FR2950055A1 - Derives de 3-amino-cinnolin-4(1h)-one substitues, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

Abstract

La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule (I) : dans laquelle : - R représente un atome d'hydrogène ou un (C -C )alkyle ; - R représente un (C -C )alkyle non substitué ou substitué ; - ou bien R et R ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique non substitué ou substitué ; - R représente : . un groupe -(CH )n-R ; . un groupe -CH -R ; - R représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe Alk, un groupe OAlk ; - R représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe Alk, un groupe OAlk ou bien un groupe choisi parmi -S-Alk, -SO-Alk, -SO -Alk, -N(R )SO -Alk ; - R représente un groupe aromatique ou hétéroaromatique, ledit groupe étant non substitué ou substitué ; - Alk représente un (C -C )alkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome de fluor ; - n est égal a un nombre entier compris entre 2 et 5. Procédé de préparation et application en thérapeutique.

Description

DERIVES DE 3-AMINO-CINNOLIN-4(1H)-ONE SUBSTITUES, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE.

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de 3-amino-cinnolin- 4(1H)-one, ayant une affinité pour les récepteurs des cannabinoïdes de type 2 (CB2), à leur préparation et à leur application en thérapeutique. Le A9-THC est le principal constituant actif extrait de Cannabis sativa [Paton, Annual Review in Pharmacology (1975) 15 : 191-220]. De nombreux articles ont décrit non seulement des effets psychotropes des cannabinoïdes, mais aussi une influence de ces derniers sur la fonction immunitaire [Klein et al., Immunology Today (1998) 19 : 373-381], le contrôle de la douleur [Pertwee, Progress in Neurobiology (2001) 63 : 569-611], de la prise alimentaire [Cota et al. International Journal of Obesity (2003) 27 : 289-301] et de nombreuses autres fonctions biologiques [Nahas et al. Marihuana and medicine (1999) Humana Press : Totowa, New Jersey, USA]. Les effets des cannabinoïdes sont dus à une interaction avec des récepteurs spécifiques de haute affinité, couplés aux protéines G, présents au niveau central et périphérique [Howlett et al., Pharmacological Reviews (2002) 54 : 161-2002]. Les effets centraux des cannabinoïdes relèvent d'un premier type de récepteur (CB1) présent principalement dans le cerveau mais aussi à la périphérie [Matsuda et al., Nature (1990) 346 : 561-564]. Par ailleurs, Munro et al. [Nature (1993) 365 : 61-65] ont cloné un second type de récepteur aux cannabinoïdes appelé CB2 qui est présent à la périphérie et en particulier dans les cellules du système immunitaire, mais aussi dans le cerveau dans certaines conditions pathologiques.

Certains dérivés indoliques ont été cités dans l'art antérieur comme présentant une affinité pour les récepteurs CB2 : on peut citer les demandes de brevets US 5 532 237, EP 833 818, US 4 581 354, WO 2002/42269, WO2003/097597, WO 2006/069 196, WO 2007/057 571. Des dérivés cinnolines ont été décrits par E. Stem et al. dans J. Med. Chem, 2007, 50, 5471-5484, en particulier le composé de formule : 2 10 15 20 25 30 35 N 1 C5H11

On a maintenant trouvé de nouveaux dérivés de 3-amino-cinnolin-4(1H)-one qui présentent un forte affinité et une grande sélectivité pour les récepteurs CB2 des cannabinoïdes. Ces composés présentent un effet modulateur sur l'activité des récepteurs CB2. Par effet modulateur on entend notamment des effets agonistes, antagonistes et/ou agonistes inverses.

La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule (I) : O dans laquelle : - R1 représente un atome d'hydrogène ou un (C1-C4)alkyle ; - R2 représente : un (C1-C10)alkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi : a) un atome de fluor ; b) un radical carbocyclique non aromatique en (C3-C12) non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe Alk, un groupe OAlk ; c) un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe Alk, un groupe OAlk ; un radical carbocyclique non aromatique en (C3-C12) non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe Alk, un groupe OAlk ; NR1R2 ON N (I) 1 R3 - ou bien RI et R2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique choisi parmi : l'azétidin-l-yle, la pyrrolidin-1-yle, la pipéridin-1-yle, la morpholin-4-yle, la pipérazin-1-yle, ledit radical hétérocyclique étant non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe Alk, un groupe OAlk ; - R3 représente : . un groupe -(CH2)n R5 ; . un groupe -CH2-R6 ; - R4 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe Alk, un groupe OAlk ; - R5 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe Alk, un groupe OAlk ou bien un groupe choisi parmi -S-Alk, -SO-AIk, -SO2-A1k, -N(R7)SO2-Alk ; - R6 représente un groupe aromatique ou hétéroaromatique, ledit groupe étant non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe Alk, un groupe OAlk ; - R7 représente un atome d'hydrogène ou un (C1-C4)alkyle ; - Alk représente un (C1-C4)alkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome de fluor ; - n est égal a un nombre entier compris entre 2 et 5. Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention.

Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention. Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables mais les sels d'autres acides utiles pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention.

Lorsque les composés de formule (I) comprennent un atome de soufre, tous les isomères optiques ainsi que leur mélange en proportions quelconques sont objets de l'invention. Par (C 1-C4)alkyle ou respectivement (C 1-C 10)alkyle, on entend un radical alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 4 atomes de carbone ou respectivement de un à 10 atomes de carbone, tel que le radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle, heptyle, octyle, nonyle, decyle. Par (C1-C4)alcoxy on entend un atome d'oxygène lié à un radical carboné linéaire ou ramifié de 1 à 4 atomes de carbone tel que le radical méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy. Par atome d'halogène on entend un atome de brome, de chlore, de fluor ou d'iode. Par (C3-C7)cycloalkyle on entend un groupe alkyle cyclique de 3 à 7 atomes de carbone, tel que le groupe cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle.

Les radicaux carbocycliques non aromatiques en C3-C12 comprennent les radicaux mono ou polycycliques, condensés, pontés ou spiraniques. Les radicaux monocycliques incluent les (C3-C7)cycloalkyles. Les radicaux di- ou tricycliques condensés, pontés ou spiraniques, incluent par exemple les radicaux norbornyle, bornyle, isobornyle, noradamantyle, adamantyle, spiro[5.5]undécyle, bicyclo[2.2.1] heptyle, bicyclo [3 .2.1 ]octyle, bicyclo[3.1.1]heptyle. Par groupe aromatique ou hétéro-aromatique on entend par exemple un phényle, naphtyle, pyridyle, thiadiazolyle, indolyle, indazolyle, imidazolyle, benzimidazolyle, benzotriazolyle, benzofurannyle, benzothiényle, benzothiazolyle, benzisothiazolyle, quinolyle, isoquinolyle, benzoxazolyle, benzisoxazolyle, benzoxazinyle, benzodioxinyle, isoxazolyle, benzopyrannyle, thiazolyle, thiényle, furyle, pyrannyle, chroményle, isobenzofurannyle, pyrrolyle, pyrazolyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, indolizinyle, phtalazinyle, quinazolinyle, acridinyle, isothiazolyle, isochromannyle, chromannyle. Selon la présente invention, on préfère les composés de formule (I) dans laquelle : - R1 représente un atome d'hydrogène ou un méthyle ; - R2 représente : . un (C1-C10)alkyle non substitué ou substitué par un substituant choisi parmi : b) un radical carbocyclique non aromatique en (C3-C12) non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe Alk ; c) un phényle substitué une ou plusieurs fois par un groupe Alk ; . un radical carbocyclique non aromatique en (C3-C12) non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe Alk ; - ou bien R1 et R2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent le radical pipérazin-1-yle substitué par un groupe Alk ; - R3 représente : . un groupe -(CH2)n R5 ; . un groupe -CH2-R6 ; - R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe OAIk ; - R5 représente un atome d'hydrogène, un atome de fluor, un groupe Alk, un groupe -S-Alk, un groupe -SO-Alk, un groupe -SO2-Alk, un groupe -NHSO2AIk ; - R6 représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome d'halogène ; - Alk représente un (C1-C4)alkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome de fluor ; - n est égal a un nombre entier compris entre 2 et 5 ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. Particulièrement, on préfère les composés de formule (I) dans laquelle : - R1 représente un atome d'hydrogène ou un méthyle ; - R2 représente : . un 1,1,3,3-tétraméthylbutyle, un [4-(trifluorométhyl)cyclohexyl]méthyle, un (adamantan-1-yl)méthyle, un 2-(trifluorométhyl)benzyle ; . un adamantan- l -yle, un 3,5 -diméthyladamantan-1-yle ; - ou bien R1 et R2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent le radical 4-méthylpipérazin- 1 -yle ; - R3 représente un pentyle, un 4-fluorobutyle, un 5,5,5-trifluoropentyle, un 2- (éthylthio)éthyle, un 2-(éthylsulfinyl)éthyle, un 2-(éthylsulfonyl)éthyle, un 3-[(méthylsulfonyl)amino]propyle, un 2,4-difluorobenzyle ; - R4 représente un atome d'hydrogène ou un méthoxy ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut notamment citer les composés suivants : - 3-(Adamantan-1-ylamino)-1-pentyl-1H-cinnolin-4-one ; - 3 - (Adamantan- 1 -ylamino) - 1 - (4- fluoro -butyl) - 1H- cinno lin-4-one ; - 3 -(Adamantan- 1 -ylamino) - 1 -(5,5,5 -trifluoro -p entyl) - 1H- cinno lin-4-one ; - 3-(2-Trifluorométhyl-benzylamino)-1-(5,5,5-trifluoro-pentyl) -1H-cinnolin-4-one ; - 3 -(3 ,5-Diméthyl-adamantan- 1 -ylamino) - 1 -(4- fluoro -butyl)- 1H- cinno lin-4-one ; - 3 -(3 ,5 -Diméthyl- adamantan- 1 -ylamino) - 1 -(5,5,5 -trifluoro -pentyl)- 1H- cinno lin-4- one ; - 3 -(1,1,3 ,3-T etraméthyl-butylamino)- 1 -(5,5 ,5-trifluoro-p entyl)- 1H-cinno lin-4-one ; - 3-[(4-Trifluorométhyl-cyclohexylméthyl)-amino]-1-(5,5,5-trifluoro-pentyl) -1H- cinnolin-4-one ; - 3 - [(Adamantan- 1 -ylméthyl)-amino]- 1 -(5,5,5 -trifluoro -p entyl) - 1H- cinno lin-4-one ; - 1-(2-Ethylsulfanyl-éthyl)-8-méthoxy-3-(2-trifluorométhyl-benzylamino) -1H-cinnolin-4-one ; - 1-(4-Fluoro-butyl)-3-(2-trifluorométhyl-benzylamino)-1H-cinnolin-4-one ; - 1-(4-Fluoro-butyl)-8-méthoxy-3-[méthyl-(2-trifluorométhyl-benzyl)-amino] -1H- cinnolin-4-one ; - 1-(4-Fluoro-butyl)-8-méthoxy-3-(2-trifluorométhyl-benzylamino) -1H-cinnolin-4-one ; - 1-(2-Ethanesulfonyl-éthyl)-8-méthoxy-3-(2-trifluorométhyl-benzylamino) -1H-cinnolin-4-one ; - 1-(2-Ethanesulfonyl-éthyl)-8-méthoxy-3-(2-trifluorométhyl-benzylamino) -1H-cinnolin-4-one ; - N- {3-[4-Oxo-3 -(2-trifluorométhyl-benzylamino)-4H-cinnolin-l-yl]-propyl} -méthanesulfonamide ; - 3 -(4-Méthyl-pipérazin- 1 -yl) - 1 -(5 ,5 ,5-trifluoro -p entyl) - 1H- cinno lin-4-one ; - 1-(2,4-Difluoro-benzyl)-3-(2-trifluorométhyl-benzylamino) -1H-cinnolin-4-one ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. Dans ce qui suit, on entend par groupe protecteur GP un groupe qui permet, d'une part, de protéger une fonction réactive telle qu'un hydroxy ou une amine pendant une synthèse et, d'autre part, de régénérer la fonction réactive intacte en fin de synthèse.

Des exemples de groupes protecteurs ainsi que des méthodes de protection et de déprotection sont données dans "Protective Group in Organic Synthesis", Green et al., 4'h Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York), 2007. On entend par groupe partant, dans ce qui suit, un groupe pouvant être facilement clivé d'une molécule par rupture d'une liaison hétérolytique, avec départ d'une paire électronique. Ce groupe peut ainsi être remplacé facilement par un autre groupe lors d'une réaction de substitution, par exemple. De tels groupes partants sont, par exemple, les halogènes ou un groupe hydroxy activé tel qu'un méthanesulfonate, benzènesulfonate, p-toluènesulfonate, triflate, acétate, etc. Des exemples de groupes partants ainsi que des références pour leur préparation sont donnés dans "Advanced Organic Chemistry", M.B. Smith and J. March, 6th Edition, Wiley Interscience, 2007, p. 496-501. Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule (I) selon un procédé qui est caractérisé en ce que : On fait réagir, en présence d'une base, un composé de formule :35 Hal ON N (II) 1 R3 dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis pour un composé de formule (I), et Hal représente un atome d'halogène, avec un composé de formule : HNR1R2 (III) dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis pour un composé de formule (I).

La réaction peut s'effectuer en présence d'un catalyseur au palladium tel que par exemple le tétrakis(triphénylphosphine)palladium, l'acétate de palladium (II) ou le tris(dibenzylidèneacétone)dipalladium (0), en présence d'un ligand tel que le 2-dicyclohexyl-2',6'-diméthoxybiphénylphosphine (S-Phos) ou le 2-dicyclohexyl-2',4',6'-triisopropylbiphénylphosphine (X-Phos) et en présence d'une base telle que, par exemple, le tert-butylate de sodium ou le carbonate de sodium, dans un solvant tel que, par exemple, le toluène, le 1,4-dioxane, le méthanol, l'éthanol ou un mélange de ces solvants et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. De préférence, Hal représente un atome de brome ou d'iode.

Eventuellement, on transforme le composé de formule (I) en l'un de ses sels d'addition avec des acides minéraux et/ou organiques. Les composés de formule (I) ainsi obtenus peuvent être ultérieurement séparés du milieu réactionnel et purifiés selon les méthodes classiques, par exemple par cristallisation ou chromatographie.

Les composés de formule (I) ainsi obtenus sont isolés sous forme de base libre ou de sel, selon les techniques classiques. Selon une variante de ce procédé, on peut également préparer un composé de formule (I) dans laquelle R3 représente un groupe -(CH2)n-R5 dans lequel R5 = -SAlk par réaction d'un composé de formule : 0 NR1R2 N,N \ (CH2)n Hal' 7 dans laquelle n, RI, R2 et R4 sont tels que définis pour un composé de formule (I) et Hal' représente un atome d'halogène, avec un dérivé d'alcanethiolate de sodium de formule : NaS-Alk (V) dans laquelle Alk est tel que défini pour un composé de formule (I). La réaction s'effectue dans un solvant tel que l'éthanol à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. Selon une autre variante des procédés ci-dessus on peut préparer un composé de formule (I) dans laquelle R3 représente un groupe -(CH2)n-R5 dans lequel R5 = -SOAIk ou -SO2Alk par réaction d'un composé de formule (I) dans laquelle R5 représente -SAIk avec un agent oxydant. Comme agent oxydant, on peut utiliser par exemple l'eau oxygénée ou l'acide 3-chloroperbenzoïque, dans un solvant tel que le dichlorométhane ou l'acide acétique et à une température comprise entre 0°C et la température ambiante.

