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ES2217419T3 - Un gel hidrocoloide para heridas. - Google Patents

Un gel hidrocoloide para heridas.

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Publication number
ES2217419T3
ES2217419T3 ES97929141T ES97929141T ES2217419T3 ES 2217419 T3 ES2217419 T3 ES 2217419T3 ES 97929141 T ES97929141 T ES 97929141T ES 97929141 T ES97929141 T ES 97929141T ES 2217419 T3 ES2217419 T3 ES 2217419T3
Authority
ES
Spain
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gel
alginate
weight
wound
hydrogel
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES97929141T
Other languages
English (en)
Inventor
Trine Wulff
Sven Per Magnus Aagren
Peter Sylvest Nielsen
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Coloplast AS
Original Assignee
Coloplast AS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Abstract

SE PRESENTA UNA COMPOSICION DE GEL HIDROCOLOIDAL, ESPECIALMENTE UNA COMPOSICION DE GEL CICATRIZANTE QUE COMPRENDE: A) UN DERIVADO DE LA CELULOSA HIDROSOLUBLE RETICULADO QUE SE ENGROSA EN LA PRESENCIA DE AGUA, B) UN ALGINATO, Y C) AGUA DESTILADA EN UNA CANTIDAD SUFICIENTE COMO PARA CONSTITUIR LA DIFERENCIA ENTRE LAS CANTIDAD DE LOS INGREDIENTES A) + B) Y 100% Y EN DONDE EL GEL COMPRENDE ENTRE EL 0,05 Y EL 5,00% DE SU PESO DE ALGINATO, EL GEL PRESENTA UNA MEJOR CAPACIDAD DE ABSORCION DE LOS GELES CONOCIDOS, ACELERA LA CICATRIZACION SIRVIENDO COMO SISTEMA DE LIBERACION LENTA PARA INGREDIENTES ACTIVOS QUE PROMUEVEN LA CICATRIZACION DE HERIDAS.

Description

Un gel hidrocoloide para heridas.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un gel hidrocoloide para heridas. También se refiere a un apósito para heridas que contiene un gel hidrocoloide para heridas y a un procedimiento para preparar un gel hidrocoloide para heridas útil para la limpieza y el desbridamiento de heridas, un apósito que contiene un gel hidrocoloide para heridas útil para la limpieza y el desbridamiento de heridas.
Antecedentes de la invención
Se sabe que al tratar heridas crónicas y agudas con úlceras de estasis venoso, llagas de presión, heridas quirúrgicas abiertas y quemaduras, es un objetivo principal reducir el tiempo de curación. La velocidad de la curación se puede obtener mediante la limpieza y desbridamiento de la herida junto con una eliminación eficaz del exudado de la herida. Los apósitos para heridas usados habitualmente comprenden gasas, espumas, esponjas, discos de algodón u otros materiales fibrosos. Las gasas y otros materiales fibrosos pueden absorber fluidos mediante acción capilar, sin embargo implica la desventaja de que las fibras de la gasa o de otros materiales fibrosos se pueden adherir al tejido nuevo causando daño al tejido recién formado al retirar la gasa o el material fibroso, lo que produce daños en la herida al retirarlo.
Los hidrogeles amorfos forman una categoría de productos usados para el desbridamiento. Estos geles funcionan manteniendo la herida húmeda y, por tanto, aumentando el desbridamiento autolítico del tejido necrótico mediante enzimas generadas en el organismo por, por ejemplo, células inflamatorias.
Un desbridamiento demasiado agresivo puede impedir la curación, ya que algunos de los componentes activos pueden ser citotóxicos. Además, otros ingredientes de un gel, por ejemplo agentes conservantes o agentes activos u otros constituyentes también pueden ser citotóxicos y pueden retrasar la curación.
Otros polioles se usan para los hidrogeles amorfos como agentes bacteriostáticos, aunque se conocen por ser alergenos potenciales, véase, por ejemplo, Journal of Pharmaceutical Sciences 1990; 79: 312-316, Arch Dermatol. 1979; 115:1451, CUTIS, 1978; 21: 166-178, y Contact Dermatitis 1980; 6: 341-144.
El documento EP 0 567 311 A2 describe una composición de gel hidrocoloide para heridas del que se afirma que limpia y desabrida heridas y que tiene alguna capacidad para absorber exudado, conteniendo dicho gel de aproximadamente 0,005% a 1,0% en peso de una pectina, de aproximadamente 2,0% a 4,5% de carboximetilcelulosa sódica, de aproximadamente 15,0% a 20,0% en peso de propilenglicol y el resto sustancialmente agua hasta llegar al 100% en peso.
El documento EP 0 576.523 B1 describe un apósito para heridas que comprende un gel que contiene un derivado de celulosa reticulada insoluble en agua, hidrófilo, agua y un componente poliol, en el que el derivado de celulosa que comprende menos del 10% en peso del gel. El apósito puede contener otros agentes de desbridamiento, por ejemplo agentes enzimáticos de desbridamiento y/o factores de crecimiento.
El documento EP 0512855 A2 describe un filtro absorbente de heridas que comprende una matriz polimérica que contiene uno o más copolímeros de bloque o estireno radial, uno o más poliisobutilenos y aceite mineral y polvos absorbentes que comprenden alginatos de sodio/calcio, opcionalmente carboximetilcelulosa de sodio reticulada, opcionalmente poliacrilatos absorbentes y opcionalmente hidrocoloides hidrosolubles. El papel de la matriz es mantener los polvos absorbentes y el poliisobutileno ayuda a unir los polvos en la red polimérica y el aceite mineral es un plastificante para el componente de estireno radia o de copolímero de bloque.
