FI118790B - Inhalaatioformula - Google Patents

Description

1 118790

Inhalaatioforaiula Tämä keksintö koskee inhalaationa annettavaksi tarkoitettua lääkeaineformulaa, jonka yhteydessä mikronoitu 5 tehoaine (vaikuttava aine) tai mikronoitu tehoaineseos levitetään kantajalle käyttämättä sideaineita.

Inhalaationa annettavien vaikuttavien aineiden tulee tunkeutua syvälle keuhkoihin, jotta niillä olisi paikallinen tai myös systeeminen vaikutus. Tämän saavuttami-10 seksi tulee tehoainehiukkasilla olla läpimitta, joka on korkeintaan noin 5-10 μπι. Lisäksi tehoaine tai tehoaine-seos annetaan potilaaseen erityisvalmisteisen laitteen, inhalaattorin, avulla. Tällöin tehoaine täytyy sijoittaa ensin joko valmiiksi annosteltuna, esimerkiksi kapseleissa 15 tai kuplissa, tai suurempana määränä inhalaattoriin, jotta se tulisi sitten potilaan sisäänhengitysprosessin kautta otetuksi annostelulaitteesta, dispergoiduksi uudelleen hienojakoisiksi primaarihiukkasiksi dispergointilaitteen, esimerkiksi pyörrekammion avulla, kuljetetuksi hengenvedon 20 mukana ja viedyksi siten keuhkoihin.

Tähän tarkoitukseen käytettävien hyvin hienojako!- silla tehoaineilla on hiukkaskoon vuoksi sangen suuri ···· ^ : hiukkasten ominaispinta-ala ja siitä seurauksena olevan • · · ·;··· voimajakautuman vuoksi sangen huomattavia adheesio- ja ,···. 25 koheesio-ominaisuuksia, mistä puolestaan on seurauksena, ··. että mainitunlaisten jauheiden prosessiteknisessä käsitte- • · lyssä esiintyy ongelmia. Mainitunlaisia prosessiteknisiä · · * vaiheita ovat tehoaineiden sekoitus tehoaineseosten ollessa kyseessä, jauheiden varastointi ja kuljetus, kapselien, • · · *·*·* 30 kuplien tai inhalaattoreiden täyttäminen samoin kuin terä- ··· *...: peuttisten määrien annostelu. Farmasian alalla tavanomai- ·;··· siä agglomerointimenetelmiä, esimerkiksi rakeistusta, ei .··*. voida käyttää, koska hiukkaset sitoutuvat niiden vaikutuk- • · · '•m sesta niin voimakkaasti toisiinsa, että keuhkoihin sopivia Φ * · *·*·* 35 tehoainehiukkasia ei enää ole läsnä eikä aikaansaatavissa.

• * • · · ♦ ·* • · 118790 2

Useimpia farmasiassa paljon käytettäviä apuaineita ei myöskään voida nykyisin käyttää inhalaatiolääkemuodoissa, koska näiden aineiden toksikologiset ominaisuudet keuhkoihin tapahtuvan annon yhteydessä ovat vielä pitkälti tunte-5 mattomat.

Mainittujen ongelmien ratkaisemiseksi on esimerkiksi julkaisussa EP 0 398 631 ehdotettu, että tehoaine jauhettaisiin keskimääräiseen hiukkaskokoon 5 - 10 μπι ja sitten joko sekoitettaisiin se kiinteän, farmaseuttisesti talo vanomaisen kantajan kanssa, jonka keskimääräinen hiukkas- läpimitta on 30 - 80 μπι, tai valmistettaisiin pyöreitä tehoainehiukkasagglomeraatteja (niin kutsuttuja pehmeitä pellettejä), jotka inhalaation aikana hajoavat takaisin primaarihiukkasiksi. Myös menetelmää mainitunlaisten peh-15 meiden pellettien valmistamiseksi kuvataan (GB 1 569 612 ja GB 1 520 247). Tällöin täytyy tehoaineen vesipitoisuus säätää ennen pehmeiden pellettien valmistusta. Pehmeät pelletit voidaan pakata kapseleihin, kuten kuvataan esimerkiksi julkaisuissa DE 2 535 258 ja GB 1 520 247. In 20 vitro -kokeet ovat osoittaneet, että tyhjennettäessä nämä kapselit inhalaattorin avulla vähintään 50 % niihin paka-tt’j1 tusta materiaalista poistuu.