Selon le nombre d'équivalents d'oxydant utilisé et selon la température de la réaction, on obtient un sulfoxyde (R5 = -SOAIk) ou une sulfone (R5 = -SO2AIk). On peut également obtenir un mélange des deux composés que l'on sépare en utilisant des procédés connus de l'homme du métier, par exemple, par chromatographie préparative.

Les composés de formule (II) se préparent par réaction d'un composé de formule : Hal N,N H dans laquelle R4 est tel que défini pour un composé de formule (I) et Hal représente un atome d'halogène avec un composé de formule: Hal-R3 (VII) dans laquelle R3 est tel que défini pour un composé de formule (I) et Hal représente un atome d'halogène. La réaction s'effectue en présence d'une base forte telle que par exemple l'hydrure de sodium, dans un solvant tel que par exemple le N,N-diméthylformamide et à une température comprise entre 0°C et la température de reflux du solvant. 30 35 Selon une variante de ce procédé, on peut également préparer les composés de formule (II) dans laquelle R3 représente un groupe -(CH2)n R5 dans lequel R5 = -N(R7)-SO2Alk avec R7 = H, par réaction d'un composé de formule : O Hal 5 N N (XIX) 1 (~ H2)n NH2 10 dans laquelle n et R4 sont tels que définis pour un composé de formule (I) avec un composé de formule : Hal-SO2Alk (XX) dans laquelle Alk est tel que défini pour un composé de formule (I) et Hal représente un atome d'halogène. 15 La réaction s'effectue en présence d'une base telle que par exemple la triéthylamine, dans un solvant tel que par exemple le dichlorométhane et à une température comprise entre 0° C et la température ambiante. On peut préparer les composés de formule (II) dans laquelle R5 = -N(R7)SO2Alk avec R7 différent de H par réaction des composés de formule (II) dans laquelle R5 = 20 -NHSO2Alk avec un agent alkylant, en présence d'une base. Comme agent alkylant on utilise, par exemple, un sulfate de dialkyle de formule 504(R7)2 ou un halogénure d'alkyle de formule R7Ha1, formules dans lesquelles R7 = (C1-C4)alkyle et Hal représente un atome d'halogène, en présence d'une base forte telle que par exemple l'hydrure de sodium. 25 Les composés de formule (III) sont commerciaux, connus ou préparés selon des méthodes connues de l'homme de l'art. Les composés de formule (IV) se préparent par réaction d'un composé de formule :

Hal N,N (VIII) \ (C H2)n Hal' dans laquelle n et R4 sont tels que définis pour un composé de formule (I) et Hal' représente un atome d'halogène, avec un composé de formule (III). 30 35 10 15 20 25 30 La réaction s'effectue selon les conditions précédemment décrites pour la réaction d'un composé de formule (II) avec un composé de formule (III). Les composés de formule (V) sont commerciaux, connus ou préparés selon des méthodes connues de l'homme de l'art.

Les composés de formule (VI) se préparent à partir d'un composé de formule : O (IX) NON H dans laquelle R4 est tel que défini pour un composé de formule (I), par réaction avec du brome, en présence d'une base telle que par exemple l'éthylate de potassium, dans un solvant tel que par exemple l'acide acétique et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. On obtient ainsi un composé de formule (VI) dans laquelle Hal représente un atome de brome. On peut également préparer un composé de formule (VI) dans laquelle Hal représente un atome d'iode par réaction d'un composé de formule (IX) avec de l'iode, en présence d'une base telle que, par exemple, la pyridine et en présence de bis(trifluoroacétate)phényliodure dans un solvant tel que, par exemple, le dichlorométhane et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. Les composés de formule (VII) sont commerciaux, connus ou préparés selon des méthodes connues de l'homme de l'art. Les composés de formule (VIII) se préparent par réaction d'un composé de formule (VI) dans laquelle R4 est tel que défini pour un composé de formule (I) avec un composé de formule: Hal-(CH2)n Hal' (X) dans laquelle Hal et Hal' représentent un atome d'halogène et n est tel que défini pour un composé de formule (I). La réaction s'effectue en présence d'une base forte telle que par exemple l'hydrure de sodium, dans un solvant tel que par exemple le N,N-diméthylformamide à une température comprise entre 0° C et la température de reflux du solvant. Les composés de formule (IX) se préparent par cyclisation d'un composé de formule : 35 510 CH3 NH2 dans laquelle R4 est tel que défini pour un composé de formule (I), en présence de nitrite de sodium, dans un solvant tel que par exemple l'acide chlorhydrique et l'eau et à une température comprise entre 0°C et la température ambiante. Les composés de formule (X) sont commerciaux, connus ou préparés selon des méthodes connues de l'homme de l'art. Les composés de formule (XI) dans laquelle R4 est tel que défini pour un composé de formule (I) se préparent selon le SCHEMA I ci-après. SCHEMA I (XIII) (XIV) 15 al 20 o R4 CH3 NH2 25 (XI) A l'étape al du SCHEMA I, la réaction d'un composé de formule (XII) avec du chlorure de sulfonyle s'effectue à une température comprise entre la température ambiante et 100°C. A l'étape bl, le composé de formule (XIII) ainsi obtenu est mis en réaction avec 30 du malonate de diéthyle, en présence de magnésium, dans un solvant tel que par exemple un éther (éther diéthylique par exemple) à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. Le composé (XIV) ainsi obtenu est réduit à l'étape cl en présence de zinc, d'acide acétique dans un solvant tel que par exemple le tétrahydrofurane et à une température 35 comprise entre 0°C et la température ambiante.

Le composé de formule (XII) est commercial, connu ou préparé selon des méthodes connues de l'homme de l'art. Selon une variante de ce procédé, on peut également préparer un composé de formule (XI) dans laquelle R4 est tel que défini pour un composé de formule (I) selon 5 le SCHEMA II. O (XV) (XVI)OùCH3 O OûCH3 CH3 R4 N,CH3 b NH-GP (XVII) SCHEMA II O 10 (XVII) 15 d2 NH-GP NH2 (XI) O CH3 (XVIII) O CH3 c2 20 25 30 35 A l'étape a2 du SCHEMA II, le composé de formule (XV) est mis en réaction avec la N-méthoxyméthanamine, en présence d'un agent de couplage utilisé en chimie peptidique tel que par exemple le 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) ou l'hexafluorophosphate de benzotriazol-l-yloxytris(diméthylamino) phosphonium (BOP) ou l'hexafluorophosphate de benzotriazol-l-yloxytris(pyrrolidino) phosphonium (PyBOP) ou le tétrafluoroborate de 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-1, 1,3,3-tétraméthyl uronium, en présence d'une base telle que par exemple la triéthylamine, la N,N-diisopropyléthyl amine ou la 4-diméthylaminopyridine, dans un solvant tel que par exemple le dichlorométhane, le dichloroéthane, le N-N-diméthylformamide ou le tétrahydrofurane à une température comprise entre -10°C et la température de reflux du solvant. A l'étape b2, on protège l'amine du composé de formule (XVI) ainsi obtenu selon les méthodes connues de l'homme du métier. Le composé (XVII) ainsi obtenu est mis à réagir à l'étape c2 avec un composé organométallique tel que le bromure de méthylmagnésium dans un solvant tel qu'un éther (tétrahydrofurane, dioxane par exemple) à une température comprise entre -100°C et la température ambiante.

