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ES2120417T5 - Composiciones estabilizantes de tratamiento para la piel, conteniendo retinoides. - Google Patents

Composiciones estabilizantes de tratamiento para la piel, conteniendo retinoides. Download PDF

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ES2120417T5
ES2120417T5 ES91913705T ES91913705T ES2120417T5 ES 2120417 T5 ES2120417 T5 ES 2120417T5 ES 91913705 T ES91913705 T ES 91913705T ES 91913705 T ES91913705 T ES 91913705T ES 2120417 T5 ES2120417 T5 ES 2120417T5
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Abstract

COMPOSICIONES PARA EL CUIDADO DE LA PIEL QUE CONTIENEN UNA BASE DE UNA EMULSION DE AGUA EN ACEITE QUE CONTIENE RETINOIDES Y POSEEN UNA BUENA ESTABILIDAD FISICA Y QUIMICA.

Description

Composiciones estabilizantes de tratamiento para la piel, conteniendo retinoides.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a composiciones para el cuidado de la piel que contienen alcohol de Vitamina A que mejoran por lo general la calidad de la piel, en particular de la piel facial humana. Más en particular, la presente invención se refiere a composiciones para el cuidado de la piel, químicamente estables, que comprenden una emulsión agua-en-aceite y alcohol de Vitamina A así como a métodos para producir tales composiciones.
Antecedentes de la invención
En años recientes, las composiciones que contienen retinoides han llegado a concentrar una gran atención. El ácido retinoíco, también conocido como ácido de Vitamina A o tretinoína, es muy conocido para el tratamiento de estados de la piel tales como acné y existen en el comercio productos que contienen ácido retinoíco en diversas formas comerciales procedentes de la Dermatological Division de Ortho Pharmaceutical Corporation. Estos productos, por ejemplo, incluyen cremas de Retin A*, una emulsión aceite-en-agua de ácido retinoíco que contiene, como antioxidante óleo-soluble, hidroxitolueno butilado (BHT), líquido de Retin A*, una solución de ácido retinoíco en un disolvente polietilenglicol/etanol que emplea BHT como antioxidante gel de Retin A* que comprende ácido retinoíco en un vehículo gel que comprende alcohol etílico como disolvente hidroxipropilcelulosa como espesante o agente gelificante y BHT como un antioxidante.
Estos productos que contienen ácido retinoíco han demostrado ser estables y capaces de proporcionar ingredientes activos después de prolongados períodos de almacenamiento.
Más recientemente, sin embargo, se ha sugerido un uso más amplio de retinoides para tratamientos distintos al de acné tales como, por ejemplo, el tratamiento de la piel frente al foto-envejecimiento o daños por el sol. Muchos individuos que durante su infancia han estado muy expuestos al sol mostrarán en su vida adulta posterior las grandes alteraciones cutáneas que se señalan a continuación: arrugas, apergaminado, amarilleamiento, aflojamiento, rugosidad, sequedad, manchas (hiperpigmentación) y diversas formaciones pre-malignas (frecuentemente subclínicas). Estos cambios son más señalados en personas de tez clara que se queman fácilmente y no se ponen morenas. Estos efectos acumulativos de la luz del sol se suelen conocer como "fotoenvejecimiento". Aunque la degradación anatómica de la piel es más avanzada en la vejez, los efectos destructivos de una excesiva exposición al sol son ya evidentes en la segunda década. Décadas antes de que sean clínicamente visibles se producen ya alteraciones microscópicas serias de la epidermis y de la dermis. Las arrugas, el amarilleamiento, el apergaminado y la pérdida de elasticidad son cambios muy tardíos.
El problema del envejecimiento de la piel está tratado en la Patente estadounidense nº 4.603.146 donde se sugiere como tratamiento el ácido de Vitamina A en un vehículo emoliente. Además, en la Patente estadounidense nº 4.877.805 se sugiere que hay un cierto número de retinoides que son útiles para la restauración y retroceso de los daños debidos al sol en la piel humana.
Cuando se considera el uso de retinoides en productos para cuidado de la piel, se creen preferibles ciertos retinoides tales como por ejemplo, retinol (alcohol de Vitamina A), retinal (aldehido de Vitamina A) y ésteres retinílicos tales como acetato de retinilo y palmitato de retinilo sobre el ácido retinoico. Una forma preferida es el retinol. Esto es debido a que el retinol es un compuesto endógeno que aparece de forma natural en el cuerpo humano y es esencial para un buen crecimiento, diferenciación de tejidos epiteliales y reproducción. El retinol se prefiere también debido a que tiene un margen de seguridad mucho mayor que otros retinoides tales como el ácido retinoico. Además, en el cuerpo humano se almacena el exceso de retinol en una forma de éster inactivo en su mayor parte, por ejemplo, en forma de palmitato de retinilo y, en alguna medida, acetato de retinilo. El aldehido retinal, también una forma preferida es un metabolito activo de retinol y es necesario para la función visual. Por eso, se ha dirigido la atención hacia la formulación de composiciones para cuidado de la piel con estos retinoides preferidos que aparecen de forma
natural.
Al formular productos que contienen estos retinoides, son deseables las mismas propiedades buscadas en relación con las fórmulas de ácido retinoíco para las composiciones que contienen otros retinoides. Específicamente, se dirige la atención de manera especial hacia la obtención de una composición con valor estético y que pueda proporcionar los ingredientes activos después de una vida en depósito sustancial. No es sorprendente que al formular productos que contienen estos retinoides, la técnica aproveche la experiencia obtenida de las fórmulas ya existentes que contienen ácido retinoico. Típicamente estas fórmulas comprenden emulsiones aceite-en-agua en las que el ácido retinoico se introduce en la fase oleosa y se protege de la oxidación por empleo de un anti-oxidante óleo-soluble. Con respecto a la fórmula de la emulsión, se prefieren las emulsiones aceite-en-agua en comparación con emulsiones agua-en-aceite por ejemplo, porque son no oclusivas, no grasientas, compatibles con otros productos de la emulsión, fáciles de retirar de la piel y son consideradas como más estéticas así como más económicas en cuanto a manufactura. Con respecto a la estabilidad química del ingrediente activo, los experimentos han mostrado que el ácido retinoíco en la fase oleosa queda bien protegido, principalmente, por la inclusión de un antioxidante óleo-soluble en esta fase oleosa.