Näiden edellä esitettyjen ohjeiden mukaisesti val- ····· mistettujen pehmeiden pellettien dispergoitumisaste ( = .···. 25 keuhkoihin sopivien tehoainehiukkasten osuus tyhjennyksen ··· ··. jälkeen laskettuna kapseliin pakatusta määrästä) on kui- • ·· \..φ tenkin vielä epätyydyttävä. Tilavuusvirtauksen ollessa • · · 60 1/min havaittiin kaupallisesti saatavissa olevien jär- , , jestelmien dispergoitumisasteen olevan kaskadierottimessa • · · *;]·2 30 (four-Stage-Liquid Impinger) 13,8 - 29,5 % nimellisannok- • · *·.·1 sesta.

φ ····· Yhden toisen menetelmän yhteydessä (DE 2 229 981) .3. tehoaine sekoitetaan farmaseuttisesti käyttökelpoisen ve- • · # /. siliukoisen kantajan kanssa, missä yhteydessä tämän kanta- • * 1 · • ♦ · * · · 2 • ·· 3 • · 118790 3 jän hiukkaskoko on 80 - 150 μπι. Haittana ovat tällöin formulan heikot valumisominaisuudet.

Julkaisussa DE 4 140 689 kuvataan inhalaatiojauhetta, joka koostuu fyiologisesti haitattomasta apuaineesta, 5 jonka keskimääräinen huikkaskoko on noin 20 μπι, ja toises-ta pienempihiukkasisesta apuainekomponentista, jonka hiuk-kaskoko on noin 10 μπι. Tämä seos on pakattavissa kapselei-hin, ja se inhaloidaan käyttämällä laitteita, joita kuvataan julkaisussa DE 3 345 722. Haittana ovat myös tässä 10 yhteydessä heikot valumisominaisuudet.

Julkaisussa EP 258 356 kuvataan inhalointiin tarkoitettuja mikrohiukkasia, jotka koostuvat apuaineiden, esimerkiksi laktoosin, ksylitolin ja mannitolin, yhteenliittymästä, jonka koko on 30 - 150 μτη. Tämän menetelmän 15 yhteydessä ongelmana on suhteellisen monimutkainen valmistus, jotta saadaan aikaan apuaineyhteenliittymiä, joilla on määrätty hiukkaskoko.

Julkaisussa DE 2 851 489 AI kuvataan formulaa, joka koostuu beklometasonidipropionaatista, jonka hiukkasista 20 90 paino-% on kooltaan alle 10 μπι, ja jauhemaisesta kanta jasta, joka koostuu hiukkasista, joista 90 paino-% on te- holliselta kooltaan alle 400 μπι ja vähintään 50 paino-% : yli 30 μπι. Tämä formula voi sisältää tehoaineen, beklome- ·»· ····· tasonidipropionaatin, ohella vielä keuhkoputkia laajenta- .**·. 25 vaa ainetta, jonka hiukkaskoko on edullisesti sama kuin • · :*, beklometasonidipropionaatin. Keuhkoputkia laajentavina • · · t»..i aineina kuvataan orkiprenaliinia, terbutaliinia tai salbu- * * tamolia. Muuttaminen farmaseuttiseksi valmisteeksi tapah- , , tuu yksinkertaisesti sekoittamalla.

• · * *;]·* 30 Julkaisussa WO 91/11 179 AI kuvataan kantajamate- · *...* riaalien, kuten laktoosin, polysakkaridien jne., käyttöä.

