FI107994B - Menetelmä L-DOPA:n etyyliesteriä sisältävän koostumuksen valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä L-DOPA:n etyyliesteriä sisältävän koostumuksen valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI107994B FI107994B FI935847A FI935847A FI107994B FI 107994 B FI107994 B FI 107994B FI 935847 A FI935847 A FI 935847A FI 935847 A FI935847 A FI 935847A FI 107994 B FI107994 B FI 107994B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- dopa
- ethyl ester
- composition
- solution
- base
- Prior art date
Links
- NULMGOSOSZBEQL-QMMMGPOBSA-N etilevodopa Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 NULMGOSOSZBEQL-QMMMGPOBSA-N 0.000 title claims abstract description 50
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 10
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 75
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 claims abstract description 73
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 38
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 14
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 11
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 10
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 10
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 claims description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 9
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 claims description 9
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 8
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 8
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 claims description 8
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 claims description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 7
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 7
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 claims description 7
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 claims description 6
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 claims description 6
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 claims description 6
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 claims description 6
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 claims description 6
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 claims description 6
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 claims description 6
- 229940001482 sodium sulfite Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 claims description 4
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 13
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 abstract description 12
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 abstract description 9
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 72
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960004205 carbidopa Drugs 0.000 description 7
- TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N carbidopa (anhydrous) Chemical compound NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N benserazide Chemical compound OCC(N)C(=O)NNCC1=CC=C(O)C(O)=C1O BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000911 benserazide Drugs 0.000 description 6
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 5
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 5
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000003954 decarboxylase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 4
- 229940123736 Decarboxylase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 4
- 235000013599 spices Nutrition 0.000 description 4
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003109 Disodium ethylene diamine tetraacetate Substances 0.000 description 3
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 235000019301 disodium ethylene diamine tetraacetate Nutrition 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 3
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 3
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 3
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 3
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 3
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical compound C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 3
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 3
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 3
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- WBZKQQHYRPRKNJ-UHFFFAOYSA-L disulfite Chemical compound [O-]S(=O)S([O-])(=O)=O WBZKQQHYRPRKNJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- XBBDACCLCFWBSI-ZETCQYMHSA-N melevodopa Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 XBBDACCLCFWBSI-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 very poor solubility Chemical compound 0.000 description 2
- IVTMXOXVAHXCHI-YXLMWLKOSA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-hydrazinyl-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 IVTMXOXVAHXCHI-YXLMWLKOSA-N 0.000 description 1
- QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NN=CC=1Br QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Natural products OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 208000005374 Poisoning Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N Revanil Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@H](C=2)NC(=O)N(CC)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940067289 benserazide 25 mg Drugs 0.000 description 1
- 229940085760 carbidopa 25 mg Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- CVQFXVIIFKVRCK-QRPNPIFTSA-N ethyl (2s)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 CVQFXVIIFKVRCK-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 230000010224 hepatic metabolism Effects 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000001630 jejunum Anatomy 0.000 description 1
- 229950005862 lazabemide Drugs 0.000 description 1
- 229960003587 lisuride Drugs 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 229960001794 melevodopa Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- JZXRLKWWVNUZRB-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminoethyl)-5-chloropyridine-2-carboxamide Chemical compound NCCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=N1 JZXRLKWWVNUZRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000616 occupational exposure limit Toxicity 0.000 description 1
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 208000008136 parkinson disease 10 Diseases 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 231100000683 possible toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- UJMBCXLDXJUMFB-UHFFFAOYSA-K trisodium;5-oxo-1-(4-sulfonatophenyl)-4-[(4-sulfonatophenyl)diazenyl]-4h-pyrazole-3-carboxylate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=NN(C=2C=CC(=CC=2)S([O-])(=O)=O)C(=O)C1N=NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 UJMBCXLDXJUMFB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Psychology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
107994
Menetelmä L-DOPA:n etyyliesteriä sisältävän koostumuksen valmistamiseksi -Förfarande for framställning av en sammansättning innehällande en L-DOPA-etylester 5 Tämä keksintö koskee menetelmää farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi, joka koostumus on tarkoitettu potilaiden hoitamiseen, jotka kärsivät Parkinsonin taudista ja vastaavista hoidonaiheista. Koostumus sisältää farmaseuttisesti hyväksyttävää, kiteistä, ei-hygroskooppista L-DOPA:n etyyliesteriä määrän, joka on vähin-10 tään 97 paino-% koostumuksesta, ja L-DOPA:a määrän, joka on alle 1 paino-% koostumuksesta.
Tyypillisesti parkinsonintautipotilaita hoidetaan rutiinimaisesti levodopan (L-DOPA) ja DOPA-dekabroksylaasi-inhibiittorin, kuten karbidopan tai benseratsi-15 din yhdistelmällä. Valitettavasti alkuvaiheessa L-DOPA-hoidosta saadun tyydyttävän, tasaisen ja stabiilin kliinisen hyödyn jälkeen, joka kestää keskimäärin 2-5 vuotta, monien potilaiden tila huononee ja heillä kehittyy monimutkaisia annoksesta riippuvia samoin kun ennustamattomia reaktioiden vaihteluita. Reaktioiden vaihteluiden syyt ovat todennäköisesti moninaiset ja monimutkaiset, mutta farmakokineet-20 tiset ongelmat (pääasiassa L-DOPA:n virheellinen absorptio) saattavat näytellä kriittistä osaa. On olemassa korrelaatio kliinisten vaihteluiden ja L-DOPA:n plasma-: '' tasojen heilahtelujen välillä. Monet ongelmista ovat tulosta L-DOPA:n epäsuotuisis- ta farmakokineettisistä ominaisuuksista, ts. erittäin huonosta liukoisuudesta, huonos- v. ·' ta biologisesta käytettävyydestä ja lyhyestä puoliintumisajasta in vivo.
li i 25 :1·1: Tyypillinen ongelma, joka esiintyy yleisesti näillä potilailla, ovat "läsnä-poissa"-hei- • · y:\ lahtelut, joissa päivittäistä motorista aktiivisuutta hallitsevat huomattavat heilahtelut poissaolevista tunneista, jolloin he ovat vakavasti kykenemättömiä, jäykkiä, liikun-takyvyttömiä ja toisinaan kykenemättömiä puhumaan ja nielemään, läsnäolojaksoi- • » · 30 hin, jolloin he reagoivat L-DOPA:lle ja voivat enemmän tai vähemmän toimia. Ny- • · e kyiset hoidot (apomorfiini, lisuridi), joita käytetään potilaiden hoitoon poissaolevan ·· » * V jakson aikana, ovat epätyydyttäviä.
· · L-DOPA:n liukoisten estereiden ruiskuttamista on ehdotettu pelastushoidoksi pois-35 saolevassa tilassa oleville potilaille tai terapeuttiseksi työkaluksi niiden potilaiden ; 2 stabiloimiseksi, joilla on vakavia motorisia heilahteluja kroonisen L-DOPA-hoidon 2 jälkeen. L-DOPA:n metyyliesteriä on ehdotettu sopivaksi lääkkeeksi tällaisten potilaiden hoitoon (US-patentit 5 017 607; 4 826 875; 4 873 263; 4 663 349; 4 771 073; 2 107994
Juncos, et al., Neurology 37: 1742 (1987); ja Cooper, et ai, J. Pharm. Pharmacol. 39: 809 (1987)). Kuitenkin L-DOPA:n metyyliesterin aineenvaihduntatuote on me-tanoli, jonka on osoitettu olevan myrkyllinen. Metanolin vapautuminen metyylieste-reistä ei ehkä muodosta myrkyty s vaaroja kantalääkkeen pienten määrien antamisti-5 lanteissa ja/tai akuuteissa tiloissa. Kuitenkin, kun päivittäiset annokset saattaisivat potentiaalisesti olla noin 1 g/päivä teoreettinen altistus kasvaa arvoon noin 4 mg/dl, joka on lähellä työperäisen altistuksen sallittua ylärajaa. Myrkyllisyys vaara käy merkittävämmäksi, kun otetaan huomioon alentunut aineenvaihdunnallinen suorituskyky ja alentunut maksan aineenvaihduntakyky. Koska suurin osa parkinsonin-10 tautipotilaista on vanhuksia, tämä mahdollinen myrkyllisyysvaara käy merkittäväksi.
Sopivampi L-DOPA:n esteri hoitoa varten olisi L-DOPA:n etyyliesteri. Kuitenkin nykyinen kirjallisuus osoittaa, ettei ole mahdollista kehittää L-DOPA:n etyyliesteriä muodossa, joka soveltuu farmaseuttiseen käyttöön.
15 "Ottaen huomioon potentiaalisen myrkyllisyyden, joka saattaisi nousta esiin metanolin muodostamisesta, etyyliesteri olisi ollut ihanteellisesti sopivin arvioitavaksi ihmisillä. Etyyliesteriä ei kuitenkaan voitu kiteyttää sen hydrokloridisuolana johtuen sen hygroskooppisesta potentiaalista. Tämän vuoksi metyyliesteri kehitettiin käytet-20 täväksi ihmisillä." Stocci, F. et ah, Movement Disorders, 7: 249-256 (1992); sivu 254.
'F! L-DOPA:n etyyliesteri kuvataan kirjallisuudessa hydrokloridisuolana. Sitä on kui- ; tenkin vaikea eristää kiteisenä suolana ja tämän vuoksi sitä kuvattiin amorfiseksi •yy 25 kiinteäksi aineeksi (Fix, et ah, Pharm. Research 6(6): 501-505 (1989)), joka ei so-: ·* vellu farmaseuttiseen käyttöön. Cooper, et ai., Clinical Neuropharmacology 7:88-89 · (1984) huomauttavat, että L-DOPA:n etyyliesterin hydrokloridisuola on hygros kooppinen ja sitä on vaikea kiteyttää synteesin aikana. Esillä olevan keksinnön teki-:y: jät ovat myös vahvistaneet sen hygroskooppisen luonteen ja soveltumattomuuden 30 farmaseuttiseen käyttöön. On selvää, että puhdasta, stabiilia, ei-hygroskooppista L-DOPA:n etyyliesterin muotoa tarvitaan farmaseuttisiin tarkoituksiin.
• · • · ' ; ' L-DOPA:n suoloja ja estereitä mukaan luettuna L-DOPA:n etyyliesteri mainitaan GB-patentissa 1 342 286 kaljupäisyyden hoitoon. Ainoa L-DOPA:n etyyliesterin :'·*: 35 luonnetta koskeva paljastus on, että se voidaan valmistaa L-DOPA:sta tavanomaisin menetelmin. Kuitenkin kuten edellä mainittiin L-DOPA:n etyyliesterin valmistus tavanomaisin menetelmin tuottaa tuotteen, joka ei sovellu farmaseuttiseen käyttöön 3 107994 johtuen sen puhtauden puutteesta, sen hygroskooppisuudesta ja stabiiliuden puutteesta.
GB-patentissa 1 364 505 ja vastaavassa US-patentissa 3 803 120Joiden oikeudet on 5 siirretty yhtiölle Hoffman-La Roche, kuvataan L-DOPA:n etyyliesterin hydroklori-disuolan ja vapaan emäksen synteesiä. Tätä syntetisoitua yhdistettä käytetään välituotteena muiden yhdisteiden synteesissä eikä sitä karakterisoida ko. patenttimääri-tyksessä. Yhdenmukaisesti kirjallisuuden kanssa (Fix et ai., Pharm. Research 6(6):501-505 (1989); ja Cooper et. ai., Clin. Pharmacol. 7:88-89 (1984)) esillä ole-10 van keksinnön tekijät ovat havainneet, että näissä patenteissa kuvatuilla menetelmillä syntetisoitu L-DOPA:n etyyliesterin hydrokloridisuola on hygroskooppinen, epästabiili, vaikea kiteyttää ja tämän seurauksena vaikea puhdistaa. Tätä materiaalia ei voida käyttää farmaseuttisiin koostumuksiin.
15 Niinikään näissä kahdessa patentissa valmistettu L-DOPA:n etyyliesterin vapaa emäs on epäpuhdas ja epästabiili eikä näin ollen myöskään sovellu farmaseuttisiin koostumuksiin. Parhaimmassa tapauksessa sitä voidaan käyttää synteettisenä välituotteena kemialliseen jatkosynteesiin, kuten mainituissa patenteissa on kuvattu.
20 Kahdessa kirjallisuusviitteessä mainitaan raseemisen etyyliesterin synteesi. (Ginssberg, et ai., Zh. Obshch. Khim. 39:1158-1170 (1969) ja Venter, et ai., S. Afr. ' Tydskr. Chem. 31:135-137 (1978)). Kummassakaan näistä kirjallisuusviitteistä ei valmisteta kiteistä L-DOPA:n etyyliesteriä muodossa, joka soveltuisi farmaseutti-seen käyttöön eikä niissä varmuudella esiinny ohjeita tai ehdotuksia kiteisen ···' : 25 L-DOPA:n etyyliesterin valmistuksesta farmaseuttiseen käyttöön soveltuvassa muo- • · φ • .* dossa. Kummassakin kirjallisuusviitteessä materiaali valmistetaan välituotteena • · · \;; muiden mielenkiintoisten materiaalien synteesiä varten.
Tämä keksintö kohdistuu menetelmään koostumuksen valmistamiseksi, joka sisältää :*·*; 30 farmaseuttisesti hyväksyttävää, kiteistä, ei-hygroskooppista L-DOPA:n etyyliesteriä määrän, joka on vähintään 97 paino-% koostumuksesta, ja L-DOPA:a määrän, joka • · « on alle 1 paino-% koostumuksesta.
4 107994
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista se, että (a) annetaan L-DOPA:n reagoida etanolin kanssa tionyylikloridin tai happaman katalyytin, joka on kloorivetyhappo tai tolueenisulfonihappo, läsnäollessa, jolloin 5 saadaan epäpuhdasta L-DOPA:n etyyliesteriä; (b) poistetaan kaikki haihtuvat aineet epäpuhtaasta L-DOPA:n etyyliesteristä ja liuotetaan jäännös tionyylikloridin ja kaiken ylimääräisen etanolin poistamiseksi; 10 (c) laimennetaan liuos vedellä, joka sisältää sopivaa antioksidanttia, joka on as- korbiinihappo, BHT, BHA, natriumsulfiitti, natriummetabisulfiitti, propyyligallaatti tai E-vitamiini, ja säädetään pH sopivalla emäksellä pH-arvoon välille 6,0-7,0, jolloin saadaan liuos, joka sisältää L-DOPA:n etyyliesteriä vapaana emäksenä; 15 (d) uutetaan liuos sopivalla liuottimella, joka on etyyliasetaatti, metyleenikloridi tai tolueeni, sopivan antioksidantin, joka on askorbiinihappo, BHT, BHA, natriumsulfiitti, natriummetabisulfiitti, propyyligallaatti tai E-vitamiini, läsnäollessa, jolloin saadaan etyyliesteri vapaana emäksenä liuotinfaasissa; 20 (e) väkevöidään liuotinfaasi alle 40 °C:n lämpötilassa sakan muodostamiseksi; ja (f) kiteytetään sakka uudelleen toisen sopivan liuottimen, joka on etyyliasetaatti, metyleenikloridi tai tolueeni ja joka sisältää toista sopivaa antioksidanttia, joka on askorbiinihappo, BHT, BHA, natriumsulfiitti, natriummetabisulfiitti, propyyligal- ·'· : 25 laatii tai E-vitamiini, läsnäollessa, jolloin saadaan farmaseuttisesti hyväksyttävän, : V kiteisen, ei-hygroskooppisen L-DOPA:n etyyliesterin koostumus.
