, цетиловый спирт и ацетилцеллюлоза.

В некоторых вариантах реализации составы, подходящие для парентерального введения (например, для внутримышечного (в/м) и подкожного (п/к) введения) будут содержать одно или более вспомогательных веществ. Вспомогательные вещества должны быть совместимы с другими ингредиентами состава и быть физиологически безопасными для принимающего их субъекта. Примеры подходящих вспомогательных веществ хорошо известны специалистам в области приготовления парентеральных составов и могут быть найдены, например, в Handbook of Pharmaceutical Excipients (eds. Rowe, Sheskey & Quinn), 6th edition 2009.

В некоторых вариантах реализации соединения, приведенные в настоящем изобретении, или их фармацевтически приемлемые соли могут быть введены с помощью шприца. В некоторых вариантах реализации шприц является одноразовым. В некоторых вариантах реализации шприц является многоразовым. В некоторых вариантах реализации шприц преднаполнен соединением, приведенным в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой солью.

В некоторых вариантах реализации соединения, приведенные в настоящем изобретении, или их фармацевтически приемлемые соли могут быть введены с помощью автоматического медицинского инъектора, содержащего шприц. В некоторых вариантах реализации шприц является одноразовым. В некоторых вариантах реализации шприц является многоразовым. В некоторых вариантах реализации шприц преднаполнен соединением, приведенным в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой солью.

В некоторых вариантах реализации предложен способ лечения или предотвращения инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), который включает введение терапевтически эффективного количества соединения, раскрытого в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли нуждающемуся в этом субъекту. В некоторых вариантах реализации предложен способ лечения инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), который включает введение терапевтически эффективного количества соединения, раскрытого в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли нуждающемуся в этом субъекту. В некоторых вариантах реализации способ включает введение соединения, раскрытого в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с одним, двумя, тремя или четырьмя дополнительными терапевтическими агентами. В некоторых вариантах реализации субъект имеет риск заражения ВИЧ, в частности субъект, который имеет один или более факторов риска, известных как имеющие связь с заражением ВИЧ. В некоторых вариантах реализации субъект мог в прошлом не получать противирусную терапию (ранее не леченный). В некоторых вариантах реализации субъект мог в прошлом получать противирусную терапию (получавший лечение). В некоторых вариантах реализации субъект мог в прошлом получать противирусную терапию и приобрел невосприимчивость к прежде получаемой противирусной терапии.

В некоторых вариантах реализации предложен способ лечения или предотвращения инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), включающий введение терапевтически эффективного количества соединения, раскрытого в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли нуждающемуся в этом субъекту в комбинации с терапевтически эффективным количеством одного или более (например, одного, двух, трех или четырех; или одного или двух; или от одного до трех; или от одного до четырех) дополнительных терапевтических агентов, выбранных из группы, состоящей из ингибиторов протеазы ВИЧ, ненуклеозидных или ненуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеозидных или нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, ингибиторов интегразы ВИЧ, ингибиторов некаталитических центров (или аллостерических ингибиторов) интегразы ВИЧ, ингибиторов проникновения ВИЧ, ингибиторов созревания ВИЧ, латентно-реверсивных агентов, соединений, которые нацелены на капсид ВИЧ, иммуностимуляторов, ингибиторов фосфатидилинозитол-3киназы (PI3K), антител к ВИЧ, биспецифических антител и антителоподобных терапевтических белков, ингибиторов матричного белка ВИЧ р17, антагонистов интерлейкина-13 (IL-13), модуляторов пептидилпролил-цис/транс-изомеразы А, ингибиторов протеиндисульфидизомеразы, антагонистов рецептора С5а-компонента системы комплемента, ингибитора ДНК-метилтрансферазы, модуляторов гена vif ВИЧ, антагонистов димеризации фактора инфекционности вируса (Vif), ингибиторов фактора инфекционности вируса ВИЧ-1, ингибиторов белка-трансактиватора транскрипции (ТАТ), модуляторов негативного регуляторного фактора (Nef) ВИЧ-1, модуляторов тирозинкиназы, представляющей собой гематопоэтическую клеточную киназу (Hck), ингибиторов киназы 3 смешанной линии (MLK-3), ингибиторов сплайсинга ВИЧ-1, ингибиторов белка-регулятора экспрессии вирионных белков (Rev), антагонистов

- 25 040208 интегрина, ингибиторов нуклеопротеинов, модуляторов факторов сплайсинга, модуляторов СОММдомен-содержащего белка 1, ингибиторов рибонуклеазы Н ВИЧ, модуляторов ретроциклина, ингибиторов циклинзависимой киназы 9 (CDK-9), ингибиторов захватывающего молекулу межклеточной адгезии 3 (ICAM-3) неинтегрина 1 дендритных клеток, ингибиторов белка GAG ВИЧ, ингибиторов белка POL ВИЧ, модуляторов фактора комплемента Н, ингибиторов убиквитинлигазы, ингибиторов дезоксицитидинкиназы, ингибиторов циклинзависимой киназы, стимуляторов пропротеинконвертазы РС9, ингибиторов АТФ-зависимой РНК-хеликазы DDX3X, ингибиторов праймирующего комплекса обратной транскриптазы, ингибиторов глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PD) и NADH-оксидазы, усилителей фармакокинетики или любых их комбинаций. В некоторых вариантах реализации один или более (например, один, два, три или четыре; или одного или двух; или от одного до трех; или от одного до четырех) дополнительных терапевтических агентов выбраны из группы, состоящей из соединений, ингибирующих протеазу ВИЧ, ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, ненуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, ингибиторов интегразы ВИЧ, ингибиторов гликопротеина 41 (gp41), ингибиторов рецептора СХС-хемокина 4 (CXCR4), ингибиторов гликопротеина 120 (gp120), ингибиторов рецептора СС-хемокина 5 (CCR5), ингибиторов полимеризации капсида, усилителей фармакокинетики и других лекарственных средств для лечения ВИЧ или любых их комбинаций. В некоторых вариантах реализации один или более дополнительных терапевтических агентов не включают усилитель фармакокинетики.

В некоторых вариантах реализации раскрыт способ ингибирования репликации ВИЧ, лечения СПИД или задержки наступления СПИД у субъекта (например, у человека), включающий введение субъекту соединения, раскрытого в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли.

В некоторых вариантах реализации раскрыто соединение, представленное в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемая соль для применения в медицинской терапии инфекции ВИЧ (например, ВИЧ-1, или репликации ВИЧ (например, ВИЧ-1) или СПИД, или задержки наступления СПИД у субъекта (например, у человека)).

В некоторых вариантах реализации раскрыто соединение, представленное в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемая соль для применения для получения лекарственного средства для лечения инфекции ВИЧ, или репликации ВИЧ или СПИД, или задержки наступления СПИД у субъекта (например, у человека). Один из вариантов реализации относится к соединению, раскрытому в настоящем изобретении, или к его фармацевтически приемлемой соли для применения в профилактическом или терапевтическом лечении инфекции ВИЧ или СПИД или для применения в терапевтическом лечении или в задержке наступления СПИД.

В некоторых вариантах реализации раскрыто применение соединения, представленного в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства против инфекции ВИЧ у субъекта (например, у человека). В некоторых вариантах реализации раскрыто соединение, представленное в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемая соль для применения в профилактическом или терапевтическом лечении инфекции ВИЧ.

В некоторых вариантах реализации, в способах применения, введение соединения производят субъекту (например, человеку), нуждающемуся в лечении. В некоторых вариантах реализации, в способах применения, введение соединения производят субъекту (например, человеку), у которого существует риск развития СПИД.

Предложены соединения, раскрытые в настоящем изобретении, или их фармацевтически приемлемые соли для применения в терапии. В одном из вариантов реализации соединение, описанное в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемая соль предназначена для применения в способе лечения инфекции ВИЧ, или репликации ВИЧ, или СПИД, или задержки наступления СПИД у субъекта (например, у человека).

Предложены соединения, раскрытые в настоящем изобретении, или их фармацевтически приемлемые соли для применения в способе лечения или предотвращения инфекции ВИЧ у нуждающегося в этом субъекта. В некоторых вариантах реализации предложено соединение, описанное в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемая соль для применения в способе лечения инфекции ВИЧ у нуждающегося в этом субъекта. В некоторых вариантах реализации нуждающийся в лечении субъект является человеком, который инфицирован ВИЧ. В некоторых вариантах реализации нуждающийся в лечении субъект является человеком, который инфицирован ВИЧ, но у которого не развился СПИД. В некоторых вариантах реализации нуждающийся в лечении субъект является субъектом с риском развития СПИД. В некоторых вариантах реализации нуждающийся в лечении субъект является человеком, который инфицирован ВИЧ и у которого развился СПИД.

В одном из вариантов реализации предложено соединение, описанное в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемая соль в комбинации с одним или более (например, одним, двумя, тремя или четырьмя; или одним или двумя; или от одного до трех; или от одного до четырех) дополнительными терапевтическими агентами, описанными в настоящем документе, для применения в способе лечения или предотвращения инфекции ВИЧ у нуждающегося в этом субъекта. В одном из вариантов

- 26 040208 реализации указанные дополнительные терапевтические агенты выбраны из группы, состоящей из ингибиторов протеазы ВИЧ, ненуклеозидных или ненуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеозидных или нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, ингибиторов интегразы ВИЧ, ингибиторов некаталитических центров (или аллостерических ингибиторов) интегразы ВИЧ, ингибиторов проникновения ВИЧ, ингибиторов созревания ВИЧ, латентно-реверсивных агентов, соединений, которые нацелены на капсид ВИЧ, иммуностимуляторов, ингибиторов фосфатидилинозитол-3киназы (PI3K), антител к ВИЧ, биспецифических антител и антителоподобных терапевтических белков, ингибиторов матричного белка ВИЧ р17, антагонистов IL-13, модуляторов пептидилпролилцис/транс-изомеразы А, ингибиторов протеиндисульфидизомеразы, антагонистов рецептора С5акомпонента системы комплемента, ингибиторов ДНК-метилтрансферазы, модуляторов гена vif ВИЧ, антагонистов димеризации Vif, ингибиторов фактора инфекционности вируса ВИЧ-1, ингибиторов белка ТАТ, модуляторов Nef ВИЧ-1, модуляторов тирозинкиназы Hck, ингибиторов киназы 3 смешанной линии (MLK-3), ингибиторов сплайсинга ВИЧ-1, ингибиторов белка Rev, антагонистов интегрина, ингибиторов нуклеопротеинов, модуляторов фактора сплайсинга, модуляторов СОММ-домен-содержащего белка 1, ингибиторов рибонуклеазы Н ВИЧ, модуляторов ретроциклина, ингибиторов CDK-9, ингибиторов захватывающего ICAM-3 неинтегрина 1 дендритных клеток, ингибиторов белка GAG ВИЧ, ингибиторов белка POL ВИЧ, модуляторов фактора комплемента Н, ингибиторов убиквитинлигазы, ингибиторов дезоксицитидинкиназы, ингибиторов циклинзависимой киназы, стимуляторов пропротеинконвертазы PC9, ингибиторов АТФ-зависимой РНК-хеликазы DDX3X, ингибиторов праймирующего комплекса обратной транскриптазы, ингибиторов G6PD и NADH-оксидазы, усилителей фармакокинетики или любых их комбинаций. В некоторых вариантах реализации указанные дополнительные терапевтические агенты выбраны из группы, состоящей из соединений, ингибирующих протеазу ВИЧ, ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, ненуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, ингибиторов интегразы ВИЧ, ингибиторов gp41, ингибиторов CXCR4, ингибиторов gp120, ингибиторов CCR5, ингибиторов полимеризации капсида, усилителей фармакокинетики и других лекарственных средств для лечения ВИЧ или любых их комбинаций.

В одном из вариантов реализации предложено соединение, описанное в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемая соль в комбинации с первым дополнительным терапевтическим агентом, выбранным из группы, состоящей из тенофовира алафенамида фумарата, тенофовира алафенамида и тенофовира алафенамида гемифумарата, и второго дополнительного терапевтического агента, причем указанный второй дополнительный терапевтический агент представляет собой эмтрицитабин, для применения в способе лечения или предотвращения инфекции ВИЧ у нуждающегося в этом субъекта. В конкретном варианте реализации предложено соединение, описанное в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемая соль в комбинации с первым дополнительным терапевтическим агентом, выбранным из группы, состоящей из тенофовира дизопроксила фумарата, тенофовира дизопроксила и тенофовира дизопроксила гемифумарата, и второго дополнительного терапевтического агента, причем указанный второй дополнительный терапевтический агент представляет собой эмтрицитабин, для применения в способе лечения или предотвращения инфекции ВИЧ у нуждающегося в этом субъекта.

В конкретном варианте реализации предложено соединение, описанное в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемая соль для применения для предотвращения заражения инфекцией ВИЧ, в случае если субъект подвергается воздействию вируса, и/или с целью препятствования вирусу развить постоянную инфекцию, и/или с целью предотвращения появления симптомов заболевания, и/или с целью препятствования вирусу в достижении обнаруживаемых уровней в крови, например, в доконтактной профилактике (PrEP) или постконтактной профилактике (PEP). Соответственно, в некоторых вариантах реализации предложены способы снижения риска приобретения ВИЧ (например, ВИЧ-1 и/или ВИЧ-2). Например, способы снижения риска приобретения ВИЧ (например, ВИЧ-1 и/или ВИЧ-2) включают введение соединения, раскрытого в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли. В некоторых вариантах реализации способы снижения риска приобретения ВИЧ (например, ВИЧ-1 и/или ВИЧ-2) включают введение соединения, раскрытого в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими агентами. В некоторых вариантах реализации способы снижения риска приобретения ВИЧ (например, ВИЧ-1 и/или ВИЧ-2) включают введение фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения, раскрытого в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

В некоторых вариантах реализации способы снижения риска приобретения ВИЧ (например, ВИЧ-1 и/или ВИЧ-2) включают введение соединения, раскрытого в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с более безопасными видами секса. В некоторых вариантах реализации способы снижения риска приобретения ВИЧ (например, ВИЧ-1 и/или ВИЧ-2) включают введение субъекту с риском приобретения ВИЧ. Примеры субъектов с высоким риском приобретения ВИЧ включают, но не ограничиваются ими, субъектов, у которых есть риск передачи ВИЧ половым путем.

В некоторых вариантах реализации снижение риска приобретения ВИЧ составляет по меньшей ме- 27 040208 ре примерно 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или 95%. В некоторых вариантах реализации снижение риска приобретения ВИЧ составляет по меньшей мере примерно 75%. В некоторых вариантах реализации снижение риска приобретения ВИЧ составляет примерно 80%, 85% или 90%.

В другом варианте реализации раскрыто применение соединения, представленного в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения инфекции ВИЧ у человека, имеющего инфекцию или с риском наличия инфекции.

Также в настоящем изобретении раскрыто соединение, представленное в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемая соль для применения в терапевтическом лечении или в задержке наступления СПИД.

Также в настоящем изобретении раскрыто соединение, представленное в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемая соль для применения в профилактическом или терапевтическом лечении инфекции ВИЧ.

В некоторых вариантах реализации соединение, описанное в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемая соль могут быть применены в качестве инструмента для исследования (например, для изучения ингибирования обратной транскриптазы ВИЧ у субъекта или in vitro).

Предложены наборы, которые содержат соединение формулы (Ia) или его фармацевтически приемлемую соль в подходящей упаковке. В одном из вариантов реализации набор дополнительно содержит инструкцию по применению. В одном из аспектов набор содержит соединение формулы (Ia) или его фармацевтически приемлемую соль и инструкцию по применению соединений в лечении заболевания или состояний, описанных в настоящем документе.

Предложены изделия, которые содержат соединение формулы (Ia) или его фармацевтически приемлемую соль в подходящей емкости. Указанная емкость может представлять собой флакон, банку, ампулу, преднаполненный шприц и пакет для внутривенного вливания.

Введение комбинированной терапии против ВИЧ

В некоторых вариантах реализации соединение, описанное в настоящем изобретении, вводят с одним или более дополнительными терапевтическими агентами. Совместное введение соединения, раскрытого в настоящем изобретении, с одним или более дополнительными терапевтическими агентами в общем относится к одновременному или последовательному введению соединения, раскрытого в настоящем изобретении и одного или более дополнительных терапевтических агентов, так что в организме пациента присутствуют терапевтически эффективные количества как соединения, раскрытого в настоящем изобретении, так и одного или более дополнительных терапевтических агентов. В случае последовательного введения комбинация может быть введена в ходе двух или более введений.

Совместное введение включает введение единичных доз соединений, раскрытых в настоящем изобретении, перед или после введения единичных доз одного или более дополнительных терапевтических агентов. Например, соединение, описанное в настоящем изобретении, может быть введено по истечении секунд, минут или часов после введения одного или более дополнительных терапевтических агентов. В некоторых вариантах реализации сперва вводят единичную дозу соединения, раскрытого в настоящем изобретении, с последующим введением в течение секунд или минут единичной дозы одного или более дополнительных терапевтических агентов. В качестве альтернативы сперва вводят единичную дозу одного или более дополнительных терапевтических агентов с последующим введением в течение секунд или минут единичной дозы соединения, раскрытого в настоящем изобретении. В других вариантах реализации сперва вводят единичную дозу соединения, раскрытого в настоящем изобретении, с последующим введением единичной дозы одного или более дополнительных терапевтических агентов после периода в несколько часов (например, 1-12 ч). В других вариантах реализации сперва вводят единичную дозу одного или более дополнительных терапевтических агентов с последующим введением единичной дозы соединения, раскрытого в настоящем изобретении, после периода в несколько часов (например, 112 ч).

В некоторых вариантах реализации соединение, описанное в настоящем изобретении, объединено с одним или более дополнительными терапевтическими агентами в единую лекарственную форму для одновременного введения пациенту, например, в виде твердой лекарственной формы для перорального введения.

В некоторых вариантах реализации соединение формулы (Ia) готовят в виде таблетки, которая может необязательно содержать одно или более других соединений, подходящих для применения в лечении ВИЧ. В некоторых вариантах реализации таблетка может содержать другой активный ингредиент для лечения ВИЧ, в частности ингибиторы протеазы ВИЧ, ненуклеозидные или ненуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеозидные или нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ, ингибиторы интегразы ВИЧ, ингибиторы некаталитических центров (или аллостерические ингибиторы) интегразы ВИЧ, усилители фармакокинетики и их комбинации.

В некоторых вариантах реализации соединение формулы (Ia) готовят в виде таблетки, которая может необязательно содержать одно или более других соединений, подходящих для применения в лечении ВИЧ. В некоторых вариантах реализации таблетка может содержать другой активный ингредиент для лечения ВИЧ, в частности соединения, которые нацелены на капсид ВИЧ, ингибиторы протеазы ВИЧ,

- 28 040208 ненуклеозидные или ненуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеозидные или нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ, ингибиторы интегразы ВИЧ, ингибиторы некаталитических центров (или аллостерические ингибиторы) интегразы ВИЧ, усилители фармакокинетики и их комбинации.

В некоторых вариантах реализации соединения, которые нацелены на капсид ВИЧ, выбраны из группы, состоящей из:

» И о или их фармацевтически приемлемой соли.

В некоторых вариантах реализации такие таблетки подходят для приема однократно в сутки. Комбинированная терапия против ВИЧ

В указанных выше вариантах реализации дополнительный терапевтический агент может представлять собой агент против ВИЧ, ингибиторы протеазы ВИЧ, ненуклеозидные или ненуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеозидные или нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ, ингибиторы интегразы ВИЧ, ингибиторы некаталитических центров (или аллостерические ингибиторы) интегразы ВИЧ, ингибиторы проникновения ВИЧ, ингибиторы созревания ВИЧ, латентнореверсивные агенты, соединения, которые нацелены на капсид ВИЧ, иммуностимуляторы, ингибиторы фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K), антитела к ВИЧ, биспецифические антителы и антителоподобные терапевтические белки, ингибиторы матричного белка ВИЧ р17, антагонисты IL-13, модуляторы пептидилпролил-цис/транс-изомеразы А, ингибиторы протеиндисульфидизомеразы, антагонисты рецептора С5а-компонента системы комплемента, ингибиторы ДНК-метилтрансферазы, модуляторы гена vif ВИЧ, антагонисты димеризации Vif, ингибиторы фактора инфекционности вируса ВИЧ-1, ингибиторы белка ТАТ, модуляторы Nef ВИЧ-1, модуляторы тирозинкиназы Hck, ингибиторы киназы 3 смешанной линии (MLK-3), ингибиторы сплайсинга ВИЧ-1, ингибиторы белка Rev, антагонисты интегрина, ингибиторы нуклеопротеинов, модуляторы фактора сплайсинга, модуляторы СОММ-домен-содержащего белка 1, ингибиторы рибонуклеазы Н ВИЧ, модуляторы ретроциклина, ингибиторы CDK-9, ингибиторы захватывающего ICAM-3 неинтегрина 1 дендритных клеток, ингибиторы белка GAG ВИЧ, ингибиторы белка POL ВИЧ, модуляторы фактора комплемента Н, ингибиторы убиквитинлигазы, ингибиторы дезоксицитидинкиназы, ингибиторы циклинзависимой киназы, стимуляторы пропротеинконвертазы PC9, ингибиторы АТФ-зависимой РНК-хеликазы DDX3X, ингибиторы праймирующего комплекса обратной транскриптазы, ингибиторы G6PD и NADH-оксидазы, усилители фармакокинетики и любые их комбинации.

В некоторых вариантах реализации дополнительный терапевтический агент выбран из иммуномодуляторов, иммунотерапевтических агентов, конъюгатов антитело-лекарственное средство, модификатор гена, редакторов гена (таких как CRISPR/Cas9, нуклеазы белкового домена цинковые пальцы, хомингнуклеазы, искусственные нуклеазы, эффекторные нуклеазы, подобные активаторам транскрипции (TALEN)), и клеточной терапии, такой как химерный антигенный рецептор Т-клетки, CAR-T (например, YESCARTA® (аксикабтаген силолейсел)), и рекомбинантные рецепторы Т-клеток, TCR-T.

В некоторых вариантах реализации дополнительный терапевтический агент выбран из группы, состоящей из ингибиторов протеазы ВИЧ, ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, ингибиторов интегразы ВИЧ, ингибиторов некаталитических центров (или аллостерических ингибиторов) интегразы ВИЧ,

- 29 040208 ингибиторов проникновения (слияния) ВИЧ, ингибиторов созревания ВИЧ, латентно-реверсивных агентов, ингибиторов капсида, иммуностимуляторов, ингибиторов PI3K, антител к ВИЧ и биспецифических антител и антителоподобных терапевтических белков и их комбинаций.

Ингибиторы протеазы ВИЧ

Примеры ингибиторов протеазы ВИЧ включают ампренавир, атазанавир, бреканавир, дарунавир, фосампренавир, фосампренавир кальция, индинавир, индинавира сульфат, лопинавир, нелфинавир, нелфинавира мезилат, ритонавир, саквинавир, саквинавира мезилат, типранавир, DG-17, TMB-657 (PPL100), т-169, BL-008 и ТМС-310911.

Ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ

Примеры ненуклеозидных или ненуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ включают дапивирин, делавирдин, делавирдина мезилат, доравирин, эфавиренз, этравирин, лентинан, невирапин, рилпивирин, AIC-292, KM-023 и VM-1500.

В некоторых вариантах реализации примеры ненуклеозидных или ненуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ включают дапивирин, делавирдин, делавирдин мезилат, доравирин, эфавиренз, этравирин, лентинан, невирапин, рилпивирин, AIC-292, KM-023, РС-1005 и VM-1500.

Примеры нуклеозидных или нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ включают адефовир, адефовира дипивоксил, азвудин, эмтрицитабин, тенофовир, тенофовира алафенамид, тенофовира алафенамида фумарат, тенофовира алафенамида гемифумарат, тенофовира дизопроксил, тенофовира дизопроксила фумарат, тенофовира дизопроксила гемифумарат, VIDEX® и VIDEX ЕС® (диданозин, ddl), абакавир, абакавира сульфат, аловудин, априцитабин, ценсавудин, диданозин, элвуцитабин, фестинавир, фосалвудина тидоксил, СМХ-157, дапивирин, доравирин, этравирин, OCR-5753, тенофовира дизопроксила оротат, фозивудина тидоксил, ламивудин, фосфазид, ставудин, залцитабин, зидовудин, GS9131, GS-9148 и KP-1461.

Ингибиторы интегразы ВИЧ

Примеры ингибиторов интегразы ВИЧ включают элвитегравир, куркумин, производные куркумина, цикориевую кислоту, производные цикориевой кислоты, 3,5-дикафеоилхинную кислоту, производные 3,5-дикафеоилхинной кислоты, ауринтрикарбоновую кислоту, производные ауринтрикарбоновой кислоты, фенэтиловый сложный эфир кофеиновой кислоты, производные фенэтилового сложного эфира кофеиновой кислоты, тирфостин, производные тирфостина, кверцетин, производные кверцетина, ралтегравир, долутегравир, JTK-351, биктегравир, AVX-15567, каботегравир (инъекционное средство длительного действия), производные дикетохинолина-4-1, ингибитор интегразы-LEDGF, LEDGINs, М-522, М-532, NSC-310217, NSC-371056, NSC-48240, NSC-642710, NSC-699171, NSC-699172, NSC-699173, NSC699174, стилбендисульфоновую кислоту, т-169 и каботегравир.

Примеры ингибиторов некаталитических центров или аллостерических ингибиторов интегразы ВИЧ (NCINI) включают СХ-05045, СХ-05168 и СХ-14442.

Ингибиторы проникновения ВИЧ

Примеры ингибиторов проникновения (слияния) ВИЧ включают ценикривирок, ингибиторы CCR5, ингибиторы др41, ингибиторы присоединения к CD4, ингибиторы gp120 и ингибиторы CXCR4.

Примеры ингибиторов CCR5 включают аплавирок, викривирок, маравирок, ценикривирок, PRO140, адаптавир (RAP-101), нифевирок (TD-0232), биспецифические антитела против GP120/CD4 или CCR5, В-07, МВ-66, полипептид С25Р, TD-0680 и vMIP (Haimipu).

Примеры ингибиторов gp41 включают алюувиртид, энфувиртид, BMS-986197, биобеттер энфувиртида, биосимиляр энфувиртида, ингибиторы слияния ВИЧ-1 (Р26-Варс), ITV-1, ITV-2, ITV-3, ITV-4, тример PIE-12 и сифувиртид.

Примеры ингибиторов присоединения к CD4 включают ибализумаб и аналоги CADA.

Примеры ингибиторов gp120 включают Radha-108 (рецептол) 3В3-РЕ38, BanLec, нанопрепарат на основе бентонита, фостемсавира трометамин, IQP-0831 и BMS-663068.

Примеры ингибиторов CXCR4 включают плериксафор, ALT-1188, N15 пептид и vMIP (Haimipu).

Ингибиторы созревания ВИЧ

Примеры ингибиторов созревания ВИЧ включают BMS-955176 и GSK-2838232.

Латентно-реверсивные агенты

Примеры латентно-реверсивных агентов включают ингибиторы гистондеацетилазы (HDAC), ингибиторы протеасомы, в частности велкад, активаторы протеинкиназы Ц (ПКЦ), ингибиторы ВЕТбромодомена 4 (BRD4), иономицин, форболмиристацетат (РМА), SAHA (субероиланилидгидроксамовая кислота или субероиланилидгидроксамовая кислота), IL-15, JQ1, дисульфирам, амфотерицин В и ингибиторы убиквитина, в частности аналоги ларгазола и GSK-343.

Примеры ингибиторов HDAC включают ромидепсин, вориностат и панобиностат.

Примеры активаторов ПКЦ включают индолактам, простратин, ингенол В и DAG-лактоны.

Ингибиторы капсида

Примеры ингибиторов капсида включают ингибиторы полимеризации капсида или разрушающие капсид соединения, ингибиторы сборки нуклеокапсида ВИЧ р7 (NCp7), в частности азодикарбонамид, ингибиторы белка капсида ВИЧ р24, серии (series) AVI-621, AVI-101, AVI-201, AVI-301 и AVI-CAN1-15.

- 30 040208

В некоторых вариантах реализации примеры ингибиторов капсида включают:

или их фармацевтически приемлемой соли.

В некоторых вариантах реализации ингибитор капсида представляет собой:

или их фармацевтически приемлемые соли.

В некоторых вариантах реализации ингибиторы капсида выбраны из:

или его фармацевтически приемлемую соль.

- 31 040208

или его фармацевтически приемлемую соль.

Иммуностимуляторы

Примеры иммуностимуляторов включают модуляторы толл-подобных рецепторов, в частности tlr1, tlr2, tlr3, tlr4, tlr5, tlr6, tlr7, tlr8, tlr9, tlr10, tlr11, tlr12 и tlr13; модуляторы белка запрограммированной гибели клеток 1 (Pd-1); модуляторы лиганда программируемой гибели клеток 1 (Pd-L1); агонисты IL-15; ДермаВир; интерлейкин-7; плаквенил (гидроксихлорохин); пролейкин (альдеслейкин, IL-2); интерферональфа; интерферон-альфа-2b; интерферон-альфа-n3; пегилированный интерферон-альфа; интерферонгамма; гидроксимочевина; микофенолата мофетил (МРА) и ее сложноэфирное производное микофенолата мофетил (ММФ); рибавирин; ринтатолимод, полимер полиэтиленимина (PEI); гепон; ринтатолимод; IL-12; WF-10; VGV-1; MOR-22; BMS-936559; CYT-107, интерлейкин-15/белок слияния Fc, нормферон, пегинтерферон-альфа-2а, пегинтерферон-альфа-2b, рекомбинантный интерлейкин-15, RPI-MN, GS-9620 и IR-103.

В некоторых вариантах реализации примеры иммуностимуляторов включают модуляторы толлподобных рецепторов, в частности tlr1, tlr2, tlr3, tlr4, tlr5, tlr6, tlr7, tlr8, tlr9, tlr10, tlr11, tlr12 и tlr13; модуляторы белка запрограммированной гибели клеток 1 (Pd-1); модуляторы лиганда программируемой смерти клетки 1 (Pd-L1); агонисты IL-15; ДермаВир; интерлейкин-7; плаквенил (гидроксихлорохин); пролейкин (альдеслейкин, IL-2); интерферон-альфа; интерферон-альфа-2b; интерферон-альфа-п3; пегилированный интерферон-альфа; интерферон-гамма; гидроксимочевина; микофенолата мофетил (МРА) и ее сложноэфирное производное микофенолата мофетил (ММФ); рибавирин; ринтатолимод, полимер полиэтиленимина (PEI); гепон; ринтатолимод; IL-12; WF-10; VGV-1; MOR-22; BMS-936559; CYT-107, интерлейкин-15/белок слияния Fc, нормферон, пегинтерферон-альфа-2а, пегинтерферон-альфа-2b, рекомбинантный интерлейкин-15, RPI-MN, GS-9620, модуляторы STING, модуляторы RIG-I, модуляторы NOD2 и IR-103.

Ингибиторы фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K)

Примеры ингибиторов PI3K включают иделалисиб, алпелисиб, бупарлисиб, CAI оротат, копанлисиб, дувелисиб, гедатолисиб, нератиниб, панулисиб, перифосин, пиктилисиб, пиларалисиб, пуквитиниба мезилат, ригосертиб, ригосертиб натрия, сонолисиб, таселисиб, АМГ-319, AZD-8186, BAY-1082439, CLR-1401, CLR-457, CUDC-907, DS-7423, EN-3342, GSK-2126458, GSK-2269577, GSK-2636771, INCB040093, LY-3023414, μλΝ-1117, PQR-309, RG-7666, RP-6530, RV-1729, SAR-245409, SAR-260301, SF1126, TGR-1202, UCB-5857, VS-5584, XL-765 и ZSTK-474.

Антагонисты альфа-4/бета-7

Примеры антагонистов интегрина альфа-4/бета-7 включают PTG-100, TRK-170, абрилумаб, этролизумаб, каротеграст метил и ведолизумаб.

Антитела к ВИЧ, биспецифические антитела и антителоподобные терапевтические белки

Примеры антител к ВИЧ, биспецифических антител и антителоподобных терапевтических белков включают DARTs®, DUOBODIES®, BITES®, XmAbs®, TandAbs®, производные Fab, bnABs (нейтрализующее антитело широкого спектра действия ВИЧ-1), BMS-936559, ТМВ-360 и те, которые нацелены на gp120 или gp41 ВИЧ, молекулы, вовлекающие антитела, нацеленные на ВИЧ, моноклональные анитела против CD63, анти-GB вирус С антитела, биспецифические антитела против GP120/CD4, CCR5, однодоменные антитела против nef, антитело против Rev, полученные от верблюдовых антитела против CD18, полученные от верблюдовых антитела против ICAM-1, DCVax-001, антитела, нацеленные на gp140, терапевтические антитела на основе др41 ВИЧ, человеческие рекомбинатные mAbs (PGT-121), ибализумаб, Immuglo, MB-66.

Примеры антител, нацеленных на ВИЧ таким путем, включают бавитуксимаб, UB-421, C2F5, C2G12, С4Е10, C2F5+C2G12+C4E10, 3-BNC-117, PGT145, PGT121, MDX010 (ипилимумаб), VRC01, А32, 7В2, 10Е8, VRC-07-523, VRC-ВИЧМАВ080-00-AB, МГD-014 и VRC07.

В некоторых вариантах реализации примеры антител, нацеленных на ВИЧ, таким путем включают бавитуксимаб, UB-421, C2F5, 2G12, С4Е10, C2F5+C2G12+C4E10, 8ANC195, 3BNC117, 3BNC60, 10-1074, PGT145, PGT121, PGT-151, PGT-133, MDX010 (ипилимумаб), DH511, N6, VRC01 PGDM1400, А32, 7В2, 10Е8, 10E8v4, CAP256-VRC26.25, DRVIA7, VRC-07-523, VRC-HIVMABO8O-OO-AB, VRC-HIVMAB060

- 32 040208

00-AB, MGD -014 и VRC07. Пример биспецифического антитела ВИЧ включает MGD014.

Усилители фармакокинетики

Примеры усилителей фармакокинетики включают кобицистат и ритонавир.

Дополнительные терапевтические агенты

Примеры дополнительных терапевтических агентов включают соединения, раскрытые в WO 2004/096286 (Gilead Sciences), WO 2006/015261 (Gilead Sciences), WO 2006/110157 (Gilead Sciences), WO 2012/003497 (Gilead Sciences), WO 2012/003498 (Gilead Sciences), WO 2012/145728 (Gilead Sciences), WO 2013/006738 (Gilead Sciences), WO 2013/159064 (Gilead Sciences), WO 2014/100323 (Gilead Sciences), US 2013/0165489 (University of Pennsylvania), US 2014/0221378 (Japan Tobacco), US 2014/0221380 (Japan Tobacco), WO 2009/062285 (Boehringer Ingelheim), WO 2010/130034 (Boehringer Ingelheim), WO 2013/006792 (Pharma Resources), US 20140221356 (Gilead Sciences), US 20100143301 (Gilead Sciences) и WO 2013/091096 (Boehringer Ingelheim).

Комбинированная терапия против ВИЧ

В конкретном варианте реализации соединение, описанное в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемая соль объединены с одним, двумя, тремя, четырьмя или более дополнительными терапевтическими агентами, выбранными из ATRIPLA® (эфавиренз, тенофовира дизопроксила фумарат и эмтрицитабин); COMPLERA® (EVIPLERA®; рилпивирин, тенофовира дизопроксила фумарат и эмтрицитабин); STRIBILD® (элвитегравир, кобицистат, тенофовира дизопроксила фумарат и эмтрицитабин); TRUVADA® (тенофовира дизопроксила фумарат и эмтрицитабин; TDF+FTC); DESCOVY® (тенофовира алафенамид и эмтрицитабин); ODEFSEY® (тенофовира алафенамид, эмтрицитабин и рилпивирин); GENVOYA® (тенофовира алафенамид, эмтрицитабин, кобицистат и элвитегравир); адефовира; адефовира дипивоксила; кобицистата; эмтрицитабина; тенофовира; тенофовира дизопроксила; тенофовира дизопроксила фумарата; тенофовира алафенамида; тенофовира алафенамида гемифумарата; TRIUMEQ® (долутегравир, абакавир, и ламивудин); долутегравира, абакавира сульфата и ламивудина; ралтегравира; ралтегравира и ламивудина; маравирока; энфувиртида; ALUVIA® (KALETRA®; лопинавир и ритонавир); COMBIVIR® (зидовудин и ламивудин; AZT+3TC); EPZICOM® (LIVEXA®; абакавир сульфат и ламивудин; АВС+3ТС); TRIZIVIR® (абакавир сульфат, зидовудин, и ламивудин; ABC+AZT+3TC); рилпивирина; рилпивирина гидрохлорида; атазанавира сульфата и кобицистата; атазанавира и кобицистата; дарунавира и кобицистата; атазанавира; атазанавира сульфата; долутегравира; элвитегравира; ритонавира; атазанавира сульфата и ритонавира; дарунавира; ламивудина; проластина; фосампренавира; фосампренавира кальция эфавиренза; этравирина; нелфинавира; нелфинавира мезилата; интерферона; диданозина; ставудина; индинавира; индинавира сульфата; тенофовира и ламивудина; зидовудина; невирапина; саквинавира; саквинавира мезилата; алдеслейкина; залцитабина; типранавира; ампренавира; делавирдина; делавирдина мезилата; Radha-108 (рецептол); ламивудина и тенофовира дизопроксила фумарата; эфавиренза, ламивудина и тенофовира дизопроксила фумарата; фосфазида; ламивудина, невирапина и зидовудина; абакавира; и абакавира сульфата.

Специалистам в данной области техники должно быть ясно, что дополнительные терапевтические агенты, приведенные выше, могут входить более чем в один из классов, приведенных выше. Конкретные классы не предназначены для ограничения функционального действия соединений, приведенных в указанных классах.

В конкретном варианте реализации соединение, описанное в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемая соль объединены с нуклеозидным или нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ и ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ. В другом конкретном варианте реализации соединение, описанное в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемая соль объединены с нуклеозидным или нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ и соединением, ингибирующим протеазу ВИЧ. В другом варианте реализации соединение, описанное в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемая соль объединены с нуклеозидным или нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ, ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ и усилителем фармакокинетики. В некоторых вариантах реализации соединение, описанное в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемая соль объединены по меньшей мере с одним нуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ, ингибитором интегразы и усилителем фармакокинетики. В другом варианте реализации соединение, описанное в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемая соль объединены с двумя нуклеозидными или нуклеотидными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ.

В конкретном варианте реализации соединение, описанное в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемая соль объединены с абакавира сульфатом, биктегравиром, тенофовиром, тенофовира дизопроксилом, тенофовира дизопроксила фумаратом, тенофовира дизопроксила гемифумаратом, тенофовира алафенамидом или тенофовира алафенамида гемифумаратом.

В конкретном варианте реализации соединение, описанное в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемая соль объединены с тенофовиром, тенофовира дизопроксилом, тенофовира дизопроксила фумаратом, тенофовира алафенамидом или тенофовира алафенамида гемифумаратом.

- 33 040208

В конкретном варианте реализации соединение, описанное в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемая соль объединены с первым дополнительным терапевтическим агентом, выбранным из группы, состоящей из абакавира сульфата, биктегравира, тенофовира, тенофовира дизопроксила, тенофовира дизопроксила фумарата, тенофовира алафенамида и тенофовира алафенамида гемифумарата, и второго дополнительного терапевтического агента, выбранного из группы, состоящей из эмтрицитабина и ламивудина.

В конкретном варианте реализации соединение, описанное в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемая соль объединены с первым дополнительным терапевтическим агентом, выбранным из группы, состоящей из тенофовира, тенофовира дизопроксила, тенофовира дизопроксила фумарата, тенофовира алафенамида и тенофовира алафенамида гемифумарата и вторым дополнительным терапевтическим агентом, причем указанный второй дополнительный терапевтический агент представляет собой эмтрицитабин.

В некоторых вариантах реализации соединение, описанное в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемая соль объединены с ингибитором (ингибиторами) капсида (например, ингибиторы полимеризации капсида и/или соединения, разрушающие капсид).

В некоторых вариантах реализации соединение, описанное в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемая соль объединены с ингибитором капсида (в количестве от примерно 10 до примерно 1000 мг), выбранным из:

или их фармацевтически приемлемой соли.

В некоторых вариантах реализации соединение, описанное в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемая соль объединены с ингибитором капсида, выбранным из:

или их фармацевтически приемлемой солью.

В некоторых вариантах реализации соединение, описанное в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемая соль объединены с:

- 34 040208

или его фармацевтически приемлемой солью.

Соединение, описанное в настоящем изобретении (например, любое соединение формулы (Ia)), может быть объединено с одним или более дополнительными терапевтическими агентами в любой дозировке соединения формулы (Ia) (например, от 1 мг до 1000 мг соединения).

В некоторых вариантах реализации соединение, описанное в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемая соль объединены с 5-30 мг тенофовира алафенамида в форме тенофовира алафенамида фумарата, тенофовира алафенамида гемифумарата или тенофовира алафенамида, или любой соли сольватной формы тенофовира алафенамида. В некоторых вариантах реализации соединение, описанное в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемая соль объединены с 5-30 мг тенофовира алафенамида фумарата, тенофовира алафенамида гемифумарата или тенофовира алафенамида и 200 мг эмтрицитабина. В некоторых вариантах реализации соединение, описанное в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемая соль объединены с 5-10, 5-15, 5-20, 5-25, 25-30, 20-30, 15-30 или 10-30 мг тенофовира алафенамида фумарата, тенофовира алафенамида гемифумарата или тенофовира алафенамида и 200 мг эмтрицитабина. В некоторых вариантах реализации соединение, описанное в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемая соль объединены с 10 мг тенофовира алафенамида фумарата, тенофовира алафенамида гемифумарата или тенофовира алафенамида и 200 мг эмтрицитабина. В некоторых вариантах реализации соединение, описанное в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемая соль объединены с 25 мг тенофовира алафенамида фумарата, тенофовира алафенамида гемифумарата или тенофовира алафенамида и 200 мг эмтрицитабина. Соединение в соответствии с настоящим описанием (например, соединение формулы (Ia)) может быть объединено с агентами, представленными в настоящем изобретении, в любой дозировке соединения (например, от 1 мг до 1000 мг соединения), такой же, как если бы каждая комбинация дозировок была приведе на определенно и индивидуально.

В некоторых вариантах реализации соединение, описанное в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемая соль объединены с 200-400 мг тенофовира дизопроксила фумарата, тенофовира дизопроксила гемифумарата или тенофовира дизопроксила и 200 мг эмтрицитабина. В некоторых вариантах реализации соединение, описанное в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемая соль объединены с 200-250, 200-300, 200-350, 250-350, 250-400, 350-400, 300-400 или 250-400 мг тенофовира дизопроксила фумарата, тенофовира дизопроксила гемифумарата или тенофовира дизопроксила и 200 мг эмтрицитабина. В некоторых вариантах реализации соединение, описанное в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемая соль объединены с 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата, тенофовира дизопроксила гемифумарата, или тенофовира дизопроксила и 200 мг эмтрицитабина. Соединение в соответствии с настоящим описанием (например, соединение формулы (Ia)) может быть объединено с агентами, представленными в настоящем изобретении, в любой дозировке соедине- 35 040208 ния (например, от 1 мг до 1000 мг соединения), такой же, как если бы каждая комбинация дозировок была приведена определенно и индивидуально.

В некоторых вариантах реализации соединение, описанное в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемая соль объединены с нуклеозидным или нуклеотидным ингибитором ВИЧ и ингибитором интегразы. В некоторых вариантах реализации соединение, описанное в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемая соль объединены с GS-9131 и биктегравиром.

В одном из вариантов реализации предложены наборы, содержащие соединение, описанное в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемую соль в комбинации с одним или более (например, одним, двумя, тремя, одним или двумя, или от одного до трех) дополнительными терапевтическими агентами.

Комбинированная терапия с противозачаточными средствами (контрацептивами)

Терапевтические агенты, применяемые в качестве противозачаточных средств (контрацептивов), включают ципротерона ацетат, дезогестрел, диеногест, дроспиренон, эстрадиола валерат, этинилэстрадиол, этинодиол, этоногестрел, левомефолат, левоноргестрел, линестренол, медроксипрогестерона ацетат, местранол, мифепристон, мизопростол, номегестрола ацетат, норелгестромин, норэтистерон, норетинодрел, норгестимат, ормелоксифен, сегэстерсона ацетат, улипристала ацетат и любые их комбинации.

Клеточная терапия TCR-T

Для таргетирования производимых ВИЧ пептидов, присутствующих на поверхности инфицированных вирусом клеток, конструируют клетки TCR-T.

Некоторые варианты реализации способов, раскрытых в настоящем изобретении, исключают введение усилителя фармакокинетики. Например, в некоторых способах, раскрытых в настоящем изобретении, субъекту не вводят усилитель фармакокинетики, в частности кобицистат или ритонавир, в ходе лечения соединением, раскрытым в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой солью. Таким образом, в некоторых вариантах реализации предложен способ лечения или предотвращения инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), который включает введение терапевтически эффективного количества соединения, раскрытого в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли нуждающемуся в этом субъекту, причем указанное лечение не включает введение усилителя фармакокинетики. В некоторых вариантах реализации предложен способ лечения или предотвращения инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), который включает введение терапевтически эффективного количества соединения, раскрытого в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли один раз в сутки нуждающемуся в этом субъекту, причем указанное лечение не включает введение усилителя фармакокинетики.

В настоящем изобретении также предложены все промежуточные соединения Р, S, А и I, описанные ниже в разделе примеры.

Примеры

Способы получения новых соединений, описанных в настоящем документе, будут очевидны специалистам в данной области техники с учетом подходящих методик, описываемых, например, в схемах реакций и примерах ниже.

В разделах 1.1-1.8 приведены иллюстративные схемы синтеза для получения (assembling) соединений формулы I. В разделах 2.1-2.4 представлено получение промежуточного соединения I, промежуточного соединения Р, промежуточного соединения S и промежуточного соединения А, применяемых в настоящем изобретении. В разделе 3 приведены иллюстративные синтезы и соединения. В разделе 4 представлена биологическая активность.

1. Общие схемы.

- 36 040208

Схема 1.1

На схеме 1.1 представлен общий синтез соединения в рамках формулы I, начиная с восстановительного аминирования соединения 1.1а замещенным бензальдегидом (промежуточным соединением Р). Восстановительное аминирование может быть осуществлено, например, с помощью цианоборогидридного реагента, такого как цианоборогидрид натрия. Далее проводят катализируемое металлом сочетание, такое как сочетание Соногаширы или Сузуки. Сочетание Соногаширы соединения 1.1b с алкинильным промежуточным соединением S^a позволяет получить соединение формулы I.

Соединения согласно примерам 1-130, 219 и 224-245 получали с помощью указанной общей стратегии (путем восстановительного аминирования соответствующего промежуточного соединения Р соответствующим промежуточным соединением I, представляющим собой органогалогенидный пептид (organohalide peptide), с последующим сочетанием Соногаширы с соответствующим промежуточным соединением S). В примере 1 приведены иллюстративные условия реакций и реагенты, подходящие для получения соединения формулы I согласно схеме 1.1.

Схема 1.2

- 37 040208

На схеме 1.2 представлен общий синтез соединения в рамках формулы I с применением восстановительного аминирования соединения 1.2а, представляющего собой защищенный аминогидразинилиодфенилбутанол. Иллюстративные защитные группы (PG) для соединения 1.2а включают третбутилкарбонильную (ВОС) защитную группу и флуоренилметилоксикарбонил (FMOC). Восстановительное аминирование соединения 1.2а промежуточным соединением Р, представляющим собой замещенный бензальдегид, позволяет получить соединение 1.2b после удаления защитных групп. Восстановительное аминирование может быть осуществлено в качестве неограничивающего примера с помощью цианоборогидрида натрия. HATU-сочетание соединения 1.2b с аминокислотным промежуточным соединением A^m позволяет получить соединение 1.2с. Сочетание Соногаширы соединения 1.2с с алкиновым промежуточным соединением S^a позволяет получить соединение формулы I.

Соединения согласно примерам 133-180 и 220 получали с помощью указанной общей стратегии (путем восстановительного аминирования соответствующего промежуточного соединения Р аминогидразинилиодфенилбутанолом с последующим HATU-сочетанием с промежуточным соединением A^m, после чего следовало сочетание Соногаширы с алкинильным промежуточным соединением S^a). В примере 133 приведены иллюстративные условия реакций и реагенты, подходящие для получения соединения формулы I согласно схеме 1.2.

Схема 1.3

1.3d

На схеме 1.3 представлен общий синтез соединения в рамках формулы I, начиная с восстановительного аминирования защищенного органогалогенидного соединения 1.3а бензальдегидным промежуточным соединением Р и удаления группы Boc с получением соединения 1.3b. Восстановительное аминиро

- 38 040208 вание может быть осуществлено в качестве неограничивающего примера с помощью цианоборогидрида натрия. Удаление группы Boc может быть осуществлено в качестве неограничивающих примеров с помощью трифторуксусной кислоты или хлористоводородной кислоты. HATU-сочетание соединения 1.3b с аминокислотным Промежуточным соединением A^m позволяет получить промежуточный пептид 1.3с. Сочетание Соногаширы указанного промежуточного пептида 1.3с и алкинильного промежуточного соединения S позволяет получить промежуточное соединение 1.3d. Последующая реакция соединения 1.3d с ацилхлоридом позволяет получить соединение формулы I.

Соединения согласно примерам 183-186 получали с помощью указанной общей стратегии. В примере 183 приведены иллюстративные условия реакций и реагенты, подходящие для получения соедине ния согласно настоящему изобретению согласно схеме 1.3.

Схема 1.4

Группа X¹ может быть внедрена непосредственно в галогенфенил, как представлено на схеме 1.4. В указанном примере органогалогенидное промежуточное соединение S^L (представленное выше, где L представляет собой иод, бром или хлор) связывают с соединением 1.4а с помощью реакции борилирования/Сузуки. Соединения согласно примерам 188-201 получали с применением методики, представленной на схеме 1.4. Иллюстративные условия реакции содержатся в примере 188.

Схема 1.5

В качестве альтернативы группа X¹ может быть внедрена путем катализируемого металлом сочетания бороновой кислоты или сложного эфира бороновой кислоты (промежуточного соединения S^b) с соединением 1.5а. Указанную реакцию проводят с помощью XPhos Pd G2. Xphos также известен как XPhos и представляет собой 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил. Pd G2 представляет собой хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1 '-бифенил)[2-(2'-амино-1,1 '-бифенил)]палладий(П). Соединения согласно примерам 202-211 и 218 получали согласно схеме 1.5. В примере 202 при ведены иллюстративные условия реакции для указанного превращения.

- 39 040208

Схема 1.6

Соединение согласно примеру 212 получали согласно схеме 1.6. В примере 212 приведены иллюстративные условия реакций для превращений согласно схеме 1.6.

Схема 1.7

На схеме 1.7 представлен пример кросс-сочетания Сузуки с последующим снятием защитных групп Вос и образованием амидных связей. Иллюстративные условия реакций можно найти в примере 213. В примерах 214-217 представлено внедрение различных групп R² и R³ с применением той же общей стратегии и соответствующего хлорангидрида кислоты.

- 40 040208

Схема 1.8

На схеме 1.8 представлен общий синтез соединения в рамках формулы I, начиная с восстановительного аминирования соединения 1.8а замещенным бензальдегидом (промежуточным соединением Р). Восстановительное аминирование соединения 1.8а промежуточным соединением Р, представляющим собой замещенный бензальдегид, позволяет получить соединение 1.8b. Восстановительное аминирование может быть осуществлено в качестве неограничивающего примера с помощью цианоборогидрида натрия. Последующее раскрытие эпоксидного кольца трет-бутил-((S)-2-(4-иодфенил)-1-((R)-оксиран-2ил)этил)карбамата позволяет получить соединение 1.8с. Последующее удаление группы Boc с последующим образованием амидной связи позволяет получить соединение 1.8d. Удаление группы Boc может быть осуществлено в качестве неограничивающих примеров с помощью трифторуксусной кислоты или хлористоводородной кислоты. Образование амидной связи может быть осуществлено в качестве неограничивающего примера с помощью карбоновой кислоты и реагента, такого как HATU. Последующее удаление защитной группы позволяет получить соединение 1.8е. Последующее образование амидной связи позволяет получить соединение 1.8f. Образование амидной связи может быть осуществлено в качестве неограничивающего примера с помощью карбоновой кислоты и реагента, такого как HATU. Далее может быть выполнено катализируемое металлом сочетание, такое как сочетание Соногаширы или Сузуки. Сочетание Соногаширы соединения 1.8d с алкинильным промежуточным соединением S^a позволяет получить соединение формулы I.

Соединения согласно примерам 221-223 получали с помощью указанной общей стратегии.

- 41 040208

2. Синтез промежуточных соединений.

2.1 Синтез промежуточных соединений Р.

4-( 1 -(Дифторметил)-1 Н-имидазол-4-ил)-2,6-дифторбензальдегид (Р1).

Суспензию 4-бром-1Н-имидазола (1 г, 6,8 ммоль), карбоната цезия (44430 мг, 136,36 ммоль) и дифториодметана (10 мас.% в ТГФ, 20 мл, 10,62 ммоль) в герметично закрываемом сосуде емкостью 75 мл нагревали при 50°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем фильтровали через целит. Отфильтрованный осадок промывали посредством EtOAc. Фильтрат промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и осторожно концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (17-47% EtOAc/Нех) с получением 1,3 г смеси региоизомеров. Указанную смесь объединяли с 3,5-дифтор-4-формилфенилбороновой кислотой (1,6 г, 8,58 ммоль), XPhos Pd G2 (0,4 г, 0,26 ммоль), 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-триизопропилбифенилом (0,12 г, 0,26 ммоль), ортофосфатом калия (2 М, 3,3 мл) в диоксане (11 мл) и дегазировали аргоном в течение 10 мин, после чего нагревали при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали при пониженном давлении, остаток разбавляли посредством ЕЮАс и дважды промывали солевым раствором, после чего сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (23-92% EtOAc/Нех) с получением желаемого изомера Р1. МС (ИЭР) m/z 259,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 10,32 (d, J = 1,1 Гц, 1Н), 7,91 (d, J = 1,3 Гц, 1Н), 7,63 (d, J = 1,3 Гц, 1Н), 7,48-7,36 (m, 2Н), 7,16 (t, J = 60,8 Гц, 1Н).

4-(1-(Дифторметил)-1Н-имидазол-4-ил)бензальдегид (Р2).

Указанное в заголовке соединение Р2 получали согласно способу, приведенному для синтеза промежуточного соединения Р1, но с применением (4-формилфенил)бороновой кислоты. МС (ИЭР) m/z 223,2 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 10,02 (s, 1Н), 8,01 - 7,89 (m, 5Н), 7,62 (d, J = 1,3 Гц, 1Н), 7,15 (t, J = 60,9 Гц, 1Н).

4-(5-Циклопропил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,6-дифторбензальдегид (Р3).

К гетерогенному раствору бромида меди (II) (3,8 г, 17 ммоль) и трет-бутилнитрита (2,53 мл, 21,25 ммоль) в MeCN (78 мл) в трехгорлой колбе, снабженной якорем магнитной мешалки и боковым отводом (side arm inlet), в атмосфере аргона медленно вследствие экзотермичности реакции добавляли 5циклопропил-1,3,4-тиадиазол-2-амин (2 г, 14,16 ммоль), полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение ночи. Реакционную смесь гасили 78 мл насыщенного раствора NH₄Cl (вод.) и подвергали экстракции диэтиловым эфиром, органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (10-50% EtOAc/Нех). Полученный продукт (0,28 г, 1,34 ммоль) объединяли с 3,5-дифтор-4-формилфенилбороновой кислотой (0,5 г, 2,69 ммоль), XPhos Pd G2 (0,15 г, 0,09 ммоль), 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-триизопропилбифенилом (45,06 мг, 0,09 ммоль), ортофосфатом калия (2 М, 1,34 мл) в диоксане (4,9 мл) и дегазировали аргоном в течение 10 мин, после чего нагревали при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали при пониженном давлении, остаток разбавляли посредством EtOAc и дважды промывали солевым раствором, после чего сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (21-100% EtOAc/Нех) с получением желаемого изомера Р3. МС (ИЭР) m/z 267,1 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 10,37 (s, 1Н), 7,56 (d, J = 9,0 Гц, 2Н), 5,30 (d, J = 0,7 Гц, 0Н), 2,47 (dt, J = 8,1, 3,7 Гц, 1Н), 1,55 (s, 5Н), 1,33 (dd, J = 8,3, 4,1 Гц, 2Н), 1,26 (d, J = 4,4 Гц, 5Н), 0,92 - 0,79 (m, 2H).

- 42 040208

F

Синтез 4-( 1 -(дифторметил)-1Н-пиразол-3 -ил)-2,6-дифторбензальдегида (Р4).

В сосуде емкостью 150 мл, предназначенном для работы под давлением, суспензию 3-бром-1Нпиразола (8 г, 54,43 ммоль), карбоната цезия (53,2 г, 163,29 ммоль) и дифториодметана (10 мас.% в ТГФ, 200 мл, 106,23 ммоль) нагревали при 45°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем фильтровали через целит. Отфильтрованный осадок промывали посредством Et₂O (30x150 мл). Фильтрат промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и осторожно концентрировали (температура бани 20°С, вакуум 100 мбар) с получением ~17 г региоизомеров и все еще присутствовавшего растворителя в отношении 1,5:1. Указанное неочищенное вещество объединяли с 3,5дифтор-4-формилфенилбороновой кислотой (12,65 г, 68,03 ммоль), ацетатом палладия (0,31 г, 1,381 ммоль), бутилди-1-адамантилфосфином (1,171 г, 3,265 ммоль) и карбонатом калия (22,80 г, 164,96 ммоль) в диоксане (150 мл) и воде (50 мл), полученную смесь дегазировали аргоном в течение 10 мин, после чего нагревали при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали при пониженном давлении, остаток разбавляли посредством EtOAc и дважды промывали солевым раствором, после чего сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (5-15% EtOAc/Нех). Смешанные фракции перекристаллизовывали (5:1 Нех/EtOAc) с получением объединенного чистого продукта Р4. ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 10,35 (d, J = 1,0 Гц, 1Н), 7,92 (d, J = 2,8 Гц, 1Н), 7,46 (d, J = 9,6 Гц, 2Н), 7,24 (t, J = 60,5 Гц, 1Н), 6,80 (d, J = 2,8 Гц, 1Н).

Синтез 4-( 1 -(дифторметил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-фторбензальдегида (Р5).

Указанное в заголовке соединение Р5 получали согласно способу, приведенному для синтеза промежуточного соединения Р4, но с применением (3-фтор-4-формилфенил)бороновой кислоты. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 10,41 (s, 1Н), 7,97 (dd, J=8,0, 7,1 Гц, 1Н), 7,71 (d, J= 1,7 Гц, 1Н), 7,50 - 7,34 (m, 2H), 6,55 (d, J= 1,7 Гц, 1Н).

Синтез 4-(1-(дифторметил)-1Н-пиразол-3-ил)бензальдегида (Р6).

Указанное в заголовке соединение Р6 получали согласно способу, приведенному для синтеза промежуточного соединения Р4, но с применением (4-формилфенил)бороновой кислоты. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) б 10,05 (s, 1H), 8,03 - 7,93 (m, 4H), 7,90 (d, J= 2,7 Гц, 1Н), 6,85 (d, J= 2,7 Гц, 1Н).

Синтез 4-(1-(дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-2,6-дифторбензальдегида (Р7).

Суспензию 1-дифторметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (1,47 г, 6,03 ммоль), 4-бром-2,6-дифторбензальдегида (1,1 г, 4,98 ммоль), ацетата палладия (0,03 г, 0,12 ммоль), бутилди-1-адамантилфосфина (0,11 г, 0,3 ммоль) и карбоната калия (2,06 г, 14,93 ммоль) в воде (7 мл) и 1,4-диоксане (22 мл) в пробирке дегазировали аргоном в течение 10 мин, после чего указанную пробирку запечатывали и нагревали при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали при пониженном давлении, остаток разбавляли посредством EtOAc и дважды промывали солевым раствором, после чего сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (10-25% EtOAc/Нех) с получением соединения Р7. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 10,32 (s,

- 43 040208

1H), 8,16 (s, 1Н), 7,96 (s, 1Н), 7,23 (t, J = 60,4 Гц, 1Н), 7,14 (d, J = 9,5 Гц, 2Н).

Синтез 4-(1-(дифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-фторбензальдегида (Р8).

Указанное в заголовке соединение Р8 получали согласно способу, приведенному для синтеза промежуточного соединения Р7, но с применением 4-бром-2-фторбензальдегида. ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) dd 10,35 (d, J = 0,7 Гц, 1Н), 8,15 (d, J = 0,7 Гц, 1Н), 7,98 (q, J = 0,8 Гц, 1Н), 7,91 (dd, J = 8,1, 7,3 Гц, 1Н), 7,42 (yyy, J= 8,1, 1,7, 0,8 Гц, 1Н), 7,31 (dd, J = 11,3, 1,6 Гц, 1Н), 7,23 (s, 1H).

Синтез 4-(1-(дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)бензальдегида (Р9). Указанное в заголовке соединение Р9 получали согласно способу, приведенному для синтеза промежуточного соединения Р7, но с применением 4-бромбензальдегида. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 10,02 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,01 (d, J= 0,8 Гц, 1Н), 7,96 -7,90 (m, 2H), 7,71-7,66 (m,2H), 7,24 (t, J= 0,14 Гц, 1Н).

Синтез 3-бром-1-(2,2-дифторэтил)-1Н-пиразола (Р10а).

К раствору 3-бром-1Н-пиразола (6 г, 42,86 ммоль) и карбоната калия (20,73 г, 150,03 ммоль) в ДМФА (20 мл) при 35°С по каплям добавляли раствор 1,1-дифтор-2-иодэтана (24,68 г, 128,59 ммоль) через капельную воронку. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение ночи, после чего охлаждали до комнатной температуры, разбавляли смесью простой эфир/гексаны и промывали солевым раствором и раствором NH4Cl. Органический слой отделяли, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (7-25% EtOAc/Нех) с получением соединения Р10а (5,4 г 63,6%). МС (ИЭР) m/z 211,0 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,36 (d, J = 2,4 Гц, 1Н), 6,32 (d, J = 2,4 Гц, 1Н), 6,06 (tt, J = 55,4, 4,3 Гц, 1Н), 4,41 (td, J = 13,3, 4,3 Гц, 2Н).

Синтез 4-( 1 -(2,2-дифторэтил)-1 Н-пиразол-3 -ил)-2,6-дифторбензальдегида (Р10).

Соединение Р10а (4,31 г, 0,02 моль) объединяли с 3,5-дифтор-4-формилфенилбороновой кислотой (4,96 г, 24,49 ммоль), PdCl₂(tBu₂PPh)₂ (570 мг, 0,92 ммоль) и моногидратом ортофосфата калия (1,0 М, 40,82 мл) в 2-метилтетрагидрофуране (20 мл) и воде (20 мл), полученную смесь дегазировали аргоном в течение 10 мин, после чего нагревали при 75°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, отделяли органический слой, водный слой подвергали экстракции в EtOAc. Объединенные органические слои промывали 1М HCl, а затем солевым раствором, фильтрат концентрировали при пониженном давлении, остаток разбавляли посредством EtOAc и дважды промывали солевым раствором, после чего сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, перекристаллизовывали (с помощью смеси 1:3 EtOAc/гексаны). Отделенные твердые вещества содержали смесь желаемого изомера и непрореагировавшей бороновой кислоты. Указанную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (70-100% ДХМ/Нех) с получением соединения Р10 (2,3 г, 41%). МС (ИЭР) m/z 273,1 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 10,34 (d, J = 1,0 Гц, 1Н), 7,55 (d, J = 2,4 Гц, 1Н), 7,47 - 7,38 (m, 2Н), 6,67 (d, J = 2,4 Гц, 1Н), 6,15 (tt, J = 55,3, 4,3 Гц, 1Н), 4,52 (td, J = 13,5, 4,3 Гц, 2Н).

Синтез 4-(1-(2,2-дифторэтил)-1Н-пиразол-3-ил)-2-фторбензальдегида (Р11).

Указанное в заголовке соединение Р11 получали согласно способу, приведенному для синтеза про- 44 040208 межуточного соединения Р10, но с применением (3-фтор-4-формилфенил)бороновой кислоты. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 10,34 (d, J = 0,8 Гц, 1Н), 7,89 (dd, J = 8,1, 7,2 Гц, 1Н), 7,70-7,58 (m, 2Н), 7,54 (d,

J = 2,4 Гц, 1Н), 7,33 (dt, J = 8,0, 1,0 Гц, 0Н), 7,26 (dd, J = 10,7, 1,5 Гц, 0Н), 6,68 (d, J = 2,4 Гц, 1Н), 6,42 (d, J = 1,9 Гц, 0Н), 6,15 (tt, J = 55,4, 4,3 Гц, 1Н), 4,52 (td, J = 13,5, 4,3 Гц, 2Н).

Синтез 4-(1-(2,2-дифторэтил)-1 Н-пиразол-3-ил)бензальдегида (Р12).

Указанное в заголовке соединение Р12 получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения Р10, но с применением (4-формилфенил)бороновой кислоты. МС (ИЭР) m/z 273,1 [М+Н]+. Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 10,34 (d, J = 1,0 Гц, 1Н), 7,55 (d, J = 2,4 Гц, 1Н), 7,47 - 7,38 (m, 2Н), 6,67 (d, J = 2,4 Гц, 1Н), 6,15 (tt, J = 55,3, 4,3 Гц, 1Н), 4,52 (td, J = 13,5, 4,3 Гц, 2Н).

F

Синтез 4-(1-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2,6-дифторбензальдегида (Р13).

Суспензию безводного ацетата меди (II) (3,7 г, 20,41 ммоль) и 2,2'-бипиридила (3,2 г, 20,41 ммоль) в ДХЭ (40 мл) дегазировали, нагревали до 50°С и перемешивали в течение 10 мин, после чего добавляли 3бром-1H-пиразол (3 г, 20,41 ммоль), циклопропилбороновую кислоту (5,3 г, 20,41) и карбонат натрия (4,8 г, 44,91 ммоль) в ДХЭ (60 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при 65°С в течение 48 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через фритту с целитом и ополаскивали посредством EtOAc. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, остаток распределяли между EtOAc и раствором NH₄Cl, органический слой промывали NH₄Cl, раствором Na₂CO₃, солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (10-35% EtOAc/Нех) с получением 3-бром-1-циклопропил-1Н-пиразола.

3-Бром-1-циклопропил-1Н-пиразол (1,5 г, 8,18 ммоль) объединяли с 3,5-дифтор-4-формилфенилбороновой кислотой (1,8 г, 9,8 ммоль), PdCl₂(tBu₂PPh)₂ (0,29 г, 0,41 ммоль) и моногидратом ортофосфата калия (4,71 г, 20,45 ммоль) в 2-метилтетрагидрофуране (60 мл) и воде (60 мл), полученную смесь дегазировали аргоном в течение 10 мин, после чего нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, отделяли органический слой, и водный слой подвергали экстракции в EtOAc. Объединенные органические слои промывали 1М HCl, а затем солевым раствором, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, остаток разбавляли посредством EtOAc и дважды промывали солевым раствором, после чего сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Указанную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (50-100% ДХМ/Нех - 10% EtOAc/ДХМ) с получением соединения Р13 (1,2 г, 49%). МС (ИЭР) m/z 249,2 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 10,33 (s, 1Н), 7,52 (d, J = 2,4 Гц, 1Н), 7,42 (d, J = 10,1 Гц, 2Н), 6,57 (d, J = 2,4 Гц, 1Н), 3,66 (tt, J = 7,4, 3,9 Гц, 1Н), 1,26 - 1,15 (m, 2Н), 1,09 (qd, J = 5,7, 2,4 Гц, 2Н).

О F P14

Синтез 2,6-дифтор-4-(4-фторпиридин-2-ил)бензальдегида (Р14).

Суспензию 2-бром-5-фторпиридина (0,95 г, 5,39 ммоль), 3,5-дифтор-4-формилфенилбороновой кислоты (0,8 г, 4,3 ммоль), дихлорбис(трифенилфосфин)палладия (II) (bis(triphenylphosphine) palladium (II) dichloride) (302 мг, 0,43 ммоль) и карбоната калия (1,49 г, 10,76 ммоль) в смеси ДМЭ (10 мл) и воды (5 мл) дегазировали аргоном в течение 10 мин, после чего нагревали при 85°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали при пониженном давлении, остаток разбавляли посредством EtOAc и дважды промывали солевым раствором, после чего сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (10-20% EtOAc/Hex) с получением соединения Р14 (122 мг, 12%). МС (ИЭР) m/z 238,1 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 10,38 (d, J = 1,2 Гц, 1Н), 8,59 (d, J = 2,8

- 45 040208

Гц, 1Н), 7,78 (yyy, J = 8,8, 4,2, 0,6 Гц, 1Н), 7,68 - 7,60 (m, 2H), 7,55 (yyy, J = 8,8, 7,8, 2,9 Гц, 1Н).

F

Синтез 2,6-дифтор-4-(4-фторпиридин-2-ил)бензальдегида (Р15).

Указанное в заголовке соединение Р15 получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения Р14, но с применением 2-бром-4-фторпиридина. МС (ИЭР) m/z 238,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 10,39 (s, 1H), 8,70 (dd, J = 8,6, 5,5 Гц, 1Н), 7,67 (d, J = 9,9 Гц, 3Н), 7,48 (dd, J = 9,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,11 (yyy, J = 7,9, 5,5, 2,3 Гц, 1Н).

Синтез 2,6-дифтор-4-(пиримидин-2-ил)бензальдегида (Р16). 2-Бромпиримидин (1 г, 6,29 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (218,05 мг, 0,19 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (30 мл) дегазировали в течение 5 мин, после чего добавляли воду (15 мл), а затем 3,5-дифтор-4-формилфенилбороновую кислоту (1,4 г, 7,55 ммоль) и бикарбонат натрия (1,0 М в ТГФ, 1,59 г, 18,87 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали при 85°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли посредством EtOAc и промывали насыщенным раствором NaHCO₃ и солевым раствором, после чего сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении.

Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (0-40% EtOAc/Нех) с получением соединения Р16. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 10,42 (d, J = 1,0 Гц, 1Н), 8,87 (d, J = 4,9 Гц, 2Н), 8,16-8,03 (m, 2H), 7,32 (t, J = 4,8 Гц, 1Н).

F (S)-2,6-Дифтор-4-( 1 -(тетрагидрофуран-3-ил)-1 H-пиразол-3-ил)бензальдегид (Р17)/

К раствору 3-бром-1H-пиразола (583 мг, 3,97 ммоль) в ДМФА (15 мл), охлажденному на ледяной бане, добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в масле, 241 мг, 6,03 ммоль). После перемешивания в течение 1,5 ч добавляли раствор (R)-тетрагидрофуран-3-илметансульфоната (источник: международная заявка РСТ 2013068458) (998 мг, 6,01 ммоль) в ДМФА (5 мл), и полученную реакционную смесь нагревали до 100°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли посредством EtOAc и промывали солевым раствором. Органический слой отделяли, сушили над Na₂SO₄, концентрировали под вакуумом, и неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (20-40% EtOAc/Hex) с получением (S)-3-бром-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразола (0,17 г, 0,78 ммоль). Во флаконе для обработки микроволновым излучением емкостью 20 мл указанное вещество объединяли с 3,5-дифтор-4-формилфенилбороновой кислотой (0,19 г, 1 ммоль), ацетатом палладия (6,5 мг, 0,03 ммоль), бутилди-1-адамантилфосфином (21,4 мг, 0,06 ммоль) и карбонатом калия (0,33 г, 2,4 ммоль) в смеси воды (2 мл) и 1,4-диоксана (6 мл), полученную смесь дегазировали аргоном в течение 5 мин. Реакционную смесь обрабатывали микроволновым излучением при 100°С в течение 1,5 ч, после чего охлаждали до комнатной температуры, концентрировали под вакуумом, затем разбавляли посредством EtOAc и промывали водой и солевым раствором. Органический экстракт сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (20-40% EtOAc/hex) с получением соединения Р17. МС (ИЭР) m/z 279,1 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 10,32 (d, J = 1,0 Гц, 1Н), 7,55 (d, J = 2,4 Гц, 1Н), 7,48 - 7,34 (m, 2Н), 6,62 (d, J = 2,4 Гц, 1Н), 5,03 (ddt, J = 8,2, 5,8, 3,4 Гц, 1Н), 4,31 - 4,03 (m, 4H), 3,98 (td, J = 8,6, 5,5 Гц, 1Н), 2,51 (dtd, J = 13,4, 8,3, 7,1 Гц, 1Н), 2,43 -2,28 (m, 1H).

- 46 040208

(R)-2,6-дифтор-4-(1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1Н-пиразол-3-ил)бензальдегид (Р18).

Указанное в заголовке соединение Р18 получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения Р17, но с применением (S)-тетрагидрофуран-3-илметансульфоната (источник: международная заявка РСТ 2013068458). МС (ИЭР) m/z 279,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 10,34 (d, J = 1,1 Гц, 1Н), 7,56 (d, J = 2,4 Гц, 1Н), 7,50 - 7,33 (m, 2Н), 6,63 (d, J = 2,4 Гц, 1Н), 5,04 (ddt, J = 9,0, 6,6, 3,5 Гц, 1Н), 4,27 - 4,04 (m, 4Н), 3,99 (td, J = 8,6, 5,5 Гц, 1Н), 2,52 (dtd, J = 13,3, 8,2, 7,1 Гц, 1Н), 2,38 (dddd, J = 13,3, 8,0, 5,5, 3,4 Гц, 1Н).

2,6-Дифтор-4-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-3-ил)бензальдегид (Р19)/

Указанное в заголовке соединение Р19 получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения Р4, но с применением 1-хлор-2-метилпропан-2-ола. МС (ИЭР) m/z 281,0 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400

МГц, хлороформ-d) δ 10,33 (s, 1Н), 7,52 (d, J= 2,3 Гц, 1Н), 7,47-7,35 (m, 2Н), 6,64 (d, J= 2,4 Гц, 1Н), 4,13 (s, 2H), 1,22 (s, 7H).

Синтез 2,6-дифтор-4-(2-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиримидин-5-ил)бензальдегида (Р20).

Суспензию соединения S7a (0,14 г, 3,7 моль), (3,5-дифтор-4-формилфенил)бороновой кислоты (110,29 мг, 5,9 моль), карбоната калия (0,15 г, 1 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (20 мг, 0,19 ммоль) в смеси диоксана (15 мл) и воды (15 мл) дегазировали в течение 10 мин. Реакционную смесь нагревали при 85 °С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли посредством EtOAc и промывали насыщенным раствором NaHCO₃ и солевым раствором, после чего сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (0-40% EtOAc/Нех) с получением соединения Р20 (99 мг, 62%). МС (ИЭР) m/z 387,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 10,33 (s, 1H), 8,55 (s, 1Н), 7,11 (d, J = 9,8 Гц, 1Н), 4,74 (t, J = 6,3 Гц, 1Н), 4,61 (s, 1H), 4,40 (d, J = 12,8 Гц, 1Н), 3,69 (s, 1Н), 3,33-3,02 (m, 3Н), 1,86 (s, 1Н), 1,65 (d, J = 8,1 Гц, 1Н), 1,55 (s, 2H).

Синтез 4-(1-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)бензальдегида (Р21).

Указанное в заголовке соединение Р21 получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения Р13, но с применением (4-формилфенил)бороновой кислоты. МС (ИЭР) m/z 213,2 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 10,01 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8,3 Гц, 2Н), 7,92 - 7,86 (m, 2Н), 7,50 (d, J = 2,3 Гц, 1Н), 6,61 (d, J = 2,3 Гц, 1Н), 3,66 (tt, J = 7,4, 3,8 Гц, 1Н), 1,22- 1,15 (m, 2Н), 1,11 - 1,03 (m, 2Н).

- 47 040208

Синтез 2,6-дифтор-4-(6-(6-(оксетан-3-ил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)бензальдегида (Р22).

Суспензию соединения S4a (0,53 г, 1 ммоль), (3,5-дифтор-4-формилфенил)бороновой кислоты (413,8 мг, 2,0 ммоль), карбоната калия (0,16 г, 4 ммоль) и Cl₂Pd(tBu₂PPh)₂ (0,02 г, 0,37 ммоль) в смеси диоксана (15 мл) и воды (15 мл) дегазировали в течение 10 мин. Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли посредством EtOAc и промывали насыщенным раствором NaHCO₃ и солевым раствором, после чего сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (1-15% МеОН/(1% E3N в EtOAc)) с получением соединения Р22 (470 мг, 85%). МС (ИЭР) m/z 372,2 [М+Н] ⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 10,34 (s, 1H), 8,52 (d, J = 2,5 Гц, 1Н), 7,76 (dd, J = 8,9, 2,5 Гц, 1Н), 7,16 (d, J = 10,4 Гц, 2Н), 6,61 (d, J = 8,8 Гц, 1Н), 4,71 (t, J = 6,2 Гц, 2Н), 4,50 (s, 2H), 3,87 (t, J = 6,2 Гц, 3Н), 3,57 (s, 4H), 2,78 (d, J = 7,3 Гц, 1Н), 1,64 (d, J = 8,9 Гц, 1Н).

Синтез 2,6-дифтор-4-(6-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиридин-3-ил)бензальдегида (Р23).

Указанное в заголовке соединение Р23 получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения Р20, но с применением соединения S3c. МС (ИЭР) m/z 386,1 [М+Н]⁺.

О CI 3. РСС

Р24 Р25

Синтез 2,6-дихлор-4-(пиридин-2-ил)бензальдегида (Р24) и 2-хлор-4-(пиридин-2-ил)бензальдегида (Р25).

В герметично закрываемой пробирке метил-4-бром-2,6-дихлорбензоат (3,18 г, 11,2 ммоль), 2(триметилстаннил)пиридин (1,94 мл, 11,2 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (647,1 мг, 0,56 ммоль) суспедировали в ДМФА (25 мл). Полученную смесь дегазировали аргоном в течение 10 мин, нагревали до 100°С в течение 18 ч, а затем проводили реакцию при комнатной температуре. Через 48 ч реакционную смесь разбавляли посредством EtOAc и промывали KF (3 г в 50 мл воды) и солевым раствором (3 х) и сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (0-20% EtOAc/гексаны) с получением метил-2,6-дихлор-4-(пиридин-2-ил)бензоата (1,5 г, 47,5%). Указанное вещество растворяли в ТГФ (25 мл), охлаждали до 0°С, после чего медленно добавляли литийалюминийгидрид (0,4 г, 10,63 ммоль), и после завершения добавления полученную реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч, после чего снова охлаждали до 0 °С, медленно (из-за интенсивного выделения газа) добавляли воду (500 мкл), затем NaOH (2 М, 500 мкл), затем воду (1500 мкл). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре. Через 1 ч добавляли Na₂SO₄, а затем полученную смесь фильтровали через целит. Твердое вещество ополаскивали посредством Et₂O (~200 мл), и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, остаток разбавляли посредством EtOAc и промывали водой, после чего сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток (1,5 г, 5,9 ммоль) объединяли с хлорхроматом пиридиния (РСС) (1,91 г, 8,85 ммоль) и целитом (700 мг, 7 ммоль), добавляли ДХМ (10 мл), и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционную смесь фильтровали через фритту с целитом с небольшим слоем диоксида кремния и несколько раз ополаскивали посредством ДХМ/EtOAc, а затем фильтрат сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с полу- 48 040208 чением соединения Р24 (392 мг, 26,3%); МС (ИЭР) m/z 252,0 [М+Н]+; 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ

10,54 (s, 1Н), 8,74 (yyy, J = 4,8, 1,8, 0,9 Гц, 1Н), 8,06 (s, 2Н), 7,83 (yyy, J = 8,0, 7,4, 1,8 Гц, 1Н), 7,77 (dt, J =

8,0, 1,1 Гц, 1Н), 7,36 (yyy, J = 7,4, 4,8, 1,2 Гц, 1Н) и соединения Р25 (195 мг, 15,2%); МС (иЭр) m/z 218,1

[М+Н]+; 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) yyy 10,52 (d, J = 0,8 Гц, 1Н), 8,74 (yyy, J = 4,8, 1,7, 1,0 Гц, 1Н),

8,17 (dd, J = 1,6, 0,5 Гц, 1Н), 8,07 - 7,95 (m, 2Н), 7,91 - 7,75 (m, 2Н), 7,39 -7,29(m, 1Н).

Синтез 4-бром-2,6-дифторбензальдегида (Р26а).

К раствору метил-4-бром-2-хлор-6-фторбензоата (5,6 г, 20,94 ммоль) в ДХМ (100 мл) при -78°С по каплям добавляли диизобутилалюминийгидрид (DIBAL, Dibal-H) (1,0 М в толуоле, 60 мл). Через 4,5 ч реакционную смесь гасили посредством МеОН (2,4 мл), затем посредством NaOH (6,0 М, 2,4 мл), затем водой (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, а затем добавляли Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом, остаток (4,96 г, 20,71 ммоль) растворяли в ДХМ (100 мл) и охлаждали до 5°С, после чего добавляли хлорхромат пиридиния (6,27 г, 0,03 моль), и полученную смесь перемешивали в течение ночи, позволяя медленно нагреваться до комнатной температуры. Добавляли силикагель (10 г), и полученную смесь фильтровали через слой силикагеля, составлявший 3,81 см (1,5 дюйма), при элюировании смесью 5:1 ДХМ/EtOAc с получением соединения Р26а (4,67 г, 92%). 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 10,38 (s, 1H), 7,54 - 7,41 (m, 1H), 7,31 (dd, J = 9,7, 1,8 Гц, 1Н). ¹⁹F ЯМР (377 МГц, хлороформ-d) δ -113,31 (d, J = 9,7 Гц).

Синтез 2-хлор-6-фтор-4-(пиридин-2-ил)бензальдегида (Р26).

К раствору соединения Р26а (2,5 г, 10,53 ммоль) и Pd(tBu₂PPh)₂Cl₂ (213 мг, 0,34 ммоль) в метилтетрагидрофуране (7 мл) при комнатной температуре добавляли 2-пиридилцинкбромид (0,5 М в ТГФ, 28,43 мл). Полученную реакционную смесь дегазировали посредством аргона (Ar) в течение 10 мин, а затем нагревали до 60°С. Через 3 ч смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли посредством EtOAc и промывали насыщенным раствором NH₄Cl. Органический экстракт сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (3-35% EtOAc в смеси 1:1 ДХМ/гексан) с получением соединения Р26 (1,09 г, 41%). МС (ИЭР) m/z 236,1 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 10,49 (d, J = 1,1 Гц, 1Н), 8,74 (yyy, J = 4,8, 1,8, 1,0 Гц, 1Н), 7,96 (t, J = 1,4 Гц, 1Н), 7,86 (d, J = 1,8 Гц, 0Н), 7,85 - 7,80 (m, 1Н), 7,78 (q, J = 1,1 Гц, 1Н), 7,77 - 7,74 (m, 1Н), 7,36 (yyy, J = 7,4, 4,8, 1,2 Гц, 1Н). ¹⁹F ЯМР (377 МГц, хлороформ-d) δ -114,35 (d, J = 11,6 Гц).

F

Синтез 4-(6,7-дигидро-4Н-пиразоло[5,1-с][1,4]оксазин-2-ил)-2,6-дифторбензальдегида (Р27). 6,7Дигидро-4Н-пиразоло[5,1-с][1,4]оксазин-2-амин (1 г, 0,01 моль) в CH3CN (5 мл) при 15°С объединяли с бромидом меди (I) (1,24 г, 0,01 моль) и бромидом меди (II) (16,05 мг, 0,07 ммоль), после чего очень медленно добавляли трет-бутилнитрит (1,11 мл, 0,01 моль), полученную реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Смесь гасили водным раствором NH4Cl, разбавляли посредством ДХМ, слои разделяли, и органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (7-40% EtOAc/гексаны), полученный продукт (0,59 г, 2,91 ммоль) объединяли с 3,5-дифтор-4формилфенилбороновой кислотой (0,81 г, 4,36 ммоль), PdCl₂(tBu₂PPh)₂ (0,08 г, 0,12 ммоль) и моногидратом ортофосфата калия (1,67 г, 7,27 ммоль) в 2-метилтетрагидрофуране (25 мл) и воде (60 мл), полученную смесь дегазировали аргоном в течение 10 мин, после чего нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли посредством EtOAc, промывали водой, 5% раствором лимонной кислоты и солевым раствором. Отделенный органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток кристаллизовали из смеси EtOAc/простой эфир с получением соединения Р27 (486 мг, 63%) МС (ИЭР) m/z 265,1 [М+Н]⁺.

- 49 040208

Синтез 2,6-дифтор-4-(пиридин-2-ил)бензальдегида (Р28).

Указанное в заголовке соединение Р28 получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения Р20, но с применением 2-бромпиридина. МС (ИЭР) m/z 202,2 [М+Н]+.

Синтез 2,6-дифтор-4-(пиридин-2-ил)бензальдегида (Р29).

Указанное в заголовке соединение Р29 получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения Р20, но с применением 2-бромпиридина и (3-фтор-4-формилфенил)бороновой кислоты. МС (ИЭР) m/z 220,2 [М+Н]+.

Синтез 4-(пиридин-2-ил)бензальдегида (Р30).

Указанное в заголовке соединение Р30 получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения Р20, но с применением 2-бромпиридина и (4-формилфенил)бороновой кислоты. МС (ИЭР) m/z 184,1 [М+Н]+.

НО

1. ЫА1Н₄

2. РСС

Η

Ρ31

Синтез бицикло[2.2.1]гептан-1-карбальдегида (Р31).

Бицикло[2.2.1]гептан-1-карбоновую кислоту (1000 мг, 0,01 моль) растворяли в метилтетрагидрофуране (3 мл), охлаждали до 0°С, после чего медленно добавляли литийалюминийгидрид (0,5 г, 14 ммоль), и после завершения добавления полученную реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч, далее смесь снова охлаждали до 0°С, медленно (из-за интенсивного выделения газа) добавляли воду (540 мкл), затем NaOH (2 М, 540 мкл), затем воду (1500 мкл). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре. Через 1 ч добавляли Na₂SO₄, после чего полученную смесь фильтровали через целит. Твердое вещество ополаскивали посредством ДХМ (~200 мл), и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток (900 мг, 7,13 ммоль) растворяли в ДХМ (10 мл), охлаждали на ледяной бане и объединяли с хлорхроматом пиридиния (2,61 г, 12,12 ммоль) и целитом (700 мг, 7 ммоль), полученную реакционную смесь оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 48 ч. Реакционную смесь фильтровали через фритту с целитом с небольшим слоем диоксида кремния и несколько раз ополаскивали посредством ДХМ, а затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении при 5°С с получением соединения Р31 (1,7 г, 95%). ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 9,85 (s, 1Н), 2,41 (td, J = 4,2, 2,1 Гц, 1Н), 2,04 - 1,27 (m, 10Н).

Синтез 2,6-дифтор-4-(оксетан-3-ил)бензальдегида (Р32).

В герметично закрываемой пробирке объединяли 3-иодоксетан (0,24 мл, 3 ммоль), (3,5-дифтор-4формилфенил)бороновую кислоту (250 мг, 1,34 ммоль), 4,4'-ди-трет-бутил-2,2'-дипиридил (18,05 мг,

- 50 040208

0,07 ммоль), Ni(NO3)₂-6H₂O (19,55 мг, 0,07 ммоль) и карбонат калия (557,51 мг, 4,03 ммоль) в 1,4диоксане (5 мл). Полученную смесь дегазировали аргоном в течение 10 мин, нагревали до 80°С в течение 12 часов, а затем охлаждали до комнатной температуры. Через 48 ч реакционную смесь разбавляли посредством EtOAc и промывали солевым раствором (2х), после чего сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (10-30% EtOAc/гексаны) с получением соединения Р32 (49 мг, 18 %). 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 10,26 (d, J = 1,2 Гц, 1Н), 6,99 (d, J = 9,5 Гц, 2Н), 5,04 (dd, J = 8,2, 6,3 Гц, 2Н), 4,62 (t, J = 6,3 Гц, 2Н), 4,14 (tt, J = 8,2, 6,2 Гц, 1Н).

Синтез 2,6-дифтор-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)бензальдегида (Р33).

Объединяли пинаколовый эфир 3,6-дигидро-2Н-пиран-4-бороновой кислоты (414,48 мг, 1,97 ммоль), 4-бром-2,6-дифторбензиловый спирт (0,4 г, 2 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (103,63 мг, 0,09 ммоль) и карбонат натрия (2 М, 2,24 мл) в 1,4-диоксане (6 мл). Полученную смесь дегазировали аргоном в течение 10 мин, нагревали до 80°С в течение 12 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли посредством EtOAc и промывали солевым раствором (2х), после чего сушили над Na2SC>4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (20-50% EtOAc/гексаны), полученный продукт (405 мг, 1,79 ммоль) растворяли в EtOAc (8 мл), добавляли палладий (10% на С, 38,1 мг, 0,36 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 18 ч. Смесь фильтровали через целит и несколько раз ополаскивали посредством EtOAc, фильт рат концентрировали при пониженном давлении.

Неочищенный остаток (450 мг, 1,97 ммоль) растворяли в ДХМ (10 мл) и объединяли с хлорхроматом пиридиния (637,49 мг, 2,96 ммоль), полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Затем реакционную смесь фильтровали через целит и несколько раз ополаскивали посредством ДХМ, фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением соединения Р33. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 10,28 (d, J = 1,2 Гц, 1Н), 6,85 (d, J = 10,0 Гц, 2Н), 4,08 (dt, J = 11,5, 3,2 Гц, 2Н), 3,60-3,33 (m,2Н), 2,90-2,71 (m, 1Н), 1,83-1,70 (m, 4Н).

P34

Синтез 2,6-дифтор-4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензальдегида (Р34).

Указанное в заголовке соединение Р34 получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения Р1, но с применением 2-бром-5-метил-1,3,4-оксадиазола. MC (ИЭР) m/z 225,1 [М+Н]+.

О F Р35

Синтез 4-(5-(дифторметил)пиридин-2-ил)-2,6-дифторбензальдегида (Р35).

Указанное в заголовке соединение Р35 получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения Р1, но с применением 2-бром-5-(дифторметил)пиридина. МС (ИЭР) m/z 270,1 [М+Н]⁺.

- 51 040208

Синтез 2,6-дифтор-4-(пиразин-2-ил)бензальдегида (Р36).

Смесь 4-бром-2,6-дифторбензальдегида (2 г, 9,05 ммоль), бис(пинаколато)дибора (3,22 г, 12,67 ммоль), дихлор-1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия (II) дихлорметана (739,04 мг, 0,9 ммоль) и ацетата калия (1776,34 мг, 18,1 ммоль) в 1,4-диоксане (18 мл) нагревали до 90°С в течение 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли 2-бромпиразин (1,64 мл, 18,1 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (1,05 г, 0,9 ммоль) и карбонат калия (2 М, 11,31 мл). Полученную смесь дегазировали путем вакуумирования и повторного наполнения аргоном (Ar) (3х), после чего реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 12 ч, охлаждали до комнатной температуры, разбавляли посредством EtOAc и промывали насыщенным солевым раствором. Органический экстракт сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc/ДХМ) с получением соединения Р36. МС (ИЭР) m/z 221,1 [М+Н]⁺.

Синтез 4-(5-фторпиридин-2-ил)бензальдегида (Р37).

Указанное в заголовке соединение Р37 получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения Р14, но с применением (4-формилфенил)бороновой кислоты. МС (ИЭР) m/z 202,14 [М+Н]⁺.

Р38

Синтез 4-этинил-2,6-дифторбензальдегида (Р38).

Раствор реагента 2, представлявшего собой 4-бром-2,6-дифторбензальдегид (6 г, 27,15 ммоль), CuI (517,06 мг, 2,71 ммоль), PdCI₂(tBu₂PPh)₂ (955,53 мг, 1,36 ммоль), триметилсилилацетилена (TMSA) (7,67 мл, 54,3 ммоль) в смеси 3:1 CH3CN (50 мл)/Et₃N (10 мл) дегазировали аргоном в течение 10 мин. Реакционную смесь нагревали до 70°С в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали через диоксид кремния, фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (1-15% EtOAc/Hex). Полученный продукт растворяли в МеОН (5 мл), и добавляли карбонат калия (1876,01 мг, 13,57 ммоль), полученную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 20 мин реакционную смесь концентрировали до сухого состояния, после чего разбавляли посредством ДХМ и промывали солевым раствором. Органический экстракт сушили над Na₂SO₄ с получением соединения р38 (2,99 г, 66%). ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 10,30 (d, J = 1,1 Гц, 1Н), 7,04 (d, J = 9,1 Гц, 2Н), 0,26 (s, 9H).

Синтез 2,6-дифтор-4-(5-метилпиридин-2-ил)бензальдегида (Р39).

Указанное в заголовке соединение Р39 получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения Р16, но с применением 2-бром-5-метилпиридина.

Синтез 4-(5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2,6-дифторбензальдегида (Р40). Указанное в заголовке соединение Р40 получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения Р1, но с применением 2-бром-5-циклопропил-1,3,4-оксадиазола. МС (ИЭР) m/z 251,1 [М+Н]⁺.

- 52 040208

Синтез 2,6-дифтор-4-( 1 -метил-1 Н-пиразол-3 -ил)бензальдегида (Р41).

Раствор 3-бром-1-метил-1Н-пиразола (0,14 г, 3,7 моль), (3,5-дифтор-4-формилфенил)бороновой кислоты (9,19 г, 49,43 ммоль), карбоната натрия (8,72 г, 82,27 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (1,9 г, 1,64 ммоль) в смеси 1,2-диметоксиэтана (84 мл) и воды (36 мл) дегазировали в течение 10 мин. Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли, концентрировали под вакуумом, затем разбавляли посредством EtOAc и промывали солевым раствором, после чего сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (20-40% EtOAc/Нех) с получением соединения Р41. МС (ИЭР) m/z 223,3 [М+Н]+.

Синтез 2,6-дифтор-4-(1Н-пиразол-3-ил)бензальдегида (Р42). Указанное в заголовке соединение Р42 получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения Р1, но с применением 3-бром-1Нпиразола. МС (ИЭР) m/z 209,1 [М+Н]⁺.

Синтез 2,6-дифтор-4-(4-(оксетан-3-илокси)пиридин-2-ил)бензальдегида (Р43).

К суспензии NaH (60%, 310,79 мг, 7,77 ммоль) в ТГФ (11 мл) по каплям добавляли оксетан-3-ол (0,42 мл, 6,66 ммоль), полученную смесь перемешивали в течение 30 мин с последующим добавлением 2-хлор-4-фторпиридина (0,5 мл, 5,55 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, разбавляли посредством EtOAc и промывали водой и солевым раствором, после чего сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (30-60% EtOAc/Нех), полученный продукт (849 мг, 4,57 ммоль) объединяли с (3,5-дифтор-4-формилфенил)бороновой кислотой (1020,52 мг, 5,49 ммоль), карбонатом калия (2 М, 5,49 мл) и Pd(dppf)Cl₂ (279,29 мг, 0,46 ммоль) в ДМЭ (23 мл), и полученную смесь дегазировали путем вакуумирования и повторного наполнения аргоном (Ar) (5х) и нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли посредством EtOAc и промывали водой и солевым раствором, после чего сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (30-60% EtOAc/Нех) с получением соединения Р43 (1,22 г, 80%). МС (ИЭР) m/z 292,1 [М+Н]⁺.

Синтез 4-(1-(дифторметил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-ил)-2,6-дифторбензальдегида (Р44).

4-Этинил-2,6-дифторбензальдегид (1,5 г, 9,0 ммоль) растворяли в ТГФ (10 мл). Добавляли тиофен-2-карбоксилат меди (I) (115,71 мг, 0,9 ммоль), а затем азидометилпивалат (2,1 мл, 13,5 ммоль) в

- 53 040208 течение 5 мин. С помощью анализа методом жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии (ЖХ/МС) было установлено, что через 15 минут происходило полное превращение. Реакционную смесь гасили водным раствором NaHCO3, и промежуточный продукт подвергали экстракции в этилацетат, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенную смесь суспендировали в 40 мл смеси 1:1 МеОН:EtOH, и добавляли водный раствор NaOH (2 М, 9,9 мл, 19,9 ммоль). Через 30 мин добавляли водный раствор NaHCO3, и промежуточный продукт подвергали экстракции в этилацетат, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт переносили с применением ТГФ (20 мл) в сосуд емкостью 500 мл, предназначенный для работы под давлением, содержавший карбонат калия (4,4 г, 32 ммоль) и якорь магнитной мешалки. Добавляли раствор дифториодметана (10% в ТГФ, 68 мл, 36 ммоль), и указанный сосуд запечатывали. Смесь перемешивали в течение ночи при 50°С. Неочищенную смесь фильтровали, концентрировали под вакуумом и очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (0 ^ 25% EtOAc в смеси 1:1 гексаны:ДХМ). Желаемый региоизомер был основным и выделялся в средних фракциях. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 10,36 (s, 1Н), 8,31 (s, 1Н), 7,62 (t, J = 58,8 Гц, 1H), 7,59 - 7,51 (m, 2Н). 19F ЯМР (377 МГц, хлороформ-d) δ -95,78 (d, J = 58,9 Гц), -113,68 (d, J = 9,2 Гц).

Синтез 4-(6-(дифторметил)пиридин-3-ил)-2,6-дифторбензальдегида (Р45).

Указанное в заголовке соединение Р45 получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения Р16, но с применением 5-бром-2-(дифторметил)пиридина. ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 10,40 (s, 1H), 8,94 -8,79 (m, 1Н), 8,04 (dd, J = 8,2, 2,3 Гц, 1Н), 7,79 (d, J = 8,2 Гц, 1Н), 7,25 (d, J = 9,3 Гц, 2Н), 6,70 (t, J = 55,2 Гц, 1H). ¹⁹F ЯМР (377 МГц, хлороформ-d) δ -113,37 (d, J = 9,3 Гц), -116,56 (d, J = 55,5 Гц).

OH

J__.

^Br

T P46

H

Синтез 4-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)бензальдегида (Р46).

Указанное в заголовке соединение Р46 получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения Р7, но с применением (4-формилфенил)бороновой кислоты и 4-бром-1-циклопропил-1Нпиразола. МС (ИЭР) m/z 213,2 [М+Н]+.

Синтез 2,6-дифтор-4-(2-метилпиримидин-5-ил)бензальдегида (Р47).

Указанное в заголовке соединение Р47 получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения Р16, но с применением 5-бром-2-метилпиримидина. МС (ИЭР) m/z 235,2 [М+Н]⁺. 1H ЯМР (400

МГц, хлороформ-d) δ 10,38 (t, J = 1,0 Гц, 1Н), 8,86 (s, 2Н), 7,30 - 7,14 (m, 3Н), 2,82 (s, 3Н).

- 54 040208

2.2 Синтез промежуточных соединений S.

оксетан-3-он, NaBH₃CN

1. Cui, PdCI₂(tBu₂PPh)₂, TMSA„

2. K₂CO₃, МеОН

Синтез трет-бутил-7-(5-иодпиридин-2-ил)-3 -окса-7,9-диазабицикло[3.3.1 ]нонан-9-карбоксилата (S1a).

Раствор трет-бутил-3-окса-7,9-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-карбоксилата (1 г, 4,38 ммоль), 2-фтор5-иодпиридина (1,12 г, 5,04 ммоль) и карбоната натрия (0,84 г, 7,88 ммоль) в 1-метил-2-пирролидиноне (4 мл) нагревали при 85°С в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и подвергали экстракции в ДХМ. Органический экстракт сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением соединения S1a (1,57 г, 62,3%). МС (ИЭР) m/z 431,9 [М+Н]+. ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформd) δ 8,30 (dd, J = 2,4, 0,7 Гц, 1Н), 7,66 (dd, J = 9,0, 2,3 Гц, 1Н), 6,44 (d, J = 9,0 Гц, 1Н), 4,25 (d, J = 12,7 Гц, 1Н), 4,21 - 4,00 (m, 3Н), 3,97 - 3,86 (m, 2Н), 3,80 (t, J = 11,9 Гц, 2Н), 3,26 (t, J = 15,1 Гц, 2Н), 1,48 (s, 9H).

Синтез 7-(5-иодпиридин-2-ил)-3-окса-7,9-диазабицикло[3.3.1]нонана (S1b).

К раствору соединения S1a (1,57 г, 0,004 моль) в ДХМ (15 мл) на водяной бане при комнатной температуре добавляли HCl (4,0 М в диоксане, 4,6 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Далее реакционную смесь концентрировали до сухого состояния. МС (ИЭР) m/z 332,0 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,26 (dd, J = 2,2, 0,7 Гц, 1Н), 8,22 (yyy, J = 9,5, 2,2, 1,0 Гц, 1Н), 7,27 (d, J = 9,7 Гц, 1Н), 4,60 (d, J = 14,4 Гц, 2Н), 4,21 (dt, J = 13,5, 0,9 Гц, 2Н), 4,08 (dt, J = 13,3, 2,4 Гц, 2Н), 3,88 (d, J = 14,6 Гц, 2Н), 3,81 (s, 2H).

Синтез 7-(5-иодпиридин-2-ил)-9-(оксетан-3-ил)-3-окса-7,9-диазабицикло[3.3.1]нонана (S1c).

К соединению S1b (0,62 г, 8,62 ммоль), суспендированному в NMP (6 мл), добавляли Et₃N (0,12 мл, 0,8 ммоль), оксетан-3-он (0,51 мл, 8,5 ммоль), и добавляли цианоборогидрид натрия (2,62 г, 41,72 ммоль), и полученную реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин, после чего добавляли еще Et₃N (0,18 мл, 0,1 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, после чего нагревали до 30°С. Через 2 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли посредством EtOAc и промывали солевым раствором. Органический экстракт сушили над Na₂SO₄ фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения S1c (0,84 г, 95%). МС (ИЭР) m/z 388,1 [М+Н]⁺.

Синтез 7-(5-этинилпиридин-2-ил)-9-(оксетан-3 -ил)-3 -окса-7,9-диазабицикло[3.3.1 ]нонана (S1).

Раствор соединения S1c (0,84 г, 0 моль), CuI (24,73 мг, 0,13 ммоль), PdCl₂(tBu₂PPh)₂ (45,7 мг, 0,06 ммоль), триметилсилилацетилена (0,92 мл, 0,01 моль) в смеси 3:1 CH3CN (9 мл)/Et₃N (3 мл) дегазировали аргоном в течение 10 мин. Реакционную смесь нагревали до 40 °С в течение 90 мин. Реакционную смесь разбавляли посредством EtOAc и промывали раствором NaHCO₃, после чего сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток растворяли в МеОН (5 мл), и добавляли карбонат калия (0,45 г, 3,0 ммоль), полученную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 15 мин реакционную смесь концентрировали до сухого состояния, после чего разбавляли посредством ДХМ и промывали солевым раствором. Органический экстракт сушили над Na₂SO₄ с получением соединения S1 (300 мг, 48%). МС (ИЭР) m/z 286,2 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,17 (dd, J = 2,3, 0,8 Гц, 1Н), 7,40 (dd, J = 8,9, 2,3 Гц, 1Н), 6,35 (dd, J = 8,9, 0,8 Гц, 1Н), 4,55 (t, J = 6,2 Гц, 2Н), 4,42 (t, J = 5,9 Гц, 2Н), 4,25 (р, J = 6,2 Гц, 1Н), 3,84 (dt, J = 11,3, 2,2 Гц, 2Н), 3,78 (d, J = 12,9 Гц, 2Н), 3,71 (dt, J = 11,5, 0,9 Гц, 2Н), 3,24 (yyy, J = 12,9, 4,9, 2,0 Гц, 2Н), 2,92 (s, 1H), 2,65 - 2,52 (m, 2H).

Синтез 7-(5-этинилпиридин-2-ил)-9-метил-3-окса-7,9-диазабицикло[3.3.1]нонана.

Указанное в заголовке соединение S2 получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения S1, но с применением формальдегида. МС (ИЭР) m/z 244,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,33 (d, J = 2,3 Гц, 1Н), 7,55 (dd, J = 8,9, 2,3 Гц, 1Н), 6,52 (d, J = 8,9 Гц, 1Н), 4,01 (d, J = 11,2 Гц,

- 55 040208

2Н), 3,91 (d, J = 12,9 Гц, 2Н), 3,85 (d, J = 11,2 Гц, 2Н), 3,53 (yyy, J = 13,0, 4,8, 2,0 Гц, 2Н), 3,07 (s, 1H), 2,86

- 2,75 (m, 2H), 2,62 (s, 3Н).

Синтез трет-бутил-3 -(5-иодпиридин-2-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1 ]октан-8-карбоксилата (S3a).

Указанное в заголовке соединение S3a получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения S1ф, но с применением трет-бутил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата. МС (ИЭР) m/z 415,8 [М+Н]+. ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,36 - 8,26 (m, 1Н), 7,65 (dd, J = 9,0, 2,4 Гц, 1Н), 6,40 (d, J = 9,0 Гц, 1Н), 4,33 (s, 2Н), 3,82 (d, J = 40,5 Гц, 2Н), 3,05 (s, 2H), 1,94 (dd, J = 8,7, 4,6 Гц, 2Н), 1,73 (d, J = 7,3 Гц, 2Н), 1,47 (s, 9H).

Синтез 3-(5-иодпиридин-2-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октана гидрохлорида (S3b).

Указанное в заголовке соединение S3b получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения S1b, но с применением соединения S3a. МС (ИЭР) m/z 316,1 [М+Н]⁺.

Синтез 3-(5-иодпиридин-2-ил)-8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октана (S3c).

Указанное в заголовке соединение S3c получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения S1c, но с применением соединения S3b. МС (ИЭР) m/z 372,1 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,22 (d, J = 2,3 Гц, 1Н), 7,57 (dd, J = 8,9, 2,4 Гц, 1Н), 6,30 (d, J = 9,0 Гц, 1Н), 4,65 (t, J = 6,3 Гц, 2Н), 4,52 (t, J = 5,8 Гц, 2Н), 3,70 (dd, J = 11,8, 2,4 Гц, 2Н), 3,23 - 3,08 (m, 2H), 3,04 (dd, J = 11,7, 2,2 Гц, 2Н), 1,87- 1,70 (m, 2Н), 1,63 (d, J = 7,5 Гц, 2Н).

Синтез 3-(5-этинилпиридин-2-ил)-8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октана (S3).

Указанное в заголовке соединение S3 получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения S1c, но с применением соединения S3c. МС (ИЭР) m/z 244,0 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,16 (d, J = 2,3 Гц, 1Н), 7,55 (dd, J = 8,9, 2,3 Гц, 1Н), 6,66 (d, J = 8,9 Гц, 1Н), 4,76 (t, J = 6,4 Гц, 3Н), 4,57 (t, J = 5,8 Гц, 3Н), 3,88 (dd, J = 12,2, 2,4 Гц, 3Н), 3,78 (yyy, J = 11,9, 6,5, 5,4 Гц, 1Н), 3,43 (s, 1Н), 3,29 (dd, J = 6,9, 1,7 Гц, 4Н), 3,10 (dd, J = 11,9, 2,2 Гц, 3Н), 1,93 (dd, J = 8,7, 4,4 Гц, 2Н), 1,68 (t, J = 6,9 Гц, 2Н).

'уЧ 1 Cui, i Λ J IL Λ PdCI₂(tBu₂PPh)₂, Τ 1

НМУ Γ''-' N N > TMSA N nJ

L In ----------” kl N _ \>^Ν·Βοο ² HCI S4a Ji ^{2 к}2С°з. ^{Me0H S4} J?q

3. оксетан-3-он

Синтез 3-(5-иодпиридин-2-ил)-6-(оксетан-3-ил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептана (S4a).

Указанное в заголовке соединение S4a получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения S1c, но с применением трет-бутил-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-карбоксилата. МС (ИЭР) m/z 358,0 [М+Н]⁺.

Синтез 3-(5-этинилпиридин-2-ил)-6-(оксетан-3-ил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептана (S4).

Указанное в заголовке соединение S4 получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения S1, но с применением соединения S4a. МС (ИЭР) m/z 256,2 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, мета нол-d4) δ 8,13 (d, J = 2,3 Гц, 1Н), 7,53 (dd, J = 8,9, 2,3 Гц, 1Н), 6,55 (d, J = 8,9 Гц, 1Н), 4,65 (t, J = 6,3 Гц, 2Н), 4,36 (dd, J = 6,3, 4,7 Гц, 2Н), 3,77 (dd, J = 19,2, 5,7 Гц, 3Н), 3,44 (s, 4H), 3,37 (s, 1Н), 2,61 (dt, J = 9,1, 6,2 Гц, 1Н), 1,54 (d, J = 9,1 Гц, 1Н).

- 56 040208

Синтез трет-бутил-((4-(4-бромфенил)-1 Н-имидазол-2-ил)метил)(метил)карбамата (S5a).

К раствору N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метилглицина (4,81 г, 25,41 ммоль) и 2,4'-дибромацетофенона (6,42 г, 23,1 ммоль) в MeCN (50 мл) добавляли Et₃N 9 (3,84 мл, 0,03 моль), полученную смесь перемешивали в течение 5 мин (небольшой экзотермический эффект), после чего нагревали до 30°С. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли посредством EtOAc и промывали насыщенным раствором NH4Cl, насыщенным раствором NaHCO₃ и солевым раствором, после чего сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток суспендировали в смеси изопропанола (10 мл) и толуола (100 мл), и добавляли ацетат аммония (37 г, 0,48 моль), полученную реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли изопропилацетатом, промывали водой, сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (50-100% EtOAc/гексаны) с получением соединения S5a (8,0 г, 90%). МС (ИЭР) m/z 368 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,61 (d, J = 8,1 Гц, 2Н), 7,54 - 7,45 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 4,50 (s, 2Н), 2,91 (s, 3Н), 1,45 (d, J = 21,0 Гц, 9Н).

Синтез трет-бутил-метил((4-(4-((триметилсилил)этинил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)метил)карбамата (S5b).

Раствор соединения S5a (8 г, 0,02 моль), CuI (0,249 г, 1,0 ммоль), PdCl₂(tBu₂PPh)₂ (0,408 г, 0,655 ммоль), триметилсилилацетилена (12,44 мл, 0,09 моль) в смеси 3:1 CH₃CN/Et₃N (50 мл) дегазировали аргоном в течение 10 мин. Реакционную смесь нагревали до 65°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли посредством EtOAc и промывали раствором NaHCO₃, после чего сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток использовали на следующей стадии без очистки (5,85 г, 70%). МС (ИЭР) m/z 384,3 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,66 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 7,45 - 7,31 (m, 3Н), 4,84 (s, 2Н), 2,91 (s, 4H), 1,46 (s, 9H), 0,23 (s, 9H).

Синтез 2-(4-этинилфенил)-7-метил-7,8-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-6(5Н)-она (S5).

К охлажденному льдом раствору соединения S5b (1450 мг, 0 моль) в 2-метилтетрагидрофуране (3 мл) добавляли гидрид натрия (60%, 0,21 г, 0,01 моль). Через 10 мин добавляли метилбромацетат (0,72 мл, 0,01 моль), полученную смесь перемешивали в течение 5 мин, после чего нагревали до комнатной температуры. Через 30 мин реакционную смесь разбавляли посредством EtOAc, ополаскивали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (20-55% EtOAc/гексаны). Полученный продукт растворяли в ДХЭ (10 мл) и HCl(4,0 М в диоксане, 11,69 мл) и нагревали до 25°С. Через 2 ч реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в ДМФА (10 мл), добавляли карбонат цезия (3,05 г, 0,01 моль), нагревали до 65°С в течение 45 мин, охлаждали до комнатной температуры, добавляли МеОН (10 мл) и перемешивали в течение 25 мин. Затем медленно разбавляли ~40 мл воды и перемешивали в течение 20 мин. Выпавшие в осадок твердые вещества отфильтровывали при ополаскивании посредством 30% МеОН в воде. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и неочищенное вещество применяли без дополнительной очистки (0,479 г, 62%). МС (ИЭР) m/z 252,1 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-do) δ 7,69 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 7,59 (s, 1Н), 7,40 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 4,65 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,11 (s, 1H), 2,95 (s, 3Н).

- 57 040208

Синтез (1R,4R)-2-(5-иодпиридин-2-ил)-5-(оксетан-3-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептана (S6a).

Указанное в заголовке соединение S6a получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения S1c, но с применением трет-бутил-(1R,4R)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилата. МС (ИЭР) m/z 358,0 [М+Н]+. ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,25 (dd, J = 2,3, 0,8 Гц, 1Н), 7,61 (yyy, J = 8,8, 2,3, 0,6 Гц, 1Н), 6,18 (dd, J = 8,8, 0,8 Гц, 1Н), 4,71 - 4,58 (m, 3Н), 4,52 (t, J = 6,1 Гц, 1Н), 4,45 (t, J = 5,9 Гц, 1Н), 4,05 - 3,85 (m, 1Н), 3,55 (d, J = 2,4 Гц, 1Н), 3,43 - 3,18 (m, 2Н), 2,94 (dd, J = 9,5, 2,0 Гц, 1Н), 2,83 (dd, J = 9,4, 1,4 Гц, 1H), 2,00 - 1,89 (m, 1H), 1,89 - 1,80 (m, 1H), 1,39 (t, J = 7,3 Гц, 1Н).

Синтез (1R,4R)-2-(5-этинилпиридин-2-ил)-5-(оксетан-3-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептана (S6).

Указанное в заголовке соединение S6 получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения S1, но с применением соединения S6a. МС (ИЭР) m/z 256,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, хлоро форм-d) δ 8,13 (dd, J = 2,2, 0,9 Гц, 1Н), 7,37 (dd, J = 8,7, 2,3 Гц, 1Н), 6,23 - 5,98 (m, 1H), 4,54 (dt, J = 12,8, 6,5 Гц, 3Н), 4,39 (t, J = 6,1 Гц, 1Н), 4,32 (t, J = 5,9 Гц, 1Н), 3,90 - 3,75 (m, 1Н), 3,31 -3,10(m, 2Н), 2,93 (s, 1Н), 2,82 (dd, J = 9,5, 2,0 Гц, 1Н), 2,73-2,60 (m, 1Н), 1,82 (ddt, J = 9,7, 2,4, 1,2 Гц, 1Н), 1,73 (ddt, J = 9,8, 2,5, 1,2 Гц, 1Н).

Синтез 3-(5-иодпиримидин-2-ил)-8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октана (S7a).

Указанное в заголовке соединение S7a получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения S1c, но с применением 2-хлор-5-иодпиримидина. МС (ИЭР) m/z 373,0 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400

МГц, хлороформ-d) δ 8,37 (s, 2Н), 4,71 (t, J = 6,3 Гц, 2Н), 4,59 (s, 2H), 4,21 (d, J = 12,4 Гц, 2Н), 3,68 (s, 1H), 3,15 (s, 4H), 1,83 (s, 2H), 1,62 (s, 2H).

Синтез 3-(5-этинилпиримидин-2-ил)-8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октана (S7).

Указанное в заголовке соединение S7 получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения S1, но с применением соединения S7a. МС (ИЭР) m/z 271,1 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, хлоро форм-d) δ 8,38 (s, 1H), 4,71 (t, J = 6,2 Гц, 2Н), 4,67 - 4,46 (m, 2Н), 4,40 - 4,24 (m, 2Н), 3,69 (р, J = 6,1 Гц,

1Н), 3,29-3,10 (m, 4Н), 1,89- 1,73 (m,2Н), 1,74- 1,47 (m,2Н).

,χΝ F . 1 Cui,

Ji J ηΧ PdCI₂(tBu₂PPh)₂,

HN^ , ___.

LU 2 K₂CO₃, MeOH

S8a S8

Синтез (R)-8-(5-иодпиридин-2-ил)октагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазина (S8a).

Указанное в заголовке соединение S8a получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения S1a, но с применением (R)-октагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазина дигидрохлорида. МС (ИЭР) m/z 346,1 [М+Н]+.

Синтез (R)-8-(5-этинилпиридин-2-ил)октагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазина (S8).

Указанное в заголовке соединение S8 получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения S1, но с применением соединения S8a. МС (ИЭР) m/z 244,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, хлоро форм-d) δ 8,30 (dd, J = 2,3, 0,8 Гц, 1H), 7,54 (dd, J = 8,8, 2,3 Гц, 1H), 6,56 (dd, J = 8,9, 0,8 Гц, 1Н), 4,23 4,04 (m, 2H), 3,88 (dd, J = 11,4, 3,4 Гц, 1Н), 3,81 (dd, J = 11,1, 3,1 Гц, 1Н), 3,73 (t, J = 11,5 Гц, 1Н), 3,32 (t, J = 10,6 Гц, 1Н), 3,13-3,01 (m, 2Н), 2,86 (d, J = 11,4 Гц, 1Н), 2,72 (d, J = 11,5 Гц, 1H), 2,54 (t, J = 11,7 Гц, 1H), 2,49 - 2,25 (m, 2Н).

Синтез (S)-8-(5-иодпиридин-2-ил)октагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазина (S9a).

Указанное в заголовке соединение S9a получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения S1a, но с применением (R)-октагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазина дигидрохлорида. МС (ИЭР) m/z 346,1 [М+Н]⁺.

Синтез (S)-8-(5-этинилпиридин-2-ил)октагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазина (S9).

Указанное в заголовке соединение S9 получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения S1, но с применением соединения S9a. MC (ИЭР) m/z 244,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, хлоро- 58 040208 форм-d) δ 8,30 (dd, J = 2,3, 0,8 Гц, 1Н), 7,54 (dd, J = 8,8, 2,3 Гц, 1H), 6,56 (dd, J = 8,9, 0,8 Гц, 1Н), 4,23 4,04 (m, 2H), 3,88 (dd, J = 11,4, 3,4 Гц, 1Н), 3,81 (dd, J = 11,1, 3,1 Гц, 1Н), 3,73 (t, J = 11,5 Гц, 1Н), 3,32 (t, J = 10,6 Гц, 1Н), 3,13-3,01 (m, 2Н), 2,86 (d, J = 11,4 Гц, 1Н), 2,72 (d, J = 11,5 Гц, 1Н), 2,54 (t, J = 11,7 Гц, 1Н),

2,49 - 2,25 (m, 2Н).

Cui, PdCI₂(tBu₂PPh)₂TMSA

K₂CO₃, MeOH

1-(5-Иодпиридин-2-ил)-4-(3-метилоксетан-3-ил)пиперазин (S10a).

1-Бензил-4-(З-метилоксетан-З-ил)пиперазин (6,75 г, 27,4 ммоль) и палладий (10% на угле, 1,46 г, 1,37 ммоль) в EtOH (55 мл) объединяли в колбе Парра и встряхивали в гидрогенизаторе в течение ночи при 310 кПа (45 PSI). Реакционную смесь фильтровали через целит, отфильтрованный осадок промывали посредством 25% МеОН/ДХМ, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток объединяли с 2-фтор-5-иодпиридином с получением указанного в заголовке соединения S10a согласно способу, приведенному для синтеза соединения S1a. МС (ИЭР) m/z 360,0 [М+Н]+. ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,31 (d, J = 2,3 Гц, 1Н), 7,66 (d, J = 9,0 Гц, 1Н), 6,48 (d, J = 9,0 Гц, 1Н), 4,62 (d, J = 5,5 Гц, 2Н), 4,26 (d, J = 5,5 Гц, 2Н), 3,54 (s, 4H), 2,44 (s, 5H), 1,37 (s, 3Н).

-(5-Этинилпиридин-2-ил)-4-(3 -метилоксетан-3-ил)пиперазин (S10).

Указанное в заголовке соединение S10 получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения S1, но с применением соединения S10a. МС (ИЭР) m/z 258,0 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-4) δ 8,18 (dd, J = 2,3, 0,8 Гц, 1Н), 7,56 (dd, J = 8,9, 2,3 Гц, 1Н), 6,76 (dd, J = 9,0, 0,8 Гц, 1Н), 4,78 - 4,52 (m, 2H), 4,28 (d, J = 5,9 Гц, 2Н), 3,65 - 3,48 (m, 4Н), 3,43 (s, 1H), 2,59 - 2,39 (m, 4Н), 1,38 (d, J = 0,7 Гц, 3Н).

Cui,

PdCI₂(tBu₂PPh)₂, TMSA ^IN '|Ж ---------* Ύ J, ---------------* _Λ 2 K₂CO₃, MeOH Ί О

S3b HCl ^S11a Ly° ®

Синтез 3-(5-иодпиридин-2-ил)-8-((S)-тетрагидрофуран-3-ил)-3,8-диазабицикло [3.2.1]октана (S11a).

Раствор соединения S3b (1,0 г, 3,173 ммоль), (R)-тетрагидрофуран-3-илметансульфоната (965 мг, 5,807 ммоль) и карбоната калия (1754 мг, 12,69 ммоль) в CH3CN (15 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 48 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли посредством EtOAc и промывали солевым раствором. Органический экстракт сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (0-5% МеОН/EtOAc) с получением соединения S11a (355,2 мг, 29%). МС (ИЭР) m/z 386,1 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,22 (dd, J = 2,3, 0,7 Гц, 1H), 7,56 (dd, J = 8,9, 2,4 Гц, 1Н), 6,29 (dd, J = 9,0, 0,7 Гц, 1Н), 3,96 - 3,84 (m, 2Н), 3,76 (dt, J = 8,6, 7,6 Гц, 1Н), 3,62 (yyy, J = 11,5, 8,9, 2,5 Гц, 2Н), 3,55 (dd, J = 8,2, 6,9 Гц, 1Н), 3,33 (d, J = 4,7 Гц, 1Н), 3,20 (d, J = 3,4 Гц, 1Н), 3,11 2,97 (m, 3Н), 2,02 (dtd, J = 12,1, 7,4, 4,7 Гц, 1Н), 1,95 - 1,87 (m, 2Н), 1,87 - 1,72 (m, 1Н), 1,67- 1,56 (m,2Н).

Синтез 3-(5-этинилпuридин-2-uл)-8-((S)-тетрагидрофуран-3-ил)-3,8-диазабициkло[3.2.1]оkтана (S11).

Указанное в заголовке соединение S11 получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения S1, но с применением соединения S11a. МС (ИЭР) m/z 284,1 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,22 - 8,10 (m, 1Н), 7,55 (dd, J = 8,9, 2,3 Гц, 1Н), 6,65 (dd, J = 9,1, 0,8 Гц, 1Н), 3,97 (td, J = 8,1, 4,5 Гц, 2Н), 3,89 - 3,74 (m, 3Н), 3,63 (dd, J = 8,4, 6,6 Гц, 1Н), 3,48 (d, J = 4,4 Гц, 1Н), 3,42 (s, 1Н), 3,35 (s, 1Н), 3,26 - 3,19 (m, 1Н), 3,12 (dt, J = 12,2, 3,5 Гц, 2Н), 2,15 (yyy, J = 11,8, 8,2, 4,5 Гц, 1Н), 2,03 (dd, J = 14,4, 7,3 Гц, 2Н), 1,85 (dq, J = 12,0, 7,8 Гц, 1Н), 1,69 (d, J = 9,1 Гц, 2Н).

Синтез 3-(5-иодпиридин-2-ил)-8-((R)-тетрагидрофуран-3-ил)-3,8-диазабициκло[3.2.1] октана (S12a).

Указанное в заголовке соединение S12a получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения S11a, но с применением (S)-тетрагидрофуран-3-илметансульфоната. МС (ИЭР) m/z 386,1 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,28 (d, J = 2,3 Гц, 1Н), 7,62 (dd, J = 9,0, 2,4 Гц, 1Н), 6,36 (d, J = 9,0 Гц, 1Н), 4,04 - 3,91 (m, 2Н), 3,90 - 3,75 (m, 1Н), 3,68 (yyy, J = 11,6, 8,8, 2,5 Гц, 2Н), 3,61 (dd, J = 8,2, 6,9 Гц, 1Н), 3,39 (q, J = 2,7 Гц, 1Н), 3,26 (dt, J = 5,0, 2,1 Гц, 1H), 3,18 - 3,04 (m, 3Н), 2,17 - 2,01 (m, 1H),

- 59 040208

1,97 (dd, J = 9,4, 5,6 Гц, 2H), 1,90- 1,77 (m, 1H), 1,74- 1,63 (m, 2H).

Синтез 3-(5-этинилпиридин-2-ил)-8-((R)-тетрагидрофуран-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октана (S12).

Указанное в заголовке соединение S12 получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения S1, но с применением соединения S12a. МС (ИЭР) m/z 284,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,22 - 8,07 (m, 1Н), 7,55 (dd, J = 8,9, 2,3 Гц, 1Н), 6,65 (dd, J = 8,8, 0,9 Гц, 1Н), 3,96 (td, J = 8,1, 4,5 Гц, 2Н), 3,88 - 3,74 (m, 3Н), 3,63 (dd, J = 8,4, 6,6 Гц, 1Н), 3,48 (s, 1Н), 3,42 (s, 1Н), 3,35 (s, 1Н), 3,24 (t, J = 7,0 Гц, 1Н), 3,12 (dt, J = 12,1, 3,4 Гц, 2Н), 2,26 - 2,09 (m, 1Н), 2,03 (dd, J = 14,1, 7,5 Гц, 2Н), 1,85 (dq, J = 12,0, 8,0 Гц, 1Н), 1,69 (d, J = 9,1 Гц, 2Н).

Синтез 3-(5-иодпиридин-2-ил)-8-(3-метилоксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октана (S13a).

Суспензию соединения S3b (3 г, 9,519 ммоль), диэтил-2-бром-2-метилмалоната (2,25 мл, 11,78 ммоль) и карбоната натрия (1,19 г, 19,19 ммоль) в NMP (30 мл) в герметично закрываемой пробирке емкостью 100 мл перемешивали при 70°С в течение 48 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли посредством EtOAc и дважды промывали солевым раствором. Органический экстракт сушили над Na₂SO₄ фильтровали, и неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (10-20% EtOAc/гексаны) с получением диэтил-2-(3-(5-иодпиридин-2-ил)3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-2-метилмалоната (2,32 г, 50%). МС (ИЭР) m/z 488,0 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,27 (dd, J = 2,4, 0,7 Гц, 1Н), 7,61 (dd, J = 9,0, 2,4 Гц, 1Н), 6,51 - 6,27 (m, 1Н), 4,37 - 4,07 (m, 4Н), 3,84 (s, 2H), 3,79 - 3,72 (m, 2Н), 3,29 - 3,07 (m, 2Н), 1,77 - 1,63 (m, 4Н), 1,62 (s, 3Н), 1,27 (t, J = 7,2 Гц, 6Н).

К раствору диэтил-2-(3-(5-иодпиридин-2-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-2-метилмалоната (907,9 мг, 1,863 ммоль) в ДХМ (40 мл) при -78°С добавляли Dibal-Н (1,0 М в толуоле, 93 мл). Полученную реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Добавляли Dibal-H (1,0 М в ДХМ, 16 мл), полученную смесь перемешивали в течение 1 ч, а затем охлаждали до 0°С и разбавляли посредством Et₂O. Медленно добавляли воду (4,4 мл), 15% NaOH (4,4 мл), затем воду (10,9 мл), полученную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 15 мин. Добавляли Na2SO4, полученную смесь перемешивали в течение 15 мин, после чего отфильтровывали соли с получением 2-(3-(5-иодпиридин-2-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-2-метилпропан-1,3диола (2,059 г, 65%). МС (ИЭР) m/z 404,0 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,18 (dd, J = 2,4, 0,7 Гц, 1Н), 7,69 (dd, J = 9,0, 2,4 Гц, 1Н), 6,54 (d, J = 9,1 Гц, 1Н), 3,91 - 3,66 (m, 4Н), 3,49 (s, 4Н), 3,10 - 2,88 (m, 2Н), 1,83 (d, J = 8,8 Гц, 2Н), 1,72 (t, J = 6,6 Гц, 2Н), 1,00 (s, 3Н).

К раствору 2-(3-(5-иодпиридин-2-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-2-метилпропан-1,3-диола (2,06 г, 5,106 ммоль) и триэтиламина (1,5 мл, 10,76 ммоль) в ТГФ (25 мл) при 0°С добавляли метансульфонилхлорид (0,40 мл, 5,169 ммоль). Полученную реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли посредством EtOAc и промывали солевым раствором. Органический экстракт сушили над Na₂SO₄, фильтровали, и неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (25-50% EtOAc/гексаны) с получением 3-хлор-2-(3-(5-иодпиридин-2-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-2-метилпропан-1-ола (441,6 мг, 20,5%). МС (ИЭР) m/z 422,2 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,27 (dd, J = 2,4, 0,7 Гц, 1H), 7,62 (dd, J = 8,9, 2,4 Гц, 1Н), 6,35 (dd, J = 9,0, 0,7 Гц, 1Н), 4,63 (s, 1Н), 3,90 - 3,63 (m, 4Н), 3,56 (d, J = 5,1 Гц, 1Н), 3,35 (s, 1H), 3,06 (dt, J = 11,8, 3,0 Гц, 2Н), 2,87 (t, J = 13,5 Гц, 1Н), 2,66 (d, J = 14,0 Гц, 1Н), 1,88 (dt, J = 9,9, 4,9 Гц, 2Н), 1,76 - 1,63 (m, 2Н), 1,57 (s, 3Н).

К раствору 3-хлор-2-(3-(5-иодпиридин-2-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-2-метилпропан-1ола (418,5 мг, 0,992 ммоль) в ТГФ (10 мл) при 0°С добавляли трет-бутоксид калия (1,0 М в ТГФ, 3 мл). Через 10 мин реакционную смесь гасили водой, разбавляли посредством EtOAc и промывали солевым раствором. Органический экстракт сушили над Na₂SO₄, фильтровали, и неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (50-100% EtOAc/гексаны) с получением соединения S13a (222,8 мг, выход 58%). МС (ИЭР) m/z 386,1 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,27 (dd, J = 2,4, 0,7 Гц, 1Н), 7,61 (dd, J = 9,0, 2,4 Гц, 1Н), 6,35 (dd, J = 9,0, 0,7 Гц, 1Н), 3,68 (yyy, J = 11,5, 4,4, 2,6 Гц, 2Н), 3,49 - 3,34 (m, 1Н), 3,30 (q, J = 2,7 Гц, 1Н), 3,07 (dd, J = 11,6, 2,5 Гц, 2Н), 2,70 (dd, J = 5,0, 0,7 Гц, 1Н), 2,64 - 2,53 (m, 2Н), 2,39 (d, J = 13,2 Гц, 1Н), 1,96 - 1,79 (m, 2Н), 1,68 - 1,57 (m, 2Н), 1,42 (d, J = 0,6 Гц, 3Н).

Синтез 3-(5-этинилпиридин-2-ил)-8-(3-метилоксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октана (S13).

Указанное в заголовке соединение S13 получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения S1, но с применением соединения S13a. МС (ИЭР) m/z 284,2 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,15 (dd, J = 2,3, 0,8 Гц, 1Н), 7,53 (dd, J = 8,9, 2,3 Гц, 1Н), 6,64 (dd, J = 9,0, 0,8 Гц, 1Н), 3,91 - 3,74 (m, 3Н), 3,50 - 3,43 (m, 1Н), 3,42 (s, 1H), 3,39 - 3,32 (m, 1Н), 3,08 (dt, J = 11,7, 1,9 Гц, 3Н), 2,72 (dd, J = 4,9,

- 60 040208

0,7 Гц, 2Н), 2,66 (d, J = 13,3 Гц, 1Н), 2,60 (d, J = 4,9 Гц, 1Н), 2,43 (d, J = 13,3 Гц, 1Н), 1,94 (dd, J = 9,4, 5,5

Гц, 3Н), 1,69 - 1,57 (m, 2Н), 1,42 (d, J = 0,6 Гц, 4Н).

1. Cui, PdCI₂(tBu₂PPh)₂TMSA

2. K₂CO₃. МеОН

Синтез 1-(5-бромпиридин-2-ил)пиперазина гидрохлорида (S14a).

К раствору трет-бутил-4-(5-бромпиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата (5 г, 14,61 ммоль) в ДХМ (60 мл) и МеОН (18 мл) добавляли HCl (4,0 М в диоксанах, 18 мл, 72 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли посредством ДХМ и промывали посредством 2 н. NaOH. Водный слой дважды подвергали экстракции посредством ДХМ, и объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения S14a (3,2 г, 90,4%). МС (ИЭР) m/z 242,1 [М+Н]+. ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,18 (dd, J = 2,6, 0,7 Гц, 1Н), 7,52 (dd, J = 9,0, 2,6 Гц, 1Н), 6,53 (dd, J = 9,1, 0,7 Гц, 1Н), 3,54 -3,40 (m, 4Н), 3,09 - 2,87 (m, 4Н).

Синтез (R)-1 -(5 -бромпиридин-2-ил)-4-(тетрагидрофуран-3 -ил)пиперазина (S14b).

Указанное в заголовке соединение S14a получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения S11a, но с применением соединения S14a и (S)-тетрагидрофуран-3-илметансульфоната. МС (ИЭР) m/z 312,1 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,19 (dd, J = 2,6, 0,7 Гц, 1Н), 7,53 (dd, J = 9,0, 2,5 Гц, 1Н), 6,54 (dd, J = 9,0, 0,7 Гц, 1Н), 3,96 (td, J = 8,6, 4,4 Гц, 1Н), 3,91 (dd, J = 8,7, 6,8 Гц, 1H), 3,80 (td, J = 8,4, 7,5 Гц, 1Н), 3,69 (t, J = 7,7 Гц, 1H), 3,52 (t, J = 5,3 Гц, 4Н), 3,01 (t, J = 7,3 Гц, 1Н), 2,63 (d, J = 9,9 Гц, 2Н), 2,57 - 2,46 (m, 2H), 2,07 (yyy, J = 9,9, 7,1, 3,3 Гц, 1Н), 1,90 (q,J = 11,1, 9,5 Гц, 1Н).

Синтез (R)-1 -(5 -этинилпиридин-2-ил)-4-(тетрагидрофуран-3 -ил)пиперазина (S14).

Указанное в заголовке соединение S14 получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения S1, но с применением соединения S14b. МС (ИЭР) m/z 258,1 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,18 (d, J = 2,3 Гц, 1Н), 7,56 (dd, J = 8,8, 2,3 Гц, 1Н), 6,76 (d, J = 8,8 Гц, 1Н), 3,95 (dt, J = 8,5, 4,3 Гц, 1Н), 3,90 (dd, J = 8,8, 7,0 Гц, 2Н), 3,76 (q, J = 8,2 Гц, 1Н), 3,68 (dd, J = 8,8, 6,6 Гц, 1Н), 3,58 (t, J = 5,2 Гц, 4Н), 3,43 (s, 1Н), 3,09 - 2,97 (m, 1Н), 2,65 (dt, J = 10,6, 5,2 Гц, 2Н), 2,54 (dt, J = 11,2, 5,2 Гц, 2Н), 2,20 2,06 (m, 1Н), 1,96 - 1,83 (m, 1Н).

Синтез (S)-1 -(5 -бромпиридин-2-ил)-4-(тетрагидрофуран-3 -ил)пиперазина (S15a).

Указанное в заголовке соединение S15a получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения S11a, но с применением соединения S14a. МС (ИЭР) m/z 312,2 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,18 (dd, J = 2,6, 0,7 Гц, 1Н), 7,52 (dd, J = 9,0, 2,6 Гц, 1Н), 6,53 (dd, J = 9,1, 0,7 Гц, 1Н), 3,96 (td, J = 8,6, 4,4 Гц, 1Н), 3,91 (dd, J = 8,6, 6,8 Гц, 1Н), 3,80 (td, J = 8,4, 7,5 Гц, 1Н), 3,68 (dd, J = 8,7, 6,7 Гц, 1Н), 3,52 (dd, J = 5,9, 4,5 Гц, 4Н), 3,00 (р, J = 7,1 Гц, 1Н), 2,63 (dt, J = 10,7, 5,2 Гц, 2Н), 2,50 (dt, J = 10,8, 5,1 Гц, 2Н), 2,17 - 1,99 (m, 1H), 1,99 - 1,79 (m, 1Н).

Синтез (S)-1 -(5 -этинилпиридин-2-ил)-4-(тетрагидрофуран-3 -ил)пиперазина (S15).

Указанное в заголовке соединение S15 получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения S1, но с применением соединения S15a. МС (ИЭР) m/z 258,1 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,09 (dd, J = 2,4, 0,8 Гц, 1Н), 7,47 (dd, J = 8,9, 2,3 Гц, 1Н), 6,66 (dd, J = 9,0, 0,8 Гц, 1Н), 3,86 (dt, J = 8,6, 4,3 Гц, 1Н), 3,80 (dd, J = 8,9, 7,0 Гц, 2Н), 3,67 (td, J = 8,4, 7,2 Гц, 1Н), 3,59 (dd, J = 8,7, 6,6 Гц, 1Н), 3,49 (t, J = 5,2 Гц, 4Н), 3,34 (s, 1H), 3,02 - 2,86 (m, 1H), 2,55 (dt, J = 10,7, 5,2 Гц, 2Н), 2,44 (dt, J = 11,1, 5,2 Гц, 2Н), 2,10 - 1,94 (m, 2Н), 1,86 - 1,71 (m, 2Н).

- 61 040208

Синтез трет-бутил-3-(5-этинилпиридин-2-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата (S16).

Указанное в заголовке соединение S16 получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения S1, но с применением соединения S3a. МС (ИЭР) m/z 313,9 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,18 (dd, J = 2,3, 0,8 Гц, 1Н), 7,56 (dd, J = 8,9, 2,3 Гц, 1Н), 6,69 (dd, J = 8,9, 0,9 Гц, 1Н), 4,45 - 4,30 (m, 2Н), 4,04 - 3,95 (m, 2Н), 3,43 (s, 1Н), 3,02 (d, J = 12,2 Гц, 2Н), 1,94 (dd, J = 8,7, 4,4 Гц, 2Н), 1,75 (d, J = 7,3 Гц, 2Н), 1,48 (s, 9H).

TMS

1. Cui,

PdCI₂(tBu₂PPh)₂, TMSA________ 2. CF₃CO₂H.

S17a ”boc S17b ‘“NH

1. оксетан-3-он

2. K2CO3, MeOH γγ

3. NaOH/вода < Д _____________^N N-i

L-M

S17 Lq

Синтез трет-бутил-6-(5-иодпиридин-2-ил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилата (S17a).

Указанное в заголовке соединение S17a получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения S1a, но с применением трет-бутил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилата. МС (ИЭР) m/z 401,9 [М+Н] ⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,28 (d, J = 2,2 Гц, 1Н), 7,67 (d, J = 8,7 Гц, 1Н), 6,14 (d, J = 8,7 Гц, 1Н), 4,13 (s, 4H), 4,10 (s, 4H), 1,44 (s, 9H).

Синтез 6-(5-((триметилсилил)этинил)пиридин-2-ил)-2-азаспиро[3.3]гептана (S17b).

Раствор соединения S17a (1,048 мг, 2,612 ммоль), CuI (0,111 г, 0,583 ммоль), PdCI₂(tBu₂PPh)2 (0,163 г, 0,261 ммоль), TMSA (2,1 мл, 14,75 ммоль), Et₃N (2,7 мл, 19,48 ммоль) в CH3CN (20 мл) при 0°С дегазировали аргоном в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи, после чего охлаждали до комнатной температуры, разбавляли посредством EtOAc, промывали раствором NaHCO₃ и сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (20-40% EtOAc/Нех) с получением желаемого продукта (760 мг, 78%). Указанный продукт (0,4 г, 1076,58 мкмоль) растворяли в ДХМ (5 мл), и добавляли трифторуксусную кислоту (1000 мкл, 13,07 ммоль), полученную смесь перемешивали при 0°С. Через 4 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли толуолом (5 мл) и концентрировали с получением соединения S17b (0,54 г, 100,1%). МС (ИЭР) m/z 272,1 [М+Н]⁺.

Синтез 6-(5-этинилпиридин-2-ил)-2-(оксетан-3-ил)-2-азаспиро[3.3]гептана (S17).

К суспензии соединения S17b (538 мг, 1,08 ммоль) с триэтиламином (0,3 мл, 2,154 ммоль) в 2метилтетрагидрофуране (2-MeTHF) (4 мл) и АсОН (0,2 мл) добавляли оксетан-3-он (234 мг, 3,247 ммоль) в 2-MeTHF (1 мл), а затем цианоборогидрид натрия (209 мг, 3,326 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 18 ч реакционную смесь гасили раствором NaHCO3 и распределяли с применением EtOAc. Органический экстракт сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (50-75% EtOAc/Нех). Полученный продукт растворяли в МеОН (5 мл), добавляли карбонат калия (0,28 г, 2,05 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 48 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли посредством EtOAc, промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле (2,0 мл), и добавляли раствор гидроксида натрия (2 М, 2 мл), полученную смесь нагревали до 70°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали при пониженном давлении, остаток разбавляли посредством EtOAc, промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения S17. МС (ИЭР) m/z 256,1 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,09 (dd, J = 2,2, 0,8 Гц, 1Н), 7,55 (dd, J = 8,7, 2,2 Гц, 1Н), 6,36 (dd, J = 8,7, 0,8 Гц, 1Н), 4,72 (td, J = 6,7, 0,5

- 62 040208

Гц, 3Н), 4,45 (yyy, J = 6,8, 4,9, 0,6 Гц, 3Н), 4,13 (s, 5Н), 3,76 (tt, J = 6,5, 4,9 Гц, 1Н), 3,50 (s, 5H), 3,44 (s,

1H).

Синтез трет-бутил-(3aR,6aS)-5-(5-иодпиридин-2-ил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)карбоксилата (S18a) Указанное в заголовке соединение S18a получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения S1a, но с применением трет-бутил-(3aR,6aS)-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол2(1H)-карбоксилата. МС (ИЭР) m/z 415,8 [М+Н]+. ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,28 (dd, J = 2,4, 0,8 Гц, 1Н), 7,63 (dd, J = 8,9, 2,3 Гц, 1Н), 6,19 (d, J = 8,9 Гц, 1Н), 3,66 (dd, J = 10,7, 7,0 Гц, 4Н), 3,51 - 3,17 (m, 4Н), 2,99 (d, J = 5,9 Гц, 2Н), 1,45 (s, 9H).

Синтез (3aR,6aS)-2-(5-((триметuлсилил)этинил)пиридин-2-uл)октагидропирроло[3,4-с]пиррола (S18b).

Раствор соединения S18a (0,986 г, 2,374 ммоль), CuI (0,099 г, 0,522 ммоль), PdCI₂(tBu₂PPh)₂ (0,148 г, 0,237 ммоль), TMSA (1,9 мл, 13,35 ммоль), Et₃N (2,5 мл, 18,04 ммоль) в CH3CN (8 мл) дегазировали аргоном в течение 10 мин. Реакционную смесь нагревали до 60°С и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли посредством EtOAc и промывали раствором NaHCO₃, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (10-30% EtOAc/Нех), полученный продукт (0,68 г, 1,75 ммоль) растворяли в смеси ДХМ (8 мл) и МеОН (2 мл), и добавляли HCl (4,0 М в диоксанах, 2 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч, разбавляли посредством ДХМ, промывали 2 н. раствором NaOH. Водный слой подвергали реэкстракции посредством ДХМ, и объединенные органические экстракты сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения S18b (0,56 г, 112,7%). МС (ИЭР) m/z 286,2 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,82 (dd, J = 2,1, 0,7 Гц, 1Н), 7,73 (dd, J = 9,5, 2,1 Гц, 1Н), 6,88 (dd, J = 9,5, 0,9 Гц, 1Н), 3,78 -3,63 (m, 2Н), 3,59 - 3,48 (m, 2Н), 3,46 - 3,34 (m, 3Н), 3,25 - 3,10 (m, 3Н), -0,00 (s, 9H).

Синтез (3aR,6aS)-2-(5-этинилпиридин-2-ил)-5-метилоктагидропирроло[3,4-с]пиррола (S18).

К раствору соединения S18b (0,25 г, 0,701 ммоль) в ДХЭ (6 мл) добавляли раствор формальдегида (0,30 мл, 8,143 ммоль) и уксусную кислоту (0,025 мл, 4,367 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 30 мин. Смесь охлаждали до комнатной температуры, и добавляли цианоборогидрид натрия (165,1 мг, 2,63 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 45 мин, после чего охлаждали до комнатной температуры, разбавляли посредством EtOAc, промывали солевым раствором, водный слой подвергали реэкстракции посредством EtOAc, экстракт сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли в МеОН (5 мл), и добавляли карбонат калия (0,29 г, 2,1 ммоль), полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 18 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток разбавляли посредством EtOAc, промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения S18 (0,15 г, 87%). МС (ИЭР) m/z 228,1 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,19 (dd, J = 2,3, 0,8 Гц, 1Н), 7,60 (dd, J = 8,8, 2,3 Гц, 1Н), 6,58 (dd, J = 8,9, 0,8 Гц, 1Н), 3,70 - 3,59 (m, 1H), 3,54 - 3,45 (m, 3Н), 3,10 (s, 3H), 2,97 - 2,84 (m, 2Н), 2,54 (dd, J = 9,7, 4,0 Гц, 2Н), 2,39 (s, 3Н).

Синтез (3aR,6aS)-2-(5-иодпиридин-2-ил)-5-(оксетан-3-ил)октагидропирроло[3,4-с]пиррола (S19a).

Указанное в заголовке соединение S19a получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения S1c, но с применением соединения S18a. МС (ИЭР) m/z 372,1 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,17 (dd, J = 2,3, 0,7 Гц, 1Н), 7,71 (yyy, J = 8,9, 2,3, 0,8 Гц, 1Н), 6,43 (dd, J = 9,0, 0,7 Гц, 1Н), 4,69 (t, J = 6,6 Гц, 2Н), 4,64 - 4,55 (m, 2H), 3,70 - 3,60 (m, 1Н), 3,59 - 3,49 (m, 2Н), 3,38 (dd, J = 10,8, 3,1 Гц, 2Н), 3,02 (td, J = 7,3, 3,7 Гц, 2Н), 2,88 - 2,71 (m, 2Н), 2,42 (dd, J = 9,4, 4,0 Гц, 2Н).

Синтез (3aR,6aS)-2-(5-этинилпиридин-2-ил)-5-(оксетан-3-ил)октагидропирроло[3,4-с]пиррола (S19).

- 63 040208

Указанное в заголовке соединение S19 получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения S1, но с применением соединения S19a. МС (ИЭР) m/z 270,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,05 (dd, J = 2,2, 0,8 Гц, 1Н), 7,46 (dd, J = 8,8, 2,3 Гц, 1Н), 6,43 (dd, J = 8,9, 0,8 Гц, 1Н), 4,68 - 4,58 (m, 2Н), 4,59 - 4,44 (m, 2Н), 3,64 - 3,45 (m, 2Н), 3,40 -3,30 (m, 4Н), 2,95 (dq, J = 7,5, 3,9 Гц, 2Н), 2,70 (dd, J = 9,6, 7,1 Гц, 1Н), 2,36 (dd, J = 9,5, 4,0 Гц, 2Н).

Синтез 3-(5-((триметилсилил)этинил)пиридин-2-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октана гидрохлорида (S20a).

Указанное в заголовке соединение S20a получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения S19a, но с применением соединения S3a. МС (ИЭР) m/z 286,1 [М+Н]+.

Синтез 3-(5-этинилпиридин-2-ил)-8-метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октана (S20).

К раствору соединения S20a (0,2 г, 0,7 ммоль) в ТГФ (6 мл) добавляли раствор формальдегида (0,13 мл, 3,5 ммоль) и уксусную кислоту (0,03 мл, 0,51 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли цианоборогидрид натрия (132,09 мг, 2,1 ммоль). Через 5 ч добавляли МеОН (2 мл) и NaOH (2 н., 2 мл), и полученную смесь перемешивали в течение еще 18 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли посредством EtOAc, промывали солевым раствором, водный слой подвергали реэкстракции посредством EtOAc, экстракт сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении, остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (от 100% EtOAc до 5-10% МеОН/EtOAc) с получением соединения S20 (62,6 мг, 39,3%). МС (ИЭР) m/z 228,2 [М+Н]+. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол d4) δ 8,16 (dd, J = 2,4, 0,8 Гц, 1Н), 7,55 (dd, J = 8,9, 2,3 Гц, 1Н), 6,66 (dd, J = 8,9, 0,9 Гц, 1Н), 3,86 (dd, J = 12,5, 2,4 Гц, 3Н), 3,42 (s, 1H), 3,08 (dd, J = 12,3, 2,3 Гц, 3Н), 2,36 (d, J = 2,4 Гц, 3Н), 2,07 (dt, J = 7,1, 3,2 Гц, 2Н), 1,68 (t,J = 6,8 Гц, 2Н).

Синтез 8-этил-3-(5-этинилпиридин-2-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октана (S21).

К раствору соединения S20a (0,24 г, 0,83 ммоль) в ТГФ (5 мл) и МеОН (2 мл) добавляли ацетальдегид (0,5 мл, 8,90 ммоль) и уксусную кислоту (0,04 мл, 0,7 ммоль). Через 18 ч добавляли цианоборогидрид натрия (314 мг, 5,0 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи, разбавляли посредством EtOAc, промывали солевым раствором, водный слой подвергали реэкстракции посредством EtOAc, экстракт сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (10-20% МеОН/EtOAc) с получением продукта (0,12 г, 0,39 ммоль), который растворяли в МеОН (5 мл), и добавляли карбонат калия (0,16 г, 1,17 ммоль), полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 3 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток разбавляли посредством EtOAc, промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения S21 (0,09 г, 44%). МС (ИЭР) m/z 242,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,16 (dd, J = 2,3, 0,8 Гц, 1Н), 7,55 (dd, J = 8,9, 2,3 Гц, 1Н), 6,65 (dd, J = 8,9, 0,9 Гц, 1Н), 3,85 (dd, J = 12,5, 2,4 Гц, 2Н), 3,44 (dd, J = 4,6, 2,5 Гц, 2Н), 3,41 (s, 1Н), 3,09 (dd, J = 12,2, 2,2 Гц, 2Н), 2,52 (q, J = 7,2 Гц, 2Н), 2,00 (dt, J = 7,0, 3,1 Гц, 2Н), 1,67 (t, J = 6,8 Гц, 2Н), 1,15 (t, J = 7,2 Гц, 3Н).

Синтез 3-(5-этинилпиридин-2-ил)-8-изопропил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октана (S22).

К раствору соединения S20a (0,1 г, 0,35 ммоль) в метаноле (1,2 мл) добавляли ацетат натрия (28,74 мг, 0,35 ммоль), уксусную кислоту (21,04 мг, 0,35 ммоль) и ацетон (20,35 мг, 0,35 ммоль), полученную смесь перемешивали при 40°С. Через 1 ч добавляли цианоборогидрид натрия (44,03 мг, 0,7 ммоль), и полученную реакционную смесь перемешивали при 40°С. Через 12 ч смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали при пониженном давлении, и остаток разбавляли посредством EtOAc, промывали

- 64 040208 насыщенным раствором NaHCO3, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (2% МеОН/EtOAc). Полученный продукт растворяли в метаноле (1 мл), добавляли карбонат калия (0,05 г, 0,35 ммоль), и через 1 ч смесь концентрировали, разбавляли посредством EtOAc, промывали водой, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением соединения S22 (28 мг, 31,3%). МС (ИЭР) m/z 256,2 [М+Н]+. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол^) δ 8,18 (d, J= 2,3 Гц, 1Н), 7,57 (dd, J= 8,9, 2,4 Гц, 1Н), 6,68 (d, J=8,9 Гц, 1Н), 3,93-3,68 (m, 6Н), 3,43 (s, 1H), 3,23 - 3,12 (m, 3Н), 2,86 (s, 2H), 2,07 - 1,92 (m, 3Н), 1,75 (t, J= 6,6 Гц, 3Н), 1,20 (d, J= 6,4 Гц, 8Н).

Синтез (2S, 6R)-4-(5-иодпиридин-2-ил)-2,6-диметилморфолина (S23a).

Указанное в заголовке соединение S23a получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения S1a, но с применением (2S,6R)-2,6-диметилморфолина. МС (ИЭР) m/z 319,0 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,32 (d, J = 2,3 Гц, 1H), 7,69 (d, J = 8,9 Гц, 1Н), 6,49 (d, J = 9,0 Гц, 1Н), 4,00 (d, J = 12,6 Гц, 2Н), 3,70 (yyy, J = 10,6, 6,3, 2,6 Гц, 2Н), 2,53 (t, J = 11,6 Гц, 2Н), 1,26 (d, J = 6,2 Гц, 6Н).

Синтез (2S,6R)-4-(5-этинилпиридин-2-ил)-2,6-диметилморфолина (S23).

Указанное в заголовке соединение S23 получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения S1, но с применением соединения S23a. МС (ИЭР) m/z 217,1 [М+Н]⁺.

Синтез 3-(5-этинилпиридин-2-ил)-N,N-диметил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксамида (S24).

К раствору соединения S20a (200 мг, 0,558 ммоль) и Et₃N (0,3 мл, 2,164 ммоль) в ДХМ (5 мл) при 0°С добавляли диметилкарбамоилхлорид (0,055 мл, 0,601 ммоль). Полученную реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в МеОН (5 мл), и добавляли K2CO3 (313 мг, 2,236 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 48 ч реакционную смесь концентрировали, после чего разбавляли посредством EtOAc и промывали солевым раствором. Органические экстракты сушили над Na₂SO₄ с получением соединения S24 (123,9 мг, 78%). МС (ИЭР) m/z 276,2 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,17 (dd, J = 2,3, 0,8 Гц, 1Н), 7,55 (dd, J = 8,9, 2,3 Гц, 1Н), 6,69 (dd, J = 9,0, 0,8 Гц, 1Н), 4,19 (dd, J = 4,5, 2,2 Гц, 3Н), 3,98 (dd, J = 12,4, 2,5 Гц, 3Н), 3,42 (s, 1H), 3,11 (dd, J = 12,2, 2,1 Гц, 3Н), 2,94 (s, 8Н), 1,88 (dd, J = 8,5, 4,4 Гц, 3Н), 1,71 (q, J = 6,7 Гц, 2Н).

Синтез (3-(5-этинилпиридин-2-ил)-3,8-диазабициkло[3.2.1]октан-8-ил)((S)-тетрагидрофуран-2ил)метанона (S25).

К соединению S20a, суспендированному в CH₂Cl₂ (10 мл), добавляли (S)-тетрагидрофуран-2карбоновую кислоту (0,12 мл, 1 ммоль), Et₃N (0,68 мл, 5 ммоль), затем HATU (0,48 г, 1 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 1,5 ч. Смесь разбавляли посредством ДХМ и промывали водой. Органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в МеОН (20 мл), охлаждали до 5°С, и добавляли карбонат калия (0,4 г, 3 ммоль). Через 30 мин реакционную смесь гасили водой и солевым раствором, подвергали экстракции в ДХМ, сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (от 60-100% EtOAc/гексаны до 5% МеОН/EtOAc) с получением соединения S25 (0,23 г, 74,3%). МС (ИЭР) m/z 312,2 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,29 (dd, J = 2,3, 0,8 Гц, 1Н), 7,54 (dt, J = 8,9, 2,4 Гц, 1Н), 6,48 (d, J = 8,8 Гц, 1Н), 4,84 (t, J = 8,6 Гц, 1Н), 4,66 (d, J = 6,8 Гц, 1Н), 4,56 (yyy, J = 14,9, 7,4, 5,7 Гц, 2Н), 4,12 (yyy, J = 20,9, 12,7, 2,3 Гц, 1Н), 3,99 - 3,73 (m, 4Н), 3,21 (dd, J = 12,1, 2,3 Гц, 1Н), 3,14 (dd, J = 12,0, 2,4 Гц, 1Н), 3,07 (s, 1Н), 3,06-3,02 (m, 0Н), 2,41 -2,21 (m, 1Н), 2,15- 1,70 (m, 5Н).

- 65 040208

Синтез трет-бутил-8-(5-иодпиридин-2-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксилата (S26a).

Указанное в заголовке соединение S26a получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения S1a, но с применением трет-бутил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксилата. МС (ИЭР) m/z 415,8 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,31 (d, J= 2,2 Гц, 1Н), 7,70 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,45 (s, 2Н), 3,78 (d, J = 52,7 Гц, 2Н), 3,14 (dd, J = 50,9, 12,9 Гц, 2Н), 2,06 - 1,77 (m, 4Н), 1,45 (s, 12H).

Синтез 8-(5-((триметилсилил)этинил)пиридин-2-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октана (S26b).

Указанное в заголовке соединение S26b получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения S17b, но с применением соединения S26a. МС (ИЭР) m/z 286,2 [М+Н]⁺.

Синтез 8-(5-этинилпиридин-2-ил)-3-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октана (S26).

Указанное в заголовке соединение S26 получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения S18, но с применением оксетан-3-она. МС (ИЭР) m/z 270,2 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, мета нол-d4) δ 8,18 (d, J = 2,3 Гц, 1Н), 7,58 (dd, J = 8,8, 2,3 Гц, 1Н), 6,73 (d, J = 8,8 Гц, 1Н), 4,61 (dt, J = 11,1, 5,5

Гц, 7Н), 3,51 - 3,44 (m, 2H), 2,64 (dd, J = 10,9, 2,6 Гц, 3Н), 2,23 (d, J = 10,7 Гц, 2Н), 2,14 (t, J = 6,2 Гц, 2Н),

1,99 (dd, J = 8,3, 4,2 Гц, 2Н).

1. Cui,

PdCI₂(tBu₂PPh)₂,

TMSA_______

2. K₂CO₃, MeOH

Синтез 5-иод-2-(2-оксаспиро[3.3]гептан-6-ил)пиридина (S27a).

Указанное в заголовке соединение S27a получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения S1a, но с применением 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептана. ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,16 (dd, J = 2,4, 0,7 Гц, 1Н), 7,52 (dd, J = 8,8, 2,4 Гц, 1Н), 6,20 (d, J = 8,8 Гц, 1Н), 4,84 (s, 4H), 4,17 (s, 5H).

Синтез 5-этинил-2-(2-оксаспиро[3.3]гептан-6-ил)пиридина (S27).

Указанное в заголовке соединение S27 получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения S1, но с применением соединения S27a. МС (ИЭР) m/z 201,1 [М+Н]⁺.

I .. I.Cul, || 1 PdCI₂(tBu₂PPh)₂, III ^TMSA------►

S1b ^^NH 2. K₂CO₃, MeOH _S2g ^NH

Синтез 7-(5-этинилпиридин-2-ил)-3-окса-7,9-диазабицикло[3.3.1]нонана (S28).

Указанное в заголовке соединение S28 получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения S1, но с применением соединения S1b. МС (ИЭР) m/z 230,1 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,25 (s, 1H), 7,56 - 7,43 (m, 1H), 6,48 (d, J = 8,9 Гц, 1Н), 4,42 (d, J = 13,5 Гц, 2Н), 4,12 (d, J = 12,1 Гц, 2Н), 3,93 (d, J = 12,2 Гц, 2Н), 3,59 (d, J = 13,6 Гц, 2Н), 3,36 (s, 2Н), 3,00 (d, J = 1,1 Гц, 1Н).

Синтез (1R,4R)-2-(5-иодпиримидин-2-ил)-5-(оксетан-3-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептана (S29a).

Указанное в заголовке соединение S29a получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения S7a, но с применением трет-бутил-(1R,4R)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилата. МС (ИЭР) m/z 359,1 [М+Н]⁺. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,37 (s, 2H), 4,79 (s, 1Н), 4,69 (dt, J = 10,0, 6,5 Гц, 2Н), 4,55 (t, J = 6,1 Гц, 1Н), 4,48 (t, J = 5,9 Гц, 1Н), 3,98 (р, J = 6,3 Гц, 1Н), 3,57 (s, 1Н), 3,46 (dd, J = 11,0, 1,6 Гц, 1Н), 3,36 (dd, J = 10,8, 2,0 Гц, 1Н), 2,98 (dd, J = 9,6, 2,0 Гц, 1Н), 2,82 (d, J = 9,6 Гц, 1Н), 1,97 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 1,86 (d, J = 9,8 Гц, 1Н).

Синтез (1R,4R)-2-(5-этинилпиридин-2-ил)-5-(оксетан-3-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептана (S29).

- 66 040208

Указанное в заголовке соединение S29 получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения S1, но с применением соединения S29a. МС (ИЭР) m/z 257,1 [М+Н]+. ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,39 (s, 2Н), 4,88 (s, 1Н), 4,70 (dt, J = 9,5, 6,5 Гц, 2Н), 4,52 (dt, J = 26,3, 6,0 Гц, 2Н), 3,99 (р, J = 6,3 Гц, 1Н), 3,58 (s, 1Н), 3,52 (d, J = 10,9 Гц, 1Н), 3,41 (dd, J = 11,0, 2,0 Гц, 1Н), 3,18 (s, 1Н), 2,99 (d, J = 9,6 Гц, 1Н), 2,83 (d, J = 9,6 Гц, 1Н), 1,98 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 1,87 (d, J = 9,8 Гц, 1Н).

Синтез (1S,4S)-2-(5-иодпиридин-2-ил)-5-(оксетан-3-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептана (S30a).

Указанное в заголовке соединение S30a получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения S1c, но с применением трет-бутил-(1S,4S)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилата. МС (ИЭР) m/z 358,0 [М+Н]⁺.

Синтез (1S,4S)-2-(5-этинилпиридин-2-ил)-5-(оксетан-3-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептана (S30).

Указанное в заголовке соединение S30 получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения S1, но с применением соединения S30a. МС (ИЭР) m/z 256,2 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, хло роформ-d) δ 8,12 (dd, J = 2,3, 0,8 Гц, 1Н), 7,36 (dd, J = 8,7, 2,3 Гц, 1Н), 6,11 (d, J = 8,7 Гц, 1H), 4,59 (s, 1Н), 4,53 (dt, J = 12,9, 6,5 Гц, 2Н), 4,36 (dt, J = 31,2, 5,3 Гц, 2Н), 3,82 (р, J = 5,9 Гц, 1Н), 3,44 (s, 1H), 3,17 (s, 1H), 2,91 (s, 1H), 2,87 - 2,73 (m, 1H), 2,75 - 2,64 (m, 1Н), 1,94 - 1,78 (m, 1H), 1,73 (d, J = 9,7 Гц, 1Н).

Синтез 8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октана 2,2,2-трифторацетата (S31a).

Указанное в заголовке соединение S31a получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения S1c, но с применением трет-бутил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксилата с последующим снятием защитной группы Вое таким же образом, как и в случае синтеза соединения S17b. МС (ИЭР) m/z 169,2 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 4,79 (t, J = 6,9 Гц, 2Н), 4,66 (dd, J = 7,2, 5,2 Гц, 2Н), 4,10 (tt, J = 6,8, 5,2 Гц, 1Н), 3,76 (dq, J = 5,0, 2,3 Гц, 2Н), 3,51 (dd, J = 13,6, 2,0 Гц, 2Н), 3,41 - 3,33 (m, 2Н), 2,31 - 2,21 (m, 2Н), 2,11 - 1,95 (m, 2Н).

Синтез 2-хлор-6-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-1,5-нафтиридина (S31b).

Указанное в заголовке соединение S31b получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения S1a, но с применением 2,6-дихлор-1,5-нафтиридина. МС (ИЭР) m/z 330,7 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,95 (dd, J = 9,5, 0,8 Гц, 1Н), 7,86 (dd, J = 8,8, 0,8 Гц, 1Н), 7,38 (d, J = 8,7 Гц, 1Н), 7,07 (d, J = 9,4 Гц, 1H), 4,71 (t, J = 6,2 Гц, 2Н), 4,58 (t, J = 5,7 Гц, 2Н), 4,05 (d, J = 11,3 Гц, 2Н), 3,74-3,63 (m, 1Н), 3,28 - 3,20 (m, 5Н), 1,86 (dd, J = 9,1, 4,4 Гц, 2Н).

Синтез 2-этинил-6-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-1,5-нафтиридина (S31).

Указанное в заголовке соединение S31 получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения S1, но с применением соединения S31b. МС (ИЭР) m/z 321,2 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, хло роформ-d) δ 7,93 (d, J = 9,5 Гц, 1H), 7,77 (d, J = 8,6 Гц, 1Н), 7,47 (d, J = 8,6 Гц, 1Н), 7,00 (d, J = 9,5 Гц, 1Н), 4,63 (t, J = 6,2 Гц, 2Н), 4,50 (t, J = 5,8 Гц, 2Н), 4,01 (d, J = 11,8 Гц, 2Н), 3,61 (р, J = 6,0 Гц, 1H), 3,27 - 3,07 (m, 4Н), 3,06 (s, 1Н), 1,77 (dd, J = 8,9, 4,3 Гц, 2Н), 1,66 - 1,52 (m, 2Н).

- 67 040208

Синтез 3,3'-(6-хлор-1,3,5-триазин-2,4-диил)бис(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октана) (S32a).

Указанное в заголовке соединение S32a получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения S1a, но с применением соединения S31a и 2,4,6-трихлор-1,3,5-триазина. МС (ИЭР) m/z 448,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 4,70 (t, J = 6,2 Гц, 4Н), 4,56 (s, 3Н), 4,32 (d, J = 13,0 Гц, 2Н), 4,30 - 4,20 (m, 2Н), 3,64 (h, J = 5,8 Гц, 2Н), 3,21 - 3,04 (m, 8Н), 1,89 - 1,73 (m, 4Н), 1,71 - 1,51 (m, 5Н).

Синтез 3,3'-(6-этинил-1,3,5-триазин-2,4-диил)бис(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октана) (S32).

Указанное в заголовке соединение S32 получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения S1, но с применением соединения S32a. МС (ИЭР) m/z 438,3 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 4,55 (t, J = 6,2 Гц, 4Н), 4,48 - 4,33 (m, 4Н), 4,23 (d, J = 12,5 Гц, 2Н), 4,12 (t, J = 10,9 Гц, 2Н), 3,49 (q, J = 5,7 Гц, 2Н), 3,05 - 2,85 (m, 8Н), 2,78 (s, 1H), 1,71 - 1,57 (m, 4Н), 1,52-1,34 (m, 4Н).

Синтез 3-(5-хлорпиразин-2-ил)-8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октана (S33a).

Указанное в заголовке соединение S33a получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения S1c, но с применением 2,5-дихлорпиразина. МС (ИЭР) m/z 281,3 [М+Н]⁺. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,04 (d, J = 1,4 Гц, 1Н), 7,74 (d, J = 1,5 Гц, 1Н), 4,72 (t, J = 6,3 Гц, 2Н), 4,58 (t, J = 5,8 Гц, 2Н), 3,77 (dd, J = 11,6, 2,3 Гц, 2Н), 3,69 (yyy, J = 11,9, 6,5, 5,5 Гц, 1Н), 3,23 (dd, J = 4,8, 2,6 Гц, 2Н), 3,18 (dd, J = 11,5, 2,3 Гц, 2Н), 1,92 - 1,83 (m, 2H), 1,73 - 1,65 (m, 2Н).

Синтез 3-(5-этинилпиразин-2-ил)-8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октана (S33).

Указанное в заголовке соединение S33 получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения S1, но с применением соединения S33a. МС (ИЭР) m/z 271,2 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,21 (d, J = 1,5 Гц, 1Н), 7,98 (d, J = 1,5 Гц, 1Н), 4,73 (dd, J = 6,3 Гц, 2Н), 4,59 (t, J = 5,8 Гц, 2Н), 3,90 (d, J = 10,5 Гц, 1Н), 3,70 (р, J = 6,0 Гц, 1Н), 3,27 -3,18 (m,4Н), 3,17 (s, 1H), 1,94- 1,83 (m,2Н), 1,74- 1,64 (m,2Н), 1,57 (s, 1H).

. оксетан-3-он

K₂CO₃. MeOH

Синтез трет-бутил-6-(5-иодпиридин-2-ил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-карбоксилата (S34a).

Указанное в заголовке соединение S34a получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения S1a, но с применением трет-бутил-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-карбоксилата. МС (ИЭР) m/z 401,8 [М+Н]⁺.

Синтез 6-(5-((триметилсилил)этинил)пиридин-2-ил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептана (S34b).

Указанное в заголовке соединение S34b получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения S1c, но с применением соединения S34a. МС (ИЭР) m/z 272,2 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,22 - 8,09 (m, 1H), 8,01 (d, J = 1,9 Гц, 1H), 7,93 (d, J = 1,6 Гц, 1Н), 7,78 (d, J = 8,7 Гц, 1Н), 6,97

- 68 040208 (d, J = 9,2 Гц, 1Н), 6,90 (d, J = 9,1 Гц, 1Н), 5,87 (d, J = 2,8 Гц, 1H), 5,47 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 4,86 - 4,71 (m,

3Н), 3,69 - 3,57 (m, 3Н), 3,53 - 3,44 (m, 3Н), 3,10 - 3,03 (m, 3Н), 2,96 (d, J = 9,0 Гц, 2Н), 2,02 - 1,95 (m, 1Н),

0,00 (s, 9H).

Синтез 6-(5-этинилпиридин-2-ил)-3-(оксетан-3-ил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептана (S34).

Указанное в заголовке соединение S34 получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения S1, но с применением соединения S34b. МС (ИЭР) m/z 256,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, хлоро форм-d) δ 8,32 (d, J = 2,1 Гц, 1H), 7,53 (d, J = 8,4 Гц, 1Н), 6,26 (d, J = 8,6 Гц, 1Н), 4,56 (t, J = 6,8 Гц, 2Н), 4,51 4,32 (m, 4Н), 3,73 (s, 1Н), 3,26 - 3,11 (m, 2Н), 3,08 (s, 1Н), 3,00 - 2,85 (m, 2Н), 2,71 - 2,58 (m, 1Н), 2,21 - 1,98 (m, 1Н).

Синтез трет-бутил-3-(4-иодфенил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата (S35a).

Указанное в заголовке соединение S35aa получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения S1c, но с применением 1,4-дииодбензола. МС (ИЭР) m/z 414,9 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, хло роформ-d) δ 7,56 - 7,43 (m, 2Н), 6,68 - 6,55 (m, 2Н), 4,34 (s, 2Н), 3,35 (dd, J = 11,2, 2,4 Гц, 2Н), 2,97 (s, 2Н), 2,00 - 1,80 (m, 4Н), 1,46 (s, 9H).

Синтез 3-(4-иодфенил)-8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октана (S35b).

Указанное в заголовке соединение S35b получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения S1c, но с применением соединения S35a. МС (ИЭР) m/z 371,2 [М+Н]⁺.

Синтез 3-(4-этинилфенил)-8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октана (S35).

Указанное в заголовке соединение S35 получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения S1, но с применением соединения S35b. МС (ИЭР) m/z 269,2 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, хло роформ-d) δ 7,19 - 7,08 (m, 2H), 6,53 - 6,40 (m, 2Н), 4,49 (t, J = 6,3 Гц, 2Н), 4,36 (s, 2H), 3,50 (s, 1H), 3,18 (dd, J = 11,0, 2,5 Гц, 2Н), 3,00 (s, 2Н), 2,84 (d, J = 10,7 Гц, 2Н), 2,75 (s, 1H), 1,72 - 1,47 (m, 4Н).

1. Cui, PdCI₂(tBu₂PPh)₂, TMSA

2. HCl

3. K₂CO₃, MeOH

S36

Синтез трет-бутил-3-(5-иодпиримидин-2-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата (S36a).

Указанное в заголовке соединение S36a получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения S1a, но с применением 2-хлор-5-иодпиримидина. МС (ИЭР) m/z 416,8 [М+Н]⁺.

Синтез 3-(5-этинилпиримидин-2-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октана (S36).

Указанное в заголовке соединение S36 получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения S1, но с применением соединения S36a. МС (ИЭР) m/z 215,2 [М+Н]⁺.

Синтез 3-(5-иодпиридин-2-ил)-1,5-диметил-7-(оксетан-3 -ил)-3,7-диазабицикло [3.3.1 ]нонан-9-она (S37a).

Указанное в заголовке соединение S37a получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения S1c, но с применением 1,5-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она. МС (ИЭР) m/z 428,1 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,34 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 6,62 (s, 1Н), 4,70 (s, 2Н), 4,37 (t, J = 6,5 Гц, 2Н), 4,15 (t, J = 6,4 Гц, 3Н), 3,29 - 3,05 (m, 3Н), 3,02-2,80 (m, 1Н), 2,17 (dd, J = 11,2, 2,3 Гц, 2Н), 1,55 (s, 2H), 1,03 (s, 6H).

Синтез 3 -(5-этинилпиридин-2-ил)-1,5-диметил-7-(оксетан-3 -ил)-3,7-диазабицикло [3.3.1 ]нонан-9-она (S37).

Указанное в заголовке соединение S37 получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения S1, но с применением соединения S37a. МС (ИЭР) m/z 326,3 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, хло роформ-d) δ 8,34 (d, J = 2,2 Гц, 1Н), 7,59 (d, J = 8,8 Гц, 1Н), 6,69 (d, J = 8,9 Гц, 1Н), 4,80 (d, J = 13,4 Гц, 2Н), 4,34 (t, J = 6,4 Гц, 2Н), 4,12 (t, J = 6,2 Гц, 2Н), 3,24 -2,99 (m, 3Н), 2,91 (d, J = 10,9 Гц, 2Н), 2,17 (dd, J =

- 69 040208

11,3, 2,3 Гц, 2Н), 1,55 (s, 1H), 1,03 (s, 6H).

Синтез 3-(5-этинилпиридин-2-ил)-8-(метилсульфонил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октана (S38).

К раствору соединения S20a (630 мг, 1,76 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли N,Nдиизопропилэтиламин (1,22 мл, 0,01 моль), полученную смесь охлаждали до 5°С, а затем добавляли метансульфонилхлорид (0,2 мл, 3,0 ммоль). Через 3 мин реакционную смесь гасили насыщенным раствором NaHCO₃, органический слой отделяли, сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали, остаток растворяли в МеОН (15 мл), полученный раствор охлаждали до 10°С, после чего добавляли K₂CO₃ (0,44 г, 0,01 моль). Через 15 мин осадок отфильтровывали, ополаскивали посредством 10% МеОН в воде и сушили под вакуумом с получением соединения S38 (477 мг, 93,1%). МС (ИЭР) m/z 292,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,07 (dd, J = 2,3, 0,8 Гц, 1Н), 7,32 (dd, J = 8,8, 2,3 Гц, 1Н), 6,26 (d, J = 8,8 Гц, 1Н), 4,12 (dd, J = 4,7, 2,4 Гц, 2Н), 3,83 (dd, J = 12,3, 2,5 Гц, 2Н), 2,92 (dd, J = 12,1, 2,1 Гц, 2Н),

2,84 (s, 1Н), 2,75 (s, 3Н), 1,89 - 1,76 (m, 2Н), 1,65 - 1,56 (m, 2Н).

Синтез трет-бутил-7-(5 -иодпиридин-2-ил)-3,7-диазабицикло[3.3.1 ]нонан-3-карбоксилата (S39a).

Указанное в заголовке соединение S39a получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения S1a, но с применением трет-бутил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-3-карбоксилата. МС (ИЭР) m/z 430,2 [М+Н]⁺.

Синтез 3-(5-((триметилсилил)этинил)пиридин-2-ил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана дигидрохлорида (S39b).

Указанное в заголовке соединение S39b получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения S1, но с применением соединения S39a. МС (ИЭР) m/z 300,2 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, мета нол-d4) δ 7,97 (d, J = 2,2 Гц, 1Н), 7,74 (dd, J = 9,4, 2,2 Гц, 1Н), 7,10 (d, J = 9,3 Гц, 1Н), 4,00 (d, J = 12,6 Гц, 2Н), 3,30 (d, J = 13,0 Гц, 2Н), 3,21 (t, J = 11,5 Гц, 2Н), 3,12 (d, J = 13,0 Гц, 2Н), 2,21 (s, 2Н), 1,87 (d, J = 13,8 Гц, 1Н), 1,78 (d, J = 13,7 Гц, 1Н), 0,00 (s, 9H).

Синтез 1-(7-(5 -этинилпиридин-2-ил)-3,7-диазабицикло[3.3.1 ]нонан-3-ил)этан-1 -она (S39).

К смеси соединения S39b (0,39 г, 1 ммоль) и Et₃N (0,73 мл, 0,01 моль) в ДХМ (10 мл) добавляли уксусный ангидрид (0,14 мл, 1 ммоль). Через 5 мин реакционную смесь гасили посредством 1 М NaOH, слои разделяли, и органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали, и остаток растворяли в МеОН (20 мл), после чего добавляли K₂CO₃ (0,44 г, 3 ммоль). Через 20 мин реакционную смесь разбавляли посредством ДХМ, промывали водой, органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (от 60-100% EtOAc/гексаны до 5% МеОН/EtOAc) с получением соединения S39 (111 мг, 39%). МС (ИЭР) m/z 270,2 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,12 (dd, J = 2,3, 0,8 Гц, 1Н), 7,48 (dd, J = 9,0, 2,4 Гц, 1Н), 6,69 (dd, J = 9,0, 0,8 Гц, 1Н), 4,74-4,59 (m, 2Н), 4,33 - 4,20 (m, 1Н), 4,04 (d, J = 13,4 Гц, 1Н), 3,42 (dt, J = 13,5, 2,7 Гц, 1Н), 3,39 (s, 1Н), 3,11 (dddd, J = 11,1, 8,0, 3,2, 2,2 Гц, 2Н), 2,87 (dt, J = 13,5, 2,6 Гц, 1Н), 2,06 (q, J = 3,0 Гц, 2Н), 2,01 - 1,94 (m, 2H), 1,84 (s, 3Н).

- 70 040208

Синтез 3-(5-этинилпиридин-2-ил)-7-(пиридин-2-ил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана (S40).

В пробирке для обработки микроволновым излучением смесь соединения S39b (0,21 г, 0,6 ммоль), 2-фторпиридина (0,1 мл, 1 ммоль), бикарбоната натрия (0,24 г, 3 моль) в NMP (1 мл) обрабатывали микроволновым излучением при 130°С в течение 20 мин, а затем при 150°С в течение 20 мин, после чего реакционную смесь разбавляли посредством ДХМ, промывали водой, органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения S40 (9 мг, 5%). МС (ИЭР) m/z 305,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,06 (d, J = 2,3 Гц, 1Н), 7,93 (dd, J = 5,1, 2,0 Гц, 1Н), 7,25 (dd, J = 9,0, 2,4 Гц, 1Н), 7,25 - 7,16 (m, 1Н), 6,39 (d, J = 8,7 Гц, 1Н), 6,36 - 6,30 (m, 2Н), 4,39 - 4,17 (m, 4Н), 3,15 3,02 (m, 5Н), 2,93 (s, 1Н), 2,18 - 2,07 (m, 2Н), 1,89 (d, J = 3,4 Гц, 2Н).

Синтез 3-(5-этинилпиридин-2-ил)-7-(оксетан-3-ил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана (S41).

Указанное в заголовке соединение S41 получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения S1c, но с применением соединения S39b. МС (ИЭР) m/z 284,3 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, ме танол-d4) δ 8,17 - 7,96 (m, 1H), 7,46 (dd, J = 9,0, 2,4 Гц, 1Н), 6,77 - 6,49 (m, 1Н), 4,41 (t, J = 6,4 Гц, 2Н), 4,26 (t, J = 6,2 Гц, 2Н), 4,19 (d, J = 12,9 Гц, 2Н), 3,31 (s, 1H), 3,23 - 3,12 (m, 3Н), 2,80 - 2,65 (m, 2Н), 2,13 - 1,91 (m, 4Н), 1,91 - 1,76 (m, 1Н), 1,73 -1,61 (m, 1H).z

Синтез 3-(5-иодпиридин-2-ил)-8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октана (S43a).

Указанное в заголовке соединение S43a получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения S1a, но с применением 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октана. МС (ИЭР) m/z 317,1 [М+Н]⁺.

Синтез 3-(5-этинилпиридин-2-ил)-8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октана (S43b).

Указанное в заголовке соединение S43 получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения S1, но с применением соединения S43a. МС (ИЭР) m/z 215,2 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,17 (dd, J = 2,3, 0,8 Гц, 1Н), 7,56 (dd, J = 8,9, 2,3 Гц, 1Н), 6,67 (dd, J = 8,9, 0,8 Гц, 1Н), 4,46 (dq, J = 4,4, 2,3 Гц, 2Н), 3,86 (dt, J = 12,8, 1,1 Гц, 2Н), 3,43 (s, 1Н), 3,07 (d, J = 2,6 Гц, 1Н), 3,03 (d, J = 2,6 Гц, 1Н), 2,02- 1,74 (m,4Н).

Синтез 3-(3-метил-5-((триметилсилил)этинил)пиридин-2-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октана (S44a).

Указанное в заголовке соединение S44a получали согласно способам, приведенным для синтеза соединения S3, но с применением 2-фтор-5-иод-3-метилпиридина. МС (ИЭР) m/z 300,3 [М+Н]⁺.

Синтез 3-(5-этинил-3-метилпиридин-2-ил)-8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октана (S44).

Указанное в заголовке соединение S44 получали согласно способам, приведенным для синтеза соединения S3, но с применением соединения S44a. МС (ИЭР) m/z 284,2 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, хло роформ-d) δ 8,24 (d, J = 2,2 Гц, 1H), 8,05 (d, J = 2,3 Гц, 0Н), 7,43 (dd, J = 2,1, 0,9 Гц, 1Н), 7,30 (d, J = 1,9 Гц, 0Н), 7,19 (d, J = 15,2 Гц, 0Н), 5,80 (d, J = 15,1 Гц, 0Н), 5,30 (s, 0Н), 4,70 (t, J = 6,2 Гц, 3Н), 4,59 (s, 2H), 3,76 (s, 1H), 3,35 - 3,26 (m, 2H), 3,18 (d, J = 30,6 Гц, 5Н), 3,09 (s, 1Н), 2,27 (s, 0Н), 2,24 (s, 3Н), 1,96 - 1,79 (m, 5Н), 0,24 (d, J = 7,3 Гц, 0Н), 0,15 (d, J = 6,0 Гц, 0Н), 0,08 (s, 0Н).

Синтез 3 -(6-метил-5-((триметилсилил)этинил)пиридин-2-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1] октана (S45a).

Указанное в заголовке соединение S45a получали согласно способам, приведенным для синтеза со- 71 040208 единения S3, но с применением 6-фтор-3-иод-2-метилпиридина. МС (ИЭР) m/z 300,3 [М+Н]+.

Синтез 3-(5-этинил-6-метилпиридин-2-ил)-8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октана (S45).

Указанное в заголовке соединение S45 получали согласно способам, приведенным для синтеза соединения S3, но с применением соединения S45a. МС (ИЭР) m/z 284,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,46 (d, J = 8,7 Гц, 1H), 6,28 (d, J = 8,7 Гц, 1Н), 5,30 (s, 0Н), 4,72 (t, J = 6,3 Гц, 2Н), 4,59 (t, J = 5,8 Гц, 2Н), 4,07 (d, J = 12,6 Гц, 0Н), 3,89 (d, J = 11,0 Гц, 2Н), 3,71 (р, J = 6,0 Гц, 1Н), 3,26 (d, J = 13,4 Гц, 1Н), 3,24 (s, 0Н), 3,23 (s, 1H), 3,19 (s, 2Н), 3,14 - 3,07 (m, 2Н), 2,51 (s, 3Н), 1,85 (dd, J = 11,5, 6,7 Гц, 2Н), 1,70 (t, J = 6,7 Гц, 1Н).

Синтез 3-(4-метил-5-((триметилсилил)этинил)пиридин-2-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октана (S46a).

Указанное в заголовке соединение S46a получали согласно способам, приведенным для синтеза соединения S3, но с применением 2-фтор-5-иод-4-метилпиридина. МС (ИЭР) m/z 300,4 [М+Н]+.

Синтез 3-(5-этинил-4-метилпиридин-2-ил)-8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октана (S46).

Указанное в заголовке соединение S46 получали согласно способам, приведенным для синтеза соединения S3, но с применением соединения S46a. МС (ИЭР) m/z 284,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,22 (s, 1Н), 6,33 (s, 1H), 5,30 (s, 0Н), 4,72 (t, J = 6,3 Гц, 2Н), 4,59 (t, J = 5,8 Гц, 2Н), 3,85 (dd, J = 11,8, 2,4 Гц, 2Н), 3,70 (р, J = 6,0 Гц, 1Н), 3,24 (s, 0Н), 3,23 (s, 1Н), 3,22 - 3,09 (m, 4Н), 2,34 (d, J = 0,7 Гц, 3Н), 1,85 (dd, J = 8,9, 4,3 Гц, 2Н), 1,72-1,66 (m, 2Н).

Синтез 4-(5-иодпиридин-2-ил)-1-метилпиперазин-2-она (S47a).

Указанное в заголовке соединение S47a получали согласно способам, приведенным для синтеза соединения S1a, но с применением 1-метилпиперазин-2-она гидрохлорида. МС (ИЭР) m/z 318,0 [М+Н]+.

Синтез 3-(5-этинил-4-метилпиридин-2-ил)-8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октана 4-(5этинилпиридин-2-ил)-1-метилпиперазин-2-она (S47).

Указанное в заголовке соединение S47 получали согласно способам, приведенным для синтеза соединения S3, но с применением соединения S47a. МС (ИЭР) m/z 216,1 [М+Н]+.

5. К2СО3 S48

Синтез 1 -(5-этинилпиридин-2-ил)-4-(оксетан-3-ил)пиперазина (S48).

Указанное в заголовке соединение S48 получали согласно способам, приведенным для синтеза соединения S1, но с применением 1-(оксетан-3-ил)пиперазина. МС (ИЭР) m/z 244,16 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,18 (d, J = 2,2 Гц, 1Н), 7,56 (dd, J = 8,9, 2,3 Гц, 1Н), 6,75 (d, J = 8,9 Гц, 1Н), 4,70 (t, J = 6,6 Гц, 3Н), 4,63 (t, J = 6,2 Гц, 3Н), 3,68 - 3,56 (m, 6Н), 3,55 - 3,47 (m, 1H), 3,42 (s, 1Н), 2,52 - 2,37 (m, 6Н), 1,27 (d, J = 13,9 Гц, 0Н).

Синтез 5-этинил-2-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)пиримидина (S49).

Указанное в заголовке соединение S49 получали согласно способам, приведенным для синтеза соединения S1, но с применением трет-бутил-4-(5-бромпиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата. МС (ИЭР) m/z 245,2 [М+Н]+.

- 72 040208

Синтез 5-этинил-2-(4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиперазин-1-ил)пиримидина (S50).

Указанное в заголовке соединение S50 получали согласно способам, приведенным для синтеза соединения S1, но с применением трет-бутил-4-(5-бромпиримидин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилата и 4оксотетрагидропирана. МС (ИЭР) m/z 272,70 [М+Н]+.

Синтез трет-бутил-3-((3-(5-этинилпиридин-2-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окган-8-ил)метил)азетидин1-карбоксилата (S51).

Указанное в заголовке соединение S51 получали согласно способам, приведенным для синтеза соединения S1, но с применением соединения S3b и трет-бутил-3-формилазетидин-1-карбоксилата. МС (ИЭР) m/z 383,05 [М+Н]⁺.

Синтез 3-(5-иодпиримидин-2-ил)-6-(оксетан-3-ил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептана (S52a).

Указанное в заголовке соединение S52a получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения S1c, но с применением трет-бутил-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-карбоксилата и 2-хлор-5иодпиримидина. МС (ИЭР) m/z 359,1 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,47 (s, 2Н), 4,70 (t, J = 6,2 Гц, 2Н), 4,48 (t, J = 5,5 Гц, 2Н), 3,87 (р, J = 5,5 Гц, 1Н), 3,81 (d, J = 6,1 Гц, 2Н), 3,56 (q, J = 13,2 Гц, 4Н), 2,74 (q, J = 7,8 Гц, 1Н), 1,58 (d, J = 8,9 Гц, 1Н).

Синтез 3-(5-этинилпиримидин-2-ил)-6-(оксетан-3-ил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептана (S52).

Указанное в заголовке соединение S52 получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения S1, но с применением соединения S52a. МС (ИЭР) m/z 257,1 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, хло роформ-d) δ 8,32 (s, 2Н), 4,55 (t, J = 6,1 Гц, 2Н), 4,32 (dd, J = 6,0, 4,8 Гц, 2Н), 3,72 (yyy, J = 11,1, 6,2, 4,9 Гц, 1Н), 3,65 (d, J = 6,0 Гц, 2Н), 3,50 (d, J = 13,3 Гц, 2Н), 3,43 (d, J = 13,3 Гц, 2Н), 3,06 (s, 1Н), 2,58 (dt, J = 8,1,

6,1 Гц, 1Н), 1,44 (d, J = 8,8 Гц, 1Н).

он p

Bi Бис(пинаколато)дибор ]Q

Pd(dppf)CI2 CH₂CI₂

N\>| CH₃CO₂K

Синтез (6-(6-(оксетан-3-ил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)бороновой кислоты (S53).

Суспензию соединения S4a (0,17 г, 0,47 ммоль), бис(пинаколато)дибора (0,18 г, 0,72 ммоль), ацетата калия (0,17 г, 1,68 ммоль) и [1,1'- бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) (0,04 г, 0,05 ммоль) в ДМФА (4,5 мл) дегазировали аргоном в течение 5 мин, после чего нагревали при 90°С в течение 1 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли посредством EtOAc и дважды промывали 5% раствором LiCl. Отделенный органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали под вакуумом, остаток очищали с помощью ВЭЖХ, и полученный продукт лиофилизировали с получением соединения S53. МС (ИЭР) m/z 276,2 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, метaнол-d4) δ 8,35 (d, J = 1,7 Гц, 1Н), 8,31 (dd, J =

9,0, 1,8 Гц, 1Н), 7,18 (d, J = 9,0 Гц, 1Н), 4,74 - 4,58 (m, 4Н), 4,27 - 3,99 (m, 4Н), 3,28 - 3,16 (m, 1Н), 2,21 2,06 (m, 2Н).

- 73 040208

Синтез 3-(5-этинилпиридин-2-ил)-8-метил-8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ия иодида (S54 и S55).

К раствору соединения S3 в ацетоне (1 мл) во флаконе при 30°С добавляли подметан (0,06 мл, 1,0 ммоль), полученную смесь нагревали до 70°С и перемешивали в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли простым эфиром, перемешивали в течение 5 мин, твердые вещества фильтровали и сушили в вакууме с получением 3:1 смеси изомеров (S54:S55), где основной продукт (S4) содержит метил в син-положении к мостику. МС (ИЭР) m/z 284,0 [М+Н] ⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,08 - 8,02 (m, 1Н), 7,50 - 7,40 (m, 1Н), 6,58 (d, J = 9,0 Гц, 0Н), 6,54 (dd, J = 8,8, 0,9 Гц, 1Н), 5,37 (t, J = 8,1 Гц, 1Н), 4,86 -4,70 (m, 5Н), 4,05 - 3,94 (m, 3Н), 3,88 (d, J = 14,3 Гц, 3Н), 3,54 (d, J = 14,7 Гц, 1Н), 3,45 (s, 1Н), 3,37 (d,J = 2,1 Гц, 1Н), 3,34 (s, 4Н), 3,30 (s, 1Н), 2,37 - 2,27 (m, 2Н), 2,21 -2,11 (m, 1Н), 2,07- 1,94 (m, 2Н), 1,94 (s, 1H).

Υη 1. tmsa ^{N N}

S56

Синтез 3-(5-этинилпиридин-2-ил)-8-((3-метилоксетан-3-ил)метил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октана (S56).

Указанное в заголовке соединение S56 получали согласно способам, приведенным для синтеза соединения S1, но с применением 3-(5-иодпиридин-2-ил)-8-((3-метилоксетан-3-ил)метил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октана. МС (ИЭР) m/z 298,19 [М+Н]⁺.

Синтез 1-(5-этинилпиридин-2-ил)-4-(тетрагидрофуран-3-ил)пиперазина (S57).

Указанное в заголовке соединение S57 получали согласно способам, приведенным для синтеза соединения S50, но с применением дигидрофуран-3(2Н)-она. Данные ¹Н ЯМР и МС такие же, как для соединения S14.

Синтез 4-(5-этинилпиримидин-2-ил)пиперазин-2-она (S58a).

Указанное в заголовке соединение S58a получали согласно способам, приведенным для синтеза соединения S47, но с применением пиперазин-2-она и 2-хлор-5-иодпиримидина. МС (ИЭР) m/z 303,0 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,44 (s, 2Н), 6,11 (s, 1Н), 4,46 (s, 2H), 4,16-3,91 (m, 2Н), 3,47 (td, J = 5,4, 2,7 Гц, 2Н), 3,19 (s, 1H).

Синтез 4-(5-этинилпиримидин-2-ил)-1-метилпиперазин-2-она (S58).

К раствору соединения S58a (115 мг, 0,57 ммоль) в ТГФ (5 мл) и ДМФА (1 мл) при 0°С добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в масле, 59 мг, 1,475 ммоль). Через 15 мин добавляли подметан (0,15 мл, 2,409 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч, после чего гасили водой и распределяли с применением EtOAc. Отделенный органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали под вакуумом с получением соединения S58 (124,9 мг, 100%). МС (ИЭР) m/z 217,1 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,45 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 4,18 - 4,03 (m, 2H), 3,65 (s, 1H), 3,57 - 3,43 (m, 2Н), 3,01 (s, 3Н).

- 74 040208

TMSA

3. K₂CO₃, МеОН

Синтез 3-(5-этинилпиридин-2-ил)-8-(2-метоксиэтил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октана (S59).

Указанное в заголовке соединение S59 получали согласно способам, приведенным для синтеза соединения S3, но с применением 2-метоксиацетальдегида. МС (ИЭР) m/z 303,02 [М+Н]+.

ОН

Е Бис(пинаколато)дибор

LI . Pd(dppf)CI2 CH₂CI₂

N СН₃СО₂К ^N 7 А

--—----- _ccnS3c y_Q S60 Vo

Синтез (6-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиридин-3-ил)бороновой кислоты (S60).

Указанное в заголовке соединение S60 получали согласно способам, приведенным для синтеза соединения S53, но с применением соединения S3c. МС (ИЭР) m/z 290,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,33 (s, 1H), 8,08 (d, J = 9,2 Гц, 1Н), 7,04 (d, J = 8,9 Гц, 1Н), 4,91 (t, J = 7,3 Гц, 3Н), 4,76 (dd, J = 7,7, 5,2 Гц, 2Н), 4,36 (s, 1H), 4,17 (d, J = 13,4 Гц, 3Н), 4,00 (s, 2H), 3,46 (d, J = 13,2 Гц, 2Н), 2,28 - 2,10 (m, 2Н), 2,01 (d, J = 8,4 Гц, 2Н).

Синтез 3-(5-этинилпиридин-2-ил)-8-(пиримидин-2-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октана (S61).

Суспензию соединения S20a (0,15 г, 0,42 ммоль), бикарбоната натрия (250 мг, 2,9 ммоль) и 2хлорпиримидина (0,17 г, 1,5 ммоль) в изопропаноле (1,5 мл) перемешивали при 65°С в течение ночи. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и фильтровали через целит. Неочищенную смесь концентрировали под вакуумом и вновь растворяли в метаноле (5 мл). Добавляли карбонат калия (0,29 г, 2,1 ммоль), и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут. Реакционную смесь гасили водой, и неочищенный продукт подвергали экстракции в ДХМ, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали под вакуумом и очищали с помощью колоночной хроматографии (30% ^ 70% EtOAc ^ гексаны). МС (ИЭР) m/z 292,2 [М+Н]⁺. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,35 (d, J = 4,8 Гц, 2Н), 8,17 (dd, J = 2,4, 0,8 Гц, 1Н), 7,55 (dd, J = 8,9, 2,3 Гц, 1Н), 6,69 (dd, J = 9,0, 0,8 Гц, 1Н), 6,64 (t, J = 4,8 Гц, 1Н), 4,89 (dq, J = 4,6, 2,3 Гц, 3Н), 4,02 (dd, J = 12,4, 2,3 Гц, 3Н), 3,42 (s, 1H), 3,13 (dd, J = 12,3, 2,3 Гц, 3Н), 2,08 - 1,96 (m, 3H), 1,96 - 1,82 (m, 3Н).

3-(5-Этинилпиридин-2-ил)-8-(2,2,2-трифторэтил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан (S62).

Указанное в заголовке соединение S62 получали согласно способам, приведенным для синтеза соединения S63, но с применением 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфоната МС (ИЭР) m/z 296,20 [М+Н]⁺.

1. 2-Иод-1,1

Синтез 8-(2,2-дифторэтил)-3-(5-этинилпиридин-2-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октана (S63).

- 75 040208

К суспензии реагента 1 (0,2 г, 0,56 ммоль) и 2-иод-1,1-дифторэтана (0,15 г, 0,78 ммоль) в 1,4диоксане (3 мл) добавляли карбонат цезия чистотой 99,95% (0,21 г, 3,35 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры, и добавляли 2,2дифторэтилтрифторметансульфонат (чистотой минимум 98%) (0,17 г, 0,78 ммоль). Полученную смесь нагревали до 60°С в течение 8 ч. Смесь гасили солевым раствором и подвергали экстракции EtOAc. Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (10% EtOAc/Hex). Полученный продукт растворяли в метаноле (3 мл), добавляли карбонат калия (0,11 г, 0,82 ммоль), и через 1 ч смесь концентрировали, разбавляли посредством EtOAc, промывали водой, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением соединения S63 (76 мг, 99,7%). МС (ИЭР) m/z 278,2 [М+Н]+.

О

Синтез (3-(5-этинилпиридин-2-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)(3-метилоксетан-3-ил)метанона (S64).

К соединению S20a, суспендированному в CH₂Cl₂ (10 мл), добавляли 3-метилоксетан-3-карбоновую кислоту (0,12 г, 1 ммоль), Et₃N (0,68 мл, 5 ммоль), затем HATU (0,48 г, 1 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 1,5 ч. Смесь разбавляли посредством ДХМ и промывали водой. Органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в МеОН (20 мл), охлаждали до 5°С, и добавляли карбонат калия (0,4 г, 3 ммоль). Через 30 мин реакционную смесь гасили водой и солевым раствором, подвергали экстракции в ДХМ, сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (от 60-100% EtOAc/гексаны до 5% МеОН/EtOAc) с получением соединения S64. МС (ИЭР) m/z 312,22 [М+Н].

2.3 Синтез промежуточных соединений А.

А1с Aid А1е

10% Pd/C

ЕЮН

10% Pd/C

EtOH

A1 A2

Синтез этил-2-(1,1,1-трифторпропан-2-илиден)малоната (А1а) Смесь сухого ТГФ (5000 мл) и сухого CCl₄ (600 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали посредством TiCl₄ (275 мл, 2,50 моль). Полученную

- 76 040208 желтую суспензию перемешивали при 0°С в течение 5 мин, последовательно обрабатывали 1,1,1трифторпропан-2-оном (140 г, 1,25 моль) и свежедистиллированным диэтилмалонатом (200 г, 1,25 моль), а затем перемешивали при 0°С в течение 0,5 ч. Затем реакционную смесь обрабатывали раствором сухого пиридина (400 мл) в сухом ТГФ (500 мл) и перемешивали при 0°С в течение 1 ч, а затем при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили водой и подвергали экстракции посредством EtOAc (1 л х3). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором и насыщенным раствором NaHCO₃, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (EtOAc:РЕ = 1:50) с получением указанного в заголовке соединения A1a (298 г, 94%). 1Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ 4,32-4,23 (m, 4H), 2,20 (s, 3Н), 1,33-1,24 (m, 6H).

Синтез диэтил-2-(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)малоната (А1Ь).

Смесь иодида метилмагния (3,0 моль/л в простом эфире, 10 л, 30 моль) и хлорида меди (I) (3,5 г, 35 ммоль) перемешивали при 0°С, обрабатывали раствором соединения A1a (178 г, 700 ммоль) в сухом Et2O (1000 мл) в течение 30 мин и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем гасили путем добавления по каплям ледяной воды (1,5 л) с последующим добавлением водного раствора HCl (3 моль/л, 350 мл). Затем полученную смесь подвергали экстракции посредством Et₂O (1 л х3). Объединенные органические экстракты промывали водным раствором NaOH (1 н.), водой и солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали и упаривали. Остаток, представлявший собой неочищенное соединение A1b (90 г, 47%), применяли непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР) m/z 271 [М+Н]+. ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ 4,22-4,15 (m, 4Н), 3,64 (s, 1Н), 1,38 (s, 6Н), 1,30-1,24 (m, 6Н).

Синтез 2-(этоксикарбонил)-4,4,4-трифтор-3,3-диметилбутановой кислоты (A1c).

Раствор соединения A1b (144 г, 0,53 моль) в смеси EtOH (500 мл) и воды (500 мл) обрабатывали посредством NaOH (19 г, 0,48 ммоль) порциями при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь упаривали до сиропа, растворяли в воде (1 л) и подвергали экстракции посредством Et₂O (2 л). Водную фазу подкисляли посредством 1 М HCl до рН 2,0 и подвергали экстракции посредством EtOAc (1 л х3). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили (MgSO₄), фильтровали и упаривали с получением указанного в заголовке соединения А1с (107 г, 84%), которое применяли непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР) m/z 241 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ 4,23 (q, J= 5,4 Гц, 2Н), 3,69 (s, 1H), 1,40 (s, 6H), 1,27 (t, J= 5,1 Гц, 3Н).

Синтез этил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4,4,4-трифтор-3,3-диметилбутаноата (A1d).

Раствор соединения А1с (110 г, 454 ммоль) в сухом толуоле (600 мл) обрабатывали триэтиламином (45,4 г, 454 ммоль) и дифенилфосфорилазидом (125 г, 454 ммоль), полученную реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 1 ч, после чего добавляли t-BuOH (46,7 г, 630 ммоль). Полученную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры, растворитель выпаривали, и остаток растворяли в EtOAc (1 л), промывали 5% раствором NaHCO₃, сушили (MgSO₄), фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (EtOAc: РЕ = 1:9) с получением неочищенного соединения A1d (60 г, 46%), которое применяли непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ИЭР) m/z 313 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ 5,20 (d, J= 5,7 Гц, 1Н), 4,44 (d, J= 10,8 Гц, 1Н), 4,25-4,16 (m, 2Н), 1,44 (s, 9Н), 1,39-1,26 (m, 6Н), 1,19 (m, 3Н).

Синтез 2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4,4,4-трифтор-3,3-диметилбутановой кислоты (А1е).

К раствору соединения A1d (380 г, 1214 ммоль) в воде (2000 мл) и этаноле (2000 мл) добавляли LiOH.Н2О (134 г, 3166 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли посредством EtOAc, подкисляли до рН 2, подвергали экстракции посредством EtOAc (2000 мл х3). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали с получением соединения А1е (300 г, 86%) в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ 5,20 (d, J = 10,2 Гц, 1H),4,48 (d, J= 10,2 Гц, 1Н), 1,45 (s, 9H), 1,30 (s, 3Н), 1,25 (s, 3Н). Синтез (S)-(S)-1фенилэтил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4,4,4-трифтор-3,3-диметилбутаноата (A1g) Кислоту А1е (300 г, 1052 ммоль) и N,N'-дициkлогексилкарбодиимид (DCC) (325 г, 1578 ммоль) объединяли в ДХМ (250 мл) и PhMe (4000 мл). Полученный раствор охлаждали до 0°С, а затем добавляли 4(диметиламино)пиридин (DMAP) (128 г, 1052 ммоль) и (S)-(-)-1-фенилэтанол (128 г, 1052 ммоль), и полученную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Смесь концентрировали, а затем остаток помещали в смесь EtOAc/вода и подвергали экстракции посредством EtOAc (2000 мл х3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над MgSO₄ и концентрировали. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (0-8% EtOAc/РЕ) с получением двух соединений. Смесь диастереомеров разделяли с помощью хиральной колонки (IA; гептан; изопропиловый спирт (IPA) (70:30)). Фракцию, соответствовавшую первому пику, собирали с получением соединения A1f (105 г, 25%), и фракцию, соответствовавшую второму пику, собирали с получением соединения А1д (80 г, 19%). 1Н ЯМР соединения A1f (CDCl₃,

- 77 040208

300 МГц): δ 7,38-7,31 (m, 5Н), 5,90 (q, J= 6,3 Гц, 1Н), 5,18 (d, J= 9,6 Гц, 1Н), 4,48 (d, J= 9,6 Гц, 1Н), 1,56 (d,

J= 6,9 Гц, 3Н), 1,44 (s, 9Н), 1,31 (s, 3Н), 1,21 (s, 3Н). 1Н ЯМР соединения А1g (CDCl₃, 300 МГц): δ 7,347,30 (m, 5H), 5,92 (q, J = 6,3 Гц, 1Н), 5,20 (d, J = 9,6 Гц, 1Н), 4,44 (d, J= 9,6 Гц, 1Н), 1,58 (d, J= 6,9 Гц, 3Н),

1,45 (s, 9H), 1,21 (s, 3Н), 1,11 (s, 3Н).

Синтез (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4,4,4-трифтор-3,3-диметилбутановой кислоты (А1).

Соединение A1f (83 г, 214 ммоль) разбавляли этанолом (1000 мл). Добавляли Pd/C (10%, влажный, 17 г), и воздух заменяли на водород. После перемешивания в течение 5 часов смесь фильтровали через целит при промывании посредством EtOAc, и фильтрат концентрировали с получением продукта А1 (50 г, 82%). МС (ИЭР) m/z 186 [М-Вос +1]+. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ 12,98 (ушир. s, 1Н), 7,18 (d, J = 9,6 Гц, 1Н), 4,27 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 1,36 (s, 9H), 1,14 (s, 6H).

Синтез (R)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4,4,4-трифтор-3,3-диметилбутановой кислоты (А2).

Соединение А1g (80 г, 205 ммоль) разбавляли этанолом (800 мл). Добавляли Pd/C (10%, влажный,

г), и воздух заменяли на водород. После перемешивания в течение 5 часов смесь фильтровали через целит при промывании посредством EtOAc, и фильтрат концентрировали с получением продукта А2 (45 г, 77%). МС (ИЭР) m/z 186 [М-Вос +1]⁺. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆): δ 7,18 (d, J= 9,6 Гц, 1Н), 4,25 (d,

J= 9,9 Гц, 1Н), 1,36 (s, 9H), 1,14 (s, 6H).

1. HCI

2. CICO₂CH₃

A1 A3

Синтез (S)-4,4,4-трифтор-2-((метоксикарбонил)амино)-3,3-диметилбутановой кислоты (A3).

К раствору соединения А1 (10 г, 35,06 ммоль) в ДХМ (160 мл) и МеОН (40 мл) добавляли HCl (4,0 М в диоксане, 40 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния (пенообразного). Остаток растворяли в смеси диоксана и 2 М NaOH (90 мл), перемешивали в течение 5 мин, а затем добавляли метилхлорформиат (5,7 мл, 73,33 ммоль). Через 4 ч реакционную смесь подвергали экстракции посредством 2x100 мл ДХМ (с удалением органических веществ), и рН водного слоя доводили до ~2 с помощью 4 М HCl (~50 мл). Указанный водный слой подвергали экстракции посредством 2x150 мл EtOAc, объединенные слои EtOAc сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением соединения A3 (8,54 г, 100%). МС (ИЭР) m/z 244,0 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 4,57 - 4,41 (m, 1Н), 3,66 (d, J = 2,1 Гц, 5Н), 1,25 (d,J = 10,0 Гц, 7Н).

A1 A4

Синтез (S)-4,4,4-трифтор-3,3-диметил-2-(((оксетан-3-илокси)карбонил)амино)бутановой кислоты (А4).

Указанное в заголовке соединение А4 получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения A3, но с применением 4-нитрофенилоксетан-З-илкарбоната. МС (ИЭР) m/z 285,5 [М+Н]+. 1Н

ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,66 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 5,37 (tt, J = 6,3, 5,1 Гц, 1Н), 4,87 - 4,82 (m, 2Н), 4,62 (tdd, J = 7,5, 5,1, 0,9 Гц, 2Н), 4,49 - 4,41 (m, 1Н), 1,28 (s, 3Н), 1,25 (s, 3Н).

1. Ν,Ν'-Дисукцинимидилкарбонат

2. Метиловый эфир L-mpem-лейцина.НС!

3. LiOH

A5

Синтез (S)-2-((циклопропоксикарбонил)амино)-3,3-диметилбутановой кислоты (А5).

К раствору циклопропанола (0,4 мл, 6,37 ммоль) в CH₃CN (18 мл) при 0°С добавляли бис(2,5диоксопирролидин-1-ил)карбонат (DSC) (3,26 г, 12,74 ммоль), а затем Et₃N (2,66 мл, 19,11 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали до 40°С и перемешивали в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток растирали в порошок с применением ДХМ, твердое вещество фильтровали, и отфильтрованное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (10-100% EtOAc/гексаны). Полученный продукт (663 мг, 3,33 ммоль) растворяли в ТГФ (5 мл), и добавляли метилового эфира L-mpem-лейцина гидрохлорид (0,91 г, 5 ммоль) и Et3N (1,39 мл, 0,01 моль), полученную реакционную смесь нагревали до 40°С в течение 18 ч, а затем выдерживали при комнатной температуре в течение 48 ч, разбавляли по- 78 040208 средством EtOAc и промывали водой. Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, и остаток (760 мг, 3,31 ммоль) растворяли в смеси метанол (4 мл)/вода (2 мл), после чего добавляли моногидрат гидроксида лития (0,56 г, 0,01 моль). Через 16 ч смесь концентрировали, разбавляли посредством EtOAc, промывали солевым раствором, органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения А5. Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 4,19 (d, J = 9,6 Гц, 1Н), 1,02 (s, 11H), 0,68 (d, J = 4,8 Гц, 5Н).

Синтез (S)-2-((циклопропоксикарбонил)амино)-4,4,4-трифтор-3,3-диметuлбутановой кислоты (А6).

Указанное в заголовке соединение А6 получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения A3, но с применением циклопропил-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)карбоната. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 5,33 (d, J = 9,8 Гц, 1Н), 4,53 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 4,08 - 4,01 (m, 1H), 1,35 (s, 3Н), 1,26 (s, 3Н), 0,81 - 0,52 (m, 4Н).

A7

Синтез (S)-4-фтор-2-((метоксикарбонил)амино)-3,3-диметилбутановой кислоты (А7).

Указанное в заголовке соединение А7 получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения A3, но с применением (S)-2-((mpem-бутоксикарбонил)амино)-4-фтор-3,3-диметuлбутановой кислоты (US 2013/0183629 А1 (стр. 178-179)).

к³ Г³ _Н2Х°н .JXoh

О Н о

А8

Синтез (S)-2-((метоксикарбонил)амино)-2-(3 -(трифторметил)бицикло [1.1.1]пентан-1 -ил)уксусной кислоты (А8).

Указанное в заголовке соединение А8 получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения A3, но с применением (S)-2-амино-2-(3-(трифторметuл)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)уkсусной кислоты. МС (ИЭР) m/z 267,0 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 4,35 - 4,26 (m, 1H), 3,65 (s, 3Н), 1,97 (qd, J = 9,6, 1,7 Гц, 6Н).

2.4 Синтез промежуточных соединений I.

Синтез трет-бутил-((2S,3S)-4-гидразинил-3-гидрокси-1-(4-иодфенил)бутан-2-ил)карбамата (Па).

К раствору NH2NH2 (48,3 г, 0,82 моль) в iPrOH (157 мл) добавляли трет-бутил-((S)-2-(4-иодфенил)1-((R)-оксиран-2-uл)этил)карбамат (16,1 г, 41,4 ммоль), полученную смесь по каплям растворяли в ДХМ (79 мл) в течение 1 ч при 0°С. Ледяную баню удаляли, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворители выпаривали из смеси, смесь разбавляли водой, фильтровали, промывали водой и сушили с получением соединения Па (17,0 г, 97%). Ή ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 7,59 (d, J = 7,8 Гц, 2Н), 7,02-6,96 (m, 2Н), 5,03 (d, J= 9,9 Гц, 1Н), 3,78-3,66 (m, 2H), 2,85-2,67 (m, 4H), 2,04 (s, 3H), 1,38 (s, 9H).

Синтез метилового эфира ((S)-1-{(1S,2S)-2-гидрокси-1-(4-иодбензил)-3-[N'-((S)-2-метоксикарбониламино-3,3-диметилбутирил)гидразино]пропилкарбамоил}-2,2-диметилпропил)карбаминовой кислоты (I1).

К раствору соединения Па (34,0 г, 80,7 ммоль) в CH₂Cl₂ (990 мл) при комнатной температуре до

- 79 040208 бавляли 4 М хлористоводородную кислоту (198 мл). После перемешивания в течение 2 ч при 45°С ЖХ/МС свидетельствовала о завершении реакции, и смесь концентрировали под вакуумом. К полученному неочищенному остатку, суспендированному в CH₂Cl₂ (700 мл) и охлажденному до -20°С, добавляли DIPEA (48,2 г, 373,9 ммоль), Мос-tBu-Gly (25,53 г, 135,1 ммоль), затем HATU (53,4 г, 140,5 ммоль). Полученную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Смесь разбавляли посредством ДХМ (1 л) и последовательно промывали 1 н. водным раствором HCI (400 мл), насыщенным водным раствором NaHCO₃ (400 мл), водой (600 мл х2) и солевым раствором (600 мл). Органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали под вакуумом с получением остатка, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании смесью EtOAc:петролейный эфир от 2:1 до 100% EtOAc с дальнейшим переходом к EtOAc:МеОН 50:1 с получением продукта I1 (8,2 г, 19,4%). МС (ИЭР) m/z 664,0 [М+Н] ⁺. ¹Н ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,53 (d, J= 8,1 Гц, 2Н), 7,01 (d, J= 8,4 Гц, 2Н), 4,10-4,21 (m, 1H), 3,90 (s, 1H), 3,82 (s, 1H), 3,69-3,64 (m, 7H), 2,78-2,76 (m, 4H), 0,95 (s, 9H), 0,91 (s, 9H).

Синтез трет-бутил-2-((2S,3S)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-гидрокси-4-(4-иодфенил)бутил)гидразин-1 -карбоксилата (I2а).

Смесь трет-бутил-((S)-2-(4-иодфенил)-1-((R)-оксиран-2-ил)этил)карбамата (5 г, 12,85 ммоль) и третбутилгидразинкарбоксилата (3,4 г, 25,69 ммоль) в изопропаноле (60 мл) нагревали до 80°С в течение 48 ч, после чего охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (0-40% EtOAc/ДХМ) с получением соединения 12а (4,86 г, 72,6%). МС (ИЭР) m/z 522,19 [М+Н]⁺.

Синтез метил-((5S,10S, 11S, 14S)-16,16,16-трифтор-10-гидрокси-11-(4-иодбензил)-15,15-диметил3,6,13 -триоксо-5-( 1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,8,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамата (I2).

Соединение I2а (5,0 г, 10 ммоль) растворяли в ДХМ (15 мл) и HCl (4,0 М в диоксане, 36 мл). По лученную реакционную смесь перемешивали в течение ночи, после чего концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли соединение A3 (4,96 г, 20 ммоль) и HATU (8,02 г, 21 ммоль) в ДХМ (100 мл), а затем N,N-диизопропилэтиламин (16,7 мл, 96 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли посредством ДХМ и промывали насыщенным раствором NaHCO₃ и солевым раствором, после чего сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (2-5% МеОН/ДХМ) с получением соединения I2 (7,39 г, 60%). МС (ИЭР) m/z 773,0 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,52 (d, J = 8,1 Гц, 2Н), 6,99 (d, J = 8,2 Гц, 2Н), 3,71 (q, J = 6,9 Гц, 7Н), 3,65 (s, 3Н), 1,37 (dd, J = 7,0, 1,7 Гц, 32Н), 1,19- 1,07 (m, 10Н).

Синтез трет-бутил-((2S,3S)-3-гидрокси-1-(4-иодфенил)-4-(2-((S)-2-((метоксикарбонил)амино)-3,3диметилбутаноил)гидразинил)бутан-2-ил)карбамата (13а).

Указанное в заголовке соединение 13а получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения I1, но с применением метил-(S)-(1-гидразинил-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)карбамата. МС (ИЭР) m/z 593,1 [М+Н]⁺.

- 80 040208

Синтез метил-((5S,10S,11S,14S)-5-(трет-бутuл)-16,16,16-трифтор-10-гидрокси-11-(4-uодбензил)15,15-диметил-3,6,13-триоксо-2-окса-4,7,8,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамата.

Указанное в заголовке соединение I3 получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения I2, но с применением соединений I3а и A3. МС (ИЭР) m/z 718,7 [М+Н]+.

О

О О μ Г\ Н ОН Н Q Н нгА^ HnN^NY°X>Q boc^y^n^A^n.^

XX ।

14а 14

Синтез (8)-2-((((9Н-флуорен-9-ил)метокси)карбонил)амино)-3,3-диметилбутановой кислоты (I4а).

L-трет-лейцин (2 г, 15,25 ммоль) растворяли в 10% растворе Na₂CO₃ (80 мл), полученный раствор охлаждали до 0°С, после чего добавляли 9-флуоренилметилхлорформиат (Fmoc-хлорид) (4,77 г, 18,44 ммоль) в диоксане (31 мл). Через 2 ч реакционную смесь разбавляли водой, промывали простым эфиром, и рН водного слоя доводили до ~2 с помощью 6 н. HCl, и указанный водный слой подвергали экстракции посредством EtOAc.

Объединенные слои EtOAc сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением соединения !4а. МС (ИЭР) m/z 353,8 [М+Н]+.

Синтез (9Н-флуорен-9-ил)метил((S)-1-(2-((2S,3S)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-гидрокси-4(4-иодфенил)бутил)гидразинил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)карбамата (I4).

К соединению I4а (2,55 г, 7,22 ммоль) добавляли соединение Па (3 г, 7,12 ммоль), HATU (2,7 г, 7,1 ммоль) и смесь СН₂С1₂/ДМФА (2:1) (75 мл), а затем N,N-диизопропилэтиламин (3 мл, 17,22 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли посредством EtOAc и промывали насыщенным раствором NH₄Cl и солевым раствором, после чего сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (2-5% МеОН/ДХМ) с получением соединения I4 (2,38 г, 44%). МС (ИЭР) m/z 757,1 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,01 (s, 1Н), 7,75 (t, J = 7,5 Гц, 5Н), 7,66 - 7,46 (m, 6H), 7,38 (q, J = 7,5 Гц, 4Н), 7,34 - 7,27 (m, 1Н), 6,95 (dd, J = 16,8, 8,0 Гц, 4Н), 5,52 (d, J = 47,2 Гц, 2Н), 5,01 (dd, J = 19,2, 10,0 Гц, 1Н), 4,48 (dd, J = 10,5, 6,5 Гц, 1Н), 4,34 (dt, J = 28,9, 9,8 Гц, 2Н), 4,19 (t, J = 6,8 Гц, 2Н), 3,91 (dd, J = 45,4, 14,8 Гц, 2Н), 3,60 (d, J = 31,0 Гц, 2Н), 1,39 (d, J = 16,0 Гц, 13Н).

Синтез трет-бутил-((28,38)-4-(2-((8)-2-((циклопропоксикарбонил)амино)-3,3-диметилбутаноил)гидразинил)-3-гидрокси-1-(4-иодфенил)бутан-2-ил)карбамата (I5).

Указанное в заголовке соединение I5 получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения I2, но с применением соединений 14 и А5. МС (ИЭР) m/z 619,4 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,02 (s, 0Н), 7,59 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 7,00 (d, J = 7,9 Гц, 2Н), 5,37 (s, 1H), 5,04 (s, 1H), 4,02 (s, 1H), 3,83 (s, 1Н), 3,74 - 3,58 (m, 1Н), 2,95 (s, 1Н), 2,88 (d, J = 0,7 Гц, 1Н), 2,85 (d, J = 7,7 Гц, 1Н), 2,80 (s, 6Н),

1,38 (s, 8Н), 1,01 (d, J = 10,5 Гц, 1Н), 0,90 (s, 8H), 0,66 (d, J = 4,7 Гц, 4Н).

1. HCI/диоксан

2. A3, HATU, DIPEA

11a I6a

Синтез трет-бутил-((2S,3S)-4-(2-((S)-4-фтор-2-((метоксикарбонил)амино)-3,3-диметилбутаноил)гидразинил)-3 -гидрокси-1 -(4-иодфенил)бутан-2-ил)карбамата (I6а).

Указанное в заголовке соединение I6а получали согласно способу, приведенному для синтеза со

- 81 040208 единения I4, но с применением соединения А7. МС (ИЭР) m/z 611,5 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,57 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 6,98 (d, J = 8,1 Гц, 2Н), 5,50 (s, 1Н), 4,97 (d, J = 9,8 Гц, 1Н), 4,37 - 4,17 (m, 1Н), 4,03 (td, J = 25,3, 23,8, 9,4 Гц, 2Н), 3,68 (s, 4H), 3,50 (s, 0Н), 3,17 (qd, J = 7,4, 4,4 Гц, 1Н), 2,94 (s, 1Н), 2,82 (dt, J = 15,8, 5,5 Гц, 4Н), 1,50 (t, J = 7,4 Гц, 1Н), 1,46 (dd, J = 17,4, 6,7 Гц, 3Н), 1,39 (s, 9H), 0,96 (s, 5H).

Синтез метил-((5S,8S,9S,14S)-16-фтор-9-гидрокси-8-(4-иодбензил)-15,15-диметил-3,6,13-триоксо-5(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамата (I6).

Указанное в заголовке соединение I6 получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения I2, но с применением соединения I6а. МС (ИЭР) m/z 736,1 [М+Н]⁺.

Синтез метил-((5S,8S,9S,14S)-11-(4-бром-2,6-дифторбензил)-5-(трет-бутил)-9-гидрокси-8-(4-иодбензил)-15,15-диметил-3,6,13-триоксо-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамата (I7).

Метил-(S)-(1-гидразинил-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)карбамат (9,2 г, 45 ммоль) и 4-бром-2,6дифторбензальдегид (10 г, 45 ммоль) перемешивали в ТГФ при комнатной температуре в течение 60 мин. Добавляли 4-метилбензолсульфоновой кислоты (TsOH) моногидрат (9,0 г, 48 ммоль), и полученную смесь перемешивали в течение еще 75 мин. Смесь охлаждали до 8°С с последующим добавлением NaCNBH₃ (3,8 г, 61 ммоль). Было установлено, что реакция была экзотермической до 30°С. Смесь перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре с последующим разбавлением посредством ДХМ (200 мл) и гашением посредством 1 М K₃PO₄ до рН 12. Органический слой отделяли, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт объединяли с третбутил-((S)-2-(4-иодфенил)-1-((R)-оксиран-2-ил)этил)карбаматом (8,5 г, 22 ммоль) в изопропаноле (30 мл) и гептанах (40 мл). Полученную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 40 часов, после чего ее охлаждали до комнатной температуры и разбавляли 15 мл гексанов. Полученный продукт (I7а) собирали путем фильтрования, и твердые вещества ополаскивали посредством 20% IPA в гексанах. МС (ИЭР) m/z 797,8 [М+Н]⁺. Указанное в заголовке соединение I7 получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения I1, но с применением метил-(S)-(1-(2-(4-бром-2,6дифторбензил)гидразинил)-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)карбамата (I7a). MC (ИЭР) m/z 869,72 [М+Н]. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 7,53 (d, J = 7,9 Гц, 2Н), 7,16 (d, J = 6,9 Гц, 2H), 7,00 (d, J = 8,2 Гц, 2H), 4,16 - 4,03 (m, 2H), 3,95 - 3,83 (m, 2H), 3,76-3,57 (m, 11H), 2,90-2,72 (m, 6H), 0,86 (d, J=23,1 Гц, 18Н).

- 82 040208

Синтез метил-((5S,8S,9S,14S)-11-(4-бром-2,6-дифторбензил)-5-(трет-бутил)-9-гидрокси-15,15-диметил-3,6,13-триоксо-8-(4-((6-(8-((S)-тетрагидрофуран-2-карбонил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3ил)пиридин-3-ил)этинил)бензил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамата (I8).

Промежуточные соединения: I7 и S25. МС (ИЭР) m/z 1052,92 [М+Н]. 1Н ЯМР (400 МГц, метанолd4) δ 8,19 (s, 1Н), 7,79 (d, J= 8,8 Гц, 2Н), 7,35 (d, J= 7,8 Гц, 2Н), 7,23 (d, J= 8,1 Гц, 2Н), 7,17 (d, J = 6,9 Гц, 2Н), 6,98 (t, J = 10,5 Гц, 1Н), 4,69 (t, J = 6,8 Гц, 2Н), 4,21 - 4,00 (m, 4Н), 3,98 - 3,81 (m, 5Н), 3,80 - 3,62 (m, 9Н), 3,25 - 3,09 (m, 2Н), 2,98 - 2,85 (m, 2Н), 2,79 (d, J=6,6 Гц, 2Н), 2,30-2,08 (m, 1Н), 2,02 - 1,72 (m, 6Н), 0,87 (d, J = 21,7 Гц, 22Н).

- 83 040208

Метил-((S)-1-(2-((2S,3S)-3-((S)-2-амино-4,4,4-трифтор-3,3-диметилбутанамидо)-2-гидрокси-4-(4иодфенил)бутил)-2-(4-(1-(дифторметил)-Ш-пиразол-3-ил)-2,6-дифторбензил)гидразинил)-4,4,4-трифтор3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)карбамат (I9).

Раствор соли, представлявшей собой метил-(S)-(4,4,4-трифтор-1-гидразинил-3,3-диметил-1оксобутан-2-ил)карбамата гидрохлорид (HCl) (200 мг, 0,68 ммоль), и 4-(1-(дифторметил)-1Н-пиразол-3ил)-2,6-дифторбензальдегида (Р4) (190 мг, 0,75 ммоль) в этаноле (5 мл) и уксусной кислоте (0,5 мл) перемешивали при 50°С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли посредством EtOAc, ополаскивали водным раствором NaHCO₃, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенную смесь вновь растворяли в MeTHF (10 мл) и охлаждали до 5°С. Добавляли цианоборогидрид натрия (64 мг, 1,0 ммоль), а затем 4-метилбензолсульфоновой кислоты моногидрат (155 мг, 0,82 ммоль). Через 1 ч реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и добавляли дополнительное количество цианоборогидрида натрия (64 мг, 1,0 ммоль) и 4метилбензолсульфоновой кислоты моногидрата (155 мг, 0,82 ммоль). Еще через 30 мин реакционную смесь гасили посредством 2 М NaOH до рН 14. Затем полученную смесь перемешивали при 40°С в течение 30 мин. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли посредством EtOAc и водный слой удаляли. Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали под вакуумом и очищали с помощью колоночной хроматографии (30% ^ 70% EtOAc в гексанах) с получением метил-(S)-(1(2-(4-(1-(дифторметил)-1H-пиразол-3-ил)-2,6-дифторбензил)гидразинил)-4,4,4-трифтор-3,3-диметил-1оксобутан-2-ил)карбамата (I9a). 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,87 (d, J = 2,8 Гц, 1Н), 7,35 (d, J = 7,9 Гц, 2Н), 7,22 (t, J = 60,7 Гц, 1Н), 6,72 (d, J = 2,8 Гц, 1Н), 5,34 (d, J = 9,7 Гц, 1Н), 4,30 (d, J = 9,7 Гц, 1Н), 4,17 (d, J = 12,9 Гц, 1Н), 4,06 (d, J = 13,0 Гц, 1Н), 3,67 (s, 3Н), 1,23 (s, 3Н), 1,16 (s, 3Н). МС (ИЭР) m/z 499,2 [М+Н].

Метил-(S)-(1-(2-(4-(1-(дифторметил)-1Н-пиразол-3-ил)-2,6-дифторбензил)гидразинил)-4,4,4трифтор-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)карбамат (I9а) (0,25 г, 0,50 ммоль) объединяли с трет-бутил-((S)2-(4-иодфенил)-1-((R)-оксиран-2-ил)этил)карбаматом (0,21 г, 0,55 ммоль) в гептанах (4 мл) и IPA (2 мл). Полученную смесь перемешивали при 90°С в герметично закрываемой пробирке в течение ночи. Неочищенную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали под вакуумом, после чего

- 84 040208 вновь растворяли в ДХМ (10 мл) и охлаждали до 5°С. Добавляли 4 М хлористоводородную кислоту (4,0 М в диоксане, 0,89 мл), и полученную смесь перемешивали в течение ночи, позволяя медленно нагреваться до комнатной температуры. Концентрирование под вакуумом позволяло получить метил-((S)-1-(2((2S,3S)-3-амино-2-гидрокси-4-(4-иодфенил)бутил)-2-(4-(1-(дифторметил)-1H-пиразол-3-ил)-2,6-дифторбензил)гидразинил)-4,4,4-трифтор-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)карбамат (I9b) в виде соли HCl. МС (ИЭР) m/z 787,9 [М+Н]. Указанную неочищенную соль (I9b) объединяли в ДХМ (5 мл) с (S)-2-((третбутоксикарбонил)амино)-4,4,4-трифтор-3,3-диметилбутановой кислотой (А1) (0,11 г, 0,38 ммоль) и DIPEA (0,27 мл, 2 ммоль). Добавляли HATU (0,14 г, 0,36 ммоль). Через 20 мин реакционную смесь гасили водным раствором NaOH, органический слой отделяли, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученную смесь вновь растворяли в ДХМ, добавляли 4 М HCl в диоксане (0,76 мл). Через 3,5 ч смесь концентрировали под вакуумом с получением метил-((S)-1-(2-((2S,3S)-3-((S)-2амино-4,4,4-трифтор-3,3-диметилбутанамидо)-2-гидрокси-4-(4-иодфенил)бутил)-2-(4-(1-(дифторметил)1Н-пиразол-3-ил)-2,6-дифторбензил)гидразинил)-4,4,4-трифтор-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)карбамата в виде соли HCl, которую использовали без дополнительной очистки. МС (ИЭР) m/z 956,2 [М+Н].

3. Иллюстративные соединения, их синтез и характеристики.

Пример 1.

Синтез метил-((5 S,10S,11S, 14S)-8-(4-(1-(2,2-дифторэтил)-1 Н-пиразол-3-ил)-2,6-дифторбензил)-16,16,16трифтор-10-гидрокси-11 -(4-иодбензил)-15,15 -диметил-3,6,13 -триоксо-5 -(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2 -ил)2-окса-4,7,8,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамата (1а).

Объединенные соединения Р10 (289,23 мг, 0,88 ммоль) и I2 (486 мг, 0,63 ммоль) перемешивали в смеси 3:1 ТГФ/АсОН (7,0 мл) при 55°С в течение 1 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, и добавляли нанесенный на полимер цианоборогидрид натрия (2,49 ммоль/г, 780,02 мг, 1,94 ммоль), и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем при 28°С в течение ночи и 35 °С в течение 3 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (45-75% EtOAc/гексаны) с получением соединения 1а. МС (ИЭР) m/z 1028,3 [М+Н]⁺.

Синтез метил-((5S,10S,11S,14S)-8-(4-(1-(2,2-дифторэтил)-1Н-пиразол-3-ил)-2,6-дифторбензил)16,16,16-трифтор-10-гидрокси-15,15 -диметил-11 -(4-((6-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1 -ил)пиридин-3ил)этинил)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,8,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамата (1).

Во флаконе раствор соединения 1а (28 мг, 0,027 ммоль), соединения S6 (10,4 мг, 0,041 ммоль), иодида меди (I) (0,52 мг, 0,002 ммоль), транс-дихлорбис(трифенилфосфин)палладия (II) (99%, 0,87 мг, 0,004 ммоль) в смеси MeCN:Et₃N 3:1 (1 мл) дегазировали, а затем нагревали до 25°С в течение 25 мин. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ и лиофилизировали с получением соединения 1. МС (ИЭР) m/z 1131,2 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,19 (s, 1Н), 8,10 (d, J = 9,3 Гц, 1Н), 7,92 (d, J = 8,8 Гц, 1Н), 7,64 (d, J = 2,5 Гц, 1Н), 7,28 (d, J = 8,4 Гц, 2Н), 7,22 (d, J = 7,9 Гц, 2Н), 7,05 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 6,82 (d, J = 9,0 Гц, 1Н), 6,76 (d, J = 9,8 Гц, 1Н), 6,65 (d, J = 2,5 Гц, 1Н), 6,32 - 5,96 (m, 1Н), 4,96 (s, 1Н), 4,61 (dd, J = 8,2, 4,7 Гц, 1Н), 4,58 - 4,49 (m, ЗН), 4,45 (dd, J = 14,2,

- 85 040208

4,8 Гц, 1Н), 4,37 (s, 1H), 4,21 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 4,04 (d, J = 13,0 Гц, 2Н), 3,84 (d, J = 13,2 Гц, 1Н), 3,74 (d, J = 11,9 Гц, 1Н), 3,67 (d, J = 11,5 Гц, 2Н), 3,54 (s, 4Н), 3,47 (s, 3Н), 2,92 - 2,73 (m, 4Н), 2,73 - 2,62 (m, 1Н),

2,24 (s, 2Н), 1,05 (d, J = 4,5 Гц, 7Н), 1,01 (s, 3Н), 0,92 (s, 3Н).

Пример 2.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-имидазол-4-ил)-2,6-дифторбензил)-9-гидрокси15,15-диметил-8-(4-((2-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиримидин-5-ил)этинил)бензил)-3,6,13 -триоксо-5-( 1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан14-ил)карбамат (2) Промежуточные соединения: I3, Р1 и S7.

МС (ИЭР) m/z 1102,2 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,53 (d, J = 0,8 Гц, 2Н), 8,21 (d, J = 9,3 Гц, 1Н), 8,17 (d, J = 1,2 Гц, 1Н), 8,02 (d, J = 1,3 Гц, 1Н), 7,59 (t, J = 59,9 Гц, 1Н), 7,37 (dd, J = 19,9, 8,1 Гц, 5Н), 7,23 (d, J = 7,9 Гц, 3Н), 6,83 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 4,96 (t, J = 7,6 Гц, 3Н), 4,81 (dd, J = 8,2, 5,0 Гц, 3Н), 4,44 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 4,12 (d, J = 19,4 Гц, 6Н), 3,95 (d, J = 13,2 Гц, 1Н), 3,75 (d, J = 10,1 Гц, 3Н), 3,69 (d, J = 0,8 Гц, 4Н), 3,65 (s, 4Н), 3,46 (d, J = 14,4 Гц, 3Н), 2,90 (d, J = 8,9 Гц, 2Н), 2,79 (d, J = 8,9 Гц, 2Н), 2,25 2,12 (m, 3Н), 1,99 (d, J = 8,8 Гц, 2Н), 1,14 (s, 4H), 1,10 (s, 4H), 0,86 (s, 12H).

Пример 3.

Метил-((5S,10S,11S,14S)-8-(4-(1-(2,2-дифторэтил)-1Н-пиразол-3-ил)бензил)-16,16,16-трифтор-10гидрокси-15,15-диметил-11-(4-((6-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиридин-3ил)этинил)бензил)-3,6,13 -триоксо-5 -(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,8,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (3).

Промежуточные соединения: I2, Р12 и S3. МС (ИЭР) m/z 1133,6 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,29 (d, J = 2,2 Гц, 1Н), 8,10 (d, J = 9,5 Гц, 1Н), 7,69 (dd, J = 8,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,60 (d, J = 1,9 Гц, 1Н), 7,53 (d, J = 7,9 Гц, 2Н), 7,36 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 7,33 (d, J = 7,8 Гц, 2Н), 7,22 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 7,15 (d, J = 9,7 Гц, 1Н), 6,85 (d, J = 8,8 Гц, 1Н), 6,78 (d, J = 10,0 Гц, 1Н), 6,35 (d, J = 1,9 Гц, 1Н), 4,96 (t, J = 7,6 Гц, 2Н), 4,81 - 4,76 (m, 2Н), 4,47 (td, J = 13,6, 4,3 Гц, 2Н), 4,37 (dd, J = 19,3, 11,6 Гц, 2Н), 4,25 (d, J = 9,7 Гц, 1Н), 4,15 (s, 2Н), 3,99 (d, J = 9,2 Гц, 2Н), 3,74 (s, 1H), 3,68 (s, 3Н), 3,60 (s, 3Н), 3,39 (s, 1Н), 3,36 (s, 1Н), 2,90 (d, J = 9,0 Гц, 2Н), 2,86 - 2,72 (m, 1Н), 2,22 (d, J = 8,5 Гц, 2Н), 2,07 (d, J = 8,6 Гц, 1Н), 1,11 (s, 6H), 1,06 (s, 3Н), 0,81 (s, 3Н).

- 86 040208

Пример 4.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-5-(трет-бутил)-11-(2,6-дифтор-4-(1-метил-Ш-пиразол-3-ил)бензил)-9гидрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(8-(3-метилоксетан-3-карбонил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3ил)пиридин-3-ил)этинил)бензил)-3,6,13-триоксо-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (4).

Промежуточные соединения:11, Р41 и S64. МС (ИЭР) m/z 1053,33 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 8,21 (dd, J = 2,2, 0,7 Гц, 1Н), 7,90 - 7,69 (m, 2H), 7,61 (d, J = 2,3 Гц, 1Н), 7,33 (t, J = 8,4 Гц, 5Н), 7,24 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 6,98 (d, J = 9,2 Гц, 1Н), 6,65 (d, J = 2,3 Гц, 1Н), 5,06 (s, 1Н), 4,93 (s, 1Н), 4,41 (d, J = 6,0 Гц, 2Н), 4,22 - 4,02 (m, 4Н), 3,91 (d, J = 13,2 Гц, 6Н), 3,79 - 3,54 (m, 9Н), 3,20 (d, J = 12,0 Гц, 2Н), 2,92 (h, J = 5,7, 4,9 Гц, 2Н), 2,81 (d, J = 7,9 Гц, 2Н), 2,08 - 1,80 (m, 6Н), 1,69 (s, 3H), 0,87 (d, J=20,1 Гц, 21Н).

Пример 5.

Метил-((5 S,8S,9S,14S)-11 -(4-(1-циклопропил-1 Н-пиразол-3 -ил)-2,6-дифторбензил)-9-гидрокси15,15-диметил-8-(4-((6-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиридин-3-ил)этинил)бензил)-3,6,13 -триоксо-5-(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14ил)карбамат (5).

Промежуточные соединения: I3, Р13 и S3. МС (ИЭР) m/z 1091,3 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,20 (d, J = 2,3 Гц, 1Н), 8,10 (d, J = 9,4 Гц, 1Н), 7,60 (dt, J = 5,5, 2,7 Гц, 2Н), 7,24 (t, J = 7,8 Гц, 4Н), 7,12 (d, J = 8,1 Гц, 2Н), 6,77 (d, J = 8,9 Гц, 1Н), 6,71 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 6,54 (d, J = 2,4 Гц, 1Н), 4,95 4,85 (m, 2H), 4,71 (dd, J = 8,3, 5,0 Гц, 2Н), 4,34 (d, J = 10,0 Гц, 1Н), 4,26 (d, J = 14,3 Гц, 2Н), 4,11 -3,94 (m, 4Н), 3,87 (s, 1H), 3,84 (s, 0Н), 3,67 (s, 1H), 3,59 (s, 4H), 3,56 (s, 3H), 3,28 (d, J = 13,9 Гц, 2Н), 2,80 (d, J = 9,1 Гц, 2Н), 2,69 (d, J = 8,9 Гц, 2Н), 2,21 - 2,04 (m, 2Н), 1,98 (d, J = 8,6 Гц, 2Н), 1,04 (s, 4Н), 1,00 (s, 3Н), 0,99 0,94 (m, 1Н), 0,77 (s, 9H).

- 87 040208

Пример 6.

Метил-((5 S,8S,9S,14S)-11-(4-(1 -(2,2-дифторэтил)-1 Н-пиразол-3-ил)-2,6-дифторбензил)-9-гидрокси15,15-диметил-8-(4-((6-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиридин-3-ил)этинил)бензил)-3,6,13 -триоксо-5-(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14ил)карбамат (6).

Промежуточные соединения: I3, Р10 и S3. МС (ИЭР) m/z 1115,3 [М+Н]+. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,20 (d, J = 2,2 Гц, 1Н), 8,10 (d, J = 9,3 Гц, 1Н), 7,64 (d, J = 2,4 Гц, 1Н), 7,61 (dd, J = 8,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,28 (d, J = 8,4 Гц, 2Н), 7,23 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 7,12 (d, J = 8,1 Гц, 2Н), 6,77 (d, J = 9,0 Гц, 1Н), 6,72 (d, J = 9,9 Гц, 0Н), 6,65 (d, J = 2,4 Гц, 1Н), 6,12 (tt, J = 55,3, 4,0 Гц, 1Н), 4,87 (dd, J = 8,3, 7,0 Гц, 2Н), 4,71 (dd, J = 8,3, 5,0 Гц, 2Н), 4,54 - 4,42 (m, 2Н), 4,38 - 4,31 (m, 1Н), 4,26 (d, J = 13,8 Гц, 2Н), 4,13 - 3,97 (m, 4Н), 3,85 (s, 0Н), 3,67 (s, 1H), 3,59 (s, 2H), 3,55 (s, 3Н), 3,30 (s, 1Н), 3,26 (s, 1Н), 2,81 (d, J = 9,3 Гц, 2Н), 2,70 (d, J = 9,4 Гц, 2Н), 2,17 - 2,06 (m, 2Н), 1,98 (d, J = 8,6 Гц, 2Н), 1,05 (s, 3Н), 1,01 (s, 3Н), 0,77 (s, 9H).

Пример 7.

Метил-((5 S,8S,9S,14S)-11-(4-(1 -(2,2-дифторэтил)-1 Н-пиразол-3-ил)-2,6-дифторбензил)-9-гидрокси15,15-диметил-8-(4-((2-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиримидин-5-ил)этинил)бензил)-3,6,13 -триоксо-5-(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14ил)карбамат (7).

Промежуточные соединения: I3, Р10 и S7. МС (ИЭР) m/z 1117,4 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,44 (s, 2H), 8,11 (d, J = 9,4 Гц, 1Н), 7,64 (d, J = 2,4 Гц, 1Н), 7,26 (dd, J = 14,0, 8,2 Гц, 4Н), 7,14 (d, J = 8,1 Гц, 2Н), 6,73 (d, J = 10,0 Гц, 1Н), 6,65 (d, J = 2,5 Гц, 1Н), 6,12 (tt, J = 55,3, 4,0 Гц, 1Н), 4,95 - 4,82 (m, 2Н), 4,74 - 4,62 (m, 3Н), 4,51 (td, J = 14,3, 4,0 Гц, 2Н), 4,35 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 4,02 (d, J = 19,0 Гц, 4Н), 3,86 (d, J = 13,2 Гц, 1Н), 3,67 (s, 1H), 3,59 (s, 3Н), 3,55 (s, 3Н), 3,37 (d, J = 14,5 Гц, 2Н), 2,81 (d, J = 8,9 Гц, 2Н), 2,70 (d, J = 9,3 Гц, 2H), 2,23 - 2,02 (m, 2H), 1,98 - 1,83 (m, 2H), 1,04 (s, 3Н), 1,01 (s, 3Н), 0,77 (s, 9H).

- 88 040208

Пример 8.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(2,2-дифторэтил)-1Н-пиразол-3-ил)-2,6-дифторбензил)-9-гидрокси15,15 -диметил-8-(4-((6-(( 1 R,4R)-5 -(оксетан-3 -ил)-2,5-диазабицикло [2.2.1 ]гептан-2-ил)пиридин-3 -ил)этинил)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан14-ил)карбамат (8).

Промежуточные соединения: I3, Р10 и S6. МС (ИЭР) m/z 1101,6 [М+Н]+. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,16 (d, J = 2,2 Гц, 1Н), 8,08 (d, J = 9,4 Гц, 1Н), 7,64 (d, J = 2,4 Гц, 1Н), 7,61 (dd, J = 8,8, 2,2 Гц, 1Н), 7,25 (dd, J = 21,0, 8,1 Гц, 3Н), 7,12 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 6,70 (d, J = 10,3 Гц, 0Н), 6,64 (d, J = 2,4 Гц, 1Н), 6,58 (d, J = 8,8 Гц, 1Н), 6,12 (tt, J = 55,2, 3,9 Гц, 1Н), 4,96 (s, 1H), 4,91 - 4,82 (m, 1H), 4,61 (dd, J = 8,4, 4,6 Гц, 1Н), 4,57 - 4,42 (m, 3Н), 4,41 (s, 1H), 4,35 (d, J = 6,5 Гц, 1H), 4,02 (d, J = 13,2 Гц, 2Н), 3,87 (d, J = 13,2 Гц, 1Н), 3,72 - 3,61 (m, 3Н), 3,59 (s, 3Н), 3,55 (s, 2Н), 2,80 (d, J = 8,7 Гц, 1Н), 2,70 (d, J = 9,5 Гц, 2Н), 2,24 (s, 2H), 1,05 (s, 3Н), 1,01 (s, 3Н), 0,77 (s, 8H).

Пример 9.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-11-(2,6-дифтор-4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-16,16,16-трифтор9-гидрокси-15,15 -диметил-8-(4-((6-(( 1 R,4R)-5 -(оксетан-3 -ил)-2,5-диазабицикло [2.2.1 ]гептан-2-ил)пиридин-3-ил)этинил)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (9).

Промежуточные соединения: I2, Р34 и S6. МС (ИЭР) m/z 1101,6 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,16 (d, J = 2,1 Гц, 1Н), 8,10 (d, J = 9,4 Гц, 1Н), 7,60 (d, J = 8,3 Гц, 1Н), 7,48 (d, J = 7,1 Гц, 2Н), 7,23 (d, J = 7,9 Гц, 2Н), 7,13 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 6,76 (d, J = 10,1 Гц, 1Н), 6,57 (d, J = 8,8 Гц, 1Н), 4,96 (s, 1Н), 4,61 (s, 1Н), 4,49 (t, J = 8,9 Гц, 1Н), 4,41 (s, 1Н), 4,35 (d, J = 9,7 Гц, 1Н), 4,18 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 4,09 (d, J = 13,1 Гц, 1Н), 3,87 (d, J = 13,1 Гц, 1Н), 3,77 - 3,55 (m, 8Н), 2,82 (d, J = 8,5 Гц, 3Н), 2,71 (d, J = 10,1 Гц, 1Н), 2,54 (s, 3Н), 2,23 (s, 2Н), 1,05 (d, J = 7,7 Гц, 9Н), 0,92 (s, 3Н).

- 89 040208

Пример 10.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(2,2-дифторэтил)-1Н-пиразол-3-ил)-2,6-дифторбензил)-16,16,16трифтор-8-(4-((6-((R)-гексагидропиразино[2,1 -с][1,4]оксазин-8(1Н)-ил)пиридин-3-ил)этинил)бензил)-9гидрокси-15,15-диметил-3,6,13-триоксо-5 -(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (10).

Промежуточные соединения: I2, Р10 и S8. МС (ИЭР) m/z 1143,6 [М+Н] ⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,26 -8,19 (m, 1Н), 8,10 (d, J = 9,4 Гц, 1Н), 7,65 (d, J = 2,5 Гц, 1Н), 7,61 (dd, J = 8,9, 2,3 Гц, 1Н), 7,29 (d, J = 8,5 Гц, 2Н), 7,24 (d, J = 7,9 Гц, 2Н), 7,13 (d, J = 8,1 Гц, 2Н), 6,86 (d, J = 8,9 Гц, 1Н), 6,72 (d, J = 10,0 Гц, 1Н), 6,66 (d, J = 2,4 Гц, 1Н), 6,30 - 5,97 (m, 1Н), 4,51 (td, J = 14,2, 3,9 Гц, 3Н), 4,35 (d, J = 9,7 Гц, 1Н), 4,22 (d, J = 10,0 Гц, 1Н), 4,04 (d, J = 12,4 Гц, 4Н), 3,60 (s, 3Н), 3,57 (s, 3Н), 3,48 (d, J = 11,0 Гц, 1Н), 2,89 - 2,61 (m, 5Н), 1,08 (s, 4H), 1,05 (s, 3Н), 1,02 (s, 3Н), 0,94 (s, 3Н).

Пример 11.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-11-(2,6-дифтор-4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-16,16,16-трифтор9-гидрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиридин-3ил)этинил)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (11).

Промежуточные соединения: I2, Р34 и S3. МС (ИЭР) m/z 1121,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,20 (d, J = 2,3 Гц, 1Н), 8,08 (d, J = 9,4 Гц, 1Н), 7,60 (dd, J = 8,9, 2,3 Гц, 1Н), 7,48 (d, J = 7,1 Гц, 2Н), 7,24 (d, J = 7,9 Гц, 2Н), 7,13 (d, J = 8,1 Гц, 2Н), 7,08 (d, J = 10,5 Гц, 1Н), 6,77 (d, J = 9,0 Гц, 1Н), 6,73 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 4,93 - 4,82 (m, 2Н), 4,74 - 4,63 (m, 2Н), 4,34 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 4,26 (d, J = 13,5 Гц, 1Н), 4,18 (d, J = 10,0 Гц, 1Н), 4,09 (d, J = 17,9 Гц, 4Н), 3,88 (d, J = 13,1 Гц, 1Н), 3,64 (s, 1Н), 3,60 (d, J = 2,9 Гц, 6Н), 3,28 (d, J = 13,8 Гц, 2Н), 2,82 (d, J = 8,6 Гц, 3Н), 2,75 - 2,62 (m, 1H), 2,54 (s, 3Н), 2,22 - 2,06 (m, 2H), 1,98 (d, J = 8,6 Гц, 2Н), 1,06 (s, 6H), 1,04 (s, 3Н), 0,93 (s, 3Н).

- 90 040208

Пример 12.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-Π-(4-(1-(дифторметил)-Ш-пиразол-3-ил)-2,6-дифторбензил)-9-гидрокси15,15 -диметил-8-(4-((6-(6-(оксетан-3 -ил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3 -ил)пиридин-3 -ил)этинил)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14ил)карбамат (12).

Промежуточные соединения: I3, Р4 и S4. МС (ИЭР) m/z 1087,8 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, метанолd4) δ 8,33 (s, 1Н), 8,15 (d, J = 9,4 Гц, 1Н), 8,10 (d, J = 2,8 Гц, 1Н), 7,78 - 7,71 (m, 1Н), 7,52 (t, J = 59,9 Гц, 1Н), 7,45 (d, J = 8,2 Гц, 2Н), 7,33 (d, J = 7,8 Гц, 3Н), 7,22 (d, J = 7,9 Гц, 3Н), 6,93 (d, J = 2,7 Гц, 1Н), 6,78 (d, J = 9,2 Гц, 2Н), 4,70 - 4,57 (m, 2Н), 4,44 (d, J = 9,7 Гц, 1Н), 4,13 (d, J = 12,4 Гц, 3Н), 3,97 (d, J = 13,0 Гц, 1Н), 3,76 (s, 1H), 3,69 (s, 4H), 3,65 (s, 3Н), 2,90 (d, J = 8,7 Гц, 2Н), 2,80 (d, J = 11,1 Гц, 2Н), 2,11 (d, J = 10,6 Гц, 1Н), 1,39 - 1,23 (m, 2Н), 1,15 (s, 4Н), 1,11 (s, 4H), 0,86 (s, 11H).

Пример 13.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-пиразол-3-ил)-2,6-дифторбензил)-8-(4-((6-((R)гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1 Н)-ил)пиридин-3 -ил)этинил)бензил)-9-гидрокси-15,15диметил-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14ил)карбамат (13).

Промежуточные соединения: I3, Р4 и S8. МС (ИЭР) m/z 1073,9 [М+Н]+. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанолd4) δ 8,30 (d, J = 2,2 Гц, 1Н), 8,19 (d, J = 9,3 Гц, 1Н), 8,10 (d, J = 2,7 Гц, 1Н), 7,75 - 7,59 (m, 2Н), 7,56 (dd, J = 7,4, 3,4 Гц, 1Н), 7,53 (t, J = 59,8 Гц, 2Н), 7,45 (d, J = 8,2 Гц, 3Н), 7,32 (d, J = 7,9 Гц, 3Н), 7,22 (d, J = 8,1 Гц, 3Н), 7,03 - 6,88 (m, 3Н), 6,82 (d, J = 10,0 Гц, 1Н), 4,62 (dd, J = 22,7, 13,0 Гц, 2Н), 4,44 (d, J = 9,7 Гц, 1Н), 4,12 (d, J = 12,2 Гц, 6Н), 3,97 (d, J = 13,1 Гц, 2Н), 3,85 (t, J = 12,6 Гц, 1Н), 3,76 (s, 2Н), 3,69 (s, 4Н), 3,59 (d, J = 10,8 Гц, 2Н), 3,01 - 2,70 (m, 6Н), 1,14 (s, 4Н), 1,11 (s, 4H), 0,86 (s, 12H).

- 91 040208

Пример 14.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-11-(2,6-дифтор-4-(1-((S)-тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразол-3-ил)бензuл)16,16,16-трифтор-9-гидрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3ил)пиридин-3-ил)этинил)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12тетраазагексадекан- 14-ил)карбамат (14).

Промежуточные соединения: I2, Р17 и S3. МС (ИЭР) m/z 1176,1 [М+Н]+. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,20 (d, J = 2,3 Гц, 1Н), 8,11 (d, J = 9,3 Гц, 1Н), 7,68 - 7,58 (m, 2H), 7,25 (dd, J = 13,9, 8,3 Гц, 4Н), 7,12 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 6,75 (dd, J = 17,1, 9,4 Гц, 2Н), 6,59 (d, J = 2,4 Гц, 1Н), 4,97 (dq, J = 8,2, 3,8 Гц, 1Н), 4,87 (t, J = 7,6 Гц, 3Н), 4,71 (dd, J = 8,3, 5,0 Гц, 3Н), 4,52 - 4,32 (m, 1H), 4,32 - 4,18 (m, 3Н), 4,17 - 3,99 (m, 6H), 3,97 (d, J = 4,7 Гц, 2Н), 3,84 (td, J = 8,3, 5,4 Гц, 2Н), 3,58 (d, J = 9,5 Гц, 8Н), 3,27 (d, J = 13,9 Гц, 3Н), 2,80 - 2,52 (m, 4Н), 2,45 - 2,33 (m, 1Н), 2,33 - 2,23 (m, 1Н), 2,13 (d, J = 10,7 Гц, 2Н), 2,03 - 1,92 (m, 2H), 1,07 (s, 4H), 1,05 (s, 3Н), 1,00 (s, 3Н), 0,94 (s, 3Н).

Пример 15.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-11-(2,6-дифтор-4-(1-((R)-тетрагидрофуран-3-ил)-1Н-пuразол-3-ил)бензuл)16,16,16-трифтор-9-гидрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3ил)пиридин-3-ил)этинил)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (15).

Промежуточные соединения: I2, Р18 и S3. МС (ИЭР) m/z 1176,1 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,19 (s, 1Н), 8,11 (d, J = 9,4 Гц, 1Н), 7,63 (d, J = 2,4 Гц, 1Н), 7,60 (d, J = 8,8 Гц, 1Н), 7,25 (dd, J = 14,4, 8,2 Гц, 4Н), 7,12 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 6,74 (t, J = 10,2 Гц, 2Н), 6,59 (d, J = 2,4 Гц, 1Н), 4,98 (dd, J = 8,3, 3,9 Гц, 1Н), 4,69 (t, J = 6,7 Гц, 2Н), 4,35 (d, J= 9,9 Гц, 1Н), 4,22 (d, J = 10,0 Гц, 1Н), 4,03 (dd, J = 14,5, 7,1 Гц, 3Н), 3,97 (d, J = 4,7 Гц, 2Н), 3,90 - 3,79 (m, 2Н), 3,63 (s, 1Н), 3,58 (d, J = 9,2 Гц, 6Н), 2,81 (d, J = 7,8 Гц, 2Н), 2,68 (d, J = 10,0 Гц, 1Н), 2,49 - 2,33 (m, 1H), 2,33 - 2,21 (m, 1H), 2,10 (s, 1H), 1,94 (s, 0Н), 1,07 (s, 3Н), 1,05 (s, 3Н), 1,00 (s, 3Н), 0,94 (s, 3Н).

- 92 040208

Пример 16.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-11-(2,6-дифтор-4-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-3-uл)бензил)16,16,16-трифтор-9-гидрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1 ]октан-3ил)пиридин-3-ил)этинил)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (16).

Промежуточные соединения: I2, Р19 и S3. МС (ИЭР) m/z 1177,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,20 (s, 1Н), 8,10 (d, J = 9,2 Гц, 1Н), 7,61 (s, 1Н), 7,59 (d, J = 2,3 Гц, 2Н), 7,25 (dd, J = 12,2, 8,1 Гц, 4Н), 7,12 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 6,77 (d, J = 9,0 Гц, 1Н), 6,72 (d, J = 10,2 Гц, 1Н), 6,60 (d, J = 2,4 Гц, 1Н), 4,87 (t, J = 7,6 Гц, 3Н), 4,71 (dd, J = 8,3, 5,0 Гц, 2Н), 4,35 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 4,30 - 4,13 (m, 2H), 4,03 (d, J = 12,6 Гц, 3Н), 3,84 (d, J = 13,3 Гц, 1Н), 3,58 (d, J = 8,2 Гц, 5Н), 3,28 (d, J = 13,9 Гц, 2Н), 2,81 (d, J = 7,8 Гц, 2Н), 2,72 (d, J = 15,2 Гц, 1Н), 2,12 (s, 1Н), 1,98 (d, J = 8,6 Гц, 2Н), 1,10 (s, 6H), 1,07 (s, 3Н), 1,05 (s, 3Н), 1,01 (s, 3Н), 0,93 (s, 3Н).

О

Пример 17.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-пирαзол-4-ил)-2,6-дифторбензил)-8-(4-((6-(8(диметилкарбамоил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиридин-3-ил)этинил)бензил)-16,16,16-трифтор9-гидрокси- 15,15-диметил-3,6,13-триоксо-5-( 1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (17).

Промежуточные соединения: I2, Р7 и S24. МС (ИЭР) m/z 1177,2 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,53 (d, J = 0,7 Гц, 1Н), 8,22 - 8,13 (m, 2Н), 8,11 (s, 1Н), 7,86 (dd, J = 9,3, 2,2 Гц, 1Н), 7,50 (s, 1Н), 7,40 - 7,30 (m, 2Н), 7,23 (dd, J = 8,2, 5,7 Гц, 4Н), 7,17 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 7,10 (d, J = 9,3 Гц, 1Н), 6,81 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 4,50 - 4,37 (m, 1Н), 4,35 - 4,23 (m, 3Н), 4,12 (t, J = 11,1 Гц, 2Н), 4,00 - 3,87 (m, 3Н), 3,66 (d, J = 10,3 Гц, 7Н), 3,43 - 3,33 (m, 2Н), 2,96 (s, 6Н), 2,94 - 2,69 (m, 2Н), 1,96 (t, J = 5,3 Гц, 2Н), 1,78 (t, J = 6,9 Гц, 2Н), 1,26-1,07 (m, 9Н), 1,02 (s, 3Н).

- 93 040208

О

Пример 18.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(дифторметил)-Ш-пиразол-4-ил)-2,6-дифторбензил)-16,16,16трифтор-9-гидрокси-15,15-диметил-3,6,13-триоксо-8-(4-((6-(8-((S)-тетрагидрофуран-2-карбонил)-3,8диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиридин-3-ил)этинил)бензил)-5-(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (18).

Промежуточные соединения: I2, Р7 и S25. МС (ИЭР) m/z 1177,2 [М+Н]+. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,44 (s, 1Н), 8,13 - 8,05 (m, 2Н), 8,03 (s, 1Н), 7,68 (t, J = 8,5 Гц, 1Н), 7,41 (s, 1Н), 7,31 - 7,22 (m, 2Н), 7,20 - 7,05 (m, 5Н), 6,96 - 6,84 (m, 1Н), 6,72 (d, J = 10,0 Гц, 1Н), 4,75 - 4,65 (m, 5Н), 4,60 (dd, J = 7,6, 6,2 Гц, 2Н), 4,40 - 4,26 (m, 1Н), 4,25 - 4,12 (m, 1Н), 4,10 - 3,87 (m, 4Н), 3,87 - 3,71 (m, 3Н), 3,58 (d, J = 10,7 Гц, 6Н), 3,17 - 2,96 (m, 2Н), 2,89 - 2,59 (m, 4Н), 2,19 - 1,93 (m, 2Н), 1,93 - 1,67 (m, 4Н), 1,15 - 0,96 (m, 9Н), 0,94 (s, 3Н).

Пример 19.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(дифторметил)-Ш-пиразол-4-ил)-2,6-дифторбензил)-16,16,16трифтор-9-гидрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(3-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пиридин-3-ил)этинил)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (19).

Промежуточные соединения: I2, Р7 и S26. МС (ИЭР) m/z 1177,2 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,54 (d, J = 0,7 Гц, 1Н), 8,26 - 8,22 (m, 1Н), 8,17 (d, J = 9,4 Гц, 1Н), 8,12 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,9 Гц, 1Н), 7,51 (s, 1Н), 7,39 - 7,32 (m, 2Н), 7,24 (t, J = 8,3 Гц, 4Н), 7,17 (d, J = 9,8 Гц, 1Н), 7,01 (d, J = 9,0 Гц, 1Н), 6,81 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 4,80 (ddtd, J = 4,5, 2,0, 1,0, 0,5 Гц, 1Н), 4,76 - 4,69 (m, 4H), 4,50 - 4,37 (m, 1H), 4,36 4,25 (m, 1H), 4,13 (t, J = 10,7 Гц, 3Н), 3,93 (d, J = 13,2 Гц, 1Н), 3,68 (d, J = 10,5 Гц, 6Н), 2,97 - 2,66 (m, 6Н), 2,33 - 2,10 (m, 3Н), 1,26 - 1,08 (m, 9H), 1,03 (s, 3Н).

- 94 040208

Пример 20.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-8-(4-((6-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)пиридин-3-ил)этинил)бензил)-11(4-( 1 -(дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-2,6-дифторбензил)-16,16,16-трифтор-9-гидрокси- 15,15-диметил3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (20).

Промежуточные соединения: I2, Р7 и S27. МС (ИЭР) m/z 1086,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,54 (s, 1Н), 8,17 (d, J = 9,2 Гц, 1Н), 8,12 (s, 1Н), 8,08 (d, J = 1,9 Гц, 1Н), 7,93 (dd, J = 9,4, 2,0 Гц, 1Н), 7,69 - 7,60 (m, 1H), 7,56 (dd, J = 7,2, 3,3 Гц, 0Н), 7,51 (s, 0Н), 7,40 - 7,33 (m, 2Н), 7,25 (d, J = 8,0 Гц, 4Н), 7,17 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 6,83 (d, J = 9,3 Гц, 1Н), 4,86 (s, 4H), 4,49 (s, 4H), 4,43 (d, J = 3,7 Гц, 1Н), 4,36 4,25 (m, 1Н), 4,24 - 4,05 (m, 2Н), 3,92 (d, J = 13,1 Гц, 1Н), 3,67 (d, J = 7,6 Гц, 7Н), 2,99 - 2,70 (m, 4Н), 1,23 1,06 (m, 9Н), 1,03 (s, 3Н).

Пример 21.

Метил-((5S,8S,9S, 14S)-11-(4-(1 -(2,2-дифторэтил)-1Н-пиразол-3 -ил)-2,6-дифторбензил)-16,16,16трифтор-9-гидрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(9-метил-3-окса-7,9-диазабицикло[3.3.1]нонан-7-ил)пиридин3 -ил)этинил)бензил)-3,6,13 -триоксо-5-(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (21).

Промежуточные соединения: I2, Р10 и S2. МС (ИЭР) m/z 1143,2 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,18 (d, J = 2,3 Гц, 1H), 8,06 (d, J = 9,3 Гц, 1Н), 7,64 (d, J = 2,5 Гц, 1Н), 7,58 (dd, J = 8,9, 2,3 Гц, 1Н), 7,28 (d, J = 8,5 Гц, 2Н), 7,23 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 7,12 (d, J = 8,1 Гц, 2Н), 7,02 (d, J = 9,7 Гц, 1Н), 6,77 (d, J = 9,0 Гц, 1Н), 6,71 - 6,61 (m, 2Н), 6,12 (tt, J = 55,4, 4,0 Гц, 1Н), 4,50 (td, J = 14,3, 3,9 Гц, 2Н), 4,34 (d, J = 9,6 Гц, 1Н), 4,29 - 4,18 (m, 1Н), 4,04 (d, J = 13,0 Гц, 6Н), 3,84 (d, J = 13,2 Гц, 1Н), 3,63 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,50 (s, 2H), 3,10 (s, 3Н), 2,81 (d, J = 8,1 Гц, 2Н), 2,69 (d, J = 9,4 Гц, 1Н), 1,07 (s, 3Н), 1,05 (s, 3Н), 1,02 (s, 3Н), 0,94 (s, 3Н).

- 95 040208

Пример 22.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-5-(трет-бутил)-11-(2,6-дифтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензил)-9-гидрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиридин-3-ил)этинил)бензил)-3,6,13-триоксо-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (22).

Промежуточные соединения 11, Р41 и S3. МС (ИЭР) m/z 1011,29 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4)) δ 8,30 (d, J = 2,2 Гц, 1Н), 7,70 (dd, J= 8,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,61 (d, J= 2,3 Гц, 1Н), 7,33 (d, J= 7,7 Гц, 5Н), 7,23 (d, J= 7,8 Гц, 2Н), 6,86 (d, J = 8,9 Гц, 1Н), 6,65 (d, J = 2,3 Гц, 1Н), 4,96 (t, J = 7,6 Гц, 2Н), 4,82 4,77 (m, 2H), 4,35 (d, J = 13,8 Гц, 2H), 4,13 (d, J= 13,4 Гц, 4Н), 3,93 (s, 6H), 3,67 (d, J=6,4 Гц, 8Н), 3,38 (d, J= 13,9 Гц, 2H), 3,00 - 2,77 (m, 5Н), 2,31 - 2,20 (m, 2Н), 2,14 - 2,04 (m, 2Н), 0,87 (d, J = 20,7 Гц, 21Н).

Пример 23.

Метил-((5S,8S,9S, 14S)-11-(4-(1 -(дифторметил)-1Н-пиразол-3 -ил)-2,6-дифторбензил)-9-гидрокси15,15-диметил-8-(4-((2-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиримидин-5-ил)этинил)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14ил)карбамат (23).

Промежуточные соединения: I3, Р4 и S7. МС (ИЭР) m/z 1102,5 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, метанолd4) δ 8,53 (s, 2H), 8,20 (d, J = 9,4 Гц, 1Н), 8,11 (d, J = 2,7 Гц, 1Н), 7,53 (t, J = 59,9, 59,4 Гц, 1Н), 7,45 (d, J = 8,2 Гц, 2Н), 7,34 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 7,23 (d, J = 8,2 Гц, 2Н), 6,94 (d, J = 2,8 Гц, 1Н), 6,83 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 5,03 - 4,92 (m, 2Н), 4,83 - 4,76 (m, 2Н), 4,44 (d, J = 10,0 Гц, 1Н), 4,16 - 4,05 (m, 2Н), 3,97 (d, J = 13,2 Гц, 1Н), 3,85 - 3,71 (m, 1Н), 3,69 (s, 3Н), 3,65 (s, 3Н), 3,54 - 3,39 (m, 2H), 2,96 - 2,72 (m, 3Н), 2,27 - 2,13 (m, 2H), 2,04 - 1,91 (m, 2H), 1,14 (s, 3Н), 1,11 (s, 3Н), 0,86 (s, 9H).

- 96 040208

Пример 24.

Метил-((5 S,8S,9S,14S)-11 -(2,6-дифтор-4-(пиримидин-2-ил)бензил)-16,16,16-трифтор-9-гидрокси15,15-диметил-8-(4-((2-((1R,4R)-5-(оксетан-3-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)пиримидин-5ил)этинил)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (24).

Промежуточные соединения: I2, Р16 и S29. МС (ИЭР) m/z 1104,3 [М+Н]+. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,87 (d, J = 4,9 Гц, 2Н), 8,52 (s, 2Н), 8,19 (d, J = 9,5 Гц, 1Н), 7,98 (d, J = 8,5 Гц, 2Н), 7,41 (t, J = 4,9 Гц, 1Н), 7,35 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 7,24 (d, J = 8,1 Гц, 2Н), 7,12 (d, J = 10,1 Гц, 1Н), 6,82 (d, J = 10,1 Гц, 1Н), 5,18 (s, 1Н), 4,99 - 4,90 (m, 2Н), 4,64 - 4,55 (m, 1Н), 4,44 (d, J = 10,0 Гц, 1Н), 4,30 (d, J = 10,0 Гц, 1Н), 4,24 - 4,10 (m, 2Н), 3,98 (d, J = 13,0 Гц, 1Н), 3,90 (d, J = 12,5 Гц, 1Н), 3,85 - 3,72 (m, 3Н), 3,69 (s, 3Н), 3,67 (s, 3Н), 2,96 2,74 (m, 4Н), 2,33 (s, 2H), 1,15 (s, 6H), 1,11 (s, 3Н), 1,02 (s, 3Н).

Пример 25.

Метил-((5 S,8S,9S,14S)-11-(4-(1 -(2,2-дифторэтил)-1 Н-пиразол-3-ил)-2,6-дифторбензил)-16,16,16трифтор-9-гидрокси-15,15-диметил-8-(4-((2-((1R,4R)-5-(оксетан-3-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2ил)пиримидин-5-ил)этинил)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (25).

Промежуточные соединения: I2, Р10 и S29. МС (ИЭР) m/z 1156,4 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,52 (s, 2Н), 8,18 (d, J = 9,3 Гц, 1Н), 7,37 (d, J = 8,5 Гц, 2Н), 7,34 (d, J = 8,1 Гц, 1Н), 7,23 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 7,14 (d, J = 8,8 Гц, 1Н), 6,81 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 6,74 (d, J = 2,4 Гц, 1Н), 6,22 (tt, J = 55,5, 4,0 Гц, 1Н), 5,18 (s, 1H), 5,01 - 4,90 (m, 2H), 4,72 (s, 1Н), 4,60 (td, J = 14,1, 3,7 Гц, 4Н), 4,52 (s, 0Н), 4,44 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 4,31 (d, J = 10,0 Гц, 1Н), 4,20 - 4,07 (m, 2Н), 3,98 - 3,86 (m, 2Н), 3,81 (d, J = 12,8 Гц, 1Н), 3,76 - 3,71 (m, 2Н), 3,69 (s, 3Н), 3,66 (s, 3Н), 3,00 - 2,71 (m, 4Н), 2,34 (s, 2H), 1,16 (s, 3Н), 1,14 (s, 3Н), 1,11 (s, 3Н), 1,03 (s, 3Н).

- 97 040208

Пример 26.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-8-(4-((6-(3-окса-7,9-диазабицикло[3.3.1]нонан-7-ил)пиридин-3-ил)этинил)бензил)-11-(4-(1 -(дифторметил)-1 Н-пиразол-3-ил)-2,6-дифторбензил)-16,16,16-трифтор-9-гидрокси15,15 -диметил-3,6,13 -триоксо-5-(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (26).

Промежуточные соединения: 12, Р4 и S28. МС (ИЭР) m/z 1115,4 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол^л4) 5 8,17 (d, J = 2,3 Гц, 1Н), 8,07 (d, J = 9,4 Гц, 1Н), 8,01 (d, J = 2,8 Гц, 1Н), 7,56 (dd, J = 8,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,44 (t, J = 59,9 Гц, 1Н), 7,36 (d, J = 8,3 Гц, 2Н), 7,23 (d, J = 7,9 Гц, 2Н), 7,12 (d, J = 8,1 Гц, 2Н), 6,84 (d, J = 2,7 Гц, 1Н), 6,78 (d, J = 9,1 Гц, 1Н), 6,69 (d, J = 10,0 Гц, 1Н), 4,70 - 4,61 (m, 2Н), 4,34 (d, J = 9,8 Гц, 1Н), 4,21 (d, J = 10,0 Гц, 1Н), 4,08 - 4,00 (m, 4Н), 3,94 (d, J = 13,0 Гц, 2Н), 3,85 (d, J = 13,1 Гц, 1Н), 3,64 (s, 1н), 3,60 (s, 3H), 3,58 -3,54 (m, 4H), 3,42 (d, J = 14,4 Гц, 3Н), 2,85 - 2,62 (m, 4H), 1,07 (s, 3Н), 1,05 (s, 3Н), 1,02 (s, 3Н), 0,94 (s, 3Н).

Пример 27.

Метил-((5 S,8S,9S,14S)-11 -(4-(5-циклопропил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,6-дифторбензил)-16,16,16трифтор-9-гидрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-((1R,4R)-5-(оксетан-3-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2ил)пиридин-3-ил)этинил)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (27).

Промежуточные соединения: l2, Р3 и S6. МС (ИЭР) m/z 1149,3 [М+Н]+. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанолd4) δ 8,16 (d, J = 2,2 Гц, 1Н), 8,06 (d, J = 9,4 Гц, 1Н), 7,60 (dd, J = 8,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,42 (d, J = 7,5 Гц, 2Н), 7,23 (d, J = 7,9 Гц, 2Н), 7,13 (d, J = 8,1 Гц, 2Н), 7,06 (d, J = 10,1 Гц, 1Н), 6,71 (d, J = 10,0 Гц, 1Н), 6,56 (d, J = 8,8 Гц, 1Н), 4,96 (s, 1H), 4,92 - 4,78 (m, 2Н), 4,61 (s, 1Н), 4,55 - 4,44 (m, 1Н), 4,41 (s, 1Н), 4,34 (d, J = 9,8 Гц, 1Н), 4,19 (d, J = 10,0 Гц, 1Н), 4,12 - 4,01 (m, 2Н), 3,87 (d, J = 13,1 Гц, 1Н), 3,72 - 3,61 (m, 2Н), 3,60 (s, 3Н), 3,58 (s, 3Н), 2,89 - 2,75 (m, 3Н), 2,73 - 2,61 (m, 1Н), 2,43 (δ, J = 13,1, 8,5, 4,9 Гц, 1Н), 2,23 (s, 2Н), 1,27- 1,18 (m, 2Н), 1,10- 1,01 (m, 11Н), 0,93 (s, 3Н).

- 98 040208

Пример 28.

Метил-((5 S,8S,9S,14S)-11-(4-(1 -циклопропил-1 Н-пиразол-3-ил)бензил)-16,16,16-трифтор-9-гидрокси15,15-диметил-8-(4-((6-(( 1 R,4R)-5 -(оксетан-3 -ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)пиридин-3 -ил)этинил)бензил)-3,6,13-триоксо-5 -(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14ил)карбамат (28).

Промежуточные соединения: I2, Р21 и S6. МС (ИЭР) m/z 1095,8 [М+Н]+. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,16 (d, J = 2,2 Гц, 1Н), 8,02 (d, J = 9,5 Гц, 1Н), 7,62 - 7,57 (m, 3Н), 7,56 (d, J = 2,4 Гц, 1Н), 7,31 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 7,23 (d, J = 7,9 Гц, 2Н), 7,12 (d, J = 8,1 Гц, 2Н), 7,04 (s, 1Н), 6,67 (d, J = 9,7 Гц, 1Н), 6,56 (d, J = 8,8 Гц, 1Н), 6,47 (d, J = 2,4 Гц, 1Н), 4,96 (s, 1Н), 4,89 - 4,83 (m, 1Н), 4,84 - 4,78 (m, 1Н), 4,65 - 4,54 (m, 1Н), 4,54 - 4,44 (m, 2Н), 4,41 (s, 1Н), 4,30 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 4,16 (d, J = 9,7 Гц, 1Н), 4,12 - 4,00 (m, 1Н), 3,88 (d, J = 13,2 Гц, 1Н), 3,78 (d, J = 13,5 Гц, 1Н), 3,73 - 3,60 (m, 2Н), 3,60 - 3,53 (m, 4Н), 3,51 (s, 3Н), 2,87 2,76 (m, 2Н), 2,76 -2,59 (m, 2Н), 2,23 (s, 2H), 1,07 - 0,94 (m, 10Н), 0,92 (s, 3Н), 0,72 (s, 3Н).

Пример 29.

Метил-((5 S,8S,9S,14S)-11-(4-(1 -(дифторметил)-1 H-пиразол-3-ил)бензил)-16,16,16-трифтор-9-гидрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-((1R, 4R)-5-(оксетан-3-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)пиридин-3ил)этинил)бензил)-3,6,13 -триоксо-5 -(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (29).

Промежуточные соединения: I2, Р6 и S6. МС (ИЭР) m/z 1105,9 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанолd4) δ 8,25 (d, J = 2,2 Гц, 1Н), 8,11 (d, J = 9,3 Гц, 1Н), 8,05 (d, J = 2,7 Гц, 1Н), 7,78 (d, J = 8,1 Гц, 2Н), 7,69 (dd, J = 8,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,49 (t, J = 59,7 Гц, 1Н), 7,45 (d, J = 8,1 Гц, 2Н), 7,32 (d, J = 7,9 Гц, 2Н), 7,22 (d, J = 8,1 Гц, 2Н), 7,12 (d, J = 9,4 Гц, 1Н), 6,86 (d, J = 2,7 Гц, 1Н), 6,77 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 6,66 (d, J = 8,7 Гц, 1Н), 5,05 (s, 1H), 4,95 (dd, J = 8,4, 6,5 Гц, 1Н), 4,93 - 4,87 (m, 1Н), 4,70 (dd, J = 8,5, 4,6 Гц, 1Н), 4,66 - 4,53 (m, 2Н), 4,50 (s, 1Н), 4,40 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 4,24 (d, J = 9,8 Гц, 1Н), 4,21 - 4,12 (m, 1Н), 4,01 (d, J = 13,2 Гц, 1Н), 3,88 (d, J = 13,2 Гц, 1Н), 3,82 - 3,69 (m, 2Н), 3,68 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 2,96 -2,66 (m, 4Н), 2,33 (s, 2H), 1,12 (s, 3Н), 1,10 (s, 3Н), 1,02 (s, 3Н), 0,83 (s, 3Н).

- 99 040208

Пример 30.

Метил-((5S,8S,9S, 14S)-11-(4-(1 -циклопропил-1 Н-пиразол-3 -ил)бензил)-16,16,16-трифтор-9-гидрокси-15,15-диметил-8-(4-((2-((1R,4R)-5-(оксетан-3-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)пиримидин5-ил)этинил)бензил)-3,6,13 -триоксо-5-(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (30).

Промежуточные соединения: I2, Р21 и S29. МС (ИЭР) m/z 1096,7 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,51 (s, 2H), 8,10 (d, J = 9,0 Гц, 1Н), 7,68 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 7,65 (d, J = 2,4 Гц, 1Н), 7,40 (d, J = 7,9 Гц, 2Н), 7,34 (d, J = 7,8 Гц, 2Н), 7,22 (d, J = 7,9 Гц, 2Н), 6,76 (d, J = 10,1 Гц, 1Н), 6,56 (d, J = 2,4 Гц, 1Н), 5,18 (s, 1Н), 4,93 (dt, J = 20,6, 7,3 Гц, 1Н), 4,72 (s, 1H), 4,65 -4,55 (m, 1Н), 4,51 (s, 0Н), 4,40 (d, J = 7,8 Гц, 1Н), 4,25 (d, J = 7,8 Гц, 1Н), 4,15 (s, 1H), 4,02 - 3,78 (m, 3Н), 3,67 (s, 3Н), 3,66 (d, J = 3,8 Гц, 1Н), 3,59 (s, 3Н), 2,94 - 2,67 (m, 4Н), 2,41 -2,30 (m, 2Н), 2,05- 1,99 (m, 1Н), 1,93 (s, 1H), 1,15- 1,04 (m, 10Н), 1,01 (s, 3Н), 0,81 (s, 3Н).

Пример 31.

Метил-((5S,8S,9S, 14S)-11-(4-(1 -циклопропил-1 Н-пиразол-3 -ил)-2,6-дифторбензил)-16,16,16трифтор-9-гидрокси-15,15-диметил-8-(4-((2-((1R,4R)-5-(оксетан-3-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2ил)пиримидин-5-ил)этинил)бензил)-3,6,13 -триоксо-5-(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (31).

Промежуточные соединения: I2, Р13 и S29. МС (ИЭР) m/z 1132,3 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,51 (s, 2Н), 8,15 (d, J = 9,4 Гц, 1Н), 7,69 (d, J = 2,4 Гц, 1Н), 7,38 - 7,27 (m, 4Н), 7,23 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 7,10 (d, J = 10,0 Гц, 1Н), 6,77 (d, J = 9,8 Гц, 1Н), 6,63 (d, J = 2,4 Гц, 1Н), 5,18 (s, 1Н), 4,93 (dt, J = 20,5, 7,3 Гц, 2Н), 4,72 (s, 1H), 4,60 (td, J = 12,1, 11,2, 5,5 Гц, 1Н), 4,51 (s, 1Н), 4,46 - 4,39 (m, 1Н), 4,36 - 4,24 (m, 1Н), 4,18 - 4,07 (m, 2Н), 3,93 (d, J = 11,4 Гц, 1Н), 3,89 (s, 1Н), 3,80 (d, J = 12,7 Гц, 1Н), 3,76 - 3,67 (m, 5Н), 3,66 (s, 2Н), 2,96 -2,70 (m, 4Н), 2,33 (s, 2Н), 1,22- 1,04 (m, 12Н), 1,02 (s, 3Н).

- 100 040208

F

Пример 32.

Метил-((5S,8S,9S, 14S)-11-(4-(1 -(дифторметил)-1Н-пиразол-3 -ил)-2,6-дифторбензил)-16,16,16трифтор-9-гидрокси-15,15-диметил-8-(4-((2-((1R,4R)-5-(оксетан-3-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2ил)пиримидин-5-ил)этинил)бензил)-3,6,13 -триоксо-5-(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (32).

Промежуточные соединения: I2, Р4 и S29. МС (ИЭР) m/z 1142,4 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,51 (s, 2Н), 8,14 (d, J = 9,3 Гц, 1Н), 8,10 (d, J = 2,7 Гц, 1Н), 7,52 (t, J = 59,9 Гц, 1Н), 7,44 (d, J = 8,2 Гц, 2Н), 7,34 (d, J = 7,9 Гц, 2Н), 7,23 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 7,09 (d, J = 9,6 Гц, 1Н), 6,93 (d, J = 2,7 Гц, 1Н), 6,78 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 5,18 (s, 1H), 4,93 (dt, J = 20,5, 7,3 Гц, 2Н), 4,71 (s, 1Н), 4,60 (dq, J = 11,6, 6,2, 5,6 Гц, 2Н), 4,51 (s, 1H), 4,44 (d, J = 9,8 Гц, 1Н), 4,30 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 4,21 - 4,05 (m, 2H), 3,94 (d, J = 13,5 Гц, 1Н), 3,90 (d, J = 12,9 Гц, 1Н), 3,80 (d, J = 12,6 Гц, 1Н), 3,77 - 3,70 (m, 2Н), 3,68 (s, 3Н), 3,66 (s, 3Н), 2,96 2,72 (m, 4Н), 2,44 - 2,24 (m, 2Н), 1,16 (s, 3Н), 1,14 (s, 3Н), 1,11 (s, 3Н), 1,02 (s, 3Н).

Пример 33.

Метил-((5S,8S,9S, 14S)-11-(4-(1 -циклопропил-1 Н-пиразол-3 -ил)бензил)-16,16,16-трифтор-9гидрокси-15,15-диметил-8-(4-((2-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиримидин-5ил)этинил)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12тетраазагексадекан- 14-ил)карбамат (33).

Промежуточные соединения: I2, Р21 и S7. МС (ИЭР) m/z 1142,4 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,52 (s, 2H), 8,10 (d, J = 9,5 Гц, 1Н), 7,68 (d, J = 8,1 Гц, 2Н), 7,64 (d, J = 2,3 Гц, 1Н), 7,40 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 7,34 (d, J = 7,9 Гц, 2Н), 7,22 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 7,11 (d, J = 9,5 Гц, 1Н), 6,75 (d, J = 9,7 Гц, 1Н), 6,56 (d, J = 2,4 Гц, 1Н), 4,96 (t, J = 7,6 Гц, 2Н), 4,82 - 4,71 (m, 3Н), 4,39 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 4,24 (d, J = 9,7 Гц, 1Н), 4,20 - 4,06 (m, 2Н), 3,97 (d, J = 13,2 Гц, 1Н), 3,87 (d, J = 13,4 Гц, 1Н), 3,77 - 3,71 (m, 1Н), 3,67 (s, 4H), 3,59 (s, 3Н), 3,45 (d, J = 14,6 Гц, 2Н), 2,93 - 2,86 (m, 2Н), 2,85 - 2,67 (m, 1Н), 2,31 - 2,15 (m, 2Н), 2,06- 1,93 (m, 2Н), 1,15- 1,03 (m, 10Н), 1,01 (s, 3Н), 0,82 (s, 3Н).

- 101 040208

Пример 34.

Метил-((5S,8S,9S, 14S)-11-(4-(1 -циклопропил-1 Н-пиразол-3 -ил)бензил)-16,16,16-трифтор-9гидрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиридин-3ил)этинил)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12тетраазагексадекан- 14-ил)карбамат (34).

Промежуточные соединения: I2, Р21 и S3. МС (ИЭР) m/z 1109,5 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,20 (d, J = 2,3 Гц, 1Н), 8,03 (d, J = 9,5 Гц, 1Н), 7,66 - 7,58 (m, 3Н), 7,56 (d, J = 2,4 Гц, 1Н), 7,31 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 7,23 (d, J = 7,9 Гц, 2Н), 7,12 (d, J = 8,1 Гц, 2Н), 7,07 (d, J = 9,5 Гц, 1Н), 6,76 (d, J = 8,9 Гц, 1Н), 6,68 (d, J = 10,0 Гц, 1Н), 6,47 (d, J = 2,4 Гц, 1Н), 4,92 - 4,82 (m, 2Н), 4,74 - 4,66 (m, 2Н), 4,34 - 4,21 (m, 3Н), 4,18 - 4,12 (m, 1Н), 4,11 - 3,99 (m, 3Н), 3,88 (d, J = 13,1 Гц, 1Н), 3,78 (d, J = 13,3 Гц, 1Н), 3,65 (d, J = 9,0 Гц, 1Н), 3,60 - 3,53 (m, 4Н), 3,51 (s, 3Н), 3,28 (d, J = 13,8 Гц, 2H), 2,86 - 2,76 (m, 2H), 2,76 - 2,56 (m, 2H), 2,17 - 2,08 (m, 2H), 2,03- 1,92 (m, 2H), 1,07-0,89 (m, 13H), 0,72 (s, 3H).

Пример 35.

Метил-((5S,8S,9S, 14S)-11-(4-(1 -циклопропил-1 Н-пиразол-3 -ил)-2,6-дифторбензил)-16,16,16-трифтор-9-гидрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(9-метил-3-окса-7,9-диазабицикло[3.3.1]нонан-7-ил)пиридин-3ил)этинил)бензил)-3,6,13 -триоксо-5 -(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (35).

Промежуточные соединения: I2, Р13 и S2. МС (ИЭР) m/z 1119,5 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,27 (dd, J = 2,3, 0,7 Гц, 1Н), 8,16 (d, J = 9,4 Гц, 1Н), 7,73 (dd, J = 9,0, 2,3 Гц, 1Н), 7,69 (d, J = 2,4 Гц, 1Н), 7,41 - 7,26 (m, 4Н), 7,21 (d, J = 8,2 Гц, 2Н), 7,13 (d, J = 9,8 Гц, 1Н), 6,96 (d, J = 9,0 Гц, 1Н), 6,79 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 6,63 (d, J = 2,4 Гц, 1Н), 4,64 (d, J = 14,7 Гц, 2Н), 4,53 - 4,41 (m, 1Н), 4,35 - 4,25 (m, 1Н), 4,22 - 4,06 (m, 7Н), 3,93 (d, J = 13,2 Гц, 1Н), 3,78 (dt, J = 14,9, 3,0 Гц, 2Н), 3,73 - 3,67 (m, 4Н), 3,66 (s, 3H), 3,63 (s, 2H), 3,19 (s, 3Н), 2,94 - 2,72 (m, 4Н), 1,21 - 0,99 (m, 16Н).

- 102 040208

Пример 36.

Метил-((5S,8S,9S, 14S)-11-(4-(1 -(2,2-дифторэтил)-1Н-пиразол-3 -ил)-2,6-дифторбензил)-16,16,16трифтор-9-гидрокси-15,15-диметил-8-(4-((2-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиримидин-5-ил)этинил)бензил)-3,6,13 -триоксо-5 -(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12тетраазагексадекан- 14-ил)карбамат (3 6).

Промежуточные соединения: I2, Р10 и S7. МС (ИЭР) m/z 1170,9 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,53 (s, 2Н), 8,19 (d, J = 9,3 Гц, 1Н), 7,74 (d, J = 2,4 Гц, 1Н), 7,37 (d, J = 8,5 Гц, 2Н), 7,34 (d, J = 8,1 Гц, 2Н), 7,23 (d, J = 8,1 Гц, 2Н), 7,15 (d, J = 10,0 Гц, 1Н), 6,81 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 6,74 (d, J = 2,4 Гц, 1Н), 6,22 (tt, J = 55,3, 4,0 Гц, 1Н), 5,02 - 4,93 (m, 2Н), 4,83 - 4,78 (m, 2Н), 4,77 (s, 1Н), 4,60 (td, J = 14,3, 3,9 Гц, 2Н), 4,44 (d, J = 10,0 Гц, 1Н), 4,31 (d, J = 10,0 Гц, 1Н), 4,22 - 4,03 (m, 4Н), 3,93 (d, J = 13,2 Гц, 1Н), 3,72 (s, 2Н), 3,69 (s, 3Н), 3,66 (s, 3Н), 3,51 - 3,40 (m, 2Н), 2,96 - 2,81 (m, 3Н), 2,81 - 2,72 (m, 1Н), 2,27 - 2,12 (m, 2Н), 2,04 - 1,94 (m, 2Н), 1,16 (s, 3Н), 1,14 (s, 3Н), 1,11 (s, 3Н), 1,03 (s, 3Н).

Пример 37.

Метил-((5S,8S,9S, 14S)-11-(4-(1 -циклопропил-1 Н-пиразол-3 -ил)-2,6-дифторбензил)-16,16,16трифтор-9-гидрокси-15,15-диметил-8-(4-((2-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиримидин-5-ил)этинил)бензил)-3,6,13 -триоксо-5 -(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12тетраазагексадекан- 14-ил)карбамат (3 7).

Промежуточные соединения: I2, Р13 и S7. МС (ИЭР) m/z 1146,9 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,43 (s, 2Н), 8,10 (d, J = 9,3 Гц, 1Н), 7,60 (d, J = 2,4 Гц, 1Н), 7,25 (d, J = 8,0 Гц, 4Н), 7,14 (d, J = 8,1 Гц, 2Н), 7,07 (d, J = 10,1 Гц, 1Н), 6,72 (d, J = 10,0 Гц, 1Н), 6,55 (d, J = 2,4 Гц, 1Н), 4,93 - 4,82 (m, 2H), 4,75 - 4,57 (m, 4H), 4,45 - 4,28 (m, 1H), 4,22 (d, J = 10,0 Гц, 1H), 4,14-3,97 (m, 4H), 3,83 (d, J = 13,2 Гц, 1H), 3,71 -3,61 (m, 1H), 3,59 (s, 3Н), 3,57 (s, 3Н), 3,42 - 3,32 (m, 2H), 2,86 - 2,63 (m, 4H), 2,17 - 2,05 (m, 2H), 1,94 -1,82 (m, 2H), 1,12 -1,06 (m, 3Н), 1,06-0,95 (m, 10Н), 0,93 (s, 3Н).

- 103 040208

Пример 38.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-11-(2,6-дифтор-4-(6-(6-(оксетан-3-ил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3ил)пиридин-3-ил)бензил)-16,16,16-трифтор-9-гидрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(6-(оксетан-3-ил)-3,6диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)этинил)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан- 14-ил)карбамат (38).

Промежуточные соединения: I2, Р22 и S4. МС (ИЭР) m/z 1254,4 [М+Н]+. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,31 (d, J = 2,4 Гц, 1Н), 8,15 (d, J = 2,1 Гц, 1Н), 7,80 (d, J = 9,0 Гц, 1Н), 7,62 - 7,51 (m, 1Н), 7,23 (d, J = 7,8 Гц, 2Н), 7,12 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 7,08 (d, J = 8,7 Гц, 2Н), 6,69 (d, J = 9,0 Гц, 1Н), 6,60 (d, J = 8,9 Гц, 1Н), 4,66 (t, J = 6,5 Гц, 4Н), 4,40 - 4,31 (m, 6Н), 4,04 (d, J = 12,6 Гц, 2Н), 3,89 - 3,80 (m, 3Н), 3,77 (t, J = 6,3 Гц, 4Н), 3,61 (d, J = 1,2 Гц, 3Н), 3,57 (s, 3Н), 3,48 (d, J = 13,4 Гц, 8Н), 2,89 - 2,55 (m, 6Н), 1,57 (t, J = 8,8 Гц, 2Н), 1,24 - 1,13 (m, 3Н), 1,08 (s, 3Н), 1,06 (s, 3Н), 1,03 (s, 3Н), 0,95 (s, 3Н).

Пример 39.

Метил-((5S,8S,9S, 14S)-11-(4-(1 -циклопропил-1 Н-пиразол-3 -ил)-2,6-дифторбензил)-16,16,16трифтор-9-гидрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-((1S,4S)-5-(оксетан-3-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2ил)пиридин-3 -ил)этинил)бензил)-3,6,13 -триоксо-5-( 1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12тетраазагексадекан- 14-ил)карбамат (3 9).

Промежуточные соединения: I2, Р13 и S30. МС (ИЭР) m/z 1131,5 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,16 (d, J = 2,2 Гц, 1Н), 8,10 (d, J = 9,2 Гц, 1Н), 7,61 (d, J = 2,4 Гц, 2Н), 7,59 (d, J = 2,2 Гц, 1Н), 7,29 - 7,19 (m, 5Н), 7,12 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 6,73 (d, J = 10,0 Гц, 1Н), 6,63 - 6,52 (m, 2Н), 4,95 (s, 1Н), 4,89 4,83 (m, 1Н), 4,65 - 4,56 (m, 1Н), 4,54 -4,43 (m, 2Н), 4,41 (s, 1Н), 4,35 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 4,22 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 4,12 - 3,97 (m, 2Н), 3,83 (d, J = 13,2 Гц, 1Н), 3,70 (d, J = 11,8 Гц, 1Н), 3,65 - 3,61 (m, 1Н), 3,59 (s, 3Н), 3,57 (s, 3Н), 2,86 - 2,60 (m, 4Н), 2,23 (s, 2Н), 1,10 - 0,95 (m, 13Н), 0,93 (s, 3Н).

- 104 040208

Пример 40.

Метил-((5S,8S,9S, 14S)-11-(4-(1 -циклопропил-1 Н-пиразол-3 -ил)-2,6-дифторбензил)-16,16,16трифтор-9-гидрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(6-(оксетан-3-ил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3ил)пиридин-3 -ил)этинил)бензил)-3,6,13 -триоксо-5-( 1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (40).

Промежуточные соединения: I2, Р13 и S4. МС (ИЭР) m/z 1131,9 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,23 (d, J = 2,3 Гц, 1Н), 8,09 (d, J = 9,5 Гц, 1Н), 7,64 (dd, J = 8,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,60 (d, J = 2,4 Гц, 1Н), 7,23 (dd, J = 8,4, 3,3 Гц, 4Н), 7,12 (d, J = 8,1 Гц, 2Н), 6,68 (d, J = 8,9 Гц, 1Н), 6,54 (d, J = 2,4 Гц, 1Н), 4,93 - 4,83 (m, 2H), 4,51 (dd, J = 8,2, 4,0 Гц, 2Н), 4,34 (s, 1Н), 4,27 - 4,18 (m, 1Н), 4,12 - 3,94 (m, 4Н), 3,83 (d, J = 13,2 Гц, 1Н), 3,65 - 3,60 (m, 1Н), 3,59 (s, 3Н), 3,56 (s, 3Н), 2,85 - 2,62 (m, 4Н), 2,01 (d, J = 11,0 Гц, 1Н), 1,18 (d,J = 13,9 Гц, 1Н), 1,10-0,94 (m, 13Н), 0,92 (s, 3Н).

Пример 41.

Метил-((5S,8S,9S, 14S)-11-(4-(1 -(2,2-дифторэтил)-1Н-пиразол-3 -ил)-2,6-дифторбензил)-16,16,16трифтор-9-гидрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(6-(оксетан-3-ил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3ил)пиридин-3 -ил)этинил)бензил)-3,6,13 -триоксо-5-( 1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (41).

Промежуточные соединения: I2, Р10 и S4. МС (ИЭР) m/z 1155,6 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,24 (d, J = 2,2 Гц, 1Н), 8,10 (d, J = 9,3 Гц, 1Н), 7,69 - 7,60 (m, 2H), 7,28 (d, J = 8,4 Гц, 2Н), 7,24 (d, J = 7,9 Гц, 2Н), 7,13 (d, J = 8,1 Гц, 2Н), 6,69 (d, J = 9,0 Гц, 1Н), 6,65 (d, J = 2,5 Гц, 1Н), 6,13 (tt, J = 55,3, 3,9 Гц, 1Н), 4,58 - 4,42 (m, 4H), 4,35 (s, 1H), 4,27 - 4,18 (m, 1Н), 4,16 - 3,95 (m, 4Н), 3,84 (d, J = 13,3 Гц, 1Н), 3,63 (s, 2H), 3,60 (s, 3Н), 3,57 (s, 3Н), 2,86 - 2,72 (m, 3Н), 2,72 - 2,58 (m, 1H), 2,02 (d, J = 11,0 Гц, 1Н), 1,19 (d, J = 13,9 Гц, 1Н), 1,07 (s, 3Н), 1,05 (s, 3Н), 1,02 (s, 3Н), 0,93 (s, 3Н).

- 105 040208

Пример 42.

Метил-((5S,8S,9S, 14S)-11-(4-(1 -(дифторметил)-1Н-пиразол-3 -ил)-2,6-дифторбензил)-16,16,16трифтор-9-гидрокси-15,15-диметил-8-(4-((2-(6-(оксетан-3-ил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3ил)пиримидин-5-ил)этинил)бензил)-3,6,13 -триоксо-5-(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (42).

Промежуточные соединения: I2, Р4 и S52. МС (ИЭР) m/z 1143,8 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,57 (s, 2Н), 8,19 (d, J = 9,4 Гц, 0Н), 8,11 (d, J = 2,8 Гц, 1Н), 7,70 - 7,51 (m, 4H), 7,44 (d, J = 8,2 Гц, 2Н), 7,36 (d, J = 7,9 Гц, 2Н), 7,28 - 7,20 (m, 2Н), 6,93 (d, J = 2,8 Гц, 1Н), 4,65 (d, J = 7,4 Гц, 2Н), 4,49 - 4,41 (m, 2Н), 4,37 - 4,28 (m, 2Н), 4,27 - 4,11 (m, 4Н), 3,91 (dd, J = 25,4, 13,9 Гц, 2Н), 3,73 (s, 2H), 3,70 (s, 3Н), 3,67 (s, 3Н), 2,94 - 2,83 (m, 3Н), 2,83 - 2,70 (m, 1Н), 2,09 (t, J = 11,9 Гц, 1Н), 1,18 - 1,13 (m, 6Н), 1,12 (s, 3Н), 1,02 (s, 3Н).

Пример 43.

Метил-((5S,8S,9S, 14S)-11-(4-(1 -(2,2-дифторэтил)-1Н-пиразол-3 -ил)-2,6-дифторбензил)-16,16,16трифтор-9-гидрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-((1R,4R)-5-(оксетан-3-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2ил)пиридин-3 -ил)этинил)бензил)-3,6,13 -триоксо-5-( 1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (43).

Промежуточные соединения: I2, Р10 и S6. МС (ИЭР) m/z 1155,5 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,25 (d, J = 1,9 Гц, 1Н), 8,19 (d, J = 9,4 Гц, 1Н), 7,74 (d, J = 2,5 Гц, 1Н), 7,69 (dd, J = 8,6, 2,3 Гц, 1Н), 7,38 (d, J = 8,4 Гц, 2Н), 7,32 (d, J = 7,8 Гц, 2Н), 7,22 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 6,82 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 6,75 (d, J = 2,4 Гц, 1Н), 6,66 (d, J = 8,8 Гц, 1Н), 6,39 -6,05 (m, 1H), 5,06 - 5,02 (m, 1H), 4,74 - 4,67 (m, 1H), 4,65 4,53 (m, 2H), 4,50 (s, 1H), 4,44 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 4,31 (d, J = 10,0 Гц, 1Н), 4,13 (d, J = 13,4 Гц, 2Н), 3,93 (d, J = 13,3 Гц, 1Н), 3,83 - 3,72 (m, 2H), 3,69 (s, 3Н), 3,66 (s, 3Н), 2,94 - 2,72 (m, 2H), 2,33 (s, 2Н), 1,16 (s, 3Н), 1,14 (s, 3Н), 1,11 (s, 3Н), 1,02 (s, 3Н).

- 106 040208

Пример 44.

Метил-((5S,8S,9S, 14S)-11-(4-(1 -(дифторметил)-1Н-пиразол-3 -ил)-2,6-дифторбензил)-16,16,16трифтор-9-гидрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(9-метил-3-окса-7,9-диазабицикло[3.3.1]нонан-7-ил)пиридин3 -ил)этинил)бензил)-3,6,13 -триоксо-5-(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (44).

Промежуточные соединения: I2, Р4 и S2. МС (ИЭР) m/z 1130,0 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, метанолd4) δ 8,18 (d, J = 2,3 Гц, 1Н), 8,10 (d, J = 9,3 Гц, 1Н), 8,01 (d, J = 2,7 Гц, 1Н), 7,58 (dd, J = 9,2, 2,6 Гц, 1Н), 7,44 (t, J = 59,7 Гц, 1Н), 7,36 (d, J = 8,2 Гц, 2Н), 7,23 (d, J = 7,8 Гц, 2Н), 7,12 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 7,09 - 7,00 (m, 1Н), 6,85 (d, J = 2,8 Гц, 1Н), 6,78 (d, J = 8,9 Гц, 1Н), 6,72 (d, J = 10,0 Гц, 1Н), 4,35 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 4,21 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 4,13 - 3,94 (m, 5Н), 3,85 (d, J = 13,2 Гц, 1Н), 3,71 - 3,63 (m, 3Н), 3,60 (s, 3Н), 3,57 (s, 3Н), 3,51 (s, 2Н), 3,10 (s, 3Н), 2,88 - 2,73 (m, 3Н), 2,73 - 2,64 (m, 1Н), 1,07 (s, 3Н), 1,05 (s, 3Н), 1,02 (s, 3Н), 0,93 (s, 3Н).

Пример 45.

Метил-((5S,8S,9S, 14S)-11-(4-(1 -циклопропил-1 Н-пиразол-3 -ил)-2,6-дифторбензил)-16,16,16трифтор-9-гидрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-((1R,4R)-5-(оксетан-3-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2ил)пиридин-3 -ил)этинил)бензил)-3,6,13 -триоксо-5-( 1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12тетраазагексадекан- 14-ил)карбамат (45).

Промежуточные соединения: I2, Р13 и S6. МС (ИЭР) m/z 1130,0 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,16 (d, J = 2,2 Гц, 1Н), 8,10 (d, J = 9,3 Гц, 1Н), 7,65 - 7,55 (m, 2H), 7,30 - 7,19 (m, 4Н), 7,12 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 7,08 (d, J = 10,0 Гц, 1Н), 6,72 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 6,58 (d, J = 8,8 Гц, 1Н), 6,55 (d, J = 2,4 Гц, 1Н), 4,96 (s, 1Н), 4,86 (dd, J = 8,3, 6,4 Гц, 1Н), 4,61 (dd, J = 8,5, 4,6 Гц, 1Н), 4,56 - 4,44 (m, 2Н), 4,42 (s, 1Н), 4,35 (d, J = 9,8 Гц, 1Н), 4,22 (d, J = 10,0 Гц, 1Н), 4,08 - 3,98 (m, 2Н), 3,83 (d, J = 13,2 Гц, 1Н), 3,73 - 3,61 (m, 4Н), 3,59 (s, 3Н), 3,57 (s, 3Н), 2,85 - 2,72 (m, 2Н), 2,72 - 2,62 (m, 1Н), 2,24 (s, 2H), 1,07 (s, 3Н), 1,06-0,94 (m, 10Н), 0,93 (s, 3Н).

- 107 040208

Пример 46.

Метил-((5S, 10S,11S,14S)-8-(4-(1 -(2,2-дифторэтил)-1Н-пиразол-3 -ил)-2,6-дифторбензил)-16,16,16трифтор-10-гидрокси-15,15-диметил-11-(4-((6-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3ил)пиридин-3-ил)этинил)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,8,12тетраазагексадекан- 14-ил)карбамат (46).

Промежуточные соединения: I2, Р10 и S3. МС (ИЭР) m/z 1169,4 [М+Н]+. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,30 (d, J = 2,3 Гц, 1Н), 8,19 (d, J = 9,3 Гц, 1Н), 7,74 (d, J = 2,4 Гц, 1Н), 7,70 (dd, J = 8,9, 2,3 Гц, 1Н), 7,38 (d, J = 8,4 Гц, 2Н), 7,33 (d, J = 7,9 Гц, 2Н), 7,22 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 7,19 - 7,12 (m, 1Н), 6,86 (d, J = 8,9 Гц, 1Н), 6,81 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 6,74 (d, J = 2,5 Гц, 1Н), 6,22 (tt, J = 55,5, 4,2 Гц, 1Н), 4,97 (t, J = 7,6 Гц, 3Н), 4,80 (dd, J = 8,2, 5,0 Гц, 2Н), 4,60 (td, J = 14,2, 3,9 Гц, 2Н), 4,44 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 4,36 (d, J = 13,6 Гц, 2Н), 4,31 (d, J = 10,0 Гц, 1Н), 4,19 - 4,10 (m, 4H), 3,93 (d, J = 13,2 Гц, 1Н), 3,77 - 3,71 (m, 2H), 3,69 (s, 3Н), 3,66 (s, 3Н), 3,37 (d, J = 13,8 Гц, 2Н), 2,96 - 2,69 (m, 4H), 2,29 -2,16 (m, 2H), 2,16 -2,03 (m, 2H), 1,17 (s, 3Н), 1,14 (s, 3Н), 1,11 (s, 3Н), 1,03 (s, 3Н).

Пример 47.

Метил-((5S,8S,9S, 14S)-11-(4-(1 -(дифторметил)-1 Н-пиразол-3 -ил)-2,6-дифторбензил)-16,16,16трифтор-9-гидрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-1,5нафтиридин-2-ил)этинил)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (47).

Промежуточные соединения: I2, Р4 и S31. МС (ИЭР) m/z 1206,3 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,23 (d, J = 9,4 Гц, 1Н), 8,16 - 8,10 (m, 2Н), 8,09 (d, J = 8,7 Гц, 1Н), 7,77 (d, J = 8,7 Гц, 1Н), 7,54 (t, J = 59,5 Гц, 1Н), 7,52 (d, J = 9,6 Гц, 1Н), 7,50 - 7,43 (m, 4H), 7,30 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 7,22 - 7,13 (m, 1Н), 6,95 (d, J = 2,8 Гц, 1Н), 6,85 (d, J = 10,0 Гц, 1Н), 4,99 (t, J = 7,6 Гц, 2Н), 4,84 (dd, J = 8,3, 5,0 Гц, 2Н), 4,65 (d, J = 14,1 Гц, 2Н), 4,45 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 4,31 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 4,27 - 4,11 (m, 4H), 3,95 (d, J = 13,2 Гц, 1Н), 3,84 - 3,74 (m, 1H), 3,71 (s, 3Н), 3,67 (s, 3Н), 2,99 - 2,83 (m, 3Н), 2,83 - 2,74 (m, 1H), 2,30-2,19 (m, 2H), 2,17 -2,06 (m, 2H), 1,17 (s, 3Н), 1,15 (s, 3Н), 1,12 (s, 3Н), 1,04 (s, 3Н).

- 108 040208

Пример 48.

3-(5-((4-((2S,3S)-4-(1-(4-(1-(дифторметил)-1Н-пиразол-3-ил)-2,6-дифторбензил)-2-((S)-4,4,4трифтор-2-((метоксикарбонил)амино)-3,3-диметилбутаноил)гидразинил)-3-гидрокси-2-((S)-4,4,4трифтор-2-((метоксикарбонил)амино)-3,3-диметилбутанамидо)бутил)фенил)этинил)пиридин-2-ил)-8метил-8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ий (48).

Промежуточные соединения: I2, Р4 и S54 и S55. МС (ИЭР) m/z 1169,4 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,21 (d, J = 2,5 Гц, 1Н), 8,10 (d, J = 9,4 Гц, 1Н), 8,01 (d, J = 2,7 Гц, 1Н), 7,64 - 7,57 (m, 1H), 7,44 (t, J = 60,3 Гц, 1Н), 7,36 (d, J = 8,2 Гц, 2Н), 7,23 (d, J = 7,9 Гц, 2Н), 7,13 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 7,07 (d, J = 9,8 Гц, 1Н), 6,85 (d, J = 2,8 Гц, 1Н), 6,73 (d, J = 10,6 Гц, 1Н), 6,70 (d, J = 9,0 Гц, 1Н), 5,55 - 5,45 (m, 1Н), 5,00 - 4,83 (m, 4Н), 4,35 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 4,21 (d, J = 10,0 Гц, 1Н), 4,14 (s, 2Н), 4,12 - 3,94 (m, 4Н), 3,85 (d, J = 13,2 Гц, 1Н), 3,71 - 3,62 (m, 2Н), 3,59 (d, J = 1,2 Гц, 3Н), 3,57 (d, J = 1,5 Гц, 3Н), 3,50 (d, J = 2,0 Гц, 1Н), 3,46 (s, 3Н), 2,88 - 2,73 (m, 3Н), 2,73 - 2,63 (m, 1Н), 2,49 - 2,38 (m, 1,5H), 2,28 (d, J = 11,3 Гц, 0,5Н), 2,20 2,05 (m, 2Н), 1,06 (s, 3Н), 1,05 (s, 3Н), 1,02 (s, 3Н), 0,93 (s, 3Н).

Пример 49.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-пиразол-3-ил)-2,6-дифторбензил)-16,16,16трифтор-9-гидрокси-15,15-диметил-8-(4-((4-((1R,5S)-8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3ил)-6-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)этинил)бензил)-3,6,13триоксо-5-(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (49).

Промежуточные соединения: I2, Р4 и S32. МС (ИЭР) m/z 1з2з,4 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,20 (d, J = 9,4 Гц, 1Н), 8,11 (d, J = 2,7 Гц, 1Н), 7,53 (t, J = 59,6 Гц, 1Н), 7,50 - 7,40 (m, 4H), 7,20 7,11 (m, 1Н), 6,94 (d, J = 2,8 Гц, 1Н), 6,75 (d, J = 9,7 Гц, 1Н), 5,00 - 4,91 (m, 4Н), 4,83 - 4,68 (m, 4Н), 4,54 4,39 (m, 3Н), 4,33 - 4,27 (m, 1Н), 4,21 - 4,04 (m, 6Н), 3,94 (d, J = 13,1 Гц, 1Н), 3,71 (s, 3Н), 3,66 (s, 3Н), 3,51 - 3,39 (m, 5Н), 3,00 - 2,72 (m, 4Н), 2,37 -2,11 (m, 4Н), 2,03-1,84 (m, 4Н), 1,16 (s, 3Н), 1,13 (s, 3Н), 1,10 (s, 3Н), 1,03 (s, 3Н).

- 109 040208

F

Пример 50.

Метил-((5S,8S,9S, 14S)-11-(4-(1 -(дифторметил)-1Н-пиразол-3 -ил)-2,6-дифторбензил)-16,16,16трифтор-9-гидрокси-15,15-диметил-8-(4-((5-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3ил)пиразин-2-ил)этинил)бензил)-3,6,13 -триоксо-5-( 1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12тетраазагексадекан- 14-ил)карбамат (50).

Промежуточные соединения: I2, Р4 и S33. МС (ИЭР) m/z 1156,5 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,34 (d, J = 1,3 Гц, 1Н), 8,25 (s, 1Н), 8,16 (d, J = 9,3 Гц, 1Н), 8,10 (d, J = 2,7 Гц, 1Н), 7,53 (t, J = 59,4 Гц, 1Н), 7,45 (d, J = 8,3 Гц, 2Н), 7,40 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 7,26 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 6,93 (d, J = 2,8 Гц, 1Н), 4,97 (t, J = 7,6 Гц, 2Н), 4,82 - 4,76 (m, 2Н), 4,47 - 4,36 (m, 3Н), 4,30 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 4,23 - 4,10 (m, 4Н), 3,95 (d, J = 12,9 Гц, 1Н), 3,78 - 3,72 (m, 1Н), 3,69 (s, 3Н), 3,66 (s, 3Н), 3,46 (d, J = 14,0 Гц, 3Н), 2,96 -2,71 (m, 4Н), 2,27-2,20 (m, 1Н), 2,14 - 2,02 (m, 2Н), 1,16 (s, 3Н), 1,14 (s, 3Н), 1,11 (s, 3Н), 1,03 (s, 3Н).

F

Пример 51.

Метил-((5S,8S,9S, 14S)-11-(4-(1 -(дифторметил)-1Н-пиразол-3 -ил)-2,6-дифторбензил)-16,16,16трифтор-8-(4-((6-((R)-гексагидропиразино[2,1 -с][1,4]оксазин-8(1Н)-ил)пиридин-3-ил)этинил)бензил)-9гидрокси-15,15-диметил-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (51).

Промежуточные соединения: I2, Р4 и S8. МС (ИЭР) m/z 1129,4 [М+Н] ⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,24 -8,15 (m, 1Н), 8,08 (d, J = 9,4 Гц, 1Н), 8,01 (d, J = 2,7 Гц, 1Н), 7,61 (dd, J = 8,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,44 (t, J = 59,7 Гц, 1Н), 7,36 (d, J = 8,2 Гц, 2Н), 7,24 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 7,13 (d, J = 8,1 Гц, 2Н), 6,89 - 6,79 (m, 2Н), 4,60 - 4,44 (m, 1Н), 4,34 (s, 1Н), 4,25 - 4,18 (m, 1Н), 4,11 - 3,98 (m, 4Н), 3,85 (d, J = 13,2 Гц, 1Н), 3,76 (t, J = 12,6 Гц, 1Н), 3,68 - 3,62 (m, 1Н), 3,60 (s, 3Н), 3,57 (s, 3Н), 3,54 - 3,35 (m, 2Н), 2,85 - 2,74 (m, 4Н), 2,73 - 2,64 (m, 1Н), 1,07 (s, 3Н), 1,05 (s, 3Н), 1,02 (s, 3Н), 0,93 (s, 3Н).

- 110 040208

О

Пример 52.

(9aR)-8-(5-((4-((2S,3S)-4-(1-(4-(1-(дифторметил)-1Н-пиразол-3-ил)-2,6-дифторбензил)-2-((S)-4,4,4трифтор-2-((метоксикарбонил)амино)-3,3-диметилбутаноил)гидразинил)-3-гидрокси-2-((S)-4,4,4трифтор-2-((метоксикарбонил)амино)-3,3-диметилбутанамидо)бутил)фенил)этинил)пиридин-2ил)октагидро-5Н-пиразино[2,1-с][1,4]оксазина 5-оксид (52).

К раствору соединения 51 (17 мг, 0,02 ммоль) в CH3CN (1 мл) добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (77%, 3,9 мг, 0,02 ммоль), полученную смесь перемешивали в течение 5 мин, после чего очищали с помощью ВЭЖХ с получением соединения 52. МС (ИЭР) m/z 1146,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,38 - 8,23 (m, 1Н), 8,17 - 8,06 (m, 2Н), 7,99 - 7,88 (m, 0Н), 7,73 - 7,65 (m, 1H), 7,59 - 7,40 (m, 3Н), 7,33 (d, J = 7,9 Гц, 2Н), 7,22 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,10 (d, J = 10,2 Гц, 1H), 6,98 - 6,91 (m, 2H), 6,77 (d, J = 10,1 Гц, 1Н), 4,59 (d, J = 14,5 Гц, 1Н), 4,41 (dd, J = 21,3, 12,0 Гц, 2Н), 4,28 (dd, J = 17,0, 11,1 Гц, 2H), 4,14 (d, J = 12,9 Гц, 2H), 4,10 - 3,87 (m, 6H), 3,67 (d, J = 10,5 Гц, 8Н), 3,26 - 3,12 (m, 1H), 3,00 - 2,73 (m, 4H), 2,02 (s, 2H), 1,24 - 1,10 (m, 10Н), 1,02 (s, 3Н).

Пример 53.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-11-(2,6-дифтор-4-(пиридин-2-ил)бензил)-9-гидрокси-15,15-диметил-8-(4-((6(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиридин-3-ил)этинил)бензил)-3,6,13-триоксо-5(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (53).

Промежуточные соединения: I3, Р28 и S3. МС (ИЭР) m/z 1062,4 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,64 (d, J = 4,9 Гц, 1Н), 8,30 (d, J = 2,2 Гц, 1Н), 8,15 (d, J = 9,3 Гц, 1Н), 7,91 (s, 2Н), 7,70 (dd, J = 8,7, 2,3 Гц, 1Н), 7,60 (d, J = 8,5 Гц, 2Н), 7,33 (d, J = 7,8 Гц, 2Н), 7,22 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 6,86 (d, J = 8,9 Гц, 1Н), 6,77 (d, J = 10,5 Гц, 1Н), 4,96 (t, J = 7,6 Гц, 2Н), 4,82 - 4,76 (m, 4H), 4,40 (dd, J = 33,8, 12,0 Гц, 3Н), 4,16 (d, J = 12,1 Гц, 4Н), 4,00 (d, J = 13,3 Гц, 1Н), 3,79 - 3,60 (m, 9Н), 3,37 (d, J = 14,0 Гц, 3Н), 2,95-2,77 (m, 4Н), 2,22 (s, 2Н), 2,08 (d, J = 8,7 Гц, 2Н), 1,13 (d, J = 11,3 Гц, 6Н), 0,86 (s, 10H).

- 111 040208

Пример 54.

4-(5-((4-((2S,3S)-4-(1-(4-(1-(дифторметил)-1Н-пиразол-3-ил)-2,6-дифторбензил)-2-((S)-4,4,4трифтор-2-((метоксикарбонил)амино)-3,3-диметилбутаноил)гидразинил)-3-гидрокси-2-((S)-4,4,4трифтор-2-((метоксикарбонил)амино)-3,3-диметилбутанамидо)бутил)фенил)этинил)пиридин-2-ил)-1(оксетан-З-ил)пиперазина 1-оксид (54).

Указанное в заголовке соединение 54 получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения 52, но с применением соединения 112. МС (ИЭР) m/z 1145,9 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, метанолd4) δ 8,31 (d, J = 2,2 Гц, 1Н), 8,19 - 8,05 (m, 2Н), 7,77 - 7,59 (m, 2Н), 7,59 - 7,51 (m, 1Н), 7,44 (d, J = 8,2 Гц, 2Н), 7,39 - 7,30 (m, 3Н), 7,22 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 7,09 (d, J = 10,0 Гц, 1Н), 7,01 - 6,88 (m, 2Н), 6,77 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 5,14 - 5,00 (m, 3Н), 4,94 (dd, J = 8,1, 6,7 Гц, 2Н), 4,47 (dd, J = 25,9, 10,4 Гц, 3Н), 4,37 - 4,24 (m, 1Н), 4,14 (d, J = 13,0 Гц, 2Н), 3,95 (d, J = 13,2 Гц, 1Н), 3,87 - 3,57 (m, 14Н), 2,98 - 2,67 (m, 4Н), 1,25 - 1,06 (m, 10Н), 1,02 (s, 3Н).

F

Пример 55.

Метил-((5S,8S,9S, 14S)-11-(4-(1 -(дифторметил)-1Н-пиразол-3 -ил)-2,6-дифторбензил)-16,16,16трифтор-8-(4-((6-((S)-гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-ил)пиридин-3-ил)этинил)бензил)-9гидрокси-15,15-диметил-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (55).

Промежуточные соединения: I2, Р4 и S9. МС (ИЭР) m/z 1129,9 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, метанолd4) δ 8,21 (dd, J = 2,2, 0,8 Гц, 1Н), 8,01 (d, J = 2,7 Гц, 1Н), 7,61 (dd, J = 8,9, 2,3 Гц, 1Н), 7,44 (t, J = 59,6 Гц, 1Н), 7,36 (d, J = 8,3 Гц, 2Н), 7,24 (d, J = 7,9 Гц, 2Н), 7,13 (d, J = 8,1 Гц, 2Н), 6,90 - 6,83 (m, 2Н), 4,60 - 4,44 (m, 1Н), 4,34 (s, 1Н), 4,21 (s, 1Н), 4,14 - 3,98 (m, 4Н), 3,85 (d, J = 13,1 Гц, 1Н), 3,76 (t, J = 12,6 Гц, 1Н), 3,67 - 3,62 (m, 1Н), 3,60 (s, 3Н), 3,57 (s, 3Н), 3,54 - 3,35 (m, 2Н), 2,88 - 2,73 (m, 4Н), 2,73 - 2,66 (m, 1Н), 1,07 (s, 3Н), 1,05 (s, 3Н), 1,02 (s, 3Н), 0,93 (s, 3Н).

- 112 040208

Пример 56.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-16,16,16-трифтор-9-гидрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(8-(оксетан-3-ил)-3,8диазабицикло[3.2.1 ]октан-3 -ил)пиридин-3 -ил)этинил)бензил)-3,6,13 -триоксо-11 -(4-(пиридин-2-ил)бензил)5-(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (56).

Промежуточные соединения: I2, Р30 и S3. МС (ИЭР) m/z 1081,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,75 (d, J = 5,6 Гц, 1Н), 8,41 (t, J = 8,0 Гц, 1Н), 8,36 - 8,25 (m, 1Н), 8,20 (d, J = 8,2 Гц, 1Н), 8,09 (d, J = 9,5 Гц, 1Н), 7,88 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 7,81 (t, J = 6,6 Гц, 1Н), 7,74 - 7,63 (m, 3Н), 7,33 (d, J = 7,9 Гц, 2Н), 7,23 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 7,18 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 6,86 (d, J = 8,9 Гц, 1Н), 6,81 (d, J = 9,8 Гц, 1Н), 4,96 (dd, J = 8,1, 7,1 Гц, 2Н), 4,81 (dd, J = 8,2, 5,0 Гц, 2Н), 4,44 - 4,30 (m, 3Н), 4,24 (d, J = 9,6 Гц, 1Н), 4,16 (s, 2Н), 4,08 (d, J = 13,6 Гц, 1Н), 3,99 (d, J = 13,4 Гц, 1Н), 3,76 (s, 1Н), 3,68 (s, 3Н), 3,56 (s, 3Н), 3,38 (d, J = 13,7 Гц, 2Н), 2,98 - 2,72 (m, 3Н), 2,27 - 2,16 (m, 2Н), 2,12 - 2,03 (m, 2Н), 1,12 (s, 3Н), 1,10 (s, 3Н), 1,04 (s, 3Н), 0,84 (s, 3Н). ¹⁹F ЯМР (377 МГц, метанол-d4) δ -77,36, -77,68, -77,89.

Пример 57.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(6,7-дигидро-4Н-пиразоло[5,1-с][1,4]оксазин-2-ил)-2,6-дифторбензил)16,16,16-трифтор-9-гидрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3ил)пиридин-3 -ил)этинил)бензил)-3,6,13 -триоксо-5-( 1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (57).

Промежуточные соединения: I2, Р27 и S3. МС (ИЭР) m/z 1161,4 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,29 (d, J = 2,3 Гц, 1Н), 8,18 (d, J = 9,3 Гц, 1Н), 7,70 (dd, J = 8,9, 2,3 Гц, 1Н), 7,42 - 7,31 (m, 4Н), 7,22 (d, J = 8,1 Гц, 2Н), 7,17 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 6,86 (d, J = 8,9 Гц, 1Н), 6,81 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 6,48 (s, 1Н), 4,96 (t, J = 7,6 Гц, 2Н), 4,85 (s, 2H), 4,81 (dd, J = 8,3, 5,0 Гц, 2Н), 4,47 - 4,39 (m, 1Н), 4,35 (d, J = 14,5 Гц, 2Н), 4,33 - 4,26 (m, 1Н), 4,22 - 4,07 (m, 9Н), 3,93 (d, J = 13,3 Гц, 1Н), 3,69 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,44 -3,35 (m, 2Н), 2,96 - 2,71 (m, 4Н), 2,27 - 2,17 (m, 2Н), 2,08 (d, J = 8,6 Гц, 2Н), 1,17 (s, 3Н), 1,15 (s, 3Н), 1,11 (s, 3Н), 1,02 (s, 3Н). ¹⁹F ЯМР (377 МГц, метанол-d4) δ -77,40,-77,74,-77,92,-115,37.

- 113 040208

F

Пример 58.

Метил-((5S,8S,9S, 14S)-11-(4-(1 -(дифторметил)-1Н-пиразол-3 -ил)-2,6-дифторбензил)-16,16,16трифтор-9-гидрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3ил)пиридин-3 -ил)этинил)бензил)-3,6,13 -триоксо-5-( 1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (58) (GS-PI1).

Промежуточные соединения: I2, Р4 и S3. МС (ИЭР) m/z 1155,6 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, метанолd4) δ 8,29 (dd, J = 2,3, 0,7 Гц, 1Н), 8,18 (d, J = 9,3 Гц, 1Н), 8,11 (d, J = 2,7 Гц, 1Н), 7,72 - 7,68 (m, 1Н), 7,54 (d, J = 59,9 Гц, 1Н), 7,45 (d, J = 8,2 Гц, 2Н), 7,33 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 7,22 (d, J = 8,2 Гц, 2Н), 7,15 (d, J = 10,0 Гц, 1Н), 6,94 (d, J = 2,7 Гц, 1Н), 6,86 (d, J = 8,9 Гц, 1Н), 6,81 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 4,99 - 4,92 (m, 2Н), 4,84 4,77 (m, 2Н), 4,44 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 4,40 - 4,26 (m, 3Н), 4,22 - 4,09 (m, 4Н), 3,94 (d, J = 13,2 Гц, 1Н), 3,78 3,70 (m, 2Н), 3,69 (s, 3Н), 3,66 (s, 3Н), 3,38 (d, J = 13,9 Гц, 2Н), 2,95 - 2,70 (m, 4Н), 2,30 - 2,15 (m, 2Н), 2,15 - 2,03 (m, 2Н), 1,16 (s, 3Н), 1,14 (s, 3Н), 1,11 (s, 3Н), 1,03 (s, 3Н). ¹⁹F ЯМР (377 МГц, метанол-d4) δ -77,40, 77,73, -77,90, -96,95 (dd, J = 59,9, 19,6 Гц), -114,92.

F

Пример 59.

Метил-((5S,8S,9S, 14S)-11-(4-(1 -(дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-2,6-дифторбензил)-16,16,16трифтор-9-гидрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(3-(оксетан-3-ил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6ил)пиридин-3 -ил)этинил)бензил)-3,6,13 -триоксо-5-( 1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12тетраазагексадекан- 14-ил)карбамат (59).

Промежуточные соединения: I2, Р7 и S34. МС (ИЭР) m/z 1141,6 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,54 (d, J = 0,8 Гц, 1Н), 8,37 - 8,24 (m, 1Н), 8,18 (d, J = 9,3 Гц, 1Н), 8,13 (s, 1H), 7,79 (dd, J = 8,6, 2,2 Гц, 1Н), 7,51 (t, J = 59,7 Гц, 1Н), 7,34 (d, J = 8,2 Гц, 2Н), 7,29 -7,20 (m, 4Н), 7,18 (d, J = 9,8 Гц, 1Н), 6,82 (d, J = 9,8 Гц, 1Н), 6,73 (d, J = 8,7 Гц, 1Н), 4,77 (t, J = 7,6 Гц, 2Н), 4,62 (d, J = 6,3 Гц, 2Н), 4,53 (dd, J = 8,3, 5,1 Гц, 2Н), 4,49 -4,41 (m, 1Н), 4,37 - 4,29 (m, 1Н), 4,27 - 4,07 (m, 3Н), 3,93 (d, J = 13,2 Гц, 1Н), 3,69 (s, 3Н), 3,68 - 3,61 (m, 4Н), 3,00 (dt, J = 10,2, 6,3 Гц, 1Н), 2,94 - 2,72 (m, 4H), 2,09 - 1,98 (m, 1H), 1,17 (s, 3Н), 1,15 (s, 3Н), 1,12 (s, 3Н), 1,03 (s, 3Н). ¹⁹F ЯМР (377 МГц, метанол-d4) δ -77,39, -77,71,-77,96, -96,87 (d, J = 59,7 Гц), -115,01.

- 114 040208

Пример 60.

Метил-((5S,8S,9S, 14S)-11-(4-(1 -(дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-2,6-дифторбензил)-16,16,16трифтор-9-гидрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(6-(оксетан-3-ил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3ил)пиридин-3 -ил)этинил)бензил)-3,6,13 -триоксо-5-( 1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (60).

Промежуточные соединения: I2, Р7 и S4. МС (ИЭР) m/z 1141,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, метанолd4) δ 8,54 (d, J = 0,7 Гц, 1Н), 8,37 - 8,29 (m, 1Н), 8,17 (d, J = 9,4 Гц, 1Н), 8,13 (s, 1H), 7,74 (dd, J = 8,9, 2,3 Гц, 1Н), 7,51 (t, J = 59,7 Гц, 1Н), 7,34 (d, J = 7,9 Гц, 2Н), 7,24 (dd, J = 12,7, 8,2 Гц, 4Н), 7,18 (d, J = 10,1 Гц, 1Н), 6,84 - 6,76 (m, 2H), 5,08 - 4,93 (m, 2Н), 4,65 - 4,56 (m, 2H), 4,50 - 4,41 (m, 1H), 4,39 - 4,27 (m, 1H), 4,21 - 4,03 (m, 3Н), 3,93 (d, J = 13,2 Гц, 1Н), 3,78 - 3,68 (m, 4H), 3,67 (s, 3Н), 2,95 - 2,73 (m, 4H), 2,11 (d, J = 11,1 Гц, 1Н), 1,17 (s, 3Н), 1,15 (s, 3Н), 1,12 (s, 3Н), 1,03 (s, 3Н). ¹⁹F ЯМР (377 МГц, метанол-d4) δ -77,39, -77,72, -77,93, -96,87 (d, J = 59,7 Гц), -115,02.

Пример 61.

Метuл-((5S,8S,9S, 14S)-11-(4-(1 -(дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-2,6-дифторбензил)-16,16,16трифтор-9-гидрокси-15,15-диметил-8-(4-((2-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3ил)пиримидин-5-ил)этинил)бензил)-3,6,13 -триоксо-5-(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (61).

Промежуточные соединения: I2, Р7 и S7. МС (ИЭР) m/z 1156,9 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, метанолd4) δ 8,54 (d, J = 0,7 Гц, 1Н), 8,53 (s, 2Н), 8,18 (d, J = 9,2 Гц, 1Н), 8,13 (s, 1H), 7,51 (t, J = 59,7 Гц, 1Н), 7,34 (d, J = 8,2 Гц, 2Н), 7,24 (t, J = 8,1 Гц, 4Н), 7,18 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 6,82 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 5,00 - 4,92 (m, 2H), 4,84 - 4,77 (m, 2H), 4,44 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 4,31 (d, J = 10,0 Гц, 1Н), 4,21 - 4,07 (m, 3Н), 3,79 - 3,70 (m, 1H), 3,69 (s, 3Н), 3,66 (s, 3Н), 3,52 - 3,41 (m, 2Н), 2,96 - 2,66 (m, 4Н), 2,21 (d, J = 11,2 Гц, 2Н), 1,99 (d, J = 9,1 Гц, 2Н), 1,17 (s, 3Н), 1,14 (s, 3Н), 1,11 (s, 3Н), 1,03 (s, 3Н). ¹⁹F ЯМР (377 МГц, метанол-d4) δ -77,39, 77,72, -77,86, -96,87 (d, J = 59,7 Гц), -115,03.

- 115 040208

Пример 62.

Метил-((58,88,98,148)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-2,6-дифторбензил)-8-(4-((6-(1,5диметил-7-(оксетан-3-ил)-9-оксо-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)пиридин-3-ил)этинил)бензил)16,16,16-трифтор-9-гидрокси- 15,15-диметил-3,6,13 -триоксо-5-(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (62).

Промежуточные соединения: I2, Р7 и S37. МС (ИЭР) m/z 1229,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,54 (d, J = 0,8 Гц, 1Н), 8,27 (d, J = 2,2 Гц, 1Н), 8,17 (d, J = 9,3 Гц, 1Н), 8,12 (s, 1Н), 7,98 - 7,88 (m, 1Н), 7,58 (t, J = 59,7 Гц, 1Н), 7,38 - 7,33 (m, 2Н), 7,25 (dd, J = 8,2, 5,8 Гц, 4Н), 7,18 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 6,80 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 4,83 - 4,75 (m, 1Н), 4,65 (d, J = 13,5 Гц, 2Н), 4,54 (t, J = 6,8 Гц, 2Н), 4,43 (d, J = 9,7 Гц, 1Н), 4,35-4,16 (m, 3Н), 4,13 (t, J = 11,3 Гц, 2Н), 4,02 (d, J = 12,4 Гц, 0Н), 3,93 (d, J = 13,1 Гц, 1Н), 3,72 (d, J = 10,4 Гц, 2Н), 3,69 (d, J = 2,1 Гц, 3Н), 3,66 (s, 3Н), 3,53 - 3,44 (m, 1Н), 2,99 - 2,71 (m, 4Н), 2,47 (d, J = 11,6 Гц, 2Н), 1,17 (s, 4H), 1,14 (s, 3Н), 1,11 (s, 4H), 1,07 (s, 5H), 1,03 (s, 3Н). ¹⁹F ЯМР (377 МГц, метанол-d4) δ 77,38 , -77,71 (d, J = 5,6 Гц), -77,97 , -96,87 (d, J = 59,7 Гц), -115,02.

Пример 63.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)бензил)-16,16,16-трифтор-9гидрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиридин-3ил)этинил)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (63).

Промежуточные соединения: I2, Р9 и S3. МС (ИЭР) m/z 1119,9 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, метанолd4) δ 8,38 (s, 1Н), 8,29 (d, J = 2,3 Гц, 1Н), 8,09 (d, J = 9,7 Гц, 1Н), 8,06 (s, 1Н), 7,69 (dd, J = 8,9, 2,3 Гц, 1Н), 7,54 (d, J = 8,1 Гц, 2Н), 7,48 (t, J = 59,9 Гц, 1Н), 7,41 (d, J = 8,1 Гц, 2Н), 7,33 (d, J = 7,8 Гц, 2Н), 7,21 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 7,14 (d, J = 9,6 Гц, 1Н), 6,86 (d, J = 8,9 Гц, 1Н), 6,76 (d, J = 9,8 Гц, 1Н), 4,96 (t, J = 7,6 Гц, 2Н), 4,81 (dd, J = 8,3, 5,1 Гц, 2Н), 4,45 - 4,31 (m, 3Н), 4,25 (d, J = 9,6 Гц, 1Н), 4,15 (s, 3Н), 3,98 (d, J = 13,2 Гц, 1Н), 3,86 (d, J = 13,0 Гц, 1Н), 3,74 (d, J = 8,3 Гц, 1Н), 3,68 (s, 3Н), 3,60 (s, 3Н), 3,37 (d, J = 13,9 Гц, 2Н), 2,95 - 2,67 (m, 4Н), 2,30-2,19 (m, 2Н), 2,07 (d, J = 8,6 Гц, 2Н), 1,12 (s, 3Н), 1,09 (s, 3Н), 1,01 (s, 3Н), 0,85 (s, 3Н). ¹⁹F ЯМР (376 МГц, метанол-d4) δ -77,41 , -77,66 , -77,73 , -96,57 (d, J = 59,9 Гц).

- 116 040208

Пример 64.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-5-(трет-бутил)-11-(4-(5,6-дифторпиридин-3-ил)-2,6-дифторбензил)-9-гидрокси15,15-диметил-3,6,13-триоксо-8-(4-((6-(8-((S)-тетрагидрофуран-2-карбонил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан3-ил)пиридин-3-ил)этинил)бензил)-2-окса-4,7,П,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (64).

Промежуточные соединения: I8 и 3-дифтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин. МС (ИЭР) m/z 1086,21 [М+Н]+. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол^) δ 8,28 (t, J = 1,9 Гц, 1Н), 8,24 - 8,06 (m, 2Н), 7,79 (q, J = 8,3 Гц, 2Н), 7,42-7,14 (m, 7Н), 6,99 (t, J= 10,5 Гц, 1Н), 4,80 - 4,65 (m, 3Н), 4,25-3,84 (m, 10Н), 3,77-3,58 (m, 9Н), 3,19 (t, J= 12,3 Гц, 1Н), 3,02 - 2,75 (m, 6Н), 2,31 -1,76(m, 4Н), 0,87 (d,J= 27,6 Гц, 20Н).

Пример 65.

Метил-((5S,8S,9S, 14S)-11-(4-(1 -(дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-2,6-дифторбензил)-16,16,16трифтор-9-гидрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(7-(оксетан-3-ил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-3ил)пиридин-3 -ил)этинил)бензил)-3,6,13 -триоксо-5-( 1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (65).

Промежуточные соединения: I2, Р7 и S41. МС (ИЭР) m/z 1169,8 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,53 (s, 1Н), 8,38 (s, 1Н), 8,14 (d, J = 9,5 Гц, 1Н), 8,12 (s, 1H), 7,78 (d, J = 9,5 Гц, 1Н), 7,58 (t, J = 59,7 Гц, 1Н), 7,35 (d, J = 7,2 Гц, 2Н), 7,24 (t, J = 7,8 Гц, 4Н), 7,14 (d, J = 9,8 Гц, 1Н), 7,01 (d, J = 8,9 Гц, 1Н), 6,79 (d, J = 10,0 Гц, 1Н), 4,79 (t, J = 7,8 Гц, 2Н), 4,50 - 4,24 (m, 5Н), 4,19 - 4,05 (m, 2Н), 3,93 (d, J = 13,2 Гц,

- 117 040208

1Н), 3,79 - 3,63 (m, 9Н), 3,14 (d, J = 12,3 Гц, 2Н), 3,00 - 2,72 (m, 4Н), 2,46 (s, 2Н), 2,13 - 1,92 (m, 2Н), 1,17 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 1,12 (s, 3H), 1,03 (s, 3H). ¹⁹F ЯМР (376 МГц, метанол-d4) δ -77,36, -77,70, -77,78, 96,88 (d, J = 59,8 Гц), -115,01.

Пример 66.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-2,6-дифторбензил)-16,16,16-трифтор-9гидрокси-15,15-диметил-3,6,13-триоксо-8-(4-((6-(7-(пиридин-2-ил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-3ил)пиридин-3-ил)этинил)бензил)-5-(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан14-ил)карбамат (66).

Промежуточные соединения: I2, Р7 и S40. МС (ИЭР) m/z 1190,7 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-с14) 5 8,52 (d, J = 0,7 Гц, 1Н), 8,17 - 8,09 (m, 2Н), 7,98 (d, J = 2,2 Гц, 1Н), 7,81 (δ, J = 9,1, 7,0, 1,8 Гц, 1Н), 7,76 (δ, J = 6,4, 1,8, 0,7 Гц, 1Н), 7,57 (dd, J = 9,2, 2,3 Гц, 1Н), 7,50 (t, J = 59,7 Гц, 1Н), 7,30 (d, J = 7,9 Гц, 2Н), 7,26 - 7,18 (m, 5Н), 7,13 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 6,93 (d, J = 9,3 Гц, 1Н), 6,79 (t, J = 6,7 Гц, 1Н), 4,50 (d, J = 13,3 Гц, 2Н), 4,46 - 4,38 (m, 1Н), 4,24 (d, J = 13,1 Гц, 2Н), 4,20 - 4,05 (m, 2Н), 3,93 (d, J = 13,1 Гц, 1Н), 3,77 - 3,67 (m, 5Н), 3,66 (s, 3Н), 3,58 - 3,46 (m, 2Н), 3,38 (d, J = 13,3 Гц, 2Н), 2,96 - 2,71 (m, 4Н), 2,35 (s, 2Н), 2,14 (t, J = 3,2 Гц, 2Н), 1,17 (s, 3Н), 1,15 (s, 3Н), 1,12 (s, 3Н), 1,03 (s, 3Н). ¹⁹F ЯМР (376 МГц, метанолd4) δ -77,34, -77,66, -77,97, -96,87 (d, J = 59,6 Гц), -115,00 (d, J = 8,7 Гц).

Пример 67.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-8-(4-((6-(7-ацетил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-3-ил)пиридин-3ил)этинил)бензил)-11-(4-(1 -(дифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2,6-дифторбензил)-16,16,16-трифтор-9гидрокси-15,15-диметил-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (67).

Промежуточные соединения: I2, Р7 и S39. МС (ИЭР) m/z 1155,9 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,44 (s, 1H), 8,07 (d, J = 9,5 Гц, 1Н), 8,03 (s, 1Н), 7,99 (d, J = 2,3 Гц, 1Н), 7,75 (d, J = 9,4 Гц, 1Н), 7,49 (t, J = 59,7 Гц, 1Н), 7,26 (d, J = 7,9 Гц, 2Н), 7,20 - 7,03 (m, 5H), 6,72 (d, J = 10,2 Гц, 1Н), 4,61 (d, J =

- 118 040208

13,5 Гц, 1Н), 4,38 - 4,29 (m, 3Н), 4,24 - 4,17 (m, 1Н), 4,04 (dt, J = 29,4, 13,9 Гц, 5Н), 3,83 (d, J = 13,1 Гц,

1Н), 3,66 - 3,61 (m, 1Н), 3,59 (s, 3Н), 3,57 (s, 3Н), 3,44 - 3,26 (m, 4Н), 2,87 - 2,62 (m, 6Н), 2,11 (s, 3Н), 1,95 (s, 3Н), 1,80 (s, 3Н), 1,08 (s, 3Н), 1,05 (s, 3Н), 1,02 (s, 3Н), 0,94 (s, 3Н). ¹⁹F ЯМР (377 МГц, метанол-d4) δ 77,38, -77,70, -77,88 (пик ТФУ), -96,88 (d, J = 59,8 Гц), -115,02.

F

Пример 68.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-8-(4-((6-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиридин-3-ил)этинил)бензил)11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-2,6-дифторбензил)-16,16,16-трифтор-9-гидрокси-15,15-диметил3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (68).

Промежуточные соединения: 12, Р7 и S43. МС (ИЭР) m/z 1100,8[М+Н]+,1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,44 (s, 1H), 8,11 - 8,04 (m, 2H), 8,03 (s, 1Н), 7,73 (d, J = 9,4 Гц, 1Н), 7,41 (t, J = 59,8 Гц, 1Н), 7,26 (d, J = 7,2 Гц, 3Н), 7,15 (t, J = 7,6 Гц, 5Н), 6,94 (d, J = 9,2 Гц, 1Н), 4,47 - 4,38 (m, 2Н), 4,37 - 4,30 (m, 1Н), 4,24 - 4,18 (m, 1Н), 4,12 - 3,96 (m, 2Н), 3,84 (d, J = 13,1 Гц, 1Н), 3,72 (d, J = 12,2 Гц, 2Н), 3,66 - 3,61 (m, 1Н), 3,59 (s, 3Н), 3,57 (s, 3Н), 3,18 - 3,12 (m, 2Н), 2,86 -2,63 (m, 5Н), 1,97 - 1,85 (m, 2Н), 1,81 - 1,73 (m, 2Н), 1,08 (s, 3Н), 1,05 (s, 3Н), 1,02 (s, 3Н), 0,94 (s, 3Н). ¹⁹F ЯМР (377 МГц, метанол-d4) 5 -77,38, -77,70, -77,94, 96,88 (d, J = 59,7 Гц), -115,02.

F

О

Пример 69.

Метил-((5S,8S,9S, 14S)-11-(4-(1 -(дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-2,6-дифторбензил)-16,16,16трифтор-9-гидрокси-15,15-диметил-8-(4-((4-(7-метил-6-оксо-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразин-2ил)фенил)этинил)бензил)-3,6,13 -триоксо-5-(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (69).

Промежуточные соединения: I2, Р7 и S5. МС (ИЭР) m/z 1137,9 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, метанолd4) δ 8,44 (s, 1H), 8,09 (d, J = 9,4 Гц, 1Н), 8,03 (s, 1Н), 7,73 (s, 1Н), 7,63 (d, J = 8,3 Гц, 2Н), 7,51 (d, J = 8,3 Гц, 2Н), 7,41 (d, J = 59,7 Гц, 1Н), 7,32 - 7,25 (m, 2Н), 7,16 (dd, J = 8,3, 3,3 Гц, 4Н), 7,09 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 6,71 (d, J = 10,0 Гц, 1Н), 4,39 - 4,30 (m, 1Н), 4,30 - 4,17 (m, 1Н), 4,11 - 3,97 (m, 2Н), 3,84 (d, J = 13,2 Гц, 1Н), 3,68 - 3,62 (m, 1Н), 3,61 (s, 3Н), 3,57 (s, 3Н), 3,08 (s, 3Н), 2,82 (d, J = 7,9 Гц, 2Н), 2,78 - 2,61 (m, 2Н), 1,08 (s, 3H), 1,05 (s, 3Н), 1,02 (s, 3Н), 0,94 (s, 3Н). ¹⁹F ЯМР (377 МГц, метанол-d4) δ -77,39, -77,70, -77,82, - 119 040208

96,87 (d, J = 59,7 Гц), -115,00.

F

I

Пример 70.

Метил-((5S,8S,9S, 14S)-11-(4-(1 -(дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-2,6-дифторбензил)-16,16,16трифтор-9-гидрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(8-(метилсульфонил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3ил)пиридин-3 -ил)этинил)бензил)-3,6,13 -триоксо-5-( 1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (70).

Промежуточные соединения: I2, Р7 и S38. МС (ИЭР) m/z 1177,4 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,54 (s, 1Н), 8,20 (d, J = 2,2 Гц, 1Н), 8,12 (s, 1Н), 7,73 (d, J = 9,4 Гц, 1Н), 7,50 (d, J = 59,7 Гц, 1Н), 7,33 (d, J = 7,9 Гц, 2Н), 7,25 (d, J = 8,4 Гц, 2Н), 7,22 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 6,91 (d, J = 9,1 Гц, 1Н), 4,43 (s, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,30 (s, 1H), 4,18 - 4,01 (m, 4Н), 3,93 (d, J = 13,1 Гц, 1Н), 3,76 - 3,70 (m, 1Н), 3,69 (s, 3Н), 3,66 (s, 3Н), 3,21 (d, J = 11,9 Гц, 2Н), 3,04 (s, 3Н), 2,95 - 2,70 (m, 4Н), 2,12- 1,99 (m, 2Н), 1,86 (t, J = 7,0 Гц, 2Н), 1,17 (s, 4H), 1,14 (s, 3Н), 1,11 (s, 3Н), 1,03 (s, 3Н). ¹⁹F ЯМР (377 МГц, метанол-d4) δ -77,40 (d, J = 5,6 Гц), 77,71, -77,90, -96,88 (d, J = 59,7 Гц), -115,01.

F

Пример 71.

Метил-((5S,8S,9S, 14S)-11-(4-(1 -(дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-2,6-дифторбензил)-16,16,16трифтор-9-гидрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3ил)пиридин-3 -ил)этинил)бензил)-3,6,13 -триоксо-5-( 1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (71).

Промежуточные соединения: I2, Р7 и S3. МС (ИЭР) m/z 1155,6 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, метанолd4) δ 8,45 (s, 1Н), 8,24 - 8,18 (m, 1Н), 8,08 (d, J = 9,3 Гц, 1Н), 8,03 (d, J = 0,7 Гц, 1Н), 7,65 - 7,52 (m, 3Н), 7,50 - 7,43 (m, 1Н), 7,41 (d, J = 59,7 Гц, 1Н), 7,23 (d, J = 7,9 Гц, 2Н), 7,16 (d, J = 8,4 Гц, 2Н), 7,13 (d, J = 8,1 Гц, 2Н), 6,77 (d, J = 8,9 Гц, 1Н), 6,71 (d, J = 10,0 Гц, 1Н), 4,87 (t, J = 7,6 Гц, 2Н), 4,71 (dd, J = 8,2, 5,0 Гц, 2Н), 4,34 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 4,26 (d, J = 13,8 Гц, 2Н), 4,21 (d, J = 10,0 Гц, 1Н), 4,11 - 3,97 (m, 5Н), 3,83 (d, J = 13,2 Гц, 1Н), 3,66 - 3,61 (m, 1Н), 3,59 (s, 3Н), 3,57 (s, 3Н), 3,28 (d, J = 13,9 Гц, 2Н), 2,85 - 2,63 (m, 4Н), 2,19 - 2,09 (m, 2Н), 2,02 - 1,95 (m, 2Н), 1,08 (s, 3Н), 1,05 (s, 3Н), 1,02 (s, 3Н), 0,94 (s, 3Н). ¹⁹F ЯМР (377 МГц, метанол-d4) δ -77,40, -77,72, -96,87 (d, J = 59,7 Гц), -115,02.

- 120 040208

Пример 72.

Метил-((5S,8S,9S, 14S)-11-(4-(1 -(дифторметил)-1Н-пиразол-3 -ил)-2,6-дифторбензил)-9-гидрокси15,15-диметил-8-(4-((6-(8-(метилсульфонил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиридин-3-ил)этинил)бензил)-3,6,13 -триоксо-5-( 1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан14-ил)карбамат (72).

Промежуточные соединения: I3, Р4 и S38. МС (ИЭР) m/z 1123,8 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,24 - 8,14 (m, 2Н), 8,10 (d, J = 2,7 Гц, 1Н), 7,80 (dd, J = 9,2, 2,3 Гц, 1Н), 7,53 (t, J = 59,9 Гц, 1Н), 7,44 (d, J = 8,2 Гц, 2Н), 7,34 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 7,28 - 7,18 (m, 2Н), 7,01 (d, J = 9,2 Гц, 1Н), 6,93 (d, J = 2,7 Гц, 1Н), 6,80 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 4,47 - 4,38 (m, 3Н), 4,17 - 4,07 (m, 2Н), 4,04 (dd, J = 12,3, 2,4 Гц, 2Н), 3,96 (d, J = 13,1 Гц, 1Н), 3,77 - 3,72 (m, 2Н), 3,69 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,27 (dd, J = 12,1, 2,5 Гц, 2Н), 3,04 (s, 3Н), 2,97 - 2,71 (m, 4Н), 2,13 - 2,04 (m, 2Н), 1,90 - 1,81 (m, 2Н), 1,14 (s, 3Н), 1,11 (s, 3Н), 0,86 (s, 9H). ¹⁹F ЯМР (377 МГц, метанол-d4) δ -77,32, -77,93, -96,91 (dd, J = 59,9, 15,2 Гц), -114,77.

Пример 73.

Метил-((5S,8S,9S, 14S)-11-(4-(1 -(дифторметил)-1Н-пиразол-3 -ил)-2,6-дифторбензил)-9-гидрокси15,15-диметил-8-(4-((6-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиридин-3-ил)этинил)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14ил)карбамат (73).

Промежуточные соединения: I3, Р4 и S3. МС (ИЭР) m/z 1102,2 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, метанолd4) δ 8,29 (d, J = 2,2 Гц, 1Н), 8,17 (d, J = 9,4 Гц, 1Н), 8,10 (d, J = 2,7 Гц, 1Н), 7,71 (dd, J = 8,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,53 (d, J = 59,8 Гц, 1Н), 7,44 (d, J = 8,3 Гц, 2Н), 7,33 (d, J = 7,9 Гц, 2Н), 7,22 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 6,93 (d, J = 2,8 Гц, 1Н), 6,91 - 6,84 (m, 1Н), 4,96 (dd, J = 8,2, 7,0 Гц, 2Н), 4,83 (dd, J = 8,2, 5,1 Гц, 2Н), 4,61 - 4,49 (m, 1Н), 4,43 (s, 1Н), 4,40 - 4,29 (m, 2Н), 4,19 - 4,04 (m, 4Н), 3,97 (d, J = 13,1 Гц, 1Н), 3,81 - 3,72 (m, 2Н), 3,69 (s, 3Н), 3,65 (s, 3Н), 3,41 (dd, J = 14,2, 1,7 Гц, 2Н), 2,99 - 2,70 (m, 4Н), 2,32 - 2,18 (m, 2Н), 2,13 - 1,99 (m, 2Н), 1,14 (s, 3Н), 1,11 (s, 3Н), 0,86 (s, 9H). ¹⁹F ЯМР (377 МГц, метанол-d4) δ -77,35, -78,05 (пик ТФУ), 96,93 (dd, J = 59,7, 14,5 Гц),-114,79.

- 121 040208

Пример 74.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-11-(2-хлор-6-фтор-4-(пиридин-2-ил)бензил)-16,16,16-трифтор-9-гидрокси15,15-диметил-8-(4-((6-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиридин-3-ил)этинил)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14ил)карбамат (74).

Промежуточные соединения: I2, Р26 и S3. МС (ИЭР) m/z 1133,4 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,71 (d, J = 5,2 Гц, 1Н), 8,35 - 8,27 (m, 1H), 8,19-8,11 (m, 2Н), 8,03 (d, J = 8,0 Гц, 1Н), 7,88 (s, 1Н), 7,70 (dd, J = 8,9, 2,3 Гц, 1Н), 7,69 - 7,64 (m, 1Н), 7,63 - 7,57 (m, 1Н), 7,33 (d, J = 7,9 Гц, 2Н), 7,23 (d, J = 7,9 Гц, 2Н), 6,87 (dd, J = 9,0, 0,8 Гц, 1Н), 4,96 (dd, J = 8,2, 7,1 Гц, 2Н), 4,82 (dd, J = 8,2, 5,1 Гц, 2Н), 4,59 - 4,51 (m, 1Н), 4,45 - 4,41 (m, 1Н), 4,39 - 4,24 (m, 5Н), 4,20 - 4,11 (m, 4Н), 4,05 (d, J = 12,7 Гц, 1Н), 3,82 - 3,73 (m, 2Н), 3,69 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 3,44 - 3,36 (m, 2Н), 2,92 (t, J = 9,0 Гц, 3Н), 2,81 (dd, J = 12,6, 9,5 Гц, 1Н), 2,30 - 2,18 (m, 2Н), 2,12 - 2,04 (m, 2Н), 1,14 (s, 6H), 1,12 (s, 3Н), 1,00 (s, 3Н). ¹⁹F ЯМР (377 МГц, метанол-d4) δ 77,30, -77,68, -78,09 (пик ТФУ), -112,80.

Пример 75.

Метил-((58,88,98,148)-11-(4-(5-циклопропил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,6-дифторбензил)-16,16,16трифтор-9-гидрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3ил)пиридин-3 -ил)этинил)бензил)-3,6,13 -триоксо-5-( 1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (75).

Промежуточные соединения: I2, Р3 и S3. МС (ИЭР) m/z 1163,9 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, метанолd4) δ 8,32 - 8,26 (m, 1Н), 8,12 (d, J = 9,4 Гц, 1Н), 7,70 (dd, J = 8,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,51 (d, J = 7,5 Гц, 2Н), 7,33 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 7,22 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 7,12 (d, J = 9,8 Гц, 1Н), 6,86 (d, J = 8,9 Гц, 1Н), 6,77 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 4,96 (t, J = 7,6 Гц, 2Н), 4,79 (s, 1Н), 4,43 (d, J = 9,8 Гц, 1Н), 4,35 (d, J = 14,0 Гц, 2Н), 4,28 (d, J = 10,0 Гц, 1Н), 4,17 (s, 5Н), 3,97 (d, J = 13,2 Гц, 1Н), 3,74 (d, J = 13,6 Гц, 1Н), 3,69 (s, 3Н), 3,67 (s, 3H), 3,38 (d, J = 13,9 Гц, 2Н), 3,02 - 2,84 (m, 3Н), 2,82 - 2,74 (m, 1H), 2,53 (td, J = 8,6, 4,3 Гц, 1Н), 2,27 - 2,18 (m, 2Н), 2,08 (d, J = 8,6 Гц, 2Н), 1,35 - 1,30 (m, 2H), 1,27 (d, J = 16,2 Гц, 0Н), 1,20 - 1,13 (m, 9H), 1,12 (s, 3Н), 1,03 (s, 3Н). ¹⁹F ЯМР (376 МГц, метанол-d4) δ -77,31, -77,67, -77,82, -113,25.

- 122 040208

Пример 76.

Метил-((58,88,98,148)-11-(4-(5-циклопропил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,6-дифторбензил)-9-гидрокси15,15-диметил-8-(4-((6-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиридин-3-ил)этинил)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14ил)карбамат (76).

Промежуточные соединения: I3, Р3 и S3. МС (ИЭР) m/z 1110,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, метанолd4) δ 8,32 - 8,27 (m, 1Н), 8,13 (d, J = 9,2 Гц, 1Н), 7,70 (dd, J = 8,7, 2,3 Гц, 1Н), 7,51 (d, J = 7,5 Гц, 2Н), 7,33 (d, J = 7,9 Гц, 2Н), 7,22 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 6,86 (d, J = 8,9 Гц, 1Н), 6,78 (s, 0Н), 4,96 (t, J = 7,6 Гц, 2Н), 4,79 (s, 1Н), 4,54 (s, 1Н), 4,43 (d, J = 6,3 Гц, 1Н), 4,35 (d, J = 13,9 Гц, 2Н), 4,15 (s, 5H), 3,99 (d, J = 13,1 Гц, 1Н), 3,74 (s, 1Н), 3,69 (s, 4Н), 3,65 (s, 3Н), 3,38 (d, J = 13,9 Гц, 2Н), 3,34 (s, 1Н), 3,00 - 2,75 (m, 2Н), 2,51 (dq, J = 8,5, 4,9, 4,3 Гц, 1Н), 2,27 - 2,18 (m, 2Н), 2,08 (d, J = 8,6 Гц, 2Н), 1,36 - 1,30 (m, 2Н), 1,19 - 1,13 (m, 6Н), 1,12 (s, 3Н), 0,85 (s, 10Н). ¹⁹F ЯМР (376 МГц, метанол-d4) δ -77,28, -77,92, -113,11.

Пример 77.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-имидазол-4-ил)-2,6-дифторбензил)-9-гидрокси15,15-диметил-8-(4-((6-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиридин-3-ил)этинил)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14ил)карбамат (77).

Промежуточные соединения: I3, Р1 и S3. МС (ИЭР) m/z 1102,0 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, метанолd4) δ 8,30 (d, J = 2,1 Гц, 1Н), 8,15 (s, 1H), 8,00 (s, 1Н), 7,74 - 7,66 (m, 1Н), 7,57 (s, 1Н), 7,42 (s, 0Н), 7,39 (d, J = 8,4 Гц, 2Н), 7,32 (d, J = 7,8 Гц, 2Н), 7,21 (d, J = 8,0 Гц, 3Н), 6,86 (d, J = 8,9 Гц, 1Н), 4,97 (t, J = 7,6 Гц, 3Н), 4,80 (d, J = 5,2 Гц, 1Н), 4,43 (d, J = 9,8 Гц, 1Н), 4,35 (d, J = 14,1 Гц, 2Н), 4,19 - 4,08 (m, 5Н), 3,96 (d, J = 13,2 Гц, 1Н), 3,76 (s, 1H), 3,69 (s, 4H), 3,65 (s, 3Н), 3,38 (d, J = 13,9 Гц, 3Н), 2,90 (d, J = 8,1 Гц, 2Н), 2,81 (s, 1Н), 2,22 (s, 2Н), 2,08 (d, J = 8,7 Гц, 2Н), 1,13 (d, J = 14,1 Гц, 8Н), 0,86 (s, 12H). ¹⁹F ЯМР (376 МГц, метанол-d4) δ -77,36, -77,93, -94,99 (d, J = 60,0 Гц), -115,00.

- 123 040208

Пример 78.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-11-(2,6-дифтор-4-(пиридин-2-ил)бензил)-16,16,16-трифтор-9-гидрокси-15,15диметил-8-(4-((2-метил-6-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиридин-3-ил)этинил)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14ил)карбамат (78).

Промежуточные соединения: I2, Р28 и S45. МС (ИЭР) m/z 1131,0 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,65 (d, J = 5,0 Гц, 1Н), 8,14 (d, J = 9,3 Гц, 1Н), 7,98 - 7,85 (m, 2Н), 7,61 (t, J = 8,1 Гц, 3Н), 7,47 7,38 (m, 1Н), 7,33 (d, J = 7,8 Гц, 3Н), 7,22 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 7,09 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 6,77 (d, J = 9,8 Гц, 1Н), 6,67 (d, J = 8,7 Гц, 1Н), 4,96 (t, J = 7,6 Гц, 2Н), 4,42 (dd, J = 25,4, 11,7 Гц, 2Н), 4,33 -4,27 (m, 1Н), 4,22 - 4,10 (m, 4Н), 3,98 (d, J = 13,0 Гц, 1Н), 3,73 (s, 1H), 3,68 (s, 4H), 3,63 (s, 3Н), 3,35 (d, J = 14,0 Гц, 2Н), 2,97 - 2,86 (m, 3Н), 2,84 - 2,75 (m, 1Н), 2,56 (s, 4Н), 2,25 - 2,16 (m, 2Н), 2,13 - 2,01 (m, 2Н), 1,28 (d, J = 8,8 Гц, 0Н), 1,16 (d, J = 2,7 Гц, 7Н), 1,13 (s, 4H), 1,03 (s, 3Н). ¹⁹F ЯМР (376 МГц, метанол-d4) δ -77,35, -77,68, -114,72.

Пример 79.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-имидазол-4-ил)-2,6-дифторбензил)-16,16,16трифтор-9-гидрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3ил)пиридин-3 -ил)этинил)бензил)-3,6,13 -триоксо-5-( 1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (79).

Промежуточные соединения: I2, Р1 и S3. МС (ИЭР) m/z 1156,0 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, метанолd4) δ 8,32 - 8,28 (m, 1Н), 8,15 (d, J = 1,2 Гц, 1Н), 8,13 (s, 0Н), 8,00 (d, J = 1,3 Гц, 1Н), 7,73 (s, 0Н), 7,70 (dd, J = 8,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,58 (s, 1H), 7,43 (s, 0Н), 7,39 (d, J = 8,4 Гц, 2Н), 7,33 (d, J = 7,8 Гц, 2Н), 7,22 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 7,12 (d, J = 9,8 Гц, 1Н), 6,86 (d, J = 8,9 Гц, 1Н), 6,77 (d, J = 10,0 Гц, 0Н), 4,97 (t, J = 7,6 Гц, 2Н), 4,82 - 4,78 (m, 2H), 4,53 (s, 1Н), 4,44 (d, J = 6,5 Гц, 1Н), 4,39 - 4,28 (m, 3Н), 4,13 (d, J = 15,7 Гц, 4Н), 3,94 (d, J = 13,3 Гц, 1Н), 3,69 (s, 3Н), 3,67 (s, 3Н), 3,38 (d, J = 13,9 Гц, 2Н), 2,97 - 2,72 (m, 6Н), 2,27 - 2,19 (m, 2Н), 2,08 (d, J = 8,6 Гц, 2Н), 1,21 (t, J = 7,3 Гц, 4Н), 1,16 (d, J = 8,4 Гц, 6Н), 1,11 (s, 3Н), 1,03 (s, 3Н). ¹⁹F ЯМР (376 МГц, метанол-d4) δ -74,51, -76,39, -77,39, -77,71, -77,89, -94,98 (d, J = 60,0 Гц), -97,37 (d, J = 59,1 Гц), -115,13.

- 124 040208

ПРИМЕР 80.

Метил-((5S,8S,9S, 14S)-11-(4-(1 -(дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-2,6-дифторбензил)-16-фтор-9гидрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиридин-3ил)этинил)бензил)-3,6,13 -триоксо-5 -(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (80).

Промежуточные соединения: I6, Р7 и S3. МС (ИЭР) m/z 1119,5 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, метанолd4) δ 8,54 (d, J = 0,7 Гц, 1Н), 8,32 - 8,27 (m, 1Н), 8,17 (d, J = 9,4 Гц, 1Н), 8,12 (s, 1H), 7,88 - 7,73 (m, 0Н), 7,70 (dd, J = 8,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,65 (s, 0Н), 7,51 (s, 1Н), 7,38 - 7,30 (m, 2Н), 7,24 (dd, J = 16,7, 8,2 Гц, 4Н), 6,86 (d, J = 9,0 Гц, 1Н), 6,81 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 4,96 (dd, J = 8,1, 7,0 Гц, 2Н), 4,84 - 4,77 (m, 2Н), 4,47 - 4,41 (m, 1Н), 4,36 (d, J = 13,7 Гц, 2Н), 4,22 (d, J = 9,2 Гц, 1Н), 4,18 - 4,03 (m, 5Н), 4,00 (s, 1Н), 3,98 - 3,91 (m, 2Н), 3,71 (s, 0Н), 3,69 (s, 3Н), 3,66 (s, 3Н), 3,37 (d, J = 13,8 Гц, 2Н), 3,04 (q, J = 7,4 Гц, 1Н), 2,99 (d, J = 0,5 Гц, 0Н), 2,90 (d, J = 9,1 Гц, 2Н), 2,86 (d, J = 0,7 Гц, 0Н), 2,79 (d, J = 9,6 Гц, 2Н), 2,28 -2,19 (m, 2Н), 2,11 2,02 (m, 2Н), 1,29 (t, J = 7,3 Гц, 1Н), 1,13 (d, J = 10,8 Гц, 6Н), 1,02 (t, J = 7,4 Гц, 0Н), 0,93 - 0,84 (m, 6Н). ¹⁹F ЯМР (377 МГц, метанол-d4) δ -77,38, -77,88, -96,88 (d, J = 59,7 Гц), -114,92

Пример 81.

Метил-((5S,8S,9S, 14S)-11-(4-(1 -(дифторметил)-1Н-пиразол-3 -ил)-2,6-дифторбензил)-16,16,16трифтор-9-гидрокси- 15,15-диметил-8-(4-((6-(4-метил-3-оксопиперазин-1-ил)пиридин-3 -ил)этинил)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14ил)карбамат (81).

Промежуточные соединения: I2, Р4 и S47. МС (ИЭР) m/z 1102,9 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,25 - 8,21 (m, 1Н), 8,16 (d, J = 9,3 Гц, 1Н), 8,10 (d, J = 2,8 Гц, 1Н), 7,77 (dd, J = 9,0, 2,3 Гц, 1Н), 7,53 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,2 Гц, 2Н), 7,34 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 7,23 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 7,13 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 6,98 -6,91 (m, 2Н), 6,80 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 4,48 - 4,41 (m, 1Н), 4,36 - 4,27 (m, 1Н), 4,20 (s, 2Н), 4,14 (d, J = 13,0 Гц, 2Н), 3,96 (s, 1H), 3,95 - 3,87 (m, 3Н), 3,73 (s, 2H), 3,68 (d, J = 11,7 Гц, 6Н), 3,60 - 3,51 (m, 2Н), 3,04 (s, 3Н), 2,94 - 2,84 (m, 3Н), 2,84 - 2,73 (m, 1Н), 1,20 - 1,08 (m, 9Н), 1,03 (s, 3Н). ¹⁹F ЯМР (377 МГц, метанол-d4) δ -77,38, -77,71, -96,96 (dd, J = 59,8, 19,5 Гц), -114,92.

- 125 040208

Пример 82.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-11-(2,6-дифтор-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)бензил)-16,16,16-трифтор-9гидрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиридин-3-ил)этинил)бензил)-3,6,13 -триоксо-5-( 1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан14-ил)карбамат (82).

Промежуточные соединения: I2, Р33 и S3. МС (ИЭР) m/z 1123,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,30 (dd, J = 2,4, 0,7 Гц, 1Н), 8,16 (d, J = 9,4 Гц, 1Н), 7,70 (dd, J = 8,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,33 (d, J = 7,9 Гц, 2Н), 7,21 (d, J = 8,3 Гц, 2Н), 6,92 - 6,71 (m, 3Н), 4,97 (dd, J = 8,1, 7,2 Гц, 2Н), 4,83 - 4,74 (m, 2Н), 4,58 4,23 (m, 4Н), 4,17 - 3,96 (m, 8Н), 3,90 (d, J = 13,4 Гц, 1Н), 3,74 - 3,58 (m, 8Н), 3,54 (td, J = 11,2, 3,9 Гц, 2Н), 3,39 (d, J = 13,8 Гц, 2Н), 3,03 - 2,60 (m, 5Н), 2,36 - 2,17 (m, 2Н), 2,20 - 2,03 (m, 4Н), 1,93 - 1,83 (m, 1Н), 1,80 - 1,48 (m, 5Н), 1,29 (d, J = 3,8 Гц, 1Н), 1,20 - 1,05 (m, 11H), 0,95 (d, J = 41,7 Гц, 4Н).

Пример 83.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-11-(2,6-дифтор-4-(оксетан-3-ил)бензил)-16,16,16-трифтор-9-гидрокси-15,15диметил-8-(4-((6-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиридин-3-ил)этинил)бензил)-3,6,13триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (83).

Промежуточные соединения: I2, Р32 и S3. МС (ИЭР) m/z 1095,5 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,28 (dd, J = 2,3, 0,7 Гц, 1Н), 8,15 (d, J = 9,4 Гц, 1Н), 7,69 (dd, J = 8,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,32 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 7,20 (d, J = 8,1 Гц, 2Н), 6,99 (d, J = 8,3 Гц, 2Н), 6,92 - 6,70 (m, 2H), 5,05 (dd, J = 8,3, 6,1 Гц, 3Н), 4,95 (dd, J = 8,2, 7,0 Гц, 3Н), 4,80 (dd, J = 8,0, 4,8 Гц, 3Н), 4,67 (t, J = 6,3 Гц, 2Н), 4,50 - 4,17 (m, 4H), 4,14 (d, J = 4,3 Гц, 3Н), 3,68 (d, J = 1,5 Гц, 7Н), 3,38 (dd, J = 14,2, 1,7 Гц, 3Н), 3,00 - 2,68 (m, 2H), 2,06 (d, J = 9,0 Гц, 1Н), 1,73 (d, J = 7,2 Гц, 0Н), 1,64 -1,49 (m, 1H), 1,42 - 1,25 (m, 25H), 1,17 - 1,05 (m, 11H), 1,01 (s, 3H), 0,96 (d, J = 6,6 Гц, 2Н), 0,92 - 0,80 (m, 24H).

- 126 040208

Пример 84.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-5-(трет-бутил)-11-(2,6-дифтор-4-(пиридин-2-ил)бензил)-9-гидрокси-15,15диметил-8-(4-((6-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиридин-3-ил)этинил)бензил)3,6,13-триоксо-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (84).

Промежуточные соединения: 11, Р28 и S3. МС (ИЭР) m/z 1009,35 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,65 (d, J= 4,9 Гц, 1Н), 8,34 - 8,25 (m, 1Н), 8,01 - 7,87 (m, 2Н), 7,83 (d, J= 9,4 Гц, 1Н), 7,70 (dd, J= 8,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,59 (d, J= 8,6 Гц, 2Н), 7,44 (dd, J = 7,0, 5,0 Гц, 1Н), 7,33 (d, J = 7,8 Гц, 2Н), 7,24 (d, J = 7,9 Гц, 2Н), 6,86 (d, J = 8,7 Гц, 1H), 4,96 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 4,84-4,79 (m, 1Н), 4,53 (s, 1Н), 4,35 (d, J= 13,9 Гц, 2Н), 4,15 (s, 6Н), 4,00 (d, J= 13,1 Гц, 1Н), 3,90 (s, 1Н), 3,80-3,58 (m, 9Н), 3,40 (s, 1H), 3,03 - 2,80 (m, 5Н), 2,34 - 2,20 (m, 3Н), 2,07 (d, J = 8,6 Гц, 2Н), 0,87 (d, J = 24,4 Гц, 19Н).

Пример 85.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-пиразол-3-ил)бензил)-9-гидрокси-15,15-диметил8-(4-((6-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиридин-3-ил)этинил)бензил)-3,6,13триоксо-5 -(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан- 14-ил)карбамат (85).

Промежуточные соединения: I3, Р6 и S3. МС (ИЭР) m/z 1066,1 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, метанолd4) δ 8,25 (d, J= 2,3 Гц, 1H), 8,13-8,04 (m, 2H), 7,83 - 7,74 (m, 4H), 7,47 (d, J = 8,2 Гц, 3Н), 7,35 - 7,30 (m, 3Н), 7,23 (d, J = 8,2 Гц, 3Н), 6,99 (d, J = 9,1 Гц, 2Н), 6,86 (d, J = 2,7 Гц, 1Н), 4,58 - 4,49 (m, 2H), 4,35 (t, J = 4,9 Гц, 1Н), 4,31 - 4,23 (m, 3Н), 4,17 (d, J = 3,8 Гц, 3Н), 4,03 - 3,89 (m, 2H), 3,81 (s, 1Н), 3,67 (s, 5Н), 3,62 3,49 (m, 6Н), 2,95 - 2,74 (m, 3Н), 2,30 - 2,23 (m, 2Н), 2,07 (d, J= 8,8 Гц, 2Н), 1,02 (d, J= 34,0 Гц, 6Н), 0,74 (s, 10Н). ¹⁹F ЯМР (377 МГц, метанол^) δ -77,58, -96,21 (d, J= 59,7 Гц).

- 127 040208

Пример 86.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(дифторметил)-Ш-пиразол-4-ил)-2,6-дифторбензил)-9-гидрокси15,15-диметил-8-(4-((6-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиридин-3-ил)этинил)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14ил)карбамат (86).

Промежуточные соединения: I3, Р7 и S3. МС (ИЭР) m/z 1066,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, метанолd4) δ 8,53 (d, J= 0,7 Гц, 1Н), 8,16 (d, J= 9,3 Гц, 1Н), 8,11 (d, J= 0,6 Гц, 1Н), 7,72-7,69 (m, 1H), 7,37 - 7,30 (m, 3Н), 7,27-7,19 (m, 5Н), 6,87 (dd, J= 9,1, 0,8 Гц, 1Н), 6,80 (d, J=9,9 Гц, 1Н), 4,98-4,94 (m, 2Н), 4,84-4,81 (m, 2Н), 4,46-4,41 (m, 1Н), 4,38-4,31 (m, 2Н), 4,18-4,07 (m, 5Н), 3,95 (d, J = 13,2 Гц, 1Н), 3,76 (s, 1Н), 3,67 (d, J= 15,6 Гц, 7Н), 3,40 (dd, J= 14,2, 1,8 Гц, 2Н), 2,93 -2,87(m, 2Н), 2,80 (s, 2Н), 2,26-2,20 (m, 2Н), 2,10-2,04 (m, 2Н), 1,13 (d, J= 11,9 Гц, 7Н), 0,86 (s, 11H). ¹⁹F ЯМР (377 МГц, метанол-d₄) δ -78,10, -96,87 (d, J= 59,7 Гц), 114,89.

Пример 87.

Метил-((5S,8S,9S, 14S)-11-(4-(1 -(дифторметил)-1Н-пиразол-3 -ил)-2,6-дифторбензил)-16,16,16трифтор-9-гидрокси-15,15-диметил-8-(4-((2-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)этинил)бензил)-3,6,13 -триоксо-5-( 1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан14-ил)карбамат (87).

Промежуточные соединения: I2, Р4 и S49. МС (ИЭР) m/z 1130,9 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,52 (s, 1H), 8,20 - 8,01 (m, 1H), 7,67 (s, 0Н), 7,52 (s, 0Н), 7,44 (d, J = 8,2 Гц, 1Н), 7,40 - 7,29 (m, 1Н), 7,23 (d, J = 8,2 Гц, 1Н), 7,09 (d, J = 9,9 Гц, 0Н), 6,93 (d, J = 2,8 Гц, 1Н), 6,77 (d, J = 9,9 Гц, 0Н), 4,90 (t, J = 7,7 Гц, 1Н), 4,52 - 4,27 (m, 2Н), 4,14 (d, J = 13,5 Гц, 2Н), 3,94 (d, J = 13,1 Гц, 1Н), 3,67 (d, J = 10,3 Гц, 4H), 2,98-2,72 (m, 2Н), 1,28-1,06 (m, 5H), 1,02 (s, 1H).

- 128 040208

Пример 88.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-11-(2,6-дифтор-4-(пиримидин-2-ил)бензил)-16,16,16-трифтор-9-гидрокси15,15-диметил-8-(4-((2-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)этинил)бензил)-3,6,13-триоксо5-(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан- 14-ил)карбамат (88).

Промежуточные соединения: I2, Р16 и S49. МС (ИЭР) m/z 1092,9 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,86 (d, J = 4,8 Гц, 1Н), 8,52 (s, 1H), 8,14 (d, J = 9,3 Гц, 0Н), 7,97 (d, J = 8,6 Гц, 1Н), 7,40 (t, J = 4,9 Гц, 1Н), 7,34 (d, J = 7,9 Гц, 1Н), 7,23 (d, J = 8,2 Гц, 1Н), 7,08 (d, J = 10,0 Гц, 0Н), 6,78 (d, J = 9,9 Гц, 0Н), 4,90 (t, J = 7,7 Гц, 1Н), 4,51 - 4,26 (m, 2Н), 4,25 - 4,09 (m, 2Н), 3,98 (d, J = 13,2 Гц, 1Н), 3,67 (d, J = 8,1 Гц, 3Н), 3,26 (s, 2Н), 2,99 - 2,75 (m, 2Н), 2,02 (s, 0Н), 1,24 - 1,07 (m, 5Н), 1,02 (s, 1Н).

Пример 89.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-11-(2,6-дифтор-4-(пиримидин-2-ил)бензил)-16,16,16-трифтор-9-гидрокси15,15-диметил-8-(4-((2-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиримидин-5-ил)этинил)бензил)-3,6,13 -триоксо-5-( 1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан14-ил)карбамат (89).

Промежуточные соединения: I2, Р16 и S7. МС (ИЭР) m/z 1119,3 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,86 (d, J = 4,8 Гц, 1Н), 8,52 (s, 1Н), 8,15 (d, J = 9,4 Гц, 1Н), 7,97 (d, J = 8,6 Гц, 1Н), 7,40 (t, J = 4,9 Гц, 1Н), 7,34 (d, J = 7,9 Гц, 1Н), 7,23 (d, J = 8,0 Гц, 1Н), 7,09 (d, J = 9,9 Гц, 0Н), 6,78 (d, J = 9,9 Гц, 0Н), 4,96 (t, J = 7,6 Гц, 1Н), 4,82 - 4,70 (m, 2H), 4,43 (d, J = 9,9 Гц, 0Н), 4,30 (d, J = 10,0 Гц, 1Н), 4,24 - 4,06 (m, 2Н), 3,98 (d, J = 13,1 Гц, 1Н), 3,68 (d, J = 8,7 Гц, 4Н), 3,46 (d, J = 14,7 Гц, 1Н), 2,99 - 2,70 (m, 2Н), 2,27 - 2,10 (m, 1Н), 1,99 (d, J = 8,7 Гц, 1Н), 1,19 - 1,05 (m, 5Н), 1,02 (s, 2H).

- 129 040208

Пример 90.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2,6-дифторбензил)-9-гидрокси15,15-диметил-8-(4-((6-((1R,4R)-5-(оксетан-3-uл)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)пиридин-3ил)этинил)бензил)-3,6,13-триоксо-5-( 1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (90).

Промежуточные соединения: I3, Р13 и S6. МС (ИЭР) m/z 1078,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,25 (d, J = 2,2 Гц, 1Н), 8,15 (d, J = 9,4 Гц, 1Н), 7,70 (dd, J = 11,1, 2,3 Гц, 2Н), 7,43 - 7,27 (m, 4Н), 7,21 (d, J = 7,9 Гц, 2Н), 6,77 (d, J = 9,9 Гц, 0Н), 6,73 - 6,58 (m, 2Н), 5,05 (s, 1Н), 5,00 - 4,88 (m, 2Н), 4,71 (dd, J = 8,4, 4,6 Гц, 1Н), 4,64 - 4,54 (m, 2Н), 4,47 (d, J = 31,7 Гц, 2Н), 4,10 (d, J = 13,2 Гц, 2Н), 3,95 (d, J = 13,2 Гц, 1Н), 3,82 - 3,56 (m, 13Н), 3,33 (s, 1Н), 2,89 (d, J = 8,9 Гц, 2Н), 2,33 (s, 2H), 1,21 - 0,99 (m, 11H), 0,86 (s, 10Н).

Пример 91.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2,6-дифторбензил)-9-гидрокси15,15-диметил-8-(4-((6-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1 -ил)пиридин-3-ил)этинил)бензил)-3,6,13 -триоксо-5(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (91).

Промежуточные соединения: I3, Р13 и S48. МС (ИЭР) m/z 1066,6 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,30 (d, J = 2,2 Гц, 1Н), 8,15 (d, J = 9,4 Гц, 1Н), 7,79 - 7,63 (m, 2Н), 7,33 (dd, J = 8,2, 5,2 Гц, 4Н), 7,21 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 6,95 (d, J = 8,9 Гц, 1Н), 6,77 (d, J = 10,0 Гц, 1Н), 6,63 (d, J = 2,4 Гц, 1Н), 4,91 (t, J = 7,7 Гц, 2Н), 4,54 - 4,33 (m, 2Н), 4,18 - 4,02 (m, 2Н), 4,03 - 3,85 (m, 5Н), 3,83 - 3,58 (m, 10Н), 2,89 (d, J = 9,3 Гц, 2Н), 1,27 (d, J = 13,9 Гц, 1Н), 1,21 - 1,00 (m, 12Н), 0,86 (s, 10Н).

- 130 040208

Пример 92.

Метил-((5S,8S,9S, 14S)-11-(4-(1 -циклопропил-1 Н-пиразол-3 -ил)-2,6-дифторбензил)-16,16,16трифтор-9-гидрокси- 15,15-диметил-8-(4-((6-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1 -ил)пиридин-3-ил)этинил)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14ил)карбамат (92).

Промежуточные соединения: I2, Р13 и S48. МС (ИЭР) m/z 1119,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,29 (d, J = 2,2 Гц, 1Н), 8,14 (d, J = 9,4 Гц, 1Н), 7,70 (dd, J = 9,2, 2,3 Гц, 2Н), 7,64 - 7,51 (m, 0Н), 7,33 (dd, J = 8,4, 4,0 Гц, 5Н), 7,21 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 7,11 (d, J = 9,8 Гц, 1Н), 6,94 (d, J = 8,9 Гц, 1Н), 6,76 (d, J = 10,0 Гц, 1Н), 6,63 (d, J = 2,4 Гц, 1Н), 5,48 (s, 1H), 4,91 (dd, J = 8,3, 7,0 Гц, 3Н), 4,51 - 4,38 (m, 2Н), 4,31 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 4,13 (dd, J = 15,3, 11,1 Гц, 3Н), 3,93 (d, J = 13,0 Гц, 2Н), 3,79 - 3,62 (m, 10Н), 3,58 - 3,43 (m, 0Н), 2,99 - 2,66 (m, 5Н), 1,27 (d, J = 13,9 Гц, 1Н), 1,21 -0,97 (m, 19Н).

Пример 93.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-11-(2,6-дифтор-4-(пиримидин-2-ил)бензил)-16,16,16-трифтор-9-гидрокси-15,15диметил-8-(4-((6-((1R,4R)-5-(оксетан-3-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)пиридин-3-ил)этинил)бензил)3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (93).

Промежуточные соединения: I2, Р16 и S6. МС (ИЭР) m/z 1103,1 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,86 (d, J = 4,8 Гц, 1Н), 8,28 - 8,20 (m, 0Н), 8,14 (d, J = 9,4 Гц, 0Н), 7,96 (d, J = 8,5 Гц, 1Н), 7,71 (dd, J = 8,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,40 (t, J = 4,9 Гц, 1Н), 7,32 (d, J = 7,9 Гц, 1Н), 7,22 (d, J = 8,1 Гц, 1Н), 6,74 - 6,65 (m, 1Н), 5,05 (d, J = 2,0 Гц, 1Н), 5,01 - 4,90 (m, 1Н), 4,72 (dd, J = 8,4, 4,8 Гц, 1Н), 4,58 - 4,49 (m, 1Н), 4,43 (t, J = 5,0 Гц, 0Н), 4,40 - 4,26 (m, 1H), 4,18 (d, J = 12,8 Гц, 1Н), 3,98 (d, J = 13,1 Гц, 1Н), 3,87 - 3,63 (m, 5H), 3,34 (s, 0Н), 3,03 - 2,75 (m, 2H), 2,33 (s, 1H), 1,13 (d, J = 14,3 Гц, 5Н), 1,02 (s, 2H).

- 131 040208

Пример 94.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-11-(2,6-дифтор-4-(пиримидин-2-ил)бензил)-9-гидрокси-15,15-диметил-8-(4((6-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1 -ил)пиридин-3-ил)этинил)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1 -трифтор-2метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (94).

Промежуточные соединения: I3, Р16 и S48. МС (ИЭР) m/z 1037,6 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,86 (d, J = 4,8 Гц, 1Н), 8,29 (d, J = 2,2 Гц, 0Н), 7,97 (d, J = 8,9 Гц, 1Н), 7,70 (dd, J = 8,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,39 (t, J = 4,9 Гц, 1Н), 7,32 (d, J = 7,8 Гц, 1Н), 7,21 (d, J = 7,9 Гц, 1Н), 6,95 (d, J = 8,9 Гц, 1Н), 6,77 (d, J = 9,9 Гц, 0Н), 4,84 (s, 15H), 4,57 -4,31 (m, 1Н), 4,16 (d, J = 14,1 Гц, 1Н), 3,98 (d, J = 35,4 Гц, 2Н), 3,76 (s, 1H), 3,67 (d, J = 14,2 Гц, 4Н), 3,04 - 2,69 (m, 2Н), 2,02 (s, 1Н), 1,27 (d, J = 13,9 Гц, 1Н), 1,12 (d, J = 14,5 Гц, 3Н), 0,85 (s, 5H).

Пример 95.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-11-(2,6-дифтор-4-(пиримидин-2-ил)бензил)-9-гидрокси-15,15-диметил-8-(4((6-((1R,4R)-5-(оксетан-3-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)пиридин-3-ил)этинил)бензил)-3,6,13триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (95).

Промежуточные соединения: I3, Р16 и S6. МС (ИЭР) m/z 1050,0 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,86 (d, J = 4,9 Гц, 1Н), 8,24 (d, J = 2,1 Гц, 0Н), 8,15 (d, J = 9,3 Гц, 0Н), 7,97 (d, J = 8,7 Гц, 1Н), 7,70 (dd, J = 8,8, 2,2 Гц, 1Н), 7,39 (t, J = 4,9 Гц, 1Н), 7,32 (d, J = 7,8 Гц, 1Н), 7,21 (d, J = 7,9 Гц, 1Н), 6,78 (d, J = 9,8 Гц, 0Н), 6,67 (d, J = 8,8 Гц, 1Н), 5,05 (s, 0Н), 4,98 - 4,85 (m, 1Н), 4,71 (dd, J = 8,4, 4,7 Гц, 1Н), 4,66 4,55 (m, 1Н), 4,53 - 4,41 (m, 1Н), 4,16 (d, J = 13,7 Гц, 1Н), 4,00 (d, J = 13,1 Гц, 1Н), 3,87 - 3,61 (m, 6Н), 3,30 (р, J = 1,6 Гц, 4Н), 3,00 - 2,74 (m, 2Н), 2,33 (s, 1H), 1,12 (d, J = 14,5 Гц, 3Н), 0,85 (s, 5H).

- 132 040208

Пример 96.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-11-(2,6-дифтор-4-(пиримидин-2-ил)бензил)-9-гидрокси-15,15-диметил-8-(4((6-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиридин-3-ил)этинил)бензил)-3,6,13-триоксо-5(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (96).

Промежуточные соединения: I3, Р16 и S3. МС (ИЭР) m/z 1063,5 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,86 (dd, J = 4,9, 0,8 Гц, 1Н), 8,29 (d, J = 2,2 Гц, 0Н), 8,15 (d, J = 9,4 Гц, 0Н), 7,97 (d, J = 8,6 Гц, 1Н), 7,69 (dd, J = 8,9, 2,3 Гц, 1Н), 7,40 (t, J = 4,9 Гц, 1Н), 7,32 (d, J = 7,8 Гц, 1Н), 7,21 (d, J = 8,0 Гц, 1Н), 6,85 (d, J = 8,9 Гц, 1Н), 6,77 (d, J = 10,0 Гц, 0Н), 4,96 (t, J = 7,6 Гц, 1Н), 4,83 (s, 20H), 4,39 (dd, J = 34,8, 11,8 Гц, 2Н), 4,16 (d, J = 14,7 Гц, 2Н), 4,01 (d, J = 13,1 Гц, 1Н), 3,84 - 3,60 (m, 4H), 3,37 (d, J = 13,9 Гц, 1Н), 3,01 - 2,73 (m, 2Н), 2,33 - 2,17 (m, 1Н), 2,07 (d, J = 8,6 Гц, 1Н), 1,12 (d, J = 14,3 Гц, 3Н), 0,85 (s, 5H).

Пример 97.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-11-(2,6-дифтор-4-(5-фторпиридин-2-ил)бензил)-16,16,16-трифтор-9-гидрокси15,15-диметил-8-(4-((6-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)этинил)бензил)-3,6,13-триоксо-5(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (97).

Промежуточные соединения: I2, Р14 и S48. МС (ИЭР) m/z 1108,4 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,54 (d, J = 2,9 Гц, 1Н), 8,29 (d, J = 2,2 Гц, 1Н), 8,14 (d, J = 9,3 Гц, 1Н), 7,95 (dd, J = 8,9, 4,2 Гц, 1Н), 7,78 - 7,51 (m, 4Н), 7,32 (d, J = 7,8 Гц, 2Н), 7,22 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 7,11 (d, J = 10,0 Гц, 1Н), 6,94 (d, J = 8,9 Гц, 1Н), 6,77 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 4,83 (s, 46Н), 4,52 - 4,25 (m, 3Н), 4,16 (d, J = 13,4 Гц, 2Н), 3,96 (d, J = 13,1 Гц, 1Н), 3,67 (d, J = 15,7 Гц, 7Н), 3,26 (s, 5Н), 2,97 - 2,72 (m, 4Н), 2,02 (s, 2H), 1,28- 1,08 (m, 10Н), 1,02 (s, 3Н).

- 133 040208

F

Пример 98.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-11-(2,6-дифтор-4-(4-фторпuридин-2-ил)бензил)-16,16,16-трифтор-9-гидрокси15,15-диметил-8-(4-((6-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)этинил)бензил)-3,6,13-триоксо-5(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (98).

Промежуточные соединения: I2, Р15 и S48. МС (ИЭР) m/z 1109,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,66 (dd, J = 8,6, 5,6 Гц, 1Н), 8,34 - 8,27 (m, 1H), 8,16 (d, J = 9,3 Гц, 1Н), 7,86 (t, J = 8,4 Гц, 1H), 7,80 - 7,61 (m, 4Н), 7,61 - 7,48 (m, 1Н), 7,33 (d, J = 7,9 Гц, 2Н), 7,28 - 7,17 (m, 3Н), 7,14 (d, J = 9,8 Гц, 1Н), 6,99 - 6,92 (m, 1Н), 6,79 (d, J = 10,0 Гц, 1Н), 4,86 (s, 32Н), 4,54 - 4,39 (m, 2Н), 4,35 - 4,26 (m, 1Н), 4,17 (d, J = 13,1 Гц, 2Н), 3,95 (t, J = 17,4 Гц, 4Н), 3,67 (d, J = 16,6 Гц, 7Н), 2,98 - 2,73 (m, 4Н), 1,28 (d, J = 13,9 Гц, 5Н), 1,20 - 1,08 (m, 10Н), 1,03 (s, 3Н).

F

Пример 99.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(5-(дифторметил)пиридин-2-ил)-2,6-дифторбензил)-16,16,16-трифтор9-гидрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиридин-3ил)этинил)бензил)-3,6,13 -триоксо-5 -(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (99).

Промежуточные соединения: I2, Р35 и S3. МС (ИЭР) m/z 1167,2 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,15 (d, J=9,4 Гц, 1Н), 8,10-8,00 (m, 3Н), 7,72 - 7,60 (m, 4H), 7,33 (d, J= 7,9 Гц, 2Н), 7,22 (d, J= 8,0 Гц, 2Н), 7,11 (d, J= 18,4 Гц, 1Н), 6,88-6,75 (m, 3H), 4,96 (t, J = 7,6 Гц, 2Н), 4,80 (d, J = 5,0 Гц, 1Н), 4,54 (s, 1Н), 4,47 - 4,42 (m, 1Н), 4,33 (dd, J = 16,8, 11,9 Гц, 4Н), 4,20-4,12 (m, 4Н), 3,98 (d, J= 13,1 Гц, 1Н), 3,67 (d, J= 17,6 Гц, 8Н), 3,39 (d, J= 13,7 Гц, 2Н), 2,90 (dd, J= 10,5, 7,0 Гц, 3Н), 2,84-2,77 (m, 1H), 2,27 -2,19 (m, 2H), 2,11 -2,04 (m, 2H), 1,18-1,11 (m, 9H), 1,03 (s, 3Н).

- 134 040208

Пример 100.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-11 -(4-(6-(дифторметил)пиридин-3-ил)-2,6-дифторбензил)-16,16,16-трифтор9-гидрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиридин-3ил)этинил)бензил)-3,6,13 -триоксо-5 -(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (100).

Промежуточные соединения: I2, Р45 и S3. МС (ИЭР) m/z 1165,0 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,91 (d, J = 1,8 Гц, 1Н), 8,31 - 8,22 (m, 2H), 7,79 (d, J = 8,2 Гц, 1Н), 7,73 - 7,61 (m, 2Н), 7,34 (dd, J = 8,2, 3,3 Гц, 4Н), 7,25 - 7,15 (m, 3Н), 6,93 - 6,84 (m, 2H), 6,77 (s, 1H), 4,96 (t, J =7,6 Гц, 2H), 4,82-4,79 (m, 2H), 4,54 (s, 1H), 4,38 - 4,28 (m, 4H), 4,16 (s, 4Н), 3,98 (d, J = 13,2 Гц, 1H), 3,67 (d, J = 21,9 Гц, 7H), 3,39 (d, J = 13,8 Гц, 2Н), 2,96-2,76 (m, 5H), 2,28-2,20 (m, 2H), 2,12-2,04 (m, 2H), 1,23-1,12 (m, 9H), 1,04 (s, 3Н).

ПРИМЕР 101.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-11-(2,6-дифтор-4-(пиримидин-2-ил)бензил)-16,16,16-трифтор-9-гидрокси15,15-диметил-8-(4-((6-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиридин-3-ил)этинил)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14ил)карбамат (101).

Промежуточные соединения: I2, Р16 и S3. МС (ИЭР) m/z 1116,2 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,87 (dd, J= 4,9, 4,1 Гц, 2Н), 8,32 -8,27 (m, 1Н), 8,15 (d, J= 9,3 Гц, 1Н), 7,97 (d, J= 8,5 Гц, 2Н), 7,70 (dd, J= 8,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,44 - 7,29 (m, 4Н), 7,24 (t, J = 9,4 Гц, 2Н), 7,07 (t, J = 13,8 Гц, 1Н), 6,81 (dd, J = 34,9, 9,4 Гц, 2Н), 4,96 (t, J = 7,6 Гц, 2Н), 4,82 - 4,78 (m, 2Н), 4,61 - 4,41 (m, 3Н), 4,33 (dd, J= 18,6, 12,0 Гц, 4H), 4,16 (s, 4H), 3,99 (d, J= 13,1 Гц, 1Н), 3,68 (d, J= 8,8 Гц, 6H), 3,41 - 3,35 (m, 2H), 2,95 - 2,76 (m, 4H), 2,27 - 2,20 (m, 2H), 2,08 (d, J = 8,7 Гц, 2H), 1,15 (dd, J= 14,6, 11,3 Гц, 9Н), 1,03 (s, 3Н).

- 135 040208

Пример 102.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-11-(2,6-дифтор-4-(5-фторпuридин-2-ил)бензил)-16,16,16-трифтор-9-гидрокси15,15-диметил-8-(4-((6-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиридин-3-ил)этинил)бензил)3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (102).

Промежуточные соединения: I2, Р14 и S3. МС (ИЭР) m/z 1135,4 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 8,54 (d, J = 2,9 Гц, 1Н), 7,97-7,94 (m, 1Н), 7,70- 7,53 (m, 12Н), 7,33 (d, J = 7,9 Гц, 2Н), 7,22 (d, J=8,0 Гц, 2H), 6,86 (d, J = 8,9 Гц, 1Н), 4,96 (t, J = 7,6 Гц, 2Н), 4,84 - 4,81 (m, 1H), 4,54 (s, 1Н), 4,44 (t, J = 5,0 Гц, 1Н), 4,38-4,29 (m, 3Н), 4,15 (d, J=5,9 Гц, 4Н), 3,98 (s, 1H), 3,67 (d, J= 15,3 Гц, 8Н), 3,44 - 3,37 (m, 2Н), 2,92 - 2,74 (m, 4Н), 2,23 (dd, J = 9,6, 4,5 Гц, 2Н), 2,12 - 2,03 (m, 2Н), 1,18-1,10 (m, 8Н), 1,03 (s, 3Н).

Пример 103.

Метил-((5S,8S,9S, 14S)-11-(4-(1 -(дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-2,6-дифторбензил)-16,16,16трифтор-9-гидрокси-15,15-диметил-8-(4-((2-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)этинил)бензил)-3,6,13 -триоксо-5-( 1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан14-ил)карбамат (103).

Промежуточные соединения: I2, Р7 и S49. МС (ИЭР) m/z 1130,9 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, метанолd4) δ 8,53 (d, J = 4,0 Гц, 3Н), 8,19-8,11 (m, 3Н), 7,38 - 7,32 (m, 3Н), 7,24 (t, J = 8,0 Гц, 5Н), 7,16 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 4,90 (t, J = 7,6 Гц, 3Н), 4,83-4,78 (m, 1Н), 4,48-4,36 (m, 3Н), 4,31 (d, J= 10,0 Гц, 1Н), 4,17-4,08 (m, 4Н), 3,93 (d, J = 13,3 Гц, 1Н), 3,67 (d, J = 9,7 Гц, 9Н), 2,93 - 2,72 (m, 6Н), 1,19-1,09 (m, 11Н), 1,03 (s, 3Н).

- 136 040208

Пример 104.

Метил-((5S,8S,9S, 14S)-11-(4-(1 -(дифторметил)-1Н-пиразол-3 -ил)-2,6-дифторбензил)-16,16,16трифтор-9-гидрокси- 15,15-диметил-3,6,13-триоксо-8-(4-((6-(4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиперазин-1 ил)пиридин-3 -ил)этинил)бензил)-5-(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (104).

Промежуточные соединения: I2, Р4 и S50. МС (ИЭР) m/z 1158,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 8,31 - 8,29 (m, 1Н), 8,16 (d, J= 9,4 Гц, 1Н), 8,10 (d, J = 2,7 Гц, 1Н), 7,73-7,61 (m, 2Н), 7,45 (d, J = 8,3 Гц, 3Н), 7,33 (d, J = 7,8 Гц, 2Н), 7,22 (d, J = 8,0 Гц, 3Н), 6,94 (dd, J = 5,7, 3,0 Гц, 2Н), 4,30 (d, J=9,9 Гц, 1Н), 4,19-4,06 (m, 5Н), 3,95 (d, J= 13,2 Гц, 1Н), 3,68 (d, J = 11,0 Гц, 10Н), 3,47 (yyy, J = 24,1, 12,1, 9,2 Гц, 5Н), 2,93-2,74 (m, 5Н), 2,11 (d, J = 10,4 Гц, 3Н), 1,77 (qd, J= 12,1, 4,6 Гц, 3Н), 1,18-1,10 (m, 10Н), 1,03 (s, 3Н).

Пример 105.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-11-(2,6-дифтор-4-(5-фторпиридин-2-ил)бензил)-9-гидрокси-15,15-диметил-8(4-((6-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиридин-3-ил)этинил)бензил)-3,6,13-триоксо5-(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан- 14-ил)карбамат (105).

Промежуточные соединения: I3, Р14 и S3. МС (ИЭР) m/z 1081,1 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 8,54 (d, J= 2,9 Гц, 1Н), 8,29 (d, J = 2,2 Гц, 1Н), 8,15 (d, J= 9,4 Гц, 1Н), 7,95 (dd, J= 8,9, 4,2 Гц, 1Н), 7,76-7,64 (m, 2H), 7,60 (d, J = 8,7 Гц, 2Н), 7,32 (d, J = 7,9 Гц, 2Н), 7,21 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 6,94 - 6,80 (m, 1Н), 4,96 (t, J= 7,6 Гц, 2Н), 4,85 (s, 14H), 4,54 (s, 1H), 4,43 (s, 1H), 4,39-4,28 (m, 2Н), 4,18-4,09 (m, 4Н), 3,99 (d, J= 13,0 Гц, 1Н), 3,82-3,58 (m, 8Н), 3,41 -3,33(m, 2Н), 3,00-2,71 (m, 4Н), 2,23 (dd, J= 9,8, 4,6 Гц, 2Н), 2,14 -2,01 (m, 2Н), 1,13 (d, J = 12,5 Гц, 6Н), 0,86 (s, 9H).

- 137 040208

Пример 106.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-11-(2,6-дифтор-4-(5-фторпиридин-2-ил)бензил)-9-гидрокси-15,15-диметил-8(4-((6-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиридин-3-ил)этинил)бензил)-3,6,13-триоксо5-(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан- 14-ил)карбамат (106).

Промежуточные соединения: I3, Р36 и S45. МС (ИЭР) m/z 1078,8 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,71 (s, 1Н), 8,16 (d, J= 9,4 Гц, 1Н), 7,72 (d, J = 8,3 Гц, 2Н), 7,62 (d, J = 8,7 Гц, 1Н), 7,32 (d, J = 7,8 Гц, 2Н), 7,24 (s, 0Н), 6,81 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 6,67 (d, J = 8,7 Гц, 1Н), 4,96 (t, J = 7,6 Гц, 2Н), 4,54 (s, 1H), 4,50-4,30 (m, 3Н), 4,15 (t, J= 10,1 Гц, 4Н), 4,01 (d, J= 13,1 Гц, 1Н), 3,81 - 3,55 (m, 7Н), 3,37 (d, J = 13,8 Гц, 2Н), 3,00 - 2,74 (m, 4Н), 2,56 (s, 3Н), 2,22 (dd, J = 9,6, 4,4 Гц, 2Н), 2,13-1,97 (m,2Н), 1,14 (d,J= 10,5 Гц, 6Н), 0,85 (s, 9H).

Пример 107.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-11-(2,6-дифтор-4-(пиразин-2-ил)бензил)-9-гидрокси-15,15-диметил-8-(4-((6(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиридин-3-ил)этинил)бензил)-3,6,13-триоксо-5(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (107).

Промежуточные соединения: I3, Р36 и S3. МС (иЭр) m/z 1064,3 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 9,15 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,32-8,26 (m, 1H), 7,76 -7,66 (m, 3Н), 7,33 (d, J = 7,8 Гц, 2Н), 7,22 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 6,89 - 6,84 (m, 1Н), 6,79 (d, J = 9,8 Гц, 1Н), 4,96 (t, J= 7,6 Гц, 3Н), 4,84-4,79 (m, 3Н), 4,54 (s, 1H), 4,44 (d, J = 6,5 Гц, 1Н), 4,39 - 4,31 (m, 2Н), 4,16 (d, J = 4,9 Гц, 4Н), 4,01 (d, J = 13,1 Гц, 1Н), 3,78 -3,63 (m, 9Н), 3,43-3,36 (m,2Н), 2,94-2,77 (m, 5Н), 2,27-2,19 (m, 2Н), 2,11 -2,04 (m, 2Н), 1,13 (d, J= 10,7 Гц, 6Н), 0,86 (s, 9H).

- 138 040208

Пример 108.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-2,6-дифторбензил)-16,16,16трифтор-9-гидрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(8-((3-метилоксетан-3-ил)метил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан3 -ил)пиридин-3 -ил)этинил)бензил)-3,6,13 -триоксо-5-( 1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12тетраазагексадекан- 14-ил)карбамат (108).

Промежуточные соединения: I2, Р7 и S56. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 8,52 (d, J = 0,7 Гц, 1Н), 8,28 (d, J = 2,4 Гц, 1Н), 8,13 (d, J = 8,4 Гц, 2Н), 7,75 - 7,61 (m, 2H), 7,57 - 7,46 (m, 1Н), 7,39-7,30 (m, 2Н), 7,23 (dd, J= 10,8, 8,2 Гц, 4Н), 7,12 (d, J= 9,9 Гц, 1Н), 6,80 (dd, J = 31,1, 9,4 Гц, 2Н), 4,61 (d, J=6,3 Гц, 2Н), 4,50- 4,36 (m, 3Н), 4,30-4,23 (m, 3Н), 4,12 (d, J= 12,2 Гц, 3Н), 3,93 (d, J= 13,2 Гц, 1Н), 3,81 (d, J = 11,0 Гц, 0Н), 3,68 (d, J= 10,0 Гц, 6Н), 3,56 (s, 1Н), 3,45 (d, J= 14,1 Гц, 1Н), 2,98-2,64 (m, 4Н), 2,38 (d, J = 11,2 Гц, 2Н), 2,19 - 2,05 (m, 2H), 1,62 (s, 2H), 1,22 - 1,08 (m, 9H), 1,00 (d, J = 26,6 Гц, 4Н).

Пример 109.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-8-(4-((6-(8-(азетидин-3-илметил)-3,8-диазабициkло[3.2.1]октан-3-ил)пиридин3-ил)этинил)бензил)-11-(4-(1-(дифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2,6-дифторбензил)-16,16,16-трифтор-9гидрокси-15,15-диметил-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (109).

Промежуточные соединения: I2, Р7 и S51 с последующей обработкой трифторуксусной кислотой для удаления Вос-группы. МС (ИЭР) m/z 1169,0 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 8,51 (d, J= 0,7 Гц, 1Н), 8,11 (s, 2Н), 7,70 (dd, J= 8,9, 2,3 Гц, 1Н), 7,35 - 7,31 (m, 2Н), 7,26 - 7,20 (m, 4Н), 6,87 - 6,84 (m, 1Н), 4,44 (d, J = 6,5 Гц, 1Н), 4,33 -4,22 (m, 6Н), 4,19 - 4,04 (m, 7Н), 3,93 (d, J = 13,2 Гц, 1Н), 3,68 (d, J = 9,4 Гц, 9Н), 3,54 (s, 3Н), 3,43 (d, J = 13,7 Гц, 3Н), 2,93 - 2,73 (m, 5Н), 2,28 (dd, J = 8,6, 3,7 Гц, 2Н), 2,13-2,05 (m,2Н), 1,19-1,10 (m, 9Н), 1,04 (s, 3Н).

- 139 040208

Пример 110.

Трет-бутил-3 -((3-(5-((4-((2S,3 S)-4-( 1-(4-(1 -(дифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2,6-дифторбензил)-2((S)-4,4,4-трифтор-2-((метоксикарбонил)амино)-3,3-диметилбутаноил)гидразинил)-3-гидрокси-2-((S)4,4,4-трифтор-2-((метоксикарбонил) амино)-3,3-диметилбутанамидо)бутил)фенил)этинил)пиридин-2-ил)3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)метил)азетидин-1-карбоксилат (110).

Промежуточные соединения: I2, Р7 и S51. МС (ИЭР) m/z 1268,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 8,51 (d, J= 0,7 Гц, 1Н), 8,11 (s, 2H), 7,70 (dd, J= 8,9, 2,3 Гц, 1Н), 7,35-7,31 (m, 2Н), 7,26-7,19 (m, 4Н), 6,88-6,84 (m, 1Н), 4,44 (d, J=6,5 Гц, 1Н), 4,33-4,22 (m, 6Н), 4,19- 4,05 (m, 7Н), 3,93 (d, J= 13,2 Гц, 2Н), 3,68 (d, J=9,4 Гц, 16Н), 3,54 (s, 3Н), 3,43 (d, J = 13,7 Гц, 2Н), 2,94 - 2,74 (m, 6Н), 2,28 (dd, J = 8,6, 3,7 Гц, 2Н), 2,12-2,06 (m,2Н), 1,18-1,10 (m, 9Н), 1,04 (s, 3Н).

Пример 111.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-16,16,16-трифтор-11-(4-(5-фторпиридин-2-ил)бензил)-9-гидрокси-15,15диметил-8-(4-((6-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиридин-3-ил)этинил)бензил)3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (111).

Промежуточные соединения: I2, Р37 и S3. МС (ИЭР) m/z 1100,4 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 8,50 (d, J= 2,9 Гц, 1Н), 7,88 (dd, J = 8,7, 4,2 Гц, 3Н), 7,72 - 7,63 (m, 3Н), 7,49 (d, J = 7,9 Гц, 2Н), 7,33 (d, J = 7,8 Гц, 2Н), 7,22 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 6,86 (d, J = 8,8 Гц, 1Н), 4,96 (t, J = 7,6 Гц, 2Н), 4,84 - 4,80 (m, 3Н), 4,54 (s, 1Н), 4,42-4,32 (m, 4Н), 4,25 (d, J = 6,6 Гц, 1Н), 4,15 (d, J=4,7 Гц, 3Н), 4,05 - 4,00 (m, 1Н), 3,92 (d, J = 13,3 Гц, 1Н), 3,75 (d, J = 8,3 Гц, 1Н), 3,68 (s, 3Н), 3,58 (s, 3Н), 3,39 (d, J = 13,8 Гц, 3Н), 2,93 2,71 (m, 5Н), 2,28 - 2,19 (m, 2Н), 2,07 (d, J= 8,6 Гц, 2Н), 1,11 (d, J= 8,0 Гц, 7Н), 1,02 (s, 3Н), 0,83 (s, 3Н).

- 140 040208

Пример 112.

Метил-((5S,8S,9S, 14S)-11-(4-(1 -(дифторметил)-1Н-пиразол-3 -ил)-2,6-дифторбензил)-16,16,16трифтор-9-гидрокси- 15,15-диметил-8-(4-((6-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1 -ил)пиридин-3-ил)этинил)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14ил)карбамат (112).

Промежуточные соединения: I2, Р4 и S48. МС (ИЭР) m/z 1129,9 [М+Н]+. Я ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 8,33 - 8,29 (m, 1H), 8,14 (d, J= 9,4 Гц, 1Н), 8,10 (d, J = 2,7 Гц, 1Н), 7,74-7,61 (m, 2Н), 7,53 (s, 1H), 7,45 (t, J = 6,9 Гц, 2Н), 7,39 - 7,31 (m, 3Н), 7,22 (d, J = 8,2 Гц, 3Н), 7,09 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 6,98 - 6,91 (m, 2Н), 4,94 - 4,88 (m, 3Н), 4,42 (td, J = 7,9, 7,2, 4,1 Гц, 2Н), 4,35 - 4,27 (m, 2Н), 4,20 - 4,11 (m, 3Н), 3,95 (d, J = 13,2 Гц, 3Н), 3,79 - 3,65 (m, 11Н), 2,94 - 2,84 (m, 3Н), 2,83-2,74 (m, 1Н), 1,21 - 1,10 (m, 9Н), 1,04 (d, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 113.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)бензил)-16,16,16-трифтор-9гидрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)этинил)бензил)-3,6,13триоксо-5 -(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан- 14-ил)карбамат (113).

Промежуточные соединения: I2, Р9 и S48. МС (ИЭР) m/z 1093,9 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 8,38 (s, 1H), 8,31 - 8,28 (m, 1H), 8,06 (s, 1Н), 7,70 (dd, J= 8,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,57-7,52 (m, 3Н), 7,48 (s, 1H), 7,41 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 7,32 (d, J= 7,4 Гц, 2Н), 7,21 (d, J= 8,1 Гц, 2Н), 6,95 (d, J= 8,9 Гц, 1Н), 4,944,89 (m, 3Н), 4,85-4,80 (m, 2Н), 4,45-4,37 (m, 3Н), 4,25 (s, 1H), 4,15 (s, 1H), 4,01 -3,84 (m, 6Н), 3,74 (d, J= 8,9 Гц, 1Н), 3,68 (s, 3Н), 3,60 (s, 3Н), 2,89 (d, J= 8,9 Гц, 2Н), 2,85-2,67 (m, 3Н), 1,28 (d, J= 13,9 Гц, 5Н), 1,11 (d, J= 12,5 Гц, 6Н), 1,01 (s, 3Н), 0,88-0,81 (m, 3Н).

- 141 040208

Пример 114.

Метил-((5S,8S,9S, 14S)-11 -(4-( 1 -(дифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2,6-дифторбензил)-16,16,16трифтор-9-гидрокси-15,15-диметил-3,6,13-триоксо-8-(4-((6-(4-(тетрагидрофуран-3 -ил)пиперазин-1 ил)пиридин-3-ил)этинил)бензил)-5-( 1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (114).

Промежуточные соединения: I2, Р7 и S57. МС (ИЭР) m/z 1144,4 [М+Н]+. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанолd4) δ 8,52 (s, 1H), 8,30 (d, J=2,2 Гц, 1Н), 8,12 (s, 2Н), 7,71 -7,64 (m, 1Н), 7,36 - 7,30 (m, 2Н), 7,23 (dd, J= 11,8, 8,2 Гц, 4Н), 7,13 (d, J= 9,8 Гц, 1Н), 6,93 (d, J= 8,9 Гц, 1Н), 6,78 (d, J= 9,9 Гц, 1Н), 4,46 - 4,41 (m, 1Н), 4,31 (d, J = 9,5 Гц, 1Н), 4,21 - 4,00 (m, 7Н), 3,97 - 3,85 (m, 3Н), 3,78 - 3,65 (m, 9Н), 3,42 (s, 5Н), 2,94 - 2,74 (m, 5Н), 2,43 (dtd, J = 12,8, 8,2, 4,3 Гц, 2Н), 2,24 (yyy, J= 13,7,9,2, 5,0 Гц, 1Н), 1,20-1,10 (m, 9Н), 1,03 (s, 3Н).

Пример 115.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-11 -(4-( 1 -(дифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2,6-дифторбензил)-16,16,16трифтор-9-гидрокси-15,15-диметил -3,6,13-триоксо-8-(4-((6-(4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиперазин-1ил)пиридин-3-ил)этинил)бензил)-5-( 1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (115).

Промежуточные соединения: I2, Р7 и S50. МС (ИЭР) m/z 1158,0 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-dj δ 8,52 (d, J= 0,8 Гц, 1Н), 8,30 (dd, J= 2,3, 0,8 Гц, 1Н), 8,12 (d, J= 6,0 Гц, 2Н), 7,70 (dd, J= 8,9, 2,3 Гц, 1Н), 7,36 - 7,31 (m, 3Н), 7,27 - 7,20 (m, 5Н), 6,96 - 6,91 (m, 1Н), 4,43 (d, J = 9,7 Гц, 2Н), 4,31 (d, J= 9,9 Гц, 1Н), 4,11 (dq, J= 11,3, 6,3, 4,7 Гц, 5Н), 3,93 (d, J= 13,2 Гц, 2Н), 3,68 (d, J = 10,2 Гц, 9Н), 3,56 - 3,40 (m, 5Н), 2,93 - 2,73 (m, 5Н), 2,14 - 2,06 (m, 3Н), 1,77 (qd, J= 12,1, 4,7 Гц, 3Н), 1,18-1,11 (m, 10Н), 1,03 (s, 3Н).

- 142 040208

Пример 116.

Метил-((5S,8S,9S, 14S)-11-(4-(1 -(дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-2,6-дифторбензил)-16,16,16трифтор-9-гидрокси- 15,15-диметил-8-(4-((6-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1 -ил)пиридин-3-ил)этинил)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14ил)карбамат (116).

Промежуточные соединения: 12, Р7 и S48. МС (ИЭР) m/z 1130,4 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 8,53 (d, J= 0,7 Гц, 1Н), 8,31 -8,28 (m, 1Н), 8,13 (d, J = 10,9 Гц, 2Н), 7,70 (dd, J = 8,9, 2,3 Гц, 1Н), 7,36 - 7,30 (m, 3Н), 7,23 (dd, J= 11,5, 8,1 Гц, 5Н), 7,13 (d, J= 10,0 Гц, 1Н), 6,95 (d, J= 8,8 Гц, 1Н), 4,90 (t, J= 7,7 Гц, 3Н), 4,82 (s, 2Н), 4,42 (δ, J= 9,9, 7,1, 3,6 Гц, 2Н), 4,31 (d, J= 10,0 Гц, 1Н), 4,20 - 4,09 (m, 3Н), 3,93 (d, J = 11,8 Гц, 5Н), 3,68 (d, J = 10,1 Гц, 8Н), 2,95 -2,73 (m, 5Н), 1,21 - 1,10 (m, ЮН), 1,03 (s, 4H).

Пример 117.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)бензил)-9-гидрокси-15,15-диметил8-(4-((6-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиридин-3-ил)этинил)бензил)-3,6,13триоксо-5 -(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан- 14-ил)карбамат (117).

Промежуточные соединения: I3, Р46 и S3. МС (ИЭР) m/z 1056,2 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 7,99 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,70 (dd, J = 8,9, 2,3 Гц, 1Н), 7,45 (d, J = 8,1 Гц, 2Н), 7,39 - 7,30 (m, 5Н), 7,20 (d, J = 8,1 Гц, 2Н), 6,86 (d, J = 8,9 Гц, 1Н), 4,96 (t, J = 7,6 Гц, 2Н), 4,82 (dd, J = 8,2, 5,1 Гц, 3Н), 4,54 (s, 1Н), 4,41-4,31 (m, 4Н), 4,18-4,09 (m, 3Н), 3,97-3,87 (m, 2Н), 3,77 (d, J= 9,6 Гц, 1Н), 3,73 - 3,60 (m, 9Н), 3,44 - 3,36 (m, 2Н), 2,96 - 2,75 (m, 4Н), 2,26 - 2,19 (m, 2Н), 2,10-2,04 (m,2Н), 1,15-0,97 (m, 11H),0,77 (s, 9H).

- 143 040208

Пример 118.

Метил-((5S,8S,9S, 14S)-11-(4-(1 -(дифторметил)-1Н-пиразол-3 -ил)-2-фторбензил)-16,16,16-трифтор9-гидрокси-15,15-диметил-8-(4-((2-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиримидин-5ил)этинил)бензил)-3,6,13 -триоксо-5 -(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (118).

Промежуточные соединения: I2, Р5 и S7. МС (ИЭР) m/z 1138,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, метанолd4) δ 8,52 (d, J = 1,0 Гц, 2Н), 8,10 (d, J = 9,4 Гц, 1Н), 7,76 (d, J = 1,7 Гц, 1Н), 7,67 (t, J = 7,7 Гц, 1Н), 7,45 (t, J = 58,0 Гц, 1Н), 7,34 (d, J = 7,9 Гц, 2Н), 7,26 - 7,18 (m, 4H), 7,16 (d, J = 9,8 Гц, 1Н), 6,79 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 6,56 (d, J = 1,7 Гц, 1Н), 4,96 (t, J = 7,6 Гц, 2Н), 4,76 (s, 1Н), 4,48 - 4,36 (m, 1Н), 4,28 - 4,18 (m, 2Н), 4,14 (s, 3H), 4,08 (s, 1H), 3,98 (d, J = 13,7 Гц, 1Н), 3,75 (s, 1Н), 3,58 (s, 3Н), 3,47 (d, J = 14,5 Гц, 2Н), 2,91 (d, J = 9,2 Гц, 2Н), 2,83 (d, J = 6,6 Гц, 2Н), 2,27 - 2,15 (m, 2Н), 1,99 (d, J = 8,8 Гц, 2Н), 1,14 (s, 3H), 1,13 (s, 3Н), 1,09 (s, 3Н), 0,95 (s, 3Н).

Пример 119.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-11-(2,6-дифтор-4-(2-метилпиримидин-5-ил)бензил)-16,16,16-трифтор-9гидрокси-15,15-диметил-8-(4-((2-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиримидин-5ил)этинил)бензил)-3,6,13 -триоксо-5 -(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (119).

Промежуточные соединения:12, Р47 и S7. МС (ИЭР) m/z 1133,32 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,97 (s, 1H), 8,52 (s, 1Н), 8,14 (d, J = 9,4 Гц, 1Н), 7,34 (dd, J = 8,0, 5,0 Гц, 2Н), 7,23 (d, J = 8,0 Гц, 1Н), 7,16 (d, J = 10,0 Гц, 2Н), 6,79 (d, J = 9,9 Гц, 2Н), 4,96 (t, J = 7,6 Гц, 2Н), 4,81 - 4,73 (m, 6H), 4,44 (d, J = 9,9 Гц, 2Н), 4,29 (d, J = 10,0 Гц, 2Н), 4,16 (d, J = 14,0 Гц, 2H), 3,96 (d, J = 13,2 Гц, 1Н), 3,67 (d, J = 15,8 Гц, 10Н), 3,46 (d, J = 14,5 Гц, 1Н), 3,20 - 3,12 (m, 2H), 2,95 - 2,79 (m, 2H), 2,74 (s, 3Н), 2,22 (dd, J = 14,5, 8,2 Гц, 1Н), 1,99 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 1,27 - 1,09 (m, 10Н), 1,04 (s, 6H).

- 144 040208

Пример 120.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-11-(2,6-дифтор-4-(2-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3ил)пиримидин-5-ил)бензил)-16,16,16-трифтор-9-гидрокси-15,15-диметил-8-(4-((2-(8-(оксетан-3-ил)-3,8диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиримидин-5-ил)этинил)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан- 14-ил)карбамат (120).

Промежуточные соединения: I2, Р20 и S7. МС (ИЭР) m/z 1284,4 [М+Н]+. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,73 (s, 2H), 8,53 (s, 2Н), 8,19 (d, J = 9,4 Гц, 1Н), 7,35 (d, J = 7,9 Гц, 2Н), 7,23 (d, J = 8,5 Гц, 5Н), 6,84 (d, J = 9,8 Гц, 1Н), 5,04 - 4,92 (m, 5Н), 4,80 (d, J = 4,3 Гц, 2Н), 4,44 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 4,31 (d, J = 10,0 Гц, 1Н), 4,15 (s, 6Н), 3,95 (d, J = 13,2 Гц, 1Н), 3,74 (s, 1H), 3,69 (s, 3Н), 3,66 (s, 3Н), 3,47 (dd, J = 14,4, 9,6 Гц, 5Н), 2,91 (d, J = 7,7 Гц, 2Н), 2,79 (d, J = 9,6 Гц, 1Н), 2,21 (s, 4Н), 1,99 (t, J = 7,3 Гц, 5Н), 1,17 (s, 3Н), 1,14 (s, 3Н), 1,11 (s, 3Н), 1,03 (s, 3Н).

Пример 121.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-5-(трет-бутил)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-пиразол-3-ил)-2,6-дифторбензил)9-гидрокси-15,15-диметил-8-(4-((2-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиримидин-5ил)этинил)бензил)-3,6,13-триоксо-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (121).

Промежуточные соединения: I1, Р4 и S7. МС (иЭр) m/z 1048,4 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанолd4) δ 8,44 (s, 2Н), 8,01 (d, J = 2,7 Гц, 1Н), 7,77 (d, J = 9,5 Гц, 1Н), 7,44 (t, J = 59,7 Гц, 1Н), 7,35 (d, J = 8,2 Гц, 2Н), 7,26 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 7,15 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 6,84 (d, J = 2,8 Гц, 1Н), 4,87 (dd, J = 8,1, 7,0 Гц, 2Н), 4,71 (dd, J = 8,1, 5,1 Гц, 2Н), 4,02 (d, J = 13,8 Гц, 4Н), 3,87 (d, J = 13,4 Гц, 1Н), 3,80 (s, 1H), 3,72 - 3,62 (m, 1Н), 3,58 (s, 3Н), 3,55 (s, 2Н), 3,38 (d, J = 1,6 Гц, 1Н), 3,34 (s, 1H), 2,83 (t, J = 7,0 Гц, 1Н), 2,72 (s, 2Н), 2,11 (s, 2Н), 1,89 (d, J = 9,1 Гц, 2Н), 0,79 (s, 8H), 0,74 (s, 8H).

- 145 040208

Пример 122.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-пиразол-3-ил)бензил)-16,16,16-трифтор-9гидрокси-15,15-диметил-8-(4-((2-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиримидин-5ил)этинил)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (122).

Промежуточные соединения: I2, Р6 и S7. МС (ИЭР) m/z 1121,0 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, метанолd4) δ 8,52 (s, 2H), 8,09 (d, J = 9,4 Гц, 1Н), 8,04 (d, J = 2,7 Гц, 1Н), 7,78 (d, J = 8,1 Гц, 2Н), 7,49 (t, J = 60,0 Гц, 1Н), 7,44 (d, J = 8,1 Гц, 2Н), 7,34 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 7,23 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 7,09 (d, J = 9,8 Гц, 1Н), 6,86 (d, J = 2,7 Гц, 1Н), 6,76 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 4,95 (t, J = 7,6 Гц, 2Н), 4,82 - 4,78 (m, 2Н), 4,75 (s, 1Н), 4,39 (d, J = 9,8 Гц, 1Н), 4,24 (d, J = 9,8 Гц, 1Н), 4,18 (d, J = 8,3 Гц, 1Н), 4,16 - 4,08 (m, 2Н), 4,00 (d, J = 13,1 Гц, 1Н), 3,88 (d, J = 13,4 Гц, 1Н), 3,74 (s, 1Н), 3,67 (s, 3Н), 3,59 (s, 3Н), 3,46 (d, J = 14,5 Гц, 2Н), 2,96 - 2,86 (m, 2Н), 2,86 - 2,68 (m, 2Н), 2,29 - 2,13 (m, 2Н), 2,04 - 1,88 (m, 2Н), 1,11 (s, 3Н), 1,09 (s, 3Н), 1,02 (s, 3Н), 0,84 (s, 3Н).

Пример 123.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-Π-(4-(1-(дифторметил)-Ш-пиразол-3-ил)-2,6-дифторбензил)-16,16,16трифтор-9-гидрокси-15,15-диметил-3,6,13-триоксо-8-(4-((2-(3-оксопиперазин-1-ил)пиримидин-5ил)этинил)бензил)-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14ил)карбамат (123).

Промежуточные соединения: I2, Р4 и S58a. МС (ИЭР) m/z 1088,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,49 (s, 2H), 7,53 (t, J = 59,7 Гц, 1Н), 7,45 (d, J = 8,2 Гц, 2Н), 7,34 (d, J = 7,8 Гц, 2Н), 7,23 (d, J = 8,1 Гц, 2Н), 7,14 (d, J = 10,1 Гц, 1Н), 6,94 (d, J = 2,8 Гц, 1Н), 6,82 (d, J = 10,0 Гц, 1Н), 4,50 - 4,39 (m, 1H), 4,38 (s, 2Н), 4,34 - 4,26 (m, 1Н), 4,14 (d, J = 12,5 Гц, 2Н), 4,10 - 3,99 (m, 2Н), 3,94 (d, J = 13,1 Гц, 1Н), 3,80 3,72 (m, 2Н), 3,69 (s, 3Н), 3,66 (s, 3Н), 3,45 - 3,38 (m, 2Н), 2,94 - 2,82 (m, 3Н), 2,82 - 2,73 (m, 1Н), 1,16 (s, 3Н), 1,14 (s, 3Н), 1,11 (s, 3Н), 1,06 - 0,99 (m, 3H).

- 146 040208

Пример 124.

Метил-((5S,8S,9S, 14S)-11 -(4-( 1 -(дифторметил)-1 Н-пиразол-3-ил)-2,6-дифторбензил)-16,16,16трифтор-9-гидрокси-8-(4-((6-(8-(2-метоксиэтил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиридин-3ил)этинил)бензил)-15,15-диметил-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12тетр аазагексадекан-14-ил)кар бамат (124).

Промежуточные соединения: I2, Р4 и S59. МС (ИЭР) m/z 1157,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, мета нол-d4) δ 8,28 (d, J= 2,2 Гц, 1Н), 8,20 - 8,07 (m, 1Н), 7,74 - 7,66 (m, 1Н), 7,48 - 7,30 (m, 4Н), 7,22 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 6,93 (d, J= 2,8 Гц, 1Н), 6,86 (d, J= 8,9 Гц, 1Н), 4,44 (s, 1H), 4,31 (s, 1H), 4,28 (s, 3Н), 4,14 (d, J= 12,1 Гц, 2Н), 3,94 (d, J= 13,1 Гц, 1Н), 3,83-3,77 (m, 2Н), 3,68 (d, J = 12,0 Гц, 7Н), 3,44 (s, 4H), 3,35 (s, 3Н), 2,94 2,84 (m, 3Н), 2,78 (dd, J = 12,6, 9,1 Гц, 1Н), 2,32 - 2,24 (m, 2Н), 2,06 (d, J = 8,6 Гц, 2Н), 1,24 - 1,09 (m, 8Н), 1,03 (s, 2H).

Пример 125.

Метил-((5S,8S,9S, 14S)-11 -(2,6-дифтор-4-(5-метилпиридин-2-ил)бензил)-16,16,16-трифтор-9гидрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиридин-3ил)этинил)бензил)-3,6,13-триоксо-5 -(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (125).

Промежуточные соединения: I2, Р39 и S3. МС (ИЭР) m/z 1128,8 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,56 (s, 1Н), 8,29 (d, J= 2,2 Гц, 1Н), 8,14 (d, J = 9,5 Гц, 1Н), 8,01 - 7,88 (m, 2Н), 7,70 (dd, J = 8,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,56 (d, J = 8,4 Гц, 2Н), 7,33 (d, J = 7,9 Гц, 2Н), 7,23 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 6,83 (dd, J= 28,9, 9,4 Гц, 2Н), 4,96 (t, J = 7,6 Гц, 2Н), 4,48 - 4,40 (m, 1Н), 4,39 - 4,27 (m, 3Н), 4,22 - 4,12 (m, 4Н), 3,98 (d, J = 13,1 Гц, 1Н), 3,75 (s, 1H), 3,70 (s, 3Н), 3,64 (s, 3Н), 3,46 - 3,37 (m, 2Н), 2,95 - 2,75 (m, 5Н), 2,46 (s, 3Н), 2,24 (dd, J = 9,9, 4,5 Гц, 2Н), 2,07 (d, J = 8,6 Гц, 2Н), 1,34-1,21 (m, 1Н), 1,19-1,06 (m, 9Н), 1,03 (s, 3Н).

- 147 040208

Пример 126.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-11-(2,6-дифтор-4-(1Н-пиразол-3-ил)бензил)-16,16,16-трифтор-9-гидрокси15,15-диметил-8-(4-((6-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиридин-3-ил)этинил)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14ил)карбамат (126).

Промежуточные соединения: I2, Р42 и S3. МС (ИЭР) m/z 1105,3 [М+Н]+. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,15 (d, J = 9,4 Гц, 1Н), 7,70 (dd, J = 9,4, 2,8 Гц, 2Н), 7,35 (dd, J= 14,0, 8,3 Гц, 4Н), 7,22 (d, J = 7,9 Гц, 2Н), 6,86 (d, J = 8,9 Гц, 1Н), 6,81 -6,72 (m, 2Н), 4,97 (t, J = 7,6 Гц, 2Н), 4,53 (s, 1Н), 4,44 (d, J= 9,5 Гц, 1Н), 4,34 (t, J= 12,5 Гц, 3Н), 4,15 (s, 3Н), 3,95 (d, J= 13,2 Гц, 1Н), 3,68 (d, J= 14,3 Гц, 10Н), 3,39 (d, J = 13,9 Гц, 2Н), 2,94 - 2,76 (m, 4Н), 2,27 - 2,19 (m, 2Н), 2,08 (d, J = 8,5 Гц, 2Н), 1,20 - 1,10 (m, 9H), 1,03 (s, 3Н).

Пример 127.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-11-(2,6-дифтор-4-(4-(оксетан-3-илокси)пиридин-2-ил)бензил)-16,16,16трифтор-9-гидрокси-15,15 -диметил-8-(4-((6-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1] октан-3 ил)пиридин-3-ил)этинил)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (127).

Промежуточные соединения: I2, Р43 и S3. МС (ИЭР) m/z 1188,2 [М+Н]+. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,65 (d, J = 6,6 Гц, 1Н), 8,32 - 8,26 (m, 1Н), 7,70 (dd, J = 8,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,62 - 7,52 (m, 2Н), 7,34 (d, J = 7,9 Гц, 2Н), 7,30 - 7,19 (m, 3Н), 6,84 (dd, J = 21,8, 9,4 Гц, 1Н), 5,76 - 5,64 (m, 1Н), 5,11 (t, J= 6,9 Гц, 2Н), 4,95 (t, J= 7,6 Гц, 2Н), 4,90-4,73 (m, 3Н), 4,59-4,51 (m, 1Н), 4,44 (t, J = 5,1 Гц, 1Н), 4,32 (td, J = 14,6, 5,4 Гц, 3Н), 4,25 - 4,12 (m, 4Н), 4,05 - 3,95 (m, 1Н), 3,68 (d, J = 17,7 Гц, 5Н), 3,48 - 3,39 (m, 2Н), 3,35 (s, 4H), 2,91 (d, J= 8,2 Гц, 2Н), 2,83 (s, 1Н), 2,24 (dd, J= 9,7, 4,5 Гц, 2Н), 2,07 (d, J= 8,6 Гц, 2Н), 1,15 (d, J=5,7 Гц, 8Н), 1,04 (s, 2H).

- 148 040208

Пример 128.

Метил-((5S,8S,9S, 14S)-11 -(2,6-дифтор-4-( 1 -метил-1 Н-пиразол-3-ил)бензил)-16,16,16-трифтор-9гидрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиридин-3ил)этинил)бензил)-3,6,13 -триоксо-5-( 1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (128).

Промежуточные соединения: I2, Р41 и S3. МС (ИЭР) m/z 1119,9 [М+Н]+. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,29 (d, J = 2,2 Гц, 1Н), 7,77-7,67 (m, 1Н), 7,61 (d, J= 2,3 Гц, 1Н), 7,33 (d, J= 8,2 Гц, 4Н), 7,22 (d, J = 8,2 Гц, 2Н), 6,88 (d, J= 8,9 Гц, 1Н), 6,65 (d, J= 2,3 Гц, 1Н), 4,95 (t, J= 7,6 Гц, 2Н), 4,85 (dd, J= 8,2, 5,1 Гц, 2Н), 4,55 (р, J = 6,2 Гц, 1Н), 4,45 (d, J = 8,5 Гц, 1Н), 4,34 (dd, J= 14,5, 2,5 Гц, 3Н), 4,19-4,08 (m, 4Н), 3,93 (s, 4Н), 3,68 (d, J=9,4 Гц, 6Н), 3,48 - 3,39 (m, 2Н), 3,35 (s, 1Н), 2,99 (s, 1Н), 2,94-2,73 (m, 5Н), 2,27-2,19 (m, 2Н), 2,08 (t, J = 6,9 Гц, 2Н), 1,35 - 1,26 (m, 1Н), 1,24 - 1,09 (m, 9Н), 1,03 (s, 3Н).

Пример 129.

Метил-((5S,8S,9S, 14S)-11 -(4-(5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2,6-дифторбензил)-16,16,16трифтор-9-гидрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3 ил)пиридин-3 -ил)этинил)бензил)-3,6,13-триоксо-5-( 1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (129).

Промежуточные соединения: I2, р4о и S3. МС (ИЭР) m/z 1147,4 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,33 - 8,26 (m, 1Н), 8,16 (d, J = 9,4 Гц, 1Н), 7,70 (dt, J = 9,1, 2,4 Гц, 1Н), 7,54 (d, J = 7,3 Гц, 2Н), 7,37 - 7,32 (m, 2Н), 7,23 (d, J = 8,2 Гц, 2Н), 6,91 - 6,77 (m, 1Н), 4,96 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 4,84 (dd, J=8,2, 5,1 Гц, 2Н), 4,59-4,52 (m, 1Н), 4,52 - 4,40 (m, 1Н), 4,39-4,24 (m, 3Н), 4,22-4,13 (m, 4Н), 3,96 (d, J= 12,9 Гц, 1Н), 3,75 (d, J = 9,0 Гц, 1Н), 3,72 - 3,63 (m, 6Н), 3,46 - 3,38 (m, 2Н), 2,91 (d, J = 8,7 Гц, 2Н), 2,88 - 2,74 (m, 2Н), 2,36 - 2,20 (m, 3Н), 2,08 (d, J = 8,6 Гц, 2Н), 1,32 - 1,16 (m, 6Н), 1,15 (s, 4H), 1,13 (s, 3Н), 1,03 (s, 2H), 0,89 (s, 1H).

- 149 040208

Пример 130.

Метил-((5 S,8S,9S,14S)-11 -(2,6-дифтор-4-(пиридин-2-ил)бензил)-16,16,16-трифтор-9-гидрокси-15,15диметил-8-(4-((6-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиридин-3-ил)этинил)бензил)3,6,13-триоксо-5 -(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (130).

Промежуточные соединения: I2, Р28 и S3. МС (ИЭР) m/z 1116,6 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 8,71 (s, 1Н), 8,29 (d, J= 2,2 Гц, 1Н), 8,17 (d, J= 8,5 Гц, 1Н), 8,09 (t, J= 7,8 Гц, 1Н), 8,01 (d, J= 7,9 Гц, 1Н), 7,70 (dd, J = 8,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,64 - 7,52 (m, 3Н), 7,34 (d, J = 7,8 Гц, 2Н), 7,23 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 7,14 (d, J = 9,5 Гц, 1Н), 6,84 (dd, J = 25,9, 9,4 Гц, 2Н), 4,96 (t, J = 7,6 Гц, 2Н), 4,83 (dd, J = 8,2, 5,1 Гц, 2Н), 4,55 (d, J = 7,8 Гц, 1Н), 4,48 - 4,41 (m, 1Н), 4,35 (dd, J = 14,5, 2,5 Гц, 3Н), 4,19 - 4,13 (m, 4Н), 3,99 (d, J = 7,6 Гц, 1Н), 3,75 (s, 1H), 3,70 (s, 4Н), 3,64 (s, 3Н), 3,46 - 3,32 (m, 3Н), 2,93 (s, 2Н), 2,24 (dd, J = 9,6, 4,6 Гц, 2Н), 2,07 (d, J=8,6 Гц, 2Н), 1,19-1,10 (m, 9Н), 1,03 (s, 3Н).

Пример 131.

S6. PdCI₂(PPh₃)₂Pd(tBu₂PPh)₂CI₂KH₂PO₄______

Метил-((5 S,10S,11 S,14S)-8-(4-этинил-2,6-дифторбензил)-16,16,16-трифтор-10-гидрокси-11 -(4иодбензил)-15,15-диметил-3,6,13 -триоксо-5-( 1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,8,12тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (131а).

Указанное в заголовке соединение 131а получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения 1а, но с применением соединения Р38. МС (ИЭР) m/z 924,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 7,52 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 7,00 (dd, J = 11,2, 7,8 Гц, 4Н), 4,44 (s, 1H), 4,27 (s, 1H), 4,17-4,01 (m, 2H), 3,90 (d, J = 13,2 Гц, 1Н), 3,71 (t, J = 5,9 Гц, 8Н), 2,82 (d, J = 7,8 Гц, 2Н), 2,77 - 2,67 (m, 1Н), 1,17 (s, 3Н), 1,14 (s, 3Н), 1,11 (s, 3Н), 1,02 (s, 3Н).

Метил-((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-2,6дифторбензил)-16,16,16-трифтор-9-гидрокси-8-(4-иодбензил)-15,15-диметил-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1

- 150 040208 трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (131b).

К раствору соединения 131а (62 мг, 0,07 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли медь (52 мг, 0,818 ммоль), 10% CuSO₄ (100 мкл) и 1-азидобицикло[1.1.1]пентан в CuSO₄ (0,300 мл, 0,082 ммоль). Через 2 ч добавляли еще 1-азидобицикло[1.1.1]пентан в CuSO₄ (0,300 мл, 0,082 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение еще 2 ч, добавляли еще 1-азидобицикло[1.1.1]пентан в CuSO₄ (0,300 мл, 0,082 ммоль), после чего перемешивали в течение 48 ч. Реакционную смесь распределяли между EtOAc и солевым раствором. Органический экстракт промывали раствором NH4Cl и сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (2575% EtOAc/hex) с получением соединения 131b. МС (ИЭР) m/z 1032,1 [М+Н]+. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,50 (s, 1Н), 7,52 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 7,43 (d, J = 8,1 Гц, 2Н), 6,99 (d, J = 8,1 Гц, 2Н), 4,44 (s, 1Н), 4,30 (s, 1Н), 4,17 - 4,03 (m, 3Н), 3,93 (d, J = 13,2 Гц, 1Н), 3,71 (s, 4Н), 3,66 (s, 3Н), 2,86 - 2,67 (m, 5Н), 2,45 (s, 7H), 1,16 (s, 4H), 1,14 (s, 3Н), 1,11 (s, 3Н), 1,02 (s, 3Н), 0,89 (d, J = 6,7 Гц, 1Н).

Метил-((5S,8S,9S,14s)-11-(4-(1-(бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-2,6-дифторбензил)-16,16,16-трифтор-9-гидрокси-15,15-диметил-8-(4-((2-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3ил)пиримидин-5-ил)этинил)бензил)-3,6,13 -триоксо-5-( 1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (131).

Указанное в заголовке соединение 131 получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения 1, но с применением соединений 131b и S7. МС (ИЭР) m/z 1174,1 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,53 (s, 3Н), 8,51 (s, 1H), 8,19 (d, J = 9,4 Гц, 1Н), 7,43 (d, J = 8,1 Гц, 3Н), 7,34 (d, J = 7,8 Гц, 3Н), 7,23 (d, J = 7,8 Гц, 3Н), 7,18 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 6,83 (d, J = 10,1 Гц, 1Н), 4,96 (t, J = 7,6 Гц, 3Н), 4,80 (d, J = 7,3 Гц, 6Н), 4,44 (d, J = 9,6 Гц, 1Н), 4,30 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 4,15 (d, J = 6,5 Гц, 5Н), 3,94 (d, J = 13,1 Гц, 1Н), 3,72 (s, 2Н), 3,68 (d, J = 9,6 Гц, 8Н), 3,48 (s, 2H), 3,44 (s, 1H), 2,96 -2,81 (m, 3Н), 2,79 (d, J = 10,1 Гц, 1Н), 2,74 (s, 1H), 2,45 (s, 8H), 2,21 (d, J = 10,4 Гц, 3Н), 1,99 (d, J = 9,2 Гц, 3Н), 1,16 (s, 5H), 1,14 (s, 8H), 1,11 (s, 4H), 1,02 (s, 4H).

Пример 132.

Синтез трет-бутил-2-((2S,3S)-3-((трет-бутоксикарбонuл)амино)-2-гидрокси-4-(4-иодфенил)бутил)-2(4-(1-(дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-2,6-дифторбензил)гидразин-1-карбоксилата (132а).

Указанное в заголовке соединение 132а получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения 1а, но с применением соединений I2а и Р7. МС (ИЭР) m/z 764,0 [М+Н]⁺.

Синтез трет-бутил-2-((2S,3S)-3-((трет-бутоксикарбонuл)амино)-4-(4-((6-((2S,6R)-2,6-диметилморфолино)пиридин-3-ил)этинил)фенил)-2-гидроксибутил)-2-(4-(1-(дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-2,6дифторбензил)гидразин-1-карбоксилата (132b).

Указанное в заголовке соединение 132b получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения 1, но с применением соединений 132а и S23. МС (ИЭР) m/z 852,0 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,53 (s, 1H), 8,19 - 8,08 (m, 2H), 7,93 (d, J = 9,4 Гц, 1Н), 7,50 (t, J = 59,7 Гц, 1Н), 7,40 (d, J = 8,2 Гц, 2Н), 7,28 (d, J = 8,1 Гц, 5Н), 4,07 (d, J = 12,9 Гц, 2Н), 3,74 (yyy, J = 10,7, 6,3, 2,5 Гц, 1Н), 3,62 (s, 1H), 2,87 - 2,69 (m, 3Н), 1,37 (s, 7H), 1,31 (s, 5H), 1,27 (s, 3Н), 1,25 (s, 3Н).

Метил-((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-2,6-дифторбензил)-8-(4-((6((2S,6R)-2,6-диметилморфолино)пиридин-3-ил)этинил)бензил)-16,16,16-трифтор-9-гидрокси-15,15- 151 040208 диметил-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14ил)карбамат (132).

Указанное в заголовке соединение 132 получали согласно способу, приведенному для синтеза промежуточного соединения I2, но с применением соединения 132b. МС (ИЭР) m/z 1102,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,54 (d, J = 0,7 Гц, 1Н), 8,25 - 8,10 (m, 3H), 7,83 (d, J = 9,1 Гц, 1Н), 7,51 (s, 1Н), 7,35 (d, J = 7,3 Гц, 2Н), 7,24 (t, J = 7,7 Гц, 4Н), 7,15 (dd, J = 20,4, 9,7 Гц, 1Н), 6,82 (d, J = 10,0 Гц, 1Н), 4,44 (d, J = 9,8 Гц, 1Н), 4,31 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 4,21 - 4,03 (m, 4Н), 3,93 (d, J = 13,2 Гц, 1Н), 3,81 - 3,61 (m, 6Н), 2,97 - 2,80 (m, 2Н), 2,80 - 2,66 (m, 2Н), 2,03 (s, 1Н), 1,25 (d, J = 6,2 Гц, 6Н), 1,17 (s, 3Н), 1,14 (s, 3Н), 1,11 (s, 3Н), 1,03 (s, 3Н).

Пример 133.

Синтез трет-бутил-2-((2S, 3S)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-гидрокси-4-(4-иодфенил)бутил)2-(4-(1-(дифторметил)-1Н-имидазол-4-ил)-2,6-дифторбензил)гидразин-1-карбоксилата (133а) Смесь соединений I2а (0,28 г, 0,53 ммоль) и Р1 (172 мг, 0,67 ммоль) растворяли в смеси ТГФ/АсОН (12 мл, 3:1)

После перемешивания при комнатной температуре в течение 15 мин добавляли цианоборогидрид натрия (2,49 ммоль/г на смоле, 0,44 г, 1,09 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение ночи, после чего фильтровали, отфильтрованную смолу несколько раз ополаскивали посредством EtOAc. Объединенный фильтрат концентрировали при пониженном давлении; остаток перекристаллизовывали/осаждали из смеси EtOAc/гексаны с получением соединения 133а (351,6 мг, 87,3%). МС (ИЭР) m/z 764,09 [М+Н]⁺.

Синтез метил-((5S,10S,11S,14S)-8-(4-(1-(дифторметил)-1Н-имидазол-4-ил)-2,6-дифторбензил)16,16,16-трифтор-10-гидрокси-11 -(4-иодбензил)- 15,15-диметил-3,6,13-триоксо-5-( 1,1,1 -трифтор-2метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,8,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамата (133b).

Соединение 133а (75%, 0,3 г, 0,29 ммоль) растворяли в ДХМ (10 мл) и HCl (4,0 М в диоксане, 2,6 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч, после чего концентрировали при пониженном давлении, полученное неочищенное вещество растворяли в ДХМ (10 мл) и HATU (0,24 г, 0,64 ммоль), добавляли Я,Я-диизопропилэтиламин (0,6 мл, 0 моль), а затем соединение A3 (0,21 г, 0,86 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли посредством 5 мл МеОН и концентрировали. Неочищенный остаток разбавляли посредством EtOAc и промывали 5% раствором LiCl, насыщенным раствором NaHCO₃ и солевым раствором, после чего сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (30-70% EtOAc/Нех) с получением соединения 133b (296 мг, 67%). МС (ИЭР) m/z 1014,6 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,15 (d, J = 1,2 Гц, 1Н), 8,01 (d, J = 1,3 Гц, 1Н), 7,58 (t, J = 59,9 Гц, 1Н), 7,52 (d, J = 7,9 Гц, 2Н), 7,38 (d, J = 8,4 Гц, 2Н), 6,99 (d, J = 8,2 Гц, 2Н), 4,45 (s, 1H), 4,30 (s, 1H), 4,14 (s, 0Н), 3,93 (d, J = 13,2 Гц, 1Н), 3,71 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 2,92 - 2,67 (m, 4H), 1,16 (s, 3Н), 1,14 (s, 3Н), 1,11 (s, 3Н), 1,02 (s, 3Н).

Метил-((5S,10S,11S,14S)-8-(4-( 1 -(дифторметил)-1 Н-имидазол-4-ил)-2,6-дифторбензил)-16,16,16трифтор-10-гидрокси- 15,15-диметил-11 -(4-((2-(8-(оксетан-3 -ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1] октан-3 - 152 040208 ил)пиримидин-5-ил)этинил)бензил)-3,6,13 -триоксо-5-(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса4,7,8,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (133).

Во флаконе раствор соединения 133b (50 мг, 0,05 ммоль), соединения S7 (17 мг, 0,06 ммоль), иодида меди (I) (4,0 мг, 0,02 ммоль), транс-дихлорбис(трифенилфосфин)палладия (II) (99%, 11,1 мг, 0,02 ммоль) в смеси MeCN:Et₃N 3:1 (1 мл) дегазировали, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ и лиофилизировали с получением соединения 133. МС (ИЭР) m/z 1156,4 [М+Н]+. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,44 (s, 2Н), 8,09 (d, J = 17,5 Гц, 2Н), 7,93 (s, 1H), 7,49 (t, J = 60,0 Гц, 1Н), 7,27 (dd, J = 18,4, 8,1 Гц, 3Н), 7,14 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 6,73 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 4,86 (d, J = 7,6 Гц, 2Н), 4,72 (dd, J = 8,2, 5,0 Гц, 2Н), 4,35 (d, J = 8,7 Гц, 1Н), 4,22 (d, J = 9,8 Гц, 1Н), 4,03 (d, J = 12,8 Гц, 4Н), 3,84 (d, J = 13,2 Гц, 1Н), 3,58 (d, J = 8,6 Гц, 5Н), 3,37 (d, J = 14,4 Гц, 2Н), 2,90 - 2,62 (m, 4H), 2,56 (s, 1H), 2,12 (d, J = 11,1 Гц, 2Н), 1,90 (d, J = 9,0 Гц, 2Н), 1,07 (s, 3Н), 1,05 (s, 3Н), 1,01 (s, 3Н), 0,93 (s, 3Н).

Пример 134.

Метил-((5S,8S,9S, 14S)-11-(4-(1 -(дифторметил)-1Н-пиразол-3 -ил)-2,6-дифторбензил)-16,16,16трифтор-9-гидрокси-15,15-диметил-8-(4-((4-(7-метил-6-оксо-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразин-2ил)фенил)этинил)бензил)-3,6,13 -триоксо-5-(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12тетраазагексадекан-14-ил)карбамат.

Промежуточные соединения: Р4, A3 и S5. МС (ИЭР) m/z 1137,1 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,11 (d, J = 9,4 Гц, 1Н), 8,01 (d, J = 2,7 Гц, 1Н), 7,75 - 7,50 (m, 6Н), 7,46 (d, J = 16,5 Гц, 2Н), 7,36 (d, J = 8,2 Гц, 2Н), 7,28 (d, J = 9,5 Гц, 3Н), 7,15 (d, J = 8,0 Гц, 3Н), 6,85 (d, J = 2,7 Гц, 1Н), 6,73 (d, J = 10,0 Гц, 1Н), 4,79 - 4,71 (m, 5Н), 4,35 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 4,22 (d, J = 10,0 Гц, 1Н), 4,06 (d, J = 13,5 Гц, 3Н), 3,85 (d, J = 13,0 Гц, 1Н), 3,65 (s, 2H), 3,61 (s, 3Н), 3,57 (s, 3Н), 3,08 (s, 4Н), 2,83 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 2,73 - 2,62 (m, 1Н), 1,07 (s, 4H), 1,05 (s, 3Н), 1,02 (s, 4H), 0,94 (s, 3Н).

Пример 135.

Метил-((5S,10S,11S,14S)-8-(2,6-дифтор-4-(5-фторпиридин-2-ил)бензил)-16,16,16-трифтор-10гидрокси-15,15-диметил-11-(4-((6-((1R,4R)-5-(оксетан-3-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2ил)пиридин-3 -ил)этинил)бензил)-3,6,13 -триоксо-5-( 1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,8,12- 153 040208 тетраазагексадекан-14-ил)карбамат(135).

Промежуточные соединения: Р14, A3 и S6. МС (ИЭР) m/z 1120,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,46 (d, J = 2,9 Гц, 1Н), 8,16 (d, J = 2,1 Гц, 1Н), 8,11 (d, J = 9,2 Гц, 1Н), 7,87 (dd, J = 8,8, 4,3 Гц, 1Н), 7,65 - 7,55 (m, 2Н), 7,51 (d, J = 8,7 Гц, 2Н), 7,23 (d, J = 7,9 Гц, 2Н), 7,13 (d, J = 8,1 Гц, 3Н), 6,74 (d, J = 10,0 Гц, 1Н), 6,57 (d, J = 8,8 Гц, 1Н), 4,95 (s, 1H), 4,86 (dd, J = 8,4, 6,3 Гц, 1Н), 4,61 (s, 1Н), 4,49 (dq, J = 11,2, 6,0, 5,5 Гц, 2Н), 4,41 (s, 1H), 4,35 (d, J = 9,7 Гц, 1Н), 4,21 (d, J = 10,0 Гц, 1Н), 4,07 (d, J = 13,3 Гц, 2Н), 3,87 (d, J = 13,1 Гц, 1Н), 3,74 - 3,62 (m, 2Н), 3,60 (s, 3Н), 3,55 (s, 3Н), 2,87 - 2,73 (m, 3Н), 2,73 - 2,65 (m, 1H), 2,23 (s, 2Н), 1,06 (d, J = 5,4 Гц, 6Н), 1,02 (s, 3Н), 0,93 (s, 3Н).

Пример 136.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-циклопропил-1Н-пиразол-3-ил)-2,6-дифторбензил)-16,16,16трифтор-8-(4-((6-((R)-гексагидропиразино[2,1 -с][1,4]оксазин-8(1Н)-ил)пиридин-3-ил)этинил)бензил)-9гидрокси-15,15-диметил-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (136).

Промежуточные соединения: Р13, A3 и S8. МС (ИЭР) m/z 1118,6 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,22 (d, J = 2,3 Гц, 1Н), 8,10 (d, J = 9,4 Гц, 1Н), 7,61 (dt, J = 5,4, 2,6 Гц, 2Н), 7,59 - 7,50 (m, 1Н), 7,47 (dt, J = 7,7, 4,1 Гц, 1Н), 7,30 - 7,19 (m, 4Н), 7,13 (d, J = 8,1 Гц, 2Н), 7,06 (s, 0Н), 6,86 (d, J = 8,9 Гц, 1Н), 6,72 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 6,55 (d, J = 2,5 Гц, 1Н), 4,53 (dd, J = 22,7, 13,2 Гц, 2Н), 4,42 - 4,30 (m, 1Н), 4,26 4,18 (m, 1Н), 4,03 (d, J = 13,2 Гц, 4Н), 3,84 (d, J = 13,1 Гц, 1Н), 3,76 (t, J = 12,7 Гц, 1Н), 3,59 (d, J = 9,3 Гц, 6Н), 3,49 (d, J = 11,0 Гц, 1Н), 3,44 - 3,35 (m, 0Н), 2,81 (d, J = 7,3 Гц, 3Н), 2,72 - 2,63 (m, 1Н), 1,08 (s, 3H), 1,05 (s, 4H), 1,04 (d, J = 2,8 Гц, 0Н), 1,02 (s, 2H), 1,00 -0,95 (m, 1H),0,94(s, 3Н).

Пример 137.

Метил-((5 S,8S,9S,14S)-11 -(2,6-дифтор-4-(4-фторпиридин-2-ил)бензил)-16,16,16-трифтор-8-(4-((6((R)-гексагидропиразино [2,1-с][1,4]оксазин-8(1 Н)-ил)пиридин-3 -ил)этинил)бензил)-9-гидрокси-15,15диметил-3,6,13 -триоксо-5-(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14ил)карбамат (137).

Промежуточные соединения: Р15, A3 и S8. МС (ИЭР) m/z 1118,6 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,56 (dd, J = 8,6, 5,6 Гц, 1Н), 8,21 (d, J = 2,2 Гц, 1Н), 8,11 (d, J = 9,3 Гц, 1Н), 7,67 (dd, J = 10,3, 2,4 Гц, 1Н), 7,61 (dd, J = 8,9, 2,2 Гц, 1Н), 7,56 (d, J = 8,5 Гц, 2Н), 7,24 (d, J = 7,9 Гц, 2Н), 7,16 - 7,08 (m, 3Н), 6,86 (d, J = 8,9 Гц, 1Н), 6,74 (d, J = 10,0 Гц, 1Н), 4,52 (dd, J = 23,4, 12,6 Гц, 2Н), 4,35 (d, J = 10,0 Гц, 1Н), 4,21 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 4,07 (t, J = 10,4 Гц, 4Н), 3,87 (d, J = 13,2 Гц, 1Н), 3,75 (t, J = 12,6 Гц, 1Н), 3,64 (s,

- 154 040208

1H), 3,60 (s, 3Н), 3,55 (s, 2H), 3,48 (d, J = 10,7 Гц, 1Н), 3,39 (t, J = 10,4 Гц, 1Н), 2,88 - 2,73 (m, 4H), 2,73 2,64 (m, 1H), 1,06 (d, J = 5,6 Гц, 6Н), 1,02 (s, 3Н), 0,93 (s, 3Н).

Пример 138.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-11-(2,6-дифтор-4-(4-фторпиридин-2-ил)бензил)-16,16,16-трифтор-9-гидрокси15,15-диметил-8-(4-((6-((1R,4R)-5-(оксетан-3-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)пиридин-3-ил)этинил)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14ил)карбамат (138).

Промежуточные соединения: Р15, A3 и S6. МС (ИЭР) m/z 1120,6 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,56 (dd, J = 8,6, 5,6 Гц, 1Н), 8,16 (s, 1Н), 8,11 (d, J = 9,5 Гц, 1Н), 7,68 (d, J = 9,4 Гц, 1Н), 7,58 (dd, J = 14,3, 8,7 Гц, 3Н), 7,23 (d, J = 7,9 Гц, 2Н), 7,13 (d, J = 8,0 Гц, 4Н), 6,74 (d, J = 10,2 Гц, 1Н), 6,57 (d, J = 8,8 Гц, 1Н), 4,95 (s, 1Н), 4,61 (s, 1Н), 4,49 (dd, J = 11,6, 6,4 Гц, 1Н), 4,41 (s, 1H), 4,35 (d, J = 10,0 Гц, 1Н), 4,21 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 4,08 (d, J = 12,8 Гц, 2Н), 3,87 (d, J = 13,0 Гц, 1Н), 3,66 (d, J = 16,3 Гц, 2Н), 3,60 (d, J = 1,1 Гц, 3Н), 3,55 (s, 3Н), 2,81 (d, J = 7,8 Гц, 2Н), 2,71 (d, J = 9,5 Гц, 1Н), 2,23 (s, 2Н), 1,06 (d, J = 4,6 Гц, 6Н), 1,02 (s, 3Н), 0,93 (s, 3Н).

Пример 139.

Метил-((5S,10S,11S,14S)-8-(2,6-дифтор-4-(5-фторпиридин-2-ил)бензил)-16,16,16-трифтор-10гидрокси- 15,15-диметил-11 -(4-((6-(6-(оксетан-3-ил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3ил)этинил)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,8,12тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (139).

Промежуточные соединения: Р14, A3 и S4. МС (ИЭР) m/z 1120,2 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,46 (d, J = 2,9 Гц, 1Н), 8,24 (d, J = 2,3 Гц, 1Н), 8,10 (d, J = 9,3 Гц, 1Н), 7,96 - 7,86 (m, 1Н), 7,65 (dd, J = 8,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,59 (td, J = 8,5, 3,0 Гц, 1Н), 7,51 (d, J = 8,6 Гц, 2Н), 7,24 (d, J = 7,9 Гц, 2Н), 7,13 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 7,08 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 6,73 (d, J = 10,6 Гц, 1Н), 6,69 (d, J = 8,9 Гц, 1Н), 4,96 - 4,83 (m, 4Н), 4,59 - 4,47 (m, 2Н), 4,42 - 4,31 (m, 1Н), 4,31 - 4,19 (m, 1Н), 4,07 (d, J = 13,4 Гц, 4Н), 3,87 (d, J = 13,2 Гц, 1Н), 3,64 (s, 2H), 3,60 (s, 3Н), 3,56 (s, 3Н), 2,82 (d, J = 8,4 Гц, 2Н), 2,74 - 2,65 (m, 1Н), 2,02 (d, J = 11,0 Гц, 1Н), 1,07 (s, 4H), 1,06 (s, 3Н), 1,02 (s, 3Н), 0,93 (s, 3Н).

- 155 040208

Пример 140.

Метил-((5S,10S,11S,14S)-8-(2,6-дифтор-4-(4-фторпиридин-2-ил)бензил)-16,16,16-трифтор-10гидрокси-15,15 -диметил-11 -(4-((6-(6-(оксетан-3 -ил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3 -ил)пиридин-3ил)этинил)бензил)-3,6,13 -триоксо-5 -(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,8,12тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (140).

Промежуточные соединения: Р15, A3 и S4. МС (ИЭР) m/z 1120,2 [М+Н]+. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,66 (dd, J = 8,6, 5,6 Гц, 1Н), 8,33 (s, 1Н), 8,21 (d, J = 9,3 Гц, 1Н), 7,76 (t, J = 9,9 Гц, 2Н), 7,66 (d, J = 8,5 Гц, 2Н), 7,34 (d, J = 7,8 Гц, 2Н), 7,23 (d, J = 7,7 Гц, 3Н), 6,84 (d, J = 10,1 Гц, ОН), 6,78 (d, J = 8,9 Гц, 1Н), 4,61 (dd, J = 8,2, 4,0 Гц, 2Н), 4,45 (d, J = 10,0 Гц, 1Н), 4,31 (d, J = 10,0 Гц, 1Н), 4,18 (d, J = 12,4 Гц, 2Н), 3,99 (s, 0Н), 3,74 (s, 2H), 3,70 (s, 3Н), 3,65 (s, 2H), 2,91 (d, J = 8,1 Гц, 2Н), 2,80 (d, J = 9,8 Гц, 1Н), 2,11 (d, J = 10,9 Гц, 1Н), 1,33 - 1,23 (m, 1Н), 1,16 (s, 4H), 1,15 (s, 3Н), 1,12 (s, 2H), 1,03 (s, 3Н).

Пример 141.

Метил-((5S,8S,9S, 14S)-11 -(4-( 1 -(дифторметил)-1 Н-пиразол-3 -ил)-2,6-дифторбензил)-16,16,16трифтор-9-гидрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(4-(3 -метилоксетан-3 -ил)пиперазин-1 -ил)пиридин-3 ил)этинил)бензил)-3,6,13 -триоксо-5 -(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (141).

Промежуточные соединения: Р4, A3 и S10. МС (ИЭР) m/z 1143 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,12 (d, J = 2,3 Гц, 1H), 8,08 (d, J = 9,4 Гц, 1Н), 8,01 (d, J = 2,7 Гц, 1Н), 7,62 - 7,42 (m, 3Н), 7,36 (d, J = 8,2 Гц, 2Н), 7,22 (d, J = 7,9 Гц, 2Н), 7,11 (d, J = 8,1 Гц, 2Н), 7,06 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 6,85 (d, J = 2,8 Гц, 1Н), 6,72 (dd, J = 9,5, 5,4 Гц, 2Н), 4,56 (d, J = 5,9 Гц, 2Н), 4,34 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 4,27 - 4,15 (m, 3Н), 4,05 (d, J = 12,1 Гц, 2Н), 3,85 (d, J = 13,1 Гц, 1Н), 3,64 (s, 2H), 3,60 (s, 3Н), 3,56 (d, J = 8,7 Гц, 7Н), 2,75 (dd, J = 44,1, 8,8 Гц, 4Н), 2,46 (t, J = 5,0 Гц, 4Н), 1,32 (s, 3Н), 1,07 (s, 3Н), 1,05 (s, 3Н), 1,02 (s, 3Н), 0,94 (s, 3Н).

- 156 040208

Пример 142.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-пирαзол-3-ил)-2,6-дифторбензил)-16,16,16трифтор-9-гидрокси-15,15-диметил-3,6,13-триоксо-8-(4-((6-(8-((S)-тетрагидрофуран-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1 ]октан-3-ил)пиридин-3 -ил)этинил)бензил)-5-( 1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (142).

Промежуточные соединения: Р4, A3 и S11. МС (ИЭР) m/z 1170,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,29 (d, J = 2,3 Гц, 1Н), 8,17 (d, J = 9,4 Гц, 1Н), 8,10 (d, J = 2,7 Гц, 1Н), 7,76 - 7,60 (m, 2Н), 7,60 7,52 (m, 1Н), 7,45 (d, J = 8,2 Гц, 2Н), 7,33 (d, J = 7,8 Гц, 2Н), 7,22 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 7,13 (d, J = 9,8 Гц, 1Н), 6,94 (d, J = 2,7 Гц, 1Н), 6,84 (d, J = 8,9 Гц, 1Н), 6,79 (d, J = 10,0 Гц, 1Н), 4,45 (s, 0Н), 4,42 - 4,27 (m, 2Н), 4,23 (s, 1H), 4,20 - 4,05 (m, 2Н), 4,05 - 3,89 (m, 3Н), 3,88 - 3,56 (m, 8Н), 3,06 - 2,85 (m, 3Н), 2,85 -2,69 (m, 1Н), 2,50 (d, J = 12,5 Гц, 1Н), 2,32 (s, 2H), 2,22 - 2,00 (m, 3Н), 1,16 (s, 4H), 1,14 (s, 3Н), 1,11 (s, 3Н), 1,03 (s, 3Н).

Пример 143.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-пирαзол-3-ил)-2,6-дифторбензил)-16,16,16трифтор-9-гидрокси-15,15-диметил-3,6,13-триоксо-8-(4-((6-(8-((R)-тетрагидрофуран-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1 ]октан-3-ил)пиридин-3 -ил)этинил)бензил)-5-( 1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (143).

Промежуточные соединения: Р4, A3 и S12. МС (ИЭР) m/z 1170,1 [М+Н]⁺. Ή ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,29 (d, J = 2,2 Гц, 1Н), 8,17 (d, J = 9,3 Гц, 1Н), 8,10 (d, J = 2,7 Гц, 1Н), 7,74 - 7,60 (m, 2Н), 7,59 7,50 (m, 1Н), 7,45 (d, J = 8,2 Гц, 2Н), 7,33 (d, J = 7,8 Гц, 2Н), 7,22 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 7,13 (d, J = 9,7 Гц, 1Н), 6,94 (d, J = 2,7 Гц, 1Н), 6,84 (d, J = 8,9 Гц, 1Н), 6,79 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 4,44 (d, J = 10,1 Гц, 1Н), 4,30 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 4,23 (s, 1Н), 4,14 (d, J = 12,3 Гц, 2Н), 3,97 (t, J = 14,4 Гц, 1Н), 3,86 - 3,57 (m, 8Н), 2,97 - 2,84 (m, 3Н), 2,84 - 2,68 (m, 1Н), 2,49 (s, 1H), 2,32 (s, 2H), 2,22 - 2,04 (m, 3Н), 1,16 (s, 4H), 1,14 (s, 3Н), 1,11 (s, 3Н), 1,03 (s, 3Н).

- 157 040208

Пример 144.

Метил-((5 S,8S,9S,14S)-11-(4-(1 -(дифторметил)-1 Н-пиразол-3-ил)-2,6-дифторбензил)-16,16,16трифтор-9-гидрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(8-(3-метилоксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3ил)пиридин-3-ил)этинил)бензил)-3,6,13 -триоксо-5-(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (144).

Промежуточные соединения: Р4, A3 и S13. МС (ИЭР) m/z 1170,9 [М+Н]+. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,23 - 8,13 (m, 1Н), 8,10 (d, J = 2,8 Гц, 1Н), 7,57 (dd, J = 8,9, 2,4 Гц, 1Н), 7,53 (t, J = 59,8 Гц, 1Н), 7,45 (d, J = 8,2 Гц, 2Н), 7,31 (d, J = 7,9 Гц, 2Н), 7,20 (d, J = 8,1 Гц, 2Н), 6,94 (d, J = 2,7 Гц, 1Н), 6,69 (d, J = 9,0 Гц, 1Н), 4,43 (s, 1H), 4,30 (s, 1Н), 4,14 (d, J = 12,1 Гц, 2Н), 3,95 (d, J = 13,2 Гц, 1Н), 3,84 (dt, J = 8,2, 4,5 Гц, 2Н), 3,69 (s, 3Н), 3,66 (s, 3Н), 3,49 (d, J = 7,1 Гц, 1Н), 3,39 (s, 1H), 3,11 (dt, J = 11,9, 2,1 Гц, 2Н), 2,90 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 2,83 - 2,76 (m, 1Н), 2,73 (d, J = 5,0 Гц, 1Н), 2,69 (s, 0Н), 2,62 (d, J = 4,9 Гц, 1Н), 2,46 (d, J = 13,4 Гц, 1Н), 1,97 (s, 2H), 1,67 (d, J = 9,0 Гц, 2Н), 1,43 (s, 3Н), 1,16 (s, 3Н), 1,14 (s, 3Н), 1,11 (s, 3Н), 1,03 (s, 3Н).

Пример 145.

Метил-((5 S,8S,9S,14S)-11-(4-(1 -(дифторметил)-1 Н-пиразол-3-ил)-2,6-дифторбензил)-16,16,16трифтор-9-гидрокси-15,15-диметил-3,6,13-триоксо-8-(4-((6-(4-((S)-тетрагидрофуран-3-ил)пиперазин-1ил)пиридин-3-ил)этинил)бензил)-5-(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (145).

Промежуточные соединения: Р4, A3 и S15. МС (ИЭР) m/z 1143,5 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,36 - 8,26 (m, 1Н), 8,19 (d, J = 9,2 Гц, 1Н), 8,11 (d, J = 2,7 Гц, 1Н), 7,71 (d, J = 2,3 Гц, 1Н), 7,69 (d, J = 2,1 Гц, 1Н), 7,67 - 7,61 (m, 0Н), 7,57 (dd, J = 7,3, 3,3 Гц, 1Н), 7,54 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,2 Гц, 2Н), 7,33 (d, J = 7,9 Гц, 2Н), 7,22 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 7,15 (s, 1H), 6,99 - 6,86 (m, 2H), 6,81 (d, J = 10,1 Гц, 1Н), 4,45 (s, 0Н), 4,31 (d, J = 10,0 Гц, 1Н), 4,26 - 4,02 (m, 5Н), 4,00 - 3,82 (m, 3Н), 3,75 (d, J = 8,4 Гц, 1Н), 3,68 (d, J = 10,9 Гц, 6Н), 2,97 - 2,85 (m, 3Н), 2,55-2,35 (m, 1H), 2,28 - 2,16 (m, 1H), 1,16 (s, 4H), 1,15 (s, 3Н), 1,12 (s, 3Н), 1,03 (s, 3Н).

- 158 040208

Пример 146.

Метил-((5S,8S,9S, 14S)-11-(4-(1 -(дифторметил)-1 Н-пиразол-3 -ил)-2,6-дифторбензил)-16,16,16трифтор-9-гидрокси-15,15-диметил -3,6,13-триоксо-8-(4-((6-(4-((R)-тетрагидрофуран-3-ил)пиперазин-1ил)пиридин-3 -ил)этинил)бензил)-5 -(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (146).

Промежуточные соединения: Р4, A3 и S14. МС (ИЭР) m/z 1143,5 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,30 (d, J = 2,3 Гц, 1Н), 8,19 (d, J = 9,1 Гц, 1Н), 8,11 (d, J = 2,8 Гц, 1Н), 7,71 (d, J = 2,4 Гц, 0Н), 7,69 (s, 1Н), 7,68 - 7,61 (m, 1Н), 7,60 - 7,55 (m, 1Н), 7,54 (s, 1Н), 7,45 (d, J = 8,2 Гц, 2Н), 7,33 (d, J = 7,8 Гц, 2Н), 7,23 (d, J = 8,1 Гц, 3Н), 6,96 - 6,85 (m, 2Н), 6,81 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 4,44 (d, J = 9,8 Гц, 1Н), 4,31 (d, J = 10,0 Гц, 1Н), 4,23 - 4,07 (m, 4Н), 3,95 (d, J = 13,3 Гц, 1Н), 3,92 - 3,86 (m, 1Н), 3,75 (d, J = 8,2 Гц, 2Н), 3,69 (s, 4H), 3,66 (s, 3Н), 3,00 - 2,82 (m, 3Н), 2,79 (d, J = 10,0 Гц, 1Н), 2,42 (s, 0Н), 2,21 (d, J = 8,5 Гц, 0Н), 1,16 (s, 5H), 1,15 (s, 3Н), 1,12 (s, 3Н), 1,03 (s, 3Н).

Пример 147.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-11-(2,6-дифтор-4-(6-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиридин-3-ил)бензил)-16,16,16-трифтор-9-гидрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3 -ил)пиридин-3 -ил)этинил)бензил)-3,6,13 -триоксо-5 -(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (147).

Промежуточные соединения: Р22, A3 и S3. МС (ИЭР) m/z 1282,4 [М+Н]+. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,43 - 8,31 (m, 1H), 8,20 (d, J = 2,3 Гц, 1Н), 7,84 (d, J = 9,0 Гц, 1Н), 7,60 (dd, J = 8,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,24 (d, J = 7,9 Гц, 2Н), 7,17 - 7,04 (m, 4Н), 6,86 (d, J = 9,0 Гц, 1Н), 6,77 (d, J = 8,9 Гц, 1Н), 6,71 (d, J = 10,0 Гц, 1Н), 4,87 (t, J = 7,7 Гц, 4Н), 4,74 - 4,68 (m, 4Н), 4,37 - 4,17 (m, 6Н), 4,10 - 3,99 (m, 6Н), 3,86 (d, J = 13,1 Гц, 1Н), 3,67 - 3,62 (m, 1Н), 3,60 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,34 - 3,25 (m, 5Н), 2,81 (d, J = 7,7 Гц, 2Н), 2,74 - 2,65 (m, 1Н), 2,19 - 2,10 (m, 4Н), 2,03 - 1,93 (m, 4Н), 1,07 (s, 3Н), 1,05 (s, 3Н), 1,02 (s, 3Н), 0,93 (s, 3Н).

- 159 040208

Пример 148.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-11-(2-хлор-4-(пиридин-2-ил)бензил)-16,16,16-трифтор-9-гидрокси-15,15диметил-8-(4-((6-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиридин-3-ил)этинил)бензил)3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (148).

Промежуточные соединения: Р25, A3 и S3. МС (ИЭР) m/z 1114,7 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,55 (d, J = 5,0 Гц, 1Н), 8,20 (d, J = 2,1 Гц, 1Н), 8,04 (d, J = 9,5 Гц, 1Н), 7,94 - 7,85 (m, 1Н), 7,82 (d, J = 8,1 Гц, 1Н), 7,77 -7,70 (m, 1Н), 7,65 (d, J = 8,1 Гц, 1Н), 7,60 (dd, J = 8,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,42 - 7,32 (m, 1Н), 7,24 (d, J = 7,9 Гц, 2Н), 7,13 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 6,77 (d, J = 8,8 Гц, 1Н), 6,71 (d, J = 10,3 Гц, 1Н), 4,87 (t, J = 7,6 Гц, 2Н), 4,73 - 4,66 (m, 2Н), 4,31 (d, J = 10,0 Гц, 1Н), 4,18 (d, J = 9,7 Гц, 1Н), 4,14 - 4,03 (m, 3Н), 3,99 (d, J = 14,2 Гц, 1Н), 3,74 - 3,66 (m, 1Н), 3,58 (s, 3Н), 3,48 (s, 3Н), 3,29 (s, 1Н), 2,87 - 2,68 (m, 2Н), 2,21 - 2,07 (m, 1Н), 2,03 -1,93 (m, 2Н), 1,05 (s, 3Н), 1,02 (s, 3Н), 0,96 (s, 3Н), 0,84 (s, 3Н).

Пример 149.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-11-(2,6-дихлор-4-(пиридин-2-ил)бензил)-16,16,16-трифтор-9-гидрокси-15,15диметил-8-(4-((6-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиридин-3-ил)этинил)бензил)-3,6,13триоксо-5-(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (149).

Промежуточные соединения: Р24, A3 и S3. МС (ИЭР) m/z 1148,5 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,56 (d, J = 5,0 Гц, 1Н), 8,20 (d, J = 2,2 Гц, 1Н), 8,04 (d, J = 9,4 Гц, 1Н), 7,88 (s, 2Н), 7,83 (d, J = 7,8 Гц, 2Н), 7,64 - 7,54 (m, 1Н), 7,33 (t, J = 5,7 Гц, 1Н), 7,23 (d, J = 7,7 Гц, 2Н), 7,12 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 6,77 (d, J = 8,9 Гц, 1Н), 6,71 (d, J = 10,1 Гц, 1Н), 4,87 (t, J = 7,5 Гц, 2Н), 4,71 (dd, J = 8,2, 4,9 Гц, 2Н), 4,36 - 4,23 (m, 2Н), 4,20 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 4,12 - 3,98 (m, 4Н), 3,69 - 3,62 (m, 1H), 3,59 (s, 3Н), 3,54 (s, 3Н), 3,29 (s, 1Н), 2,83 - 2,75 (m, 2Н), 2,72 - 2,62 (m, 1Н), 2,17-2,08 (m, 1Н), 2,03- 1,93 (m, 2Н), 1,05 (s, 6H), 0,99 (s, 3Н), 0,89 (s, 3Н).

- 160 040208

Пример 150.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-пиразол-3-ил)-2,6-дифторбензил)-16,16,16трифтор-9-гидрокси-15,15-диметил-8-(4-((5-метил-6-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3ил)пиридин-3-ил)этинил)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12тетраазагексадекан- 14-ил)карбамат (150).

Промежуточные соединения: Р4, A3 и S44. МС (ИЭР) m/z 1171,1 [М+Н]+. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,17 (d, J = 2,2 Гц, 1Н), 8,07 (d, J = 9,4 Гц, 1Н), 8,01 (d, J = 2,7 Гц, 1Н), 7,61 - 7,55 (m, 3Н), 7,44 (s, 1Н), 7,35 (d, J = 8,3 Гц, 2Н), 7,30 - 7,22 (m, 2Н), 7,14 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 7,02 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 6,84 (d, J = 2,8 Гц, 1Н), 6,69 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 4,88 - 4,80 (m, 2Н), 4,73 - 4,68 (m, 2Н), 4,41 (s, 1Н), 4,34 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 4,21 (d, J = 10,0 Гц, 1Н), 4,10 - 3,98 (m, 4Н), 3,85 (d, J = 13,2 Гц, 1Н), 3,64 (s, 1H), 3,59 (s, 3Н), 3,57 (s, 3Н), 3,48 (d, J = 13,5 Гц, 2Н), 3,38 (d, J = 1,7 Гц, 1Н), 3,35 (s, 1H), 3,25 (s, 1H), 2,85-2,74 (m, 3Н), 2,72 - 2,65 (m, 1H), 2,27 (s, 5H), 2,17 - 2,11 (m, 2H), 1,06 (d, J = 6,7 Гц, 6Н), 1,02 (s, 3Н), 0,93 (s, 3Н). ¹⁹F ЯМР (377

МГц, метанол-d4) δ -77,38, -77,71, -77,88, -96,97 (dd, J = 59,8, 18,8 Гц), -114,92.

Пример 151.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-пиразол-3-ил)-2,6-дифторбензил)-16,16,16трифтор-9-гидрокси-15,15-диметил-8-(4-((4-метил-6-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3ил)пиридин-3-ил)этинил)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (151).

Промежуточные соединения: Р4, A3 и S46. МС (ИЭР) m/z 1171,3 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,20 (s, 1Н), 8,17 (d, J = 9,3 Гц, 1Н), 8,10 (d, J = 2,7 Гц, 1Н), 7,68 (s, 0Н), 7,53 (s, 1Н), 7,45 (d, J = 8,2 Гц, 2Н), 7,38 (s, 0Н), 7,34 (d, J = 7,8 Гц, 2Н), 7,23 (d, J = 8,1 Гц, 2Н), 7,11 (d, J = 9,8 Гц, 1Н), 6,94 (d, J = 2,8 Гц, 1Н), 6,82 (s, 0Н), 6,79 (s, 1Н), 4,99 - 4,89 (m, 2Н), 4,83 - 4,77 (m, 2Н), 4,51 (s, 1Н), 4,47 - 4,42 (m, 1Н), 4,35 (s, 1Н), 4,31 (s, 1Н), 4,29 (s, 0Н), 4,16 (s, 1Н), 4,13 (s, 3Н), 3,95 (d, J = 13,2 Гц, 1Н), 3,74 (s, 1H), 3,68 (s, 3Н), 3,66 (s, 3Н), 3,38 (s, 1H), 3,34 (s, 3Н), 2,94 - 2,84 (m, 3Н), 2,78 (dd, J = 12,5, 9,0 Гц, 1Н), 2,44 (s, 3Н), 2,25 - 2,18 (m, 2Н), 2,10 - 2,04 (m, 2Н), 1,16 (s, 4Н), 1,13 (d, J = 12,7 Гц, 7Н), 1,02 (s, 3Н). ¹⁹F ЯМР (377 МГц, метанол-d4) δ-77,38, -77,71, -77,82, -96,97 (dd, J = 59,8, 18,6 Гц), -114,92.

- 161 040208

Пример 152.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-пиразол-3-ил)-2,6-дифторбензил)-16,16,16трифтор-9-гидрокси-15,15-диметил-8-(4-((2-метил-6-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3ил)пиридин-3-ил)этинил)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12тетраазагексадекан- 14-ил)карбамат (152).

Промежуточные соединения: Р4, A3 и S45. МС (ИЭР) m/z 1170,6 [М+Н]+. 'Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,17 (d, J = 9,3 Гц, 1Н), 8,10 (d, J = 2,7 Гц, 1Н), 7,68 (s, 0Н), 7,62 (d, J = 8,7 Гц, 1Н), 7,53 (s, 1Н), 7,45 (d, J = 8,2 Гц, 2Н), 7,38 (s, 0Н), 7,32 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 7,22 (d, J = 8,1 Гц, 2Н), 7,11 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 6,93 (d, J = 2,8 Гц, 1Н), 6,80 (d, J = 9,8 Гц, 1Н), 6,67 (d, J = 8,8 Гц, 1Н), 4,96 (dd, J = 8,2, 7,0 Гц, 2Н), 4,81 (dd, J = 8,2, 5,1 Гц, 2Н), 4,51 (s, 1Н), 4,47 - 4,43 (m, 1Н), 4,38 (d, J = 13,8 Гц, 2Н), 4,32 - 4,27 (m, 1Н), 4,15 (d, J = 12,2 Гц, 4Н), 3,95 (d, J = 13,1 Гц, 1Н), 3,73 (s, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,66 (s, 3Н), 3,38 - 3,35 (m, 1Н), 3,34 3,32 (m, 1Н), 2,88 (dd, J = 18,8, 5,2 Гц, 3Н), 2,78 (dd, J = 12,5, 9,0 Гц, 1Н), 2,56 (s, 3Н), 2,25 - 2,18 (m, 2Н), 2,08 (t, J = 6,8 Гц, 2Н), 1,16 (s, 5Н), 1,13 (d, J = 13,1 Гц, 7Н), 1,02 (s, 3Н). ¹⁹F ЯМР (377 МГц, метанол-d4) δ -77,39, -77,71, -77,86, -96,97 (dd, J = 59,9, 18,5 Гц), -114,92.

Пример 153.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-2,6-дифторбензил)-16,16,16трифтор-9-гидрокси-15,15-диметил-8-(4-((5-метил-6-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3ил)пиридин-3-ил)этинил)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12тетраазагексадекан- 14-ил)карбамат (153).

Промежуточные соединения: Р7, A3 и S44. МС (ИЭР) m/z 1170,6 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,53 (s, 1Н), 8,29 - 8,25 (m, 1Н), 8,16 (d, J = 9,2 Гц, 1Н), 8,12 (s, 1H), 7,70 - 7,60 (m, 2Н), 7,55 (td, J = 7,4, 3,1 Гц, 1Н), 7,50 (s, 1Н), 7,36 (d, J = 2,1 Гц, 1Н), 7,34 (s, 1Н), 7,24 (dd, J = 8,2, 6,7 Гц, 4Н), 7,16 (d, J = 10,0 Гц, 1Н), 6,79 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 4,94 (t, J = 7,6 Гц, 2Н), 4,79 (dd, J = 8,2, 5,2 Гц, 3Н), 4,49 (s, 1H), 4,47 4,41 (m, 1Н), 4,34 - 4,27 (m, 1Н), 4,15 (d, J = 8,8 Гц, 1Н), 4,09 (d, J = 7,1 Гц, 3Н), 3,93 (d, J = 13,2 Гц, 1Н), 3,69 (s, 3Н), 3,66 (s, 3Н), 3,57 (d, J = 13,5 Гц, 2Н), 3,51 (s, 0Н), 3,47 (dt, J = 3,3, 1,7 Гц, 2Н), 3,43 (s, 1Н), 2,99 (s, ОН), 2,91 (d, J = 7,8 Гц, 2Н), 2,87 - 2,82 (m, 1Н), 2,81 - 2,73 (m, 1Н), 2,36 (s, 4H), 2,34 (s, 0Н), 2,24 (s, 2H), 2,04 - 1,91 (m, 0Н), 1,33 - 1,26 (m, 1Н), 1,17 (s, 3Н), 1,14 (s, 3Н), 1,11 (s, 3Н), 1,03 (s, 3Н). ¹⁹F ЯМР (377 МГц, метанол-d4) δ -77,39, -77,51 , -77,71, -96,88 (d, J = 59,6 Гц), -115,03, -130,01.

- 162 040208

Пример 154.

Метил-((5 S,8S,9S,14S)-11-(4-(1 -(дифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2,6-дифторбензил)-16,16,16трифтор-9-гидрокси-15,15 -диметил-8-(4-((4-метил-6-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1] октан-3ил)пиридин-3-ил)этинил)бензил)-3,6,13 -триоксо-5-(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (154).

Промежуточные соединения: Р7, A3 и S46. МС (ИЭР) m/z 1169,5 [М+Н]+. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,52 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,64 (s, 0Н), 7,50 (s, 1Н), 7,34 (d, J = 7,3 Гц, 2Н), 7,24 (t, J = 7,8 Гц, 4Н), 7,11 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 6,78 (s, 1Н), 6,77 (s, 0Н), 4,96 (t, J = 7,6 Гц, 2Н), 4,50 (s, 1Н), 4,44 (d, J = 9,7 Гц, 1Н), 4,36 -4,27 (m, 3Н), 4,12 (d, J = 10,0 Гц, 4Н), 3,94 (d, J = 13,2 Гц, 1Н), 3,70 (s, 2H), 3,68 (s, 3Н), 3,66 (s, 3Н), 3,38 (s, 1Н), 3,34 (s, 3Н), 2,94 - 2,73 (m, 4Н), 2,44 (s, 3Н), 2,27 - 2,17 (m, 2Н), 2,07 (d, J = 8,6 Гц, 2Н), 1,29 (t, J = 7,4 Гц, 0Н), 1,20 - 1,10 (m, 10Н), 1,03 (s, 3Н). ¹⁹F ЯМР (376 МГц, метанол-d4) δ -77,35, -77,62, -77,67, -96,90 (d, J = 59,9 Гц), -115,01.

Пример 155.

Метил-((5 S,8S,9S,14S)-11-(4-(1 -(дифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2,6-дифторбензил)-16,16,16трифтор-9-гидрокси-15,15-диметил-8-(4-((2-метил-6-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3ил)пиридин-3-ил)этинил)бензил)-3,6,13 -триоксо-5-(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (155). Промежуточные соединения: Р7, A3 и S45. МС (ИЭР) m/z 1169,7 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,52 (s, 1Н), 8,12 (s, 2Н), 7,64 (s, 0Н), 7,53 (d, J = 8,6 Гц, 1Н), 7,49 (s, 1Н), 7,37 - 7,28 (m, 3Н), 7,23 (dd, J = 15,6, 8,1 Гц, 5Н), 4,44 (s, 1H), 4,30 (s, 2H), 4,12 (d, J = 12,6 Гц, 3Н), 3,94 (d, J = 13,1 Гц, 1Н), 3,68 (s, 4H), 3,66 (s, 4H), 2,90 (d, J = 8,2 Гц, 2Н), 2,79 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 2,53 (s, 4H), 2,03 (s, 0Н), 1,98 (s, 1H), 1,28 (d, J = 7,2 Гц, 3Н), 1,17 (s, 5H), 1,15 (s, 4H), 1,12 (s, 4H), 1,03 (s, 4H). ¹⁹F ЯМР (376 МГц, метанол-d4) δ -77,36, -77,48, -77,68, -96,91 (d, J = 59,7 Гц).

- 163 040208

Пример 156.

Циклопропил-((2S)-1-(2-((2S,3S)-3-((S)-2-((циклопропоксикарбонил)амино)-4,4,4-трифтор-3,3диметилбутанамидо)-2-гидрокси-4-(4-((6-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиридин3-ил)этинил)фенил)бутил)-2-(4-(1-(дифторметил)-1Н-пиразол-3-ил)-2,6-дифторбензил)гидразинил)-4,4,4трифтор-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)карбамат (156).

Промежуточные соединения: Р4, А6 и S3. МС (ИЭР) m/z 1208,0 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,30 (dd, J = 2,3, 0,7 Гц, 1Н), 8,21 (d, J = 9,4 Гц, 1Н), 8,11 (d, J = 2,7 Гц, 1Н), 7,81 - 7,63 (m, 1Н), 7,53 (s, 1Н), 7,46 (d, J = 8,3 Гц, 2Н), 7,42 - 7,29 (m, 3Н), 7,23 (d, J = 8,0 Гц, 3Н), 6,94 (d, J = 2,8 Гц, 1Н), 6,85 (t, J = 8,7 Гц, 2Н), 5,05 - 4,90 (m, 3Н), 4,48 (d, J = 10,0 Гц, 1Н), 4,34 (t, J = 12,0 Гц, 3Н), 4,24 - 3,84 (m, 7H), 3,75 (s, 1H), 3,01 - 2,66 (m, 5H), 2,22 (dd, J = 12,2, 6,4 Гц, 2H), 2,03 (s, 32H), 1,29 (s, 1H), 1,19 - 1,07 (m, 10H), 1,03 (s, 3H), 1,00 - 0,50 (m, 8H).

Пример 157.

Метил-((5 S,8S,9S,14S)-11 -(4-( 1 -(дифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2-фторбензил)-16,16,16-трифтор9-гидрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиридин-3ил)этинил)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (157).

Промежуточные соединения: Р8, A3 и S3. МС (ИЭР) m/z 1138,1 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,43 (s, 1H), 8,28 - 8,25 (m, 1Н), 8,07 (s, 1Н), 7,68 (dd, J = 8,9, 2,3 Гц, 1Н), 7,66 - 7,57 (m, 1Н), 7,57 -7,45 (m, 1Н), 7,41 - 7,27 (m, 6Н), 7,20 (d, J = 8,2 Гц, 2Н), 6,90 - 6,81 (m, 1Н), 4,94 (dd, J = 8,1, 7,0 Гц, 3Н), 4,81 (dd, J = 8,1, 4,9 Гц, 3Н), 4,53 (d, J = 6,3 Гц, 1Н), 4,45 - 4,21 (m, 5Н), 4,14 (dd, J = 4,7, 2,4 Гц, 4Н), 4,08 3,83 (m, 3Н), 3,70 (d, J = 24,6 Гц, 2Н), 3,60 (s, 3Н), 3,38 (dd, J = 14,1, 1,7 Гц, 3Н), 3,29 (р, J = 1,6 Гц, 6Н), 2,93 - 2,66 (m, 5Н), 2,28 - 2,02 (m, 3Н), 1,11 (d, J = 14,3 Гц, 7Н), 1,04 (s, 4H), 0,93 (s, 4H).

- 164 040208

Пример 158.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-пиразол-3-ил)бензил)-16,16,16-трифтор-9-гидрокси15,15-диметил-8-(4-((6-(8-(оксетан-3 -ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3 -ил)пиридин-3-ил)этинил)бензил)3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (158).

Промежуточные соединения: Р6, A3 и S3. МС (ИЭР) m/z 1120,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,20 (dd, J = 2,3, 0,7 Гц, 1Н), 8,16 -7,99 (m, 2Н), 7,84 - 7,73 (m, 2Н), 7,71 - 7,37 (m, 4Н), 7,37 - 7,26 (m, 3Н), 7,26 - 7,10 (m, 2Н), 6,86 (d, J = 2,7 Гц, 1Н), 6,69 (dd, J = 9,0, 0,8 Гц, 1Н), 4,76 (t, J = 6,4 Гц, 2Н), 4,58 (t, J = 5,8 Гц, 3Н), 4,39 (s, 1Н), 4,25 (s, 1Н), 4,01 (d, J = 13,1 Гц, 1Н), 3,89 (dt, J = 13,1, 4,1 Гц, 4Н), 3,85 - 3,74 (m, 1Н), 3,60 (s, 3Н), 3,12 (dd, J = 12,0, 2,2 Гц, 3Н), 2,98 - 2,60 (m, 4Н), 1,96 - 1,86 (m, 3Н), 1,69 (d, J = 7,8 Гц, 2Н), 1,11 (d, J = 9,3 Гц, 7Н), 1,02 (s, 3Н), 1,00-0,76 (m, 4Н).

F

Пример 159.

Метил-((5S,8S,9S, 14S)-11-(4-(1 -(дифторметил)-1Н-пиразол-3 -ил)-2,6-дифторбензил)-16,16,16трифтор-9-гидрокси-15,15-диметил-8-(4-((2-(4-метил-3-оксопиперазин-1-ил)пиримидин-5ил)этинил)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12тетраазагексадекан- 14-ил)карбамат (159).

Промежуточные соединения: Р4, A3 и S58. МС (ИЭР) m/z 1102,2 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,50 (s, 2Н), 8,20 (d, J = 9,5 Гц, 1Н), 8,12 (s, 1Н), 7,55 (t, J = 61,0 Гц, 1Н), 7,46 (d, J = 8,6 Гц, 2Н), 7,35 (d, J = 7,7 Гц, 2Н), 7,24 (d, J = 8,3 Гц, 2Н), 6,95 (s, 1H), 4,44 (s, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,31 (s, 1H), 4,15 (d, J = 15,7 Гц, 4Н), 3,95 (d, J = 12,9 Гц, 1Н), 3,75 (s, 2H), 3,70 (s, 3Н), 3,67 (s, 3Н), 3,50 (s, 2Н), 3,03 (d, J = 2,8 Гц, 3Н), 2,90 (t, J = 12,3 Гц, 2Н), 2,80 (d, J = 10,7 Гц, 1Н), 1,17 (s, 3Н), 1,15 (s, 3Н), 1,12 (s, 3Н), 1,04 (s, 3Н).

- 165 040208

Пример 160.

Метил-((5 S,8S,9S,14S)-11-(4-(1 -(дифторметил)-1 Н-пиразол-3 -ил)-2,6-дифторбензил)-9-гидрокси-8-(4((2-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиримидин-5-ил)этинил)бензил)-3,6,13-триоксо5,14-бис(3 -(трифторметил)бицикло [1.1.1 ]пентан-1 -ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазатетрадекан-14-ил)карбамат (160).

Промежуточные соединения: Р4, А8 и S7. МС (ИЭР) m/z 1205,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,51 (s, 2Н), 8,09 (d, J = 2,7 Гц, 1Н), 7,52 (t, J = 60,0, 59,5 Гц, 1Н), 7,48 (d, J = 8,3 Гц, 2Н), 7,39 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 7,28 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 6,91 (d, J = 2,7 Гц, 1Н), 4,96 (t, J = 7,6 Гц, 2Н), 4,81 (dd, J = 8,3, 5,1 Гц, 2Н), 4,76 (s, 1H), 4,33 - 4,23 (m, 1H), 4,18 - 4,12 (m, 3Н), 4,08 (d, J = 18,2 Гц, 2Н), 4,03 (d, J = 13,5 Гц, 1Н), 3,75 (d, J = 9,3 Гц, 1Н), 3,66 (s, 3Н), 3,64 (s, 3Н), 3,46 (d, J = 14,4 Гц, 2Н), 3,04 - 2,85 (m, 3H), 2,79 (d, J = 12,7 Гц, 1Н), 2,20 (dd, J = 8,9, 3,9 Гц, 2Н), 2,01 (dd, J = 12,2, 6,9 Гц, 2Н), 1,86 -1,65 (m, 12Н).

Пример 161.

Трет-бутил-3 -(5-((4-((2S,3S)-4-( 1 -(4-( 1 -(дифторметил)-1 Н-пиразол-3-ил)-2,6-дифторбензuл)-2-((S)4,4,4-трифтор-2-((метоксикарбонил)амино)-3,3-диметилбутаноил)гидразинил)-3-гидрокси-2-((S)-4,4,4трифтор-2-((метоксикарбонил)амино)-3,3-диметилбутанамидо)бутил)фенил)этинил)пиридин-2-ил)-3,8диазабицикло [3.2.1] октан- 8-кар боксилат (161а).

МС (ИЭР) m/z 1200,0 [М+Н]+. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,27 - 8,14 (m, 2Н), 8,11 (d, J = 2,7 Гц, 1Н), 7,84 (d, J = 9,0 Гц, 1Н), 7,53 (t, J = 59,7 Гц, 2Н), 7,45 (d, J = 8,2 Гц, 3Н), 7,35 (d, J = 7,9 Гц, 3Н), 7,24 (d, J = 8,0 Гц, 3Н), 7,15 (d, J = 9,5 Гц, 1Н), 7,08 (d, J = 9,3 Гц, 1Н), 6,94 (d, J = 2,8 Гц, 1Н), 6,82 (d, J = 10,0 Гц, 1Н), 4,44 (d, J = 11,9 Гц, 4Н), 4,30 (d, J = 10,0 Гц, 1Н), 4,14 (d, J = 13,3 Гц, 3Н), 4,02 - 3,87 (m, 4H), 3,67 (d, J = 10,7 Гц, 10Н), 3,28 -3,18 (m, 3Н), 3,03 - 2,85 (m, 4H), 2,82 - 2,69 (m, 1H), 2,00 (dd, J = 9,0, 4,0 Гц, 3Н), 1,81 (d, J = 7,7 Гц, 3Н), 1,49 (s, 9H), 1,16 (s, 3Н), 1,14 (s, 3Н), 1,11 (s, 3Н), 1,03 (s, 3Н).

Метил-((5S,8S,9S,14S)-8-(4-((6-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиридин-3-ил)этинuл)бензил)-11(4-(1-(дифторметил)-1Н-пиразол-3-ил)-2,6-дифторбензил)-16,16,16-трифтор-9-гидрокси-15,15-диметил 3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамата 2,2,2-трифторацетат (161).

Раствор соединения 161а (57,8 мг, 0,040 ммоль) и трифторуксусной кислоты (0,150 мл, 1,96 ммоль) в ДХМ (2 мл) перемешивали при комнатной температуре. Через 3 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью ВЭЖХ, и полученный продукт лиофилизи

- 166 040208 ровали с получением соединения 161. МС (ИЭР) m/z 1200,0 [М+Н]+. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,32 - 8,26 (m, 1H), 8,18 (d, J = 9,4 Гц, 1Н), 8,11 (d, J = 2,7 Гц, 1Н), 7,71 - 7,64 (m, 1Н), 7,71 - 7,36 (m, 1Н), 7,45 (d, J = 8,1 Гц, 2Н), 7,32 (d, J = 7,9 Гц, 2Н), 7,22 (d, J = 8,1 Гц, 2Н), 7,15 (d, J = 10,0 Гц, 1Н), 6,94 (d, J = 2,8 Гц, 1Н), 6,82 (t, J = 9,9 Гц, 2Н), 4,44 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 4,36-4,22 (m, 4Н), 4,16 (d,J = 28,1 Гц, 4Н), 3,94 (d, J = 13,2 Гц, 1Н), 3,67 (d, J = 11,1 Гц, 8Н), 3,26 - 3,17 (m, 3Н), 2,99 - 2,69 (m, 5Н), 2,19 - 1,96 (m, 5Н), 1,16 (s, 3H), 1,14 (s, 3Н), 1,11 (s, 3Н), 1,02 (s, 3Н).

Пример 162

CF₃CO₂H

Синтез трет-бутил-3-(5-((4-((2S,3S)-4-(1-(4-(1-(дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-2,6-дифторбензил)2-((S)-4,4,4-трифтор-2-((метоксикарбонил)амино)-3,3-диметилбутаноил)гидразинил)-3-гидрокси-2-((S)4,4,4-трифтор-2-((метоксикарбонил)амино)-3,3-диметилбутанамидо)бутил)фенил)этинил)пиридин-2-ил)3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата (162а).

Промежуточные соединения: Р7, A3 и S16. МС (ИЭР) m/z 1199,4 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,53 (d, J = 0,7 Гц, 1Н), 8,21 - 8,09 (m, 3Н), 7,89 (dd, J = 9,4, 2,2 Гц, 1Н), 7,69 - 7,32 (m, 2Н), 7,35 (s, 1Н), 7,24 (dd, J = 8,4, 2,4 Гц, 4Н), 7,14 (d, J = 9,4 Гц, 2Н), 4,43 (d, J = 4,2 Гц, 3Н), 4,36 - 4,23 (m, 1Н), 4,23 - 4,00 (m, 2Н), 3,97 - 3,82 (m, 3Н), 3,67 (d, J = 9,7 Гц, 5Н), 3,28 (d, J = 9,6 Гц, 2Н), 3,00 - 2,70 (m, 4Н), 2,08 - 1,91 (m, 2Н), 1,82 (t, J = 6,9 Гц, 2Н), 1,49 (s, 9Н), 1,23 - 1,08 (m, 9Н), 1,03 (s, 3Н).

Метил-((5S,8S,9S,14S)-8-(4-((6-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиридин-3-ил)этинил)бензил)-11(4-( 1 -(дифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2,6-дифторбензил)-16,16,16-трифтор-9-гидрокси-15,15-диметил3,6,13 -триоксо-5-(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамат.

Указанное в заголовке соединение 162 получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения 161, но с применением соединения 162а. МС (ИЭР) m/z 1099,2 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,45 (s, 1H), 8,18 (d, J = 2,3 Гц, 1Н), 8,08 (d, J = 9,4 Гц, 1Н), 8,03 (s, 1H), 7,63 - 7,55 (m, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,29 - 7,20 (m, 2Н), 7,14 (dd, J = 14,9, 8,2 Гц, 4Н), 6,73 (t, J = 9,6 Гц, 2Н), 4,34 (d, J = 9,7 Гц, 1Н), 4,28 - 4,13 (m, 4Н), 4,13 - 3,91 (m, 4Н), 3,83 (d, J = 13,1 Гц, 1Н), 3,58 (d, J = 10,5 Гц, 7Н), 3,14 (d, J = 13,5 Гц, 2Н), 2,75 (dd, J = 47,8, 9,1 Гц, 4Н), 2,12 - 1,85 (m, 3Н), 1,16 - 0,97 (m, 9Н), 0,94 (s, 3Н).

Пример 163.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-11 -(4-( 1 -(дифторметил)-1 Н-пиразол-3 -ил)-2,6-дифторбензил)-16,16,16трифтор-9-гидрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(6-(оксетан-3-ил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)пиридин-3ил)этинил)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (163).

Промежуточные соединения: Р4, A3 и S17. МС (ИЭР) m/z 1141,7 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, мета- 167 040208 нол-d4) δ 8,17 - 8,03 (m, 2Н), 8,01 (d, J = 2,7 Гц, 1Н), 7,66 (d, J = 8,9 Гц, 1Н), 7,44 (t, J = 59,8 Гц, 1Н), 7,36 (d, J = 8,2 Гц, 2Н), 7,24 (d, J = 7,8 Гц, 2Н), 7,13 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 7,06 (d, J = 9,8 Гц, 1Н), 6,85 (d, J = 2,8

Гц, 1Н), 6,72 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 6,50 (d, J = 8,9 Гц, 1Н), 4,90 - 4,82 (m, 1Н), 4,49 - 4,34 (m, 6Н), 4,28 (s, 4Н),

4,21 (d, J = 10,0 Гц, 1Н), 4,05 (d, J = 13,0 Гц, 2Н), 3,85 (d, J = 13,2 Гц, 1Н), 3,64 (s, 2H), 3,59 (s, 3Н), 3,57 (s,

3Н), 2,88 - 2,74 (m, 3Н), 2,74 - 2,63 (m, 1H), 1,06 (s, 3Н), 1,05 (s, 3Н), 1,02 (s, 3Н), 0,93 (s, 3Н).

Пример 164.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-пиразол-3-ил)-2,6-дифторбензил)-16,16,16трифтор-9-гидрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-((3aR,6aS)-5-метилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1H)ил)пиридин-3-ил)этинил)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (164).

Промежуточные соединения: Р4, A3 и S18. МС (ИЭР) m/z 1114,3 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,19 - 8,05 (m, 2Н), 8,01 (d, J = 2,7 Гц, 1Н), 7,61 (dd, J = 8,9, 2,2 Гц, 1Н), 7,44 (t, J = 59,8 Гц, 1Н), 7,36 (d, J = 8,2 Гц, 2Н), 7,24 (d, J = 7,9 Гц, 2Н), 7,13 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 7,05 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 6,85 (d, J = 2,7 Гц, 1Н), 6,72 (d, J = 10,0 Гц, 1Н), 6,64 (d, J = 8,9 Гц, 1Н), 4,35 (d, J = 9,8 Гц, 1Н), 4,21 (d, J = 10,0 Гц, 1Н), 4,05 (d, J = 12,6 Гц, 2Н), 3,85 (d, J = 13,1 Гц, 2Н), 3,65 (s, 1Н), 3,58 (d, J = 10,7 Гц, 6Н), 3,36 (d, J = 14,9 Гц, 2Н), 2,84 (dd, J = 18,9, 9,2 Гц, 5Н), 2,70 (d, J = 10,2 Гц, 1Н), 1,06 (d, J = 6,3 Гц, 6Н), 1,02 (s, 3Н), 0,93 (s, 3Н).

Пример 165.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-пиразол-3-ил)-2,6-дифторбензил)-16,16,16трифтор-9-гидрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-((3aR,6aS)-5-(оксетан-3-ил)гексагидропирроло[3,4-с]пиррол2(1 Н)-ил)пиридин-3 -ил)этинил)бензил)-3,6,13 -триоксо-5 -(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (165).

Промежуточные соединения: Р4, A3 и S19. МС (ИЭР) m/z 1156,2 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,09 (d, J = 2,3 Гц, 2Н), 8,01 (d, J = 2,7 Гц, 1Н), 7,72 (dd, J = 8,9, 2,2 Гц, 1Н), 7,44 (t, J = 59,8 Гц, 1Н), 7,36 (d, J = 8,2 Гц, 2Н), 7,25 (d, J = 7,9 Гц, 2Н), 7,14 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 7,05 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 6,85 (d, J = 2,7 Гц, 1Н), 6,81 - 6,67 (m, 2H), 4,63 (dd, J = 8,3, 5,1 Гц, 2Н), 4,46 - 4,30 (m, 2Н), 4,21 (d, J = 10,0 Гц, 1Н), 4,05 (d, J = 13,3 Гц, 2Н), 3,85 (d, J = 13,2 Гц, 1Н), 3,64 (d, J = 4,3 Гц, 6Н), 3,59 (s, 3Н), 3,57 (s, 3Н), 3,32 (s, 3Н), 2,87 - 2,62 (m, 4Н), 1,06 (d, J = 6,2 Гц, 6Н), 1,02 (s, 3Н), 0,93 (s, 3Н).

- 168 040208

Пример 166.

Метил-((5S,8S,9S, 14S)-11-(4-(1 -(дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-2,6-дифторбензил)-16,16,16трифтор-9-гидрокси-8-(4-((6-(8-изопропил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиридин-3-ил)этинил)бензил)-15,15-диметил-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12тетраазагексадекан- 14-ил)карбамат (166).

Промежуточные соединения: Р7, A3 и S22. МС (ИЭР) m/z 1142,5 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,44 (d, J = 0,7 Гц, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 8,07 (d, J = 9,5 Гц, 1Н), 8,06 - 8,02 (m, 1Н), 7,67 - 7,50 (m, 1Н), 7,50 - 7,43 (m, 0Н), 7,41 (s, 0Н), 7,29 - 7,20 (m, 2Н), 7,14 (dd, J = 13,7, 8,3 Гц, 3Н), 6,73 (dd, J = 18,5, 9,6 Гц, 1Н), 4,34 (t, J = 5,2 Гц, 3Н), 4,30 - 4,15 (m, 3Н), 4,13 - 3,94 (m, 3Н), 3,84 (d, J = 13,2 Гц, 1Н), 3,58 (d, J = 10,5 Гц, 6Н), 3,17 (d, J = 2,4 Гц, 1Н), 2,91 - 2,64 (m, 3Н), 2,14 (d, J = 11,4 Гц, 2Н), 1,95 (d, J = 8,6 Гц, 1Н), 1,37 (d, J = 6,4 Гц, 6Н), 1,12 - 0,97 (m, 9Н), 0,94 (s, 3Н).

Пример 167.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-2,6-дифторбензил)-8-(4-((6-(8этил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиридин-3-ил)этинил)бензил)-16,16,16-трифтор-9-гидрокси15,15-диметил-3,6,13 -триоксо-5-( 1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (167).

Промежуточные соединения: Р7, A3 и S21. МС (ИЭР) m/z 1128,6 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,44 (d, J = 0,7 Гц, 1Н), 8,19 (d, J = 2,2 Гц, 1Н), 8,06 (d, J = 21,7 Гц, 2Н), 7,63 - 7,53 (m, 1H), 7,41 (s, 1Н), 7,28 - 7,21 (m, 2Н), 7,14 (dd, J = 13,9, 8,2 Гц, 4Н), 6,73 (dd, J = 18,8, 9,5 Гц, 2Н), 4,42 - 4,30 (m, 1Н), 4,30 - 4,18 (m, 3Н), 4,13 (d, J = 4,3 Гц, 2Н), 4,02 (d, J = 12,6 Гц, 2Н), 3,84 (d, J = 13,2 Гц, 1Н), 3,58 (d, J = 10,5 Гц, 7Н), 3,09 (q, J = 7,3 Гц, 2Н), 2,92 - 2,72 (m, 3Н), 2,72 - 2,61 (m, 1H), 2,24 - 2,13 (m, 2H), 1,96 (d, J = 8,7 Гц, 2Н), 1,32 (t, J = 7,3 Гц, 3Н), 1,11 - 0,98 (m, 9H), 0,94 (s, 3Н).

- 169 040208

Пример 168.

Метил-((5S,8S,9S, 14S)-11-(4-(1 -(дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-2,6-дифторбензил)-16,16,16трифтор-9-гидрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(8-метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиридин-3ил)этинил)бензил)-3,6,13 -триоксо-5 -(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (168).

Промежуточные соединения: Р7, A3 и S20. МС (ИЭР) m/z 1113,4 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,45 (d, J = 0,7 Гц, 1Н), 8,24 - 8,16 (m, 1Н), 8,08 (d, J = 9,3 Гц, 1Н), 8,03 (s, 1Н), 7,63 - 7,54 (m, 1Н), 7,41 (s, 1Н), 7,28 - 7,21 (m, 2Н), 7,14 (dd, J = 14,5, 8,2 Гц, 5Н), 6,74 (dd, J = 15,5, 9,4 Гц, 2Н), 4,34 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 4,24 (dd, J = 17,7, 11,9 Гц, 3Н), 4,02 (d, J = 13,4 Гц, 4Н), 3,83 (d, J = 13,2 Гц, 1Н), 3,58 (d, J = 10,4 Гц, 7Н), 3,16 (s, 1H), 3,06 - 2,96 (m, 0Н), 2,85 - 2,58 (m, 6Н), 2,31 - 2,13 (m, 2Н), 2,05 - 1,89 (m, 2Н), 1,13 - 0,96 (m, 9Н), 0,94 (s, 3Н).

Пример 169.

Оксетан-3-ил-((2S)-1-(2-(4-(1-(дифторметил)-1Н-пиразол-3-ил)-2,6-дифторбензил)-2-((2S,3S)-2гидрокси-4-(4-((6-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиридин-3-ил)этинил)фенил)-3((S)-4,4,4-трифтор-3,3-диметил-2-(((оксетан-3-илокси)карбонил)амино)бутанамидо)бутил)гидразинил)4,4,4-трифтор-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)карбамат (169).

Промежуточные соединения: Р4, А4 и S3. МС (ИЭР) m/z 1239,3 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,13 (d, J = 2,3 Гц, 1Н), 8,09 (d, J = 9,4 Гц, 1Н), 8,02 (d, J = 2,8 Гц, 1Н), 7,52 (dd, J = 8,9, 2,4 Гц, 1Н), 7,45 (t, J = 59,9 Гц, 1Н), 7,37 (d, J = 8,2 Гц, 2Н), 7,21 (d, J = 7,9 Гц, 2Н), 7,12 (d, J = 7,9 Гц, 2Н), 6,85 (d, J = 2,8 Гц, 1Н), 6,61 (d, J = 9,0 Гц, 1Н), 5,29 (dp, J = 17,2, 5,7 Гц, 2Н), 4,76 - 4,73 (m, 4Н), 4,67 (t, J = 6,4 Гц, 2Н), 4,56 (yyy, J = 10,3, 7,3, 5,4 Гц, 2Н), 4,52 - 4,42 (m, 4Н), 4,32 (s, 1Н), 4,20 (s, 1Н), 4,11 - 4,00 (m, 2Н), 3,90 - 3,76 (m, 3Н), 3,77 - 3,60 (m, 2Н), 3,08 - 2,97 (m, 2Н), 2,89 - 2,75 (m, 3Н), 2,73 - 2,63 (m, 1Н), 1,90 -1,81 (m, 2Н), 1,68 -1,56 (m, 2Н), 1,09 (s, 3Н), 1,07 (s, 3Н), 1,03 (s, 3Н), 0,95 (s, 3Н).

- 170 040208

Пример 170.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-циклопропил-1Н-пuразол-3-uл)-2,6-дифторбензил)-16,16,16-трифтор9-гидрокси-15,15 -диметил-8 -(4-((6-(8 -(оксетан-3 -ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1] октан-3 -ил)пиридин-3 ил)этинил)бензил)-3,6,13 -триоксо-5 -(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (170).

Промежуточные соединения: Р13, A3 и S3. МС (ИЭР) m/z 1146,0 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,29 (dd, J = 2,3, 0,8 Гц, 1Н), 8,18 (d, J = 9,2 Гц, 1Н), 7,70 (td, J = 4,9, 4,4, 2,3 Гц, 2Н), 7,39 - 7,27 (m, 4Н), 7,22 (d, J = 8,1 Гц, 2Н), 7,16 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 6,86 (d, J = 8,9 Гц, 1Н), 6,80 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 6,64 (d, J = 2,4 Гц, 1Н), 4,96 (dd, J = 8,2, 7,0 Гц, 2Н), 4,81 (dd, J = 8,3, 5,1 Гц, 2Н), 4,46 - 4,41 (m, 1Н), 4,39 - 4,33 (m, 1Н), 4,31 (d, J = 10,0 Гц, 1Н), 4,19 - 4,07 (m, 4Н), 3,93 (d, J = 13,2 Гц, 1Н), 3,76 - 3,70 (m, 1Н), 3,69 (s, 3Н), 3,66 (s, 3Н), 3,40 - 3,34 (m, 2Н), 2,95 - 2,70 (m, 4Н), 2,30 - 2,18 (m, 2Н), 2,12 - 2,01 (m, 2Н), 1,22 - 1,04 (m, 13Н), 1,02 (s, 3Н).

Пример 171.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-11 -(4-(1-(дифторметил)-1 Н-пиразол-3-ил)-2,6-дифторбензил)-16,16,16трифтор-9-гидрокси-15,15-диметил-8-(4-((2-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3ил)пиримидин-5 -ил)этинил)бензил)-3,6,13 -триоксо-5 -(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (171).

Промежуточные соединения: Р4, A3 и S7. МС (ИЭР) m/z 1156,4 [М+Н]+. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,43 (s, 2Н), 8,08 (d, J = 9,4 Гц, 1Н), 8,01 (d, J = 2,8 Гц, 1Н), 7,44 (d, J = 59,8 Гц, 1Н), 7,35 (d, J = 8,2 Гц, 2Н), 7,25 (d, J = 7,9 Гц, 2Н), 7,14 (d, J = 8,1 Гц, 2Н), 7,03 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 6,84 (d, J = 2,7 Гц, 1Н), 6,71 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 4,87 (t, J = 7,6 Гц, 2Н), 4,72 (dd, J = 8,2, 4,9 Гц, 2Н), 4,67 (s, 1H), 4,42 - 4,29 (m, 1H), 4,25 -4,18 (m, 1Н), 4,11 - 3,98 (m, 4Н), 3,85 (d, J = 13,1 Гц, 1Н), 3,69 - 3,62 (m, 2Н), 3,59 (s, 3Н), 3,57 (s, 3Н), 3,41 - 3,28 (m, 2Н), 2,87 - 2,75 (m, 3Н), 2,68 (dd, J = 12,6, 9,1 Гц, 1Н), 2,18 - 2,06 (m, 2Н), 1,95 - 1,83 (m, 2Н), 1,07 (s, 3Н), 1,05 (s, 3Н), 1,02 (s, 3Н), 0,93 (s, 3Н).

- 171 040208

Пример 172.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-8-(4-((2-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиримидин-5-ил)этинил)бензил)-11 -(4-( 1 -(дифторметил)-1 Н-пиразол-3 -ил)-2,6-дифторбензил)-16,16,16-трифтор-9-гидрокси-15,15диметил-3,6,13 -триоксо-5 -(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14ил)карбамат (172).

Промежуточные соединения: Р4, A3 и S36. МС (ИЭР) m/z 1100,4 [М+Н]+. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,41 (s, 2H), 8,08 (d, J = 9,2 Гц, 1Н), 8,01 (d, J = 2,7 Гц, 1Н), 7,44 (d, J = 59,8 Гц, 1Н), 7,36 (d, J = 8,2 Гц, 2Н), 7,25 (d, J = 7,9 Гц, 2Н), 7,14 (d, J = 8,1 Гц, 2Н), 7,03 (d, J = 8,5 Гц, 1Н), 6,84 (d, J = 2,8 Гц, 1Н), 6,70 (d, J = 10,2 Гц, 1Н), 4,66 - 4,57 (m, 2Н), 4,35 (d, J = 9,6 Гц, 1Н), 4,26 - 4,17 (m, 1Н), 4,12 - 3,96 (m, 5Н), 3,85 (d, J = 13,2 Гц, 1Н), 3,69 - 3,62 (m, 2Н), 3,59 (s, 3Н), 3,57 (s, 3Н), 3,25 (s, 1Н), 2,87 - 2,61 (m, 4Н), 2,05 1,96 (m, 2Н), 1,90 - 1,82 (m, 2Н), 1,07 (s, 3Н), 1,05 (s, 3Н), 1,02 (s, 3Н), 0,94 (s, 3Н).

Пример 173.

Метил-((5S,8S,9S, 14S)-11-(4-(1 -(дифторметил)-1 Н-пиразол-3 -ил)-2,6-дифторбензил)-16,16,16трифтор-9-гидрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-((1R,4R)-5-(оксетан-3-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2ил)пиридин-3 -ил)этинил)бензил)-3,6,13 -триоксо-5-( 1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12тетраазагексадекан- 14-ил)карбамат (173).

Промежуточные соединения: Р4, A3 и S6. МС (ИЭР) m/z 1141,5 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,29 - 8,23 (m, 1Н), 8,17 (d, J = 9,4 Гц, 1Н), 8,10 (d, J = 2,7 Гц, 1Н), 7,69 (dd, J = 8,6, 2,1 Гц, 1Н), 7,53 (t, J = 59,7 Гц, 1Н), 7,45 (d, J = 8,2 Гц, 2Н), 7,32 (d, J = 7,9 Гц, 2Н), 7,22 (d, J = 8,1 Гц, 2Н), 7,13 (d, J = 9,8 Гц, 1Н), 6,94 (d, J = 2,7 Гц, 1Н), 6,80 (d, J = 10,2 Гц, 1Н), 6,71 - 6,63 (m, 1Н), 5,07 - 5,01 (m, 1Н), 4,72 4,68 (m, 1Н), 4,64 - 4,54 (m, 2Н), 4,52 - 4,49 (m, 1Н), 4,47 - 4,41 (m, 1Н), 4,30 (d, J = 10,0 Гц, 1Н), 4,20 - 4,08 (m, 2Н), 3,94 (d, J = 13,1 Гц, 1Н), 3,79 (d, J = 11,0 Гц, 1Н), 3,72 (d, J = 11,7 Гц, 1Н), 3,69 (s, 3Н), 3,66 (s, 3Н), 2,93 - 2,82 (m, 3Н), 2,81 - 2,73 (m, 1Н), 2,33 (s, 2Н), 1,16 (s, 3Н), 1,15 (s, 3Н), 1,11 (s, 3Н), 1,02 (s, 3Н).

- 172 040208

F

Пример 174.

Метил-((5S,8S,9S, 14S)-11-(4-(1 -(дифторметил)-1Н-пиразол-3 -ил)-2,6-дифторбензил)-16,16,16трифтор-9-гидрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-((1S,4S)-5-(оксетан-3-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2ил)пиридин-3 -ил)этинил)бензил)-3,6,13 -триоксо-5-( 1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (174).

Промежуточные соединения: Р4, A3 и S30. МС (ИЭР) m/z 1141,6 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,25 (dd, J = 2,2, 0,8 Гц, 1Н), 8,17 (d, J = 9,4 Гц, 1Н), 8,10 (d, J = 2,7 Гц, 1Н), 7,74 - 7,68 (m, 1Н), 7,53 (t, J = 59,6 Гц, 1Н), 7,45 (d, J = 8,2 Гц, 2Н), 7,32 (d, J = 7,9 Гц, 2Н), 7,22 (d, J = 8,1 Гц, 2Н), 7,13 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 6,94 (d, J = 2,8 Гц, 1Н), 6,80 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 6,71 - 6,61 (m, 1H), 5,05 (s, 1H), 4,99 - 4,93 (m, 1H), 4,70 (dd, J = 8,4, 4,5 Гц, 1Н), 4,64 - 4,53 (m, 2Н), 4,51 (s, 1Н), 4,44 (d, J = 9,8 Гц, 1Н), 4,30 (d, J = 10,0 Гц, 1Н), 4,18 - 4,10 (m, 2Н), 3,94 (d, J = 13,1 Гц, 1Н), 3,79 (dd, J = 11,9, 2,2 Гц, 1Н), 3,76 - 3,70 (m, 1H), 3,69 (s, 3Н), 3,66 (s, 3Н), 2,94 - 2,73 (m, 4H), 2,33 (s, 2H), 1,16 (s, 3Н), 1,14 (s, 3Н), 1,11 (s, 3Н), 1,02 (s, 3Н).

Пример 175.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-11-(2,6-дифтор-4-(пиридин-2-ил)бензил)-16,16,16-трифтор-9-гидрокси-15,15диметил-8-(4-((6-(6-(оксетан-3-ил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин-3-ил)этинил)бензил)3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (175).

Промежуточные соединения: Р28, A3 и S4. МС (ИЭР) m/z 1102,4 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-ф) δ 8,66 (d, J = 5,0 Гц, 1Н), 8,33 (d, J = 2,2 Гц, 1Н), 8,14 (d, J = 9,4 Гц, 1Н), 8,03 - 7,88 (m, 2Н), 7,74 (dd, J = 8,7, 2,3 Гц, 1Н), 7,60 (d, J = 8,5 Гц, 2Н), 7,46 (t, J = 6,1 Гц, 1Н), 7,34 (d, J = 7,8 Гц, 2Н), 7,23 (d, J = 7,9 Гц, 2Н), 7,11 (d, J = 9,4 Гц, 1Н), 6,78 (d, J = 8,8 Гц, 2Н), 4,97 (s, 3Н), 4,62 (dd, J = 8,1, 4,1 Гц, 2Н), 4,44 (d, J = 8,2 Гц, 1Н), 4,34 - 4,26 (m, 1Н), 4,26 - 4,07 (m, 4Н), 3,98 (d, J = 13,1 Гц, 2Н), 3,79 - 3,71 (m, 1Н), 3,70 (s, 3Н), 3,64 (s, 3Н), 2,99 - 2,85 (m, 3Н), 2,84 -2,74 (m, 1Н), 2,11 (d, J = 11,2 Гц, 1Н), 1,16 (s, 3Н), 1,15 (s, 3Н), 1,13 (s, 3Н), 1,03 (s, 3Н).

- 173 040208

Пример 176.

Метил-((5S,8S,9S, 14S)-11-(4-(1 -(дифторметил)-1Н-пиразол-3 -ил)-2,6-дифторбензил)-16,16,16-трифтор-9-гидрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(6-(оксетан-3-ил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин3 -ил)этинил)бензил)-3,6,13 -триоксо-5-(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (176).

Промежуточные соединения: Р4, A3 и S4. МС (ИЭР) m/z 1141,8 [М+Н]+. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 8,33 (d, J = 2,1 Гц, 1Н), 8,14 (d, J = 9,3 Гц, 1Н), 8,10 (d, J = 2,8 Гц, 1Н), 7,74 (dd, J = 8,8, 2,2 Гц, 1Н), 7,53 (t, J = 59,8 Гц, 1Н), 7,45 (d, J = 8,2 Гц, 2Н), 7,34 (d, J = 7,9 Гц, 2Н), 7,22 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 7,09 (d, J = 10,3 Гц, 1Н), 6,93 (d, J = 2,8 Гц, 1Н), 6,78 (d, J = 8,8 Гц, 2Н), 5,07 - 4,91 (m, 3Н), 4,61 (dd, J = 8,2, 4,1 Гц, 2Н), 4,44 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 4,31 (d, J = 10,0 Гц, 1Н), 4,23 - 4,06 (m, 3Н), 3,95 (d, J = 13,3 Гц, 1Н), 3,70 (s, 3Н), 3,66 (s, 3Н), 2,95 - 2,70 (m, 4Н), 2,10 (d, J = 11,1 Гц, 1Н), 1,16 (s, 3Н), 1,15 (s, 3Н), 1,12 (s, 3Н), 1,03 (s, 3Н).

Пример 177.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-11-(2,6-дифтор-4-(пиридин-2-ил)бензил)-16,16,16-трифтор-9-гидрокси-15,15диметил-8-(4-((4-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)фенил)этинил)бензил)-3,6,13триоксо-5 -(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан- 14-ил)карбамат (177).

Промежуточные соединения: Р28, A3 и S3. МС (ИЭР) m/z 1115,9 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,69 - 8,60 (m, 1H), 8,18 (d, J = 9,3 Гц, 1Н), 7,94 (q, J = 7,9 Гц, 2Н), 7,60 (d, J = 8,6 Гц, 2Н), 7,44 (t, J = 5,7 Гц, 1Н), 7,39 (d, J = 8,8 Гц, 2Н), 7,31 (d, J = 7,9 Гц, 2Н), 7,21 (d, J = 8,1 Гц, 2Н), 7,17 (d, J = 10,7 Гц, 1Н), 6,96 (d, J = 8,8 Гц, 2Н), 6,79 (d, J = 10,0 Гц, 1Н), 5,01 - 4,92 (m, 3Н), 4,84 -4,76 (m, 2Н), 4,44 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 4,31 (d, J = 10,0 Гц, 1Н), 4,23 - 4,10 (m, 4Н), 3,97 (d, J = 13,1 Гц, 1Н), 3,85 (d, J = 13,0 Гц, 2Н), 3,79 - 3,72 (m, 1Н), 3,69 (s, 3Н), 3,63 (s, 3Н), 2,93 - 2,84 (m, 3Н), 2,83 - 2,75 (m, 1Н), 2,21 (q, J = 11,1, 10,5 Гц, 4Н), 1,27 (d, J = 5,7 Гц, 1Н), 1,16 (s, 3Н), 1,14 (s, 3Н), 1,12 (s, 3Н), 1,03 (s, 3Н). ¹⁹F ЯМР (377 МГц, метанолd4) δ -77,39, -77,73, -77,85, -114,65.

- 174 040208

Пример 178.

Метил-((5S,8S,9S, 14S)-11-(4-(1 -(дифторметил)-1Н-пиразол-3 -ил)-2,6-дифторбензил)-16,16,16трифтор-9-гидрокси-15,15-диметил-8-(4-((4-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3ил)фенил)этинил)бензил)-3,6,13 -триоксо-5-(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12тетраазагексадекан- 14-ил)карбамат (178).

Промежуточные соединения: Р4, A3 и S3. МС (ИЭР) m/z 1154,4 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, метанолd4) δ 8,07 (d, J = 9,4 Гц, 1Н), 8,01 (d, J = 2,7 Гц, 1Н), 7,44 (t, 1Н), 7,36 (d, J = 8,2 Гц, 2Н), 7,30 (d, J = 8,5 Гц, 2Н), 7,21 (d, J = 7,9 Гц, 2Н), 7,11 (d, J = 8,1 Гц, 2Н), 6,89 - 6,82 (m, 3Н), 4,86 (t, J = 7,5 Гц, 2Н), 4,72 - 4,64 (m, 2Н), 4,35 (d, J = 6,4 Гц, 1Н), 4,25 - 4,16 (m, 1H), 4,11 -3,95 (m, 3Н), 3,85 (d, J = 12,5 Гц, 1Н), 3,80 - 3,70 (m, 1H), 3,68 - 3,62 (m, 1H), 3,60 (s, 3Н), 3,57 (s, 3Н), 2,85 - 2,63 (m, 4Н), 2,18 - 1,99 (m, 4Н), 1,22 - 1,18 (m, 2Н), 1,07 (s, 3Н), 1,05 (s, 3Н), 1,02 (s, 3Н), 0,93 (s, 3Н). ¹⁹F ЯМР (377 МГц, метанол-d4) δ -77,40, -77,49, 77,73, -96,96 (dd, J = 60,0, 18,7 Гц), -114,92.

Пример 179.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-11-(2,6-дифтор-4-(пиридин-2-ил)бензил)-16,16,16-трифтор-9-гидрокси-15,15диметил-8-(4-((6-(9-(оксетан-3-ил)-3-окса-7,9-диазабицикло[3.3.1]нонан-7-ил)пиридин-3-ил)этинил)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14ил)карбамат (179).

Промежуточные соединения: Р28, A3 и S1. МС (ИЭР) m/z 1133,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,66 (d, J = 4,8 Гц, 1Н), 8,21 - 8,10 (m, 2Н), 8,02 - 7,82 (m, 3Н), 7,60 (d, J = 8,6 Гц, 2Н), 7,46 (t, J = 6,3 Гц, 1Н), 7,36 (d, J = 7,9 Гц, 2Н), 7,25 (d, J = 8,1 Гц, 2Н), 7,19 (d, J = 9,4 Гц, 1Н), 4,82 - 4,76 (m, 2Н), 4,66 - 4,58 (m, 2Н), 4,51 - 4,41 (m, 1Н), 4,35 - 4,27 (m, 1Н), 4,23 - 4,13 (m, 2Н), 4,13 - 3,89 (m, 7Н), 3,78 - 3,72 (m, 2Н), 3,69 (s, 3Н), 3,68 - 3,65 (m, 3Н), 3,63 (s, 3Н), 3,18 - 3,08 (m, 2Н), 3,00-2,84 (m, 3Н), 2,84 - 2,74 (m, 1Н), 1,16 (s, 3Н), 1,15 (s, 3Н), 1,12 (s, 3Н), 1,03 (s, 3Н). ¹⁹F ЯМР (377 МГц, метанол-d4) δ -77,37, -77,71, -77,99, 114,58.

- 175 040208

F yN^^F yN

FyF

О Y H O'^H [ OH

H О ч/х H /к о

N Νή

Lo

Пример 180.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-пиразол-3-ил)-2,6-дифторбензил)-16,16,16трифтор-9-гидрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(9-(оксетан-3-ил)-3-окса-7,9-диазабицикло[3.3.1]нонан-7ил)пиридин-3-ил)этинил)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (180).

Промежуточные соединения: Р4, A3 и S1. МС (ИЭР) m/z 1171,8 [М+Н]+. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,20 - 8,13 (m, 2Н), 8,10 (d, J = 2,7 Гц, 1Н), 7,87 (d, J = 8,7 Гц, 1Н), 7,60 (t, J = 59,8 Гц, 1Н), 7,45 (d, J = 8,2 Гц, 2Н), 7,36 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 7,24 (d, J = 8,1 Гц, 2Н), 7,15 (d, J = 9,5 Гц, 1Н), 6,93 (d, J = 2,7 Гц, 1Н), 4,80 - 4,75 (m, 1Н), 4,74 -4,67 (m, 1Н), 4,62 (t, J = 5,7 Гц, 2Н), 4,46 - 4,40 (m, 1Н), 4,32 - 4,25 (m, 1Н), 4,21 -4,00 (m, 6Н), 3,99 - 3,89 (m, 3Н), 3,78 - 3,71 (m, 1Н), 3,69 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,12 (d, J = 4,9 Гц, 2Н), 2,98 - 2,72 (m, 4Н), 1,16 (s, 3Н), 1,14 (s, 3Н), 1,11 (s, 3Н), 1,03 (s, 3Н). ¹⁹F ЯМР (377 МГц, метанол-d4) δ -77,38, -77,71, -77,85, -96,97 (dd, J = 59,7, 19,1 Гц),-114,93.

Пример 181.

Синтез трет-бутил-2-((2S,3S)-3-((трет-бутоксикарбонuл)амино)-2-гидрокси-4-(4-иодфенил)бутuл)-2(4-( 1 -(дифторметил)-1 H-пиразол-3 -ил)-2,6-дифторбензил)гидразин-1 -карбоксилата (181а).

Указанное в заголовке соединение 181а получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения 1а, но с применением соединений I2а и Р4. МС (ИЭР) m/z 764,1 [М+Н] ⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,09 (d, J = 2,7 Гц, 1Н), 7,56 (d, J = 8,1 Гц, 2Н), 7,53 (t, J = 59,8 Гц, 1Н), 7,51 - 7,35 (m, 2Н), 7,02 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 6,93 (d, J = 2,7 Гц, 1Н), 4,03 (d, J = 26,8 Гц, 2Н), 3,70 (d, J = 8,2 Гц, 1Н), 3,57 (d, J = 9,0 Гц, 1Н), 2,79 (tdd, J = 20,0, 11,2, 6,9 Гц, 2Н), 1,37 (s, 8H), 1,31 (s, 7H). ¹⁹F ЯМР (377 МГц, метанол-d4) δ -96,90 (d, J = 59,8 Гц), -115,32.

- 176 040208

Синтез трет-бутил-((6S,11S,12S,15S)-9-(4-(1-(дифторметил)-1Н-пиразол-3-ил)-2,6-дифторбензил)17,17,17-трифтор-11-гидрокси-12-(4-иодбензил)-2,2,16,16-тетраметил-4,7,14-триоксо-6-(1,1,1-трифтор-2метилпропан-2-ил)-3 -окса-5,8,9,13 -тетраазагептадекан-15 -ил)карбамата (181b).

Указанное в заголовке соединение 181b получали согласно способу, приведенному для синтеза промежуточного соединения I2, но с применением соединений 181а и А1. МС (ИЭР) m/z 1098,6 [М+Н]+.

Синтез трет-бутил-((6S,11S,12S,15S)-9-(4-(1-(дифторметил)-1 Н-пиразол-3-ил)-2,6-дифторбензил)17,17,17-трифтор-11 -гидрокси-2,2,16,16-тетраметил-12-(4-((6-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1 ]октан3-ил)пиридин-3 -ил)этинил)бензил)-4,7,14-триоксо-6-( 1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-3 -окса-5,8,9,13тетраазагептадекан-15-ил)карбамата (181с).

Указанное в заголовке соединение 181с получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения 133, но с применением соединений 181b и S3. МС (ИЭР) m/z 1239,9 [М+Н]+.

(2S)-N-((2S,3S)-4-(1-(4-(1-(дифторметил)-1Н-пиразол-3-ил)-2,6-дифторбензил)-2-((S)-4,4,4-трифтор3,3-диметил-2-пропионамидобутаноил)гидразинил)-3-гидрокси-1-(4-((2-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиримидин-5-ил)этинил)фенил)бутан-2-ил)-4,4,4-трифтор-3,3-диметил-2-пропионамидобутанамид (181).

К раствору соединения 181с (355 мг, 0,29 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл), полученную смесь перемешивали, и через 18 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и полученное неочищенное вещество растворяли в ДМФА (3 мл) и HATU (35,28 мг, 0,16 ммоль), добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,13 мл, 0,74 ммоль), а затем пропионовую кислоту (0,01 мл, 0,16 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь очищали с помощью ВЭЖХ с получением соединения 181. МС (ИЭР) m/z 1152,1 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,20 (dd, J = 2,3, 0,7 Гц, 1Н), 8,11 (d, J = 2,7 Гц, 1Н), 7,74 - 7,37 (m, 4Н), 7,37 - 7,23 (m, 2Н), 7,23 - 7,12 (m, 2Н), 6,95 (d, J = 2,8 Гц, 1Н), 6,70 (dd, J = 9,1, 0,8 Гц, 1Н), 4,83 - 4,71 (m, 3Н), 4,66 (s, 1Н), 4,59 (dd, J = 6,3, 5,4 Гц, 3Н), 4,23 - 4,13 (m, 2Н), 4,00 - 3,84 (m, 4Н), 3,84 - 3,70 (m, 1Н), 3,13 (dd, J = 12,0, 2,2 Гц, 3Н), 2,95 - 2,71 (m, 4Н), 2,21 (ttd, J = 7,5, 5,0, 2,3 Гц, 4Н), 1,97 - 1,90 (m, 2Н), 1,70 (d, J = 7,8 Гц, 2Н), 1,18 (d, J = 9,3 Гц, 7Н), 1,16 -1,00 (m, 13Н).

Пример 182.

(2S)-2-ацетамидо-N-((2S,3S)-4-(2-((S)-2-ацетамидо-4,4,4-трифтор-3,3-диметилбутаноил)-1-(4-(1(дифторметил)-1 Н-пиразол-3-ил)-2,6-дифторбензил)гидразинил)-3-гидрокси-1-(4-((6-(8-(оксетан-3-ил)3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиридин-3-ил)этинил)фенил)бутан-2-ил)-4,4,4-трифтор-3,3-диметилбутанамид (182).

Указанное в заголовке соединение 182 получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения 181, но с применением промежуточных соединений: Р4, А1, S3 и уксусной кислоты. МС (ИЭР) m/z 1123,9 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,18 (dd, J = 2,3, 0,7 Гц, 1Н), 8,09 (d, J = 2,7 Гц, 1Н), 7,72 - 7,35 (m, 4Н), 7,35 - 7,24 (m, 2Н), 7,20 - 7,11 (m, 2Н), 6,94 (d, J = 2,8 Гц, 1Н), 6,69 (dd, J = 9,0, 0,8 Гц, 1Н), 4,76 (dd, J = 12,8, 6,4 Гц, 3Н), 4,63 (d, J = 1,4 Гц, 1Н), 4,57 (dd, J = 6,3, 5,4 Гц, 3Н), 4,15 (d, J = 13,4 Гц, 2Н), 3,98 - 3,65 (m, 5Н), 3,11 (dd, J = 12,0, 2,2 Гц, 3Н), 2,98 - 2,67 (m, 4Н), 2,13 (d, J = 10,3 Гц, 0Н), 1,98 1,83 (m, 9Н), 1,68 (d, J = 7,8 Гц, 2Н), 1,17 (d, J = 6,2 Гц, 6Н), 1,12 (s, 3Н), 1,04 (s, 3Н), 0,88 (d, J = 6,7 Гц, 0Н).

- 177 040208

Пример 183.

Синтез (9Н-флуорен-9-ил)метил-((S)-1-(2-((2S,3S)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-гидрокси-4(4-иодфенил)бутил)-2-(4-( 1 -(дифторметил)-1 Н-пиразол-3-ил)-2,6-дифторбензил)гидразинил)-3,3диметил-1-оксобутан-2-ил)карбамата (183а).

Указанное в заголовке соединение 183а получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения 133а, но с применением соединений I4 и Р4. МС (ИЭР) m/z 999,3 [М+Н]+.

Синтез (9Н-флуорен-9-ил)метил-((5S,8S,9S, 14S)-11 -(4-(1-(дифторметил)-1 Н-пиразол-3 -ил)-2,6дифторбензил)-9-гидрокси-8-(4-иодбензил)-15,15-диметил-3,6,13 -триоксо-5-(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамата (183b).

Указанное в заголовке соединение 183b получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения 133b, но с применением соединений 4а и A3. МС (ИЭР) m/z 1124,6 [М+Н]⁺.

Синтез метил-((2S)-1-(((2S,3S)-4-(2-((S)-2-амино-3,3-диметилбутаноил)-1-(4-(1-(дифторметил)-1Нпиразол-3-ил)-2,6-дифторбензил)гидразинил)-3-гидрокси-1-(4-((6-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3 -ил)пиридин-3 -ил)этинил)фенил)бутан-2-ил)амино)-4,4,4-трифтор-3,3-диметил-1 оксобутан-2-ил)карбамата (183с).

Указанное в заголовке соединение 183с получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения 133, но с применением соединений 183b и S3. МС (ИЭР) m/z 1043,5 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,29 (dd, J = 2,3, 0,7 Гц, 1Н), 8,14 - 8,07 (m, 2H), 7,75 - 7,65 (m, 1H), 7,53 (d, J = 59,8 Гц, 1Н), 7,50 (d, J = 8,4 Гц, 2Н), 7,32 (d, J = 8,1 Гц, 2Н), 7,25 - 7,18 (m, 2H), 6,94 (d, J = 2,8 Гц, 1Н), 6,86 (dd, J = 9,0, 0,9 Гц, 1Н), 6,78 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 4,99 - 4,93 (m, 3Н), 4,84 (d, J = 5,2 Гц, 1Н), 4,82 (d, J = 5,0 Гц, 1Н), 4,54 (s, 1H), 4,42 - 4,30 (m, 3Н), 4,26 - 4,06 (m, 5Н), 3,81 (t, J = 6,6 Гц, 1Н), 3,65 (s, 1H), 3,45 - 3,36 (m, 3Н), 2,97 -2,76 (m, 4H), 2,28 - 2,19 (m, 2H), 2,11 - 2,03 (m, 2H), 1,09 (s, 3Н), 1,06 (s, 3Н), 0,97 (s, 9Н).

Синтез метил-((2S)-1-(((2S,3S)-4-(2-((S)-2-(циклопропанкарбоксамидо)-3,3-диметилбутаноил)-1-(4(1 -(дифторметил)-1 Н-пиразол-3 -ил)-2,6-дифторбензил)гидразинил)-3 -гидрокси-1 -(4-((6-(8-(оксетан-3ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиридин-3-ил)этинил)фенил)бутан-2-ил)амино)-4,4,4-трифтор- 178 040208

3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)карбамата (183).

К раствору соединения 183с (45 мг, 0,33 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавляли Et₃N (0,03 мл, 0,23 ммоль) при 5°С, после чего добавляли циклопропанкарбонилхлорид (3,54 мкл, 0,39 ммоль), и полученную смесь перемешивали в течение 10 мин, после чего разбавляли посредством МеОН, концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью ВЭЖХ с получением соединения 183. МС (ИЭР) m/z 1111,5 [М+Н]+. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,35 - 8,26 (m, 1H), 8,18 (d, J = 9,4 Гц, 1Н), 8,11 (d, J = 2,7 Гц, 1Н), 7,91 (d, J = 8,9 Гц, 1Н), 7,71 (dd, J = 8,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,53 (t, J = 59,7 Гц, 1Н), 7,46 (d, J = 8,3 Гц, 2Н), 7,33 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 7,22 (d, J = 8,1 Гц, 2Н), 6,94 (d, J = 2,8 Гц, 1Н), 6,87 (d, J = 8,9 Гц, 1Н), 6,78 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 5,03 - 4,94 (m, 2Н), 4,84 - 4,77 (m, 3Н), 4,44 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 4,41 - 4,31 (m, 1Н), 4,21 4,06 (m, 5Н), 3,96 (d, J = 13,1 Гц, 1Н), 3,81 - 3,72 (m, 1Н), 3,70 (s, 3Н), 3,39 (s, 1Н), 2,91 (d, J = 7,7 Гц, 2Н), 2,88 - 2,73 (m, 2Н), 2,29 - 2,19 (m, 2Н), 2,15 - 2,04 (m, 2Н), 1,74 - 1,67 (m, 1Н), 1,31 (t, J = 7,5 Гц, 1Н), 1,14 (s, 3Н), 1,10 (s, 3Н), 0,89 (s, 9H), 0,75 (dd, J = 8,2, 3,6 Гц, 2Н).

F

Пример 184.

Метил-((2S)-1-(((2S,3S)-4-(1-(4-(1-(дифторметил)-1Н-пиразол-3-ил)-2,6-дифторбензил)-2-((S)-3,3диметил-2-(((оксетан-3-илокси)карбонил)амино)бутаноил)гидразинил)-3-гидрокси-1-(4-((6-(8-(оксетан-3ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиридин-3-ил)этинил)фенил)бутан-2-ил)амино)-4,4,4-трифтор3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)карбамат.

Промежуточные соединения: Р4, A3, S3 и 4-нитрофенилоксетан-3-илкарбонат. МС (ИЭР) m/z 1143,6 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,25 -8,19 (m, 1Н), 8,09 (d, J = 9,3 Гц, 1Н), 8,01 (d, J = 2,7 Гц, 1Н), 7,65 - 7,59 (m, 1Н), 7,44 (t, J = 59,7 Гц, 1Н), 7,36 (d, J = 8,1 Гц, 2Н), 7,23 (d, J = 7,9 Гц, 3Н), 7,13 (d, J = 8,0 Гц, 3Н), 6,85 (d, J = 2,7 Гц, 1Н), 6,77 (d, J = 8,9 Гц, 1Н), 6,71 (d, J = 9,6 Гц, 1Н), 4,87 (t, J = 7,6 Гц, 3Н), 4,76 - 4,68 (m, 2Н), 4,51 (dt, J = 23,0, 6,4 Гц, 2Н), 4,31 - 4,22 (m, 2Н), 4,12 - 3,99 (m, 5Н), 3,87 (d, J = 13,1 Гц, 1Н), 3,70 - 3,62 (m, 2Н), 3,59 (s, 3Н), 3,30 (s, 1Н), 2,89 - 2,60 (m, 5Н), 2,18 - 2,10 (m, 2Н), 2,03 - 1,95 (m, 2Н), 1,24 - 1,17 (m, 2Н), 1,05 (s, 3Н), 1,01 (s, 3Н), 0,78 (s, 9H).

F

Пример 185.

Метил-((2S)-1-(((2S,3S)-4-(1-(4-(1-(дифторметил)-1 Н-пиразол-3-ил)-2,6-дифторбензил)-2-((S)-3,3диметил-2-пропионамидобутаноил)гидразинил)-3-гидрокси-1-(4-((6-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицик- 179 040208 ло[3.2.1]октан-3 -ил)пиридин-3 -ил)этинил)фенил)бутан-2-ил)амино)-4,4,4-трифтор-3,3-диметил-1 оксобутан-2-ил)карбамат.

Промежуточные соединения: Р4, A3, S3 и пропионилхлорид МС (ИЭР) m/z 1099,6 М+Н]+. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,22 - 8,18 (m, 1Н), 8,08 (d, J = 9,2 Гц, 1Н), 8,01 (d, J = 2,7 Гц, 1Н), 7,61 (dd, J = 8,9, 2,3 Гц, 1Н), 7,56 (d, J = 9,2 Гц, 1Н), 7,43 (d, J = 59,9 Гц, 1Н), 7,36 (d, J = 8,2 Гц, 2Н), 7,23 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 7,12 (d, J = 8,1 Гц, 2Н), 6,84 (d, J = 2,8 Гц, 1Н), 6,77 (d, J = 8,9 Гц, 1Н), 6,69 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 4,87 (dd, J = 8,1, 6,9 Гц, 2Н), 4,73 - 4,69 (m, 2Н), 4,36 - 4,31 (m, 1Н), 4,30 - 4,19 (m, 3Н), 4,09 - 4,02 (m, 4Н), 4,01 3,96 (m, 1Н), 3,86 (d, J = 13,2 Гц, 1Н), 3,68 - 3,62 (m, 1Н), 3,59 (s, 3Н), 3,31 - 3,24 (m, 2Н), 2,84 - 2,64 (m, 3Н), 2,18 - 2,07 (m, 2Н), 2,03 - 1,94 (m, 2Н), 1,04 (s, 3Н), 1,03 - 0,97 (m, 6Н), 0,77 (s, 9H).

Пример 186.

Метил-((2S)-1-(((2S,3S)-4-(2-((S)-2-(циклопропанкарбоксамидо)-4,4,4-трифтор-3,3-диметилбутаноил)-1(4-( 1 -(дифторметил)-1 Н-пиразол-3-ил)-2,6-дифторбензил) гидразинил)-3 -гидрокси-1 -(4-((2-(8-(оксетан-3 -ил)3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиримидин-5-ил)этинил)фенил)бутан-2-ил)амино)-4,4,4-трифтор-3,3диметил-1-оксобутан-2-ил)карбамат (186).

Промежуточные соединения: Р4, A3, S7 и циклопропанкарбоновая кислота. МС (ИЭР) m/z 1167,0 М+Н]+. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,52 (s, 2H), 8,22 (d, J = 9,6 Гц, 1Н), 8,14 (d, J = 9,4 Гц, 1Н), 8,09 (d, J = 2,7 Гц, 1Н), 7,52 (t, J = 59,9 Гц, 1Н), 7,45 (d, J = 8,2 Гц, 2Н), 7,34 (d, J = 7,9 Гц, 2Н), 7,23 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 6,92 (d, J = 2,8 Гц, 1Н), 6,75 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 4,96 (t, J = 7,6 Гц, 2Н), 4,82 - 4,77 (m, 2H), 4,75 (s, 1Н), 4,65 (d, J = 9,7 Гц, 1Н), 4,43 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 4,23 - 4,07 (m, 4Н), 3,92 (d, J = 13,0 Гц, 1Н), 3,74 (d, J = 8,6 Гц, 1Н), 3,69 (s, 3Н), 3,45 (d, J = 14,5 Гц, 2Н), 2,97-2,82 (m, 3Н), 2,81 -2,69(m, 1Н), 2,27 - 2,10 (m, 2Н), 2,03 - 1,89 (m, 2Н), 1,74- 1,63 (m, 1Н), 1,19 (s, 3Н), 1,13 (s, 3Н), 1,10 (s, 3Н), 1,06 (s, 3Н), 0,97 - 0,88 (m, 1Н), 0,87-0,70 (m, 3Н).

Пример 187.

Синтез циклопропил-((S)-1-(2-((2S,3S)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-гидрокси-4-(4-иодфе- 180 040208 нил)бутил)-2-(4-(1-(дифторметил)-Ш-пиразол-3-ил)-2,6-дифторбензил)гидразинил)-3,3-диметил-1оксобутан-2-ил)карбамата (187а).

Указанное в заголовке соединение 187а получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения 133а, но с применением соединений 15 и Р4. МС (ИЭР) m/z 861,1 [М+Н]+.

Синтез циклопропил-((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-пиразол-3-ил)-2,6-дифторбензил)9-гидрокси-8-(4-иодбензил)-15,15-диметил-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамата (187b).

Указанное в заголовке соединение 187b получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения 133b, но с применением соединения 5а. МС (ИЭР) m/z 986,5 [М+Н]⁺.

Синтез циклопропил-((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-пиразол-3-ил)-2,6-дифторбензил)9-гидрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиридин-3ил)этинил)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамата (187).

Указанное в заголовке соединение 187 получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения 133, но с применением соединений 187b и S3. МС (ИЭР) m/z 1127,4 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,33 - 8,25 (m, 1H), 8,18 (d, J = 9,3 Гц, 1Н), 8,10 (d, J = 2,7 Гц, 1Н), 7,74 - 7,66 (m, 1H), 7,53 (d, J = 59,7 Гц, 1Н), 7,46 (d, J = 8,3 Гц, 2Н), 7,32 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 7,22 (d, J = 8,1 Гц, 2Н), 6,93 (d, J = 2,7 Гц, 1Н), 6,86 (d, J = 8,9 Гц, 1Н), 6,80 (d, J = 9,9 Гц, 1H), 4,96 (t, J = 7,5 Гц, 2Н), 4,81 (dd, J = 8,2, 5,2 Гц, 2Н), 4,44 (d, J = 10,0 Гц, 1Н), 4,35 (d, J = 13,6 Гц, 2H), 4,23 - 4,06 (m, 4H), 4,03 - 3,92 (m, 2H), 3,82 - 3,74 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,40 - 3,33 (m, 2H), 2,97 - 2,73 (m, 3H), 2,31 - 2,18 (m, 2H), 2,11 - 2,04 (m, 2H), 1,16- 1,12 (m,3H), 1,10 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,68 - 0,58 (m, 4H).

Пример 188.

Синтез метuл-((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(2,2-дифторэтuл)-1Н-пирαзол-3-uл)-2,6-дифторбензuл)-16,16,16трифтор-9-гидрокси-15,15-диметил-8-(4-(6-((1R,4R)-5-(оксетан-3-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2ил)пиридин-3-ил)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12тетраазагексадекан-14-ил)карбамата (188).

Суспензию соединения S6a (59,8 мг, 0,167 ммоль), бис(неопентилгликолято)дибора (38 мг, 0,168 ммоль), пропионата калия (44,5 мг, 0,397 ммоль) и Pd(PPh₃)₂Cl₂ (2,8 мг, 0,004 ммоль) в 2-MeTHF (1 мл) дегазировали аргоном в течение 15 мин, после чего нагревали при 90°С в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры, после чего добавляли 1 М фосфат калия в Н₂О (0,39 мл), полученную смесь дегазировали в течение 5 мин. Добавляли Pd(tBu₂PPh)₂Cl₂ (4,5 мг, 0,007 ммоль) и соединение 1а (100 мг, 0,1 ммоль) в 2-MeTHF (1 мл), полученную смесь дегазировали в течение еще 5 мин. Смесь нагревали при 65°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Смесь разбавляли посредством EtOAc и промывали солевым раствором. Отделенный органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали под вакуумом, остаток очищали с помощью ВЭЖХ, и полученный продукт лиофилизировали с получением соединения 188. МС (ИЭР) m/z 1131,2 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, метaнол-d4) δ 8,19 (s, 1H), 8,10 (d, J = 9,3 Гц, 1Н), 7,92 (d, J = 8,8 Гц, 1Н), 7,64 (d, J = 2,5 Гц, 1Н), 7,28 (d, J = 8,4 Гц, 2Н), 7,22 (d, J = 7,9 Гц, 2Н), 7,05 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 6,82 (d, J = 9,0 Гц, 1Н), 6,76 (d, J = 9,8 Гц, 1Н), 6,65 (d, J = 2,5 Гц, 1Н), 6,32 - 5,96 (m, 1H), 4,96 (s, 1H), 4,61 (dd, J = 8,2, 4,7 Гц, 1Н), 4,58 - 4,49 (m, 3Н), 4,45 (dd, J = 14,2, 4,8 Гц, 1Н), 4,37 (s, 1H), 4,21 (d, J = 9,9 Гц, 1H), 4,04 (d, J = 13,0 Гц, 2Н), 3,84 (d, J = 13,2 Гц, 1Н), 3,74 (d, J = 11,9 Гц, 1Н), 3,67 (d, J = 11,5 Гц, 2Н), 3,54 (s, 4H), 3,47 (s, 3Н), 2,92 - 2,73 (m, 4H), 2,73 - 2,62 (m, 1H), 2,24 (s, 2H), 1,05 (d, J = 4,5 Гц, 7Н), 1,01 (s, 3Н), 0,92 (s, 3Н).

- 181 040208

Пример 189.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-имидазол-4-ил)-2,6-дифторбензил)-16,16,16трифтор-9-гидрокси-15,15-диметил-8-(4-(2-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиримидин-5 -ил)бензил)-3,6,13 -триоксо-5-(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (189).

Промежуточные соединения: I2, Р1 и S7a. МС (ИЭР) m/z 1132,9 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,65 (s, 2H), 8,19 (d, J = 7,9 Гц, 2Н), 8,02 (s, 1Н), 7,59 (t, J = 60,2 Гц, 1Н), 7,32 (d, J = 7,8 Гц, 2Н), 7,17 (d, J = 10,0 Гц, 1Н), 6,88 (d, J = 9,9 Гц, ОН), 4,96 (t, J = 7,6 Гц, 2Н), 4,83 (dd, J = 8,3, 5,3 Гц, 2Н), 4,47 (d, J = 7,2 Гц, 2Н), 4,39 - 4,23 (m, 1Н), 4,13 (d, J = 13,3 Гц, 5Н), 3,93 (d, J = 13,3 Гц, 1Н), 3,75 (s, 1H), 3,65 (s, 3Н), 3,56 (s, 3Н), 3,47 (d, J = 14,5 Гц, 2Н), 3,03 - 2,73 (m, 4Н), 2,29 - 2,11 (m, 2Н), 2,01 (d, J = 9,1 Гц, 2Н), 1,14 (d, J = 5,2 Гц, 6Н), 1,10 (s, 3Н), 1,02 (s, 3Н).

F

Пример 190.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-имидазол-4-ил)-2,6-дифторбензил)-9-гидрокси15,15-диметил-8-(4-(2-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиримидин-5-ил)бензил)-3,6,13триоксо-5-(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (190).

Промежуточные соединения: I3, Р1 и S7a. МС (ИЭР) m/z 1079,3 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,56 (s, 2H), 8,20 - 8,03 (m, 2H), 7,92 (d, J = 1,3 Гц, 1Н), 7,49 (t, J = 59,9 Гц, 1Н), 7,31 (dd, J = 9,9, 8,2 Гц, 4Н), 7,22 (d, J = 7,8 Гц, 2Н), 6,79 (d, J = 10,0 Гц, 0Н), 4,87 (t, J = 7,6 Гц, 2Н), 4,75 - 4,63 (m, 2Н), 4,54-4,34 (m, 1Н), 4,11 - 3,95 (m, 3Н), 3,86 (d, J = 13,2 Гц, 1Н), 3,66 (s, 1H), 3,54 (s, 3Н), 3,47 (s, 2Н), 3,37 (d, J = 14,4 Гц, 2Н), 2,83 (t, J = 8,0 Гц, 2Н), 2,71 (d, J = 8,8 Гц, 2Н), 2,20 - 2,07 (m, 2Н), 1,92 (d, J = 8,9 Гц, 2Н), 1,04 (s, 3Н), 1,00 (s, 3Н), 0,75 (s, 8H).

- 182 040208

Пример 191.

Метил-((5S,8S,9S, 14S)-11-(4-(1 -(2,2-дифторэтил)-1Н-пиразол-3 -ил)-2,6-дифторбензил)-16,16,16трифтор-9-гидрокси-15,15-диметил-8-(4-(2-((1R,4R)-5-(оксетан-3-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2ил)пиримидин-5-ил)бензил)-3,6,13 -триоксо-5 -(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12тетраазагексадекан- 14-ил)карбамат. (191).

Промежуточные соединения: I2, Р10 и S6a. МС (ИЭР) m/z 1132,8 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,64 (s, 2H), 8,14 (d, J = 9,4 Гц, 1Н), 7,87 (d, J = 8,6 Гц, 0Н), 7,73 (d, J = 2,4 Гц, 1Н), 7,55 (dt, J = 15,4, 7,4 Гц, 1Н), 7,50 - 7,21 (m, 6Н), 7,09 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 6,83 (d, J = 9,8 Гц, 1Н), 6,73 (d, J = 2,4 Гц, 1Н), 6,21 (tt, J = 55,3, 3,9 Гц, 1Н), 5,18 (s, 1Н), 5,02 - 4,89 (m, 2Н), 4,73 (d, J = 5,1 Гц, 1Н), 4,59 (td, J = 14,1, 13,7, 6,4 Гц, 3Н), 4,52 (s, 1H), 4,46 (d, J = 9,7 Гц, 1Н), 4,30 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 4,13 (d, J = 13,1 Гц, 2Н), 3,99 - 3,87 (m, 2Н), 3,87 - 3,69 (m, 3Н), 3,64 (s, 3Н), 3,57 (s, 2Н), 2,97 - 2,84 (m, 3Н), 2,84 - 2,73 (m, 1Н), 2,34 (s, 2Н), 1,44 (d, J = 16,1 Гц, 1Н), 1,29 (s, 2Н), 1,26 (s, 2Н), 1,14 (d, J = 4,9 Гц, 6Н), 1,10 (s, 3Н), 1,02 (s, 3Н).

Пример 192.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-пиразол-3-ил)-2,6-дифторбензил)-9-гидрокси-15,15диметил-8-(4-(2-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиримидин-5-ил)бензил)-3,6,13-триоксо5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (192).

Промежуточные соединения: I3, Р4 и S7a. МС (ИЭР) m/z 1078,1 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,65 (s, 3Н), 8,14 (d, J = 9,1 Гц, 1Н), 8,09 (d, J = 2,8 Гц, 2Н), 7,52 (t, J = 59,8 Гц, 2Н), 7,43 (dd, J = 12,4, 8,0 Гц, 6Н), 7,31 (d, J = 7,8 Гц, 3Н), 6,92 (d, J = 2,8 Гц, 2Н), 6,83 (d, J = 9,8 Гц, 1Н), 4,96 (t, J = 7,6 Гц, 3Н), 4,46 (d, J = 9,6 Гц, 2Н), 4,13 (d, J = 13,6 Гц, 7Н), 3,97 (d, J = 13,1 Гц, 2Н), 3,75 (s, 2Н), 3,62 (s, 5H), 3,56 (s, 4H), 3,46 (d, J = 14,3 Гц, 4Н), 2,92 (t, J = 8,5 Гц, 2Н), 2,81 (d, J = 10,7 Гц, 3Н), 2,21 (d, J = 11,4 Гц, 3Н), 2,01 (d, J = 9,0 Гц, 3Н), 1,27 (d, J = 13,9 Гц, 1H), 1,13 (s, 6H), 1,10 (s, 5H), 0,84 (s, 14H).

- 183 040208

Пример 193.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(2,2-дифторэтил)-1Н-пиразол-3-ил)-2,6-дифторбензил)-9-гидрокси-15,15диметил-8-(4-(2-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиримидин-5-ил)бензил)-3,6,13-триоксо5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (193).

Промежуточные соединения: I3, Р10 и S7a. МС (ИЭР) m/z 1092,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, метанолД4) δ 8,65 (s, 2Н), 8,14 (d, J = 9,2 Гц, 1Н), 7,72 (d, J = 2,4 Гц, 1Н), 7,39 (dd, J = 17,0, 8,2 Гц, 4Н), 7,31 (d, J = 7,8 Гц, 2Н), 6,83 (d, J = 9,8 Гц, 1Н), 6,73 (d, J = 2,4 Гц, 1Н), 6,21 (tt, J = 55,4, 3,9 Гц, 1Н), 4,96 (t, J = 7,6 Гц, 2Н), 4,76 (s, 1Н), 4,59 (td, J = 14,3, 4,0 Гц, 2Н), 4,49 - 4,41 (m, 1Н), 4,12 (d, J = 20,4 Гц, 4Н), 3,96 (d, J = 13,1 Гц, 1Н), 3,76 (s, 2H), 3,62 (s, 3Н), 3,56 (s, 3Н), 3,47 (d, J = 14,5 Гц, 2Н), 2,92 (t, J = 8,4 Гц, 2Н), 2,80 (d, J = 9,5 Гц, 2Н), 2,26 - 2,10 (m, 2Н), 2,01 (d, J = 9,2 Гц, 2Н), 1,13 (s, 3Н), 1,09 (s, 3Н), 0,85 (s, 9H).

Пример 194.

Метил-((5S,8S,9S, 14S)-11-(4-(1 -циклопропил-1 Н-пиразол-3 -ил)-2,6-дифторбензил)-16,16,16трифтор-9-гидрокси-15,15-диметил-8-(4-(6-((1R,4R)-5-(оксетан-3-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2ил)пиридин-3 -ил)бензил)-3,6,13 -триоксо-5-( 1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (194).

Промежуточные соединения: I2, Р13 и S6a. МС (ИЭР) m/z 1092,3 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) 5 8,20 (s, 1H), 8,10 (d, J = 9,2 Гц, 1Н), 7,87 (d, J = 9,0 Гц, 1Н), 7,60 (d, J = 2,4 Гц, 1Н), 7,32 (d, J = 7,9 Гц, 2Н), 7,23 (dd, J = 14,4, 8,2 Гц, 4Н), 6,76 (d, J = 9,4 Гц, 2Н), 6,54 (d, J = 2,4 Гц, 1Н), 4,93 (s, 1Н), 4,61 - 4,53 (m, 1Н), 4,52 - 4,46 (m, 1Н), 4,45 - 4,27 (m, 2Н), 4,21 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 4,03 (d, J = 13,0 Гц, 2Н), 3,83 (d, J = 13,0 Гц, 1Н), 3,72 (d, J = 9,6 Гц, 1Н), 3,66 - 3,56 (m, 1Н), 3,55 (s, 3Н), 3,46 (s, 3Н), 2,82 (d, J = 7,2 Гц, 0Н), 2,70 (d, J = 9,8 Гц, 1Н), 2,22 (s, 2Н), 1,05 (d, J = 5,1 Гц, 8Н), 0,98 (d, J = 16,3 Гц, 3Н), 0,92 (s, 2H).

- 184 040208

Пример 195.

Метил-((5S,8S,9S, 14S)-11-(4-(1 -(2,2-дифторэтил)-1Н-пиразол-3 -ил)-2,6-дифторбензил)-16,16,16трифтор-9-гидрокси-15,15-диметил-8-(4-(6-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиридин-3 -ил)бензил)-3,6,13 -триоксо-5-(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (195).

Промежуточные соединения: I2, Р10 и S3c. МС (ИЭР) m/z 1146,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,29 (s, 1H), 8,07 (d, J = 9,3 Гц, 1Н), 7,83 (d, J = 9,0 Гц, 1Н), 7,64 (d, J = 2,4 Гц, 1Н), 7,33 (d, J = 8,1 Гц, 2Н), 7,28 (d, J = 8,4 Гц, 1Н), 7,20 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 7,02 (d, J = 9,8 Гц, 1Н), 6,89 (d, J = 8,9 Гц, 1Н), 6,74 (d, J = 9,8 Гц, 1Н), 6,64 (d, J = 2,5 Гц, 1Н), 6,12 (tt, J = 55,3, 3,9 Гц, 1Н), 4,86 (t, J = 7,6 Гц, 2Н), 4,74 4,66 (m, 2H), 4,51 (td, J = 14,3, 3,9 Гц, 2Н), 4,45 - 4,33 (m, 2Н), 4,26 - 4,09 (m, 3Н), 4,03 (d, J = 8,7 Гц, 4Н), 3,84 (d, J = 13,2 Гц, 1Н), 3,67 (s, 1Н), 3,54 (s, 3Н), 3,46 (s, 2Н), 3,32 (s, 1Н), 3,29 (d, J = 1,7 Гц, 1Н), 2,91 2,73 (m, 2Н), 2,70 (d, J = 9,4 Гц, 1Н), 2,14 (t, J = 6,4 Гц, 2Н), 2,01 (d, J = 8,5 Гц, 2Н), 1,05 (d, J = 3,7 Гц, 6Н), 1,01 (s, 3Н), 0,92 (s, 2H).

F

Пример 196.

Метил-((5S,8S,9S, 14S)-11-(4-(1 -(дифторметил)-1Н-пиразол-3 -ил)-2,6-дифторбензил)-16,16,16трифтор-9-гидрокси-15,15-диметил-8-(4-(6-((1R,4R)-5-(оксетан-3-ил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2ил)пиридин-3 -ил)бензил)-3,6,13 -триоксо-5-( 1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (196).

Промежуточные соединения: I2, Р4 и S6a. МС (ИЭР) m/z 1117,2 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,20 (s, 1H), 8,07 (d, J = 9,2 Гц, 1Н), 8,01 (d, J = 2,7 Гц, 1Н), 7,88 (d, J = 8,9 Гц, 1Н), 7,44 (t, J = 59,8 Гц, 1Н), 7,34 (dd, J = 11,9, 8,1 Гц, 3Н), 7,21 (d, J = 7,9 Гц, 2Н), 7,02 (d, J = 10,0 Гц, 1Н), 6,84 (d, J = 2,7 Гц, 1Н), 6,75 (t, J = 10,2 Гц, 1Н), 5,01 - 4,89 (m, 1H), 4,59 (dd, J = 8,3, 4,8 Гц, 1Н), 4,51 (dd, J = 8,0, 5,0 Гц, 1Н), 4,37 (dd, J = 19,9, 10,1 Гц, 3Н), 4,20 (d, J = 10,0 Гц, 1Н), 4,06 (d, J = 13,2 Гц, 2Н), 3,85 (d, J = 13,2 Гц, 1Н), 3,81 - 3,61 (m, 2Н), 3,56 (d, J = 4,6 Гц, 3Н), 3,53 - 3,43 (m, 2Н), 2,82 (d, J = 9,0 Гц, 2Н), 2,75 - 2,61 (m, 1H), 2,22 (s, 2H), 1,05 (s, 6H), 1,01 (s, 3Н), 0,92 (s, 3H).

- 185 040208

Пример 197.

Метил-((5S,8S,9S, 14S)-11-(4-(1 -(2,2-дифторэтил)-1Н-пиразол-3 -ил)-2,6-дифторбензил)-16,16,16трифтор-9-гидрокси-15,15-диметил-8-(4-(2-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3ил)пиримидин-5-ил)бензил)-3,6,13 -триоксо-5 -(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (197).

Промежуточные соединения: I2, Р10 и S7a. МС (ИЭР) m/z 1146,4 [М+Н] ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,65 (s, 2H), 8,15 (d, J = 9,4 Гц, 1Н), 7,73 (d, J = 2,4 Гц, 1Н), 7,41 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 7,37 (d, J = 8,4 Гц, 2Н), 7,31 (d, J = 7,9 Гц, 2Н), 7,10 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 6,84 (d, J = 9,7 Гц, 1Н), 6,73 (d, J = 2,4 Гц, 1Н), 6,21 (tt, J = 55,3, 4,0 Гц, 1Н), 4,96 (t, J = 7,6 Гц, 2Н), 4,84 - 4,73 (m, 4Н), 4,60 (td, J = 14,3, 3,9 Гц, 2Н), 4,49 4,42 (m, 1Н), 4,33 - 4,26 (m, 1Н), 4,21 -4,08 (m, 4Н), 3,94 (d, J = 13,2 Гц, 1Н), 3,81 - 3,71 (m, 1Н), 3,63 (s, 3Н), 3,56 (s, 3Н), 3,47 (d, J = 14,4 Гц, 2Н), 2,99 - 2,74 (m, 4Н), 2,28 - 2,12 (m, 2Н), 2,05 - 1,91 (m, 2Н), 1,15 (s, 3Н), 1,14 (s, 3Н), 1,10 (s, 3Н), 1,02 (s, 3Н). ¹⁹F ЯМР (376 МГц, метанол-d4) δ -77,37, -77,69, -77,80, 115,42, -125,27 (dt, J = 55,2, 14,3 Гц).

Пример 198.

Метил-((5S,8S,9S, 14S)-11-(4-(1 -циклопропил-1 Н-пиразол-3 -ил)-2,6-дифторбензил)-16,16,16трифтор-9-гидрокси-15,15-диметил-8-(4-(2-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3ил)пиримидин-5-ил)бензил)-3,6,13 -триоксо-5 -(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12тетраазагексадекан- 14-ил)карбамат (198).

Промежуточные соединения: I2, Р13 и S7a. МС (ИЭР) m/z 1122,5 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,56 (s, 2H), 8,07 (d, J = 9,3 Гц, 1Н), 7,60 (d, J = 2,4 Гц, 1Н), 7,32 (d, J = 7,9 Гц, 2Н), 7,28 - 7,16 (m, 4Н), 7,03 (d, J = 10,0 Гц, 1Н), 6,75 (d, J = 9,8 Гц, 1Н), 6,54 (d, J = 2,4 Гц, 1Н), 4,87 (t, J = 7,6 Гц, 2Н), 4,76 4,70 (m, 2Н), 4,67 (s, 1Н), 4,37 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 4,21 (d, J = 10,0 Гц, 1Н), 4,12 - 3,99 (m, 4Н), 3,84 (d, J = 13,2 Гц, 1Н), 3,66 (s, 1H), 3,60 (tt, J = 7,3, 3,9 Гц, 1Н), 3,55 (s, 3Н), 3,47 (s, 3Н), 3,38 (d, J = 14,3 Гц, 2Н), 2,89 - 2,62 (m, 4Н), 2,18-2,06 (m,2Н), 1,96- 1,85 (m,2Н), 1,12-0,93 (m, 13Н), 0,93 (s, 3Н).

- 186 040208

F

Пример 199.

Метил-((5S,8S,9S, 14S)-11-(4-(1 -(дифторметил)-1Н-пиразол-3 -ил)-2,6-дифторбензил)-16,16,16трифтор-9-гидрокси-15,15-диметил-8-(4-(2-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3ил)пиримидин-5-ил)бензил)-3,6,13 -триоксо-5 -(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (199).

Промежуточные соединения: I2, Р4 и S7a. МС (ИЭР) m/z 1132,9 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,56 (s, 2H), 8,08 (d, J = 9,4 Гц, 1Н), 8,01 (d, J = 2,7 Гц, 1Н), 7,44 (t, J = 59,9, 59,5 Гц, 1Н), 7,35 (d, J = 8,4 Гц, 2Н), 7,33 (d, J = 8,1 Гц, 2Н), 7,23 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 7,04 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 6,84 (d, J = 2,7 Гц, 1Н), 6,77 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 4,87 (t, J = 7,6 Гц, 2Н), 4,72 (dd, J = 8,3, 5,0 Гц, 2Н), 4,69 (s, 2Н), 4,37 (d, J = 9,8 Гц, 1Н), 4,20 (d, J = 10,0 Гц, 1Н), 4,12 -3,96 (m, 4Н), 3,85 (d, J = 13,1 Гц, 1Н), 3,67 (s, 1H), 3,55 (s, 3Н), 3,47 (s, 3Н), 3,37 (d, J = 14,3 Гц, 2Н), 2,87 -2,75 (m, 3Н), 2,75 - 2,66 (m, 1Н), 1,92 (d, J = 9,2 Гц, 2Н), 1,05 (s, 6Н), 1,01 (s, 3Н), 0,93 (s, 3Н).

F

Пример 200.

Метил-((5S,8S,9S, 14S)-11-(4-(1 -(дифторметил)-1Н-пиразол-3 -ил)-2,6-дифторбензил)-16,16,16трифтор-9-гидрокси-15,15-диметил-8-(4-(6-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-1,5нафтиридин-2-ил)бензил)-3,6,13 -триоксо-5-( 1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (200).

Промежуточные соединения: I2, Р4 и S31b. МС (ИЭР) m/z 1182,3 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,22 - 8,04 (m, 3Н), 8,01 (d, J = 2,7 Гц, 2Н), 7,85 (d, J = 7,9 Гц, 2Н), 7,44 (t, J = 59,7 Гц, 1Н), 7,41 (d, J = 9,5 Гц, 1Н), 7,36 (d, J = 8,2 Гц, 2Н), 7,30 (d, J = 8,5 Гц, 2Н), 6,84 (d, J = 2,8 Гц, 1Н), 4,89 (t, J = 7,6 Гц, 2Н), 4,74 (dd, J = 8,2, 5,1 Гц, 2Н), 4,53 (d, J = 14,1 Гц, 2Н), 4,37 (s, 1Н), 4,21 (s, 1Н), 4,16 - 4,01 (m, 4Н), 3,86 (d, J = 13,1 Гц, 1Н), 3,71 (s, 1Н), 3,54 (s, 3Н), 3,44 (d, J = 13,8 Гц, 2Н), 3,41 - 3,33 (m, 3Н), 2,95 - 2,63 (m, 5Н), 2,22 - 2,10 (m, 2Н), 2,11 - 1,96 (m, 2Н), 1,25 - 1,16 (m, 1Н), 1,05 (s, 6H), 1,02 (s, 3Н), 0,93 (s, 3Н).

- 187 040208

Пример 201.

Метил-((5 S,8S,9S,14S)-11 -(2,6-дифтор-4-(пиримидин-2-ил)бензил)-16,16,16-трифтор-9-гидрокси15,15-диметил-8-(4-(2-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиримидин-5-ил)бензил)3,6,13 -триоксо-5 -(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14ил)карбамат (201).

Промежуточные соединения: I2, Р16 и S7a. МС (ИЭР) m/z 1094,8 [М+Н]+. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,86 (d, J = 4,9 Гц, 1Н), 8,65 (s, 1H), 8,14 (d, J = 9,4 Гц, 0Н), 7,96 (d, J = 8,6 Гц, 1Н), 7,48 - 7,37 (m, 2H), 7,32 (d, J = 7,9 Гц, 1Н), 7,08 (d, J = 10,0 Гц, 0Н), 6,83 (d, J = 9,9 Гц, 0Н), 4,96 (t, J = 7,6 Гц, 1Н), 4,83 (s, 8Н), 4,53 - 4,41 (m, 0Н), 4,37 - 4,25 (m, 1Н), 4,23 - 4,07 (m, 2Н), 3,98 (d, J = 13,1 Гц, 1Н), 3,78 (s, 0Н), 3,65 (s, 2Н), 3,56 (s, 1Н), 3,52 - 3,39 (m, 1Н), 3,00 - 2,75 (m, 2Н), 2,26-2,14 (m, 1Н), 2,02 (t, J = 7,0 Гц, 1Н), 1,12 (d,J = 13,2 Гц, 5Н), 1,02 (s, 1H).

Пример 202.

F

Метил-((5 S,8S,9S,14S)-11-(4-(1 -(дифторметил)-1 Н-пиразол-3-ил)-2,6-дифторбензил)-16,16,16трифтор-9-гидрокси-8-(4-иодбензил)-15,15-диметил-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (202а).

Указанное в заголовке соединение 202а получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения 1а, но с применением соединения Р4. МС (ИЭР) m/z 1014,4 [М+Н]⁺.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-пuрαзол-3-ил)-2,6-дифторбензил)-16,16,16трифтор-9-гидрокси-15,15-диметил-8-(4-(6-(6-(оксетан-3-ил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)пиридин3 -ил)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14ил)карбамат (202).

Во флаконе емкостью 20 мл раствор соединения 202а (50 мг, 0,05 ммоль), соединения S53 (38,1 мг, 0,08 ммоль), XPhos Pd G2 (16,4 мг, 0,01 ммоль), 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'триизопропилбифенила (5,6 мг, 0,01 ммоль) и ортофосфата калия (106 мг, 0,5 ммоль) в диоксане (3 мл) и воде (1 мл) дегазировали аргоном в течение 10 мин. Смесь нагревали до 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли посредством МеОН, фильтровали через целит, и фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ, полученный продукт лиофилизировали с получением соединения 202. МС (ИЭР) m/z 1117,5 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,31 (s, 1Н), 8,11 (d, J = 9,3 Гц, 1Н), 8,02 (d, J = 2,7 Гц, 1Н), 7,90 (d, J = 8,8 Гц, 1Н), 7,44 (t, J = 59,8 Гц, 1Н), 7,35 (dd, J = 8,1, 3,9 Гц, 4Н), 7,22 (d, J = 7,9 Гц, 2Н), 7,05 (d, J = 10,0 Гц, 1Н), 6,90 6,80 (m, 2H), 6,78 (d, J = 9,8 Гц, 0Н), 4,88 (t, J = 7,3 Гц, 2Н), 4,52 (dd, J = 8,1, 4,3 Гц, 4Н), 4,38 (d, J = 9,5 Гц,

- 188 040208

1Н), 4,21 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 4,06 (d, J = 12,5 Гц, 4Н), 3,87 (t, J = 14,4 Гц, 3Н), 3,68 (s, 1H), 3,55 (s, 3Н), 3,46 (s, 2Н), 2,94 - 2,76 (m, 3Н), 2,76 - 2,64 (m, 1Н), 2,03 (d, J = 11,1 Гц, 1Н), 1,05 (s, 6H), 1,01 (s, 3Н), 0,91 (s,

3Н).

Пример 203.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-11-(2,6-дифтор-4-(6-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3ил)пиридин-3-ил)бензил)-16,16,16-трифтор-9-гидрокси-15,15-диметил-8-(4-(6-(8-(оксетан-3-ил)-3,8диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиридин-3-ил)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (203).

Промежуточные соединения: I2, Р22 и S60. МС (ИЭР) m/z 1259,4 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,47 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,94 (s, 2H), 7,42 (d, J = 7,9 Гц, 2Н), 7,30 (d, J = 7,9 Гц, 2Н), 7,19 (d, J = 8,4 Гц, 2Н), 6,99 (dd, J = 19,7, 9,0 Гц, 2Н), 4,95 (dd, J = 7,5, 2,8 Гц, 4Н), 4,85 - 4,72 (m, 5Н), 4,61 - 4,24 (m, 7Н), 4,16 (s, 6H), 3,73 - 3,44 (m, 6Н), 3,44 - 3,34 (m, 3Н), 2,99 - 2,73 (m, 2Н), 2,35 - 2,21 (m, 3Н), 1,29 (s, 18Н), 1,19-0,96 (m, 10Н).

Пример 204.

Метил-((5S,8S,9S, 14S)-11-(4-(1 -циклопропил-1 Н-пиразол-3 -ил)-2,6-дифторбензил)-16,16,16трифтор-9-гидрокси-15,15-диметил-8-(4-(6-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3ил)пиридин-3 -ил)бензил)-3,6,13 -триоксо-5-( 1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (204).

Промежуточные соединения: I2, Р13 и S60. МС (ИЭР) m/z 1121,2 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,37 (s, 1H), 8,19 (s, 0Н), 7,69 (d, J = 2,5 Гц, 1Н), 7,53 - 7,22 (m, 7Н), 6,98 (d, J = 8,8 Гц, 1Н), 6,63 (d, J = 2,5 Гц, 1Н), 4,54 (d, J = 59,0 Гц, 0Н), 4,38 - 4,24 (m, 4Н), 4,24 - 3,93 (m, 6Н), 3,64 (d, J = 6,0 Гц, 5Н), 3,56 - 3,39 (m, 6Н), 2,09 (d, J = 8,5 Гц, 2Н), 1,42 - 0,62 (m, 16Н).

- 189 040208

Пример 205.

Метил-((58,88,98,148)-11-(4-(5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2,6-дифторбензил)-16,16,16трифтор-9-гидрокси-15,15-диметил-8-(4-(6-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3ил)пиридин-3 -ил)бензил)-3,6,13 -триоксо-5-( 1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (205).

Промежуточные соединения: I3, Р40 и S60. МС (ИЭР) m/z 1123,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,39 - 8,33 (m, 1Н), 8,10 (dd, J = 19,9, 9,2 Гц, 2Н), 7,53 (d, J = 7,3 Гц, 3Н), 7,45 (d, J = 7,9 Гц, 3Н), 7,32 (d, J=7,9 Гц, 3Н), 7,13 (dd, J=21,7, 9,5 Гц, 2Н), 4,99 - 4,83 (m, 4Н), 4,61 -4,50 (m, 2Н), 4,50 - 4,43 (m, 1Н), 4,35 - 4,24 (m, 5Н), 4,18 (d, J = 11,8 Гц, 5Н), 3,78 (s, 1Н), 3,67 (s, 4Н), 3,59 (d, J = 13,0 Гц, 7Н), 3,01 2,76 (m, 5Н), 2,35 - 2,23 (m, 4Н), 2,14 (t, J = 6,9 Гц, 3Н), 1,32-1,10 (m, 19Н), 1,10-0,95 (m, 5Н).

Пример 206.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-5-(трет-бутил)-11-(2,6-дифтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензил)-9гидрокси-15,15-диметил-8-(4-(6-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиридин-3ил)бензил)-3,6,13-триоксо-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (206).

Промежуточные соединения: I1, Р41 и S60. МС (ИЭР) m/z 987,6 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,36 (d, J = 2,4 Гц, 1Н), 7,61 (d, J = 2,3 Гц, 1Н), 7,44 (d, J = 7,9 Гц, 2Н), 7,36 -7,28 (m, 4Н), 7,07 (d, J= 9,0 Гц, 1Н), 6,64 (d, J= 2,3 Гц, 1Н), 4,95 (t, J= 7,5 Гц, 2Н), 4,83 (dd, J= 8,0, 5,1 Гц, 2Н), 4,53 (dq, J= 12,1, 6,2, 5,7 Гц, 1Н), 4,28 (dd, J= 14,1, 2,4 Гц, 2Н), 4,19-4,06 (m, 4H), 4,00-3,89 (m, 5Н), 3,75 (s, 2Н), 3,60 (d, J= 16,6 Гц, 6Н), 3,49 (d, J= 13,6 Гц, 2Н), 2,95 (td, J= 12,3, 11,7, 7,2 Гц, 2Н), 2,87-2,79 (m, 2H), 2,29 - 2,21 (m, 2H), 2,20 - 2,08 (m, 2H), 0,88 (s, 9H), 0,82 (s, 9H).

- 190 040208

Пример 207.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-11-(2,6-дифтор-4-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)бензил)-16,16,16-трифтор-9гидрокси-15,15-диметил-8-(4-(6-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиридин-3ил)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14ил)карбамат (207).

Промежуточные соединения: I2, Р41 и S60. МС (ИЭР) m/z 1095,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, мета нол-d4) δ 8,36 (d, J= 2,3 Гц, 1Н), 8,15 (d, J = 9,3 Гц, 1Н), 7,62 (d, J= 2,3 Гц, 1Н), 7,45 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 7,33 (dd, J = 8,2, 5,3 Гц, 4Н), 7,12 (dd, J = 19,4, 9,5 Гц, 1Н), 6,65 (d, J = 2,3 Гц, 1Н), 4,95 (t, J = 7,5 Гц, 2Н), 4,85 (dd, J= 8,1, 5,1 Гц, 2Н), 4,58- 4,44 (m, 2H), 4,35- 4,23 (m, 3Н), 4,22-4,09 (m, 4Н), 3,93 (s, 4Н), 3,65 (s, 3Н), 3,60 - 3,52 (m, 4Н), 3,01 - 2,89 (m, 2Н), 2,88 - 2,74 (m, 2Н), 2,30-2,23 (m, 2Н), 2,14 (t, J=6,9 Гц, 2Н), 1,181,08 (m, 8Н), 1,02 (s, 3Н).

Пример 208.

Метил-((5S,8S,9S, 14S)-11-(4-(1 -(дифторметил)-1Н-пиразол-3 -ил)-2,6-дифторбензил)-16,16,16трифтор-9-гидрокси-15,15-диметил-8-(4-(6-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3ил)пиридин-3 -ил)бензил)-3,6,13 -триоксо-5-( 1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (208).

Промежуточные соединения: I2, Р4 и S60. МС (ИЭР) m/z 1131,4 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,36 (d, J= 2,3 Гц, 1Н), 8,16-8,02 (m, 2Н), 7,44 (h, J=4,1, 3,5 Гц, 3Н), 7,40 - 7,29 (m, 2Н), 7,14 (d, J = 9,1 Гц, 1Н), 6,93 (d, J = 2,7 Гц, 1Н), 4,95 (t, J = 7,5 Гц, 2Н), 4,58 - 4,43 (m, 2Н), 4,34-4,23 (m, 3Н), 4,21 4,11 (m, 3Н), 4,00-3,91 (m, 1Н), 3,77 (s, 1H), 3,67-3,52 (m,6Н), 3,01 -2,86(m, 3Н), 2,80 (dd, J= 12,6, 9,1 Гц, 1Н), 2,31 -2,23(m,2Н), 2,22-2,08 (m, 2Н), 1,13 (d, J= 14,1 Гц, 7Н), 1,03 (s, 2H).

- 191 040208

Пример 209.

Метил-((58,88,98,148)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-пиразол-3-ил)-2,6-дифторбензил)-8-(4-(1(дифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)бензил)-16,16,16-трифтор-9-гидрокси- 15,15-диметил-3,6,13 -триоксо-5(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (209).

Промежуточные соединения: I2, Р4 и 1-(дифторметил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)-1Н-пиразол. МС (ИЭР) m/z 1004,5 [М+Н]+. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-ф) δ 8,32 (s, 2Н), 8,09 (d, J = 2,7 Гц, 2Н), 8,02 (s, 2H), 7,66 (d, J = 19,3 Гц, 1Н), 7,56-7,31 (m, 13Н), 7,24 (d, J= 8,0 Гц, 5Н), 6,91 (d, J= 2,7 Гц, 2Н), 4,46 (s, 2H), 4,31 (s, 2Н), 4,20-4,07 (m, 5Н), 3,93 (d, J= 13,1 Гц, 2Н), 3,76 (s, 2H), 3,64 (s, 6H), 3,56 (s, 6Н), 3,35 (s, 1Н), 2,95 - 2,84 (m, 7Н), 2,79 (dd, J = 12,6, 9,2 Гц, 3Н), 1,24 -1,09(m, 28Н), 1,02 (s, 6H).

Пример 210.

Цuклопропuл-((S)-1-(2-((2S,3S)-3-((S)-2-((цuклопропоксuкарбонuл)амuно)-4,4,4-трuфтор-3,3диметилбутанамидо)-4-(4-(1-(дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)фенил)-2-гидроксибутил)-2-(4-(1(дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-2,6-дифторбензил)гидразинил)-4,4,4-трифтор-3,3-диметил-1-оксобутан2-ил)карбамат (210).

Промежуточные соединения: I2а, А4, Р7 и 1-(дифторметил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол. МС (ИЭР) m/z 1056,6 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол^) δ 8,53 (d, J = 0,8 Гц, 1Н), 8,33 (s, 1H), 8,12 (s, 1Н), 8,03 (s, 1Н), 7,52 - 7,45 (m, 4Н), 7,25 (d, J = 8,2 Гц, 4Н), 4,47 (s, 1Н), 4,32 (s, 1Н), 4,14 (s, 1Н), 4,01 (td, J= 5,6, 3,0 Гц, 1Н), 3,93 (d, J= 12,1 Гц, 2Н), 3,76 (d, J= 8,5 Гц, 1Н), 2,94-2,73 (m, 5Н), 2,01 (s, 2Н), 1,23 (t, J= 7,1 Гц, 2Н), 1,17-1,09 (m, 10Н), 1,02 (s, 3Н), 0,69-0,51 (m, 8Н).

- 192 040208

Пример 211.

Метил-((5 S,8S,9S, 14S)-11 -(4-(1-(дифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2,6-дифторбензил)-8-(4-(1(дифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)бензил)-16,16,16-трифтор-9-гидрокси-15,15 -диметил-3,6,13 -триоксо-5(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (211).

Промежуточные соединения: I2, Р7 и 1-(дифторметил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)-1Н-пиразол. МС (ИЭР) m/z 1004,2 [М+Н]+. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 8,44 (d, J= 0,7 Гц, 1Н), 8,24 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,41 (s, 1Н), 7,39-7,35 (m, 3Н), 7,25 (d, J= 10,6 Гц, 1Н), 7,15 (d, J=8,1 Гц, 4Н), 4,35 (s, 1H), 4,20 (s, 1H), 4,05 - 3,98 (m, 3Н), 3,85 (s, 1Н), 3,54 (s, 4H), 3,46 (s, 3Н), 2,82 - 2,65 (m, 4Н), 1,91 (s, 1Н), 1,08-0,99 (m, 9Н), 0,92 (s, 3Н). ¹⁹F ЯМР (377 МГц, метанол-d4) δ-76,33-79,41 (m),-96,67 (dd, J= 145,1, 59,7 Гц).

Пример 212.

Синтез метил-((5S,10S,11S,14S)-11-(4-(1 -(2,2-дифторэтил)-1 Н-пиразол-3-ил)бензил)-16,16,16трифтор-10-гидрокси-15,15 -диметил-3,6,13 -триоксо-5 -(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса4,7,8,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамата (212а).

Указанное в заголовке соединение 212а получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения 188, но с применением соединений I2 и Р10а. МС (ИЭР) m/z 776,3 [М+Н]⁺.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-11-(2,6-дифтор-4-(2-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3ил)пиримидин-5-ил)бензил)-8-(4-(1-(2,2-дифторэтил)-1Н-пиразол-3-ил)бензил)-16,16,16-трифтор-9- 193 040208 гидрокси-15,15-диметил-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12тетраазагексадекан- 14-ил)карбамат (212).

Указанное в заголовке соединение 212 получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения 1а, но с применением соединений 212а и Р20. МС (ИЭР) m/z 1146,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,71 (s, 2Н), 8,11 (d, J = 9,7 Гц, 1Н), 7,68 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 7,64 (d, J = 7,9 Гц, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,21 (d, J = 8,3 Гц, 1Н), 7,13 (d, J = 10,1 Гц, 1Н), 6,78 (d, J = 10,1 Гц, 1Н), 6,63 (d, J = 2,4 Гц, 1Н), 6,19 (tt, J = 55,6, 3,9 Гц, 1Н), 4,96 (t, J = 7,5 Гц, 2Н), 4,56 (td, J = 14,3, 3,9 Гц, 2Н), 4,43 (d, J = 9,7 Гц, 1H), 4,29 (d, J = 10,0 Гц, 1H), 4,23 - 4,08 (m, 4H), 3,95 (d, J = 13,5 Гц, 1Н), 3,73 (s, 1H), 3,63 (s, 3Н), 3,55 (s, 3Н), 3,52 3,43 (m, 2H), 2,93 - 2,73 (m, 3Н), 2,25 - 2,17 (m, 2H), 2,06- 1,94 (m,2H), 1,15- 1,12 (m, 6H), 1,11 (s, 3H), 1,01 (s, 3H).

Пример 213.

Синтез трет-бутил-((6S,9S,10S,15S)-12-(4-(1-(дифторметил)-1Н-пиразол-3-ил)-2,6-дифторбензил)17,17,17 -трифтор- 10-гидрокси-9-(4-иодбензил)-2,2,16,16-тетраметил-4,7,14-триоксо-6-(1,1,1 -трифтор-2метилпропан-2-ил)-3 -окса-5,8,12,13-тетраазагептадекан- 15-ил)карбамата (213а).

Указанное в заголовке соединение 213а получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения 188, но с применением соединений I2а, А1 и Р4.

Синтез трет-бутил-((6S,9 S,10S,15S)-12-(4-(1 -(дифторметил)-1 Н-пиразол-3 -ил)-2,6-дифторбензил)-9-(4(1 -(дифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)бензил)-17,17,17 -трифтор-10-гидрокси-2,2,16,16-тетраметил-4,7,14триоксо-6-(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-3 -окса-5,8,12,13-тетраазагептадекан- 15-ил)карбамата (213b).

Указанное в заголовке соединение 213b получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения 218, но с применением соединения 213а и 1-(дифторметил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола. МС (ИЭР) m/z 1088,5 [М+Н]⁺.

Синтез N-((S)-1-(2-((2S,3S)-3-((S)-2-(циклопропанкарбоксамидо)-4,4,4-трифтор-3,3-диметилбутанамидо)-4-(4-( 1 -(дифторметил)-1 H-пиразол-4-ил)фенил)-2-гидроксибутил)-2-(4-( 1 -(дифторметил)-1Нпиразол-3-ил)-2,6-дифторбензил)гидразинил)-4,4,4-трифтор-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)циклопропанкарбоксамида (213).

К раствору соединения 213а (255 мг, 0,23 ммоль) в CH₂Cl₂ (5 мл) при комнатной температуре добавляли 4 М хлористоводородную кислоту (0,8 мл). После перемешивания в течение 18 ч реакционную смесь концентрировали под вакуумом. К полученному неочищенному остатку, растворенному в ДМФА (3 мл), добавляли циклопропанкарбоновую кислоту (29,97 мкл, 0,4 ммоль), HATU (93,32 мг, 0,4 ммоль) и DIPEA (0,34 мл, 1,96 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 48 ч, после чего очищали с помощью ВЭЖХ и лиофилизировали с получением соединения 212. МС (ИЭР) m/z 1146,3 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,34 (d, J = 0,7 Гц, 1Н), 8,25 (d, J = 9,8 Гц, 1Н), 8,20 - 8,06 (m, 2H), 8,06 7,95 (m, 2Н), 7,56 - 7,45 (m, 4Н), 7,48 - 7,31 (m, 2Н), 7,24 (d, J = 8,1 Гц, 1Н), 6,93 (dd, J = 5,4, 2,7 Гц, 1Н),

- 194 040208

4,73 - 4,61 (m, 1Н), 4,16 (d, J = 13,2 Гц, 2Н), 3,93 (d, J = 13,2 Гц, 1Н), 3,77 (s, 1Н), 2,93 - 2,74 (m, 4Н), 1,69 (dd, J = 8,5, 4,1 Гц, 1Н), 1,58 (tt, J = 8,2, 4,6 Гц, 1Н), 1,36 - 1,20 (m, 1Н), 1,17 (d, J = 13,5 Гц, 9Н), 1,07 (s,

3Н), 0,91 (q, J = 10,2, 9,5 Гц, 1Н), 0,89-0,66 (m, 1Н), 0,65-0,54 (m, 1Н).

Пример 214.

N-((S)-1-(2-((2S,3S)-3-((S)-2-(циклопропанкарбоксамидо)-4,4,4-трифтор-3,3-диметилбутанамидо)-4-(4(1 -(дифторметил)-1 H-пиразол-4-ил)фенил)-2-гидроксибутил)-2-(4-(1-(дифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2,6дифторбензил)гидразинил)-4,4,4-трифтор-3,3-диметил-1 -оксобутан-2-ил)циклопропанкарбоксамид (214).

Указанное в заголовке соединение 214 получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения 213, но с применением соединения Р7. МС (ИЭР) m/z 1024,5 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,53 (s, 1Н), 8,33 (d, J= 0,7 Гц, 1Н), 8,27 (d, J= 9,8 Гц, 1Н), 8,13-8,09 (m, 2Н), 8,03 - 7,96 (m, 2Н), 7,64 (d, J = 10,5 Гц, 1Н), 7,52 - 7,45 (m, 3Н), 7,34 (d, J = 10,7 Гц, 1Н), 7,24 (t, J=8,5 Гц, 4Н), 4,81 - 4,78 (m, 1Н), 4,69-4,64 (m, 1Н), 4,12 (d, J= 12,4 Гц, 2Н), 3,91 (d, J= 13,2 Гц, 1Н), 3,74 (d, J= 8,9 Гц, 1Н), 2,88 (d, J= 7,6 Гц, 3Н), 2,77 (dd, J= 12,5, 9,3 Гц, 1Н), 1,69 (dt, J = 8,0, 3,7 Гц, 1Н), 1,57 (tt, J = 8,3, 4,6 Гц, 1Н), 1,29 (d, J= 0,6 Гц, 1Н), 1,24 (d, J= 7,7 Гц, 1Н), 1,21 - 1,12 (m, 9Н), 1,06 (s, 2Н), 0,94 - 0,68 (m, 7Н), 0,59 (d, J = 8,0 Гц, 1Н).

Пример 215.

(S)-N-((2S,3S)-4-(1-(4-(1-(дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-2,6-дифторбензил)-2-((S)-4,4,4-трифтор3,3-диметил-2-пропионамидобутаноил)гидразинил)-1-(4-(1-(дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)фенил)-3гидроксибутан-2-ил)-4,4,4-трифтор-3,3-диметил-2-пропионамидобутанамид (215).

Указанное в заголовке соединение 215 получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения 213, но с применением соединения Р7 и пропионовой кислоты. МС (ИЭР) m/z 1000,5 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанолА) δ 8,54 (d, J= 0,7 Гц, 1Н), 8,35 (d, J= 0,7 Гц, 1Н), 8,14-8,00 (m, 5Н), 7,71 (d, J = 9,8 Гц, 1Н), 7,64 (d, J= 10,9 Гц, 1Н), 7,52 - 7,44 (m, 4Н), 7,25 (t, J = 8,6 Гц, 5Н), 4,78 - 4,74 (m, 1Н), 4,67 4,63 (m, 1H), 4,14 (d, J= 13,2 Гц, 2Н), 3,92 (d, J= 13,2 Гц, 1Н), 3,73 (d, J = 8,7 Гц, 1Н), 2,88 (d, J = 8,7 Гц, 4H), 2,76 (dd, J = 12,7, 9,3 Гц, 1H), 2,25 - 1,99 (m, 6H), 1,25 - 0,95 (m, 24H).

- 195 040208

Пример 216.

N-((S)-1-(2-(4-(1-(дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-2,6-дифторбензил)-2-((2S,3 S)-4-(4-(1-(дифторметил)1Н-пиразол-4-ил)фенил)-2-гидрокси-3-((S)-4,4,4-трифтор-3,3-диметил-2-(1-метилциклопропан-1-карбоксамидо)бутанамидо)бутил)гидразинил)-4,4,4-трифтор-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)-1-метилциклопропан-1карбоксамид (216).

Указанное в заголовке соединение 216 получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения 213, но с применением соединения Р7 и 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты. МС (ИЭР) m/z 1052,7 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 8,17 (s, 1Н), 7,97 (s, 1Н), 7,87 (d, J = 9,5 Гц, 1Н), 7,75 (s, 1H), 7,65 (s, 1Н), 7,15-7,07 (m, 4Н), 6,87 (t, J = 8,2 Гц, 4Н), 6,42 (d, J= 9,6 Гц, 1Н), 6,17 (d, J = 9,6 Гц, 1Н), 4,38 (d, J = 9,5 Гц, 1Н), 4,27 (d, J = 9,5 Гц, 1H), 3,89 - 3,73 (m, 2Н), 3,58 - 3,48 (m, 1Н), 3,39 (s, 1H), 2,50 (t, J = 7,6 Гц, 3Н), 2,41 (dd, J = 12,6, 9,0 Гц, 1Н), 0,95 - 0,54 (m, 25Н), 0,22 (d, J = 3,8 Гц, 2Н), 0,13 (yyy, J = 9,8, 6,4, 3,6 Гц, 1Н).

Пример 217.

(S)-2-ацетамидо-N-((2S,3S)-4-(2-((S)-2-ацетамидо-4,4,4-трифтор-3,3-диметилбутаноил)-1-(4-(1(дифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2,6-дифторбензил)гидразинил)-1-(4-(1 -(дифторметил)-1 Н-пиразол-4ил)фенил)-3-гидроксибутан-2-ил)-4,4,4-трифтор-3,3-диметилбутанамид (217).

Указанное в заголовке соединение 217 получали согласно способу, приведенному для синтеза соединения 213, но с применением соединения Р7 и уксусного ангидрида. МС (ИЭР) m/z 972,5 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол^) δ 8,55 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,16 (d, J = 21,4 Гц, 2Н), 8,07 (d, J = 20,2 Гц, 2Н), 7,52 - 7,46 (m, 3Н), 7,25 (t, J = 8,3 Гц, 4Н), 5,48 (d, J=0,6 Гц, 2Н), 4,78-4,73 (m, 1Н), 4,66-4,61 (m, 1Н), 4,16 (s, 1H), 3,95-3,88 (m, 1Н), 3,74 (d, J=8,5 Гц, 1H), 2,91-2,84 (m, 3Н), 2,77 (dd, J= 12,7, 9,2 Гц, 1Н), 2,15 (s, 1H), 2,03 (d, J= 0,5 Гц, 15Н), 1,93 (s, 2H), 1,81 (s, 2H). ¹⁹F ЯМР (377 МГц, метанол-d₄) δ -76,14--79,22 (m), 96,72 (dd, J= 133,4, 59,8 Гц).

- 196 040208

Пример 218.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-пиразол-3-ил)-2,6-дифторбензил)-8-(4-(1(дифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)бензил)-9-гидрокси-15,15 -диметил-3,6,13 -триоксо-5-( 1,1,1 -трифтор-2метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (218).

К раствору метил-((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-пиразол-3-ил)-2,6-дифторбензил)-9гидрокси-8-(4-иодбензил)-15,15 -диметил-3,6,13 -триоксо-5 -(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамата (0,02 г, 0,02 ммоль) в 1,4-диоксане (0,3 мл) добавляли 1(дифторметил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (0,01 г, 0,04 ммоль), XPhos Pd G2 (0,005 г, 0,003 ммоль), XPhos (0,001 г, 0,003 ммоль) и ортофосфат калия (0,01 мл) в виде раствора в воде (0,01 мл). Через полученную суспензию барботировали аргон в течение 5 мин, а затем указанную суспензию помещали в 100°С алюминиевый нагревательный блок (heating block) и оставляли перемешиваться при нагревании в течение ночи в атмосфере аргона. По завершении остаток очищали с помощью обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии (20-83% ацетонитрила в воде, буфер, содержавший 0,1% ТФУ). Собранные фракции продукта гасили бикарбонатом натрия (насыщенным водным раствором), подвергали экстракции этилацетатом и дополнительно очищали с помощью нормально-фазовой хроматографии на силикагеле (0-8% метанола в дихлорметане) с получением метил((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-пиразол-3-ил)-2,6-дифторбензил)-8-(4-(1-(дифторметил)-1Hпиразол-4-ил)бензил)-9-гидрокси-15,15-диметил-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамата. ЭР/МС m/z 950,542 [М+Н]+.

Пример 219.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-2,6-дифторбензил)-16,16,16трифтор-9-гидрокси-15,15-диметил-8-(4-((2-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиримидин-5-ил)этинил)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (219).

Промежуточные соединения: Р44, A3 и S7. МС (ИЭР) m/z 1157,9 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,97 (s, 1Н), 8,53 (s, 2Н), 8,17 (d, J = 9,8 Гц, 1Н), 8,00 (t, J = 58,6 Гц, 1Н), 7,53 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 7,35 (d, J = 7,9 Гц, 2Н), 7,24 (d, J = 8,1 Гц, 2Н), 7,14 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 6,81 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 4,96 (dd, J = 8,2, 7,1 Гц, 2Н), 4,83 - 4,78 (m, 3Н), 4,50 - 4,41 (m, 1Н), 4,30 (d, J = 10,0 Гц, 1Н), 4,21 - 4,08 (m, 4H), 3,96 (d, J = 13,2 Гц, 1Н), 3,74 (d, J = 8,8 Гц, 1Н), 3,69 (s, 3Н), 3,67 (s, 3Н), 3,47 (d, J = 14,5 Гц, 2Н), 2,98 - 2,84 (m, 3Н), 2,82 - 2,74 (m, 1H), 2,29 - 2,17 (m, 2H), 2,02 - 1,94 (m, 2H), 1,16 (s, 3Н), 1,15 (s, 3Н), 1,12 (s, 3Н), 1,03 (s, 3Н). ¹⁹F ЯМР (377 МГц, метанол-d4) δ -77,37, -77,70, -77,82, -98,78 (d, J = 58,6 Гц), -114,26.

- 197 040208

Пример 220.

Оксетан-3-ил-((2S)-1-(2-(4-(1-(дифторметил)-1Н-пиразол-3-ил)-2,6-дифторбензил)-2-((2S,3S)-2гидрокси-4-(4-((2-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиримидин-5-ил)этинил)фенил)3-((S)-4,4,4-трифтор-3,3-диметил-2-(((оксетан-3-илокси)карбонил)амино)бутанамидо)бутил)гидразинил)4,4,4-трифтор-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)карбамат (220).

Промежуточные соединения: Р4, А4 и S7. МС (ИЭР) m/z 1240,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,45 (s, 2H), 8,12 (d, J = 9,3 Гц, 1Н), 8,02 (d, J = 2,7 Гц, 1Н), 7,45 (t, J = 59,8 Гц, 1Н), 7,37 (d, J = 8,2 Гц, 2Н), 7,25 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 7,15 (d, J = 8,0 Гц, 3Н), 7,07 (d, J = 10,0 Гц, 1Н), 6,85 (d, J = 2,8 Гц, 1Н), 5,37 - 5,21 (m, 2Н), 4,92 - 4,83 (m, 2Н), 4,73 - 4,69 (m, 2Н), 4,56 (yyy, J = 12,4, 7,3, 5,2 Гц, 2Н), 4,50 - 4,44 (m, 2Н), 4,33 (d, J = 10,0 Гц, 1Н), 4,20 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 4,13 - 3,98 (m, 4Н), 3,85 (d, J = 13,1 Гц, 1Н), 3,67 (s, 1H), 3,39 -3,32 (m, 3Н), 2,86 - 2,78 (m, 3Н), 2,68 (dd, J = 12,6, 8,9 Гц, 1Н), 2,14 - 2,08 (m, 2Н), 1,92 - 1,83 (m, 2Н), 1,09 (s, 3Н), 1,07 (s, 3Н), 1,05 - 0,99 (m, 3Н), 0,99 - 0,93 (m, 3Н). ¹⁹F ЯМР (377 МГц, метанол-d4) δ -77,46, -77,56, -77,78, -96,92 (d, J = 59,7 Гц), -114,94.

F yN fXf ^f'C=4

XL· ^H· / f

О H О I О H ^V H О H о =

N A N N

Vo

Пример 221.

Метил-((2S)-1-(2-((2S,3S)-3-((S)-2-(циклопропанкарбоксамидо)-4,4,4-трифтор-3,3-диметилбутанамидо)2-гидрокси-4-(4-((2-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиримидин-5-ил)этинил)фенил)бутил)-2-(4-(1-(дифторметил)-1Н-пиразол-3-ил)-2,6-дифторбензил)гидразинил)-4,4,4-трифтор-3,3диметил-1-оксобутан-2-ил)карбамат (221).

Промежуточное соединение 19 ацилировали циклопропилкарбонилхлоридом в присутствии 2 М водного раствора NaOH с последующим сочетанием с соединением S7 аналогично методике, представленной в примере 1. МС (ИЭР) m/z 1166,9 [М+Н]⁺. ¹H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,42 (s, 2Н), 8,07 (d, J = 9,4 Гц, 1Н), 8,01 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 7,89 (d, J = 9,7 Гц, 1Н), 7,44 (t, J = 59,7 Гц, 1Н), 7,36 (d, J = 8,3 Гц, 2Н), 7,26 (d, J = 8,1 Гц, 2Н), 7,12 (d, J = 8,1 Гц, 2Н), 7,06 (d, J = 9,7 Гц, 1Н), 6,85 (d, J = 2,7 Гц, 1Н), 4,90 4,83 (m, 2Н), 4,74 - 4,68 (m, 3Н), 4,21 (d, J = 10,0 Гц, 1Н), 4,11 - 3,98 (m, 4Н), 3,85 (d, J = 13,0 Гц, 1Н), 3,57 (s, 3Н), 3,41 - 3,31 (m, 2Н), 2,86 - 2,75 (m, 3Н), 2,73 - 2,61 (m, 1Н), 2,19 - 2,01 (m, 2Н), 1,93 - 1,82 (m, 2Н), 1,64 - 1,51 (m, 1Н), 1,10 (s, 3Н), 1,07 (s, 3Н), 1,07 (s, 3Н), 0,94 (s, 3Н), 0,90 - 0,83 (m, 1Н), 0,79 - 0,62 (m,

- 198 040208

2Н). ¹⁹F ЯМР (377 МГц, метанол-d4) δ -77,41, -77,71, -77,73, -96,95 (dd, J = 59,9, 20,5 Гц), -114,88.

Пример 222.

Метил-((5S,8S,11S,12S,17S)-8-(трет-буmил)-14-(4-(1-(2,2-дифторэтил)-1Н-пиразол-3-ил)-2,6дифторбензил)-12-гидрокси-5-изопропил-18,18-диметил-11-(4-((2-(6-(оксетан-3-ил)-3,6-диазабицикло [3.1.1]гептан-3 -ил)пиримидин-5 -ил)этинил)бензил)-3,6,9,16-тетраоксо-2-окса-4,7,10,14,15пентаазанонадекан-17-ил)карбамат (222).

МС (ИЭР) m/z 1147,4 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,50 (s, 2Н), 7,87 (d, J = 9,2 Гц, 1Н), 7,64 (d, J = 2,4 Гц, 1Н), 7,50 (d, J = 9,4 Гц, 1Н), 7,35 - 7,24 (m, 4Н), 7,16 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 6,65 (d, J = 2,5 Гц, 1Н), 6,13 (tt, J = 55,3, 3,9 Гц, 1Н), 4,58 - 4,44 (m, 4Н), 4,39 (s, 0Н), 4,16 (d, J = 9,2 Гц, 1Н), 4,07 - 3,92 (m, 2Н), 3,90 - 3,77 (m, 2Н), 3,67 (s, 1Н), 3,59 (s, 1Н), 3,55 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 2,90 -2,66 (m, 3Н), 2,06 -1,86 (m, 2Н), 0,85 (s, 9H), 0,79 (d, J = 6,8 Гц, 3Н), 0,76 (s, 9H), 0,72 (d, J = 6,8 Гц, 3h). ¹⁹F ЯМР (377 МГц, метанол-d4) δ -77,64, -115,17, -125,29 (dt, J = 55,2, 14,2 Гц).

Пример 223.

Метил-((5S,8S,11S,12S,17S)-5,8-ди-трет-бутил-14-(4-(1-(2,2-дифторэтил)-1Н-пиразол-3-ил)-2,6дифторбензил)-12-гидрокси-18,18-диметил-11-(4-((2-(6-(оксетан-3-ил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3ил)пиримидин-5-ил)этинил)бензил)-3,6,9,16-тетраоксо-2-окса-4,7,10,14,15-пентаазанонадекан-17ил)карбамат (223).

МС (ИЭР) m/z 1174,4 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,21 (d, J = 2,3 Гц, 1Н), 7,87 (d, J = 9,0 Гц, 1Н), 7,64 (d, J = 2,4 Гц, 1Н), 7,61 (dd, J = 8,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,53 (d, J = 9,2 Гц, 1Н), 7,28 (d, J = 8,4 Гц, 2Н), 7,24 (d, J = 8,1 Гц, 1Н), 7,15 (d, J = 8,1 Гц, 2Н), 6,77 (d, J = 8,9 Гц, 1Н), 6,65 (d, J = 2,4 Гц, 1Н), 6,13 (tt, J = 55,3, 3,9 Гц, 1Н), 4,92 - 4,83 (m, 2H), 4,74 - 4,68 (m, 2H), 4,51 (td, J = 14,3, 3,9 Гц, 2Н), 4,26 (d, J = 13,7 Гц, 2Н), 4,16 (d, J = 9,3 Гц, 1Н), 4,09 - 3,94 (m, 3Н), 3,91 (s, 1Н), 3,85 (d, J = 13,1 Гц, 1Н), 3,70 - 3,64 (m, 1H), 3,63 - 3,57 (m, 2H), 3,55 (s, 3Н), 3,54 (s, 3Н), 3,28 (d, J = 13,9 Гц, 2Н), 2,89 - 2,66 (m, 4Н), 2,17 - 2,08 (m, 2Н), 2,02 -1,95 (m, 2Н), 0,85 (s, 9H), 0,80 (s, 9H), 0,75 (s, 9H). ¹⁹F ЯМР (377 МГц, метанол-d4) δ-77,71, 115,18, -125,29 (dt, J = 55,3, 14,2 Гц).

- 199 040208

Пример 224.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-11-(2,6-дифтор-4-(пиридин-2-ил)бензил)-9-гидрокси-15,15-диметил-3,6,13триоксо-8-(4-((6-(8-((S)-тетрагидрофуран-2-карбонил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиридин-3ил)этинил)бензил)-5-( 1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14ил)карбамат (224).

Промежуточные соединения: Р28, I3 и S25. МС (ИЭР) m/z 1104,4 [М+Н]+. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,58 (d, J = 5,0 Гц, 1Н), 8,14-8,01 (m, 2Н), 7,93 (t, J = 7,7 Гц, 1Н), 7,86 (d, J = 7,9 Гц, 1Н), 7,72 (t, J = 8,7 Гц, 1Н), 7,50 (d, J = 8,5 Гц, 2Н), 7,43 - 7,35 (m, 1Н), 7,25 (d, J = 7,8 Гц, 2Н), 7,14 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 6,72 (d, J = 9,8 Гц, 1Н), 4,63 - 4,54 (m, 1Н), 4,39 - 4,29 (m, 1Н), 4,11 - 3,73 (m, 8Н), 3,66 (s, 1Н), 3,59 (s, 3Н), 3,53 (s, 3Н), 3,13 (d, J = 12,1 Гц, 1Н), 2,90 - 2,64 (m, 4Н), 2,20 - 1,67 (m, 10Н), 1,05 (s, 4H), 1,02 (s, 3Н), 0,76 (s, 9H). ¹⁹F ЯМР (377 МГц, метанол-d4) δ -77,33, -78,06, -114,28.

Пример 225.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-5-(трет-бутил)-11-(2,6-дифтор-4-(пиридин-2-ил)бензил)-9-гидрокси-15,15диметил-3,6,13-триоксо-8-(4-((6-(8-((S)-тетрагидрофуран-2-карбонил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3ил)пиридин-3-ил)этинил)бензил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (225).

Промежуточные соединения: Р28, I1 и S25. МС (ИЭР) m/z 1050,4 [М+Н]⁺. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,67 (dt, J = 4,9, 1,4 Гц, 1Н), 8,19 (d, J = 2,8 Гц, 1Н), 8,00 (t, J = 7,7 Гц, 1Н), 7,94 (d, J = 8,0 Гц, 1Н), 7,89 - 7,74 (m, 2Н), 7,59 (d, J = 8,5 Гц, 2Н), 7,48 (t, J = 6,2 Гц, 1Н), 7,35 (d, J = 7,9 Гц, 2Н), 7,25 (d, J = 7,8 Гц, 2Н), 7,08 - 6,89 (m, 1Н), 4,73 - 4,64 (m, 1Н), 4,23 - 3,81 (m, 8Н), 3,75 (s, 1Н), 3,73 - 3,69 (m, 1Н), 3,68 (s, 3Н), 3,63 (s, 3Н), 3,24 - 3,14 (m, 1Н), 2,99 - 2,79 (m, 4Н), 2,32 - 1,75 (m, 9Н), 0,90 (s, 9Н), 0,84 (s, 9H). ¹⁹F ЯМР (377 МГц, метанол-d4) δ -78,01 , -114,33.

- 200 040208

Пример 226.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-5-(трет-бутил)-11-(2,6-дифтор-4-(1-метил-Ш-пиразол-3-ил)бензил)-9гидрокси-15,15-диметил-3,6,13-триоксо-8-(4-((6-(8-(пиримидин-2-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3ил)пиридин-3-ил)этинил)бензил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (226).

Промежуточные соединения: I1, Р41 и S61. МС (ИЭР) m/z 1033,4 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,31 (d, J = 4,9 Гц, 2Н), 8,07 (d, J = 2,1 Гц, 1Н), 7,76 (d, J = 9,3 Гц, 1Н), 7,68 (d, J = 9,1 Гц, 1Н), 7,52 (d, J = 2,3 Гц, 1Н), 7,29 - 7,19 (m, 4H), 7,14 (d, J = 8,1 Гц, 2Н), 6,90 (d, J = 9,3 Гц, 1Н), 6,61 (t, J = 4,9 Гц, 1Н), 6,56 (d, J = 2,4 Гц, 1Н), 4,92 -4,84 (m, 2Н), 4,08 - 3,97 (m, 2Н), 3,89 (d, J = 13,0 Гц, 2Н), 3,84 (s, 3H), 3,80 (s, 1H), 3,66 (s, 1Н), 3,64 - 3,59 (m, 1Н), 3,58 (s, 3Н), 3,56 (s, 3Н), 2,87 - 2,62 (m, 3Н), 2,06 -1,95 (m, 2Н), 1,84 (q, J = 7,2, 6,6 Гц, 2Н), 0,79 (s, 9H), 0,74 (s, 9H). ¹⁹F ЯМР (377 МГц, метанол-d4) δ -77,75, -115,32.

Пример 227.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-5-(трет-бутил)-11-(2,6-дифтор-4-(1-метил-Ш-пиразол-3-ил)бензил)-9гидрокси-15,15-диметил-3,6,13-триоксо-8-(4-((6-(8-((S)-тетрагидрофуран-2-карбонил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиридин-3-ил)этинил)бензил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (227).

Промежуточные соединения: I1, Р41 и S25. МС (ИЭР) m/z 1053,3 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,10 (s, 1Н), 7,79 - 7,64 (m, 2Н), 7,52 (d, J = 2,3 Гц, 1Н), 7,28 - 7,19 (m, 4Н), 7,14 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 6,89 (t, J = 10,6 Гц, 1Н), 6,56 (d, J = 2,4 Гц, 1Н), 4,63 - 4,55 (m, 1Н), 4,09 - 3,89 (m, 3Н), 3,84 (s, 3Н), 3,81 - 3,73 (m, 2Н), 3,66 (s, 1Н), 3,64 - 3,60 (m, 1Н), 3,58 (s, 3Н), 3,56 (s, 3Н), 3,10 (d, J = 12,2 Гц, 1Н), 2,90 2,61 (m, 4Н), 2,18 - 1,67 (m, 7Н), 0,80 (s, 9H), 0,75 (s, 9H). ¹⁹F ЯМР (377 МГц, метанол-d4) δ -77,94, 115,33.

- 201 040208

Пример 228.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-8-(4-((6-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)этинил)бензил)-5-(третбутил)-11-(2,6-дифтор-4-(1 -метил-1Н-пиразол-3-ил)бензил)-9-гидрокси-15,15-диметил-3,6,13-триоксо-2окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (228).

Промежуточные соединения: I1 и Р41. МС (ИЭР) m/z 971,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,12 (dd, J = 2,2, 0,7 Гц, 1H), 7,73 (d, J = 9,4 Гц, 1Н), 7,65 (dd, J = 9,0, 2,3 Гц, 1Н), 7,52 (d, J = 2,3 Гц, 1H), 7,32 - 7,18 (m, 4Н), 7,14 (d, J = 8,1 Гц, 2Н), 6,88 (d, J = 9,2 Гц, 1Н), 4,10 - 3,97 (m, 2Н), 3,90 - 3,76 (m, 5Н), 3,70 - 3,50 (m, 15Н), 2,90 - 2,78 (m, 2Н), 2,72 (d, J = 7,9 Гц, 2Н), 2,06 (s, 3H), 0,80 (s, 9H), 0,75 (s, 9H). ¹⁹F ЯМР (377 МГц, метанол-d4) δ -77,88, -115,32.

Пример 229.

Метил-((5S,8S,9S, 14S)-11 -(2,6-дифтор-4-(5-метилпиридин-2-ил)бензил)-16,16,16-трифтор-9гидрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиридин-3ил)этинил)бензил)-3,6,13 -триоксо-5-( 1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамат ($$$).

Промежуточные соединения: I2, Р39, S3. МС (ИЭР) m/z 1030,2 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, метанолd4) δ 8,55 (s, 1Н), 8,29 (d, J = 2,2 Гц, 1Н), 8,13 (d, J = 9,4 Гц, 1Н), 8,01 - 7,87 (m, 2Н), 7,69 (dd, J = 8,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,55 (d, J = 8,4 Гц, 2Н), 7,33 (d, J= 7,9 Гц, 2Н), 7,22 (d, J= 8,0 Гц, 2Н), 7,12 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 6,86 (d, J = 8,9 Гц, 1Н), 6,79 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 4,95 (t, J = 7,6 Гц, 2Н), 4,85 - 4,78 (m, 2Н), 4,58 - 4,49 (m, 1Н), 4,48 - 4,40 (m, 1Н), 4,40 - 4,26 (m, 3Н), 4,23 - 4,09 (m, 4Н), 3,98 (d, J= 13,1 Гц, 1Н), 3,79-3,71 (m, 1Н), 3,69 (s, 3Н), 3,64 (s, 3Н), 3,46-3,35 (m, 2Н), 2,94-2,87 (m, 3Н), 2,80 (t, J= 10,9 Гц, 1Н), 2,45 (s, 3Н), 2,30-2,19 (m, 2Н), 2,12-2,00 (m, 2Н), 1,16 (s, 3Н), 1,15 (s, 3Н), 1,12 (s, 3Н), 1,03 (s, 3Н).

- 202 040208

Пример 230.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-пuразол-4-ил)-2-фторбензил)-9-гидрокси-15,15диметил-8-(4-((6-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиридин-3-ил)этинил)бензил)-3,6,13триоксо-5-(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамат.

Промежуточные соединения: I3, Р8 и S3. МС (ИЭР) m/z 1083,8 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, метанолd4) δ 8,11 (d, J = 21,6 Гц, 4Н), 7,72 - 7,55 (m, 3Н), 7,42 - 7,29 (m, 5Н), 7,22 (d, J = 8,1 Гц, 2Н), 6,88 - 6,77 (m, 1Н), 4,96 (t, J = 7,6 Гц, 2Н), 4,81 (dd, J = 8,2, 5,0 Гц, 2Н), 4,54 (s, 1H), 4,42 - 4,32 (m, 3Н), 4,16 (s, 3Н), 4,08 3,91 (m, 2Н), 3,81 - 3,60 (m, 9Н), 3,42 - 3,34 (m, 2Н), 2,98 - 2,70 (m, 4Н), 2,27 -2,20 (m, 2Н), 2,11 -2,03 (m, 2Н), 1,08 (d, J = 22,3 Гц, 6Н), 0,80 (s, 10H).

Пример 231.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-11-(4-(1-(дифторметил)-1Н-пиразол-4-ил)-2-фторбензил)-16-фтор-5-(1-фтор2-метилпропан-2-ил)-9-гидрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан3-ил)пиридин-3-ил)этинил)бензил)-3,6,13-триоксо-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамат.

Промежуточные соединения: На, А7, Р8 и S3. МС (ИЭР) m/z 1083,8 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,48 - 8,06 (m, 3Н), 7,70 (dd, J = 8,9, 2,3 Гц, 2Н), 7,66 - 7,55 (m, 1Н), 7,43 - 7,30 (m, 5Н), 7,24 (d, J = 8,1 Гц, 3Н), 4,96 (t, J = 7,6 Гц, 2Н), 4,82 (dd, J = 8,3, 5,1 Гц, 3Н), 4,54 (s, 1Н), 4,35 (d, J = 13,4 Гц, 2Н), 4,24 -3,89 (m, 12Н), 3,83 - 3,59 (m, 8Н), 3,39 (d, J = 13,8 Гц, 2Н), 3,00 - 2,72 (m, 4Н), 2,28 - 2,19 (m, 2Н), 2,12 - 2,00 (m, 2Н), 0,92 - 0,75 (m, 13Н).

- 203 040208

F

Пример 232.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-5-(трет-бутил)-11-(4-(1-(дифторметил)-Ш-пиразол-3-ил)-2,6-дифторбензил)9-гидрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиридин-3ил)этинил)бензил)-3,6,13-триоксо-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамат.

Промежуточные соединения: I1, Р4 и S3. МС (ИЭР) m/z 1047,5 [М+Н]+. 1Н 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,30 - 8,26 (m, 1Н), 8,09 (d, J = 2,7 Гц, 1Н), 7,80 (d, J = 9,4 Гц, 1Н), 7,68 (dd, J = 9,0, 2,5 Гц, 2Н), 7,48 - 7,31 (m, 5Н), 7,23 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 6,93 (d, J = 2,8 Гц, 1Н), 6,84 (d, J = 8,8 Гц, 1Н), 4,94 (t, J = 7,5 Гц, 2Н), 4,46 (s, 1H), 4,30 (d, J = 13,8 Гц, 2Н), 4,18 - 4,02 (m, 5Н), 4,02 - 3,88 (m, 3Н), 3,79 - 3,63 (m, 9Н), 3,35 (d, J = 13,7 Гц, 2Н), 2,98 - 2,77 (m, 5Н), 2,24 - 2,16 (m, 2Н), 2,04 (d, J = 8,4 Гц, 2Н), 0,87 (d, J = 21,8 Гц, 19Н).

Пример 233.

Метил-((5 S,8S,9S,14S)-11 -(4-( 1 -(дифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил)-2,6-дифторбензил)-16-фтор-5-( 1 -фтор2-метилпропан-2-ил)-9-гидрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3ил)пиридин-3-ил)этинил)бензил)-3,6,13-триоксо-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамат.

Промежуточные соединения: Па, А7, Р7 и S3. МС (ИЭР) m/z 1084,0 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,31 - 8,28 (m, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,88 (d, J = 9,4 Гц, 1Н), 7,70 (dd, J = 8,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,37 - 7,21 (m, 7Н), 6,86 (d, J = 8,9 Гц, 1Н), 4,96 (t, J = 7,6 Гц, 2Н), 4,81 (dd, J = 8,0, 5,2 Гц, 3Н), 4,52 (s, 1H), 4,35 (d, J = 14,0 Гц, 2Н), 4,25 - 3,89 (m, 13Н), 3,67 (d, J = 8,3 Гц, 8Н), 3,37 (d, J = 13,8 Гц, 2Н), 2,95 -2,78 (m, 4Н), 2,26 2,19 (m, 2Н), 2,07 (d, J = 8,6 Гц, 2Н), 0,95 - 0,83 (m, 13Н).

- 204 040208

Пример 234.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-11-(2-хлор-6-фтор-4-(пиридин-2-ил)бензил)-16-фтор-5-(1-фтор-2метилпропан-2-ил)-9-гидрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3ил)пиридин-3 -ил)этинил)бензил)-3,6,13 -триоксо-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан- 14-ил)карбамат.

Промежуточные соединения: Па, А7, Р26 и S3. МС (ИЭР) m/z 1060,3 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,65 (d, J = 4,8 Гц, 1Н), 8,31 - 8,28 (m, 1H), 7,91 (q, J = 13,2, 11,5 Гц, 4Н), 7,73 - 7,65 (m, 2Н), 7,34 (d, J = 7,9 Гц, 2Н), 7,24 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 4,96 (t, J = 7,6 Гц, 2Н), 4,81 (dd, J = 8,3, 5,0 Гц, 3Н), 4,52 (s, 1Н), 4,35 (d, J = 14,1 Гц, 2Н), 4,30 -3,96 (m, 12Н), 3,73 (s, 1Н), 3,66 (d, J = 16,2 Гц, 6Н), 3,38 (d, J = 13,8 Гц, 2Н), 2,99 -2,78 (m, 5Н), 2,23 (d, J = 10,7 Гц, 2Н), 2,07 (d, J = 8,7 Гц, 2Н), 0,93 - 0,81 (m, 13Н).

Пример 235.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-16,16,16-трифтор-11-(2-фтор-4-(5-фторпиридин-2-ил)бензил)-9-гидрокси15,15-диметил-8-(4-((6-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиридин-3-ил)этинил)бензил)3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамат.

Промежуточные соединения: I2, Р14 и S3. МС (ИЭР) m/z 1116,4 [М+Н]⁺.

- 205 040208

Пример 236.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-8-(4-((6-(8-(2,2-дифторэтил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиридин-3ил)этинил)бензил)-11 -(4-( 1 -(дифторметил)-1 Н-пиразол-3-ил)-2,6-дифторбензил)-16,16,16-трифтор-9гидрокси-15,15-диметил-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамат.

Промежуточные соединения: Р4, A3 и S63. МС (ИЭР) m/z 1078,4 [М+Н]+. Ή ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,29 - 8,24 (m, 1Н), 8,18 - 8,08 (m, 2Н), 7,74 - 7,61 (m, 3Н), 7,59 -7,51 (m, 2Н), 7,45 (d, J = 8,2 Гц, 2Н), 7,39 - 7,31 (m, 2Н), 7,22 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 6,93 (d, J = 2,7 Гц, 1Н), 6,88 (d, J = 8,9 Гц, 1Н), 4,33 - 4,28 (m, 1Н), 4,27 - 4,10 (m, 7Н), 3,95 (d, J = 13,2 Гц, 1Н), 3,68 (d, J = 10,7 Гц, 10Н), 3,42 (d, J = 13,5 Гц, 2Н), 2,95 -2,73 (m, 4Н), 2,29 (d, J = 10,5 Гц, 2Н), 2,08 (d, J = 8,6 Гц, 2Н), 1,20 - 1,08 (m, 10Н), 1,03 (s, 3Н).

Пример 237.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-11-(2-хлор-6-фтор-4-(пиридин-2-uл)бензил)-9-гидрокси-15,15-диметил-8-(4((6-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиридин-3-ил)этинил)бензил)-3,6,13-триоксо-5(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамат.

Промежуточные соединения: I3, Р26 и S3. МС (ИЭР) m/z 1060,3 [М+Н]⁺. Ή ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,65 (d, J = 4,8 Гц, 1Н), 8,12 (d, J = 9,4 Гц, 1Н), 7,92 (dd, J = 18,0, 8,2 Гц, 3Н), 7,73 - 7,65 (m, 2Н), 7,42 (t, J = 5,5 Гц, 1Н), 7,33 (d, J = 7,9 Гц, 2Н), 7,22 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 6,86 (d, J = 8,9 Гц, 1Н), 4,96 (t, J = 7,6 Гц, 2Н), 4,81 -4,76 (m, 3Н), 4,46 - 4,23 (m, 5Н), 4,18 - 4,03 (m, 5Н), 3,68 (s, 5H), 3,62 (s, 3Н), 3,37 (d, J = 14,0 Гц, 3Н), 2,96 - 2,75 (m, 4Н), 2,23 (d, J = 10,2 Гц, 2Н), 2,08 (d, J = 8,7 Гц, 2Н), 1,12 (d, J = 16,0 Гц, 7Н), 0,84 (s, 10H).

- 206 040208

F

Пример 238.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-11-(2-хлор-6-фтор-4-(пиридин-2-ил)бензил)-8-(4-((6-(8-(2,2-дифторэтил)-3,8диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиридин-3-ил)этинил)бензил)-16-фтор-5-(1-фтор-2-метилпропан-2-ил)-9гидрокси- 15,15-диметил-3,6,13-триоксо-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамат.

Промежуточные соединения: На, А7, Р26 и S63. МС (ИЭР) m/z 1068,6 [М+Н]+. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,65 (d, J = 4,9 Гц, 1Н), 8,28 - 8,24 (m, 1H), 8,00 -7,82 (m, 4Н), 7,75 - 7,65 (m, 2Н), 7,47 - 7,41 (m, 1Н), 7,34 (d, J = 7,9 Гц, 2Н), 7,24 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 6,88 (d, J = 8,9 Гц, 1Н), 4,31 - 3,95 (m, 15Н), 3,66 (d, J = 15,6 Гц, 10Н), 3,43 (d, J = 13,4 Гц, 2Н), 2,99 - 2,79 (m, 4Н), 2,34 - 2,24 (m, 2Н), 2,08 (t, J = 7,0 Гц, 2Н), 0,96-0,80 (m, 14Н).

Пример 239.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-11-(2,6-дифтор-4-(4-фторпиридин-2-ил)бензил)-16,16,16-трифтор-9гидрокси-15,15-диметил-8-(4-((6-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиридин-3ил)этинил)бензил)-3,6,13-триоксо-5-(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамат.

Промежуточные соединения: I2, Р15 и S3. МС (ИЭР) m/z 1134,4 [М+Н]⁺. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,65 (dd, J = 8,6, 5,6 Гц, 1Н), 8,29 (d, J = 2,2 Гц, 1Н), 8,12 (d, J = 9,5 Гц, 1Н), 7,78 - 7,61 (m, 5Н), 7,33 (d, J = 7,8 Гц, 2Н), 7,25 - 7,18 (m, 3Н), 6,85 (d, J = 8,9 Гц, 1Н), 4,96 (t, J = 7,6 Гц, 2Н), 4,53 (s, 1H), 4,44 (d, J = 9,7 Гц, 1Н), 4,33 (dd, J = 19,5, 12,0 Гц, 4Н), 4,17 (d, J = 14,3 Гц, 5Н), 3,98 (d, J = 13,1 Гц, 1Н), 3,67 (d, J = 16,2 Гц, 8Н), 3,38 (d, J = 13,8 Гц, 2Н), 2,96 - 2,75 (m, 5Н), 2,23 (d,J = 11,2 Гц, 2Н), 2,08 (d, J = 8,6 Гц, 2Н), 1,18-1,10 (m, 10Н), 1,03 (s, 3Н).

- 207 040208

Пример 240.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-11-(2,6-дифтор-4-(пиридин-2-ил)бензил)-16,16,16-трифтор-9-гидрокси-8-(4((6-(8-изопропил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиридин-3-ил)этинил)бензил)-15,15-диметил -3,6,13триоксо-5 -(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан- 14-ил)карбамат.

Промежуточные соединения: I2, Р28 и S22. МС (ИЭР) m/z 1102,1 [М+Н]+.

Пример 241.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-11-(2,6-дифтор-4-(пиридин-2-ил)бензил)-8-(4-((6-(8-этил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиридин-3-ил)этинил)бензил)-16,16,16-трифтор-9-гидрокси-15,15-диметил-3,6,13триоксо-5-(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамат.

Промежуточные соединения: I2, Р28 и S21. МС (ИЭР) m/z 1088,1 [М+Н]⁺.

Пример 242.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-11-(2,6-дифтор-4-(пиридин-2-ил)бензил)-16,16,16-трифтор-9-гидрокси-15,15диметил-8-(4-((6-(8-метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиридин-3-ил)этинил)бензил)-3,6,13триоксо-5 -(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан- 14-ил)карбамат.

- 208 040208

Промежуточные соединения: I2, Р28 и S20. МС (ИЭР) m/z 1074,4 [М+Н]+. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,65 (d, J = 5,1 Гц, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,1 Гц, 2Н), 7,68 (d, J = 9,0 Гц, 1Н), 7,60 (d, J =

8,6 Гц, 2Н), 7,33 (d, J = 7,9 Гц, 2Н), 7,22 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 6,84 (d, J = 8,9 Гц, 1Н), 4,44 (d, J = 9,7 Гц, 1Н),

4,33 (dd, J = 19,0, 11,6 Гц, 3Н), 4,20-4,06 (m, 5Н), 3,98 (d, J = 13,0 Гц, 1Н), 3,66 (d, J = 21,3 Гц, 8Н), 3,26 (s,

1Н), 2,91 (d, J = 7,9 Гц, 7Н), 2,31 (s, 2Н), 2,07 (d, J = 8,8 Гц, 2Н), 1,19 - 1,10 (m, 11Н), 1,03 (s, 3Н).

Пример 243.

Метил-((5 S,8S,9S,14S)-11-(4-(1 -(дифторметил)-1 H-пиразол-4-ил)бензил)-9-гидрокси-15,15 -диметил8-(4-((6-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиридин-3-ил)этинил)бензил)-3,6,13триоксо-5-(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамат.

Промежуточные соединения: I3, Р9 и S3. МС (ИЭР) m/z 1065,6 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР (400 МГц, метанолd4) δ 8,39 - 8,28 (m, 2H), 8,08 (d, J = 26,3 Гц, 2Н), 7,70 (dd, J = 8,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,54 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 7,48 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,1 Гц, 2Н), 7,32 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 7,21 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 6,88 - 6,73 (m, 2Н), 4,96 (t, J = 7,6 Гц, 2Н), 4,81 (dd, J = 8,2, 5,0 Гц, 2Н), 4,52 (s, 1H), 4,37 (t, J = 13,2 Гц, 3Н), 4,15 (s, 3Н), 3,95 (t, J = 10,7 Гц, 2Н), 3,78 (d, J = 9,5 Гц, 1Н), 3,69 (d, J = 10,5 Гц, 5Н), 3,62 (s, 3Н), 3,38 (d, J = 13,9 Гц, 2Н), 2,90 (t, J = 7,0 Гц, 2Н), 2,79 (t, J = 11,1 Гц, 2Н), 2,23 (d, J = 11,0 Гц, 2Н), 2,07 (d, J = 8,6 Гц, 2Н), 1,09 (s, 3Н), 1,01 (s, 3Н), 0,76 (s, 10H).

Пример 244.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-11-(2-хлор-6-фтор-4-(пиридин-2-ил)бензил)-16-фтор-5-(1-фтор-2-метилпропан2-ил)-9-гидрокси-15,15-диметил-3,6,13-триоксо-8-(4-((6-(8-(2,2,2-трифторэтил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан3-ил)пиридин-3-ил)этинил)бензил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамат.

Промежуточные соединения: Па, А7, Р26 и S62. МС (ИЭР) m/z 1086,4 [М+Н]⁺. 1Н 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,67 - 8,62 (m, 1Н), 7,99 - 7,80 (m, 5Н), 7,71 - 7,61 (m, 2Н), 7,59 - 7,51 (m, 1Н), 7,44 (dd, J = 7,1, 5,1 Гц, 1Н), 7,36 (d, J = 7,9 Гц, 2Н), 7,25 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 4,30-3,96 (m, 10Н), 3,90 (d, J = 9,1 Гц, 1Н), 3,84 (d, J = 11,5 Гц, 2Н), 3,77-3,46 (m, 10Н), 3,23-3,11 (m, 3Н), 2,99-2,80 (m, 5Н), 2,08-1,98 (m, 3Н), 1,78 (t, J = 7,1 Гц, 2Н), 0,95-0,80 (m, 12H).

- 209 040208

Пример 245.

Метил-((5S,8S,9S,14S)-16,16,16-трифтор-11-(2-фтор-4-(пиридин-2-ил)бензил)-9-гидрокси-15,15диметил-8-(4-((6-(8-(оксетан-3-ил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиридин-3-ил)этинил)бензил)3,6,13-триоксо-5-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)-2-окса-4,7,11,12-тетраазагексадекан-14-ил)карбамат (ABC).

Промежуточные соединения: I2, Р29 и S3. МС (ИЭР) m/z 1098,7 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8,65-8,61 (m, 1H), 8,29 (d, J = 2,3 Гц, 1Н), 8,11 (d, J = 9,1 Гц, 1Н), 7,92 (dd, J = 18,5, 7,8 Гц, 2Н), 7,75 - 7,62 (m, 4Н), 7,33 (d, J = 7,8 Гц, 2Н), 7,22 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 7,15 (d, J = 9,9 Гц, 1Н), 6,85 (d, J = 8,9 Гц, 1Н), 4,96 (t, J = 7,6 Гц, 3Н), 4,82 - 4,76 (m, 2Н), 4,53 - 4,12 (m, 10Н), 3,99 (d, J = 13,7 Гц, 3Н), 3,76 (s, 1Н), 3,68 (s, 3Н), 3,58 (s, 3Н), 3,37 (d, J = 14,0 Гц, 2Н), 2,86 (dd, J = 31,3, 7,8 Гц, 4Н), 2,22 (d, J = 10,8 Гц, 2Н), 2,07 (d, J = 8,8 Гц, 2Н), 1,18-1,05 (m, 9Н), 0,94 (s, 3Н).

4. Биологические методы анализа.

Анализ ВИЧ в МТ-4

Соединения исследовали в формате высокоскоростного анализа с 384 лунками на их способность ингибировать репликацию ВИЧ-1 (IIIB) в клетках МТ-4. Соединения серийно разводили (1:3) в ДМСО в 384-луночных полипропиленовых планшетах и дополнительно разведены в 200 раз в полной питательной среде RPMI (10% FBS, 1% P/S) с использованием Biotek Micro Flow и акустического диспенсера (acoustic dispenser) Agilent ECHO. Каждый планшет содержал вплоть до 8 испытываемых соединений, отрицательный контроль (без лекарственного средства) и 5 мкМ AZT в качестве положительного контроля. Клетки МТ-4 предварительно инфицировали либо 10 мкл RPMI (инфицированы имитационно), либо свежеприготовленным разведением 1:250 исходного концентрата ВИЧ-1 (NIB) (concentrated virus stock). Инфицированные и неинфицированные клетки МТ-4 дополнительно разбавляли полной питательной средой RPMI и рассевали в каждом планшете с помощью диспенсера Micro Flow. После 5дневной инкубации во влажной камере с контролем температуры (37°С) в аналитические планшеты добавляли Cell Titer Glo (Promega) с целью количественного измерения люциферазы. Значения EC₅₀ и СС₅₀определяли как концентрацию соединения, вызывающую снижение сигнала люминесценции на 50%, и вычисляли их с использованием сигмоидальной дозозависимой модели при построении кривых. Данные по конкретным соединениям представлены ниже в табл. 1.

Анализ противовирусной активности к ВИЧ высокого разрешения на МТ-4 (МТ-4 HIV high resolution antiviral assay)

Протокол анализа идентичен тому, что описан для анализа противовирусной активности на МТ-4 со следующими изменениями: каждое лекарственное вещество анализировали в 2 сериях в четырех повторностях в разных стартовых концентрациях для каждой серии и на планшете проводили 19 разведений в 1,5 раза. На основании этого была построена кривая ингибирования с 40 точками для каждого соединения. Данные анализировали и определяли коэффициент Хилла в Graph Pad Prism (San Diego, CA). EC₉₅вычисляли по формуле EC₉₅ = (19)^1/коэфф. ^Хиппа х EC₅₀. Для конкретных соединений определяли значения HD, которые представлены ниже в табл. 5, как показано в иллюстративном примере.

Протокол определения стабильности в микросомах печени

На трех различных видах в двух повторах проводили анализ исследуемых соединений и одного соединения в качестве контроля (верапамил).

Общие условия.

Концентрация исследуемого соединения: 1 мкМ.

Концентрация белка: 0,5 мг/мл (для микросом печени собаки, крысы и человека).

Кофактор: раствор NADPH-регенерационной системы (NRS).

Временные точки: 2, 12, 25, 45 и 65 мин.

Состав реакционной смеси (в каждой инкубационной лунке) включает:

- 210 040208 мкл соединения (50 мкМ маточного раствора, 50:50 ACN:H2O) мкл раствора NRS

6,25 мкл 20 мг/мл микросом печени

213,75 мкл 100 мМ КРО4, pH 7,4

250 мкл общий объем

Реакцию инициировали при температуре инкубации в 37°С добавлением NADPH-регенерационной системы, в каждой временной точке извлекали по 25 мкл реакционной смеси и добавляли их на планшет с 225 мкл гасящего раствора (50 % МеОН, 25 % ACN, 25 % Н₂О и 200 нМ лабеталола в качестве внутреннего стандарта). После планшеты подвергали перемешиванию вихревым способом, центрифугировали в течение 30 мин для удаления белков. Примерно 100 мкл супернатанта извлекали в новый планшет и разбавляли 150 мкл воды. Примерно 20 мкл смеси вводили в систему ЖХ/МС/МС для наблюдения эффекта соединений. Измеренное значение in vitro t1/2 использовали для расчета значений CLint. Данные приведены ниже в табл. 1 и на фиг. 1.

Таблица 1

Соединение	ЕС₅₀ (нМ)	Предпол. клиренс у крысы (л/ч/кг)	Предпол. клиренс у собаки (л/ч/кг)	Предпол. клиренс у человека (л/ч/кг)
1	-	-		-
2	2,64
3	6,95
4	2,82
5	4,37
6	3,56	0,22		<0,11
7	3,61	0,21		<0,11
8	2,46
9	10,13
10	3,46
11	3,72	0,18		0,18
12	3,11

- 211 040208

- 212 040208

36	3,68	0,27		<0,11
37	6,75	0,32		<0,11
38	6,13
39	2,57	0,54		0,15
40	3,89	0,5		0,13
41	3,58
42	3,18
43	2,87	1,01	1,66	0,16
44	3,97	2,54		0,13
45	2,56	0,92		<0,11
46	4,34	0,19	1,64	<0,11
47	7,18
48	114,29	0,18		<0,11
49	37,3
50	4,31	<0,18		<0,11
51	2,8			<0,11
52	8,15	<0,18		0,14
53	2,98	0,2		0,51
54	8,47
55	4,44
56	3,59	0,19	1,47	0,17
57	2,91	<0,18		<0,11
58	4,79	0,24		<0,11

- 213 040208

59	3,38	0,83		0,6
60	3,42	0,65		0,12
61	4,11	<0,18		<0,11
62	8,83
63	4,25	0,2	0,86	<0,11
64	5,4
65	77
66	14,52
67	6,25	1,43		0,41
68	7,25	0,61		<0,11
69	3,24	<0,18		<0,11
70	4,79	<0,18		<0,11
71	3,37	<0,18	0,47	<0,11
72	5,19	<0,18		0,14
73	4,72	<0,18		0,13
74	6,79	0,2	1,53	0,17
75	3,41	0,21		<0,11
76	3,53
77	2,49	0,25		<0,11
78	6,27	<0,18		<0,11
79	3,53	<0,18		<0,11
80	3,13
81	4,39	0,39		<0,11

- 214 040208

82	4,4	0,44		0,82
83	17,25
84	3,23
85	3,78	0,19		0,13
86	2,61	<0,18		<0,11
87	4,26	0,23		0,13
88	4,57	<0,18	1,63	<0,11
89	3,32	<0,18	1,67	<0,11
90	3,45	0,67		0,14
91	3,69
92	3,72
93	2,49	1,13		0,19
94	2,57
95	2,44	1,39		0,38
96	2,33
97	4,54	0,31		0,46
98	4,97	0,65		0,26
99	7,96	0,26		<0,11
100	7,96
101	4,22	<0,18		<0,11
102	5,68	<0,18		0,18
103	4,84	0,32		0,16
104	4,97

- 215 040208

- 216 040208

- 217 040208

- 218 040208

- 219 040208

197	2,61	0,32		<0,11
198	2,19	0,33		<0,11
199	2,72	0,48	0,91	<0,11
200	4,36	0,19		<0,11
201	2,67	0,49		0,27
202	9,67
203	5,02	1,09		0,32
204	3,18	0,48		0,19
205	5,25
206	3,7	1,03		0,41
207	2,46	0,92		0,25
208	2,51	0,74		0,16
209	3,19	1,21		1,12
210	14,98	<0,18		0,18
211	5,75
212	4,97	0,33		0,33
213	4,86
214	12,33	<0,18		<0,11
215	18,21
216	114,29
217	113,31
218	2,99	0,45		0,92
219	4,1	0,24	0,19	<0,11

- 220 040208

220	7,66	0,34	0,46	<0,11
221	4,49	0,28	0,14	<0,11
222	12,93
223	12,88
224	4,12
225	4,26
226	14,93
227	2,9
228	1,66
229	7,86	0,26		<0,11
230	3,97
231	2,77
232	2,47
233	2,71	<0,18		<0,11
234	2,54
235	16,74
236	37,03
237	4,89
238	12,3
239	4,45	<0,18		<0,11
240	5,62
241	6,57
242	3,45
243	5,32
244	19,53
245	3,59
Дарунавир (DRV)		2,8	1,2	1,2
Атазанавир (ATV)		3,7	1,4	1,07

- 221 040208

Определение предполагаемого клиренса у человека с применением трития (3Н)

Для некоторых соединений получали аналоги, меченные тритием, для последующего определения с более высоким разрешением их предполагаемого клиренса у человека. Указанные исследования проводили, как описано выше, с использованием меченных тритием аналогов. Данные по этим соединениям приведены ниже в табл. 2, а также представлены на фиг. 1 (примечание: ATV и DRV не были мечены тритием).

Таблица 2

Соединение
23
36
46
51
58
88
73
75
89
101
112
153
170
171
173
176
199
208
239

Предполагаемый клиренс у человека с применением ЗН
0,07
0,1
0,04
0,11
0,05
0,08
0,09
0,11
0,08
0,08
0,11
0,43
0,05
0,02
0,14
0,09
0,15
0,11
0,13

Определение фармакокинетического профиля ФК у собаки

Для введения в/в инфузии исследуемое соединение готовили в 5% EtOH, 55% ПЭГ 300 и 40% воды (рН 2, HCl), а также для перорального приема готовили в 5% этанола, 55% ПЭГ 300, 1% Твин 80 и 39% воды (рН 2). Каждая группа с приемом соединения состояла из трех подвергавшихся до этого воздействию самцов породы бигль. На момент приема масса тела животных составляла от 9 до 12 кг. Животные не принимали пищу в течение ночи перед введением дозы и вплоть до 4 ч после приема. Исследуемый образец вводили путем внутривенной инфузии в течение 30 мин. Скорость инфузии корректировали в соответствии с массой тела каждой особи для доставки дозы в 0,5 или 1,0 мг/кг. В группе с пероральным приемом исследуемый образец вводили перорально через желудочный зонд в объемной дозе 2 мл/кг.

У каждого животного в группе с в/в введением забор серийных образцов венозной крови (примерно по 1,0 мл каждый) проводили до введения дозы и через 0,25; 0,48; 0,58; 0,75; 1,0; 1,5; 2; 4; 8; 12 и 24 ч после приема дозы; в группе с пероральным приемом забор образцов крови проводили до введения дозы и через 0,25; 0,50; 1; 2 4; 6; 8; 12 и 24 ч после приема дозы. Забор образцов крови осуществляли в пробирки Вакутайнер™, содержащие ЭДТА-К2 в качестве антикоагулянта и немедлено помещали их на жидкий лед до момента центрифугирования с целью получения плазмы. Для измерения концентрации исследуемого соединения в плазме использовали метод ЖХ/МС/МС. Для данных по концентрации в плазме-время проводили некомпартментный фармакокинетический анализ. Данные по конкретным со- 222 040208 единениям представлены ниже на фиг. 2 и в табл. 3. Vss = кажущийся объем распределения, t1/2 = период полувыведения, F = пероральная биодоступность.

Таблица 3

Соединение	CL (л/ч/кг) при в/в у собаки	Vss (л/кг) при в/в у собаки	Ϊ1/2 (ч) при в/в у собаки	F (%) при п/о у собаки	ДОЗА (мг/кг) при п/о у собаки
58	0,47	6,34	13,8	18	2
63	0,28	2,4	8,16
170	1,39	4,35	7,62	2,45	2
171	0,26	3,12	13,4	23	2
DRV	2,7	0,87	0,37	38	2
ATV	1,0	0,90	1,3	48	10

ФК у крысы

Для введения в/в инфузии исследуемое соединение готовили в 5% этанола, 55% ПЭГ 300 и 40% воды (рН 2), для перорального введения готовили в 5% этанола, 55% ПЭГ 300, 1% Твин 80 и 39% воды (рН 2). Каждая группа с приемом соединения состояла из трех не получавших до этого препаратов самцов крыс SD. На момент приема масса тела животных составляла от 0,27 до 0,32 кг. Животные не принимали пищу в течение ночи перед введением дозы. Испытуемый образец вводили путем внутривенной инфузии в течение 30 мин. Скорость инфузии корректировали в соответствии с массой тела каждой особи для доставки дозы 0,5 или 1,0 мг/кг. В группе с пероральным приемом исследуемый образец вводили перорально через желудочный зонд. У животных в группе с в/в введением забор серийных образцов венозной крови (примерно по 0,3 мл каждый) проводили до введения дозы и через 0,25; 0,48; 0,58; 0,75; 1,0; 1,5, 3, 6, 8, 12 и 24 ч после введения дозы. У животных в группе с пероральным приемом забор образцов крови проводили до введения дозы и через 0,25; 0,50, 1, 2, 4, 6, 8, 12 и 24 ч после введения дозы. Забор образцов крови осуществляли в пробирки Вакутайнер™, содержащие ЭДТА-К2 в качестве антикоагулянта и немедленно помещали их на жидкий лед до момента центрифугирования с целью получения плазмы. Для измерения концентрации исследуемого соединения в плазме использовали метод ЖХ/МС/МС. Для данных по концентрации в плазме-время проводили некомпартментный фармакокинетический анализ.

Данные по конкретным соединениям представлены, соответственно, в табл. 4 на фиг. 3.

- 223 040208

Таблица 4

Соединение	CL (л/ч/кг) при в/в у крысы	Vss (л/кг) при в/в у крысы	Т1/2 (ч) при в/в у крысы	F (%) при п/о у крысы	ДОЗА (мг/кг) при п/о у крысы
36	0,32	5,99	15,7	16,4	2,5
46	0,45	4,22	9,22	13	2,5
56	0,85	7,44	8,77	34,1	2,5
57	0,36	2,45	6,28	23,2	2,5
58	0,48	6,68	12,8	37,2	2,5
61	0,43	6,5	12,9	18,5	2,5
63	0,42	5,46	11,9	19	2,5
71	0,9	7,26	9,27	24,6	2,5
73	0,32	3,34	9,43	35	2,5
74	0,39	5,07	11,6	35,8	2,5
79	0,77	4,07	5,13	13,1	2,5
89	0,3	3,53	10,2	44,2	2,5
101	0,48	6,07	10	38,4	2,5
130	0,39	5,27	11,5	55,7	2,5
170	0,35	3,32	9,38	36,6	2,5
171	0,32	8,11	22,5	39	2,5
180	0,39	0,52	2,81	4,29	2,5
199	0,46	1,07	2,09	14,7	2,5
221	0,32	4,41	11,5	19,9	2,5
239	0,4	5,49	12,9	26,3	2,5
DRV	2,2	0,73	0,32	24	2,0
ATV	2,7	0,87	0,37	38	5,0

Скрининг устойчивости к ингибиторам протеазы

Значения EC50 для некоторых соединений в отношении устойчивых к ИП мутантных вирусов определяли в 5-дневном мультицикловом анализе жизнеспособности клеток с оценкой защитного эффекта от цитопатического действия (ЦПД). В кратком изложении клетки МТ-2 при плотности в 2x106 клеток/мл инфицировали в массе (bulk infected) с помощью WT или мутантных вирусов при множественности заражения (MOI) 0,01 при медленном покачивании культуры в течение 3 ч при 37°С и затем добавляли в трех повторностях в 96-луночные планшеты (Corning Life Sciences, Tewksbury, MA, USA). Клетки инкубировали в полной питательной среде RPMI, содержащей лекарственное вещество по 10 точкам с трехкратным серийным разведением (ДМСО с конечной концентрацией 0,5%), в течение пяти дней при 37°С в 5% СО2. По истечении данного времени в каждую лунку добавляли по 100 мкл реагента CellTiter-Glo (Promega, Madison, Wl, USA) и подсчитывали число сигналов люминесценции на планшетном анализаторе EnVision (Perkin-Elmer, Inc., Waltham, MA, USA). Значения EC₅₀, определяемые как концентрация лекарственного средства, индуцирующая 50% защиту от уничтожения клеток, вызванного ВИЧ, вычисляли как минимум по трем независимым экспериментам, проводимым в четырех повторах с использованием программного обеспечения XLFit™ (IDBS, Ltd., Guildford, Surrey, UK) и нелинейного регрессионного анализа. В качестве иллюстративного примера ниже на фиг. 4 представлены данные по соединению из примера 58 (GSPI1) в сравнении с другими ингибиторами протеазы ВИЧ (атазанавир и дарунавир).

- 224 040208

Анализ вирусологического прорыва в клетках МТ- 2

Клетки МТ-2 инфицировали ВИЧ-1_111В (Advanced Biotechnologies, Eldersburg, MD, USA) при относительно высокой множественности заражения (MOI=0,05) в течение 3 часов и рассевали по 24-луночным планшетам при 2x105 клеток на лунку. Лекарственные средства добавляли в лунки 16 часов спустя как минимум в четырех повторностях при фиксированном ряде (fixed mutiples) их значений EC₅₀.

Каждые 3-4 дня клетки разбавляли (1:5) в свежеприготовленной среде для выращивания культур клеток, содержащей концентрации лекарственного средства в том же ряде (multiple of) значений EC₅₀, и наблюдали за вызываемым вирусом цитопатическим действием (ЦПД) в течение 32 дней. Из лунок собирали бесклеточные вирусные супернатанты, проявляющие ЦПД >80%, и хранили их в замороженном виде при -80°С до проведения дальнейшего анализа. В качестве иллюстративного примера ниже на фиг. 5 представлены данные, относящиеся к соединению из примера 58 (GSPI1), в сравнении с другими ингибиторами протеазы ВИЧ (атазанавир, дарунавир) и эфавирензом.

Генотипический анализ прорывных вирусов (breakthrough viruses)

Общую РНК очищали из безклеточных супернатантов, полученных в каждой лунке с положительным результатом на ЦПД и на р24, с использованием набора Qiagen Viral RNA Isolation (Qiagen, Valencia, CA, USA). Кодирующие области, таргетируемые каждым лекарственным веществом, амплифицировали с помощью одностадийной RT-PCR (Qiagen) и продукты подвергали секвенированию ДНК. Изменения в последовательности идентифицировали по выравниванию с последовательностями внесенного вируса с использованием Sequencher (Gene Codes Corp., Ann Arbor, Ml, USA) и определяли замещение аминокислот (substitutions determined).

Метод равновесного диализа

Объединенную плазму (по меньшей мере от 3 мужчин и 3 женщин) получали из Bioreclamation IVT. Натриевую соль ЭДТА использовали в качестве антикоагулянта. 10% плазму разбавляли в 0,133 М фосфатном буфере, содержащем 1,5% (мас./об.) натриевую соль ЭДТА. Среда для выращивания культур клеток RPMI, содержащая 10% ФБС, была предоставлена отделом биологии Gilead Sciences, Inc.

Анализ связывания с белками плазмы

Исследования проводили в двух или трех повторностях с помощью диализатора Dianorm Equilibrium (Harvard Apparatus, Holliston MA), каждая ячейка в котором состояла из полупроницаемой мембраны (рабочий диаметр - 2,4 см), разделяющей две полуячейки из ПТФЭ по 1 мл (Weder HG, Schildknecht J, Kesselring P. A new equilibrium dialyzing system. American Laboratory. 1971; 10: 15-21). Перед проведением исследования диализную мембрану вымачивали в течение примерно 1 ч в 0,133 М фосфатном буфере, рН 7,4. 10% плазму и среду для выращивания культур клеток с добавлением 1 мкМ соединения (1 мл) помещали на противоположные стороны собранной диализной ячейки и затем диализные ячейки медленно вращали на водяной бане при 37°С. После установления равновесия образцы, содержащие матрикс по обе стороны, отливали в предварительно взвешенные полипропиленовые пробирки. Образцы 10% плазмы после диализа переносили в центрифужные пробирки, содержащие по 1 мл чистой среды для выращивания культур клеток. Образцы среды для выращивания культур клеток после диализа переносили в центрифужные пробирки, содержащие по 1 мл чистой 10% плазмы. Массу всех образцов измеряли и регистрировали для вычисления изменения в объеме (volume shift) и степени извлечения (recovery).

Образцы отделяли от белков обработкой в четырех объемах смеси ацетонитрила 90% (об./об.) и метанола 10% (об./об.), содержащей внутренний стандарт ЖХ-МС. Образцы центрифугировали при 15 000 об/мин при 4°С в течение 15 мин и извлекали аликвоты супернатанта по 200 мкл и смешивали их с равным объемом воды. Образцы перемешивали вихревым способом в течение 2 мин, затем аликвоты (10 мкл) подвергали анализу ЖХ/МС/МС.

Анализ данных

Степень связывания аналита в плазме в сравнении со средой для выращивания культур клеток рассчитывали с использованием следующего уравнения:

Степень связывания = С10%плазма/СсВК где С₁₀% _плазма представляет собой концентрацию после диализа в 10% плазме (определяемую с помощью PAR), и С_СВК представляет собой концентрацию после диализа в среде для выращивания культур клеток (определяемую с помощью PAR), соответственно. Каждую концентрацию корректировали гравиметрически с учетом происходящих во время диализа изменений объема жидкости в диализных ячейках.

Анализ Ki протеазы

Активность ингибитора измеряли с применением ферментного анализа с флуорогенным считыванием (readout). К реакционному буферу, содержащему 100 мМ ацетата аммония с рН 5,3, 100 мМ NaCl, 1 мМ ЭДТА, 1 мМ ДТТ, 0,25 мг/мл БСА и 1% ДМСО, добавляли 2,5 нМ рекомбинантной протеазы ВИЧ и исследуемое соединение в одной из различных концентраций. После 20-минутной предварительной инкубации ферментативную реакцию начинали путем добавления флуорогенного субстрата (2аминобензоил)Thr-Ile-Nle-(р-нитро)Phe-Gln-Arg (Bachem) до конечной концентрации в 40 мкМ. Общий объем анализируемого раствора составлял 100 мкл. Реакцию оценивали в течение 20 мин на планшетном анализаторе Tecan Infinite M1000 при длине волны возбуждения 320 нм и длине волны детектирования 420 нм. Наклоны кривых процесса являлись мерой скорости реакций. Скорости реакций были отложены

- 225 040208 в виде зависимости от концентрации ингибитора, и полученные данные подходили для вычисления значений Ki с помощью уравнения прочного связывания, описанного Моррисоном (Biochim. Biophys. Acta

1969, 185, 269-286).

Таблица 5. Активность соединения 58, DRV и ATV

	Соединение 58	Дарунавир	Атазанавир
Ki (нМ)	0,060	<0,030	0,035
ECso (нМ)	6,8	7,2	9,7
Коэффициент Хилла	5,8	2,9	3,1
ЕС95 (нМ)	11,4	19,9	25
ЕС95 (нМ) с поправкой на белки	353	42	75

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims

1. Соединение формулы (Ia):

каждый R² и R³ независимо представляет собой C1-4алкил, С3-6циклоалкил, O-R^2A, С1-2алкил-O-R^2A, N-(R^3A)2 или C1-2алкил-N-(R^3A)2, где каждый R^2A независимо представляет собой C_1-4алкил, С_3-6циклоалкил или 4-10-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из N, О и S, где каждый R^3A независимо представляет собой водород, C_1-4алкил, С_3-6циклоалкил или COO(R^e), и где каждый С_3-6циклоалкил или 4-10-членный гетероциклил необязательно замещен 1-3 группами R^f, где каждый R^f независимо представляет собой C_1-2алкил или галоген;

R⁴ представляет собой C_1-4алкил или C_1-4галогеналкил;

R⁷ представляет собой C_1-4алкил или C_1-4галогеналкил;

каждый R⁵, R⁶, R⁸ и R⁹ независимо представляет собой C_1-2алкил или C_1-2галогеналкил;

и где два или более из R⁴, R⁵ и R⁶ или два или более из R⁷, R⁸ и R⁹ необязательно объединены с образованием одной или более С_3-6циклоалкильных групп, которые необязательно замещены 1-4 группами, выбранными из галогена, С_1-2алкила и С_1-2галогеналкила;

каждый R^10a и R^10b представляет собой галоген;

каждый R^a независимо представляет собой галоген, С1-4длкил, C1-4галогеналкил, С1-4длкокси, С3-6циклоалкил, 4-10-членный гетероциклил или O-R^3B, где указанный С1-4ялкил необязательно замещен 1-2 группами, выбранными из гидроксила и C_1-4алкокси, указанный 4-10-членный гетероциклил содержит от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из N, О и S, и указанный 4-10-членный гетероциклил необязательно замещен группой R^a1;

где R^3B представляет собой С_3-6циклоалкил, необязательно замещенный группой R^a1, или 4-10членный гетероциклил, содержащий от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из N, О и S, необязательно замещенный группой R^a1, где каждый R^a1 независимо представляет собой C_1-4алкил, С_3-6циклоалкил, C_1-4галогеналкил или 4-8- 226 040208 членный гетероциклил, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О и S;

X¹ представляет собой 6-10-членный арил или 5-10-членный гетероарил, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О и S, где каждый 6-10-членный арил или 5-10-членный гетероарил необязательно замещен 1 -4 группами R^b;

X² представляет собой водород или 4-10-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из N, О и S, причем указанный 4-10-членный гетероциклил необязательно замещен одним R¹¹ и необязательно замещен 1-5 группами R^b;

R¹¹ представляет собой C=O(R^c), CH2(R^d), S(O)1-2(C_1-4αлкил), S(O)_1-2C_3-6циклоалкил, 4-10-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из N, О и S, или 5-9-членный гетероарил, содержащий от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из N, О и S, где каждый 4-10-членный гетероциклил или 5-9-членный гетероарил необязательно замещен 1-5 группами R^b;

каждый R^b независимо представляет собой галоген, оксо, C1-4алкил, C1-4гaлогенaлкил, C1-4алкокси или COO(R^e), где указанный C1-4алкил необязательно замещен 1-2 группами, выбранными из гидроксила и C_1-4αлкокси;

R^c представляет собой C1-4αлкил, C1-4гαлогенαлкил, C1-4алкокси, N(R^e)2, С_3-6циклоалкил или 4-6членный гетероциклил, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О и S, причем указанный С_3-6циклоалкил и указанный 4-6-членный гетероциклил необязательно замещены 1-5 группами R^b;

R^d представляет собой COO(R^e), N(R^e)₂, С_3-6циклоалкил или 4-6-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О и S, причем указанный С_3-6циклоалкил и указанный 4-6членный гетероциклил необязательно замещены 1-5 группами R^b; и каждый R^e независимо представляет собой водород или C_1-4aлкил.

2. Соединение по п.1, в котором каждый R² и R³ независимо представляет собой C1-4aлкил, С3-6циклоалкил или O-R^2A, где R^2A представляет собой C1-4aлкил, С_3-6циклоалкил или 4-10-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из N, О и S.

3. Соединение по п.1 или 2, в котором R⁵ и R⁶ представляют собой С_1-2алкил.

4 ATV, 2 мг/кг в/в/10 мг/кг перорально

о- ¹⁰⁰⁰ 4 ФК у собаки GS-PI1 DRV ATV « 1 У со CL, л/ч/кг* 0.47 2.7 1.0 с ti/2-13,8 4 —————————— со Ж Vss, л/кг 6.3 0.87 0.90 _к 100 ί ' %F 18 38 48

О. '4,, tl/2, Ч 13.8 0.37 1.3 t ю \ £ 1

4. Соединение по любому из пп.1-3, в котором R⁸ и R⁹ представляют собой С1.₂ алкил.

5. Соединение по любому из пп.1-4, в котором R¹ представляет собой 5-6-членный гетероцикл, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О и S, или 5-6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О и S, причем указанный 5-6-членный гетероцикл или указанный 5-6-членный гетероарил необязательно замещен 1-3 группами R^a.

6/2=0,37, 1,3 ч ;

0.1 ..................................................1 I------------------------------’------------------------------1-----------------¹-----¹--------1

0 4 8 12 16 20 24

Время, ч

Фиг. 2

- 295 040208

Фармакокинетика GS-РИ, DRV и ATV при внутривенном введении

Концентрация в плазме,нМ

10000 ,-j GS-PI1,0,5 мг/кг в/в/2,5 мг/кг перорально DRV, 0,5 мг/кг в/в/2 мг/кг перорально

ФК у крысы GS-PI1 DRV ATV ^{: :}' ATV, 1 мг/кг в/в/5 мг/кг перорально ιυυϋ /ч CL, л/ч/кг 0.48 2.2 2.7

J Vss, л/кг 6.7 0.73 0.87

Al 100 4 l Ь/2=12,8ч : 1 · %F 29 24 38 tl/2, Ч 12.8 032 0.37

-- : ''A:·.:. i GS-PI1,0,5 мг/кг в/в, 2,5 мг/кг перорально; дарунавир, 0,5 мг/кг в/в, θ \ 2 мг/кг перорально; атазанавир, 1 мг/кг в/в, 5 мг/кг перорально 4/2=0,32, 0,37 ч 1 i 1 0.1 --.-----------------,-------------------, 0 4 8 12 16 20 24 Время, ч Фиг. 3

Кратность изменения по сравнению с диким типом для клиничес значимых мутаций, связанных с резистентностью

Мутантный вирус

Фиг. 4

- 296 040208

Анализ на прорыв, обусловленный резистентностью

100 1

80 60 40 20 -i—·--·--r®--·---·“

6. Соединение по любому из пп.1-5, в котором R¹ независимо представляет собой:

7. Соединение по любому из пп.1-6, в котором R^a независимо представляет собой C_1-4αлкил, C_1-4алкuл, замещенный 1 -2 группами, выбранными из гидроксила и C_1-4aлкокси, или C_1-4галогеналкил.

8. Соединение по любому из пп.1-7, в котором X¹ представляет собой 6-членный арил или 5-6 членный гетероарил, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О и S, где каждый 6-членный арил или 5-6-членный гетероарил необязательно замещен 1-4 группами R^b.

9. Соединение по любому из пп.1-8, в котором X² представляет собой 4-10-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О и S, и необязательно замещен одним R¹¹ и необязательно замещен 1-5 группами R^b.

10. Соединение по любому из пп.1-9, в котором R¹¹ представляет собой 4-10-членный гетероциклил, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, О и S.

11. Соединение по любому из пп.1-10, где указанное соединение формулы (Ia) представляет собой

- 227 040208 соединение (i) формулы (Ic):

или его фармацевтически приемлемую соль, где:

Z¹ и Z² независимо представляют собой N или СН; или (ii) формулы (Id):

или его фармацевтически приемлемую соль; или (iii) формулы (Ie):

или его фармацевтически приемлемую соль.

12. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, выбранные из:

- 228 040208 пример 1

пример 2

пример 4

- 229 040208 пример 5

пример 6

пример 7

- 230 040208 пример 8

пример 9

пример 10

- 231 040208 пример 11

пример 12

пример 13

- 232 040208 пример 14

пример 15

пример 16

- 233 040208 пример 17

пример 18

пример 19

- 234 040208 пример 20

пример 21

пример 22

- 235 040208 пример 23

пример 24

пример 25

- 236 040208 пример 26

пример 27

пример 31

- 237 040208 пример 32

пример 35

пример 36

- 238 040208 пример 37

пример 38

пример 39

- 239 040208 пример 40

пример 41

пример 42

- 240 040208 пример 43

пример 44 пример 45

- 241 040208 пример 46

пример 47

F

пример 48

- 242 040208 пример 50

пример 51

пример 52

- 243 040208 пример 53

пример 54

пример 55

- 244 040208 пример 57

пример 58

пример 59

- 245 040208 пример 60

пример 61

пример 62

- 246 040208 пример 64

пример 65

F

пример 66

- 247 040208 пример 67

F

пример 68

пример 69 F

- 248 040208 пример 70 fXf о 'ο^Λν\ Η ο φ 0 γ 'Ό^Λ Η 0 φ 0 γ Η 0 F n-n^Xf н σ^Η | он NyM_NAXO₄ Η А о ΤΙ ^{Ν Ν}^ο *<Ν._έ4Ο 1 пример 71 F ν-_νΤ F-U Η / F Η О 1 он ν^Α^^ννΑ^ν_το^ γ/γ н Λ о тП Ν Ν'Λϊ Vo пример 72 F Z'ⁿ^^f yN р-Сч H / F H 0 1 OH ΛΥ A° ^N1NV P ^^Н8=О 1

- 249 040208 пример 73

F

пример 74

пример 75

- 250 040208 пример 76

пример 77

пример 78

- 251 040208 пример 79

пример 80

пример 81

- 252 040208 пример 82

пример 84

пример 86

- 253 040208 пример 87

пример 88

пример 89

- 254 040208 пример 90

пример 91

пример 92

- 255 040208 пример 93

пример 94

пример 95

- 256 040208 пример 96

пример 97

пример 98

- 257 040208 пример 99

пример 100

пример 101

- 258 040208 пример 102

пример 103

пример 104

- 259 040208 пример 105

пример 106

пример 107

- 260 040208 пример 108

пример 109

пример 110

- 261 040208 пример 112

пример 114

пример 115

- 262 040208 пример 116

пример 119

пример 120

- 263 040208 пример 121

пример 123

пример 124

- 264 040208 пример 125

пример 126

пример 127

- 265 040208 пример 128

пример 129

пример 130

- 266 040208 пример 131

пример 132

F

пример 133

- 267 040208 пример 134

пример 135

пример 136

- 268 040208 пример 137

пример 138

пример 139

- 269 040208 пример 140

пример 141

пример 142

- 270 040208 пример 143

пример 144

пример 145

- 271 040208 пример 146

пример 147

пример 149

- 272 040208 пример 150

пример 151

пример 152

- 273 040208 пример 153

пример 154

пример 155

- 274 040208 пример 156

пример 159

пример 160

- 275 040208 пример 161

пример 162

пример 163

- 276 040208 пример 164

пример 165

пример 166

- 277 040208 пример 167

пример 168

пример 169

- 278 040208 пример 170

пример 171

пример 172

- 279 040208 пример 173

FyF о ν' Η 0 FyF ο γ' О^АмУ Η 0 FyF ο γ Ό-Ά Η 0 F /-n'^f yN X 1 F Η Ο'^Η ι ОН Ν^^ΝΝ^ΝγΟ^ Η 1 0 χΎ Ν Vo пример 174 F J-n^f yN FO 1 F H 0'^ | OH NyM-X^ s^, Η λ о ЖТу Vo пример 175 _/^N ^F-C=/ η σ^Η | o^F h •ΝγΑΝ-^ΝγΟ^ ιΓ1 Ν VEn^^ Vo

- 280 040208 пример 176

пример 177

пример 178

- 281 040208 пример 179

пример 180

пример 181

- 282 040208 пример 182

пример 183

пример 184

- 283 040208 пример 185

пример 186

пример 187

- 284 040208 пример 219

пример 220

пример 221

- 285 040208 пример 224

пример 225

- 286 040208 пример 226

пример 227

- 287 040208 пример 228

пример 229

пример 232

- 288 040208 пример 233

пример 234

пример 236

- 289 040208 пример 237

пример 23 8

пример 239

- 290 040208 пример 240

пример 241

пример 242

- 291 040208 пример 244

13. Соединение по п.1, которое представляет собой

F

или его фармацевтически приемлемая соль.

14. Соединение по п.1, которое представляет собой

F

или его фармацевтически приемлемая соль.

15. Соединение, или его фармацевтически приемлемая соль, которое представляет собой:

- 292 040208 пример 49

пример 83

пример 222

- 293 040208 пример 223

16. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-15 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

17. Фармацевтическая композиция по п.16, дополнительно содержащая один, два, три или четыре дополнительных терапевтических агента, где указанные дополнительные терапевтические агенты выбраны из группы, состоящей из ингибиторов протеазы ВИЧ, ненуклеозидных или ненуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеозидных или нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, ингибиторов интегразы ВИЧ, ингибиторов некаталитических центров (или аллостерических ингибиторов) интегразы ВИЧ, ингибиторов проникновения ВИЧ, ингибиторов созревания ВИЧ, латентно-реверсивных агентов, соединений, которые нацелены на капсид ВИЧ, иммуностимуляторов, ингибиторов фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K), антител к ВИЧ, биспецифических антител и антителоподобных терапевтических белков, ингибиторов матричного белка ВИЧ р17, антагонистов интерлейкина-13 (IL-13), модуляторов пептидилпролил-цис/транс-изомеразы А, ингибиторов протеиндисульфидизомеразы, антагонистов рецептора С5а-компонента системы комплемента, ингибитора ДНКметилтрансферазы, модуляторов гена vif ВИЧ, антагонистов димеризации фактора инфекционности вируса (Vif), ингибиторов фактора инфекционности вируса ВИЧ-1, ингибиторов белка-трансактиватора транскрипции (ТАТ), модуляторов негативного регуляторного фактора (Nef) ВИЧ-1, модуляторов тирозинкиназы, представляющей собой гематопоэтическую клеточную киназу (Hck), ингибиторов киназы 3 смешанной линии (MLK-3), ингибиторов сплайсинга ВИЧ-1, ингибиторов белка-регулятора экспрессии вирионных белков (Rev), антагонистов интегрина, ингибиторов нуклеопротеинов, модуляторов факторов сплайсинга, модуляторов СОММ-домен-содержащего белка 1, ингибиторов рибонуклеазы Н ВИЧ, модуляторов ретроциклина, ингибиторов циклинзависимой киназы 9 (CDK-9), ингибиторов захватывающего молекулу межклеточной адгезии 3 (ICAM-3) неинтегрина 1 дендритных клеток, ингибиторов белка GAG ВИЧ, ингибиторов белка POL ВИЧ, модуляторов фактора Н комплемента, ингибиторов убиквитинлигазы, ингибиторов дезоксицитидинкиназы, ингибиторов циклинзависимой киназы, стимуляторов пропротеинконвертазы РС9, ингибиторов АТФ-зависимой РНК-хеликазы DDX3X, ингибиторов праймирующего комплекса обратной транскриптазы, ингибиторов глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PD) и NADHоксидазы, усилителей фармакокинетики, или любых их комбинаций.

18. Способ лечения или предотвращения инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.115 или его фармацевтически приемлемой соли нуждающемуся в этом субъекту.

19. Способ по п.18, где указанный способ включает введение указанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с одним, двумя, тремя или четырьмя дополнительными терапевтическими агентами, где указанные дополнительные терапевтические агенты выбраны из группы, состоящей из ингибиторов протеазы ВИЧ, ненуклеозидных или ненуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, нуклеозидных или нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, ингибиторов интегразы ВИЧ, ингибиторов некаталитических центров (или аллостерических ингибиторов) интегразы ВИЧ, ингибиторов проникновения ВИЧ, ингибиторов созревания ВИЧ, латентно-реверсивных агентов, соединений, которые нацелены на капсид ВИЧ, иммуностимуляторов, ингибиторов фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K), антител к ВИЧ, биспецифических антител и антителоподобных терапевтических белков, ингибиторов матричного белка ВИЧ р17, антагонистов интерлейкина-13 (IL-13), модуляторов пептидилпролил-цис/транс-изомеразы А, ингибиторов протеиндисульфидизомеразы, антагонистов рецептора С5а-компонента системы комплемента, ингибитора ДНК-метилтрансферазы, модуляторов

- 294 040208 гена vif ВИЧ, антагонистов димеризации фактора инфекционности вируса (Vif), ингибиторов фактора инфекционности вируса ВИЧ-1, ингибиторов белка-трансактиватора транскрипции (ТАТ), модуляторов негативного регуляторного фактора (Nef) ВИЧ-1, модуляторов тирозинкиназы, представляющей собой гематопоэтическую клеточную киназу (Hck), ингибиторов киназы 3 смешанной линии (MLK-3), ингибиторов сплайсинга ВИЧ-1, ингибиторов белка-регулятора экспрессии вирионных белков (Rev), антагонистов интегрина, ингибиторов нуклеопротеинов, модуляторов факторов сплайсинга, модуляторов СОММ-доменсодержащего белка 1, ингибиторов рибонуклеазы Н ВИЧ, модуляторов ретроциклина, ингибиторов циклинзависимой киназы 9 (CDK-9), ингибиторов захватывающего молекулу межклеточной адгезии 3 (ICAM3) неинтегрина 1 дендритных клеток, ингибиторов белка GAG ВИЧ, ингибиторов белка POL ВИЧ, модуляторов фактора Н комплемента, ингибиторов убиквитинлигазы, ингибиторов дезоксицитидинкиназы, ингибиторов циклинзависимой киназы, стимуляторов пропротеинконвертазы РС9, ингибиторов АТФзависимой РНК-хеликазы DDX3X, ингибиторов праймирующего комплекса обратной транскриптазы, ингибиторов глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PD) и NADH-оксидазы, усилителей фармакокинетики, или любых их комбинаций.

Предполагаемый клиренс (микросомы с кофакторами)

Предполагаемый клиренс, л/ч/кг

Вид GS-R1 DRV ATV

Крыса 0.10 2.8 3.7

Собака 0.45 1.2 1.4

Человек | 0.05 1,20 1.07

Печеночная экстракция у человека (микросомы с кофакторами)

GS-FH DRV ATV

Фиг. 1

Фармакокинетика GS-PI1, DRV и ATV при внутривенном введении

GS-PI1, 0,5 мг/кг в/в/2 мг/кг перорально

10000 DRV, мг/кг в/в/2 мг/кг перорально

16 24 32

-•-GS-PI1 (IQ=1)

-•-GS-PI1 (IQ=2)

-•-GS-PI1 (IQ=4)

-•-GS-PI1 (IQ=8)

-•-GS-PI1 (IQ=12)

Сутки

Сутки в случае GS-PI1 не отмечен прорыв при IQ 1 в случае EFV и RPV отмечен прорыв при их клинических IQ; в случае ATV - нет