El documento WO 95/17166 describe un gel de hidratación de heridas que comprende un sistema hidrocoloide que comprende carboximetilcelulosa, alginato sódico/alginato cálcico y un sistema de conservación en el que preferiblemente se usa un alginato Na/Ca auto gelificante que tiene aproximadamente 6-7% de minerales de sodio y aproximadamente 2,5-3,5% de minerales de calcio.
Breve descripción de la invención
La presente invención se refiere a una composición de gel hidrocoloide amorfo que comprende un derivado de celulosa reticulada, insoluble en agua, hidrófilo, y un alginato.
La invención también se refiere a un apósito que comprende un hidrogel amorfo que contiene un derivado de celulosa reticulada, insoluble en agua, hidrófilo, y un alginato.
Además, la invención se refiere a un procedimiento para preparar una composición de gel hidrocoloide que comprende un derivado de celulosa reticulada, insoluble en agua, hidrófilo, y un alginato.
La invención también se refiere a un procedimiento para preparar un apósito que contiene una composición de gel hidrocoloide amorfo que comprende un derivado de celulosa reticulada, insoluble en agua, hidrófilo y un alginato útil para limpiar y desbridar heridas.
Breve descripción de las figuras
La invención se explica con más detalle con referencia a las figuras, en las que
La figura 1 es una representación gráfica de una comparación de un gel según la invención y un gel comercial en relación con el intercambio de fluidos en contacto con agar.
La figura 2 es una representación gráfica de una comparación de un gel según la invención y un gel comercial en relación con el intercambio de fluidos en contacto con gelatina.
La figura 3 es un esquema que muestra la interferencia en la quimiotaxis de fibroblastos de un hidrogel según la invención sobre fibroblastos in vitro.
La figura 4 es un esquema que muestra la interferencia en la quimiotaxis de queratinocitos de un hidrogel según la invención sobre queratinocitos in vitro.
La figura 5 es una fotografía que muestra una herida en un cerdo tratado con el gel según la invención después de 24 horas.
La figura 6 es una fotografía que muestra una herida en un cerdo tratado con un gel conocido después de 24 horas.
La figura 7 es una fotografía que muestra una herida en un cerdo tratado con el control después de 24 horas.
La figura 8 es un esquema que muestra el efecto de hidrogeles sobre la proliferación de los queratinocitos.
Descripción detallada de la invención
La invención se refiere a una composición de gel hidrocoloide amorfo que comprende
a.
un derivado de celulosa reticulada, insoluble en agua, hidrófilo
b.
un alginato; y
c.
agua destilada en cantidad suficiente como para compensar la diferencia entre la cantidad de ingredientes a + b y el 100%, y en la que el gel comprende de 0,05 a 5,00% en peso de alginato y de 2,00 a 8,00% en peso de derivado de celulosa reticulada hidrófilo.
El alginato puede ser un alginato de metal alcalino o
de un metal alcalino térreo, tal como alginato sódico o alginato potásico o alginato cálcico, preferentemente alginato cálcico insoluble en agua.
Preferentemente, un derivado de celulosa reticulada, insoluble en agua, hidrófilo es carboximetilcelulosa sódica reticulada, CMC. Preferentemente, el derivado de celulosa se usa en forma de polvo.
Sorprendentemente, se ha encontrado que un gel hidrocoloide de la invención que comprende un alginato y un derivado de celulosa reticulada, insoluble en agua, hidrófilo muestra propiedades excelentes de desbridamiento y de absorción superior y acelera el desbridamiento del tejido necrótico en las heridas crónicas y acelera la curación de la herida.
La adición de componentes antigénicos potenciales se minimiza en el gel hidrocoloide según la invención.
Por tanto, la adición de propilenglicol presente en la formulación descrita en el documento EP 0567311 A2 o la adición de un poliol en forma de un alcano de dihidroxi como se describe en el documento EP 0576523 B1, que puede preocupar a causa de la toxicidad y/o antigenicidad de estos compuestos no es necesaria según la presente invención. La adición de aceite mineral como se describe en el documento EP 0512855 A2 también puede evitarse según la presente invención.
Además, se ha encontrado que la formulación según la invención muestra un rendimiento mejor respecto a que da lugar a una mejor capacidad de absorción y la misma capacidad de desbridar y una curación más rápida que los geles de hidrocoloide para heridas conocidos.
Por tanto, el gel de hidrocoloide para heridas según la invención difiere del gel hidratante de heridas descrito en al documento WO 95/17166 en que el gel de la invención comprende un derivado de celulosa reticulada y un alginato, en el que la cantidad de derivado de celulosa es mayor que la cantidad de alginato. Sorprendentemente, se ha encontrado que el gel de la presente invención es superior en comparación con el gel hidratante de heridas descrito en el documento WO 95/17166, ya que muestra una absorción de fluidos mucho mayor en un entorno húmedo.
Es preferible que la composición de gel hidrocoloide de la invención comprende de 0,05 a 25,00% en peso de derivado de celulosa reticulada, insoluble en agua, hidrófilo, más preferible de 0,1 a 15% en peso de derivado de celulosa, insoluble en agua, hidrófilo y preferentemente de 1 a 5% en peso de derivado de celulosa reticulada, insoluble en agua, hidrófilo.
La composición de gel hidrocoloide de la invención preferiblemente comprende de 0,05 a 5,00% en peso de alginato.
La viscosidad de un hidrogel de la invención para el desbridamiento de heridas estará de forma ventajosa en el intervalo de aproximadamente 450 Nsm^{-2} a aproximadamente 2.500 Nsm^{-2} y preferentemente estará en el intervalo de 500 a aproximadamente 2.000 Nsm^{-2}, cuando se determina usando un Brookfield Helipath Spindle T-F, 2,5 rpm a temperatura ambiente.
La viscosidad de un hidrogel de la invención para propósitos de transplante de células estará, de forma ventajosa, en el intervalo de aproximadamente 1.500 a aproximadamente 300.000, preferentemente de aproximadamente 2.000 a aproximadamente 200 Nsm^{-2}, cuando se determina usando un Brookfield Helipath Spindle T-F 2,5 rpm a temperatura ambiente.
El gel hidrocoloide de la invención puede comprender indicadores asociados de curación de heridas, CUSHIONS o un dispositivo similar para el tratamiento o profilaxis de la formación de heridas y/o anomalías de la piel. Esto se abre a un tratamiento médico concomitante de la herida y a una aplicación fácil y no contaminante de los ingredientes activos, tales como citocinas como la hormona de crecimiento o un factor de crecimiento polipeptídico, lo que da lugar a la incorporación de tales sustancias activas en una forma apta para la aplicación local en una herida en la que el medicamento pueda ejercer su efecto sobre la herida, otros medicamentos tales como compuestos bacteriostáticos o bactericidas, por ejemplo yodo, complejos de povidona yodada, cloramina, clorhexidina, sales de plata tales como sulfadiazina, nitrato de plata, acetato de plata, lactato de plata, sulfato de plata o cloruro de plata, zinc o sales del mismo, metronidazol, fármacos sulfa y penicilinas, agentes que aumentan la curación tisular, por ejemplo tripéptidos RGD y similares, proteínas, aminoácidos tales como taurina, vitaminas tales como ácido ascórbico, enzimas para la limpieza de heridas, por ejemplo pepsina, tripsina y similares, inhibidores de proteinasa o inhibidores de metaloproteinasa tales como lilostat o ácido etilendiamino tetracético, agentes citotóxicos e inhibidores de la proliferación para usar en, por ejemplo, la inserción quirúrgica del producto en tejido canceroso y/o otros agentes terapéuticos que opcionalmente pueden usarse para aplicación tópica, agentes de alivio del dolor tales como lidocaína o chinchocaína, emolientes, retinoides o agentes que tienen un efecto de enfriamiento que también se considera un aspecto de la
invención.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, la composición de gel hidrocoloide comprende un intensificador enzimático del desbridamiento de las heridas. Preferentemente, la enzima es enzima de Krill.
En el presente contexto, se pretende que la hormona de crecimiento designe cualquier hormona de crecimiento aplicable de acuerdo con la invención, tal como hormona de crecimiento humana, bovina, ovina, porcina, equina, de salmón o de atún, o análogos o derivados de las mismas tales como hormonas de crecimiento acortadas o extendidas tales como hormona de crecimiento de metionila. Preferentemente, una hormona de crecimiento es hormona de crecimiento humana.
El o los indicadores asociados con la curación de heridas puede, por ejemplo, ser indicadores de pH, de presión parcial de O_{2}, de temperatura, mecanismos radicales o ensayos biotecnológicos, por ejemplo que indican formación y/o degradación de colágeno.
El hidrogel puede aplicarse directamente en la herida que se va a tratar y después se cubre de forma adecuada con un apósito que tenga una velocidad de transmisión de vapor húmedo adecuada para evitar que la herida se seque para asegurar una curación de la herida húmeda. Un apósito adecuado para un hidrogel según la invención se comercializa con el nombre de Tegaderm®. Otros apósitos adecuados son, por ejemplo, Comfeel® Plus Ulcer Dressing o Comfeel® Plus Transparent Dressing.
El hidrogel de la invención puede aplicarse en una gasa o en una compres de un material de lana o que no sea de lana o en un apósito de espuma de células alveolares.
Otro aspecto de la invención se refiere a un procedimiento para preparar una formulación de gel hidrocoloide, que comprende
a. un derivado de celulosa reticulada, insoluble en agua, hidrófilo
b. un alginato; y
c. agua destilada en una cantidad suficiente como para compensar la diferencia entre la cantidad de ingredientes a + b y el 100% y en la que el gel comprende de 0,05% a 5,00% en peso de alginato y de 2,00 a 8,00% en peso de derivado de celulosa reticulada hidrófilo, en el que un derivado de celulosa reticulada, insoluble en agua, hidrófilo, preferentemente un derivado de carboximetilcelulosa, se mezcla con agua y un polvo de alginato.
El mezclado puede llevarse a cabo usando un disolvente u otro mezclador adecuado, que permite la mezcla del agua y la formación del hidrogel.
En otro aspecto de la invención, se refiere a un apósito para heridas que comprende un gel hidrocoloide que contiene un derivado de celulosa reticulada, insoluble en agua, hidrófilo, un alginato; y agua destilada en una cantidad suficiente como para compensar la diferencia entre la cantidad de los otros ingredientes y el 100%, y en el que el gel comprende de 0,05 a 5,00% en peso de alginato.
Además, la invención se refiere a un apósito para heridas que comprende un gel que contiene un derivado de celulosa reticulada, insoluble en agua, hidrófilo, un alginato; y agua destilada en una cantidad suficiente como para compensar la diferencia entre la cantidad de los otros ingredientes y el 100% y en la que el gel comprende de 0,05% a 5,00% en peso de alginato y de 2,00% a 8,00% en peso del derivado de celulosa reticulada hidrófilo.
El hidrogel del apósito para heridas de la invención comprende de 2,00% a 8,00% en peso de carboximetilcelulosa sódica reticulada, más preferido de 3% a 5% en peso de derivado de celulosa reticulada, insoluble en agua, hidrófilo.
Preferentemente, los contenidos de un alginato en el hidrogel en un apósito de la invención son de 0,5% a 1,00%, más preferido de 0,1%-2% en peso de alginato, más preferentemente alginato cálcico.
Un apósito según la invención que comprende un gel hidrocoloide que contiene un derivado de celulosa reticulada, insoluble en agua, hidrófilo, un alginato; y agua destilada en una cantidad suficiente como para compensar la diferencia entre la cantidad de los otros ingredientes y el 100%, en la que el gel comprende de 0,05 a 5,00% en peso de alginato puede, por ejemplo, preparase de forma análoga a la descrita en el documento WO 94/15562.
En otro aspecto, la invención se refiere a un vehículo para usar para el transplante de células a una herida, comprendiendo dicho vehículo una composición de gel hidrocoloide amorfo, que comprende
a. un derivado de celulosa reticulada, insoluble en agua, hidrófilo
b. un alginato; y
c. agua destilada en una cantidad suficiente como para compensar la diferencia entre la cantidad de ingredientes a + b y el 100%, y en la que el gel comprende de 0,05 a 5,00% en peso de alginato y de 2,00 a 8,00% en peso de derivado de celulosa reticulada hidrófilo.
La invención se ilustra con más detalle en los siguientes ejemplos, que se proporcionan para ilustrar las formas de realización preferidas que se contemplan en la presente memoria descriptiva y el mejor modo para practicar la invención, pero no se pretende que sean limitantes de la misma.
Parte experimental Materiales y procedimientos
El procedimiento de la prueba SMTL TM-70 (Surgical Materials Testing Lab., "Fluid Exchange in Hydrogel Dressings").
Usado para determinar la capacidad de un hidrogel para absorber líquido de o donar líquido a una sustancia semisólida.
La determinación de la epitelización se llevó a cabo como describe Agren M. (Br. J.Plast Surg 1996; 49: 129-134).
La determinación de la viscosidad se llevó a cabo usando un Brookfield, Helipath Spindle T-F, 2,5 rpm, temperatura ambiente.
Carboximetilcelulosa (CMC): CMC reticulada (AQUASORB® A500)de Aqualon, una división de Hercules Incorporated.
Alginato de calcio: Grindated Alginate pH 470-S2, de Danisco Ingredientes.
Agar de Oxoid.
Gelatina de Sigma.
CaCl_{2} de Struers.
NaCl de Struers
Mezclador disolvente APV 60S de Grieser
Jeringuillas de 60 ml OMNIFIX® de BRAUN
Medio sin suero: KGM de Clonetics
Agua estéril ultrapura: Maxima de Elga
PBS (suero salino tamponado con fosfato) 120 mmoles/l NaCl, 2,7 mmoles/KCl, 10 mmoles/l de fosfato de Sigma.
Fibroblastos de piel humana: cultivos primarios de dermis humana normal.
3% de H_{2}O_{2} en gel: BRINT OVER ILTE GEL de Danapharm.
Ejemplo 1 Preparación de un hidrogel amorfo según la invención
Se prepararon hidrogeles de la siguiente forma: la carboximetilcelulosa reticulada y los polvos de alginatocálcico se mezclaron en un mezclador disolvente a 0/500 rpm correspondiente a velocidad baja usando dos discos de disolvente. Se añadieron dos tercios de la cantidad calculada de agua destilada y se aumentó la velocidad hasta 30/2000 rpm, y se llevó a cabo el mezclado durante 7 minutos. El resto del agua se añadió en un periodo de aproximadamente 5 minutos y la velocidad se aumentó más hasta 60/3000 rpm y la presión se redujo al vacío (bomba de agua) durante 10 minutos. El gel resultante se introdujo en jeringuillas desechables que se taparon y envasaron en bolsas estériles, que se sellaron y esterilizaron en un autoclave a 120 grados C durante 20 minutos más ecualización.
Se produjeron geles con las composiciones que se muestran en la tabla 1 a continuación:
TABLA 1 Composición de los geles según la invención
Gel/constituyente A B
% gramos % gramos
CMC reticulada 3,31 993 4,80 1440
Alginato cálcico 0,37 111 0,53 159
Agua destilada 96,32 28896 94,67 28401
Total 100,00 30000 100,00 30000
La viscosidad de los geles según la invención, así como la viscosidad del gel IntraSite® se determinó usando un viscosímetro Brookfield y los resultados aparecen en la tabla 2 a continuación.
TABLA 2 Viscosidad de los geles según la invención y del Gel IntraSite®
Gel Viscosidad en Nsm^{-2}
Hidrogel A 800
Hidrogel B 1600
IntraSite®Gel 400
Ejemplo 2 Capacidad de absorción de un hidrogel según la invención en comparación con la capacidad de absorción de un hidrogel comercial Procedimiento
Un hidrogel amorfo según la invención se comparó con un hidrogel comercial comercializado como IntraSite®Gel por Smith & Nephew, respecto de su capacidad para absorber líquido de o donar líquido a una sustancia semisólida.
