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ES2197354T3 - Derivados de bencilamina sustituidos con amido y amino; una nueva clase de ligandos especificos del neuropeptido y1. - Google Patents

Derivados de bencilamina sustituidos con amido y amino; una nueva clase de ligandos especificos del neuropeptido y1.

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ES2197354T3
ES2197354T3 ES97933564T ES97933564T ES2197354T3 ES 2197354 T3 ES2197354 T3 ES 2197354T3 ES 97933564 T ES97933564 T ES 97933564T ES 97933564 T ES97933564 T ES 97933564T ES 2197354 T3 ES2197354 T3 ES 2197354T3
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ES
Spain
Prior art keywords
phenyl
linear
carbon atoms
branched
lower alkyl
Prior art date
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Application number
ES97933564T
Other languages
English (en)
Inventor
Charles A. Blum
Robert Desimone
Alan Hutchison
John M. Peterson
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Neurogen Corp
Original Assignee
Neurogen Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Neurogen Corp filed Critical Neurogen Corp
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Abstract

LA INVENCION INCLUYE COMPUESTOS DE FORMULA (I), DONDE X SUB,1 , X 2 Y X 3 , INDEPENDIENTEMENTE, REPRESENTAN SU STITUYENTES DE FORMULA (A) Y LAS SALES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES DE LOS MISMOS; DONDE C = N O O; D = NADA CUANDO C = O, H, ALQUILO INFERIOR DE CADENA RECTA O RAMIFICADA CON 1-6 ATOMOS DE CARBONO, UNA UNIDAD DE METILENO INCORPORADA EN UN ANILLO CONECTADO CON F (TAMBIEN UN METILENO), COMO EN LOS CASOS DE LA PIRROLIDINA, PIRROLIDONA, PIPERIDINA Y PIPERIDONA; E = O O H SUB,2 ; O = 0 O 1; F = ALQUILO INFERIOR DE CADENA RECTA O RAMIFICADA CON 1-6 ATOMOS DE CARBONO; ARILO; ARILO SUSTITUIDO POR HALOGENO O POR UN ALQUILO INFERIOR DE CADENA RECTA O RAMIFICADA CON 1-6 ATOMOS DE CARBONO; HETEROARILO SELECCIONADO PREFERIBLEMENTE A PARTIR DEL GRUPO FORMADO POR 2 -, 3 -, O 4 PIRIDILO, 2 - PIRAZILO, 2 - O 3 - TIENILO, 2 - PIRAZINILO, 2 -, 3 - O 4 QUINOLILO, 1 -, 3 - O 4 - ISOQUINOLILO, 2 QUINOXALILO, 3 - O 4 - CINNOLILO; HETEROARILO SUSTITUIDO POR HALOGENO, HIDROXI, ALQUILO INFERIOR DE CADENA RECTA O RAMIFICADA CON 1-6 ATOMOS DE CARBONO O ALCOXI INFERIOR DE CADENA RECTA O RAMIFICADA CON 1-6 ATOMOS DE CARBONO; A Y T REPRESENTAN SUSTITUYENTES ORGANICOS O INORGANICOS; N ES 1, 2 O 3; M ES 2, 3 O 4; R 1 - R 4 SON HIDROGENO O SUSTITUYENTES ORGANICOS, Y B ES NITROGENO, AZUFRE U OXIGENO. DICHOS COMPUESTOS SON UTILES EN EL DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO DE ALTERACIONES ALIMENTARIAS COMO LA OBESIDAD Y LA BULIMIA, Y EN ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES, COMO LA HIPERTENSION ESENCIAL Y LA INSUFICIENCIA CARDIACA CONGESTIVA, DEBIDO A LA UNION DE DICHOS COMPUESTOS A LOS RECEPTORES DEL NEUROPEPTIDO Y1 HUMANOS.

Description

Derivados de bencilamina sustituidos con amido y amino; una nueva clase de ligandos específicos del neuropéptido Y1.
Antecedentes de la invención Campo de la invención
Esta invención se refiere a ciertos derivados de bencilamina sustituidos con amida que se unen selectivamente a los receptores del Neuropéptido Y1 (NPY1) de mamíferos. Esta invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos. Se refiere también al uso de dichos compuestos y composiciones para tratar trastornos psicológicos relacionados con un exceso del Neuropéptido Y, especialmente trastornos de la alimentación y ciertas enfermedades cardiovasculares.
Descripción de la técnica relacionada
El Neuropéptido Y, un péptido aislado por primera vez en 1982, está ampliamente distribuido en las neuronas centrales y periféricas y es responsable de un gran número de efectos biológicos en el cerebro y la periferia. Diversos estudios con animales han demostrado que la activación los receptores del Neuropéptido Y_{1} está relacionada con la vasoconstricción. Wahlestedt et al., Regul. Peptides, 13: 307-318 (1986). McCauley and Westfall, J. Pharmacol. Exp. Ther. 261: 863-868 (1992), y Grundemar et al., Br. J. Pharmacol. 105: 45-50 (1992); y con la estimulación del comportamiento consumador, Flood y Morley, Peptides, 10: 963-966 (1989), Leibowitz y Alexander, Peptides, 12: 1251-1260 (1991) y Stanley et al., Peptides, 13: 581-587 (1992).
Grundemar y Hakanson, TiPS, Mayo 1994 [Vol. 15], 153-159, establecen esto, en animales. El Neuropéptido Y es un poderoso estímulo del consumo de alimentos, y un inductor de la vasoconstricción que lleva a hipertensión. También señalan que los niveles bajos del Neuropéptido Y están relacionados con la pérdida de apetito. Estos informes indican claramente que los compuestos que inhiben la actividad de esta proteína reducirán la hipertensión y el apetito en animales.
Breve descripción del dibujo
La Figura 1 muestra bencilaminas sustituidas con amido y amino sustituidos representativas de la presente invención.
1
111
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Sumario de la invención
Los compuestos que interactúan con los receptores NPY1 e inhiben la actividad del Neuropéptido Y en estos receptores son útiles en el tratamiento de trastornos fisiológicos relacionados con un exceso del Neuropéptido Y, como por ejemplo trastornos de la alimentación, por ejemplo obesidad y bulimia, y ciertas enfermedades cardiovasculares, por ejemplo hipertensión.
Esta invención proporciona nuevos compuestos de Fórmula I que se unen selectivamente a los receptores del Neuropéptido Y_{1} (NPY1). Dichos compuestos son útiles en el tratamiento de trastornos de la alimentación como por ejemplo obesidad y bulimia, así como de ciertas enfermedades cardiovasculares como por ejemplo hipertensión esencial.
