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ES2235383T3 - Beta-alaninas sustituidas. - Google Patents

Beta-alaninas sustituidas.

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Publication number
ES2235383T3
ES2235383T3 ES98962586T ES98962586T ES2235383T3 ES 2235383 T3 ES2235383 T3 ES 2235383T3 ES 98962586 T ES98962586 T ES 98962586T ES 98962586 T ES98962586 T ES 98962586T ES 2235383 T3 ES2235383 T3 ES 2235383T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
acetyl
alkyl
acid
compound
amino
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES98962586T
Other languages
English (en)
Inventor
Peter Charles Astles
Neil Victor Harris
Andrew David Morley
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis UK Holdings Ltd
Original Assignee
Aventis Pharma Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Application filed by Aventis Pharma Ltd filed Critical Aventis Pharma Ltd
Application granted granted Critical
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Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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Abstract

Un compuesto de fórmula general (I): **(Fórmula)** en la que R4 es arilo o heteroarilo, o R4 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, oxo, R5, -C(=O)-R7, -NH-C(=O)-R7 o -C(=O)NY1Y2, o R4 es cicloalquenilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos elegidos de oxo, R6 o -L2-R6 {en el que R5 es un carboxilo (o el correspondiente derivado protegido), arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, -ZR7 o -NY1Y2; R6 es un carboxilo (o el correspondiente derivado protegido), arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, -ZH, , -Z1R7 o -NY1Y2; R7 es alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo; L2 es alquileno; Y1 e Y2 son independientemente hidrógeno, acilo, alquilo [opcionalmente sustituidos con hidroxi, heterocicloalquilo, o uno o más grupos carboxi o -C(=O)-NHR8(en el que R8 es hidrógeno o alquilo C1-4)], alquilsulfonilo, arilo, arilalquiloxicarbonilo, arilsulfonilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo; o el grupo -NY1Y2 puede formar una amina cíclica de 5-7 miembros que (i) puede estaropcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados de carboxamido, carboxi, hidroxi, oxo, hidroxialquilo, HOCH2CH2-(OCH2CH2)m- (en el que m es cero, o un número entero uno o dos), o alquilo opcionalmente sustituido con carboxi o carboxamido, (ii) también puede contener otro heteroátomo seleccionado de O, N, S o SO2, y (iii) también puede estar condensado con otros anillos aromáticos, heteroaromáticos, heterocicloalquilo o cicloalquilo para formar un sistema de anillos bicíclico o tricíclico; Z es O o S; y Z1 es O o S(O)m}; R es una cadena alquileno C1-6 lineal o ramificada, una cadena alquenileno C2-6 lineal o ramificada, o una cadena alquinileno C2-6 lineal o ramificada; R11 es un átomo de hidrógeno o un grupo R4; Y es carboxi; X1 y X2 representan cada uno independientemente CR2 (en el que R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4); y -R9-CON(R11)-CH2-CON(R4)-CH2-CH2-Y está unido al anillo en la posición 3 ó 4 ; en la que dichos arilo y heteroarilo, como grupo o como parte de un grupo, pueden estar opcionalmente sustituidos con sustituyentes arilo seleccionados del grupo que consiste en acilo, acilamino, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, aroílo, aroilamino, arilo, arilalquiloxi, arilalquiloxicarbonilo, arilalquiltio, ariloxi, ariloxicarbonilo, arilsulfinilo, arilsufonilo, ariltio, carboxi, ciano, halógeno, heteroaroílo, heteroarilo, heteroarilalquiloxi, heteroarilamino, heteroariloxi, hidroxi, nitro, trifluorometilo, Y3Y4N-, Y3Y4NCO-, Y3Y4NSO2- (en el que Y3 y Y4 son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, y arilalquilo), Y3Y4N-L3-Z2- (en el que L L3 es alquileno C2-6 y Z2 es O, NR8 o S(O)m), alquilC(=O)-Y3N-, alquilSO2-Y3N- oalquilo opcionalmente sustituido con arilo, heteroarilo, hidroxi, o Y3Y4N-, y sus profármacos de éster y sales farmaceúticamente aceptables, y solvatos de los compuestos de fórmula (I) y sus profármacos de éster.

Description

\beta-alaninas sustituidas.
Esta invención está dirigida a \beta-alaninas sustituidas, su preparación, composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, y su uso farmacéutico en el tratamiento de estados de enfermedad capaces de ser modulados por la inhibición de la adhesión celular.
La adhesión celular es un proceso mediante el cual las células se asocian entre sí, migran hacia una diana específica o se localizan dentro de la matriz extracelular. Muchas de las interacciones entre célula-célula y célula-matriz intracelular están mediadas por ligandos de proteína (p.ej. fibronectina, vitronectina y VCAM-1) y sus receptores de integrina [p.ej. VLA-4 (\alpha_{4}\beta_{1})]. Estudios recientes han demostrado que estas interacciones desempeñan un papel importante en muchos trastornos fisiológicos (p.ej. desarrollo embrionario y curación de heridas) y patológicos (p.ej. invasión y metástasis de células tumorales, inflamación, aterosclerosis y enfermedades autoinmunológicas).
Una amplia variedad de proteínas actúan como ligandos para los receptores de integrina. En general, las proteínas reconocidas por las integrinas se encuentran en una de tres clases: proteínas de la matriz extracelular, proteínas plasmáticas y proteínas de la superficie celular. Las proteínas de la matriz extracelular, como la fibronectina del colágeno, el fibrinógeno, la laminina, la trombospondina y la vitronectina se unen a una serie de integrinas. Muchas de las proteínas adhesivas también circulan en el plasma y se unen a células sanguíneas activadas. Otros componentes del plasma que son ligandos para las integrinas incluyen el fibrinógeno y el factor X. El complemento C3bi unido a la célula y varias proteínas transmembrana, como la molécula de adhesión celular de tipo Ig (ICAM-1,2,3) y la molécula de adhesión de células vasculares (VCAM-1), que son miembros de la superfamilia de Ig, también actúan como ligandos de la superficie celular para algunas integrinas.
Las integrinas son receptores de la superficie celular heterodímeros que consisten en dos subunidades denominadas \alpha y \beta. Existen al menos doce \alpha-subunidades diferentes (\alpha1-\alpha6, \alpha-L, \alpha-M, \alpha-X, \alpha-11b, \alpha-V y \alpha-E) y al menos nueve subunidades \beta diferentes (\beta1-\beta9). La familia de las integrinas puede subdividirse en clases basadas en las subunidades \beta, que pueden asociarse con una o más \alpha-subunidades. Las integrinas que están más ampliamente distribuidas pertenecen a la clase \beta1, denominadas también antígenos muy tardíos (VLA). La segunda clase de integrinas son receptores específicos de leucocitos y consisten en una de tres \alpha-subunidades (\alpha-L, \alpha-M o \alpha-X) que forma un complejo con la proteína \beta2. Las citoadhesinas \alpha-lIb\beta3 y \alpha-V\beta3 constituyen la tercera clase de integrinas.
La presente invención se refiere, principalmente, a agentes que modulan la interacción del ligando VCAM-1 con su receptor de integrina \alpha4\beta1 (VLA-4), que se expresa sobre numerosas células hematopoyéticas y líneas celulares establecidas, incluyendo precursores hematopoyéticos, linfocitos T periféricos y citotóxicos, linfocitos B, monocitos, timocitos y eosinófilos.
La integrina \alpha4\beta1 media en las interacciones de célula-célula y de célula-matriz. Las células que expresan \alpha4\beta1 se unen al dominio de unión celular carboxi-terminal de la proteína de la matriz extracelular fibronectina, a la proteína de la superficie de células endoteliales inducible por citoquina VCAM-1, y entre sí para estimular la agregación homotípica. La expresión de VCAM-1 por las células endoteliales está regulada en ascenso por citoquinas proinflamatorias como INF-\gamma, TNF-\alpha y LI-1\beta.
La regulación de la adhesión celular mediada por \alpha4\beta1 es importante en numerosos procesos fisiológicos, incluyendo la proliferación de células T, la dirección de células B hacia centros germinales, y la adhesión de células T activadas y eosinófilos a células endoteliales. Se han acumulado pruebas de la implicación de la interacción de VLA-4/VCAM-1 en diversos procesos de enfermedad, como la división de células de melanoma en la metástasis, la infiltración de células T de membranas sinoviales en la artritis reumatoides, la diabetes autoinmunológica, la colitis, y la penetración de leucocitos en la barrera hematoencefálica en encefalitis autoinmunológica, aterosclerosis, enfermedad vascular periférica, enfermedad cardiovascular y esclerosis múltiple experimentales, mediante la investigación del papel del péptido CS-1 (la región variable de la fibronectina a la cual se une \alpha4\beta1 a través de la secuencia Leu-Asp-Val) y anticuerpos específicos de VLA-4 o VCAM-1 en diversos modelos experimentales in vitro e in vivo de la inflamación. Por ejemplo, en un modelo de artritis experimental inducido de pared celular de estreptococos en ratas, la administración intravenosa de CS-1 al inicio de la artritis suprime la inflamación aguda y crónica (S.M. Wahl et al., J. Clin. lnvest.,1994, 94, páginas 655-662). En el modelo sensibilizado con oxazalona de la inflamación (respuesta de hipersensibilidad por contacto) en ratones, la administración intravenosa de anticuerpos monoclonales específicos anti-\alpha4 inhibe de forma significativa (una reducción de 50-60% de la respuesta de hinchamiento de la oreja) la respuesta eferente (P.L. Chisholm et al., J. Immunol., 1993, 23, páginas 682-688).
El documento WO 96/22966 describe ciertos compuestos que se dice que son útiles para la inhibición y la prevención de la adhesión celular y las patologías mediadas por la adhesión celular.
Los inventores han descubierto un grupo de \beta-alaninas sustituidas que tienen propiedades farmacéuticas valiosas, en particular la capacidad para regular la interacción de VCAM-1 y fibronectina con la integrina VLA-4 (\alpha4\beta1).
Por tanto, en un aspecto, la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula general (I):
1
en la que
R^{4} es arilo o heteroarilo, o R^{4} es alquilo, alquenilo, alquinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, oxo, R^{5}, -C(=O)-R^{7}, -NH-C(=O)-R^{7} o -C(=O)NY^{1}Y^{2}, o R^{4} es cicloalquenilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos elegidos de oxo, R^{6} o -L^{2}-R^{6} {en el que R^{5} es un carboxilo (o el correspondiente derivado protegido), arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, -ZR^{7} o -NY^{1}Y^{2}; R^{6} es un carboxilo (o el correspondiente derivado protegido), arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, -ZH, -Z^{1}R^{7} o -NY^{1}Y^{2}; R^{7} es alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo; L^{2} es alquileno; Y^{1} e Y^{2} son independientemente hidrógeno, acilo, alquilo [opcionalmente sustituidos con hidroxi, heterocicloalquilo, o uno o más grupos carboxi o -C(=O)-NHR^{8} (en el que R^{8} es hidrógeno o alquilo C_{1-4})], alquilsulfonilo, arilo, arilalquiloxicarbonilo, arilsulfonilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo; o el grupo -NY^{1}Y^{2} puede formar una amina cíclica de 5-7 miembros que (i) puede estar opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados de carboxamido, carboxi, hidroxi, oxo, hidroxialquilo, HOCH_{2}CH_{2}-(OCH_{2}CH_{2})_{m}- (en el que m is cero, o un número entero uno o dos), o alquilo opcionalmente sustituido con carboxi o carboxamido, (ii) también puede contener otro heteroátomo seleccionado de O, N, S o SO_{2}, y (iii) también puede estar condensado con otros anillos aromáticos, heteroaromáticos, heterocicloalquilo o cicloalquilo para formar un sistema de anillos bicíclico o tricíclico; Z es O o S; y Z^{1} es O o S(O)_{m}};
R^{9} es una cadena alquileno C_{1-6} lineal o ramificada, una cadena alquenileno C_{2-6} lineal o ramificada, o una cadena alquinileno C_{2-6} lineal o ramificada;
R^{11} es un átomo de hidrógeno o un grupo R^{4};
Y es carboxi;
X^{1} y X^{2} representan cada uno independientemente CR^{2} (en el que R^{2} es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-4});
y -R^{9}-CON(R^{11})-CH_{2}-CON(R^{4})-CH_{2}-CH_{2}-Y está unido al anillo en la posición 3 ó 4 ;
en la que dichos arilo y heteroarilo, como grupo o como parte de un grupo, pueden estar opcionalmente sustituidos con sustituyentes arilo seleccionados del grupo que consiste en acilo, acilamino, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, aroílo, aroilamino, arilo, arilalquiloxi, arilalquiloxicarbonilo, arilalquiltio, ariloxi, ariloxicarbonilo, arilsulfinilo, arilsufonilo, ariltio, carboxi, ciano, halógeno, heteroaroílo, heteroarilo, heteroarilalquiloxi, heteroarilamino, heteroariloxi, hidroxi, nitro, trifluorometilo, Y^{3}Y^{4}N-, Y^{3}Y^{4}NCO-, Y^{3}Y^{4}NSO_{2}- (en el que Y^{3} y Y^{4} son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, y arilalquilo), Y^{3}Y^{4}N-L^{3}-Z^{2}- (en el que L^{3} es alquileno C_{2-6} y Z^{2} es O, NR^{8} o S(O)_{m}), alquilC(=O)-Y^{3}N-, alquilSO_{2}-Y^{3}N- o alquilo opcionalmente sustituido con arilo, heteroarilo, hidroxi, o Y^{3}Y^{4}N-,
y sus profármacos de éster y sales farmaceúticamente aceptables, y solvatos (p.ej. hidratos) de estos compuestos y sus profármacos de éster.
En la presente memoria descriptiva, la expresión "compuestos de la invención" y expresiones equivalentes, pretenden incluir los compuestos de fórmula general (I) como se describió anteriormente en la presente, y dicha expresión incluye los profármacos, las sales farmaceúticamente aceptables, y los solvatos, p.ej. hidratos, cuando el contexto lo permita. De forma similar, la referencia a intermedios, tanto como si se reivindican como si no, pretende incluir sus sales y solvatos, cuando el contexto lo permita. Para que sea más claro, los casos concretos en los que el contexto lo permita se indican a veces en el texto, pero estos casos son sólo ilustrativos y no pretenden excluir otros casos en los que el contexto lo permita.
Tal como se utilizó anteriormente y a lo largo de la descripción de la invención, debe entenderse que los siguientes términos y expresiones, a menos que se indique lo contrario, tienen los siguientes significados:
"Paciente" incluye a seres humanos y otros mamíferos.
"Grupo funcional ácido" significa un grupo con un grupo carboxilo. Los "correspondientes derivados protegidos" son aquellos en los que el átomo de hidrógeno ácido se ha sustituido por un grupo protector adecuado. Para obtener información de grupos protectores adecuados véase T.W. Greene y P.G.M. Wuts en "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991. Los ejemplos de derivados protegidos son los ésteres de grupos carboxi.
"Acilo" significa un grupo H-CO- o alquil-CO-, en el que el grupo alquilo es como se describe en la presente.
"Acilamino" es un grupo acilo-NH-, en el que acilo es como se define en la presente.
"Alquenilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene un doble enlace carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado, y tener de 2 a 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquenilo preferidos tienen de 2 a 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferiblemente de 2 a 4 átomos de carbono en la cadena. "Ramificado", tal como se utiliza en la presente y a lo largo del texto, significa que uno o más grupos alquilo inferior, como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena lineal; en este caso, una cadena alquenilo lineal. "Alquenilo inferior" significa de 2 a 4 átomos de carbono en la cadena que puede ser lineal o ramificada. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, i-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, heptenilo, octenilo y decenilo.
"Alquenileno" significa un radical bivalente alifático derivado de un grupo alquenilo lineal o ramificado, en el que el grupo alquenilo es como se describe en la presente. Los ejemplos de radicales alquenileno incluyen radicales alquenileno C_{2-4} como vinileno y propileno.
"Alcoxi" significa un grupo alquil-O-, en el que el grupo alquilo es como se describe en la presente. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi y heptoxi.
"Alcoxicarbonilo" significa un grupo alquil-O-CO-, en el que el grupo alquilo es como se describe en la presente. Los ejemplos de grupos alcoxicarbonilo incluyen metoxi- y etoxicarbonilo.
"Alquilo" significa, a menos que se indique lo contrario, un grupo hidrocarburo alifático que puede ser lineal o ramificado, que tiene de 1 a 15 átomos de carbono en la cadena opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de halógeno. Los grupos alquilo particulares tiene de 1 a 6 átomos de carbono. "Alquilo inferior" significa, como grupo o como parte de un grupo alcoxi inferior, a menos que se indique lo contrario, un grupo hidrocarburo alifático que puede ser lineal o ramificado, que tiene de 1 a 4 átomos de carbono en la cadena. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, 3-pentilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo y dodecilo.
"Alquileno" significa un radical bivalente alifático derivado de un grupo alquilo lineal o ramificado, en el que el grupo alquilo es como se describe en la presente. Los ejemplos de radicales alquileno incluyen radicales alquileno C_{1-4} como metileno, etileno y trimetileno.
"Alquilsulfinilo" significa un grupo alquil-SO-, en el que el grupo alquilo es como se describió previamente. Los grupos alquilsulfinilo preferidos son aquellos en los que el grupo alquilo es alquilo C_{1-4}.
"Alquilsulfonilo" significa un grupo alquil-SO_{2}-, en el que el grupo alquilo es como se describió previamente. Los grupos alquilsulfonilo preferidos son aquellos en los que el grupo alquilo es alquilo C_{1-4}.
"Alquilsulfonilcarbamoílo" significa un grupo alquil-SO_{2}-NH-C(=O)-, en el que el grupo alquilo es como se describió previamente. Los grupos alquilsulfonilcarbamoílo preferidos son aquellos en los que el grupo alquilo es alquilo C_{1-4}.
"Alquiltio" significa un grupo alquil-S-, en el que el grupo alquilo es como se describió previamente. Los ejemplos de grupos alquiltio incluyen metiltio, etiltio, isopropiltio y heptiltio.
"Alquinilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene un triple enlace carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado, y tener de 2 a 15 átomos de carbono en la cadena.
Los grupos alquinilo preferidos tienen de 2 a 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferiblemente de 2 a 4 átomos de carbono en la cadena. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen etinilo, propinilo, n-butinilo, i-butinilo, 3-metilbut-2-inilo y n-pentinilo.
"Alquinileno" significa un radical bivalente alifático derivado de un grupo alquinilo lineal o ramificado, en el que el grupo alquinilo es como se describe en la presente. Los ejemplos de radicales alquinileno incluyen radicales alquinileno C_{2-4}, como etinileno y propinileno.
"Aroílo" significa un grupo aril-CO-, en el que el grupo arilo es como se describe en la presente. Los ejemplos de grupos aroílo incluyen benzoílo y 1- y 2-naftoílo.
"Aroilamino" es un grupo aroil-NH-, en el que aroílo es como se definió previamente.