En el interior de una serie de cámaras de plástico, cada una colocada encima de una pieza de red de nylon con un tamaño de poro de 100 micrómetros, se introdujeron muestras de 5,0 \pm 0,2 gramos del material de prueba. Las cámaras se pesaron y se colocaron en la superficie de unas serie de geles de agar y gelatina de fuerza variable preparados con una solución que contiene 142 mmoles de iones de sodio y 2,5 mmoles de iones de calcio por litro. Después de 48 horas, las cámaras de prueba se eliminaron de los geles, se volvieron a pesar y se calculó el cambio absoluto y porcentual de cada muestra.
Los resultados de la prueba para determinar la afinidad por fluido de los dos hidrogeles se resumen en las tablas 3 y 4 a continuación y se expresan gráficamente en las figuras 1 y 2.
Resultados
Los resultados muestran claramente que el hidrogel según la invención es superior en comparación con el Intra-
Site®Gel comercial con respecto a la absorción de fluido en un entorno húmedo (tabla 3) y la donación similar de fluido en un entorno seco (tabla 4). Esto es crucial en la parte húmeda del desbridamiento de una herida, durante el cual el gel tendrá una capacidad de absorción lo más alta posible para evitar la pérdida y maceración de la piel aproximadamente la úlcera, y al mismo tiempo retendrá una viscosidad elevada para permanecer en la cavidad de la herida. La donación es crucial cuando se humedece el tejido necrótico seco.
TABLA 3 Afinidad por fluido del hidrogel de la invención y el IntraSite®Gel frente a agar
(Absorción)
Apósito Concentración de agar Aumento absoluto del peso Aumento porcentual del peso
(% p/p) (g) (%)
Hidrogel amorfo de 1 2,99 (0,10) 59,74 (1,92)
la invención 2 2,49 (0,11) 49,89 (2,13)
4 1,58 (0,20) 31,52 (3,90)
6 0,94 (0,09) 18,73 (1,86)
8 0,63 (0,13) 12,70 (2,51)
IntraSite®Gel 1 1,51 (0,13) 30,23 (2,58)
2 1,38 (0,06) 27,54 (1,17)
4 0,60 (0,06) 12,04 (1,24)
6 0,43 (0,13) 8,69 (2,55)
8 0,30 (0,13) 5,93 (2,52)
Los números entre paréntesis designan la desviación estándar (DE).
TABLA 4 Afinidad por los fluidos del hidrogel de la invención y del IntraSite®Gel frente a la gelatina
(Donación)
Apósito Concentración de gelatina Disminución absoluta del peso Disminución porcentual
(% p/p) de gramos del peso
Hidrogel amorfo de 20 0,07 (0,01) 1,41 (0,21)
la invención 25 0,30 (0,01) 5,92 (0,16)
30 0,49 (0,04) 9,72 (0.70)
35 0,65 (0,04) 12,94 (0,82)
TABLA 4 (continuación)
Apósito Concentración de gelatina Disminución absoluta del peso Disminución porcentual
(% p/p) de gramos del peso
IntraSite®Gel 20 0,00 (0,03) 0,00 (0,67)
25 0,28 (0,02) 5,53 (0,50)
30 0,48 (0,12) 9,51 (2,48)
35 0,61 (0,08) 12,25 (1,67)
Las cifras entre paréntesis designan la desviación estándar (DE).
Ejemplo 3 Fuerza cohesiva in vitro del hidrogel según la invención y un gel conocido Procedimiento
La fuerza cohesiva de un hidrogel es decisiva para su adecuación para usar en una herida exudativa. Es necesaria una buena cohesión para que el gel pueda permanecer en el sitio de la herida, también después de haber absorbido el exudado de la herida, impidiendo una extensión del exudado de la herida que retrasaría la piel de aproximadamente la piel y, por tanto, la curación.
La fuerza cohesiva de los hidrogeles se determinó como se publicó en la presentación de Ooster In -Vitro Cohesive Properties of Woung Gels en la quinta conferencia europea del Tratamiento de Heridas, Harrogate, 21-24 de noviembre de 1995 para geles sin diluir y para geles diluidos con dos partes de suero salino isotónico para simular una situación en la que el gel ha absorbido el fluido de la herida. Se colocaron seis gramos del gel en una célula de prueba que comprende dos placas opuestas con un área de 1256 cm^{2}. En primer lugar, los geles se comprimieron usando una masa de 2,3 kg durante 30 segundos, el exceso de gel se retiró de los lados de la célula de prueba, y se midió la fuerza máxima necesaria para separar cohesivamente una muestra de gel.
La fuerza cohesiva de un gel según la invención preparado como se describe en el ejemplo 1a se comparó con la fuerza cohesiva de un gel comercial, IntraSite®Gel, y los resultados se presentan en la tabla 5 a continua-
ción.
TABLA 5 Cohesión en N
Dilución del gel Invención sin diluir IntraSite®Gel sin diluir Invención diluida IntraSite®Gel diluido
al 33% al 33%
Nº de muestra
1 5,871 5,104 3,368 1,93
2 6,439 4,986 3,284 1,938
3 6,176 4,875 3,368 1,801
4 6,123 4,963 3,197 1,77
5 6,317 5,062 3,315 1,759
Media 6,19 5,00 3,31 1,84
DE 0,21 0,09 0,07 0,09
DE designa la desviación estándar
Parece que el gel según la invención tiene una cohesión más elevada que el gel comercial en un estado sin diluir y que la cohesión del gel de la invención es claramente superior cuando se diluye al 33%, lo que indica una capacidad mucho mejor para permanecer en la herida cuando se aplica a una herida exudativa.
