ES2212262T3 - Nueva formulacion para inhalacion que tiene una densidad aparante de vertido de 0,28 a 0,38 g/ml, que comprende formoterol. - Google Patents
Nueva formulacion para inhalacion que tiene una densidad aparante de vertido de 0,28 a 0,38 g/ml, que comprende formoterol.Info
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Abstract
Una composición de polvo seco que comprende una sustancia activa que es formoterol, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de dicha sal, y una sustancia vehículo, teniendo ambos un diámetro medio másico inferior a 10 micram y estando distribuidos de modo sustancialmente uniforme, teniendo la composición una densidad aparente de vertido comprendida entre 0, 28 y 0, 38 g/ml.
Description
Nueva formulación para inhalación que tiene una
densidad aparente de vertido de 0,28 a 0,38 g/ml, que comprende
formoterol.
La presente invención proporciona una nueva
formulación farmacéutica, su preparación y su utilización.
Los fármacos potentes para administración por
inhalación se formulan generalmente en asociación con vehículos
tales como lactosa debido al problema de la preparación de dosis
exactas. Cuando dichos fármacos se diluyen, las variaciones en el
peso de la formulación dan como resultado una menor tasa de
variación de la dosis de fármaco en comparación con el caso en que
aquéllos no están diluidos. Estas formulaciones han estado
constituidas generalmente por partículas gruesas del vehículo con
partículas finas del fármaco, combinación que se conoce
generalmente como una mezcla ordenada.
El documento US 4 590 206 da a conocer un fármaco
de inhalación finamente dividido que comprende una proporción
terapéuticamente eficaz de partículas individuales capaces de
penetrar profundamente en el pulmón, caracterizado porque un
volumen de las partículas que está a la vez sin aglomerar y sin
mezclar con un vehículo de grano grueso, es suficientemente fluido
para poder introducirse en cápsulas en una máquina automática de
llenado y vaciarse desde una cápsula abierta en un dispositivo de
inhalación. Se prefiere que las partículas tengan una densidad
aparente sin compactar mayor que aproximadamente 0,3 g/cm^{3} y
que contengan únicamente medicamento y agua. No obstante, cuando se
utiliza un medicamento muy activo, puede incorporarse diluyente en
las partículas.
El documento US 5 551 489 expone un método de
tratamiento de un medicamento en polvo finamente dividido en el
cual el medicamento puede seleccionarse de terbutalina, budesonida
y lactosa. Los aglomerados del polvo tienen típicamente una
densidad aparente del orden de 0,2 a 0,4 g/ml.
La invención proporciona una formulación mejorada
que, en sistemas diseñados para imitar la inhalación, se ha
encontrado proporcionan una dispersión mejorada del fármaco.
De acuerdo con la invención, se proporciona una
composición de polvo seco que comprende una sustancia activa que es
formoterol, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del
mismo, o un solvato de dicha sal, y una sustancia vehículo, que
tienen ambos un diámetro medio másico menor que 10 \mum y están
distribuidos de modo sustancialmente uniforme, teniendo la
composición una densidad aparente de vertido de 0,28 a 0,38 g/ml,
con preferencia de 0,30 a 0,36 g/ml.
La densidad aparente de vertido de acuerdo con la
presente invención se mide utilizando técnicas conocidas, por
ejemplo las descritas en "Powder testing guide: Methods of
measuring the physical properties of bulk powders" L. Svarovsky,
Elsevier Applied Science 1987, pp 84-86.
Sales adecuadas fisiológicamente aceptables de
formoterol incluyen sales de adición de ácido derivadas de ácidos
inorgánicos y orgánicos, por ejemplo las sales cloruro, bromuro,
sulfato, fosfato, maleato, fumarato, tartrato, citrato, benzoato,
4-metoxibenzoato, 2- o
4-hidroxibenzoato, 4-clorobenzoato,
p-toluenosulfonato, metanosulfonato, ascorbato,
acetato, succinato, lactato, glutarato, gluconato, tricarbalilato,
hidroxinaftaleno-carboxilato u oleato o solvatos de
las mismas. La sustancia activa es preferiblemente fumarato de
formoterol, especialmente en forma del dihidrato.
La sustancia vehículo es preferiblemente un
mono-, di- o polisacárido, un alcohol-azúcar u otro
poliol. Vehículos adecuados son, por ejemplo, lactosa, glucosa,
rafinosa, melecitosa, lactitol, maltitol, trehalosa, sacarosa y
manitol; y almidón. Es particularmente preferida la lactosa,
especialmente en forma de su monohidrato.
Los ingredientes de la formulación de acuerdo con
la invención deben encontrarse ambos en una forma finamente
dividida, es decir que su diámetro medio másico es menor que 10
\mum, preferiblemente de 1 a 7 \mum, tal como se mide por un
instrumento de difracción láser o un contador Coulter. Los
ingredientes pueden producirse en el tamaño de partícula deseado
utilizando métodos conocidos por los expertos en la técnica, v.g.
molienda, micronización o precipitación directa.
La composición de acuerdo con la invención se
formula preferiblemente de modo que comprenda, como una dosis
diaria, de 5 a 250 nmol, más preferiblemente de 15 a 120 nmol de la
sustancia activa. Cuando la sustancia activa es fumarato de
formoterol dihidratado, la composición se formula preferiblemente
para proporcionar una dosis diaria de 3 a 96 \mug, más
preferiblemente de 3 a 48 \mug y muy preferiblemente de 3 a 24
\mug de fumarato de formoterol dihidratado. Más preferiblemente,
la composición se formula para proporcionar dosis unitarias de 3,
4,5, 6, 9 ó 12 \mug de fumarato de formoterol dihidratado. La
composición se formula preferiblemente de modo que comprenda en
cada dosis unitaria de 50 \mug a 25 mg de la sustancia vehículo,
más preferiblemente de 50 \mug a 10 mg, y muy preferiblemente de
100 a 4000 \mug.
Conforme a la invención, se proporciona
adicionalmente un proceso para preparar una composición de acuerdo
con la invención que comprende:
- (a)
- micronizar la sustancia activa y la sustancia vehículo;
- (b)
- acondicionar opcionalmente el producto; y
- (c)
- esferonizar hasta que se obtiene la densidad aparente deseada.
El proceso comprende además preferiblemente un
paso de remicronización con baja energía después del paso (b).
La formulación de acuerdo con la invención puede
prepararse por técnicas convencionales conocidas per se.
Tales procesos de producción comprenden generalmente micronizar los
ingredientes al tamaño requerido, eliminar cualesquiera áreas
amorfas en las partículas obtenidas, por ejemplo, por los métodos
descritos en los documentos WO 92/18110 o WO 95/05805 y aglomerar,
esferonizar y tamizar posteriormente el polvo obtenido. El tamaño de
los aglomerados obtenidos está comprendido preferiblemente en el
intervalo de 100 a 2000 \mum, más preferiblemente de 100 a
800 \mum. La densidad aparente de la formulación producida puede ajustarse variando empíricamente los componentes y el proceso; por ejemplo, la densidad aparente puede aumentarse prolongando el tiempo durante el cual las partículas se voltean en un dispositivo de esferonización.
800 \mum. La densidad aparente de la formulación producida puede ajustarse variando empíricamente los componentes y el proceso; por ejemplo, la densidad aparente puede aumentarse prolongando el tiempo durante el cual las partículas se voltean en un dispositivo de esferonización.
En la mezcla sólido-sólido, una
de las características más importantes es asegurar la uniformidad
del contenido. El principal problema encontrado en la mezcladura en
polvo de polvos finos es la incapacidad de los mezcladores para
disgregar los aglomerados de polvo. Se ha encontrado que un paso de
remicronización después del paso de acondicionamiento del polvo fino
con bajo aporte de energía es ventajoso. Dicho paso debería
realizarse generalmente utilizando energía suficiente para
disgregar los aglomerados de polvo, pero no tanta energía que se
vea afectado el tamaño de las partículas propiamente dichas. Un
paso de este tipo proporciona una composición en la cual la
sustancia activa y la sustancia vehículo están distribuidas de modo
sustancialmente uniforme, teniendo por ejemplo una desviación
estándar relativa inferior a 3% (preferiblemente inferior a 1%) y no
altera la cristalinidad de las partículas finas.
