FI109274B - Menetelmä luuta muodostavaa proteiinia sisältävän farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä luuta muodostavaa proteiinia sisältävän farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI109274B FI109274B FI935732A FI935732A FI109274B FI 109274 B FI109274 B FI 109274B FI 935732 A FI935732 A FI 935732A FI 935732 A FI935732 A FI 935732A FI 109274 B FI109274 B FI 109274B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- bone
- protein
- particles
- poly
- lactic acid
- Prior art date
Links
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 title claims abstract description 69
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 title claims abstract description 64
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- 230000002188 osteogenic effect Effects 0.000 title abstract 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 17
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 17
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 9
- -1 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 claims abstract description 5
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims abstract description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 55
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 10
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 9
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 108010049931 Bone Morphogenetic Protein 2 Proteins 0.000 claims description 5
- 102100024506 Bone morphogenetic protein 2 Human genes 0.000 claims description 5
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 102000046299 Transforming Growth Factor beta1 Human genes 0.000 claims 1
- 101800002279 Transforming growth factor beta-1 Proteins 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 33
- 230000010874 maintenance of protein location Effects 0.000 abstract 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 57
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 20
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 15
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 13
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 12
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 241000283011 Rangifer Species 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 5
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 4
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 4
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 241001447056 Uristes Species 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 3
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 3
- 230000022159 cartilage development Effects 0.000 description 3
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 3
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 3
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 239000011810 insulating material Substances 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 3
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJMDCOVWQOJGCB-UHFFFAOYSA-N 5-aminopentanoic acid Chemical compound [NH3+]CCCCC([O-])=O JJMDCOVWQOJGCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000002639 bone cement Substances 0.000 description 2
- 230000008468 bone growth Effects 0.000 description 2
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 2
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- GICLSALZHXCILJ-UHFFFAOYSA-N ctk5a5089 Chemical compound NCC(O)=O.NCC(O)=O GICLSALZHXCILJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000633 dextran sulfate Drugs 0.000 description 2
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 2
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 2
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- OORRCVPWRPVJEK-UHFFFAOYSA-N 2-oxidanylethanoic acid Chemical compound OCC(O)=O.OCC(O)=O OORRCVPWRPVJEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROFNJLCLYMMXCT-UHFFFAOYSA-N 4-aminohexanoic acid Chemical compound CCC(N)CCC(O)=O ROFNJLCLYMMXCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYPPJABKJHAVHS-UHFFFAOYSA-N Agmatine Natural products NCCCCNC(N)=N QYPPJABKJHAVHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 1
- 108010007726 Bone Morphogenetic Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007350 Bone Morphogenetic Proteins Human genes 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061728 Bone lesion Diseases 0.000 description 1
- 102100022545 Bone morphogenetic protein 8B Human genes 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000899368 Homo sapiens Bone morphogenetic protein 8B Proteins 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 102000006747 Transforming Growth Factor alpha Human genes 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 101800004564 Transforming growth factor alpha Proteins 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 229920006222 acrylic ester polymer Polymers 0.000 description 1
- QYPPJABKJHAVHS-UHFFFAOYSA-P agmatinium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCCC[NH3+] QYPPJABKJHAVHS-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 230000014461 bone development Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 230000010478 bone regeneration Effects 0.000 description 1
- 230000010072 bone remodeling Effects 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 208000018631 connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- ACHWEOLUTJAHLV-ZETCQYMHSA-N ethyl (2s)-2-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 ACHWEOLUTJAHLV-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 238000001641 gel filtration chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 229960004198 guanidine Drugs 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 239000002874 hemostatic agent Substances 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004191 hydrophobic interaction chromatography Methods 0.000 description 1
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000000921 morphogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005009 osteogenic cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000006353 oxyethylene group Chemical group 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920000984 poly(propylene-co-fumarate) Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 229920005604 random copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000005211 surface analysis Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
- A61K38/1875—Bone morphogenic factor; Osteogenins; Osteogenic factor; Bone-inducing factor
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/14—Macromolecular materials
- A61L27/22—Polypeptides or derivatives thereof, e.g. degradation products
- A61L27/227—Other specific proteins or polypeptides not covered by A61L27/222, A61L27/225 or A61L27/24
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
- A61F2/02—Prostheses implantable into the body
- A61F2/28—Bones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
Description
! 109274
Menetelmä luuta muodostavaa proteiinia sisältävän farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi Tämä keksintö koskee luuta muodostavien proteiinien 5 ja niiden farmaseuttisten formulaatioiden alaa. Erityisemmin keksintö koskee sellaisten farmaseuttisten koostumusten valmistusta, jotka on suunniteltu eristämään luuta muodostavaa proteiinia in situ riittävän ajan jotta proteiini voisi indusoida ruston- ja/tai luunmuodostusta.
10 Luuta muodostavat proteiinit ovat proteiineja, jotka voivat indusoida, tai auttaa indusoimaan ruston-ja/tai luunmuodostusta. Viime vuosina on eristetty ja karakterisoitu useita tällaisia luuta muodostavia proteiineja, ja joitain on tuotettu yhdistelmä DNA-15 menetelmillä. Esimerkiksi, nk. luumorfogeenisiä proteiineja (bone morphogenic proteins, BMP) on eristetty demineralisoidusta luukudoksesta (katso esimerkiksi US-patenttijulkaisu 4 455 256, Urist); joitain tällaisia BMP-proteiineja on tuotettu yhdistelmä DNA-tekniikoilla (katso 20 esimerkiksi US-patenttijulkaisuissa 4 877 864, Wang et ai., ja 5 013 549, Wang et ai.); transformoivien kasvutekijöiden ·,; (TGF-a ja TGF-β) perhe on tunnistettu mahdollisesti .1 käyttökelpoiseksi luusairauden hoidossa (katso esimerkiksi t · ’ EP-hakemusjulkaisu 154 434, Derynck et ai.); proteiinin, 25 jota kutsutaan nimellä Vgr-1, on keksitty ekspressöityvän k·’ · korkeilla tasoilla osteogeenisissä soluissa (katso ί ’.· julkaisua: Lyons et ai.; Proc. Natl. Acad. Sei. USA 86 •V 1 (1989) 4 554 - 4 558) ; ja proteiineilla, joita kutsutaan nimillä OP-1, COP-5 ja COP-7, väitetään havaitun 30 luunmuodostusta indusoivaa aktiivisuutta (katso US- » » julkaisussa 5 001 691, Oppermann, et ai.).
On tehty erilaisia yrityksiä formulaatioiden kehittämiseksi, jotka on suunniteltu vapauttamaan luuta muodostavia proteiineja paikkaan, jossa luunmuodostusta ; \: 35 toivotaan. On käytetty esimerkiksi määrättyjä poly- meerimatriiseja kuten akryyliesteripolymeeriä (US- 109274 2 julkaisussa 4 526 909, Urist) ja maitohappopolymeeriä (US-julkaisussa 4 563 489, Urist), mutta nämä formulaatiot j eivät eristä luuta muodostavaa proteiinia riittävän pitkää aikaa luunmuodostuksen optimaaliseen indusointiin, ja 5 lisäksi niiden on havaittu hajoavan optimaalisen luunmuodostuksen kannalta liian hitaasti, j US-julkaisussa 5 108 753, Kuberasampath, kuvataan j eräs huokoisista hiukkasista koostuva biohajoava matriisi, joka on tarkoitettu vapauttamaan luuta muodostavaa 10 proteiinia, jota kutsutaan nimellä OP. Vaikka US- j julkaisussa 5 108 753 kuvataan, että OP:n menestyksekkään kantajan on sidottava proteiinia, toimittava hitaasti vapauttavana vapautusjärjestelmänä, mukauduttava solu-vasteen kuhunkin vaiheeseen luunkehityksen aikana, ja 15 suojattava proteiinia epäspesifiseltä proteolyysiltä, ei ehdoteta formulaatioita, jotka sisältävät komponentteja, jotka eristävät OP:n spesifisesti paikkaan, jossa luunmuodostusta toivotaan.
US-patenttijulkaisuissa 4 652 441, 4 711 782, 20 4 917 893 ja 5 061 492, Okada et ai., ja 4 954 298,
Yamamoto et al·., kuvataan pitkän ajan vapauttava ·_ ; mikrokapseli, joka käsittää polypeptidilääkettä ja lääkettä .pidättävää ainetta kapseloituna sisäpuoliseen vesi-' pohjaiseen kerrokseen, jota ympäröi polymeeriseinämäaine ‘ ” 25 ulommassa öljykerroksessa. Vaikka luumorfogeeninen M : proteiini luetellaan polypeptidinä, joka kykenee tällaiseen ; V muodostukseen, estää luuta muodostavien proteiinien ’ > ’· mikrokapselointi tällaisen proteiinin optimaaliseen luun- muodostukseen riittävän kontrolloidun vapautumisen.
30 Myös kollageenimatriiseja on käytetty luuta muodostavien proteiinien vapautusväliaineina (katso esimerkiksi US-patenttijulkaisua 4 394 370, Jeffries), mutta kollageeni aiheuttaa potilailla usein ei-toivottavia antigeenisiä reaktioita. Sen vuoksi on olemassa tarvetta : 35 farmaseuttiselle formulaatiolle, joka voi eristää luuta 109274 3 ? i muodostavia proteiineja paikkaan, jossa luunmuodostusta halutaan, riittäväksi ajaksi sallimaan tällaisen luun-j muodostuksen turvallisen, tehokkaan indusoinnin.