Φ ·;··· Näiden kantajamateriaalien hiukkaskoko on kuvauksen mukaan .***. 5,0 - 1 000 μm ja pinnan karheus alle 1,75. Kantajamate- φφφ .·. riaalien yksinkertainen sekoittaminen farmaseuttisen teho- • · · ’·*·* 35 aineen kanssa johtaa jauhevalmisteeseen.

• · f • *· φ φ 4 118790

Tehtävänä on siis kehittää inhalaatiotarkoituksiin jauhe, joka on yksinkertainen valmistaa eikä vaadi tehoaineiden ja/tai apuaineiden vesipitoisuuden kallista proses-sinsisäistä kontrollia ja jolla on korkea uudelleendisper-5 goitumisaste. Formulalla tulee lisäksi olla tyydyttävät valumisominaisuudet, ja sen tulee olla inhalaattorissa helposti hajotettavissa keuhkoihin sopiviksi hiukkasiksi. Uudelleendispergoitumisasteen tulisi samoissa olosuhteissa olla vähintään 40 %.

10 Nyt on havaittu yllättävästi, että sekoitettaessa sopivasti tehoaine tai tehoaineseos farmaseuttisesti käyttökelpoisen kantajan kanssa, jonka keskimääräinen hiukkas-koko on 200 - 1 000 μιη, edullisesti 300 - S00 μπι, ja karheus yli 1,75, tehoainehiukkaset, joiden hiukkaskoko on 15 0,01 - 10 μτη, tarttuvat kantajahiukkasille ja siten muo dostuu lähes pyöreitä, tehoaineella päällystettyjä kanta-jahiukkasia. Keksinnön mukaisen formulan yhteydessä voidaan luopua käytettävän kantajamateriaalin käsittelystä, edullisesti ylimääräisistä puhdistusprosesseista. Kantaja-20 hiukkaset ovat kaupallisesti saatavissa olevia tai niitä voidaan saada fraktioimalla (seula) määrättyyn hiukkasko- *!* koon tai hiukkaskokoalueelle.

• * · · : :*j Kantajahiukkasten hiukkaskoko määritettiin mittaa- • * · ·;··! maila rasterielektronimikroskooppikuvista ja/tai seula- .··*. 25 analyysillä. Tehoainehiukkasten hiukkaskoko määritettiin ··, mittaamalla rasterielektronimikroskooppikuvista ja/tai • ·· laserdif fraktiospektrometrialla.

• · · * Tämä jauheformula on valmistettavissa yksinkertaisesti ja taloudellisesti ja sillä on huomattavasti paran- • · · *·'·* 30 tuneet valumisominaisuudet sekä käsittelemättömään tehoai- ***** *...* nejauheeseen että pehmeisiin pelletteihin verrattuna. Tau- ····· lukossa 1 esitettävät tulokset osoittavat tämän. Pienempi ,·**, kaatokorkeus merkitsee formulan parempia valumisominai- ··· suuksia. Mitä samanlaisempia kaato- ja sullontatilavuus

I I I

'·*·' 35 ovat, sitä paremmat ovat valumisominaisuudet. Myös tyhjen- • · · • · · • · 118790 5 tyminen ja sitä seuraava uudelleendispergoituminen on parempaa verrattuna tähän asti tunnettuihin formuloihin (julkaisun GB 1 569 612 tai GB 1 520 247 mukaiset seokset ja pehmeät pelletit tai käsittelemätön tehoainejauhe), ts.

5 inhalaattoriin jäävät jäännökset ovat vähäisempiä ja keuhkoihin sopivien hiukkasten saanto suurempi.

