ES2370829T3 - Producto intermedio de meropenem en forma cristalina. - Google Patents
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Abstract
Compuesto de fórmula **Fórmula** en forma cristalina.
Description
Producto intermedio de meropenem en forma cristalina
La presente invención se refiere a 3-[[(3S,5S)-1(-p-nitrobenciloxicarbonil)-5-(dimetilaminocarbonil)-3-pirrolidinil]tio]-6[(1R)-1-hidroxietil]-4-metil-7-oxo-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxilato de (4R,5S,6S)-(p-nitrobencilo) en forma cristalina (también denominado posteriormente en la presente memoria "compuesto cristalino 1") de fórmula
así como a procedimientos para la producción del mismo.
El compuesto de fórmula I es un producto intermedio conocido importante para la producción de ácido (4R,5S,6S)3-[[(3S,5S)-5-(dimetilaminocarbonil)-3-pirrolidinil]tio]-6-[(1R)-1-hidroxietil]-4-metil-7-oxo-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno10 2-carboxílico (meropenem), un carbapenem parenteral que tiene excelentes propiedades antibacterianas. El compuesto de fórmula I en forma no cristalina, p. ej. en forma amorfa, en forma de un aceite o en forma de un sólido espumoso o vítreo, se conoce, p. ej., de EP-A-0 188 816 y Sunagawa et ál., Chem. Pharm. Bull., 42(7), 1381-7, 1994. Comparadas con las formas cristalinas de un compuesto, las formas amorfas tienen generalmente propiedades de los materiales, tales como estabilidad, propiedades de aislamiento o pureza, considerablemente
15 más pobres. Por lo tanto, en la síntesis multietápica de un producto que ha de obtenerse con una pureza suficientemente alta, puede ser una gran ventaja usar formas cristalinas de productos intermedios en lugar de formas amorfas. Una etapa de cristalización conduce normalmente a un efecto purificador alto y, además, los materiales cristalinos tienen una estabilidad sustancialmente mejor que los productos amorfos.
Por lo tanto, la presente invención se basa en el problema de proporcionar un compuesto intermedio cristalino, que 20 tenga las ventajas mencionadas anteriormente y pueda usarse en procedimientos de preparación para meropenem.
Este problema se resuelve de acuerdo con la invención mediante el compuesto de fórmula I en forma cristalina. Se ha encontrado que, bajo ciertas condiciones, el compuesto de fórmula I puede obtenerse en forma cristalina.
Por lo tanto, un aspecto de esta invención se refiere al compuesto de fórmula I en forma cristalina.
Las propiedades fisicoquímicas del compuesto de fórmula I en forma cristalina pueden describirse como sigue:
25 1) Apariencia externa de los cristales
bacilos o agujas cortas
2) Punto de fusión
156-159°C
3) Difractograma de rayos X del polvo
30 El compuesto de fórmula I en forma cristalina muestra bandas características a los ángulos de difracción 2-theta de aproximadamente 5,1, 12,8, 15,5, 17,6, 18,4, 21,1, 21,5 y 23,4.
El compuesto de fórmula 1 en forma cristalina también puede describirse mediante el difractograma de rayos X que se muestra en la siguiente Tabla 1 y que se representa en la figura 1.
Tabla 1: Difractograma de rayos X del polvo del compuesto de fórmula I en forma cristalina; aparato usado:
35 difractómetro de polvo AXS-BRUKER D-8, radiación CuK-a, Bragg-Brentano-Optics, contador de centelleo, 40 kV, 40 mA, etapas de 0,01°, tiempo 2 segundos, corte: 40°, portador de muestra estándar; la evaluación se llevó a cabo usando el software DiffracPlus™.
- ángulo [2-Theta °]
- valor d [ángstroms] intensidad [%]
- 5,091
- 17,34318 18,9
- 12,815
- 6,90257 32,3
- 13,181
- 6,71159 20,2
- 15,010
- 5,89754 22,7
- 15,480
- 5,71953 29,3
- 15,848
- 5,58766 27,5
- 16,348
- 5,41781 19,7
- 17,608
- 5,03292 79,6
- 18,367
- 4,82644 100,0
- 19,758
- 4,48985 22,8
- 20,316
- 4,36776 20,1
- 20,602
- 4,30770 18,3
- 21,133
- 4,20055 36,7
- 21,477
- 4,13404 37,5
- 22,120
- 4,01542 28,0
- 22,404
- 3,96519 31,0
- 23,411
- 3,79678 33,6
- 25,872
- 3,44089 22,5
- 26,605
- 3,34785 24,4
- 27,545
- 3,23564 31,7
Escala 2 Theta (grados, CuK-alfa)
Figura 1: Difraccióndel polvo de 3-[[(3S,5S)-1(-p-nitrobenciloxicarbonil)-5(dimetilaminocarbonil)-3-pirrolidinil]tio]-6-[(1R)-1-hidroxietil]-4-metil-7-oxo-1azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxilato de (4R,5S,6S)-(p-nitrobencilo) En una aspecto adicional, la presente invención se refiere a un procedimiento para la producción del compuesto de fórmula I en forma cristalina.