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää farma-5 seuttisen koostumuksen valmistamiseksi. Menetelmälle on tunnusomaista, että sekoitetaan | (i) luuta muodostavaa proteiinia; I (ii) polymeerimatriisikomponentin kanssa, joka on valittu ryhmästä poly(maitohappo), poly(glykolihappo) ja 10 maitohapon ja glykolihapon kopolymeerit; ja (iii) luuta muodostavaa proteiinia eristävän alkyyliselluloosan kanssa.
Eräässä suoritusmuodossa tämä keksintö aikaansaa koostumuksen, joka sisältää polymeerihiukkasia, joiden 15 pallohalkaisija on välillä noin 150 ja 850 im, ja joilla on sellainen huokoisuus, että hiukkasten pinta-ala on välillä noin 0,02 ja 4 m2/g, jolloin polymeeri on poly-(maitohappoa), poly(glykolihappoa) tai maitohapon ja glykolihapon kopolymeerejä.
20 Keksinnön toteutuksessa käyttökelpoiset luuta muo dostavat proteiinit ovat ammattimiesten hyvin tuntemia, i ·. : Edullisia tässä käytettäviä luuta muodostavia proteiineja .! .* ovat BMP-luokan proteiinit, jotka tunnetaan nimillä BMP-
’ l/BMP-8 US-patenttijulkaisuissa 4 877 864; ja 5 013 649; WO
25 90/11 366, julkaistu 4. lokakuuta 1990; ja W0 91/18 098, : julkaistu 28. marraskuuta 1991. Edullisin on BMP-2, kypsän : proteiinisekvenssin alkaessa aminohapolla Gin nukleotidissa ·* 1202 ja päättyessä aminohappoon Arg nukleotidissa 1543, kuten US-patenttijulkaisussa 5 013 649 kuvataan yksi-30 tyiskohtaisesti. Voidaan tietysti käyttää yhdistelmiä
! I
kahdesta tai useasta tällaisesta luuta muodostavasta proteiinista, samoin kuin tällaisten proteiinien * * · >·· fragmentteja, joilla myös on luunmuodostusaktiivisuutta, ja tällaisten proteiinien heterodimeerisiä muotoja. Yhdistelmä 35 DNA-proteiinit ovat edullisia luonnollisesti esiintyviin eristettyihin proteiineihin verrattuna. Tässä käyttö- j 109274 4 kelpoinen luuta muodostavan proteiinin määrä on määrä, joka on tehokas lisääntyneen luunmuodostusaktiivisuuden stimu-! loimiseen kudokseen tunkeutuvissa kantaisäsoluissa, ja riippuu hoidettavan vian koosta ja luonteesta, kuten alla 5 esitetään yksityiskohtaisesti, tällaisten määrien ollessa suuruusluokiltaan käytetyn polymeerimatriisin määrää pienempiä, edullisesti alueella 1 - 50 μg proteiinia kutakin käytettyä polymeerimatriisin 10 mg:aa kohden ja edullisemmin alueella 0,5 - 5 μς proteiinia kutakin 10 käytetyn polymeerimatriisin mg:aa kohden.
Luuta muodostavia proteiineja voidaan käyttää farmaseuttisesti hyväksyttävän liuoksen muodossa tai lyofilisoidussa muodossa. Kummassakin tapauksessa on optimaalista stabiloida ja liuottaa luuta muodostava 15 proteiini, edullisesti konsentraatioissa ainakin 1 mg/ml niin, että voidaan vapauttaa farmaseuttisesti tehokas määrä proteiinia ilman, että tarvitaan kohtuuttomia väli-aineliuoksen tilavuuksia. Eräs ongelma on kuitenkin, että luuta muodostavat proteiinit, erityisesti BMP-perheen 20 proteiinit, ovat osoittautuneet niukkaliukoisiksi. Kuten alla olevissa esimerkeissä esitetään yksityiskohtaisesti, t ; on keksitty, että aminohapot, joilla on positiivinen nettovaraus (esimerkiksi 1+ nettovarauksen omaavat lajit h ' kuten arginiini, histidiini, lysiini, ja glysiinin ja β- ’ ’’ 25 alaniinin), edullisesti 2+ nettovarauksen omaavat lajit ''· · (esimerkiksi histidiinin etyyliesteri, lysiinin ja ; arginiinin metyyliesterit, ja agmatiini) , ovat tässä ’ suhteessa käyttökelpoisia. Aminohapot, joilla on nettovaraus 0, ovat tässä suhteessa käyttökelpoisia ;\j 30 edellyttäen, että yhdisteen positiivinen vapaus on ,··. riittävän etäällä (ainakin 2-3 CH2-yksikön etäisyydellä) neutralisoivasta negatiivisesta varauksesta (esimerkiksi !. f * ··'. neutraalin nettovarauksen omaavat lajit kuten γ- aminovoihappo, β-aminopropionihappo ja glysiini-glysiini-- , : 35 dipeptidi). Muita tässä käyttökelpoisia liuottavia aineita ovat mm. dekstraanisulfaatti, guanidiini, hepariini ja 109274 5 natriumkloridi. BMP-2:n liuotukseen käytettäessä edullisia liuottavia aineita ovat arginiini ja histidiini (mukaan j lukien niiden esterit). Arginiinia käytetään konsent- raatioissa noin 50 - 600 mM, edullisesti 300 - 500 mM.
5 Histidiiniä voidaan lisätä arginiiniin BMP-2:n liuot-j tamiseksi konsentraatioissa noin 1 - 100 mM, edullisesti 10 - 50 mM. Kun histidiiniä käytetään yksinään liuottavana aineena, sitä käytetään konsentraatioissa noin 50 - 600 mM, edullisesti 300 - 500 mM. Erilaisia hyvin tunnettuja 10 menetelmiä voidaan käyttää luuta muodostavan proteiinin ja liuottavien aineiden sekoittamiseksi tässä käyttöä varten, mukaan lukien ei-rajoittavasti ultrasuodatuksen, dialyysin, geelisuodatuksen ja hydrofobiseen vuorovaikutukseen perustuvan kromatografiän.
15 Keksinnön suorituksessa käyttökelpoinen polymeeri- matriisikomponentti on polymeerimateriaalia, joka voidaan muodostaa alla kuvatuiksi huokoisiksi hiukkasiksi, aikaansaaden täten in situ telineen luuta muodostavaa proteiinia varten, jolla on samalla biohajoa-20 misominaisuuksia, jotka sallivat uuden luunkasvun aiheuttaman syrjäytymisen. Esimerkkejä ovat aminohappojen, . ortoesterien, anhydridien polymeerit, propyleeni-ko- ,) fumaraatit, tai polymeeri yhdestä tai useasta a~ i I f » ; hydroksikarboksyylihappomonomeeristä, esimerkiksi a~ 25 hydroksietikkahaposta (glykolihappo) ja/tai a~hydrok- : : sipropionihaposta (maitohappo). Viimeksi mainittua voidaan ; käyttää d- tai 1-muodossaan tai raseemisena seoksena, : : : raseemisen seoksen ollessa edullista. Kun käytetään maitohapon ja glykolihapon polymeeriä (PLGA), monomeerien . · | 30 moolisuhde voi olla alueella 1:99 - 99:1 riippuen halutusta ··, bioeroosioeliniästä, joka puolestaan riippuu käsiteltävästä kliinisestä hoidonsyystä, koska yli 50 % kumpaakaan . : monomeeriä antaa pidemmän bioeroosioelinajan (hitaamman biohajoaminen). Polymeerin moolimassa voi olla alueella . : 35 noin 1 000 - 100 000, jolloin 30 000 - 50 000 on edullinen 109274 6 kun käytetään 50:50-polymeeriä. Mitä suurempi moolimassa, sitä hitaampaa biohajoaminen on.
| Keksinnön mukaista polymeerimatriisikomponenttia käytetään hyvin huokoisten/reikäisten (pintahuokoisuutta 5 omaavien) hiukkasten muodossa, joita kutsutaan tämän jälkeen yhteisesti "huokoisiksi hiukkasiksi." Nämä j huokoiset hiukkaset ovat yleensä pallomaisia, ja niiden | halkaisijat ovat 150 - 850 μπι. Tämä hiukkaskoko luo hiukkasten välille riittävän etäisyyden jotta nisäkkään 10 luukantaisäsolu voisi tunkeutua sisään ja jotta luuta muodostava proteiini voisi vaikuttaa positiivisesti (josta on todisteena lisääntynyt luunmuodostusaktiivisuus tai kasvanut luunkasvamisnopeus).
Vaikka yleensä oletetaan, että luuta muodostavien 15 proteiinien vapauttamiseen matriiseina soveltuvien hiuk kasten pitäisi olla huokoisia, ei luunmuodostuksen optimaaliseen induktioon välttämättömän huokoisuuden laajuutta ole tutkittu aikaisemmin. Tämän keksinnön keksijät ovat keksineet, että keskimääräinen pinta-ala 20 hiukoista hiukkasta kohden on luunmuodostuksen optimoinnin kannalta kriittistä. Erityisesti, keksinnön mukaisessa | . . luunmuodostuksessa käyttökelpoisten huokoisten hiukkasten ,! keskimääräisen pinta-alan olisi oltava noin 0,02 - 4 m2/g.