Los compuestos incluidos en la presente invención pueden describese mediante la Fórmula I:
2
en la que X_{1}, X_{2} o X_{3} es
3
y los miembros restantes del grupo X_{1}, X_{2} y X_{3} son hidrógeno; y
D es H, una cadena alquílica inferior lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono, o es metileno unido con G, que en este caso también es metileno para formar, por ejemplo, un anillo de pirrolidina, pirrolidona, piperidina, piperidona;
E = O o H_{2};
o es 0 ó 1;
G = cadena alquílica inferior lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono, arilo, arilo carbocíclico sustituido con halógeno, una cadena alquílica inferior lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono, heteroarilo - seleccionado del grupo constituido por 2-, 3-, o 4-piridilo, 2-pirazilo, 2- o 3-tienilo, 2-pirazinilo, 2-, 3 o 4-quinolilo, 1-, 3- o 4-isoquinolilo, 2-quinoxalilo, 3- o 4-cinnolilo, heteroarilo, cada uno de los cuales opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, una cadena alquílica inferior lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono, una cadena alcoxi inferior lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono; o G se une con D para formar un anillo tal y como se ha definido anteriormente.
Ar es un grupo arilo seleccionado del grupo constituido por fenilo, 2-, 3- o 4- piridilo, 2- o 3-tienilo, 2-, 4- o 5-pirimidilo, cada uno de los cuales está opcionalmente mono- o disustituido con halógeno, hidroxi o una cadena alquílica inferior lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono;
B es azufre, oxígeno, N(R_{5}) o C(R_{5})(R_{6});
n es 1, 2 ó 3;
m es 2, 3 ó 4;
A y T son iguales o diferentes, y representan hidrógeno, halógeno, hidroxi, una cadena alquílica inferior lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono, o una cadena alcoxi inferior lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono;
R_{1} y R_{2} son iguales o diferentes y representan hidrógeno o una cadena alquílica inferior lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono;
R_{3} y R_{4} son iguales o diferentes y representan hidrógeno o una cadena alquílica inferior lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono o una cadena alcoxi inferior lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono;
R_{5} representa hidrógeno o una cadena alquílica inferior lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono, fenilo, 2-, 3- o 4-piridilo de cadena alquílica inferior lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono; y
R_{6} representa
hidrógeno, hidroxilo, amino, una cadena alquílica inferior lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono, una cadena alcoxi inferior lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono, fenilo, 2-, 3- o 4-piridilo, fenoxi, 2-, 3- o 4- piridiloxi, o
-(CH_{2})_{p}-A'-(CH_{2})_{q}-B' en la que
p es 0-5, q es 1-5 y A' es un enlace directo, oxígeno o azufre, y
B' es hidrógeno, una cadena alquílica inferior lineal o ramificada que tiene 1- 6 átomos de carbono, una cadena alcoxi inferior lineal o ramificado que tiene 1-6 átomos de carbono, fenilo, 2-, 3- o 4-piridilo, fenoxi, 2-, 3- o 4- piridiloxi, carboxilo, carboalcoxi, carboxamido, mono o dialquilcarboxamido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono en cada grupo alquilo, amino o mono o dialquilamino que tiene de 1 a 6 átomos de carbono en cada grupo alquilo.
Los compuestos preferidos según la Fórmula I son aquellos en los que Ar es fenilo, pirimidinilo o piridilo opcionalmente sustituido, B es carbono opcionalmente sustituido con fenilo o alquilo, G es fenilo opcionalmente sustituido, o amida heterocíclica, o éster, y A, T y R_{1}-R_{4} son hidrógeno. En particular, los compuestos preferidos de Fórmula I son aquellos en los que Ar es fenilo, pirimidinilo o piridilo, B es carbono opcionalmente sustituido con fenilo o alquilo, X es alquilo, fenilo o amida heterocíclica opcionalmente sustituidos, éster o amina y A, T y R_{1}-R_{4} son hidrógeno.
La invención se refiere también a compuestos de Fórmula IA:
4
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{9}, A, T y o son tal y como se han definido anteriormente.
Ar es fenilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2- o 3-tienilo, 2-, 4- o 5-pirimidilo, cada uno de los cuales está opcionalmente mono- o disustituido con halógeno, hidroxi, o con una cadena alquílica inferior lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono;
uno entre X_{1}, X_{2} y X_{3} es
5
y los restantes miembros del grupo de X_{1}, X_{2} y X_{3} son hidrógeno; y
D es hidrógeno, una cadena alquílica inferior lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono, o puede ser una unidad metileno unida con G (que en este caso también es metileno) como en los casos de pirrolidina, pirrolidona, piperidina y piperidona;
E = O o H_{2};
o = 0 ó 1;
G = cadena alquílica inferior lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono, arilo, arilo carbocíclico sustituido con halógeno, una cadena alquílica inferior lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono, heteroarilo - seleccionado preferiblemente del grupo constituido por 2-, 3-, o 4-piridilo, 2-pirazilo, 2- o 3-tienilo, 2- pirazinilo, 2-, 3 o 4-quinolilo, 1-, 3- o 4-isoquinolilo, 2-quinoxalilo, 3- o 4- cinnolilo, heteroarilo sustituido con halógeno, hidroxi, una cadena alquílica inferior lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono, una cadena alcoxi inferior lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono; o unido con D para formar un anillo tal y como se ha definido anteriormente.
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La invención incluye también compuestos de Fórmula II:
6
en la que Ar representa fenilo, pirimidinilo o piridilo
uno entre X_{1}, X_{2} y X_{3} es
7
y los restantes miembros del grupo de X_{1}, X_{2} y X_{3} son hidrógeno; y
D es hidrógeno, una cadena alquílica inferior lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono, una unidad metileno unida con G (que también es metileno) como en los casos de pirrolidina, pirrolidona, piperidina y piperidona;
E = O o H_{2};
o = 0 ó 1;
G = cadena alquílica inferior lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono, arilo, arilo carbocíclico sustituido con halógeno, una cadena alquílica inferior lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono, heteroarilo - seleccionado preferiblemente del grupo constituido por 2-, 3-, o 4-piridilo, 2-pirazilo, 2- o 3-tienilo, 2- pirazinilo, 2-, 3 o 4-quinolilo, 1-, 3- o 4-isoquinolilo, 2-quinoxalilo, 3- o 4- cinnolilo, heteroarilo sustituido con halógeno, hidroxi, una cadena alquílica inferior lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono o cadena alcoxi inferior lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono.
Los compuestos preferidos de Fórmula II son aquellos en los que un X_{1}, X_{2} y X_{3} es una amida alquílica que tiene cadenas lineales o ramificadas de 1-6 átomos de carbono o benzamida sustituida con halógeno, hidroxi, una cadena alquílica inferior lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono, una cadena alcoxi inferior lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono o amidas heterocíclicas sustituidas con hidrógeno, halógeno, hidroxi, una cadena alquílica inferior lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono, una cadena alcoxi inferior lineal o ramificada de 1-6 átomos de carbono y Ar representa fenilo, pirimidinilo o piridilo.