Ejemplo 4 Inhibición de la quimiotaxis de un hidrogel según la invención
Se preparó un hidrogel de la invención que comprende CMA reticulada y alginatocálcico en una proporción de 4:1 y un contenido de CMC y alginato de en total 5,33% usando el procedimiento que se describe en el ejemplo
1B.
Se midió la quimiotaxis (migración) de fibroblastos y queratinocitos de piel humana para evaluar el efecto del hidrogel que comprende CMC reticulada + alginatocálcico.
Procedimiento
Se indujo la quimiotaxis de fibroblastos y queratinocitos de piel humana mediante fluido de herida porcino en el pocillo inferior de una cámara Boyden modificada. El fluido de la herida, fluido de la herida con hidrogel (0,5% p/v) e hidrogel solo se incubaron durante dos horas a 37ºC antes del inicio del ensayo de quimiotaxis. Después, las células suspendidas se añadieron al pocillo superior y las cámaras se incubaron durante cuatro horas a 37ºC, 5% de CO_{2}/aire. El número de células que habían migrado a través de la membrana de Nucleopore® (poros de 8 \mum) se fijaron y tiñeron, el pigmento se extrajo con HCl 0,1 N y la D.O. se midió a 620 nm.
Resultados
El fluido de herida porcina indujo una respuesta quimiotáctica significativa (p< 0,05) en los fibroblastos y los queratinocitos. Es más probable que la molécula quimiotáctica para los fibroblastos fuera PDGF, mientras que la de los queratinocitos todavía se desconoce, ya que el EGF (50 ng/ml), la IL-1\alpha (100 ng/ml) y el KGF (100 ng/ml) no pudieron inducir quimiotaxis en los queratinocitos. El hidrogel inhibió la quimiotaxis de forma significativa (p< 0,05) en ambos sistemas.
Conclusión
La inhibición observada in vitro de la quimiotaxis de fibroblastos y queratinocitos por los componentes del hidrogel puede indicar que las moléculas quimiotácticas son secuestradas por los componentes del hidrogel. En una herida, un hidrogel según la invención pude, por tanto, funcionar como un reservorio de moléculas biológicamente activas que se liberan a una velocidad óptima para la migración celular.
Los resultados se muestran en las figuras 3 y 4, que muestran las determinaciones de D.O. para el hidrogel de la invención, el hidrogel el fluido de la herida (FH) y el fluido de la herida solo.
Ejemplo 5 Efecto de un hidrogel según la invención sobre la proliferación de queratinocitos en comparación con los hidrogeles conocidos Procedimiento
Queratinocitos humanos confluyentes que han crecido en un medio sin suero se expusieron a diferentes hidrogeles (gel según la invención, IntraSite®Gel, gel con 3% de H_{2}O_{2}, propilenglicol) a concentraciones finales de 0,2%, 2% y 10% durante 24 horas. Las diluciones se llevaron a cabo usando KGM + 10% de agua estéril ultrapura. Se trataron células control con KGM + 10% de agua estéril ultrapura (concentración final). La proliferación se evaluó usando la incorporación del análogo de timidina, bromodesoxiuridina, a 10 \muM (BrdU) durante el periodo de incubación de 24 horas. La BrdU incorporada se detectó inmunológicamente usando un kit de ELISA de Boehringer Mannheim (Cat. Nº 1647229).
Resultados
Se encontró una inhibición de la proliferación de queratinocitos con todos los tratamientos y dosis. Sin embargo, a la concentración más elevada (10%), la inhibición fue significativamente más pronunciada en IntraSite®Gel y propilenglicol (273 mM)que en el gel según la invención, como se puede observar en la figura 8. El gel H_{2}O_{2} inhibió la proliferación de queratinocitos casi al 100% a todas las dosis.
Ejemplo 6
La osmolalidad de los geles también se determinó mediante disminución del punto de congelación y los resultados se presentan en la tabla 6 a continuación. Como control se usó PBS.
TABLA 6 Osmolalidad del gel según la invención en comparación con los geles conocidos
Gel Osmolalidad
Gel H_{2}O_{2} 2,390 osmol/kg
2,314 osmol/kg
Gel de la invención 0,110 osmol/kg
0,109 osmol/kg
IntraSite®Gel 3,168 osmol/kg
3,164 osmol/kg
3,248 osmol/kg
3,132 osmol/kg
PBS (control) 0,290 osmol/kg
0,289 osmol/kg
Los resultados muestran que el gel según la invención es más adecuado para usar en la curación de heridas y especialmente para el transplante de células a heridas para acelerar la reepitelización, ya que la osmolalidad del gel de la invención es más parecido a la osmolalidad isotónica y fisiológica que está representada por el control.
Ejemplo 7 Efecto sobre la curación de heridas de un hidrogel según la invención comparado con el efecto sobre la curación de un hidrogel comercial
El efecto sobre la curación de heridas (reepitelización) en el tratamiento de heridas de espesor parcial en cerdos se evaluó mediante un estudio comparativo.