Según esto, por ejemplo, la crema Retin A* antes mencionada es una emulsión aceite-en-agua que contiene ácido retinoico y BHT, un antioxidante óleo-soluble. En la Patente estadounidense nº 3.906.108 se describe una emulsión aceite-en-agua de ácido retinoico que puede contener un antioxidante óleo-soluble tal como BHT y di-\alpha-tocoferol y un agente quelante, por ejemplo, ácido etilendiaminotetraacético (EDTA). En la Patente estadounidense nº 4.466.805 se describe una composición de bronceado que puede incluir, entre otros ingredientes, Vitamina A en una emulsión aceite-en-agua que contiene Vitamina E y ácido cítrico. En la Patente estadounidense nº 4.247.547 se describe aún otra forma de composición que contiene ácido retinoico, es decir un gel, y se protege con un anti-oxidante seleccionado del grupo que consiste en hidroxitolueno butilado, hidroxianisol butilado (BHA), ácido ascórbico (Vitamina C), galato de propilo y \alpha-tocoferol (Vitamina E).
Las composiciones que contienen ácido retinoico antes descritas han demostrado ser, o se dice que son químicamente estables. Por esa razón no resulta sorprendente la aparición en el mercado de una serie de productos para el cuidado de la piel que incorporan otros retinoides entre los que se incluyen, por ejemplo, retinol, retinal y ésteres retinílicos tales como acetato de retinilo y palmitato de retinilo, que emulen en sus composiciones las fórmulas de las composiciones de ácido retinoico comerciales, es decir, que sean emulsiones aceite-en-agua protegidas por antioxidantes óleo-solubles. Desgraciada e inesperadamente se ha descubierto que, por razones no bien aclaradas aún, los otros retinoides en tales composiciones pierden rápidamente su actividad y se oxidan o se isomerizan a formas químicas que no son eficaces, con el resultado de que, en un período de tiempo inaceptablemente corto, se reduce la cantidad de retinoide de que se dispone realmente para proporcionar los efectos beneficiosos del producto hasta cantidades ineficaces y a veces cantidades traza solamente.
Generalmente, los productos que contienen retinoides han estado limitados a emulsiones aceite-en-agua, quedando expuestos a inestabilidad química con respecto a los otros que contienen ácido retinoico. En unos cuantos casos, sin embargo, se han obtenido productos y/o se han sugerido productos, en los que se formulan retinoides tales como retinol, acetato de retinilo y palmitato de retinilo en emulsiones agua-en-aceite.
Así por ejemplo, en la Patente estadounidense nº 4.826.828 se sugiere que una composición estable que comprende retinol, acetato de retinilo y palmitato de retinilo puede consistir en retinol en emulsión agua-en-aceite donde la emulsión incluye además dos anti-oxidantes óleo-solubles BHT y BHA.
Además, la firma Avon Products, Inc., cesionaria de la Patente estadounidense nº 4.826.828 vende dos productos para cuidado de la piel llamados Bioadvance y Bioadvance 2000. Cada uno de estos productos se suministra en dos frascos, mezclándose juntas porciones de ellos inmediatamente antes de su uso. El primer frasco contiene lo que se llama "loción para la piel", mientras que el segundo frasco contiene lo que se llama un "reforzante". La "loción para la piel" es una emulsión agua-en-aceite que tiene un número de ingredientes que incluyen agua, emulsionantes, silicona y aceites vegetales, conservantes, emolientes e hidroxitolueno butilado (BHT). El "reforzante" es una solución que contiene un número de ingredientes que incluyen ciclometicona (un aceite de silicona), etanol desnaturalizado, un emulsionante (Polysorbate 20), retinol, acetato de retinilo, palmitato de retinilo, BHT y BHA. Cuando se añade una porción especificada del "reforzante" a una porción especificada de la "loción para la piel" y se mezcla, se tiene como resultado una emulsión agua-en-aceite que comprende retinol, acetato de retinilo, palmitato de retinilo, BHT y BHA, siendo los dos últimos antioxidantes óleo-solubles. El envase exterior en el que se suministra el Bioadvance lleva una observación que dice: "Debido a que el BIOADVANCE comienza a perder eficacia al cabo de un mes, utilícese un suministro reciente cada mes, con el fin de obtener el mayor beneficio". De esta observación se deduce que la estabilidad química de los retinoides en la mezcla de la "loción para la piel" y el "reforzante" es bastante limitada. El hecho de que tanto en el producto BIOADVANCE como en el BIOADVANCE 2000 se deban mezclar los ingredientes del "reforzante" con los ingredientes de la "loción para la piel" inmediatamente antes de su uso indica que la emulsión agua-en-aceite resultante que se aplica a la piel tiene asimismo una estabilidad química limitada para uno o más de los antes mencionados retinol, acetato de retinilo y palmitato de retinilo.
Además, la Patente estadounidense nº 4.720.353 para Bell describe vehículos de emulsión agua-en-aceite para varios medicamentos y fármacos destinados a aplicación tópica a la piel. A la fase acuosa de la emulsión se pueden incorporar fármacos solubles, miscibles o dispersables en agua. A la fase oleosa se pueden incorporar fármacos solubles, miscibles o dispersables en aceite. Entre los fármacos que se pueden incorporar a la emulsión se incluyen derivados del ácido retinoico. Entre los ingredientes que se pueden añadir opcionalmente a la emulsión se incluyen un conservante tal como metil parabeno, propil parabeno o imidazolidinil urea o un antioxidante tal como hidroxianisol butilado y agua o vitamina liposoluble tal como Vitamina C, linoleato de tocoferol y similares.