La invención incluye también compuestos de Fórmula III:
8
en la que Ar_{1} es fenilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2- o 3-tienilo, 2-, 4- o 5- pirimidinilo, cada uno está opcionalmente mono- o disustituido con halógeno, hidroxi, o una cadena alquílica inferior lineal o ramificada de 1-6 átomos de carbono;
R_{9} representa hidrógeno, una cadena alquílica inferior lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono, fenilo;
uno de X_{1}, X_{2} y X_{3} es
9
en la que
D = H o una cadena alquílica inferior lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono;
E = O ó H_{2};
o = 0 ó 1;
Ar_{2} = fenilo o fenilo sustituido con halógeno, una cadena alquílica inferior lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono, heteroarilo preferiblemente seleccionado del grupo constituido por 1- o 3-imidazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-pirazilo, 2- o 3-tienilo, 2-pirazinilo, 2-, 3- o 4-quinolilo, 1-, 3- o 4-isoquinolilo, 2- quinoxalilo, 3- o 4-cinnolilo, 3-indazolilo, 3-benzoxalilo, 3-bencisoxazolilo, o los heteroarilos anteriores sustituidos con halógeno, hidroxi, una cadena alquílica inferior lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono, una cadena alcoxi inferior lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono;
La invención incluye también compuestos de Fórmula IV
10
en la que Ar es fenilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2- o 3-tienilo, 2-, 4- o 5-pirimidilo, cada uno de los cuales está opcionalmente mono o disustituido con halógeno, hidroxi, o una cadena alquílica inferior lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono;
R_{9} representa hidrógeno, una cadena alquílica inferior lineal o ramificada que tiene de 1-6 átomos de carbono, fenilo;
uno de X_{1}, X_{2} y X_{3} es
11
en la que
D = H o una cadena alquílica inferior lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono;
E = O o H_{2};
o = 0 ó 1;
Alk es una cadena alquílica inferior lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono.
La invención incluye también compuestos de fórmula V:
12
en la que Ar es fenilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2- o 3-tienilo, 2-, 4- o 5- pirimidilo, cada uno está opcionalmente mono- o disustituido con halógeno, hidroxi o una cadena alquílica inferior lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono;
R_{9} representa hidrógeno, una cadena alquílica inferior lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono, fenilo;
uno de X_{1}, X_{2} y X_{3} es
13
en la que
E = O o H_{2};
p = 1 - 3;
Los expertos en la técnica reconocerán diversas metodologías de síntesis que se pueden utilizar para preparar sales de adición inocuas farmacéuticamente aceptables y profármacos acilados de los compuestos incluidos en la Fórmula I.
La invención incluye ambos diasterómeros de los compuestos con sustitución 1,4 sobre el anillo de ciclohexano. Es decir, la invención incluye ambos cis- y trans-1,4-ciclohexanos. Los compuestos preferidos de la invención que tienen sustitución 1,4 sobre el anillo de ciclohexano son aquellos en los que el átomo de nitrógeno que forma el anillo de piperazina y el grupo alquilo o fenilo en posición 4 del anillo de ciclohexano son ``cis'' uno con respecto al otro. Por lo tanto, los compuestos preferidos de la invención que tienen dicha sustitución son aquellos que son cis-1-piperazinil-4-alquilo o fenil- ciclohexanos.
Descripción detallada de la invención
``Arilo'' se refiere, a menos que se especifique otra cosa, a un grupo aromático carbocíclico que tiene un solo anillo (por ejemplo, fenilo), múltiples anillos (por ejemplo, bifenilo) o múltiples anillos condensados, siendo aromático al menos uno de ellos, (por ejemplo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, naftilo, antrilo o fenantrilo), que puede estar opcionalmente sustituido o insustituido, por ejemplo, con hidrógeno, alquilo inferior e hidroxi.
``Alquilo'' y ``alquilo inferior'' se refieren a grupos de cadena alquílica inferior lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono.
``Alcoxi inferior'' y ``alcoxi'' se refieren a grupos de cadena alcosi lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono.
``Halógeno'' se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.
2-, 3- y 4-piridiloxi se refiere a grupos con las siguientes fórmulas, respectivamente:
14
Como los compuestos de Fórmula I son antagonistas eficaces del receptor del Neuropéptido Y1, estos compuestos tienen un gran valor en el tratamiento de una amplia variedad de estados clínicos que se caracterizan por la presencia de un exceso del Neuropéptido Y.
El término ``trastorno fisiológico relacionado con un exceso del Neuropéptido Y'' incluye los trastornos relacionados con una estimulación inapropiada de los receptores del Neuropéptido Y, sin reparar en la cantidad actual de Neuropéptido Y presente en el local.
Estos trastornos fisiológicos pueden incluir:
trastornos o enfermedades relacionados con el corazón, los vasos sanguíneos o el sistema renal, como por ejemplo espasmos vasculares, insuficiencia cardiaca, shock, hipertrofia cardiaca, aumento de la tensión sanguínea, angina, infarto de miocardio, muerte súbita cardiaca, arritmia, enfermedad vascular periférica y estados renales anormales como por ejemplo flujo de fluidos deficiente, transporte de masa anormal o fallo renal;
estados relacionados con el aumento de la actividad del nervio simpático, por ejemplo, durante o después de la cirugía de la arteria coronaria, y operaciones y cirugía del tracto gastrointestinal;
enfermedades cerebrales, y enfermedades relacionadas con el sistema nervioso central, como por ejemplo infarto cerebral, neurodegeneración, epilepsia, ictus y estados relacionados con ictus, espasmos vasculares cerebrales y hemorragia, depresión, ansiedad, esquizofrenia y demencia;
estados relacionados con el dolor o la nocicepción;
enfermedades relacionadas con la motilidad y secreción gastrointestinal anormal, como por ejemplo diferentes formas de íleo, incontinencia urinaria, y enfermedad de Crohn;
trastornos de la ingesta de bebidas y alimentos, como por ejemplo obesidad, anorexia, bulimia y trastornos metabólicos;
enfermedades relacionadas con la disfunción sexual y trastornos reproductivos;
estados o trastornos relacionados con la inflamación;
enfermedades respiratorias, como por ejemplo asma y estados relacionados con el asma y la broncoconstricción; y
enfermedades relacionadas con la liberación anormal de hormonas, como por ejemplo la hormona leutinizante, la hormona del crecimiento, insulina y prolactina. Véase la patente de los Estados Unidos nº 5.504.094.
La utilidad farmacéutica de los compuestos de esta invención se indica mediante el siguiente ensayo de actividad del receptor NPY1 humano.
Ensayo de actividad de unión del receptor NPY1 humano
Se ensayó la actividad de los compuestos usando el siguiente procedimiento:
Se recogieron células Sf9 infectadas con baculovirus que expresaban receptores NPY1 humanos, a 42-48 horas, en dicho momento se aglomeraron cargas de 500 ml de suspensión celular por centrifugación. Cada aglomerado se resuspensió en 30 ml de tampón de lisis (HEPES 10 mM, sacarosa 250 mM, 0,5 \mug/ml de leupeptina, 2 \mug/ml de Aprotonina, PMSF 200 \muM y EDTA 2,5 mM, pH 7,4) y se homogeniza suavemente mediante 50 golpecitos usando un homegenizador fino. El homogenato se centrífugo a 4ºC durante 10 minutos a 536 x g para aglomerar el núcleo. Se recogió el sobrenadante en un tubo limpio y se centrífugo dos veces en el mismo tampón a 48.000 x g durante 40 minutos. El aglomerado final se volvió a suspender en 10 ml de PBS que contenía EDTA 5 mM mediante homogenización fina y se almacenó en alícuotas a -80ºC.