La formulación de acuerdo con la invención puede
administrarse utilizando cualquier inhalador de polvo seco conocido,
pudiendo ser por ejemplo el inhalador un inhalador de dosis simple
o de dosis múltiples, y pudiendo ser un inhalador de polvo seco
accionado por la respiración, por ejemplo Turbuhaler (marca
comercial). La invención proporciona adicionalmente el uso de una
composición de acuerdo con la invención en la fabricación de un
medicamento para uso en terapia. La composición de acuerdo con la
invención es útil en el tratamiento de trastornos respiratorios,
particularmente del asma. La invención proporciona también un
método de tratamiento de un paciente que sufre un trastorno
respiratorio, que comprende administrar al paciente una cantidad
terapéuticamente eficaz de una composición de acuerdo con la
invención.
La invención se ilustra, pero sin carácter
limitante, haciendo referencia a los ejemplos siguientes.
0,0315 partes de fumarato de formoterol
dihidratado y 2,969 partes de lactosa monohidratada se mezclan en
un tambor giratorio (Turbula) para dar una mezcla uniformemente
distribuida, después de lo cual la mezcla se microniza en un molino
de chorro espiral utilizando una presión y una tasa de alimentación
adecuadas para obtener un tamaño de partícula inferior a 3 \mum
(diámetro medio másico tal como se mide por un contador Coulter).
Las partículas micronizadas se trataron luego utilizando el método
descrito en el documento WO 95/05805 para eliminar las regiones
amorfas en su estructura cristalina. El polvo se aglomeró luego por
alimentación del polvo a un alimentador de tornillos gemelos
(K-Tron), tamizado en un tamiz oscilante (abertura
de malla 0,5 mm), esferonización en una bandeja rotativa con una
velocidad periférica de 0,5 m/s durante 4 minutos y nuevo tamizado
posterior utilizando el mismo tamiz, seguido por esferonización una
vez más durante 6 minutos antes del tamizado final (abertura de
malla 1,0 mm), obteniéndose un polvo con una densidad aparente de
0,32 g/ml.
Se repitió el Ejemplo 1, pero el polvo se
remicronizó en un molino de chorro espiral a una presión inferior
(aproximadamente 1 bar) después de micronización y
acondicionamiento de tal modo que no se requirió el paso de
tratamiento de las partículas de la manera descrita en el documento
WO 95/05805, obteniéndose un polvo con una densidad aparente
de
0,32 g/ml.
0,32 g/ml.
Claims (10)
1. Una composición de polvo seco que comprende
una sustancia activa que es formoterol, una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato de dicha sal, y
una sustancia vehículo, teniendo ambos un diámetro medio másico
inferior a 10 \mum y estando distribuidos de modo sustancialmente
uniforme, teniendo la composición una densidad aparente de vertido
comprendida entre 0,28 y 0,38 g/ml.
2. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 1, en la cual la sustancia activa es fumarato de
formoterol dihidratado.
3. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, en la cual la densidad aparente es de 0,30 a
0,36 g/ml.
4. Una composición de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 3, en la cual la sustancia vehículo se
selecciona de lactosa, glucosa, rafinosa, melecitosa, lactitol,
maltitol, trehalosa, sacarosa, manitol y almidón.
5. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 4, en la cual la sustancia vehículo es lactosa
monohidratada.
6. Una composición de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 5, para uso en el tratamiento de un
trastorno respiratorio.
7. Un proceso para preparar una composición de
acuerdo con la reivindicación 1, que comprende:
- (a)
- micronizar la sustancia activa y la sustancia vehículo;
- (b)
- acondicionar opcionalmente el producto; y
- (c)
- esferonizar hasta que se obtiene la densidad aparente deseada.
8. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 7,
que comprende un paso de remicronización con baja energía después
del paso (b).
9. Uso de una composición de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la fabricación de un
medicamento para uso en terapia.
10. Uso de una composición de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la fabricación de un
medicamento para uso en el tratamiento de trastornos
respiratorios.
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