"Arilo", como grupo o parte de un grupo, indica: (i) un resto carbocíclico aromático monocíclico o multicíclico opcionalmente sustituido de 6 a 14 átomos de carbono, o (ii) un resto carbocíclico aromático multicíclico parcialmente saturado opcionalmente sustituido, en el que un grupo arilo y un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo están condensados entre sí para formar una estructura cíclica, como un anillo de tetrahidronaftilo, indenilo o indanilo. Cuando R^{4} contiene un grupo arilo opcionalmente sustituido, éste puede representar particularmente fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes de grupo arilo que pueden ser iguales o diferentes, en el que el "sustituyente de grupo arilo" se selecciona del grupo que consiste en acilo, acilamino, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, aroílo, aroilamino, arilo, arilalquiloxi, arilalquiloxicarbonilo, arilalquiltio, ariloxi, ariloxicarbonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, carboxi, ciano, halógeno, heteroaroílo, heteroarilo, heteroarilalquiloxi, heteroarilamino, heteroariloxi, hidroxi, nitro, trifluorometilo, Y^{3}Y^{4}N-, Y^{3}Y^{4}NCO-, Y^{3}Y^{4}NSO_{2}- (en el que Y^{3} e Y^{4} son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, y arilalquilo), Y^{3}Y^{4}N-L^{3}-Z^{2}- (en el que L^{3} es alquileno C_{2-6} y Z^{2} es O, NR^{8} o S(O)_{m}), alquilC(=O)-Y^{3}N-, alquilSO_{2}-Y^{3}N- o alquilo opcionalmente sustituido con arilo, heteroarilo, hidroxi, o Y^{3}Y^{4}N-.
"Arilalquilo" significa un grupo aril-alquilo-, en el que los restos arilo y alquilo son como se describió previamente. Los grupos arilalquilo preferidos contienen un resto alquilo C_{1-4}. Los ejemplos de grupos arilalquilo incluyen bencilo, 2-fenetilo y naftilenmetilo.
"Arilalquiloxi" significa un grupo arilalquil-O-, en el que el grupo arilalquilo es como se describió previamente. Los ejemplos de grupos arilalquiloxi incluyen benciloxi y 1- o 2- naftalenmetoxi.
"Arilalquiloxicarbonilo" significa un grupo arilalquil-O-CO-, en el que el grupo arilalquilo es como se describió previamente. Un ejemplo de un grupo arilalquiloxicarbonilo es benciloxicarbonill.
"Arilalquiltio" significa un grupo arilalquil-S-, en el que el grupo arilalquilo es como se describió previamente. Un ejemplo de un grupo arilalquiltio es benciltio.
"Arileno" significa un radical bivalente opcionalmente sustituido derivado de un grupo arilo como se definió anteriormente. Los ejemplos de grupos arileno incluyen fenileno, naftileno e indaleno opcionalmente sustituidos. Los sustituyentes adecuados incluyen uno o más "sustituyentes de grupo arilo " como se definió anteriormente, en particular halógeno, metilo o metoxi.
"Ariloxi" significa un grupo aril-O-, en el que el grupo arilo es como se describió previamente. Los ejemplos de grupos ariloxi incluyen fenoxi y naftoxi opcionalmente sustituidos.
"Ariloxicarbonilo" significa un grupo aril-O-CO-, en el que el grupo arilo es como se describió previamente. Los ejemplos de grupos ariloxicarbonilo incluyen fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo.
"Arilsulfinilo" significa un grupo aril-SO-, en el que el grupo arilo es como se describió previamente.
"Arilsulfonilo" significa un grupo aril-SO_{2}-, en el que el grupo alquilo es como se describió previamente.
"Arilsulfonilcarbamoílo" significa un grupo aril-SO_{2}-NH-C(=O)-, en el que el grupo alquilo es como se describió previamente.
"Ariltio" significa un grupo aril-S-, en el que el grupo arilo es como se describió previamente. Los ejemplos de grupos ariltio incluyen feniltio y naftiltio.
"Azaheteroarilo" significa un resto carbocíclico aromático de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 miembros del anillo, en los que uno de los miembros del anillo es nitrógeno y los otros miembros del anillo se eligen de carbono, oxígeno, azufre o nitrógeno. Los ejemplos de grupos azaheteroarilo incluyen piridilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, imidazolilo y benzimidazolilo.
"Cicloalquenilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico no aromático que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono, y que tiene de 3 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos de anillos cicloalquenilo monocíclicos incluyen anillos cicloalquenilo C_{3-8}, como ciclopentenilo, ciclohexenilo o cicloheptenilo.
"Cicloalquilo" significa un sistema de anillo monocíclico o bicíclico saturado de 3 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido con oxo. Los ejemplos de anillos cicloalquilo monocíclicos incluyen cicloalquilo C_{3-8}, como ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
"Cicloalquilalquilo" significa un grupo cicloalquil-alquilo-, en el que los restos cicloalquilo y alquilo son como se describió previamente. Los ejemplos de grupos cicloalquilalquilo monocíclicos incluyen grupos (cicloalquil C_{3-8})alquilo C_{1-4}, como ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetiloy cicloheptilmetilo.
"Cicloalquileno" significa un radical divalente derivado de un grupo cicloalquilo como se definió anteriormente. Los ejemplos de radicales cicloalquileno incluyen radicales cicloalquileno C_{3-8}, como ciclopentileno y ciclohexileno.
"Halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefieren flúoro o cloro.
"Heteroaroílo" significa un grupo heteroaril-CO-, en el que el grupo heteroarilo es como se describe en la presente. Los ejemplos de grupos incluyen piridilcarbonilo.
"Heteroarilo", como grupo o parte de un grupo, indica: (i) un resto orgánico monocíclico o multicíclico aromático opcionalmente sustituido de 5 a 10 miembros del anillo, en el que uno o más miembros del anillo es un elemente diferente del carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre (los ejemplos de estos grupos incluyen grupos benzimidazolilo, benztiazolilo, furilo. imidazolilo, indolilo, indolizinilo, isoxazolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo. pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo y triazolilo, opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes de grupo arilo como se definió anteriormente): (iii) un resto heterocarbocíclico multicíclico parcialmente saturado opcionalmente sustituido, en el que un grupo heteroarilo y un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo están condensados entre sí para formar una estructura cíclica (los ejemplos de estos grupos incluyen grupos pirindanilo). Los sustituyentes opcionales son uno o más "sustituyentes de grupo arilo" como se definió anteriormente. Cuando L^{1} o R^{4} contiene un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido, éste puede representar particularmente un grupo "azaheteroarilo" opcionalmente sustituido.
"Heteroarilalquilo" significa un grupo heteroaril-alquilo-, en el que los restos heteroarilo y alquilo son como se describió previamente. Los grupos heteroarilalquilo contienen un resto alquilo C_{1-4}, como piridil(alquilo C_{1-4}) opcionalmente sustituido (p.ej. piridilmetilo opcionalmente sustituido).
"Heteroarilalquiloxi" significa un grupo heteroarilalquilo-O-, en el que el grupo heteroarilalquilo es como se describió previamente. Los grupos heteroarilalquiloxi preferidos incluyen heteroaril(alquiloxi C_{1-4}), como piridil(alquiloxi C_{1-4}) opcionalmente sustituido (p.ej. piridilmetoxi opcionalmente sustituido).
"Heteroarilamino" significa un grupo heteroaril-NH-, en el que el resto heteroarilo es como se describió previamente.
"Heteroarildiilo" significa un radical bivalente derivado de un grupo heteroarilo como se definió anteriormente.
"Heteroariloxi" significa un grupo heteroaril-O-, en el que el grupo heteroarilo es como se describió previamente. Los ejemplos de grupos heteroariloxi incluyen piridiloxi opcionalmente sustituido.
"Heteroarilsulfonilcarbamoílo" significa un grupo heteroaril-SO_{2}-NH-C(=O)-, en el que el grupo heteroarilo es como se describió previamente.
"Heterocicloalquilo" significa: (i) un grupo cicloalquilo de 3 a 7 miembros del anillo, en el que uno o más de los átomos de carbono del anillo está sustituido por O, S o NY^{5} (en el que Y^{5} es hidrógeno, alquilo, arilalquilo y arilo); (ii) un sistema bicíclico parcialmente saturado, en el que un anillo arilo o heteroarilo está condensado con un anillo heterocicloalquilo, como se definió en (i) anteriormente. Los ejemplos de (ii) incluyen includen grupos 1,4-benzodioxanilo, 1,3-benzodioxolilo, cromanilo. dihidrobenzofuranilo, indolinilo y dihidropirrolopiridinilo).
"Heterocicloalquilalquilo" significa un grupo heterocicloalquil-alquilo-, en el que los restos heterocicloalquilo y alquilo son como se describió previamente.
"Heterocicloalquileno" significa un radical bivalente derivado de un grupo heterocicloalquilo como se definió anteriormente.
"Hidroxialquilo" significa un grupo HO-alquilo-, en el que alquilo es como se definió previamente. Los grupos hidroxialquilo preferidos contienen alquilo C_{1-4}, por ejemplo hidroximetilo y 2-hidroxietilo.
"Y^{3}Y^{4}N-" significa un grupo amino sustituido o no sustituido, en el que Y^{3} e Y^{4} son como se describió previamente. Los ejemplos de grupos incluyen amino (H_{2}N-), metilamino, etilmetilamino, dimetilamino y dietilamino.
"Y^{3}Y^{4}NCO-" significa un grupo carbamoílo sustituido o no sustituido, en el que Y^{3} e Y^{4} son como se describió previamente. Los ejemplos de grupos son carbamoílo (H_{2}NCO-) y dimetilcarbamoílo (Me_{2}NCO-).
"Y^{3}Y^{4}NSO_{2}-" significa un grupo sulfamoílo sustituido o no sustituido, en el que Y^{3} e Y^{4} son como se describió previamente. Los ejemplos de grupos son sulfamoílo (H_{2}NSO_{2}-) y dimetilsulfamoílo (Me_{2}NSO_{2}-)
"Un profármaco de éster" significa un éster de un compuesto de fórmula (I) que contiene un grupo hidroxi que puede convertirse, mediante hidrólisis in vivo, en la molécula de origen. Como alternativa, un éster de un compuesto de fórmula (I) que contiene un grupo carboxi puede convertirse, mediante hidrólisis in vivo, en la molécula de origen.
Los ésteres adecuados de los compuestos de fórmula (I) que contienen un grupo hidroxi son, por ejemplo, acetatos, citratos, lactatos, tartratos, malonatos, oxalatos, salicilatos, propionatos, succinatos, fumaratos, maleatos, metilen-bis-(3-hidroxinaftoatos, gentisatos, isetionatos, di-p-toluoiltartratos, metansulfonatos, etansulfonatos, benzenesulfonatos, p-toluensulfonatos, ciclohexilsulfamatos y quinatos.
Una clase especialmente útil de ésteres de los compuestos de fórmula (I) que contienen un grupo hidroxi puede formarse a partir de restos ácidos seleccionados de los descritos en Bundgaard et al., J. Med. Chem., 1989, 32, páginas 2503-2507, e incluyen (aminometil)benzoatos sustituidos, por ejemplo dialquilaminometilbenzoatos, en los que los dos grupos alquilo pueden unirse entre sí y/o estar interrumpidos por un átomo de oxígeno o por un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido, p.ej. un átomo de nitrógeno alquilado, más especialmente (morfolinmetil)benzoatos, p.ej. 3- o 4-(morfolinmetil)benzoatos, y (4-alquilpiperazin-1-il)benzoatos, p.ej. 3- o 4-(4-alquilpiperazin-1-il)benzoatos.
El compuesto de la invención contiene un grupo carboxi, y se pueden formar sales de adición de bases, que son, simplemente, una forma más cómoda para su utilización; y, en la práctica, el uso de la forma salina equivale, de forma inherente, al uso de la forma de ácido libre. Las bases que pueden utilizarse para preparar las sales de adición de bases incluyen, preferiblemente, aquellas que cuando se combinan con el ácido libre, producen las sales farmaceúticamente aceptables, es decir, las sales cuyos cationes no son tóxicos para el paciente en dosis farmacéuticas de las sales, de forma que los efectos inhibidores beneficiosos inherentes a la base libre no se ven viciados por los efectos secundarios atribuibles a los cationes. Las sales farmaceúticamente aceptables, incluyendo las derivadas de sales de metales alcalinos y alcalino-térreos, dentro del alcance de la invención, incluyen las derivadas de las siguientes bases: hidruro de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de aluminio, hidróxido de litio, hidróxido de magnesio, hidróxido de cinc, amoniaco, etilendiamina, N-metilglucamina, lisina, arginina, ornitina, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, dietanolamina, procaína, N-bencilfenetilamina, dietilamina, piperazina, tris(hidroximetil)aminometano o hidróxido de tetrametilamonio.
Algunos de los compuestos de la presente invención son básicos, y estos compuestos son útiles en forma de la base libre, o en forma de su sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable.
Las sales de adición de ácidos son una forma más conveniente para su utilización; y, en la práctica, el uso de la forma salina equivale, de forma inherente, al uso de la forma de base libre. Los ácidos que pueden utilizarse para preparar las sales de adición de ácidos incluyen, preferiblemente, aquellos que cuando se combinan con la base libre, producen las sales farmaceúticamente aceptables, es decir, las sales cuyos aniones no son tóxicos para el paciente en dosis farmacéuticas de las sales, de forma que los efectos inhibidores beneficiosos inherentes a la base libre no se ven viciados por los efectos secundarios atribuibles a los aniones. Aunque se prefieren las sales farmaceúticamente aceptables de dichos compuestos básicos, todas las sales de adición de ácidos son útiles como fuente de la forma de base libre, incluso si la sal concreta, per se, sólo resulta deseable como producto intermedio, como, por ejemplo, cuando la sal se forma sólo con objetivo de la purificación e identificación, o cuando se utiliza como intermedio para preparar la sal farmacéuticamente aceptable mediante procedimientos de intercambio iónico. Las sales farmaceúticamente aceptables dentro del alcance de la invención incluyen las derivadas de ácidos minerales y ácidos orgánicos, e incluyen hidrohaluros, p.ej. hidrocloruros e hidrobromuros, sulfatos, fosfatos, nitratos, sulfamatos, acetatos, citratos, lactatos, tartratos, malonatos, oxalatos, salicilatos, propionatos, succinatos, fumaratos, maleatos, metilen-bis-b-hidroxinaftoatos, gentisatos, isetionatos, di-p-toluoiltartratos, metansulfonatos, etansulfonatos, bencensulfonatos, p-toluensulfonatos, ciclohexilsulfamatos y quinatos.
Además de ser útiles en sí mismas como compuestos activos, las sales de los compuestos de la invención resultan útiles para objetivos de purificación de los compuestos, por ejemplo, mediante el aprovechamiento de las diferencias de solubilidad entre las sales y los compuestos de origen, los productos secundarios y/o los materiales de partida, mediante técnicas muy conocidas por los expertos en la técnica.
Haciendo referencia a la fórmula (I) anterior, las siguientes son agrupaciones particulares y preferidas:
X^{1} puede representar particularmente CR^{2}, en el que R^{2} es alquilo C_{1-4} (p.ej. metilo) o alcoxi C_{1-4} (p.ej. metoxi),
X^{2} puede representar particularmente CR^{2}, en el que R^{2} es alquilo C_{1-4} (p.ej. metilo) o alcoxi C_{1-4} (p.ej. metoxi),
R^{9} puede representar particularmente
una cadena alquileno C_{1-6} lineal o ramificada, en especial una cadena alquileno C_{1-4} lineal o ramificada, como metileno o etileno, y R^{11} representa, en especial:
(i)
hidrógeno;
(ii)
alquilo C_{1-6} (p.ej. grupos alquilo C_{1-4} como etilo, propilo o, en especial, metilo);
(iii)
alquilo C_{1-6} (en especial alquilo C_{1-3}) sustituido con R^{5}, en el que R^{5} es arilo (p.ej. fenilo);
(iv)
alquilo C_{1-6} (en especial alquilo C_{1-3}) sustituido con R^{5}, en el que R^{5} es heteroarilo (los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen indolilo, imidazolilo, piridilo y furilo);
(v)
alquilo C_{1-6} (en especial alquilo C_{1-3}) sustituido con R^{5}, en el que R^{5} es cicloalquilo (p.ej. cicloalquilo C_{3-8} como ciclopentilo y ciclohexilo);
(vi)
alquilo C_{1-6} (en especial alquilo C_{1-3}) sustituido con R^{5}, en el que R^{5} es carboxi; o
(vii)
alquilo C_{1-6} (p.ej. alquilo C_{1-4} como etilo o propilo) sustituido con R^{5}, en el que R^{5} es -NY^{1}Y^{2} (los ejemplos de grupos -NY^{1}Y^{2} incluyen acilamino, aril(alquil)amino, N-pirrolidinilo y 2-oxo-N-pirrolidinilo).
El resto R^{4} puede representar particularmente alquilo C_{1-10} lineal o ramificado (p.ej. metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, n-pentilo, i-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, 1,5-dimetilbexilo, n-nonilo o n-decilo).
El resto R^{4} también puede representar particularmente alquilo C_{1-6} lineal o ramificado (p.ej. metilo, etilo, n-propilo, i-propilo o n-butilo) sustituido con R^{5}, en el que R^{5} es arilo. Los ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes de grupo arilo", por ejemplo alcoxifenilo, dialcoxifenilo, arilalquiloxi(alcoxi)fenilo, halofenilo, dialquilaminofenilo, trifluorometilfenilo y metansulfonilfenilo. R^{4} es preferiblemente alquilo C_{1-3} lineal o ramificado sustituido con di(alcoxi C_{1-3})fenilo, y es, en particular, 3,4-di(alcoxi C_{1-3})bencilo.
El resto R^{4} también puede representar particularmente alquilo C_{1-6} lineal o ramificado (p.ej. metilo, etilo, n-propilo, i-propilo o n-butilo) sustituido con R^{5}, en el que R^{5} es heteroarilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen indolilo, imidazolilo, piridilo y furilo. R^{4} es preferiblemente alquilo C_{1-3} lineal o ramificado sustituido con azaheteroarilo, y es, en particular, 3-(imidazol-1-il)-alquilo C_{1-3}.
El resto R^{4} también puede representar particularmente alquilo C_{1-6} lineal o ramificado (p.ej. metilo, etilo, n-propilo, i-propilo o n-butilo) sustituido con R^{5}, en el que R^{5} es cicloalquilo C_{3-8}. R^{4} es preferiblemente alquilo C_{1-3} lineal o ramificado sustituido con cicloalquilo C_{5-6}.
El resto R^{4} también puede representar particularmente alquilo C_{1-6} lineal o ramificado (p.ej. metilo, etilo, n-propilo, i-propilo o n-butilo) sustituido con R^{5}, en el que R^{5} es alcoxi C_{1-6}, en especial alcoxi C_{1-4} como metoxi.
El resto R^{4} también puede representar particularmente alquilo C_{1-6} lineal o ramificado (p.ej. metilo, etilo, n-propilo, i-propilo o n-butilo) sustituido con R^{5}, en el que R^{5} es halógeno.
El resto R^{4} también puede representar particularmente alquilo C_{1-6} lineal o ramificado (p.ej. metilo, etilo, n-propilo, i-propilo o n-butilo) sustituido con R^{5}, en el que R^{5} es un grupo funcional ácido. R^{4} es preferiblemente alquilo C_{1-3} lineal o ramificado sustituido con carboxi.