Las membranas purificadas se lavaron con PBS y se resuspendieron mediante pipeteado suave en tampón de unión (Tris(HCl) 50 mM, KCl 5 mM, NaCl 120 mM, CaCl_{2} 2 mM, MgCl_{2} 1 mM, 0,1% de albúmina de suero bovino (BSA), pH 7,4). Las membranas (5 \mug) se añadieron a tubos de polipropileno siliconados (Sigmacote, Sigma) añadiendo [^{125}I]NPY (porcino) 0,050 nM para el análisis de competición o [^{125}I]NPY (porcino) 0,010 - 0,500 nM para el análisis de saturación. Para evaluar los efectos de los nucleótidos de guanina sobre la afinidad del receptor, se añadió GTP a una concentración final de 100 \muM. Se añadieron elementos de desplazamiento fríos a concentraciones entre 10^{-12} M y 10^{-6} M dando un volumen final de 0,250 ml. La unión no específica se determinó en presencia de NPY(humano) 1 \muM y se contabilizó como menor del 10% de la unión total. Después de 2 horas de incubación a temperatura ambiente, la reacción se terminó mediante una rápida filtración a vacío. Las muestras se filtraron sobre filtros Whatman GF/C empapado previamente (polietilenamina al 1,0% durante 2 horas) y se enjuagaron 2 veces con 5 ml de tampón de unión frío sin BSA. Se midió la radiactividad de unión restante mediante conteo gamma. Para estimar Bmax, Kd y Ki, se analizaron los resultados de los experimentos de unión usando software Sigmaplot (Jandel).
Los compuestos de fórmula general I se pueden administrar oral, tópica, parenteralmente, por inhalación o pulverización o rectalmente en formulaciones de dosificación unitaria que contienen vehículos, adyuvantes y vehículos inocuos convencionales farmacéuticamente aceptables. El término parenteral, tal y como se usa en la presente memoria descriptiva, incluye inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares, inyección intraexternal o técnicas de infusión. Además, se proporciona una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula general I y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Pueden estar presentes uno o más compuestos de Fórmula general I junto con uno o más vehículos y/o diluyentes y/o adyuvantes inocuos farmacéuticamente aceptables y, si se desea, otros ingredientes activos. Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de Fórmula general I pueden estar en forma adecuada para uso oral, por ejemplo, como comprimidos, píldoras, pastillas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsión, cápsulas duras o blandas o jarabes o elixires.
Las composiciones pretendidas para uso oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier procedimiento conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo constituido por edulcorantes, aromatizantes, colorantes y conservantes, para proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y apetitosas. Los comprimidos contienen el ingrediente activo mezclado con excipientes inocuos farmacéuticamente aceptables que son adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, como por ejemplo carbonato cálcico, carbonato sódico, lactosa, fosfato cálcico o fosfato sódico; agentes de granulación y desintegrantes, por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico; agentes de unión, por ejemplo, almidón, gelatina o goma arábiga, y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden estar sin recubrir o recubiertos mediante técnicas conocidas para retrasar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y proporcionan, por lo tanto, una acción sostenida durante un largo periodo de tiempo. Por ejemplo, se puede utilizar un material con periodo latente ccomo por ejemplo monoestearat de glicerilo o diestearato de glicerilo.
Las formulaciones para uso oral se pueden presentar también como cápsulas duras de gelatina en las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato cálcico, fosfato cálcico o caolín, o como cápsulas blandas de gelatina en las que el ingrediente activo se mezcló con agua y un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos mezclados con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Dichos excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidropropilmetilcelulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma arábiga; los agentes dispersantes o humectantes pueden ser una fosfatida de origen natural, por ejemplo, lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo, estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes de cadena alifática larga, por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol como por ejemplo monooleato de polioxietilensorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de polietilensorbitán. Las suspensiones acuosas pueden contener también uno o más conservantes, por ejemplo, etilo o p- hidroxibenzoato de n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes aromatizantes, y uno o más agentes edulcorantes como por ejemplo sacarosa o sacarina.
Las suspensiones oleosas se pueden formular suspendiendo los ingredientes activos en un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco o en un aceite mineral como por ejemplo parafina líquida. Las suspensiones aceitosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo, cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Agentes edulcorantes como por ejemplo los expuestos anteriormente, y se pueden añadir agentes aromatizantes para proporcionar preparaciones orales apetitosas. Estas composiciones se pueden conservar añadiendo un antioxidante como por ejemplo ácido ascórbico.
Los polvos y gránulos dispersables adecuados para preparar una suspensión acuosa añadiendo agua proporcionan el ingrediente activo junto con un agente dispersante o humectante, agente de suspensión y uno o más conservantes. Ejemplos de agentes dispersantes o humectantes adecuados son los que ya se han mencionado anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo, agentes edulcorantes, aromatizantes y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden estar también en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de oliva o de cacahuete, o un aceite mineral, por ejemplo, parafina líquida o mezclas de los mismos. Los agentes emulgentes adecuados pueden ser gomas de origen natural, por ejemplo, goma arábiga o goma tragacanto, fosfatidas de origen natural, por ejemplo, soja, lecitina y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol, anhídridos, por ejemplo, monooleato de sorbitán y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo, monooleato de polioxietilensorbitán. Las emulsiones pueden contener también agentes edulcorantes y aromatizantes.
Los jarabes y elixires se pueden formular con agentes edulcorantes, por ejemplo, glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Dichas formulaciones pueden contener también un demulcente, un conservante y agentes aromatizantes y colorantes. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de suspensiones acuosas u oleosas estériles inyectables. Esta suspensión se puede formular según la técnica conocida usando los agentes dispersantes o humectantes y los agentes de suspensión adecuados que se han mencionado anteriormente. La preparación estéril inyectable puede ser también una disolución o suspensión estéril inyectable en un diluyente o disolvente inocuo parenteralmente aceptable, por ejemplo, como disolución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden utilizar están: agua, disolución de Ringer y disolución de cloruro sódico isotónico. Además, los aceites estériles fijados se utilizan convenientemente como disolvente o medio de suspensión. Con este propósito se puede utilizar un aceite blando fijado, incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos como por ejemplo ácido oleico pueden utilizarse también para preparar los inyectables.
Los compuestos de Fórmula general I se pueden administrar también en forma de supositorios para administrar el fármaco rectalmente. Estas composiciones se pueden preparar mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperaturas ordinarias pero líquido a la temperatura rectal y, por lo tanto, se fundirá en el recto, liberando el fármaco. Dichos materiales son manteca de cacao y polietilenglicoles.
Los compuestos de Fórmula general I se pueden administrar parenteralmente en un medio estéril. El fármaco, dependiendo del vehículo y concentración usados, se puede suspender o disolver en el vehículo. Ventajosamente, adyuvantes como por ejemplo anestésicos locales, conservantes y agentes de tamponación se pueden disolver en el vehículo.