Además, la Patente EP 0 343 444 A2 para Simer y col., describe preparaciones cosméticas basadas en palmitato de retinilo. El Ejemplo 3 describe una crema de noche en la forma de una emulsión tipo agua-en-aceite que comprende palmitato de retinilo e hidroxianisol butilado (BHA). El Ejemplo 4 describe una emulsión agua-en-aceite que comprende acetato de retinilo y \alpha-tocoferol (Vitamina E).
Además, la Patente 0 330 496 A2 para Batt está dirigida a composiciones para tratamiento de la piel que comprenden una base tópicamente aceptable y una cantidad eficaz de al menos un éster de retinol, siendo estas composiciones útiles en el tratamiento de piel foto-envejecida. El Ejemplo 6 describe una emulsión agua-en-aceite que comprende propionato de Vitamina A y BHT, un antioxidante óleo-soluble.
\newpage
Desgraciadamente, ninguno de estos intentos anteriores para emular la estabilidad de las composiciones que contienen ácido retinoico han tenido éxito y en todos los casos el resultado ha sido una inestabilidad química sustancial e inaceptable del retinol, retinal o ésteres retinoicos empleados en ellos. Según esto, existe la necesidad de una composición en la que se puedan proporcionar en una forma químicamente estable retinoides que no son ácido retinoico.
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Compendio de la invención
De acuerdo con la presente invención, se ha encontrado ahora inesperadamente que se pueden estabilizar con éxito alcohol de Vitamina A frente a la degradación química por incorporación del mismo a emulsiones agua-en-aceite que comprenden un sistema estabilizante específicamente definido. Por razones que no están aún aclaradas, se puede conseguir una estabilidad satisfactoria para un producto comercial para ciertos retinoides específicos solamente por utilización de una forma específica de emulsión, es decir, agua-en-aceite y empleando entonces únicamente un sistema estabilizante específico.
Tal como aquí se emplea la "estabilidad química" o "estabilidad" de un retinoide se define en términos de porcentaje del retinoide especificado que es retenido en su forma química original después de que la composición ha sido almacenada durante un período de tiempo especificado a una temperatura especificada. Según esto, si la concentración original de retinol todo trans en una solución de etanol absoluto es del 0,20% en peso y, al cabo de dos (2) semanas de almacenamiento a temperatura ambiente (21ºC \pm 1ºC) la concentración de retinol todo trans es del 0,18% en peso, entonces la solución original de retinol todo trans en etanol absoluto se caracterizaría por tener una estabilidad química del retinol de un 90% después de dos semanas de almacenamiento a temperatura ambiente. De la misma manera, si una emulsión que comprende retinol todo trans tiene una concentración inicial de 0,30% en peso y tras un almacenamiento durante 13 semanas a 40ºC tiene una concentración de retinol todo trans de 0,24% en peso, entonces la emulsión original se caracterizaría por tener una estabilidad química de retinol del 80% después de 13 semanas de almacenamiento a 40ºC.
Específicamente, una composición comercialmente utilizable deberá presentar una estabilidad de al menos aproximadamente 60% de retinoide(s) activo(s) después de 13 semanas de almacenamiento a 40ºC. Preferiblemente, estas composiciones presentarán además una estabilidad del 80% al cabo de 13 semanas de almacenamiento a temperatura ambiente.
Se ha descubierto que para el retinol específico que es el objeto de esta invención solamente la forma de emulsión específica, en combinación con la selección de un sistema de estabilidad de los aquí descritos, producirá las citadas composiciones comercialmente estables.
Según esto, de acuerdo con las directrices de la presente invención, se proporciona una composición para cuidado de la piel que comprende una emulsión agua-en-aceite y retinol, comprendiendo además la citada composición un sistema estabilizante seleccionado del grupo que consiste en:
a)
un agente quelante y al menos un antioxidante óleo-soluble, y
b)
antioxidante presente en cada una de las fases oleosa y acuosa de la citada emulsión;
con la condición de que
i)
cuando dicha composición comprende un sistema estabilizador a) no contiene un antioxidante soluble en agua, y
ii)
cuando dicha composición comprende un sistema estabilizador b) no comprende un agente quelante y el antioxidante soluble en aceite está seleccionado del grupo que consiste en hidroxitolueno butilado (BHT), palmitato de ascorbilo, hidroxiamisol butilado, \alpha-tocoferol, fenil \alpha-naftilamina y sus mezclas.
Reteniendo la citada composición al menos aproximadamente el 60% de retinol después de 13 semanas de almacenamiento a 40ºC.
Además, en un modo de realización preferido de la invención, la composición retiene al menos aproximadamente el 90% de este retinol después de 13 semanas de almacenamiento a 21ºC.
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Descripción detallada de la invención
Tal como se ha descrito antes, la composición de la invención está en la forma de un tipo particular de emulsión, es decir, agua-en-aceite. Tal como aquí se utiliza, se aplica el concepto de emulsión generalmente aceptado, es decir, una mezcla íntima de dos líquidos inmiscibles que permanecen sin separarse durante un tiempo de vida en depósito aceptable (es físicamente estable) a la temperatura ambiente o próxima a ella. Ordinariamente, cuando se agitan mecánicamente dos líquidos inmiscibles, ambas fases tienden inicialmente a formar gotitas. Después, cuando cesa la agitación, las gotitas se juntan rápidamente y los dos líquidos tienden a separarse. Por otra parte, una emulsión puede formarse y estabilizarse físicamente y aumentar materialmente el tiempo de vida de las gotitas en mezcla íntima si se añade a los líquidos inmiscibles un compuesto conocido como emulsionante. Normalmente solo persiste una fase en la forma de gotitas durante un período de tiempo prolongado, y ésta se conoce como fase interna que está rodeada por una fase externa. Una emulsión aceite-en-agua es aquélla en que la fase externa (llamada también fase continua) comprende agua y la fase interna (llamada también fase discontinua o fase dispersa) comprende un aceite. Una emulsión agua-en-aceite es aquélla en que la fase externa comprende un aceite y la fase interna comprende agua.
La mayoría de las composiciones para el cuidado de la piel comerciales tales como las que contienen ácido retinoico son sistemas de emulsión aceite-en-agua. De acuerdo con lo señalado aquí, se ha descubierto que, en estos sistemas de emulsión aceite-en-agua, ciertos compuestos retinoides, en particular retinol, retinal y ésteres retinílicos tienden a ser químicamente inestables, es decir, se degradan ya por vía oxidante o por isomerización y, por tanto, no pueden actuar de la manera deseada. Aunque no se comprende con claridad, se cree que esta degradación tiene lugar como resultado de la rápida difusión de oxígeno a través de la fase acuosa externa a la fase oleosa interna que contiene el retinoide, teniendo lugar entonces la degradación del retinoide. Dado que la difusión de oxígeno es mayor en una fase acuosa que en una fase oleosa, un sistema aceite-en-agua es más susceptible de esta degradación. Lo que no se comprende aún es por qué ocurre precisamente esto para ciertos retinoides seleccionados y no para otros.
La presente invención ha superado estas dificultades y proporciona en su lugar una composición de emulsión agua-en-aceite que contiene alcohol de Vitamina A en el que son excelentes la estabilidad física de la emulsión y la estabilidad química de los ingredientes activos.
Los antioxidantes hidrosolubles que son útiles en las composiciones de la presente invención incluyen ácido ascórbico, sulfito de sodio, metabisulfito de sodio, bisulfito de sodio, tiosulfito de sodio, formaldehido sulfoxilato de sodio, ácido isoascórbido, tioglicerina, tiosorbitol, tiourea, ácido tioglicólico, hidrocloruro de cisteína, 1,4-diazabiciclo-(2,2,2)-octano y mezclas de ellos así como cualquier otro antioxidante hidrosoluble conocido compatible con los demás ingredientes de las composiciones.
Los antioxidantes óleo-solubles que son útiles en las composiciones de la presente invención que contiene un agente quelante incluyen hidroxitolueno butilado (BHT), palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado (BHA), \alpha-tocoferol, fenil-\alpha-naftilamina, hidroquinona, galato de propilo, ácido nordihidroguiarético y mezclas de ellos así como cualquier otro antioxidante óleo-soluble conocido compatible con los demás componentes de las composiciones.
Los antioxidantes deberán utilizarse en una cantidad estabilizante eficaz que puede estar en total en el intervalo de aproximadamente 0,001 a 5,0% basado en el peso de la composición completa, preferiblemente de aproximadamente 0,01 a 1,0%. La cantidad de antioxidantes utilizada en las composiciones de la presente invención depende en parte de los antioxidantes específicos seleccionados, la cantidad y alcohol de Vitamina A específico que se protege y las condiciones del proceso.
En ciertos aspectos de esta invención, las composiciones incluyen un agente quelante. Alcohol de Vitamina A es sensible a iones metálicos y en particular a cationes bi- y tri-valentes en ciertos casos, parecen degradarse rápidamente en su presencia. El agente quelante forma un complejo con los iones metálicos con lo que los inactiva y evita que los mismos afecten al alcohol de Vitamina A. Los agentes quelantes que son útiles en las composiciones de la presente invención incluyen ácido etilendiamino tetraacético (EDTA) y derivados y sales del mismo, dihidroxietil glicina, ácido cítrico, ácido tartárico y mezclas de ellos. Los agentes quelantes deberán utilizarse en una cantidad estabilizante eficaz y pueden variar entre aproximadamente 0,01 y 2,0% basado en el peso de la composición total, preferiblemente de aproximadamente 0,05 a 1,0%.
El alcohol de Vitamina A se utiliza en las composiciones de la presente invención en una cantidad terapéuticamente eficaz que puede variar entre aproximadamente 0,001 y 5,0% en peso de las composiciones totales, preferiblemente de aproximadamente 0,001 a 1,0%.
Las composiciones para el cuidado de la piel de la presente invención que comprenden una emulsión agua-en-aceite pueden estar en formato de formulaciones de crema o loción, según se desee, por variación de las cantidades relativas de las fases aceite y agua de la emulsión. El pH de las composiciones deberá estar en el intervalo de aproximadamente 4 a aproximadamente 9, y preferiblemente de aproximadamente 4 a aproximadamente 7.
En las cremas y lociones capilares del tipo emulsión se han utilizado aceites minerales, aceites animales y aceites vegetales así como siliconas. Además de estos aceites, han sido incorporados a las emulsiones otros emolientes y agentes superficialmente activos entre los que se incluyen trioleato de glicerilo, diestearato de sacarosa acetilada, trioleato de sorbitano, monoestearato de polioxietileno (1), monooleato de glicerilo, diestearato de sacarosa, monoestearato de polietilen glicol (50), octilfenoxipoli (etilenoxi) etanol, penta-isoestearato de decaglicerina, sesquiolato de sorbitano, lanolina hidroxilada, lanolina, diisoestearato de triglicerilo, éter polioxietilen (2) oleílico, estearoil-2-lactilato de calcio, sesquiestearato de metil glucosido, monopalmitato de sorbitano, copolímero de metoxi-polietilen glicol-22/dodecil glicol (Elfacos E200), copolímero de polietilen glicol 45/dodecil glicol (Elfacos ST9), diestearato de polietilen glicol 400 y extractos esterólicos derivados de lanolina, estearato de glicol y estearato de glicerilo; alcoholes, tales como alcohol etílico, y alcohol de lanolina; miristatos tales como miristato de isopropilo palmitato de cetilo, colesterol, ácido esteárico, propilen glicol, glicerina, sorbitol y similares. En estas composiciones se incluyen comúnmente también espesantes tales como gomas naturales y polímeros sintéticos, así como conservantes tales como metil parabeno, butil parabeno, propil parabeno y fenoxietanol, agentes colorantes y perfumes. En las composiciones de la presente invención se pueden utilizar otros ingredientes activos tales como sustancias, filtros solares y sustancias antimicrobianas, siempre que sean física y químicamente compatibles con los demás componentes de las composiciones.
La esencia de la presente invención no está dentro de la propia composición específica en sí misma de la formulación de la crema o loción, pudiendo emplearse cualquiera de las muchas formulaciones o composiciones de crema o loción del tipo de las empleadas comúnmente en las preparaciones para cuidado de la piel siempre que esté en emulsión agua-en-aceite y sea químicamente compatible con los compuestos retinoides. La relación de la fase aceite de la emulsión a la fase agua puede ser de aproximadamente 5:95 a 99:1. La relación de las dos fases en la práctica dependerá del producto final deseado.
Las composiciones de la presente invención se pueden preparar por procedimientos de mezclado o entremezclado muy conocidos. Es preferible preparar cada fase de la emulsión por separado con todos los componentes contenidos en la fase apropiada excepto el alcohol de Vitamina A que normalmente se prefiere omitir. La emulsión se obtiene entonces normalmente por adición de la fase acuosa a la fase oleosa con agitación y frecuentemente la emulsión se enfría cuando se añade el alcohol de Vitamina A. Se prefieren preparar las porciones bajo una atmósfera en la que se ha eliminado el oxígeno, tal como una capa de gas nitrógeno o argon. Comercialmente, se contempla que esta atmósfera en la que se ha eliminado el oxígeno se puede obtener trabajando en condiciones de vacío y almacenar el producto, antes de su uso, en recipientes de extremo ciego, preferiblemente en tubos de aluminio.
En los siguientes ejemplos quedan ilustradas las ventajas de la invención y los modos de realización específicos de las composiciones para el cuidado de la piel preparadas de acuerdo con la presente invención. Ha de entenderse sin embargo que la invención no queda restringida a las limitaciones específicas establecidas en los ejemplos individuales, sino al alcance de las reivindicaciones adjuntas.
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Ejemplo 1
(Comparativo)
Se prepararon tres emulsiones aceite-en-agua de retinol (alcohol de Vitamina A) y tenían las composiciones con los porcentajes en peso señalados en la Tabla 1. Estas emulsiones se prepararon siguiendo el siguiente procedimiento: Se añadieron los ingredientes mostrados bajo el encabezamiento "Ingredientes en la Fase Acuosa" a un primer recipiente de vidrio equipado con un agitador de acero inoxidable y se calentaron con agitación a 75-85ºC bajo una capa de gas argon. Los ingredientes mostrados bajo el encabezamiento "Ingredientes de la Fase Oleosa" se añadieron a un segundo recipiente de vidrio equipado con agitador de acero inoxidable y se calentaron con agitación entre aproximadamente 85ºC y 90ºC bajo una capa de gas argon. Los ingredientes mostrados bajo el encabezamiento "Mezcla de retinoide" se añadieron a un tercer recipiente de vidrio equipado con un agitador de acero inoxidable y se agitaron a temperatura ambiente bajo una capa de gas argon, Se continuó la agitación en todos los casos hasta alcanzar uniformidad. Los Ingredientes de Fase acuosa a 75-85ºC se añadieron entonces a los Ingredientes de Fase Oleosa. Durante esta etapa de adición, los Ingredientes de Fase Acuosa se mantuvieron a 85-90ºC con agitación bajo capa de gas argon. Se agitó la mezcla de Ingredientes de Fase Acuosa e Ingredientes de Fase Oleosa a una temperatura en el intervalo de 85-90ºC y bajo capa de gas argon hasta obtener una emulsión uniforme aceite-en-agua. Después de enfriar la emulsión resultante, a aproximadamente 50-53ºC se añadió, agitando, la Mezcla de Retinoide. Se puso la emulsión bajo atmósfera de gas argon y la temperatura se mantuvo a aproximadamente 50-53ºC durante la adición de la Mezcla de Retinoide. Una vez completada la adición de la Mezcla de Retinoide, la emulsión se enfrío gradualmente con agitación y bajo capa de argon hasta temperatura ambiente (aproximadamente 21ºC). La emulsión completada se paso entonces, bajo capa de gas argon, a tubos de aluminio con extremo ciego (de un tamaño de 2 onzas-56,7 g) que se doblaron hacia dentro rápidamente y se taparon herméticamente. Una vez cerrados los tubos se colocaron aparte para la determinación de la estabilidad del retinol después de almacenamiento de varios períodos de tiempo a distintas temperaturas. El retinol se degrada bajo la influencia de luz ultravioleta. Por esta razón se debe de tener cuidado en todas las etapas del proceso de preparación de la emulsión de proteger el retinol de la exposición a luz ultravioleta. Esto se puede realizar apagando las luces en el área de trabajado o llevando a cabo las diversas etapas de manejo y procesado bajo luz amarilla.
TABLA 1
1
2
En la anterior Tabla 1 el ingrediente en los Ingredientes de la Fase Acuosa designado como Mezcla A consistía en 1,50 g de miristato de miristilo, 1,25 g de ácido oleico (Emersol 228), 1,25 g de estearato de glicerilo (Emerest 2400), 1,25 g de ácido esteárico (Emersol 132), 1,00 g de palmitato de isopropilo, 1,00 g de esteraroxitrimetilsilano (Dow Corning 580 Wax), 0,50 g de cera de abejas sintética, 0,50 g de alcohol estearílico y 0,50 g de alcohol cetílico. La Mezcla A se preparó por mezcla de los ingredientes indicados en un recipiente de vidrio, agitando mientras se calentaba hasta que se licuaban todos los ingredientes y se mezclaban uniformemente; vertiendo la mezcla licuada en recipientes de poca altura y dejando enfriar la mezcla a temperatura ambiente.
