FI112479B - Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 10-desasetoksitaksolijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 10-desasetoksitaksolijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI112479B FI112479B FI941324A FI941324A FI112479B FI 112479 B FI112479 B FI 112479B FI 941324 A FI941324 A FI 941324A FI 941324 A FI941324 A FI 941324A FI 112479 B FI112479 B FI 112479B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- hydroxy
- hydrogen
- protected
- mmol
- desacetoxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 56
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 41
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 34
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 34
- -1 t-butoxy Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 25
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- YMDNODNLFSHHCV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-diethylethanamine Chemical compound CCN(CC)CCCl YMDNODNLFSHHCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 25
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- TYLVGQKNNUHXIP-MHHARFCSSA-N 10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 TYLVGQKNNUHXIP-MHHARFCSSA-N 0.000 description 21
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229930182986 10-Deacetyltaxol Natural products 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-2-oxoethyl) acetate Chemical compound CC(=O)OCC(Cl)=O HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TYLVGQKNNUHXIP-IDZUEFMLSA-N 10-Deacetyl-7-epi-taxol Natural products O=C(O[C@@H]1C(C)=C2[C@@H](O)C(=O)[C@@]3(C)[C@H](O)C[C@@H]4[C@@](OC(=O)C)([C@H]3[C@H](OC(=O)c3ccccc3)[C@](O)(C2(C)C)C1)CO4)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)c1ccccc1)c1ccccc1 TYLVGQKNNUHXIP-IDZUEFMLSA-N 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,13alpha-trihydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha,10beta-triyl 4,10-diacetate 2-benzoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930190007 Baccatin Natural products 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000005910 alkyl carbonate group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKJWYKGYGWOAHT-UHFFFAOYSA-N bis(prop-2-enyl) carbonate Chemical compound C=CCOC(=O)OCC=C JKJWYKGYGWOAHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- LHTDXUKSFSMGCA-DLBZAZTESA-N tert-butyl (3r,4s)-2-oxo-4-phenyl-3-triethylsilyloxyazetidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1C(=O)[C@H](O[Si](CC)(CC)CC)[C@@H]1C1=CC=CC=C1 LHTDXUKSFSMGCA-DLBZAZTESA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical class CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWLXLRUDGLRYDR-LUPIKGFISA-N 7-epi-10-deacetylbaccatin iii Chemical group O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-LUPIKGFISA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017852 NH2NH2 Inorganic materials 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241001116500 Taxus Species 0.000 description 1
- 241001116498 Taxus baccata Species 0.000 description 1
- 235000009065 Taxus cuspidata Nutrition 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M Tributyltin chloride Chemical compound CCCC[Sn](Cl)(CCCC)CCCC GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930014667 baccatin III Natural products 0.000 description 1
- OVMSOCFBDVBLFW-JMIYRAKGSA-N baccatin v Chemical compound C1([C@@]2(CC(O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)C(O)C[C@H]3OC[C@]3(C21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-JMIYRAKGSA-N 0.000 description 1
- 238000010945 base-catalyzed hydrolysis reactiony Methods 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NJAPCAIWQRPQPY-UHFFFAOYSA-N benzyl hydrogen carbonate Chemical class OC(=O)OCC1=CC=CC=C1 NJAPCAIWQRPQPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- MSZDOMFSWXWKTK-UHFFFAOYSA-N chloro-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(OC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MSZDOMFSWXWKTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- UUAGAQFQZIEFAH-UHFFFAOYSA-N chlorotrifluoroethylene Chemical group FC(F)=C(F)Cl UUAGAQFQZIEFAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012351 deprotecting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIZLBWGMERQCOC-UHFFFAOYSA-N dibenzyl carbonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PIZLBWGMERQCOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(C)(C)C ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043351 ethyl-p-hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 229960004979 fampridine Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- DKFQHZNKNWNZCO-UHFFFAOYSA-N o-(2,3,4,5,6-pentafluorophenyl) chloromethanethioate Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C(OC(Cl)=S)C(F)=C1F DKFQHZNKNWNZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- ZMRHBJQLCDZMAH-UHFFFAOYSA-M sodium chloride hydrate hydrochloride Chemical compound [OH-].[Na+].Cl.Cl ZMRHBJQLCDZMAH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 150000004579 taxol derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002456 taxol group Chemical group 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- LGSAOJLQTXCYHF-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)-tri(propan-2-yl)silyloxysilane Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)O[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C LGSAOJLQTXCYHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- WILBTFWIBAOWLN-UHFFFAOYSA-N triethyl(triethylsilyloxy)silane Chemical compound CC[Si](CC)(CC)O[Si](CC)(CC)CC WILBTFWIBAOWLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilane Chemical compound C[SiH](C)C PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/003—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table without C-Metal linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Signal Processing For Digital Recording And Reproducing (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Water Treatment By Electricity Or Magnetism (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
112479
Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 10-desasetoksitak-solijohdannaisten valmistamiseksi
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää lääke-5 aineina käyttökelpoisten 10-desasetoksitaksolijohdannais-ten valmistamiseksi, joilla on kaava 1 ° R.B R7 H \ io 5 I Λ \_// \ (i) H R3 R4 ' jT\.—/ ph—£ 0
\\ AcO
15 jossa R2 on vety, hydroksiryhmä tai suojattu hydroksiryhmä; R3 ja R4 ovat toisistaan riippumatta vety, hydroksiryhmä tai suojattu hydroksiryhmä tai metyyli; R5 on Rio tai -OR10; R6 ja R7 ovat toisistaan riippumatta vety, alkyyli tai aryyli; ja Rio on alkoksi, alkyyli, alkenyyli, alkynyyli 20 tai aryyli; edellyttäen, että kun R2 on vety, R3 ja R4 ovat toisistaan riippumatta vety tai metyyli.
,,n Esillä olevan keksinnön mukaisesti saatavat yhdis- : ‘ · · teet ovat uusia syövänvastaisia aineita.
Taksoli on luonnontuote, jota uutetaan marjakuusien •;*· 25 kaarnasta. On ilmennyt, että sillä on erinomaista syö- vänvastaista vaikutusta eläinmalleissa in vivo, ja viimeisimmät tutkimukset ovat selvittäneet sen ainutlaatuisen vaikutustavan, johon liittyy tubuliinin epänormaali poly-,, , meroituminen ja mitoosin häiriytyminen. Sillä suoritetaan • y 30 parhaillaan kliinisiä tutkimuksia munasarja-, rinta- ja '*·' muun tyyppisiä syöpiä vastaan Yhdysvalloissa ja Ranskassa, ja alustavat tulokset ovat vahvistaneet, että se on mitä lupaavin kemoterapeuttinen aine. Taksolin rakenne ja / _ numerointijärjestelmä, jota tavallisesti käytetään, esi- ’· ’· 35 tetään alla; tätä numerointijärjestelmää voidaan soveltaa ‘ : myös esillä olevan keksinnön yhdisteisiin.
112479 2
AcO O
10 // OH
PhCONH O 18. / \F ϊ7 .......^3 i /
0H / AcO
HO ^ OCOPh
Keksinnön avulla saadaan 10-desasetoksitaksoli- ja 10 10-deoksitaksoteeriyhdisteitä.
Keksinnön yksityiskohtainen kuvaus Tässä käytettävä termi "Ar" tarkoittaa aryyliä; "Ph" tarkoittaa fenyyliä; "Ac" tarkoittaa asetyyliä; "R" tarkoittaa alkyyliä; "11-eeni" tarkoittaa kaavan (1) 15 mukaisen yhdisteen 11- ja 12-hiiliatomien välillä olevaa kaksoissidosta; ja "10,12-dieeni" tarkoittaa kaavan (1) mukaisen yhdisteen 10- ja 11- sekä 12- ja 18-hiiliatomien välisiä kaksoissidoksia. "Hydroksiryhmän suojaryhmiä" ovat, mutta eivät rajoitu näihin, eetterit, kuten metyyli-, 20 t-butyyli-, bentsyyli-, p-metoksibentsyyli-, p-nitro- bentsyyli-, allyyli-, trityyli-, metoksimetyyli-, metoksi-,/·' etoksimetyyli-, etoksietyyli-, tetrahydropyranyyli-, tetra- hydrotiopyranyyli-, ja trialkyylisilyylieetterit, kuten trimetyylisilyylieetteri, trietyylisilyylieetteri, dimetyy-·;· 25 liaryylisilyylieetteri, tri-isopropyylisilyylieetteri ja t- butyylidimetyylisilyylieetteri; esterit, kuten bentsoyyli-, asetyyli-, fenyyliasetyyli-, formyyli-, mono-, di- ja trihalogeeniasetyyli-, kuten klooriasetyyli-, dikloori-,, , asetyyli-, triklooriasetyyli-, trifluoriasetyyli-; ja • 30 karbonaatit, joita ovat mutta jotka eivät rajoitu näihin, ’··* alkyylikarbonaatit, joissa on 1 - 6 hiiliatomia, kuten metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, isopropyyli-, n-butyyli-, t-butyyli-, isobutyyli- ja n-pentyyli-; alkyylikarbonaatit, / , joissa on 1 - 6 hiiliatomia ja jotka on substituoitu ‘ 35 yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla, kuten 2,2,2- ’ ’ trikloorietoksimetyyli- ja 2,2,2-trikloorietyyli-; alken- 112479 3 yylikarbonaatit, joissa on 2 - 6 hiiliatomia, kuten vinyyli- ja allyyli-; sykloalkyylikarbonaatit, joissa on 3-6 hiiliatomia, kuten syklopropyyli-, syklobutyyli-, syklopentyyli- ja sykloheksyyli-; ja fenyyli- tai 5 bentsyylikarbonaatit, jotka on valinnaisesti substituoitu renkaasta yhdellä tai useammalla Ci-6-alkoksilla tai nitrolla.
Esimerkkejä esillä olevan keksinnön avulla saatavista uusista 10-desasetoksitaksolijohdannaisista, joilla 10 on kaava (1), kuvataan tässä alla: aÄ^o.......
15 H OH \ HO I ,f\-( o H Ä v
Ph—^ AcO *-O
O
(2) 20 O Ph O \ ^___ /? ......
. ' . : h oh / \ n:! ”
25 Ph—AcO»—O
O
o) i'V 30 H oh \ ' HO I y V-/ ' ’ Ph—^ Ac°* ^—0 ' : ' (4) ° :.v: 35 112479 4 O Ph O \ /?
W/=^r>Y/ OCOR
0--( Y- ( H OH ) C HO I ff \-( 5 p fT\
Ph—X AcO -O
O
(5) 10
Edullisesti toinen laista ja R4:stä on vety tai metyyli ja toinen on hydroksiryhmä tai suojattu hydroksiryh-mä. R5 on edullisesti fenyyli tai alempi alkoksi, ja edullisimmin se on fenyyli, metoksi, etoksi tai t-butoksi. 15 Edullisesti toinen Reistä ja R7:stä on vety tai alempi al-kyyli ja toinen on fenyyli tai naftyyli.
Eräässä edullisessa suoritusmuodossa kaavan (1) mukaisessa yhdisteessä R2 on hydroksiryhmä tai suojattu hydroksiryhmä; R3 on vety; R4 on hydroksiryhmä tai suojattu 20 hydroksiryhmä; R5 on fenyyli, Rg on vety ja R7 on fenyyli.
Toisessa edullisessa suoritusmuodossa R5 on t-butoksi. Kun itR' joko R3 tai R4 on suojattu hydroksiryhmä, se on edullisesti jokin karbonaattityyppisistä ryhmistä, edullisimmin se va- Iitaan ryhmästä, joka koostuu 2,2,2-trikloorietoksi- 25 karbonyylistä, allyylioksikarbonyylistä ja bentsyylioksi- karbonyylistä; tai jokin trialkyylisilyylityyppisistä ryh-" mistä, edullisimmin trietyylisilyyli. Kaavan (1) mukaisista yhdisteistä edullisimmat ovat 10-desasetoksitaksoli ja 10-deoksitaksoteeri.
30 Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, et-tä 112479 5 a) yhdiste, jolla on kaava
HO
H "6 Λ M \ JU° H R3 R4 £/
Ph_A ^ 0
\\ AcO O
10 jossa Ri on vety, hydroksiryhmä tai suojattu hydroksiryhmä ja symboleilla R2, R3, R4, Rs, Rö ja R7 on edellä annetut merkitykset, saatetaan reagoimaan 1,1,2-trifluori-2-kloori-trietyyliamiinin kanssa, jolloin saadaan reaktiotuote, joka 15 sisältää yhden tai useampia hydroksisuojaryhmiä, poistetaan reaktiotuotteen hydroksisuojaryhmä(t) ja hydrataan reaktiotuote 10-desasetoksitaksolijohdannaiseksi, tai b) yhdiste, jolla on kaava n r2 20
hoi···/ JL
: .· ocoph 25 jossa symboleilla Ri ja R2 on edellä annetut merkitykset, ''saatetaan reagoimaan β-laktaamin kanssa, jolla on kaava 0 : V 30 r5^xn- t . t 12 β 112479 b hydroksisuojaryhmä(t) ja hydrataan reaktiotuote 10-desaset-oksitaksolijohdannaiseksi.
Eräs menetelmävaihtoehdon a) sisältävä kokonais-menetelmä kaavan (1) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi 5 esitetään seuraavalla reaktiosarjalla, joka kuvataan kaaviossa I.
Kaavio I
ΗΟ* /? OH H0 °
HO /Ac0 = HO ~J he O
15 OCOPh öboPh (10-deasetyylitaksoli)
Et jNCFjCHFCl 20 /? OCOCHFCl n OCOCHFCl
PhCONH O ,-</#? PhCONH O .n ,-il f ψ'*'™'-1 !::: °» op1 VVX" : · : HO /ACO HO / Aco • 25 OCOPh OCOPh
Hj, Pd/C
30 o // OCOCHFCl
PhCONH O \ ,-</ f i
Ph//NsV'/^Ss'oi......^
un / AccT
; 5 5 HO / OCOPh 7 112479
Kuten kaaviossa I esitetään, kaavan (1) mukaisten yhdisteiden valmistuksessa käytettäviin lähtöaineisiin kuuluu 10-deasetyylitaksoli, joka voidaan saada taksolista, käsittelemällä viimeksi mainittua yhdistettä sinkki-5 bromidilla kloroformi/metanolissa julkaisussa G. Sama-ranayake et ai., J, Org. Chem., 1991, 56:5114 - 5119 kuva tulla tavalla.
Kaaviossa I Pi on hydroksiryhmän suojaryhmä. Siten ensimmäisessä reaktiovaiheessa 10-deasetyylitaksolin 2'-10 hydroksiryhmä suojataan; suojaryhmä voi olla ryhmä, joka voidaan liittää ja poistaa vaikuttamatta ei-toivotulla tavalla molekyylin loppuosaan, edullisemmin se voi olla jokin sellainen ryhmä, joka ensisijaisesti salpaa 2'-hydroksiryhmän renkaan kahden sekundaarisen hydroksiryhmän, 15 nimittäin 7- ja 10-hydroksiryhmän, sijaan. Hydroksiryhmän suojaus voidaan suorittaaa kemiassa hyvin tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi saattamalla se reagoimaan karboksyy-lihapon tai sen asyloivan ekvivalentin kanssa, jolloin muodostuu esteri; saattamalla se reagoimaan alkyylihalogenidin 20 kanssa emäksen läsnä ollessa, jolloin muodostuu eetteri; tai saattamalla se reagoimaan kloroformaatin kanssa, jolloin muodostuu karbonaatti.
.·. ; Edullinen 2'-hydroksiryhmän suojaryhmä on tässä reaktiossa karbonaatti, joka voidaan muodostaa siten, että 25 käsitellään 10-deasetyylitaksolia sopivalla klorofor-maatilla, esimerkiksi allyyli- tai bentsyylikloro-'· formaatilla, jolloin muodostuu vastaava karbonaatti, v * Reaktio suoritetaan inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten kloroformissa, tetrahydrofuraanissa, asetoni-‘y 30 triilissä, dimetyyliformamidissa, bentseenissä, pyridii- : nissä, p-dioksaanissa ja edullisesti happoa poistavan aineen, kuten amiiniemäksen, esimerkiksi pyridiinin, di-isopropyylietyyliamiinin, 4-aminopyridiinin, trietyyli-y amiinin ja vastaavien emästen läsnä ollessa, tai ; tl 35 epäorgaanisen emäksen, kuten kaliumkarbonaatin tai i tetrabutyyliammoniumhydroksidin läsnä ollessa, sopivassa 112479 8 lämpötilassa, joka voi olla -78 - noin 50 °C, riippuen valituista reagensseista. Tavallisesti voidaan käyttää noin 1-10 ekvivalenttia suojaryhmäreagenssia suhteessa takso-liyhdisteeseen; on edullista valvoa reaktiota esimerkiksi 5 ohutkerroskromatografiän avulla, jotta saadaan haluttu suojausaste.
Näin saatua 2'-hydroksisuojattua 10-deasetyyli-taksolia käsitellään 1,1,2-trifluori-2-klooritrietyy-liamiinilla (tästä eteenpäin TFCT), jolloin saadaan 2'-10 hydroksisuojattua 7-Q-kloorifluoriasetyyli-10-desasetoksi- 11,12-dihydroksitaksol-10,12(18)-dieeniä. TFCT voidaan valmistaa dietyyliamiinista ja trifluorikloorietyleenistä menetelmällä, joka on kuvattu julkaisussa N.N. Yarovenko, J. Org. Chem. USSR (englanninkielinen), 1959, 29:2125 - 8. 2'-15 hydroksisuojatun 10-deasetyylitaksolin ja TFCT:n välinen reaktio suoritetaan inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten halogenoiduissa hiilivedyissä, esimerkiksi dikloo-rimetaanissa, kloroformissa ja hiilitetrakloridissa, lämpötilassa, joka on noin 0 °C:sta korkeintaan reak-20 tioliuottimen palautusjäähdytyslämpötilaan, edullisesti reaktio suoritetaan ympäristön lämpötilassa. TFCT:tä käyte-• j. tään vähintään 1 ekvivalentti reagoivaan taksoliin nähden, .·. ; mutta edullisesti sitä käytetään ylimäärin, tavallisesti ·,·, voidaan käyttää noin 1-10 ekvivalenttia TFCT:tä suhteessa 25 reagoivaan taksoliin.
2'-hydroksiryhmän suojaryhmä voidaan poistaa käyttäen kemiassa tunnettuja menetelmiä, jotka sopivat erityisesti käytetylle suojaryhmälle; esimerkiksi happo- tai emäskatalysoitua hydrolyysiä, pelkistystä, hydrausta ja j 30 vastaavia menetelmiä käyttäen. Siten allyylikarbonaatti ; voidaan poistaa tributyylitinahydridillä ja tetra- kis (trifenyylifosfiini)palladiumilla; bentsyylikarbonaatti = t b. voidaan poistaa katalyyttisesti hydraamalla.
7-0-kloorifluoriasetyyli-10-desasetoksi-ll,12-di-: ' 35 hydrotaksoli-10,12 (18)-dieeni voidaan muuttaa 10-des- ; asetoksi-7-O-kloorifluoriasetyylitaksoliksi katalyyttises- 112479 9 ti hydraamalla, jolloin katalyytti voi olla esimerkiksi palladium, platina, rodium tai vastaava. Tapauksissa, joissa käytetty 2'-hydroksiryhmän suojaryhmä on reak-tiosarjan aikaisemmin vaiheissa bentsyylioksikarbonyyli, 5 katalyyttisesti hydraamalla 10,12-dieeni saadaan muutettua 11-eeniksi ja 2'-suojaryhmä poistetuksi yhdessä vaiheessa. Tulee ymmärtää, että 2'-hydroksiryhmän suojauksen poiston ja hydrauksen järjestys ei ole ratkaiseva, ja ne voidaan suorittaa kummassa järjestyksessä hyvänsä.
10 Seuraavalla menetelmävaihtoehdon a) sisältävällä kokonaismenetelmällä saadaan kaavan (1) mukaisia yhdisteitä, joissa R2 on vety, hydroksi tai suojattu hydroksi; ja R5 on fenyyli. Tämän tyyppiset yhdisteet voidaan valmistaa 10-deasetyylitaksolista tai 10-deasetyyli-7- 15 epitaksolista kaaviossa II kuvatulla tavalla.
Kaavio II
10 112479
5 % n Ra Rb **> jj V
PhCO|H \ ) HjV PhCONH \ 7 ÖH ~jT * ^V° ÖP2 J 7 IV^0 HO / Ac° HO / Ac0 OCOPh OCOPh 10
Et 2NCF2CHFC1 15 O ° R,,
Il Ra Db 11 4* R,.
PhCONH O v\ r—PhCONH O '\_/p— .....^ \< *- Ph/^SY/^Sv'0»»“ ^ öh / 7 4'V° öp2 T 7 JV^0 HO / Ac0 HO / Rc° 20 öcoph öcoph -P2
H2. Pd/C
i 25 n R-a .Rt
PhC^H^O^ \ ^ 30 OH h7/ac° OCOPh ai 112479
Kaaviossa II Ra on hydroksi, Rb on vety, R2. on 0P2 ja R3. on vety; tai Ra on vety, Rb on hydroksi, R2. on vety ja R3. on hydroksi; P2 on hydroksi ryhmän suojaryhmä. Kun lähtöaineena on 10-deasetyylitaksoli (se on Ra on hydroksi 5 ja Rb on vety), on edullista suojata sekä 2'- että 7-hyd-roksiryhmät ja jättää 10-hydroksiryhmä vapaaksi; edullisesti suojaryhmä on 2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli, joka voidaan liittää siten, että saatetaan taksoli reagoimaan 2,2,2-trikloorietyylikloroformaatin kanssa emäksen, kuten 10 pyridiinin, di-isopropyyliamiinin, trietyyliamiinin, dime-tyyliaminopyridiinin ja vastaavien emästen läsnä ollessa. Suojauksen asteen säätelemiseksi ja 10-hydroksiryhmän salpauksen minimoimiseksi emästä käytetään yleensä noin 1-2 ekvivalenttia taksoliin nähden, ja kloroformaattia noin 15 0,6-1,5 ekvivalenttia taksoliin nähden. Kun lähtöaineena on 10-deasetyyli-7-epitaksoli (se on Ra on vety ja Rb on hydroksi), vain 2'-hydroksiryhmä suojataan, sillä 7-hyd-roksiryhmä on huomattavasti inertimpi kuin 2'-hydroksiryhmä eikä asyloidu niin herkästi, joko kloroformaatilla tai 20 TFCT:llä seuraavassa vaiheessa.
Näin saatu 2',7-bishydroksisuojattu 10-deasetyylitaksoli tai 2'-hydroksisuojattu 10-deasetyyli-7-epitaksoli saatetaan sitten reagoimaan TFCT:n kanssa, jolloin saadaan 2',7-bishydroksisuojattu 10-desasetoksi-ll,12-dihydrotak-25 soli-10,12(18)-dieeni tai 2'-suojattu 10-desasetoksi-ll, 12,-dihydro-7-epitaksoli-10,12(18)-dieeni, vastaavassa järjestyksessä. Reaktio TFCTrn kanssa suoritetaan iner-tissä liuottimessa, kuten halogenoiduissa hiilivedyissä, kuten dikloorimetaanissa, kloroformissa tai hiilitetraklo-30 ridissa, lämpötilassa, joka on noin 0 °C:sta reaktioliuot-timen palautusjäähdytyslämpötilaan, edullisesti reaktio suoritetaan ympäristön lämpötilassa. TFCTrtä käytetään vähintään yksi ekvivalentti suhteessa reagoivan taksoliin, mutta edullisesti sitä käytetään ylimäärin; tavallisesti ; 35 TFCT:tä käytetään noin 1-10 ekvivalenttia. 2'- ja 7-hyd- 12 112475 roksiryhmän suojaryhmä, mikäli tällainen on mukana, poistetaan sitten, käyttäen menetelmää, joka on sopiva nimenomaiselle suojaryhmälle, jolloin saadaan 10-desasetoksi- 11.12- dihydrotaksoli-10,12(18)-dieeni tai 10-desasetoksi- 5 11,12-dihydro-7-epitaksoli-10,12(18)-dieeni; esimerkiksi trikloorietoksikarbonyyliryhmä poistetaan sinkkireagens-silla, bentsyylioksikarbonyyli poistetaan hydraamalla ja allyylikarbonaatti poistetaan tributyylitinahydridillä ja tetrakis(trifenyylifosfiini)palladiumilla. 10-desasetoksi-10 11,12-dihydrotaksoli-10,12(18)-dieenille ja 10-desasetoksi- 11.12- dihydro-7-epitaksoli-10,12-(18)-dieenille voidaan sitten suorittaa katalyyttinen hydraus aikaisemmin kuvatulla tavalla, jolloin saadaan 10-desasetoksitaksolia ja 10-desasetoksi-7-epitaksolia, vastaavassa järjestyk- 15 sessä.
2',7-bishydroksisuojatulle 10-desasetoksi-ll,12-dihydrotaksoli-10,12(18)-dieenille tai 2'-hydroksisuoja- tulle 10-desasetoksi-ll,12-dihydro-7-epitaksoli-10,12- (18)-dieenille voidaan myös suorittaa katalyyttinen 20 hydraus, jolloin saadaan 21,7-bishydroksisuojattua 10-desasetoaksitaksolia tai 2'-hydroksisuojattua 10-des-·, asetoksi-7-epitaksolia, vastaavassa järjestyksessä. Hydrok- 5 . siryhmän suojaryhmät voidaan poistaa aikaisemmin kuvatulla ; i tavalla, jolloin saadaan 10-desasetoksitaksolia tai 10- 25 desasetoksi-7-epitaksolia.
Eräs menetelmävaihtoehdon b) sisältävä kokonais-menetelmä, jolla saadaan kaavan (1) mukaisia yhdisteitä, joissa R2 on hydroksiryhmä tai suojattu hydroksiryhmä, R3 on vety; R4 on vety, hydroksi tai hydroksiryhmän 30 suojaryhmä; R5 on t-butoksi; R6 on vety ja R7 on fenyyli. Tämän tyyppiset yhdisteet voidaan valmistaa 7-suojatusta 10-desasetoksibakkatiinista III tai 10-desasetoksi-7-' ’ epibakkatiinista III, käyttäen kaaviossa III esitettyä menetelmää.
; 35
Kaavio III
λ ί η ' η Γ' 13 1 I L / >' 5 /? Φ’ρ MD".....( V 1 J.
η7/“° OCOPh 10
Pa0.·, ,<Ph cP ^=°
OtBu 15 nBuLl /? &· o t BuOCONH O \ , i/t γ/'3' ÖP, J 7 iV°
ho' /ACO
OCOPh :/.: pa : j 25
O
II Ra j?b : : t BuOCONH O \ ,-/ * t / OH / Ac θ' HO ^ OCOPh 14 1l^'*
Kaaviossa III Ra on hydroksi, Rb on vety, R2- on -OP3 ja R3' on vety; tai Ra on vety, Rb on hydroksi, R2' on vety ja R3· on hydroksi; P3 on hydroksiryhmän suojaryhmä, edullisesti se on trialkyylisilyyliryhmä, edullisimmin 5 trietyylisilyyli. 7-hydroksisuojattua 10-desasetoksibak- katiinia III tai 10-desasetoksi-7-epibakkatiinia III käsitellään vahvalla emäksellä, kuten n-butyylilitiumilla, jolloin saadaan vastaava 13-alkoksidi. Alkoksidi saatetaan reagoimaan (3R, 4S)-l-t-butoksikarbonyyli-4-fenyyli-3- (suo-10 jattu hydroksi)-2-atsetidinonin kanssa inertissä orgaani sessa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa, jolloin saadaan vastaava 2',7-bishydroksisuojattu 10-deoksi-taksoteeri. Reaktio suoritetaan alhaisessa lämpötilassa, joka on noin -20 - 25 °C, edullisesti noin 0 °C.
15 Hydroksiryhmän suojaryhmät poistetaan sitten tunnettuja menetelmiä käyttäen, jolloin saadaan 10-deoksitaksoteeria; esimerkiksi trietyylisilyyliryhmä voidaan poistaa happo-hydrolyysillä kloorivetyhapolla.
Kaaviossa III kuvattu reaktiosarja esittää 10-20 deoksitaksoteerin tai 10-deoksi-7-epitaksoteerin valmis tuksen; sitä voidaan kuitenkin soveltaa yhtä lailla 10-desasetoksitaksolin tai 10-desasetoksi-7-epitaksolin val-V* mistamiseen. Siten 10-desasetoksitaksoli ja 10-desasetoksi- : ‘ : 7-epitaksoli voidaan saada vastaavalla tavalla, korvaamalla :"· 25 kaaviossa III esitetty β-laktaami (3R,4S)-l-bentsoyyli-4- *. fenyyli-3-hydroksisuojatulla 2-atsetidinonilla.
Muita kaavan (1) suojapiiriin kuuluvia 10-des-asetoksitaksolin johdannaisia voidaan helposti valmistaa ,, , valitsemalla oikeat substituentit β-laktaamille, joka muo- 30 dostaa β-amidoesterisivuketjun taksolirakenteen 13-hiileen.
’*·’ 10-desasetoksibakkatiini III ja 10-desasetoksi-7- ; epibakkatiini III voidaan saada 10-deasetyylibakkatiinista III ja 10-deasetyyli-7-epibakkatiinista III kaaviossa IV y _ kuvatulla menetelmällä.
' : 35
Kaavio IV
is 112479 , VÄV- F5^V 1 5 X / \ϊλ. V /AnAot o Rj.
/=\. Γ] nBuL1 — K a· \ /χ^Λ F5CeOCSCl V\ / ........( /C k___l «o /Ac0 Χ_/_7χΧ OCOPh 7 |V^
HO /AC O
OCOPh 10 C10)
Bu3SnH
AIBN
1 ’ /? 52· 15 _^fV^3' HO""··/ 1 ho/Ac° OCOPh 20 (11)
Kaaviossa IV R2. on vety ja R3. on hydroksi, tai R2.
; ' on suojattu hydroksi ja R3. on vety. Hydroksiryhmän suoja- • 25 ryhmä on edullisesti trialkyylisilyylieetterityyppinen ryhmä, esimerkiksi trietyylisilyyli. Siten 10-deasetyyli-bakkatiinia III käsitellään ensin vahvalla emäksellä, kuten n-butyylilitiumilla, ja alkoksidi, joka on johdettu in situ, saatetaan reagoimaan pentafluorifenyyliklooritiono-30 formaatin kanssa, jolloin sadaan vastaava 10-(pentafluori-fenyyli)tiokarbonaatti. Reaktio suoritetaan inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa, lämpötilassa, joka on noin -78 °C:sta huoneenlämpötilaan. Näin saatu tiokarbonaattia käsitellään sopivalla reagens-35 silla, kuten tributyylitinahydridillä, trifenyylitinahyd- 11 Vi’70 - Λ I I I / .✓ lb ridillä, trimetyylisilaanilla ja tributyylitinakloridialla ja natriumsyanoboorihydridillä, radikaali-initiaattorin, kuten atsobisisobutyronitriilin (AIBN) läsnä ollessa. Reaktio suoritetaan orgaanisessa liuottimessa, kuten t-5 butanolissa, N-metyylipyrrolidonissa, dimetyylisulfoksi dissa, dimetyyliformamidissa, tolueenissa ja bentseenissä, lämpötilassa, joka on noin 80 - 115 °C, jolloin saadaan 7-suojattua hydroksi-10-desasetoksibakkatiinia III tai 7-epibakkatiinia III. Vaihtoehtoisesti reaktio voidaan 10 suorittaa fotokemiallisissa olosuhteissa (triorganotina- hydridi, hv, bentseeni, 0 °C - huoneenlämpötila). Hydr-oksiryhmän suojaryhmä voidaan poistaa kemiassa tunnettuja menetelmiä käyttäen; esimerkiksi trietyylisilyyli voidaan poistaa happohydrolyysillä, käyttäen kloorivetyhappoa.
15 Keksinnön mukaisesti saatavat 10-desasetoksi- taksolijohdannaiset ovat käyttökelpoisia aineita estettäessä kasvaimen kasvua eläimissä ja ihmisissä. Yhdisteistä arvioidaan in vitro niiden sytotoksista vaikutusta ihmisen paksunsuolen syöpäsoluja, HCT-116 ja HCT-116/VM46 vastaan. 20 HCT116/VW-solut ovat soluja, jotka on valittu teniposidi-resistenssin vuoksi, ja ne ilmentävät monelle lääkeaineelle resistenssiä fenotyyppiä, mukaan lukien resistenssi ·,’·· taksolille. Sytotoksisuus määritettiin HCT-116 -ihmisen : ' : paksunsuolen syöpäsoluissa XTT- (2,3-bis(2-metoksi-4-nitro- : ; 2 5 5-sulfofenyyli)-5-[(fenyyliamino)karbonyyli]-2H-tetratso- liumhydroksidi) kokeella, jonka on kuvannut D.A. Scudiero et ai. , " Arviointi liukenevan tetratsolium/formatsaanin 1 t kokeesta, joka tutkii solujen kasvua ja lääkeaineen . . herkkyyttä viljelmässä, ihmisen ja muita syöpäsolulinjoja < ; 30 käyttäen", Cancer Res. 48:4827 - 4833, 1988. Soluja ;·' laitettiin maljalle siten, että 96 kolon mikro- ; tiitteerimaljalle tuli 4 000 solua/kolo, ja 24 tuntia myö- hemmin lisättiin lääkeaineet ja tehtiin sarjalaimennokset. , , Soluja inkuboitiin 37 °C:ssa 72 tuntia, jona aikana 35 tetratsoliumväriaine, XTT, lisättiin. Dehydrogenaasi- ' entsyymi pelkistää elävissä soluissa XTT:n muotoon, joka 17 1 12479 absorboi valoa 450 nm:ssä, ja se voidaan määrittää kvantitatiivisesti spektrometrillä. Mitä suurempi absorbanssi, sitä suurempi on elävien solujen lukumäärä. Tulokset ilmoitetaan ICso-arvona, joka on lääkeainekonsentraatio, 5 joka tarvitaan estämään solujen jakaantuminen (se on absorbanssi 450 nm:ssä) 50 % arvosta, joka saadaan käsittelemättömillä kontrollisoluilla. ICso-arvot 10-desasetoksitaksolille ja taksolille esitetään taulukossa I.
10 Taulukko I
In vitro sytotoksisuus taksolianalogeille ihmisen paksunsuolen syöpäsoluja vastaan ICso (pM)
Yhdiste HCT-116 HCT-116/VM46 15 10-desasetoksitaksoli 0,008 1,22 (153)
Taksoli 0,004 0,440 (124) * Suluissa oleva arvo kerrannaisresistenssi HCT-116-solujen suhteen.
20 Esillä olevan keksinnön mukaisesti saatavat yh disteet ovat käyttökelpoisia estettäessä kasvaimen kasvua eläimissä, ihmiset mukaan lukien, ja ne annetaan edullisesti farmaseuttisen koostumuksen muodossa, joka : sisältää tehokkaan syövänvastaisen määrän keksinnön · 25 mukaisesti saatavaa yhdistettä yhdistelmänä farma- seuttisesti hyväksyttävän kantaja-aineen tai laimentimen kanssa.
Tässä esitetyt syövänvastaiset koostumukset voidaan valmistaa mihin tahansa sopivaan muotoon haluttua käyttöä ;* 30 varten; esim. suun kautta, ruoansulatuskanavan ulkopuolelle tai paikallisesti tapahtuvaa antoa varten. Esimerkkeinä Γ: ruoansulatuskanavan ulkopuolelle tapahtuvasta annosta ovat anto lihakseen, suonensisäisesti, peräsuoleen ja ihon alle.
Λ Λ n / 7 f: 18 M /... *“< i s
Laimennin- ja kantaja-aineosien ei tulisi olla sellaisia, että ne vähentävät syövänvastaisten yhdisteiden terapeuttisia vaikutuksia.
Sopivia lääkemuotoja, jotka voidaan antaa suun 5 kautta, ovat tabletit, dispergoituvat jauheet, rakeet, kapselit, suspensiot, siirapit ja eliksiirit. Tabletteihin käyviä inerttejä laimentimia ovat esimerkiksi kalsium-karbonaatti, natriumkarbonaatti, laktoosi ja talkki. Tabletit voivat sisältää myös rakeistus- ja hajotusaineita, 10 kuten tärkkelystä ja alginiinihappoa, sideaineita, kuten tärkkelystä, gelatiinia ja akaasiaa, sekä liukuaineita, kuten magnesiumstearaattia, steariinihappoa ja talkkia. Tabletit voivat olla päällystämättömiä tai ne voidaan päällystää tuntemattomilla menetelmillä, esim. viivyttämään 15 hajoamista ja imeytymistä. Inerttejä laimentimia ja kantaja-aineita, joita voidaan käyttää kapseleissa, ovat esimerkiksi kalsiumkarbonaatti, kalsiumfosfaatti ja kaoliini. Suspensiot, siirapit ja eliksiirit voivat sisältää tunnettuja apuaineita, esimerkiksi metyyliselluloosaa, tra-20 ganttia, natriumalginaattia; kostutusaineita, kuten lesitiiniä ja polyoksietyleenistearaattia; ja säilytysaineita, esim. etyyli-p-hydroksibentsoaattia.
2 Ruoansulatuskanavan ulkopuolelle annettaviksi sopivia lääkemuotoja ovat liuokset, suspensiot, dispersiot, | 25 emulsiot ja vastaavat muodot. Ne voidaan myös valmistaa steriilien kiinteiden koostumusten muotoon, jotka voidaan liuottaa tai suspensoida steriiliin injisoitavaan väli- » aineeseen välittömästi ennen käyttöä. Ne voivat sisältää tunnettuja suspensoivia tai dispergoivia aineita.
30 Keksinnön mukaisesti saatava yhdiste soveltuu kasvaimen kasvun terapeuttiseen estoon eläimessä, jolla on : kyseiselle yhdisteelle herkkä kasvain. Tällöin mainitulle potilaalle annetaan tehokas syövänvastainen annos mainittua _· _ yhdistettä. Tulee ymmärtää, että todellinen edullinen määrä *· 2 35 keksinnön mukaisesti saatavaa yhdistettä vaihtelee nimenomaisen yhdisteen, formuloidun koostumuksen, antotavan IA C', Ä r? rs is I/L./& sekä nimenomaisen sijainnin, potilaan ja hoidettavan sairauden mukaan. Asiantuntijat ottavat huomioon monet vaikutusta muuntelevat tekijät, ja sellaisia ovat esimerkiksi ikä, ruumiinpaino, sukupuoli, ruokavalio, 5 antohetki, antotapa, erittymisnopeus, potilaan tila, lääkeaineyhdistelmät, reaktioherkkyydet ja -vakavuudet sekä sairauden vakavuus. Anto voi tapahtua jatkuvasti tai periodisesti siedettävän maksimiannoksen sisällä. Asiantuntijat voivat vahvistaa optimaaliset määrät annetuille 10 olosuhdeyhdistelmille, käyttäen tunnettuja annostuskokeita edellä olevien viitearvojen valossa.
Seuraavien esimerkkien tarkoituksena on valaista esillä olevaa keksintöä lisää.
Esimerkki 1 15 2',7-bis'O-(2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli)-10- deasetyylitaksoli (12) H0·* /? OCO,CH,CCl,
PhCONH O v Λ-VI f 20 ph/^Ssr/^Ss'oi'.....\ Fj.
Γ °/ OH /Ac° I OCOPh cci3ch2o d 25 (12) 10-deasetyylitaksolia (140 mg, 0,173 mmol), joka * oli kuivassa dikloorimetaanissa (3,5 ml), käsiteltiin 0 °C:ssa pyridiinillä (0,028 ml, 0,346 mmol) ja 30 trikloorietyylikloroformaatilla (0,0724 ml, 0,260 mmol). .* Oltuaan tunnin tässä lämpötilassa, kylmähaude poistettiin ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön yli. Liuotin haihdutettiin ja jäännös kromatografoitiin silikageelillä • (30 - 50 % etyyliasetaatti heksaanissa), jolloin saatiin 12 *. : 35 vaahtona (92,3 mg, 46 %) . Edelleen eluoimalla saatiin 1 1 0 / 7 o 20 I I Z. *-i / > reagoimatonta lähtöainetta (35 mg, 25 %) . Karbonaatin _12_ NMR oli seuraava: (300 MH, CDCI3) δ 8,14 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,75 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,65 - 7,35 (m, 11H) , 6,94 (vaiht. d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,27 (br t, 1H), 6,04 (dd, J = 5 9,3 Hz, J' = 2,6 Hz, 1H) , 5,71 (d, J = 6,9 Hz, 1H) , 5,54 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,43 - 5,37 (m, 2H), 4,96 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,85 - 4,67 (m, 4H), 4,29 (AB q, 2H), 4,04 - 4,01 (m, 2H) , 2,69 - 1, 80 (m, 14H mukaan lukien singletit arvoilla 2,58, 1,96, 1,89, 3H kukin), 1,20 (s, 3H) , 1,09 10 (s, 3H) .
Suuren erotuskyvyn massaspektri: laskettu C51H51NO17CI6K: lie (MK+) 1198,0925, saatu arvo: 1198,0949.
Esimerkki 2 2',7-bis'O-(2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli)-ΙΟΙ 5 desasetoksi-11,12-dihydrotaksoli-10,12(18)-dieeni (13) n oco2ch,cci,
PhCONH O yv r—223 2 0 .....^ T7*°' 1 OCOPh : cci3ch2o (13) 25 :. Bis-karbonaattia 12 (92,3 mg, 0, 079 mmol), joka oli >t kuivassa dikloorimetaanissa (2 ml), käsiteltiin huoneen lämpötilassa TFCT:llä (0,0384 ml, 0,238 mmol). Liuosta sekoitettiin yön yli. Liuotin haihdutettiin ja jäännös 30 puhdistettiin pylväskromatografoimalla (25 % etyyli asetaatti heksaanissa) , jolloin saatiin 1_3 valkoisena jauheena (42,8 mg, 47,3 %) . NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,18 (d, J = 8,5Hz, 2H) , 7,69 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,58 - 7,28 (m, UH), 6,90 (vaiht. d, J = 9,7 Hz, 1H) , 6,31 (s, 1H) , 6,25 : 35 (br t, 1H) , 6,04 (dd, J = 9,7 Hz, J' = 2,3 Hz, 1H) , 5,80 * » 21 1 12479 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,51 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,38 (d, J = 2,3 Hz, 1H) , 5,31 (dd J = 11,0 Hz, J' = 7,3 Hz, 1H), 4,99 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,97 (br d, 1H), 4,80 - 4,65 (m, 4H), 4,30 (AB q, 2H) , 3,75 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 2,60 (m, 1H) , 5 2,55 (s, 3H) , 2,16 - 2,09 (m, 3H) , 1,83 (s, 3H) , 1,77 (s, 1H), 1,13 (s, 3H), 1,07 (s, 3H).
Suuren erotuskyvyn massaspektri: laskettu C51H49NO16CI6K: lie (MK+) 1180,0820, saatu arvo 1180,0777.
Esimerkki 3 10 10-desasetoksi-ll,12-dihydrotaksoli-10,12(18)- dieeni (14)
O
Il OH
PhCONH O --Q m t 15 Ph/^Ny/^'sDii.....\ ÖH 7 OH /AC° OCOPh (14) 20
Dienonia 13 (180 mg, 0,157 mmol) liuotettiin me-·* tanoliin (3 ml) ja käsiteltiin hapolla pestyllä Zn-jau- heella (300 mg, 4,72 mmol). Suspensiota kuumennettiin palautus j äähdytyslämpöt liassa 20 min, se suodatettiin ja suo-25 dos haihdutettiin. Kromatografoimalla jäännös (40 - 60 % etyyliasetaatti heksaanissa) saatiin 14 vaahtona (18 mg, 14 %) yhdessä sen 7-epi-isomeerin kanssa (97 mg, 77,7 %). Yhdisteen 14 NMR oli (300 MHz, CDCI3) δ 8,19 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,69 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,59 - 7,25 (m, UH) , 7,00 30 (vaiht. d, J = 10,4 Hz, 1H), 6,20 (br t, 1H), 5,96 (s, 1H), 5, 83 - 5,77 (m, 2H) , 5,18 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 4,94 )dd, J t = 7,2 Hz, J' = 2,1 Hz, 1H), 4,79 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,72 (dd, J = 4,3 Hz, J' = 2,2 Hz, 1H) , 4,30 (AB q, 2H) , 4,00 5 ( (m, 1H), 3,65 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,51 (vaiht. d, J = 4,3 i 35 Hz, 1H) , 2,60 (m, 1H) , 2,40 (s, 3H), 2,30 - 1,80 (m, 5H) , 1,70 (s, 3H), 1,16 (s, 3H), 1,06 (s, 3H).
22 112 4 7 9 2,30 - 1,80 (m, 5H), 1,70 (s, 3H), 1,16 (s, 3H), 1,06 (s, 3H).
Suuren erotuskyvyn massaspektri: laskettu ^45Η48ΝΟι2: lie (MH+) 794,3177, saatu arvo 794,3152.
5 Vaihtoehtoisesti dienoni 13 (39 mg, 0,034 mmol) liuotettiin metanoliin (0,5 ml) ja etikkahappoon (0,5 ml) ja sitä käsiteltiin hapolla pestyllä sinkkijauheella (66,4 mg, 1,020 mmol). Suspensiota kuumennettiin 40 °C:ssa yksi tunti, se suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Kro-10 matografoimalla jäännös 60 % etyyliasetaatti/heksaanilla saatiin 14 vaahtona (22 mg, 81 %). Spektritiedot ovat samat kuin edellä.
Esimerkki 4 10-desasetoksitaksoli (15) 15
PhCONH O
20 ocoph (15) » : Dienonia 14 (22 mg, 0,028 mmol), joka oli etyy- . 25 liasetaatissa (0,7 ml), hydrattiin ilmanpaineessa palladi- oidun hiilen läsnä ollessa (10 %, 14,7 mg, 0,014 mmol Pd). Oltuaan 5,5 tuntia huoneenlämpötilassa, suodattamalla (huuhdellen etyyliasetaatilla, joka oli heksaanissa), haihduttamalla ja kromatografoimalla (60 % etyyliasetaatti 30 heksaanissa) 10-deoksitaksoli 15 (15,0 mg, 68 %) saatiin valkoisena vaahtona. NMR (CDC13) 6 8,12 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,60 - 7,27 (m, UH), 7,06 (vaiht. d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,09 (br t, 1H), 5,78 (dd, J = 8,9 Hz, J' = 2,6 Hz, 1H), 5,66 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,91 35 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,76 (dd,J = 5,1 Hz, J' = 2,6 Hz, 23 112479 1H) , 4,29 - 4,20 (m, 3H) , 4,01 (d, J = 6,8 Hz, 1H) , 3,75 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 3,60 (vaiht. d, J = 5,1 Hz, 1H), 3,39 (br d, 1H), 2,60 (m, H), 2,34 (s, 3H) , 2,34 - 2,22 (m, 2H), 1,90 - 1,71 (m, 2H) , 1,62 (s, 3H) , 1,61 (m, 3H) , 1,53 5 (vaiht. d, J = 7,8 Hz, 1H), 1,14 (s, 3H), 1,12 (s, 3H).
Suuren erotuskyvyn massaspektri: laskettu C45H50NO12: He (MH+) 796,3333, saatu arvo 796,3319.
Esimerkki 5 10-desasetoksi-7-0-trietyylisilyylibakkatiini 10 III (16)
//° OSiEt 3 HO......( X Jl J
17^° OCOPh (16) 20 A. 10-desasetyyli-7-O-trietyylisilyylibakkatiini III (yhdiste A) 3' 10-desasetyylibakkatiinia III (Taxus baccata'sta, \,j 628,0 mg, 1,150 mmol) liuotettiin kuivaan DMF:iin (6 ml), jäähdytettiin 0 °C:seen ja käsiteltiin imidatsolilla 25 (312,8 mg, 4,595 mmol) ja klooritrietyylisilaanilla •t (0,772 ml, 4,60 mmol). Seosta sekoitettiin 0 °C:ssa neljä tuntia, sitten se laimennettiin etyyliasetaatilla (150 ml) ja pestiin perusteellisesti vedellä ja suolaliuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin ja väkevöitiin. Jäännös kro-30 matografoitiin (piidioksidi, 50 % etyyliasetaatti heksaa-,* nissa), jolloin saatiin yhdiste A vaahtona (586 mg, 77 %).
Tämän yhdisteen on kuvannut Greene et ai. julkaisussa Am. Chem. Soc. , 1988, 110, 5917.
24 112479 B. lO-desasetyyli-7-Q-trietyylisilyyli-lO-O-(penta-fluorifenyylioksi)tiokarbonyylibakkatiini III (yhdiste B)
Yhdiste A (319 mg, 0,485 mmol) liuotettiin kuivaan 5 THF:iin (5 ml), jäähdytettiin -40 °C:seen ja käsiteltiin n-butyylilitiumilla (1,58 M heksaaneissa, 0,384 ml, 0,606 mmol). Oltuaan tässä lämpötilassa 40 min, penta-fluorifenyyliklooritionoformaattia (0,086 ml, 0,536 mmol) lisättiin puhtaana ruiskun kautta. Reaktioseosta 10 sekoitettiin -20 °C:ssa 90 min, sitten se tukahdutettiin kylläisellä ammoniumkloridiliuoksella ja uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros kuivattiin, haihdutettiin ja jäännös kromatografoitiin (piidioksidi, 40 % etyyliasetaatti heksaanissa), jolloin saatiin yhdiste B 15 vaahtona (320 mg, 74 %). NMR (CDC13) δ 8,09 (d, 2H) , 7,56 (t, 1H) , 7,44 (m, 2H) , 6,78 (s, 1H) , 5,64 (d, J = 6,9
Hz, 1H), 4,96 - 4,89 (m, 2H), 4,49 (dd, J = 10,2 Hz, J' = 6,6 Hz, 1H) , 4,12 (AB q, 2H) , 3,80 (d, J = 6,9 Hz, 1H) , 2,55 - 0,44 (m, 43H).
20 Massaspektri: 884 (MH+).
C. 10-desasetoksi-7-O-trietyylisilyylibakkatiini
;* III
Tionokarbonaattia (yhdiste B, 119 mg, 0,135 mmol) *; liuotettiin kuivaan tolueeniin (3 ml) ja käsiteltiin 2,2'- : 25 atsobisisobutyronitriilillä (AIBN, 2 mg). Liuoksesta pois- tettiin kaasut kuivalla typellä, sitten lisättiin tribu-tyylitinahydridiä (0,055 ml, 0,202 mmol) ja liuosta kuu- » mennettiin yksi tunti (90 °C) . Liuotin haihdutettiin ja kromatografoitiin (piidioksidi, 40 % etyyliasetaatti hek- 30 saanissa), jolloin saatiin otsikon tuote (87 mg, 99 %) värittömänä vaahtona. NMR (CDCI3) δ 8,07 (d, J = 8,2 Hz, 2H) , 7,56 (br t, 1H) , 7,44 (m, 2H) , 5,57 (d, J = 6,7 Hz, 1H) , 4,92 (d, J = 9,3 Hz, 1H) , 4,78 (br s, 1H) , 4,48 (dd, J = 10,4 Hz, J' = 6,6 Hz, 1H) , 4,09 (AB q, 2H) , 4,06 (d, i 35 J = 6,7 Hz, 1H) , 3,74 (d, J = 14,8 Hz, 1H) , 3,35 (br d, ’ : 1H), 2,44 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,22 - 0,45 (m, 42H).
Massaspektri: 642 (MH+).
25 112-179
Esimerkki 6 10-deoksitaksoteeri (17)
/? OH
t BuCJC^H^^O^ v /— OH /AC° OCOPh 10 <17)
Yhdiste 16 (100 mg, 0,156 mmol) laitettiin kolviin argonatmosfääriin ja liuotettiin kuivaan THF:iin (1,5 ml). -40 °C:seen jäähdyttämisen jälkeen lisättiin tipoittain 15 n-butyylilitiumia (1,45 M heksaaneissa, 0,119 ml, 0,170 mmol), sen jälkeen (3R,4S)-l-tert-butoksikarbonyyli-4-fe-nyyli-3-trietyylisilyylioksi-2-atsetidinonia (94,2 mg, 0,25 mmol) THFtssa (0,5 ml) 2 min aikana. Seos lämmitettiin välittömästi 0 eC:seen ja sitä sekoitettiin 45 min 20 ennenkuin se tukahdutettiin kylläisellä ammoniumkloridilla (3 ml). Seos uutettiin etyyliasetaatilla, kuivattiin ja haihdutettiin. Kromatografoimalla silikageelillä (30 % t etyyliasetaatti heksaanissa) saatiin 2',7-bis-0-(trietyy-ί lisilyyli)-10-deoksitaksoteeriä vaahtona (125 mg, 76 %).
* 25 Tämä yhdiste (100 mg, 0,098 mmol) liuotettiin välittömästi ! asetonitriiliin (2 ml) -5 eC:ssa ja sitä käsiteltiin kloo- rivetyhapolla (0,037 ml, 36 %, 12 M). Seosta sekoitettiin kaksi tuntia -5 eC:ssa, sitten se tukahdutettiin bikar-bonaatin vesiliuoksella, uutettiin etyyliasetaatilla ja 30 kuivattiin. Haihduttamisen jälkeen suoritettiin kromato-grafointi piidioksidilla (75 % etyyliasetaatti heksaanissa), jolloin saatiin otsikon yhdiste vaahtona (80,5 mg, 80 %). NMR (CDC13) δ 8,10 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,64 - 7,29 (m, 8H), 6,11 (br t, 1H), 5,68 (d, J » 6,9 Hz, 1H), 5,43 35 (br d, 1H), 5,25 (br d, 1H), 4,93 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 26 1 12479 4,50 (br s, 1H), 4,30 - 4,18 (m, 3H), 4,02 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 3,80 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 3,46 - 3,40 (m, 2H), 2,62 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,35 - 2,25 (m, 2H), 1,89 - 1,65 (m, 5H), 1,63 (s, 3H), 1,35 (s, 9H), 1,19 (s, 3H), 1,16 5 (s, 3H).
Esimerkki 7 (3R,4S)-l-tert-butoksikarbonyyli-4-fenyyli-3-trie-tyylisilyylioksi-2-atsetidinonin valmistus (katso kaavio V) 10 (L)-treoniinimetyyliesterihydrokloridia (1,26 g, 7,44 mmol), joka oli vedettömässä dikloorimetaanissa (15 ml), sekoitettiin imidatsolin (1,01 g, 14,89 mmol) ja t-butoksidifenyylisilyylikloridin (2,274 g, 7,816 mmol) kanssa 16 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos jaettiin 15 veden ja dikloorimetaanin kesken. Orgaaninen faasi pestiin 5 % natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja vedellä ja kuivattiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin 2,88 g käsittelemätöntä öljyä, joka käytettiin suoraan seuraavassa vaiheessa; 1H-NMR (CDC13) 6: 7,70 - 7,25 (m, 10H), 4,44 (m, 20 1H), 3,62 (s, 3H), 3,31 (d, J = 3 Hz, 1H), 2,12 (bs, 2H), 1,3 - 1,15 (m, 12H).
Tätä öljyä (548 mg, 1,414 mmol), joka oli vedettö-: mässä dikloorimetaanissa (10 ml), käsiteltiin bentsaldehy- dillä (0,158 ml, 1,55 mmol) huoneenlämpötilassa yön yli 25 4A molekyyliseulojen läsnä ollessa, ja näin saatiin kaavan XVIIa mukainen yhdiste in situ. Kun liuos, jossa oli yh- » * diste XVIIa, oli jäähdytetty -40 °C:seen, lisättiin tri-’ etyyliamiinia (0,20 ml, 1,698 mmol), sen jälkeen asetok- siasetyylikloridia (XVIa)(0,182 ml, 1,698 mmol) 10 min * 30 aikana. Seoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan nel jän tunnin ajan, ja tuote jaettiin dikloorimetaanin ja veden kesken. Orgaaninen faasi pestiin edelleen vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin ja väkevöitiin. Silikageeli-; kromatografoimalla (eluoiden 1:4 EtOAc/heksaanilla) saa- t 11 o 7 7 c - _ il /_*-</.✓ 27 tiin 411 mg yhdistettä XVIIIa 3R,4S:3S,4R-diastereomeerien noin 10:1 seoksena.
Tätä diastereomeerien seosta (245,1 mg, 0,414 mmol), joka oli kuivassa THFrssa (2 ml), käsiteltiin 5 etikkahapolla (0,15 ml) ja tetrabutyyliammoniumfluoridilla (TBAF, 1 M THF:ssa, 1,20 ml). Liuosta sekoitettiin 14 tuntia huoneenlämpötilassa, sitten se jaettiin etyyliasetaatin ja 5 % natriumbikarbonaatin vesiliuoksen kesken.
Orgaaninen faasi kuivattiin ja väkevöitiin. Flash-10 silikageeli-kromatografoimalla, käyttäen 1:1 etyyliasetaatti : heksaania eluenttina, saatiin 66 mg (saanto 50 %) yhdistettä XlXa vaahtona yhtenä diastereomeerinä; 1H-NMR (CDC13) δ: 7,42 - 7,25 (m, 5H) , 5,90 (d, J = 4,8 Hz, 1H) , 5,09 (d, J = 4,8 Hz, 1H) , 4,28 (m, 1H) , 4,01 (d, J = 4,8 15 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H) , 1,73 (s, 3H) , 1,19 (d, J - 6,6 Hz, 3H) .
Kaavan XlXa mukaista yhdistettä (9,8 g, 0,0305 mol), joka oli kuivassa dikloorimetaanissa (100 ml), käsiteltiin -78 °C:ssa trietyyliamiinilla (9,40 ml, 0,0671 20 mol) ja metaanisulfonyylikloridilla (MsCl, 3,50 ml, 0,0457 mol). Liuoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan yön - yli- Reaktioseos jaettiin veden ja dikloorimetaanin kesken.
Orgaaninen kerros pestiin 5 % natriumbikarbonaatin : vesiliuoksella, laimealla HC1:n vesiliuoksella, vedellä ja Ί 25 suolaliuoksella ja väkevöitiin, jolloin saatiin yhdiste XXa käsittelemättömänä öljymäisenä jäännöksenä. Käsittelemätön ·, jäännös (10,0 g) liuotettiin dikloorimetaaniin (250 ml) ja otsonoitiin -78 °C:ssa, kunnes liuoksen väri pysyi sinisenä. Lisättäessä metyylisulfidia (11 ml) ja 30 väkevöimällä reaktioseos saatiin kaavan XXIa mukainen yhdiste (käsittelemätön).
Γ: Kaavan XXIa mukainen yhdiste liuotettiin THF:iin (150 ml) ja sitä käsiteltiin -78 °C:ssa hydratsiinihydraa-,1 , tiliä (10 ml) . Kahden tunnin kuluttua seos kaadettiin lai- "* ’ 35 meaan HCl:n vesiliuokseen ja etyyliasetaattiin ja kaksi faasia erotettiin. Orgaaninen faasi pestiin lisämäärällä 11 · / 7-· 2 8 1 I L·. *“i / > happoa, vedellä ja suolaliuoksella ja väkevöitiin, jolloin saatiin käsittelemätöntä tuotetta, joka puhdistettiin silikageelikromatografoimalla, käyttäen eluenttina 1 - 5 % metanolia metyleenikloridissa, ja näin saatiin 4,40 g 5 (saanto 71 %) kaavan XXIIa mukaista yhdistettä; 1H-NMR (CDC13) δ: 7,38 - 7,24 (m, 5H) , 6,31 (bs, 1H) , 5,87 (bm, 1H), 5,04 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 1,67 (s, 3H) .
Jäähdytettyyn (-5 °C) seokseen, jossa oli 1 M KOH:n vesiliuosta (140 ml) ja asetonitriiliä (100 ml), lisättiin 10 tipoittain liuos, jossa oli yhdiste XXIIa (2,39 g, 11,22 mmol) asetonitriilissä (130 ml). Seosta sekoitettiin 0 °C:ssa yksi tunti ja se laimennettiin etyyliasetaatilla (300 ml), vedellä (50 ml) ja kylläisellä bikarbonaatin vesiliuoksella (50 ml). Orgaaninen faasi erotettiin ja 15 vesikerros uutettiin edelleen etyyliasetaatilla (3 x 200 ml). Orgaaniset faasit yhdistettiin, kuivattiin, suodatettiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin kaavan XXIIIa mukainen yhdiste (käsittelemätön), joka uudelleenkitey-tettiin heksaani/asetonista (s.p. 184 - 6 °C) ; saanto 20 1,53 g (82 %).
Atsetidinoniin XXIIIa (580 mg, 3,55 mmol), joka oli kuivassa THF:ssa (5,0 ml), lisättiin imidatsolia (265,5 : ·· mg, 3,90 mmol), sen jälkeen trietyylisilyylikloridia (0,654 : ml, 3,90 mmol). Seoksen annettiin sekoittua yksi tunti.
• 25 Lisättiin etyyliasetaattia ja orgaaninen kerros pestiin suolaliuoksella, 10 % HCl:n suolaliuoksella ja kuivattiin.
·, Silikageelikromatografoimalla (eluoiden 25 % etyyli asetaatilla, joka oli heksaanissa) saatiin 670 mg (68 %) yhdistettä XXIVa vaahtona.
30 Sekoitettuun liuokseen, jossa oli yhdiste XXIVa (2,20 g, 7,92 mmol) kuivassa THF:ssa (25 ml), lisättiin : etyylidi-isopropyyliamiinia (1,65 ml, 9,51 mmol) 0 °C:ssa, . argonatmosfäärissä. Liuosta sekoitettiin viisi minuuttia, ,· , sitten lisättin di-tert-butyylikarbonaattia (2,08 g, 9,51 35 mmol) ja 4-dimetyyliaminopyridiiniä (193,6 mg, 1,58 mmol).
29 112479
Reaktioseosta sekoitettiin 0 eC:ssa 60 min. Reaktio laimennettiin etyyliasetaatilla (25 ml) ja seos pestiin suolaliuoksella, 10 % natriumbikarbonaatin vesiliuoksella, 10 % HCl:n vesiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla 5 ja väkevöitiin, jolloin saatiin Öljyä. Silikageeli-flash- kromatografoimalla (eluoiden 15 % etyyliasetaatilla, joka 011 heksaanissa) saatiin 2,40 g (saanto 83 %) yhdistettä XVa valkoisena kiinteänä aineena; 1H-NMR (CDC13) 6 7,28 (m, 5H), 5,03 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 0,76 (t, J = 7,56, 9H), 10 0,43 (m, 6H).
Kaavio V
\
AcO OSlPhjOt Bu Ac O Ph \ N Jv j j OSiPhjOt Bu 15 J + i ^3 , i.
0<^NC1 COOMe ° ^ COOMe XVIa XVIIa XVIIIa 20 Ac°<., /P*1 AcO^ jjPh AcO, sph TBAF, AcOH I-1 ' OH Ms cl \-/ 03 \-/' ; ’’ ο^~Κγ° COOMe COOMe COOMe XIXa XXa XXIa ‘25
AcC\ ^sPh HO^ ^Ph AcO^ v<ph * NH2NH2 I-i KOH pH TESC1 "·,-f A—m X—n 30 ° ° ° r . COOMe : XXIIa XXIIIa XXI Va : tes ^Ph
35 -1—► I I
/ xva O
Claims (7)
1. Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 10-des-asetoksitaksolijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on 5 kaava 1
0 Rc R, ° \ o H R3 R4 X /
10 HO f HV-/ M \\ Ac 0 jossa R2 on vety, hydroksiryhmä tai suojattu hydroksiryh-15 mä; R3 ja R4 ovat toisistaan riippumatta vety, hydroksiryhmä tai suojattu hydroksiryhmä tai metyyli; Rs on Rio tai -OR10; Rö ja R7 ovat toisistaan riippumatta vety, alkyyli tai aryyli; ja Rio on alkoksi, alkyyli, alkenyyli, alkynyyli tai aryyli; edellyttäen, että kun R2 on vety, R3 20 ja R4 ovat toisistaan riippumatta vety tai metyyli, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jolla on kaava HO oc 0 Re R, o \ F o · 25 x v 7fl W'V*», "= 1 /\ °""\ χϊ,χ-τ'*·' , ; * t H R 3 R 4 ' 7 Ph_^T ^ ° j ;.· 30 'i, Ac0 ,jossa Ri on vety, hydroksiryhmä tai suojattu hydroksiryhmä ja symboleilla R2, R3, R4, Rs, R6 ja R7 on edellä annetut ' merkitykset, saatetaan reagoimaan 1,1,2-trifluori-2- : ; 35 klooritrietyyliamiinin kanssa, jolloin saadaan reak- 112479 31 tiotuote, joka sisältää yhden tai useampia hydr-oksisuojaryhmiä, poistetaan reaktiotuotteen hydrok-sisuojaryhmä(t) ja hydrataan reaktiotuote 10-desasetok-sitaksolijohdannaiseksi, tai 5 b) yhdiste, jolla on kaava H# io
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u nn e t t u siitä, että R2 on hydroksi.
,> · 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u nn e t t u siitä, että R3 on vety ja R4 on ; ’ · ”; 30 hydroksiryhmä tai suojattu hydroksiryhmä, R5 on fenyyli tai t-butoksi, R6 on vety ja R7 on fenyyli.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, * tunnettu siitä, että R5 on fenyyli.
4. Ac O HO ^ ÖCOPh jossa symboleilla Ri ja R2 on edellä annetut merkitykset, saatetaan reagoimaan β-laktaamin kanssa, jolla on kaava 15 o —X'0 Λ 2 4 9 Rs R3 r7 r4 20 jossa R3, R4, Rs, R6 ja R7 merkitsevät samaa kuin edellä, jolloin saadaan reaktiotuote, joka sisältää yhden tai us-eampia hydroksisuojaryhmiä, poistetaan reaktiotuotteen hydroksisuojaryhmä(t) ja hydrataan reaktiotuote 10- *' 25 desasetoksitaksolijohdannaiseksi.
5. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, j 35 tunnettu siitä, että R5 on t-butoksi. 112479 32
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 10-desasetoksitaksolijohdan-nainen on 10-desasetoksitaksoli.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että 10-desasetoksitaksolijohdan- nainen on 10-deoksitaksoteeri. 112479 33
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US76380591A | 1991-09-23 | 1991-09-23 | |
| US76380591 | 1991-09-23 | ||
| US90040892A | 1992-06-18 | 1992-06-18 | |
| US90040892 | 1992-06-18 | ||
| US9207935 | 1992-09-22 | ||
| PCT/US1992/007935 WO1993006093A1 (en) | 1991-09-23 | 1992-09-22 | 10-desacetoxytaxol derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI941324A0 FI941324A0 (fi) | 1994-03-22 |
| FI941324L FI941324L (fi) | 1994-03-22 |
| FI112479B true FI112479B (fi) | 2003-12-15 |
Family
ID=27117344
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI941324A FI112479B (fi) | 1991-09-23 | 1994-03-22 | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 10-desasetoksitaksolijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0642503B1 (fi) |
| JP (1) | JP3304088B2 (fi) |
| KR (1) | KR100239201B1 (fi) |
| AT (1) | ATE187170T1 (fi) |
| AU (1) | AU663732B2 (fi) |
| CA (1) | CA2119363C (fi) |
| CZ (1) | CZ287609B6 (fi) |
| DE (1) | DE69230379T2 (fi) |
| DK (1) | DK0642503T3 (fi) |
| ES (1) | ES2141727T3 (fi) |
| FI (1) | FI112479B (fi) |
| HU (1) | HU225474B1 (fi) |
| NO (1) | NO304740B1 (fi) |
| UA (1) | UA39860C2 (fi) |
| WO (1) | WO1993006093A1 (fi) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5998656A (en) | 1991-09-23 | 1999-12-07 | Florida State University | C10 tricyclic taxanes |
| ES2211861T3 (es) * | 1992-07-01 | 2004-07-16 | Bristol-Myers Squibb Company | 7,8-ciclopropataxanos de accion antitumoral. |
| US5294637A (en) * | 1992-07-01 | 1994-03-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Fluoro taxols |
| US5681714A (en) * | 1992-07-30 | 1997-10-28 | Mount Sinai Hospital Corporation | Nucleic acid encoding tek receptor tyrosine kinase |
| EP0582469A2 (en) * | 1992-08-06 | 1994-02-09 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Process for preparing taxol-type compound from beta-lactam precursors |
| CA2100808A1 (en) * | 1992-10-01 | 1994-04-02 | Vittorio Farina | Deoxy paclitaxels |
| US5380751A (en) * | 1992-12-04 | 1995-01-10 | Bristol-Myers Squibb Company | 6,7-modified paclitaxels |
| US5646176A (en) | 1992-12-24 | 1997-07-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives |
| IL108443A0 (en) * | 1993-01-29 | 1994-04-12 | Univ Florida State | C7 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| ZA94128B (en) * | 1993-02-01 | 1994-08-19 | Univ New York State Res Found | Process for the preparation of taxane derivatives and betalactam intermediates therefor |
| US5703247A (en) * | 1993-03-11 | 1997-12-30 | Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. | 2-Debenzoyl-2-acyl taxol derivatives and methods for making same |
| PT689436E (pt) * | 1993-03-22 | 2004-04-30 | Univ Florida State | Taxanos que nao possuem um grupo oxo em c-9 e composicoes farmaceuticas que os contem |
| KR100389223B1 (ko) | 1993-07-19 | 2003-10-08 | 안지오제네시스 테크놀로지스, 인코포레이티드 | 생체내통로관강을개방유지하기위한스텐트및이의제조방법 |
| FR2711369B1 (fr) * | 1993-10-20 | 1995-11-17 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoïdes, leur préparation et les compositions qui les contiennent. |
| US5767296A (en) * | 1994-06-09 | 1998-06-16 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Deacetoxytaxol derivatives |
| FR2721024B1 (fr) * | 1994-06-09 | 1996-07-12 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR2723094A1 (fr) * | 1994-07-26 | 1996-02-02 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US5840929A (en) * | 1995-04-14 | 1998-11-24 | Bristol-Myers Squibb Company | C4 methoxy ether derivatives of paclitaxel |
| EP0855909A4 (en) * | 1995-09-13 | 2000-06-07 | Univ Florida State | TAXANES WITH RADIOSENSITIZING EFFECT AND THEIR PHARMACEUTICAL PREPARATIONS |
| DE19621311A1 (de) | 1996-05-28 | 1997-12-04 | Bayer Ag | Substituierte Phenyluracile |
| US5635531A (en) * | 1996-07-08 | 1997-06-03 | Bristol-Myers Squibb Company | 3'-aminocarbonyloxy paclitaxels |
| US5773464A (en) * | 1996-09-30 | 1998-06-30 | Bristol-Myers Squibb Company | C-10 epoxy taxanes |
| US5977386A (en) * | 1996-12-24 | 1999-11-02 | Bristol-Myers Squibb Company | 6-thio-substituted paclitaxels |
| US5902822A (en) * | 1997-02-28 | 1999-05-11 | Bristol-Myers Squibb Company | 7-methylthiooxomethyl and 7-methylthiodioxomethyl paclitaxels |
| US5912264A (en) * | 1997-03-03 | 1999-06-15 | Bristol-Myers Squibb Company | 6-halo-or nitrate-substituted paclitaxels |
| US6017935A (en) * | 1997-04-24 | 2000-01-25 | Bristol-Myers Squibb Company | 7-sulfur substituted paclitaxels |
| KR101096282B1 (ko) * | 2009-04-24 | 2011-12-20 | 주식회사 삼양제넥스 | 탁산 유도체를 제조하는 방법 |
| CN104507467B (zh) | 2012-07-19 | 2019-04-26 | 富士胶片株式会社 | 含紫杉烷系活性成分的液体组合物、其制造方法及液体制剂 |
-
1992
- 1992-09-22 AT AT92920702T patent/ATE187170T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-09-22 WO PCT/US1992/007935 patent/WO1993006093A1/en active IP Right Grant
- 1992-09-22 UA UA94005360A patent/UA39860C2/uk unknown
- 1992-09-22 KR KR1019940700948A patent/KR100239201B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-22 HU HU9400832A patent/HU225474B1/hu unknown
- 1992-09-22 EP EP92920702A patent/EP0642503B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-22 CZ CZ1994661A patent/CZ287609B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-09-22 CA CA002119363A patent/CA2119363C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-22 JP JP50626993A patent/JP3304088B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-22 ES ES92920702T patent/ES2141727T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-22 AU AU26926/92A patent/AU663732B2/en not_active Ceased
- 1992-09-22 DE DE69230379T patent/DE69230379T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-22 DK DK92920702T patent/DK0642503T3/da active
-
1994
- 1994-03-22 FI FI941324A patent/FI112479B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-03-22 NO NO934469A patent/NO304740B1/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUT68422A (en) | 1995-04-26 |
| AU663732B2 (en) | 1995-10-19 |
| NO941021L (no) | 1994-05-20 |
| CA2119363C (en) | 2001-07-17 |
| JPH07502981A (ja) | 1995-03-30 |
| NO941021D0 (no) | 1994-03-22 |
| KR100239201B1 (ko) | 2000-02-01 |
| AU2692692A (en) | 1993-04-27 |
| EP0642503B1 (en) | 1999-12-01 |
| JP3304088B2 (ja) | 2002-07-22 |
| CA2119363A1 (en) | 1993-04-01 |
| ATE187170T1 (de) | 1999-12-15 |
| DE69230379T2 (de) | 2000-05-25 |
| HU225474B1 (en) | 2006-12-28 |
| FI941324A0 (fi) | 1994-03-22 |
| EP0642503A4 (en) | 1994-07-07 |
| DK0642503T3 (da) | 2000-05-22 |
| DE69230379D1 (de) | 2000-01-05 |
| ES2141727T3 (es) | 2000-04-01 |
| WO1993006093A1 (en) | 1993-04-01 |
| UA39860C2 (uk) | 2001-07-16 |
| NO304740B1 (no) | 1999-02-08 |
| CZ66194A3 (en) | 1995-07-12 |
| FI941324L (fi) | 1994-03-22 |
| HU9400832D0 (en) | 1994-06-28 |
| CZ287609B6 (cs) | 2001-01-17 |
| EP0642503A1 (en) | 1995-03-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI112479B (fi) | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 10-desasetoksitaksolijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US5350866A (en) | 10-desacetoxytaxol derivatives | |
| EP0590267B1 (en) | Deoxy taxols | |
| US5254580A (en) | 7,8-cyclopropataxanes | |
| JP3217156B2 (ja) | 新規なフリル及びチエニル置換されたタキサン及びそれらを含有する薬剤組成物 | |
| AU682161B2 (en) | Furyl or thienyl carbonyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5294637A (en) | Fluoro taxols | |
| EP0534707B1 (en) | Alkoxy substituted taxanes as antitumour agents | |
| US5478854A (en) | Deoxy taxols | |
| JPH08508255A (ja) | フリルまたはチエニル置換側鎖を有するタキサン | |
| AU656475B2 (en) | Fluoro taxols | |
| JP3940392B2 (ja) | Ｃ７タキサン誘導体およびそれを含有する薬剤組成物 | |
| JP3892480B2 (ja) | Ｃ９タキサン誘導体およびそれを含有する薬剤組成物 | |
| JP3208517B2 (ja) | ７，８−シクロプロパタキサン類 | |
| RU2114836C1 (ru) | 10-дезацетокситаксол или его производные | |
| HU211297A9 (hu) | 1O-Dezacetoxi-taxol-származékok Az átmeneti oltalom az 1-20. igénypontokra vonatkozik. | |
| JPH08508471A (ja) | ピリジル置換側鎖を有するタキサン | |
| MXPA94001623A (en) | Taxan derivatives in c9 and pharmaceutical compositions that contain them | |
| PL173650B1 (pl) | Nowy związek 7-a-fluorobakatyna III |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |