FI68622C - Foerfarande foer framstaellning av indolaettiksyraderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av indolaettiksyraderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI68622C FI68622C FI812418A FI812418A FI68622C FI 68622 C FI68622 C FI 68622C FI 812418 A FI812418 A FI 812418A FI 812418 A FI812418 A FI 812418A FI 68622 C FI68622 C FI 68622C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- chlorobenzoyl
- methoxy
- acetic acid
- indole
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 20
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- -1 6-methyl-3-pyridyl Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 claims description 4
- VCVWWGAKIXAYTN-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-yl]acetyl chloride Chemical compound CC1=C(CC(Cl)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 VCVWWGAKIXAYTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 3
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 claims description 3
- SXYMTGNUKJOSDG-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ylmethylsulfanyl 2-[1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-yl]acetate Chemical compound CC1=C(CC(=O)OSCC=2N=CC=CC=2)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 SXYMTGNUKJOSDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NOJIKDJYTBLKSE-UHFFFAOYSA-N N1=CC=C(C=C1)CSOC(CC1=C(N(C2=CC=C(C=C12)OC)C(C1=CC=C(C=C1)Cl)=O)C)=O Chemical compound N1=CC=C(C=C1)CSOC(CC1=C(N(C2=CC=C(C=C12)OC)C(C1=CC=C(C=C1)Cl)=O)C)=O NOJIKDJYTBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 2
- GVHKSMYWAFEEBI-UHFFFAOYSA-N s-(pyridin-3-ylmethyl) 2-[1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-yl]ethanethioate Chemical compound CC1=C(CC(=O)SCC=2C=NC=CC=2)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 GVHKSMYWAFEEBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GVUZLPLFNYYUKI-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-3-methyl-2H-indol-3-yl]acetic acid Chemical compound ClC1=CC=C(C(=O)N2CC(C3=CC(=CC=C23)OC)(CC(=O)O)C)C=C1 GVUZLPLFNYYUKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BWMCNNQBAKJOOY-UHFFFAOYSA-N N1=C(C=CC=C1)SOC(CC1=C(N(C2=CC=C(C=C12)OC)C(C1=CC=C(C=C1)Cl)=O)C)=O Chemical compound N1=C(C=CC=C1)SOC(CC1=C(N(C2=CC=C(C=C12)OC)C(C1=CC=C(C=C1)Cl)=O)C)=O BWMCNNQBAKJOOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N indole-3-acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)O)=CNC2=C1 SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 4
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 2
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- IXFNELZTEZDEOY-ONEGZZNKSA-N (E)-4-oxo-4-pyridin-3-yloxybut-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(=O)OC1=CC=CN=C1 IXFNELZTEZDEOY-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- AUSCWRXJYQPODM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxy-2-methyl-1h-indol-3-yl)acetic acid Chemical compound COC1=CC=CC2=C1C(CC(O)=O)=C(C)N2 AUSCWRXJYQPODM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKDGRDCXVWSXDC-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=CC=N1 OKDGRDCXVWSXDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBXKCLHOVPXMCJ-UHFFFAOYSA-N 3-(mercaptomethylene)pyridine Chemical compound SCC1=CC=CN=C1 MBXKCLHOVPXMCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVLCWAAJDXMPMW-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-3-ylpropane-1-thiol Chemical compound SCCCC1=CC=CN=C1 MVLCWAAJDXMPMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 206010070840 Gastrointestinal tract irritation Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- HPCNQXOWDWPNQL-UHFFFAOYSA-N N1=CC(=CC=C1)CSOC(CC1(N(C2=CC=C(C=C2C1)OC)C(C1=CC=C(C=C1)Cl)=O)C)=O Chemical compound N1=CC(=CC=C1)CSOC(CC1(N(C2=CC=C(C=C2C1)OC)C(C1=CC=C(C=C1)Cl)=O)C)=O HPCNQXOWDWPNQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 229940068372 acetyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N anhydrous methyl chloride Natural products ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002456 anti-arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- YNHXBEVSSILHPI-UHFFFAOYSA-N dimethylamidophosphoric dichloride Chemical compound CN(C)P(Cl)(Cl)=O YNHXBEVSSILHPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000012263 liquid product Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- FBBDOOHMGLLEGJ-UHFFFAOYSA-N methane;hydrochloride Chemical compound C.Cl FBBDOOHMGLLEGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007479 molecular analysis Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002034 pinazepam Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- SJIIDWBFRZACDQ-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ylmethanethiol Chemical compound SCC1=CC=CC=N1 SJIIDWBFRZACDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/32—Sulfur atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
68622 jossa X:118 ja ns 11a on sama tarkoitus kuin kaavassa (I), orgaanisessa inertissä liuottimessa, tai b) l-(p-kloori-bentsoyyli)-5-metoksl-2-metyyli-indoli-3-etikkahapon annetaan reagoida yllä olevan yleisen kaavan (II) mukaisen yhdisteen kanssa karbodi-imidin läsnäollessa tai Ν,Ν-dime-tyylifosforiasnididiklorldin ja heikon emäksen läsnäollessa, orgaanisessa lnertlssä liuottimessa, tai c) l-(p-kloori-bentsoyyli)-5-metoksi-2-metyyli-indoll-3-etikkahappo-Cj_4-alkyyliesterin annetaan reagoida yllä olevan kaavan (II) yhdisteen kanssa trlmetyylialumiinin läsnäollessa orgaanisessa inertlssä liuottimessa. Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut indolietikkahapon johdannaiset ovat erityisen hyödyllisiä hoidettaessa reumaattisia sairauksia kuten niveltauteja tai kroonista niveltulehdusta.
(57)Sammandrag
Uppfinningen berör ett förfarande för framställnlng av indolättiksyraderivat enligt formeln (X) "·ιοο:.Λ"·"··θ" i 3 oo ό
Cl där X är H, F, Cl eller C^_j-alkylgrupp, n är ett heltal mellan 0 och 3, eller farmaceutiskt acceptable salt därav.
Vid förfarandet a) omsättes 1-(p-klorbenzoyl)-5-metoxi-2-metyl-indol-3-ättiksyraklorid med ett alkalisalt av en fö-rening med formeln (II) (CH2)n-SH (II) där X och n betecknar detsamma son i formeln (I), i ett organiskt inert lösningsmedel eller b) omsättes 1-(p-klorbenzoyl) -5-metoxi-2-metyl-lndol-3-ättikssyra med en före-ning enligt ovannämnda formel (II) vid närvaro av karbo-di-irald eller Ν,Ν-dimetylfosforamiddiklorid och en svag bas, 1 ett organiskt inert lösningsmedel eller c) l-(p-klorbenzoyl)-5-metoxi-2-metyl-indol-3-ättikssyra-Cj_<-al-kylester omsättes med en förening enligt ovannämnda formel (II) vid närvaro av trimetylaluminium i ett organiskt inert lösningsmedel. Indolättikssyraderivaten framställda med förfarandet enligt uppfinningen är speciellt användba-ra vid vird av reumatiska sjukdomar sAsom ledgingssjuk-domar eller kronisk ledgSngsinf 1 animation.
1 68622
Menetelmä indolietikkahapon johdannaisten valmistamiseksi
Tämä keksintö koskee uusia indolietikkahapon johdannaisia, joilla on yleinen kaava I
_/CKj-i-S- <CH2> X
Tiu r 0 ci jossa X on H, F, Cl tai C-^^-alkyyliryhmä, mieluimmin H, Cl tai CH3, n on kokonaisluku 0:sta 3:een, ja farmaseuttisesti sopivat, so. näiden farmakologisesti hyväksyttävät suolat kuten hydrokloridi, fumaraatti, tart-raatti, sukkinaatti, 2-ketoglutaraatti, sitraatti, salisy-laatti tai asetyylisalisylaatti.
Parhaimmat arvokkaiden ominaisuuksiensa johdosta ovat kaavan I ne yhdisteet, joissa X on vety ja n on 1 ja sen farmakologisesti hyväksyttävät suolat.
Keksintöön kuuluu vielä menetelmä kaavan I yhdisteiden tuottamiseksi käsittäen joko a) 1-(ρ-klooribentsoyyli)-5-metoksi-2-metyyli-indoli-3-etikkahappokloridin reaktion yleisen kaavan II yhdis teen alkalisuolan kanssa
Χ-Γ" J-(CH2) n-SH II
2 68622 jossa X:llä ja n:llä on saraa tarkoitus kuin kaavassa I, erityisesti sen natrium- tai kaliumsuolat, orgaanisessa inertissä liuottimessa kuten syklisessä tai alifaattises-sa hiilivedyssä tai halogenoidussa hiilivedyssä, erityisesti tolueenissa, bentseenissä, heksaanissa, kloroformissa, dimetyyliformamidissa tai dikloorimetaanissa, tai b) 1-(p-klooribentsoyyli)-5-metoksi-2-metyyli-indoli-3-etikkahapon reaktion yllä olevan yleisen kaavan II yhdisteen kanssa, karbodi-imidin, erityisesti NjN'-disykloheksyyli-karbodi-imidin, läsnäollessa, tai N,N-dimetyylifosforiami-din dikloridin ja heikon emäksen (kuten pyridiinin, tri-etyyliamiinin tai kaliumkarbonaatin) läsnäollessa orgaanisessa inertissä liuottimessa kuten tolueenissa, bentseenissä, heksaanissa, dimetyyliformamidissa tai dikloorimetaanissa, tai c) 1-(p-klooribentsoyyli)-5-metoksi-2-metyyli-indoli-3-etikkahapon C^_^-alkyyliesterin, erityisesti metyyli- tai etyyliesterin, reaktion yllä olevan yleisen kaavan II yhdisteen kanssa orgaanisessa inertissä liuottimessa kuten tolueenissa, bentseenissä, heksaanissa tai dimetyyliformamidissa, erityisesti dikloorimetaanissa trimetyylialumii-niin liuotettuna hiilivedyn läsnäollessa ja saadun tuotteen muuttamisen, haluttaessa, farmakologisesti hyväksyttäviksi suoloiksi.
Yllä olevat prosessin suoritusmuodot tähän keksintöön liittyen suoritetaan lämpötilassa, joka vaihtelee 0°C:sta 60°C:een, parhaiten 20°C:sta 25°C:een. Prosessin suoritusmuoto c) suoritetaan mieluimmin suojakaasun läsnäollessa.
Tämän keksinnön yhdisteillä on antitromboottinen, antiarte-rioskleroottinen, analgeettinen ja erityisesti antiflogis-tinen vaikutus. Ne ovat erityisesti hyödyksi reumaattisten sairauksien kuten niveltaudin tai kroonisen nivel- 3 68622 tulehduksen hoidossa. Uudet yhdisteet tunnetaan erityisesti erittäin hyvästä siedettävyydestä koska niillä on alhainen myrkyllisyys, eikä tunnettujen antiflogististen lääkeaineiden vastakohtana, mitään sivuvaikutuksia vatsassa, so. ne esimerkiksi eivät tuota vatsahaavaa tai vatsa-suoliseudun ärsytystä.
Tämän keksinnön yhdisteet voidaan muuttaa farmaseuttisiksi valmisteiksi, sisältäen näitä yhdisteitä tunnetuin koostumuksin. Täten tämän keksinnön aktiiviset yhdisteet voidaan käyttää sellaisinaan tai yhdistettynä sopivien farmaseuttisten laimennusaineiden ja/tai kantoaineiden kanssa ja ne voidaan muotoilla tavalliseen tapaan. Tämän keksinnön yhdisteet voidaan käyttää niin ihmis- kuin eläinlääketieteissäkin missä halutussa muodossa hyvänsä kuten systeemisessä muodossa edellyttäen, että tarvittavaa veri- ja kudostasoa ylläpidetään. Tämä on mahdollista suullisen, rektaalisen tai parenteraalisen annon yhteydessä sopivien annosyksikköjen avulla. On parempi käyttää farmaseuttisia valmisteita, jotka sallivat yksittäisten annosten määräämisen sopivissa muodoissa kuten tableteissa, rakeissa, kapseleissa, peräpuikoissa, liuoksissa, suspensioissa, dispersioissa tai geeleissä. Annostus on tavallisesti 20:n ja 500:n mg:n välillä päivässä, parhaiten 30:n ja 200 mg:n välillä päivässä ja voidaan määrätä yksittäisenä annoksena tai useampana annoksena, parhaiten kahtena tai kolmena päivittäisenä annoksena.
Sopivia kantoaineita suullisesti nautittaville valmisteille, esimerkiksi tableteille, kapseleille, rakeille tai jauheille, ovat esimerkiksi kalsiumkarbonaatti, kalsium-fosfaatti, tärkkelys, sokeri, laktoosi, talkki, magnesium-stearaatti, gelatiini, polyvinyylipyrrolidoni, arabikumi, sorbitoli, mikrokristalliselluloosa, polyetyleeniglykoli, karboksimetyyliselluloosa, sellakka tms. Tabletit voidaan pinnoittaa tavalliseen tapaan. Nestemäiset tuotteet suullista käyttöä varten voivat olla vesipitoisia tai öljy-mäisiä lietteitä tai liuotteita. Ne voivat myös olla jauhe- 4 68622 maisia tuotteita täyteaineella, saavutettu pakaste-kuivaamalla, mitkä tuotteet liuotetaan ennen käyttöä.
Tämän keksinnön farmaseuttiset valmisteet voivat myös olla peräpuikkoja rektaalista käyttöä varten, jotka sisältävät farmaseuttisesti hyväksyttäviä kantoaineita kuten polyetylee-niglykolia, lanoliinia, kookosvoita, witepsolia tms.
Tuotteet voivat myöskin olla valmistettuja ulkoista käyttöä varten voiteiden tai salvojen muodossa, mitkä on tehty tavallisin keinoin tavallisin lisäainein.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat tätä keksintöä kuitenkaan sitä niihin rajoittamatta.
Esimerkki 1 1- (p-klooribentsoyyli)-5-metoksi-2-metyyli-3-indolietikka-happo-2-pyridyylimetyylitioesterin valmistus suoritustavan b) mukaan.
6,5 g (0,018 moolia) 1-(p-klooribentsoyyli)-5-metoksi-2-metyyli-3-indolietikkahappoa liuotetaan 60 ml:ssa kloroformia. Sen jälkeen kun on lisätty 2,9 g (0,023 moolia) 2- merkaptometyylipyridiiniä ja 4,9 g (0,023 moolia) N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidiä, reaktioseosta hämmennetään 24 tuntia poistaen kosteus. Saostettu aines suodatetaan pois ja saatu liuos tislataan tyhjössä. Saatu jäännös kromatografoidaan piihappo-geelikolonnissa käyttäen 1:1-sekoitusta kloroformia ja heksaania eluanttina.
Tulos: 7,1 g (84,7 % teoreettisesta) Jäätymispiste: 153:sta 154°C:een.
Alkuaineanalyysi: CH22°3N2SC1 laskettu: C 63,21%; H 4,57%; N 5,88%; S 6,72% todettu : C 64,44%; H 4,74%; N 6,01%; S 6,88%.
Esimerkki 2 1-(p-klooribentsoyyli)-5-metoksi-2-metyyli-3-indolietikka-happo-3-pyridyylimetyylitioesterin valmistus suoritustavan a) mukaan 5 68622 34.2 g (0,1 moolia 1-(p-klooribentsoyyli)-5-metoksi-2-me-tyyli-3-indolietikkahappokloridi (saatu vastaavasta indoli-etikkahapon johdannaisesta reaktiossa oksalyylikloridin kanssa) liuotetaan 500 mitään vedetöntä dikloorimetaania.
16.2 g (0,12 moolia) 3-merkaptometyylipyridiinin natrium-suolaa lisätään kosteus pois sulkien ja reaktioseosta sekoitetaan 6 tunnin ajan huoneenlämpötilassa kosteus pois sulkien. Saostunut natriumkloridi suodatetaan pois ja saatu liuos tislataan tyhjössä. Saatu reaktiotuote puhdistetaan kromatografiän avulla käyttäen piihappogeeliä absorboivana aineena ja kloroformia eluanttina.
Tulos: 33 g (70,8 % teoreettisesta).
Jäätymispiste: 127:sta 128:aan °C Hydrokloridi: jäätymispiste 159:sta 161 °C:een (metanoli/eetteristä).
Esimerkki 3 1-(p-klooribentsoyyli)-5-metoksi-2-metyyli-3-indolietikka-happo-3-(3-pyridyyli)-propyylitioesterin valmistus suoritustavan c) mukaan.
5,76 g (0,02 moolia) trimetyylialumiinia (joka vastaa 8 ml 25 % liuosta trimetyylialumiinia heksaanissa) liuotetaan 40 ml:aan vedetöntä metyylikloridia ja jäähdytetään 0° C:een. 2,74 g (0,02 moolia) 3-(3-pyridyyli)-1-propyyli-merkaptaania lisätään hämmentäen kosteus poissulkien typpikaasuatmosfäärissä. Reaktiotuote lämmitetään huoneenlämpötilaan 15-20 minuutissa, jonka jälkeen lisätään 8,12 g (0,02 moolia) 1-(p-klooribentsoyyli)-5-metoksi-2-metyyli-l-indolietikkahappoetyyliesteriä liuotettuna 5 ml:aan mety-leenikloridia. Reaktiotuotetta hämmennetään samanaikaisesti päästämällä typpikaasua reaktioastiaan suojakaasuksi jatkean hämmentämistä kunnes reaktio on loppunut ohutkerros-kromatografiän avulla todettuna. Noin 100 ml eetteriä lisätään ja syntynyttä liuosta ravistetaan ensin 3 %:n vesipitoisen vetykloridin ja sitten 5 %:n vesipitoisen NaOH:n kanssa.
6 68622
Eetterifaasi kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja liuotin tislataan pois. Jäljelle jäävä sakka puhdistetaan kromatograafisesti käyttäen kolonnia, joka sisältää piihappogeeliä adsorptioaineena sekä kloroformia eluanttina.
Tulos: 8,5 g (89,9 % teoreettisesta) hieman keltaista hyd-roskooppista tuotetta, jolla on RF-arvo 0,813 (käyttäen esivalmistettuja piihappogeelilevyjä, eluantti: kloroformi/metanoli 95:5 molekyylianalyysi: C27H26°3N2S1C11 laskettu: C 65,65%; H 5,31%; N 5,6%; S 6,48% todettu : C 63,91%; H 5,18%; N 5,42%; S 6,52% Salisylaatti sulaa jäätymispisteessä: 224:sta 225 C:een.
Esimerkkien 1-3 kanssa analogisella tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet:
O
CH3° ^CH?-C-S-(CH?)n-Py φ
Cl
Esimerkki n Py____Suola Jäät.p. (°C) 4 2 2-pyridyyli hydrokloridi 125-126+* 5 1 4-pyridyyli - 207-209 6 1 6-metyyli-3-pyri- - 136-138 dyyli 7 0 2-pyridyyli - 175-138 8 1 6-kloori-2-pyri- - 168-170 dyyli 9 1 5-fluori-2-pyri- - 165-166 dyyli 10 1 3-pyridyyli fumaraatti 127 11 2 2-pyridyyli asetyylisa- 210-211 hydroskooppinen lisylaatti 7 68622
Vertailuesimerkit
Verrattaessa keksinnön mukaista ainetta 1- (p-klooribentsoyyli)- 5-metoksi-2-metyyli-indolietikkahappo-3-pyridyylimetyylitio-esteri (esim. 2) US-patenttijulkaisun 411 638 mukaiseen aineeseen 1- (p-klooribentsoyyli)-5-metoksi-2-metyyli-3-indolietikka-happo-4-tert.-butyylifenyyli-tioesteri (vertailuesimerkki 1) ja lähtöaineeseen 1-(p-klooribentsoyyli)-5-metoksi-2-metyyli- 3-indolietikkahappo (vertailuesimerkki 2 indometacin) saatiin seuraavat farmakologiset ja toksikologiset tulokset: 1. Apuaineen aiheuttama niveltulehdus (terapeuttisesti, 17. päivä p.i.). Aiheutetaan niveltulehdus Wistar-rotille vasemman takajalan jalkapohjan alle suoritetulla 0,05 ml:n "Täydellisen Freund-tyyppisen apuaineen" injektiolla. Koska koe-eläimissä muodostuu moniniveltulehdus 8. päivänä P.i., annetaan suun kautta koeainettä 10. päivästä p.i. lähtien (terapeuttinen käyttö). 14. ja 17. päivänä p.i. mitataan ruiskut-tamattoman takajalan tilavuuden kasvu moniniveltulehduksen mittana.
2. Vatsakalvon subakuutti kestokyky käsitellään Wistar-rottia (ruumiinpaino ~150 g) kolmena peräkkäisenä päivänä suun kautta annettavalla, kokeiltavalla aineella. Juomavettä ja ruokaa on käytettävissä mielin määrin. Kolmantena päivänä tapetaan koe-eläimet, tutkitaan niiden vatsalimakalvo ja arvioidaan esiintyvät vauriot määrätyllä arviointisysteemillä ja annetaan niille indeksi.
3. Myrkyllisyys (LD 50)
Ilmoitetaan kolmelle mainitulle aineelle "dosis letalis" 50 yhden suun kautta tapahtuvan annostuksen jälkeen tarkkailuajan ollessa 1 4 päivää.
8 68622
Tehokkaat annokset ja terapeuttinen laajuus
Vertailu- Vertailu-
Esim. 2 esim. 1 esim. 2 1. ED 50
Adj: Arthritis ther. ->» 0,5 mg/kg <100 mg/kg 0,34 mg/kg 17. päivä 2. LD 50
Hiiri p.o. 315,2 mg/kg 2150 mg/kg 40,3 mg/kg 3. Tasoilman vaikutusta subakuutti VLK* 56,2 mg/kg < 1 mg/kg 1 mg/kg 4. Terap. laajuus 1 630,4 < 21,5 ^ 118,6 2/1 5. Terap. laajuus 2 r\, 112^4 K 0/01 .n 2/9 3/1 * vatsalimakalvon sopeutuvuus Nämä tulokset osoittavat, että verrattaessa terapeuttisia laajuuksia 1 +2, jotka kuvaavat annosväliä niveltulehduksen vastaisen annoksen ja myrkyllisen tai vatsalimakalvoa vahingoittavan annoksen välillä, keksinnön mukainen aine (esim. 2) osoittautuu sekä indometasiinia (vertailuesimerkki 2) että patentin US 4 119 638 mukaista ainetta (vertailuesimerkki 1) moninkertaisesti paremmaksi ja edustaa siten yllättävää edistystä. Muutkin keksinnön mukaiset aineet antavat yhtä hyviä tuloksia, esim.
Esimerkki 1: 1- (p-klooribentsoyyli)-5-metoksi-2-metyyli-3-indolietikkahappo- 2- pyridyylimetyylitioesterin terapeuttinen laajuus 1 = 326,5.
68622
Esimerkki 4 1-(p-klooribentsoyyli)-5-metoksi-2-metyyli-3-indolietikka-happo-2-(2-pyridyyli)-etyylitioesterin terapeuttinen laajuus = 562,3.
Esimerkki 5 1-(p-klooribentsoyyli)-5-metoksi-2-metyyli-3-indolietikka-happo-4-pyridyylimetyylitioesterin terapeuttinen laajuus = 452,4.
Esimerkki 6 1-(p-klooribentsoyyli)-5-metoksi-2-metyyli-3-indolietikka-happo-(6-metyyli~3~pyridyyli)-metyylitioesterin terapeuttinen laajuus = 384,7.
Esimerkki 8 1-(p-klooribentsoyyli)-5-metoksi-2-metyyli-3-indolietikka-happo-6(-kloori-2-pyridyyli)-metyylitioesterin terapeuttinen laajuus = 416,8.
Claims (9)
1. Menetelmä mm. reumaattisten sairauksien hoidossa käytettävien indolietikkahapon sellaisten johdannaisten, joilla on yleinen kaava I o CH3° ch2-c-s-(ch2)b-T j-x r rl ^Y-ch3 C=0 J V Cl jossa X on H, F, Cl tai C^^-alkyyliryhmä, n on kokonaisluku välillä 0-3, ja näiden farmakologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi , tunnettu siitä, että a) 1-(p-klooribentsoyyli)-5-metoksi-2-metyyli-indoli-3-etikkahappo-kloridin annetaan reagoida yleisen kaavan II yhdisteen aikaiisuolan kanssa X —I- -H—<CH0) -SH II YY 2n jossa X:llä ja n:llä on sama tarkoitus kuin kaavassa I, orgaanisessa inertissä liuottimessa, tai b) 1-(p-klooribentsoyyli)-5-metoksi-2-metyyli-indoli-3-etikkahapon annetaan reagoida yllä olevan yleisen kaavan II mukaisen yhdisteen kanssa karbodi-imidin läsnäollessa tai N,N-dimetyylifosforiamididikloridin ja heikon emäksen läsnäollessa, orgaanisessa inertissä liuottimessa, tai c) 1-(p-klooribentsoyyli)-5-metoksi-2-metyyli-indoli-3-etikkahappo-C^^-alkyyliesterin annetaan reagoida yllä olevan kaavan II yhdisteen kanssa trimetyylialumiinin läsnäollessa orgaanisessa inertissä liuottimessa. 11 68622
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 1-(p-klooribentsoyyli)-5-metoksi-3-metyyli-3-indolietikkahappo-2-pyridyylimetyylitio-esteriä ja sen farmakologisesti hyväksyttäviä suoloja.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 1-(p-klooribentsoyyli)-5-me-toksi-2-metyyli-3-indolietikkahappo-3-pyridyylimetyylitio-esteriä ja sen farmakologisesti hyväksyttäviä suoloja.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1-(p-klooribentsoyyli)-5-metoksi-2-metyyli-3-indolietikkahappo-2-(3-pyridyyli)etyylitioesteriä ja sen farmakologisesti hyväksyttäviä suoloja.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet- t u siitä, että valmistetaan 1-(p-klooribentsoyyli)-5-metoksi- 2-metyyli-3-indolietikkahappo-3-(3-pyridyyli)propyylitioes-teriä ja sen farmakologisesti hyväksyttäviä suoloja.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1-(p-klooribentsoyyli)-5-metoksi- 2-metyyli-3-indolietikkahappo-4-pyridyylimetyylitioesteriä ja sen farmakologisesti hyväksyttäviä suoloja.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1-(p-klooribentsoyyli)-5-metoksi- 2-metyyli-3-indolietikkahappo-(6-metyyli-3-pyridyyli)-metyyli-tioesteriä ja sen farmakologisesti hyväksyttäviä suoloja.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet- t u siiä, että valmistetaan 1-(p-klooribentsoyyli)-5-metoksi- 2-metyyli-3-indolietikkahappo-2-pyridyylitioesteriä ja sen farmakologisesti hyväksyttäviä suoloja. 12 68622
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä/ tunnet-t u siitä, että valmistetaan 1-(p-klooribentsoyyli)-5~metoksi- 2-metyyli-3-indolietikkahappo-(6-kloori-2-pyridyyli)metyyli-tioesteriä ja sen farmakologisesti hyväksyttäviä suoloja.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3034005 | 1980-09-10 | ||
| DE3034005A DE3034005C2 (de) | 1980-09-10 | 1980-09-10 | Indolessigsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI812418L FI812418L (fi) | 1982-03-11 |
| FI68622B FI68622B (fi) | 1985-06-28 |
| FI68622C true FI68622C (fi) | 1985-10-10 |
Family
ID=6111558
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI812418A FI68622C (fi) | 1980-09-10 | 1981-08-04 | Foerfarande foer framstaellning av indolaettiksyraderivat |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0047358B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5750988A (fi) |
| AR (1) | AR229470A1 (fi) |
| AT (1) | ATE9470T1 (fi) |
| AU (1) | AU539442B2 (fi) |
| CA (1) | CA1164862A (fi) |
| DE (1) | DE3034005C2 (fi) |
| DK (1) | DK236781A (fi) |
| ES (1) | ES8300747A1 (fi) |
| FI (1) | FI68622C (fi) |
| HU (1) | HU187338B (fi) |
| IE (1) | IE51776B1 (fi) |
| PT (1) | PT73435B (fi) |
| YU (1) | YU135081A (fi) |
| ZA (1) | ZA813637B (fi) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3236243A1 (de) * | 1982-09-30 | 1984-04-05 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Schwefelhaltige indolderivate |
| ATE405560T1 (de) | 2002-11-25 | 2008-09-15 | Hoffmann La Roche | Indolderivaten |
| CN104876848B (zh) * | 2015-05-15 | 2017-05-17 | 南开大学 | 一种1‑酰基‑3‑吲哚硫酯化合物及其制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DD70880A (fi) * | ||||
| US3966956A (en) * | 1972-07-14 | 1976-06-29 | Troponwerke Dinklage & Company | [1-(P-Chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indole]acetoxyacetic acid and salts in treating inflammation |
| US4119638A (en) * | 1976-11-29 | 1978-10-10 | G. D. Searle & Co. | Thio-ester of 1 (p-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methylindole-3-acetic acid |
| DE2735537A1 (de) * | 1977-08-06 | 1979-02-22 | Troponwerke Gmbh & Co Kg | Indolacetoxyacetylaminosaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
-
1980
- 1980-09-10 DE DE3034005A patent/DE3034005C2/de not_active Expired
-
1981
- 1981-05-26 YU YU01350/81A patent/YU135081A/xx unknown
- 1981-05-26 EP EP81104024A patent/EP0047358B1/en not_active Expired
- 1981-05-26 AT AT81104024T patent/ATE9470T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-05-29 IE IE1209/81A patent/IE51776B1/en unknown
- 1981-05-29 DK DK236781A patent/DK236781A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-05-29 ZA ZA00813637A patent/ZA813637B/xx unknown
- 1981-05-29 JP JP56081284A patent/JPS5750988A/ja active Pending
- 1981-05-29 CA CA000378654A patent/CA1164862A/en not_active Expired
- 1981-06-08 ES ES502848A patent/ES8300747A1/es not_active Expired
- 1981-06-12 AR AR285704A patent/AR229470A1/es active
- 1981-07-08 AU AU72650/81A patent/AU539442B2/en not_active Ceased
- 1981-07-15 HU HU812076A patent/HU187338B/hu unknown
- 1981-07-27 PT PT73435A patent/PT73435B/pt unknown
- 1981-08-04 FI FI812418A patent/FI68622C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE51776B1 (en) | 1987-04-01 |
| AR229470A1 (es) | 1983-08-31 |
| IE811209L (en) | 1982-03-10 |
| PT73435B (en) | 1982-10-08 |
| YU135081A (en) | 1984-02-29 |
| AU539442B2 (en) | 1984-09-27 |
| DK236781A (da) | 1982-03-11 |
| ZA813637B (en) | 1982-06-30 |
| CA1164862A (en) | 1984-04-03 |
| ATE9470T1 (de) | 1984-10-15 |
| AU7265081A (en) | 1982-03-18 |
| FI68622B (fi) | 1985-06-28 |
| EP0047358B1 (en) | 1984-09-19 |
| DE3034005C2 (de) | 1982-12-09 |
| EP0047358A1 (en) | 1982-03-17 |
| FI812418L (fi) | 1982-03-11 |
| ES502848A0 (es) | 1982-11-01 |
| ES8300747A1 (es) | 1982-11-01 |
| PT73435A (en) | 1981-08-01 |
| JPS5750988A (en) | 1982-03-25 |
| HU187338B (en) | 1985-12-28 |
| DE3034005A1 (de) | 1982-05-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI114549B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten hydroksaamihappojohdannaisten valmistamiseksi | |
| HU215437B (hu) | Gyulladáscsökkentő és vérlemezke-aggregációt gátló salétromsav-észterek és eljárás előállításukra | |
| FI100969B (fi) | Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivista pyratsolo£1,5-a|pyridii niyhdistettä | |
| JPS62201882A (ja) | イソフラボン誘導体 | |
| FI77227C (fi) | Foerfarande foer framstaellning farmakologiskt aktiva 1-metyl-5-p-toluoylpyrrol-2-aettiksyra amider. | |
| PT86716B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de pitidina | |
| US3639477A (en) | Novel propoxyguanidine compounds and means of producing the same | |
| HU192868B (en) | Process for producing particularly antiasthmatic medicine preparations | |
| JPS609716B2 (ja) | １，２―ベンズインチアゾリン―３―オン類、それらの製造法および医薬としての使用 | |
| FI68622C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av indolaettiksyraderivat | |
| US4255446A (en) | Cysteine derivatives | |
| FI73677B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 3-metylflavon-8-karboxylsyraestrar. | |
| EP0299513B1 (en) | Azetidine derivatives, compositions and their use | |
| FI72967B (fi) | Foerfarande foer framtaellning av farmaceutiskt aktiva 2-amino-3-bensoylfenylacetamidderivat. | |
| US6066667A (en) | Substituted furanones, compositions and antiarthritic use | |
| AU606819B2 (en) | Prodrugs of antiinflammatory 3-acyl-2-oxindole-1-carboxamides | |
| CA1271481A (en) | Process for the preparation of novel isoxazole derivatives | |
| RUBAT et al. | Synthesis and analgesic effect of N-substituted 5-arylidene-6-methyl-3-(4H)-pyridazinones | |
| NZ260063A (en) | Aromatic derivatrives of 2,4-diamino-3-hydroxy carboxylic acid amides; and medicaments thereof | |
| US4464379A (en) | Indol acetic acid derivatives and anti-inflamatory and related uses thereof | |
| EP0106251B1 (en) | Pyrazolidinedione derivative having vasodilating, antiaggregating and hypocholesterolemic activities | |
| JPH01258667A (ja) | 高脂血症治療用組成物 | |
| EP0284069B1 (en) | Benzopyranopyridineacetic acid ester compounds and their pharmaceutical uses | |
| JP2004505072A (ja) | 新規なクマリン誘導体及びそれらの塩類、それらの調製方法及び薬学分野におけるそれらの使用 | |
| JPH05310702A (ja) | 抗炎症剤、免疫調整剤およびキノリン−２，４−ジカルボン酸ジアミド誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: A. NATTERMANN & CIE. G.M.B.H |