• · « • · ·
Potilaalle annettava valmiste voi sisältää farmaseuttisesti hyväksyttävää kantoainetta :*·*: ja aktiivisena aineosana keksinnön mukaisesti valmistettua koostumusta, joka sisäl- 30 tää L-DOPA:n etyyliesteriä määrän, joka on vähintään 97 paino-% tällaisesta aktii-visesta aineosasta, ja L-DOPA:a määrän, joka on alle 1 paino-% tällaisesta aktiivi- * · « \ sesta aineosasta. Koostumuksessa L-DOPA:n etyyliesterin pitoisuus säilyy vähin- *···* tään 97 painoprosentissa aktiivisesta aineosasta 6 kuukauden hautomisen jälkeen •: · 40 °C:ssa. L-DOPA:n etyyliesteri voi olla läsnä koostumuksessa vapaana emäksenä.
35 Tämän keksinnön tarkoituksiin "farmaseuttisesti hyväksyttävä kantoaine" tarkoittaa mitä tahansa standardeja farmaseuttisia kantoaineita. Esimerkkejä sopivista kantoai- 5 107994 neista tunnetaan tekniikassa hyvin ja niihin voivat kuulua, rajoittumatta kuitenkaan niihin, mitkä tahansa standardit farmaseuttiset kantoaineet. Tämän keksinnön eräässä toteutusmudossa farmaseuttisesti hyväksyttävä kantoaine on vesiliuos. Keksinnön toisessa toteutusmuodossa vesiliuos on happopuskuroitu liuos, joka voi sisältää 5 kloorivety-, rikki-, viini-, fosfori-, askorbiini-, sitruuna-, fumaari-, maleiini- tai etik-kahappoa. Keksinnön eräässä toteutusmuodossa L-DOPA:n etyyliesterin terapeuttisesti tehokas väkevyys on noin 10-1000 milligrammaekvivalenttia L-DOPA:a/ml. Keksinnön toisessa toteutusmuodossa L-DOPA:n etyyliesterin terapeuttisesti tehokas väkevyys on välillä noin 50-250 mg-ekvivalenttia L-DOPA:a/ml. Farmaseuttisen 10 koostumuksen pH on edullisesti noin 1,5-5,5.
Keksinnön mukaisesti valmistettu farmaseuttinen koostumus voi sisältää terapeuttisesti tehokkaan määrän L-DOPA:n etyyliesteriä, hapanta liuosta farmaseuttisesti hyväksyttävänä kantoaineena ja ehkäisevän määrän dekarboksylaasi-inhibiittoria, 15 kuten karbidopaa tai benseratsidia, tai MAO B -inhibiittoria, kuten deprenyyliä. Keksinnön eräässä toteutusmuodossa hapan liuos voi olla hapan puskuroitu liuos.
Edelleen keksinnön mukaisesti valmistettu farmaseuttinen koostumus voi sisältää farmaseuttisesti hyväksyttävää kantoainetta vedettömän liuoksen muodossa ja tera-20 peuttisesti tehokkaan väkevyyden L-DOPA:n etyyliesteriä. Tämän keksinnön tarkoi-.·. tuksiin "vedetön liuos" käsittää öljyn ja mitkä tahansa muut fysiologisesti yhteen- \; _ sopivat liuottimet, muttei rajoitu niihin.
,' ; Keksinnön mukaisesti valmistettu farmaseuttinen koostumus voi edelleen sisältää 25 farmaseuttisesti hyväksyttävää kantoainetta ja aktiivista aineosaa, kuten aktiivista • · « • .* aineosaa, joka sisältää L-DOPA:n etyyliesteriä määrän, joka on vähintään 97 pai- • · · v · no-% tällaisesta aktiivisesta aineosasta ja L-DOPA:a määrän, joka on alle 1 paino-% tällaisesta aktiivisesta aineosasta, jossa farmaseuttisesti hyväksyttävä kantoaine on ;T: kiinteä aine ja L-DOPA:n etyyliesteriä on läsnä tarapeuttisesti tehokas määrä. Tä- 30 män keksinnön eräässä toteutusmuodossa terapeuttisesti tehokas määrä L-DOPA:n etyyliesteriä on välillä 10 - noin 1000 mg-ekvivalenttia L-DOPA:a. Toisessa toteu- • * tusmuodossa terapeuttisesti tehokas määrä L-DOPA:n etyyliesteriä on välillä noin '·; 50-250 mg-ekvivalenttia L-DOPA:a. Keksinnön mukaisesti aikaansaatu kiinteässä ': ”: muodossa oleva farmaseuttinen koostumus voi sisältää lisäksi tehokkaan ehkäisevän 35 määrän MAO B -inhibiittoria, kuten deprenyyliä, tai dekarboksylaasi-inhibiittoria, kuten karbidopaa tai benseratsidia.
6 107994 Tämän keksinnön L-DOPA:n etyyliesterin koostumus voidaan seostaa oraaliseen, poskensisäiseen, kielenalaiseen, ruoansulatuskanavan ulkopuoliseen, peräsuolen kautta tapahtuvaan, lihaksensisäiseen, suonensisäiseen, ihonalaiseen, nenänsisäi-seen, pohjukaissuolensisäiseen tai tyhjäsuolensisäiseen käyttöön. Nämä valmisteet 5 voivat olla liuosten, suspensioiden, veteen liuotettavien pulvereiden tai tablettien muodossa. Näiden sekoitteiden valmistus on tekniikkaan perehtyneiden hyvin tuntema.
Liuotinfaasi väkevöidään sitten alle 40 °C:n lämpötilassa sakan muodostamiseksi. 10 Sakka kiteytetään sitten uudelleen toisen sopivan liuottimen läsnäollessa, joka sisältää toista sopivaa antioksidanttia, farmaseuttisesti hyväksyttävän kiteisen, ei-hyg-roskooppisen L-DOPA:n etyyliesterin vapaan emäksen koostumuksen saamiseksi.
Tämän keksinnön eräässä toteutusmuodossa happokatalyytti, jota käytetään farma-15 seuttisesti hyväksyttävän, kiteisen, ei-hygroskooppisen L-DOPA:n etyyliesterin vapaan emäksen valmistukseen, on kloorivetyhappo tai tolueenisulfonihappo. Tämän keksinnön edullisessa toteutusmuodossa L-DOPA:n annetaan reagoida etanolin kanssa tionyylikloridin läsnäollessa.