Le composé (XVIII) ainsi obtenu est déprotégé à l'étape d2. Les composés (XIX) se préparent par réaction d'un composé de formule : O 10 Hal (XX1) 15 20 dans laquelle n et R4 sont tels que définis pour un composé de formule (I) avec l'hydrazine monohydrate dans un solvant tel que par exemple le méthanol et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. Les composés de formule (XX) sont commerciaux, connus ou préparés selon les méthodes connues de l'homme de l'art. Les composés de formule ()0I) se préparent par réaction d'un composé de formule (VI) dans laquelle R4 est tel que défini pour un composé de formule (I) avec un composé de formule : Hal' (XXII) 25 0 dans laquelle n est tel que défini pour un composé de formule (I) et Hal représente un atome d'halogène. A titre d'alternative au composé (XXII), on peut utiliser un composé de formule 30 Hal-(CH2)n-NHBOC avec le composé de formule (VI). La réaction s'effectue en présence d'une base forte telle que par exemple l'hydrure de sodium, dans un solvant tel que par exemple le N,N-diméthylformamide à une température comprise entre 0°C et la température de reflux du solvant. Les composés de formule (XXII) sont commerciaux, connus ou préparés selon les 35 méthodes connues de l'homme de l'art.

Les EXEMPLES suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le TABLEAU I ci-après, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Dans les Préparations et dans les Exemples on utilise les abréviations suivantes : AcOEt : acétate d'éthyle, AcONa : acétate de sodium, BOC : ter-butyloxycarbonyle, CLHP : chromatographie liquide haute performance, DCM : dichlorométhane, DIPEA : diisopropyléthylamine, DMF : N,N-diméthylformamide, DMSO : diméthylsulfoxyde, éther : éther diéthylique, éther iso : éther diisopropylique, F : point de fusion, HBr : acide bromhydrique, MeOH : méthanol, TA : température ambiante, Tétrakis : tetrakis(triphénylphosphine)palladium, TFA : acide trifluoroacétique, THF : tétrahydrofurane. Les spectres de résonance magnétique nucléaire du proton (RMN 'H) sont enregistrés à 200 MHz dans le DMSO-d6. Les déplacements chimiques 8 sont exprimés en parties par million (ppm). Pour l'interprétation des spectres, on utilise les abréviations suivantes : s : singulet, d : doublet, t : triplet, qd : quadruplet, m : massif, mt : multiplet, se : singulet élargi, dd : doublet dédoublé. Les mélanges de solvants sont quantifiés en rapport volumétriques.

Les composés selon l'invention sont analysés par couplage LC/UV/MS (Chromatographie Liquide/ détection UV/Spectrométrie de masse). On mesure le pic moléculaire (MH+) et le temps de rétention (tr) en minutes. Les conditions utilisées sont les suivantes : Conditions A Colonne : Symmetry C18 (2,1 x 50 mm) 3,5 µm ; Eluant : A : H2O + 0,005 % TFA pH 3 ; 5 10 15 20 25 30 35 B : acétonitrile / 0,005 % TFA ; Gradient Temps (min.) % A % B 0 100 0 10 10 90 15 10 90 16 0 100 20 0 100 Débit : 0,4 ml/minute ; Détection UV : X = 210-220 nm ; Conditions B On utilise une colonne XTerra MS C18 (2,1 x 50 mm) 3,5 µm ; Eluant : A : l OmM AcONH4 pH 7 ; B : acétonitrile ; Gradient Temps (mn) % A % B 0 100 0 10 10 90 15 10 90 16 100 0 20 100 0 Débit : 0,4 ml/minute ; Détection UV : X = 220 nm ; Conditions C On utilise une colonne Acquity BEH C18 (2,1 x 50 mm) 1,7 µm; Eluant : A : H2O + 0,05 % TFA pH 3 ; acétonitrile (97/3) ; B : acétonitrile / 0,035 % TFA ; Gradient Temps (mn) % A % B 0 100 0 2,3 5 95 2,9 5 95 3 100 0 3,5 100 0 Débit : 1 ml/minute ; Détection UV : X = 220 nm ; L'enregistrement des spectres de masse est effectué en mode electrospray (ESI) positif, afin d'observer les ions issus de la protonation des composés analysés (MH+) ou de la formation d'adduits avec d'autres cations tels que N+, K+, etc... .

PREPARATIONS 1. Préparations des composés de formule (XI). Préparation 1.1 1-(2-Amino-3-méthoxyphényl)éthanone. (XI) : R4 = 3-OMe.

A- Chlorure de 3-méthoxy-2-nitrobenzoyle. On chauffe à 75°C pendant 3 heures un mélange de 10 g d'acide 3-méthoxy-2-nitrobenzoïque dans 60 ml de chlorure de thionyle. On concentre le mélange réactionnel sous vide et obtient 10,9 g du composé attendu que l'on utilise tel quel à l'étape suivante.

B- 1-(3-Méthoxy-2-nitrophényl)éthanone. A un mélange de 3,2 g de magnésium dans 10 ml d'éther on ajoute, goutte à goutte et à TA, une solution de 20 ml de malonate de diéthyle dans 12 ml d'EtOH puis, goutte à goutte, une solution de 10,9 g du composé de l'étape précédente dans 40 ml d'éther et chauffe à reflux pendant 18 heures. On verse le mélange réactionnel dans 50 ml d'éther et filtre l'insoluble. On reprend l'insoluble par une solution saturée de NH4C1, extrait avec 100 ml de chloroforme, acidifie la phase aqueuse par ajout de 20 ml d'une solution d'HC1 à 10 %, reextrait la phase aqueuse avec 100 ml de chloroforme, séche les phases organiques jointes sur MgSO4 et évapore les solvants sous vide. On reprend le résidu dans un mélange de 10 ml d'acide acétique, 1,5 ml d'H2SO4 et 7 ml d'eau puis chauffe à reflux pendant 5 heures. On concentre l'acide acétique sous vide, reprend le mélange réactionnel par 100 ml d'eau, alcalinise la phase aqueuse par ajout de NH4OH, extrait avec 100 ml de chloroforme, lave la phase organique par une solution saturée de NaCl, séche sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le gradient du mélange cyclohexane/AcOEt de (80/20; v/v) à (20/80; v/v). On obtient 3,3 g du composé attendu. C- 1-(2-Amino-3-méthoxyphényl)éthanone. On refroidit à 0°C une solution de 3,3 g du composé de l'étape précédente dans 100 ml de THF, ajoute 13,27 g de zinc et 15,7 ml d'acide acétique puis laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA et laisse 4 heures sous agitation à TA. On filtre le mélange réactionnel sur Célité et concentre le filtrat sous vide. On extrait le résidu au THF, lave la phase organique par 100 ml d'une solution de NaOH à 10%, par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le gradient du mélange cyclohexane/AcOEt de (80/20;v/v) à (60/40;v/v). On obtient 2 g du composé attendu. On peut également préparer ce composé selon les modes opératoires décrits dans la Préparation 1.1bis ci-après : Préparation 1.1 bis 1-(2-Amino-3-méthoxyphényl)éthanone. (XI) : R4 = 3-OMe. A- 2-Amino-N,3-diméthoxy-N-méthylbenzamide. A une suspension de 15,10 g d'acide 2-amino-3-méthoxybenzoïque dans 410 ml de DCM on ajoute 54,1 ml de triéthylamine, 9,69 g de N-méthoxyméthanamine et 51,70 g de PyBOP et laisse 17 heures sous agitation à TA. On lave le mélange réactionnel par une solution tampon pH = 2, par une solution de NaOH à 10%, par une solution saturée de NaCl, sèche la phase organique sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le gradient du mélange cyclohexane/AcOEt de (70/30 ; v/v) à (40/60 ; v/v). On obtient 17,89 g du composé attendu sous forme d'huile.