Procedimiento
Los experimentos se llevaron a cabo como se describe en M. Agren 1996.Se efectuaron heridas de espesor parcial (2,5 x 2,5 x 0,04 cm) en cada uno de seis cerdos domésticos (60 \pm 6 kg). Los tratamientos se distribuyeron de forma aleatoria en dos regiones en cada cerdo. La primera región comprendió las cuatro heridas más cefálicas y la segunda región las heridas más caudales. Cada una de las heridas se trató con 1,5-2,0 ml de gel administrado con jeringuillas de 5 ml y se cubrió con apósito Tegaderm®. Como control se usó el apósito Tegaderm® solo. A las 24 horas de la operación se retiraron los apósitos, se limpiaron las heridas con suero salino, se administró una porción nueva de gel y se volvieron a cubrir las heridas con apósito Tegaderm®. Los animales se sacrificaron después de 66 horas y se extirparon los sitios de la herida y se fijaron con formalina. Cuatro secciones de cada herida separadas por 4-5 mm una de otra se tiñeron usando hematosilina-eosina y un investigador "ciego" evaluó el recubrimiento epitelial (expresado como un porcentaje) mediante microscopia óptica.
El hidrogel de la invención se produjo usando el procedimiento descrito en el ejemplo 1 y tenía la siguiente composición: 4,8% (p/v) de CMC reticulada, 0,53% (p/v) de alginatocálcico y 94,67% de agua.
Como comparación se usó IntraSite®Gel de Smith & Nephew, junto con 3% de peróxido de hidrógeno en poloxámero 407.
Resultados
Tras 24 y 66 horas se observaron desplazamientos menores (2-3 mm) del apósito secundario en uno ó dos heridas en cada animal. El gel según la invención permaneció intacto macroscópicamente, al contrario de los otros geles que habían desaparecido a ambos puntos de tiempo, como se desprende de las fotos de las figuras 5-7 de los sitios de las heridas después de 66 horas. Los resultados se resumen en la tabla 7 a continuación. La evaluación morfométrica seguida por el análisis de la varianza reveló la existencia de diferencias estadísticamente significativas (p<0,05) entre los tratamientos.
TABLA 7 Reepitelización de las heridas de espesor parcial en cerdos
Material de prueba Recubrimiento epitelial medio (%) Intervalo de confianza del 95%
Gel de la invención 76,6 66,7-84,4
Control (apósito Tegaderm® 62,2 54,4-70,1
IntraSite®Gel 54,5 46,6-62,3
H_{2}O_{2} gel 53,4 45,5-61,2
Conclusiones
El gel de la invención dio como resultado un recubrimiento epitelial mayor que los otros tratamientos y el gel según la invención acelera la epitelización de las heridas superficiales limpias en más del 20% en comparación con el control.
Ejemplo 8 Hidrogel según la invención como vehículo para células Procedimiento
En estos experimentos se usó hidrogel diluido 4 veces con suero salino tamponado con fosfato (PBS) (1 parte de gel: 3 partes de PBS). Las células (fibroblastos de piel humana) se suspendieron en 0,4 ml de hidrogel diluido o 0,4 ml de PBS solo hasta una concentración de 5 x 10^{5} células/ml y se añadieron a los pocillos de incubación (área: 2 cm^{2}) revestidos con colágeno bovino monomérico de tipo I, colágeno bovino fibrilar de tipo I o plástico solo (poliestireno). Las células se incubaron durante 4 horas a 37ºC en CO_{2} al 5% y después se añadieron 1,6 ml de medio de cultivo (DMEM + 10% de suero bovino fetal/pocillo). La placa de 24 pocillos se incubó durante otras 72 horas. Se eliminó el medio y las células se lavaron con PBS, se fijaron y se tiñeron con Diff-Quick. Se fotografiaron los pocillos y se evaluaron los portaobjetos.
Resultados
Los fibroblastos suspendidos en un gel según la invención (diluido) migraron hacia superficie artificial herida (colágeno) hasta la misma extensión que del PBS, como se muestra en la tabla 8 a continuación.
TABLA 8 Fibroblastos adherentes en PBS o en gel según la invención después de 3 días de incubación
Tratamiento
Superficie PBS Gel de la invención
Poliestireno +^{*} +++++
Colágeno monomérico ++^{*} +++
Colágeno fibrilar +++ +++
+= pocos fibroblastos, +++= muchos fibroblastos; +++++= abundancia de fibroblastos
^{*}= morfología anormal de fibroblastos.
Conclusiones
Este estudio in vitro claramente indica que un gel según la invención es un vehículo adecuado para transplantar los fibroblastos en una herida. Además, el gel de la invención también parece tener un efecto beneficioso y estabilizante sobre las células en tensión (estrés).
Ejemplo 9 Capacidad de absorción de un hidrogel según la invención comparada con la capacidad de absorción de un hidrogel conocido Procedimiento
Un hidrogel amorfo según la invención se comparó con un gel conocido del documento WO 95/17166 en relación con su capacidad para absorber líquido de o donar líquido a una sustancia semisólida mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 2 usando agar al 2% y gelatina al 35%.
Los resultados de la prueba para determinar la afinidad por fluidos de los dos hidrogeles se resumen en las tablas 9 y 10 a continuación.
Resultados
Los resultados muestran claramente que el hidrogel según la invención es superior en comparación con el gel conocido del documento WO 95/17166 en relación con la absorción de fluido en un entorno húmedo (tabla 9) y lo mismo en relación con la donación de fluido en un entorno seco (tabla 10). Esto es crucial en la parte húmeda de la herida que se va a desbridar en la que el gel tendrá una capacidad de absorción tan elevada como sea posible para evitar la pérdida y maceración de la piel de aproximadamente la úlcera.