20 Haihtuvien aineiden poistaminen epäpuhtaasta L-DOPA:n etyyliesterin hydroklori-dista voi tapahtua tyhjötislauksella.
Sopivia antioksidantteja L-DOPA:n etyyliesterin vapaan emäksen valmistamiseen ovat askorbiinihappo, BHT, BHA, natriumsulfiitti, natriummetabisulfiitti, propyyli- .. # 25 gallaatti tai E-vitamiini. Sopivia liuottimia ovat etyyliasetaatti, metyleenikloridi tai * · · , „ t • ·* tolueeni. Antioksidanttia ja liuotinta käytetään prosessissa eri vaiheissa, jolloin V ‘ myöhemmän vaiheen sopiva liuotin ja sopiva antioksidantti voivat olla samoja tai erilaisia kuin edeltävien vaiheiden liuotin ja antioksidantti. Sopiva emäs voi olla or- • · | ( t v '· gaanmen tai epäorgaaninen emäs. Kuitenkin tämän keksinnön edullisessa toteutus- .*T; 30 muodossa sopiva emäs on natriumhydroksidi tai natriumkarbonaatti tai niiden seos.
• * · • t • « • ·
Edellä hahmoteltu menetelmä L-DOPA:n etyyliesterin valmistamiseksi saa aikaan aktiivisen aineosan, ts. vähintään 97 paino-% L-DOPA:n etyyliesteriä aktiivisen ai-35 neosan painostaja alle 1 paino-% L-DOPA:a, joka aineosa puolestaan muodostaa osan tämän keksinnön aikaansaamasta koostumuksesta. Tämä aktiivinen aineosa yh- 7 107994 dessä farmaseuttisesti hyväksyttävän kantoaineen kanssa muodostavat tämän keksinnön aikaansaaman koostumuksen ja farmaseuttisen koostumuksen.
Keksinnön mukaisesti aikaansaatua koostumusta käytetään Parkinsonin taudista 5 kärsivän potilaan hoitamiseen antamalla potilaalle terapeuttisesti tehokas annos koostumusta.
Esimerkit 10 L-DOPA:n etyyliesteriä sisältävien kokoonpanojen yksikköannos vaihtelee välillä 10-1000 mg-ekvivalenttia L-DOPA:a. Edullinen yksikköannos on 50-250 mg-ekvi-valenttia L-DOPA:a.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistettavat farmaseuttiset koostumukset voivat li-15 säksi sisältää MAO-B:n inhibiittoria tai dekarboksylaasin inhibiittoria. Koostumukset voivat myös sisältää sekä MAO-B:n inhibiittoria että dekarboksylaasin inhibiittoria. MAO-B:n inhibiittoreita ovat deprenyyli ja latsabemidi. Dekarboksylaasin inhibiittoreita ovat benseratsidi ja karbidopa.
20 Tämän keksinnön farmaseuttisia koostumuksia voidaan käyttää potilaiden hoitoon, jotka kärsivät Parkinsonin taudista tai Parkinsonin dementiasta, tai potilaiden hoi-‘ _ toon, jotka saavat apua dopamiinin korvaushoidosta.
« * I I * I • « I
,' ; Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä yksityiskohtaisemmin rajoittamatta kuiten- : ; 25 kaan sitä.
* * · • · · • · • · ··* V · Esimerkki 1 L-DOPA:n etyyliesterin synteesi «•t
• « I
• · · « :*·*· 30 Levodopaa (50 g) lisättiin annoksittain jäähdytettyyn (2-8 °C) liuokseen, jossa oli 30 ml tionyylikloridia 250 ml:ssa absoluuttista etanolia. Saatu seos lämmitettiin : ·* 40 °C:seen 16 tunniksi ja sen jälkeen haihtuvat aineet poistettiin alipaineessa. Jään nös liuotettiin 50 ml:aan vettä ja laimennettiin liuoksella, jossa oli 20 g natriumbikarbonaattia, 26 g natriumsulfaattia ja 50 mg askorbiinihappoa 400 ml:ssa vettä. 35 Saadun liuoksen pH säädettiin varovaisesti pH-arvoon 7 natriumhydroksidin 10-prosenttisella vesiliuoksella ja se uutettiin hapettomalla etyyliasetaatilla, joka sisälsi 0,01 % BHT:a.
8 107994
Yhdistetyt etyyliasetaattiliuokset kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin osittain minimilämpötilaan ja annettiin seistä 16 tuntia. Tuloksena oleva sakka eristettiin suodattamalla, pestiin peräkkäin kylmällä etyyliasetaatilla ja heksaanilla. Tämä materiaali kiteytettiin uudelleen ilmattomaksi tehdystä, happi vapaasta etyyliasetaatista, 5 joka sisälsi 0,01 % BHT:a, jolloin saatiin otsikon yhdistettä 88 %:n saannolla. Sulamispiste 87-89 °C.
Analyysi laskemalla kaavasta 0nHi5N04: C, 58,67; H, 6,67; N, 6,22.
Kokeellisesti: C, 58,87; H, 6,77; N, 6,19.
IR(KBr) 3430 cm'1, 3320 cm'1, 3285 cm'1, 3200 cm'1, 1720 cm'1, 1600 cm'1.
10
Esimerkki 2 L-DOPA:n etyyliesterin synteesi patentissa GB 1 364 505 kuvatulla tavalla a) Synteesi suoritettiin täsmälleen samalla tavoin kuin GB-patentin 1 364 505 15 (F. Hoffman-LaRoche & CO., 1974) esimerkissä 11 on kuvattu. Natriumbikarbo- natin vesiliuoksen lisäyksen jälkeen ko. patentin sivun 10 rivillä 92 kuvatulla tavalla pH oli 8,5. Kuten seuraavassa mainitaan saatu L-DOPA:n etyyliesteri ei soveltunut farmaseuttiseen käyttöön.
20 Yritettiin optimoida GB-patentissa 1 364 505 (F. Hoffinan-La Roche & Co., 1974) kuvattua menettelyä seuraavasti: ,:, b) Menettely toistettiin edellä kuvatulla tavalla paitsi, että bikarbonaatin lisäyksen '! jälkeen pH oli 7,4. Tämä saavutettiin muuttamalla lisätyn bikarbonaatin määrää.
.'•Ϊ 25 • · · : c) Menettely toistettiin edellä kuvatulla tavalla paitsi, että bikarbonaatin lisäyksen • ♦ ♦ ♦ ·1 jälkeen pH oli 7,1. Tämä saavutettiin muuttamalla lisätyn bikarbonaatin määrää.
• · · • · · »
Kuten seuraavassa esitetään, kaikista näistä synteeseistä saatu tuote on heikkolaatui-:T: 30 nen eikä sovellu farmaseuttiseen käyttöön. Tässä patentissa kuvattua synteettistä menetelmää ei voida käyttää farmaseuttisesti hyödyllisen tuotteen saamiseen.
* » · 9 107994
Esimerkki 3 Tämän keksinnön ja esimerkissä 2 syntetisoidun L-DOPA:n etyyliesterin puhtaus ja stabiilisuus 5 Esimerkeissä 1 ja 2 syntetisoidun materiaalin puhtaus esitetään seuraavassa taulukossa 1:
Taulukko 1
Yhdiste Määritys L-DOPA Muut Sulamispiste
10 Esimerkki 1 101,7% 0,1% ei lainkaan 88 °C
Esimerkki 2 a 87,0 % 1,6 % 13 % 70 °C
Esimerkki 2 b 87,9% 1,3% 8,4% 70 °C
Esimerkki 2 c 95,8% 0,5% 3,1% Ei määritetty 15 Esimerkin 1 ja esimerkin 2 yhdisteiden stabiilius ja puhtaus esitetään taulukossa 2.