B- [2-Méthoxy-6-[méthoxy(méthyl)carbamoyl]phényl]carbamate de tert-butyle. A un mélange de 2,3 g du composé de l'étape précédente dans 20 ml de 1,4-dioxane on ajoute 4,78 g de di-tert-butyldicarbonate et chauffe à reflux pendant 27 heures. On concentre le mélange réactionnel sous vide, reprend le résidu dans un mélange AcOEt/eau, lave la phase organique par une solution saturée de NaCl, sèche sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le gradient du mélange cyclohexane/AcOEt de (70/30 ; v/v) à (40/60 ; v/v). On obtient 3,43 g du composé attendu. C- (2-Acétyl-6-méthoxyphényl)carbamate de tert-butyle. On refroidit à -50°C une solution de 5,73 g du composé de l'étape précédente dans 170 ml de THF, ajoute goutte à goutte et sous atmosphère d'azote, 18,5 ml d'une solution 3 M de bromure de méthylmagnésium dans l'éther et laisse une nuit sous agitation en laissant remonter la température à TA. On verse le mélange réactionnel sur 150 ml d'une solution aqueuse d'HC1 à 4%, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique par une solution saturée de NaCl, sèche sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant au cyclohexane puis par le mélange cyclohexane/AcOEt (70/30 ; v/v). On obtient 4,22 g du composé attendu. D- 1-(2-Amino-3-méthoxyphényl)éthanone. A une solution de 2,14 g du composé de l'étape précédente dans 60 ml de DCM on ajoute, goutte à goutte, 3,1 ml d'acide trifluoroacétique et laisse 22 heures sous agitation à TA. On dilue le mélange réactionnel par ajout de 30 ml de DCM, verse sur 50 ml d'une solution aqueuse de NaOH à 10%, lave la phase organique par une solution saturée de NaCl, sèche sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 1,16 g du composé attendu. 2. Préparations des composés de formule (IX). Préparation 2.1 8-Méthoxycinnolin-4(IH)-one . (IX) : R4 = 8-OMe. On refroidit à 0°C une solution de 2 g du composé de la préparation 1.1 dans 8 ml d'HC1 concentré, ajoute, goutte à goutte, en maintenant la température du mélange réactionnel en dessous de 10°C, une solution de 1,25 g de NaNO2 dans 2,7 ml d'eau, laisse 2 heures sous agitation à 0°C et une nuit à TA. On concentre le mélange réactionnel sous vide, ajoute 50 ml d'une solution d'AcONa, essore le précipité formé et le lave avec 20m1 d'eau. On obtient 1,95 g du composé attendu.

Préparation 2.2 Cinnolin-4(1H)-one. (IX) : R4 = H. On refroidit à 0°C une solution de 20 g de 1-(2-aminophényl)éthanone dans 80 ml d'HC1 concentré, ajoute goutte à goutte en maintenant la température du mélange réactionnel en dessous de 5°C, une solution de 15,3 g de NaNO2 dans 40 ml d'eau, laisse 2 heures sous agitation à 0°C et une nuit à TA. On concentre le mélange réactionnel sous vide, ajoute 50 ml d'une solution d'AcOK, essore le précipité formé et le lave à l'eau. On obtient 10,5 g du composé attendu. 3. Préparations des composés de formule (VI).

Préparation 3.1 3-Bromo-8-méthoxycinnolin-4(IH)-one . (VI) : R4 = 8-OMe ; Hal = Br. A un mélange de 1,95 g du composé de la préparation 2.1 dans 20 ml d'AcOH, on ajoute 1,40 g de EtOK et chauffe à reflux. On ajoute ensuite, goutte à goutte, une solution de 0,68 ml de brome dans 2 ml d'AcOH et chauffe à reflux pendant 1 heure et 30 minutes. On concentre l'AcOH sous vide, reprend le résidu à l'eau, essore le précipité formé, le lave à l'eau et le sèche. On obtient 2,8 g du composé attendu. Préparation 3.2 3-Iodo-8-méthoxycinnolin- 4(IH)-one . (VI) : R4 = 8-OMe ; Hal = I. A une solution de 2,39 g du composé de la préparation 2.1 dans 55 ml de DCM, on ajoute successivement 2,27 g d'iode, 1,45 ml de pyridine puis, par petites fractions, 3,85 g de bis(trifluoroacétate)phényliodure et laisse 16 heures sous agitation à TA. On essore le précipité formé et le lave à l'eau. On obtient 2,56 g du composé attendu.

Préparation 3.3 3-Bromocinnolin-4(1H)-one. (VI) : R4 = H ; Hal = Br. Composé préparé selon le mode opératoire décrit dans la préparation 3.1 à partir du composé de la Préparation 2.2.

Préparation 3.4 3-Iodocinnolin- 4(IH)-one. (VI):R4=H;Hal=I. Composé préparé selon le mode opératoire décrit dans la préparation 3.2 à partir du composé de la Préparation 2.2. 4. Préparations des composés de formule (II). Préparation 4.1 3-Bromo-8-méthoxy-1-pentylcinnolin-4(IH)-one . (II) : R3 = -(CH2)4-CH3 ; R4 = 8-OMe ; Hal = Br. On refroidit à 0-5°C une suspension de 0,33 g de NaH à 60% dans l'huile, dans 15 ml de DMF, ajoute goutte à goutte, une solution de 1,4 g du composé de la préparation 3.1 dans 15 ml de DMF puis une solution de 1,08 ml de 1-iodopentane dans 10 ml de DMF et chauffe à 75°C pendant 3 heures. On verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait au DCM, lave la phase organique par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSO4, et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le gradient du mélange cyclohexane/AcOEt de (80/20;v/v) à (50/50;v/v). On obtient 0,65 g du composé attendu. Préparation 4.2 N- [3 -(3 -bromo-8-méthoxy-4-oxocinno lin-1 (4H)-yl)propyl]méthanesulfonamide. (II) : R3 = -(CH2)3-NHSO2Me ; R4 = 8-OMe ; Hal = Br.

A- 2- [3 -(3-Bromo - 8-méthoxy-4-oxo cinno lin- 1 (4H) -yl)propyl] - 1H- iso indo le-1,3(2H)-dione ()0I). On refroidit à 0-5° C une suspension de 0,77 g de NaH à 60% dans l'huile, dans 15 ml de DMF, ajoute goutte à goutte, une solution de 3,3 g du composé de la préparation 3.1 dans 50 ml de DMF puis une solution de 5,2 g de 2-(3-bromopropyl)-lH-isoindole-1,3(2H)-dione dans 20 ml de DMF et chauffe à 75 °C pendant 6 heures et laisse revenir à TA pendant une nuit. On verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait au DCM, lave la phase organique par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le gradient du mélange cyclohexane/AcOEt de (90/10 ; v/v) à (40/60 ; v/v). On obtient 5 g du composé attendu. B- 1-(3-Aminopropyl)-3-bromo-8-méthoxycinnolin-4(1H)-one (XIX). A une solution de 3 g du composé de l'étape précédente dans 20 ml de MeOH on ajoute 0,66 ml d'hydrazine monohydrate et chauffe à reflux pendant 4 heures. On concentre le mélange réactionnel sous vide, reprend le résidu par une solution de NaOH à 10%, extrait au DCM, lave la phase organique par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSO4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 1,87 g du composé attendu.

C- N-[3 -(3 -bromo - 8-méthoxy-4-oxocinno lin- 1 (4H) -yl)propyl] méthanesulfonamide. On laisse une nuit sous agitation à TA un mélange de 1,87 g du composé de l'étape précédente, 1,84 ml de triéthylamine et 0,51 ml de chlorure de méthanesulfonyle dans 75 ml de DCM. On lave le mélange réactionnel par une solution d'HC1 à 10 %, par une solution de NaOH à 10 %, essore le précipité formé et le sèche. On obtient 2 g du composé attendu. Préparation 4.3 N- [3 -(3 -iodo-4-oxocinno lin-1 (4H)-yl)propyl]méthanesulfonamide. (II) : R3 = -(CH2)3-NHSO2Me ; R4 = H ; Hal = I.

A) 2-[3-(3-Iodo-4-oxocinnolin- 1(4H)-yl)propyl]-1H-isoindole-1,3(2H)-dione. On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à la Préparation 4.2 à partir du composé de la Préparation 3.4. B) Trifluoroacétate de 1-(3-aminopropyl)-3-iodocinno lin-4(1H)-one. A une suspension de 2g du composé de l'étape précédente dans 20 ml de MeOH, on ajoute 0,42 ml d'hydrazine monohydrate et chauffe à 85°C pendant 3 heures. On concentre le mélange réactionnel sous vide, reprend le résidu à l'eau, extrait au DCM, lave la phase organique par une solution de NaOH à 10%, par une solution saturée de NaCl, sèche sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On reprend le résidu à l'éther, ajoute de l'acide trifluoroacétique, essore le précipité formé et le sèche. On obtient 0,84 g du composé attendu.

C) N- [3 -(3 -iodo-4-oxocinno lin-1 (4H)-yl)propyl]méthanesulfonamide. A une suspension de 0,84 g du composé de l'étape précédente dans du DCM on ajoute successivement 1,1 ml de triéthylamine puis 0,16 ml de chlorure de méthanesulfonyle et laisse 21 heures sous agitation à TA. On lave le mélange réactionnel par une solution d'HC1 à 2%, par une solution saturée de NaCl, sèche sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 0,69 g du composé attendu. Préparation 4.4 3 -Bromo - 1 -(5 ,5 ,5 -trifluorop entyl) cinno lin-4 ( 1H) -one . (II) : R3 = -(CH2)4-CF3 ; R4 = H ; Hal =Br. On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à la Préparation 4.1 à partir du composé de la Préparation 3.3 et de 5-bromo-1,1,1-trifluoropentane. 5. Préparations des composés de formule (VIII). 3-Bromo-1-(3-chloropropyl)cinnolin-4(IH)-one . (VIII):n=3 ;R4=H; Hal= Br;Hal' =C1. On refroidit à 5°C une suspension de 1,06 g de NaH à 60% dans l'huile dans 80 ml de DMF, ajoute, goutte à goutte, une solution de 4 g du composé de la préparation 3.3 dans 50 ml de DMF puis une solution de 2,64 ml de 1-bromo-3-chloropropane dans 50 ml de DMF et laisse une nuit sous agitation en laissant remonter la température à TA. On verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait au DCM, lave la phase organique par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSO4, et évapore le solvant sous vide. On obtient 4,9 g du composé attendu. EXEMPLE 1 : Composé N° 4 3-[ [2-(Trifluorométhyl)benzyl]amino]- 1 -(5 ,5 ,5 -trifluorop entyl)cinno lin-4(IH)-one. A une solution de 0,3 g du composé de la Préparation 4.4 dans 5 ml de toluène on ajoute, successivement, sous atmosphère d'azote, 0,14 ml de 1-[2-(trifluorométhyl)phényl]méthanamine, 0,09 g de Pd2(dba)3, 0,05 g de ligand S-Phos puis 0,25 g de tert-butylate de sodium et chauffe à reflux pendant 2 heures. On filtre le mélange réactionnel sur Célite®, lave au DCM puis concentre sous vide le filtrat. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le gradient du mélange cyclohexane/AcOEt de (100/0;v/v) à (90/10;v/v). On obtient 0,23 g du composé attendu, F = 82-84 °C.

EXEMPLE 2 : Composé N° 15 1-(2-Ethanesulfinyl-éthyl)-8-méthoxy-3-(2-trifluorométhyl-benzylamino) -1H-cinnolin-4-one. On refroidit à 5°C un mélange de 0,38 g du composé N° 10 dans 9 ml d'acide acétique, ajoute sous atmosphère d'azote 0,11 ml d'une solution d'eau oxygénée à 30% dans l'eau et laisse 5 heures sous agitation à TA. On concentre le mélange réactionnel sous vide, extrait le résidu au DCM, lave la phase organique par une solution saturée de NaCl, sèche sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On reprend le résidu dans l'éther, essore le précipité formé et le sèche. On obtient 0,22 g du composé attendu.

EXEMPLE 3 : Composé N°14 1-(2-Ethanesulfonyl-éthyl)-8-méthoxy-3-(2-trifluorométhyl-benzylamino) -1H-cinnolin-4-one. On refroidit à 5°C un mélange de 0,4 g du composé N° 10 dans 10 ml de DCM, ajoute sous atmosphère d'azote 0,57 g d'acide 3-chloroperbenzoïque à 55% dans 20 ml de DCM et laisse 5 heures sous agitation à TA. On lave le mélange réactionnel par une solution aqueuse de NaOH à 10%, par une solution saturée de NaCl, sèche la phase organique sur Na2SO4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange cyclohexane/AcOEt (60/40 ; v/v). On obtient 0,18 g du composé attendu.

Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques exemples de composés selon l'invention, obtenus en suivant les modes opératoires décrits dans les Exemples ci-dessus. Dans ce tableau, Me représente un radical méthyle.