Las concentraciones de retinol todo trans en las muestras de aceite-en-agua A, B y C de la Tabla 1 se determinaron tras un almacenamiento de varios períodos de tiempo a distintas temperaturas. Las concentraciones de retinol y otros retinoides tales como retinal (aldehido de Vitamina A), acetato de retinilo y palmitato de retinilo se pueden determinar por cualquier procedimiento analítico adecuado. Tal como aquí se describe, los autores de la presente invención determinaron las concentraciones de retinoide por un procedimiento de cromatografía de líquidos de alto rendimiento (HPLC) en el que el cromatógrafo iba equipado con una columna C-8 de 5 micras de fase invertida (25 cm de longitud por 4,6 mm de diámetro) y un detector de UV a 340 nm. La muestra que se analizaba se diluyó con una solución de metanol al 50% en peso y acetato de etilo al 50% en peso a una concentración de 18 microgramos/ml y el retinoide se detectó a 340 nm. La fase móvil de gradiente consistía en una porción orgánica compuesta por tetrahidrofurano al 5% en acetonitrilo y una porción acuosa que consistía en acetato amónico 0,05 N. El programa de disolvente tenía una composición inicial de 70% orgánica/30% acuosa que aumentaba linealmente a 80% orgánica/20% acuosa a los 13 minutos, entonces aumentaba de nuevo linealmente a 100% orgánica a los 15 minutos, donde se dejaba hasta 19 minutos. Después de inyectar 15 microlitos de solución de muestra en el cromatógrafo, las condiciones analíticas de operación fueron una velocidad de flujo de 2 ml/min. y regulación termostática a 40ºC. El tiempo de retención de retinol (alcohol de Vitamina A) es de aproximadamente 6,4 minutos. Los tiempos de retención de retinal (aldehido de Vitamina A), acetato de retinilo y palmitato de retinilo son de aproximadamente 7,5 min, 10,1 min y 18,7 min., respectivamente. Se encontró que los resultados de la HPLC eran reproducibles hasta un margen mejor del 3% de desviación típica.
Los resultados son como sigue:
Para la muestra A:
Al cabo de veintiséis (26) semanas de envejecimiento a temperatura ambiente (21ºC \pm 1ºC) solo se encontró en la emulsión un 39% de la cantidad original de retinol todo trans. Al cabo de veintiséis (26) semanas de envejecimiento a 40ºC solo se encontró en la emulsión un tres por ciento (3%) de la cantidad original del retinol todo trans. Se llega pues a la conclusión de que una emulsión aceite-en-agua que comprende retinol e hidroxitolueno butilado (BHT), un antioxidante óleo-soluble, no tiene una estabilidad química de retinol aceptable.
Para la muestra B:
Al cabo de trece (13) semanas de envejecimiento a temperatura ambiente, se encontró en la emulsión un 87% de la cantidad original de retinol todo trans. Después de trece (13) semanas de envejecimiento a 40ºC, se encontró justo un cuatro por ciento (4%) de la cantidad original de retinol todo trans en la emulsión. Después de trece (13) semanas de envejecimiento a 50ºC no se detectó nada de ácido trans-retinoico en la muestra B. Al cabo de veintiséis (26) semanas de envejecimiento a temperatura ambiente, se encontró en la emulsión un cincuenta y siete (57%) de la cantidad original de retinol todo trans. Se llega a la conclusión de que la estabilidad química del retinol todo trans en la emulsión aceite-en-agua que comprende retinol todo trans, BHT y EDTA disódico (un agente quelante) no tiene una estabilidad química aceptable.
Para la mezcla C:
Al cabo de trece (13) semanas de envejecimiento a temperatura ambiente, se encontró un sesenta por ciento (60%) de la cantidad inicial de retinol todo trans en la emulsión, mientras que al cabo de trece (13) semanas de envejecimiento a 40ºC, se detectó un veintitrés por ciento (23%) de retinol todo trans. No se detectó cantidad alguna de retinol todo trans después de almacenar la muestra C durante trece (13) semanas a 50ºC.
Después de veintiséis (26) semanas de envejecimiento a temperatura ambiente, se encontró un cuarenta y dos por ciento (42%) de la cantidad inicial de retinol todo trans en la muestra C, al cabo de cincuenta y dos (52) semanas de envejecimiento a temperatura ambiente, quedaba en la muestra C el treinta y uno por ciento (31%) de la concentración inicial del retinol todo trans.
De los resultados anteriores del envejecimiento, se llega a la conclusión de que la estabilidad química del retinol todo trans en una emulsión aceite-en-agua que comprende retinol todo trans, un antioxidante óleo-soluble (BHT), un antioxidante hidrosoluble (ácido ascórbico) y un agente quelante (ácido etilendiaminotetraacético) es comercialmente insatisfactoria.
Ejemplo II
Se prepararon emulsiones agua-en-aceite (a/ac) de retinol (alcohol de Vitamina A) que tenían las composiciones de porcentajes en peso/peso señaladas en la Tabla 2. Estas emulsiones se prepararon por el siguiente procedimiento: Se añadieron los ingredientes mostrados bajo el encabezamiento "Ingredientes de la Fase Oleosa" bajo atmósfera de gas argon a un vaso de precipitados de tamaño adecuado provisto de agitador de acero inoxidable y se calentó a 80ºC, mientras se agitaba, hasta mezclado uniforme. Se introdujeron los ingredientes mostrados bajo el encabezamiento "Ingredientes de la Fase Acuosa", bajo atmósfera de gas argon, en un recipiente de vidrio aparte provisto de agitador de acero inoxidable y se calentaron con agitación a 80ºC hasta mezclado uniforme. Se ajustó el pH de los Ingredientes de la Fase Acuosa a 4,7 utilizando NaOH al 50%. Se añadieron los Ingredientes de la Fase Acuosa a 80ºC a los Ingredientes de la Fase Oleosa, también a 80ºC, mientras se agitaba para formar una emulsión agua-en-aceite, llevándose a cabo también esta etapa de adición bajo atmósfera de gas argon. El empleo de esta capa de gas argon se continuó a través de todo el procedimiento de preparación que se describe. La emulsión agua-en-aceite se homogeneizó y se enfrío a aproximadamente 50ºC con agitación. Se añadieron entonces el fenoxietanol y el perfume de la emulsión. Luego se añadió el retinol a la emulsión que se enfrío gradualmente entonces hasta una temperatura por debajo de 40ºC. La emulsión agua-en-aceite se pasó bajo atmósfera de gas argon a pequeños tubos de aluminio de extremo ciego que se doblaron hacia dentro enseguida y se taparon herméticamente. En todas las etapas del proceso de preparación de la emulsión se tuvo cuidado de proteger el retinol de la exposición a luz ultravioleta (UV). Tal como se ha indicado aquí antes, esto se puede llevar a cabo apagando las luces en el área de trabajado o realizando los diversos manejos y etapas del proceso bajo luz amarilla.