Taulukko 2
Esimerkkien 1 ja 2 olosuhteiden mukaisesti valmistetun L-DOPA:n etyyliesterin stabiilius 20 40°C 25°C- N2 Määritys t=0 lm 2m 4m lm 2m 4m
Esimerkki 1 98,9 99,6 99,7 98,0 99,4 99,5
Esimerkki 2a 87% 82,6 80,0 nd 83,1 84,4 nd 25 Esimerkki 2b 85,1 83,3 79,2 88,0 86,8 88,1 ::γ Esimerkki 2c 95,8% 91,7 93 93 94,0 93,6 94,4 ♦ ·* Väri • · ·
v ; Esimerkki 1 A B C A B C
Esimerkki 2a E E nd D E nd
:T: 30 Esimerkki 2b D/E D/E G D/E D/E D/E
Esimerkki 2c D D/E G D D/E G
Epäpuhtaudet
Esimerkki 1 2,4 0,7 0,5 1,2 0,7 0,6 ' : ’ Esimerkki 2a 20,9 19,3 nd 16,9 17,2 nd :··: 35 Esimerkki 2b 14,0 18,2 nd 13,0 13,9 9,7
Esimerkki 2c 5,7 4,8 6,4 5,6 5,1 5,6 ίο 1 0 7 994 Värikoodi: A = valkoinen, jossa harmaita hiukkasia B = kerma C = valko-keltainen D = keltainen 5 E = tummankeltainen F = harmaa nd = ei määritelty
Esimerkki 4 10 Yritys Ievodopan etyyliesterin puhdistamiseksi
Esimerkin 2 (c) menetelmän mukaisesti valmistettua Ievodopan etyyliesteriä kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista. Saatu materiaali ei ollut farmaseuttisesti puhdasta.
15 Taulukko 3 Määritys Levodopa Muita epäpuhtauksia Sulamispiste a) 95,5 % 0,3 % > 1,3 % Ei määritetty
b) 94,7% 0,3% >1,4% 85 °C
20
Esimerkki 5 L-DOPA:n etyyliesterin oraalinen liuos L-DOPA:n etyyliesteri 50 mg : ; . 25 HC1 pH-arvoon 4,5 asti ··« ·
Puhdistettu vesi 100 ml:aan asti • · • · 4 Tähän liuokseen voidaan valinnaisesti lisätä mausteita ja makeuttimia (kuten sorbitolia). Voidaan myös lisätä vedettömiä apuaineita, kuten glyseriiniä, määrät, jotka *.'.*. * vaihtelevat välillä 0,01-90 % kokonaistilavuudesta.
• · · 11 1 07994
Esimerkki 6 L-DOPA:n etyyliesterin ja karbidopan oraalinen liuos L-DOPA:n etyyliesien 50,0 mg
Karbidopa 5,0 mg 5 Dinatrium-EDTA 0,5 mg
Natriummetabisulfiitti 5,0 mg
Metyyliparabeeni 1,5 mg
Propyyliparabeeni 0,2 mg
Sitruunahappo 5,0 mg 10 HC1 pH-arvoon 2 asti
Puhdistettu vesi 100 ml:aan asti Tähän liuokseen voidaan lisätä valinnaisesti mausteita ja makeuttimia (kuten sorbitolia). Voidaan myös lisätä vedettömiä apuaineita, kuten glyseriiniä, määrät, jotka 15 vaihtelevat välillä 0,01-90 % liuoksen kokonaistilavuudesta.
Esimerkki 7 L-DOPA:n etyyliesterin ja benseratsidin oraalinen liuos L-DOPA:n etyyliesteri 50,0 mg 20 Benseratsidi 5,0 mg
Dinatrium-EDTA 0,5 mg
Natriummetabisulfiitti 5,0 mg
Metyyliparabeeni 1,5 mg
Propyyliparabeeni 0,2 mg 25 Sitruunahappo 5,0 mg | y. 1 HC1 pH-arvoon 4 asti • » · : ·1 Puhdistettu vesi 100 mkaan asti.
• ·« · · • Tähän liuokseen voidaan valinnaisesti lisätä mausteita ja makeuttimia (kuten sorbi- v : 30 tolia). Voidaan myös lisätä vedettömiä apuaineita, kuten glyseriiniä, määrät, jotka ' vaihtelevat välillä 0,01 -90 % liuoksen kokonaistilavuudesta.
« 12 1 07994
Esimerkki 8 L-DOPA:n etyyliesterin oraalinen liuos L-DOPA:n etyyliesteri 50,0 mg
Dinatrium-EDTA 0,5 mg 5 Natriummetabisulfiitti 5,0 mg
Metyyliparabeeni 1,5 mg
Propyyliparabeeni 0,2 mg
Sitruunahappo 5,0 mg HC1 pH-arvoon 4 asti 10 Puhdistettu vesi 100 ml:aan asti.
Tähän liuokseen voidaan lisätä valinnaisesti mausteita ja makeuttimia (kuten sorbitolia). Voidaan myös lisätä vedettömiä apuaineita, kuten glyseriiniä, määrät, jotka vaihtelevat välillä 0,01 -90 % liuoksen kokonaistilavuudesta.
15
Esimerkki 9 L-DOPA:n etyyliesteriä sisältävät tabletit L-DOPA:n etyyliesteri 250 mg Tärkkelys 16,5 mg 20 Natriumtärkkelysglykolaatti 36 mg
Polyvinyylipyrrolidoni 7,3 mg . ·. Mikrokiteinen selluloosa 44 mg ,;, Magnesiumstearaatti 1,5 mg ; 25 Esimerkki 10 • · · L-DOPA:n etyyliesteriä ja karbidopaa sisältävät tabletit ; ·* L-DOPA:n etyyliesteri 250 mg : Karbidopa 25 mg Tärkkelys 16,5 mg : : : 30 Natriumtärkkelysglykolaatti 36 mg :T: Polyvinyylipyrrolidoni 7,3 mg
Mikrokiteinen selluloosa 44 mg *..! Magnesiumstearaatti 1,5 mg 13 1 07994
Esimerkki 11 L-DOPA:n etyyliesteriä ja benseratsidia sisältävät tabletit L-DOPA:n etyyliesteri 250 mg
Benseratsidi 25 mg 5 Tärkkelys 16,5 mg
Natriumtärkkelysglykolaatti 3 6 mg
Polyvinyylipyrrolidoni 7,3 mg
Mikrokiteinen selluloosa 44 mg
Magnesiumstearaatti 1,5 mg 10
Esimerkki 12 L-DOPA:n etyyliesterin biologinen käytettävyys
Kolmeen rottien alaryhmään, joista jokainen sisälsi neljä koirasta ja neljä naarasta, 15 ruiskutettiin ihonalaisesti 100 mg/kg L-DOPA-ekvivalentteja L-DOPA:n etyylieste-rinä. L-DOPA:n etyyliesteri oli valmistettu esimerkissä 1 kuvatulla tavalla ja ko-koonpantiin esimerkissä 4 kuvatulla tavalla. Ruiskeen jälkeen hännästä otettiin verinäytteitä seuraavassa esitettyinä aikoina ja ne analysoitiin L-DOPA:n suhteen tavalla, jonka on esittänyt T. Wikberg, J. of Pharmaceutical & Biomedical Analysis 9: 20 167 -176 (1991). Mitään L-DOPA:n etyyliesteriä ei todettu missään plasmanäytteis- tä. L-DOPA:n plasmaprofiili ruiskeen jälkeen esitetään seuraavassa:
Taulukko 4
Aika (min) Keskimääräiset L-DOPA:n plasmatasot (μ25 g/ml) # < Λ 25 0 0,3 +0,06 ::v io 5,0 + 2,7 20 8,3 + 0,7 ; 30 8,6+ 1,3 60 4,1 +0,5 0": 30 90 2,5 + 0,4 :T: 120 1,8 + 0,4 180 0,8 + 0,2 240 0,5 + 0,2 35 Tämä osoittaa, että ihonalaisesti ruiskutettu L-DOPA:n etyyliesteri konvertoituu täysin L-DOPA:ksi, jolla on samanlainen kineettinen profiili kuin L-DOPA:lla, „ 107994 14 mutta etuna ruiskutuksen helppous. Vertailun vuoksi yhtä suuren L-DOPA-määrän ruiskuttaminen vaatisi noin 100 kertaa suuremman tilavuusmäärän ruiskuttamista.