TABLEAU I NRl R2 R3 5 10 15 20 25 30 35 Composé NR1R2 R3 R4 F°C ; N° MH ; tr (min.) Conditions 1 ùNH -(CH2)4-Me H 366 ; 13,24 B 105-106°C 2 ùNH -(CH2)4-F H 370 ; 2,08 A 129-130 °C 3 ùNH -(CH2)4-CF3 H 420 ; 2,23 A ùNH 117-119 °C 4 'CH2 -(CH2)4-CF3 H 444 ; 1,94 F A F F Me 97-98 °C ùNH -(CH2)4-F H 398 ; 2,27 Me A Me 97-98 °C 6 ùNH -(CH2)4-CF3 H 448 ; 2,39 Me A H3C H3C -NH 7 H3Me -(CH2)4-CF3 H 398 ; 2,2 3 A F 93-95 °C 8 -NH F -(CH2)4-CF3 H 450 ; 3,62 F A /CH2 434 ; 2,33 9 -NH -(CH2)4-CF3 H A 5 15 20 25 30 Composé F°C ; + N° NR1R2 R3 R4 MH ; tr (min.) Conditions ùNH 101-103 °C 10 --cH2 -(CH2)2-S-CH2-Me 8-OMe 438 ; 2,01 F A F F ùNH 142-144 °C 11 --cH2 -(CH2)4-F H 394 ; 2,01 F A F F 12 Me -(CH2)4-F 8-OMe 438 ; 2,06 -N CH2 F A F F ùNH 112-114 °C 13 --cH2 -(CH2)4-F 8-OMe 424 ; 1,88 F A F F ùNH 130-132 °C 14 --cH2 -(CH2)2-SO2- CH2-Me 8-OMe 470 ; 1,56 F A F F ùNH 110-111 °C 15 --cH2 -(CH2)2-SO- CH2-Me 8-OMe 454 ; 1,39 F A F F 16 -NH -(CH2)3-NH-SO2-Me H 455 ; 1,50 --cH2 F A F F 35 10 15 20 25 30 Composé NRIR2 R3 R4 F°C ; N° MH ; tr (min.) Conditions / \ 112-114 °C 17 ùN NùMe - CH CF H ( 2)4- 3 369 ; 1,01 A -NH F 146-148 °C 18 CH2 -cH H 446 ; 1,98 F 2 F F A F Les composés selon l'invention ont montré une très bonne affinité in vitro (CI50 < 500 nM) pour les récepteurs CB2 humain et de rongeur. Les essais de liaison par affinité (binding) ont été réalisés selon les conditions expérimentales décrites par M. Rinaldi-Carmona dans J. Pharmacol. Exp. Therap. 1998, 287, 644-650, avec des membranes issues soit de tissus de rongeur, soit de lignée cellulaires recombinantes dans lesquelles les récepteurs CB2 humains ont été exprimés (Munro et al., Nature 1993, 365, 61-65). L'affinité des composés est exprimée sous forme de CI50 (concentration causant une inhibition de 50% de la liaison spécifique du ligand tritié utilisé in vitro). Les composés selon l'invention ont montré un effet modulateur sur les récepteurs CB2. Notamment, les composés selon l'invention présentent des propriétés de nature agoniste, agoniste inverse et/ou antagoniste. La nature agoniste des composés selon l'invention a été démontrée dans les modèles d'inhibition de l'adénylate-cyclase (stimulée par de la forskoline) comme décrit dans M. Rinaldi-Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1996, 278, 871-878 et 1998, 284, 644-650 et M Bouaboula et al., J. Biol Chem., 1997, 272, 22330-22339. La nature antagoniste des composés selon l'invention a été démontrée dans les modèles de réversion de l'inhibition de l'adénylate-cyclase (stimulée par de la forskoline) induite par un agoniste des récepteurs CB2 comme décrit dans M. Rinaldi-Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1996, 278, 871-878 et 1998, 284, 644-650. 35 10 15 20 25 30 35 La nature agoniste inverse des composés selon l'invention a été démontrée dans les modèles d'activation de l'adénylate-cyclase (stimulée par de la forskoline) comme décrit dans M Portier et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1999, 288, 582-589. Les composés selon l'invention possèdent également une bonne affinité in vivo pour les récepteurs CB2 présents au niveau de la rate de souris lorsqu'ils sont administrés par voie orale. Les essais ont été réalisés selon les conditions expérimentales décrites par Rinaldi-Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1998, 284, 644-650. L'affinité des composés est exprimée sous forme de DE50 (dose causant une inhibition de 50% de la liaison spécifique du ligand tritié utilisé ex vivo). Les composés de la présente invention sont notamment des principes actifs compatibles avec leur utilisation en tant que médicaments et/ou compositions pharmaceutiques. Selon un de ses aspects, la présente invention concerne l'utilisation d'un composé de formule (I) ou d'un de ses sels, pharmaceutiquement acceptable pour la préparation de médicaments destinés à prévenir ou à traiter toute pathologie humaine et/ou à usage vétérinaire. Ainsi les composés selon l'invention peuvent être utilisés chez l'homme ou chez l'animal (notamment chez les mammifères incluant de façon non limitative les chiens, les chats, les chevaux, les bovins, les moutons) pour la prévention ou le traitement de maladies impliquant les récepteurs CB2. On peut par exemple citer les maladies ou affections ci-après : - Les désordres du système immunitaire : notamment les maladies auto-immunes incluant de façon non exhaustive : le psoriasis, le lupus érythémateux, les maladies du tissu conjonctif ou connectivites, le syndrome de Sjôgrer's, la spondylarthrite ankylosante, la polyarthrite rhumatoïde, l'arthrite réactionnelle, la spondylarthrite indifférenciée, la maladie de Charcot, la maladie de Behcet's, les anémies auto-immunes hémolytiques, la sclérose en plaques, la sclérose latérale amyotrophique, les amyloses, le rejet de greffe, et les maladies affectant la lignée plasmocytaire ; - Les maladies allergiques : notamment l'hypersensibilité retardée ou immédiate, l'asthme, la rhinite allergique, la dermatite de contact et conjonctivite allergique ; - Les maladies infectieuses parasitaire, virale ou bactérienne incluant notamment le SIDA et les méningites ; - L'amylose et les maladies affectant les lignées du système lymphohématopoïétique ; - Les maladies chroniques du foie d'origine alcoolique, la cirrhose, virale et toxique ainsi que les stéatohépatites d'origine non alcoolique et le cancer primaire du foie ; - Les maladies inflammatoires : notamment les maladies articulaires: l'arthrite, l'arthrite rhumatoïde, l'ostéoarthrite, la spondylite, la goutte, la vascularite, la maladie de Crohn, la maladie du colon irritable syndrome de colon irritable (en anglais IBD inflammatory bowel disease et IBS : irritable bowel syndrome) et la colite ulcérative pancréatite aiguë. - Les maladies osseuses et de l'ostéoporose. - La douleur : notamment les douleurs chroniques de type inflammatoire, les douleurs neuropathiques et les douleurs aiguës périphériques. - Les affections oculaires : notamment l'hypertension oculaire et le glaucome. - Les affections pulmonaires : maladies des voies respiratoires, asthme, bronchite chronique, obstruction chronique des voies respiratoires (en anglais COPD : chronic obstructive pulmonary disease), emphysème. - Les maladies du système nerveux central et les maladies neuro dégénératives notamment le syndrome de Tourette, la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer, la démence sénile, la chorée, la chorée de Huntington, l'épilepsie, les psychoses, la dépression et les lésions de la moelle épinière. Le composé de formule (I) selon l'invention peut être utilisé comme médicament pour le traitement ou la prévention de la migraine, du stress, des maladies d'origine psychosomatique, des crises d'attaques de panique, de l'épilepsie, des troubles du mouvement, les vertiges, les vomissements, les nausées en particulier ceux consécutifs à une chimiothérapie. - La migraine, le stress, les maladies d'origine psychosomatique, les crises de panique (attaque de panique ou crise d'angoisse aigüe), d'épilepsie, des troubles du mouvement, les vertiges, les vomissements, les nausées en particulier ceux consécutifs à une chimiothérapie. - Les maladies cardiovasculaires en particulier hypertension, artériosclérose, crise cardiaque, ischémie cardiaque. - L'ischémie rénale. - Les cancers : notamment les tumeurs bénignes de la peau, papillomes et tumeurs cancéreuses, les tumeurs de la prostate, les tumeurs cérébrales (exemples glioblastomes, médullo-épithéliomes, médulloblastomes, neuroblastomes, tumeurs d'origine embryonnaires, astrocytomes, astroblastomes, épendymomes, oligodendrogliomes, tumeur du plexus, neuro-épithéliomes, tumeur de l'épiphyse, épendymoblastomes, neuroectodermique, méningiomes malins, sarcomatoses, mélanomes malins, schwannomes). - Les troubles gastro-intestinaux, les troubles diarrhéiques, les ulcères, les troubles vésicaux et urinaires, les néphrites, les troubles d'origine endocrinienne, le choc hémorragique, le choc septique, la maladie de Raynaud et les troubles de la fertilité. - L'obésité; le diabète de type II, le syndrome métabolique, la résistance à l'insuline et l'inflammation du tissu adipeux. Plus particulièrement, les composés de formule (I) selon la présente invention seront utiles pour la préparation de médicaments permettant la prévention et/ou le traitement de la douleur, des maladies inflammatoires, des maladies auto-immunes, des maladies allergiques, des maladies infectieuses, des maladies neuro dégénératives, des maladies cardiovasculaires, des cancers, des maladies gastro-intestinales, de l'obésité, du diabète de type II, de la résistance à l'insuline et de l'inflammation du tissu adipeux.

L'utilisation des composés selon l'invention pour la prévention et/ou le traitement des maladies ci-dessus mentionnées, ainsi que pour la préparation de médicaments destinés à traiter ces maladies fait partie intégrante de l'invention. Les composés de formule (I) ci-dessus, ou l'un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés à des doses journalières de 0,01 à 100 mg par kilo de poids corporel du mammifère à traiter, de préférence à des doses journalières de 0,1 à 50 mg/kg. Chez l'être humain, la dose peut varier de préférence de 0,1 à 4000 mg par jour, plus particulièrement de 0,5 à 1000 mg selon l'âge du sujet à traiter ou le type de traitement : prophylactique ou curatif. Ainsi, selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques renfermant, en tant que principe actif, un composé de formule (I), ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ainsi qu'un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.

Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration par voie orale, sublinguale, inhalée, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique, locale ou rectale, les principes actifs peuvent être administrés sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains.

Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules, les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les aérosols, les formes d'administration topique, transdermique, les implants, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse et les formes d'administration rectale. Pour l'administration topique on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, des pommades, des gels, ou des lotions. A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants : Composé selon l'invention 50,0 mg Mannitol 223,75 mg Croscarmellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg Par voie orale, la dose de principe actif administrée par jour peut atteindre 0,01 à 100 mg/kg, en une ou plusieurs prises, préférentiellement 0,02 à 50 mg/kg. Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient. La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

30 Les composés selon l'invention pourront également être utilisés pour la préparation de compositions à usage vétérinaire. De plus, les composés selon l'invention, tel quel ou sous forme radiomarquée peuvent être utilisés comme outils pharmacologiques chez l'homme ou chez l'animal, 35 pour la détection et le marquage des récepteurs aux cannabinoïdes CB2. 15 20 25

Claims (8)

1. REVENDICATIONS1. Composé répondant à la formule (I) : 10 dans laquelle : - R1 représente un atome d'hydrogène ou un (C1-C4)alkyle ; - R2 représente : . un (C1-C10)alkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi : 15 a) un atome de fluor ; b) un radical carbocyclique non aromatique en (C3-C12) non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe Alk, un groupe OAlk ; c) un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des 20 substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe Alk, un groupe OAlk ; . un radical carbocyclique non aromatique en (C3-C12) non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe Alk, un groupe OAlk ; 25 - ou bien R1 et R2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique choisi parmi : l'azétidin-l-yle, la pyrrolidin-1-yle, la pipéridin-l-yle, la morpholin-4-yle, la pipérazin-l-yle, ledit radical hétérocyclique étant non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe Alk, 30 un groupe OAlk ; - R3 représente : . un groupe -(CH2)n R5 ; . un groupe -CH2-R6 ; - R4 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe Alk, un 35 groupe OAlk ; NR1R2 ON N (I) 1 R35- R5 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe Alk, un groupe OAlk ou bien un groupe choisi parmi -S-Alk, -SO-Alk, -SO2-A1k, - N(R7)SO2-Alk ; - R6 représente un groupe aromatique ou hétéroaromatique, ledit groupe étant non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe Alk, un groupe OAlk ; - R7 représente un atome d'hydrogène ou un (C1-C4)alkyle ; - Alk représente un (C1-C4)alkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome de fluor ; - n est égal a un nombre entier compris entre 2 et 5 ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
2. 2. Composé de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle: - R1 représente un atome d'hydrogène ou un méthyle ; - R2 représente : . un (C1-C10)alkyle non substitué ou substitué par un substituant choisi parmi : b) un radical carbocyclique non aromatique en (C3-C12) non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe Alk ; c) un phényle substitué une ou plusieurs fois par un groupe Alk ; . un radical carbocyclique non aromatique en (C3-C12) non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe Alk ; - ou bien R1 et R2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent le radical pipérazin-1-yle substitué par un groupe Alk ; - R3 représente : . un groupe -(CH2)n R5 ; . un groupe -CH2-R6 ; - R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe OAIk ; - R5 représente un atome d'hydrogène, un atome de fluor, un groupe Alk, un groupe -S-Alk, un groupe -SO-Alk, un groupe -SO2-Alk, un groupe - NHSO2AIk ; - R6 représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome d'halogène ; - Alk représente un (C1-C4)alkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un atome de fluor ; - n est égal a un nombre entier compris entre 2 et 5 ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
3. 3. Composé de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle : - R1 représente un atome d'hydrogène ou un méthyle ; - R2 représente : . un 1,1,3,3-tétraméthylbutyle, un [4-(trifluorométhyl)cyclohexyl]méthyle, un (adamantan-1-yl)méthyle, un 2-(trifluorométhyl)benzyle ; . un adamantan- l -yle, un 3,5 -diméthyladamantan-1-yle ; - ou bien R1 et R2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent le radical
4. 4-méthylpipérazin- 1 -yle ; - R3 représente un pentyle, un 4-fluorobutyle, un 5,5,5-trifluoropentyle, un 2- (éthylthio)éthyle, un 2-(éthylsulfinyl)éthyle, un 2-(éthylsulfonyl)éthyle, un 3-[(méthylsulfonyl)amino]propyle, un 2,4-difluorobenzyle ; - R4 représente un atome d'hydrogène ou un méthoxy ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. 4. Composé selon la revendication 1 de formule (I) choisi parmi : - 3-(Adamantan-1-ylamino)-1-pentyl-1H-cinnolin-4-one ; - 3- (Adamantan- 1 -ylamino) - 1 - (4- fluoro -butyl)- 1H- cinno lin-4-one ; - 3 -(Adamantan- 1 -ylamino) - 1 -(5 ,5 ,5-trifluoro -p entyl) - 1H- cinno lin-4-one ; - 3-(2-Trifluorométhyl-benzylamino)-1-(5,5,5-trifluoro-pentyl) -1H-cinnolin-4-one ; - 3 -(3 ,5 -Diméthyl- adamantan- 1 -ylamino) - 1 -(4- fluoro -butyl) - 1H- cinno lin-4-one ; - 3 -(3 ,5 -Diméthyl- adamantan- 1 -ylamino) - 1 -(5 ,5 ,5 -trifluoro -p entyl) - 1H- cinno lin-4-one ; - 3 -(1,1,3 ,3 -T etraméthyl-butylamino)- 1 -(5 ,5 ,5-trifluoro -p entyl)- 1H- cinno lin-4-one ; - 3-[(4-Trifluorométhyl-cyclohexylméthyl)-amino]-1-(5,5,5-trifluoro-pentyl) -1H-cinnolin-4-one ; - 3 - [(Adamantan- 1 -ylméthyl)-amino]- 1 -(5 ,5 ,5 -trifluoro -p entyl) - 1H- cinno lin-4-one ; - 1-(2-Ethylsulfanyl-éthyl)-8-méthoxy-3-(2-tifluorométhyl-benzylamino)-1H- cinnolin-4-one ; - 1-(4-Fluoro-butyl)-3-(2-tifluorométhyl-benzylamino)-1H-cinnolin-4-one ; - 1-(4-Fluoro-butyl)-8-méthoxy-3-[méthyl-(2-tifluorométhyl-benzyl)-amino] -1H-cinnolin-4-one ; - 1-(4-Fluoro-butyl)-8-méthoxy-3-(2-tifluorométhyl-benzylamino)-1H-cinnolin- 4-one ; 2950055 NOUVELLE PAGE 33 - 1 -(2-Ethane sul fonyl -éthyl)- 8 -méthoxy-3 -(2-trifluorométhyl-benzylamino)- 1H-cinnolin-4-one ; - 1 -(2-Ethanesulfinyl-éthyl)-8-méthoxy-3 -(2-trifluorométhyl-benzylamino)- 1H-cinnolin-4-one ;
5. 5 - N-{3-[4-Oxo-3 -(2-trifluorométhyl-benzylamino)-4H-cinnolin-l-yl]-propyl} -méthanesulfonamide ; - 3-(4-Méthyl-pipérazin-l-yl)-1-(5,5,5-trifluoro-pentyl)-1H-cinnolin-4-one ; - 1-(2,4-Difluoro-benzyl)-3-(2-trifluorométhyl-benzylamino) -1H-cinnolin-4-one ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. 10 5. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que : On fait réagir en présence d'une base, un composé de formule : O Hal ON N (II) 1 R3 dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis pour un composé de formule (I) à la revendication 1, et Hal représente un atome d'halogène, avec un composé de formule : HNR1R2 (III) dans laquelle RI et R2 sont tels que définis pour un composé de formule (I) à la revendication 1.
6. 6. Médicament, caractérisé en ce qu'il contient un composé de formule (I) selon 25 l'une quelconque des revendications 1 à 4, ou encore un sel pharmaceutiquement acceptable du composé de formule (I).
7. 7. Composition pharmaceutique, caractérisé en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, ainsi qu'au moins un excipient 30 pharmaceutiquement acceptable.
8. 8. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention de la douleur, des maladies inflammatoires, des maladies auto-immunes, des maladies allergiques, des maladies infectieuses, des maladies neurogénératives, 35 des maladies cardiovasculaires, des cancers, des maladies gastro-intestinales, de 15 20 2950055 NOUVELLE PAGE 34 l'obésité, du diabète de type II, de la résistance à l'insuline et de l'inflammation du tissu adipeux. 5 10 15 20 25 30 35