TABLA 2
3
TABLA 2 (continuación)
4
Las emulsiones agua-en-aceite (a/ac) de la Tabla 2 se almacenaron a 50ºC durante períodos de (1) y dos (2) semanas y se analizaron por la técnica de HPLC descrita aquí antes para determinar la cantidad de retinol que quedaba en las muestras. Los resultados del análisis son como sigue:
5
De los datos del ensayo anterior se pueden sacar las siguientes conclusiones:
Una emulsión agua-en-aceite de retinol que no contiene ni antioxidante óleo-soluble, ni antioxidante hidrosoluble ni un agente quelante (Tabla 2. Muestra comparativa 3) retenía solamente el 75% de su cantidad inicial de retinol después de una semana de envejecimiento a 50ºC. Al cabo de dos semanas de envejecimiento a 50ºC los resultados analíticos indicaron que quedaba un 85% de la cantidad original de retinol en la Muestra comparativa 3. Esta cifra del 85% se consideró inexacta a la vista de que al cabo de una semana de envejecimiento solamente quedaba el 75% de la cantidad original de retinol. En cualquier caso la estabilidad química de retinol es pobre en esta emulsión y no puede considerarse la base de un producto comercial con una estabilidad química del retinol aceptable a largo plazo.
Se encontró que una emulsión agua-en-aceite de retinol que contenía un antioxidante soluble en agua (ácido ascórbico) pero que no contenía ni antioxidante oleosoluble ni agente quelante (Tabla 2. Muestra comparativa 5) retenía el 93,5% de su concentración original de retinol al cabo de una semana de envejecimiento a 50ºC. Esto representaba una cierta mejora en la estabilidad química de retinol comparando con la Muestra comparativa 3 de la Tabla 2 bajo las mismas condiciones de almacenamiento. Sin embargo, después de dos semanas de almacenamiento a 50ºC, solamente el 70% de la cantidad original de retinol permanecía en la Muestra comparativa 5 de la Tabla 2. A la vista de la rápida caída y bajos valores, se deduce que la Muestra comparativa 5 de la Tabla 2 no puede servir de base a un producto comercial con una buena estabilidad química de retinol a largo plazo.
Se encontró que una emulsión agua-en-aceite de retinol que contenía un antioxidante oleo-soluble (BHT) pero que no contenía ni agente quelante ni antioxidante hidrosoluble (Tabla 2. Muestra comparativa 4) retenía el 95% de su concentración original de retinol al cabo de una semana de envejecimiento a 50ºC y caía rápidamente a un valor por debajo del 85% al cabo de dos semanas de envejecimiento a la misma temperatura. Esto representa una cierta mejora respecto a la estabilidad química de retinol en la Muestra comparativa 3 y la Muestra comparativa 5 de la Tabla 2. A la vista del rápido decrecimiento de las concentraciones de retinol después de dos semanas y la relativamente baja cantidad retenida como retinol en ese tiempo, se llega a la conclusión de que la Muestra comparativa 4 de la Tabla 2 no es adecuada como base para un producto comercial que tiene una estabilidad química aceptable de retinol.
Se encontró que una emulsión agua-en-aceite de retinol que contenía un agente quelante (es decir, ácido etilendiamino-tetracético, EDTA) pero no contenía ni antioxidante hidrosoluble, ni antioxidante óleo-soluble (Tabla 2. Muestra 1) retenía un 90% de su concentración original de retinol al cabo de una semana de envejecimiento a 50ºC y 65% al cabo de dos semanas de envejecimiento a la misma temperatura. Esto significa una pobre estabilidad química y la Muestra de emulsión 1 de la Tabla 2 no puede constituir la base de un producto comercial con una estabilidad química de retinol aceptable a largo plazo.
Se encontró que una emulsión agua-en-aceite de retinol que contenía un antioxidante óleo-soluble (BHT) y un antioxidante hidrosoluble (ácido ascórbico) pero que no contenía agente quelante (Tabla 2. Muestra 2) retenía el 99% de su concentración original de retinol al cabo de una semana de envejecimiento a 50ºC y 90% al cabo de dos semanas de envejecimiento a la misma temperatura. Esta es una buena estabilidad química y de aquí que la Muestra 2 de emulsión de la Tabla 2 podría constituir la base de un producto comercial con una estabilidad química de retinol aceptable a largo plazo.
Para resumir, se ha encontrado que las emulsiones agua-en-aceite que contienen retinol son inadecuadas cuando no se emplea ningún sistema de estabilización química (Muestra comparativa 3) cuando solo se emplea un agente quelante (Muestra comparativa 1), cuando solamente se emplea un antioxidante óleo-soluble (Muestra comparativa 4) o cuando solamente se emplea un antioxidante hidrosoluble (Muestra comparativa 5). Sorprendentemente y por razones totalmente desconocidas para los autores de la invención hasta este momento, cuando se emplean ambos antioxidante hidrosoluble y antioxidante óleo-soluble (Muestra 2) la composición resultante presenta estabilidad química.
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Ejemplo III
Se prepararon emulsiones agua-en-aceite que comprendían retinol que tenían las composiciones dadas en la Tabla 3. Estas emulsiones se prepararon por el mismo procedimiento general utilizado para preparar las emulsiones agua-en-aceite dadas en la Tabla 2. Una vez añadidos los ingredientes de la fase acuosa a los ingredientes de la fase oleosa como se ha descrito antes, se añadieron los restantes ingredientes a la emulsión agua-en-aceite resultante en el orden señalado en la Tabla 3, siendo el retinol el último componente añadido. Tal como se ha indicado antes, las emulsiones se prepararon bajo atmósfera de gas argon (se pueden utilizar, si se desea, otros gases inertes, por ejemplo nitrógeno o dióxido de carbono) para reducir al mínimo la posibilidad de entrada de oxígeno durante las diversas etapas de mezclado. Se tomaron medidas (como se ha descrito antes) para hacer mínima la exposición del retinol a la luz ultravioleta.
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TABLA 3
6
TABLA 3 (continuación)
7
Se almacenaron las emulsiones agua-en-aceite de la Tabla 3 durante diversos períodos de tiempo a distintas temperaturas y luego se analizaron por la técnica de HPLC descrita aquí antes para determinar la cantidad de retinol que en ellas quedaba. Los resultados de estos ensayos son los siguientes:
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Resultados del ensayo
8
En los anteriores Resultados de Ensayo se puede ver que las emulsiones agua-en-aceite que comprenden retinol, un agente quelante y un antioxidante hidro-soluble o un antioxidante óleo-soluble retienen más del 90% de su concentración original de retinol después de envejecerlas durante 13 semanas a temperatura ambiente (21ºC). Estas mismas emulsiones retienen al menos aproximadamente un 89% de su concentración original de retinol al cabo de un envejecimiento de 13 semanas a 40ºC.
Se puede ver además que una emulsión agua-en-aceite que comprende retinol, un agente quelante, un antioxidante hidrosoluble y un antioxidante óleo-soluble (Tabla 3, Muestra 3) retiene el 100% de su cantidad de retinol original al cabo de 13 semanas de envejecimiento a temperatura ambiente, 96% de la cantidad original de retinol al cabo de 13 semanas de envejecimiento a 40ºC y 94% de la cantidad original de retinol al cabo de 13 semanas de envejecimiento a 50ºC. Se encontró que la misma emulsión retenía un 97% de su cantidad de retinol original al cabo de 26 semanas de almacenamiento a 21ºC, 92% de su cantidad original de retinol al cabo de 26 semanas de almacenamiento a 40ºC y 95,3% de su cantidad original de retinol al cabo de 52 semanas de almacenamiento a temperatura ambiente.
Diversas otras características y modos de realización de la presente invención no enumeradas específicamente resultarán obvios para los especialistas en la técnica, y todos ellos se podrán poner en práctica sin que haya desviación del espíritu y alcance de la invención tal como se define en las siguientes reivindicaciones adjuntas.

Claims (12)

1. Una composición para el cuidado de la piel que comprende una emulsión agua-en-aceite y un alcohol de Vitamina A, comprendiendo además la citada composición un sistema estabilizante seleccionado del grupo que consiste en:
a)
un agente quelante y al menos un antioxidante óleo-soluble; y
b)
antioxidante presente en cada una de las fases oleosa y acuosa de la citada emulsión;
con la condición de que
i)
cuando dicha composición comprende un sistema estabilizador a) no contiene un antioxidante soluble en agua, y
ii)
cuando dicha composición comprende un sistema estabilizador b) no comprende un agente quelante y el antioxidante soluble en aceite está seleccionado del grupo que consiste en hidroxitolueno butilado (BHT), palmitato de ascorbilo, hidroxiamisol butilado, \alpha-tocoferol, fenil \alpha-naftilamina y sus mezclas;
reteniendo la citada composición al menos aproximadamente un 60% del citado retinoide, al cabo de 13 semanas de almacenamiento a 40ºC.
2. Una composición para cuidado de la piel según la reivindicación 1, donde el citado sistema estabilizante comprende un agente quelante y al menos un antioxidante óleo-soluble.
3. La composición para cuidado de la piel según la reivindicación 2, donde el antioxidante óleo-soluble se selecciona del grupo que consiste en hidroxitolueno butilado (BHT), palmitato de ascorbilo, hidroxiamisol butilado, \alpha-tocoferol, fenil \alpha-naftilamina y mezclas de ellos.
4. La composición para cuidado de la piel según la reivindicación 2, donde el antioxidante óleo-soluble es hidroxitolueno butilado.
5. Una composición para cuidado de la piel según la reivindicación 1, donde el citado sistema estabilizante comprende un antioxidante presente en cada una de las fases oleosas y acuosas de la citada emulsión.
6. La composición para el cuidado de la piel según la reivindicación 5, donde el antioxidante presente en dicha fase acuosa se selecciona del grupo que consiste en ácido ascórbico, sulfito de sodio, metabisulfito de sodio, bisulfito de sodio, tiosulfito de sodio, formaldehido sulfoxilato de sodio, ácido isoascórbico, tioglicerina, tiosorbitol, tiourea, ácido tioglicólico, hidrocloruro de cisteína, 1,4-diazabiciclo-(2,2,2)-octano y sus mezclas.
7. La composición para el cuidado de la piel según la reivindicación 6, donde el antioxidante presente en dicha fase acuosa se selecciona del grupo que consiste en ácido ascórbico, bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio, tioglicerina, formaldehido sulfoxilato de sodio y 1,4-diazabiciclo-(2,2,2)-octano y sus mezclas.
8. La composición para el cuidado de la piel según la reivindicación 7, donde el antioxidante presente en dicha fase acuosa es ácido ascórbico.
9. La composición para el cuidado de la piel según la reivindicación 5, donde el antioxidante presente en la fase oleosa es hidroxitolueno butilado.
10. La composición para el cuidado de la piel según las reivindicaciones 1 ó 2, donde el agente quelante se selecciona del grupo que consiste en ácido etilendiamino-tetraacético (EDTA) y derivados y sales del mismo, dihidroxietil glicina, ácido cítrico, ácido tartárico y mezclas de los mismos.
11. La composición para el cuidado de la piel según la reivindicación 12, donde el agente quelante se selecciona del grupo que consiste en ácido etilendiaminatetraacético y derivados y sales de los mismos.
12. La composición para el cuidado de la piel según la reivindicación 5, donde el sistema estabilizante contiene al menos un antioxidante seleccionado del grupo que consiste en hidroquinona, galato de propilo, ácido nordihidroguiarético y sus mezclas.
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