Formula voi sisältää erilaisia tehoaineita, esimerkiksi analgeetteja, allergialääkkeitä, antibiootteja, an-tikolinergisiä aineita, antihistamiineja, anti-inflammato-10 risesti vaikuttavia aineita, antipyreettejä, kortikoideja, steroideja, antitussiiveja, keuhkoputkia laajentavia aineita, diureetteja, entsyymejä, sydämeen ja verenkiertoon vaikuttavia aineita, hormoneja, proteiineja ja peptidejä. Esimerkkejä analgeeteista ovat kodeiini, diamorfiini, di-15 hydromorfiini, ergotamiini, fenantyyli ja morfiini; esimerkkejä allergialääkkeistä ovat kromoglikiinihappo ja nedokromiili; esimerkkejä antibiooteista ovat kefalospo-riinit, fusafungiini, neomysiini, penisilliini, pentami-diini, streptomysiini, sulfonamidit ja tetrasykliini; esi-20 merkkejä antikolinergisistä aineista ovat atropiini, atro-piinimetonitraatti, ipratropiumbromidi, oksitropiumbromidi tj*:* ja trospiumkloridi; esimerkkejä antihistamiineista ovat : :*j atselastiini, fletselastiini ja metapyrileeni; esimerkkejä ·*· ·...! anti-inflammatorisesti vaikuttavista aineista ovat bekome- • # .···. 25 tasoni, budesonidi, deksametasoni, flunisolidi, flutikaso- y\ ni, tipredaani ja triamisinoloni; esimerkkejä antitussii- • ·· veistä ovat narkotiini ja noskapiini; esimerkkejä keuhko- • · · * putkia laajentavista aineista ovat bambuteroli, bitoltero-li, karbuteroli, klenbuteroli, efedriini, epinefriini, • · · *·*·* 30 formoteroli, fenoteroli, heksoprenaliini, ibuteroli, iso- prenaliini, isoproterenoli, metaproterenoli, orkiprenalii-····· ni, fenylefriini, fenyylipropanoliamiini, pirbuteroli, .···. prokateroli, reproteroli, rimiteroli, salbutamoli, salme- teroli, sulfonteroli, terbutaliini ja tolobuteroli; esi- • · · *·*·* 35 merkkejä diureeteista ovat amiloridi ja furosemidi; yksi • · ! • ·· • · 118790 6 esimerkki entsyymeistä on trypsiini; esimerkkejä sydämeen ja verenkiertoon vaikuttavista aineista ovat diltiatseemi ja glyseryylinitraatti; esimerkkejä hormoneista ovat kortisoni, hydrokortisoni ja prednisoloni; esimerkkejä pro-5 telineistä ja peptideistä ovat syklosporiini, setrorelik-si, glukakoni ja insuliini. Muita tehoaineita, joita voidaan käyttää, ovat adrenokromi, kolkisiini, hepariini ja skopolamiini. Esimerkkeinä esitettyjä tehoaineita voidaan käyttää vapaina emäksinä tai happoina tai farmaseuttisesti 10 siedettävinä suoloina. Vastaioneina voidaan käyttää fysiologisesti siedettäviä maa-alkali- tai alkalimetalleja tai amiineja samoin kuin esimerkiksi asetaatti-, bentseenisul-fonaatti-, bentsoaatti-, vetykarbonaatti-, vetytartraat-ti-, bromidi-, kloridi-, jodidi-, karbonaatti-, sitraat-15 ti-, fumaraatti-, malaatti-, maleaatti-, glukonaatti-, laktaatti-, pamoaatti- ja sulfaatti-ioneja. Voidaan käyttää myös estereitä, esimerkiksi asetaatteja, asetonideja, propionaatteja, dipropionaatteja ja valeraatteja.

Keksinnön mukainen formula voi koostua myös useam-20 man hienoksi jauhetun tehoaineen seoksesta, esimerkiksi natriumkromoglikaatista ja reproterolihydrokloridista. Ku-tt*j' ten jo on kuvattu, tulisi tehoainehiukkasten olla 100-pro- : senttisesti kooltaan alle 10 μχη, edullisesti alueella 1 - • · · 5 Mm.

.**·. 25 Käytettävä kantaja on myrkytön materiaali, jonka • · · ··, keskimääräinen hiukkaskoko on 2 00 - 1 000 μιτι, edullisesti « ·· alueella 300 - 600 μιη. Keksinnön mukaisissa kantajissa • · · * voidaan käyttää epäorgaanisia suoloja, kuten natriumklori-dia ja kalsiumkarbonaattia, orgaanisia suoloja, kuten esi- • · · *·*·* 30 merkiksi natriumlaktaattia, ja orgaanisia yhdisteitä, ku- • *» *...* ten esimerkiksi ureaa, monosakkarideja, kuten esimerkiksi ····· glukoosia, ja niiden johdannaisia, kuten sorbitolia, poly- .**·. alkoholeja, mannitolia ja ksylitolia, disakkarideja, kuten »· esimerkiksi laktoosia ja maltoosia, ja niiden johdannai- • · · *·*.* 35 siä, samoin kuin polysakkarideja, kuten esimerkiksi tärk-

• · S

• ·· • · 118790 7 kelystä, ja niiden johdannaisia, oligosakkarideja, kuten esimerkiksi syklodekstriinejä samoin kuin dekstriinejä. Voidaan käyttää myös apuaineiden seoksia.

Tehoaineen suhde kantajamateriaaliin riippuu käy-5 tettävistä aineista. Esimerkkien yhteydessä on osoittautunut, että 5-80 paino-% tehoainetta 20 - 90 paino-%:lla kantajaa, edullisesti 30 - 70 paino-% tehoainetta 30 - 70 paino-%:11a kantajaa, johtaa tyydyttäviin tuloksiin.

Formulat voivat tehoaineen ja kantajan lisäksi si-10 sältää muitakin aineosia, kuten makua parantavia aineita, esimerkiksi sakariinia tai piparminttuaromia. Näitä komponentteja voi olla esimerkiksi 10 - 20 paino-% tehoaineesta tai tehoaineseoksesta laskettuna.

Formulan valmistus tapahtuu sekoittamalla aineosat 15 sopivassa sekoittimessa, esimerkiksi rumpusekoittimessa, pyörösekoittimessa, pikasekoittimessa tai leijusekoitti-messa. Rumpusekoittimena tulee kyseeseen esimerkiksi Tur-bula-sekoitin, W.A. Bachofen AG, Basel, Sveitsi ja pikase-koittimena Diosna-sekoitin, Dierks und Söhne, Osnabruck, 20 Saksa. Aineosat syötetään sekoittimeen ja sekoitetaan, kunnes kantajakiteet ovat peittyneet hienojakoisella tehoni* aineella tai tehoaineseoksella, jolloin hienojakoinen ai- • nes häviää vähitellen ja muodostuu pyöreitä, päällystetty-··· ····· jä hiukkasia.

.*·*. 25 Keksinnön mukaisten jauhe formuloiden valmistukseen • Λ ·«» •·4 voidaan käyttää kuitenkin muitakin menetelmiä, kuten lei- • · · jukerros- tai värinämenetelmiä. Näiden menetelmien yhtey- • · · * dessä kantajahiukkaset saatetaan pyörimisliikkeeseen säiliössä. Siten tehoainehiukkaset voivat kerrostua niille, • · · *·*·' 30 ja muodostuu keksinnön mukainen formula.

.***.

Jotta osoitettaisiin keksinnön mukaisen formulan ····· edut verrattuna kyseisten kahden tehoaineen seokseen ja .***. julkaisujen GB 1 569 612 tai GB 1 520 247 mukaisiin peh- ··* meisiin pelletteihin, valmistettiin nämä formulat ja mää- • · · *·*·* 35 ritettiin muutamia fysikaalisia suureita.

• * * · * • ·· • · 118790 8

Kyseisten kahden tehoaineen seoksen valmistus tapahtui rumpusekoittimen avulla (Turbula-sekoitin, W.A. Bachofen AG, Basel). Pehmeät pelletit valmistettiin laittamalla hienojakoiset tehoaineet hiukkaskokoanalyysiin 5 tarkoitetun seulasarjan (Retsch, Saksa) pohja-astiaan ja täristämällä astiaa, kunnes muodostui pyöreitä tehoaine-agglomeraattej a.

Seuraavissa taulukoissa esitetään muutamia vertai-lumittaustuloksia.

10

Koe 1

Tehoaineoseos: kaksi massaosaa dinatriumkromoglikaattia ja yksi massaosa reproterolihydrokloridia 15 Ydinagglo- Seos Pehmeät meraatti pelletit

Kaatotilavuus (ml/g) 2,2 7,2 3,8

Sullontatilavuus 2 23 20 (20x) (ml/g)

Hausner-tekijä 1,10 1,44 1,27 *:1 Kaatokorkeus (mm) 24 35 29 ·«1· • ·1: Uudelleendispergoitu- 50 40 35

• M

minen (%) tilavuusvir- • · .···, 25 tauksen ollessa 60 1/min • ·

Uudelleendispergoitu- 30 10 15 • · · minen (%) tilavuusvir- • · 1 * 1 1 * tauksen ollessa 30 1/min • · • · ·

*·11 30 Pehmeät pelletit valmistettiin julkaisujen GB

··· 1 569 612 tax GB 1 520 247 ohjeiden mukaisesti.

• · · · • · • · • · · • • t · t · · * 1 · • · · • · • · 118790 9

Koe 2

Tehoaineoseos: kolme massaosaa dinatriumkromoglikaattia ja kaksi massaosaa reproterolihydrokloridia 5 Ydinagglo- Seos Pehmeät meraatti pelletit

Kaatotilavuus (ml/g) 2 7,2 3,8

Sullontatilavuus 1,9 5 3 10 (20x) (ml/g)

Hausner-tekijä 1,05 1,44 1,27

Kaatokorkeus (mm) 23 35 29

Juoksukulma (°) 48 59 54 15 Kaato- ja sullontatilavuus määritettiin tunnetuilla menetelmillä.

Valutetaan 100 g formulaa huolellisesti mittalasiin. Saatu tilavuuslukema edustaa kaatotilavuutta. Täytetty mittalasi sijoitetaan sullontavolumetrille. Tehdään 20 20 sullontaa. Saatu tilavuuslukema edustaa sullontati- lavuutta (katso myös Voigt, R., Lehrbuch der pharmazeu-44*j* tischen Technologie, 5. p., Verlag Chemie, s. 148).

: Hausner-tekijä on kaato- ja sullontatilavuuden suh- • · · ·...: de.

• · .···. 25 Kaatokorkeus määritettiin käyttämällä lieriötä, ··. jonka halkaisija oli 42 mm, valuttamalla hitaasti niin * ·· *... paljon jauhetta, että muodostui korkein mahdollinen kasa, • · e * jonka korkeus mitattiin. Uudelleendispergoituminen määritettiin inhalaattorin ja kaskadierottimen avulla määrittä- Φ · · *·*·* 30 mällä toiselle - neljännelle kaskadille kerrostunut osuus *...· prosentteina punnitusta määrästä. Tämä koe tehtiin käyttä- mällä kahta erilaista tilavuus virtausta.

Esimerkki 1 • · #·# 266,8 g mikronoitua dinatriumkromoglikaattia ja • · · *·*·* 35 133,2 g mikronoitua reproterolihydrokloridia siivöidään • · • ♦ · • ♦♦ • · 118790 10 seulalla, jonka aukkokoko on 0,125 mm, ja laitetaan sitten Diosna Mischer PWC -sekoittimeen (Dierks und Söhne, Os-nabruck, Saksa) . Lisätään 600,0 g tavanomaista kaupallista laktoosia, jonka hiukkaskokojakautuma on seuraava: 100 % 5 < 800 μτη, 12 - 35 % < 400 mm ja korkeintaan 7 % < 200 μτη.