El compuesto de fórmula I en forma cristalina puede obtenerse cuando el compuesto de fórmula I en forma no
5 cristalina se disuelve en un alcanoato de alquilo, opcionalmente también en una mezcla con otro disolvente orgánico que sea fácilmente miscible con agua. La solución del compuesto de fórmula I también puede producirse in situ mediante una reacción de acoplamiento entre (2S,4S)-2-dimetilaminocarbonil-4-mercapto-1-(pnitrobenciloxicarbonil)-pirrolidina o las sales de la misma y un éster de ácido p-nitrobencil-(1R,5R,6S)-6-[(1R)-1hidroxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxílico que está activado en la posición 2 de la estructura del carbapenem,
10 p. ej. éster de ácido p-nitrobencil-(1R,5R,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-2-[(difenilfosfono)oxi]-1-metilcarbapen-2-em-3carboxílico, sin aislamiento intermedio. Tales reacciones de acoplamiento se describen, por ejemplo, en EP-A126587.
Si es necesario, sigue una extracción con agua, posiblemente incluso varias veces sucesivamente, con lo que disminuye continuamente la proporción de disolvente miscible con agua en la fase de acetato de etilo.
15 El compuesto de fórmula I en forma cristalina cristaliza en esta solución de alcanoato de alquilo cuando se han establecido las condiciones necesarias para la cristalización. Para establecer las condiciones necesarias para la cristalización, son apropiadas medidas que permitan que se establezca la cristalización y sean conocidas por un experto en la técnica, por ejemplo retirar al menos parcialmente el disolvente, tal como evaporando el disolvente, opcionalmente a presión reducida, y/o enfriando el disolvente, y/o agitando continuamente. Además, puede añadirse
20 un antidisolvente a fin de completar la cristalización. Los hidrocarburos apolares son antidisolventes especialmente adecuados, p. ej. hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xilenos o alcanos, tales como alcanos (C6-12), p. ej. alcanos (C6-8), o cicloalcanos, tales como cicloalcanos (C5-C8). Es especialmente preferible usar heptano o ciclohexano, especialmente ciclohexano, como antidisolventes.
Alcanoatos de alquilo que son adecuados como disolventes son, por ejemplo, ésteres alquílicos (C1-6) de ácidos
25 alcanoicos (C2-4). Se prefieren ésteres alquílicos (C1-6) de ácido alcanoico C2 (ácido acético), especialmente ésteres alquílicos (C2-4) de ácido acético, tales como acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de n-propilo, acetato de n-butilo, acetato de isobutilo, acetato de sec-butilo o acetato de terc-butilo. Se prefieren el acetato de etilo, el acetato de isopropilo o el acetato de n-butilo, en particular, especialmente, el acetato de etilo.
El compuesto cristalino de fórmula I que ha cristalizado se aísla del modo habitual, p. ej. se filtra, se lava y se seca a
30 vacío. La pureza del compuesto cristalino de fórmula I, que se obtiene mediante el procedimiento descrito, es típicamente mayor de 98,5% (expresado como porcentaje de área de HPLC), normalmente incluso mayor de 99,0% (porcentaje de área de HPLC).
Los rendimientos son excelentes y son normalmente al menos 90% de la teoría, opcionalmente hasta 95% de la teoría.
35 Un aspecto adicional de esta invención se refiere al uso del compuesto de fórmula I en forma cristalina, p. ej. caracterizado por un difractograma del polvo de acuerdo con la fig. 1, especialmente como un compuesto intermedio, para la producción de meropenem.
El compuesto de fórmula I en forma cristalina puede aislarse muy fácilmente, y tiene una pureza y estabilidad excelentes. Por lo tanto, el compuesto de fórmula I en forma cristalina es muy adecuado como un producto
40 intermedio, particularmente también a una escala industrial, en el procedimiento para producir meropenem. Además, la utilización del compuesto de fórmula I en forma cristalina tiene la ventaja de que pueden eliminarse otras etapas de purificación, tales como cromatografía, ya que la pureza del compuesto de fórmula I en forma cristalina es completamente suficiente para la producción de meropenem.
Tab. 2: Comparaciones de estabilidad entre el compuesto de fórmula I en forma cristalina y forma amorfa
Compuesto de fórmula I en forma compuesto de fórmula I en forma cristalina amorfa
valor de partida: 99,4% en peso 92,4% en peso
suma de todos los <0,3% 2,5%
subproductos
72 h a 70°C 99,1 % en peso 90,8% en peso
suma de todos los subproductos <0,3% suma de todos los subproductos 5,7%
45 Estos puntos indican claramente que el uso del compuesto de fórmula I en forma cristalina lleva consigo ventajas considerables sobre la utilización de las formas amorfas previamente descritas del compuesto de fórmula I, que pueden hacerse reaccionar y emplearse especialmente en la producción de meropenem.
Por lo tanto, en un aspecto más, la presente invención se refiere a un procedimiento para la producción de meropenem, que se caracteriza porque comprende una etapa de aislamiento del compuesto de fórmula I en forma cristalina, que a continuación se hace reaccionar adicionalmente hasta meropenem, especialmente escindiendo los grupos protectores p-nitrobencilo o p-nitrobenciloxicarbonilo del grupo carboxilo en la posición 2 de la estructura de carbapenem, así como del átomo de nitrógenos del anillo de pirrolidina de la cadena lateral. La escisión puede tener lugar análogamente a, p. ej. exactamente como, en procedimientos conocidos para la producción de meropenem, por ejemplo mediante hidrogenación según se describe en EP-A-126587.
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar la presente invención Todas las temperaturas se indican en °C y todas las purezas en porcentajes de área de HPLC.
Ejemplos
Ejemplo 1: 3-[[(3S,5S)-1(-p-Nitrobenciloxicarbonil)-5-(dimetilaminocarbonil)-3-pirrolidinil]tio]-6-[(1R)-1hidroxietil]-4-metil-7-oxo-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxilato de (4R,5S,6S)-(p-nitrobencilo) cristalino
Éster de ácido p-nitrobencil-(1R,5R,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-2-[(difenilfosfono)oxi]-1-metilcarbapen-2-em-3carboxílico (23,5 g, *39,5 mmol) y (2S,4S)-2-dimetilaminocarbonil-4-mercapto-1-(p-nitrobenciloxicarbonil)-pirrolidina (14,8 g, 41,9 mmol) se disuelven en 100 ml de dimetilacetamida y se enfrían hasta -10°C. Durante el transcurso de 15 min, se añaden gota a gota 22 ml de diisopropiletilamina de tal modo que la temperatura no supere -7°C. La mezcla se agita durante 1 hora a -10°C. A continuación, se añaden 300 ml de acetato de etilo frío durante 30 min a una temperatura de < -7°C y finalmente se añaden 200 ml de agua de hielo, a <-5°C durante 30 min.
La fase acuosa se separa y se extrae con 150 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se extraen dos veces, cada vez con una mezcla fría de 80 ml de solución acuosa de HCl al 6% y 20 ml de ácido clorhídrico 2N, y una vez con 100 ml de solución tamponadora de fosfato, pH 7,0.
La fase orgánica se separa, se filtra y el filtro se lava con 10 ml de acetato de etilo. El filtrado se concentra hasta 90 g a 40°C y se lleva hasta 110 g con acetato de etilo y se agita durante 72 h a 20°C. El producto cristaliza. A fin de completar la cristalización, se añaden gota a gota 35 ml de heptano y la suspensión cristalina se agita durante 30 min. El producto cristalino se aísla mediante filtración, se lava dos veces, cada vez con 50 ml de heptano, y se seca durante 16 h a 40°C a vacío.
Producto pesado: 25,45 g (36,5 mmol)
pureza (HPLC): 98,6%
Punto de fusión: 156-159°C
IR (Golden gate) cm-1: 1762,6, 1702,6, 1638,4, 1519,3, 1444,0, 1402,4, 1341,2, 1317,0, 1273,4, 1205,6, 1179,2, 1138,2, 1111,9, 1045,4, 1017,1, 985,1, 860,0, 841,1, 767,1, 739,4 1H-NMR (d6-DMSO) 5 8,24 (m, 4H), 7,73 (d, J = 9,00 , 2H), 7,66 y 7,54 (d, J = 9,0, 2H), 5,47 y 5,30 (ABq, 2H, J=14,1 Hz), 5,25-5,04 (m, 3H), 4,80 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,03 y 2,97 (2 s, 3H), 2,87 (m, 1H), 2,83 y 2,83 (2 s, 3H), 1,63 (m, 1H), 1,17 (2 t, 6H, J=6,0 Hz)
Ejemplo 2: 3-[[(3S,5S)-1(-p-Nitrobenciloxicarbonil)-5-(dimetilaminocarbonil)-3-pirrolidinil]tiol-6-[(1R)-1hidroxietil]-4-metil-7-oxo-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxilato de (4R,5S,6S)-(p-nitrobencilo) cristalino
2,5 g de 3-[[(3S,5S)-1(-p-nitrobenciloxicarbonil)-5-(dimetilaminocarbonil)-3-pirrolidinil]tio]-6-[(1R)-1-hidroxietil]-4-metil7-oxo-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxilato de (4R,5S,6S)-(p-nitrobencilo) amorfo (contenido alrededor de 90%, pureza por HPLC: 97,7% del área) se disuelven en 42 ml de acetato de etilo. El material amorfo pasa rápidamente a solución. La solución se agita a 20°C y, después de aproximadamente 10 min, se establece la cristalización. Después de 1,5 h, se añaden 3,5 ml de ciclohexano a fin de completar la cristalización. La suspensión de cristales se agita durante 2,5 h. El producto cristalino se aísla mediante filtración, se lava con 5 ml de ciclohexano y se seca durante 16 h a 40°C a vacío.
Producto pesado: 1,96 g
Pureza por HPLC: 99,8%
Punto de fusión: 159-161°C
1H-NMR (d6-DMSO, 300 MHz): idéntico al anterior
Ejemplo 3: Procesamiento adicional del compuesto cristalino de fórmula I hasta meropenem:
1,0 g del compuesto obtenido en el ejemplo 1 se disuelven en 60 ml de tetrahidrofurano y 90 ml de agua, se mezclan con 1,0 g de paladio al 10% sobre carbono activado y se hidrogenan a presión atmosférica durante 3 h. Subsiguientemente, se añaden 50 ml de acetato de etilo. Tiene lugar la filtración y la fase orgánica se separa. La fase acuosa se lava una vez con acetato de etilo y se concentra cuidadosamente hasta 5 ml. 30 ml de tetrahidrofurano se añaden gota a gota a la solución acuosa, que a continuación se siembra y se deja cristalizar a
5 0°C. El precipitado cristalino de meropenem se separa por filtración, se lava con tetrahidrofurano y se seca a vacío.
Producto pesado: 0,48 g
1H-nmr (D2O) 5 1,21 (d, 3H, J=7,1 Hz), 1,29 (d, 3H, J=6,3 Hz), 1,97 (m, 1H), 2,99 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 3,09 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 3,46 (m, 2H), 3,77 (dd, 1H, J=11,9 y 6,2 Hz), 4,05 (m, 1H), 4,23 (m, 2H), 4,82 (1H, la señal está parcialmente bajo la señal de D2O)
Claims (8)
- REIVINDICACIONES1. Compuesto de fórmulaen forma cristalina.
- 2. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene el siguiente diagrama de difracción de rayos X característico (aparato usado: difractómetro de polvo AXS-BRUKER D-8, radiación CuK-a, Bragg-Brentano-Optics, contador de centelleo, 40 kV, 40 mA, etapas de 0,01°, tiempo 2 segundos, corte: 40°, portador de muestra estándar, la evaluación se llevó a cabo usando el software DiffracPlus™):ángulo [2-Theta °] valor d [ángstroms] intensidad [%] 5,091 17-34318 18,9 12,815 6,90257 32,3 13,181 6,71159 20,2 15,010 5,89754 22,7 15,480 5,71953 29,3 15,848 5,58766 27,5 16,348 5,41781 19,7 17,608 5,03292 79,6 18,367 4,82644 100,0 19,758 4,48985 22,8 20,316 4,36776 20,1 20,602 4,30770 18,3 21,133 4,20055 36,7 21,477 4,13404 37,5 22,120 4,01542 28,0 22,404 3,96519 31,0 23,411 3,79678 33,6 25,872 3,44089 22,5 26,605 3,34785 24,4 27,545 3,23564 31,710 3. Procedimiento para la producción del compuesto de fórmula I que se define en la reivindicación 1, en formacristalina, que comprende la etapa en la que el compuesto de fórmula I en forma no cristalina se disuelve en un alcanoato de alquilo y se lleva a cabo la cristalización del compuesto de fórmula I a fin de obtener el compuesto de fórmula I en forma cristalina.
- 4. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3, en el que el alcanoato de alquilo es un éster alquílico (C1-6)de 5 ácido acético.
-
- 5.
- Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el alcanoato de alquilo es acetato de isopropilo, acetato de n-butilo o acetato de etilo.
-
- 6.
- Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 3 a 5, en el que se añade un antidisolvente.
-
- 7.
- Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el antidisolvente es un hidrocarburo apolar.
10 8. Uso del compuesto cristalino de fórmula I que se define en la reivindicación 1, en un procedimiento para producir meropenem. -
- 9.
- Procedimiento para la producción de meropenem, que comprende el aislamiento del compuesto de fórmula I, que se define en la reivindicación 1, en forma cristalina.
-
- 10.
- Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 9, en el que los grupos protectores p-nitrobencilo y/o p
15 nitrobenciloxicarbonilo del compuesto de fórmula I, que se aísla en forma cristalina, se retiran en una etapa adicional.
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