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FR2904317A1 - Analogues d'halogenobenzamides marques a titre de radiopharmaceutiques - Google Patents

Analogues d'halogenobenzamides marques a titre de radiopharmaceutiques Download PDF

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FR2904317A1
FR2904317A1 FR0653138A FR0653138A FR2904317A1 FR 2904317 A1 FR2904317 A1 FR 2904317A1 FR 0653138 A FR0653138 A FR 0653138A FR 0653138 A FR0653138 A FR 0653138A FR 2904317 A1 FR2904317 A1 FR 2904317A1
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Abstract

La présente invention concerne l'utilisation d'un composé de formule (I): dans laquelleR1 représente un radionucléide,Ar représente un noyau aromatique,m est un entier variant de 2 à 4,R2 et R3 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6)alkyle, un groupe (C1-C6)alkényle ou un groupe aryle choisi parmi un groupe phényle, benzyle, imidazolyle, pyridyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, indolyle, indazolyle, furyle et thiényle,ainsi que leurs sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptable, pour la préparation d'une composition radiopharmaceutique destinée au diagnostic et/ou au traitement du mélanome.

Description

1 La présente invention se rapporte à l'utilisation d'analogues
aromatiques et hétéroaromatiques d'halogénobenzamides marqués par un isotope radioactif adapté, à titre de radiopharmaceutiques pour le diagnostic par imagerie scintigraphique gamma et positon ou pour la radiothérapie interne du mélanome, ainsi qu'à certains analogues aromatiques et hétéroaromatiques d'halogénobenzamides nouveaux. Le mélanome est l'une des plus dangereuses tumeurs de la peau avec une incidence en augmentation régulière. En effet, l'incidence du mélanome cutané est de près de 10000 nouveaux cas diagnostiqués par an en France à ce jour. C'est un cancer très invasif, dont l'évolution est rapidement fatale au stade métastatique. La survie à 5 ans ne dépasse pas 14 % sauf dans le cas où l'épaisseur de la tumeur est inférieure à 0,76 mm. Dans le cas où la lésion dépasse cette épaisseur, cette tumeur donne des métastases de façon imprévisible et silencieuse. C'est pourquoi on recherche actuellement une méthode d'investigation qui permette d'évaluer précocement aussi bien l'extension locale que l'extension à distance de la tumeur.
Durant ces dix dernières années, un certain nombre de produits radiopharmaceutiques, retenus pour leur potentielle affinité pour la mélanine, ont été expérimentés mais peu ont eu un développement clinique satisfaisant. On précise que les produits radiopharmaceutiques comportent deux composantes fonctionnelles, l'une étant radioactive et l'autre ne l'étant pas. La composante radioactive permet la détection du produit dans le cadre du diagnostic et elle constitue l'agent actif en cas d'utilisation thérapeutique. Elle est constituée par un radionucléide aux propriétés physiques appropriées. Quant à elle, la composante non radioactive est constituée par une molécule ou traceur, éventuellement biologique, destinée à s'accumuler dans l'organe cible, en l'occurrence dans le cadre de la présente invention dans le mélanome, et à assurer l'absorption de radioactivité par ce dernier. Cette composante non radioactive est déterminante pour le comportement biologique du produit radiopharmaceutique dans l'organisme, en particulier concernant la spécificité et le profil pharmacocinétique.
Plus particulièrement en imagerie, des anticorps monoclonaux ciblant spécifiquement le mélanome ont été mis au point. En outre, différentes molécules présentant une affinité pour le mélanome ont été étudiées chez l'homme, après marquage 2904317 2 par 123I : le bleu de méthylène, la N-[3-(4-morpholino)propyl]-N-méthyl-2-hydroxy-5-iodo-3-méthylbenzylamine (ERC9) et des structures benzamides. De plus, du document EP 458 886 sont connus des composés utiles pour le diagnostic et le traitement du mélanome malin. La N-(2-diéthylaminoéthyl)-4- 5 iodobenzamide (BZA) fait notamment l'objet d'études plus approfondies ainsi que la N-(2-diéthylaminoéthyl)-2-iodobenzamide (BZA2) dans l'application imagerie médicale et plus particulièrement pour la détection scintigraphique du mélanome oculaire primitif et des métastases de mélanomes cutanés et oculaires. Le document US 5,911,970 décrit quant à lui entre autre d'autres composés 10 dérivés du benzamide présentant une forte spécificité et affinité vis-à-vis de la surface des cellules cancéreuses. Il existe donc d'une part un besoin de disposer d'un traceur spécifique permettant dès le diagnostic de réaliser un bilan d'extension de la maladie puis ultérieurement un suivi. Un tel traceur devra avantageusement permettre le diagnostic 15 différentiel du mélanome oculaire, lésion primitive, souvent difficile à identifier. D'autre part, les traitements restent en échec sur le mélanome disséminé et le développement de nouvelles approches thérapeutiques spécifiques pour le traitement du mélanome est indispensable. En effet, si le traitement chirurgical du mélanome reste la meilleure arme 20 (tumeurs cutanées primitives et sites secondaires isolés opérables), la faible efficacité des traitements proposés à ce jour sur la maladie disséminée illustre le besoin de mettre au point un traitement du mélanome par radiothérapie interne vectorisée. A ce jour, les premiers résultats expérimentaux conduits avec un analogue d'alpha-MSH sont très préliminaires et le traceur idéal reste à déterminer. 25 Ainsi, l'objectif de la présente invention est le ciblage des lésions mélaniques par le développement de molécules qui, administrées dans l'organisme, permettront de vectoriser un radioisotope. Cet objectif conduit à deux domaines d'applications, à savoir l'imagerie et la radiothérapie. Les composés conformes à l'invention présentent donc un intérêt à la fois pour 30 leur utilisation en imagerie, à savoir pour le diagnostic du mélanome malin et à la fois en radiothérapie interne vectorisée, visant plus particulièrement les lésions secondaires et les lésions oculaires primitives. Un des avantages majeurs des composés selon la présente 2904317 3 invention réside précisément dans leur potentialité mixte. En d'autres termes, suivant les variations chimiques considérées, leurs comportements respectifs dans l'organisme les destinent plus particulièrement à une utilisation en imagerie médicale, à une utilisation en radiothérapie ou bien, et cette catégorie de composés peut s'avérer particulièrement 5 attractive, à une utilisation à la fois en imagerie médicale et à la fois en radiothérapie. Les exemples rapportés ci-après illustrent bien, pour quelques composés, ces différents comportements en terme de spécificité, de durée de radioactivité ou encore d'efficacité antitumorale. Enfin, certains composés répondant à la formule générale des composés 10 conformes à l'invention, lorsqu'ils sont non marqués, peuvent également présenter une activité antitumorale propre. Ainsi, dans ce cas précis, cela revient à dire que la composante non radioactive définie plus haut peut jouer, outre son rôle de ciblage du mélanome et/ou de promoteur de l'absorption de radioactivité, un rôle d'agent cytotoxique en soi. 15 Par conséquent, cette classe particulière de composés dont l'utilisation est l'objet de la présente invention, pour certains déjà connus pour leur activité anticancéreuse lorsqu'ils sont dénués de radionucléides, notamment via le mode d'action des intercalants, peut présenter l'avantage de permettre une application radiothérapeutique pouvant se combiner à une application en chimiothérapie. On parle alors de composés destinés à une 20 application en radiochimiothérapie. Toutefois, c'est bien l'activité via le marquage par un isotope radioactif qui est visée dans la présente invention. En d'autres termes, l'éventuelle activité liée au mécanisme d'actions prorpe du composé non marqué est de manière générale seulement à considérer comme un avantage supplémentaire. Parmi les composés non marqués présentant une activité cytotoxique propre 25 pouvant être, après marquage, utilisés en radiochimiothérapie du mélanome, on peut notamment citer certains composés décrits dans les documents WO 93/24096, WO 98/17649 ou encore US 6,821,983 à titre d'analogues de l'acridine carboxamide ( DACA ). Le ciblage du mélanome n'avait pas jusqu'alors été mis en évidence pour ces composés. Des deux publications suivantes : 30 -Osman, S.; Rowlinson-Busza, G.; Luthra, K. S.; Aboagye, E. O.; Brown, G. D.; Brady, F.; Myers, R.; Gamage, S. A.; Denny, W. A.; Baguley, B. C.; Price, P. M. Cancer Res. 2001, 61, 2935-2944 et 2904317 4 - Saleem, A. ; Halte, R. J. ; Matthews, J. C. ; Osman, S. ; Brady, F. ; Luthra, S. K. ; Brown, G. D. ; Bleehen, N. ; Connors, T. ; Jones, T. ; Price, P. M. ; Aboagye, E. O. J. Clin. Oncology 2001, 19, 1421-1429.), on connaît la biodistribution du DACA marqué par "C. Toutefois, ces deux expériences 5 portent sur des temps courts (< à 1h) et ne mettent pas en évidence une fixation particulière du DACA pour les tumeurs mélaniques évaluées. Selon un premier aspect, la présente invention a pour objet l'utilisation d'un composé de formule (I): RZ R~ ArùCONHù(CH2)mùN (I) 10 R3 dans laquelle RI représente un radionucléide, Ar représente un noyau aromatique, m est un entier variant de 2 à 4, 15 R2 et R3 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe (C,-C6)alkyle, un groupe (C,-C6)alkényle ou un groupe aryle choisi parmi un groupe phényle, benzyle, imidazolyle, pyridyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, indolyle, indazolyle, furyle et thiényle, et dans laquelle le noyau aromatique désigne un groupe aryle choisi parmi le groupe 20 naphtyle, phénanthryle et anthryle ou un groupe hétéroaryle, ledit groupe hétéroaryle pouvant être - mono- ou di-substitué par : - un atome d'halogène éventuellement marqué, - un groupe hydroxy, 25 - un groupe (C,-C4)alkyle, - un groupe (C,-C4)alcoxy, - un groupe -NO2, - un groupe -NR5R6, où R5 et R6 peuvent représenter indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe (C,-C4)alkyle, 30 - un groupe -NHCONH2, 2904317 - un groupe ûSH, - un groupe ûNHCOOR7, ûNHCONHR7, ûSR7, où R7 représente un groupe (C1-C4)alkyle, - un groupe oxo, ou 5 - monosubstitué par un groupe anilino pouvant lui-même être substitué par 1 à 3 groupes pouvant être choisis parmi un groupe (C1-C4)alkyle, (C1-C4)alcoxy, un atome d'halogène, un groupe -NH2, un groupe -NHCOORa et un groupe ûNHSO2Ra, où Ra représente un groupe (C1-C4)alkyle, ainsi que leurs sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptable, pour la 10 préparation d'une composition radiopharmaceutique destinée au diagnostic et/ou au traitement du mélanome. Dans le cadre de la présente invention, par halogène on entend le chlore, le fluor, le brome, l'iode ou l'astate. 15 Le terme hétéroaryle désigne un cycle aromatique à 5 ou 6 chaînons comprenant 1 ou 2 hétéroatomes ou un noyau aromatique bi- ou tricyclique comprenant de 1 à 4 hétéroatomes, et dont au moins l'un des cycles est formé de 6 chaînons, l'autre ou les autres cycles fusionnés étant formé(s) de 5 ou 6 chaînons. Par hétéroatomes , on entend l'azote, l'oxygène ou le soufre. 20 Au sens de la présente invention, on entend par radionucléide un isotope d'origine naturelle ou artificielle démontrant des propriétés radioactives. Le radionucléide peut être un radioisotope choisi parmi 123I1124I, 1251, 1311, 75Br, 76Br, 77Br, 18F, 210At, 211At. De façon avantageuse, R1 est un atome d'iode choisi parmi le 123I, 1251 et le 1311 25 Selon un mode de réalisation particulier, l'hétéroaryle comprend au moins un atome d'azote. De façon préférée, l'hétéroaryle ne comporte pas d'atome d'oxygène. Enfin, de façon tout particulièrement préférée, l'hétéroaryle ne comprend que de l'azote à titre d'hétéroatome(s). Ainsi, avantageusement, l'hétéroaryle comprend de 1 à 4 atomes d'azote. 30 A titre d'exemple de cycle aromatique à 5 ou 6 chaînons comprenant 1 ou 2 hétéroatome(s), on peut citer le pyrrole, l'imidazole, la pyridine, la pyrimidine, la pyrazine, la pyridazine et le thiazole. 5 2904317 6 A titre d'exemple de noyau aromatique bi- ou tricyclique conforme à l'invention, on peut citer les bicycles dont l'un des cycles est le benzène, parmi lesquels l'indole, l'isoindole, la quinoléine, l'isoquinoléine, la quinoxaline, le benzimidazole, l'indazole, la phtalazine, la quinazoline, la cinnoline, le benzothiophène pour les bicycles 5 et le carbazole, la phénanthridine, l'acridine, la phénotiazine, la phénoxazine, la phénazine, la phénanthroline, la carboline, la périmidine et la benzisoquinoline pour les tricycles. A titre d'exemple de noyau aromatique bi- ou tri-cyclique conforme à l'invention, dont chacun des cycles, pris isolément, est un noyau aromatique comprenant au moins un hétéroatome, on peut citer la naphtyridine, la quinolizine, la purine, 10 l'imidazopyridine, l'indolizine, la ptéridine, l'imidazotriazine, la pyrazinopyridazine pour les bicycles. Au sens de la présente invention, l'hétéroaryle peut être partiellement hydrogéné. Toutefois, pour les bi- ou tri-cycliques, chacun des cycles les formant, pris isolément, comporte au moins une double liaison. Est ainsi, par exemple, exclu de la portée 15 de la présente invention le composé de formule (I) pour lequel Ar est un dihydrobenzofurane. Dans le cadre de la présente invention, les termes noyau aromatique , aryle , hétéroaryle , incluent tous les isomères de position. 20 Selon un autre mode de réalisation préféré, le composé de formule (I) présente un noyau aromatique bi-ou tricyclique, tel que défini plus haut et le groupe RI est lié à l'un des cycles et le groupe RZ CONHû(CH2)mùN R3 est lié à l'autre cycle ou à l'un des autres cycles. 25 Selon un mode de réalisation privilégié, la présente invention a en outre pour objet l'utilisation d'un composé, dit composé préféré de formule (I), dans laquelle RI est un radionucléide tel que défini précédemment, 30 Ar est un groupe aryle ou un groupe hétéroaryle, 2904317 7 m est un entier variant de 2 à 4, R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6)alkyle ou un groupe (C1-C6)alkényle, le groupe aryle étant choisi parmi le groupe naphtyle, phénanthryle et anthryle, 5 et le groupe hétéroaryle étant un cycle aromatique à 5 ou 6 chaînons comprenant 1 ou 2 atomes d'azote ou un noyau aromatique bi- ou tricyclique comprenant de 1 à 4 atomes d'azote ou comprenant un atome de soufre, et dont au moins l'un des cycles est formé de 6 chaînons, l'autre ou les autres cycles fusionnés étant formé(s) de 5 ou 6 10 chaînons, ledit groupe hétéroaryle pouvant être monosubstitué par : - un atome d'halogène éventuellement marqué, - un groupe (C1-C4)alcoxy, - un groupe (C1-C4)alkyle, - un groupe oxo ou par un groupe anilino pouvant lui-même être substitué 15 par 1 à 3 groupes pouvant être choisis parmi un groupe (C1-C4)alkyle, (C1-C4)alcoxy, un atome d'halogène, un groupe -NH2, un groupe -NHCOORa et un groupe -NHSO2Ra, où Ra représente un groupe (C1-C4)alkyle, ainsi que ses sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables pour la préparation d'une composition radiopharmaceutique destinée au diagnostic et/ou au 20 traitement du mélanome. Parmi ces composés préférés de formule (I), on préfère ceux pour lesquels le groupe hétéroaryle ne comporte pas d'atome d'oxygène, voire ceux pour lesquels le groupe hétéroaryle ne comprend que de l'azote à titre d'hétéroatome(s). 25 Ainsi, selon un mode de réalisation préférée, la présente invention a pour objet l'utilisation d'un composé préféré de formule (I), caractérisée en ce que le groupe hétéroaryle est choisi parmi un groupe indolyle, isoindolyle, quinolyle, isoquinolyle, quinoxalinyle, benzimidazolyle, indazolyle, phtalazinyle, quinazolinyle, cinnolinyle, carbazolyle, phénanthridinyle, acridinyle, phénazinyle, phénanthrolinyle, carbolinyle, 30 périmidinyle, benzisoquinolinyle, naphtyridinyle, quinolizinyle, purinyle, imidazopyridyle, indolizinyle, ptéridinyle, imidazotriazinyle et pyrazinopyridazinyle, ledit groupe 2904317 8 hétéroaryle pouvant être substitué comme décrit précédemment, pour la préparation d'une composition radiopharmaceutique destinée au diagnostic et/ou au traitement du mélanome. Est tout particulièrement préférée l'utilisation des composés préférés de 5 formule (I) pour lesquels Ar est choisi parmi un groupe naphtyle, pyridyle, indolyle, imidazopyridyle, benzimidazolyle, quinolle, quinolonyle, isoquinolyle, quinoxalinyle, benzothiènyle, acridinyle, acridonyle, ledit groupe pouvant être monosubstitué par un groupe méthyle, un groupe méthoxy ou un atome d'halogène éventuellement marqué et acridinyle substituée par un groupe anilino pouvant lui-même être substitué par 1 à 3 10 groupes pouvant être choisis parmi un groupe (C1-C4)alkyle, (C1-C4)alcoxy, un atome d'halogène, un groupe -NH2, un groupe -NHCOORa et un groupe -NHSO2Ra, où Ra représente un groupe (C1-C4)alkyle. Dans le cadre de la présente invention, la quinolone est la quinoline substituée par un groupe oxo et l'acridone est une acridine substituée par un groupe oxo. 15 Selon un mode de réalisation privilégié de réalisation de la présente invention, lorsque Ar ne comporte qu'un cycle, le composé préféré de formule (I) présente le groupe RI en position para du groupe RZ CONHù(CH2)mùN RZ CONHù(CH2)mùN R3 20 Selon un autre mode de réalisation privilégié de réalisation de la présente invention, lorsque Ar est un bi-ou tricycle, le composé préféré de formule (I) présente le groupe RI lié à l'un des cycles et le groupe R3 lié à l'autre cycle ou à l'un des autres cycles. 25 Selon encore un autre mode privilégié de la présente invention, on préfère l'utilisation d'un composé de formule (I), caractérisée en ce que Ar est un hétéroaryle bi- 5 2904317 9 ou tricyclique tel que défini ci-dessus et en ce que RI est lié au cycle, pris isolément, ne comportant pas d'hétéroatome ou en comprenant le moins et le groupe RZ CONHù(CH2)mùN\ R3 est lié à un autre cycle comprenant le ou les hétéroatome(s) en plus grand nombre. La présente invention a également plus particulièrement pour objet l'utilisation du composé de formule (Ia) o R3 (Ia) RZ CONH-CHz).ùN \ dans laquelle 10 RI, R2, R3 et m ont la même signification que précédemment, et R8 représente un groupe (C1-C4)alkyle, (C1-C4)alcoxy ou un atome d'halogène éventuellement marqué, pour la préparation d'une composition destinée au traitement du mélanome. La présente invention a en outre plus particulièrement pour objet l'utilisation 15 d'un composé de formule (Ib) R3 (lb) dans laquelle RI, R2, R3 et m ont la même signification que précédemment, et R8 est tel que défini précédemment, 20 pour la préparation d'une composition destinée au traitement du mélanome. La présente invention a aussi plus particulièrement pour objet l'utilisation d'un composé de formule (Ic) RZ / CONH (CHz)m N\ 2904317 10 Rb Rc HNRd R R2 71 N CONHù(CH2)mùN\ R3 (Ic) dans laquelle RI, R2, R3 et m ont la même signification que précédemment, et R8 est tel que défini précédemment, 5 au moins l'un des substituants choisis parmi Rb, R et Rd représente un groupe (C 1-C4)alcoxy, au moins l'un des substituants choisis parmi Rb, R et Rd est choisi parmi un groupe ùNH2, un groupe ùNHCOORa et un groupe ùNHSO2Ra, où Ra représente un groupe (Ci-C4)alkyle, et 10 le substituant restant, choisi parmi Rb, R et Rd représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, pour la préparation d'une composition destinée au traitement du mélanome. La présente invention a en outre plus particulièrement pour objet, selon un deuxième aspect, des composés nouveaux de formule (Id) o 15 R2 CONH (CH2) m N R3 (Id) dans laquelle R2, R3 et m ont la même signification que précédemment et R8 est tel que défini précédemment. La présente invention a en outre plus particulièrement pour objet selon un 20 troisième aspect, des composés nouveaux de formule (Ie) Rg , R2 / CONH (CH2)mùN R3 (Ie) 2904317 11 dans laquelle R2, R3 et m ont la même signification que précédemment, et R8 est tel que défini précédemment. Toutes les substitutions, y compris celles représentées pour les composés de 5 formule (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) et (Ie), par les groupes R1, R8, l'atome d'iode ou R2 CONH (CH2)m N R3 peuvent avoir lieu dans toutes les positions possibles du groupe Ar. Pour les composés de formules (Ia), (Ib), (Ic), (Id) et (Ie), la substitution par le groupe ùCONHù(CH2),,ùN 10 R3 R'rùArùCONH (CH2).-N R2 peut notamment avoir lieu en position 4 ou en position 9 de l'acridine ou de l'acridone, qui sont les positions préférées. Pour ces mêmes composés, le groupe R1 ou l'atome d'iode est de préférence en 15 position 2 ou 7 de l'acridine ou de l'acridone. Enfin, selon un quatrième aspect, la présente invention a pour objet des composés nouveaux de formule (II) R2 / R3 (II) dans laquelle 20 R'1 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène éventuellement marqué, R2, R3 et m ont la même signification que précédemment, et Ar est choisi parmi le groupe napthyle, pyridyle, benzothiényle, indolyle, isoindolyle, quinolyle, isoquinolyle, quinoxalinyle, benzimidazolyle, indazolyle, 25 phtalazinyle, quinazolinyle, cinnolinyle, carbazolyle, phénazinyle, phénanthrolinyle, 2904317 12 carbolinyle, périmidinyle, benzisoquinolinyle, naphtyridinyle, quinolizinyle, purinyle, imidazopyridinyle, indolizinyle, ptéridinyle, imidazotriazinyle et pyrazinopyridazinyle, ledit groupe pouvant être mono- ou disubstitué par un groupe (C1-C4)alkyle, (C1-C4)alcoxy ou un atome d'halogène éventuellement marqué. 5 On préfère dans le cadre de la présente invention les composés de formule (II) pour lesquels Ar est choisi parmi un groupe naphtyle, pyridyle, indolyle, imidazopyridinyle, benzimidazolyle, quinolyle, quinolonyle, isoquinolyle, quinoxalinyle et benzothiènyle, ledit groupe pouvant être monosubstitué par un groupe méthyle, un groupe méthoxy ou un atome d'halogène éventuellement marqué. 10 R'1 est de préférence un radionucléide au sens de l'invention. Les préférences concernant les positions respectives du subsituant R1 et du groupe /R2 ùCONHù(CH2)mùN R3 décrites plus haut concernant les composés de formule (I) s'appliquent 15 également pour définir les composés de formule (II). Pour l'ensemble des composés de formule (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) et (II), m est préférentiellement égal à 2. Les composés de formule (I), (II), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) et (Ie) peuvent 20 comprendre un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous la forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréosiomères ainsi que leurs mélanges, incluant les mélanges racémiques font partie de l'invention. Les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule (I), (II), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) et (Ie) incluent les sels d'addition à des acides pharmaceutiquement 25 acceptables, tels que les acides inorganiques comme l'acide chlorhydrique, bromhydrique, phosphorique, sulfurique et les acides organiques comme l'acide acétique, trifluoroacétique, propionique, oxalique, succinique, fumarique, malique, tartarique, citrique, ascorbique, maléique, glutamique, benzoïque, toluènesulfonique, méthanesulfonique, stéarique et lactique. 2904317 13 Les composés de formule (I), (II), (Ia), (Ib), (Ic) et (Id) ou leurs sels peuvent former des solvates (à savoir des hydrates), l'invention inclue de tels solvates. En comparaison aux composés décrits dans le document EP 458 886 et plus particulièrement au N-(2-diéthylaminoéthyl)-4-iodobenzamide (BZA) ont pu être observés 5 pour certains composés marqués conformes à la présente invention des améliorations en terme de spécificité et/ou d'affinité pour l'organe cible, à savoir le mélanome et/ou en terme de profil pharmacocinétique et/ou d'efficacité antitumorale. Lorsque les composés conformes à l'invention de formule (I), (II), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) et (Ie) sont utilisés à des fins d'imagerie médicale, R1 est de préférence un 10 radionucléide à l'émission 'y ou (3+, qui peut être détecté selon des techniques de radioimagerie classique, par exemple l'imagerie scintigraphique en tomographie par émission monophotonique (TEMP) et en tomographie par émission de positons (TEP). Un tel radionucléide à émission y ou (3+ présente avantageusement une énergie 15 optimale pour la mesure au moyen de 'y-caméra ou de caméra TEP. A titre de radionucléides adoptés pour l'imagerie médicale, on peut notamment citer 123I, 124I, 125I, 131I, 18F, 75Br, 76Br et 77Br. 1231 est particulièrement adapté pour le diagnostic scintigraphique en TEMP et 1241 pour un diagnostic scintigraphique en TEP. 20 Lorsque les composés de l'invention de formule (I), (II), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) et (Ie) sont utilisés à des fins thérapeutiques, R1 est de préférence un radionucléide à émission a ou R-. Les radionucléides adaptés dans ce contexte, aptes à procurer un effet cytotoxique, peuvent être choisis parmi 1311, 1251, 211At et 210At. 1311 est particulièrement adapté à une application au traitement du mélanome en 25 radiothérapie interne. Par ailleurs, 1251 de par son émission d'électron Auger est utilisable en radiothérapie interne à condition qu'il s'internalise dans la cellule. 30 RF Ar OR4 (III) Les composés de formule (I), (II), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) et (Ie) peuvent être préparés par condensation d'un ester de formule (III) O 2904317 14 dans laquelle Ar a la même signification que dans les formules (I), (II), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) et (Ie) et R4 représente un groupe (C1-C6)alkyle, aryle ou hétéroaryle par exemple choisi parmi le benzène, le pentafluorobenzène, le p-nitrobenzène, le triazole, le benzotriazole, le 7-azabenzotriazole et le succinimide.avec une diamine de formule (IV) 5 H2N-(CH2)m NR2R3 (IV) dans laquelle m, R2 et R3 ont la même signification que dans les formules (I), (II), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) et (Ie). Ce procédé de synthèse fait partie de l'invention en ce qui concerne les 10 composés de formule (Id), (Ie) et (II), selon un cinquième aspect. Les composés de formule (I) et (II) dans lesquels R2 ou R3 est un hydrogène, peuvent être préparés préférentiellement par condensation de l'amine (IV) avec l'ester (III) dans lequel R4 est un p-nitrophényle. Cette réaction peut être réalisée préférentiellement dans le tétrahydrofurane à température ambiante. 15 R Ar OR4 RF Ar OR4 (V) (III) 20 Lorsque R5 est un atome d'hydrogène par iodation directe de la partie aromatique ou hétéroaromatique en utilisant préférentiellement du N-iodosuccinimide à reflux de l'acétonitrile ou de tout autre solvant approprié. Cette iodation peut également être réalisée en présence de diiode, de periodate de sodium et d'acide sulfurique. La iodation peut être également obtenue après formation d'un organolithien à basse 25 température puis traitement par le diiode. Lorsque R5 est un atome d'halogène : par échange directe en présence d'iodure alcalin, en milieu acide, et en présence ou non d'un catalyseur comme le sulfate de cuivre. L'échange halogène / iode peut également être obtenu après passage par un organométallique (organolithien, organomagnésien...) à basse température puis traitement 30 de ce dernier par le diiode. Lorsque R5 est un groupe NH2 : par réaction de diazotation en traitant à 0 C, l'amine par le nitrite de sodium en milieu acide, puis après formation du sel de diazonium Les composés de formule (III) peuvent être synthétisés à partir des composés (V) suivant différentes méthodologies : 2904317 15 par addition d'iodure alcalin et chauffage. Cette diazotation peut être également réalisée en milieu organique en traitant le dérivé aminé par le nitrite de tert-butyle en présence de diiodométhane ou de diiode. Lorsque R5 est un groupe NO2 ou NO : par réduction soit par hydrogénation 5 catalytique soit en utilisant un métal (Fe, Sn...) en présence d'acide (HC1, HBr, acide acétique....). L'amine ainsi obtenue est traitée suivant le protocole décrit précédemment. Dans le cas où Ar est un groupe acridinyle l'obtention des composés (IIIb) se fait préférentiellement par réduction de l'acridone (IIIa) en acridane (VI) en présence d'un 10 complexe borane-tétrahydrofurane ou de tout autre agent complexant comme la tertbutylamine, la diéthylamine, la diméthylamine, la morpholine, la pyridine, la triéthylamine, la triéthylamine, la triphénylphosphine, le diméthylsulfoxide ou le diméthylsulfure et à reflux du tétrahydrofurane ou de tout autre solvant approprié. Cette méthodologie présente l'avantage de réduire l'acridone en acridane sans toucher l'iode ou la fonction ester 15 contrairement aux méthodes classiques utilisant par exemple comme le tétrahydrure de lithium LiAlH4 qui réduit l'ester en alcool ou l'amalgame Al/Hg (ou Na/Hg ou Na/ROH) qui conduit à la substitution de l'iode par un hydrogène. Les acridanes (VI) sont ensuite oxydées en acridines (IIIb) parle chlorure ferrique hexahydrate à 50 C ou par tout autre agent d'oxydation approprié Selon le 20 schéma qui suit : O CO2R4 (IIIb) Ce procédé est nouveau et fait également partie de l'invention. Ainsi, la présente invention se rapporte selon un sixième aspect au procédé de 25 préparation d'un composé de formule (VI). CO2R4 dans laquelle RI et R4 sont tels que définis précédemment utile en tant qu'intermédiaire de synthèse dans la préparation des composés de formule (Ia), 2904317 16 caractérisé en ce qu'il comprend une étape de réduction de l'acridone de formule (IIIa) COZR4 dans laquelle R1 et R4 sont tels que définis précédemment, en présence d'un 5 agent complexant. Ledit procédé peut être suivi d'une étape d'oxydation des acridones de formule (VI) ainsi obtenus pour obtenir une acridine de formule (IIIb). La condensation de l'amine (IV) avec l'ester (III) peut être préférentiellement réalisée en présence ou non de triméthylaluminium par chauffage à reflux du 10 dichlorométhane, du toluène ou de tout autre solvant approprié. Le marquage du composé de formule (I), (II), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) et (Ie) peut être effectué par plusieurs techniques. Par exemple, il peut se faire par échange en milieu acide entre la molécule iodée non radioactive et un halogénure alcalin radioactif. L'échange peut être réalisé par chauffage au reflux d'une solution aqueuse du composé de 15 formule (I), (II), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) et (Ie) en milieu tamponné ou du composé de formule (I), (II), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) et (Ie) dans l'acide acétique et de l'halogénure radioactif, en présence ou non de sulfate de cuivre. Le marquage peut également avoir lieu entre un précurseur trialkylstannane du composé de formule (I), (II), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) et (Ie) et un halogénure alcalin tel que Na125I ou Na131I en présence d'un agent oxydant comme la 20 chloramine-T, l'acide peracétique ou l'eau oxygénée et d'un acide comme l'acide chlorhydrique, l'acide acétique ou un tampon acide préférablement à température ambiante et dans un solvant approprié. Les composés précurseurs trialkylstannanes des composés de formule (I), (II), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) et (Ie) font également partie de la présente invention. Ils sont définis de 25 la même façon que les composés des formules précitées, hormis au niveau du groupe R1 qui est un groupe ùSn[(C1-C6)alkyle]3 et qui peut particulièrement être un groupe ùSnBu3. Dans la suite de la description, ils sont nommés composés de formule (VII) /R2 (Bu)3SnùArùCONHù(CH2)mùN R3 (VII) 2904317 17 dans laquelle R2, R3 et m ont la même signification que précédemment Les exemples suivants illustrent l'invention. Les Points de fusion, non corrigés, ont été déterminés sur un appareil capillaire 5 de Electrothermal modèle IA 9300. Les spectres RMN ont été réalisés sur Avance DRX-200 (200 MHz pour le 'H et 50 MHz pour le 13C) et Bruker AC 400 (400 MHz pour le 1H et 100 MHz pour le 13C). Les déplacements chimiques 8 sont exprimés en ppm (partie par million) et les constantes de couplages en Hz. Les abréviations suivantes sont utilisées: s (singulet), se (singulet élargi), d (doublet), dd (doublet dédoublé), t (triplet), 10 q (quadruplet), st (sextuplet), td (triplet dédoublé), m (multiplet). Les infrarouges ont été enregistrés sur un spectrophotomètre FTIR NICOLET IMPACT 410 et FT vector 22. Les spectres de masse en introduction directe ont été enregistrés sur un appareil HEWLETT PACKARD 5989A couplé avec CPG 5890 série 2. Les spectres de masse par ionisation electrospray (ESI-MS) ont été obtenus sur un ESQUIRE-LC, Brucker. Dans le cas des 15 composés organostanniques, les fragments stanniques sont donnés pour l'isotope 120 de l'étain (abondance isotopique = 33 %). Les analyses élémentaires pour C, H et N ont été réalisées au Service Central d'Analyse (CNRS, Vernaison, France). Les chromatographies sur couche mince (CCM) ont été réalisées sur plaques d'alumine (60 F254, type E, Merck) ou sur plaques de silice (Kieselgel 60 F254, Merck) et révélées sous lampe UV ou à l'iode 20 sublimé. La purification des composés sur colonnes a été réalisée en utilisant comme support de l'alumine (Merck aluminium oxyde 90, standardisé (degré d'activité II-III)) ou de la silice (SDS, 60À C.C, 35-70 m, chromagel). 25 30 2904317 18 EXEMPLE 1 Synthèse du chlorhydrate de N-(2-diéthylaminoéthyl)-6-iodo-2-naphtamide (3) O CO2CH3 1/ NH2(CH2)2NEt2, AI(CH3)3, CH2Cl2, 0 C 2/ reflux NNEt2 H 1 2 3 5 Stade A: N-(2-diéthylaminoéthyl)-6-iodo-2-naphtamide (2) A une solution de N,N-diéthyléthylènediamine (2 mL, 14,1 mmoles) dans le dichlorométhane anhydre (110 mL), sous argon et à 0 C, est ajoutée une solution de triméthylaluminium 2 M dans le toluène (7,2 mL, 14,4 mmoles). Le 6-iodo-2-naphtoate de 10 méthyle (1) (Adcock, W.; Wells, P. R. Aust. J. Chem. 1965, 18, 1351-1364) (3,12 g, 10 mmoles) en solution dans le dichlorométhane anhydre (88 mL) est additionné rapidement. Le milieu est chauffé à reflux pendant 16 heures puis la réaction est stoppée avec de l'eau (130 mL). Le mélange réactionnel est extrait au dichlorométhane (3 x 100 mL). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous 15 vide. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur alumine, éluée par un mélange dichlorométhane / éthanol (97/3, v/v) pour conduire à l'amide 2 (1,58 g, 3,99 mmoles). Rendement: 40 %; Rf: 0, 58 (Al203, dichlorométhane / éthanol (97/3, v/v)); Point de fusion: 105-107 C; RMN 'H (400 MHz, CDC13) 8 1,05 (t, 6H, J = 7 Hz), 2,58 (q, 4H, J= 7 Hz), 2,68 (t, 2H, J= 6 Hz), 3,53 (q, 2H, J= 6 Hz), 7,40 (m, 1H), 7,54 (d, 1H, 20 J= 8,5 Hz), 7,68 (d, 2H, 8,5 Hz), 7,83 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 8,18 (s, 1H), 8,23 (s, 1H); RMN 13C (100 MHz, CDC13) 8 11,8 (2C), 37,3, 46,6 (2C), 51,1, 93,6, 124,4, 127,0, 127,3, 130,2, 131,1, 132,3, 135,0, 135,7, 136,2, 166,9; IR (KBr) v cm-1: 1537, 1614, 1630, 3303; SM (m/z, %) 281 (M±115, 6), 126 (9), 86 (100), 58 (14). 2904317 19 Stade B: chlorhydrate du N-(2-diéthylaminoéthyl)-6-iodo-2-naphtamide (3) Le N-(2-diéthylaminoéthyl)-6-iodo-2-naphtamide (2) (1,00 g, 2,52 mmoles) est solubilisé dans le dichlorométhane anhydre (22 mL), sous argon, à température ambiante. 5 Sous agitation, une solution d'acide chlorhydrique 2 N dans l'éther (22 mL) est ajoutée au milieu réactionnel. Celui-ci est agité pendant 10 minutes puis le solvant est évaporé. Le solide obtenu est repris dans l'éther anhydre (50 mL). La solution est agitée sous argon et à température ambiante durant 24 heures. Le précipité obtenu est filtré pour conduire au chlorhydrate 3 (1,03 g, 2,38 mmoles). Rendement: 94 %; Point de fusion: 151-152 C; 10 RMN'H (200 MHz, DMSO-d6) 8 1,22 (t, 6H, J= 7 Hz), 3,19 (m, 6H), 3,68 (m, 2H), 7,83 (m, 1H), 7,97 (m, 2H), 8,46 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 9,13 (m, 1H), 10,33 (m, 1H); IR (KBr) v cm-': 1297, 1533, 1655, 3252. Anal. calculée pour C17H21IN20, HC1, H20: C, 45,30; H, 5,37; N, 6,22. Trouvée: C, 45,26; H, 5,16; N, 6,40. 15 EXEMPLE 2 Synthèse du dichlorhydrate de N-(2-diéthylaminoéthyl)-6-iodonicotinamide (7) IOIH CO2H CICO2Et, CH2Cl2 CO2Et 1/ NH2(CH2)2NEt2, AI(CH3)3, CH2Cl2, 0 oC ~ NEt2 I^N DMAP, NEt3, tai IN~ 2/ reflux I^N~ 4 5 6 HCl 42N, éther o ~ NEt2 N I^N~ H 2HCI 7 20 Stade A: 6-iodonicotinate d'éthyle (5) A une solution de l'acide 6-iodonicotinique (4) (Newkome, G. R.; Moorfield, C. N.; Sabbaghian, B. J. Org. Chem. 1986, 51, 953-954) (250 mg, 1,00 mmoles) dans du dichlorométhane (25 mL), on ajoute, à 0 C, de la triéthylamine (167 L, 1,19 mmoles), du 25 chloroformiate d'éthyle (0,70 mL, 7,32 mmoles) et de la 4-diméthylaminopyridine (0,45 g, 3,68 mmoles). Après retour à température ambiante, le mélange réactionnel est porté à reflux pendant 2 heures. La solution est évaporée à sec, puis le résidu est purifié sur 2904317 20 colonne d'alumine éluée au dichlorométhane pour conduire à l'ester 5 (211 mg, 0,76 mmoles); Rendement: 76 %; Rf: 0,92 (Al2O3, dichlorométhane); Point de fusion: 46-48 C; RMN 1H (200 MHz, CDC13) 6 1,32 (t, 3H, J = 3 Hz), 4,32 (q, 2H, J= 7 Hz), 7,78 (m, 2H), 8,82 (d, 1H, J = 2 Hz); RMN 13C (50 MHz, CDC13) 6 14,2, 61,6, 123,3, 125,7, 134,7, 5 138,0, 151,4, 164,7; IR (KBr) v cm-1: 1268, 1292, 1577, 1711, 3082; SM (m/z, %) 277 (M+, 61), 232 (21), 204 (20), 150 (100), 127 (16), 77 (43), 51 (22). Stade B: N-(2-diéthylaminoéthyl)-6-iodonicotinamide (6) Le composé 6 a été préparé suivant la procédure décrite pour l'obtention du 10 composé 2 en utilisant comme produit de départ le 6-iodonicotinate d'éthyle (5) et en chauffant le milieu réactionnel pendant 20 heures. Rendement: 98 %; liquide visqueux; Rf: 0,60 (Al2O3, dichlorométhane / éthanol (97/3, v/v)); RMN 1H (200 MHz, CDC13) 6 0,83 (t, 6H, J= 7 Hz), 2,37 (q, 4H, J= 7 Hz), 2,47 (t, 2H, J= 6 Hz), 3,28 (q, 2H, J= 6 Hz), 7,38 (m, 1H), 7,78 (m, 2H), 8,73 (m, 1H); RMN 13C (50 MHz, CDC13) 6 11,7 (2C), 37,2, 46,4 15 (2C), 50,8, 120,9, 129,5, 134,5, 136,1, 148,6, 164,4; IR (CC14) v cm-1: 1538, 1630, 2927, 2965, 3301; SM (m/z, %) 348 (M+ +1, 1), 86 (100), 77 (8), 58 (16). Stade C: dichlorhydrate du N-(2-diéthylaminoéthyl)-6-iodonicotinamide (7) 20 Le composé 7 a été préparé suivant la procédure décrite pour l'obtention du composé 3 en utilisant comme produit de départ le N-(2-diéthylaminoéthyl)-6-iodonicotinamide (6). Rendement: 70 %; Point de fusion: 127-129 C; RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6) 6 1,26 (t, 6H, J = 7 Hz), 3,25 (m, 6H), 3,68 (m, 4H), 8,00 (m, 2H), 8,87 (m, 1H), 9,25 (m, 1H), 10,24 (m, 1H); IR (KBr) v cm-1: 1278, 1529, 1588, 1661, 2661, 3232. 25 Anal. Calculée pour C12H18IN3O, 2HC1: C, 34,31; H, 4,80; N, 10,00. Trouvée: C, 34,43; H, 4,76;N, 10,08. 30 35 2904317 21 EXEMPLE 3 Synthèse du chlorhydrate de N-(2-diéthylaminoéthyl)-5-iodoindole-2-carboxamide (10) NH(CH2)2NEt2 10 , HCI 1/ NH2(CH2)2NEt2, AI(CH3)3, CH2Cl2, 0 C CO2Et 2/ reflux I / NH(CH2)2NEt2 9 H N O HCI 2N, éther 5 8 Stade A: N-(2-diéthylaminoéthyl)-5-iodoindole-2-carboxamide (9) Le composé 9 a été préparé suivant la procédure décrite pour l'obtention du composé 2 en utilisant comme produit de départ le 5-iodoindole-2-carboxylate d'éthyle (8) (Beshore, D. C.; Dinsmore, C. J. Synth. Commun. 2003, 33, 2423-2427) et en chauffant le 10 milieu réactionnel pendant 3 heures. Rendement: 50 %; Point de fusion: 208-210 C; Rf: 0,53 (Al203, dichlorométhane / éthanol (97/3, v/v)); RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6) 8 1,03 (t, 6H, J= 7 Hz), 2,57 (m, 6H), 3,37 (m, 2H), 7,11 (s, 1H), 7,42 (spectre AB, 2H, J= 8,5 Hz), 8,09 (s, 1H), 8,52 (t, 1H, J= 6 Hz), 11,82 (s, 1H); RMN 13C (50 MHz, DMSO-d6) 8 11,9 (2C), 37,3, 46,8 (2C), 51,5, 83,3, 101,2, 114,7, 129,8, 129,9, 131,0, 132,8, 135,3, 15 160,6; IR (KBr) v cm-1: 1411, 1547, 1635, 2801, 2965, 3250, 3418; SM (m/z, %) 385 (M+, 2), 86 (100), 58 (2). Stade B: chlorhydrate du N-(2-diéthylaminoéthyl)-5-iodoindole-2-carboxamide (10) 20 Le composé 10 a été préparé suivant la procédure décrite pour l'obtention du composé 3 en utilisant comme produit de départ le N-(2-diéthylaminoéthyl)-5-iodoindole-2-carboxamide (9). Rendement: 81 %; Point de fusion: 217-219 C; RMN 1H (400 MHz, CDC13) 8 1,29 (m, 6H), 3,28 (m, 6H), 3,72 (m, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,31 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 7,48 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,06 (s, 1H), 9,16 (se, 1H), 10,59 (se, 1H), 11,94 (s, 1H); IR 25 (KBr) v cm-1: 1544, 1646, 2468, 2569, 3228. Anal. Calculée pour C15H2OIN30, HCl: C, 42,72; H, 5,02; N, 9,96. Trouvée: C, 43,47; H, 5,20; N, 10,12. 30 2904317 22 EXEMPLE 4 Synthèse du chlorhydrate de N-(2-diéthylaminoéthyl)-4-iodobenzo[b]thiophène-2-carboxamide (13) 1/ NH2(CH2)2NEt2, AI(CH3)3, CH2Cl2, 0 C CO2Me 2/ reflux I 12 13 5 Stade A: N-(2-diéthylaminoéthyl)-4-iodobenzo[b]thiophène-2-carboxamide (12) 10 Le composé 12 a été préparé suivant la procédure décrite pour l'obtention du composé 2 en utilisant comme produit de départ le 4-iodobenzo[b]thiophène-2-carboxylate de méthyle (11) (Bridges, A. J.; Lee, A.; Maduakor, E. C.; Schwartz, C. E. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 7499-7502) et en chauffant le milieu réactionnel pendant 24 heures. Rendement: 72 %; R 0,58 (Al203, dichlorométhane / éthanol (97/3, v/v)); Point de fusion: 15 76-78 C; RMN 1H (400 MHz, CDC13) 8 1,09 (t, 6H, J = 7 Hz), 2,60 (q, 4H, J = 7 Hz), 2,68 (t, 2H, J= 7 Hz), 3,50 (q, 2H, J= 7 Hz), 7,08 (se, 1H), 7,11 (t, 1H, J= 8 Hz), 7,80 (m, 3H); RMN 13C (100 MHz, CDC13) 8 12,2 (2C), 37,5, 46,9 (2C), 51,1, 91,4, 122,7, 127,2, 128,4, 134,9, 139,5, 140,0, 142,2, 161,7; IR (KBr) v cm-1: 1560, 1625, 2963, 3287; SM (m/z, %) 402 (M+, 1), 86 (100). 20 Stade B: chlorhydrate du N-(2-diéthylaminoéthyl)-4-iodobenzothiophène-2-carboxamide (13) Le composé 13 a été préparé suivant la procédure décrite pour l'obtention du composé 3 en utilisant comme produit de départ le N-(2-diéthylaminoéthyl)-4iodobenzo[b]thiophène-2-carboxamide (12). Rendement: 72 %; Point de fusion: 163-165 C; RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6) 8 1,28 (t, 6H, J= 7 Hz), 3,25 (m, 6H), 3,70 (m, 2H), 7,26 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,92 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,00 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,22 (s, 1H), 9,42 (m, 1H), 10,29 (m, 1H); IR (KBr) v cm-1: 1535, 1648, 3249. Anal. Calculée pour C15H19IN20S, HCl: C, 41,06; H, 4,59; N, 6,39. Trouvée: C, 41,14; H, 4,79; N, 6,21. 30 2904317 23 EXEMPLE 5 Synthèses du dichlorhydrate de N-(2-diéthylaminoéthyl)-3-iodoimidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide (16) et du N-(2-diéthylaminoéthyl)-3-(tributylstannyl)imidazo[1,2-a] pyridine-2-carboxamide (17) 5 \,N 1/ NH2(CH2)2NEt2, \~N % HCI 2N, \~ N O AI(CH3)3, CH2Cl2, 0 C N COZEt 2/ reflux 15 I NH(CH2)2NEt2 N? NH(CH2) 2NEt2 14 16 I 22HCI Stade A: N-(2-diéthylaminoéthyl)-3-iodoimidazo[1,2-a]pyridine-2- carboxamide (15) 10 Le composé 15 a été préparé suivant la procédure décrite pour l'obtention du composé 2 en utilisant comme produit de départ le 3-iodoimidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle (14) (Enguehard, C.; Renou, J. L.; Collot, V.; Hervet, M.; Rault, S.; Gueiffier, A. J. Org. Chem. 2000, 65, 6572-6575) et en chauffant le milieu réactionnel pendant 5 heures. Rendement: 70 %; liquide visqueux; R 0,41 (Al203, dichlorométhane / 15 éthanol (98/2, v/v)); RMN 1H (200 MHz, CDC13) 6 0,99 (t, 6H, J= 7 Hz), 2,54 (q, 4H, J= 7 Hz), 2,63 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 3,48 (q, 2H, J = 6, 5 Hz), 6,89 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,24 (m, 1H), 7,48 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,77 (m, 1H), 8,19 (d, 1H, J = 7 Hz); RMN 13C (50 MHz, CDC13) 6 12,2 (2C), 37,2, 47,2 (2C), 51,9, 64,1, 113,7, 117,9, 126,4, 126,6, 139,1, 146,7, 161,5; IR (CC14) v cm-1: 1217, 1250, 1546, 1662, 2924, 3450; SM (m/z, %): 387 (M++ 1, 20 1), 271 (10), 259 (12), 243 (5), 116 (6), 99 (6), 86 (100), 58 (13). Stade B: dichlorhydrate du N-(2-diéthylaminoéthyl)-3-iodoimidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide (16)
Le
composé 16 a été préparé suivant la procédure décrite pour l'obtention du 25 composé 3 en utilisant comme produit de départ le N-(2-diéthylaminoéthyl)-3-iodoimidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide (15). Rendement: 60 %; Point de fusion: 128-130 C; RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6) 6 1,31 (t, 6H, J = 7 Hz), 3,25 (m, 6H), 3,72 (m, 2H), 7,25 (t, 1H, J= 7 Hz), 7,59 (m, 1H), 7,72 (d, 1H, J= 9 Hz), 8,56 (d, 1H, J= 7 Hz), 8,92 (se, 1H), 10,49 (se, 1H); IR (KBr) v cm-1: 1535, 1669, 2660, 2974, 3265, 3422. Anal. 30 Calculée pour C14H19IN40, 2HCI: C, 36,62; H, 4,61; N, 12,20. Trouvée: C, 36,40; H, 4,92; N, 11,97. 2904317 24 Et N"-Et Pd(OAc)2, PPh3 H DMF, Na2CO3, Sn2Bu6, \ A I + 0 Et NN-Et H 15 N 18 N-(2-diéthylaminoéthyl)-3-(tributylstannyl)imidazo[1,2- Stade C: O Et '-)"L NN-Et 1 H a]pyridine-2-carboxamide (17) 5 A une solution d'iodé 15 (546 mg, 1,41 mmoles) dans le diméthylformamide anhydre (8 mL), est ajouté, sous argon, le bistributylétain (1,30 mL, 2,57 mmoles), la triphénylphosphine (36 mg, 0,14 mmoles), le carbonate de sodium (149 mg, 1,41 mmoles) et le diacétate de palladium (20 mg, 0,09 mmoles). La solution est chauffée à 100 C pendant 4 heures, puis à 135 C pendant 24 heures (la solution devient noire). Après retour 10 à température ambiante, la solution est filtrée sur célite 521 et lavée avec du diméthylformamide (8 mL). Le filtrat est évaporé sous vide. Le résidu obtenu est chromatographié sur colonne d'alumine éluée par un mélange dichlorométhane / éthanol (99/1, v/v) pour conduire par ordre d'élution à: 15 N-(2-diéthylaminoéthyl)-3-(tributylstannyl)imidazo[1,2-a] pyridine-2-carboxamide (17) (45 mg, 0,08 mmoles); Rendement: 6 %; liquide visqueux; Rf: 0,26 (Al203, dichlorométhane / éthanol: 99/1 (v/v)); RMN 'H (400 MHz, CDC13) 8 0,86 (t, 9H, J = 7 Hz), 1,04 (t, 6H, J= 7 Hz), 1,37-1,17 (m, 12H), 1,53 (m, 6H), 2,62 (q, 4H, J= 7 Hz), 2,69 20 (t, 2H, J = 6 Hz), 3,51 (q, 2H, J = 6 Hz), 6,74 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,17 (m, 1H), 7,56 (d, 1H, J= 9 Hz), 7,63 (se, 1H), 8,20 (d, 1H, J= 7 Hz); RMN 13c (100 MHz, CDC13) 8 11,8 (2C), 11,9 ('Jsä_c= 365 Hz), 13,7, 27,3 (3Jsä_c= 65 Hz), 29,1 (2Jsä_c= 21 Hz), 37,0, 46,9 (2C), 51,9, 112,4, 118,1, 125,2, 127,7, 128,3, 148,1, 148,3, 164,1; SM (m/z, %): 493 (M±57, 9), 100 (41), 86 (100), 58 (20). 25 N-(2-diéthylaminoéthyl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide (18) (193 mg, 0,74 mmoles); Rendement: 52 %; liquide visqueux; Rf: 0,16 (Al203, dichlorométhane, éthanol (99/1, (v/v)); RMN 1H (400 MHz, CDC13) 8 1,09 (t, 6H, J = 7 Hz), 2,69 (m, 6H), 3,58 (q, 4H, J= 6 Hz), ), 6,87 (t, 1H, J= 7 Hz), 7,28 (m, 1H), 7,60 (d, 2904317 25 1H, J= 9 Hz), 7,80 (se, 1H), 8,19 (m, 2H); RMN 13C (100 MHz, CDC13) 8 10,6 (2C), 35,9, 45,9 (2C), 50,8, 111,8, 113,2, 117,1, 124,9, 125,5, 139,1, 143,5, 161,8; IR (CC14) v cm-': 1489, 1565, 1669, 2971. SM (m/z, %): 260 (M+, 2), 145 (9), 99 (21), 86 (100), 58 (18). 5 EXEMPLE 6 Synthèse du dichlorhydrate de N-(2-diéthylaminoéthyl)-6-iodoimidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide (21) CO Et AI(CH3)3, CH2Cl2, 0 C /< HCI 2N, éther IN 2 2/ reflux I~ INv NH(CH2)2NEt2 NJ NH(CH2)2NEt2 19 20 21 ,2HCI 10 Stade A: N-(2-diéthylaminoéthyl)-6-iodoimidazo [1,2-a]pyridine-2-carboxamide (20) Le composé 20 a été préparé suivant la procédure décrite pour l'obtention du composé 2 en utilisant comme produit de départ le 6-iodoimidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle (19) (Sunberg, R. J.; Biswas, S.; Murthi, K. K.; Rowe, D.; McDall, J. 15 W.; Dzimianski, M. T. J. Med. Chem. 1998, 41, 4317-4328) et en chauffant le milieu réactionnel pendant 72 heures. Rendement: 83 %; liquide visqueux; Rf: 0,55 (Al203, dichlorométhane / éthanol (97/3, v/v)); RMN 'H (200 MHz, CDC13) 8 1,03 (t, 6H, J = 7 Hz), 2,57 (q, 4H, J = 7 Hz), 2,66 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 3,51 (q, 2H, J = 6,5 Hz), 7,34 (m, 2H), 7,68 (m, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,39 (t, 1H, J = 1,5 Hz); RMN 13C (50 MHz, CDC13) 8 20 12,2 (2C), 37,3, 47,2 (2C), 51,9, 76,5, 113,4, 118,9, 130,9, 133,5, 140,2, 142,6, 161,8; IR (CC14) v cm 1: 1218, 1251, 1562, 1670, 2971, 3430; SM (m/z, %): 99 (M+ - 287, 11), 86 (100), 58 (11). Stade B: dichlorhydrate du N-(2-diéthylaminoéthyl)-6-iodoimidazo[1,2-25 a]pyridine-2-carboxamide (21) Le composé 21 a été préparé suivant la procédure décrite pour l'obtention du composé 3 en utilisant comme produit de départ le N-(2-diéthylaminoéthyl)-6-iodoimidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide (20). Rendement: 80 %; Point de fusion: 208-210 C; RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6) 8 1,21 (t, 6H, J= 7 Hz), 3,17 (m, 6H), 3,58 (m, 30 2H), 7,57 (m, 2H), 8,41 (s, 1H), 9,00 (t, 1H, J = 5 Hz), 9,09 (s, 1H), 9,95 (m, 1H); IR 1/ NH2(CH2)2NEt2, O O 2904317 26 (KBr) v cm-': 1289, 1600, 1659, 2650, 3100-2900, 3426. Anal. Calculée pour C14H19IN40, 2HC1, 2H20: C, 33,96; H, 5,09;N, 11,31. Trouvée: C, 34,33; H, 5,20;N, 11,06. EXEMPLE 7 5 Synthèse du dichlorhydrate de N-(2-diéthylaminoéthyl)-5-iodobenzimidazole-2-carboxamide (26) Pd-C10%,H2 NH i~CO2Et 1 atm 02N N H2N 22 23 CO2Et 1 / NaNO2, HBF4, 0 C 2 / KI, H2O, 75 C NH i~CO2Et N 24 1/ NH2(CH2)2NEt2, 2/ reflux AI(CH3)3, CH2Cl2, 0 C H H /0 HCI 2N, éther SN0 \ N NH(CH2)2NEt2 1 N NH(CH2)2NEt2 26 ,2HC1 Stade A: 5-aminobenzimidazole-2-carboxylate d'éthyle (23) 10 A une solution du 5-nitrobenzimidazole-2-carboxylate d'éthyle (22) (Buchel, K. H. Z. Naturforsch., B. 1970, 25, 945-953) (7,00 g, 29,7 mmoles) dans l'acétate d'éthyle (213 mL), est ajouté du palladium sur charbon à 10 % (760 mg). La solution est hydrogénée à pression atmosphérique pendant 18 heures. Le milieu réactionnel est filtré sur célite 521, lavé à l'éthanol, puis évaporé à sec. Le solide orange obtenu est purifié par 15 chromatographie sur alumine, éluée par un mélange de dichlorométhane / éthanol (97/3, v/v) pour conduire au solide orange pâle 23 (2,22 g, 10,8 mmoles). Rendement: 36 %; R 0,25 (Al203, dichlorométhane / éthanol (97/3, v/v)); Point de fusion: 147-149 C; RMN'H (200 MHz, CDC13) 8 1,41 (t, 3H, J= 7 Hz), 4,46 (q, 2H, J= 7 Hz), 6,76 (m, 2H), 7,58 (d, 1H, J= 9 Hz); IR (KBr) v cm-': 1269, 1701, 3370; SM (m/z, %) 205 (M+, 53), 159 (100), 20 133 (52), 131 (44), 105 (35), 83 (22), 78 (20), 52 (21). Stade B: 5-iodobenzimidazole-2-carboxylate d'éthyle (24) A une solution de l'amine 23 (2,20 g, 10,7 mmoles) dans l'acide tétrafluoroborique 50 % (40 mL, 32, 1 mmoles), à 0 C, est ajoutée goutte à goutte une 25 solution de nitrite de sodium (750 mg, 11,0 mmoles) dans l'eau (3 mL). La solution est agitée pendant une heure à 0 C, puis filtrée pour conduire à un précipité blanc correspondant au sel de diazonium (3,26 g, 10,7 mmoles). Celui-ci est dissout dans l'eau (67 mL), puis est ajoutée une solution d'iodure de potassium (2,79 g, 16,8 mmoles) dans 25 2904317 27 l'eau (14 mL). Le mélange est chauffé à 70 C. Lorsque le dégagement gazeux est terminé (2 heures) et après retour à température ambiante le milieu est alcalinisé à l'aide d'une solution aqueuse de carbonate de sodium saturée (pH = 8-9). La solution est extraite au dichlorométhane (2 x 80 mL), lavée avec une solution aqueuse d'hydrogénosulfite de 5 sodium 5 % (2 x 40 mL), séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée pour donner une poudre marron. Le produit est purifié par chromatographie sur alumine, éluée par un mélange dichlorométhane / éthanol (99/1, v/v), pour conduire au précipité jaune 24 (407 mg, 1,29 mmoles). Rendement: 12 %; Rf: 0,57 (Al2O3, dichlorométhane / éthanol (99/1 v/v)); Point de fusion: 166-168 C; RMN 'H (200 MHz, DMSO-d6) 8 1,40 (t, 3H, J = 7 10 Hz), 4,50 (q, 2H, J = 7 Hz), 7,51 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,66 (dd, 1H, J = 9, 2 Hz), 8,09 (d, 1H, J= 2 Hz); IR (KBr) v cm-': 1246, 1310, 1515, 1697, 3287; SM (m/z, %) 316 (M+, 56), 270 (30), 244 (100), 117 (38), 90 (25), 63 (19). Stade C: N-(2-diéthylaminoéthyl)-5-iodobenzimidazole-2-carboxamide 15 (25) Le composé 25 a été préparé suivant la procédure décrite pour l'obtention du composé 2 en utilisant comme produit de départ le 5-iodobenzimidazole-2-carboxylate d'éthyle (24) et en chauffant le milieu réactionnel pendant 6 heures. Rendement: 82 %; Rf: 0,38 (Al2O3, dichlorométhane / éthanol (97/3, v/v)); Point de fusion: 136-138 C; RMN'H 20 (200 MHz, CDC13) 8 1,04 (t, 6H, J= 7 Hz), 2,64 (q, 4H, J= 7 Hz), 2,76 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 7,36 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 7,52 (d, 1H, J= 8,5), 7, 96 (se, 1H), 8,28 (m, 1H); IR v cm-': 1420, 1551, 1664, 2966, 3175; SM (m/z, %) 386 (M+, 1), 86 (100), 58 (11). Stade D: dichlorhydrate du N-(2-diéthylaminoéthyl)-5-iodobenzimidazole-25 2-carboxamide (26) Le composé 26 a été préparé suivant la procédure décrite pour l'obtention du composé 3 en utilisant comme produit de départ le N-(2-diéthylaminoéthyl)-5-iodobenzimidazole-2-carboxamide (25). Rendement: 82 %; Point de fusion: 217-219 C; RMN'H (200 MHz, DMSO-d6) 8 1,27 (t, 6H, J= 7 Hz), 3,22 (m, 6H), 3,74 (m, 2H), 7,52 30 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,64 (dd, 1H, J = 8,5, 1 Hz), 8,03 (d, 1H, J = 1 Hz), 9,36 (m, 1H), 10,45 (m, 1H); IR (KBr) v cm-': 1593, 1683, 2979. Anal. Calculée pour C14H19IN4O, 2HC1, H2O: C, 35,24; H, 4,86; N, 11,74. Trouvée: C, 35,38; H, 4,77; N, 11,79. 2904317 28 EXEMPLE 8 Synthèses du dichlorhydrate de N-(2-diéthylaminoéthyl)-6-iodoquinoléine-2-carboxamide (31) et du N-(2-diéthylaminoéthyl)-6-(tributylstannyl)quinoléine-2-carboxamide (32) CH3 1 / AcONa , AcOH, 75 C N\ CBr3 N\ CO2Et AgNO 3, EtOH H2O, reflux I 29 1/ NH2(CH2)2NEt2, AI(CH3)3, CH2Cl2, 0 C 2/ reflux O Stade A: 2-tribromométhyl-6-iodoquinoléine (28) Le 6-iodo-2-méthylquinoléine (27) (Petrow, V.; Sturgeon, B. J. Med. Chem. 1954, 570-574) (7,12 g, 26,5 mmoles) et l'acétate de sodium (12,1 g) sont dissout dans 10 l'acide acétique (15 mL). Le mélange est chauffé, sous argon, à 75 C pendant 10 minutes. Une solution de dibrome (4,45 mL, 86,6 mmoles) dans l'acide acétique (13 mL) est additionnée goutte à goutte. L'addition terminée, le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 2 heures puis refroidit à température ambiante. Le contenu du ballon est versé sur de la glace pilée (200 g), et agité à température ambiante pendant 18 heures. Le précipité 15 formé est filtré, lavé à l'eau (60 mL) et placé au dessiccateur pendant 4 heures pour conduire au solide orange 28 (9,10 g, 18,0 mmoles). Rendement: 68 %; Rf: 0,86 (Al203 cyclohexane / acétate d'éthyle (8/2, v/v)); Point de fusion: 124-126 RMN 'H (400 MHz, CDC13) 8 7,92 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,03 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,14 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,26 (m, 2H); RMN 13C (100 MHz, CDC13) 8 40,8, 94,5, 118,6, 129,1, 131,7, 135,9, 136,4, 20 139,3, 144,0, 159,0; IR (KBr) v cm-1: 1293, 1480, 1584; SM (m/z, %) 509 (M++6, 1), 507 (M++4, 2), 505 (M++2, 3), 503 (M+, 1), 428 (40), 426 (77), 424 (45), 348 (81), 346 (81), 255 (100), 140 (97), 127 (90), 82 (90), 57 (89). Stade B: 6-iodoquinoléine-2-carboxylate d'éthyle (29) 25 A une solution d'iodé 28 (9,10 g, 18,0 mmoles) dans l'éthanol (132 mL) est ajoutée, goutte à goutte, une solution de nitrate d'argent (9,05 g, 53,8 mmoles) dans l'eau (83 mL). Le mélange est chauffé à reflux pendant 30 minutes. La solution est refroidie à température ambiante, filtrée et acidifiée avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique HCI 2N, éther NH(CH2)2NEt2 31 30 2 / Br2 , AcOH, reflux 27 28 o 5 2904317 29 (1,5 M, 5 mL). Le filtrat est évaporé de moitié, alcalinisé avec une solution aqueuse de carbonate de sodium saturée (100 mL), extrait à l'éther, séché sur sulfate de magnésium et évaporé. Le produit est purifié par chromatographie sur l'alumine, éluée par un mélange acétate d'éthyle / cyclohexane (8/2, v/v) pour conduire au solide jaune foncé 29 (3,96 g, 5 12,1 mmoles). Rendement: 67 %; Rf: 0,97 (Al2O3, acétate d'éthyle / cyclohexane (8/2, v/v)); Point de fusion: 119-121 C; RMN 'H (200 MHz, DMSO-d6) 8 1,42 (t, 3H, J = 7 Hz), 4,46 (q, 2H, J = 7 Hz), 7,97 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,16 (m, 2H), 8,55 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,64 (s, 1H); RMN 13C (100 MHz, CDC13) 8 14,4, 62,4, 95,0, 121,8, 130,7, 132,2, 135,6, 136,4, 139,1, 146,4, 148,7, 165,0; IR (KBr) v cm-1: 1307, 1714; SM (m/z, %) 327 (M+, 17), 10 283 (19), 255 (100), 127 (28), 100 (11). Stade C: N-(2-diéthylaminoéthyl)-6-iodoquinoléine-2-carboxamide (30) Le composé 30 a été préparé suivant la procédure décrite pour l'obtention du composé 2 en utilisant comme produit de départ le 6-iodoquinoléine-2-carboxylate d'éthyle 15 (29) et en chauffant le milieu réactionnel pendant 6 heures. Rendement: 69 %; Rf: 0,56 (Al2O3, dichlorométhane / éthanol (97/3, v/v)); Point de fusion: 75-77 C; RMN 1H (400 MHz, CDC13) 8 1,09 (t, 6H, J = 7 Hz), 2,63 (q, 4H, J = 7 Hz), 2,73 (t, 2H, J = 7 Hz), 3,58 (q, 2H, J = 7 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,98 (dd, 1H, J = 9, 2 Hz), 8,16 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,26 (d, 1H, J= 2 Hz), 8,30 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 8,57 (se, 1H); RMN 13C (100 MHz, 20 CDC13) 8 12,1 (2C), 37,5, 47,2 (2C), 51,7, 93,7, 119,6, 130,7, 131,8, 136,1, 136,5, 139,4, 145,4, 150,5, 164,1; IR (KBr) v cm-1: 1526, 1663, 2963, 3400; SM (m/z, %) 386 (M+, 1), 86 (100), 58 (11). Stade D: dichlorhydrate du N-(2-diéthylaminoéthyl)-6-iodoquinoléine-2-25 carboxamide (31) Le composé 31 a été préparé suivant la procédure décrite pour l'obtention du composé 3 en utilisant comme produit de départ le N-(2-diéthylaminoéthyl)-6-iodoquinoléine-2-carboxamide (30). Rendement: 69 %; Point de fusion: 104-106 C; RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6) 8 1,28 (t, 6H, J = 7 Hz), 3,24 (m, 6H), 3,77 (q, 2H, J = 7 Hz), 30 7,92 (d, 1H, J= 9 Hz), 8,21 (m, 2H), 8,57 (d, 1H, J= 9 Hz), 8,65 (s, 1H), 9,34 (m, 1H), 10,08 (m, 1H); IR v cm-1: 1384, 1523, 1684, 3415. Anal. calculée pour C16H2OIN3O,2HC1, 2,5H2O: C, 37,30; H, 5,28; N, 8,16. Trouvée: C, 37,35; H, 5,15; N, 8,23. 2904317 30 Et N N-Et Pd(PPh3)4 H toluène, Sn2Bu6, reflux (Bu)3Sn 30 32 Stade E: N-(2-diéthylaminoéthyl)-6-(tributylstannyl)quinoléine-2-carboxamide (32) A une solution du composé iodé 30 (332 mg, 0,87 mmoles) dans du toluène 5 anhydre (15 mL) préalablement dégazé sous argon, est ajouté sous argon, du bistributylétain (443 L, 1,18 mmoles) et une pointe de spatule de tétrakistriphénylphosphine palladium. La solution est chauffée à reflux pendant 8 heures. Après retour à température ambiante, la solution est filtrée sur célite 521 et le filtrat est évaporé sous vide. Le résidu obtenu est chromatographié sur colonne d'alumine éluée par 10 un mélange acétate d'éthyle / cyclohexane (6/4, v/v) pour conduire au tributylstannane 32 (282 mg, 0,50 mmoles); Rendement: 58 %; liquide visqueux; Rf: 0,86 (acétate d'éthyle / cyclohexane (6/4, v/v)); RMN 'H (400 MHz, CDC13) 6 0,90 (t, 9H, J = 7 Hz), 1,14 (m, 12H), 1,36 (m, 6H), 1,57 (m, 6H), 2,69 (q, 4H, J= 7 Hz), 2,80 (t, 2H, J= 6 Hz), 3,63 (q, 2H, J= 6 Hz), 7,84 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 7,96 (s, 1H), 8,04 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 8,29 (spectre 15 AB, 2H, J= 8,5 Hz), 8,67 (m, 1H); RMN'3C (100 MHz, CDC13) 6 10,0 ('Jsä_c= 333 Hz), 11,8 (2C), 13,7, 27,4 (3Jsä_c= 56 Hz), 29,2 (2Jsä_c= 20 Hz), 37,4, 47,4 (2C), 51,8, 118,7, 128,2, 128,9, 136,1, 136,9, 137,3, 143,4, 146,5, 149,6, 164,8; IR (CC14) v cm-': 1519, 1680, 2926, 2960; SM (m/z, %) 561 (M+, 1), 99 (11), 86 (100), 58 (6). 20 EXEMPLE 9 Synthèse du chlorhydrate de N-(2-diéthylaminoéthyl)-1,4-dihydro-6-iodo-4-oxoquinoléine-3-carboxamide (35) HCI 2N, éther NH(CH2)2NEt2 NH(CH2)2NEt2 35 O 0 ,2HCI H 1/ NH2(CH2)2NEt2, N AI(CH3)3, CH2Cl2, 0 C 2/ reflux CO2Et 34 0 0 25 Stade A: N-(2-diéthylaminoéthyl)-1,4-dihydro-6-iodo-4-oxoquinoléine-3-carboxamide (34) Le composé 34 a été préparé suivant la procédure décrite pour l'obtention du composé 2 en utilisant comme produit de départ le 1,4-dihydro-6-iodo-4-oxoquinoléine-3- 2904317 31 carboxylate d'éthyle (33) (Lin, A. J.; Loo, T. L. J. Med. Chem. 1978, 21, 268-272) et en chauffant le milieu réactionnel pendant 5 heures. Rendement: 81 %; Rf: 0,04 (Al203, dichlorométhane / éthanol (97/3, v/v)); Point de fusion: 234-236 C; RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) 8 1,13 (t, 6H, J= 7 Hz), 2,85 (m, 6H), 3,69 (q, 2H, J= 6 Hz), 7,33 (d, 1H, J= 5 8,5 Hz), 7,87 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,49 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 10,32 (se, 1H). RMN 13C (100 MHz, DMSO-d6) 8 11,4 (2C), 36,4, 46,6 (2C), 51,4, 89,6, 111,3, 121,5, 127,9, 133,8, 138,7, 140,5, 144,0, 164,2, 174,4; IR (KBr) v cm-1: 1507, 1551, 1633, 2965, 3061; SM (m/z, %): 413 (M+, 1), 86 (100), 58 (10). 10 Stade B: dichlorhydrate du N-(2-diéthylaminoéthyl)-1,4-dihydro-6-iodo-4- oxoquinoléine-3-carboxamide (35) Le composé 35 a été préparé suivant la procédure décrite pour l'obtention du composé 3 en utilisant comme produit de départ le N-(2-diéthylaminoéthyl)-1,4-dihydro-6-iodo-4-oxoquinoléine-3-carboxamide (34). Rendement: 92 %; Point de fusion: 164-166 15 C; RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6) 8 1,27 (t, 6H, J= 7 Hz), 3,24 (m, 6H), 3,73 (m, 2H), 7,62 (d, 1H, J= 9 Hz), 8,11 (dd, 1H, J= 9, 1,5 Hz), 8,51 (d, 1H, J= 1,5 Hz), 8,80 (d, 1H, J = 6,5 Hz), 10,07 (m, 2H); IR (KBr) v cm-1: 1521, 1618, 1654, 3028, 3514. Anal. calculée pour C16H2OIN302, 2HC1, 1,5H20: C, 37,45; H, 4,91; N, 8,19. Trouvée: C, 37,42; H, 5,08; N, 8,12. 20 EXEMPLE 10 Synthèse du dichlorhydrate de N-(2-diéthylaminoéthyl)-5-iodoisoquinoléine-3-carboxamide (39) NH2 36 1/ NaNOZ, HBF4, H20 COZMe 2/ KI, 70 C 1/ NH2(CH2)2NEt2, N AI(CH3)3, CH2Cl2, 0 C 2/ reflux COZMe 37 NH(CH2)2NEt2 25 2904317 32 Stade A: 5-iodoisoquinoléine-3-carboxylate de méthyle (37) A une suspension de 5-aminoisoquinoléine-3-carboxylate de méthyle (36) (Lee, C. H.; Bayburt, E. K.; DiDomenico, S.; Drizin, I.; Gomtsyan, A. R.; Koenig, J. R.; Perner, R. J.; Schmidt, R. G.; Turner, S. C.; White, T. K.; Zheng, G. Z. US Patent 656417, 5 2003) (500 mg, 2,47 mmoles) dans l'eau (4 mL) est additionné de l'acide chlorhydrique concentré (576 L). La solution est refroidie à 0 C puis une solution de nitrite de sodium (166 mg, 2,47 mmoles) dans l'eau (3 mL) est ajoutée rapidement. Après agitation à 0 C pendant 30 minutes, de l'acide tétrafluoroborique 50 % (311 L, 2,47 mmoles) est additionné. L'agitation est poursuivie pendant 30 minutes. Le précipité formé est filtré. Le 10 sel de diazonium obtenu est dissout dans l'eau (12 mL) puis une solution d'iodure de potassium (453 mg, 3,10 mmoles) dans l'eau (5 mL) est ajoutée rapidement. Le milieu réactionnel est chauffé à 80 C. Lorsque le dégagement gazeux est terminé (2 heures) et, après retour à température ambiante, le mélange réactionnel est extrait au dichlorométhane (3 x 30 mL), lavé avec une solution aqueuse d'hydrogénosulfite de sodium 5 % (40 mL), 15 séché sur sulfate de magnésium, filtré et évaporé. Le produit est purifié par chromatographie sur alumine, élué par un mélange dichlorométhane / éthanol (99/1, v/v), pour conduire à un précipité orange 37 (190 mg, 0,61 mmoles). Rendement: 25 %; Rf: 0,64 (Al2O3, dichlorométhane / éthanol (99/1, v/v)); Point de fusion: 165-167 C; RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) 8 4,00 (s, 3H), 7,65 (t, 1H, J= 8 Hz), 8,32 (d, 1H, J= 8 Hz), 8,50 20 (d, 1H, J= 8 Hz), 8,55 (s, 1H), 9,37 (s, 1H); RMN 13C (100 MHz, DMSO-d6) 8 52,6, 99,6, 126,1, 128,5, 130,5, 131,3, 136,4, 142,2, 142,8, 153,8, 165,2; IR (KBr) v cm-1: 1249, 1304, 1710; SM (m/z, %) 313 (M+, 313), 283 (20), 255 (100), 127 (41), 100 (18), 74 (11). Stade B: N-(2-diéthylaminoéthyl)-5-iodoisoquinoléine-3-carboxamide (38) 25 Le composé 38 a été préparé suivant la procédure décrite pour l'obtention du composé 2 en utilisant comme produit de départ le 5-iodoisoquinoléine-3-carboxylate de méthyle (37) et en chauffant le milieu réactionnel pendant 4 heures. Rendement: 72 %; Rf: 0,47 (Al2O3, dichlorométhane / éthanol (97/3, v/v)); liquide visqueux; RMN 1H (400 MHz, CDC13) 8 1,08 (t, 6H, J= 7 Hz), 2,64 (q, 4H, J= 7 Hz), 2,74 (t, 2H, J= 7 Hz), 3,62 (q, 2H, 30 J = 7 Hz), 7,40 (t, 1H, J = 8 Hz), 8,00 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,31 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,57 (m, 1H), 8,76 (s, 1H), 9,05 (s, 1H); RMN 13C (100 MHz, CDC13) 8 11,9 (2C), 37,5, 47,3 (2C), 51,8, 99,4, 123,8, 128,3, 129,7, 130,6, 138,1, 142,0, 145,8, 152,0, 164,5; IR (KBr) v cm-1: 1516, 1677, 2971; SM (m/z, %) 397 (M+, 1), 86 (100), 58 (7). 2904317 33 Stade C: dichlorhydrate du N-(2-diéthylaminoéthyl)-5-iodoisoquinoléine-3-carboxamide (39) Le composé 39 a été préparé suivant la procédure décrite pour l'obtention du 5 composé 3 en utilisant comme produit de départ N-(2-diéthylaminoéthyl)-5-iodoisoquinoléine-2-carboxamide (38). Rendement: 72 %; Point de fusion: 152-154 C; RMN'H (200 MHz, DMSO-d6) 8 1,22 (t, 6H, J= 7 Hz), 3,25 (m, 6H), 3,74 (m, 2H), 7,63 (t, 1H, J= 8 Hz), 8,33 (d, 1H, J= 8 Hz), 8,49 (d, 1H, J= 8 Hz), 8,56 (s, 1H), 9,38 (m, 2H), 9,76 (m, 1H); IR (KBr) v cm-': 1526, 1684, 3447, 3927. Anal. Calculée pour C16H2OIN30, 10 2HCl: C, 40,87; H, 4,72; N, 8,94. Trouvée: C, 40,91; H, 4,75; N, 8,84. EXEMPLE 11 Synthèse du dichlorhydrate de N-(2-diéthylaminoéthyl)-6-iodoquinoxaline-2-carboxamide (46) et du N-(2-diéthylaminoéthyl)-6-(tributylstannyl)quinoxaline-2-15 carboxamide (47) 45 46 20 Stade A: acide 6-nitroquinoxaline-2-carboxylique (41) A une solution du 2-méthyl-6-nitroquinoxaline (40) (brevet EP0587311) (15,14 g, 80,1 mmoles) dans le toluène (240 mL) est ajouté du dioxyde de sélénium (16,0 g, 0,14 moles). La solution est chauffée à reflux pendant 2 heures. Après retour à température ambiante, le précipité obtenu est filtré et lavé avec du toluène (40 mL) et du 25 dichlorométhane (50 mL). Le précipité (aldéhyde) obtenu est solubilisé dans de l'acétone CH3 1/ SeO2, toluène, reflux 2/ acétone, KMnO4 5%, ta OZN 1/ NHz(CHz)zNEtz, NH(CH2)2NEt2 AI(CH3)3, CHZCl2, 0 C 2/ reflux o N~ H2SO4, reflux 02N N 41 42 H2 Pd-C 10% 1 atm N ~COZEt 43 44 2904317 34 (400 mL) et une solution aqueuse de permanganate de sodium à 5 % (540 mL) est additionnée par fraction. La solution est agitée à température ambiante pendant 3 heures puis filtrée. Le filtrat est réduit sous vide à moitié et la solution est extraite à l'éther. La phase aqueuse est acidifiée (pH = 1) par de l'acide chlorhydrique concentré. Le précipité 5 ainsi obtenu est filtré et placé au dessiccateur pendant 4 jours pour conduire à l'acide 41 (5,26 g, 24,0 mmoles). Rendement: 30 %; Point de fusion: 212-214 C; RMN 'H (200 MHz, DMSO-d6) (58,51 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,67 (dd, 1H, J = 2, 5, 9 Hz), 9,01 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 9,62 (s, 1H); RMN 13C (100 MHz, DMSO-d6) (5 124,3, 124,9, 132,1, 141,6, 143,2, 146,3, 147,3, 148,8, 164,6; IR (KBr) v cm-1: 1147, 1347, 1526, 1706, 3200-3500; 10 SM (m/z, %) 219 (M+, 37), 175 (100), 129 (37), 102 (39), 75 (37). Stade B: 6-nitroquinoxaline-2-carboxylate d'éthyle (42) A une solution de l'acide 41 (5,00 g, 22,8 mmoles) dans de l'éthanol anhydre (50 mL), sous argon, est ajouté de l'acide sulfurique concentré (750 L). La solution est 15 chauffée à reflux pendant 7 heures. Après retour à température ambiante la solution est évaporée sous vide, une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium (50 mL) est ajoutée puis le mélange est extrait au dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous vide pour conduire à l'ester 42 (3,79 g, 15,3 mmoles). Rendement: 67 %; Point de fusion: 221-223 C; RMN 'H (200 MHz, CDCl3) 20 1,58 (t, 3H, J = 7 Hz), 4,68 (q, 2H, J = 7 Hz), 8,53 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,68 (dd, 1H, J = 2,5, 9 Hz), 9,14 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 9,72 (s, 1H); IR (KBr) v cm-': 1282, 1347, 1531, 1741; SM (m/z, %) 248 (M++1, 4), 203 (36), 175 (100), 128 (23), 101 (32), 75 (24). Stade C: 6-aminoquinoxaline-2-carboxylate d'éthyle (43) 25 A une solution de l'ester nitré 42 (2,93 g, 11,9 mmoles) dans l'éthanol (500 mL), est ajouté du palladium sur charbon à 10 % (300 mg). La solution est hydrogénée à pression atmosphérique pendant 3 heures 45. Le milieu réactionnel est filtré sur célite 545, lavé à l'éthanol, puis évaporé à sec. Le solide orange obtenu est purifié par chromatographie sur alumine, éluée par un mélange de dichlorométhane / éthanol (99/1, 30 v/v) pour conduire à l'amine 43 (1,69 g, 7,79 mmoles). Rendement: 66 %; Rf: 0,55 (Al2O3, dichlorométhane / éthanol (99/1, v/v)); Point de fusion: 181-183 C; RMN 'H (200 MHz, CDC13) (51, 1,49 (t, 3H, J = 7 Hz), 4,38 (m, 2H), 4,56 (q, 2H, J = 7 Hz), 7,16 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,26 (dd, 1H, J = 2, 5, 9 Hz), 8,05 (d, 1H, J = 9 Hz), 9,35 (s, 1H); RMN 13C (100 MHz, 2904317 35 CDCl3) (5 14, 4, 62,1, 106, 9, 123,1, 131, 9, 136, 6, 138, 4, 145, 6, 145, 9, 150, 4, 164,7; IR (KBr) v cm-1: 1299, 1487, 1613, 1701, 3202, 3431; SM (m/z, %) 217 (M+, 23), 145 (100), 117 (19), 90 (16), 63 (14). 5 Stade D: 6-iodoquinoxaline-2-carboxylate d'éthyle (44) A une solution de l'amine 43 (1,37 g, 6,31 mmoles) dans l'acide tétrafluoroborique 50 % (10 mL) est ajoutée, goutte à goutte, à 0 C, une solution de nitrite de sodium (480 mg, 6,96 mmoles) dans l'eau (3 mL). Le mélange est agité à 0 C pendant 1 heure puis une solution d'iodure de potassium (1,57 g, 9,46 mmoles) dans l'eau (5 mL) 10 est additionnée. La solution est agitée à 0 C pendant 1 heure puis à 50 C pendant 1 heure. Après retour à température ambiante, le mélange réactionnel est alcalinisé par une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium (60 mL). La solution est extraite au dichlorométhane. La phase organique est lavée par une solution aqueuse d'hydrogénosulfite de sodium à 5 % (2 x 30 mL). La phase organique est séchée sur sulfate 15 de magnésium et évaporée sous vide. Le résidu est déposé sur une colonne d'alumine éluée au dichlorométhane pour conduire à l'ester iodé 44 (0,68 g, 2,07 mmoles). Rendement: 33 %; Rf: 0,80 (Al2O3, dichlorométhane); Point de fusion: 160-162 C; RMN'H (400 MHz, CDCl3) (5 1,51 (t, 3H, J = 7 Hz), 4,59 (q, 2H, J = 7 Hz), 7,99 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,10 (dd, 1H, J = 2, 9 Hz), 8,62 (d, 1H, J = 2 Hz), 9,51 (s, 1H); RMN 13C (100 MHz, CDCl3) 20 14, 3, 62, 7, 99, 2, 131, 6, 138, 5, 140, 0, 140, 7, 143, 0, 144,1, 145, 7, 163,9; IR (KBr) v cm-': 1103, 1151, 1230, 1237, 1717; SM (m/z, %) 328 (M+, 19), 284 (43), 256 (100), 128 (29), 101 (50), 75 (30). Stade E: N-(2-diéthylaminoéthyl)-6-iodoquinoxaline-2-carboxamide (45) 25 Le composé 45 a été préparé suivant la procédure décrite pour l'obtention du composé 2 en utilisant comme produit de départ le 6-iodoquinoxaline-2-carboxylate d'éthyle (44) et en chauffant le milieu réactionnel pendant 7 heures. Rendement: 77 %; Point de fusion: 60-62 C; Rf: 0,64 (Al2O3, dichlorométhane / éthanol (97/3, v/v)); RMN 1H (400 MHz, CDC13) 8 1,00 (t, 6H, J = 7 Hz), 2,54 (q, 4H, J = 7 Hz), 2,64 (t, 2H J = 6 30 Hz), 3,49 (q, 2H, J = 6 Hz), 7,71 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,96 (dd, 1H, J = 2, 9 Hz), 8,31 (m, 1H), 8,49 (d, 1H, J= 2 Hz), 9,55 (s, 1H); RMN 13C (100 MHz, CDC13) 8 12,1 (2C), 37,4, 47,1 (2C), 51,5, 97,9, 130,8, 138,5, 139,5, 139,6, 144,1, 144,3, 144,6, 162,9; IR (KBr) v cm-1: 1517, 1661, 3397; SM (m/z, %) 398 (M+, 1), 86 (100), 58 (15). 2904317 36 Stade F: dichlorhydrate du N-(2-diéthylaminoéthyl)-6-iodoquinoxaline-2-carboxamide (46) Le composé 46 a été préparé suivant la procédure décrite pour l'obtention du composé 3 en utilisant comme produit de départ N-(2-diéthylaminoéthyl)-6- 5 iodoquinoxaline-2-carboxamide (45). Rendement: 76 %; Point de fusion: 201-203 C; RMN'H (200 MHz, DMSO-d6) 6 1,28 (t, 6H, J= 7 Hz), 3,28 (m, 6H), 3,78 (m, 2H), 7,97 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,30 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,68 (s, 1H), 9,47 (m, 2H), 10,43 (se, 1H); IR (KBr) v cm-': 1516, 1674, 2459, 3326. Anal. Calculée pour C15H19IN40, 2HC1: C, 38,24; 1 H, 4,49; N, 11,89. Trouvée: C, 38,25; H, 4,45; N, 11,81. O Et O Et iiNN N,Et Pd(PPh3)4 N-Et H toluè SB reflux I H ne,n2u6, N (Bu)3Sn N 10 45 47 Stade G: N-(2-diéthylaminoéthyl)-6-(tributylstannyl)quinoxaline-2- carboxamide (47) Le composé 47 a été préparé suivant la procédure décrite pour l'obtention du 15 composé 32 en utilisant comme produit de départ N-(2-diéthylaminoéthyl)-6-iodoisoquinoxaline-2-carboxamide (45). Le résidu obtenu est chromatographié sur colonne d'alumine éluée par un mélange acétate d'éthyle / cyclohexane (7/3, v/v); Rendement: 47 %; liquide visqueux; Rf: 0,84 (acétate d'éthyle / cyclohexane (7/3, v/v)); RMN'H (200 MHz, CDC13) 6 0,82 (t, 9H, J= 7 Hz), 1,07 (t, 6H, J= 7 Hz), 1,19 (m, 6H), 1,30 (m, 6H), 20 1,51 (m, 6H), 2,58 (q, 4H, J= 7 Hz), 2,68 (t, 2H, J= 6 Hz), 3,54 (q, 2H, J= 6 Hz) 7,85 (d, 1H, J= 8 Hz), 7,98 (d, 1H, J= 8 Hz), 8,24 (s, 1H), 8,41 (t, 1H, J= 6 Hz), 9,59 (s, 1H); RMN'3C (100 MHz, CDC13) 6 9,9 ('Jsä_c= 348 Hz), 11,8 (2C), 13,6, 27,3 (3Jsä_c= 56 Hz), 29,0 (2Jsä_c= 21 Hz), 37,2, 47,3 (2C), 51,6, 128,2, 137,7, 137,9, 140,3, 142,9, 143,4, 143,6, 149,0, 163,6; IR (CC14) v cm-': 1521, 1684, 2929, 2961; SM m/z 563,3 [M+H]+. 25 30 2904317 37 EXEMPLE 12 Synthèse du dichlorhydrate du N-(4-dipropylaminobutyl)-6-iodoquinoléine-2-carboxamide (49) CO2Et 1/ H2N(CH2)4NPr2, AI(CH3)3, CH2Cl2, 0 C 2/ reflux 29 5 49 Stade A : N-(4-dipropylaminobutyl)-6-iodoquinoléine-2-carboxamide (48) Le composé 48 a été préparé suivant la procédure décrite pour l'obtention du composé 2 en utilisant comme produits de départ le 6-iodoquinoléine-2-carboxylate 10 d'éthyle (29) et la 4-amino-N,N-dipropylbutylamine (Seguin, H.; Gardette, D.; Moreau , M. F.; Madelmont, J. C.; Gramain, J. C. Synth. Commun. 1998, 28, 4257-4272). Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 8 heures (360 mg, 0,82 mmoles). Rendement: 39 %; liquide visqueux; R 0,68 (Al203, dichlorométhane / éthanol (97/3, v/v)); RMN 1H (CDC13, 400 MHz) 8 0,80 (t, 6H, J= 7 Hz), 1,44 (st, 4H, J= 7 Hz), 1,60 (m, 4H), 2,39 (t, 15 4H, J= 7 Hz), 2,50 (t, 2H, J= 7 Hz), 3,47 (q, 2H, J= 6,5 Hz), 7,74 (d, 1H, J= 9 Hz), 7,90 (dd, 1H, J = 9, 2 Hz), 8,10 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,19 (d, 1H, J = 2 Hz), 8,22 (d, 1H, J = 8 Hz); RMN 13C (CDC13, 100 MHz) 8 11,9, 19,5, 241, 276, 39,4, 53,5 55,8 93,9, 119,6, 1307, 131,2, 136,2, 136,5, 138,8, 145,4, 150,3, 164,1; IR (KBr) v cm-1: 1532, 1668, 2956; SM (m/z, %) 453 (M+, 5), 424 (33), 353 (20), 254 (34), 127 (23), 114 (100). 20 Stade B : dichlorhydrate du N-(4-dipropylaminobutyl)-6-iodoquinoléine-2-carboxamide (49) Le composé 49 a été préparé suivant la procédure décrite pour l'obtention du composé 3 en utilisant comme produit de départ N-(4-dipropylaminobutyl)-6- 25 iodoquinoléine-2-carboxamide (48). Rendement : 97 %; Point de fusion: 133-135 C; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 0,87 (t, 6H, J= 7 Hz), 1,66 (m, 6H), 2,94 (m, 4H), 3,05 2904317 38 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 7,89 (d, 1H, J= 9 Hz), 8,12 (d, 1H, J= 9 Hz), 8,16 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 8,51 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 8,58 (s, 1H) 9,05 (m, 1H), 10,55 (se, 1H); IR (KBr) v cm-': 1534, 1663, 2962, 3250-3600. Anal. Calculée pour C20H28IN30, 2HC1: C, 45,64; H, 5,75; N, 7,98. Trouvée: C, 46,51; H, 5,99; N, 8,16. EXEMPLE 13 Synthèse du dichlorhydrate de N-(2-diéthylaminoéthyl)-9,10-dihydro-l-iodo-9-oxoacridine-4-carboxamide (55) H2N 50 Cu(OAc)2, H2O, DMF 90-100 C H2SO4 80 C H CO2Me 52 H02C CO2Me 51 1/ NH2(CH2)2NEt2, Stade A: acide 2-(5-iodo-2-méthoxycarbonylphénylamino)benzoïque (52) A une solution de 4-iodoanthranilate de méthyle (51) (Allison, B. D.; Hack, M. D.; Phuong, V. K.; Rabinowitz, M. H.; Rosen, M. D. U.S. Patent 20050038032, 2005) (0,50 g, 1,80 mmoles) dans le diméthylformamide (30 mL), sont ajoutés, à température ambiante et 15 sous agitation modérée, le diphényliodonium-2-carboxylate (50) (Fieser, L. F.; Haddadin, M. J. Org. Synth. 1966, 46, 107-112) (0,88 g, 2,72 mmoles) puis l'acétate de cuivre monohydrate (12 mg). Le mélange vert obtenu est chauffé à 90-100 C, sous agitation, pendant 12 heures. Le solvant est ensuite évaporé sous vide. De l'acétate d'éthyle (18 mL) puis une solution d'acide chlorhydrique 0,1 N (18 mL) sont successivement ajoutés au 20 produit brut. La phase organique est alors décantée puis extraite avec une solution d'ammoniaque 0,1 N (2 x 9 mL). La phase aqueuse récupérée est acidifiée jusqu'à pH = 6 avec une solution d'acide chlorhydrique 0,1 N. Le mélange est alors refroidi dans un bain de glace puis filtré sous vide. Le précipité obtenu est lavé avec de l'eau chaude (5 mL). NEt2 5 10 2904317 39 Rendement: 80 %; Point de fusion: 206-208 C; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 3,83 (s, 3H), 7,04 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,30 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,47 (m, 2H), 7,62 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,74 (s, 1H), 7,92 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 10,70 (s, 1H), 13,20 (m, 1H); RMN 13C (100 MHz, DMSO-d6) 8 52,1, 101,9, 115,6, 118,2 (2C), 121,1, 125,3, 128,5, 131,8, 132,8, 5 133,5, 142,4, 144,4, 166,5, 168,3; IR (KBr) v cm- 1: 1220, 1254, 1575, 1685, 3000-3600; SM (m/z, %) 397 (M+, 100), 321 (88), 194 (59), 166 (95), 139 (62), 63 (77), 55 (61). Stade B: 9,10-dihydro-1-iodo-9-oxoacridine-4-carboxylate de méthyle (53). Une solution d'acide 2-(5-iodo-2-méthoxycarbonylphénylamino)benzoïque (52) 10 (1,00 g, 2,52 mmoles) dans l'acide sulfurique concentré (2 mL) est chauffée, sous argon, dans un bain d'huile à 80 C pendant 30 minutes. Après retour à température ambiante, la solution verte est refroidie par un bain de glace et diluée avec de l'eau (15 mL). Le précipité vert obtenu est alors filtré sous vide, lavé avec de l'eau (4 mL), repris avec de l'éthanol anhydre puis séché par évaporation sous vide. Le produit est purifié par 15 chromatographie sur silice, élué par un mélange dichlorométhane / éthanol (99,5/0,5, v/v), pour conduire au précipité jaune 53 (92 mg, 0,24 mmoles). Rendement: 85 %; Rf: 0,65 (SiO2, dichlorométhane/éthanol (99,5/0,5, v/v)); Point de fusion: 189-191 C; RMN 1H (200 MHz, CDC13) 8 4,01 (s, 3H), 7,29 (m, 2H), 7,67 (t, 1H, J = 8,5 Hz), 7,91 (m, 2H), 8,42 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 12,07 (se, 1H); RMN 13c (100 MHz, CDC13) 8 52,8, 102,4, 113,4, 20 117,3, 119,8, 121,4, 122,9, 127,5, 134,1, 135,1, 135,3, 138,7, 142,4, 168,6, 176,2; IR (KBr) v cm-1: 1273, 1508, 1613, 1640, 1685, 3217; SM (m/z, %) 379 (M+, 71), 347 (81), 192 (24), 164 (100), 127 (24), 88 (24), 76 (24), 63 (24). Stade C: N-(2-diéthylaminoéthyl)-9,10-dihydro-1-iodo-9-oxoacridine-4carboxamide (54) Le composé 54 a été préparé suivant la procédure décrite pour l'obtention du composé 2 en utilisant comme produit de départ le 9,10-dihydro-1-iodo-9-oxoacridine-4- carboxylate de méthyle (53) et en chauffant le milieu réactionnel pendant 5 heures dans le dichlorométhane anhydre. Rendement: 64 %; Rf: 0,40 (Al2O3, dichlorométhane / éthanol 30 (99/1, v/v); Point de fusion: 248-250 C; RMN 1H (400 MHz, CDC13) 8 1,04 (t, 6H, J= 6,5 Hz), 2,60 (q, 4H, J = 6,5 Hz), 2,70 (m, 2H) 3,48 (m, 2H), 7,19 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,25 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 7,36 (d, 1H, J= 8 Hz), 7,57 (m, 2H), 7,81 (d, 1H, J= 8 Hz), 8,34 (d, 1H, J 2904317 40 = 8 Hz), 12,75 (s, 1H); RMN 13C (100 MHz, CDC13) 8 11,7 (2C), 37,1, 46,9 (2C), 51,2, 99,0, 117,5 (2C), 119,9, 121,3, 122,5, 127,4, 130,9, 134,0, 134,8, 139,1, 142,1, 168,4, 176,5; IR (KBr) v cm-': 1513, 1615, 3281; SM (m/z, %) 463 (M+, 1), 86 (100), 58 (16). 5 Stade D: dichlorhydrate du N-(2-diéthylaminoéthyl)-9,10-dihydro-1-iodo-9-oxoacridine-4-carboxamide (55) Le composé 55 a été préparé suivant la procédure décrite pour l'obtention du composé 3 en utilisant comme produit de départ le N-(2-diéthylaminoéthyl)-9,10-dihydro-1-iodo-9-oxoacridine-4-carboxamide (54). Rendement: 81 %; Point de fusion: 269-271 C; 10 RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) 8 1,26 (t, 6H, J= 7 Hz), 3,22 (m, 4H), 3,33 (m, 2H, J= 7 Hz), 3,75 (m, 2H), 7,33 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,62 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,96 (m, 2H), 8,20 (d, 1H, J= 8 Hz), 9,49 (se, 1H), 10,39 (se, 1H), 12,70 (se, 1H); RMN 13C (100 MHz, DMSO-d6) 8 8,3 (2C), 34,3, 46,5 (2C), 49,6, 99,0, 117,7, 118,0, 118,8, 120,4, 122,3, 126,3, 133,0, 134,1, 134,3, 138,6, 141,3, 168,2, 175,2; IR (KBr) v cm-': 15 1513, 1577, 1613, 3057, 3100-3500. EXEMPLE 14 Synthèse du dichlorhydrate de N-(2-diéthylaminoéthyl)-9,10-dihydro-2-iodo-9-oxoacridine-4-carboxamide (60) 1/ NH2(CH2)2NEt2, Stade A: acide 2-(4-iodo-2-méthoxycarbonylphénylamino)benzoïque (57) Le composé 57 a été préparé suivant la procédure décrite pour l'obtention du composé 52 en utilisant comme produit de départ le 5-iodoanthranilate de méthyle (56) O Col 1 Cu(OAc)2, H2O, DMF I~ H2SO4 H2N 90-100 C 90 C H CO2Me 57 H02C CO2Me 56 50 NEt2 20 2904317 41 (Sy, W. W. Synth. Commun. 1992, 22, 3215-3219). Rendement: 59 %; Rf: 0,86 (Al2O3, dichlorométhane / éthanol (9/1, v/v)); Point de fusion: 230-232 C; RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) 8 3, 86 (s, 3H), 7,00 (m, 1H), 7,33 (d, 1H, J= 9 Hz), 7,46 (m, 2H), 7,74 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,93 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,14 (s, 1H), 10,78 (s, 1H), 13,21 (m, 1H); RMN 13C 5 (100 MHz, DMSO-d6) 8 52,2, 81,5, 117,8, 118,0, 118,7, 119,9, 120,7, 131,7, 133,4, 139,2, 141,8, 142,7, 143,1, 165,5, 168,4; IR (KBr) v cm-1: 1209, 1269, 1508, 1577, 1683, 1719, 2800-3200; SM (m/z, %) 397 (M+, 100), 320 (67), 194 (54), 166 (77), 139 (59), 63 (72). Stade B: 9,10-dihydro-2-iodo-9-oxoacridine-4-carboxylate de méthyle (58) 10 Le composé 58 a été préparé suivant la procédure décrite pour l'obtention du composé 53 en utilisant comme produit de départ l'acide 2-(4-iodo-2-méthoxycarbonylphénylamino)benzoïque (52). Le résidu obtenu est chromatographié sur colonne de silice éluée par un mélange dichlorométhane/éthanol (99,5/0,5, v/v) pour conduire par ordre d'élution à: 15 9,10-dihydro-2-iodo-9-oxoacridine-4-carboxylate de méthyle (58) Rendement: 85 %; Rf: 0,41 (SiO2, dichlorométhane / éthanol (99,5/0,5, v/v)); Point de fusion: 275-277 C; RMN 1H (200 MHz, CDC13) 8 4,03 (s, 3H), 7,32 (t, 1H, J = 8,5 Hz), 7,38 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 7,70 (t, 1H, J= 8,5 Hz), 8,42 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 8,65 (d, 1H, J= 2 Hz), 8,99 (d, 1H, J= 2 Hz), 11,65 (se, 1H); RMN 13C (100 MHz, CDC13) 8 52,9, 20 81,9, 115,6, 117,8, 121,7, 122,8, 124,2, 127,3, 134,4, 139,9, 140,9, 142,4, 144,5, 167,3, 176,5; IR (KBr) v cm-1: 1282, 1430, 1508, 1694, 3262; SM (m/z, %) 379 (M+, 100), 347 (52), 164 (30). 9,10-dihydro-9-oxoacridine-4-carboxylate de méthyle (Rewcasttle, G. W.; Denny, W. A. Synthesis, 1985, 220-222). 25 Rendement: 8 %; Rf: 0,21 (SiO2, dichlorométhane / éthanol (99,5/0,5, v/v)); Point de fusion: 170-172 C (lit.: 172 C). Stade C: N-(2-diéthylaminoéthyl)-9,10-dihydro-2-iodo-9-oxoacridine-4- carboxamide (59) 30 Le composé 59 a été préparé suivant la procédure décrite pour l'obtention du composé 2 en utilisant comme produit de départ le 9,10-dihydro-2-iodo-9-oxoacridine-4-carboxylate de méthyle (58) et en chauffant le milieu réactionnel pendant 1,5 heures dans 2904317 42 le toluène anhydre. Rendement: 88 %; Ri 0,43 (Al2O3, dichlorométhane / éthanol (99/1, v/v)); Point de fusion: 250-252 C; RMN 'H (200 MHz, CDC13) 8 1,08 (t, 6H, J = 7 Hz), 2,67 (q, 4H, J= 7 Hz), 2,75 (t, 2H, J= 6 Hz), 3,56 (m, 2H), 7,21 (t, 1H, J= 8 Hz), 7,30 (d, 1H, J= 8 Hz), 7,61 (t, 1H, J= 8 Hz), 7,65 (se, 1H), 8,08 (d, 1H, J= 2 Hz), 8,32 (d, 1H, J= 5 8 Hz), 8,75 (d, 1H, J= 2 Hz), 12,15 (se, 1H); RMN 13C (100 MHz, CDC13) 8 11,8 (2C), 37,4, 46,9 (2C), 51,2, 82,0, 117,9, 120,0, 121,2, 122,3, 124,0, 126,8, 134,0, 139,7, 139,8, 140,0 (2C), 166,9, 176,5; IR (KBr) v cm-1: 1512, 1617, 3422; SM (m/z, %) 463 (M+, 6), 348 (18), 320 (14), 193 (11), 164 (11), 86 (100), 58 (23). 10 Stade D: dichlorhydrate du N-(2-diéthylaminoéthyl)-9,10-dihydro-2-iodo-9- oxoacridine-4-carboxamide (60) Le composé 60 a été préparé suivant la procédure décrite pour l'obtention du composé 3 en utilisant comme produit de départ le N-(2-diéthylaminoéthyl)-9,10-dihydro-2-iodo-9-oxoacridine-4-carboxamide (59). Rendement: 71 %; Point de fusion: 298-300 C; 15 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 1,27 (m, 6H), 3,23 (m, 4H), 3,33 (m, 2H) 3,75 (m, 2H), 7,33 (t, 1H, J= 7 Hz), 7,75 (m, 2H), 8,23 (d, 1H, J= 8 Hz), 8,60 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 9,42 (se, 1H), 10,27 (se, 1H), 12,19 (se, 1H); RMN 13C (100 MHz, DMSO-d6) 8 8,3 (2C), 34,2, 46,4 (2C), 49,5, 83,2, 118,6, 120,5 (2C), 122,3, 123,3, 125,9, 134,3, 138,2, 139,3, 139,8, 140,7, 166,8, 175,3; IR (KBr) v cm-1: 1300, 1517, 1560, 1617, 3200-3400. 20 25 30 2904317 43 EXEMPLE 15 Synthèse du dichlorhydrate de N-(2-diéthylaminoéthyl)-9,10-dihydro-3-iodo-9-oxoacridine-4-carboxamide (65) O 50 Cu(OAc)2, H2O, DMF 90-100 C H2SO4 90 C H CO2Me H CO2Me 62 63 H02C H2N 1/ NH2(CH2)2NEt2, AI(CH3)3, CH2Cl2, 0 C 2/ reflux HCI 2N, éther 5 N H 0 N.vNEt2 H , 2HCI*NâI H 0 N.,NEt2 65 64 H Stade A: acide 2-(3-iodo-2-méthoxycarbonylphénylamino)benzoïque (62) Le composé 62 a été préparé suivant la procédure décrite pour l'obtention du composé 52 en utilisant comme produit de départ le 6-iodoanthranilate de méthyle (61) (Seltzman, H. H.; Berrang, B. D. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 3083-3086). Rendement: 10 67 %; Point de fusion: 191-193 C; RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6)
8 3,85 (s, 3H), 6,85 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,18 (m, 2H), 7,40 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,50 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,59 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,90 (d, 1H, J= 8 Hz), 9,93 (se, 1H); RMN 13C (100 MHz, DMSO-d6) 8 52,6, 93,6, 113,6, 114,4, 118,7, 121,1, 131,8, 131,9, 133,0, 133,4, 134,2, 139,0, 145,8, 167,6, 169,9; IR (KBr) v cm-1: 1247, 1269, 1444, 1575, 1657, 1740, 2700-3200, 3318; SM (m/z, %) 397 15 (M+, 73), 321 (100), 194 (36), 166 (41), 139 (18). Stade B: 9,10-dihydro-3-iodo-9-oxoacridine-4-carboxylate de méthyle (63) Le composé 63 a été préparé suivant la procédure décrite pour l'obtention du composé 53 en utilisant comme produit de départ l'acide 2-(3-iodo-2-méthoxycarbonyl 20 phénylamino)benzoïque (62). Rendement: 65 %; Rf: 0,41 (SiO2, dichlorométhane / éthanol (99,5/0,5, v/v)); Point de fusion: 202-204 C; RMN 1H (200 MHz, CDC13) 8 4,07 (s, 3H), 7,31 (m, 2H), 7,70 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,88 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,23 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,41 (d, 1H, J = 8 Hz), 10,56 (se, 1H); RMN 13C (100 MHz, DMSO-d6) 8 53,3, 102,0, 2904317 44 118,1, 120,4, 120,5, 122,2, 125,8, 127,8, 128,9, 131,1, 134,1, 137,4, 140,7, 167,0, 176,1; IR (KBr) v cm-': 1281, 1431, 1583, 1617, 3000-3600; SM (m/z, %) 379 (M+, 60), 347 (100), 164 (54), 139 (25), 63 (29). 5 Stade C: N-(2-diéthylaminoéthyl)-9,10-dihydro-3-iodo-9-oxoacridine-4- carboxamide (64) Le composé 64 a été préparé suivant la procédure décrite pour l'obtention du composé 2 en utilisant comme produit de départ le9,10-dihydro-3-iodo-9-oxoacridine-4-carboxylate de méthyle (63) et en chauffant le milieu réactionnel pendant 6 heures dans le 10 dichlorométhane anhydre. Rendement: 38 %; Rf: 0,40 (Al2O3, dichlorométhane / éthanol (99/1, v/v)); Point de fusion: 215-217 C; RMN 1H (200 MHz, CDC13) 8 1,49 (t, 6H, J= 7 Hz), 3,37 (m, 4H), 3,52 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 7,00 (d, 1H, J= 8 Hz), 7,19 (t, 1H, J= 8 Hz), 7,59 (m, 3H), 8,21 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,77 (se, 1H), 10,09 (s, 1H); RMN 13C (100 MHz, DMSO-d6) 8 10,8 (2C), 39,5, 46,8 (2C), 50,3, 102,3, 118,2, 120,3, 120,4, 121,9, 15 125,7, 127,6, 130,9, 132,0, 133,9, 137,2, 140,9, 166,5, 176,3; IR (KBr) v cm 1: 1556, 1614, 2960-3230; SM (m/z, %) 463 (M+, 1), 86 (100), 58 (12). Stade D: dichlorhydrate du N-(2-diéthylaminoéthyl)-9,10-dihydro-3-iodo-9-oxoacridine-4-carboxamide (65) 20 Le composé 65 a été préparé suivant la procédure décrite pour l'obtention du composé 3 en utilisant comme produit de départ le N-(2-diéthylaminoéthyl)-9,10-dihydro-3-iodo-9-oxoacridine-4-carboxamide (64). Rendement: 87 %; Point de fusion: 262-264 C; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 1,27 (t, 6H, J= 7 Hz), 3,23 (m, 4H), 3,32 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 7,32 (t, 1H, J= 8 Hz), 7,75 (m, 2H), 7,95 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 7,99 (d, 1H, J= 8,5 25 Hz), 8,21 (d, 1H, J= 8 Hz), 9,05 (m, 1H), 10,17 (se, 1H), 10,79 (se, 1H); RMN 13C (100 MHz, DMSO-d6) 8 8,4 (2C), 34,5, 46,6 (2C), 49,3, 102,6, 118,3, 120,4 (2C), 121,9, 125,7, 127,8, 130,9, 131,6, 133,8, 137,2, 141,0, 166,9, 176,3; IR (KBr) v cm-1: 1427, 1590, 1618, 3200-3400. 30 2904317 EXEMPLE 16 Synthèse du dichlorhydrate oxoacridine-4-carboxamide (69) o de N-(2-diéthylaminoéthyl)-9,10-dihydro-5-iodo-9- 1/ SOCl2, DMF, reflux 2/ MeOH, CaCO3, CO2H reflux 1/ NH2(CH2)2NEt2, AI(CH3)3, toluène, 0 C 2/ reflux , 2HCI O NNEt2 69 H 5 Stade A: 9,10-dihydro-5-iodo-9-oxoacridine-4-carboxylate de méthyle (67) A une solution de l'acide 9,10-dihydro-5-iodo-9-oxoacridine-4-carboxylique (66) (Rewcastle, G. W.; Denny, W. A. Synthesis 1985, 2, 217-220) (1,00 g, 2,74 mmoles) dans du chlorure de thionyle (30 mL) est ajouté du diméthylformamide (3 gouttes). Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 15 minutes puis le chlorure de thionyle est chassé 10 par évaporation sous vide. Le chlorure d'acide est repris avec du toluène anhydre (20 mL) pour être une nouvelle fois évaporé à sec. Le précipité est dissous dans du méthanol anhydre (30 mL) puis du carbonate de calcium est ajouté (1,20 g). Le mélange est ensuite porté à reflux pendant 3 heures. Après retour à température ambiante le carbonate de calcium est filtré. Le précipité est repris avec une solution d'acide chlorhydrique 1 N 15 (25 mL) et filtré. La phase aqueuse est extraite avec du dichlorométhane (3 x 50 mL) puis l'ensemble des phases organiques est réuni, séché sur sulfate de magnésium, filtré et évaporé à sec. Le résidu obtenu est chromatographié sur colonne d'alumine éluée par du dichlorométhane pour conduire à l'ester 67 (0,59 g, 1,56 mmoles). Rendement: 57 %; R 0,78 (Al203, dichlorométhane); Point de fusion: 174-176 C; RMN 'H (400 MHz, CDC13) 20 8 4,07 (s, 3H), 7,06 (t, 1H, J= 7, 5 Hz), 7,30 (t, 1H, J= 8 Hz), 8,17 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 8,46 (m, 2H), 8,69 (d, 1H, J= 8 Hz), 12,11 (s, 1H); RMN 13C (100 MHz, CDC13) 8 52,9, 86,2, 114,3, 120,8, 121,9, 122,5, 123,6, 127,7, 133,8, 137,0, 140,7, 141,5, 144,0, 168,0, 177,6; IR (KBr) v cm-1: 1141, 1279, 1430, 1518, 1608, 3197; SM (m/z, %) 379 (M+, 80), 347 (100), 164 (99), 75 (71), 63 (40). 2904317 46 Stade B: N-(2-diéthylaminoéthyl)-9,10-dihydro-5-iodo-9-oxoacridine-4-carboxamide (68) Le composé 68 a été préparé suivant la procédure décrite pour l'obtention du composé 2 en utilisant comme produit de départ le 9,10-dihydro-5-iodo-9-oxoacridine-4- 5 carboxylate de méthyle (67) et en chauffant le milieu réactionnel pendant 2 heures dans le toluène anhydre. Rendement: 73 %; Rf: 0,23 (Al2O3, dichlorométhane / éthanol (99/1, v/v)); Point de fusion: 148-150 C; RMN 'H (400 MHz, CDC13) 8 1,05 (t, 6H, J = 7 Hz), 2,61 (q, 4H, J= 7 Hz), 2,72 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 6,95 (t, 1H, J= 8 Hz), 7,21 (t, 1H, J= 8 Hz), 7,58 (se, 1H), 7,92 (d, 1H, J= 8 Hz), 8,08 (d, 1H, J= 8 Hz), 8,36 (d, 1H, J= 8 Hz), 10 8,53 (d, 1H, J= 8 Hz), 12,80 (s, 1H); RMN 13C (100 MHz, CDC13) 8 11,8 (2C), 37,3, 46,9 (2C), 51,2, 86,3, 118,1, 120,6, 122,2, 122,3, 123,2, 127,6, 131,8, 132,0, 141,1, 141,2, 143,9, 167,9, 177,8; IR (KBr) v cm-1: 1521, 1610, 3200-3500; SM (m/z, %) 463 (M+, 1), 86 (100), 58 (7). 15 Stade C: dichlorhydrate du N-(2-diéthylaminoéthyl)-9,10-dihydro-5-iodo-9- oxoacridine-4-carboxamide (69) Le composé 69 a été préparé suivant la procédure décrite pour l'obtention du composé 3 en utilisant comme produit de départ le N-(2-diéthylaminoéthyl)-9,10-dihydro-5-iodo-9-oxoacridine-4-carboxamide (68). Rendement: 82 %; Point de fusion: 251-253 C; 20 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 1,27 (t, 6H, J= 7 Hz), 3,24 (m, 4H), 3,36 (m, 2H), 3,79 (m, 2H), 7,12 (t, 1H, J= 8 Hz), 7,43 (t, 1H, J= 7,5 Hz), 8,26 (d, 1H, J= 8 Hz), 8,32 (d, 1H, J = 7 Hz), 8,46 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,55 (d, 1H, J = 7 Hz), 9,55 (se, 1H), 10,34 (se, 1H), 12,97 (se, 1H); RMN 13C (100 MHz, DMSO-d6) 8 8,3 (2C), 34,2, 46,5 (2C), 49,8, 87,5, 117,4, 120,7, 121,1, 121,3, 123,5, 126,5, 130,8, 133,8, 140,5 (2C), 144,0, 168,1, 176,3; IR 25 (KBr) v cm-1: 1301, 1428, 1522, 1611, 2650, 2946, 3200-3400. 30 2904317 47 EXEMPLE 17 Synthèse du dichlorhydrate de N-(2-diéthylaminoéthyl)-9,10-dihydro-6-iodo-9-oxoacridine-4-carboxamide (78) H CO2H I en position 6: 73 I en position 8: 74 NaH, IMe DMF, ta H CO2Me I en position 6: 75 I en position 8: 76 5 Stade A: acide 2-(3-iodophénylamino)isophtalique (72) A une solution d'acide 2-iodoisophtalique (71) (Rewcastle, G. W.; Denny, W. A. Synthesis 1985, 217-220) (6,00 g, 20,6 mmoles) dans un mélange de butan-2,3-diol anhydre (25 mL) et de benzène anhydre (45 mL) sont ajoutés, sous argon, de la 3-iodoaniline (70) (6,74 g, 30,8 mmoles) et du chlorure de cuivre (2,03 g, 20,5 mmoles). Le 10 mélange réactionnel est plongé dans un bain d'huile préalablement chauffé à 120 C. Lorsque la température interne atteint 100 C environ, la N-éthylmorpholine anhydre (5,88 mL, 45,9 mmoles) est additionnée puis le mélange réactionnel est agité 4 heures à 120 C (externe). Après retour à température ambiante, la solution est traitée avec une solution aqueuse d'ammoniaque 0,5 N (100 mL) puis par du charbon actif (6 g). La mixture est 15 ensuite filtrée sur Célité 521, et lavée plusieurs fois avec de l'eau (2 x 50 mL). Les filtrats sont acidifiés avec de l'acide chlorhydrique 2 N (80 mL) puis la phase aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle (3 x 100 mL). La phase organique est filtrée sur Célité 521 afin d'éliminer un précipité inorganique puis est extraite avec une solution aqueuse CuCI, N-éthylmorpholine, butan-2,3-diol, benzène, 120 CI CO2H 71 NH2 70 PPA N 1 120 C H CO2H 72 6 2904317 48 d'ammoniaque 0,5 N (2 x 100 mL). La phase aqueuse est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique concentré puis concentrée au 2/3 sous vide. Le précipité formé est filtré puis lavé avec de l'eau chaude. Le précipité est ensuite repris avec de l'éthanol anhydre (50 mL) pour être séché sous vide pour conduire à l'acide 72 (2,12 g, 5,34 mmoles). Rendement: 5 26 %; Point de fusion: 214-216 C; RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) 8 6,89 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,98 (t, 1H, J= 8 Hz), 7,08 (t, 1H, J= 8 Hz), 7,21 (d, 1H, J= 8 Hz), 7,25 (s, 1H), 7,95 (d, 2H, J= 8 Hz), 9,54 (se, 1H), 13,10 (m, 2H); RMN 13C (100 MHz, DMSO-d6) 8 95,1, 116,4, 120,2, 122,0 (2C), 125,2, 129,6, 130,9, 135,0 (2C), 142,8, 145,5, 168,4 (2C); IR (KBr) v cm-1: 1249, 1432, 1584, 1665, 1693, 2800-3200; SM (m/z, %) 383 (M+, 100), 321 10 (38), 194 (48), 166 (53), 139 (21). Stade B: acide 9,10-dihydro-6-iodo-9-oxoacridine-4-carboxylique (73) et acide 9,10-dihydro-8-iodo-9-oxoacridine-4-carboxylique (74) L'acide 2-(3-iodophénylamino)isophtalique (72) (0,89 g, 23,2 mmoles) est dissous 15 dans de l'acide polyphosphorique (PPA) (26 g) à 120 C (interne). Le mélange est agité à 120 C (interne) pendant 2 heures puis versé dans de l'eau bouillante (86 mL). Le précipité formé est filtré, puis dissous dans un mélange 1/1 (v/v) de méthanol et d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1 N (140 mL). La solution est chauffée à 60 C (interne) puis filtrée à chaud. Le filtrat est acidifié avec de l'acide acétique glacial (10 mL), 20 concentré au 2/3 sous vide et refroidi sous bain de glace jusqu'à précipitation. Le précipité jaune formé est filtré puis repris avec de l'éthanol (20 mL) pour être séché sous vide pour conduire à un mélange (50/50, visualisé par RMN 1H) des acides 73 et 74 (0,71 g, 1,95 mmoles). 25 Stade C: 9,10-dihydro-6-iodo-9-oxoacridine-4-carboxylate de méthyle (75) et 9,10-dihydro-8-iodo-9-oxoacridine-4-carboxylate de méthyle (76) A un mélange d'acide 9,10-dihydro-6-iodo-9-oxoacridine-4- carboxylique (73) et d'acide 9,10-dihydro-8-iodo-9-oxoacridine-4-carboxylique (74) (95,0 mg, 0,26 mmoles) dans du diméthylformamide anhydre (5 mL), préalablement agité 10 minutes, à 30 température ambiante et sous argon, est ajouté de l'hydrure de sodium 60 % dans l'huile minérale (10,4 mg, 0,26 mmoles). Le mélange est alors agité pendant 30 minutes à température ambiante. L'iodure de méthyle (16,2 L, 0,26 mmoles) est ensuite ajouté à la 2904317 49 solution, qui est agitée à température ambiante pendant 18 heures. La solution rouge obtenue est alors évaporée sous vide. Le mélange est ensuite dilué avec de l'eau (10 mL), alcalinisé avec une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium (10 mL) et extrait avec de l'acétate d'éthyle (3 x 20 mL). Les phases organiques obtenues sont rassemblées, 5 séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous vide. Le résidu est ensuite séparé par chromatographie sur colonne de silice éluée au dichlorométhane pour conduire par ordre d'élution aux produits suivants : 9,10-Dihydro-8-iodo-9-oxoacridine-4-carboxylate de méthyle (76) 10 (50 mg, 0,13 mmoles); Rendement: 51 %; Rf: 0,58 (SiO2, dichlorométhane); Point de fusion: 239-241 C; RMN 1H (400 MHz, CDC13) 8 4,01 (s, 3H), 7,23 (m, 2H), 7,34 (d, 1H, J= 8 Hz), 7,92 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 8,37 (d, 1H, J= 7 Hz), 8,67 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 11,64 (se, 1H); RMN 13C (100 MHz, CDC13) 8 52,6, 92,5, 113,3, 118,6, 119,0, 120,5, 122,3, 133,8, 134,4, 136,6, 137,2, 140,7, 141,3, 168,4, 176,1; IR (KBr) v cm-1: 1261, 1592, 1611, 15 1692, 2926, 2961; SM (m/z, %) 379 (M+, 79), 347 (82), 220 (28), 192 (34), 164 (100), 75 (43), 63 (33). 9,10-Dihydro-6-iodo-9-oxoacridine-4-carboxylate de méthyle (75) (32 mg, 0,08 mmoles); Rendement: 32 %; Rf: 0,38 (SiO2, dichlorométhane); Point de 20 fusion: 258-260 C; RMN 1H (200 MHz, CDC13) 8 4,03 (s, 3H), 7,30 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,61 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 7,85 (s, 1H), 8,13 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 8,46 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 8,71 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 11,77 (se, 1H); RMN 13C (50 MHz, CDC13) 8 52,7, 101,5, 120,5, 120,8, 121,3, 122,7, 126,4, 128,5, 131,6, 134,0, 136,9, 140,7, 141,7, 168,5, 174,6; IR (KBr) v cm-1: 1280, 1589, 1609, 1640, 1685, 3271; SM (m/z, %) 379 (M+, 95), 347 (100), 25 220 (32), 192 (29), 164 (99), 137 (26), 75 (58), 63 (42). Stade D: N-(2-diéthylaminoéthyl)-9,10-dihydro-6-iodo-9-oxoacridine-4-carboxamide (77) Le composé 77 a été préparé suivant la procédure décrite pour l'obtention du 30 composé 2 en utilisant comme produit de départ le 9,10-dihydro-6-iodo-9-oxoacridine-4- carboxylate de méthyle (75) et en chauffant le milieu réactionnel pendant 2 heures dans le dichlorométhane anhydre. Rendement: 65 %; Rf: 0,25 (Al2O3, dichlorométhane / éthanol 2904317 (99/1, v/v)); Point de fusion: 208-210 C; RMN 1H (400 MHz, CDC13) 8 1,25 (t, 6H, J= 7 Hz), 2,95 (m, 4H), 3,04 (m, 2H), 3,72 (m, 2H), 7,22 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,47 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,70 (s, 1H), 8,00 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 8,25 (d, 1H, J= 7 Hz), 8,51 (d, 1H, J= 8 Hz), 8,67 (se, 1H), 12,40 (s, 1H); RMN 13C (100 MHz, CDC13) 8 9,9 (2C), 35,9, 47,9 (2C), 5 52,5, 101,3, 116,7, 120,5, 120,6, 122,7, 126,5, 128,3, 131,0, 132,0, 133,0, 140,7, 141,2, 168,7, 177,7; IR (KBr) v cm-1: 1301, 1449, 1522, 1560, 1580, 1610, 2966, 3343; SM (m/z, %) 463 (M+, 1), 86 (100), 58 (12). Stade E: dichlorhydrate du N-(2-diéthylaminoéthyl)-9,10-dihydro-6-iodo-9-10 oxoacridine-4carboxamide (78). Le composé 78 a été préparé suivant la procédure décrite pour l'obtention du composé 3 en utilisant comme produit de départ le N-(2-diéthylaminoéthyl)-9,10-dihydro-6-iodo-9-oxoacridine-4-carboxamide (77). Rendement: 46 %; Point de fusion: 266-268 C; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 1,27 (t, 6H, J= 7 Hz), 3,23 (m, 4H), 3,34 (m, 2H), 3,76 15 (m, 2H), 7,37 (t, 1H, J= 7,5 Hz), 7,61 (t, 1H, J= 8,5 Hz), 7,93 (d, 1H, J= 8, 5 Hz), 8,26 (s, 1H), 8,38 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,42 (d, 1H, J = 8 Hz), 9,43 (m, 1H), 10,41 (se, 1H), 12,21 (se, 1H); RMN 13C (100 MHz, DMSO-d6) 8 8,3 (2C), 34,2, 46,5 (2C), 49,7, 102,2, 118,6, 119,5, 120,4, 121,7, 126,8, 127,4, 130,2, 130,6, 133,6, 139,9, 140,6, 167,9, 176,2; IR (KBr) v cm-1: 1309, 1450, 1523, 1577, 1611, 3066, 3250-3450. 20 EXEMPLE 18 Synthèses du dichlorhydrate de N-(2-diéthylaminoéthyl)-9,10-dihydro-7-iodo-9-oxoacridine-4-carboxamide (84) et du N-(2-diéthylaminoéthyl)-9,10-dihydro-9-oxo-7-(tributylstannyl) acridine-4-carboxamide (85). 2904317 51 CuCI, N-ethylmorpholine, butan-2,3-diol, benzène, 120 C CO2H 71 NH2 79 80 PPA 120 C 1 H CO2H 1/ SOCl2, DMF, reflux 2/ MeOH, CaCO3, reflux o 1/ NH2(CH2)2NEt2, AI(CH3)3, CH2Cl2, 0 C Stade A: acide 2-(4-iodophénylamino)isophtalique (80) Le composé 80 a été préparé suivant la procédure décrite pour l'obtention du 5 composé 72 en utilisant comme produit de départ la 4-iodoaniline (79). Rendement: 62 %; Point de fusion: 241-243 C; RMN 'H (200 MHz, DMSO-d6) 8 6,75 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,04 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,49 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,94 (d, 2H, J = 8 Hz), 9,60 (s, 1H); RMN 13C (100 MHz, DMSO-d6) 8 83,8, 119,7 (2C), 119,8, 121,4 (2C), 135,1 (2C), 137,4 (2C), 143,3, 143,9, 168, 5 (2C); IR (KBr) v cm-1: 1243, 1408, 1505, 1592, 1689, 2800-3200; SM 10 (m/z, %) 383 (M+, 100), 194 (86), 166 (35), 139 (22). Stade B: acide 9,10-dihydro-7-iodo-9-oxoacridine-4-carboxylique (81) Le composé 81 a été préparé suivant la procédure décrite pour l'obtention du composé 73 en utilisant comme produit de départ l'acide 2-(4iodophénylamino)isophtalique (80). Rendement: 63 %; Point de fusion: 355-357 C; RMN 1 H (200 MHz, DMSO-d6) 8 7,25 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,46 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,86 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,34 (m, 3H), 11,93 (se, 1H); RMN 13C (100 MHz, DMSO-d6) 8 85,8, 115,9, 120,4, 121,0, 121,4, 122,2, 131,9, 134,0, 136,9, 139,0, 140,9, 141,6, 169,0, 175,1; IR (KBr) v cm-': 1148, 1446, 1518, 1609, 1693, 2800-3200; SM (m/z, %) 365 (M+, 95), 347 (100), 319 20 (23), 164 (33). 2904317 52 Stade C: 9,10-dihydro-7-iodo-9-oxoacridine-4-carboxylate de méthyle (82) Le composé 82 a été préparé suivant la procédure décrite pour l'obtention du composé 67 en utilisant comme produit de départ l'acide 9,10-dihydro-7-iodo-9-oxoacridine-4-carboxylique (81). Rendement: 60 %; Rf: 0,85 (Al2O3, dichlorométhane); 5 Point de fusion: 224-226 C; RMN 1H (200 MHz, CDC13) 8 4,01 (s, 3H), 7,14 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 7,25 (t, 1H, J= 8 Hz), 7,89 (dd, 1H, J= 8,5, 2 Hz), 8,41 (d, 1H, J= 8 Hz), 8,67 (d, 1H, J= 8 Hz), 8,72 (d, 1H, J= 2 Hz), 11,76 (s, 1H); RMN 13C (100 MHz, CDC13) 8 52,7, 85,4, 113,9, 119,6, 120,4, 122,5, 123,2, 134,0, 136,0, 136,9, 139,3, 141,6, 142,3, 168,4, 176,5; IR (KBr) v cm-1: 1137, 1440, 1518, 1589, 1614, 1692, 3247; SM (m/z, %) 379 (M+, 10 91), 347 (100), 220 (29), 164 (94), 75 (44), 63 (34). Stade D: N-(2-diéthylaminoéthyl)-9,10-dihydro-7-iodo-9-oxoacridine-4-carboxamide (83) Le composé 83 a été préparé suivant la procédure décrite pour l'obtention du 15 composé 2 en utilisant comme produit de départ le 9,10-dihydro-7-iodo-9-oxoacridine-4-carboxylate de méthyle (82) et en chauffant le milieu réactionnel pendant 6 heures dans le dichlorométhane anhydre. Rendement: 69 %; Rf: 0,27 (Al2O3, dichlorométhane / éthanol (99/1, v/v)); Point de fusion: 140-142 C; RMN 1H (400 MHz, CDC13) 8 1,30 (t, 6H, J= 7 Hz), 3,01 (m, 4H), 3,10 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 7,07 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,24 (t, 1H, J = 8 20 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,25 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,53 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,65 (m, 2H), 12,48 (s, 1H); RMN 13C (100 MHz, CDC13) 8 10,0 (2C), 35,9, 47,6 (2C), 52,2, 84,9, 116,8, 119,7, 120,4, 122,4, 122,8, 131,9, 132,9, 135,6, 139,2, 141,0, 141,9, 168,6, 176,5; IR (KBr) v cm-1: 1300, 1516, 1613, 1647, 2800-3500; SM (m/z, %) 463 (M+, 4), 86 (100), 58 (7). 25 Stade E: dichlorhydrate du N-(2-diéthylaminoéthyl)-9,10-dihydro-7-iodo-9-oxoacridine-4-carboxamide (84) Le composé 84 a été préparé suivant la procédure décrite pour l'obtention du composé 3 en utilisant comme produit de départ le N-(2-diéthylaminoéthyl)-9,10-dihydro7-iodo-9-oxoacridine-4-carboxamide (83). Rendement: 99 %; Point de fusion: 220-222 C; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 1,27 (t, 6H, J= 7 Hz), 3,23 (m, 4H), 3,34 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 7,38 (t, 1H, J= 8 Hz), 7,63 (d, 1H, J= 9 Hz), 8,00 (d, 1H, J= 9 Hz), 8,44 (m, 2904317 53 2H), 8,49 (s, 1H), 9,46 (se, 1H), 10,40 (se, 1H), 12,38 (se, 1H); RMN 13C (100 MHz, DMSO-d6) 8 8, 3 (2C), 34,2, 46,5 (2C), 49,7, 85,7, 118,5, 120,4, 121,0, 121,6, 122,2, 130,4, 133,7, 134,1, 139,2, 140,1, 141,7, 168,0, 175,2; IR (KBr) v cm-1: 1303, 1517, 1617, 3200-3400. Anal. Calculée pour C20H22IN302, 2HC1: C, 44,80; H, 4,51; N, 7,84. Trouvée: C, 5 44,67; H, 4,43; N, 7,76. H 83 Pd(PPh3)4 toluène, Sn2Bu6, reflux H O N ù'N'Et 85 H Bu3Sn Et O N~~N'Et H Et Stade F : N-(2-diéthylaminoéthyl)-9,10-dihydro-9-oxo-7-(tributylstannyl) 10 acridine-4-carboxamide (85) Le composé 85 a été préparé suivant la procédure décrite pour l'obtention du composé 32 en utilisant comme produit de départ le N-(2-diéthylaminoéthyl)-9,10-dihydro-7-iodo-9-oxoacridine-4-carboxamide (83) et en chauffant à reflux pendant 4 heures. Le résidu obtenu est chromatographié sur colonne d'alumine éluée par l'acétate d'éthyle. 15 Rendement: 69 %; Rf: 0,20 (Al203, acétate d'éthyle); liquide visqueux; RMN 1H (200 MHz, CDC13) 8 0,88 (t, 9H, J= 7 Hz), 1,05 (m, 12H), 1,24 (m, 6H), 1,55 (m, 6H), 2,57 (q, 4H, J= 7 Hz ), 2,70 (t, 2H, J= 7 Hz), 3,52 (m, 2H), 7,19 (t, 1H, J= 8 Hz), 7,37 (d, 1H, J= 8 Hz), 7,52 (se, 1H), 7,75 (d, 1H, J= 8 Hz), 7,90 (d, 1H, J= 8 Hz), 8,54 (s, 1H), 8,65 (d, 1H, J = 8 Hz), 12,40 (se, 1H); RMN 13C (50 MHz, CDC13) 8 9,9, 12,1 (2C), 13,7, 27,4 20 (3Jsn-c = 55 Hz), 29,2 (2Jsz_c = 20 Hz), 37,3, 46,9 (2C), 51,1, 117,2, 117,8, 119,5, 121,1, 123,3, 131,3, 131,8, 134,8, 135,1, 140,4, 141,3, 141,4, 168,4, 178,2; IR (CC14) v cm-1: 1150, 1508, 1608, 1652, 2928, 2960; SM (m/z, %) 628 (M+, 6), 570 (29), 514 (19), 458 (17), 313 (12), 86 (100), 58 (12). 25 2904317 54 EXEMPLE 19 Synthèse du dichlorhydrate de N-(2-diéthylaminoéthyl)-9,10-dihydro-8-iodo-9-oxoacridine-4-carboxamide (87) * N * 2/ reflux H CO2Me 76 Stade A: N-(2-diéthylaminoéthyl)-9,10-dihydro-8-iodo-9-oxoacridine-4- carboxamide (86) Le composé 86 a été préparé suivant la procédure décrite pour l'obtention du 10 composé 2 en utilisant comme produit de départ le 9,10-dihydro-8-iodo-9-oxoacridine-4-carboxylate de méthyle (76) et en chauffant le milieu réactionnel pendant 4 heures dans le toluène anhydre. Rendement: 63 %; produit instable; Rf: 0,30 (Al203, dichlorométhane / éthanol (99/1, v/v)); Point de fusion: 144-146 C; RMN 'H (200 MHz, CDC13) 8 1,15 (t, 6H, J = 7 Hz), 2,76 (q, 4H, J = 7 Hz), 2,86 (t, 2H, J = 6 Hz), 3,59 (m, 2H), 7,17 (m, 2H), 15 7,31 (d, 1H, J= 8 Hz), 7,80 (se, 1H), 7,85 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 7,95 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 8,54 (d, 1H, J = 7 Hz), 11, 30 (se, 1H); RMN 13C (100 MHz, CDC13) 8 11,3 (2C), 36,6, 47,0 (2C), 51,3, 92,2, 116,8, 118,5, 118,7, 120,3, 122,4, 131,8, 132,1, 133,6, 136,6, 140,1, 141,3, 168,1, 176,1; IR (KBr) v cm-1: 1298, 1514, 1606, 1645, 2800-3500; SM (m/z, %) 463 (M+, 1), 86 (100), 58 (12). 20 Stade B: dichlorhydrate du N-(2-diéthylaminoéthyl)-9,10-dihydro-8-iodo-9-oxoacridine-4-carboxamide (87) Le composé 87 a été préparé suivant la procédure décrite pour l'obtention du composé 3 en utilisant comme produit de départ le N-(2-diéthylaminoéthyl)-9,10-dihydro8-iodo-9-oxoacridine-4-carboxamide (86). Rendement: 91 %; Point de fusion: 228-230 C; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 1,25 (t, 6H, J= 7 Hz), 3,30 (m, 6H), 3,71 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,71 (d, 1H, J= 8 Hz), 7,90 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 8,28 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 8,43 (d, 1H, J= 7 Hz), 9,23 (se, 1H), 9,44 (m, 1H), 12,26 (se, 1H); RMN 13C (100 MHz, DMSO-d6) 8 8,3 (2C), 34,2, 46,5 (2C), 49,7, 92,4, 117,5, 117,8, 119,3, 120,4, 121,6, 130,9, 133,4, 5 1/ NH2(CH2)2NEt2, AI(CH3)3, toluène, 0 C HCI 2N, éther , 2HCI N N H NEt2 H 86 O N 87 O N H H N Et2 2904317 134,2, 136,3, 139,3, 141,2, 168,0, 175,0; IR (KBr) v cm-': 1295, 1458, 1517, 1560, 1607, 2925, 3200-3400. EXEMPLE 20 5 Synthèse du dichlorhydrate N-(2-diéthylaminoéthyl)-l-iodoacridine-4-carboxamide (91) CO2Me 89 1/ NH2(CH2)2NEt2, AI(CH3)3, CH2012, 0 C 2/ reflux 1 FeCI3, 6 H2O H2O, EtOH, 50 C H CO2Me 88 BH3-THF (1M). THF, reflux , 2HCI HCI 2N, éther O NNEt2 90 0 N 91 H H NEt2 Stade A: 1-iodoacridane-4-carboxylate de méthyle (88) 10 A une solution de 9,10-dihydro-l-iodo-9-oxoacridine-4-carboxylate de méthyle (53) (0,26 g, 0,69 mmoles) dans du THF anhydre (10 mL) est additionnée à reflux, goutte à goutte, sous argon, une solution 1 M de BH3-THF (0,82 mL, 0,82 mmoles). Le milieu est chauffé à reflux pendant 45 minutes. Après retour à température ambiante, la réaction est stoppée avec une solution d'acide chlorhydrique 3 N (5 mL) puis le milieu est alcalinisé à 15 l'aide d'une solution aqueuse de carbonate de sodium saturée (pH = 8-9). Le mélange réactionnel est extrait au dichlorométhane (3 x 100 mL). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous vide. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur silice, élué par du dichlorométhane pour conduire à l'acridane 88 (188 mg, 0,52 mmoles); Rendement: 75 %; Rf: 0,91 (SiO2, dichlorométhane); Point de 20 fusion: 119-121 C; RMN'H (400 MHz, CDC13) 8 3,91 (s, 3H), 4,13 (s, 2H), 6,74 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,88 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,10 (m, 2H), 7,26 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 9,93 (se, 1H); RMN 13C (100 MHz, CDC13) 8 38,1, 52,0, 109,0, 109,8, 114,5, 119,5, 121,8, 124,3, 127,6, 128,6, 128,8, 130,1, 137,9, 143,6, 168,8; IR (KBr) v cm-': 2904317 56 1252, 1269, 1431, 1498, 1585, 1690, 2948, 3304; SM (m/z, %) 365 (M+, 100), 332 (78), 206 (52), 178 (53), 151 (23). Stade B: 1-iodoacridine-4-carboxylate de méthyle (89) 5 Le 1-iodoacridane-4-carboxylate de méthyle (88) (140 mg, 0,38 mmoles) est dissous dans un mélange d'eau (2 mL) et d'éthanol (10 mL) puis du FeC13, 6H2O (0,30 g) est ajouté. La solution est agitée 30 minutes à 50 C puis une solution aqueuse saturée en carbonate de sodium (20 mL) est ajoutée. La phase aqueuse est ensuite extraite au dichlorométhane (3 x 30 mL). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, 10 filtrée et évaporée à sec. Le produit obtenu 89 est très instable et est utilisé sans purification. (121 mg, 0,33 mmoles); Rendement: 87 %; RMN 'H (400 MHz, CDC13) 8 4,00 (s, 3H), 7,53 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,66 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,76 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,99 (d, 1H, J= 8 Hz), 8,07 (d, 1H, J = 7 Hz), 8,21 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,91 (s, 1H). 15 Stade C : N-(2-diéthylaminoéthyl)-1-iodoacridine-4-carboxamide (90) Le composé 90 a été préparé suivant la procédure décrite pour l'obtention du composé 2 en utilisant comme produit de départ le 1-iodoacridine-4-carboxylate de méthyle (89) et en chauffant le milieu réactionnel pendant 4 heures dans le dichlorométhane anhydre. Rendement: 80 %; R 0,40 (Al2O3, dichlorométhane / éthanol 20 (99/1, v/v)); Point de fusion: 103-105 C; RMN 1H (400 MHz, CDC13) 8 1,15 (t, 6H, J= 7 Hz), 2,78 (q, 4H, J = 7 Hz), 2,88 (t, 2H, J = 7 Hz), 3,83 (m, 2H), 7,63 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,85 (t, 1H, J= 8 Hz), 8,07 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 8,24 (d, 1H, J= 8 Hz), 8,29 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 8,60 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 9,04 (s, 1H), 11,82 (se, 1H); RMN 13C (100 MHz, CDC13) 8 11,6 (2C), 38,0, 47,1 (2C), 51,9, 103,8, 126,9, 127,0, 128,0, 128,3, 128,7, 129,4, 131,9, 25 135,4, 137,1, 142,6, 145,8, 148,1, 165,4; IR (KBr) v cm-1: 1517, 1649, 1654, 2967, 3186, 3300-3500; SM (m/z, %) 447 (M+, 8), 332 (18), 177 (17), 86 (100), 58 (15). Stade D: dichlorhydrate du N-(2-diéthylaminoéthyl)-1-iodoacridine-4-carboxamide (91) 30 Le composé 91 a été préparé suivant la procédure décrite pour l'obtention du composé 3 en utilisant comme produit de départ le N-(2-diéthylaminoéthyl)-liodoacridine-4-carboxamide (90). Rendement: 71 %; Point de fusion: 219-221 C; RMN 2904317 57 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 1,27 (t, 6H, J = 7 Hz), 3,27 (m, 4H), 3,43 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), 7,80 (t, 1H, J= 7,5 Hz), 8,06 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 8,40 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 8,46 (m, 2H), 8,58 (d, 1H, J = 9 Hz), 9,34 (s, 1H), 10,25 (s, 1H), 11,30 (s, 1H); RMN 13C (100 MHz, DMSO-d6) 8 8,5 (2C), 34,5, 46,9 (2C), 54,9, 105,4, 126,6, 127,4, 127,5, 128,3, 5 128,8, 132,7, 134,8, 136,8, 142,9, 144,7, 147,4, 165,4, un carbone non observé; IR (KBr) v cm-1: 1394, 1549, 1577, 1624, 2472, 2638, 2975, 3200-3500. EXEMPLE 21 Synthèse du dichlorhydrate N-(2-diéthylaminoéthyl)-2-iodoacridine-4-carboxamide 10 (95) BH3-THF (1M). THF, reflux 1/ NH2(CH2)2NEt2, AI(CH3)3, CH2Cl2, 93 H2O, EtOH, 50 C H CO2Me 92 FeCI3, 6 H2O CO2Me y 0 C 2/ reflux Stade A: 2-iodoacridane-4-carboxylate de méthyle (92) Le composé 92 a été préparé suivant la procédure décrite pour l'obtention du 15 composé 88 en utilisant comme produit de départ le 9,10-dihydro-2-iodo-9-oxoacridine-4-carboxylate de méthyle (58). Rendement: 58 %; R 0,93 (SiO2, dichlorométhane); Point de fusion: 148150 C; RMN 1H (400 MHz, CDC13) 8 3,92 (s, 3H), 4,06 (s, 2H), 6,77 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 6,90 (t, 1H, J= 7,5 Hz), 7,06 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 7,12 (t, 1H, J= 7,5 Hz), 7,48 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 9,77 (se, 1H); RMN 13C (100 MHz, CDC13) 8 31,0, 52,2, 79,2, 112,3, 20 114,9, 119,4, 121,9, 124,4, 127,5, 128,4, 137,5, 138,3, 141,3, 143,3, 167,7; IR (KBr) v cm-': 1253, 1263, 1501, 1676, 2941, 3344; SM (m/z, %) 365 (M+, 100), 332 (23), 178 (58), 151 (20), 127 (22). 2904317 58 Stade B: 2-iodoacridine-4-carboxylate de méthyle (93) Le composé 93 a été préparé suivant la procédure décrite pour l'obtention du composé 89 en utilisant comme produit de départ le 2-iodoacridane-4-carboxylate de méthyle (92). Rendement: 93 %; Produit très instable; PRMN 'H (200 MHz, CDC13) 8 5 4,14 (s, 3H), 7,62 (t, 1H, J= 7,5 Hz), 7,88 (t, 1H, J= 7,5 Hz), 8,05 (d, 1H, J= 8 Hz), 8,36 (m, 2H), 8,59 (s, 1H), 8,86 (s, 1H). Stade C : N-(2-diéthylaminoéthyl)-2-iodoacridine-4-carboxamide (94) Le composé 94 a été préparé suivant la procédure décrite pour l'obtention du 10 composé 2 en utilisant comme produit de départ le 2-iodoacridine-4-carboxylate de méthyle (93) et en chauffant le milieu réactionnel pendant 4 heures dans le dichlorométhane anhydre. Rendement: 80 %; Rf: 0,41 (Al2O3, dichlorométhane / éthanol (99/1, v/v)); Point de fusion: 108-110 C; RMN 1H (400 MHz, CDC13) 8 1,19 (t, 6H, J= 7 Hz), 2,85 (m, 4H), 2,96 (m, 2H), 3,88 (m, 2H), 7,61 (t, 1H, J= 7 Hz), 7,87 (t, 1H, J= 8 15 Hz), 8,01 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 8,29 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 8,51 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 11,88 (se, 1H); RMN 13C (100 MHz, CDC13) 8 11,2 (2C), 37,7, 47,2 (2C), 51,7, 91,0, 126,2, 127,1, 128,2, 128,4, 129,4, 129,6, 131,8, 136,3, 140,7, 143,4, 145,0, 147,9, 164,8; IR (KBr) v cm-1: 1516, 1637, 2965, 3182; SM (m/z, %) 447 (M+, 1), 177 (8), 86 (100), 58 (13). 20 Stade D: dichlorhydrate du N-(2-diéthylaminoéthyl)-2-iodoacridine-4-carboxamide (95) Le composé 95 a été préparé suivant la procédure décrite pour l'obtention du composé 3 en utilisant comme produit de départ le N-(2-diéthylaminoéthyl)-2- 25 iodoacridine-4-carboxamide (94). Rendement: 76 %; Point de fusion: 215-217 C; RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6) 8 1,26 (t, 6H, J = 7 Hz), 3,24 (m, 4H), 3,41 (m, 2H), 3,83 (m, 2H), 7,73 (m, 1H), 8,01 (t, 1H, J = 8 Hz), 8,23 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,52 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,79 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 9,27 (s, 1H), 10,49 (m, 1H), 11,33 (se, 1H); RMN 13C (100 MHz, DMSO-d6) 8 8,5 (2C), 34,5, 46,9 (2C), 49,6, 91,2,125,8, 127,4, 128,0, 128,6, 128,7, 30 129,1, 132,4, 138,0, 141,0, 142,0, 143,5, 146,9, 164,5; IR (KBr) v cm-1: 1572, 1625, 1649, 2651, 2975, 3200-3500. 2904317 59 EXEMPLE 22 Synthèse du dichlorhydrate N-(2-diéthylaminoéthyl)-3-iodoacridine-4-carboxamide 5 (98) N 5BH3-THF I T HF, reflux N H O NNEt2 H 64 ne o r H Stade A : N-(2-diéthylaminoéthyl)-3-iodoacridane-4-carboxamide (96) Le composé 96 a été préparé suivant la procédure décrite pour l'obtention du composé 88 en utilisant comme produit de départ le N-(2-diéthylaminoéthyl)-9,10-dihydro-3-iodo-9-oxoacridine-4-carboxylate de méthyle (64). Rendement: 60 %; Rf: 0,27 (Al2O3, 10 dichlorométhane / éthanol (99,5/0,5, v/v)); Point de fusion: 106-108 C; RMN 'H (200 MHz, CDC13) 8 1,26 (t, 6H, J= 7 Hz), 2,99 (m, 6H), 3,91 (q, 2H, J= 6,5 Hz), 3,98 (s, 2H), 6,48 (m, 1H), 6,71 (d, 1H, J= 8 Hz), 6,79 (t, 1H, J= 8 Hz), 6,89 (m, 1H), 7,09 (m, 2H), 7,26 (m, 2H); RMN 13C (50 MHz, CDC13) 8 8,5 (2C), 31,1, 35,1, 53,4 (2C), 57,0, 90,1, 114,6, 119,2, 121,3, 121,5, 124,5, 127,3, 128,3, 130,9, 131,3, 138,8, 139,6, 168,8; IR 15 (KBr) v cm-1: 1164, 1449, 1636, 2346, 3268; SM (m/z, %) 449 (M+, 1), 86 (100), 58 (10). Stade B: N-(2-diéthylaminoéthyl)-3-iodoacridine-4-carboxamide (97) Le composé 97 a été préparé suivant la procédure décrite pour l'obtention du composé 89 en utilisant comme produit de départ le N-(2-diéthylaminoéthyl)-3- 20 iodoacridane-4-carboxamide (96). Rendement: 73 %; Rf: 0,13 (Al2O3, acétate d'éthyle / pentane (1/1, v/v)); Point de fusion: 81-83 C; RMN 1H (400 MHz, CDC13) 8 1,04 (t, 6H, J = 7 Hz), 2,69 (m, 4H), 2,91 (m, 2H), 3,81 (m, 2H), 6,95 (se, 1H), 7,54 (d, 1H, J= 8 Hz), 7,65 (d, 1H, J= 9 Hz), 7,76 (t, 1H, J= 8 Hz), 7,80 (d, 1H, J= 9 Hz), 7,94 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 8,17 (d, 1H, J= 9 Hz), 8,68 (s, 1H); RMN 13C (100 MHz, CDC13) 8 11,3 (2C), 37,2, 2904317 46,8 (2C), 51,6, 97,1, 125,3, 126,5, 126,6, 128,0, 129,5, 130,1, 130,7, 135,1, 136,0, 142,5, 146,2, 149,2, 169,2; IR (KBr) v cm-': 1458, 1654, 2925, 3200-3500; SM (m/z, %) 447 (M+, 1), 177 (11), 86 (100), 58 (12). 5 Stade C: dichlorhydrate du N-(2-diéthylaminoéthyl)-3-iodoacridine-4-carboxamide (98) Le composé 98 a été préparé suivant la procédure décrite pour l'obtention du composé 3 en utilisant comme produit de départ le N-(2-diéthylaminoéthyl)-3-iodoacridine-4-carboxamide (97). Rendement: 83 %; Point de fusion: 134-136 C; IR 10 (KBr) v cm-': 1458, 1560, 1636, 1654, 2924, 3200-3500. EXEMPLE 23 Synthèses du dichlorhydrate N-(2-diéthylaminoéthyl)-5-iodoacridine-4-carboxamide (102) et du N-(2-diéthylaminoéthyl)-5-(tributylstannyl)acridine-4-15 carboxamide (103) AI(CH3)3, toluène, 0 C BH3-THF (1M). THF, reflux FeCI3, 6 H2O H2O, EtOH, 50 C H CO2Me 99 CO2Me 1/ NH2(CH2)2NEt2, 100 2/ reflux Stade A: 5-iodoacridane-4-carboxylate de méthyle (99) 20 Le composé 99 a été préparé suivant la procédure décrite pour l'obtention du composé 88 en utilisant comme produit de départ le 9,10-dihydro-5-iodo-9-oxoacridine-4-carboxylate de méthyle (67). Rendement: 98 %; R 0,94 (SiO2, dichlorométhane); Point de fusion: 105107 C; RMN'H (400 MHz, CDC13) 8 3,97 (s, 3H), 4,08 (s, 2H), 6,61 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 6,83 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,58 (d, 2904317 61 1H, J= 8 Hz), 7,84 (d, 1H, J= 8 Hz), 10,16 (se, 1H); RMN 13C (100 MHz, CDC13) 8 32,2, 52,2, 84,3, 111,3, 119,6, 121,1, 121,7, 122,7, 128,3, 129,5, 133,3, 137,3, 140,1, 143,0, 168,5; IR (KBr) v cm-1: 1259, 1443, 1491, 1689, 2924, 3260; SM (m/z, %) 365 (M+, 100), 332 (56), 206 (53), 177 (81), 151 (63), 103 (36), 89 (37), 75 (46). 5 Stade B: 5-iodoacridine-4-carboxylate de méthyle (100) Le composé 100 a été préparé suivant la procédure décrite pour l'obtention du composé 89 en utilisant comme produit de départ le 5-iodoacridane-4-carboxylate de méthyle (99). Rendement: 97 %; Produit très instable; RMN 1H (200 MHz, CDC13) 8 4,20 10 (s, 3H), 7,17 (dd, 1H, J= 8,5, 7 Hz), 7,51 (dd, 1H, J= 8,5, 7 Hz), 7,87 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 8,03 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 8,11 (d, 1H, J= 7 Hz), 8,39 (d, 1H, J= 7 Hz), 8,60 (s, 1H). Stade C : N-(2-diéthylaminoéthyl)-5-iodoacridine-4-carboxamide (101) Le composé 101 a été préparé suivant la procédure décrite pour l'obtention du 15 composé 2 en utilisant comme produit de départ le 5-iodoacridine-4-carboxylate de méthyle (100) et en chauffant le milieu réactionnel pendant 3 heures dans le toluène anhydre. Rendement: 73 %; Rf: 0,17 (Al2O3, dichlorométhane / éthanol (99/1, v/v)); Point de fusion: 64-66 C; RMN 1H (200 MHz, CDC13) 8 1,11 (t, 6H, J= 7 Hz), 2,69 (q, 4H, J= 7 Hz), 2,92 (m, 2H), 3,82 (m, 2H), 7,19 (dd, 1H, J= 8,5, 7 Hz), 7,56 (dd, 1H, J= 8,5, 7 20 Hz), 7,86 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 7,98 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 8,32 (d, 1H, J= 7 Hz), 8,60 (s, 1H), 8,88 (d, 1H, J= 7 Hz), 11,76 (s, 1H); RMN 13C (100 MHz, CDC13) 8 11,8 (2C), 38,4, 47,5 (2C), 52,4, 102,6, 125,8, 126,1, 127,0, 127,1, 128,2, 129,5, 132,9, 136,0, 138,6, 141,6, 145,8, 146,3, 165,4; IR (KBr) v cm-1: 1648, 1654, 2925, 3200, 3300-3500; SM (m/z, %) 447 (M+, 1), 177 (9), 86 (100), 58 (12). 25 Stade D: dichlorhydrate du N-(2-diéthylaminoéthyl)-5-iodoacridine-4-carboxamide (102) Le composé 102 a été préparé suivant la procédure décrite pour l'obtention du composé 3 en utilisant comme produit de départ le N-(2-diéthylaminoéthyl)-5iodoacridine-4-carboxamide (101). Rendement: 69 %; Point de fusion: 144-146 C; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 1,27 (t, 6H, J = 7 Hz), 3,26 (m, 4H), 3,43 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 7,48 (t, 1H, J= 7,5 Hz), 7,83 (t, 1H, J= 7,5 Hz), 8,27 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 8,46 (d, 1H, 2904317 62 J = 8 Hz), 8,60 (d, 1H, J = 7 Hz), 8,84 (d, 1H, J = 7 Hz), 9,36 (s, 1H), 10,72 (se, 1H), 12,27 (se, 1H); RMN 13C (100 MHz, DMSO-d6) 8 8,4 (2C), 34,8, 46,4 (2C), 49,9, 104,0, 125,9, 126,0, 126,9, 127,0, 127,8, 129,3, 133,2, 135,7, 140,1, 141,8, 145,6, 145,8, 165,2; IR (KBr) v cm-1: 1546, 1578, 1654, 2660, 2928, 3300-3500. Anal. Calculée pour 5 C20H22IN3O, 2HC1, H2O: C, 44,63; H, 4,87; N, 7,81. Trouvée: C, 44,80; H, 4,73; N, 7,63. Pd(PPh3)4 Et toluène, Sn2Bu6, reflux N-Et H 103 Et N-Et Stade E : N-(2-diéthylaminoéthyl)-5-(tributylstannyl)acridine-4-carboxamide 10 (103) Le composé 103 a été préparé suivant la procédure décrite pour l'obtention du composé 32 en utilisant comme produit de départ le N-(2-diéthylaminoéthyl)-5-iodoacridine-4-carboxamide (101) et en chauffant à reflux pendant 32 heures. Le résidu obtenu est chromatographié sur colonne d'alumine éluée par un mélange d'acétate d'éthyle et de 15 pentane (5/5, v/v) conduisant par ordre d'élution: N-(2-diéthylaminoéthyl)-5-(tributylstannyl)acridine-4-carboxamide (103) Rendement: 25 %; Rf: 0,79 (Al2O3, acétate d'éthyle / pentane (1/1, v/v)); liquide visqueux; RMN 1H (200 MHz, CDC13) 8 0,79 (t, 9H, J = 7 Hz), 1,3 (m, 18H), 1,45 (m, 20 6H), 2,76 (m, 4H), 2,88 (m, 2H), 3,73 (m, 2H), 7,54 (t, 1H, J= 7,5 Hz), 7,64 (dd, 1H, J= 7,5, 8,5 Hz), 8,00 (m, 2H), 8,15 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 8,88 (s, 1H), 8,93 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 10,59 (se, 1H); RMN 13C (50 MHz, CDC13) 8 10,1, 12,2 (2C), 13,7, 27,4 (3Jsn_c = 60 Hz), 29,3 (2Jsn_c= 20 Hz), 39,1, 47,8 (2C), 52,1, 125,1, 126,0, 126,5, 127,0, 128,8, 129,3, 132,7, 135,3, 139,3, 141,0, 145,0, 146,4, 153,0, 166,7; IR (CC14) v cm-1: 1286, 1662, 2927, 2959; 25 SM (m/z, %) 611 (M+, 1), 554 (11), 298 (11), 100 (26), 86 (100). N-(2-diéthylaminoéthyl)acridine-4-carboxamide (Atwell, G. J.; Rewcastle, G. W.; Baguley, B. C.; Denny, W. A. J. Med. Chem. 1987, 30, 664-669). Rendement 29 %; Rf: 0,33 (Al2O3, acétate d'éthyle / pentane (1/1, v/v)); point de fusion 148-150 C. 2904317 63 EXEMPLE 24 Synthèse du dichlorhydrate N-(2-diéthylaminoéthyl)-6-iodoacridine-4-carboxamide (107) H 75 BH3-THF (1M) THF, reflux I H2O, EtOH, 50 C I H CO2Me 104 CO2Me 1/ NH2(CH2)2NEt2, Al(CH3)3, CH2012, 105 CO2Me 0 C 2/ reflux 107 O NNEt2 106 0 N H H HCI 2N, éther , 2HCI NEt2 5 Stade A: 6-iodoacridane-4-carboxylate de méthyle (104) Le composé 104 a été préparé suivant la procédure décrite pour l'obtention du composé 88 en utilisant comme produit de départ le 9,10-dihydro-6-iodo-9-oxoacridine-4-carboxylate de méthyle (75). Rendement: 76 %; produit instable; R 0,88 (SiO2, 10 dichlorométhane); Point de fusion: 108-110 C; RMN 'H (400 MHz, CDC13) 8 3,94 (s, 3H), 4,01 (s, 2H), 6,80 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 7,18 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,79 (d, 1H, J= 8 Hz), 9,82 (se, 1H); RMN 13C (100 MHz, CDC13) 8 31,2, 52,0, 91,6, 110,8, 119,2, 119,5, 121,3, 123,3, 129,4, 129,9, 130,2, 133,6, 140,5, 143,0, 168,8; IR (KBr) v cm-1: 1266, 1429, 1464, 1507, 1594, 1684, 2942, 3342. 15 Stade B: 6-iodoacridine-4-carboxylate de méthyle (105) Le composé 105 a été préparé suivant la procédure décrite pour l'obtention du composé 89 en utilisant comme produit de départ le 6-iodoacridane-4-carboxylate de méthyle (104). Rendement: 88 %; Produit très instable; RMN 1H (200 MHz, CDC13) 8 4,12 20 (s, 3H), 7,54 (dd, 1H, J= 8,5, 7 Hz), 7,67 (m, 2H), 8,06 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 8,12 (d, 1H, J = 7 Hz), 8,70 (s, 1H), 8,77 (s, 1H). 2904317 64 Stade C : N-(2-diéthylaminoéthyl)-6-iodoacridine-4-carboxamide (106) Le composé 106 a été préparé suivant la procédure décrite pour l'obtention du composé 2 en utilisant comme produit de départ le 6-iodoacridine-4-carboxylate de méthyle (105) et en chauffant le milieu réactionnel pendant 4 heures dans le 5 dichlorométhane anhydre. Rendement: 52 %; Rf: 0,37 (Al2O3, dichlorométhane / éthanol (99/1, v/v)); Point de fusion: 80-82 C; RMN 'H (200 MHz, CDC13) 8 1,16 (t, 6H, J = 7 Hz), 2,79 (m, 6H), 3,77 (q, 2H, J= 6 Hz), 7,65 (dd, 1H, J= 8,5, 7 Hz), 7,70 (d, 1H, J= 9 Hz), 7,78 (d, 1H, J= 9 Hz), 8,06 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 8,78 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,97 (d, 1H, J = 7 Hz), 11,90 (se, 1H); RMN 13C (50 MHz, CDC13) 8 12,0 (2C), 38,0, 47,0 (2C), 10 51,9, 98,1, 124,6, 126,0, 127,0, 128,9, 129,0, 132,1, 134,8, 135,8, 137,6, 138,4, 146,6, 147,7, 165,5; IR (KBr) v cm-1: 1458, 1559, 1654, 2924, 3300-3500. Stade D: dichlorhydrate du N-(2-diéthylaminoéthyl)-6-iodoacridine-4-carboxamide (107) 15 Le composé 107 a été préparé suivant la procédure décrite pour l'obtention du composé 3 en utilisant comme produit de départ le N-(2-diéthylaminoéthyl)-6-iodoacridine-4-carboxamide (106). Rendement: 72 %; Point de fusion: 201-203 C; RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) 8 1,27 (t, 6H, J= 7 Hz), 3,24 (m, 4H), 3,38 (m, 2H), 3,97 (q, 2H, J= 6 Hz), 7,79 (dd, 1H, J= 8,5, 7 Hz), 7,95 (d, 1H, J= 9 Hz), 8,02 (d, 1H, J= 9 Hz), 8,40 20 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 8,77 (d, 1H, J= 7 Hz), 9,11 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 10,47
(se, 1H), 11,33 (t, 1H, J= 6 Hz); RMN 13C (100 MHz, DMSO-d6) 8 8,5 (2C), 34,4, 46,9 (2C), 49,8, 100,5, 124,5, 125,6, 126,5, 127,7, 129,8, 133,4, 134,9, 135,5, 137,2, 139,5, 145,3, 147,2, 165,6; IR (KBr) v cm-': 1609, 1637, 2970, 3300-3500. 25 30 2904317 EXEMPLE 25 Synthèse du dichlorhydrate N-(2-diéthylaminoéthyl)-7-iodoacridine-4-carboxamide H 82 BH3-THF (1 M) THF, reflux H2O, EtOH, 50 C H CO2Me 108 CO2Me 1/ NH2(CH2)2NEt2, AI(CH3)3, CH2Cl2 ou PhMe, 0 C 2/ reflux 109 CO2Me HCI 2N, éther , 2HCI 111 O N.vNEt2 110 O N H H NEt2 5 Stade A: 7-iodoacridane-4-carboxylate de méthyle (108) Le composé 108 a été préparé suivant la procédure décrite pour l'obtention du composé 88 en utilisant comme produit de départ le 9,10-dihydro-7-iodo-9-oxoacridine-4- carboxylate de méthyle (82). Rendement: 95 %; R 0,90 (SiO2, dichlorométhane); Point de fusion: 122-124 C; RMN 1H (400 MHz, CDC13) 8 3,91 (s, 3H), 4,04 (s, 2H), 6,54 (d, 1H, 10 J= 8,5 Hz), 6,79 (t, 1H, J= 7,5 Hz), 7,22 (d, 1H, J= 7 Hz), 7,37 (m, 2H), 7,77 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 9,83 (se, 1H); RMN 13C (100 MHz, CDC13) 8 30,4, 52,0, 82,9, 110,7, 116,7, 119,1, 121,1, 122,4, 129,4, 133,7, 136,0, 136,8, 138,8, 143,1, 168,9; IR (KBr) v cm-1: 1194, 1269, 1430, 1466, 1502, 1594, 1682, 2948, 3320; SM (m/z, %) 365 (M+, 100), 333 (50), 206 (40), 177 (65), 151 (44), 127 (30), 103 (29), 89 (33), 75 (42). 15 Stade B: 7-iodoacridine-4-carboxylate de méthyle (109) Le composé 109 a été préparé suivant la procédure décrite pour l'obtention du composé 89 en utilisant comme produit de départ le 7-iodoacridane-4-carboxylate de méthyle (108). Rendement: 95 %; Produit très instable; RMN 1H (200 MHz, CDC13) 8 4,13 20 (s, 3H), 7,48 (dd, 1H, J= 8,5, 7 Hz), 7,98 (m, 3H), 8,09 (d, 1H, J= 7 Hz), 8,29 (s, 1H), 8,53 (s, 1H). 2904317 66 Stade C: N-(2-diéthylaminoéthyl)-7-iodoacridine-4-carboxamide (110) Le composé 110 a été préparé suivant la procédure décrite pour l'obtention du composé 2 en utilisant comme produit de départ le 7-iodoacridine-4-carboxylate de méthyle (109) et en chauffant le milieu réactionnel pendant 6 heures dans le 5 dichlorométhane anhydre. Rendement: 53 %; Rf: 0,33 (Al2O3, dichlorométhane / éthanol (99/1, v/v)); Point de fusion: 176-178 C; RMN 1H (200 MHz, CDC13) 8 1,26 (t, 6H, J= 7 Hz), 2,98 (m, 6H), 3,98 (m, 2H), 7,70 (dd, 1H, J= 8,5, 7Hz), 8,06 (d, 1H, J= 9 Hz), 8,16 (m, 2H), 8,47 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,98 (d, 1H, J= 7 Hz), 12,01 (se, 1H); RMN 13C (100 MHz, CDC13) 8 10,8 (2C), 37,2, 47,2 (2C), 51,6, 92,2, 126,1, 127,0, 127,5, 128,3, 130,9, 10 132,6, 135,8, 136,4, 136,8, 139,8, 146,3, 146,5, 166,1; IR (KBr) v cm-1: 1457, 1515, 1562, 2965, 1665, 3300-3500; SM (m/z, %) 447 (M+, 2), 332 (10), 305 (12), 177 (8), 86 (100), 58 (8). Stade D: dichlorhydrate du N-(2-diéthylaminoéthyl)-7-iodoacridine-4-15 carboxamide (111) Le composé 111 a été préparé suivant la procédure décrite pour l'obtention du composé 3 en utilisant comme produit de départ le N-(2-diéthylaminoéthyl)-7-iodoacridine-4-carboxamide (110). Rendement: 67 %; Point de fusion: 213-215 C; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 1,27 (t, 6H, J = 7 Hz), 3,25 (m, 4H), 3,41 (m, 2H), 3,92 (m, 20 2H), 7,79 (t, 1H, J= 7,5 Hz), 8,19 (d, 1H, J= 9 Hz), 8,36 (d, 1H, J= 9 Hz), 8,41 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,74 (m, 2H), 9,28 (s, 1H), 10,57 (se, 1H), 11,32 (se, 1H); RMN 13C (100 MHz, DMSO-d6) 8 8,5 (2C), 34,4, 46,9 (2C), 49,7, 93,3, 125,8, 126,5, 127,2, 128,0, 130,6, 133,3, 135,1, 136,7, 137,8, 139,8, 145,3, 145,7; IR (KBr) v cm-1: 1403, 1585, 1628, 2665, 2953, 3222, 3200-3500. 25 30 2904317 67 EXEMPLE 26 Synthèse du dichlorhydrate N-(2-diéthylaminoéthyl)-8-iodoacridine-4-carboxamide (115) BH3-THF (1 M) THF, reflux H 76 CO2Me FeCI3, 6 H2O H2O, EtOH, 50 C H CO2Me 112 CO2Me 113 1/ NH2(CH2)2NEt2, AI(CH3)3, CH2Cl2, 0 0 2/ reflux NEt2 5 Stade A: 8-iodoacridane-4-carboxylate de méthyle (112) Le composé 112 a été préparé suivant la procédure décrite pour l'obtention du composé 88 en utilisant comme produit de départ le 9,10-dihydro-8-iodo-9-oxoacridine-4carboxylate de méthyle (76). Rendement: 92 %; R 0,97 (SiO2, dichlorométhane); Point de fusion: 108-110 C; RMN 1H (400 MHz, CDC13) 8 3,90 (s, 3H), 4,09 (s, 2H), 6,69 (d, 1H, 10 J= 8 Hz), 6,77 (m, 2H), 7,24 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 7, 36 (d, 1H, J= 8 Hz), 7,77 (d, 1H, J= 8 Hz), 9,77 (se, 1H); RMN 13C (100 MHz, CDC13) 8 37,5, 51,9, 101,2, 110,3, 114,8, 115,7, 119,0, 122,5, 128,9, 129,4, 131,4, 133,9, 139,5, 142,8, 168,9; IR (KBr) v cm-1: 1262, 1442, 1501, 1603, 1685, 2960, 3319; SM (m/z, %) 365 (M+, 100), 333 (53), 332 (55), 206 (81), 178 (90), 177 (95), 151 (71), 127 (42), 103 (42), 89 (32), 75 (66), 63 (42). 15 Stade B: 8-iodoacridine-4-carboxylate de méthyle (113) Le composé 113 a été préparé suivant la procédure décrite pour l'obtention du composé 89 en utilisant comme produit de départ le 8-iodoacridane-4-carboxylate de méthyle (112). Rendement: 90 %; Produit très instable; RMN 1H (200 MHz, CDC13) 8 4,11 20 (s, 3H), 7,51 (dd, 1H, J= 8,5, 7 Hz), 7,62 (dd, 1H, J= 8,5, 7 Hz), 8,22 (m, 3H), 8,32 (d, 1H, J= 8, 5 Hz), 9,02 (s, 1H). 2904317 68 Stade C: N-(2-diéthylaminoéthyl)-8-iodoacridine-4-carboxamide (114) Le composé 114 a été préparé suivant la procédure décrite pour l'obtention du composé 2 en utilisant comme produit de départ le 8-iodoacridine-4-carboxylate de méthyle (113) et en chauffant le milieu réactionnel pendant 16 heures dans le 5 dichlorométhane anhydre. Rendement: 55 %; Rf: 0,35 (Al2O3, dichlorométhane / éthanol (99/1, v/v)); Point de fusion: 78-80 C; RMN 'H (400 MHz, CDC13) 8 1,16 (t, 6H, J = 7 Hz), 2,80 (q, 4H, J= 7 Hz), 2,91 (m, 2H), 3,85 (m, 2H), 7,50 (t, 1H, J= 8 Hz), 7,69 (t, 1H, J= 7,5 Hz), 8,16 (m, 2H), 8,27 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 8,96 (s, 1H), 8,98 (d, 1H, J= 7 Hz), 11,76 (se, 1H); RMN 13C (100 MHz, CDC13) 8 11,4 (2C), 37,7, 47,1 (2C), 51,8, 98,4, 10 126,1, 127,5, 127,7, 128,2, 130,2, 131,6, 132,4, 135,9, 137,4, 142,4, 146,7, 147,4, 165,6; IR (KBr) v cm-1: 1508, 1546, 1654, 2925, 3200; SM (m/z, %) 447 (M+, 1), 177 (11), 86 (100), 58 (11). Stade D: dichlorhydrate du N-(2-diéthylaminoéthyl)-8-iodoacridine-4-15 carboxamide (115) Le composé 115 a été préparé suivant la procédure décrite pour l'obtention du composé 3 en utilisant comme produit de départ le N-(2-diéthylaminoéthyl)-8-iodoacridine-4-carboxamide (114). Rendement: 72 %; Point de fusion: 128-130 C; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 1,28 (t, 6H, J = 7 Hz), 3,25 (m, 4H), 3,41 (m, 2H), 3,99 (m, 20 2H), 7,71 (t, 1H, J= 7,5 Hz), 7,82 (t, 1H, J= 7 Hz), 8,33 (d, 1H, J= 7 Hz), 8,60 (m, 2H), 8,76 (d, 1H, J= 7 Hz), 9,25 (s, 1H), 10,73 (m, 1H), 11,26 (se, 1H); RMN 13C (100 MHz, DMSO-d6) 8 8,5 (2C), 34,4, 46,9 (2C), 49,7, 99,2, 125,9, 127,1, 127,3, 127,6, 130,0, 132,6, 133,4, 135,3, 137,8, 142,7, 145,6, 147,1, 165,5; IR (KBr) v cm-1: 1507, 1559, 1653, 3300-3500. 25 30 N 2/ reflux 117 1 AI(CH3)3, toluène, 0 C 1/ NH2(CH2)2NEt2, 2904317 69 EXEMPLE 27 Synthèse du dichlorhydrate de N-(2-diéthylaminoéthyl)-2-iodoacridine-9-carboxamide (120) CO2Me H104,2H20, 12 N AcOH/H20/H2SO4, reflux 116 5 Stade A : 2-iodoacridine-9-carboxylate de méthyle (117) et 2,7-diiodoacridine-9-carboxylate de méthyle (118) A une solution d'acridine ester 116 (Renotte, R.; Sarlet, G.; Thunus, L.; Lejeune, R. Luminescence 2000, 15, 311-320) (0,40 g, 1,69 mmoles) dans un mélange d'acide 10 sulfurique concentré (80 l), d'eau (320 l) et d'acide acétique (1 mL) est ajouté de l'acide périodique dihydrate (76 mg, 0,33 mmoles) et du diiode (216 mg, 0,85 mmoles). La solution est agitée à reflux pendant 8 heures. Après retour à température ambiante, de l'eau (2 mL) puis une solution aqueuse saturée en carbonate de sodium (10 mL) sont ajoutées. Le milieu est extrait au dichlorométhane (3 x 20 mL). La phase organique est séchée sur 15 sulfate de magnésium, filtrée puis évaporée à sec. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice éluée au dichlorométhane pour conduire par ordre d'élution aux produits suivants : 2,7-Diiodoacridine-9-carboxylate de méthyle (118) 20 (50 mg, 0,10 mmoles); Rendement: 6 %; Ri 0,50 (SiO2, dichlorométhane); Point de fusion: 201-203 C; RMN'H (400 MHz, CDC13) 8 4,24 (s, 3H), 8,04 (m 4H), 8,42 (d, 2H, J= 2 Hz); RMN'3C (100 MHz, CDC13) 8 53,5, 94,7 (2C) , 123,9 (2C), 130,8 (2C), 134,1 (2C), 139,8, 146,8 (2C), 166,7; IR (KBr) v cm-': 1220, 1720; SM (m/z, %) 489 (M+, 100), 458 (29), 430 (18), 347 (10), 303 (17), 164 (14). 25 2904317 2-Iodoacridine-9-carboxylate de méthyle (117) (98 mg, 0,27 mmoles); Rendement: 16 %; Rf: 0,30 (SiO2, dichlorométhane); Point de fusion: 106-108 C; RMN 'H (400 MHz, CDC13) 6 4,20 (s, 3H), 7,58 (m, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,95 (m, 2H), 7,98 (d, 1H, J= 8 Hz), 8,20 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 8,39 (s, 1H); RMN 13C 5 (100 MHz, CDC13) 6 53,2, 93,6, 122,5, 123,7, 125,3, 127,8, 130,0, 130,7, 131,3, 134,0, 135,4, 138,9, 147,1, 148,8, 167,4; IR (KBr) v cm 1: 1218, 1728; SM (m/z, %) 363 (M+, 100), 332 (33), 304 (28), 177 (33). Stade B : N-(2-diéthylaminoéthyl)-2-iodoacridine-9-carboxamide (119) 10 Le composé 119 a été préparé suivant la procédure décrite pour l'obtention du composé 2 en utilisant comme produit de départ le 2-iodoacridine-9-carboxylate de méthyle (117) et en chauffant le milieu réactionnel pendant 24 heures dans le toluène anhydre. Rendement: 58 %; Rf: 0,61 (Al2O3, dichlorométhane / éthanol (99/1, v/v)); Point de fusion: 83-85 C; RMN 1H (400 MHz, CDC13) 8 1,00 (t, 6H, J= 7 Hz), 2,58 (q, 4H, J= 15 7 Hz), 2,78 (t, 2H, J= 6 Hz), 3,79 (q, 2H, J= 6 Hz), 6,85 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,91 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,96 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,08 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,17 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,48 (s, 1H); RMN 13C (50 MHz, CDC13) 8 11,6 (2C), 37,6, 46,8 (2C), 51,8, 93,1, 122,3, 123,6, 125,6, 127,3, 129,7, 130,7, 131,1, 134,2, 138,9, 140,1, 147,2, 148,7, 166,5; IR (KBr) v cm-1: 1636, 2956, 3200-3400; SM (m/z, %) 447 (M+, 1), 177 (3), 86 (100), 58 20 (9). Stade C: dichlorhydrate du N-(2-diéthylaminoéthyl)-2-iodoacridine-9-carboxamide (120) Le composé 120 a été préparé suivant la procédure décrite pour l'obtention du 25 composé 3 en utilisant comme produit de départ le N-(2-diéthylaminoéthyl)-2-iodoacridine-9-carboxamide (119). Rendement: 78 %; Point de fusion: 121-123 C; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 1,29 (t, 6H, J = 7 Hz), 3,22 (m, 4H), 3,41 (m, 2H), 3,96 (m, 2H), 7,79 (m, 1H), 8,06 (t, 1H, J= 7,5 Hz), 8,13 (m, 2H), 8,24 (d, 1H, J= 9 Hz), 8,33 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,45 (s, 1H), 9,55 (t, 1H, J = 6 Hz), 10,79 (m, 1H); RMN 13C (50 MHz, 30 DMSO-d6) 8 8,5 (2C), 34,3, 46,6 (2C), 49,3, 94,6, 122,0, 123,2, 126,2, 126,7, 128,8, 128,5, 133,0, 133,9, 140,6, 142,9, 144,4, 146,0, 165,3; IR (KBr) v cm-1: 1420, 1464, 1654, 2400- 2600, 2976, 3200-3500. 2904317 71 EXEMPLE 28 Synthèse du dichlorhydrate de N-(2-diéthylaminoéthyl)-2,7-diiodoacridine-9-carboxamide (122) H N NEt2 1 1 Ha 2N, éthers 121 122 1 1/ NH2(CH2)2NEt2, PJ(CH3)3, toluène, 0 C 0 N 2/ reflux 118 5 Stade A: N-(2-diéthylaminoéthyl)-2,7-diiodoacridine-9-carboxamide (121) Le composé 121 a été préparé suivant la procédure décrite pour l'obtention du composé 2 en utilisant comme produit de départ le 2,7-diiodoacridine-9carboxylate de méthyle (118) et en chauffant le milieu réactionnel pendant 20 heures dans le toluène anhydre. Rendement: 57 %; R 0,72 (Al2O3, dichlorométhane / éthanol (99/1, v/v)); Point 10 de fusion: 209-211 C; RMN 1H (400 MHz, CDC13) 8 1,03 (t, 6H, J= 7 Hz), 2,63 (q, 4H, J = 7 Hz), 2,80 (t, 2H, J = 6 Hz), 3,81 (q, 2H, J = 6 Hz), 6,90 (m, 1H), 7,88 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,98 (d, 2H, J= 9 Hz), 8,46 (s, 2H); RMN 13C (100 MHz, CDC13) 8 11,7 (2C), 37,8, 46,7 (2C), 51,7, 94,1 (2C), 123,6 (2C), 130,9 (2C), 134,4 (2C), 138,9, 139,3 (2C), 147,1 (2C), 165,9; IR (KBr) v cm-1: 1637, 2924, 3300-3500; SM (m/z, %) 573 (M+, 1), 458 (2), 15 430 (3), 303 (7), 86 (100), 58 (12). Stade B: dichlorhydrate du N-(2-diéthylaminoéthyl)-2,7-diiodoacridine-9-carboxamide (122) Le composé 122 a été préparé suivant la procédure décrite pour l'obtention du 20 composé 3 en utilisant comme produit de départ le N-(2-diéthylaminoéthyl)-2,7-diiodoacridine-9-carboxamide (121). Rendement: 92 %; Point de fusion: 224-226 C; RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6) 8 1,31 (t, 6H, J= 7 Hz), 3,24 (m, 4H), 3,42 (m, 2H), 3,96 (m, 2H), 8,03 (d, 2H, J = 9 Hz), 8,21 (d, 2H, J = 9 Hz), 8,42 (s, 2H), 9,56 (m, 1H), 10,74 (se, 1H); RMN 13C (50 MHz, DMSO-d6) 8 8,6 (2C), 34,4, 46,6 (2C), 49,3, 95,3 (2C), 123,4 25 (2C), 129,6 (2C), 133,9 (3C), 140,3 (2C), 145,5 (2C), 165,0; IR (KBr) v cm-1: 1420, 1663, 2575, 3200-3500. 2904317 72 EXEMPLE 29 Synthèse du dichlorhydrate de N-(2-diéthylaminoéthyl)-2-iodo-9-(4-méthanesulfonamido-2-méthoxyanilino) acridine-4-carboxamide (125) o o Cl OMe NH2 1/ EtOH, HCI, reflux 2/ HCI 2N, éther Y MeO NHSO2Me NaOH 2N MeOH, reflux H 58 CO2Me H CO2H ta Et2NN 123 124 H NHSO2Me 5 Stade A : acide 9,10-dihydro-2-iodo-9-oxoacridine-4-carboxylique (123) A une solution d'ester 58 (0,30 g, 0,79 mmoles) dans de l'éthanol (30 mL) est ajoutée une solution aqueuse de soude 2 N (30 mL). Le mélange réactionnel est porté à reflux pendant 10 minutes puis filtré à chaud. Après retour à température ambiante, le 10 filtrat est acidifié avec de l'acide acétique glacial (pH = 5), concentré au 2/3 et refroidi sous bain de glace jusqu'à précipitation. Le précipité formé est filtré et lavé avec de l'eau puis repris avec de l'éthanol anhydre (30 mL) pour être séché sous vide pour conduire à l'acide 123 (0,26 g, 0,71 mmoles); Rendement: 90 %; Point de fusion: > 400 C; RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,31 (t, 1H, J= 7,5 Hz), 7,64 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 7,77 (t, 1H, J= 7,5 15 Hz), 8,25 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 8,59 (m, 2H), 14,45 (se, 1H); RMN 13C (100 MHz, DMSO-d6) 8 83,3, 118,4, 120,4, 121,5, 123,1, 124,8, 126,0, 133,9, 136,5, 139,9, 140,7, 143,2, 167,8, 175,5; IR (KBr) v cm-1: 1165, 1514, 1615, 3000-3400; SM (m/z, %) 365 (M+, 5), 164 (10), 84 (27), 69 (64), 55 (100). 2904317 73 Stade B : 9-chloro-N-(2-diéthylaminoéthyl)-2-iodoacridine-4-carboxamide Une suspension contenant l'acide 9,10-dihydro-2-iodo-9-oxoacridine-4-carboxylique (123) (0,88 g, 2,41 mmoles), du chlorure de thionyle (5 mL) et du 5 diméthylformamide (1 goutte) est portée à reflux pendant 45 minutes. Le chlorure de thionyle est chassé par évaporation sous vide (température du bain de l'évaporateur < à 40 C). Le chlorure d'acide ainsi formé est repris avec du toluène anhydre (10 mL) pour être une nouvelle fois évaporé à sec. Il est ensuite refroidit à -5 C puis une solution de N,N-diéthyléthylènediamine (1,32 mL, 9,24 mmoles) dans du dichlorométhane anhydre (10 10 mL) est ajouté, sous argon, à -5 C. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 heures. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse de carbonate de sodium 10 % (2 x 20 mL) et une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium (20 mL). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée à sec. Le dérivé chloré 124 obtenu est très instable et est utilisé sans autre purification. (0,93 g, 1,93 15 mmoles); Rendement: 80 %; RMN 'H (200 MHz, CDC13) 6 1,23 (t, 6H, J = 7 Hz), 2,95 (m, 6H), 3,93 (m, 2H), 7,70 (t, 1H, J= 7,5 Hz), 7,91 (t, 1H, J= 7,5 Hz), 8,38 (m, 2H), 8,98 (d, 1H, J= 2 Hz), 9,12 (d, 1H, J= 2 Hz), 11,77 (se, 1H). (124) Stade C: dichlorhydrate de N-(2-diéthylaminoéthyl)-2-iodo-9-(4méthanesulfonamido-2-méthoxyanilino)acridine-4-carboxamide (125) Au composé 9-chloro-N-(2-diéthylaminoéthyl)-2-iodoacridine-4-carboxamide (124) (0,22 g, 0,46 mmoles) en solution dans de l'éthanol anhydre (10 mL) est ajouté la 4-méthanesulfonamido-2-méthoxyaniline (Ferlin, M. G.; Marzano, C.; Chiarelotto, G.; Baccichetti, F.; Bordin, F. Eur. J. Med. Chem. 2000, 35, 827-837) (97 mg, 0,45 mmoles) et 25 de l'acide chlorhydrique concentré (40 L). Le milieu réactionnel est agité à reflux pendant 17 heures. Après retour à température ambiante, une solution aqueuse saturée en carbonate de sodium (20 mL) est ajoutée. La phase aqueuse est ensuite extraite au dichlorométhane (3 x 50 mL). Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis évaporées à sec. Le précipité obtenu est purifié sur colonne d'alumine éluée 30 par un mélange dichlorométhane / éthanol, 99/1 (v/v). Le solide rouge obtenu est repris avec du dichlorométhane (5 mL) puis une solution d'acide chlorhydrique (2 N) dans l'éther anhydre (5 mL). Le mélange est agité 5 minutes à température ambiante puis les solvants 2904317 74 sont chassés par évaporation sous vide. Le résidu est repris avec de l'éther anhydre et agité à température ambiante sous argon, une nuit. Le chlorhydrate obtenu est filtré puis lavé avec de l'éther anhydre pour conduire au composé 125 (96 mg, 0,13 mmoles). Rendement: 28 %; Point de fusion: 235-237 C; RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) 8 1,29 (t, 6H, J = 7 5 Hz), 3,14 (s, 3H), 3,24 (m, 4H), 3,37 (m, 2H), 3,48 (s, 3H), 3,80 (m, 2H), 7, 04 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 7,09 (s, 1H), 7,46 (t, 1H, J= 7,5 Hz), 7,52 (d, 1H, J= 8 Hz), 8,00 (t, 1H, J= 7,5 Hz), 8,16 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,20 (se, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,89 (se, 1H), 9,80 (se, 1H), 10,20 (s, 1H), 10,75 (se, 1H), 11,75 (m, 1H), 13,83 (se, 1H); RMN 13C (50 MHz, DMSO-d6) 8 8,5 (2C), 34,7, 39,5, 46,6 (2C), 49,8, 56,0, 87,0, 104,1, 112,0, 113,7, 116,0, 120,4, 10 121,8, 123,8, 124,8, 125,2, 127,7, 136,2, 137,3, 137,6, 139,1, 140,4, 142,7, 153,6, 155,3, 166,3; IR (KBr) v cm-1: 1150, 1323, 1510, 1618, 2933, 3200-3500; SM (de la forme basique) (m/z, %) 661 (M+, 1), 582 (11), 509 (11), 86 (100), 58 (21). EXEMPLE 30 15 Synthèse du dichlorhydrate de N-(2-diéthylaminoéthyl)-5-iodo-9-(4-méthanesulfonamido-2-méthoxyanilino) acridine-4-carboxamide (127) NHSO2Me MeO NHSO2Me OMe Cl HN 1/ SOCl2, DMF, reflux 2/ NH2(CH2)2Et2, H CO2H CH2Cl2, ta 66 20 Stade A:9-chloro-N-(2-diéthylaminoéthyl)-5-iodoacridine-4-carboxamide (126) Le composé 126 a été préparé suivant la procédure décrite pour l'obtention du composé 124 en utilisant comme produit de départ l'acide 9,10-dihydro-5-iodo-9-oxoacridine-4-carboxylique (66). Rendement: 93 %; Composé très instable; RMN 1H (200 25 MHz, CDC13) 6 1,38 (t, 6H, J= 7 Hz), 3,17 (q, 4H, J= 7 Hz), 3,37 (m, 2H), 4,22 (m, 2H), 7,41 (dd, 1H, J= 9, 7 Hz), 7,78 (dd, 1H, J= 8,5, 7 Hz), 8,44 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 8,51 (d, 1H, J = 7 Hz), 8,60 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,99 (d, 1H, J = 7 Hz), 12,40 (m, 1H). 2904317 Stade B: dichlorhydrate de N-(2-diéthylaminoéthyl)-5-iodo-9-(4-méthanesulfonamido-2-méthoxyanilino) acridine-4-carboxamide (127) Le composé 127 a été préparé suivant la procédure décrite pour l'obtention du composé 125 en utilisant comme produit de départ le 9-chloro-N-(2-diéthylaminoéthyl)-5- 5 iodoacridine-4-carboxamide (126). Rendement: 38 %; Point de fusion: 212-214 C; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 1,28 (t, 6H, J = 7 Hz), 3,13 (s, 3H), 3,25 (q, 4H, J = 7 Hz), 3,40 (m, 2H), 3,48 (s, 3H), 3,85 (m, 2H), 7,02 (m, 2H), 7,21 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,55 (m, 2H), 8,39 (m, 1H), 8,54 (m, 2H), 8,89 (d, 1H, J = 7 Hz), 10,06 (s, 1H), 10,25 (se, 1H), 10,81 (m, 1H), 12,00 (se, 1H), 14,70 (se, 1H); RMN 13C (100 MHz, DMSO-d6) 8 8,3 (2C), 10 34,4, 39,5, 46,4 (2C), 49,5, 55,7, 89,5, 103,7, 111,6, 113,8, 114,2, 117,8, 122,7, 123,5, 125,2, 125,4, 127,5, 129,6, 135,9, 138,9, 139,3, 140,0, 146,0, 153,2, 156,9, 167,6; IR (KBr) v cm-1: 1151, 1325, 1513, 1585, 1613, 2900-3100, 3200-3500; SM (de la forme basique) (m/z, %) 661 (M+, 1), 582 (9), 509 (15), 446 (13), 383 (12), 86 (100). 15 EXEMPLE 31 Synthèses du dichlorhydrate de N-(2-diéthylaminoéthyl)-7-iodo-9-(4-méthanesulfonamido-2-méthoxyanilino) acridine-4-carboxamide (129) et du N-(2-diéthylaminoéthyl)-7-(tributylstannyl)-9(4-méthanesulfonamido-2-méthoxyanilino) acridine-4-carboxamide (131) 20 Stade A: 9-chloro-N-(2-diéthylaminoéthyl)-7-iodoacridine-4-carboxamide (128) 25 Le composé 128 a été préparé suivant la procédure décrite pour l'obtention du composé 124 en utilisant comme produit de départ l'acide 9,10-dihydro-7-iodo-9-oxoacridine-4-carboxylique (81). Rendement: 96 %; Composé très instable; RMN 1H (200 2904317 76 MHz, CDC13) 8 1,12 (t, 6H, J = 7 Hz), 2,75 (m, 6H), 3,77 (q, 2H, J = 6 Hz), 7,72 (dd, 1H, J= 8,5, 7 Hz), 8,00 (m, 2H), 8,49 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 8,74 (s, 1H), 8,98 (d, 1H, J= 7 Hz), 11,60 (m, 1H). 5 Stade B: dichlorhydrate de N-(2-diéthylaminoéthyl)-7-iodo-9-(4-méthanesulfonamido-2-méthoxyanilino) acridine-4-carboxamide (129) Le composé 129 a été préparé suivant la procédure décrite pour l'obtention du composé 125 en utilisant comme produit de départ le 9-chloro-N-(2-diéthylaminoéthyl)-7-iodoacridine-4-carboxamide (128). Rendement: 33 %; Point de fusion: 208-210 C; RMN 10 'H (400 MHz, DMSO-d6) 8 1,28 (t, 6H, J = 7 Hz), 3,13 (s, 3H), 3,24 (m, 4H), 3,37 (m, 2H), 3,49 (s, 3H), 3,80 (m, 2H), 7,06 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 7,09 (s, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,97 (d, 1H, J= 9 Hz), 8,19 (d, 1H, J= 9 Hz), 8,58 (m, 2H), 8,70 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 9,95 (t, 1H, J= 6 Hz), 10,26 (s, 1H), 10,85 (m, 1H), 11, 80 (m, 1H), 14,04 (se, 1H); RMN 13C (100 MHz, DMSO-d6) 8 8,3 (2C), 34,3, 39,5, 46,4 (2C), 49,5, 55,7, 89,2, 103,7, 111,7, 114,2, 15 114,8, 119,9, 121,9, 122,7, 123,4, 127,5, 129,1, 133,3, 135,7, 137,9, 138,2, 140,2, 143,2, 153,3, 155,0, 167,2; IR (KBr) v cm-1: 1150, 1324, 1511, 1586, 1618, 2926, 3300-3500; SM (de la forme basique) (m/z, %) 661 (M+, 7), 582 (47), 509 (62), 466 (29), 439 (21), 383 (17), 86 (100), 58 (13). Anal. Calculée pour C29H32IN504S, 2HC1, 2H20: C, 43,65; H, 4,97; N, 9,09. Trouvée: C, 43,37; H, 4,64; N, 8,93. 20 McO2SHN OMe McO2SHN OMe NH NH Stade C: N-(2-diéthylaminoéthyl)-7-(tributylstannyl)-9-(4-méthane sulfonamido-2-méthoxyanilino)acridine-4-carboxamide (131) Le composé 131 a été préparé suivant la procédure décrite pour l'obtention du 25 composé 32 en utilisant comme produit de départ le N-(2-diéthylaminoéthyl)-7-iodo-9-(4-méthanesulfonamido-2-méthoxyanilino) acridine-4-carboxamide (130) (fraîchement préparé à partir du dichlorhydrate 129 traité par une solution aqueuse saturée de carbonate 10 2904317 77 de sodium puis extrait au dichlorométhane) et en chauffant à reflux pendant 4,5 heures. Le résidu obtenu est chromatographié sur colonne d'alumine éluée par un mélange d'acétate d'éthyle et d'éthanol (96/4, v/v). Rendement: 34 %; Rf: 0,48 (Al203, acétate d'éthyle / éthanol (96/4, v/v)); Point de fusion: 139-141 C; IR (KBr) v cm-': 1152, 1457, 1507, 5 1592, 2924; SM m/z 826,5 [M+H]+. EXEMPLE 32 Synthèse du dichlorhydrate de N-(2-diéthylaminoéthyl)-9-(5-iodo-4-méthanesulfonamido-2-méthoxyanilino) acridine-4-carboxamide (137) NHSO2Me NHSO2Me BTEAICl2, CaCO3 OMeCH2Cl2, MeOH, reflux NHCO2Et 132 CH3SO2CI pyridine, 0 C OMe NHCO2Et 133 NaOH 10%reflux MeO OMe NHCO2Et 134 NHSO2Me Cl HN Stade A: N-(4-amino-5-iodo-2-méthoxybenzène)carbamate d'éthyle (133) Au dérivé anilinique 132 (Ferlin, M. G.; Marzano, C.; Chiarelotto, G.; Baccichetti, F.; Bordin, F. Eur. J. Med. Chem. 2000, 35, 827-837) (0,40 g, 1,90 mmoles) en solution 15 dans un mélange de méthanol (15 mL) et de dichlorométhane (40 mL) est ajouté du BTEAIC12 (Kajigaeshi, S.; Kakinami, T.; Yamasaki, H.; Fujisaki, S.; Okamoto, T. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1988, 61, 600-602) (0,81 g, 2,09 mmoles) et du carbonate de calcium (0,32 mg, 3,08 mmoles). Le milieu réactionnel est agité à reflux pendant 45 minutes. Après retour à température ambiante, le mélange est filtré sur Célité 521. Le filtrat est ensuite 20 concentré aux 1/3 sous vide puis la phase organique est lavée avec une solution aqueuse de bisulfite de sodium 5 % (10 mL), une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium (10 mL), de l'eau (10 mL) et enfin une solution aqueuse saturée en NaCl (10 mL). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis évaporée à sec. Le résidu obtenu est chromatographié sur colonne d'alumine éluée par un mélange d'acétate / pentane 2904317 78 (7/3, v/v) pour conduire au composé iodé 133 (102 mg, 0,30 mmoles). Rendement: 16 %; liquide visqueux; Rf: 0,79 (Al2O3, d'acétate / pentane (7/3, v/v)); RMN 1H (200 MHz, CDC13) 8 1,29 (t, 3H, J= 7 Hz), 3,78 (s, 3H), 4,01 (m, 2H), 4,19 (q, 2H, J= 7 Hz), 6,31 (s, 1H), 6,84 (se, 1H), 8,25 (se, 1H); RMN 13C (100 MHz, CDC13) 8 14,7, 55,8, 61,2, 72,8, 5 97,8, 120,5, 128,4, 142,8, 149,8, 153,7; IR (CC14) v cm-1: 1221, 1529, 3200-3500; SM (m/z, %) 336 (M+, 100), 290 (16), 264 (18), 249 (18), 108 (32), 94 (20), 52 (20). Stade B: N-(5-iodo-4-méthanesulfonamido-2-méthoxybenzène)carbamate d'éthyle (134) 10 Au dérivé aminé 133 (0,64 g, 1,90 mmoles) en solution dans de la pyridine anhydre (5 mL) est ajouté goutte à goutte, à -15 C, sous argon, du chlorure de méthanesulfonyle (0,16 ml, 2,09 mmoles) (température interne < à -5 C). Le milieu réactionnel est conservé une nuit au réfrigérateur puis concentré au 2/3 sous vide. Le mélange est ensuite repris avec de l'eau puis la pyridine restante est neutralisée par ajout d'acide chlorhydrique 15 concentré. La phase aqueuse est extraite avec du dichlorométhane (3 x 30 mL). La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis évaporée à sec. Le résidu obtenu est chromatographié sur colonne d'alumine éluée par du dichorométhane pour conduire au composé 134 (0,43 g, 1,05 mmoles). Rendement: 55 %; Point de fusion: 153-155 C; Rf: 0,08 (Al2O3, dichorométhane); RMN 1H (400 MHz, CDC13) 8 1,31 (t, 3H, J= 7 Hz), 2,94 20 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,21 (q, 2H, J= 7 Hz), 6,45 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 8,53 (se, 1H); RMN 13C (100 MHz, CDC13) 8 14,5, 39,8, 56,1, 61,6, 82,4, 106,8, 126,8, 127,4, 132,1, 148,6, 153,2; IR (KBr) v cm-1: 1150, 1337, 1526, 1708, 3195, 3353; SM (m/z, %) 414 (M+, 40), 335 (100), 291 (13), 263 (40), 136 (12). 25 Stade C: 5-iodo-4-méthanesulfonamido-2-méthoxyaniline (135) Le carbamate d'éthyle 134 (0,60 g, 1,45 mmoles) est porté à reflux 1,5 heures en présence d'une solution aqueuse de soude 10 % (10 mL). Après retour à température ambiante, le milieu réactionnel est ajusté à pH = 8 par addition d'acide chlorhydrique concentré. Les phases aqueuses sont extraites avec du dichlorométhane (4 x 50 mL). Les 30 phases organiques sont réunies, séchées, filtrées puis évaporées à sec pour conduire à l'amine 135 (0,44 g, 1,29 mmoles). Rendement: 89 %; Point de fusion: 110-112 C; Rf: 0,08 (Al2O3, dichorométhane); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 2,96 (s, 3H), 3,75 (s, 2904317 79 3H), 5,07 (s, 2H), 6,76 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 8,94 (s, 1H); RMN 13C (100 MHz, DMSO-d6) 8 40,9, 55,5, 89,7, 111,7, 121,7, 126,0, 138,8, 146,3; IR (KBr) v cm-1: 1221, 1529, 1723, 3356, 3430; SM (m/z, %) 342 (M+, 19), 263 (100), 136 (18), 121 (12). 5 Stade D: dichlorhydrate de N-(2-diéthylaminoéthyl)-9-(5-iodo-4-méthanesulfonamido-2-méthoxyanilino) acridine-4-carboxamide (137) Le composé 137 a été préparé suivant la procédure décrite pour l'obtention du composé 125 en utilisant comme produits de départ le 9-chloro-N-(2-diéthylaminoéthyl)acridine-4-carboxamide (136) (Atwell, G. J.; Cain, B. F.; Baguley, B. 10 C.; Finlay, G. J.; Denny, W. A. J. Med. Chem. 1984, 27, 1481-1485) et le 5-iodo-4-méthanesulfonamido-2-méthoxyaniline (135). Rendement: 33 %; Point de fusion: 213-215 C; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 1,28 (t, 6H, J= 7 Hz), 3,16 (s, 3H), 3,24 (q, 4H, J= 7 Hz), 3,38 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 3,82 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 8,02 (m, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,19 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,28 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,61 (d, 1H, J = 15 8Hz), 8,74 (d, 1H, J= 7Hz), 9,50 (se, 1H), 9,95 (se, 1H), 10,856 (se, 1H), 11, 80 (se, 1H), 14,20 (se, 1H); RMN 13C (50 MHz, DMSO-d6) 8 8,3 (2C), 34,3, 41, 4 (2C), 46,4, 49,5, 56,0, 86,4, 111,1, 113,6, 114,5, 119,7, 120,2, 122,6, 124,5, 124,9, 128,0, 129,1, 133,6, 135,9 (2C), 138,3, 138,8, 139,2, 153,0, 156,0, 167,3; IR (KBr) v cm-1: 1151, 1320, 1522, 1572, 1623, 2927, 3300-3500; SM (de la forme basique) (m/z, %) 661 (M+, 2), 582 (24), 20 509 (25), 456 (74), 383 (73), 340 (40), 128 (27), 86 (100), 58 (19). Le tableau I qui suit illustre les structures chimiques et des données physiques de certains composés de formules (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) et (Ie) de l'invention avant leur marquage décrit ci-après ainsi que de certains composés de formule (II) selon l'invention. 2904317 Tableau I R~ Ar-CONH (CH2) N R2 R3 N R1-Ar m R2 R3 Sel Pf ( C) 2 2 Et Et - 105-107 3 HC1 151-152 6 I 2 Et Et - Liq 2HC1 127-129 9 / 2 Et Et - 208-210 10 HC1 217-219 12 2 Et Et - 76-78 13 HC1 163-165 15 2 Et Et - Liq 16 2HC1 128130 20 I N~ 2 Et Et - Liq 21 2HC1 208-210 25 N 2 Et Et - 136-138 26 2HC1 217-219 30 2 Et Et - 75-77 31 2HC1 104-106 34 o 2 Et Et - 234-236 35 2HC1 164-166 38 \N 2 Et Et - Liq 39 2HC1 152-154 45 2 Et Et - 60-62 46 2HC1 201-203 48 '~ I 4 Pr Pr - Liq 49 2HC1 133-135 54 o i 2 Et Et - 248-250 N 55 2HC1 269-271 59 o 2 Et Et - 250-252 " H 60 2HC1 298-300 64 o 2 Et Et -215-217 H" 65 2HC1 262-264 2904317 81 68 2 Et Et - 148-150 1 69 2HC1 251-253 77 o 2 Et Et - 208-210 H1 78 2HC1 266-268 83 o 2 Et Et - 140-142 H1 84 2HC1 220-222 86 i O 2 Et Et - 144-146 ' H1~ 87 2HC1 228-230 90 2 Et Et - 103-105 91 2HC1 219-221 94 Ur2 Et Et - 108-110 95 2HC1 215-217 97 2 Et Et - 81-83 98 2HC1 134-136 101 2 Et Et - 64-66 102 2HC1 144-146 106 N 1 2 Et Et - 80-82 107 2HC1 201-203 110 2 Et Et - 176-178 111 2HC1 213-215 114 N ,--.-- 2 Et Et - 78-80 115 2HC1 128-130 119 1 2 Et Et - 83-85 N 120 2HC1 121-123 121 , 2 Et Et - 209-211 N 122 2HC1 224-226 125 McO2SHN OMe 2 Et Et _ 235-237 'NH 2HC1 N 2904317 82 McO2SHN, ,~OMe NH 127 1 N,O 2 Et Et 2HC1 212-214 129 McO2SHN, ,~OMe 2 Et Et _ 208-210 NH 2HC1 137 McO2SHN, ,~OMe 2 Et Et _ 213-215 I~ NH 2HC1 - Et désigne un radical éthyle, - Pr désigne un radical propyle, - "Liq" signifie que le produit se présente sous forme d'un liquide, 5 - Pf désigne le point de fusion. Le tableau II suivant illustre la structure de composés de formule (VII), précurseurs des composés de formules (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), et (II). 10 Tableau II /R2 (Bu)3SnùArùCONHù(CH2)mùN R3 (VII) N RI-Ar m R2 R3 Pf ( C) N 17 N~ 2 Et Et Liq Sn(Bu)3 32 Bu) Sn 2 Et Et Liq 47 (Bu),sn N' 2 Et Et Liq o 2 Et Et Liq (Bu)3Sn L1 ~ 1 2904317 83 103 Sn(Bu)3 2 Et Et Liq 131 McO2SHN OMe 2 Et Et Liq NH (Bu)3Sn. 1 - Bu désigne un radical butyle EXEMPLE 33 : Marquage 33.1. Première alternative de préparation des composés de formule (II) marqués MATERIELS ET METHODES Le Na1251 et le Na1311 sont fournis par la Société Amersham. L'Extrelut ainsi que le tampon citrate de sodium/ acide chlorhydrique pH = 4 proviennent de la Société 10 Merck. Les mesures de radioactivité ont été réalisées, dans le cas d'échange direct, sur un AMBIS 400 (Scanalytics, CSPI, San Diego, CA, USA). Dans le cas des marquages à haute activité spécifique, Les purifications HPLC ont été réalisées sur un appareil Shimadzu (LC 6A pump, SCL 6B controller, CR5A integrator) muni d'une colonne ZORBAX 80À extend C18 (4,6 x 150 mm) connectée en série avec un spectrophotomètre UV de type Shimadzu 15 SPD 6AV et un détecteur gamma Raytest Steffi. La colonne est éluée par un mélange eau / méthanol / 0,2 % ammoniaque avec un débit de 1 mL / minute et un gradient linéaire d'élution en méthanol de 70 à 100 % sur une période de 10 minutes. Les puretés radiochimiques ont été déterminées après analyse HPLC (HP1100, Hewlett Packard, Les Ulis, France). La colonne purospher RP18 e (5 m) est couplée à un détecteur à barette de 20 diodes et un détecteur de radioactivité Flow one A500 Radiomatic (Packard, Canberra, Australia). La chromatographie est réalisée en utilisant un mélange eau / méthanol / 0,2 % ammoniaque avec un débit de 0,5 mL / minute et un gradient linéaire d'élution en méthanol de 70 à 100 % sur une période de 10 minutes. Les produits marqués ont été identifiés en comparant leurs valeurs CCM (Rf) ou HPLC (Rt) avec celles obtenues pour 25 les composés non-marqués correspondant. 5 2904317 84 Mode opératoire général pour la préparation des produits marqués à l'iode 1251 par échange direct. Le chlorhydrate (2-3 mg) est dissous dans 500 L d'une solution tampon citrate-acide chlorhydrique (pH = 4) contenant 100 L d'une solution aqueuse de sulfate de 5 cuivre (5 mg/mL). A ce mélange est ensuite ajouté une solution aqueuse d'iodure de sodium Na125I présentant une activité comprise entre 111 et 148 MBq. Le mélange réactionnel est chauffé à 120-150 C pendant une heure. Le brut réactionnel est repris par 500 L d'eau désionisée et la réaction est contrôlée par chromatographie sur couche mince (alumine, dichlorométhane / éthanol (97/3, v/v)). Un analyseur de plaques permet alors de 10 compter la radioactivité et de déterminer le pourcentage d'incorporation de 125I dans la molécule. Après passage à pH basique (>10) à l'aide d'une solution de soude 1N (100 L), le mélange est purifié sur une cartouche d'extrelut (élution par 5 fois 3 mL de dichlorométhane). Après évaporation, le résidu est repris dans le dichlorométhane anhydre (2 mL) puis par une solution d'acide chlorhydrique 2 N dans l'éther (5 mL) puis évaporé. 15 Le chlorhydrate obtenu est repris dans l'éther anhydre (5 mL) et évaporé sous vide. On obtient ainsi le composé radiomarqué avec un rendement et une pureté radiochimique donnés dans le tableau suivant III : Tableau III Chlorhydrate de départ Température de Composé de formule (II) Rende Puretéa chauffage marqué à l'iode 125 ment (%) (Temps) (%) O Et 150 C (1 heure)HEt 77 97 1~~ H HCI Et O Et composé 3 1251 HCI O Et 120 C (1 heure) O Et 39 98 N \iN Et H~N Et IBN' H 2HCI 1251N , 2HCI composé 7 H 150 C (1 heure) H 75 98 N O 1251 FIN Et ,HCI~NEt HC~N Et Et composé 10 composé 10 S O 150 C (1 heure) S O 73 99 HN HN , HO N 1251 , HCI ~N Et Et Et composé 13 20 2904317 85 N 150 C (1 heure) 1251N HN~ Et 68 98 2HC~NEt , 2HCI N, ,HI , Et Et composé 21 NH C (1 heure) 1251 •NH O 22 95 N N150 N H~ NEt , 2HCI Et 2HCI Et composé 26 O Et 150 C (1 heure) O Et 92 99 N NON Et N, H~N~Et 1 " , 2HCI 1251 , 2HCI composé 31 H 150 C (1 heure) N H , HCI 54 99b N 1251 âI I HH H ,HCI ~N.Et "N.Et O 0 Et O O Et composé 35 -'--N ,2HCI 150 C (1 heure) NN.Et 43 96 H 1 251 o Et 1 NON Et composé 39 O Et 150 C (1 heure) O Et 68 99 N ~N~ ~N N Et 1 Et H r , 2HCI 251~~N% , HCI composé 46 'Pureté radiochimique après extrelut bCCM, Al203, dichlorométhane / éthanol (9/1, v/v) 33.2. Deuxième alternative de préparation des composés de formule (II) marqués Selon cette deuxième alternative, on utilise comme intermédiaires les composés de formule (VII). Préparation du dichlorhydrate de 1251 -N-(2-diéthylaminoéthyl)-310 iodoimidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide [125I]416) (marquage à haute activité spécifique). Dans un vial est additionné, à une solution du trialkylstannane 17 (0,43 mg) dans de l'éthanol (100 L), un mélange acide acétique / éthanol (1/1, v/v, 20 L), du Na125I (375 18,9 MBq) et de l'acide peracétique (20 L). Le vial est scellé et on agite, à 15 température ambiante, avec un vortex pendant 30 minutes. Une solution de métabisulfite de sodium (20 mg) dans de l'eau (100 g,L) puis une solution de soude 5 N (100 g,L) sont ajoutées et le mélange est agité quelques minutes avec un vortex. La solution est déposée sur une colonne d'extrelut et le vial est rincé avec un mélange eau / éthanol (1/1, v/v, 2 x 5 2904317 86 100 mL). Après dix minutes de contact, la colonne est éluée avec du dichlorométhane (5 x 2 mL). La phase organique est évaporée sous vide et le résidu est séparé sur colonne HPLC (vitesse d'élution : 1 mL /minute). Les temps de rétention obtenus sont : 7,22 minutes (composé 15 marqué à 125I) et 16,7 minutes (composé 17). Les différentes fractions 5 collectées sont évaporées sous vide. Le résidu est repris par du dichlorométhane anhydre (1 mL) puis par une solution d'acide chlorhydrique 2 N dans l'éther (2 mL). La solution est évaporée sous vide. Le résidu est repris dans l'éther anhydre (2 mL) et évaporé sous vide pour conduire au dichlorhydrate de 1251 -N-(2-diéthylaminoéthyl)-3-iodoimidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide ([125I]-16) (7,96 MBq). Rendement radiochimique: 57 %; Pureté 10 radiochimique: 99 %. Préparation du dichlorhydrate de 131I -N-(2-diéthylaminoéthyl)-6-iodoquinoléine-2-carboxamide [131I]-(31) (marquage à haute activité spécifique). Dans un vial sont ajoutées successivement, à une solution du trialkylstannane 15 32 (0,45 mg) dans de l'éthanol (100 L), une solution d'acide chlorhydrique 0,5 N (100 L), du Na131I (100 L, 1,30 GBq) et une solution aqueuse de chloramine T, monohydrate (1 mg/mL, 100 L). Le vial est scellé et agité, à température ambiante, avec un vortex pendant 30 minutes. Une solution de métabisulfite de sodium (20 mg) dans l'eau (100 L) puis une solution de soude 3 N (150 L) sont ajoutées et le mélange est agité quelques 20 minutes avec un vortex. La solution est déposée sur une colonne d'extrelut et le vial est rincé avec un mélange eau / éthanol (1/1, v/v, 2 x 100 mL). Après dix minutes, la colonne est éluée avec du dichlorométhane (5 x 2 mL). La phase organique est évaporée sous vide et le résidu est chromatographié sur colonne HPLC (vitesse d'élution : 1 mL /minute). Les temps de rétention obtenus sont : 9,75 minutes (composé 30 marqué par 131I) et 19,9 25 minutes (composé 32). Les différentes fractions collectées sont évaporées sous vide. Le résidu est repris par du dichlorométhane anhydre (1 mL) puis par une solution d'acide chlorhydrique 2 N dans l'éther (2 mL). La solution est évaporée sous vide. Le précipité obtenu est repris dans l'éther anhydre (2 mL) et évaporé sous vide pour conduire au dichlorhydrate de 1311 -N-(2-diéthylaminoéthyl)-6-iodoquinoléine-2-carboxamide [131I]- 30 (31) (677 MBq). Rendement radiochimique: 52 %; Pureté radiochimique: 99 %. 2904317 87 Préparation du chlorhydrate de 1311 -N-(2-diéthylaminoéthyl)-6-iodoquinoxaline-2-carboxamide [131I]-(46) (marquage à haute activité spécifique). Dans un vial sont ajoutées successivement, à une solution du trialkylstannane 47 (0,45 mg) dans de l'éthanol (100 L), une solution d'acide chlorhydrique 0,5 N (100 5 L), du Na131I (120 L, 1,49 GBq) et une solution aqueuse de chloramine T, monohydrate (1 mg/mL, 100 L). Le vial est scellé et agité, à température ambiante, avec un vortex pendant 20 minutes. Une solution de métabisulfite de sodium (20 mg) dans l'eau (100 L) puis une solution de soude 3 N (150 L) sont ajoutées et le mélange est agité quelques minutes avec un vortex. La solution est déposée sur une colonne d'extrelut et le vial est 10 rincé avec un mélange eau / éthanol (1/1, v/v, 2 x 100 mL). Après dix minutes, la colonne est éluée avec du dichlorométhane (5 x 2 mL). La phase organique est évaporée sous vide et le résidu est chromatographié sur colonne HPLC (vitesse d'élution : 1 mL /minute). Les temps de rétention obtenus sont : 7,8 minutes (composé 45 marqué par 131I) et 17,2 minutes (composé 47). Les différentes fractions collectées sont évaporées sous vide. Le résidu est 15 repris par du dichlorométhane anhydre (1 mL) puis par une solution d'acide chlorhydrique 2 N dans l'éther (2 mL). La solution est évaporée sous vide. Le précipité obtenu est repris dans l'éther anhydre (2 mL) et évaporé sous vide pour conduire au chlorhydrate de 1311 - N- (2-diéthylaminoéthyl)-6-iodoquinoxaline-2-carboxamide [131I]-(46) (1,02 GBq). Rendement radiochimique: 68 %; Pureté radiochimique: 98 %. 20 Préparation du dichlorhydrate de 1251 -N-(2-diéthylaminoéthyl)-9,10-dihydro-7-iodo-9-oxoacridine-4-carboxamide [125I]-(84) (marquage à haute activité spécifique). Dans un vial sont ajoutées successivement, à une solution du trialkylstannane 25 85 (0,12 mg) dans de l'éthanol (30 L), une solution éthanolique d'acide acétique 1 % (30 L), du Na125I dans la soude (5 L, 11,1 MBq) et une solution aqueuse de chloramine T, monohydrate (0,4 mg/mL, 15 L). Le vial est scellé et agité, à température ambiante, avec un vortex pendant 10 minutes. Une solution de soude 0,1 N (20 L) est ajoutée et le mélange est agité quelques minutes avec un vortex. La solution est déposée sur une 30 colonne d'extrelut et le vial est rincé avec un mélange eau / éthanol (1/1, v/v, 2 x 100 mL). Après dix minutes, la colonne est éluée avec du dichlorométhane (5 x 2 mL). La phase organique est évaporée sous vide et le résidu est chromatographié sur colonne HPLC 2904317 88 (vitesse
d'élution : 1 mL /minute). Les temps de rétention obtenus sont : 11,5 minutes (composé 83 marqué par 125I) et 19,8 minutes (composé 85). Les différentes fractions collectées sont évaporées sous vide. Le résidu est repris par du dichlorométhane anhydre (1 mL) puis par une solution d'acide chlorhydrique 2 N dans l'éther (2 mL). La solution est 5 évaporée sous vide. Le précipité obtenu est repris dans l'éther anhydre (2 mL) et évaporé sous vide pour conduire au dichlorhydrate de 1251 -N-(2-diéthylaminoéthyl)-9,10-dihydro- 7-iodo-9-oxoacridine-4-carboxamide [125I]-(84) (6,33 MBq). Rendement radiochimique: 57 %; Pureté radiochimique: 99,9 %. 10 Préparation du dichlorhydrate de 1251 -N-(2-diéthylaminoéthyl)-5- iodoacridine-4-carboxamide (102) [125I]-(102) (marquage à haute activité spécifique). Dans un vial sont ajoutées successivement, à une solution du trialkylstannane 103 (0,12 mg) dans de l'éthanol (30 L), une solution tampon citrate-acide chlorhydrique (pH = 4) (20 L), du Na125I dans la soude (8 L, 29,6 MBq) et une solution aqueuse de 15 chloramine T, monohydrate (0,5 mg/mL, 15 L). Le vial est scellé et agité, à température ambiante, avec un vortex pendant 10 minutes. Une solution de soude 0,1 N (20 L) est ajoutée et le mélange est agité quelques minutes avec un vortex. La solution est déposée sur une colonne d'extrelut et le vial est rincé avec un mélange eau / éthanol (1/1, v/v, 2 x 100 mL). Après dix minutes, la colonne est éluée avec du dichlorométhane (5 x 2 mL). La 20 phase organique est évaporée sous vide et le résidu est chromatographié sur colonne HPLC (vitesse d'élution : 1 mL /minute). Les temps de rétention obtenus sont : 11,0 minutes (composé 101 marqué par 125I) et 17,7 minutes (composé 103). Les différentes fractions collectées sont évaporées sous vide. Le résidu est repris par du dichlorométhane anhydre (1 mL) puis par une solution d'acide chlorhydrique 2 N dans l'éther (2 mL). La solution est 25 évaporée sous vide. Le précipité obtenu est repris dans l'éther anhydre (2 mL) et évaporé sous vide pour conduire au dichlorhydrate de 1251 -N-(2-diéthylaminoéthyl)-5-iodoacridine-4-carboxamide ([125I]-102) (19,6 MBq). Rendement radiochimique: 66 %; Pureté radiochimique: 99 %. 30 Les composés conformes à l'invention ont été soumis à des tests pharmacologiques qui ont démontré leur utilité pour le traitement et/ou le diagnostic du mélanome malin. 2904317 89 EXEMPLE 34 : Biodistribution des molécules chez la souris porteuse de mélanome Protocole expérimental : la sélection des molécules avec le profil pharmacocinétique le mieux adapté à une application au diagnostic ou à la thérapie repose 5 sur l'étude de leur biodistribution après marquage par 125I chez la souris mâle C57BL6 porteuse de tumeur mélanique murine B16 FO greffée. La répartition de la radioactivité dans l'organisme (tumeur et autres organes) des différents composés est quantifiée à l'aide d'un analyseur d'images, Ambis 4000, sur coupes d'animaux entiers. Tout en utilisant un nombre d'animaux moindre que la méthode traditionnelle de comptage, cette technique 10 parait plus prédictive de l'imagerie scintigraphique. Toute l'expérimentation in vivo est conduite dans le cadre défini par les lois françaises relatives à l'expérimentation animale. Les cellules de mélanome B16 FO sont fournies par 1'ATCC et cultivées en monocouches dans du milieu de culture (MEM, Invitrogen) supplémenté avec 10 % de sérum de veau foetal et des antibiotiques. Les cultures sont entretenues par repiquage après 15 trypsinisation. Les cellules des premiers passages sont congelées et conservées dans l'azote liquide. Pour la transplantation, les cellules en culture à confluence sont détachées par trypsinisation et lavées avec du tampon phosphate (PBS). Elles sont remises en suspension dans du PBS et injectées par voie sous-cutanée aux souris (3 x 105 cellules; 0,lmL) sur le flanc gauche. Après dix jours, les tumeurs sont palpables avec un pourcentage de prise de 20 98-100 %. La molécule marquée par 1251 est injectée par la veine caudale (0,1 mol, 1,1-1,5 MBq/animal) à dix animaux par produit. A différents temps après l'administration (1, 3, 6, 24 ou 72 heures), deux souris sont sacrifiées par inhalation de CO2 et rapidement congelées dans l'azote liquide. L'animal est alors cryosectionné à -22 C, à l'aide d'un 25 cryomicrotome Reichert-Jung (Leica Instruments, Rueil Malmaison, France) en coupes de 40 m d'épaisseur qui sont laissées à déshydrater au froid pendant 48 heures. La répartition de la radioactivité contenue dans les coupes est analysée à l'aide d'un analyseur AMBIS 4000 (Scanalytics, CSPI, San Diego, CA) qui est un compteur proportionnel à chambre multifils précédemment validé et étalonné pour le suivi de l'iode 30 chez la souris. Les mesures nécessitent des temps d'acquisition de 1000 minutes. La quantification de la radioactivité dans les différents organes est réalisée à partir de l'image en deux dimensions de la coupe de souris affichée à l'écran, dans les régions d'intérêt 2904317 définies et délimitées. La valeur de radioactivité par unité de surface (cpm/mm2) est convertie en concentration (kBq/g) et exprimée en pourcentage de la dose injectée/g de tissu (%DI/g). Parallèlement à l'étude autoradiographique, la cinétique des produits est suivie 5 par imagerie scintigraphique des souris après injection de composé marqué (3,7 MBq) à l'aide d'une gamma caméra dédiée (gamma imager Biospace) qui permet l'imagerie in vivo et sarépétition chez un même animal. Résultats : 10 La biodistribution des composés marqués par 1251 mesurée par le %DI/gdans les différents organes de la souris porteuse de mélanome, est représentée sur les tableaux 1-13 suivantes (seuls les organes où la présence de radioactivité a été visualisée et quantifiée sont reportés). 15 Les tableaux 1 à 13 résument les concentrations de radioactivité mesurées de 1 à 72 heures dans les différents organes après l'administration i.v. d'un composé marqué par 1251 chez la souris C57BL6 porteuse d'un mélanome B 16 greffé en sous-cutané. Concentration de radioactivité dans les tissus : tumeur (B 16), contenu intestinal (Ci), Contenu stomacal (Cs), muscle squelettique (muscle), sang (mesuré dans la 20 cavité cardiaque), urines (vessie), tissus pigmentés de l'oeil (uvée), vésicule biliaire (VB), vésicules séminales (VS), moelle osseuse (MO). 5 2904317 91 Tableau 1 : Biodistribution composé 3 (Dose=1,50 MBq) 1H 3H 6 H 24 H 72 H Moyenne Ecart Moyenne Ecart Moyenne Ecart Moyenne Ecart Moyenne Ecart type Type type type type B 16 12,99 2,72 11,38 2,20 8,95 0,72 6,97 3,87 1,52 0,46 cerveau 4,37 0,92 0,78 0,24 0,25 0,05 Ci 7,82 25,85 16,22 18,72 7,67 3,03 1,75 Cs 27,82 8,46 24,69 8,37 10,79 3,52 3,10 1,97 foie 9,46 1,18 4,75 0,60 2,73 0,36 muscle 1,92 0,55 0,83 0,17 0,38 0,05 pancréas 10,18 1,66 8,19 poumons 11,82 2,16 4,43 0,88 2,12 0,29 rate 9,70 3,28 2,59 0,13 8,05 0,20 rein 13,30 2,45 5,65 0,77 3,07 0,29 sang 2,97 0,55 1,77 0,09 1,74 uvée 13,21 1,68 13,90 1,79 12,76 2,26 12,28 6,22 7,84 9,38 Tableau 2 : Biodistribution composé 7 (Dose=0,94 MBq) 1 3 6 24 72 heure heures heures heures heures Moyenne Ecart Moyenne Ecart Moyenne Ecart Moyenne Ecart Moyenne Ecart type type type type type B 16 15,49 1,70 9,27 1,50 6,97 0, 96 2,69 0,74 0,87 0,38 cerveau 0,64 0,20 0,22 0,14 0,12 0,05 Ci 13,44 9,46 4,94 1,84 2,98 1,04 VS 6,79 0,95 3,78 0,38 3,55 0,55 Cs 34,80 8,68 42,71 10,70 50,21 5,45 1,46 0,51 foie 5,14 0,92 3,01 0,30 2,09 0,32 muscle 1,48 0,18 0,53 0,12 pancréas 3,94 0,83 2,53 0,63 2,27 0,28 poumons 7,59 1,58 3,96 0,40 3,21 0,49 rate 5,44 4,42 2,68 0,31 2,35 0,50 rein 6,08 1,13 3, 26 0,46 3,05 0,32 1,09 0,32 sang 6,67 1,00 4,22 0,29 3,71 0,62 testicules 4,11 0,01 2,43 0,39 2,01 0,24 thyroide 25,29 59,09 34,36 7,92 111,30 178,80 86,38 uvée 16,66 4,94 12,69 2,16 11,50 1,21 6,07 1
,70 2,54 0,32 VB 8,68 6,78 2,13 4,90 1,24 10 5 2904317 92 Tableau 3 : Biodistribution composé 10 (Dose=1,52 MBq) 1 3 6 24 72 heure heures heures heures heures Moyenne Ecart Moyenne Ecart Moyenne Ecart Moyenne Ecart Moyenne Ecart type type type type type B 16 8,31 3,10 10,22 1,37 9,84 0,86 8,16 4,39 0,84 0,26 cerveau 4,84 0,69 1,73 0,29 0,74 0,00 0,00 Ci 76,74 137,12 112,56 80,06 79,85 62,59 3,31 2,34 Cs 35,41 21,04 18,52 16,68 21,84 16,62 2,10 1,10 0,04 foie 11,86 1,23 5,21 0,59 3,63 0,41 1,61 0,38 0,61 0,10 muscle 1,50 0,47 0,49 0,13 0,31 0,18 0,19 pancréas 7,15 2,66 2,48 0,05 1,46 0,09 0,10 poumons 14,41 1,87 3,46 0,74 1,70 0,29 0,37 0,26 rate 8,09 1,35 2,79 0,42 1,68 0,32 1,22 0,30 rein 10,87 1,83 4,19 0,66 2,50 0,38 0,83 0,28 0,71 sang 1,60 0,27 0,79 0,24 0,67 0,18 0,10 0,11 uvée 11,70 1,29 12,78 3,31 13,20 2,81 8,81 2,48 5,86 0,63 Tableau 4 : Biodistribution composé 13 (Dose= 0,71 MBq) 1H 3H 6H 24H 72H Moyenne Ecart Moyenne Ecart Moyenne Ecart Moyenne Ecart Moyenne Ecart type type type type type B 16 12,47 4, 78 9,98 4,29 8,72 4,08 7,28 2,29 1,73 0,47 cerveau 0,81 0,43 Ci 71,13 64,79 73,02 61,60 37,70 35,50 Cs 20,00 12,68 5,93 3,24 18,77 8,42 foie 2,21 0, 58 1,25 0,37 muscle 0,77 0,23 poumons 3,69 1,02 rate 3,88 0,83 rein 5,61 1, 08 sang 1,37 0,30 thyroide 24,03 67,21 48,99 139,12 41,99 79,82 66,09 uvée 16,09 8,29 19,51 6,38 16,29 4,53 11,06 3,00 9,22 3,38 VB 65,56 47,19 10 5 2904317 93 Tableau 5 : Biodistribution composé 16 (Dose=0,74 MBq) 1H 3H 6H 24H 72H Moyenn Ecart Moyenne Ecart Moyenne Ecart Moyenne Ecart Moyenne Ecart e type type type type type B 16 2,96 1,79 5,40 3,14 9,87 1,09 5,22 1,61 cerveau 0,33 0,07 0,36 0,29 0,65 0,41 Ci 58,60 60,15 52,06 17,32 26,14 15,95 Cs 24,51 4,39 30,71 13,69 48,21 12,16 3,42 foie 4,86 1,51 2, 56 0,31 muscle 1,10 0,26 1,30 0,42 poumons 6,48 3,38 0,84 4,56 0,36 rate 8, 16 4,03 12,67 6,38 rein 7,12 3,31 5,04 1,18 4,47 0,10 sang 2,20 2,20 3,93 1,01 uvée 28,30 11,11 16,60 3,65 22,16 11,57 11,17 1,79 2,41 0,05 Tableau 6 : Biodistribution composé 21 (Dose=1,36 MBq) 1H 3H 6H 24H 72H Moyenne Ecart type Moyenne Ecart Moyenne Ecart Moyenne Ecart Moyenne Ecart type type type type B 16 5,66 2,96 7,14 1,92 8,12 3,35 8,02 2,36 2,67 1,10 Ci 9,48 10,62 78,03 33,12 56,39 46,99 2,68 0,64 Cs 4,55 1,23 5,19 1,22 16,57 12,41 foie 3,97 0,69 0,99 0,16 muscle 0,51 0,17 0,09 0,02 pancréas 7,52 poumons 2,42 1,16 rate 13,07 4,58 rein 2,99 0,71 sang 0,68 0,28 uvée 17, 43 4,63 19,18 5,76 26,81 10,20 11,54 4,32 9,55 2,12 10 2904317 94 Tableau 7 : Biodistribution composé 26 (Dose=0,47 MBq) 1H 3H 6H 24H 72H Moyenne Ecart Moyenne Ecart Moyenne Ecart Moyenne Ecart Moyenne Ecart type type type type type B 16 14,78 4,81 16,13 2,94 9,90 3,76 7,06 1,97 4,54 2,10 Ci 105,55 95,85 72,05 50,76 95,86 47,28 3,19 2,13 Cs 24,46 10,07 17,98 5,70 8,62 1,67 2,32 2,90 foie 13,08 1,74 7,15 1,67 3,38 0,77 muscle 0,55 pancréas 6,17 poumons 5,16 2,07 3,74 0,31 rate 11,51 7,04 14,97 2,44 rein 6,90 1,09 4,57 0,00 sang 3,31 1,68 1,33 0,26 thyroide 63,44 47,68 34,17 38,00 142,88 1,28 174,73 87,84 uvée 12,87 3,92 24,40 17,72 10,09 2,69 10,44 7,26 1,59 VB 160,60 26,81 38,11 Tableau 8 : Biodistribution composé 31 (Dose=1,47 MBq) 1H 3H 6H 24H 72H Moyenne Ecart Moyenne Ecart Moyenne Ecart Moyenne Ecart Moyenne Ecart type type type type type B 16 19,63 8, 99 25,35 9,58 17,21 4,64 12,13 5,18 5,93 1,68 cerveau 1,96 0,42 0,83 0,32 0,37 0,16 Ci 15,78 17,68 20,65 11,13 23,36 10,68 1,45 Cs 48,03 19,55 34, 72 14,30 65,36 19,81 2,33 0,27 foie 10,92 1,52 8,89 1,74 7,11 1,48 2,25 0,77 1,23 0,45 muscle 1,79 0,22 1,14 0,37 0,95 0,21 pancréas 9,80 0,82 6,17 1,34 poumons 9,41 1,43 5,58 0,72 5,32 0,89 0,53 rate 11,56 2,59 10,63 6, 37 7,60 2,79 2,66 0,28 1,85 0,24 rein 11,82 2,14 12,59 4,08 7,60 1,84 0,34 sang 7,01 0,82 5,57 0,98 5,91 0,78 uvée 32,71 14,88 33,10 8,22 36,62 10, 60 22,27 4,72 18,30 6,97 5 2904317 Tableau 9 : Biodistribution composé 35 (Dose=0,56 MBq) 1H 3H 6H 24H 72H Moyenne Ecart Moyenne Ecart Moyenne Ecart Moyenne Ecart Moyenne Ecart type type type type type B 16 4,69 1,23 4,05 0,78 5,81 1,94 2,74 1,08 2,35 0,75 cerveau 0,07 0,08 0,08 0,14 0,04 0,07 0,10 0,12 Ci 52,94 54,99 90,12 66,99 61,06 37,95 1,62 0,79 0,70 0,29 Cs 12,74 7,63 9,93 3,52 22,27 25,17 0,13 0,15 foie 5,16 0,72 1,84 0,78 0,32 0,29 0,07 0,08 muscle 0,92 0,32 0,13 0,00 0,01 0,02 pancréas 5,74 1,32 0,96 0,02 1,08 0,00 poumons 2,06 0,44 0,88 0,46 0,15 0,15 0,04 0,09 rate 1,24 0,37 0,28 0,28 0,26 0,30 0,15 0,00 rein 2,80 0,56 0,80 0,52 0,20 0, 20 0,03 0,07 sang 0,42 0,14 0,23 0,22 0,17 0,22 0,22 0,36 thyroide 4,33 0,00 8,55 2,96 5,09 2,72 9,83 1,77 uvée 5,12 0,61 5,66 1,9 5,18 1,56 3,5 1,42 6,79 4,16 Tableau 10 : Biodistribution composé 39 (Dose= 3,63 MBq) 1H 3H 6H 24H 72H Moyenne Ecart Moyenne Ecart Moyenne Ecart Moyenne Ecart Moyenne Ecart type type type type type B 16 7,27 2,43 7,12 5,45 7,92 2,17 7,05 2,42 3,13 1,92 cerveau 0,30 0,05 0,09 Ci 42,97 59,32 68,64 52,65 29,16 11,21 1,70 0,46 Cs 23,01 17,75 19,05 7,60 28,44 20,08 0,75 0,29 foie 3,86 0,28 2,02 0,37 1,54 0,44 0,43 muscle 0,74 0,17 0,43 0,14 pancréas 2,39 0,31 poumons 3,68 0,28 2,76 0,41 2,05 0,55 rate 2,83 0,25 1,62 1,43 rein 4,62 0,47 2,66 0,35 2,11 0,47 sang 2,15 0,23 2,65 0,19 2,17 0,43 uvée 18,08 6,80 13,87 4,59 18,02 4,89 14,55 5,32 9,73 1,39 thyroide 16,88 2,66 35,71 6,74 48,93 38,15 88,65 66,65 132,79 5 2904317 96 Tableau 1l: Biodistribution composé 46 (Dose=1,17 MBq) 1H 3H 6H 24H 72H Moyenne Ecart Moyenne Ecart Moyenne Ecart Moyenne Ecart Moyenne Ecart type type type type type B 16 17,00 11,06 27,68 7,01 40,70 7,76 21,67 10,77 12,45 1,61 cerveau 2,34 0,46 1,03 0,18 Ci 15,22 9,50 14,63 3,88 17,45 8,05 Cs 24,33 6,48 20,33 5,19 21,09 6,85 2,23 0,38 foie 13,18 1,32 8,87 1,11 7,53 1,40 1,49 0,18 MO 4,58 0,90 muscle 2,04 0,37 0,86 0,22 0,87 0,23 pancréas 7,60 0,76 poumons 7,83 0,59 5,68 1,05 4,46 0,60 rate 14,21 14,32 4,69 rein 16,46 2,98 9,30 3,31 7,69 0,80 sang 3,45 0,44 2,91 0,33 3,09 0,52 thyroide 39,76 23,47 83,77 26,14 94,22 27,48 uvée 33,82 3,47 24,79 6,78 32,30 6,52 32,44 5,98 25,26 8,38 VB 33,38 7,70 Tableau 12: Biodistribution composé 84 (Dose=1,60 MBq) 1H 3H 6H 24H 72H Moyenne Ecart Moyenne Ecart Moyenne Ecart Moyenne Ecart Moyenne Ecart type type type type type B 16 12,64 2,85 21, 05 8,81 26,27 8,64 27,45 8,26 17,49 2,67 cerveau 1,61 0,25 1,20 0,28 0,77 0,23 0,15 0,12 Ci 22,68 19,59 27,80 10,94 32,99 8,82 5,16 2,77 0,31 Cs 23,12 5,13 13,44 3,07 24,42 4,89 3,13 1,34 foie 14,00 2,78 9,33 0,62 7,37 0,67 1,23 0,18 0,59 0,19 muscle 7,51 0,86 5,84 1,33 4,61 0,92 1,27 1,37 pancréas 18,67 3,31 23,73 7,93 23,46 4,68 19,96 6,32 16,83 8,20 poumons 1,87 0,37 1,39 0,19 0,92 0,16 0,22 rate 8,69 0,64 6,66 1,05 5,14 0,70 rein 23,94 2,76 13,99 2,72 9,99 1,47 0,68 0,09 sang 13,91 1,42 9,95 0,62 7,24 0,90 0,71 0,32 thyroide 17,60 2,28 12,97 1,99 8,95 1,38 0,65 0,38 uvée 12,88 5,29 16,32 3,71 36,25 8,52 76,78 44,05 14,93 2,68 VB 15,23 12,36 16,85 6,21 19,51 2,08 27,54 7,08 26,42 4,21 5 2904317 97 Tableau 13: Biodistribution composé 102 (Dose=1,11 MBq) 1H 3H 6H 24H 72H Moyenne Ecart Moyenne Ecart Moyenne Ecart Moyenne Ecart Moyenne Ecart type type type type type B 16 18,81 5,94 21,41 4,96 23,62 7,65 13,82 2,53 6,99 2,89 cerveau 1,05 0,44 0,50 0,22 0,38 0,13 Ci 155,76 134,50 177,08 125,04 109,20 64,67 4,65 1,93 Cs 87,29 55,99 51,74 23,04 60,55 3,62 3,47 1,84 foie 17,89 1,82 11,30 1,38 7,64 1,19 1,07 0,19 muscles 2,34 0,49 1,34 0, 53 1,36 0,60 pancréas 11,71 2,62 6,70 1,22 4,36 0,72 poumons 9,62 1,69 6,83 0,97 6,22 1,23 rate 21,63 4,57 16,03 11,52 6,20 0,59 rein 16,80 2,96 8,22 1,09 6,36 1,59 sang 4,07 0,86 5,37 0,72 6,46 1,90 thyroide 21,91 13,58 23,93 194,64 254,61 82,10 4,64 uvée 20,00 6,56 20,14 4,52 16,16 4,88 14, 44 3,12 16,59 5,35 VB 281,34 63,99 150,10 55,85 281,20 Plusieurs molécules présentent des concentrations tumorales élevées bien plus fortes que la N-(2-diéthylaminoéthyl)-4-iodobenzamide (BZA) composé de référence déjà 5 évoqué précédemment. Ces valeurs sont particulièrement élevées pour les composés 26, 31, 46, 84 et 102 et cela dès la première heure avec des concentrations respectives de 14,8, 19,6, 17, 12,6 et 18,8 % de la dose injectée par gramme de tumeur. Ces concentrations tumorales sont bien plus élevées comparativement aux autres organes et traduisent une affinité spécifique pour le mélanome notamment par 10 rapport aux organes potentiellement le siège de métastases. La figure 1 illustre ces données respectivement à 3 heures (A) et à 72 heures (B) après l'administration de 6 composés 21, 26, 31, 46, 84 et 102 comparativement à 125I-BZA Par exemple, le composé 21 présente un comportement original car si sa 15 concentration tumorale est peu supérieure à celle de BZA, elle est particulièrement sélective (Tableau 6 rapporté précédemment, Figure 1). Très rapidement, le produit disparaît des organes non cibles ce qui est en faveur d'une utilisation en imagerie et cela même dans un bref délai après l'injection. Par ailleurs, les composés 26, 31, 46 et 84 sont les plus durablement retenus 20 dans la tumeur avec, à 72 heures, des concentrations respectivement 6, 8, 16 et 22 fois plus élevées qu'avec BZA (Figure 1B).
2904317 98 EXEMPLE 35 : Elimination des molécules Enfin, deux animaux sont maintenus dans des cages à métabolisme afin de recueillir l'urine et les fécès jusqu'à 72 heures pour comptage et détermination des excrétions cumulées, urinaire et fécale (tableau 14). Tableau 14: Elimintion urinaire et fécale 0-72 heures Urines Feces Total BZA 83,1 % 4,8 % 87,9 % 3 43,7 % 26,7 % 70,6 % 7 67,3 % 5,3 % 72,6 % 10 21,5 % 61,7 % 83,2 % 13 52,6 % 46,7 % 99,3 % 16 52,6 % 24,0 % 76,6 % 21 36,8 % 43,5 % 80,3 % 26 17,1 % 40,7 % 57,8 % 31 80,7 % 11,4 % 91,2 % 35 23,8 % 69,2 % 93,0 % 39 49,9 % 21,2 % 71,1 % 46 70,2 % 18,0 % 88,2 % 84 10,4 % 38,4 % 48,8 % 102 52,8 % 46,1 % 98,9 % L'élimination tant par voie urinaire que fécale est très disparate en terme de 10 cinétique et de voie d'élimination. On constate que pour certaines molécules la cinétique d'élimination est complète à 72 heures (ex : composé 13 ou 102). Si pour la majorité des composés on observe une élimination importante à 72 heures (>70 %), dans le cas des molécules 26 et 84 une élimination plus faible a été mesurée. Cette donnée, pour le composé 84, corrélée à l'élimination rénale la plus faible, est en adéquation avec la forte 15 rétention tumorale mise en évidence.
5 2904317 99 EXEMPLE 36 : Dosimétrie A partir des données expérimentales de biodistribution de chaque molécule, les paramètres de dosimétrie au niveau de la tumeur, dans le cas d'une utilisation des molécules marquées par 131I, ont été évalués à l'aide du programme MIRD. Les résultats 5 rapportés dans le tableau 15 ci-dessous montrent pour plusieurs nouveaux composés, du fait de leur cinétique, une potentialité accrue par rapport à BZA en terme de dose délivrée à la tumeur et notamment avec les composés 26, 31, 102, 46, et 84 (x 3, 4, 4,5, et 8 respectivement). Tableau 15 Pé Période effective Dose absorbée Période biologique heures cGy / Ci injecté heures BZA 19,6 17,8 1,00 3 24,0 21,4 1,63 7 19,0 17,3 1,58 10 20,1 18,2 0,89 13 26,7 23,5 1,72 16 7, 8 7,5 0,13 21 52,6 41,3 1,38 26 42,9 35,1 3,05 31 38,0 31,8 3,67 35 66,3 49,4 1,36 39 56,3 43,6 1,86 46 66,1 49,3 4,93 84 268,9 112,5 8,37 102 43, 3 35,4 3,91 EXEMPLE 37 : Efficacité antitumorale 37.1. Efficacité antitumorale du composé 31 par administration systémique après marquage par 1311 : 15 L'étude porte sur 20 souris C57B16 porteuses d'un mélanome greffé en sous-cutané par injection de 50 000 cellules B16 FO (0,1 mL). Au 17ème jour, les animaux sont pesés et les tumeurs mesurées dans deux dimensions (L, 1), le volume tumoral étant exprimé par Lx1xl/2. Au 18ème jour (J18), les souris sont réparties en deux groupes, le composé [131I]-31 marqué à haute activité spécifique est administré par voie i.v. (37 MBq; 20 0,2 mL) à 10 souris et 10 constituent le lot témoin. Le suivi des animaux est effectué avec toutes les mesures de radioprotection nécessaires et notamment l'élimination des litières souillées, les animaux sont pesés et les tumeurs mesurées tous les deux jours. Compte tenu 10 2904317 du volume des tumeurs et par éthique, les animaux survivants ont été euthanasiés au 20ème jour après l'injection soit 38 jours après la greffe tumorale. La pousse tumorale est nettement ralentie chez les animaux traités et la différence avec les contrôles, significative dès le 6eme jour après l'administration unique persiste toute la durée de l'étude. La figure 2 5 représente l'évaluation de l'efficacité d'une administration i.v. de [131I]-31 sur la pousse tumorale de souris C57BL6 ayant reçu une greffe sous-cutanée de mélanome B 16 18 jours avant le traitement. Les temps en abscisse sont donnés par rapport au jour d'inoculation des tumeurs et par rapport au jour de traitement. Dans ces conditions, il n'a pas été mis en évidence de différence significative concernant la médiane de survie. 10 37.2. Efficacité antitumorale du composé 46 par administration systémique après marquage par 1311 : Administré sur le même modèle, en deux doses de 18,5 MBq respectivement 6 et 10 jours après l'induction des tumeurs, c'est à dire sur des lésions moins développées, la 15 pousse est bien ralentie. La figure 3 représente l'évaluation de l'efficacité d'une administration i.v. de [131I]-46 sur la pousse tumorale de souris C57BL6 ayant reçu une greffe sous-cutanée de mélanome B 16. Le traitement a consisté en deux injections de 18,5 MBq 6 et 10 jours après la greffe. Les temps en abscisse sont donnés par rapport au jour d'inoculation des tumeurs et par rapport au premier jour de traitement. Dans ces 20 conditions, la médiane de survie est allongée et passe de 32 jours pour les animaux contrôles à 39 jours pour les traités. Indiscutablement, une efficacité du traitement est bien démontrée et doit être précisée par d'autres modèles et protocoles. EXEMPLE 38 : Détermination de la cytotoxicité des composées de 25 l'invention Les composés de l'invention ont fait l'objet d'une étude de cytotoxicité sur des lignées cellulaires de mélanome murin (B 16 (Fo)), de mélanome humain (M4Beu) et de fibroblaste humain comparativement au DACA et à l'amsacrine suivant le test de Hoechst.
30 Protocole expérimental : les fibroblastes humains ont été achetés auprès de Biopredic international (Rennes, France). La lignée M4beu du mélanome, provient du Laboratoire du Dr. J. F. Doré (INSERM, Unité 218, Lyon, France). La lignée B16 (Fo) (mélanome), les M4Beu et fibroblastes sont stockées dans des boites de cultures de 75 cm 2904317 101 contenant du milieu essentiel de Eagle avec des sels de Earle et du Glutamax (Gibco-BRL, Paisley, Ecosse) auquel sont rajoutés 10 % de sérum de veau fétal, 5 mL d'une solution 100X de vitamines (Gibco), 5 mL du pyruvate de sodium (Gibco), 5 mL d'une solution à 100X d'acides aminés non essentiels (Gibco) et de la gentamicine (4 g/mL) (antibiotique).
5 Les B16 sont stockées dans des boites de cultures de 75 cm contenant du milieu essentiel de Eagle avec des sels de Earle et du Glutamax enrichi en glucose (Gibco-BRL, Paisley, Ecosse) auquel sont rajoutés 10 % de sérum de veau fétal, 1 % d'une solution 100X de vitamines (Gibco), 1 % du pyruvate de sodium (Gibco), 1 % d'une solution à 100X d'acides aminés non essentiels (Gibco) et de la gentamicine (4 g/mL) (antibiotique).
10 Les cellules sont incubées à 37 C dans un incubateur contenant 5 % de CO2. Une solution contenant 150 l de milieu de culture et 5 x 103 cellules est introduite dans des plaques 96 puits (NunclonTM, Nunc, Roskilde, Danemark). Les plaques sont incubées 16 heures (fixation des cellules) avant leur traitement. Les solutions stocks 15 (200X) sont préparées avec du DMSO puis elles sont conservées à -20 C. 50 l d'une solution contenant la solution stock et le milieu de culture sont ensuite ajoutés dans les différents puits (en tenant compte des différentes dilutions). Chaque essai est réalisé en triplicata. Après une incubation de 48 heures, les plaques sont retournées sur papier 20 absorbant puis congelées à -80 C. la mesure de la quantité d'ADN cellulaire, est ensuite effectuée par le test de Hoechst. Les plaques sont alors décongelées à température ambiante pendant 10 minutes. 100 l d'une solution de SDS (dodécyl de sulfate de sodium) 0,01 % (m/v) dans de l'eau distillée stérile sont ensuite ajoutés à l'aide d'un distributeur de microvolumes. Les plaques (96 puits) sont incubées sous agitation et à 25 température ambiante pendant 30 minutes puis elles sont congelées à -80 C pendant une heure. Les plaques sont ensuite décongelées à température ambiante pendant 20 minutes. 100 l d'une solution de Hoescht 33 342 (30 g/mL) dans du TNE 2X (10 mM tris-HC1 (1,210 g/L), lmM EDTA (0,3725 g/L), 2 M NaCl (116,8 g/L), pH = 7,4) sont ensuite ajoutés. Les plaques sont alors incubées une heure à température ambiante, sous agitation 30 et à l'abri de la lumière. La fluorescence obtenue est mesurée à l'aide d'un Fluoroskan 96 puits à la longueur d'onde d'excitation à 360 nm et d'émission à 460 nm. Dans les conditions utilisées ici, la fluorescence est proportionnelle à la biomasse cellulaire dans 2904317 102 chaque puits. Le pourcentage de survie est défini par la fluorescence dans chaque puits (traité) par rapport à la fluorescence des puits contrôles (sans drogues) en soustrayant les blancs (puits sans drogues et sans cellules). Les valeurs d'IC50 ( M) pour les composés de l'invention sont résumées dans 5 le tableau 16 suivant comparativement au DACA et à l'amsacrine. Tableau 16 composé M4Beu B 16 fibroblaste DACA 1,8 0,19 7,1 amsacrine 0,40 0,035 2,0 55 4,3 2,0 2,7 60 3,7 1,5 1,9 65 30 13 56 69 4,1 3,0 3,7 78 3,6 1,7 2,8 84 4,1 3,6 3,2 87 3,5 5,1 9,5 91 2,4 1,1 2,2 95 2,3 0,28 1,8 98 44 23 nd 102 0,79 0,44 0,71 107 3,5 2,1 2,2 111 3,9 2,2 3,3 115 3,1 1,2 3,0 120 28 9,5 nd 122 5,6 21 3,9 125 2,0 1,0 2,0 127 2,3 0,45 0,78 129 0,68 1,0 0,91 137 2,4 1,0 1,4 nd = non déterminé 2904317 103 Exeption faite du composé 65, les dérivés acridones 55 à 87, présentent une cytotoxicité moyenne de l'ordre de 3 M sans spécificité évidente pour les cellules de mélanome. Dans le cas des analogues iodés du DACA 91-122, le composé 102 avec une 5 activité supérieure au composé parent sur les différentes lignées cellulaires étudiées présente un profil remarquable. Enfin parmi les structures de type amsacrine 125 à 137 c'est le composé 129 qui présente la meilleure efficacité sur les cellules humaines M4Beu, proche des valeurs obtenues pour l' amsacrine.
10 Exemple 39 : Etude in vitro des effets chimio thérapeutiques et radiothérapeutiques du composé 102: Afin d'évaluer le concept de radiothérapie par irradiation de l'électron Auger 15 ('25I) et d'étudier les effets chimio thérapeutiques du composé 02, une étude in vitro a été conduite. Il s'agit de la technique de colony forming c'est à dire le développement de colonies de clones à partir de cellules tumorales (cellules mélaniques murines B16) ensemencées à faible concentration. Cette méthode permet de visualiser les propriétés cytotoxiques et cytostatiques des composés étudiés. L'étude a été conduite en trois volets : 20 1/ détermination de la gamme effets / doses du composé froid 102 2/ détermination de la gamme effets / doses du composé marqué à haute activité spécifique (HAS) [125I]-102 comparativement à Na125I (sans effet dans ces conditions) 3/ Etude de l'activité globale d'une dose moyennement active de produit froid 102 associée à une gamme de doses de produit marqué [125I]-102.
25 L'expérience est réalisée sur des plaques 6 puits où sont ensemencées 200 cellules dans 2 mL de milieu DMEM. Après 20 heures, le milieu est enlevé et remplacé par 2 mL de milieu contenant le composé [125I]-102 à la concentration souhaitée. Cette étude s'effectue comparativement à des puits témoins contenant du milieu DMEM 30 seul. Après 48 heures de contact, le milieu est retiré et 2 mL de milieu DMEM sont ajoutés. Les plaques sont incubées pendant 8 jours puis le milieu est retiré. Les puits sont rincés avec du PBS et du méthanol est additionné pendant 3 minutes. Une fois fixée, les cellules sont colorées au cristal violet par un temps de contact de 3 minutes. Par la suite les 2904317 104 colonies comprenant plus de 50 cellules sont comptées à l'aide d'un compteur dédié. Le développement des colonies de cellules traitées est quantifié comparativement aux témoins. L'activité du produit est exprimée par un pourcentage d'inhibition : [(100-nombre de colonies traitées)/ (nombre de colonies témoins)]x100 Les résultats obtenus sont résumés dans les tableaux 17 à 19 suivants : Tableau 17 (Effets chimiothérapeutiques seuls) concentration 3,125 nM 6,25 nM 12,5 nM 25 nM 50 nM composé 102 froid % d'inhibition 9,5 21 40,5 78,5 89,9 10 Tableau 18 (Effets radiothérapeutiques seuls) activité 1,39 kBq 2,78 kBq 5,55 kBq 11,1 kBq 16,7 kBq 22,2 kBq composé [125I]-102 concentration du 8,625 pM 17,25 pM 34,5 pM 69 pM 103,5 pM 138 pM composé [125I]-102 % d'inhibition 11 14,3 40,3 65,5 79 96,1 Tableau 19 (Effets radiothérapeutiques et chimio thérapeutiques) activité 0 1,39 kBq 2,78 kBq 5,55 kBq 11,1 kBq 16,7 kBq composé [125I]-102 Effet cumulé * 18 3 30 37 5 59 5 76 5 89 (%inhib) *Effet cumulé : composé froid 102 à la dose de 6,25 nM avec [125I]402 marquée à haute activité spécifique.
15 Une étude dose / effet du composé 102 a été réalisée d'une part avec le produit froid et d'autre part marqué à haute activité spécifique (tableau 17 et 18). Les gammes de concentrations différant par un facteur d'environ 300 montrent que pour le composé 102 marqué à HAS l'inhibition observée dépend bien de la radiotoxicité du produit marqué. Le troisième volet de l'étude in vitro associant la dose de 6,25 nM du composé 20 102 froid à des concentrations croissantes de radioactivité [125I]-102 à HAS montrent clairement une additivité des effets (tableau 19) 5 2904317 Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne une composition radiopharmaceutique comprenant à titre de principe actif, un composé de formule (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) ou un composé de formule (II)contenant un radionucléide selon la présente invention ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
5 Ladite composition radiopharmaceutique comprend avantageusement une quantité efficace d'un tel composé de formule (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) ou un composé de formule (II) contenant un radionucléide, ainsi qu'un ou plusieurs excipients. De tels excipients sont choisis en fonction du type de formulation. La présente invention concerne par ailleurs l'utilisation d'un composé de 10 formule (Ic) ou d'un composé de formule (II) ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation d'une composition radiopharmaceutique destinée à l'imagerie médicale, plus particulièrement au diagnostic des mélanomes. De même, la présente invention concerne l'utilisation d'un composé de formule (Ic) ou d'un composé de formule (II) ou l'un de ses sels pharmaceutiquement 15 acceptables, pour la préparation d'une composition radiopharmaceutique destinée au traitement des mélanomes. La présente invention, selon un autre de ses aspects, est relative à une méthode de traitement des mélanomes qui comprend l'administration à un patient souffrant de mélanomes et plus particulièrement de mélanomes disséminés d'une quantité efficace d'un 20 composé de formule (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) ou un composé de formule (II) contenant un radionucléide ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. En dernier lieu, la présente invention a pour objet une méthode non invasive de détermination de la distribution tissulaire de cellules tumorales des mélanomes du corps humain comportant les étapes d'au moins une injection d'une composition 25 radiopharmaceutique comprenant au moins un composé de formule (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) ou un composé de formule (II) contenant un radionucléide ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, et d'au moins une détermination de la concentration de la radioactivité.

Claims (2)

  1. 6 REVENDICATIONS 1. Utilisation d'un composé de formule (I): / z Ri-Ar- c
    ONHù(CH2)m N (I) R, dans laquelle RI représente un radionucléide, Ar représente un noyau aromatique, m est un entier variant de 2 à 4, R2 et R3 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe (CI-C6)alkyle, un groupe (CI-C6)alkényle ou un groupe aryle choisi parmi un groupe phényle, benzyle, imidazolyle, pyridyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, indolyle, indazolyle, furyle et thiényle, et dans laquelle le noyau aromatique désigne un groupe aryle choisi parmi le groupe naphtyle, phénanthryle et anthryle ou un groupe hétéroaryle, ledit groupe hétéroaryle pouvant être - mono- ou di-substitué par : un atome d'halogène éventuellement marqué, un groupe hydroxy, un groupe (CI-C4)alkyle, un groupe (CI-C4)alcoxy, un groupe -NO2, un groupe NR5R6, où R5 et R6 peuvent représenter indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe (CI-C4)alkyle, un groupe NHCONH2, un groupe ûSH, un groupe NHCOOR7, NHCONHR7, ûSR7, où R7 représente un groupe (CI-C4)alkyle, - un groupe oxo, ou - monosubstitué par un groupe anilino pouvant lui-même être substitué par 1 à 3 groupes pouvant être choisis parmi un groupe (CI-C4)alkyle, (CI-C4)alcoxy, un atome 2904317 107 d'halogène, un groupe -NH2, un groupe -NHCOORa et un groupe -NHSO2Ra, où Ra représente un groupe (C1-C4)alkyle, ainsi que leurs sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptable, pour la préparation d'une composition radiopharmaceutique destinée au diagnostic et/ou au 5 traitement du mélanome.
    2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'hétéroaryle comprend au moins un atome d'azote.
    3. Utilisation selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que l'hétéroaryle ne comporte pas d'atome d'oxygène. 10
    4. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le groupe hétéroaryle comprend de 1 à 4 atomes d'azote.
    5. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que l'hétéroaryle ne comprend que de l'azote à titre d'hétéroatome(s), de préférence de 1 à 4 atomes d'azote. 15
    6. Utilisation selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que l'hétéroaryle est un cycle aromatique à 5 ou 6 chaînons comprenant 1 ou 2 hétéroatome(s) choisi parmi le pyrrole, l'imidazole, la pyrimidine, la pyridine, la pyrazine, la pyridazine et le thiazole ou bien noyau aromatique bi- ou tricyclique dont l'un des cycles est le benzène, choisi parmi l'indole, l'isoindole, la quinoléine, l'isoquinoléine, la quinoxaline, le 20 benzimidazole, l'indazole, la phtalazine, la quinazoline, la cinnoline, le benzothiophène, le carbazole, la phénanthridine, l'acridine, la phénothiazine, la phénoxazine, la phénazine, la phénanthroline, la carboline, la périmidine et la benzisoquinoline ou bien un noyau aromatique bi-ou tricyclique dont chacun des cycles pris séparément est un noyau aromatique comprenant au moins un hétéroatome, choisi parmi la naphtyridine, la 25 quinolizine, la purine, l'imidazopyridine, l'indolizine, la ptéridine, l'imidazotriazine et la pyrazinopyridazine.
    7. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que le groupe RI est lié à l'un des cycles et le groupe R2 ùCONHù(CH2)m N R, est lié à l'autre cycle ou à l'un des autres cycles. 2904317 108
    8. Utilisation d'un composé de formule (I), telle que définie dans l'une quelconque des revendications 1 à 7, dans laquelle R1 représente un radionucléide, Ar est un groupe aryle ou un groupe hétéroaryle, 5 m est un entier variant de 2 à 4, R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe (CI-C6)alkyle ou un groupe (CI-C6)alkényle, le groupe aryle étant choisi parmi le groupe naphtyle, phénanthryle et anthryle, et 10 le groupe hétéroaryle étant un cycle aromatique à 5 ou 6 chaînons comprenant 1 ou 2 atomes d'azote ou un noyau aromatique bi- ou tricyclique comprenant de 1 à 4 atomes d'azote ou comprenant un atome de soufre, et dont au moins l'un des cycles est formé de 6 chaînons, l'autre ou les autres cycles fusionnés étant formé(s) de 5 ou 6 chaînons, ledit groupe hétéroaryle pouvant être monosubstitué par :
  2. 15 un atome d'halogène éventuellement marqué, un groupe (C1-C4)alcoxy, un groupe (C1-C4)alkyle, un groupe oxo ou par un groupe anilino pouvant lui-même être substitué par 1 à 3 groupes pouvant être choisis parmi un groupe (CI-C4)alkyle, 20 (CI-C4)alcoxy, un atome d'halogène, un groupe -NH2, un groupe -NHCOORa et un groupe NHSO2Ra, où Ra représente un groupe (C I-C4)alkyle, ainsi que ses sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation d'une composition radiopharmaceutique destinée au diagnostic et/ou au traitement du mélanome. 25
    9. Utilisation selon la revendication 8, caractérisée en ce que le groupe hétéroaryle ne comporte pas d'atome d'oxygène.
    10. Utilisation selon la revendication 8 ou 9, caractérisée en ce que l'hétéroaryle ne comprend que de l'azote à titre d'hétéroatome(s).
    11. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 8 à 10, caractérisée 30 en ce quele groupe hétéroaryle est choisi parmi un groupe indolyle, isoindolyle, quinolyle, isoquinolyle, quinoxalinyle, benzimidazolyle, indazolyle, phtalazinyle, quinazolinyle, cinnolinyle, carbazolyle, phénanthridinyle, acridinyle, phénazinyle, phénanthrolinyle, 2904317 f carbolinyle, périmidinyle, benzisoquinolinyle, naphtyridinyle, quinolizinyle, purinyle, imidazopyridyle, indolizinyle, ptéridinyle, imidazotriazinyle et pyrazinopyridazinyle, ledit groupe pouvant être substitué ainsi que défini selon la revendication 8.
    12. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 8 à 11, caractérisée 5 en ce que Ar est choisi parmi un groupe naphtyle, pyridyle, indolyle, imidazopyridyle, benzimidazolyle, quinolyle, quinolonyle, isoquinolyle, quinoxalinyle, benzothiènyle, acridinyle, acridonyle, ledit groupe pouvant être monosubstitué par un groupe méthyle, un groupe méthoxy ou un atome d'halogène éventuellement marqué et acridinyle substituée par un groupe anilino pouvant lui-même être substitué par 1 à 3 groupes pouvant être 10 choisis parmi un groupe (CI-C4)alkyle, (CI-C4)alcoxy, un atome d'halogène, un groupe - NH2, un groupe -NHCOORa et un groupe NHSO2Ra, où Ra représente un groupe (CI-C4)alkyle.
    13. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 8 à 12, caractérisée en ce que le groupe RI est en position para du groupe /RZ CONHù(CH2)m N 15 R3 lorsque Ar ne comporte qu'un cycle et en ce que le groupe RI est lié à l'un des cycle et le groupe /RZ CONHù(CH2)mùN R3 est lié à l'autre cycle ou à l'un des autres cycles lorsque Ar est un bi-ou tricycle. 20
    14. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 8 à 13, caractérisée en ce que Ar est un hétéroaryle ou bi- ou tricyclique et en ce que RI est lié au cycle, pris isolément, ne comportant pas d'hétéroatome ou en comprenant le moins et le groupe /R, CONHù(CH2)mùN R3 est lié à un autre cycle comprenant le ou les hétéroatome(s) en plus grand nombre. 25
    15. Utilisation du composé de formule (Ia) 109 2904317 110 R3 (Ia) dans laquelle RI, R2, R3 et m ont la même signification que celle définie dans l'une quelconque des revendications 1 à 12, et R8 représente un groupe (CI-C4)alkyle, 5 (CI-C4)alcoxy ou un atome d'halogène éventuellement marqué, pour la préparation d'une composition destinée au traitement du mélanome.
    16. Utilisation d'un composé de formule (Ib) R8 CONHù(CH2)m N R2 / R3 (lb) CONH--(CH2)m N R2 dans laquelle 10 RI, R2, R3 et m ont la même signification que celle définie dans l'une quelconque des revendications 1 à 12, et R8 représente un groupe (CI-C4)alkyle, (CI-C4)alcoxy ou un atome d'halogène éventuellement marqué, pour la préparation d'une composition destinée au traitement du mélanome.
    17. Utilisation d'un composé de formule (Ic) Rb \-:.--,;l HN~~~Ra o R~ /~Ns~C R ONHù(CH2)mùN/ 15 R3 (Ic) dans laquelle RI, R2, R3 et m ont la même signification que celle définie dans l'une quelconque des revendications 1 à 12, et R8 représente un groupe (CI-C4)alkyle, (CI-C4)alcoxy ou un atome d'halogène éventuellement marqué, 2904317 111 au moins l'un des substituants choisis parmi Rb, R et Rd représente un groupe (C I-C4)alcoxy, au moins l'un des substituants choisis parmi Rb, Rc et Rd est choisi parmi un groupe -NH2, un groupe NHCOORa et un groupe NHSO2Ra, où Ra représente un 5 groupe (CI-C4)alkyle, et le substituant restant, choisi parmi Rb, Rc et Rd représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, pour la préparation d'une composition destinée au traitement du mélanome.
    18. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 17, caractérisée 10 en ce que le radionucléide est un radioisotope choisi parmi 1231, 1241, 1251, 131I, 75Br, 76Br, 77Br, 18F, 'At et 2nAt.
    19. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 18, caractérisée en ce que RI est un atome d'iode choisi parmi le 1231, 125I et 1311.
    20. Composé de formule (Id) o CONH--(CH2)m-N R2 15 20 R3 (Id) dans laquelle R2, R3 et m sont tels que définis selon l'une quelconque des revendications 1 à 12 et R8 est tel que défini dans la revendication 15.
    21. Composé de formule (Ie) R$ CONH--(CH2)m -N\ R3 (Ie) dans laquelle R2, R3 et m sont tels que définis selon l'une quelconque des revendications 1 à 12 et R8 est tel que défini dans la revendication 15
    22. Composé de formule (II) R2 / 2904317 112 R'rAr-CONH (CH2)m N\ dans laquelle R' l représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène éventuellement marqué, 5 R2, R3 et m ont la même signification que celle définie dans l'une quelconque des revendications 1 à 12, et Ar est choisi parmi le groupe napthyle, pyridyle, benzothiényle, indolyle, isoindolyle, quinolyle, isoquinolyle, quinoxalinyle, benzimidazolyle, indazolyle, phtalazinyle, quinazolinyle, cinnolinyle, carbazolyle, phénazinyle, phénanthrolinyle, 10 carbolinyle, périmidinyle, benzisoquinolinyle, naphtyridinyle, quinolizinyle, purinyle, imidazopyridinyle, indolizinyle, ptéridinyle, imidazotriazinyle et pyrazinopyridazinyle, ledit groupe pouvant être mono- ou disubstitué par un groupe (CI-C4)alkyle, (CI-C4)alcoxy ou un atome d'halogène éventuellement marqué.
    23. Composé de formule (II) selon la revendication 22, caractérisé en ce que Ar 15 est choisi parmi un groupe naphtalyle, pyridyle, indolyle, imidazopyridinyle, benzimidazolyle, quinolyle, quinolonyle, isoquinolyle, quinoxalinyle et benzothiènyle, ledit groupe pouvant être monosubstitué par un groupe méthyle, un groupe méthoxy ou un atome d'halogène éventuellement marqué.
    24. Composé selon la revendication 22 ou 23, caractérisé en ce que le composé 20 comprend un radionucléide tel que défini selon la revendication 18 ou 19.
    25. Composé de formule (Id) ou (Ie) selon la revendication 20 ou 21, caractérisé en ce que l'atome d'iode est choisi parmi 1231, 125I et 1311.
    26. Procédé de préparation du composé de formule (Id) ou (Ie) selon la revendication 20 ou 21 ou du composé de formule (II) selon l'une quelconque des 25 revendications 22 à 23, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser un ester de formule (III) O Rr Ar~OR4 avec une diamine de formule (IV) 2904317 113 H2N-(CH2)m-NR2R3 (IV) dans lesquelles R2, R3, m et RI sont tels que définis dans l'une quelconque des revendications 8 à 22 et R4 représente un groupe (C1-C6)alkyle, aryle ou hétéroaryle.
    27. Composé de formule (VII) /R2 (Bu)3SnùArùCONHù(CH2)m N 5 dans laquelle Ar, m, R2 et R3 sont tels que définis dans l'une quelconque des revendications 1 à 21.
    28. Composition radiopharmaceutique comprenant à titre de principe actif un composé de formule (I), (II), (Ia), (Ib), (Ic), (IId) ou (Ie) ou l'un de ses sels 10 pharmaceutiquement acceptable, tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 25.
    29. Utilisation d'un composé (Id) ou (Ie), tels que respectivement définis selon la revendication 20 ou 21, ou d'un composé de formule (II) ou de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable selon l'une quelconque des revendications 22 à 25, ledit 15 composé contenant un radionucléide, pour la préparation d'une composition radiopharmaceutique destinée à l'imagerie médicale.
    30. Utilisation selon la revendication 29, caractérisée en ce que la composition radiopharmaceutique est destinée au diagnostic des mélanomes.
    31. Utilisation d'un composé (Id) ou (Ie), tels que respectivement définis selon 20 la revendication 20 ou 21, ou d'un composé de formule (IId) ou de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable selon l'une quelconque des revendications 22 à 25, pour la préparation d'une composition radiopharmaceutique destinée au traitement des mélanomes.
    32. Méthode non invasive de détermination de la distribution tissulaire de 25 cellules tumorales des mélanomes du corps humain comportant les étapes d'au moins une injection d'une composition radiopharmaceutique comprenant au moins un composé de formule (I), (Ia), (Ib), (Ic), (IId) ou (le) ou le composé de formule (II) contenant un radionucléide, ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 25, et d'au moins une détermination de la 30 concentration de la radioactivité. 2904317 114
    33. Procédé de préparation d'un composé de formule (VI). CO2R4 dans laquelle RI est un atome d'halogène et R4 représente un groupe (CI-C4)alkyle, aryle ou hétéroaryle utile en tant qu'intermédiaire de synthèse dans la 5 préparation des composés de formule (Ia), caractérisé en ce qu'il comprend une étape de réduction de l'acridone de formule (IIIa) COZR4 dans laquelle RI et R4 sont tels que définis précédemment, en présence d'un 10 agent complexant.
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