Sekoitetaan sitten 30 minuuttia. Siten muodostuneet ydin-agglomeraatit ovat hyvin valuvia ja pakattavissa inhalaat-toriin. Näiden ydinagglomeraattien ominaisuudet esitetään kokeessa 1 (sivu 8).

10 Esimerkki 2 3 000 g mikronoitua dinatriumkromoglikaattia ja 200,0 g mikronoitua reproterolihydrokloridia siivöidään seulalla, jonka aukkokoko on 0,125 mm, ja laitetaan sitten rumpusekoittimeen (Turbula-sekoitin; W.A. Bachofen AG, 15 Basel). Lisätään 500,0 g tavanomaista kaupallista laktoosia, jonka hiukkaskokojakautuma on seuraava: 100 % < 800 μτη, 12 - 35 % < 400 mm ja korkeintaan 7 % < 200 μτη. Sekoitetaan sitten 30 minuuttia. Siten muodostuneet ydinagglo-meraatit ovat hyvin valuvia ja pakattavissa inhalaatto-20 riin. Näiden ydinagglomeraattien ominaisuudet esitetään kokeessa 2 (sivu 9).

*:* Esimerkki 3 • tee : 266,8 g mikronoitua dinatriumkromoglikaattia ja • e· ••••i 133,2 g mikronoitua reproterolihydrokloridia siivilöidään .···. 25 seulalla, jonka aukkokoko on 0,125 mm, ja laitetaan sitten ··/ leijusekoittimeen (Fukae Powtec Corporation, Japani). Li- • «· sätään 600,0 g tavanomaista kaupallista natriumkloridia, te· • jonka keskimääräinen hiukkaskoko on 300 μτη. Sekoitetaan sitten 30 minuuttia. Siten muodostuneet ydinagglomeraatit • *·*·* 30 ovat hyvin valuvia ja pakattavissa inhalaattoriin.

• •e *..♦* Esimerkki 4 ....Ϊ Siivilöidään 30 g mikronoitua budesonidia 0,125 .··*. mm: n seulalla ja laitetaan se sitten rumpusekoittimeen • e (Turbula-sekoitin; W.A. Bachofen AG, Basel). Lisätään *·*·* 35 270,0 g tavanomaista kaupallista laktoosia, jonka hiukkas- e · • e e • ·· • e 118790 11

kokojakautuma on seuraava: 100 % K 800 μπι, 12 - 35 % L

400 mm ja korkeintaan 7 % L 200 μπι. Sekoitetaan sitten 45 minuuttia. Siten muodostuneet ydinagglomeraatit ovat hyvin valuvia ja pakattavissa inhalaattoriin, patruunaan 5 tai kuplaan.

Esimerkki 5

Siivilöidään 100 g mikronoitua salbutamolia 0,125 mm: n seulalla ja laitetaan se sitten rumpusekoittimeen (Turbula-sekoitin; W.A. Bachofen AG, Basel). Lisätään 10 300 g tavanomaista kaupallista laktoosia, jonka hiukkas-

kokojakautuma on seuraava: 100 % K 800 μπι, 12 - 35 % L

400 mm ja korkeintaan 7 % L 200 μτη. Sekoitetaan sitten 45 minuuttia. Siten muodostuneet ydinagglomeraatit ovat hyvin valuvia ja pakattavissa inhalaattoriin, patruunaan 15 tai kuplaan.