* · 1 ; *’ Lisäksi keksinnön keksijät ovat keksineet, että on " 25 mahdollista tuottaa halutun pinta-alan omaavia huokoisia t : ; : hiukkasia sisällyttämällä huokoisten hiukkasten tuot- ; tamiseen käytettyyn liuokseen "porosigeeniä" (koostumusta, ♦ < · : : : joka voi antaa huokoisuutta hiukkasen pinta-alaa lisäämällä). On myös mahdollista kontrolloida bioeroo-t 30 sionopeutta alistamalla huokoiset hiukkaset steriloiville , γ-säteilyannoksille. Mitä suurempi γ-säteilyannos on, sitä ’ nopeampaa bioeroosio on.
Keksinnön mukainen ja tässä alla kuvattu menetelmä 1 * · ,,,· huokoisten hiukkasten tuottamiseksi aikaansaa hiukkasia, 35 joiden huokoisuus on sellainen, että hiukkasten pinta-ala kasvaa noin 2 - 250-kertaisesti verrattavissa olevan 109274 7 kokoisten ei-huokoisten hiukkasten pinta-alaan verrattuna. Erityisemmin, esimerkiksi ei-huokoisilla PLGA-hiukkasilla, joiden keskikoko on 400 μτη, on pinta-ala 0,018 m2/g.
Vastakohtana, keksinnön mukaisesti käyttökelpoisilla PLGA-5 hiukkasilla, jotka on valmistettu käyttäen 50 % NaCl:ää porosigeeninä, on pinta-ala välillä noin 0,2 ja 0,6 m2/g; ja hiukkasilla, jotka on valmistettu käyttämällä porosigeeninä sakkaroosia, on pinta-ala välillä noin 0,04 \ o ja 0,09 m /g, kuten esimerkissä 1 kuvataan. Keksinnön 10 mukaisilla PLGA-hiukkasilla, jotka on valmistettu käyttä mällä nestemäistä porosigeeniä esimerkissä 2 kuvatun homogenisoinnin kanssa, on pinta-ala välillä noin 0,02 ja | 4 m2/g.
Eräs edullinen menetelmä keksinnön mukaisten 15 huokoisten hiukkasten tuottamiseksi on yleisesti puhuen, liuotinhaihdutusmenetelmä, joka käsittää polymeerin liuottamisen (esimerkiksi CH2Cl2:een) ja porosigeenin kuten NaCl:n, mannitolin tai sakkaroosin lisäämisen joko kiinteässä - ja/tai nestemuodossa. Kun porosigeeniä lisä-20 tään kiinteässä muodossa, matriisi/porosigeeni-liuos on suspension muodossa. Eräs toinen edullinen menetelmä . . keksinnön mukaisten huokoisten hiukkasten tuottamiseksi on ,* liuotinuuttomenetelmä, jossa porosigeeni lisätään neste- ·’ muodossa samanaikaisen homogenisoinnin kanssa. Kun ' " 25 porosigeeniä lisätään nestemuodossa homogenisoinnin kanssa, ; : matriisi/porosigeeni-liuos on emulsion muodossa. Kummal- ; ’t! lakin menetelmällä matriisi/porosigeeni-emulsiota lisätään :V: kontrolloidulla sekoituksella ja kontrolloidussa lämpö tilassa ylimäärään vesiliuosta, joka sisältää pinta-; 30 aktiivista ainetta kuten poly (vinyylialkoholia) . Tulokseksi ·, saadut huokoiset hiukkaset kovetetaan uuttamalla tai haihduttamalla jäännösliuottimen, ja kuivataan.
, Keksinnön mukaisten hiukkasten huokoinen luonne luo riittävän pinta-alan proteiinin adsorptiota ja lisään-35 tynyttä biohajoamista varten, molempien toivottavan laajuuden riippuessa kohteena olevasta kliinisestä 109274 8 hoidonsyystä. Pinta-ala voidaan mitata millä hyvänsä tavanomaisella tekniikalla. Voidaan esimerkiksi käyttää BET-pinta-ala-analyysiä käyttämällä Micromeritics ASAP 2000 -järjestelmää, kuten alla olevissa esimerkeissä 1 ja 2 5 kuvataan yksityiskohtaisemmin. Erityiseen vikaan käytetty huokoisten hiukkasten määrä riippuu, tietysti, käsitellyn vian koosta, ja luuta muodostavan proteiinin adsorboimiseen vaaditusta tehokkaasta määrästä.
Keksinnön toteutuksessa käyttökelpoinen luuta 10 muodostavan proteiinin eristävä materiaali on farmaseuttisesti hyväksyttävää materiaalia, jolla on sellainen viskositeetti ja polaarisuus, että luuta muodostava proteiini/huokoinen hiukkanen-yhdistelmään lisättäessä muodostuu taottavaa (kittimäistä) komposiittia, joka on 15 helposti käsiteltävää kirurgisessa istutuksessa vaurio-kohtaan. Eristävän aineen lisääminen biosyöpyvien huokoisten hiukkasten plus luuta muodostavan proteiinin yhdistelmään sisältää adsorboidun proteiinin matriisin sisällä riittävän ajan sallimaan proteiinin lisätä sisään 20 tunkeutuvien nisäkäskantaisäsolujen muuten luonnollista luunmuodostusaktiivisuutta. Lisäksi eristävä materiaali sallii luuta muodostavan proteiinin diffundoitumisen taottavasta komposiitista aikavälillä, joka on sopiva t ; kantaisäsolujen luunmuodostusaktiivisuusmäärän optimaa- C 25 liseen lisäämiseen. Tällaisen eristävän materiaalin puut- ’ tuessa luuta muodostava proteiini desorboituu PLGA- | ] y hiukkasista in situ sellaisella nopeudella, ettei pro- I '··'· *· teiinin luunmuodostusta indusoiva vaikutus ole kliinisesti : merkittävää.
: - > 30 Eristävien aineiden luokka ovat selluloosa- materiaalit kuten alkyyliselluloosa (mukaan lukien hydrok-sialkyyliselluloosa), mukaan lukien metyyliselluloosa, etyyliselluloosa, hydroksietyyliselluloosa, hydroksipro-pyyliselluloosa, hydroksipropyylimetyyliselluloosa ja 35 karboksimetyyliselluloosa, jolloin edullisimpia ovat karboksimetyyliselluloosan (CMC) kationisuolat. Tässä 109274 9 käyttökelpoinen eristävän aineen määrä on 0,5 - 20 paino-%, edullisesti 1-10 paino-% formulaation kokonaispainosta, ! joka edustaa määrää, joka on välttämätön estämään luuta muodostavan proteiinin desorbtion polymeerimatriisista ja 5 aikaansaamaan koostumuksen sopivan käsiteltävyyden, muttei silti niin paljon, että kantaisäsolujen tunkeutuminen matriisin sisään estyy, antaen täten proteiinille mahdollisuuden auttaa kantaisäsolujen luunmuodos-tusaktiivisuutta.
10 Muita käyttökelpoisiin mahdollisiin komponentteihin luetaan mukaan esimerkiksi kryogeeniset suoja-aineet kuten mannitoli, sakkaroosi, laktoosi, glukoosi tai glysiini I (estämään luuta muodostava proteiinin hajoamisen lyofilisoinnin aikana), antimikrobiaaliset säilöntäaineet 15 kuten metyyli- ja propyyliparabeenit ja bentsyylialkoholi; hapetuksenestoaineet kuten EDTA, sitraatti ja BHT (butyloitu hydroksitolueeni) ; ja pinta-aktiiviset aineet kuten poly(sorbaatit) ja poly(oksietyleenit); ja vastaavat.
Tämä keksinnön mukaisesti luuta muodostavaa 20 proteiinia ei sisälly PLGA-polymerointiliuokseen tai kapseloida PLGA-mikrokapseleihin vaan lisätään jo polymeroituihin huokoisiin hiukkasiin. On edullista lisätä huokoiset hiukkaset luuta muodostavan proteiinin liuokseen ·, : ennen eristävän aineen lisäystä proteiinin hiukkasille * · ,! 25 adsorboitumisen sallimiseksi. Formulaatioiden perinteinen I, ' valmistus farmaseuttisesti hyväksyttävään (ts. pyro- ’ geenittömään, sopivan pH-arvon ja isotoonisuuden, | '· steriiliyden ja vastaavat ominaisuudet omaavaan) muotoon on I v » • '.· tietysti tekniikan tasolla hyvin tunnettua ja on : 30 sovellettavissa tämän keksinnön mukaisille formulaatioille.
Formulaatiot voidaan varustaa kliiniseen käyttöön ·,*,· yksittäispulloformulaationa, joko liuoksena tai lyofi- .···. lisoidussa muodossa, tai formulaatio voidaan varustaa monikomponenttipakkauksena, jolloin luuta muodostava 35 proteiini toimitetaan esimerkiksi yhdessä pullossa ja I i »
« I
109274 10 huokoiset hiukkaset ja erotusaine toimitetaan erillisessä pullossa tai pulloissa.
Kuten alla olevista esimerkeistä 4 ja 5 nähdään, keksinnön mukaisesti valmistetut formulaatiot aikaansaavat 5 työstettäviä siirrännäisiä, jotka sallivat luuta muodostavan proteiinin terapeuttisesti tehokkaiden määrien vapauttamisen vauriopaikkaan jossa ruston- ja/tai luunmuodostusta toivotaan. Tällaista siirrännäistä voidaan käyttää autologisen luusiirrännäisen korvikkeena tuoreissa 10 ja luutumattomissa murtumissa, haarakkeiden yhteensu- lauttamisissa, ja luun vian korjauksessa ortopediassa; kallon/yläleuan rekonstruoinneissa; proteesien yhdistämisessä, erityisesti pintapäällysteenä; luumädässä luun uudelleenmuodostukseen, ja hammaslääketieteen alalla 15 hammaskuoppaharjänteen kulumaan ja hampaan kiinni tyskudossairauteen. Määrätyissä näistä käytöistä keksinnön mukaisia koostumuksia voidaan käyttää yhdistelmänä erilaisten luusementtien kanssa, mukaan lukien syöpyvien luusementtien kuten kuten poly(propyleeni-ko-fumaraatin).
20 Alhaisemman viskositeetin omaavia formulaatioita voidaan käyttää myös ihon kautta tapahtuvaan injektioon kiihdyttämään paranemista murtumissa, joissa iho on ehjä. Kuten edellä mainitaan, annosteluohjeen määrää kohteena oleva ; kliininen hoidonsyy, samoin kuin erilaiset potilasmuuttujat 25 (esimerkiksi paino, ikä, sukupuoli) ja kliininen tila ' (esimerkiksi vaurion laajuus, vauriopaikka ja vastaavat seikat).
I Nykyisin luusiirrännäismateriaalina käytetään laa- ; ',· jalti tuoretta autogeenista luuta. Autogeenisen luun : 30 rajallinen tarjonta, yhdessä kirurgisen keräämis- menettelytavan välttämättömyyden kanssa ovat tärkeimmät ·’*,· haitat luusiirrännäiseen käytetyn autogeenisen luun .·’·. käytössä. Tämän keksinnön mukaisesti keksinnön mukaisia ( * · •t huokoisia hiukkasia voidaan lisätä autogeeniseen luuhun i ♦ » 35 luunsiirrostukseen käytettävissä olevan materiaalin määrän lisäämiseksi. Huokoisia hiukkasia voidaan myös käyttää 109274 11 yhdistelmänä eristävän aineen kanssa luuvahan korvikkeena luuvauriopaikassa toimimaan biosyöpyvänä hemostaattina.
Esimerkit
Kaikki näissä esimerkeissä käytetyt komponentit 5 ovat farmaseuttista laatua. Polymeerihiukkaskomponentti valmistettiin maitohapon ja glykolihapon 50:50 (moolinen) satunnaiskopolymeeristä (PLGA), jonka massakeskimääräinen moolimassa oli 30 000 - 50 000, lukukeskimääräinen moolimassa noin 20 000 (geelipermeaatiokromatografialla poly-10 styreenistandardeihin verrattuna), ja sisäinen viskositeetti 0,35 - 0,45 dl/g. Käytetty luuta muodostava proteiini oli rBMP-2. rBMP-2:n valmistus ja karakterisointi kuvataan yksityiskohtaisesti edellä mainitussa US-patenttijulkaisuissa 5 013 649. Käytettyjä eristysaineita 15 ovat mm. karboksimetyyliselluloosa, hydroksipropyyli- metyyliselluloosa, natriumalginaatti, hyaluronihappo ja poly(etyleeniglykoli). Käytetty karboksimetyyliselluloosa (CMC) sisälsi substituutioasteen (karboksimetyyli-ryhmiä/selluloosan hydroksiryhmiä) 0,7, ja sen 20 viskositeetti oli 2 480 cP.
Esimerkki 1
Huokoisten hiukkasten valmistus liuottimenhaihdu- tustekniikalla PLGA liuotettiin CH2Cl2:teen (15 % paino/tilavuus) , t $ 25 ja tähän liuokseen suspendoitiin 10 g porosigeeniä (7,5 % ’ paino/tilavuus). Tulokseksi saatu liuos lisättiin yli määrään poly(vinyylialkoholin) vesiliuosta (0,1-% paino/- • · ; : : tilavuus). Kun oli sekoitettu muutama tunti osittaisessa tyhjössä (24 inches Hg (78 kPa), hiukkaset kovetettiin : ; : 30 ylimäärässä kylmää etanolia (95-%). Tulokseksi saadut hiukkaset pestiinn injektioon tarkoitetulla vedellä ja ! kuivattiin tyhjössä vapaasti valuvaksi tuotteeksi.
/·*, Suoritettiin BET-pinta-ala-analyysi Micrometries ASAP 2000 » -järjestelmää käyttäen. Pinta-alamittaus perustuu kryp- .»» __ 109274 12 pinnalla ja huokosten sisällä. Yksikkö laskee ja tulostaa pinta-alan: ---* (P/P0) + 1 VA[ (P0/P) -1) VBC ^ 5 V = tilavuusabsorbtio paineessa p Po = kyllästyspaine P/Po = suhteellinen paine P = paine C = vakio a _ kaasun poikki leikkauspinta-ala 10 Vm = yksikerroskapasiteetti
Piirrettäessä graafisesti - - - ——1—-- VA((P0/P)-i P/Po:n funktiona, kun kulmakerroin on ^ j ja leikkauspiste 1 pinta-ala m
V C
15 “ st - ZMh jossa N — Avogadron luku ja V = moolitilavuus.
V
Reaktanttiyksityiskohdat ja -tulokset esitetään taulukossa 1 ja taulukossa 2, vastaavasti.
20
Taulukko 1
Erä PLGA CH2CL2 Porosigeeni PVA Sekoittimet Sekoitus nro__(9> (ml) (tyyppi/*) (imfl?) (huippu/pohia) ir/min) 25 ;1 10 67 NaCl/50 1200 (2rshtn/A-100) 215 ’ f 2 10 67 NaCl/80 1200 (2rshtn/A-100) 215 ‘ ’ 3 6,7 67 SUc/50 1200 (2rshtn/A-100) 215 4 6,7 67 NaCl/50 1200 (2rshtn/A-100) 235 ’ 30 5 16 106 Sak./50 2000 (A-310/A-310) 140 6 20 133 Sak./50 2000 (A-310/A310) 140 ..il' 7 20 133 Sak. /50 2000 (A-310/A-310) 140 8 20 133 Sak./50 2000 (8,5rsh/A-310) 100 \| 9 20 133 Sak. /50 2000 (8,5rsh/A-310) 140 * · ‘: 35 j 10 20 133 Sak. /50 2000 (2rshtn/A-100) 140 ! 109274 13
Taulukko 2
Erä Pinta-ala Saanto-% Tiheys c -nr.P— Mn _Mw Dp rmVql 25Q-71Bmn .
5 1 17500 30800 1,75 0,54 27,3 0,41 2 19400 31700 1,64 0,037 71,6 0,67 3 19700 40900 2,07 0,089 92,7 0,70 4 20300 37700 1,86 0,28 69,5 0,37
10 5 20400 32600 1,60 0,035 N/A N/A
6 20200 37700 1,86 0,079 79,5 0,64 7 0,060 85 0,76 8 0,038 85 0,86 9 0,057 65 0,71 15 10 20200 37700 1,86 0,060 64 0,68
Esimerkki 2 20 Huokoisten hiukkasten valmistus liuottimen- uuttotekniikalla .’·· 100 g näyte PLGArta liuotettiin 670 ml: aan ; ·’; CH2Cl2:ta. Porosigeeniliuos valmistettiin liuottamalla 5 g
NaCl 50 ml:aan poly(vinyylialkoholin) 0,2 % vesiliuosta.
: 25 50 ml erä porosigeeniliuosta lisättiin homogenisaattoriin ja sekoitettiin nopeudella 3 300 r/min. Sitten PLGA-liuos lisättiin homogenisaattoriin (sekoittaen). Lisättiin 77 mM NaCl-liuosta 10 l:ssa 0,2 % poly(vinyylialkoholin) vesi-liuosta 12 1 reaktoriin ja sekoitettiin nopeudella 175 r/ • ”· 30 min. PLGA/porosigeeni-suspensio lisättiin reaktoriin 90 min aikana. Sitten 12 1 reaktorin sisään ja ulos reaktorista pumpattiin 77 mM NaCl-liuos 0,2 % poly(vinyylialkoholin) ,··. vesiliuoksessa, uuttaen täten metyleenikloridia seoksesta.
Kun liuotinuutto oli suoritettu loppuun, sekoitus lope-35 tettiin, huokoiset hiukkaset saivat sedimentoitua, i 109274 14 supernatantti dekantoitiin, ja hiukkaset kovetettiin etanolilla (95 %), minkä jälkeen pestiin vedellä tai polysor-baatti 20:n vesiliuoksella (0,05 %). Pestyt hiukkaset kuivattiin tyhjö- tai tavanomaisilla tekniikoilla. Tällä ta-5 valla valmistetuilla hiukkasilla on tyypillisesti irtoti-heys 0,09 g/cm3, ja kokonaispinta-ala - 4 m2/g. Kuivatut hiukkaset voidaan steriloida etyleenioksidille alistamalla tai γ-säteilytyksellä. Kuten edellä mainittiin, γ-säteilyannos vaikuttaa bioeroosionopeuteen. Taulukossa 3 esite-10 tään esimerkkejä edellä kuvatulla menettelytavalla valmistetuista huokoisista hiukkasista.
Taulukko 3 1 j- Erä Homogenisaattori Prosigeeniliuos Tiheys Saanto-% nro (r/min) _(ml)_ (g/cm ) 150-500 ura 1 10,000 50 0,09 80 2 3,500 50 0,15 80 3 6,000 50 0,09 95 20 4 3,000 50 0,10 95 5 1,900 50 0,29 90 j 6 2,200 50 0,10 95 ;<*. 7 2,000 50 0,09 99 8 2,000 25 0,14 90 25 9 2,000 12,5 0,24 90 10 2,000 20 0,28 <75 .·. 11 2,000 20 0,18 >75 12 2,000 17,5 0,16 95 13 2,000 15,5 0,21 94 14 2,500 15,5 0,17 90 15 2,200 15,5 0,19 90 109274 15
Esimerkki 3
Proteiinin liuottaminen rBMP-2:n liukoisuus alla taulukossa 4 lueteltuihin täyteaineisiin määritettiin dialysoimalla seuraavalla 5 tavalla. Konsentraatiot määritettiin absorbansseilla aallonpituudella 280 nm käyttäen ekstinktiokerrointa 1,62. Proteiiniliuosta (1 ml), joka sisälsi 2-3 mg/ml proteiinia, 0,5 M arginiinia ja 10 mM fosfaattia (pH 6,5), dialysoitiin 1 000 ml:aa vastaan puskuria, joka sisälsi 0,5 10 M valittua täyteainetta (katso taulukkoa 3) ja 0,5 M arginiinia, pH 6,5. Dialyysi suoritettiin huoneenlämpötilassa. Täyteaineet saivat tasapainottua prote-iiniliuoksen kanssa. Sitten proteiiniliuos dialysoitiin kahdesti 1 000 ml:aa vastaan arginiinitonta puskuriliuosta, 15 jolla oli muuten identtinen koostumus. Liukoisuustulokset esitetään taulukossa 4. Ellei muuta ilmoiteta, täyteaineet testattiin vakiokonsentraatioissa 500 mM.
• * * 109274 16
Taulukko 4 Täyteaine Nettovaraus Liukoi- (neutraalissa suus pH-arvossa) (mg/ml) g-aminokapronihappo 0 <0,4 δ-aminovaleriaanahappo 0 <0,4 γ-aminovoihappo 0 >1,7 β-aminopropionihappo 0 >1/1
Glysiini-glysiini-dipeptidi 0 >1/8
Glysiini 0 <0,4
Arginiini 1+ >5,4
Lysiini 1+ >0,9
Guanidiini 1+ >1,8
Glysiini (etyyliesteri) 1+ >2,2
Histidiini (etyyliesteri) 2+ >2,2
Lysiini (metyyliesteri) 2+ >2,2
Arginiini (metyyliesteri) 2+ >2,2
Histidiini 1+ >2,2
Dekstraanisulfaatti >1/7 . 1,0 M NaCl 0 > 1,8
Esimerkki 4 Siirrännäisanalyysi 5 rBMP-2:ta (22 μς) , mannitolia (8 mg), ja g- , ;·. aminokapronihappoa (2M, 20 μΐ) lyofilisoitiin PLGA- hiukkasilla (10 mg, 20 % huokoisuus, 325 mm). Lisättiin , . CMC:tä (5,5 mg, ~9 %), ja kiinteä jauhe steriloitiin etyleenioksidia käyttämällä. Lisättiin injektioon 10 tarkoitettua vettä (60 μΐ) taottavan siirrännäisen •j* muodostamiseksi komposiitista. Kontrolliksi tehtiin sama ;*"· formulaatio ilman CMC:tä, missä tapauksessa formulaation / ( paikoillaan pitämiseen pidettiin gelatiinikapselia.
'* Molemmat formulaatiot siirrostettiin 5 mm rotan ' ' 15 reisiluupuutteeseen. Rotat tapettiin 12 viikon kuluttua.
109274 17
Uuden luun ex vivo -analyysi suoritettiin radiografisesti vastakkaisen puolen reisiluuhun verraten. Hämmästyttävällä tavalla 83 %:ssa (kymmenen 12:sta) reisiluupuutteista nähtiin liittyminen keksinnön mukaisia formulaatioita 5 käytettäessä, verrattuna vain 50 %:iin (neljä 8:sta) kontrollina.
Esimerkki 5
Siirrännäisanalyysi
300 μΐ erä 0,12-mg/ml rBMP2-liuosta (0,25 M 10 arginiinissa, 10 mM histidiinissa, pH 6,5, plus 20 mM
kalsiumkloridia) lisättiin 9,6 mg:aan huokoisia hiukkasia (tiheys 0,16 g/cm3, pinta-ala = noin 0,8 m2/g, steriloitiin 2,5-Mrad (25 kJ/kg) γ-säteilytyksellä). Tähän seokseen lisättiin 15 mg natriumalginaattia. Varovasti sekoittamalla 15 saatiin taottava koostumus. Valmistettiin samanlaisia formulaatioita käyttämällä 9 mg hydroksipropyyli-metyyliselluloosaa tai 9 mg karboksimetyyliselluloosaa paitsi, että 0,12 mg/ml rBMP2 liuotettiin 0,25 M arginiiniin plus 10 mM histidiiniin, pH 6,5 (ei lisätty 20 kalsiumkloridia). Kontrolleiksi valmistettiin taottavat formulaatiot, joissa oli 0,25 M arginiinia plus 10 mM ,'·· histidiiniä, ja jotka sisälsivät 0 mg/ml rBMP2.
: 1 : Formulaatiot siirrostettiin 8 mm halkaisijan kriittisen /·.. kokoisiin pyöreisiin puutteellisiin kohtiin rotan pääkallon 25 laelle. Eläimet tapettiin 21 päivän kuluttua, ja luun uusiutuminen määritettiin radiomorfometrialla (X-OMATL suuren kontrastin röntgenfilmi, käyttäen Cambridge 520 -kuva-analyysijärjestelmää) . Kontrollinäytteet alginaatti-, CMC- ja hydroksipropyylimetyyliselluloosaformulaatioita 30 varten, vastaavasti, osoittivat vain 18 %, 10 % ja 10 % radiopasiteetin. Alginaatti-, CMC- ja hydroksipropyy-·;. limetyyliselluloosaformulaatioiden (joihin oli lisätty rBMP2:ta) vertailu osoitti, vastaavasti, 72 %, 70 % ja 67 % • t radiopasiteetin, osoittaen uuden luun merkittävän kasvun.
35
Claims (8)
1. Menetelmä farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että sekoitetaan 5 (i) luuta muodostavaa proteiinia; (ii) polymeerimatriisikomponentin kanssa, joka on valittu ryhmästä poly(maitohappo), poly(glykolihappo) ja maitohapon ja glykolihapon kopolymeerit; ja (iii) luuta muodostavaa proteiinia eristävän al-10 kyyliselluloosan kanssa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että luuta muodostava proteiini on BMP-perheen jäseniä.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, 15 tunnettu siitä, että luuta muodostava proteiini on BMP-2:ta.
4. Patenttivaatimuksen 2 tai 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että selluloosamateriaali on hydroksipropyylimetyyliselluloosaa tai karboksimetyyli-20 selluloosaa.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, i tunnettu siitä, että polymeerimatriisikomponentti I ' ’ i ·’; on maitohapon ja glykolihapon kopolymeeriä.
6. Patenttivaatimuksen 1, 2, 3, 4 tai 5 mukainen 25 menetelmä, tunnettu siitä, että polymeerimatriisikomponentti on huokoisten hiukkasten muodossa.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, > , tunnettu siitä, että sekoitetaan (i) BMP-2:ta; 30 (ii) polymeerimatriisikomponentin kanssa, joka kä- sittää polymeerihiukkasia, joiden halkaisija on välillä noin 150 ja 850 μΐιι ja joilla on sellainen huokoisuus, että hiukkasten pinta-ala on välillä noin 0,02 ja 4 m2/g, jolloin polymeeri on valittu ryhmästä poly(maitohappo), : 35 109274 poly(glykolihappo) ja maitohapon ja glykolihapon kopoly-meerit; ja (iii) proteiinia eristävän määrän kanssa karb-oksimetyyliselluloosaa.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että luuta muodostava proteiini on TGF-fi:aa, Vgr-l:tä, OP-l:tä, COP-5:tä tai COP-7:ää. t | 109274
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US71872191A | 1991-06-21 | 1991-06-21 | |
| US71872191 | 1991-06-21 | ||
| US9205309 | 1992-06-22 | ||
| PCT/US1992/005309 WO1993000050A1 (en) | 1991-06-21 | 1992-06-22 | Pharmaceutical formulations of osteogenic proteins |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI935732L FI935732L (fi) | 1993-12-20 |
| FI935732A0 FI935732A0 (fi) | 1993-12-20 |
| FI109274B true FI109274B (fi) | 2002-06-28 |
Family
ID=24887221
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI935732A FI109274B (fi) | 1991-06-21 | 1993-12-20 | Menetelmä luuta muodostavaa proteiinia sisältävän farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5597897A (fi) |
| EP (1) | EP0591392B1 (fi) |
| JP (1) | JP3351525B2 (fi) |
| KR (1) | KR0145278B1 (fi) |
| AT (1) | ATE142460T1 (fi) |
| AU (1) | AU663328B2 (fi) |
| CA (1) | CA2111199C (fi) |
| DE (1) | DE69213739T2 (fi) |
| DK (1) | DK0591392T3 (fi) |
| ES (1) | ES2094359T3 (fi) |
| FI (1) | FI109274B (fi) |
| GR (1) | GR3021627T3 (fi) |
| MX (1) | MX9203083A (fi) |
| NO (2) | NO934573D0 (fi) |
| WO (1) | WO1993000050A1 (fi) |
Families Citing this family (124)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6150328A (en) | 1986-07-01 | 2000-11-21 | Genetics Institute, Inc. | BMP products |
| US5705485A (en) * | 1987-09-18 | 1998-01-06 | Ethicon, Inc. | Gel formulations containing growth factors |
| US5674844A (en) * | 1991-03-11 | 1997-10-07 | Creative Biomolecules, Inc. | Treatment to prevent loss of and/or increase bone mass in metabolic bone diseases |
| US7056882B2 (en) | 1991-03-11 | 2006-06-06 | Curis, Inc. | Treatment to prevent loss of and/or increase bone mass in metabolic bone diseases |
| US5171579A (en) * | 1991-10-11 | 1992-12-15 | Genetics Institute, Inc. | Formulations of blood clot-polymer matrix for delivery of osteogenic proteins |
| US5385887A (en) * | 1993-09-10 | 1995-01-31 | Genetics Institute, Inc. | Formulations for delivery of osteogenic proteins |
| US6291206B1 (en) | 1993-09-17 | 2001-09-18 | Genetics Institute, Inc. | BMP receptor proteins |
| US6027919A (en) | 1993-12-07 | 2000-02-22 | Genetics Institute, Inc. | BMP-12 and BMP-13 proteins and DNA encoding them |
| JP3717930B2 (ja) | 1993-12-07 | 2005-11-16 | ジェネティックス・インスチチュート・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | Ｂｍｐ−１２、ｂｍｐ−１３およびそれらの腱誘導組成物 |
| US6620406B1 (en) | 1994-03-08 | 2003-09-16 | Genetics Institute, Llc. | Methods for treatment of periodontal diseases and lesions using bone morphogenetic proteins |
| DE69528128T2 (de) | 1994-06-10 | 2003-03-13 | United States Surgical Corp., Norwalk | Rekombinante Chimäre Proteine und Verfahren zur deren Verwendung |
| US5520923A (en) * | 1994-09-19 | 1996-05-28 | Genetics Institute, Inc. | Formulations for delivery of osteogenic proteins |
| FR2726571B1 (fr) * | 1994-11-03 | 1997-08-08 | Izoret Georges | Colle biologique, procede de preparation et dispositif d'application pour colle biologique, et durcisseurs pour colle biologique |
| US5869079A (en) * | 1995-06-02 | 1999-02-09 | Oculex Pharmaceuticals, Inc. | Formulation for controlled release of drugs by combining hydrophilic and hydrophobic agents |
| US20060280774A1 (en) * | 1995-06-02 | 2006-12-14 | Allergan, Inc. | Compositions and methods for treating glaucoma |
| CN1133462C (zh) | 1995-06-05 | 2004-01-07 | 遗传学研究所有限责任公司 | 用于修复和愈合连接组织附着的方法和组合物 |
| US6352972B1 (en) * | 1995-06-06 | 2002-03-05 | Marcel E. Nimni | Bone morphogenetic proteins and their use in bone growth |
| US5674292A (en) * | 1995-06-07 | 1997-10-07 | Stryker Corporation | Terminally sterilized osteogenic devices and preparation thereof |
| JPH09143093A (ja) * | 1995-11-17 | 1997-06-03 | Hoechst Japan Ltd | 軟骨・骨誘導性修復用材料 |
| ATE493141T1 (de) | 1996-03-22 | 2011-01-15 | Stryker Corp | Verfahren zur verbesserten funktionellen erholung der motorischen koordiination, der sprache oder der sinneswahrnehmung nach trauma oder ischämie des zns |
| US5700774A (en) * | 1996-03-26 | 1997-12-23 | Genetics Institute, Inc. | Compositions comprising bone morphogenic proteins and truncated parathyroid hormone related peptide, and methods of inducing cartilage by administration of same |
| US6492508B1 (en) | 1996-06-03 | 2002-12-10 | United States Surgical Corp. A Division Of Tyco Healthcare Group | Nucleic acids encoding extracellular matrix proteins |
| GB9621825D0 (en) * | 1996-10-19 | 1996-12-11 | Andaris Ltd | Microparticles and their use as therapeutic vehicles |
| AU6245898A (en) * | 1997-01-21 | 1998-08-07 | Genetics Institute Inc. | Injectable formulations for treatment of osteoporotic bone |
| US20040132653A1 (en) * | 1997-01-30 | 2004-07-08 | Biopharm Gmbh | Lyophilized composition of bone morphogenetic factor human MP52 |
| AU737595B2 (en) * | 1997-01-30 | 2001-08-23 | Biopharm Gesellschaft Zur Biotechnologischen Entwicklung Von Pharmaka Mbh | Lyophilized composition of bone morphogenetic factor human MP52 |
| US7041641B2 (en) * | 1997-03-20 | 2006-05-09 | Stryker Corporation | Osteogenic devices and methods of use thereof for repair of endochondral bone and osteochondral defects |
| US20010016646A1 (en) | 1998-03-20 | 2001-08-23 | David C. Rueger | Osteogenic devices and methods of use thereof for repair of endochondral bone, osteochondral and chondral defects |
| EP0902036A1 (en) | 1997-09-05 | 1999-03-17 | Roche Diagnostics GmbH | Peptide containing an arginine mimetic for the treatment of osteoporosis, their production, and drugs containing these compounds |
| FR2764514B1 (fr) * | 1997-06-13 | 1999-09-03 | Biopharmex Holding Sa | Implant injectable en sous-cutane ou intradermique a bioresorbabilite controlee pour la chirurgie reparatrice ou plastique et la dermatologie esthetique |
| DE19726412A1 (de) * | 1997-06-21 | 1998-12-24 | Merck Patent Gmbh | Implantatmaterial mit einer Träger-Wirkstoff-Kombination |
| US7923250B2 (en) | 1997-07-30 | 2011-04-12 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Methods of expressing LIM mineralization protein in non-osseous cells |
| ATE417927T1 (de) | 1997-07-30 | 2009-01-15 | Univ Emory | Neue knochenmineralisierungsproteine, dna, vektoren, expressionssysteme |
| US6911553B1 (en) | 1997-10-02 | 2005-06-28 | Roche Diagnostics Gmbh | Osteoblast-specific mitogens and drugs containing such compounds |
| EP0906759A1 (de) | 1997-10-02 | 1999-04-07 | Roche Diagnostics GmbH | Neue Osteoblastenspezifische Mitogene: Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| US6767892B1 (en) * | 1997-11-07 | 2004-07-27 | Chrion Corporation | Compositions providing for increased IGF-I solubility |
| EP1034269A1 (en) | 1997-11-28 | 2000-09-13 | Roche Diagnostics GmbH | An active hedgehog-protein-mutant, a process for its preparation and its use for pharmaceutical purposes |
| US6214049B1 (en) | 1999-01-14 | 2001-04-10 | Comfort Biomedical, Inc. | Method and apparatus for augmentating osteointegration of prosthetic implant devices |
| WO1999030632A1 (en) * | 1997-12-18 | 1999-06-24 | Comfort Biomedical, Inc. | Bone augmentation for prosthetic implants and the like |
| US20030147860A1 (en) | 2002-02-07 | 2003-08-07 | Marchosky J. Alexander | Compositions and methods for forming and strengthening bone |
| US6849255B2 (en) | 1998-08-18 | 2005-02-01 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Methods and compositions for enhancing cartilage repair |
| US6630457B1 (en) * | 1998-09-18 | 2003-10-07 | Orthogene Llc | Functionalized derivatives of hyaluronic acid, formation of hydrogels in situ using same, and methods for making and using same |
| EP1120122A1 (en) * | 1998-09-30 | 2001-08-01 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Bone repair materials/artificial bone compositions |
| US6663870B2 (en) | 1998-12-07 | 2003-12-16 | Zymogenetics, Inc. | Methods for promoting growth of bone using zvegf3 |
| US6727224B1 (en) | 1999-02-01 | 2004-04-27 | Genetics Institute, Llc. | Methods and compositions for healing and repair of articular cartilage |
| DE19906096A1 (de) | 1999-02-13 | 2000-08-17 | Walter Sebald | Protein mit einem Heparin-bindenden Epitop |
| US6468543B1 (en) | 1999-05-03 | 2002-10-22 | Zymogenetics, Inc. | Methods for promoting growth of bone using ZVEGF4 |
| CA2377435A1 (en) | 1999-06-29 | 2001-01-04 | J. Alexander Marchosky | Compositions and methods for forming and strengthening bone |
| WO2001028602A1 (en) | 1999-10-15 | 2001-04-26 | Genetics Institute, Inc. | Formulations of hyaluronic acid for delivery of osteogenic proteins |
| WO2001057083A1 (en) * | 2000-02-04 | 2001-08-09 | Zymogenetics, Inc. | Methods for promoting growth of bone, ligament, and cartilage using zvegf4 |
| US6726918B1 (en) | 2000-07-05 | 2004-04-27 | Oculex Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating inflammation-mediated conditions of the eye |
| ATE330567T1 (de) * | 2000-10-24 | 2006-07-15 | Sdgi Holdings Inc | Vorrichtung und verfahren zum knochenbildenden vollstopfen |
| EP1339438B1 (en) * | 2000-11-29 | 2005-10-19 | Allergan Inc. | Preventing transplant rejection in the eye |
| US6949251B2 (en) * | 2001-03-02 | 2005-09-27 | Stryker Corporation | Porous β-tricalcium phosphate granules for regeneration of bone tissue |
| US20040203146A1 (en) | 2001-04-30 | 2004-10-14 | Dan Gazit | Composite scaffolds and methods using same for generating complex tissue grafts |
| DK1399023T3 (da) | 2001-06-01 | 2008-08-18 | Wyeth Corp | Sammensætninger til systemisk indgivelse af sekvenser, der koder for knoglemorfogenese-proteiner |
| TWI267378B (en) | 2001-06-08 | 2006-12-01 | Wyeth Corp | Calcium phosphate delivery vehicles for osteoinductive proteins |
| US7897174B2 (en) * | 2002-02-08 | 2011-03-01 | University Of Erlangen-Nurnberg | Formulation comprising bioactive agents and method of using same |
| EP1478415A1 (en) * | 2002-02-22 | 2004-11-24 | Biomatera Inc. | Biodegradable bone implant |
| AU2003242976A1 (en) | 2002-07-16 | 2004-02-02 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Methods of implanting mesenchymal stem cells for tissue repair and formation |
| US20040023322A1 (en) * | 2002-08-01 | 2004-02-05 | Goodheart Clyde R. | Method of producing non-recombinant BMP-2 and use thereof |
| US20050048099A1 (en) | 2003-01-09 | 2005-03-03 | Allergan, Inc. | Ocular implant made by a double extrusion process |
| US20050003007A1 (en) * | 2003-07-02 | 2005-01-06 | Michele Boix | Method of sterilization of polymeric microparticles |
| US7141544B2 (en) * | 2003-10-10 | 2006-11-28 | Baxter International, Inc. | Stabilization of pharmaceutical protein formulations with small peptides |
| US20070224278A1 (en) * | 2003-11-12 | 2007-09-27 | Lyons Robert T | Low immunogenicity corticosteroid compositions |
| US20060141049A1 (en) * | 2003-11-12 | 2006-06-29 | Allergan, Inc. | Triamcinolone compositions for intravitreal administration to treat ocular conditions |
| US20050101582A1 (en) | 2003-11-12 | 2005-05-12 | Allergan, Inc. | Compositions and methods for treating a posterior segment of an eye |
| WO2005072701A1 (en) | 2004-01-20 | 2005-08-11 | Allergan, Inc. | Compositions for localized therapy of the eye, comprising preferably triamcinolone acetonide and hyaluronic acid |
| US20070059336A1 (en) * | 2004-04-30 | 2007-03-15 | Allergan, Inc. | Anti-angiogenic sustained release intraocular implants and related methods |
| US20050244466A1 (en) * | 2004-04-30 | 2005-11-03 | Allergan, Inc. | Photodynamic therapy in conjunction with intraocular implants |
| US8722097B2 (en) | 2004-04-30 | 2014-05-13 | Allergan, Inc. | Oil-in-water method for making polymeric implants containing a hypotensive lipid |
| US20050244469A1 (en) | 2004-04-30 | 2005-11-03 | Allergan, Inc. | Extended therapeutic effect ocular implant treatments |
| US7799336B2 (en) | 2004-04-30 | 2010-09-21 | Allergan, Inc. | Hypotensive lipid-containing biodegradable intraocular implants and related methods |
| US8591885B2 (en) * | 2004-04-30 | 2013-11-26 | Allergan, Inc. | Carbonic anhydrase inhibitor sustained release intraocular drug delivery systems |
| US20050244472A1 (en) * | 2004-04-30 | 2005-11-03 | Allergan, Inc. | Intraocular drug delivery systems containing excipients with reduced toxicity and related methods |
| US20050244462A1 (en) * | 2004-04-30 | 2005-11-03 | Allergan, Inc. | Devices and methods for treating a mammalian eye |
| US8673341B2 (en) * | 2004-04-30 | 2014-03-18 | Allergan, Inc. | Intraocular pressure reduction with intracameral bimatoprost implants |
| US9498457B2 (en) | 2004-04-30 | 2016-11-22 | Allergan, Inc. | Hypotensive prostamide-containing biodegradable intraocular implants and related implants |
| US8119154B2 (en) * | 2004-04-30 | 2012-02-21 | Allergan, Inc. | Sustained release intraocular implants and related methods |
| US8512738B2 (en) | 2004-04-30 | 2013-08-20 | Allergan, Inc. | Biodegradable intravitreal tyrosine kinase implants |
| US8455656B2 (en) | 2004-04-30 | 2013-06-04 | Allergan, Inc. | Kinase inhibitors |
| US20050244478A1 (en) * | 2004-04-30 | 2005-11-03 | Allergan, Inc. | Anti-excititoxic sustained release intraocular implants and related methods |
| US20050244461A1 (en) * | 2004-04-30 | 2005-11-03 | Allergan, Inc. | Controlled release drug delivery systems and methods for treatment of an eye |
| US8425929B2 (en) | 2004-04-30 | 2013-04-23 | Allergan, Inc. | Sustained release intraocular implants and methods for preventing retinal dysfunction |
| US7771742B2 (en) | 2004-04-30 | 2010-08-10 | Allergan, Inc. | Sustained release intraocular implants containing tyrosine kinase inhibitors and related methods |
| US20050244463A1 (en) * | 2004-04-30 | 2005-11-03 | Allergan, Inc. | Sustained release intraocular implants and methods for treating ocular vasculopathies |
| US7993634B2 (en) | 2004-04-30 | 2011-08-09 | Allergan, Inc. | Oil-in-oil emulsified polymeric implants containing a hypotensive lipid and related methods |
| US8147865B2 (en) * | 2004-04-30 | 2012-04-03 | Allergan, Inc. | Steroid-containing sustained release intraocular implants and related methods |
| US20050244471A1 (en) * | 2004-04-30 | 2005-11-03 | Allergan, Inc. | Estradiol derivative and estratopone containing sustained release intraocular implants and related methods |
| US20050244458A1 (en) * | 2004-04-30 | 2005-11-03 | Allergan, Inc. | Sustained release intraocular implants and methods for treating ocular neuropathies |
| DE602005020320D1 (de) * | 2004-06-16 | 2010-05-12 | Affinergy Inc | Grenzflächenbiomaterialien zur förderung der anhaftung von zielanalyten |
| US8512730B2 (en) * | 2004-07-12 | 2013-08-20 | Isto Technologies, Inc. | Methods of tissue repair and compositions therefor |
| AU2005287402B2 (en) | 2004-07-12 | 2011-03-03 | Isto Technologies Ii, Llc | Tissue matrix system |
| AU2005271700B2 (en) * | 2004-07-12 | 2010-11-11 | Allergan, Inc. | Opthalmic compositions and methods for treating ophthalmic conditions |
| WO2006043965A1 (en) * | 2004-10-14 | 2006-04-27 | Allergan, Inc. | Therapeutic ophthalmic compositions containing retinal friendly excipients and related methods |
| US20060258578A1 (en) * | 2005-05-10 | 2006-11-16 | The University Of Zurich | Pharmaceutical composition |
| US20060286171A1 (en) * | 2005-06-17 | 2006-12-21 | Tianhong Zhou | Bone morphogenetic protein formulations |
| JP2009518132A (ja) | 2005-12-07 | 2009-05-07 | イスト・テクノロジーズ・インコーポレイテッド | 軟骨修復方法 |
| US20070178138A1 (en) * | 2006-02-01 | 2007-08-02 | Allergan, Inc. | Biodegradable non-opthalmic implants and related methods |
| US7754689B2 (en) | 2006-06-02 | 2010-07-13 | Wyeth Llc | Finger-1 peptide analogs of the TGF-β superfamily |
| EP2377876A1 (en) | 2006-06-02 | 2011-10-19 | Wyeth LLC | Use of proteins and peptides of the TGF-BETA superfamily for purification and therapeutic methods |
| US20070298073A1 (en) * | 2006-06-23 | 2007-12-27 | Allergan, Inc. | Steroid-containing sustained release intraocular implants and related methods |
| US8802128B2 (en) * | 2006-06-23 | 2014-08-12 | Allergan, Inc. | Steroid-containing sustained release intraocular implants and related methods |
| US8969415B2 (en) | 2006-12-01 | 2015-03-03 | Allergan, Inc. | Intraocular drug delivery systems |
| DE102006060958A1 (de) * | 2006-12-20 | 2008-06-26 | Jennissen, Herbert P., Prof. Dr. | Verfahren zur Herstellung einer Polymermatrix, daraus bestehende Implantate sowie deren Verwendung |
| US7911053B2 (en) * | 2007-04-19 | 2011-03-22 | Marvell World Trade Ltd. | Semiconductor packaging with internal wiring bus |
| US8198237B2 (en) | 2007-05-15 | 2012-06-12 | Stryker Corporation | Concentrated protein preparations of bone morphogenetic proteins and methods of use thereof |
| DE102007051914A1 (de) * | 2007-10-29 | 2009-05-07 | Herbert Prof. Dr. Jennissen | Verfahren zur Herstellung von mit Wachstumsfaktoren beladenen Partikeln sowie die so erhaltenen Partikel |
| US8764350B2 (en) | 2008-06-05 | 2014-07-01 | Alstom Technology Ltd | Conveyor for transporting powder, and a method for conveying powder |
| WO2011057129A2 (en) | 2009-11-09 | 2011-05-12 | Allergan, Inc. | Compositions and methods for stimulating hair growth |
| EP2569342B1 (en) | 2010-05-11 | 2022-01-26 | Howmedica Osteonics Corp. | Organophosphorous, multivalent metal compounds,&polymer adhesive interpenetrating network compositions&methods |
| JP2012082180A (ja) * | 2010-10-14 | 2012-04-26 | Nagoya Univ | 骨再生用自己組織化ペプチドハイドロゲル |
| WO2012158527A2 (en) | 2011-05-13 | 2012-11-22 | Howmedica Osteonics | Organophosphorous & multivalent metal compound compositions & methods |
| TWI636799B (zh) * | 2012-05-14 | 2018-10-01 | 日商帝人股份有限公司 | 滅菌組成物 |
| US10245306B2 (en) | 2012-11-16 | 2019-04-02 | Isto Technologies Ii, Llc | Flexible tissue matrix and methods for joint repair |
| CA2901280A1 (en) | 2013-02-15 | 2014-08-21 | Allergan, Inc. | Sustained drug delivery implant |
| US20180169041A1 (en) | 2014-03-20 | 2018-06-21 | Stayble Therapeutics Ab | Composition for use in the treatment of intervertebral disc-related pain |
| US10179191B2 (en) | 2014-10-09 | 2019-01-15 | Isto Technologies Ii, Llc | Flexible tissue matrix and methods for joint repair |
| US10195305B2 (en) * | 2015-03-24 | 2019-02-05 | Orthovita, Inc. | Bioactive flowable wash-out resistant bone graft material and method for production thereof |
| KR20180049092A (ko) | 2015-09-14 | 2018-05-10 | 스테이블 테라퓨틱스 에이비 | 추간판-관련 통증 치료에 사용하기 위한 조성물 |
| JP6901721B2 (ja) * | 2017-03-30 | 2021-07-14 | 国立大学法人東海国立大学機構 | 骨髄止血剤 |
| KR102066392B1 (ko) | 2017-11-14 | 2020-01-16 | 한국치아은행 주식회사 | 골 이식용 복합체 제조방법 및 이에 의해 제조된 골 이식용 복합체 |
| CN109125791B (zh) * | 2018-09-29 | 2019-08-30 | 广州贝奥吉因生物科技有限公司 | 一种具有促进骨修复功能的可吸收骨蜡及制备方法 |
| EP3936165A1 (en) * | 2020-07-10 | 2022-01-12 | MedPark Co., Ltd. | Method for preparing bone graft composition and bone graft composition |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3407076A (en) * | 1964-08-28 | 1968-10-22 | Hercules Inc | Protein-polymer complexes and process |
| GB1332505A (en) * | 1970-10-16 | 1973-10-03 | Ethicon Inc | Sutures and other surgical aids |
| US3991766A (en) * | 1973-05-31 | 1976-11-16 | American Cyanamid Company | Controlled release of medicaments using polymers from glycolic acid |
| US4033938A (en) * | 1974-01-21 | 1977-07-05 | American Cyanamid Company | Polymers of unsymmetrically substituted 1,4-dioxane-2,5-diones |
| EP0140255B1 (en) * | 1983-10-14 | 1991-05-15 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Sustained-release injections |
| JPS60100516A (ja) * | 1983-11-04 | 1985-06-04 | Takeda Chem Ind Ltd | 徐放型マイクロカプセルの製造法 |
| US4818542A (en) * | 1983-11-14 | 1989-04-04 | The University Of Kentucky Research Foundation | Porous microspheres for drug delivery and methods for making same |
| US4563489A (en) * | 1984-02-10 | 1986-01-07 | University Of California | Biodegradable organic polymer delivery system for bone morphogenetic protein |
| US4637931A (en) * | 1984-10-09 | 1987-01-20 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Polyactic-polyglycolic acid copolymer combined with decalcified freeze-dried bone for use as a bone repair material |
| EP0190833B1 (en) * | 1985-02-07 | 1991-03-27 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Method for producing microcapsule |
| JPS62223112A (ja) * | 1986-03-25 | 1987-10-01 | Rooto Seiyaku Kk | 歯周病治療剤 |
| US4877864A (en) * | 1987-03-26 | 1989-10-31 | Genetics Institute, Inc. | Osteoinductive factors |
| IL83003A (en) * | 1986-07-01 | 1995-07-31 | Genetics Inst | Osteoinductive factors |
| DE3624171A1 (de) * | 1986-07-17 | 1988-01-21 | Bosch Gmbh Robert | Heiz- und/oder klimaanlage fuer kraftfahrzeuge |
| NL8702563A (nl) * | 1987-10-28 | 1989-05-16 | Cca Biochem B V | Polymeer lactide, werkwijze voor het bereiden van een dergelijk polymeer lactide, alsmede een samenstelling, die een dergelijk polymeer lactide bevat. |
| JP2670680B2 (ja) * | 1988-02-24 | 1997-10-29 | 株式会社ビーエムジー | 生理活性物質含有ポリ乳酸系微小球およびその製造法 |
| WO1989010409A1 (en) * | 1988-04-08 | 1989-11-02 | Genetics Institute, Inc. | Bone and cartilage inductive compositions |
| US5108753A (en) * | 1988-04-08 | 1992-04-28 | Creative Biomolecules | Osteogenic devices |
| US4975526A (en) * | 1989-02-23 | 1990-12-04 | Creative Biomolecules, Inc. | Bone collagen matrix for zenogenic implants |
| ATE243254T1 (de) * | 1988-04-08 | 2003-07-15 | Stryker Corp | Biosynthetische knochenbildende proteine, und sie enthaltende knochenbildende vorrichtungen |
| WO1990009783A1 (en) * | 1989-02-22 | 1990-09-07 | Massachusetts Institute Of Technology | Delivery system for controlled release of bioactive factors |
| ES2093647T3 (es) * | 1989-06-05 | 1997-01-01 | Massachusetts Inst Technology | Polimeros bioerosionables para la liberacion de farmacos en los huesos. |
| CA2024196A1 (en) * | 1990-06-13 | 1991-12-14 | Thomas M. S. Chang | Porous microbead permeable to macromolecules having immobilized therein at least one biological particulate |
| EP0489743A1 (en) * | 1990-07-03 | 1992-06-17 | Vipont Pharmaceutical, Inc. | Intragingival delivery systems for treatment of periodontal disease |
-
1992
- 1992-06-22 WO PCT/US1992/005309 patent/WO1993000050A1/en active IP Right Grant
- 1992-06-22 CA CA002111199A patent/CA2111199C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-22 AU AU22542/92A patent/AU663328B2/en not_active Ceased
- 1992-06-22 AT AT92914339T patent/ATE142460T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-06-22 US US08/081,378 patent/US5597897A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-22 JP JP50162593A patent/JP3351525B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-22 KR KR1019930703979A patent/KR0145278B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-22 DE DE69213739T patent/DE69213739T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-22 MX MX9203083A patent/MX9203083A/es unknown
- 1992-06-22 ES ES92914339T patent/ES2094359T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-22 EP EP92914339A patent/EP0591392B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-22 DK DK92914339.4T patent/DK0591392T3/da active
-
1993
- 1993-12-13 NO NO934573D patent/NO934573D0/no unknown
- 1993-12-13 NO NO934573A patent/NO307402B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-12-20 FI FI935732A patent/FI109274B/fi active
-
1996
- 1996-11-14 GR GR960402998T patent/GR3021627T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5597897A (en) | 1997-01-28 |
| DE69213739D1 (de) | 1996-10-17 |
| DK0591392T3 (da) | 1996-09-30 |
| ATE142460T1 (de) | 1996-09-15 |
| AU2254292A (en) | 1993-01-25 |
| MX9203083A (es) | 1994-08-31 |
| NO307402B1 (no) | 2000-04-03 |
| WO1993000050A1 (en) | 1993-01-07 |
| JP3351525B2 (ja) | 2002-11-25 |
| GR3021627T3 (en) | 1997-02-28 |
| CA2111199C (en) | 2008-08-05 |
| AU663328B2 (en) | 1995-10-05 |
| JPH06508777A (ja) | 1994-10-06 |
| DE69213739T2 (de) | 1997-02-20 |
| EP0591392B1 (en) | 1996-09-11 |
| ES2094359T3 (es) | 1997-01-16 |
| EP0591392A1 (en) | 1994-04-13 |
| FI935732L (fi) | 1993-12-20 |
| NO934573D0 (no) | 1993-12-13 |
| CA2111199A1 (en) | 1993-01-07 |
| FI935732A0 (fi) | 1993-12-20 |
| KR0145278B1 (ko) | 1998-07-15 |
| NO934573L (no) | 1993-12-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI109274B (fi) | Menetelmä luuta muodostavaa proteiinia sisältävän farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi | |
| JP3336010B2 (ja) | 骨形成性蛋白の送達のための血餅−ポリマー・マトリックスの処方 | |
| AU695374B2 (en) | Formulations for delivery of osteogenic proteins | |
| US5520923A (en) | Formulations for delivery of osteogenic proteins | |
| AU774427B2 (en) | Formulations of hyaluronic acid for delivery of osteogenic proteins | |
| US5162114A (en) | Bone collagen matrix for xenogenic implants | |
| JP2547769B2 (ja) | 高分子医薬化合物の遅延／持続形放出制御素材 | |
| EP0411105B1 (en) | Bone collagen matrix for implants | |
| EP0567391A1 (en) | A biodegradable tgf-beta delivery system for bone regeneration | |
| JPH0834747A (ja) | コラーゲンベースの注入可能な薬剤送達製剤およびその使用 | |
| CN105431155A (zh) | 富含血小板和/或生长因子并具有凝胶型蛋白质的血液组合物的制剂及其制备方法 | |
| Schrier et al. | Effect of a freeze-dried CMC/PLGA microsphere matrix of rhBMP-2 on bone healing | |
| EP1454640A2 (en) | Formulations of hyaluronic acid for delivery of osteogenic proteins | |
| AU8023000B2 (fi) | ||
| HK1154523A (en) | Formulations of hyaluronic acid for delivery of osteogenic proteins |