Esimerkki 13 5 L-DOPA:n etyyliesterin antaminen oraalisesti vapaaehtoisille
Vapaaehtoiset henkilöt saivat 100 mg-ekvivalenttia L-DOPA:a L-DOPA:n etyylies-terinä, joka oli valmistettu esimerkin 1 mukaisesti ja kokoonpantu esimerkissä 5 kuvatulla tavalla. L-DOPA:n plasmatasot edustaville potilaille antamisen jälkeen lue-10 teilaan seuraavassa taulukossa 5. Nämä tulokset osoittavat L-DOPA:n etyyliesterin nopeaa muuttumista L-DOPA:ksi ihmisillä.
Taulukko 5 15 Plasman L-DOPA-tasot (pg/ml)
Aika Potilas Potilas Potilas (min) 12 3 0 0,02 0,02 0,03 10 1,75 0,86 1,26 20 20 1,29 2,39 2,50 30 0,84 1,85 1,91 45 0,58 1,34 1,32 ‘ 60 0,43 0,92 1,09 75 o,36 o,so 0,88 25 90 0,32 0,62 0,71 •;V 105 0,28 0,50 0,6 • · · • · « · ♦ ·· *.* : Esimerkki 14
Yhteenveto oraalisesta kliinisestä kokeesta :T: 30
Suoritettiin kliininen koe tarkoituksena määrittää sen L-DOPA:n etyyliesterin tur-vallisuus, sietokyky ja alustava tehokkuus, jota annettiin lyhytaikaisesti oraalista tietä kahdeksalle reaktioiltaan vaihtelevalle Parkinsonin tautia sairastavalle potilaal- le.
·. i 35 Tämä oli toinen oraalisten kliinisten kokeiden sarjassa, joka suoritettiin L-DOPA:n : ': etyyliesterillä. Ensimmäinen kliininen koe suoritettiin viidellä reaktioiltaan vaihtele- valla Parkinsonin tautia sairastavalla potilaalla sairaalaympäristössä, jossa 15 1 07994 L-DOPA:n etyyliesteriä annettiin neljä kertaa kahden vuorokauden ajan. Mitään haitallisia reaktioita ei todettu yhdelläkään potilaalla tästä ensimmäisestä kliinisestä kokeesta.
5 Toisessa kliinisessä kokeessa kaikki potilaat käyttivät päivittäiset päiväkirjakortit vähintään 10 päivän ajan ennen tutkimuksen alkua heidän luotettavuutensa varmistamiseksi. Tutkimuksen alettua heitä neuvottiin jatkamaan päivittäisten päiväkirja-korttien täyttämistä sen 10 päivän ajan, jona he ottivat L-DOPA:n etyyliesteriä.
10 Kolmella potilaista normaalit päivittäiset levodopa/karbidopa- tai levodopa/bense-ratsidiannokset vaihdettiin L-DOPA:n etyyliesteriin joka päivä kymmenen päivän ajan. Tämän kymmenen päivän jakson alussa ja lopussa suoritettiin fysikaalinen tutkimus ja veri analysoitiin kemiallisesti.
15 Tämän kokeen tulokset eivät osoittaneet yhtään potilasvalitusta eivätkä yhtään ilmoitettua haitallista reaktiota kymmenen päivän hoitokuurille L-DOPA:n etyylies-terillä. Seerumikemian arviointi ei paljastanut yhtään epänormaalisuutta tai muutosta yhdelläkään potilaalla hoidon jälkeen.
20 Kaikki kokeessa olleet henkilöt sietivät hyvin lääkettä, L-DOPA:n etyyliesteriä ja tehokkuustulosten analysointi osoitti L-DOPA:n etyyliesterin merkittävää edullista vaikutusta lääkkeen vaikutuksen alkamisen piilevyyteen samoin kuin Parkinsonin tautia vastustavan vaikutuksen kestoon. Esiintyi myös merkittävää vaihtelevuuden vähenemistä potilaan reaktioissa lääkkeen vaikutuksille, kun annosteltiin L-DOPA:n . . 25 etyyliesteriä.
I ( « • · · · • · · • ♦ · : ·' Tämän tutkimuksen tulokset osoittavat, että L-DOPA:n etyyliesteri annettuna ly- ; hytaikaisesti kymmenen päivän ajan kolme kertaa vuorokaudessa kahdeksalle Par kinsonin tautia sairastavalle potilaalle, oli turvallinen, sen sietokyky oli hyvä ja sillä 30 näyttää olevan potentiaalista etua, kun sitä annetaan reaktioiltaan vaihteleville poti-laille, joilla on ennustamattomia läsnä/poissareaktioita tavalliselle hoidolleen, vä-.. *. hentämällä ennustamattomuutta lääkkeen reaktioille.