TABLA 9 Afinidad por fluido del hidrogel de la invención y el gel conocido del documento WO 95/17166 frente a agar (Absorción)
Apósito Concentración de agar Aumento absoluto del Aumento porcentual del
(% p/p) peso (g) peso (%)
Hidrogel amorfo de la 2 2,40 24,00 (0,25)
invención
Gel conocido del documento 2 0,75 7,52 (0,06)
WO 95/17166
Las cifras entre paréntesis designan la desviación estándar (DE).
TABLA 10 Afinidad por los fluidos del hidrogel de la invención y del gel conocido del documento WO 95/17166 frente a gelatina (Donación)
Apósito Concentración de gelatina Disminución absoluta del Disminución porcentual
(% p/p) peso en gramos del peso
Hidrogel amorfo de la 35 1,07 10,68 (0,20)
invención
Gel conocido del documento 35 1,12 11,18 (0,22)
WO 95/17166
Las cifras entre paréntesis designan la desviación estándar (DE).
Ejemplo 10 Comparación in vivo de un hidrogel según la invención e IntraSite®Gel con relación al efecto de desbridamiento, el tiempo de uso y el dolor y la facilidad de uso
Se trató a 32 pacientes con una úlcera en la pierna con un hidrogel según la invención o con IntraSite®Gel cubierto con un apósito con hidrocoloide (COMFEEL + apósito) o con un apósito de película (OpSite® Flexigrid), según la evaluación dictada por el médico.
\newpage
Los criterios de inclusión fueron: pacientes con una úlcera en la pierna clínicamente sin infectar cubierta por necrosis y/o fibrina, pacientes de más de 18 años de edad.
Criterios de exclusión: erisipelas u otros síntomas de infecciones clínicas de heridas, vasculitis activa, enfermedad que requiere tratamiento sistémico con corticosteroides u otros inmunosupresores, gestación y lactancia.
Los pacientes se aleatorizaron y se trataron durante un periodo de 2-4 semanas y las heridas se evaluaron semanalmente.
La evaluación semanal comprendía:
El área cubierta por necrosis/fibrina, aspecto de la piel adyacente, rendimiento del apósito, dolor experimentado durante el cambio de apósito, tiempo de uso y fotografía.
Dos pacientes tratados con IntraSite®Gel abandonaron debido a una reacción alérgica al producto.
Había una diferencia significativa en la reducción del área cubierta con fibrina/necrosis. En el grupo tratado con el hidrogel de la invención, el área se redujo durante las primeras dos semanas, mientras que el área fue casi constante durante las primeras dos semanas en el grupo tratado con IntraSite®Gel, tras lo cual se observó una reducción del área.
No se detectaron diferencias entre los grupos en relación con el aspecto de la piel adyacente.
Respecto a la facilidad de aplicación, había una diferencia significativa a favor del gel de la invención, en parte a causa de una elevada cohesión del producto y una tendencia reducida del flujo durante la aplicación en comparación con IntraSite®Gel.
El grupo tratado con el hidrogel de la invención experimentó un dolor significativamente menor durante el tratamiento que el grupo tratado con IntraSite®Gel.
La puntuación media del tiempo de uso fue de cuatro días en el grupo tratado con el hidrogel de la invención y de tres días en el grupo tratado con IntraSite®Gel.
Estos resultados indican una iniciación más rápida del desbridamiento al usar el hidrogel de la invención y también un tiempo de uso más prolongado.

Claims (7)

1. Una composición de gel hidrocoloide, especialmente una composición de gel para heridas, que comprende
a.
un derivado de celulosa reticulada, insoluble en agua, hidrófilo
b.
un alginato; y
c.
agua destilada en cantidad suficiente como para compensar la diferencia entre la cantidad de ingredientes a + b y el 100% y en la que el gel comprende de 0,05 a 5,00% en peso de alginato y de 2,00 a 8,00% en peso de derivado de celulosa reticulada hidrófilo.
2. Una composición de gel hidrocoloide según la reivindicación 1, que comprende de 3% a 5% en peso de derivado de celulosa reticulada hidrófilo.
3. Una composición de gel hidrocoloide según las reivindicaciones 1 ó 2, que comprende de 0,05% a 1,00% en peso de alginato.
4. Una composición de gel hidrocoloide según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, que además comprende un ingrediente activo.
5. Un procedimiento para preparar una formulación de gel hidrocoloide, que comprende
a.
un derivado de celulosa reticulada, insoluble en agua, hidrófilo
b.
un alginato; y
c.
agua destilada en cantidad suficiente como para compensar la diferencia entre la cantidad de ingredientes a + b y el 100% y en la que el gel comprende de 0,05 a 5,00% en peso de alginato y de 2,00 a 8,00% en peso de derivado de celulosa reticulada hidrófilo, en el que un polvo de derivado de celulosa reticulada hidrófilo se mezcla en seco con polvo de alginato y, a continuación, se mezcla con agua.
6. Un procedimiento según la reivindicación 5, en el que la mezcla se lleva a cabo usando un disolvente.
7. Un apósito para heridas que comprende un gel que contiene un derivado de celulosa reticulada insoluble en agua, hidrófilo, un alginato y agua destilada en una cantidad suficiente como para compensar la diferencia entre la cantidad de los otros ingredientes y el 100% y en el que el gel comprende de 0,05% a 5,00% en peso de alginato y de 2,00% a 8,00% en peso de derivado de celulosa reticulada hidrófilo.
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