Esimerkki 6

Siivilöidään 20 g mikronoitua beklometasoni-17,21-dipropionaattia 0,125 mm:n seulalla ja laitetaan se sitten rumpusekoittimeen (Turbula-sekoitin; W.A. Bachofen AG, 20 Basel). Lisätään 380 g tavanomaista kaupallista laktoosia, jonka hiukkaskokojakautuma on seuraava: 100 % < 800 μπι, *:* 12 - 35 % < 400 mm ja korkeintaan 7 % < 200 μπι. Sekoite- : ;*; taan sitten 45 minuuttia. Siten muodostuneet ydinagglome- f · ···.: raatit ovat hyvin valuvia ja pakattavissa inhalaattoriin, .·**. 25 patruunaan tai kuplaan.

m ··, Esimerkki 7 * **

Siivilöidään 20 g mikronoitua ipratropiumbromidia t · · * 0,125 mm:n seulalla ja laitetaan se sitten rumpusekoittimeen (Turbula-sekoitin; W.A. Bachofen AG, Basel). Lisätään • · · *·*·* 30 380 g tavanomaista kaupallista laktoosia, jonka hiukkaako- • · * ·...* kojakautuma on seuraava: 100 % < 800 μπι, 12 - 35 % < 400 ·...: mm ja korkeintaan 7 % < 200 μπι. Sekoitetaan sitten 45 mi- .·*·. nuuttia. Siten muodostuneet ydinagglomeraatit ovat hyvin • · valuvia ja pakattavissa inhalaattoriin, patruunaan tai *·*·* 35 kuplaan.

• · • · · • · • ·

Claims (12)

118790

1. Seos, tunnettu siitä, että sekoitetaan tehoainetta tai tehoaineseosta, jonka keskimääräinen hiukkasko- 5 ko on 0,01 - 10 μπι, kantajan, kaupallisesti käytetyn laktoosin kanssa, jonka keskimääräinen hiukkaskoko on 600 -alle 1 000 μιη.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen seos, tunnettu siitä, että käytetään tehoainetta tai tehoaineseosta, 10 jonka keskimääräinen hiukkaskoko on 1 - 5 μπι.

3. Menetelmä inhalaatiolääkkeiden valmistukseen tarkoitetun patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukaisen formulan valmistamiseksi.

4. Menetelmä patenttivaatimuksen 1 ja 2 mukaisen 15 lääkkeiden valmistukseen tarkoitetun formulan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että kantajahiukkaset on päällystetty tehoainehiukkasilla.

5. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukaisen lääkkeiden valmistukseen tarkoitetun formulan käyttö, tunnettu 20 siitä, että formulan koostumus on 5 - 80 paino-% tehoainetta tai tehoaineseosta ja 20 - 90 paino-% kantajaa, edulli- •**| sesti 30 - 70 paino-% tehoainetta ja 30 - 70 paino-% kanta- • · · jaa. *·1'·

6. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukaisen lääkkeiden ··« Σ.,.ί 25 valmistukseen tarkoitetun formulan käyttö, tunnettu siitä, että formula sisältää tehoaineen tai tehoaineseoksen • ·1:1· ja kantajan tai kantajaseoksen ohella myös muita fysiologi- sesti hyväksyttäviä apuaineita.

7. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen lääkeformu-30 la, tunnettu siitä, että tehoa ineseoksena käytetään a · reproterolin ja kromoglikiinihapon dinatriumsuolan seosta. ’"1·

8. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen lääkeformu- ··· la, tunnettu siitä, että tehoaineena käytetään budeso-,V, nidia. » · i • · » • · · • · · • · 118790

9. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen lääkeformu-la, tunnettu siitä, että tehoaineena käytetään salbuta-molia.

10. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen lääkefor-5 mula, tunnettu siitä, että tehoaineena käytetään setro- reliksiä.

11. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen lääkefor-mula, tunnettu siitä, että tehoaineena käytetään beklo-metasonia.

12. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen lääkefor- mula, tunnettu siitä, että tehoaineena käytetään ipra-tropiumbromidia. • M !>·« • · · • · 1 «M * • · ··· f m * · *·· ·· * · * ·· * ··· * 1 · * 1 f · * · · · · • · • •f • · • · *·· • · • · · • · f · • · · • • t • Φ · • · · • · · • · f • · · • · 118790