I I
♦ « ·
Claims (5)
16 107994
1. Menetelmä koostumuksen valmistamiseksi, joka sisältää farmaseuttisesti hyväksyttävää, kiteistä, ei-hygroskooppista L-DOPA:n etyyliesteriä määrän, joka on 5 vähintään 97 paino-% koostumuksesta, ja L-DOPA:a määrän, joka on alle 1 pai-no-% koostumuksesta, tunnettu siitä, että: (a) annetaan L-DOPA:n reagoida etanolin kanssa tionyylikloridin tai happaman katalyytin, joka on kloorivetyhappo tai tolueenisulfonihappo, läsnäollessa, jolloin 10 saadaan epäpuhdasta L-DOPA:n etyyliesteriä; (b) poistetaan kaikki haihtuvat aineet epäpuhtaasta L-DOPA:n etyyliesteristä ja liuotetaan jäännös tionyylikloridin ja kaiken ylimääräisen etanolin poistamiseksi; 15 (c) laimennetaan liuos vedellä, joka sisältää sopivaa antioksidanttia, joka on as- korbiinihappo, BHT, BHA, natriumsulfiitti, natriummetabisulfiitti, propyyligallaatti tai E-vitamiini, ja säädetään pH sopivalla emäksellä pH-arvoon välille 6,0-7,0, jolloin saadaan liuos, joka sisältää L-DOPA:n etyyliesteriä vapaana emäksenä; 20 (d) uutetaan liuos sopivalla liuottimella, joka on etyyliasetaatti, metyleenikloridi tai tolueeni, sopivan antioksidantin, joka on askorbiinihappo, BHT, BHA, natriumsulfiitti, natriummetabisulfiitti, propyyligallaatti tai E-vitamiini, läsnäollessa, jolloin \; saadaan etyyliesteri vapaana emäksenä liuotinfaasissa; ; 25 (e) väkevöidään liuotinfaasi alle 40 °C:n lämpötilassa sakan muodostamiseksi; ja • · · • · · «·· · • · · • · · • ·* (f) kiteytetään sakka uudelleen toisen sopivan liuottimen, joka on etyyliasetaatti, ; metyleenikloridi tai tolueeni ja joka sisältää toista sopivaa antioksidanttia, joka on askorbiinihappo, BHT, BHA, natriumsulfiitti, natriummetabisulfiitti, propyyligal-:T: 30 laatii tai E-vitamiini, läsnäollessa, jolloin saadaan farmaseuttisesti hyväksyttävän, kiteisen, ei-hygroskooppisen L-DOPA:n etyyliesterin koostumus.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että sopiva emäs ” ·; ·' on orgaaninen emäs. ·:··: 35 : ‘ ‘: 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että sopiva emäs on epäorgaaninen emäs. n 107994
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että sopiva emäs on natriumhydroksidi.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheessa (f) 5 saatava L-DOBA:n etyyliesteri on vapaa emäs.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/995,847 US5354885A (en) | 1992-12-24 | 1992-12-24 | Process for preparing ethyl ester of L-DOPA |
| US99584792 | 1992-12-24 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI935847A0 FI935847A0 (fi) | 1993-12-23 |
| FI935847L FI935847L (fi) | 1994-06-25 |
| FI107994B true FI107994B (fi) | 2001-11-15 |
Family
ID=25542272
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI935847A FI107994B (fi) | 1992-12-24 | 1993-12-23 | Menetelmä L-DOPA:n etyyliesteriä sisältävän koostumuksen valmistamiseksi |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5354885A (fi) |
| EP (2) | EP0610595B1 (fi) |
| JP (1) | JPH07285860A (fi) |
| CN (1) | CN1083262C (fi) |
| AT (2) | ATE178793T1 (fi) |
| AU (1) | AU684053B2 (fi) |
| CA (1) | CA2112160A1 (fi) |
| CY (1) | CY2214B1 (fi) |
| DE (2) | DE69324466T2 (fi) |
| DK (2) | DK0610595T3 (fi) |
| ES (2) | ES2132170T3 (fi) |
| FI (1) | FI107994B (fi) |
| GR (2) | GR3030073T3 (fi) |
| HU (1) | HU218906B (fi) |
| IL (1) | IL108147A (fi) |
| LV (1) | LV12766B (fi) |
| NO (1) | NO305932B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ250541A (fi) |
| PT (1) | PT867179E (fi) |
| ZA (1) | ZA939573B (fi) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9203594D0 (sv) * | 1992-11-30 | 1992-11-30 | Christer Nystroem | Laekemedel i dispersa system |
| US5840756A (en) * | 1995-07-21 | 1998-11-24 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Pharmaceutical composition of L-DOPA ester |
| AU7669496A (en) * | 1995-11-03 | 1997-05-22 | University Of Kentucky | Method for the intranasal administration of l-dopa prodrugs |
| EP0866691B2 (en) * | 1995-11-06 | 2005-01-26 | Somerset Pharmaceuticals, Inc. | Sublingual and buccal administration of selegiline |
| IL119417A (en) * | 1996-10-13 | 2003-02-12 | Moshe Kushnir | Pharmaceutical composition for transdermal administration of levodopa for parkinson's disease |
| US6166081A (en) * | 1997-10-09 | 2000-12-26 | Kushnir; Moshe | Methods and apparatus for treatment of Parkinson's disease |
| AU768154B2 (en) * | 1996-10-13 | 2003-12-04 | Neuroderm Ltd | Treatment of Parkinson's disease |
| US6746688B1 (en) | 1996-10-13 | 2004-06-08 | Neuroderm Ltd. | Apparatus for the transdermal treatment of Parkinson's disease |
| CA2322878C (en) | 1998-03-16 | 2008-05-06 | Somerset Pharmaceuticals, Inc. | Use of selegiline or desmethylselegiline for treating wounds, burns and dermatological damage |
| CN1325379A (zh) * | 1998-11-10 | 2001-12-05 | 特瓦制药工业有限公司 | L－dopa乙酯的制备方法 |
| HUP0104586A3 (en) * | 1998-11-10 | 2002-12-28 | Teva Pharma | Dispersible compositions containing l-dopa ethyl ester and process for their preparation |
| RU2157196C1 (ru) * | 1999-06-17 | 2000-10-10 | Васильев Виталий Николаевич | Фармацевтическая композиция в.н. васильева для восстановления функции симпатико-адреналовой системы, способ оценки индивидуальной эффективности этой композиции для терапии пациентов |
| RU2173150C1 (ru) * | 2000-06-27 | 2001-09-10 | Васильев Виталий Николаевич | Фармацевтическая композиция для биокоррекции симпатико-адреналовой системы |
| US6514482B1 (en) * | 2000-09-19 | 2003-02-04 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Pulmonary delivery in treating disorders of the central nervous system |
| US6613308B2 (en) * | 2000-09-19 | 2003-09-02 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Pulmonary delivery in treating disorders of the central nervous system |
| US6531153B2 (en) * | 2001-05-29 | 2003-03-11 | Drugtech Corporation | Composition with sustained release of levodopa and carbidopa |
| IL159813A0 (en) * | 2001-07-12 | 2004-06-20 | Teva Pharma | Dual release formulation comprising levodopa ethyl ester and a decarboxylase inhibitor in immediate release layer with levodopa ethyl ester and a decarboxylase inhibitor in a controlled release core |
| AU2002346372A1 (en) * | 2001-11-13 | 2003-05-26 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Process for the production of l-dopa ethyl ester |
| WO2003041646A2 (en) * | 2001-11-13 | 2003-05-22 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | L-dopa ethyl ester salts and uses thereof |
| DK2630954T3 (en) | 2002-03-20 | 2017-01-23 | Civitas Therapeutics Inc | PULMONAL SUBMISSION OF LEVODOPA |
| US6930137B2 (en) * | 2002-05-31 | 2005-08-16 | Fina Technology, Inc. | Method of improving blown film processing performance and physical properties |
| DE10261807A1 (de) | 2002-12-19 | 2004-07-01 | Turicum Drug Development Ag | Deuterierte Catecholaminderivate sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| EP1596808A4 (en) * | 2003-02-07 | 2007-04-04 | Yissum Res Dev Co | L-DOPA AMID DERIVATIVES AND THEIR USE |