Los niveles de dosificación del orden de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 140 mg por kilogramo de peso corporal por día son útiles en el tratamiento de los estados indicados anteriormente (de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 7 g por paciente por día). La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con los vehículos para producir una forma de dosificación sencilla variará dependiendo del huésped tratado y del modo de administración particular. Las formas de dosificación unitaria contienen, en general, entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 500 mg de ingrediente activo.
Debe entenderse, sin embargo, que el nivel de dosis específica para cualquier paciente particular dependerá de diversos factores, incluyendo la actividad del compuesto específico utilizado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, la duración de la administración, la vía de administración, y la velocidad de excreción, la combinación de fármacos y la severidad de la enfermedad particular que se está sometiendo a terapia.
En el Esquema I se ilustra la preparación de los compuestos de la presente invención. Los expertos en la técnica reconocerán que los materiales de partida se pueden variar, y que se pueden utilizar etapas adicionales para producir los compuestos incluidos en la presente invención.
Esquema I
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en el que
A es ArN, siendo Ar fenilo, 2, 3 o 4-piridilo, 2 o 3-tienilo, 2, 4 o 5- pirimidilo insustituido o mono o disustituido con halógeno, hidroxi, o una cadena alquílica inferior lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono;
B es azufre, oxígeno, NR_{5} o CR_{5}R_{6};
n es 1, 2 ó 3;
m es 2, 3 ó 4;
R_{1} y R_{2} son iguales o diferentes y representan hidrógeno, o una cadena alquílica inferior lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono;
R_{3} y R_{4} son iguales o diferentes y representan hidrógeno, una cadena alquílica inferior lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono, o una cadena alcoxi inferior lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono;
R_{5} representa una cadena alquílica inferior lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono, fenilo, 2, 3 ó 4-piridilo de cadena alquílica inferior lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono;
R_{6} representa hidrógeno, hidroxilo, amino, una cadena alquílica inferior lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono, una cadena alcoxi inferior lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono, fenilo, 2, 3 ó 4 piridilo, feniloxi, 2, 3 ó 4- piridiloxi, o -(CH_{2})_{r}-A'-(CH_{2})_{q}-B' en la que r representa 0-5 y q representa 1-5 y A' es un enlace directo, oxígeno o azufre y B' es hidrógeno, una cadena alquílica inferior lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono, una cadena alcoxi inferior lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono, fenilo, 2, 3 ó 4-piridilo, feniloxi, 2, 3 ó 4- piridiloxi, carboxilo, carboalcoxi, mono o dialquilcarboxamido insustituido, amino o mono o dialquilamino.
La invención se ilustra también mediante los siguientes ejemplos, que no se deben interpretar como limitantes del alcance o espíritu de la invención a los procedimientos y compuestos específicos descritos en ellos.
Ejemplo 1
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Se suspendió N-fenilpiperazina (37 ml, 40 g, 245 mmol) en 300 ml de agua. El pH se ajustó entre 3 y 4 usando HCl al 10%. Se añadió 4-metilciclohexanona (30 ml, 27 g, 244 mmol) seguida de KCN (16 g, 245 mmol). La mezcla se agitó 15 horas a temperatura ambiente durante las cuales el producto solidificó. El producto se recogió por filtración, se lavó con agua y después se secó en el horno de vacío durante toda la noche a 50ºC, dando 58 g (rendimiento del 84%) del producto deseado como una mezcla aproximadamente 2:1 de diasterómeros. Tlc Rf = 0,25 y 0,3 (9:1, hexanos/acetato de etilo).
Ejemplo 2
17
Se añadió una disolución de cloruro de 3-[bis(trimetilsilil)amino]fenilmagnesio (100 ml, 0,1 mol) 1 M en de THF a una disolución de 1-ciano-1-(4- fenilpiperazina-1-il)-4-metilciclohexano (10 g, 0,035 mol) en THF seco (100 ml). La mezcla de reacción se calentó a 65ºC durante 2 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y se apagó añadiendo gota a gota una disolución saturada de NH_{4}Cl. Las sales de magnesio se filtraron, se enjuagaron con THF y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOH (70 ml), se añadió una disolución de HCl al 5% (20 ml), y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se suspendió en H_{2}O, se basificó con NaOH 10 N y después se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos combinados se lavaron con H_{2}O (1x) y salmuera (1x), se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y concentraron a presión reducida. El residuo se filtró a través de gel de sílice (1:4/EtOAc:hexanos) y se concentró dando un sólido amarillo pálido. La recristalización en alcohol isopropílico dio agujas blancas de 1-(3- aminofenil)-1-(4-fenilpiperazin-1-il)-4-metil-ciclohexano (isómero cis), con un rendimiento del 38%. Pf = 142-144ºC.
Ejemplo 3
18
Se disolvió 1-(3-aminofenil)-1-(4-fenilpiperazin-1-il)-4-metil-ciclohexano (isómero cis) (70 mg) en 1 ml de piridina a temperatura ambiente. Se añadió 4- dimetilaminopiridina seguida de cloruro de 4-fluorobenzoílo (95 mg). La mezcla se agitó durante 2 horas. A continuación, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y se transfirió a un embudo de decantación. Se lavó la disolución 1X con disolución saturada de bicarbonato sódico, 1X con agua, 3X con disolución saturada de sulfato de cobre y 1X con agua. Después, la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y concentró. El sólido resultante se trituró con 80:20 hexanos:acetato de etilo dando 80 mg de cis-N-[3-[4-metil-1-(4- fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-4-fluorobenzamida. Pf = 210ºC (desc.).
Ejemplo 4
19
Se disolvieron 1-(3-aminofenil)-1-(4-fenilpiperazin-1-il)-4-metil-ciclohexano (isómero cis) (70 mg) y ácido carboxílico 4-cinnolina (37 mg) en 0,8 ml de DMF seca en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Se añadió 1,3- diciclohexilcarbodiimida (43 mg) y 1-hidroxibenzotriazol (28 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se transfirió a un embudo de decantación. La disolución se lavó 2X con disolución saturada de bicarbonato sódico, 1X con agua y después 1X con salmuera. La disolución se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El residuo se separó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con hexanos : acetato de etilo 1 : 1 dando un aceite amarillo como producto crudo. Éste se purificó mediante TIC preparatoria eluyendo con hexanos : acetato de etilo 7 : 3 dando cis-N-[3[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-4- cinnolinacarboxamida. Pf (monoclorhidrato) = 166-168ºC.
Ejemplo 5
20
Se suspendió ácido 5-cloroindazol-3-carboxílico (139 mg) en 1,5 ml de THF seco a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió suficiente DMF seca para solubilizar el ácido. La disolución se enfrió hasta 0ºC y después se añadió trietilamina (216 ml) seguida de etilcloroformato (148 ml). La mezcla se agitó a 0ºC durante 25 minutos después de los cuales se añadió ciclohexano de 1-(3-aminofenil)-1-(4- fenilpiperazin-1-il)-4-metilo (isómero cis) (250 mg). La mezcla se agitó durante 12 horas y se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se transfirió a un embudo de decantación. Se lavó 3X con agua y después 1X con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El residuo se separó mediante TLC preparatoria, eluyendo con hexano : éter 1:1 y recogiendo la banda Rf mayor. Este material se disolvió en 1 ml de etanol con 1 ml de disolución de hidróxido sódico al 10% y se calentó a 80ºC durante 10 minutos. El disolvente se eliminó a vacío dando el producto crudo como un sólido amarillo pálido. Éste se lavó con agua y después con éter dando 5-cloro-cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1- piperazinil)ciclohexil]fenil]-1-H-indazol-3-carboxamida. Pf. = 217-219ºC.
Ejemplo 6
21
Se disolvió 1-(3-aminofenil)-1-(4-fenilpiperazin-1-il)-4-metil-ciclohexano (isómero cis) (150 mg) en 1 ml de DMF seca en una atmósfera de nitrógeno. Se añadieron éter de 2-bromoetilo (150 mg) y carbonato potásico (150 mg) y la mezcla se calentó a 90ºC durante 6 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con 20 l de acetato de etilo y se transfirió a un embudo de decantación. La mezcla se lavó 5X con 10 ml de agua y 1X con 10 ml de salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida y se eluyó con hexanos/acetato de etilo 9/1 dando 68 mg 1-(3-morfolinofenil)-1-(4- fenilpiperazin-1-il)-4-metilciclohexano (isómero cis) como un aceite transparente. Pf. (sal de HCl) = 178-180ºC.
Ejemplo 7
22
Se disolvió 1-(3-aminofenil)-1-(4-fenilpiperazin-1-il)-4-metilciclohexano (isómero cis) (105 mg) en 1 ml de THF seco a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió cloruro de 5-clorovalerilo (56 mg) y después N-metilmorfolina (46 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. Se añadió hidruro sódico (36 mg de una dispersión de aceite al 60%) y la mezcla se agitó 12 horas a 50ºC. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se transfirió a un embudo de decantación. La mezcla se lavó 1X con agua y 1X con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El residuo se separó usando cromatografía ultrarrápida eluyendo con hexanos /acetato de etilo 7 / 3, dando 114 mg de 1-(3- piperidinonofenil)-1-(4-fenilpiperazin-1-il)-4-metilciclohexano (isómero cis) como un sólido blanco. Pf. (sal de HCl) = 192-194ºC.
Ejemplo 8
23
Se disolvió 1-(3-piperidinonofenil)-1-(4-fenilpiperazin-1-il)-4- metilciclohexano (isómero cis) (70 mg) en 1,5 ml de THF seco a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió un complejo de sulfuro de metilborano (49 ml) y la mezcla se sometió a reflujo durante 12 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se apagó con metanol. El disolvente se eliminó a vacío. Al residuo se añadieron 3 ml de acetato de etilo saturado en HCl. El disolvente se eliminó a vacío. El residuo se basificó con hidróxido amónico concentrado y se transfirió a un embudo de decantación. Éste se extrajo 2X con 5 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron 2X con 10 ml de agua y después 1X con 10 ml de salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y después se concentró. El residuo se separó usando cromatografía ultrarrápida eluyenco con hexano /acetato de etilo 9 / 1 dando 47 mg de 1-(3-piperidinofenil)-1-(4- fenilpiperazin-1-il)-4-metilciclohexano (isómero cis). Pf. (sal de HCl) = 174- 176ºC.
Preparación de sulfonamidas
24
Una disolución de I (300 mg, 0,82 mmol), de cloruro de 3-cloropropilsulfonilo (0,1 ml, 0,86 mmol) y DMAP (105 mg, 0,86 mmol) en CH_{2}Cl_{2} se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 23ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío hasta sequedad, después se añadieron DMF (3 ml) y hidruro sódico (67,2 mg, 1,78 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 23ºC y 3 durante 3 horas a 65ºC, se enfrió a 23ºC y se diluyó con EtOAc. La disolución orgánica se lavó con H_{2}O (1x), disolución acuosa saturada de NaHCO y disolución acuosa saturada de salmuera, se secó (MgSO_{4},) y se concentró a vacío dando un sólido blanco. El residuo crudo se purificó sobre un cromatotrón (placa de 2 mm, disolución de hexano/EtOAc 7:3) dando 148 mg del producto como un polvo incoloro. EM (APCI): 472 (M+1); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}); d 7,1-6,55 (m, 8H), 4,8 (s, 2H), 3,6 (s, 2H), 3,0 (m, 4H), 2,5 (m, 6H), 1,6, 1,5, 0,97.
Otros compuestos que se pueden preparar mediante los procedimientos anteriores incluyen:
Antagonistas de NPY de amido:
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-benzamida;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-4- fluorobenzamida;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-3- fluorobenzamida;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-2- fluorobenzamida;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-3,4- difluorobenzamida;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-4- clorobenzamida;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-3- clorobenzamida;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil)fenil]-2- clorobenzamida;
3-cloro-4-fluoro-cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil- piperazinil)ciclohexil]fenil]-benzamida;
2,4-dicloro-cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]- benzamida;
2,3,4-trifluoro-cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1- piperazinil)ciclohexil]fenil]-benzamida;
2,4,5-trifluoro-cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1- piperazinil)ciclohexil]fenil]-benzamida;
2,3,6-trifluoro-cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1- piperazinil)ciclohexil]fenil]-benzamida;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-2- piridincarboxamida;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-3- piridincarboxamida;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-4- piridincarboxamida;
cis-N-[3-[3-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-2- piridincarboxamida;
cis-N-[3-[3-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-3- piridincarboxamida;
cis-N-[3-[3-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-4- piridincarboxamida;
2,6-dimetoxi-cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-l-piperazinil)ciclohexil]fenil]- 3-piridincarboxamida;
5,6-dicloro-cis-N-[3-[4-metil-l-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-3- piridincarboxamida;
2,6-dicloro-cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-3- piridincarboxamida;
5-cloro-1,6-dihidro-cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1- piperazinil)ciclohexil]fenil]-6-oxo-3-piridincarboxamida;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-(2-metil)-4- piridincarboxamida;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-(3-metil)-4- piridincarboxamida;
cis-N-metil-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-4- piridincarboxamida;
cis-N-metil-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-(3- metil)-4-piridincarboxamida;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-3- tiofencarboxamida;
cis-N-[3-[3-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-2- tiofencarboxamida;
cis-N-[3-[3-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-3- furancarboxamida;
cis-N-[3-[3-metil]-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-4- cinnolincarboxamida;
cis-N-[3-[4-metil]-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-4- quinolincarboxamida;
cis-N-[3-[4-metil]-1-(4-fenil-l-piperazinil)ciclohexil]fenil]-3- quinolincarboxamida;
cis-N-[3-[4-metil]-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-2- quinolincarboxamida;
4-hidroxi-cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-3- cinnolincarboxamida;
7-trifluorometil-4-hidroxi-cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-l- piperazinil)ciclohexil]fenil]-3-quinolincarboxamida;
4-hidroxi-cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-3- quinolincarboxamida;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-3- isoquinolincarboxamida;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-1- naftalencarboxamida;
cis-N-[3-[4-1-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-2- naftalencarboxamida;
cis-N-[3-[4-metil-]-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-2- quinoxalincarboxamida;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-2- piridilacetilcarboxamida;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-3- piridilacetilcarboxamida;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-4- piridilacetilcarboxamida;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-3- tienilacetilcarboxamida;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1- piperazinil)ciclohexil]fenil]morfolinoacetilcarboxamida;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1- piperazinil)ciclohexil]fenil]tiomorfolinoacetilcarboxamida;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-4-metil-1- piperazinilacetilcarboxamida;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1- piperazinil)ciclohexil]fenil]trimetilacetilcarboxamida;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-4- pirazolocarboxamida;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-4- piridazinilcarboxamida;
4-metil-cis-N-[3-[3-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-3- piridazinilcarboxilamida;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-2- piridazinilcarboxamida;
5-metil-cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-2- piridazinilcarboxamida;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-4-(3- metilpiridazinil)carboxamida;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-2- pirazinilcarboxamida;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-4- nitrobenzamida;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-4- aminobenzamida;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-1,2- benzisoxazol-3-carboxamida;
trans-N-[3-[3-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-1,2- benzisoxazol-3-carboxamida;
trans-N-[3-[3-metil-1-(4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]- 1,2-benzisoxazol-3-carboxamida;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-1,2- benzisoxazol-3-carboxamida;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-4- cinnolincarboxamida;
trans-N-[3-[3-metil-1-(4-(4-fluorofenil)-1-piperazinil)ciclohexil]fenil)]- 4-cinnolincarboxamida;
cis-5-cloro-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-1H- indazol-3-carboxamida;
cis-5-cloro-N-[3-[4-metil-1-(4-(4-fluorofenil-1- piperazinil)ciclohexil]fenil]-1H-indazol-3-carboxamida;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-1H-indazol-3- carboxamida;
trans-N-[3-[3-metil-1-(4-fenil-l-piperazinil)ciclohexil]fenil]-1H-indazol- 3-carboxamida;
cis-N-[3-[4-metil-l-(4-(4-fluorofenil-l-piperazinil)ciclohexil]fenil]-2- quinoxalincarboxamida;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-1H-indol-3- carboxamida;
cis-5-cloro-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-l-piperazinil)ciclohexil]fenil]-1H- indol-3-carboxamida;
cis-5-metil-N-[3-[4-metil-]-(4-(4-fluorofenil-1- piperazinil)ciclohexil]fenil]-1H-indazol-3-carboxamida;
cis-5-cloro-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil)-1,2- benzisoxazol-3-carboxamida;
cis-5-cloro-N-[3-[4-metil-1-(4-(4-fluorofenil)-1- piperazinil)ciclohexil]fenil]-1,2-bensoxazol-3-carboxamida;
trans-N-[3-[3-metil-l-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-1,2- benzisoxazol-3-carboxamida;
Antogonistas de NPY de sulfonamido
cis-N-[3-[4-metil-]-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-2- naftalenosulfonamida;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-]-piperazinil)ciclohexil]fenil]- metanosulfonamida;
cis-N-[3-[4-metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]- toluenosulfonamida.
A continuación se describen la invención y el modo y el procedimiento de fabricación y utilización en términos exactos, concisos, claros y completos que permiten a un experto en la técnica con la que está relacionada, fabricar y utilizar la misma. Debe entenderse que las páginas anteriores describen realizaciones preferidas de la presente invención y que se pueden hacer modificaciones en la misma sin alejarse del ánimo o alcance de la presente invención tal y como se expone en las reivindicaciones. Esta solicitud concluye con las siguientes reivindicaciones, para señalar en particular y reivindicar claramente el asunto al que la invención hace referencia.

Claims (19)

1. Un compuesto de fórmula
25
en la que uno de X_{1}, X_{2} y X_{3} es
26
y los restantes miembros del grupo X_{1}, X_{2} y X_{3} son hidrógeno y
D es hidrógeno, una cadena alquílica inferior lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono, o es metileno unido con G, que en este caso también es metileno para formar un anillo;
E es O o H_{2};
o es 0 ó 1;
G es una cadena alquílica inferior lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono, arilo carbocíclio, arilo carbocíclico sustituido con halógeno, una cadena alquílica inferior lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono, heteroarilo seleccionado del grupo constituido por 2-, 3-, o 4-piridilo, 2-pirazilo, 2- o 3-tienilo, 2- pirazinilo, 2-, 3 ó 4-quinolilo, 1-, 3- o 4-isoquinolilo, 2-quinoxalilo, 3- o 4- cinnolilo, estando dicho heteroarilo opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, una cadena alquílica inferior lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono, una cadena alcoxi inferior lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono; o unido con D para formar un anillo tal y como se ha definido anteriormente;
Ar es un grupo arilo seleccionado del grupo constituido por fenilo, 2-, 3- o 4- piridilo, 2- o 3-tienilo, 2-, 4- o 5-pirimidilo, cada uno de los cuales está opcionalmente mono- o disustituido con halógeno, hidroxi o una cadena alquílica inferior lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono;
B es azufre, oxígeno, N(R_{5}) o C(R_{5})(R_{6});
n es 1, 2 ó 3;
m es 2, 3 ó 4;
A y T son iguales o diferentes, y representan hidrógeno, halógeno, hidroxi, una cadena alquílica inferior lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono, o una cadena alcoxi inferior lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono;
R_{1} y R_{2} son iguales o diferentes y representan hidrógeno o una cadena alquílica inferior lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono;
R_{3} y R_{4} son iguales o diferentes y representan hidrógeno o una cadena alquílica inferior lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono o una cadena alcoxi inferior lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono;
R_{5} representa hidrógeno o una cadena alquílica inferior lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono, fenilo o 2-, 3- o 4-piridilo;
R_{6} representa hidrógeno, hidroxilo, amino, una cadena alquílica inferior lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono, una cadena alcoxi inferior lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono, fenilo, 2-, 3- o 4-piridilo, fenoxi, 2-, 3- o 4-piridiloxi, o
-(CH_{2})_{p}-A'-(CH_{2})_{q}-B' en la que
p es 0-5, q es 1-5 y A' es un enlace directo, oxígeno o azufre, y
B' es hidrógeno, una cadena alquílica inferior lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono, una cadena alcoxi inferior lineal o ramificado que tiene 1-6 átomos de carbono, fenilo, 2-, 3- o 4-piridilo, fenoxi, 2-, 3- o 4- piridiloxi, carboxilo, carboalcoxi, carboxamido, mono o dialquilcarboxamido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono en cada grupo alquilo, amino o mono o dialquilamino que tiene de 1 a 6 átomos de carbono en cada grupo alquilo; y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
2. Un compuesto según se reivindica en la reivindicación 1, en el que Ar es fenilo, pirimidinilo o piridilo o es un grupo fenilo, pirimidinilo o piridilo sustituido.
3. Un compuesto según se reivindica en las reivindicaciones 1 ó 2, en el que B es C(R5)(R6) en el que R5 es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono o fenilo y R6 es hidrógeno.
4. Un compuesto según se reivindica en las reivindicaciones 1, 2 ó 3, en el que A, T, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son todos hidrógeno.
5. Un compuesto según se reivindica en las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4, en el que G, es un grupo fenilo o heterocíclico opcionalmente sustituido.
6. Un compuesto según se reivindica en las reivindicaciones 1, 2, 3, 4 ó 5, en el que X_{1} y X_{3} son ambos hidrógeno.
7. Un compuesto según se reivindica en las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5 o 6, en el que uno de X_{1}, X_{2} y X_{3} es un grupo sulfonamida.
8. Un compuesto según se reivindica en la reivindicación 1 que tiene la fórmula:
27
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{9}, A, T y o son tal y como se han definido en la reivindicación 1.
Ar es fenilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2- o 3-tienilo, 2-, 4- o 5-pirimidilo, cada uno de los cuales está opcionalmente mono- o disustituido con halógeno, hidroxi, o con una cadena alquílica inferior lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono;
uno entre X_{1}, X_{2} y X_{3} es
28
y los restantes miembros del grupo de X_{1}, X_{2} y X_{3} son hidrógeno y
D es hidrógeno, una cadena alquílica inferior lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono, o puede ser una unidad metileno unida con G, que en este caso también es metileno, para formar un anillo;
E es O o H_{2};
G es una cadena alquílica inferior lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono, arilo carbocíclico, arilo carbocíclico sustituido con halógeno, una cadena alquílica inferior lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono, o heteroarilo sustituido con halógeno, hidroxi, una cadena alquílica inferior lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono, una cadena alcoxi inferior lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono; o unido con D para formar un anillo tal y como se ha definido anteriormente.
9. Un compuesto de Fórmula II
29
en la que Ar representa fenilo, pirimidinilo o piridilo
uno entre X_{1}, X_{2} y X_{3} es
30
y los restantes miembros del grupo de X_{1}, X_{2} y X_{3} son hidrógeno;
y
D es H, una cadena alquílica inferior lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono, una unidad metileno incorporada en un anillo conectado con G, que también es metileno, para formar un anillo, preferiblemente pirrolidina, pirrolidona, piperidina y piperidona;
E = O o H_{2};
o = 0 ó 1;
G = cadena alquílica inferior lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono, arilo, arilo carbocíclico sustituido con halógeno, una cadena alquílica inferior lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono, una cadena alcoxi inferior lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono heteroarilo - seleccionado preferiblemente entre 2-, 3-, o 4-piridilo, 2-pirazilo, 2- o 3-tienilo, 2-pirazinilo, 2-, 3 ó 4-quinolilo, 1-, 3- o 4-isoquinolilo, 2-quinoxalilo, 3- o 4-cinnolilo; dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, una cadena alquílica inferior lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono o cadena alcoxi inferior lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono.
10. Un compuesto según se reivindica en la reivindicación 9, en el que G se selecciona entre 2-, 3- o 4-piridilo, 2-pirazilo, 2- o 3-tienilo, 2-pirazinilo, 2-, 3- o 4-quinolilo, 1-, 3- o 4-isoquinolilo.
11. Un compuesto de Fórmula III
31
en la que Ar_{1} es fenilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2- o 3-tienilo, 2-, 4- o 5- pirimidinilo, cada uno está opcionalmente mono- o disustituido con halógeno, hidroxi, o una cadena alquílica inferior lineal o ramificada de 1-6 átomos de carbono;
R_{9} representa hidrógeno, una cadena alquílica inferior lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono, fenilo;
uno de X_{1}, X_{2} y X_{3} es
32
y los restantes miembros del grupo de X_{1}, X_{2} y X_{3} son hidrógeno y
D = H o una cadena alquílica inferior lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono;
E = O o H_{2};
o = 0 ó 1;
Ar_{2} = fenilo o fenilo sustituido con halógeno, una cadena alquílica inferior lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono, heteroarilo seleccionado del grupo constituido por 1- o 3-imidazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-pirazilo, 2- o 3-tienilo, 2- pirazinilo, 2-, 3- o 4-quinolilo, 1-, 3- o 4-isoquinolilo, 2-quinoxalilo, 3- o 4-cinnolilo, 3-indazolilo, 3-benzoxalilo, 3-bencisoxazolilo, o los heteroarilos anteriores sustituidos con halógeno, hidroxi, una cadena alquílica inferior lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono, una cadena alcoxi inferior lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono.
12. Un compuesto según la reivindicación 1 que tiene por Fórmula IV
33
en la que Ar es fenilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2- o 3-tienilo, 2-, 4- o 5- pirimidilo, cada uno de los cuales está opcionalmente mono o disustituido con halógeno, hidroxi, o una cadena alquílica inferior lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono;
R_{9} representa hidrógeno, una cadena alquílica inferior lineal o ramificada que tiene de 1-6 átomos de carbono, fenilo;
uno de X_{1}, X_{2} y X_{3} es
34
y los restantes miembros del grupo de X_{1}, X_{2} y X_{3} son hidrógeno y
D = H o una cadena alquílica inferior lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono;
E = O o H_{2};
o = 0 ó 1;
Alk = una cadena alquílica inferior lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono.
13. Un compuesto según se reivindica en la reivindicación 1 y que tiene la Fórmula V
35
en la que Ar es fenilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2- o 3-tienilo, 2-, 4- o 5- pirimidilo, cada uno está opcionalmente mono- o disustituido con halógeno, hidroxi o una cadena alquílica inferior lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono;
R_{9} representa hidrógeno, una cadena alquílica inferior lineal o ramificada que tiene 1-6 átomos de carbono, fenilo;
uno de X_{1}, X_{2} y X_{3} es
36
y los restantes miembros del grupo de X_{1}, X_{2} y X_{3} son hidrógeno y
E = O o H_{2};
p = 1 - 3.
14. Un compuesto según la reivindicación 8, en el que X_{2} es una amida sustituida.
15. Un compuesto según la reivindicación 1, que es cis-N-[3-[4-metil-1-(4- fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-4-fluorobenzamida o cis-N-[3-[4-metil- 1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-4-cinnolincarboxamida.
16. Un compuesto según la reivindicación 1, que es 5-cloro-cis-N-[3-[4- metil-1-(4-fenil-1-piperazinil)ciclohexil]fenil]-1H-indazol-3-carboxamida.
17. Uso de un compuesto reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1- 16, para preparar un medicamento para tratar o prevenir un estado fisiológico caracterizado por la presencia de un exceso del Neuropéptido Y.
18. Un procedimiento de fabricación de un compuesto según se reivindica en la reivindicación 1, que comprende introducir un grupo
37
en el que X_{1}, X_{2}, X_{3}, A y T son como se definen en la reivindicación 1 en un compuesto de Fórmula
38
en la que B, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, m y n son como se definen en la reivindicación 1 mediante reacciones de Grignard entre un compuesto de fórmula
39
en la que X está en la posición 2, 3 ó 4 y es un grupo aminoprotegido, con dicho compuesto de fórmula
40
y posteriormente eliminar el grupo protector y convertir el grupo amino resultante en un grupo
41
en el que D, E y o son como se definen en la reivindicación 1.
19. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-16 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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