El resto R^{4} también puede representar particularmente alquilo C_{1-6} lineal o ramificado (p.ej. metilo, etilo, n-propilo, i-propilo o n-butilo) sustituido con R^{5}, en el que R^{5} es heterocicloalquilo. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen benzodioxolilo y benzodioxanilo. R^{4} es preferiblemente alquilo C_{1-3} lineal o ramificado sustituido con benzodioxolilo y benzodioxanilo.
El resto R^{4} también puede representar particularmente alquilo C_{1-6} lineal o ramificado (p.ej. metilo, etilo, n-propilo, i-propilo o n-butilo) sustituido con -NY^{1}Y^{2}. Los ejemplos de grupos -NY^{1}Y^{2} incluyen acilamino, aril(alquilamino) y grupos -NY^{1}Y^{2} derivados de aminas cíclicas de 5-7 miembros, como morfolina, piperidina, pirrolidina y 2-oxopirrolidina. R^{4} es preferiblemente alquilo C_{2-3} lineal o ramificado sustituido con una amina cíclica de 5-7 miembros enlazada mediante N, en especial 3-(2-oxopirrolidin-1-il)-alquilo C_{2-3}.
El resto R^{4} también puede representar particularmente alquenilo C_{1-4} (p.ej. alilo).
Se prefieren los compuestos de fórmula (I) en la que R^{4} representa alquilo C_{1-10} lineal o ramificado (p.ej. metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, n-pentilo, i-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, 1,5-dimetilhexilo, n-nonilo, o n-decil).
También se prefieren los compuestos de fórmula (I) en la que R^{4} representa alquilo C_{1-6} lineal o ramificado (p.ej. metilo, etilo, n-propilo, i-propilo o n-butilo) sustituido con R^{5}, en el que R^{5} es arilo. Los ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes de grupo arilo", por ejemplo alcoxifenilo, dialcoxifenilo, arilalquiloxi(alcoxi)fenilo, halofenilo, dialquilaminofenilo, trifluorometilfenilo y metansulfonilfenilo. Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{4} representa alquilo C_{1-3} lineal o ramificado sustituido con di(alcoxi C_{1-3})fenilo, en particular 3,4-di(alcoxi C_{1-3})bencilo (p.ej. 3,4-dimetoxibencilo, 3,4-dietoxibencilo y 3-etoxi-4-metoxibencilo), son especialmente preferidos.
También se prefieren los compuestos de fórmula (I) en la que R^{4} representa alquilo C_{1-6} lineal o ramificado (p.ej. metilo, etilo, n-propilo, i-propilo o n-butilo) sustituido con R^{5}, en el que R^{5} es heteroarilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen indolilo, imidazolilo, piridilo y furilo. Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{4} representa alquilo C_{1-3} lineal o ramificado sustituido con azaheteroarilo, en particular 3-(imidazol-1-il)-alquilo C_{1-3} (p.ej. 3-(imidazol-1-il)-propilo), son especialmente preferidos.
También se prefieren los compuestos de fórmula (I) en la que R^{4} representa alquilo C_{1-6} lineal o ramificado (p.ej. metilo, etilo, n-propilo, i-propilo o n-butilo) sustituido con R^{5}, en el que R^{5} es cicloalquilo C_{3-8}. Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{4} representa alquilo C_{1-3} lineal o ramificado sustituido con grupos cicloalquilo C_{5-6} son especialmente preferidos.
También se prefieren los compuestos de fórmula (I) en la que el resto R^{4} representa alquilo C_{1-6} lineal o ramificado (p.ej. metilo, etilo, n-propilo, i-propilo o n-butilo) sustituido con R^{5}, en el que R^{5} es alcoxi C_{1-6}, en especial alcoxi C_{1-4} (p.ej. metoxi).
También se prefieren los compuestos de fórmula (I) en la que R^{4} representa alquilo C_{1-6} lineal o ramificado (p.ej. metilo, etilo, n-propilo, i-propilo o n-butilo) sustituido con R^{5}, en el que R^{5} es halógeno.
También se prefieren los compuestos de fórmula (I) en la que R^{4} representa alquilo C_{1-6} lineal o ramificado (p.ej. metilo, etilo, n-propilo, i-propilo o n-butilo) sustituido con R^{5}, en el que R^{5} es un grupo funcional ácido. Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{4} es alquilo C_{1-3} lineal o ramificado sustituido con carboxi son especialmente preferidos.
También se prefieren los compuestos de fórmula (I) en la que R^{4} representa alquilo C_{1-6} lineal o ramificado (p.ej. metilo, etilo, n-propilo, i-propilo o n-butilo) sustituido con R^{5}, en el que R^{5} es heterocicloalquilo. Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{4} es alquilo C_{1-3} lineal o ramificado sustituido con benzodioxolilo y benzodioxanilo son especialmente preferidos.
También se prefieren los compuestos de fórmula (I) en la que R^{4} representa alquilo C_{1-6} lineal o ramificado (p.ej. metilo, etilo, n-propilo, i-propilo o n-butilo) sustituido con -NY^{1}Y^{2}. Los ejemplos de grupos -NY^{1}Y^{2} incluyen acilamino, aril(alquilamino) y grupos -NY^{1}Y^{2} derivados de aminas cíclicas de 5-7 miembros, como morfolina, piperidina, pirrolidina y 2-oxopirrolidina. Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{4} representa alquilo C_{1-3} lineal o ramificado sustituido con una amina cíclica de 5-7 miembros enlazada mediante N, en especial 3-(2-oxopirrolidin-1-il)-alquilo C_{1-3} (p.ej. 3-(2-oxopirrolidin-1-il)-propilo), son particularmente preferidos.
También se prefieren los compuestos de fórmula (I) en la que R^{4} representa alquenilo C_{1-4} (p.ej. alilo).
Se prefieren los compuestos de fórmula (I) en la que R^{9} representa una cadena de alquileno C_{1-6} lineal o ramificada, en especial una cadena de alquileno C_{1-4} lineal o ramificada, más especialmente metileno.
Se prefieren los compuestos de fórmula (I) en la que R^{11} representa hidrógeno.
También se prefieren los compuestos de fórmula (I) en la que R^{11} representa alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, en particular metilo.
También se prefieren los compuestos de fórmula (I) en la que R^{11} representa alquilo C_{1-3} lineal o ramificado sustituido con R^{5}, en el que R^{5} es arilo (p.ej. fenilo). Los compuestos de fórmula (la) en la que R^{11} representa alquilo C_{1-3} de cadena lineal sustituido con fenilo son especialmente preferidos.
También se prefieren los compuestos de fórmula (I) en la que R^{11} representa alquilo C_{1-3} lineal o ramificado sustituido con R^{5}, en el que R^{5} es heteroarilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen indolilo, imidazolilo, piridilo y furilo. Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{11} representa alquilo C_{1-3} de cadena lineal sustituido con azaheteroarilo (p.ej. imidazolilo o piridilo) son especialmente preferidos.
También se prefieren los compuestos de fórmula (I) en la que R^{11} representa alquilo C_{1-3} lineal o ramificado sustituido con R^{5}, en el que R^{5} es cicloalquilo (p.ej. cicloalquilo C_{3-8}). Los ejemplos de grupos cicloalquilo C_{3-8} incluyen ciclopentilo y ciclohexilo. Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{11} representa alquilo C_{1-3} de cadena lineal sustituido con ciclohexilo son especialmente preferidos.
También se prefieren los compuestos de fórmula (Ia) en la que R^{11} es alquilo C_{1-3} lineal o ramificado sustituido con carboxi.
También se prefieren los compuestos de fórmula (I) en la que R^{11} representa alquilo C_{2-3} lineal o ramificado (p.ej. etilo y n-propilo) sustituido con -NY^{1}Y^{2}. Los ejemplos de grupos -NY^{1}Y^{2} incluyen acilamino, aril(alquilamino) y grupos -NY^{1}Y^{2} derivados de aminas cíclicas de 5-7 miembros, como pirrolidina y 2-oxopirrolidina. Se prefieren los compuestos de fórmula (I) en la que R^{11} representa etilo o propilo sustituido con 3-(2-oxopirrolidin-1-ilo), en especial 3-(2-oxopirrolidin-1-il)-propilo.
Se prefieren los compuestos de fórmula (I) en la que X^{1} representa CR^{2}, en el que R^{2} es alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-4} (p.ej. metilo o metoxi), en especial metilo.
También se prefieren los compuestos de fórmula (I) en la que X^{2} representa CR^{2}, en el que R^{2} es hidrógeno o alcoxi C_{1-4}, en especial metoxi.
El grupo -R^{9}-C(=O)-N(R^{11})-CH_{2}-C(=O)-NR^{4}-CH_{2}-CH_{2}-Y puede estar unido preferiblemente en la posición 4 del anillo.
Un grupo preferido de compuestos de la invención son los compuestos de fórmula (I) en la que: R^{4} es alquilo C_{1-10}, alquilo C_{1-6} sustituido con arilo (en especial 3,4-dimetoxifenil(alquilo C_{1-3})), alquilo C_{1-6} sustituido con heteroarilo (en especial 3-(imidazol-1-il)-propilo), alquilo C_{1-6} sustituido con cicloalquilo (en especial ciclopentil- y ciclohexil(alquilo C_{1-3})), alquilo C_{1-6} sustituido con heterocicloalquilo (en especial alquilo C_{1-3} sustituido con benzodioxolilo y benzodioxanilo), alquilo C_{1-6} sustituido con alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6} sustituido con halógeno, alquilo C_{1-6} sustituido con -NY^{1}Y^{2}, [en especial (2-oxopirrolidin-1-il)propilo], o alquenilo C_{1-4} (p.ej. alilo); R^{11} representa hidrógeno, alquilo C_{1-4} (en especial metilo), alquilo C_{1-3} sustituido con arilo (en especial fenil(alquilo C_{1-3})), alquilo C_{1-3} sustituido con heteroarilo (en especial imidazol-1-il(alquilo C_{1-3}) y piridil(alquilo C_{1-3})), alquil C_{1-3} sustituido con cicloalquilo C_{3-8} (en especial ciclohexil(alquilo C_{1-3})), alquilo C_{1-3} sustituido con carboxi (en especial -(CH_{2})_{3}CO_{2}H), o alquilo C_{2-3} sustituido con -NY^{1}Y^{2} [en especial (2-oxopirrolidin-1-il)propilo]; R^{9} representa una cadena alquileno C_{1-4} lineal o ramificada, (preferiblemente metileno); X^{1} representa CR^{2}, en el que R^{2} es alquilo C_{1-4} (en especial metilo); X^{2} representa CR^{2}, en el que R^{2} es alcoxi C_{1-4} (p.ej. metoxi); Y representa carboxi; y el grupo -R^{9}-C(=O)-N(R^{11})-CH_{2}-C(=O)-NR^{4}-CH_{2}-CH_{2}-Y está unido en la posición 4 del anillo;
y sus profármacos de éster y sales farmaceúticamente aceptables, y solvatos (p.ej. hidratos) de estos compuestos y sus profármacos de éster.
Los compuestos concretos de la invención se seleccionan de los siguientes:
ácido 3-{[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}-N-metilamino)acetil]-[3-(2-oxopirrolidin-1-il)prop-1-il]amino}propiónico, compuesto A;
ácido 3-{[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}-N-metilamino)acetil]-[3-(3-imidazol-1-il)prop-1-il]amino}propiónico, compuesto B;
ácido 3-{(3,4-dimetoxibencil)-[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}-N-metilamino)acetil]amino}propióni-
co, compuesto C;
ácido 3-{[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}amino)acetil]-[3-(2-oxopirrolidin-1-il)prop-1-il]amino}pro-
piónico, compuesto D;
ácido 3-[[2-(etil-m-tolilamino)etil]-({2-[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]-acetilamino}acetil)amino]propiónico, compuesto E;
ácido 3-[(2-acetilaminoetil)-({2-[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetilamino}-acetil)amino]propiónico, compuesto F;
ácido 3-[(2-clorobencil)-({2-[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetilamino}-acetil)amino]propiónico, compuesto G;
ácido 3-[(3-metoxiprop-1-il)-({2-[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetilamino}-acetil)amino]propiónico, compuesto H;
ácido 3-[ciclohexilmetil-({2-[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetilamino}-acetil)amino]propiónico, compuesto I;
ácido 3-[(4-metoxibencil)-({2-[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetilamino}-acetil)amino]propiónico, compuesto J;
ácido 3-[isobutil-({2-[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetilamino}acetil)-amino]propiónico, compuesto K;
ácido 3-[({2-[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetilamino}acetil)-(1-feniletil)amino]propiónico, compuesto L;
ácido 3-{({2-[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetilamino}acetil)-[4-(5H-1,2,4-[1,2,3]tiadiazol-4-il)bencil]amino}propiónico, compuesto M;
ácido 3-[[1-(4-fluorofenil)etil]-({2-[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetilamino}-acetil)amino]propiónico, compuesto N;
ácido 3-[(2-etoxibencil)-({2-[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetilamino}-acetil)amino]propiónico, compuesto O;
ácido 3-[({2-[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetilamino}acetil)-(2-piridin-2-iletil)amino]propiónico, compuesto P;
ácido 3-[[2-(3-bromo-4-metoxifenil)etil]-({2-[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]-acetilamino}acetil)amino]propiónico, compuesto Q;
ácido 3-[(3-metoxibencil)-({2-[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetilamino}-acetil)amino]propiónico, compuesto R;
\newpage
ácido 3-[(2-metoxietil)-({2-[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetilamino}-acetil)amino]propiónico, compuesto S;
ácido 3-[({2-[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetilamino}acetil)-(3-metilbutil)amino]propiónico, compuesto T;
ácido 3-[({2-[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetilamino}acetil)-[2-(4-fenoxifenil)etil]amino}propiónico, compuesto U;
ácido 3-[(2-benzo[1,3]dioxol-5-iletil)-({2-[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]-acetilamino}acetil)amino]propiónico, compuesto V;
ácido 3-[butil-({2-[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetilamino}acetil)-amino]propiónico, compuesto W;
ácido 3-[[2-(3,5-dimetoxifenil)etil]-({2-[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]-acetilamino}acetil)amino]propiónico, compuesto X;
ácido 3-[({2-[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetilamino}acetil)-(furan-2-ilmetil)amino]propiónico, compuesto Y;
ácido 3-[alil-({2-[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetilamino}acetil)-amino]propiónico, compuesto Z;
ácido 3-[({2-[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetilamino}acetil)-piridin-3-ilmetilamino]propiónico, compuesto AA;
ácido 3-[(3-cloroprop-1-il)-({2-[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetilamino}-acetil)amino]propiónico, compuesto AB;
ácido 3-[({2-[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetilamino}acetil)-(3-fenilprop-1-il)amino]propiónico, compuesto AC;
ácido 3-[(2-metoxibencil)-({2-[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetilamino}-acetil)amino]propiónico, compuesto AD;
ácido 3-[({2-[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetilamino}acetil)-(2-morfolin-4-iletil)amino]propiónico, compuesto AE;
ácido 3-[(4-metansulfonilbencil)-({2-[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]-acetilamino}acetil)amino]propiónico, compuesto AF;
ácido 3-[({2-[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetilamino}acetil)-metilamino]propiónico, compuesto AG;
ácido 3-{({2-[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetilamino}acetil)-[2-(naftalen-2-ilamino)etil]amino}propiónico, compuesto AH;
ácido 3-[[2-(2,3-dimetoxifenil)etil]-({2-[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]-acetilamino}acetil)amino]propiónico, compuesto AI;
ácido 3-[(2-dietilaminoetil)-({2-[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetilamino}-acetil)amino]propiónico, compuesto AJ;
ácido 3-[(1,5-dimetilhexil)-({2-[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetilamino}-acetil)amino]propiónico, compuesto AK;
ácido 3-[({2-[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetilamino}acetil)-pentilamino]propiónico, compuesto AL;
ácido 3-[({2-[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetilamino}acetil)-octilamino]propiónico, compuesto AM;
ácido 3-[[2-(2h-indol-3-il)etil]-({2-[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetilamino}-acetil)amino]propiónico, compuesto AN;
ácido 3-[(2,3-dimetoxibencil)-({2-[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetilamino}-acetil)amino]propiónico, compuesto AO;
ácido 3-[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetilamino}acetil)prop-1-ilamino]propiónico, compuesto AP;
ácido 3-[(3,3-difenilprop-1-il)-({2-[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetilamino}-acetil)amino]propiónico, compuesto AQ;
ácido 3-[(2,2-difeniletil)-({2-[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetilamino}-acetil)amino]propiónico, compuesto AR;
ácido 3-[[2-(5-metoxi-2h-indol-3-il)etil]-({2-[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]-acetilamino}acetil)amino]propiónico, compuesto AS;
ácido 3-[({2-[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetilamino}acetil)-(4-fenilbutil)amino]propiónico, compuesto AT;
ácido 3-[hexil-({2-[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetilamino}-acetil)amino]propiónico, compuesto AU;
ácido 3-[benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-({2-[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]-acetilamino}acetil)amino]propiónico, compuesto AV;
ácido 3-[(2-acetilaminoetil)-({2-[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetilamino}-acetil)amino]propiónico, compuesto AW;
ácido 3-[({2-[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetilamino}acetil)-[2-(4-nitrofenil)etil]amino)propiónico, compuesto AX;
ácido 3-[({2-[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetilamino}acetil)-(2-oxoazepan-3-il)amino]propiónico, compuesto AY;
ácido 3-[(3,5-dimetoxibencil)-({2-[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetilamino}-acetil)amino]propiónico, compuesto AZ;
ácido 3-[(3-dimetilaminoprop-1-il)-({2-[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]-acetilamino}acetil)amino]propiónico, compuesto BA;
ácido 3-[({2-[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetilamino}acetil)-naftalen-1-ilmetilamino]propiónico, compuesto BB;
ácido 3-[(1-ciclohexiletil)-({2-[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetilamino}-acetil)amino]propiónico, compuesto BC;
ácido 3-[N-(3,4-dimetoxibencil)-2-{2-[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]-acetilamino}acetamido]propiónico, nombre alternativo: ácido 3-[(3,4-dimetoxibencil)-({2-[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetilamino}acetil)amino]propiónico, compuesto BD;
ácido 3-[(2-dietilaminoetil)-({2-[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetilamino}-acetil)amino]propiónico, compuesto BE;
ácido 3-[({2-[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetilamino}acetil)-(4-nitrobencil)amino]propiónico, compuesto BF;
ácido 3-[({2-[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetilamino}acetil)-(2-piperidin-1-iletil)amino]propiónico, compuesto BG;
ácido 3-[bencil-({2-[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetilamino}acetil)-amino]propiónico, compuesto BH;
ácido 3-[ciclohexil-({2-[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetilamino}acetil)-amino]propiónico, compuesto BI;
ácido 3-[isobutil-({2-[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetilamino}acetil)-amino]propiónico, compuesto BJ;
ácido 3-{(3-imidazol-1-ilprop-1-il)-[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}-amino)acetil]amino}propiónico, compuesto BK;
ácido 3-[({2-[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetilamino}acetil)-(4-trfluorometilbencil)amino]propiónico, compuesto BL;
ácido 3-{({2-[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetilamino}acetil)-[2-(7-metil-2h-indol-3-il)etil]amino}pro-
piónico, compuesto BN;
ácido 3-[(4-dimetilaminobencil)-({2-[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]-acetilamino}acetil)amino]propiónico, compuesto BO;
ácido 3-[isopropil-({2-[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetilamino}-acetil)amino]propiónico, compuesto BP;
ácido 3-[(6-cloro-2-fenoxifenilmetil)-({2-[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]-acetilamino}acetil)amino]propiónico, compuesto BQ;
ácido 3-[({2-(3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetilamino}acetil)-fenetilamino]propiónico, compuesto BR;
ácido 3-[({2-[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetilamino}acetil)-(1-metil-2-fenoxietil)amino]propiónico, compuesto BS;
ácido 3-[[2-(5-metoxi-2H-indol-3-il)etil]-({2-[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]-acetilamino}acetil)amino]propiónico, compuesto BT;
ácido 3-[({2-[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetilamino}acetil)-(3-fenilprop-1-il)amino]propiónico, compuesto BU;
ácido 3-{[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}prop-1-ilamino)acetil]-[3-(2-oxopirrolidin-1-il)prop-1-il]amino}propiónico, compuesto BV;
compuestos BW a KV;
ácido 3-{[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}-N-metilamino)acetil]-(3-carboxiprop-1-il)amino}pro-
piónico, compuesto KW;
ácido 3-{[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}-N-metilamino)acetil]-[2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil]amino}propiónico, compuesto KX;
ácido 3-{[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}amino)acetil]-(3-carboxiprop-1-il)amino}propiónico, compuesto LA;
ácido 3-{[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}-N-metilamino)acetil]-[2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil]amino}propiónico, compuesto LB;
ácido 3-{[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}amino)acetil]-(2-carboxietil)amino}propiónico, compuesto LC;
ácido 3-{(2,3-dimetoxibencil)-[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}amino)-acetil]amino}propiónico, compuesto AO;
ácido 3-{[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}amino)-acetil]fenilamino}propiónico, compuesto LD;
ácido 3-{(3-etoxi-4-metoxibencil)-[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}-amino)acetil]amino}propiónico, compuesto LE;
ácido 3-{(3,4-dietoxibencil)-[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}amino)-acetil]amino}propiónico, compuesto LF;
ácido 3-{(4-benciloxi-3-metoxibencil)-[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}-amino)acetil]amino}propió-
nico, compuesto LG;
ácido 3-{[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]-[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}-amino)acetil]amino}propió-
nico, compuesto LH;
ácido 3-{[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}amino)acetil]-(3-metansulfonilaminoprop-1-il)amino}pro-
piónico, compuesto LI;
ácido 3-[(4-dimetilaminobencil)-[(2-[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetiI}-amino)acetil]-N-metilamino]propiónico;
ácido 3-{(3-nitrobencil)-[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}amino)-acetil]amino}propiónico, compuesto LJ;
ácido 3-{(2-tienilmetil)-({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}-N-metilamino}acetil)amino}propiónico, compuesto LK;
ácido 3-{(2-metoxibencil)-[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil}acetil]-N-metilamino)acetil]amino}propiónico, compuesto LL;
ácido 3-{(4-metilbencil)-[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}-N-metilamino)acetil]amino}propiónico, compuesto LM;
ácido 3-{(3,4-metilendioxibencil)-[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}-N-metilamino)acetil]amino}pro-
piónico, compuesto LN;
ácido 3-{(3,5-dimetoxibencil)-[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}-N-metilamino)acetil]amino}propió-
nico, compuesto LO;
ácido 3-{(2-piridilmetil)-[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}amino)-acetil]amino}propiónico, compuesto LP;
ácido 3-{(2-furanilmetil)-[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}-N-metilamino)acetil]amino}propiónico, compuesto LQ;
ácido 3-{(2-etoxibencil)-[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}-N-metilamino)acetil]amino}propiónico, compuesto LR;
ácido 3-{(2-tienilmetil)-[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}amino)acetil]-amino}propiónico, compuesto LS;
ácido 3-{(4-piridilmetil)-[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}amino)-acetil]amino}propiónico, compuesto LT;
ácido 3-{(2-piridilmetil)-[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}-N-metilamino)acetil]amino}propiónico, compuesto LU;
ácido 3-{(3-nitrobencil)-[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}-N-metilamino)acetil]amino}propiónico, compuesto LV;
ácido 3-{(3-piridilmetil)-[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}-N-metilamino)acetil]amino}propiónico, compuesto LW;
ácido 3-{(4-[1,2,3-tiadiazol-4-il]bencil)-[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}-N-metilamino)acetil]amino}propiónico, compuesto LX;
ácido 3-{(4-piridilmetil)-[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}-N-metilamino)acetil]amino}propiónico, compuesto LY;
ácido 3-{(bencil)-[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}-N-metilamino)acetil]amino}propiónico, compuesto LZ;
ácido 3-{(2-bromobencil)-[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}-N-metilamino)acetil]amino}propiónico, compuesto MA,
ácido 3-{(2-bromobencil)-[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}amino)-acetil]amino}propiónico, compuesto MB;
ácido 3-{(2-clorobencil)-[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}-N-metilamino)acetil]amino}propiónico, compuesto MC;
ácido 3-{(4-metansulfonilbencil)-[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}-N-metilamino)acetil]amino)propiónico, compuesto MD;
y sus profármacos de éster y sales farmaceúticamente aceptables, y solvatos (p.ej. hidratos) de estos compuestos y sus profármacos de éster.
Los compuestos preferidos de la invención incluyen:
ácido 3-{[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}-N-metilamino)acetil]-[3-(2-oxopirrolidin-1-il)prop-1-il]amino}propiónico, compuesto A;
ácido 3-{[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}-N-metilamino)acetil]-[3-(3-imidazol-1-il)prop-1-il]amino}propiónico, compuesto B;
ácido 3-{(3,4-dimetoxibencil)-[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}-N-metilamino)acetil]amino}propió-
nico, compuesto C;
ácido 3-{[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}amino)acetil]-[3-(2-oxopirrolidin-1-il)prop-1-il]amino}pro-
piónico, compuesto D;
ácido 3-[alil-({2-[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetilamino}acetil)-amino]propiónico, compuesto Z;
ácido 3-[({2-[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetilamino}acetil)-(3-fenilprop-1-il)amino]propiónico, compuesto AC;
ácido 3-[(2,3-dimetoxibencil)-({2-[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetilamino}-acetil)amino]propiónico, compuesto AO;
ácido 3-[({2-[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetilamino}acetil)-(4-fenilbutil)amino]propiónico, compuesto AT;
ácido 3-[N-(3,4-dimetoxibencil)-2-{2-[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]-acetilamino}acetamido]propiónico, compuesto BD;
ácido 3-{(3-imidazol-1-ilprop-1-il)-[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}-amino)acetil]amino}propiónico, compuesto BK;
ácido 3-[(4-dimetilaminobencil)-({2-[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]-acetilamino}acetil)amino]propiónico, compuesto BO;
ácido 3-{[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}-N-metilamino)acetil]-(3-carboxiprop-1-il)amino}propió-
nico, compuesto KW;
ácido 3-{[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}-N-metilamino)acetil]-[2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil]amino}propiónico, compuesto KX;
ácido 3-{(3,4-dimetoxibencil)-[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}-amino)acetil]amino}propiónico, compuesto KY;
ácido 3-{[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}amino)acetil]-(3-carboxiprop-1-il)amino}propiónico, compuesto LA;
ácido 3-{[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}amino)acetil]-(2-carboxietil)amino}propiónico, compuesto LC;
ácido 3-{[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}amino)-acetil]fenilamino}propiónico, compuesto LD;
ácido 3-{(3-etoxi-4-metoxibencil)-[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}-amino)acetil]amino}propiónico, compuesto LE;
ácido 3-{(3,4-dietoxibencil)-[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}-amino)acetil]amino}propiónico, compuesto LF;
ácido 3-{(4-benciloxi-3-metoxibencil)-[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}-amino)acetil]amino}propió-
nico, compuesto LG;
ácido 3-{[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]-[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}-amino)acetil]amino}propió-
nico, compuesto LH;
ácido 3-{[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}amino)acetil]-(3-metansulfonilaminoprop-1-il)amino}pro-
piónico, compuesto LI;
ácido 3-{(3-nitrobencil)-[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}amino)acetil]-amino}propiónico, compuesto LJ;
ácido 3-{(2-tienilmetil)-({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil)-N-metilamino}acetil)amino}propiónico, compuesto LK;
ácido 3-{(2-metoxibencil)-[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}-N-metilamino)acetil]amino}propiónico, compuesto LL;
ácido 3-{(4-metilbencil)-[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}-N-metilamino)acetil]amino}propiónico, compuesto LM;
ácido 3-{(3,4-metilendioxibencil)-[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}-N-metilamino)acetil}amino}pro-
piónico, compuesto LN;
\newpage
ácido 3-{(3,5-metoxibencil)-[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}-N-metilamino)acetil]amino}propiónico, compuesto LO;
ácido 3-{(2-piridilmetil)-[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}amino)-acetil]amino}propiónico, compuesto LP;
ácido 3-{(2-furanilmetil)-[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}-N-metilamino)acetil]amino}propiónico, compuesto LQ;
ácido 3-{(2-etoxibencil)-[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}-N-metilamino)acetil]amino}propiónico, compuesto LR;
ácido 3-{(2-tienilmetil)-[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}amino)-acetil]amino}propiónico, compuesto LS;
ácido 3-{(4-piridilmetil)-[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}amino)acetil]amino}propiónico, compuesto LT;
y sus profármacos de éster y sales farmaceúticamente aceptables, y solvatos (p.ej. hidratos) de estos compuestos y sus profármacos de éster.
Los compuestos especialmente preferidos de la invención incluyen:
ácido 3-{[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}-N-metilamino}acetil]-[3-(2-oxopirrolidin-1-il)prop-1-il]amino}propiónico, compuesto A;
ácido 3-{(3,4-dimetoxibencil)-[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}-N-metilamino)acetil]amino}propió-
nico, compuesto C;
ácido 3-{[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}amino)acetil]-[3-(2-oxopirrolidin-1-il)prop-1-il]amino}pro-
piónico, compuesto D;
ácido 3-[(2,3-dimetoxibencil)-({2-[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetilamino}-acetil)amino]propiónico, compuesto AO;
ácido 3-[N-(3,4-dimetoxibencil)-2-{2-[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetilamino}acetamido]propiónico, compuesto BD;
ácido 3-{[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}-N-metilamino)acetil]-(3-carboxiprop-1-il)amino}propió-
nico, compuesto KW;
ácido 3-{(3-etoxi-4-metoxibencil)-[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}-amino)acetil]amino}propiónico, compuesto LE;
ácido 3-{(3,4-dietoxibencil)-[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}amino)acetil]amino}propiónico, compuesto LF;
y sus profármacos de éster y sales farmaceúticamente aceptables, y solvatos (p.ej. hidratos) de estos compuestos y sus profármacos de éster.
Los compuestos de la invención muestra una actividad farmacológica útil y, por consiguiente, se incorporan en composiciones farmacéuticas y se utilizan en el tratamiento de pacientes que padecen ciertos trastornos médicos. La presente invención proporciona, por tanto, según otro aspecto, compuestos de la invención y composiciones que contienen los compuestos de la invención para su uso en terapia.
Los compuestos dentro del alcance de la presente invención bloquean la interacción del ligando VCAM-1 con su receptor de integrina VLA-4 (\alpha4\beta1), según los ensayos descritos en la bibliografía y descritos en los procedimientos in vitro e in vivo en la presente a continuación, y se cree que dichos resultados de los ensayos se correlacionan con la actividad farmacológica en seres humanos y otros mamíferos. Por tanto, en otra realización, la presente invención proporciona compuestos de la invención y composiciones que contienen los compuestos de la invención para su uso en el tratamiento de un paciente que padece, o está sometido a trastornos que pueden mejorarse mediante la administración de un inhibidor de la adhesión celular mediada por \alpha4\beta1. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, por ejemplo, inflamación de articulaciones, incluyendo artritis, artritis reumatoide y otros trastornos artríticos, como espondilitis reumatoide, artritis gotosa, artritis traumática, artritis por rubeola, artritis psoriática y osteoartritis. Además, los compuestos son útiles en el tratamiento de la sinovitis aguda, la diabetes autoinmunológica, la encefalomielitis autoinmunológica, la colitis, la aterosclerosis, la enfermedad vascular periférica, la enfermedad cardiovascular, la esclerosis múltiple, el asma, la reestenosis de psoriasis, la miocarditis, la enfermedad del intestino inflamatoria y la división celular del melanoma en la metástasis.
Una realización especial de los métodos terapéuticos de la presente invención es el tratamiento del asma.
Otra realización especial de los métodos terapéuticos de la presente invención es el tratamiento de la inflamación de articulaciones.
Otra realización especial de los métodos terapéuticos de la presente invención es el tratamiento de la enfermedad del intestino inflamatoria.
Según otra característica de la invención, se proporciona el uso de compuesto de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un paciente humano o animal que padece, o está sometido a trastornos que pueden mejorarse mediante la administración de un inhibidor de la interacción del ligando VCAM-1 con su receptor de integrina VLA-4 (\alpha4\beta1), por ejemplo, los trastornos que se describieron en la presente anteriormente.
Debe entenderse que las referencias realizadas en la presente a un tratamiento incluyen la terapia profiláctica, así como el tratamiento de trastornos establecidos.
La presente invención también incluye dentro de su alcance composiciones farmacéuticas que comprenden al menos uno de los compuestos de la invención, junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la invención pueden administrarse mediante cualquier medio adecuado. En la práctica, los compuestos de la presente invención pueden administrarse, en general, mediante la vía parenteral, tópica, rectal, oral o mediante inhalación, en especial mediante vía oral.
Las composiciones según la invención pueden prepararse según métodos acostumbrados, utilizando uno o más adyuvantes o excipientes farmacéuticamente aceptables. Los adyuvantes comprenden, entre otros, diluyentes, medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos no tóxicos. Las composiciones pueden presentarse en forma de comprimidos, píldoras, gránulos, polvos, disoluciones o suspensiones acuosas, disoluciones inyectables, elixires o jarabes, y pueden contener uno o más agentes que se eligen del grupo que comprende edulcorantes, aromatizantes, colorantes o estabilizantes para obtener preparaciones farmacéuticamente aceptables. La elección del vehículo y el contenido de la sustancia activa en el vehículo se determina, en general, según la solubilidad y propiedades químicas del compuesto activo, la vía concreta de administración y las disposiciones que deben observarse en la práctica farmacéutica. Por ejemplo, pueden utilizarse excipientes como lactosa, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato de dicalcio, y agentes disgregantes como almidón, ácidos algínicos y ciertos silicatos complejos combinados con lubricantes como esterato de magnesio, laurilsulfato de sodio y talco, para preparar los comprimidos. Para preparar una cápsula, resulta ventajoso utilizar lactosa y polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se utilizan suspensiones acuosas, pueden contener un agente o agentes emulsionantes que facilitan la suspensión. También pueden utilizarse diluyentes como sacarosa, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, glicerol y cloroformo o sus mezclas.
Para la administración parenteral, se utilizan emulsiones, suspensiones o disoluciones de los productos según la invención en aceite vegetal, por ejemplo, aceite de sésamo, aceite de cacahuete o aceite de oliva, o disoluciones orgánicas acuosas, como agua y propilenglicol, ésteres orgánicos inyectables, como oleato de etilo, así como disoluciones acuosas estériles de las sales farmaceúticamente aceptables. Las disoluciones de las sales de los productos según la invención son especialmente útiles para su administración mediante inyección intramuscular o subcutánea. Las disoluciones acuosas, que también comprenden disoluciones de las sales en agua destilada pura, pueden utilizarse para la administración intravenosa, con la condición de que su pH se ajuste de modo adecuado, de que sean tamponadas de forma apropiada y de que se hagan isotónicas con una cantidad suficiente de glucosa o cloruro de sodio, y de que se esterilicen mediante calentamiento, irradiación o microfiltración.
Para la administración tópica pueden utilizarse geles (con una base de agua o alcohol), cremas o ungüentos que contienen los compuestos de la invención. Los compuestos de la invención también pueden incorporarse a una base de gel o matriz para su aplicación en un parche, que permite una liberación controlada del compuesto a través de la barrera transdérmica.
Para la administración mediante inhalación, los compuestos de la invención pueden disolverse o suspenderse en un vehículo adecuado para su utilización en un nebulizador, o una suspensión o disolución en aerosol, o pueden absorberse o adsorberse sobre un vehículo sólido adecuado para su utilización en un inhalador de polvo seco.
Las composiciones sólidas para la administración rectal incluyen supositorios formulados según métodos conocidos y que contienen al menos un compuesto de la invención.
El porcentaje de ingrediente activo en las composiciones de la invención puede variarse, pero es necesario que constituya una proporción de forma que se obtenga una dosificación adecuada. Evidentemente, varias formas de dosificación unitaria pueden administrarse aproximadamente al mismo tiempo. El médico determinará la dosis empleada, y dependerá del efecto terapéutico deseado, la vía de administración y la duración del tratamiento, y el trastorno del paciente. En un adulto, las dosis son, en general, desde aproximadamente 0,001 a aproximadamente 50, preferiblemente desde aproximadamente 0,001 a aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal diarios mediante inhalación, desde aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100, preferiblemente desde 0,1 a 70, más especialmente desde 0,5 a 10 mg/kg de peso corporal diarios mediante administración oral, y desde aproximadamente 0,001 a aproximadamente 10, preferiblemente desde 0,01 a 1 mg/kg de peso corporal diarios mediante administración intravenosa. En cada caso concreto, las dosis se determinarán según los factores diferenciados del sujeto que se va a tratar, como la edad, peso, estado de salud general y otras características que pueden influir en la eficacia del producto medicinal.
Los compuestos según la invención pueden administrarse con tanta frecuencia como sea necesario, con el fin de obtener el efecto terapéutico deseado. Algunos pacientes pueden responder con rapidez a una dosis mayor o menor, y puede que sean más adecuadas para ellos unas dosis de mantenimiento mucho más suaves. Para otros pacientes puede resultar necesario un tratamiento a largo plazo, con una proporción de 1 a 4 dosis diarias, según los requerimientos fisiológicos de cada paciente concreto.. En general, el producto activo puede administrarse por vía oral de 1 a 4 veces diarias. Por supuesto, para algunos pacientes será necesario prescribir no más de una o dos dosis diarias.
Los compuestos de la invención pueden prepararse mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos, y esto significa los métodos utilizados hasta la fecha o descrito en la bibliografía, por ejemplo, los descritos por R.C. Larock en Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, 1989.
En las reacciones descritas a continuación puede resultar necesario proteger los grupos funcionales reactivos, por ejemplo, grupos hidroxi, amino, imino, tio o carboxi, cuando éstos se deseen en el producto final, para evitar su participación no deseada en las reacciones. Pueden utilizarse grupos protectores convencionales según la práctica convencional, por ejemplo, véase T.W. Greene y P.G.M. Wuts en "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991.
Así, por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) en la que el resto Y es carboxi, pueden prepararse mediante la hidrólisis de ésteres de fórmula (I), en la que el resto Y es un grupo -CO_{2}R^{12} (en el que R^{12} es alquilo, alquenilo o arilalquilo). La hidrólisis puede llevarse a cabo de modo conveniente mediante hidrólisis alcalina utilizando una base, como un hidróxido de metal alcalino, p.ej. hidróxido de litio, o un carbonato de metal alcalino, p.ej. carbonato de potasio, en presencia de una mezcla de un disolvente acuoso/orgánico, utilizando disolventes orgánicos como dioxano, tetrahidrofurano o metanol, a una temperatura desde aproximadamente la ambiental a aproximadamente la de reflujo. La hidrólisis de los ésteres también puede realizarse mediante hidrólisis ácida utilizando un ácido inorgánico, como ácido clorhídrico, en presencia de una mezcla de disolvente orgánico inerte/acuoso, utilizando disolventes orgánicos como dioxano o tetrahidrofurano, a una temperatura desde 50ºC a 80ºC.
Como otro ejemplo, los compuestos de fórmula (I), en la que el resto Y es carboxi, pueden prepararse medianta eliminación catalizada por ácidos del grupo terc-butilo de los ésteres terc-butílicos de fórmula (I), en la que el resto Y es -CO_{2}R^{12} (en el que R^{12} es -^{t}Bu), utilizando condiciones de reacción convencionales.
En un proceso A, pueden prepararse compuestos de fórmula (I), en la que el resto Y es carboxi, acoplando un ácido (o un haluro de ácido) con una amina, para producir un enlace amida dentro del grupo -R^{9}-CON(=R^{11})-CH_{2}-CON(R^{4})-CH_{2}-CH_{2}-Y utilizando procedimientos de acoplamiento de péptidos convencionales, según se describe a continuación.
Como ejemplo del proceso A, los compuestos de fórmula (I), en la que el resto Y es carboxi, pueden prepararse mediante:
(i) el tratamiento de una resina de Wang (copolímero de divinilbenceno/estireno 4-hidroximetilfenoxilado) con cloruro de acriloílo, en presencia de una amina terciaria, como diisopropiletilamina, en un disolvente inerte, como diclorometano, a una temperatura desde aproximadamente la temperatura ambiente, para producir la resina A:
2
en la que 3 representa el núcleo polimérico que comprende el poliestireno reticulado con divinilbenceno desde 1% al 2%.
(ii) la reacción de la resina A con aminas de fórmula (II), en la que R^{4} es como se definió anteriormente, en presencia de una base, como una base orgánica terciaria, por ejemplo, diisopropiletilamina, en dimetilformamida, y a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente, para producir la resina 1, en la que R^{4} y 3 son como se definió anteriormente en la presente:
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4 
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(iii) la reacción de la resina 1 con compuestos de fórmula (III)
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5 
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en la que X^{1} y X^{2} son como se definió anteriormente en la presente, uno de X^{8} y X^{9} representa CR^{14}, en el que R^{14} es L^{1}-(CH_{2})-COOH, en el que L^{1} es R^{9}-R^{10}, siendo R^{9} como se definió anteriormente y R^{10}=C(=O)NH como se definió anteriormente en la presente)], y el otro y X^{6} y X^{7} representa CH, en presencia de hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio y diisopropiletilamina en dimetilformamida, a la temperatura ambiente, para producir la resina 2, en la que R^{4}, R^{9}, y 3 son como definieron anteriormente en la presente, y R^{15} representa un radical monovalente derivado de (III), en la que X^{1}, X^{2}, X^{6} y X^{7} son como definieron anteriormente en la presente, y X^{8} y X^{9} representan CH mediante la eliminación de uno de los átomos de hidrógeno de X^{8} o X^{9}:
6
(iv) la resina 2 puede tratarse entonces con ácido trifluoroacético en un disolvente inerte, como diclorometano, y a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente.
Como otro ejemplo del proceso A, los compuestos de fórmula (I), en la que X^{1} y X^{2} son como se definió anteriormente en la presente, y en la que R^{11} e Y son H y carboxi, respectivamete, pueden prepararse mediante:
(i) el tratamiento de la resina 1, en la que R^{4} y 3 son como se definió anteriormente en la presente, con un aminoácido protegido de forma adecuada de fórmula (IV), en la que R^{13} es un grupo protector de amino adecuado (como 9-fluorenilmetoxicarbonilo, FMOC), y n es como se definió anteriormente en la presente, en presencia de hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio y diisopropiletilamina en dimetilformamida, a temperatura ambiente para producir la resina 3, en la que R^{4} y 3 son como se definió anteriormente en la presente:
7
(ii) La resina 3 resultante entonces puede desprotegerse, por ejemplo, mediante un tratamiento con piperidina en dimetilformamida, a temperatura ambiente, para producir la resina 4, en la que R^{4}, n y 3 son como se definió anteriormente en la presente:
8
(iii) la resina 4 entonces puede tratarse con compuestos de fórmula general (III), en la que X^{1}, X^{2}, X^{6} y X^{7} son como se definió anteriormente en la presente, uno de X^{8} y X^{9} representa C-R^{9}-CO (en el que R^{9} es como se definió anteriormente en la presente)], y el otro representa CH, utilizando procedimientos de acoplamiento de péptidos convencionales, por ejemplo los descritos anteriormente en la presente, para producir la resina 5, en la que R^{4}, R^{9}, R^{15} y 3 son como se definió anteriormente en la presente:
9
(iv) la resina 5 puede tratarse entonces con ácido trifluoroacético en un disolvente inerte, como diclorometano, y a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente.
Como otro ejemplo del proceso A, los compuestos de fórmula (I) puede prepararse mediante:
(i) el tratamiento de la resina 1, en la que R^{4} y 3 son como se definió anteriormente en la presente, con compuestos de fórmula (V), en la que n es como se definió anteriormente en la presente, y X^{10} es un átomo de halógeno, preferiblemente bromo, utilizando procedimientos de acoplamiento de péptidos convencionales, por ejemplo, los descritos anteriormente en la presente, para producir la resina 6:
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(ii) la reacción de la resina 6 con aminas de fórmula (VI), en la que R^{11} es como se definió anteriormente en la presente, en un disolvente inerte, como sulfóxido de dimetilo, y a una temperatura de aproximadamente 80ºC, para producir la resina 7, en la que R^{4}, R^{11} y 3 son como se definió anteriormente en la presente:
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(iii) la resina 7 entonces puede tratarse con compuestos de fórmula general (III), en la que X^{1}, X^{2}, X^{6} y X^{7} son como se definió anteriormente en la presente, uno de X^{8} y X^{9} representa C-R^{9}-CO_{2}H (en el que R^{9} es como se definió anteriormente en la presente)], y el otro representa CH, utilizando procedimientos de acoplamiento de péptidos convencionales, por ejemplo los descritos anteriormente en la presente, para producir la resina 8, en la que R^{4}, R^{9}, R^{11}, R^{15} y 3 son como se definió anteriormente en la presente:
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(iv) la resina 8 puede tratarse entonces con ácido trifluoroacético en un disolvente inerte, como diclorometano, y a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente.
Los ésteres de fórmula (I), en la que Y es un grupo -CO_{2}R^{12} (en el que R^{12} es como se definió anteriormente en la presente), pueden prepararse mediante la reacción de los compuestos de fórmula (III), en la que X^{1}, X^{2}, X^{6} y X^{7} son como se definió anteriormente en la presente, uno de X^{8} y X^{9} representa C-R^{9}-C(=O)X^{11} (en el que X^{11} es un grupo hidroxi, o un átomo de halógeno, preferiblemente cloro)] y el otro representa CH, con aminas de fórmula (VII):
(VII)R^{4}-HN-CH_{2}-CH_{2}-CO_{2}R^{12}
en el que R^{4} y R^{12} son como se definió anteriormente en la presente. Cuando X^{11} es un grupo hidroxi, la reacción puede realizarse utilizando procedimientos de acoplamiento de péptidos convencionales, como se describió anteriormente en la presente. Cuando X^{11} es un átomo de halógeno, la reacción puede realizarse con la ayuda de una base, como piridina, preferiblemente en un disolvente como tetrahidrofurano, y a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente.
Según otro proceso B, los compuestos de la invención pueden prepararse mediante interconversión de otros compuestos de la invención.
Como otro ejemplo del proceso de interconversión, los compuestos de fórmula (I) que contienen enlaces sulfóxido pueden prepararse mediante la oxidación de los correspondientes compuestos que contienen enlaces -S-. Por ejemplo, la oxidación puede llevarse a cabo de modo conveniente mediante una reacción con un peroxiácido, p.ej. ácido 3-cloroperbenzoico, preferiblemente en un disolvente inerte, p.ej. diclorometano, preferiblemente a la temperatura ambiente o cerca de ésta, o como alternativa, mediante biperoxomonosulfato de potasio, en un medio como metanol acuoso, tamponado hasta aproximadamente pH 5, a unas temperaturas entre aproximadamente 0ºC y la temperatura ambiente. Este último método se prefiere para los compuestos que contienen un grupo lábil frente a ácidos.
Como otro ejemplo del proceso de interconversión, los compuestos de fórmula (I) que contienen enlaces sulfona pueden prepararse mediante la oxidación de los correspondientes compuestos que contienen enlaces sulfóxido o -S-. Por ejemplo, la oxidación puede llevarse a cabo de modo conveniente mediante una reacción con un peroxiácido, p.ej. ácido 3-cloroperbenzoico, preferiblemente en un disolvente inerte, p.ej. diclorometano, preferiblemente a la temperatura ambiente o cerca de ésta.
Se apreciará que los compuestos de la invención pueden contener centros asimétricos. Estos centros asimétricos pueden estar, independientemente, en la configuración R o S. Para los expertos en la técnica será evidente que ciertos compuestos de la invención también pueden mostrar isomería geométrica. Se entenderá que la presente invención incluye los isómeros geométricos y estereoisómeros individuales y sus mezclas, incluyendo las mezclas racémicas, de los compuestos de fórmula (I) anteriores. Estos isómeros pueden separarse de sus mezclas mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos, por ejemplo, técnicas cromatográficas y técnicas de recristalización, o pueden prepararse por separado a partir de los isómeros apropiados de sus intermedios.
Según otro aspecto de la invención, las sales de adición de ácidos de los compuestos de esta invención pueden prepararse mediante la reacción de la base libre con el ácido apropiado, mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos. Por ejemplo, las sales de adicion de ácidos de los compuestos de esta invención pueden prepararse disolviendo la base libre en agua o una disolución alcohólica acuosa u otros disolventes apropiados que contengan el ácido apropiado, y aislando la sal mediante la evaporación de la disolución, o haciendo reaccionar la base y ácido libre en un disolvente orgánico, en cuyo caso la sal se separa directamente o puede obtenerse mediante la concentración de la disolución.
Las sales de adición de ácidos de los compuestos de esta invención pueden regenerarse a partir de las sales mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos. Por ejemplo, los compuestos de origen de la invención pueden regenerarse a partir de sus sales de adición de ácidos mediante un tratamiento con un álcali, p.ej. una disolución de bicarbonato de sodio acuosa o una disolución de amoniaco acuosa.
Las compuestos de esta invención pueden regenerarse a partir de sus sales de adición de bases mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos. Por ejemplo, los compuestos de origen de la invención pueden regenerarse a partir de sus sales de adición de bases con un ácido, p.ej. ácido clorhídrico.
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse de forma conveniente, o formarse durante el procedimiento de la invención, como solvatos (p.ej. hidratos). Los hidratos de los compuestos de la presente invención pueden prepararse de modo conveniente mediante recristalización a partir de una mezcla de un disolvente orgánico/acuoso, utilizando disolventes orgánicos como dioxano, tetrahidrofurano o metanol.
Según otro aspecto de la invención, las sales de adición de bases de los compuestos de esta invención pueden prepararse mediante la reacción del ácido libre con la base apropiada, mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos. Por ejemplo, las sales de adicion de bases de los compuestos de esta invención pueden prepararse disolviendo el ácido libre en agua o una disolución alcohólica acuosa u otros disolventes apropiados que contengan la base apropiada, y aislando la sal mediante la evaporación de la disolución, o haciendo reaccionar la base y ácido libre en un disolvente orgánico, en cuyo caso la sal se separa directamente o puede obtenerse mediante la concentración de la disolución.
Los materiales de partida e intermedios pueden prepararse mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos, por ejemplo métodos como los descritos en los ejemplos de referencia o sus equivalentes químicos obvios.
Los compuestos de fórmula (III), en la que X^{1}, X^{2}, X^{6} y X^{7} son como se definió anteriormente en la presente, uno de X^{8} y X^{9} representa C-R^{9}-CO_{2}H (en el que R^{9} es como se describió anteriormente, o su derivado protegido de forma adecuada) y el otro representa CH, pueden prepararse mediante la aplicación o adaptación de métodos descritos en la descripción de la solicitud de patente internacional nº de publicación WO 96/22966.
Los intermedios de fórmulas (resina 1), (resina 2), (resina 3), (resina 4), (resina 5), (resina 6), (resina 7) y (resina 8) son compuestos y, como tal, constituyen otras características de la presente invención.
La presente invención se ejemplifica a continuación, pero no está limitada por los siguientes ejemplos y ejemplos de referencia ilustrativos.
En los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN), los desplazamientos químicos se expresan en ppm con relación al tetrametilsilano. Las abreviaturas tienen el siguiente significado: s = singulete; d = doblete; t = triplete;
m = multiplete; dd = doblete de dobletes; a = ancho.
Los espectros de masas (EM) se registraron en un espectrómetro de masas Micromass Platform II equipado con una fuente de electronebulización y un cromatógrafo de líquidos HP1100; utilizando una mezcla de acetonitrilo y agua (1:1, v/v) como fase móvil, un caudal de 0,3 ml/minutos, un volumen de inyección de 20 \mul, un tiempo de ensayo de 2,0 minutos, un intervalo de barrido de 150-850 Daltons positivo/negativo, un tiempo de barrido de 2,0 segundos, un voltaje de ionización por electropulverización de 3,5 Kv, una presión de ionización por electropulverización de 20n/m^{2} de nitrógeno. Las abreviaturas tienen el siguiente significado: d = débil.
Ejemplo I
Compuestos A, B y C
Una disolución del ácido ({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}-N-metilamino)acético [0,80 g, ejemplo de referencia 1] y éster etílico del ácido 3-[3-(2-oxopirrolidin-1-il)prop-1-ilamino]propiónico [0,51 g, ejemplo de referenia 2(c)] en dimetilformamida (25 ml) se trató con [hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3,-tetrametiluronio] (0,80 g) y diisopropiletilamina (0,75 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla de reacción se trató con agua (100 ml) y después se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con ácido clorhídrico (1 M), después con salmuera, después se secaron sobre sulfato de magnesio y después se evaporaron. El aceite residual se sometió a una cromatografía de resolución rápida sobre sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (25:1, v/v) para producir el éster etílico del ácido 3-{[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}-N-metilamino)acetil]-[3-(2-oxopirrolidin-1-il)prop-1-il]amino}propiónico como un aceite incoloro (0,76 g). El éster se disolvió en tetrahidrofurano (50 ml) y después se trató con hidróxido de litio hidratado (0,065 g) en agua (10 ml). Despues de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla se concentró para eliminar el tetrahidrofurano. El residuo acuoso residual se lavó con acetato de etilo, después se acidificó mediante la adición de ácido clorhídrico (1 M), y después se extrajo tres veces con diclorometano. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, después se secaron sobre sulfato de magnesio, y después se evaporaron para producir el ácido 3-{[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}-N-metilamino)acetil]-[3-(2-oxopirrolidin-1-il)prop-1-il]amino}propiónico como un sólido blanco (0,58 g, compuesto A), p.f. 73-76ºC. [Análisis elemental: C, 60,69; H, 6,85; N, 11,79%. Calculado para C_{30}H_{39}N_{5}O_{7}\cdot0,67H_{2}O: C, 60,69; H, 6,69; N, 11,58%]. EM: 580 [MH]-. HPLC: R_{T} = 9,72 minutos (un gradiente de elución que utiliza una mezcla de acetonitrilo y agua 1:4 a 4:1).
(b) Procediendo de una manera similar al ejemplo 1(a) pero utilizando el éster etílico del ácido 3-(3-imidazol-1-ilprop-1-ilamino)propiónico [ejemplo de referencia 2(b)] se preparó el ácido 3-{[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}-N-metilamino)acetil]-[3-(3-imidazol-1-il)prop-1-il]amino}propiónico como un sólido blanco (compuesto B), p.f. 58-62ºC. EM: 563 [MH]-. HPLC: R_{T} = 9,70 minutos (un gradiente de elución que utiliza una mezcla de acetonitrilo y agua 1:4 a 4:1).
(c) Procediendo de una manera similar al ejemplo 1(a) pero utilizando el éster etílico del ácido 3-(3,4-dimetoxibencilamino)propiónico [ejemplo de referencia 2(a)] se preparó el ácido 3-{(3,4-dimetoxibencil)-[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}-N-metilamino)acetil]amino}propiónico como un sólido blanco (compuesto C), p.f. 104-106ºC. [Análisis elemental: C, 62,19; H, 6,43; N, 8,94%. Calculado para C_{32}H_{38}N_{4}O_{8} \cdot0,67H_{2}O: C, 62,13; H, 6,40; N, 9,05%].
EM: 605 [MH]-. HPLC: R_{T} = 11,92 minutos (un gradiente de elución que utiliza una mezcla de acetonitrilo y agua 1:4 a 4:1).
Ejemplo 2
Compuestos D a BU
Etapa 1
Se dejó que una resina de Wang (3,0 g, 0,92 mmol/g) se hinchase en diclorometano (30 ml) durante 15 minutos, después se trató con diisopropiletilamina (1,8 ml), seguido de cloruro de acriloílo (0,9 ml). La mezcla se mantuvo a temperatura ambiente durante 3 horas agitando con suavidad de vez en cuando, y después se filtró para producir la resina A que se lavó (i) tres veces con diclorometano (15 ml), (ii) tres veces con metanol (15 ml), (iii) tres veces con dimetilformamida (15 ml), (iv) tres veces con metanol (15 ml), (v) tres veces con diclorometano (15 ml), y después se secó en un desecante a un vacío elevado durante 2 horas.
Etapa 2
La resina A (40 mg) se colocó en un tubo de Jones tube, se suspendió en dimetilformamida (1 ml) y después se trató con 1-(3-aminoprop-1-il)-2-pirrolidinona (50 mg). Después de dejar en reposo a temperatura ambiente durante 90 minutos, la mezcla se filtró para producir la resina B que se lavó (i) cuatro veces con dimetilformamida (5 ml), (ii) tres veces con metanol (5 ml), (iii) dimetilformamida (5 ml).
Etapa 3
La resina B de la etapa 2 se trató con una disolución de ácido [{[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}amino]acético (30 mg, ejemplo de referencia 3) en dimetilformamida (1 ml), y después con una disolución de [hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3,-tetrametiluronio] (30 mg) en dimetilformamida (1 ml) y diisopropiletilamina (30 \mul). Después de dejar en reposo a temperatura ambiente durante 3 horas agitando de vez en cuando, la mezcla se filtró para producir la resina C que se lavó (i) cuatro veces con dimetilformamida (5 ml), (ii) tres veces con metanol (5 ml), (iii) cuatro veces con diclorometano (45 ml), y después se secó en un desecante al vacío durante 2 horas.
Etapa 4
La resina C de la etapa 3 se trató con una mezcla de diclorometano y ácido trifluoroacético (2 ml, 1:1 v/v). Después de dejar en reposo a temperatura ambiente durante 45 minutos, la mezcla se filtró, y la resina se lavó con diclorometano. El filtrado y los lavados reunidos se evaporaron para producir el ácido 3-{[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}amino)acetil]-[3-(2-oxopirrolidin-1-il)prop-1-il]amino}propiónico (compuesto D). EM: 568 [MH]+. HPLC: RT = 3,11 minutos, área del pico principal como porcentaje de la muestra total = 96% (utilizando como gradiente de elución una mezcla de acetonitrilo y agua desde 3:7 a 17:3 v/v).
Procediendo de una manera similar al ejemplo 2, pero utilizando las aminas sustituidas de forma apropiada en la etapa 2, se prepararon los compuestos E a BU que aparecen en la tabla 1.
TABLA 1
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Ejemplo 3
Compuestos BV a FJ
Etapa 1
La resina B de la etapa 2 del ejemplo 2 se trató con ácido bromoacético (0,47 g) en dimetilformamida (7 ml) y diisopropilcarbodiimida (0,67 ml). Después de dejar en reposo a temperatura ambiente durante 1,5 horas, la mezcla se filtró para producir la resina D que se lavó.
Etapa 2
La resina D (100 mg) se hinchó con sulfóxido de dimetilo (1,5 ml) y después se trató con propilamina (10 equivalentes). Después de calentar durante 2 horas a 80ºC la mezcla se filtró para producir la resina E que se lavó (i) tres veces con dimetilformamida, (ii) tres veces con tetrahidrofurano, (iii) tres veces con diclorometano.
Etapa 3
La resina E se trató con una disolución de ácido [3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acético (70 mg, ejemplo de referencia 5) en dimetilformamida (1 ml), una disolución de [hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1.1,3,3.-tetrametiluronio] (75 mg) en dimetilformamida (1 ml) y diisopropiletilamina (100 \mul). Despues de dejar en reposo a temperatura ambiente durante 2 horas con agitación de vez en cuando, la mezcla se filtró para producir la resina F que se lavó (i) cuatro veces con dimetilformamida, (ii) tres veces con metanol, (iii) tres veces con diclorometano, y después se secó al vacío.
Etapa 4
La resina F se trató con una mezcla de diclorometano y ácido trifluoroacético (2 ml, 1:1 v/v) y se dejó en reposo durante 45 minutos. La mezcla se filtró y la resina se lavó con diclorometano. El filtrado y los lavados reunidos se evaporaron para producir el ácido 3-{[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}prop-1-ilamino)acetil]-[3-(2-oxopirrolidin-1-il)prop-1-il]amino}propiónico (compuesto BV).
Procediendo de una manera similar al ejemplo 3, pero utilizando las aminas sustituidas de forma adecuada en la etapa 1, y las aminas sustituidas de forma apropiada en la etapa 3, se prepararon los compuestos BW a FJ que aparecen en la tabla 2.
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Ejemplo 4
Compuestos FK a KV
Etapa 1
La resina A de la etapa 1 del ejemplo 2 se suspendió en dimetilformamida (30 ml) y después se trató con fenetilamina (10 equivalentes). Después de dejar en reposo a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla se filtró para producir la resina G que se lavó con (i) dimetilformamida, (ii) tetrahidrofurano, (iii) diclorometano, y después se secó en un desecante a un vacío elevado durante 2 horas.
Procediendo de una manera similar, pero sustituyendo la fenetilamina por alilamina, isobutilamina, (ciclohexil)metilamina, 3-(2-oxo-1-pirrolidinil)prop-1-ilamina, 4-fenil-1-butilamina, piperonilamina, 3-(1-imidazolil)prop-1-ilamina, 3-(2-metil-1-piperidinil)prop-1-ilamina, 2-(2-piridinil)etilamina, (2-acetamido)etilamina o 2-metoxibencilamina, se prepararon las resinas H a R.
Se preparó un banco de 144 compuestos a partir de las resinas H a R, utilizando un robot ACT496 (formato de placa de 96 pocillos), de la siguiente manera.
Etapa 2
La resina apropiada (40 mg, resinas H a S preparadas como se describió anteriormente) se colocó en cada pocillo y se trató con dimetilformamida (1,2 ml) durante 5 minutos, y después se drenó. Se añadió dimetilformamida (0,35 ml) a cada pocillo, el sistema se calentó hasta 30ºC, y cada pocillo se trató con (i) una disolución de diisopropiletilamina en dimetilformamida (0,5 ml, 0,66 M), (ii) una disolución de N-(9-fluorenilmetoxicarbonil)glicina en dimetilformamida (0,375 ml, 0,294 M), y (iii) una disolución de [hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3,-tetrametiluronio] en dimetilformamida (0,375 ml, 0,294 M). Después de dejar en reposo a 30ºC durante 2 horas con mezclado, los pocillos se drenaron y las resinas en cada pocillo entonces se lavaron cinco veces con dimetilformamida (1,2 ml), con mezclado durante 5 minutos. Otros lotes de resinas H a S se modificaron de forma similar sustituyendo la N-(9-fluorenilmetoxicarbonil)glicina por ácido N-(9-fluorenilmetoxicarbonil)-3-aminopropiónico, ácido N-(9-fluorenilmetoxicarbonil)-4-aminobutírico, N-(9-fluorenilmetoxicarbonil)sarcosine o ácido N-(9-fluorenilmetoxicarbonil)-4-N-metilaminobutírico.
Etapa 3
Las resinas de la etapa 2 en cada pocillo entonces se trataron con piperidina al 20% en dimetilformamida (1,2 ml) con mezclado durante 5 minutos, los pocillos se drenaron y el procedimiento se repitió. Las resinas en cada pocillo entonces se lavaron (con mezclado durante 5 minutos) siete veces con dimetilformamida (1,2 ml).
Etapa 4
Se añadió dimetilformamida (0,35 ml) a la resina en cada pocillo, seguido de (i) una disolución de diisopropiletilamina en dimetilformamida (0,5 ml, 0,44 M), (ii) una disolución de ácido 4-(fenilureido)fenilacético en dimetilformamida (0,375 ml, 0,196 M), (iii) una disolución de [hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3,-tetrametiluronio] en dimetilformamida (0,375 ml, 0,196 M). Después de mezclar durante 2 horas, los pocillos se drenaron y cada pocillo se lavó (con mezclado durante 5 minutos) (i) tres veces con dimetilformamida (1,2 ml), (ii) cinco veces con tetrahidrofurano (1,2 ml), (iii) siete veces con diclorometano (1,2 ml). Otros lotes de resinas de la etapa 3 se modificaron de forma similar sustituyendo el ácido [4-(fenilureido)fenil]acético por ácido [4-(3-o-tolilureido)fenil]acético, ácido [4-(fenilureido)fenil]propiónico, ácido [3-(fenilureido)fenil]acético, ácido [3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)feniI]acético o ácido [3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]propiónico.
Etapa 5
Se apagó el calentamiento del sistema. Las resinas en cada pocillo se trataron con una mezcla de ácido trifluoroacético y diclorometano (2 ml, 1:1 v/v) durante 45 minutos, el filtrado se recogió y el procedimiento se repitió una vez más. Los filtrados reunidos se evaporaron en un evaporador turbovap (gas N_{2} en vórtice) para producir los compuestos FK a KV que aparecen en las tablas 3 a 15. Se determinaron los tiempos de retención (R_{T}), y el área del pico principal como porcentaje de la muestra total, que aparecen en las tablas 3 a 15, bajo condiciones de HPLC, utilizando como eluyente (i) una mezcla de ácido trifluoroacético al 0,05% en acetonitrilo y ácido trifluoroacético al 0,05% en agua (1:19, v/v) durante 2 minutos, (ii) un gradiente de elución de una mezcla de ácido trifluoroacético al 0,05% en acetonitrilo y ácido trifluoroacético al 0,05% en agua (1:19 a 19:1, v/v) durante 10 minutos, (iii) una mezcla de ácido trifluoroacético al 0,05% en acetonitrilo y ácido trifluoroacético al 0,05% en agua (19:1, v/v) durante 2 minutos, y (iv) un gradiente de elución de una mezcla de ácido trifluoroacético al 0,05% en acetonitrilo y ácido trifluoroacético al 0,05% en agua (19:1 a 1:19, v/v) durante 2 minutos.
TABLA 3
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TABLA 4
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TABLA 5
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TABLA 6
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TABLA 7
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TABLA 8
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TABLA 10
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TABLA 11
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TABLA 13
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TABLA 14
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TABLA 15
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Ejemplo 5
Compuestos C, KW y KX
Una disolución del éster etílico del ácido 3-{(3,4-dimetoxibencil)-[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]-acetil}-N-metilamino)acetil]amino)propiónico, [2,0 g, ejemplo de referencia 4(a)] en etanol (50 ml) se trató con hidróxido de sodio (3,5 ml, 1 M). Despues de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, la mezcla se concentró hasta la sequedad. El residuo se disolvió en agua (12 ml) y el pH de la disolución se ajustó a 1,0 mediante la adición de ácido clorhídrico concentrado (0,25 ml) y después se extrajo tres veces con diclorometano. El sólido resultante se recogió y se recristalizó dos veces en isopropanol acuoso al 20% para producir el ácido 3-{(3,4-dimetoxibencil)-[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}-N-metilamino)acetil]amino}propiónico (compuesto C) como un sólido blanco (0,25 g), p.f. 183-187ºC. [Análisis elemental: C, 63,2; H, 6,3; N, 9,2%. Calculado para C_{32}H_{38}N_{4}O_{8}: C, 63,4; H, 6,3; N, 9,2%].
EM: 605 [MH]-. HPLC: R_{T} = 11,92 minutos (un gradiente de elución que utiliza una mezcla de acetonitrilo y agua 1:4 a 4:1).
(b) Procediendo de una manera similar al ejemplo 5(a) pero utilizando el éster etílico del ácido 3-{[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}-N-metilamino)acetil]-(3-carboxiprop-1-il)amino}propiónico [ejemplo de referencia 4(b)] se preparó el ácido 3-{[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}-N-metilamino)acetil]-(3-carboxiprop-1-il)amino}propiónico (compuesto KW), como una espuma blanca. [Análisis elemental: C, 57,2; H, 6,5; N, 9,9%. Calculado para C_{27}H_{34}N_{4}O_{8}\cdotH_{2}O: C, 57,2; H, 6,3; N, 9,8%]. EM: 543 [MH]+.
(c) Procediendo de una manera similar al ejemplo 5(a) pero utilizando el éster etílico del ácido 3-{[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}-N-metilamino)acetil]-[2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil]amino}propiónico [ejemplo de referencia 4(c)] se preparó el ácido 3-{[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}-N-metilamino)acetil]-[2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil]amino}propiónico (compuesto KX), como una espuma amarilla. [Análisis elemental: C, 59,5; H, 6,5; N, 11,9%. Calculado para C_{29}H_{37}N_{5}O_{7}\cdotH,O: C, 59,5; H, 6,7; N, 11,95%]. EM: 568 [MH]+.
Ejemplo 6
Compuestos BD, D, LA, LB, LC, AO, AC y LD a LH
(a) Etapa 1
Una disolución del ácido ({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}amino)acético [50 g, ejemplo de referencia 3] y éster etílico del ácido 3-(3,4-dimetoxibencilamino)propiónico [36 g, ejemplo de referenia 2(a)] en dimetilformamida (500 ml) se trató con [hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3,-tetrametiluronio] (53,2 g) y diisopropiletilamina (59 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, la mezcla de reacción se evaporó hasta la sequedad y el residuo se trató con agua (3 l). La mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo (1 l) y después se concentró hasta la sequedad. El residuo se sometió a una cromatografía de resolución rápida sobre sílice, eluyendo inicialmente con aceteto de etilo y después con una mezcla de acetato de etilo y metanol (9:1, v/v) para producir el éster etílico del ácido 3-[N-(3,4-dimetoxibencil)-2-{2-[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetilamino}acetamido]propiónico como un aceite amarillo (49 g).
Etapa 2
Este material se trató con metanol (1 l) e hidróxido de sodio (160 ml, 1,0 M) y la mezcla de reacción se calentó a 40ºC durante 2 horas. Después de esto, la mezcla de reacción se enfrió, después se evaporó y después se trató con agua (1,5 l). La disolución acuosa se lavó dos veces con acetato de etilo (500 ml) y después se acidificó hasta pH 1,0 mediante la adición de ácido clorhídrico concentrado. El sólido resultante se recogió, se lavó con agua y se secó al vacío. Este material se recristalizó en metanol acuoso al 10% para producir el ácido 3-[N-(3,4-dimetoxibencil)-2-{2-[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetilamino}acetamido]-propiónico (compuesto BD) como un sólido blanco (33 g), p.f. 172-174ºC. [Análisis elemental: C, 62,4; H, 6,2; N, 9,5%. Calculado para C_{31}H_{36}N_{4}O_{8}: C, 62,8; H, 6,1; N, 9,45%]. EM: 593 [MH]+.
(b) Procediendo de una manera similar al ejemplo 6(a) pero utilizando el éster etílico del ácido 3-(3-imidazol-1-ilprop-1-ilamino)propiónico [ejemplo de referencia 2(b)] para sustituir al éster etílico del ácido 3-(3,4-dimetoxibencilamino)propiónico, se preparó el ácido 3-{(3-imidazol-1-ilprop-1-il)-[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}amino)acetil]amino}propiónico (compuesto BK) como una espuma blanca. EM: 551 [MH]+.
(c) Procediendo de una manera similar al ejemplo 6(a) pero utilizando el éster etílico del ácido 3-[3-(2-oxopirrolidin-1-il)prop-1-ilamino]propiónico [ejemplo de referencia 2(c)] para sustituir al éster etílico del ácido 3-(3,4-dimetoxibencilamino)propiónico, se preparó el ácido 3-{[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}amino)acetil]-[3-(2-oxopirrolidin-1-il)prop-1-il]amino}propiónico (compuesto D) como una espuma blanca. [Análisis elemental: C, 58,9; H, 6,2; N, 11,5%. Calculado para C_{29}H_{37}N_{5}O_{7} \cdot H_{2}O: C, 59,5; H, 6,7; N, 11,95%]. EM: 586 [MH]+.
(d) Procediendo de una manera similar al ejemplo 6(a) pero utilizando el éster dietílico del ácido 3-(3-carboxiprop-1-ilamino)propiónico [ejemplo de referencia 2(d)] para sustituir al éster etílico del ácido 3-(3,4-dimetoxibencilamino)propiónico, se preparó el ácido 3-{[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}amino)acetil]-(3-carboxiprop-1-il)amino}propiónico (compuesto LA) como un sólido blanco, p.f. 179-181ºC. [Análisis elemental: C, 59,0; H, 6,1; N, 10,55%. Calculado para C_{26}H_{32}N_{4}O_{8}: C, 59,1; H, 6,1; N, 10,6%]. EM: 529 [MH]+.
(e) Procediendo de una manera similar al ejemplo 6(a) pero utilizando el éster etílico del ácido 3-[2-(2-oxopirrolidin-1-il)etilamino]propiónico [ejemplo de referencia 2(e)] para sustituir al éster etílico del ácido 3-(3,4-dimetoxibencilamino)propiónico, se preparó el ácido 3-{[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}-N-metilamino)acetil]-[2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil]amino}propiónico (compuesto LB) como una espuma blanca. [Análisis elemental: C, 58,2; H, 6,5; N, 12,0%. Calculado para C_{28}H_{35}N_{5}O_{7} \cdot H_{2}O: C, 58,8; H, 6,5; N, 12,25%]. EM: 553 [MH]+.
(f) Procediendo de una manera similar al ejemplo 6(a) pero utilizando el éster dietílico del ácido 3-(2-carboxietilamino)propiónico [ejemplo de referencia 2(f)] para sustituir al éster etílico del ácido 3-(3,4-dimetoxibencilamino)propiónico, se preparó el ácido 3-{[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}amino)acetil]-(2-carboxietil)amino}-propiónico (compuesto LC) como un sólido blanco, p.f. 117-121ºC. [Análisis elemental: C, 56,5; H, 5,85; N, 10,6%. Calculado para C_{25}H_{30}N_{4}O_{8} \cdot H_{2}O: C, 56,4; H, 6,1; N, 10,5%]. EM: 533 [MH]+.
(g) Procediendo de una manera similar al ejemplo 6(a) pero utilizando el éster etílico del ácido 3-(2.3-dimetoxibencilamino)propiónico [ejemplo de referencia 2(g)] para sustituir al éster etílico del ácido 3-(3,4-dimetoxibencilamino)propiónico, se preparó el ácido 3-{(2,3-dimetoxibencil)-[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}amino)acetil]amino}propiónico (compuesto AO) como un sólido blanco, p.f. 134-136ºC. [Análisis elemental: C, 63,0; H, 6,6; N, 9,6%. Calculado para C_{31}H_{36}N_{4}O_{8}: C, 62,8; H, 6,1; N, 9,45%]. EM: 593 [MH]^{+}.
(h) Procediendo de una manera similar al ejemplo 6(a) pero utilizando el éster etílico del ácido 3-(3-fenilprop-1-ilamino)propiónico [ejemplo de referencia 2(h)] para sustituir al éster etílico del ácido 3-(3,4-dimetoxibencilamino)propiónico, se preparó el ácido 3-{[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}amino)acetil]-(3-fenilprop-1-il)amino}-propiónico (compuesto AC) como un sólido blanco, p.f. 149-150ºC. [Análisis elemental: C, 65,65; H, 6,1; N, 9,7%. Calculado para C_{31}H_{36}N_{4}O_{8}: C, 66,4; H, 6,5; N, 10,0%]. EM: 561 [MH]^{+}.
(i) Procediendo de una manera similar al ejemplo 6(a) pero utilizando el éster etílico del ácido 3-(fenilamino)propiónico (preparado según el procedimiento descrito por Kano, Shinzo; Ebata, Tsutomu; Shibuya, Shiroshi, J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1 (1980), publicación 10, 2105-2111) para sustituir al éster etílico del ácido 3-(3,4-dimetoxibencilamino)propiónico, se preparó el ácido 3-{[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}amino)acetil]fenilamino}propiónico (compuesto LD) como un sólido beige. EM: 519 [MH]+.
(k) Procediendo de una manera similar al ejemplo 6(a) pero utilizando el éster etílico del ácido 3-(3-etoxi-4-metoxibencilamino)propiónico [ejemplo de referencia 7(a)] para sustituir al éster etílico del ácido 3-(3,4-dimetoxibencilamino)propiónico, se preparó el ácido 3-{(3-etoxi-4-metoxibencil)-[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}amino)acetil]amino}propiónico (compuesto LE) como un sólido blanco, p.f. 187-189ºC. [Análisis elemental: C, 63,1; H, 6,5; N, 9,2%. Calculado para C_{32}H_{38}N_{4}O_{8}: C, 63,35; H, 6,3; N, 9,2%]. EM: 607 [MH]+.
(l) Procediendo de una manera similar al ejemplo 6(a) pero utilizando el éster etílico del ácido 3-(3,4-dietoxibencilamino)propiónico [ejemplo de referencia 7(b)] para sustituir al éster etílico del ácido 3-(3,4-dimetoxibencilamino)propiónico, se preparó el ácido 3-{(3,4-dietoxibencil)-[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}amino)acetil]-amino}propiónico (compuesto LF) como un sólido blanco, p.f. 197-198ºC. [Análisis elemental: C, 63,95; H, 6,4; N, 8,9%. Calculado para C_{33}H_{40}N_{4}O_{8}: C, 63,9; H, 6,5; N, 9,0%]. EM: 621 [MH]^{+}.
(m) Procediendo de una manera similar al ejemplo 6(a) pero utilizando el éster etílico del ácido 3-(4-benciloxi-3-metoxibencilamino)propiónico [ejemplo de referencia 7(c)] para sustituir al éster etílico del ácido 3-(3,4-dimetoxibencilamino)propiónico, se preparó el ácido 3-{(4-benciloxi-3-metoxibencil)-[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}amino)acetil]amino}propiónico (compuesto LG) como un sólido blanco, p.f. 160-162ºC. [Análisis elemental: C, 65,7; H, 5,9; N, 8,35%. Calculado para C_{37}H_{40}N_{4}O_{8} \cdot 0,26H_{2}O: C, 66,0; H, 6,1; N, 8,3%]. EM: 669
[MH]+.
(n) Procediendo de una manera similar al ejemplo 6(a) pero utilizando el éster etílico del ácido 3-[(1,4-benzodioxan-6-il)metilamino)propiónico [ejemplo de referencia 7(d)] para sustituir al éster etílico del ácido 3-(3,4-dimetoxibencilamino)propiónico, se preparó el ácido 3-{[(1,4-benzodioxan-6-il)metil]-[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}amino)acetil]amino}propiónico (compuesto LH) como un sólido blanco, p.f. 175-178ºC (con descomposición). [Análisis elemental: C, 62,0; H, 6,1; N, 9,5%. Calculado para C_{31}H_{34}N_{4}O_{8}\cdot 0,55H_{2}O: C, 62,0; H, 5,9; N, 9,3%]. EM: 591 [MH]^{+}.
Ejemplo 7
Compuesto LI
Etapa 1
Procediendo de una manera similar a la etapa 1 del ejemplo 6(a) pero utilizando el éster etílico del ácido 3-(3-terc-butoxicarbonilaminoprop-1-ilamino)propiónico [ejemplo de referencia 2(i)] para sustituir al éster etílico del ácido 3-(3,4-dimetoxibencilamino)propiónico, se preparó el éster etílico del ácido 3-{[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}amino)acetil]-(3-terc-butoxicarbonilaminoprop-1-il)amino}propiónico.
Etapa 2
Una disolución de este material (0,75 g) en diclorometano (10 ml) se trató con ácido trifluoroacético (1,75 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se evaporó para producir la sal trifluoroacetato del éster etílico del ácido 3-{[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}amino)acetil]-(3-aminoprop-1-il)amino}propiónico (1,0 g), que se trató con diclorometano (10 ml). La disolución resultante se enfrió hasta 0ºC y después se trató con trietilamina (1,8 ml), seguido de cloruro de metansulfonilo (0,1 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente, después se diluyó con diclorometano (10 ml) y se lavó con ácido clorhídrico (10 ml, 1 M), después con agua (10 ml), después con una disolución de bicarbonato de sodio saturada (10 ml) y después con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se sometió a una cromatografía de resolución rápida sobre sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y metanol (9:1, v/v) para producir una espuma blanca (0,63 g). Este material se hidrolizó según el procedimiento descrito en la etapa 2 del ejemplo 3(a) para producir el ácido 3-{[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}amino)acetil]-(3-metansulfonilaminoprop-1-il)amino}propiónico (compuesto LI) como una espuma incolora (0,43 g). EM: 578 [MH]^{+}.
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Ejemplo 8
Compuestos LJ a MD
Procediendo de una manera similar al ejemplo 3, pero utilizando las aminas sustituidas de forma apropiada en la etapa 2, y el ácido ({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}-N-metilamino)acético (ejemplo de referencia 1) o el ácido ({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}amino)acético (ejemplo de referencia 3) en la etapa 3, se prepararon los compuestos LJ a MD que aparecen en la tabla 16.
TABLA 16
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\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9 (a) Sal sódica del ácido 3-{(3,4-dimetoxibencil)-[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}-N-metilamino)acetil]amino}propiónico
Una disolución del ácido 3-{(3,4-dimetoxibencil)-[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}-N-metilamino)acetil]amino}propiónico, [17 g, ejemplo 5(a)] en etanol (170 ml) se trató con una disolución de hidróxido de sodio (23,3 ml, 1 N). Después de agitar a temperatura ambiente durante 24 horas, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho corto de tierra de diatomeas y después se evaporó. El residuo se trituró con acetato de etilo caliente (200 ml) y se secó al vacío. La espuma resultante se disolvió en agua (200 ml) y se liofilizó durante 40 horas para producir el compuesto del título como un sólido blanco (15,4 g), p.f. 225ºC (con descomposición). [Análisis elemental: C, 57,8; H, 6,05; N, 8,2; Na, 3,5%. Calculado para C_{32}H_{37}N_{4}NaO_{8}\cdot 2H_{2}0: C, 57,8; H, 6,2; N, 8,4; Na,
3,5%].
(b) Procediendo de una manera similar al ejemplo 9(a) pero utilizando el ácido 3-{[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}-N-metilamino)acetil]-[3-(2-oxopirrolidin-1-il)prop-1-il]amino}propiónico [ejemplo 1(a)] se preparó la sal sódica del ácido 3-{[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}-N-metilamino)acetil]-[3-(2-oxopirrolidin-1-il)prop-1-il]amino}propiónico, p.f. 213ºC (con descomposición). [Análisis elemental: C, 57,55; H, 6,4; N, 10,85; Na, 3,5%. Calculado para C_{30}H_{38}N_{5}NaO_{7}\cdot H_{2}O: C, 57,95; H, 6,5; N, 11,25; Na, 3,7%].
(c) Procediendo de una manera similar al ejemplo 9(a) pero utilizando el ácido 3-{(3,4-dimetoxibencil)-[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}amino)acetil]amino}-propiónico [ejemplo 6(a)] se preparó la sal sódica del ácido 3-{[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}amino)acetil]-[3-(2-oxopirrolidin-1-il)prop-1-il]amino}propiónico, p.f. >250ºC (con descomposición).
Ejemplo de referencia 1
Ácido ({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}-N-metilamino)acético
Una disolución del ácido [3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acético (2,50 g, ejemplo de referencia 5] y éster etílico del clorhidrato de sarcosina (1,23 g) en dimetilformamida (75 ml) se trató con [hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3,-tetrametiluronio] (3,03 g) y diisopropiletilamina (4,30 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, después se trató con agua (200 ml) y después se filtró. El sólido blanco se suspendió en tetrahidrofurano (100 ml) y la mezcla entonces se trató con hidróxido de litio hidratado (0,45 g) en agua (20 ml). Después de agitar durante 45 minutos, la mezcla se concentró para eliminar el tetrahidrofurano. La fase acuosa remanente se lavó con acetato de etilo, después se acidificó mediante la adición de ácido clorhídrico (1 M), y después se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, después se secaron sobre sulfato de magnesio y después se evaporaron para producir el compuesto del título (2,24 g) como un sólido blanco, p.f. 125-130ºC (con descomposición). HPLC: R_{T} = 10,83 minutos (un gradiente de elución que utiliza una mezcla de acetonitrilo y agua 1:4 a 4:1 v/v). MS(-ve) [M-1]^{-} 384.
\newpage
Ejemplo de referencia 2
(a) Éster etílico del ácido 3-(3,4-dimetoxibencilamino)propiónico
Una mezcla de 3,4-dimetoxibencilamina (100 g) y acrilato de etilo (65 ml) en etanol (2 l) y ciclohexano (1 l) se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas, y después se evaporó para producir el compuesto del título como un aceite incoloro (154 g). EM: 268 [MH]+.
(b) Procediendo de una manera similar al ejemplo de referencia 2(a) pero utilizando el 1-(3-aminoprop-1-il)imidazol se preparó el éster etílico del ácido 3-(3-imidazol-1-ilprop-1-ilamino)propiónico. EM: 226 [MH]+.
(c) Procediendo de una manera similar al ejemplo de referencia 2(a) pero utilizando la 1-(3-aminoprop-1-il)-2-pirrolidinona se preparó el éster etílico del ácido 3-[3-(2-oxopirrolidin-1-il)prop-1-ilamino]propiónico. EM: 243 [MH]+.
(d) Procediendo de una manera similar al ejemplo de referencia 2(a) pero utilizando el éster etílico del ácido 4-aminobutanoico se preparó el éster dietílico del ácido 3-(3-carboxiprop-1-ilamino)propiónico.
(e) Procediendo de una manera similar al ejemplo de referencia 2(a) pero utilizando la 1-(2-aminoetil)-2-pirrolidinona se preparó el éster etílico del ácido 3-[2-(2-oxopirrolidin-1-il)etilamino]propiónico.
(f) Procediendo de una manera similar al ejemplo de referencia 2(a) pero utilizando el éster etílico de la \beta-alanina se preparó el éster dietílico del ácido 3-(2-carboxietilamino)propiónico.
(g) Procediendo de una manera similar al ejemplo de referencia 2(a) pero utilizando la 2,3-dimetoxibencilamina se preparó el éster etílico del ácido 3-(2.3-dimetoxibencilamino)propiónico.
(h) Procediendo de una manera similar al ejemplo de referencia 2(a) pero utilizando la 3-fenilprop-1-ilamina se preparó el éster etílico del ácido 3-(3-fenilprop-1-ilamino)propiónico.
(i) Procediendo de una manera similar al ejemplo 2(a) pero utilizando la 3-(terc-butoxicarbonilamino)prop-1ilamina (preparada según el procedimiento descrito por Muller, Dan; Zeltser, Irena; Bitan, Gal; Gilon, Chaim, J. Org. Chem., 1997, 62, páginas 411-416), se preparó el éster etílico del ácido 3-(3-terc-butoxicarbonilaminoprop-1-ilamino)propiónico.
Ejemplo de referencia 3
Ácido ({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}amino)acético
Una disolución agitada del ácido [3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acético (7,53 g, ejemplo de referencia 5) en una mezcla de dimetilformamida (15 ml) y diclorometano (150 ml) se trató con 1-(3-dimetilaminoprop-1-il)-3-etilcarbodiimida (4,98 g), después con 1-hidroxibenzotriazol (3,57 g), después con hidrocloruro del éster metílico de la glicina (3,01 g) y después con diisopropiletilamina (4,10 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 20 horas, la mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml). La fase orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado (100 ml), después con ácido clorhídrico (1 M) y después con salmuera, después se secó sobre sulfato de magnesio y después se evaporó. El residuo se trituró con éter de petróleo y el sólido de color crema resultante (6,25 g) se disolvió en tetrahidrofurano (200 ml). La disolución se trató con agua (50 ml) y después con hidróxido de litio hidratado (0,75 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y después se eliminó el tetrahidrofurano al vacío. La fase acuosa se acidificó mediante la adición de ácido clorhídrico (12 M). El sólido resultante se lavó con éter dietílico y después se secó para producir el compuesto del título (5,76 g), p.f. 130-134ºC (con descomposición). EM: 370
[M-1]^{-}. HPLC: R_{T} = 10,16 minutos (un gradiente de elución que utiliza una mezcla de acetonitrilo y agua 4:1 a 1:4 v/v).
Ejemplo de referencia 4
(a) Éster etílico del ácido 3-{(3,4-dimetoxibencil)-[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}-N-metilamino)acetil]amino}propiónico
Una disolución del ácido ({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}-N-metilamino)acético [18,4 g, ejemplo de referencia 1] y éster etílico del ácido 3-(3,4-dimetoxibencilamino)propiónico [13,4 g, ejemplo de referenia 2(a)] en dimetilformamida (400 ml) se trató con [hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3,-tetrametiluronio] (19,1 g) y diisopropiletilamina (10,5 ml). Despues de agitar a temperatura ambiente durante 20 horas, la mezcla de reacción se evaporó hasta la sequedad. El residuo se trató con agua (800 ml), seguido de ácido clorhídrico (175 ml, 1 M) y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo (500 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con ácido clorhídrico (500 ml, 1 M), después con agua (400 ml), después con una disolución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (500 ml), después se secaron sobre sulfato de magnesio y después se evaporaron. El aceite residual se sometió a una cromatografía de resolución rápida sobre sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (49:1, v/v) para producir el compuesto del título como una espuma de color beige (26,4 g), p.f. 97-105ºC. [Análisis elemental: C, 63,4; H, 6,7; N, 8,7%. Calculado para C_{34}H_{42}N_{4}O_{8} \cdot 0,5H_{2}O: C, 63,3; H, 6,8; N, 8,8%].
(b) Procediendo de una manera similar al ejemplo de referencia 4(a) pero utilizando el éster dietílico del ácido 3-(3-carboxiprop-1-ilamino)propiónico [ejemplo de referencia 2(d)] para sustituir al éster etílico del ácido 3-(3,4-dimetoxibencilamino)propiónico, se preparó el éster etílico del ácido 3-{[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}-N-metilamino)acetil]-(3-carboxiprop-1-il)amino}propiónico.
(c) Procediendo de una manera similar al ejemplo de referencia 4(a) pero utilizando el éster etílico del ácido 3-[2-(2-oxopirrolidin-1-il)etilamino]propiónico [ejemplo de referencia 2(e)] para sustituir al éster etílico del ácido 3-(3,4-dimetoxibencilamino)propiónico, se preparó el éster etílico del ácido 3-{[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}-N-metilamino)acetil]-[2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil]amino}propiónico.
Ejemplo de referencia 5
Ácido [3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acético
Una suspensión del éster metílico del ácido [3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acético (19,43 g, ejemplo de referencia 6) en metanol (195 ml) se trató con una disolución de hidróxido de sodio (65 ml, 1 N) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora para producir una disolución transparente. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y después se filtró. El filtrado se diluyó hasta 390 ml con agua, después se calentó hasta 50ºC y después se acidificó hasta pH 1 mediante la adición de ácido clorhídrico (80 ml, 1 N) durante 1 hora. La suspensión resultante se agitó durante 30 minutos más a 50ºC, después se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y después se filtró. El sólido se lavó dos veces con agua (200 ml) y después se secó para producir el compuesto del título (15,72 g), como un sólido blanco, p.f. 179-181ºC (con descomposición).
Ejemplo de referencia 6
Éster metílico del ácido [3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acético
Una suspensión de t-butóxido de potasio (1,44 kg) en dimetilformamida (6,6 l), enfriada desde -5ºC a -10ºC, se trató con una mezcla de 2-nitroanisol (690 g) y dicloroacetato de metilo (915 g) durante 4 horas, mientras se mantenía la temperatura por debajo de -5ºC. La mezcla de reacción entonces se trató con ácido acético (770 ml), después con agua (6,6 l) y después se extrajo tres veces con terc-butil metil éter (5,5 l). Los extractos reunidos se lavaron con agua (5,5 l), después con una disolución de bicarbonato de sodio saturada (5,5 l), después con salmuera saturada (5,5 l) y después se secaron sobre sulfato de magnesio para producir una disolución de \alpha-cloro-3-metoxi-4-nitrofenilacetato de metilo. Esta disolución se concentró hasta la mitad de su volumen bajo presión reducida y después se trató con tetrahidrofurano (2 l), seguido de trietilamina (751 ml), seguido de paladio al 10% sobre carbón (58,4 g) y la mezcla se hidrogenó bajo una presión de 344,737 kPa de hidrógeno a 50ºC durante 8 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se secó sobre sulfato de magnesio para producir una disolución de 4-amino-3-metoxifenilacetato de metilo, que se calentó a reflujo y después se trató con isocianato de o-tolilo (598,5 g) durante 30 minutos. Después de calentar a la temperatura de reflujo durante 3 horas más, durante las cuales se depositó un sólido, la mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente. El sólido se recogió, se lavó dos veces con terc-butil metil éter (4 l), después se secó en una estufa al vacío a 60ºC para producir el compuesto del título (764,8 g) como un sólido blanco, p.f. 167-168ºC.
Ejemplo de referencia 7
(a) Éster etílico del ácido 3-(3-etoxi-4-metoxibencilamino)propiónico
Una mezcla de hidrocloruro del éster etílico de \beta-alanina (1,6 g), 3-etoxi-4-metoxibenzaldehído (1,8 g), cianoborohidruro de sodio (0,42 g) y tamices moleculares de 3A en polvo (2,5 g) en etanol (25 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadió otra parte alícuota de cianoborohidruro de sodio (0,42 g) y se continuó la agitación durante 24 horas más. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se trató con acetato de etilo (100 ml) y la disolución se lavó con carbonato de potasio acuoso al 10% (50 ml), después dos veces con agua (25 ml), después con salmuera (25 ml), después se secó sobre sulfato de magnesio y después se evaporó. El aceite residual se sometió a una cromatografía de resolución rápida sobre sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (95:5, v/v) para producir el compuesto del título como un aceite incoloro (1,1 g).
(b) Procediendo de una manera similar al ejemplo de referencia 7(a) pero utilizando el 3,4-dietoxibenzaldehído se preparó el éster etílico del ácido 3-(3,4-dietoxibencilamino)propiónico.
(c) Procediendo de una manera similar al ejemplo de referencia 7(a) pero utilizando el 4-benciloxi-3-metoxibenzaldehído se preparó el éster etílico del ácido 3-(4-benciloxi-3-metoxibencilamino)propiónico.
(d) Procediendo de una manera similar al ejemplo de referencia 7(a) pero utilizando el 1,4-benzodioxan-6-carboxaldehído se preparó el éster etílico del ácido 3-[(1,4-benzodioxan-6-il)metilamino]propiónico.
Procedimientos de ensayo in vitro e in vivo 1. Efectos inhibitorios de los compuestos sobre la adhesión celular dependiente de VLA4 a la fibronectina y VCAM 1.1 Marcaje metabólico de células RAMOS
Células RAMOS (una línea de precélulas B de ECACC, Porton Down, Reino Unido) se cultivan en un medio de cultivo RPMI (Gibco, Reino Unido) suplementado con suero de ternera fetal al 5% (FCS, Gibco, Reino Unido). Antes del ensayo, las células se suspenden a una concentración de 0,5 \times 10^{6} células/ml de RPMI y se marcan con 400 \muCi/100 ml de [^{3}H]-metionina (Amersham, Reino Unido) durante 18 horas a 37ºC.
1.2 Preparación de las placas de 96 pocillos para el ensayo de adhesión
Placas Cytostar (Amersham, Reino Unido) se revistieron con 50 \mul/pocillo de VCAM-1 soluble humana 3 \mug/ml (R&D Systems Ltd, Reino Unido) o fibronectina tisular humana 28,8 \mug/ml (Sigma, Reino Unido). En pocillos de unión no específica control se añadieron 50 \mul de disolución salina tamponada con fosfato. Entonces se dejaron secar las placas en un incubador a 25ºC durante la noche. Al día siguiente, las placas se bloquearon con 200 \mul/pocillo de tampón Pucks (Gibco, Reino Unido) suplementado con BSA al 1% (Sigma, Reino Unido). Entonces se dejaron las placas a temperatura ambiente en la oscuridad durante 2 horas. El tampón de bloqueo entonces se eliminó y las placas se secaron invirtiendo la placa y golpeándola con suavidad sobre un pañuelo de papel. Se añadieron 50 \mul/pocillo de sulfóxido de dimetilo al 3,6% en tampón Pucks suplementado con cloruro de manganeso 5 mM (para activar el receptor de integrina, Sigma, Reino Unido) y BSA al 0,2% (Sigma, Reino Unido) a los pocillos del ensayo de unión no específica y de unión de ensayo control apropiados en la placa. Se añadieron 50 \mul/pocillo de los compuestos de ensayo a las concentraciones apropiadas diluidos en sulfóxido de dimetilo al 3,6% en tampón Pucks suplementado con cloruro de manganeso 5 mM y BSA al 0,2%, a los pocillos de ensayo.
Las células marcadas metabólicamente se suspendieron a 4 \times 10^{6} células/ml en tampón Pucks que estaba suplementado con cloruro de manganeso y BSA como anteriormente. Se añadieron 50 \mul/pocillo de células en sulfóxido de dimetilo al 1,8% en tampón Pucks y suplementos a todos los pocillos de la placa. Se realiza el mismo procedimiento para las placas revestidas con VCAM-1 o fibronectina, y se determinan los datos para la inhibición del compuesto de la uníon celular a ambos sustratos.
1.3 Actuación del ensayo y análisis de los datos
Las placas que contiene células en pocillos control o de compuesto de ensayo se incubaron en la oscuridad a temperatura ambiente durante 1 hora.
La placas entonces se contaron en un contador de centelleo Wallac Microbeta (Wallac, Reino Unido) y los datos capturados se procesaron en Microsoft Excel (Microsoft, EEUU). Los datos se expresan como IC50, es decir, la concentración de inhibidor a la cual se produce 50% de la unión control. El porcentaje de unión se determina a partir de la ecuación:
\{[(C_{TB}-C_{NS})-(C_{I}-C_{NS})]/(C_{TB}-C_{NS})\} \ X \ 100 = % \ de \ unión
en la que C_{TB} son las cuentas unidas a los pocillos revestidos con fibronectina (o VCAM-1) sin inhibidor presente, C_{NS} son las cuentas presentes en los pocillos sin sustrato, y C_{I} son las cuentas presentes en los pocillos que contienen un inhibidor de la adhesión celular.
Los datos de los compuestos de esta invención se expresan para IC_{50} para la inhibición de la adhesión celular a fibronectina y VCAM-1.
Los datos de los compuestos de esta invención se expresan como IC_{50} para la inhibición de la adhesión celular a fibronectina y VCAM-1. Los compuestos concretos de la invención inhiben la adhesión celular a fibronectina y VCAM-1 con unas IC_{50} en el intervalo de 100 micromolar a 0,01 nanomolar. Los compuestos preferidos de la invención inhiben la adhesión celular a fibronectina y VCAM-1 con unas IC_{50} en el intervalo de 1,0 micromolar a 0,01 nanomolar. Los compuestos especialmente preferidos de la invención inhiben la adhesión celular a fibronectina y VCAM-1 con unas IC_{50} en el intervalo de 100 nanomolar a 0,01 nanomolar.
2. Inhibición de la inflamación de vías respiratorias inducida por antígenos en ratón y rata 2.1 Sensibilización de los animales
Se sensibilizaron ratas (Brown Norway, Harland Olac, Reino Unido) en los días 0, 12 y 21 con ovoalbúmina (100 \mug, por vía intraperitoneal [i.p], Sigma, Reino Unido) administrada con un adyuvante de hidróxido de aluminio (100 mg, i.p., Sigma, Reino Unido) en disolución salina (1 ml, i.p.).
\newpage
Además, se sensibilizaron ratones (C57) en los días 0 y 12 con ovoalbúmina (10 \mug, i.p.) administrada con un adyuvante de hidróxido de aluminio (20 mg, i.p.) en disolución salina (0,2 ml, i.p.).
2.2 Exposición al antígeno
Las ratas se expusieron en un día cualquiera entre los días 28-38, mientras que los ratones se expusieron en un día cualquiera entre los días 20-30.
Los animales se expusieron durante 30 minutos (ratas) o 1 hora (ratones) a un aerosol de ovoalbúmina (10 g/l) generado por un nebulizador ultrasónico (deVilbiss Ultraneb, EEUU) y se pasaron a una cámara de exposición.
2.3 Protocolos de tratamiento
Los animales se trataron como se requiere, antes o después de la exposición al antígeno. Los compuestos de esta invención solubles acuosos pueden prepararse en agua (para la dosificación oral, p.o.) o disolución salina (para la dosificación intratecal, i.t.). Los compuestos no solubles se prepararon como suspensiones mediante molienda y sonicación del sólido en metilcelulosa al 0,5%/polisorbato 80 al 0,2% en agua (para la dosificación p.o., ambos Merck UK Ltd., Reino Unido) o disolución salina (para la dosificación i.t.). Los volúmenes de las dosis son: para ratas, 1 ml/kg, p.o. o 0,5 mg/kg, i.t.; para ratones, 10 ml/kg, p.o. o 1 ml/kg, i.t.
2.4 Evaluación de la inflamación de las vías respiratorias
La acumulación de células en el pulmón se evalúa 24 horas después de la exposición (ratas) o 48-72 horas después de la exposición (ratones). Los animales se sacrifican con pentobarbitona de sodio (200 mg/kg, i.p., Pasteur Merieux, Francia) y la tráquea se canula inmediatamente. Las células se recuperan del lumen de las vías respiratorias mediante lavado broncoalveolar (BAL), y del tejido pulmonar mediante disgregación enzimática (colagenasa, Sigma, Reino Undio) como sigue.
Se realiza un BAL enjuagando las vías respiratorias con 2 partes alícuotas (cada una de 10 ml/kg) de medio RPMI 1640 (Gibco, Reino Unido) que contiene suero de ternera fetal al 10% (FCS, Serotec Ltd., Reino Unido). Las partes alícuotas de BAL recuperadas se reúnen y se realizan los recuentos celulares como se describe a continuación.
Inmediatamente después del BAL, la vasculatura pulmonar se enjuaga con RPMI 1640/FCS para eliminar el encharcamiento sanguíneo de células. Los lóbulos pulmonares se retiran y se corten en trozos de 0,5 mm. Se incuban muestras (ratas: 400 mg; ratones: 150 mg) de tejido pulmonar homogéneo en RPMI 1640/FCS con colagenasa (20 U/ml durante 2 horas, después 60 U/ml durante 1 hora, 37ºC) para desagregar las células del tejido. Las células recuperadas se lavan en RPMI 1640/FCS.
Se realizan los recuentos de leucocitos totales recuperados del lumen de la vías respiratorias y del tejido pulmonar con un contador de células automático (Cobas Argos, EEUU). Se realizan los recuentos diferenciales de eosinófilos, neutrófilos y células mononucleares mediante microscopía óptica de preparaciones de citocentrífuga teñidas con tinte Wright-Giemza (Sigma, Reino Unido). Las células T se cuentan mediante citometría de flujo (EPICS XL, Coulter Electronics, EEUU) utilizando anticuerpos marcados con fluoróforo contra CD2 (un panmarcador de células T utilizado para cuantificar las células T totales), CD4, CD8 y CD25 (un marcador de células T activadas). Todos los anticuerpos fueron suministrados por Serotec Ltd., Reino Unido)
2.5 Análisis de los datos
Los datos celulares se expresaron como media de los números celulares en grupos no expuestos, expuestos y tratados con vehículo, y grupos expuestos y tratados con el compuesto, incluyendo el error estándar de las medias. El análisis estadístico de la diferencia entre los grupos de tratamiento se evaluó utilizando un análisis de una vía de la varianza mediante el ensayo de Mann-Whitney. Cuando p < 0,05, no existe significancia estadística. Los inhibidores de la invención provocan una reducción estadísticamente significativa de los números de eosinófilos y linfocitos en el tejido de BAL y de vías respiratorias. Los inhibidores de la invención provocan una reducción estadísticamente significativa de los números de eosinófilos y linfocitos en el tejido de BAL y de vías respiratorias, a unas dosis dentro del intervalo desde 100 mg/kg a 0,01 mg/kg.
3. Inhibición de la sensibilidad de las vías respiratorias inducida por antígenos en ovejas alérgicas
El experimento se realizó esencialmente como se describe en W. M. Abraham et al., J. Clin. Invest. (1994), vol. 93, 776-787. El experimento utiliza ovejas alérgicas que han demostrado previamente que desarrollan respuestas de fase temprana y tardía a una exposición inhalada de antígeno de Ascaris suum. Los inhibidores de la invención se administraron como un aerosol a las ovejas, y provocaron una reducción estadísticamente significativa de las respuestas de las vías respiratorias inducidas por Ascaris suum cuando se dosifican a 1 mg/kg.

Claims (23)

1. Un compuesto de fórmula general (I):
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59 
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en la que
R^{4} es arilo o heteroarilo, o R^{4} es alquilo, alquenilo, alquinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, oxo, R^{5}, -C(=O)-R^{7}, -NH-C(=O)-R^{7} o -C(=O)NY^{1}Y^{2}, o R^{4} es cicloalquenilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más grupos elegidos de oxo, R^{6} o -L^{2}-R^{6} {en el que R^{5} es un carboxilo (o el correspondiente derivado protegido), arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, -ZR^{7} o -NY^{1}Y^{2}; R^{6} es un carboxilo (o el correspondiente derivado protegido), arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, -ZH, -Z^{1}R^{7} o -NY^{1}Y^{2}; R^{7} es alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo;
L^{2} es alquileno; Y^{1} e Y^{2} son independientemente hidrógeno, acilo, alquilo [opcionalmente sustituidos con hidroxi, heterocicloalquilo, o uno o más grupos carboxi o -C(=O)-NHR^{8} (en el que R^{8} es hidrógeno o alquilo C_{1-4})], alquilsulfonilo, arilo, arilalquiloxicarbonilo, arilsulfonilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo; o el grupo -NY^{1}Y^{2} puede formar una amina cíclica de 5-7 miembros que (i) puede estar opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados de carboxamido, carboxi, hidroxi, oxo, hidroxialquilo, HOCH_{2}CH_{2}-(OCH_{2}CH_{2})_{m}- (en el que m is cero, o un número entero uno o dos), o alquilo opcionalmente sustituido con carboxi o carboxamido, (ii) también puede contener otro heteroátomo seleccionado de O, N, S o SO_{2}, y (iii) también puede estar condensado con otros anillos aromáticos, heteroaromáticos, heterocicloalquilo o cicloalquilo para formar un sistema de anillos bicíclico o tricíclico; Z es O o S; y Z^{1} es O o S(O)_{m}};
R^{9} es una cadena alquileno C_{1-6} lineal o ramificada, una cadena alquenileno C_{2-6} lineal o ramificada, o una cadena alquinileno C_{2-6} lineal o ramificada;
R^{11} es un átomo de hidrógeno o un grupo R^{4};
Y es carboxi;
X^{1} y X^{2} representan cada uno independientemente CR^{2} (en el que R^{2} es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-4});
y -R^{9}-CON(R^{11})-CH_{2}-CON(R^{4})-CH_{2}-CH_{2}-Y está unido al anillo en la posición 3 ó 4 ;
en la que dichos arilo y heteroarilo, como grupo o como parte de un grupo, pueden estar opcionalmente sustituidos con sustituyentes arilo seleccionados del grupo que consiste en acilo, acilamino, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, aroílo, aroilamino, arilo, arilalquiloxi, arilalquiloxicarbonilo, arilalquiltio, ariloxi, ariloxicarbonilo, arilsulfinilo, arilsufonilo, ariltio, carboxi, ciano, halógeno, heteroaroílo, heteroarilo, heteroarilalquiloxi, heteroarilamino, heteroariloxi, hidroxi, nitro, trifluorometilo, Y^{3}Y^{4}N-, Y^{3}Y^{4}NCO-, Y^{3}Y^{4}NSO_{2}- (en el que Y^{3} y Y^{4} son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, y arilalquilo), Y^{3}Y^{4}N-L^{3}-Z^{2}- (en el que L^{3} es alquileno C_{2-6} y Z^{2} es O, NR^{8} o S(O)_{m}), alquilC(=O)-Y^{3}N-, alquilSO_{2}-Y^{3}N- o alquilo opcionalmente sustituido con arilo, heteroarilo, hidroxi, o Y^{3}Y^{4}N-,
y sus profármacos de éster y sales farmaceúticamente aceptables, y solvatos de los compuestos de fórmula (I) y sus profármacos de éster.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{9} representa alquileno C_{1-4} lineal o ramificado.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{9} representa metileno.
4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R^{11} representa hidrógeno, alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, alquilo C_{1-3} lineal o ramificado sustituido con arilo, heteroarilo, ciclalquilo C_{3-8} o carboxi, o alquilo C_{2-3} lineal o ramificado sustituido con -NY^{1}Y^{2}.
5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R^{11} representa hidrógeno.
6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R^{4} representa alquilo C_{1-6} lineal o ramificado sustituido con R^{5}, en el que R^{5} es arilo.
7. Un compuesto según la reivindicación 6, en el que R^{4} representa 3,4-di(alcoxi C_{1-3})bencilo.
8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el grupo -R^{9}-C(=O)-N(R^{11})-CH_{2}-C(=O)-NR^{4}-CH_{2}-CH_{2}-Y está unido en la posición 4 del anillo.
9. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{4} representa alquilo C_{1-10}, alquilo C_{1-6} substituido con arilo, heteroarilo, cicloalqulo, heterocicloalquilo, alcoxi C_{1-6}, halógeno o -NY^{1}Y^{2}, o R^{4} representa alquenilo C_{1-4}; R^{11} representa hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-3} substituido con arilo, heteroarilo, cicloalquilo C_{3-8} o carboxi, o R^{11} representa alquilo C_{2-3} substituido con -NY^{1}Y^{2}; R^{9} representa alquileno C_{1-4}; X^{1} representa CR^{2}, en el que R^{2} es alquilo C_{1-4}; X^{2} representa CR^{2}, en el que R^{2} es alcoxi C_{1-4}; Y representa carboxi; y el grupo -R^{9}-C(=O)-N(R^{11})-CH_{2}-C(=O)-NR^{4}-CH_{2}-CH_{2}-Y está unido en la posición 4 del anillo; y sus profármacos de éster y sales farmaceúticamente aceptables, y solvatos de estos compuestos y sus profármacos de éster.
10. Un compuesto según la reivindicación 1 seleccionado de los siguientes:
ácido 3-{[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}-N-metilamino)acetil]-[3-(2-oxopirrolidin-1-il)prop-1-il]amino}propiónico, compuesto A;
ácido 3-{(3,4-dimetoxibencil)-[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}-N-metilamino)acetil]amino}propió-
nico, compuesto C;
ácido 3-{[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}amino)acetil]-[3-(2-oxopirrolidin-1-il)prop-1-il]amino}
propiónico, compuesto D;
ácido 3-[(2,3-dimetoxibencil)-({2-[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetilamino}-acetil)amino]propiónico, compuesto AO;
ácido 3-[N-(3,4-dimetoxibencil)-2-{2-[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]-acetilamino}acetamido]propiónico, compuesto BD;
ácido 3-{[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}-N-metilamino)acetil]-(3-carboxiprop-1-il)amino}propió-
nico, compuesto KW;
ácido 3-{(3-etoxi-4-metoxibencil)-[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}-amino)acetil]amino}propiónico, compuesto LE;
ácido 3-{(3,4-dietoxibencil)-[({[3-metoxi-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetil}-amino)acetil]amino}propiónico, compuesto LF;
y sus profármacos de éster y sales farmaceúticamente aceptables, y solvatos de estos compuestos y sus profármacos de éster.
11. El ácido 3-[N-(3,4-dimetoxibencil)-2-{2-[3-metox-4-(3-o-tolilureido)fenil]acetilamino}acetamido]propiónico, compuesto BD, y sus sales farmaceúticamente aceptables y solvatos.
12. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto según la reivindicación 1, o un correspondiente profármaco de éster, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de dicho compuesto o su profármaco de éster, junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
13. Una composición según la reivindicación 12, para su utilización en el tratamiento de un paciente que padece, o está sometido a trastornos que pueden mejorarse mediante la administración de un inhibidor de la adhesión celular mediada por \alpha4\beta1.
14. Una composición según la reivindicación 12, para su utilización en el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
15. Una composición según la reivindicación 12, para su utilización en el tratamiento del asma.
\newpage
16. Un compuesto según la reivindicación 1, o un correspondiente profármaco de éster, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de dicho compuesto o su profármaco de éster, para su utilización en terapia.
17. Un compuesto según la reivindicación 16, en el que la terapia implica el tratamiento de un paciente que padece, o está sometido a trastornos que pueden mejorarse mediante la administración de un inhibidor de la adhesión celular mediada por \alpha4\beta1.
18. Un compuesto según la reivindicación 16, en el que la terapia implica el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
19. Un compuesto según la reivindicación 16, en el que la terapia implica el tratamiento del asma.
20. El uso de un compuesto según la reivindicación 1, o un correspondiente profármaco de éster, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de dicho compuesto o su profármaco de éster, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un paciente que padece, o está sometido a trastornos que pueden mejorarse mediante la administración de un inhibidor de la adhesión celular mediada por \alpha4\beta1.
21. El uso de un compuesto según la reivindicación 1, o un correspondiente profármaco de éster, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de dicho compuesto o su profármaco de éster, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del asma.
22. El uso de un compuesto según la reivindicación 1, o un correspondiente profármaco de éster, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de dicho compuesto o su profármaco de éster, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
23. Una resina seleccionada de la resina 1, resina 2, resina 3, resina 4, resina 6, resina 7 y resina 8.
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60 
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El resto R^{4} es como se definió en la reivindicación 1.
61 
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Los restos X^{1}, X^{2}, R^{4} y R^{9} son como se definió en la reivindicación 1. X^{6} y X^{7} representan CH. Uno de X^{7} o X^{8} representa CH, y el otro representa un átomo de carbono, que está unido a R^{9}.
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62 
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El resto R^{4} es como se definió en la reivindicación 1, el resto R^{13} es un grupo protector de amino adecuado.
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63 
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El resto R^{4} es como se definió en la reivindicación 1.
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64 
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El resto R^{4} es como se definió en la reivindicación 4. El resto X^{10} representa un átomo de halógeno.
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65 
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Los restos R^{4} y R^{11} son como se definió en la reivindicación 1.
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Los restos son como se definió para la resina 2; R^{11} es como se definió en la reivindicación 1.
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