| WO2004096141A2 (en) * | 2003-04-25 | 2004-11-11 | Indevus Pharmaceuticals, Inc. | Method for promoting uninterrupted sleep by administration of trospium chloride |
| KR100525358B1 (ko) * | 2003-08-21 | 2005-11-04 | 주식회사 이엔에프테크놀로지 | 카르복실 벤조트리아졸 알킬에스테르의 제조방법 |
| US8815950B2 (en) | 2003-08-29 | 2014-08-26 | Janssen Biotech, Inc. | Pharmaceutical compositions and method of using levodopa and carbidopa |
| AU2004270174B2 (en) * | 2003-08-29 | 2010-05-20 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions and method of using levodopa and carbidopa |
| ES2373042T3 (es) * | 2003-10-08 | 2012-01-30 | Mallinckrodt Llc | Solución de metilfenidato y procedimientos de administración y producción asociados. |
| SE0401842D0 (sv) * | 2004-07-12 | 2004-07-12 | Dizlin Medical Design Ab | Infusion and injection solution of levodopa |
| KR101411422B1 (ko) * | 2006-02-17 | 2014-07-03 | 버드스 파르마 게엠베하 베롤리나 이노베이티브 리서치 앤드 디벨로브먼터 서비시스 | 중수소화 카테콜아민 유도체 및 이를 포함하는 의약품 |
| CN101623278B (zh) * | 2008-07-09 | 2013-02-27 | 北京德众万全药物技术开发有限公司 | 一种含有左旋多巴和盐酸苄丝肼的药物组合物 |
| CN113197851A (zh) | 2015-05-06 | 2021-08-03 | 辛纳吉勒公司 | 包含药物粒子的药用悬浮液、用于其配给的装置、以及其使用方法 |
| CN108349993A (zh) * | 2015-08-27 | 2018-07-31 | 普雷克斯顿医疗股份公司 | 用于左旋多巴诱导的运动障碍疗法的脑-穿透剂色酮肟衍生物 |
| US20190224153A1 (en) | 2016-09-29 | 2019-07-25 | Berlirem Gmbh | L-dopa derivatives for the treatment of neurological diseases |
| HUE064010T2 (hu) | 2021-02-09 | 2024-02-28 | Biobab R&D S L | A 3,4-dihidroxi-fenilalanin (dopa) enantiomerjeinek felhasználása a növények vonzerejének növelésére hasznos rovarok számára és az erre szolgáló eljárás |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA716958B (en) * | 1970-10-30 | 1973-01-31 | Hoffmann La Roche | Phenylalanine amides |
| US3803120A (en) * | 1971-09-28 | 1974-04-09 | Hoffmann La Roche | Di-and tripeptides of 3-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanine |
| US3939253A (en) * | 1973-11-02 | 1976-02-17 | Interx Research Corporation | Novel, transient pro-drug forms of l-dopa useful in the treatment of parkinson's disease |
| JPS5157813A (en) * | 1974-11-14 | 1976-05-20 | Sankyo Co | Ll dooba mataha sonojudotaiseizaino seiho |
| US4035507A (en) * | 1975-04-17 | 1977-07-12 | Interx Research Corporation | Novel, transient pro-drug forms of L-DOPA to treat Parkinson's disease |
| US4916151A (en) * | 1985-12-05 | 1990-04-10 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Method of treating parkinson's syndrome |
| US4771073A (en) * | 1985-12-30 | 1988-09-13 | Merck & Co., Inc. | Rectally absorbable form of L-dopa |
| US4663349A (en) * | 1985-12-30 | 1987-05-05 | Merck & Co., Inc. | Rectally absorbable form of L-dopa |
| ATE76747T1 (de) * | 1986-06-10 | 1992-06-15 | Chiesi Farma Spa | Levodopa-methyl-ester enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen, ihre herstellung und therapeutische verwendungen. |
-
1992
- 1992-12-24 US US07/995,847 patent/US5354885A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-12-21 NZ NZ250541A patent/NZ250541A/en unknown
- 1993-12-21 AU AU52577/93A patent/AU684053B2/en not_active Ceased
- 1993-12-21 ZA ZA939573A patent/ZA939573B/xx unknown
- 1993-12-22 NO NO934768A patent/NO305932B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-12-22 CA CA002112160A patent/CA2112160A1/en not_active Abandoned
- 1993-12-22 IL IL10814793A patent/IL108147A/en active IP Right Revival
- 1993-12-23 FI FI935847A patent/FI107994B/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-12-23 CN CN93119969A patent/CN1083262C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-23 HU HU9303748A patent/HU218906B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-12-24 DE DE69324466T patent/DE69324466T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-24 ES ES93120894T patent/ES2132170T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-24 ES ES98101741T patent/ES2150294T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-24 DK DK93120894T patent/DK0610595T3/da active
- 1993-12-24 EP EP93120894A patent/EP0610595B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-24 DE DE69329400T patent/DE69329400T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-24 AT AT93120894T patent/ATE178793T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-12-24 DK DK98101741T patent/DK0867179T3/da active
- 1993-12-24 PT PT98101741T patent/PT867179E/pt unknown
- 1993-12-24 AT AT98101741T patent/ATE196081T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-12-24 EP EP98101741A patent/EP0867179B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-24 JP JP5328941A patent/JPH07285860A/ja not_active Ceased
-
1994
- 1994-07-18 US US08/276,196 patent/US5525631A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-04-28 GR GR990400495T patent/GR3030073T3/el unknown
-
2000
- 2000-11-16 GR GR20000402556T patent/GR3034867T3/el not_active IP Right Cessation
- 2000-12-05 CY CY0000070A patent/CY2214B1/xx unknown
-
2001
- 2001-08-21 LV LVP-01-124A patent/LV12766B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI107994B (fi) | Menetelmä L-DOPA:n etyyliesteriä sisältävän koostumuksen valmistamiseksi | |
| US5607969A (en) | L-DOPA ethyl ester to treat Parkinson's disease | |
| RU2128160C1 (ru) | Трометаминная соль (+)-(s)-2-(3-бензоилфенил)пропионовой кислоты, способ ее получения, фармацевтическая композиция | |
| WO1997044034A1 (fr) | Remede pour le traitement de l'acne rosacee | |
| CA3102106A1 (en) | Methods for increasing sepiapterin plasma exposure | |
| EP1061909B1 (fr) | Sels de cetoacides et de derives amines, et leur utilisation pour la preparation de medicaments | |
| IE880178L (en) | 4-thiazolidinecarboxylic acids | |
| US20100069450A1 (en) | Salt of 3-benzyl-2-methyl-2,3,3a,4,5,6,7, 7a- octahydrobenzo[d]isoxazol-4-one | |
| RU2275906C2 (ru) | Средство для лечения болезни паркинсона, включающее в качестве активного ингредиента соединение, улучшающее астроцитную функцию | |
| FR2499981A1 (fr) | Acides amino-2 halogenobenzoyl-3 methylphenylacetiques et leurs esters et sels utiles comme medicaments anti-inflammatoires et analgesiques | |
| US4413012A (en) | Method for treating depression | |
| HK1012577B (en) | Composition of l-dopa esters | |
| US20250312403A1 (en) | Acne control formulations | |
| BE859323A (fr) | Nouveau derive de la morphanthridine et son application comme medicament | |
| ITRM970176A1 (it) | Composizioni solide atte alla somministrazione orale comprendenti sali non igroscopici della l-carnitina e delle alcanoil l-carnitine | |
| JPH03376B2 (fi) | ||
| JPH05221934A (ja) | アセチルサリチロイル−ｌ−カルニチンおよびその製造方法 | |
| HU210203A9 (hu) | Lényegesen kevesebb gasztrointesztinális irritációt és fekélyképződést okozó ketorolak-származékok Az átmeneti oltalom az 1-2.. igénypontra vonatkozik. | |
| ITMI940348A1 (it) | Sali dell'acido 2-(3-benzoilfenil)propionico con basi organiche achirali e chirali e composizioni farmaceutiche che li contengono | |
| JPH0477729B2 (fi) | ||
| FR2506765A1 (fr) | Aryl carboxamides de la pyrrolidino ethylamine, leur preparation et leur application en tant que medicaments antitussifs |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |