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HK1222386A1 - 作爲詹纳斯激酶的抑制剂的n-氰基甲基酰胺 - Google Patents

作爲詹纳斯激酶的抑制剂的n-氰基甲基酰胺 Download PDF

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HK1222386A1
HK1222386A1 HK16110100.8A HK16110100A HK1222386A1 HK 1222386 A1 HK1222386 A1 HK 1222386A1 HK 16110100 A HK16110100 A HK 16110100A HK 1222386 A1 HK1222386 A1 HK 1222386A1
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HK
Hong Kong
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amino
cyanomethyl
benzamide
pyrimidin
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HK16110100.8A
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R．C．德赛
J．德赛
．帕特爾
P.帕特尔
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卡迪拉保健有限公司
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Description

作为詹纳斯激酶的抑制剂的N-氰基甲基酰胺
技术领域
本发明涉及通式(1)的化合物其为詹纳斯激酶(Januskinase,JAK)的抑制剂，詹纳斯激酶(JAK)是涉及炎性病症、自身免疫性疾病、增殖性疾病、变态反应症、移植排斥、涉及软骨转换的损伤的疾病、先天性软骨畸形和/或与IL6或干扰素类的分泌过多相关的疾病的一类酪氨酸激酶。特别地，本发明的化合物抑制JAK1和/或JAK2和/或JAK3亚家族。本发明还提供了本发明化合物的制备方法、包含本发明化合物的药物组合物、它们的互变异构体以及它们的可药用盐。
背景技术
蛋白质激酶(PKs)调节多种生物过程，包括细胞生长、存活、分化、器官形成、器官发生、血管新生、组织修复和再生。蛋白质激酶在人类疾病的宿主中还有专门的作用，疾病例如移植排斥、类风湿性关节炎、银屑病(psoriasis)、肌萎缩性侧索硬化症(amyotrophiclateralsclerosis)和多发性硬化(multiplesclerosis)以及实体和血液恶性疾病如白血病和淋巴瘤。细胞因子影响细胞分化、增殖和活化，并且可以同时调节促炎和抗炎响应使得宿主对病原体适当地反应。细胞因子刺激的免疫和炎性反应促进疾病的发病：病变如严重的重症联合免疫缺陷(SCID)产生于免疫系统的抑制，同时过分活跃或者不合适的免疫/炎性响应促进自身免疫性疾病(例如，哮喘、全身性红斑性狼疮、甲状腺炎、心肌炎)以及疾病如硬皮病和骨关节炎的病变(Ortmann,R.A.,T.Cheng,etal.(2000)ArthritisRes2(1):16-32)。
很大范围的细胞因子的信号传导包括蛋白质酪氨酸激酶的詹纳斯激酶家族(JAKs)、以及信号转导与转录激活因子(STATs)。詹纳斯激酶(JAK)为经由JAK-STAT途径将细胞因子介导的信号进行转导的细胞内非受体酪氨酸激酶家族，范围为120-140kDa。JAK家族在细胞因子依赖性调节涉及免疫响应的增殖和细胞功能中扮演重要角色。目前，已知有四种哺乳动物JAK家族成员：JAKl、JAK2、JAK3和TYK2。JAKl、JAK2和TYK2被普遍表达，而JAK3表达于髓样和淋巴样细胞谱系中。
Vandeghinste等人(WO2005/124342)发现JAK1为这样一种靶标，对其进行抑制也许与包括OA的多种疾病有治疗相关性。敲除小鼠中的JAK1基因证实了JAK1在疾病发展期间扮演必要而非多余的角色。
JAK2为细胞质蛋白质-酪氨酸激酶，其在信号转导分子中催化三磷酸腺苷的γ磷酸根基团至特定酪氨酸残基的羟基基团的转移。JAK2在配体诱导的受体和酶的自体磷酸化之后介导细胞因子受体下游的信号传导。JAK2的主要下游效应基因为已知为信号传导与转录活化因子(STAT)蛋白质的一类转录因子。研究已经发现活化JAK2突变(JAK2V617F)与骨髓增生性疾病(myeloproliferativedisorders)之间的关联。骨髓增生性疾病是骨髓恶性肿瘤的一类亚组，是以形态学上成熟的粒细胞、红细胞(erythroid)、巨核细胞或单核细胞谱系的细胞的扩张为特征的同源干细胞疾病。骨髓增殖性疾病(MPD)包括真性红细胞增多症(PV)、特发性血小板增多症(ET)、伴有骨髓纤维变性的髓样化生(MMM)、慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)、嗜酸细胞增多综合征(HES)、青少年粒-单核细胞型白血病(JMML)和系统性肥大细胞病(SMCD)。已经认为，在信号传导机制中的异常，包括在组成上活化蛋白质赖氨酸激酶，引发了MPD。Jak2-/-小鼠胚胎由于不存在发育完全的红细胞生成而是贫血的，且在交配后约12.5天死亡。
JAK3缔合下列白介素的常见细胞外受体γ链：IL-2、IL-4、IL-7、IL-9和IL-15。JAK3缺失在啮齿动物和人类中均与缺乏免疫(immunecompromised)(SCID)的表型有关。SCID表型的JAK3(-/-)哺乳动物和淋巴样细胞特异性表达的JAK3为免疫抑制物的靶标的两个有利的属性。数据表明JAK3的抑制剂会阻碍T-细胞活化并且防止移植手术后的移植物的排斥，或者向患有自体免疫疾病的患者提供治疗益处。JAK3的一个重要特征在于其特异性缔合常见的细胞因子受体γ链，后者为IL-2、IL-4、IL-7、IL-9和IL-15的受体的共同组成。与其他更广泛地表达于许多哺乳动物组织中的JAK家族成员不同，JAK3表达看上去似乎主要受限于造血细胞的内质膜。JAK3通过小鼠和人基因而确认为免疫抑制靶标(O'SheaJ.etal.(2004))。JAK3抑制剂成功地进入临床研发阶段，最初用于器官移植排斥，但是后来也用于其他免疫炎性指征如风湿性关节炎(RA)、银屑病和克罗恩病(Crohn'sdisease)。
在JAK激酶水平阻断信号传导对于研发治疗人类癌症和关节炎是有前景的。也认为抑制JAK激酶在患有皮肤免疫病症例如银屑病和皮肤敏化的患者中具有治疗作用。很多病症被认为受益于调节JAK通路的治疗，根据这些病症，显然的是调节JAK通路的新的化合物以及使用这些化合物的方法应当向大范围的患者提供实质的治疗益处。
Portola的专利申请(WO2010/129802,WO2009/145856,WO2009/136995等)记载了作为脾酪氨酸激酶(SYK)或JAK抑制剂的嘧啶类化合物。
Rigel已经递交了诸多专利申请(WO2011/017178,WO2010/085684,WO2010/078369,WO2010/075558和WO2010/039518等)，要求保护用作JAK途径的调节剂或JAK激酶、特别是JAK-2、JAK-3或这两者的抑制剂的嘧啶类化合物。
AvilaTherapeutics报道了作为蛋白质激酶抑制剂的嘧啶类化合物(WO2010123870,WO2009/158571,WO2009/051822和WO2008/151183)。
CytopiaResearchPvt.Ltd报道了作为蛋白质激酶(包括JAK)抑制剂的苯基氨基嘧啶类化合物(WO2008109943,WO2009029998)。
Cytopia在他们的专利申请WO2008109943中报道了两个化合物。所报道的化合物2在体外对JAK2和JAK-3的抑制分别小于1μM和小于20μM。
然而，这些化合物都没有市场化，并且要注意这些化合物存在巨大的未满足的能力，因此需要开发以治疗有效方式调节JAK酶的化合物。本申请在下文中记载了这样的新的分子。
发明内容
本发明描述了一组作为JAK抑制剂的新的化合物，其可用于治疗自身免疫性疾病、增殖性疾病、变态反应症、移植排斥、涉及软骨转换的损伤的疾病、先天性软骨畸形和/或与IL6或干扰素类的分泌过多相关的疾病。新的化合物由以下通式(1)定义：
本发明的化合物可用于通过调节詹纳斯激酶(JAK)治疗人体或哺乳动物体。本发明的化合物因此适合用于治疗其他自体免疫相关的疾病。
具体实施方式
本发明的主要目的在于提供新的通式(1)化合物、在它们的合成中涉及的中间体、它们的可药用盐以及包含它们或它们的混合物作为药剂的药物组合物。
在一个实施方案中提供了新的通式(1)化合物、在它们的合成中涉及的中间体、它们的可药用盐以及包含它们或它们的混合物作为药剂的药物组合物的制备方法。
在另一实施方案中提供了药物组合物，所述药物组合物包含通式(1)化合物、它们的可药用盐以及包含可药用载体、溶剂、稀释剂、赋形剂和其他通常用于制造药物组合物中的媒介。
在另一实施方案中提供了本发明的新的化合物在由于JAK失调发展出的疾病状况中的用途，通过向哺乳动物给予治疗有效量且无毒性量的式(1)化合物或它们的可药用组合物。
发明详述
本发明的新的化合物通过以下通式(I)定义：
其中
X，当存在时，独立地选自N或CH；
Z，当存在时，独立地选自N或CH；
‘n’选自0、1。
A独立地选自氢、卤素、C1-4烷基、CF3、CN、CON(R1)2、OC1-4烷基
环B选自以下环体系：
所述环B可以，当适用时，任选地取代有独立选自以下的一个或多个取代基：H、OH、CN、NH2、卤素、氧代、OCF3、CF3、C1-C6烷基、OC1-C6烷基、(CH2)1-6OC1-C6烷基、O-(CH2)0-4OC1-C6烷基、C(O)NHC1-C6烷基、NHC(O)C1-C6烷基、S(O)0-2C1-C6烷基、(CH2)1-6N(R1)2、(CH2)1-6NHC(＝O)OR1、(CH2)1-6NHC(＝O)R1、C(＝O)OR1、C(＝O)R1、(CH2)1-4C(＝O)NHR1、(CH2)0-4O(CH2)0-4Ar1、(CH2)0-4NH(CH2)0-4Ar1、(CH2)0-4Ar1、(CH2)0-4C(O)(CH2)0-4Ar1、(CH2)0-4C(＝O)O(CH2)0-4Ar1、(CH2)0-4C(＝O)NR1(CH2)0-4Ar1；
术语AR1，当存在时，独立地选自芳环或杂环环，所述芳环或杂环环为未经取代的或经一个、两个、三个或四个独立地选自以下的取代基所取代：OH、CN、NH2、卤素、OCF3、CF3、C1-C6烷基、OC1-C6烷基、(CH2)1-6OC1-C6烷基、O-(CH2)0-4OC1-C6烷基、C(O)NHC1-C6烷基、NHC(O)C1-C6烷基、S(O)0-2C1-C6烷基、(CH2)1-6N(R1)2、(CH2)1-6NHC(＝O)OR1、(CH2)1-6NHC(＝O)R1、C(＝O)OR1或–C(＝O)R1、CH2(CH2)0-4C(＝O)NHR1；
R1，当存在时，独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C7环烷基基团；
如果没有特别指明的话，合适的取代基在适用时包括但不限于单独或与其他自由基组合的下列自由基：羟基、氧代基团、卤代基团、硫代基团、硝基、氨基、烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基；
在进一步的实施方式中，上述的基团、自由基可以选自：
-“烷基”基团，无论是单独使用还是与其他自由基组合，表示含有一至六个碳的直链或支链的自由基，选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基、正戊基、正己基等；
-本文使用的术语“卤代”或“卤素”，无论是单独使用还是与其他自由基组合，如“卤代烷基”、“全卤代烷基”，是指氟、氯、溴或碘。术语“卤代烷基”表示经一个或多个卤素取代的如上定义的烷基自由基；如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基，单或多卤素取代的甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基基团。术语“卤代烷氧基”表示如上定义的卤代烷基直接连接至氧原子，例如氟甲氧基、氯甲氧基、氟乙氧基、氯乙氧基等。
-术语"芳基"是指芳香族单碳环和多碳环体系，其中在多个环体系中的各个碳环环稠合或通过单个碳键彼此连接。合适的芳基包括苯基、萘基和联苯基。
-本文使用的术语"经取代的"表示所指定原子上的任一个或多个氢被选自所指定基团的选项取代，条件是不超过所指定原子的正常价态并且该取代生成稳定的化合物。
式(I)化合物可以含有一种或多种不对称中心并且因此可以作为外消旋体或外消旋混合物、单个对映异构体、非对映异构体混合物和单个的非对映异构体存在。本发明是指包括所有的式(I)化合物的这些异构体形式，无论是作为单个种类还是其混合物的形式。
本文描述的一些化合物含有烯属双键，并且如果没有另外指明，意指包括E和Z几何异构体这两者。
本文描述的一些化合物可以存在不同的氢的连接点，称为互变异构体。这样的实例可以为酮和其烯醇形式，已知为酮-烯醇不变异构体。各个互变异构体及其混合物包括在式(I)化合物中。
缩写列表
DMF:二甲基甲酰胺
DCM:二氯甲烷
EDAC.HCl:N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐，
HOBT:1-羟基苯并三唑
TFA:三氟乙酸
DCC:二环己基碳二亚胺
DIPEA:二异丙基乙胺
EtOAc:乙酸乙酯
h:小时
min:分钟
tRet:保留时间
HCl:氢氯酸
RT:室温[25-30℃]
BINAP:(±)-2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘
DPPF:[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯与DCM的复合物
Pd2(dba)3:三(二亚苄基丙酮)二钯
(PPh3)2PdCl2:双(三苯基膦)二氯化钯(II)
设备描述
质谱在LC-MS2010-AShimadzu上记录。
UPLC纯度通过使用WatersSequipy设备确定。
UPLC柱:BEHC18(2.1X100mm)1.7μ
流动相:0.05％TFA/水：ACN梯度。
流速:1.0ml/min。
波长:在220nm的UV。
HPLC纯度通过使用Agilent-1100设备确定。
HPLC柱J’SphereODS150*4.6mm，
流速1.0ml/min，220min
NMR谱：BrukerAvanc400mHz
本发明特别有用的化合物选自：
N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(1,1-二氧代异噻唑烷-2-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-吗啉代哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(2-((4-(4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苯甲酰胺；
4-(2-((4-(4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苯甲酰胺；
4-(2-((4-([1,3'-联吡咯烷]-1'-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(呋喃-2-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(2-氧代噁唑烷-3-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(四氢呋喃-2-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(5-甲基呋喃-2-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(5-甲基四氢呋喃-2-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(2-((4-(4-(6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(2-氧代咪唑啉-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(2-((4-(4-(1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苯甲酰胺；
4-(2-((4-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苯甲酰胺；
4-(2-((4-(4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(2-((4-(4-(1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(四氢-2H-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(2-氧代-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(4-环丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(5-甲氧基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(2-((4-(4-(1,4-二氧杂-6-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(3-(四氢-2H-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(3,4-二羟基吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(2-((4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苯甲酰胺；
4-(2-((4-(4-(6-乙酰基-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(5-甲基-2-((4-(4-吗啉代哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(5-甲基-2-((4-(4-(2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(2-((4-(4-(1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(5-甲基-2-((4-(4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(5-氟-2-((4-(4-吗啉代哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(5-氯-2-((4-(4-吗啉代哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(5-氟-2-((4-(4-(2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(5-氯-2-((4-(4-(2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苯甲酰胺；
4-(2-((4-(4-(6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苯甲酰胺；
4-(2-((4-(4-(6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苯甲酰胺；
-(2-((4-(4-(6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(5-甲基-2-((4-(4-(四氢-2H-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(5-氟-2-((4-(4-(四氢-2H-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(5-氯-2-((4-(4-(四氢-2H-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(5-氟-2-((4-(4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(5-氯-2-((4-(4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(5-甲基-2-((4-(4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(5-氟-2-((4-(4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(5-氯-2-((4-(4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苯甲酰胺；
4-(2-((4-(4-(3-硫杂-6-氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苯甲酰胺；
4-(2-((4-(4-(3-硫杂-6-氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苯甲酰胺；
4-(2-((4-(4-(3-硫杂-6-氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苯甲酰胺；
4-(2-((4-(4-(3-硫杂-6-氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苯甲酰胺；
本发明的化合物可以使用下面描述的方法以及有机合成领域技术人员已知的常规技术或者本领域技术人员能理解的变化进行制备。参考方法包括但不限于下面描述的那些，其中所有的符号已经在上文进行了定义。
一般方法1：
式[4]的酯衍生物可以在酸如三氟乙酸、对甲苯磺酸或碱如碳酸钾、二异丙基乙胺、三乙胺等的存在下在溶剂如异丙醇、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或二噁烷等中于温度25-150℃使式[2]的化合物(其中‘L’为选自Cl、Br、I或SOCH3等的合适的离去基团)和式[3]的合适的胺衍生物反应而合成。作为连接至胺衍生物[3]的酸敏感基团的备选，酯衍生物可以使用催化剂如DPPF、Pd2(dba)3、(PPh3)2PdCl2等在配体BINAP等的存在下在溶剂如DMF、DMA、二噁烷中于温度80-150℃使式[2]化合物与胺衍生物[3]偶联而制备。
酯衍生物[4]与碱如氢氧化钠、氢氧化锂在溶剂如水、甲醇、乙醇、四氢呋喃或其组合中于温度25-100℃的水解得到式[5]的酸衍生物。式[6]的乙腈衍生物可以通过使用合适的羧基活化试剂如N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDAC.HCl)、二环己基碳二亚胺等在添加剂1-羟基苯并三唑(HOBT)和碱如三乙基胺或二异丙基乙胺(DIEA)等的存在下在溶剂如二甲基甲酰胺或二氯甲烷等中于温度0-25℃使氨基乙腈[6]与式[5]的酸衍生物反应进行合成。
式[2]的化合物可以如本领域中已知的一般方法如WO2008109943中所提及的与本领域技术人员公知的变化进行制备。胺衍生物[3]可以通过本领域技术人员已知的变化如在以下参考文献中给出的方法进行合成：FieserandFieser'sReagentsforOrganicSynthesis；Wiley&Sons:NewYork,Volumes1-21；R.C.LaRock,ComprehensiveOrganicTransformations,2.ndeditionWiley-VCH,NewYork1999；ComprehensiveOrganicSynthesis,B.TrostandI.Fleming(Eds.)vol.1-9Pergamon,Oxford,1991；ComprehensiveHeterocyclicChemistry,A.R.KatritzkyandC.W.Rees(Eds)Pergamon,Oxford1984,vol.1-9；ComprehensiveHeterocyclicChemistryII,A.R.KatritzkyandC.W.Rees(Eds)Pergamon,Oxford1996,vol.1-11；和OrganicReactions,Wiley&Sons:NewYork,1991,Volumes1–40，上述仅为已知文献方法中的一些。
形成本发明一部分的可药用盐可以通过本领域已知的方法在合适的溶剂中以合适的酸处理式(1)化合物而制备。
酯结构单元[2]通过下文描述的方法合成。
酯 化学名称
酯1 4-(2-氯嘧啶-4-基)苯甲酸乙酯
酯2 4-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)苯甲酸乙酯
酯3 4-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)苯甲酸乙酯
酯4 4-(2-氯-5-氯嘧啶-4-基)苯甲酸乙酯
酯结构单元的合成
酯1：制备4-(2-氯嘧啶-4-基)苯甲酸乙酯。
向2,4-二氯嘧啶[70g,470mmol]在DMF[600mL]中的溶液添加(PPh3)2PdCl2[9.9g,14mmol]，将混合物加热至90℃保持1h。向其中添加(4-(乙氧基羰基)苯基)硼酸[91g,470mmol]并将混合物加热至90℃再保持0.5h。将碳酸氢钾[282g,2.8mol]在200mL的水中的溶液添加至反应混合物并于90℃搅拌0.5h。反应完成后，混合物在冰冷的水[500mL]中淬灭。过滤所得到的灰白色的固体，以水洗涤并真空干燥得到标题化合物[45g,37％]。
酯2:制备4-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)苯甲酸乙酯
以类似于酯1中描述的方法制备，但是使用2,4-二氯-5-甲基嘧啶作为原料。
酯3:制备4-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)苯甲酸乙酯。
以类似于酯1中描述的方法制备，但是使用2,4-二氯-5-氟嘧啶作为原料。
酯4:制备4-(2-氯-5-氯嘧啶-4-基)苯甲酸乙酯。
以类似于酯1中描述的方法制备，但是使用2,4,5-三氯嘧啶作为原料。
胺结构单元[3]通过下文描述的方法合成：
胺结构单元的合成
胺1：1-(1-(4-氨基苯基)哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮.
步骤1：制备1-(1-(4-硝基苯基)哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮
1-(哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮(1.8g,10.7mmol)[OPRD2007,11,482-486]于室温溶解于DMF(10.0mL)中。于室温向其中加入K2CO3(2.96g,21.40mmol)，接着加入1-氟-4-硝基苯(1.5mL,10.7mmol)。反应混合物于80-90℃搅拌4h。反应完成后，混合物以水淬灭。得到的黄色固体经过滤，以水洗涤，真空干燥得到所需的化合物(2.5g,81％)，为黄色固体。
步骤2：制备1-(1-(4-氨基苯基)哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮
在500mL的青花瓶中添加在乙醇(50mL)中的1-(1-(4-硝基苯基)哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮[2.5g,8.6mmol]。向其中添加10％Pd/C(0.372g,3.50mmol)并且将瓶置于parr氢化设备中于50psi保持8h。反应完成后，混合物经硅藻土(hyflowbed)过滤，以甲醇洗涤，并且有机挥发物真空蒸馏得到标题胺1(1.7g,76％)，为棕色固体。
胺2:2-(1-(4-氨基苯基)哌啶-4-基)异噻唑烷1,1-二氧化物.
以类似于胺1中描述的方法制备，但是使用2-(哌啶-4-基)异噻唑烷1,1-二氧化物[参考：JMC,53(9),3517-3531,2010]。
胺3:4-(4-吗啉代哌啶-1-基)苯胺.
以类似于胺1中描述的方法制备，但是使用4-(哌啶-4-基)吗啉[参考：BMCL22(9),3157-3162,2012]。
胺4:4-(4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)哌啶-1-基)苯胺
以类似于胺1中描述的方法制备，但是使用4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)哌啶[参考：WO2008060621]。
胺5:4-(4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)苯胺
以类似于胺1中描述的方法制备，但是使用4-(1H-吡唑-1-基)哌啶[参考：WO2013010453]。
胺6:4-([1,3'-联吡咯烷]-1'-基)苯胺
以类似于胺1中描述的方法制备，但是使用1,3'-联吡咯烷[参考：WO2004039780]。
胺7:4-(4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物
以类似于胺1中描述的方法制备，但是使用4-(哌嗪-1-基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物[参考：WO20070072847]。
胺8:4-(4-(呋喃-2-基)哌啶-1-基)苯胺
以类似于胺1中描述的方法制备，但是使用4-(呋喃-2-基)哌啶[参考：WO9737979]。
胺9:3-(4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基)四氢噻吩1,1-二氧化物.
以类似于胺1中描述的方法制备，但是使用3-(哌嗪-1-基)四氢噻吩1,1-二氧化物[参考：US20080045517]。
胺10:1-(1-(4-氨基苯基)哌啶-4-基)吡咯烷-2,5-二酮.
以类似于胺1中描述的方法制备，但是使用1-(哌啶-4-基)吡咯烷-2,5-二酮.
胺11:4-(4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)苯胺.
以类似于胺1中描述的方法制备，但是使用4-(噻吩-2-基)哌啶[参考：WO9737979]。
胺12:3-(1-(4-氨基苯基)哌啶-4-基)噁唑烷-2-酮.
以类似于胺1中描述的方法制备，但是使用3-(哌啶-4-基)噁唑烷-2-酮[参考：JournalofMedicinalChemsitry,2008,51,144,4150-69]。
胺13:4-(4-(四氢呋喃-2-基)哌啶-1-基)苯胺.
以类似于胺1中描述的方法制备，但是使用4-(四氢呋喃-2-基)哌啶[参考：WO9737979]。
胺14:4-(4-(5-甲基呋喃-2-基)哌啶-1-基)苯胺.
以类似于胺1中描述的方法制备，但是使用4-(5-甲基呋喃-2-基)哌啶[参考：WO9737979]。
胺15:4-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)苯胺.
以类似于胺1中描述的方法制备，但是使用1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪.
胺16:4-(4-(5-甲基四氢呋喃-2-基)哌啶-1-基)苯胺.
以类似于胺1中描述的方法制备，但是使用4-(5-甲基四氢呋喃-2-基)哌啶[参考：WO9737979]。
胺17:4-(4-(6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)哌啶-1-基)苯胺.
以类似于胺1中描述的方法制备，但是使用3-(哌啶-4-基)-6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷[参考：Synthesis2011,16,2619-2624]。
胺18:1-(1-(4-氨基苯基)哌啶-4-基)咪唑啉-2-酮.
以类似于胺1中描述的方法制备，但是使用1-(哌啶-4-基)咪唑啉-2-酮.
胺19:4-(4-(1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-基)苯胺.
以类似于胺1中描述的方法制备，但是使用2-(哌啶-4-基)-1,3,4-噁二唑[参考：JournalofMed.Chem.51,15,4430-4448,2008]。
胺20:4-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)哌啶-1-基)苯胺.
以类似于胺1中描述的方法制备，但是使用4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)哌啶[参考：Tetrahedronletter53,6842-52,2012]。
胺21:4-(4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-基)苯胺.
以类似于胺1中描述的方法制备，但是使用4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)哌啶[参考：Tetrahedronletter53,6842-52,2012]。
胺22:4-(1-(4-氨基苯基)哌啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮.
以类似于胺1中描述的方法制备，但是使用4-(哌啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮[参考：WO2009039257]。
胺23:1-(1-(4-氨基苯基)哌啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮.
以类似于胺1中描述的方法制备，但是使用8-(哌啶-4-基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷[参考：BMCL12,1759,2002]。
胺24:4-(4-(1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)哌啶-1-基)苯胺.
以类似于胺1中描述的方法制备，但是使用8-(哌啶-4-基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷[参考：BMCL12,1759,2002]。
胺25:4-(4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-基)苯胺.
以类似于胺1中描述的方法制备，但是使用2-甲基-5-(哌啶-4-基)-1,3,4-噁二唑[参考：JournalofMedicinalChemistry51,15,4430-4448,2008]。
胺26:4-(4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)哌啶-1-基)苯胺.
以类似于胺1中描述的方法制备，但是使用2-甲基-5-(哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑[参考：Org.Lett.2006,8,1625-28]。
胺27:4-(4-(四氢-2H-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)哌啶-1-基)苯胺.
以类似于胺1中描述的方法制备，但是使用6-(哌啶-4-基)六氢-2H-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡咯[参考：Synthesis1995,795-800]。
胺28:8-(1-(4-氨基苯基)哌啶-4-基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-2-酮.
以类似于胺1中描述的方法制备，但是使用8-(哌啶-4-基)-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-2-酮[参考：WO0187838,BMCL12,1759,2002]。
胺29:5-(1-(4-氨基苯基)哌啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮.
以类似于胺1中描述的方法制备，但是使用5-(哌啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮[参考：WO2013093940]。
胺30:4-(4-(4-环丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯胺.
以类似于胺1中描述的方法制备，但是使用4-(4-环丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶[参考：BMCL21,5684-87,2011]。
胺31:4-(4-(5-甲氧基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-基)苯胺.
以类似于胺1中描述的方法制备，但是使用2-甲氧基-5-(哌啶-4-基)-1,3,4-噁二唑[参考：US20020111358]。
胺32:4-(4-(1,4-二氧杂-6-基)哌嗪-1-基)苯胺.
以类似于胺1中描述的方法制备，但是使用1-(1,4-二氧杂-6-基)哌嗪[参考：WO20101139717]。
胺33:4-(4-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)哌嗪-1-基)苯胺.
以类似于胺1中描述的方法制备，但是使用1-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)哌嗪[参考：WO2002036562]。
胺34:4-(4-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)苯胺.
以类似于胺1中描述的方法制备，但是使用4-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)哌啶[参考：BMCL21,2244-51,2011]。
胺35:4-(3-(四氢-2H-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)吡咯烷-1-基)苯胺。
以类似于胺1中描述的方法制备，但是使用6-(吡咯烷-3-基)六氢-2H-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡咯[参考：Synthesis795-800,1995]。
胺36:4-(4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌嗪-1-基)苯胺.
以类似于胺1中描述的方法制备，但是使用2-甲基-5-(哌嗪-1-基)-1,3,4-噁二唑。
胺37:1-(1-(4-氨基苯基)哌啶-4-基)吡咯烷-3,4-二醇.
以类似于胺1中描述的方法制备，但是使用1-(哌啶-4-基)吡咯烷-3,4-二醇。
胺38:4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)哌啶-1-基)苯胺.
以类似于胺1中描述的方法制备，但是使用8-(哌啶-4-基)-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷[参考：WO2005108402]。
胺39:1-(3-(1-(4-氨基苯基)哌啶-4-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)乙酮.
以类似于胺1中描述的方法制备，但是使用1-(3-(哌啶-4-基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)乙酮[参考：WO2011120854]。
本发明通过以下实施例进一步示例，这些实施例提供了本发明的一些优选的实施方案。这些实施例仅作为代表性实施方案提供，并且不应当以任何方式理解为限制本发明的范围。
实施例1：制备N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺.
步骤1:制备4-(2-((4-(4-(2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酸乙酯。
将4-(2-氯嘧啶-4-基)苯甲酸乙酯(7.09g,27.0mmol)在异丙醇[100mL]中的溶液添加至1-(1-(4-氨基苯基)哌啶-4-基)吡咯烷-2-酮(7.0g,27.0mmol)。向其中添加三氟乙酸(4.62g,40.0mmol)并且混合物于120℃在密封试管中加热16h。反应完成后，混合物在水中淬灭，以氨水溶液碱化并以乙酸乙酯萃取。有机层以水洗涤，经硫酸钠干燥并减压除去得到粗的灰白色固体化合物。通过柱色谱的方式完成粗产物的纯化(SiO2,己烷至30％EtOAc/己烷)得到固体化合物(10.7g,82％)。标题化合物通过光谱分析表征。ESI-MS:486.2(M+H)+.
步骤2:制备4-(2-((4-(4-(2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酸.
4-(2-((4-(4-(2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酸乙酯
(25.0g,51.5mmol)溶解于3:1甲醇/THF(100mL)中。向其中加入在水(25mL)中的氢氧化锂(9.86g,412mmol)并且混合物回流2h，冷却，浓缩并以稀HCl酸化。深色的沉淀经过滤，以水洗涤并真空干燥得到标题化合物(20.0g,85％)。标题化合物通过光谱分析表征ESI-MS:458.2(M+H)+。
步骤3:N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺
向4-(2-((4-(4-(2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酸[20.0g,43.7mmol]在200mLDMF中的溶液添加HOBt[8.03g,52.5mmol]。在N2下于0-5℃向该反应混合物中添加EDAC.HCl[10.06g,52.5mmol]、2-氨基乙腈盐酸盐[8.09g,87mmol]和三乙胺[26.5g,262mmol]。所得反应混合物于25℃搅拌16h。混合物以水稀释。水层以EtOAc萃取。有机层以盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩得到半固体化合物。通过柱色谱完成粗产物的纯化(SiO2,CHCl3至4％MeOH/CHCl3)得到黄色固体化合物(600mg,46％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO):9.47(s,1H),9.33(1H,t,J＝5.8Hz,),8.53(1H,d,J＝5.2Hz),8.26(2H,d,J＝8.4Hz),8.02(2H,d,J＝8.4Hz),7.64(2H,d,J＝8.8Hz),7.39(1H,d,J＝5.2Hz),6.94(2H,d,J＝9.2Hz),4.35(2H,d,J＝5.6Hz),3.88(1H,m),3.68–3.66(2H,m),3.44(2H,m),2.71–2.66(2H,m),2.25–2.13(2H,m),1.93–1.89(2H,m),1.80–1.76(2H,m),1.63–1.61(2H,m).ESI-MS:(M)+:496.05.UPLCtret:2.57min.
本发明的一些化合物根据下述方法以及技术人员能力范围内的合适的调节、变化等来制备。
实施例2：制备N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(1,1-二氧代异噻唑烷-2-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺.
以类似于实施例1描述的类似方法制备，但是使用酯1和胺2作为原料。得到标题化合物，为黄色固体。1HNMR(400MHz,d6-DMSO):9.47(1H,s),9.33(1H,t,J＝5.2Hz),8.53(1H,d,J＝5.2Hz),8.26(2H,d,J＝8.4Hz),8.01(2H,d,J＝8.4Hz),7.64(2H,d,J＝9.2Hz),7.40(1H,d,J＝5.2Hz),6.93(2H,d,J＝8.8Hz),4.35(2H,d,J＝5.6Hz),3.64(2H,d,J＝13.2Hz),3.42-3.17(4H,m),2.67-2.66(3H,m),2.30-2.10(2H,m),1.85-1.70(4H,m).ESI-MS:531.90(M+H)+.UPLCtret:2.73min.
实施例3：制备N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-吗啉代哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺.
以类似于实施例1描述的类似方法制备，但是使用酯1和胺3作为原料。得到标题化合物，为黄色固体。1HNMR(400MHz,d6-DMSO):9.47(1H,s),9.33(1H,t,J＝5.2Hz),8.53(1H,d,J＝5.2Hz),8.26(2H,d,J＝8.4Hz),8.02(2H,d,J＝8.4Hz),7.63(2H,d,J＝8.8Hz),7.44(1H,d,J＝5.2Hz),6.92(2H,d,J＝9.2Hz),4.35(2H,d,J＝5.6Hz),3.65-3.56(6H,m),2.73-2.52(2H,m),2.50-2.47(4H,m),2.23(1H,t,J＝3.6Hz),1.87-1.85(2H,m),1.52-1.45(2H,m).ESI-MS:＝514.20(M+NH4)+.UPLCtret:2.37min.
实施例4：制备4-(2-((4-(4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苯甲酰胺.
以类似于实施例1描述的类似方法制备，但是使用酯1和胺4作为原料。得到标题化合物，为黄色固体。1HNMR(400MHz,d6-DMSO):9.51(1H,s),9.35(1H,t,J＝5.2Hz),8.61(1H,s),8.55(1H,d,J＝5.2Hz),8.28(2H,d,J＝8.4Hz),8.02(2H,d,J＝8.4Hz),7.91(1H,S),7.65(2H,d,J＝8.8Hz),7.41(1H,d,J＝5.2Hz),7.0(2H,d,J＝8.8Hz),4.4(1H,m),4.35(1H,d,J＝5.6Hz),3.74-3.71(2H,m),2.9-2.8(2H,m),2.3-2.1(4H,m).ESI-MS:480-20(M+H)+.UPLCtret:2.56min
实施例5：制备4-(2-((4-(4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苯甲酰胺.
以类似于实施例1描述的类似方法制备，但是使用酯1和胺5作为原料。得到标题化合物，为浅黄色固体。1HNMR(400MHz,d6-DMSO):9.50(1H,s),9.34(1H,t,J＝5.2Hz),8.54(1H,d,J＝5.2Hz),8.27(2H,d,J＝8.4Hz),8.02(2H,d,J＝8.4Hz),7.81(1H,d,J＝2.0Hz),7.66(2H,d,J＝8.8Hz),7.45(1H,d,J＝4Hz),7.40(1H,d,J＝5.2Hz),6.98(2H,d,J＝8.8Hz),6.24(1H,t,J＝2Hz),4.36-4.33(3H,m),3.71-3.74(2H,m),2.85-2.78(2H,m),2.04-2.10(4H,m).ESI-MS:479.35(M+H)+.UPLCtret:2.83min.
实施例6：制备4-(2-((4-([1,3'-联吡咯烷]-1'-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苯甲酰胺.
以类似于实施例1描述的类似方法制备，但是使用酯1和胺6作为原料。得到标题化合物，为深黄色固体。1HNMR(400MHz,d6-DMSO):9.32(2H,t,J＝5.2Hz),9.30(1H,s),8.49(1H,d,J＝5.2Hz),8.25(2H,d,J＝8.8Hz),8.01(2H,d,J＝8.8Hz),7.56(2H,d,J＝8.8Hz),7.35(1H,d,J＝5.2Hz),6.53(2H,d,J＝9.2Hz),4.35(2H,d,J＝5.2Hz),3.41-3.43(1H,m),3.32-3.26(2H,m),3.09-3.05(1H,m),2.85-2.81(1H,m),2.70-2.69(4H,m),2.16-2.14(1H,m),1.92-1.85(1H,m),1.75-1.70(4H,m).ESI-MS:468.12(M+H)+.UPLCtret:2.56min.
实施例7：制备N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺.
以类似于实施例1描述的类似方法制备，但是使用酯1和胺7作为原料。得到标题化合物，为浅黄色固体。1HNMR(400MHz,d6-DMSO):9.48(1H,s),9.33(1H,t,J＝5.6Hz),8.53(1H,d,J＝4.8Hz),8.26(2H,d,J＝8.4Hz),8.02(2H,d,J＝8.4Hz),7.64(2H,d,J＝8.8Hz),7.40(1H,d,J＝5.2Hz),6.92(2H,d,J＝8.8Hz),4.35(2H,d,J＝5.6Hz),3.08(8H,m),2.67-2.66(4H,m),2.04(4H,m).ESI-MS:545.95(M+H)+.UPLCtret:2.51min.
实施例8：制备N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(呋喃-2-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺.
以类似于实施例1描述的类似方法制备，但是使用酯1和胺8作为原料。得到标题化合物，为浅黄色固体。1HNMR(400MHz,d6-DMSO):9.43(1H,s),9.33(1H,t,J＝5.6Hz),8.53(1H,d,J＝5.2Hz),8.02(2H,d,J＝8.4Hz),7.65(2H,d,J＝9.2Hz),7.53(1H,t,J＝1.6Hz),7.39(1H,d,J＝5.2Hz),6.95(2H,d,J＝9.2Hz),6.38-6.36(1H,m),6.13(1H,d,J＝3.2Hz),4.35(2H,d,J＝5.6Hz),3.65-3.62(2H,m),2.78-2.74(3H,m),2.10-1.97(2H,m),1.82-1.62(2H,m).ESI-MS:479.3(M+H)+.UPLCtret:3.24min.
实施例9：制备N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺.
以类似于实施例1描述的类似方法制备，但是使用酯1和胺9作为原料。得到标题化合物，为浅黄色固体。1HNMR(400MHz,d6-DMSO):9.48(1H,s),9.33(1H,t,J＝5.6Hz),8.53(1H,d,J＝5.2Hz),8.26(2H,d,J＝8.8Hz),8.02(2H,d,J＝8.8Hz),7.65(2H,d,J＝8.8Hz),7.39(1H,d,J＝5.2Hz),6.92(2H,d,J＝9.2Hz),4.32(2H,d,J＝5.6Hz),3.40-3.35(1H,m),3.28-3.25(2H,m),3.12-3.07(5H,m),3.04-2.97(1H,m),2.68-2.58(4H,m),2.36-2.32(1H,m),2.02-1.97(1H,m).ESI-MS:532.08(M+H)+.UPLCtret:2.52min.
实施例10：制备N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺.
以类似于实施例1描述的类似方法制备，但是使用酯1和胺10作为原料。得到标题化合物，为黄色固体。1HNMR(400MHz,d6-DMSO):9.49(1H,s),9.34(1H,t,J＝5.6Hz),8.53(1H,d,J＝5.2Hz),8.26(2H,d,J＝8.8Hz),8.02(2H,d,J＝8.8Hz),7.63(2H,d,J＝5.2Hz),7.40(1H,d,J＝5.2Hz),6.93(2H,d,J＝9.2Hz),4.35(2H,d,J＝5.6Hz),3.99(1H,m),3.68(2H,m),2.63-2.69(2H,m),2.52(4H,s),2.32-2.43(2H,m),1.56-1.59(2H,m).ESI-MS:510.35(M+H)+.
实施例11：制备N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺.
以类似于实施例1描述的类似方法制备，但是使用酯1和胺11作为原料。得到标题化合物，为棕色固体。1HNMR(400MHz,d6-DMSO):9.49(1H,s),9.34(1H,t,J＝5.6Hz),8.54(1H,d,J＝5.2Hz),8.27(2H,d,J＝8.4Hz),8.02(2H,d,J＝8.4Hz),7.65(2H,d,J＝9.2Hz),7.40(1H,d,J＝5.2Hz),7.35(1H,d,J＝5.2Hz),6.98-6.93(4H,m),4.36(2H,d,J＝5.2Hz),3.70(2H,d,J＝12.4Hz),3.11-2.97(1H,m),),2.77-2.72(2H,m),2.07-2.03(2H,d,J＝12.8Hz),1.77-1.73(2H,m).ESI-MS:495.25(M+H)+.UPLCtret:3.39min.
实施例12：制备N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(2-氧代噁唑烷-3-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺.
以类似于实施例1描述的类似方法制备，但是使用酯1和胺12作为原料。得到标题化合物，为浅黄色固体。1HNMR(400MHz,d6-DMSO):10.04(1H,s),9.41(1H,t,J＝5.2Hz),8.64(1H,d,J＝5.2Hz),8.28(2H,d,J＝8.8Hz),8.03(2H,d,J＝8.4Hz),7.65(2H,d,J＝9.2Hz),7.40(1H,d,J＝5.2Hz),6.96(2H,d,J＝9.2Hz),4.35(2H,d,J＝5.2Hz),4.26(2H,t,J＝6.8Hz),3.71-3.63(3H,m),3.53(2H,t,J＝6.8Hz),2.73-2.67(2H,m),1.80-1.74(4H,m).ESI-MS:498.30(M+H)+.UPLCtret:2.58min.
实施例13:制备N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(四氢呋喃-2-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺.
以类似于实施例1描述的类似方法制备，但是使用酯1和胺13作为原料。得到标题化合物，为浅黄色固体。1HNMR(400MHz,d6-DMSO):9.46(1H,s),9.35(1H,t,J＝5.6Hz),8.53(1H,d,J＝5.2Hz),8.26(2H,d,J＝8.4Hz),8.02(2H,d,J＝8.4Hz),7.63(2H,d,J＝9.2Hz),7.40(1H,d,J＝5.2Hz),6.92(2H,d,J＝8.8Hz),4.35(2H,d,J＝7.2Hz),3.75-3.63(1H,m),3.61-3.51(3H,m),3.49-3.32(1H,m),2.50-2.49(2H,m),1.92-1.89(2H,m),1.88-1.86(2H,m),1.84-1.78(1H,m),1.64-1.61(1H,m),1.52-1.48(3H,m).ESI-MS:483.20(M+H)+.UPLCtret:2.88min.
实施例14：制备N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(5-甲基呋喃-2-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺.
以类似于实施例1描述的类似方法制备，但是使用酯1和胺14作为原料。得到标题化合物，为浅黄色固体。1HNMR(400MHz,d6-DMSO):9.48(1H,s),9.34(1H,t,J＝4.8Hz),8.54(1H,d,J＝5.2Hz),8.27(2H,d,J＝8.4Hz),8.03(2H,d,J＝8.4Hz),7.64(2H,d,J＝8.8Hz),7.40(1H,d,J＝5.2Hz),6.95(2H,d,J＝9.2Hz),5.96(2H,t,J＝2.8Hz),4.36(2H,d,J＝5.6Hz),2.67-2.60(2H,m),2.76-2.67(3H,m),2.33(3H,s),2.01-1.98(2H,m),1.72-1.65(2H,m).ESI-MS:493.20(M+H)+.UPLCtret:3.42min.
实施例15：制备N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺.
以类似于实施例1描述的类似方法制备，但是使用酯1和胺15作为原料。得到标题化合物，为浅黄色固体。1HNMR(400MHz,d6-DMSO):9.46(s,1H),9.33(1H,t,J＝5.6Hz),8.52(1H,d,J＝4.8Hz),8.25(2H,d,J＝8.4Hz),8.01(2H,d,J＝8.4Hz),7.63(2H,d,J＝8.8Hz),7.39(1H,d,J＝5.2Hz),6.92(2H,d,J＝9.2Hz),4.34(2H,d,J＝5.6Hz),3.88-3.91(2H,m),3.29(2H,m),3.07(4H,m),2.63(4H,m)2.49(1H,m),1.73(2H,m),1.41(2H,m).ESI-MS:498.25(M+H)+.UPLCtret:2.52min.
实施例16：制备N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(5-甲基四氢呋喃-2-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺.
以类似于实施例1描述的类似方法制备，但是使用酯1和胺16作为原料。得到标题化合物，为浅黄色固体。1HNMR(400MHz,d6-DMSO):9.44(1H,s),9.32(1H,bs),8.51(1H,d,J＝4.8Hz),8.24(2H,d,J＝8Hz),7.9(2H,d,J＝8.4Hz),7.61(2H,d,J＝8.8Hz),7.38(1H,d,J＝6Hz),6.90(2H,d,J＝8.4Hz),4.34(2H,d,J＝5.2Hz),3.91-3.82(1H,m),3.61-3.58(2H,m),3.53-3.51(1H,m),1.95-1.75(4H,m),1.7-1.62(2H,m),1.58-1.27(4H,m),1.31-1.11(3H,m).ESI-MS:497.20(M+H)+.UPLCtret:3.10min.
实施例17：制备4-(2-((4-(4-(6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苯甲酰胺.
步骤I：制备4-(2-((4-(4-(6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酸乙基酯。
4-(2-氯嘧啶-4-基)苯甲酸乙酯[4.37g,16.64mmol]置于圆底烧瓶中，接着添加DMA[60mL]。于25℃在N2气氛下向其中添加4-(4-(6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)哌啶-1-基)苯胺(胺17)[3.5g,12.80mmol]、碳酸铯[6.26g,19.20mmol]、BINAP[1.19g,1.92mmol]和双(三苯基)膦Pd(II)二氯化物[1.34g,1.92mmol]。将混合物加热90℃保持16h。反应完成后，混合物在水中淬灭，化合物以乙酸乙酯淬灭(50mLX4)。合并有机层并以水和盐水溶液洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到所需的产物，为浅黄色固体。标题化合物通过光谱分析表征。ESI-MS:500.30(M+H)+。
步骤II：制备4-(2-((4-(4-(6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酸.
4-(2-((4-(4-(6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酸通过根据实施例1步骤II中描述的方法使用4-(2-((4-(4-(6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酸乙酯制备。
步骤III.制备4-(2-((4-(4-(6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苯甲酰胺.
4-(2-((4-(4-(6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苯甲酰胺通过根据实施例1步骤II中描述的方法使用4-(2-((4-(4-(6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酸合成。得到标题化合物，为绿色固体。1HNMR(400MHz,d6-DMSO):9.47(s,1H),9.33(1H,t,J＝5.2Hz),8.53(1H,d,J＝5.2Hz),8.26(2H,d,J＝8.8Hz),8.32(2H,d,J＝8.8Hz),7.63(2H,d,J＝9.2Hz),7.39(1H,d,J＝5.2Hz),6.93(2H,d,J＝9.2Hz),4.44-4.43(2H,m),4.35(2H,d,J＝5.2Hz),3.62-3.59(2H,m),3.05-3.03(2H,m),2.83-2.81(1H,m),2.74-2.69(3H,m),2.66(2H,m),2.32(1H,m),1.96-1.93(2H,m),1.59-1.56(2H,m).ESI-MS:510.15(M+H)+.UPLCtret:2.35min.
实施例18：制备N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(2-氧代咪唑啉-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺.
以类似于实施例17描述的类似方法制备，但是使用酯1和胺18作为原料。得到标题化合物，为浅黄色固体。1HNMR(400MHz,d6-DMSO):9.47(1H,s),9.43(1H,bs),8.53(1H,d,J＝4.8Hz),8.26(2H,d,J＝8.0Hz),8.02(2H,d,J＝8.0Hz)7.64(2H,d,J＝8.8Hz),7.40(1H,d,J＝4.8Hz),6.94(2H,d,J＝8.4Hz)6.26(1H,s),4.36(2H,d,J＝4.8Hz),3.58-3.68(3H,m),3.21-3.23(2H,m),2.64-2.70(2H,m),1.70-1.78(2H,m),1.61-1.64(2H,m).ESI-MS:497.40(M+H)+.UPLCtret:2.48min.
实施例19：制备4-(2-((4-(4-(1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苯甲酰胺.
以类似于实施例1描述的类似方法制备，但是使用酯1和胺19作为原料。得到标题化合物，为浅黄色固体。1HNMR(400MHz,d6-DMSO):9.47(1H,s),9.34(1H,t,J＝5.2Hz),9.16(1H,s),8.53(1H,d,J＝5.2Hz),8.26(2H,d,J＝8.4Hz),8.02(2H,d,J＝8.4Hz),7.44(2H,d,J＝8.8Hz),7.40(1H,d,J＝5.2Hz),6.98(2H,d,J＝5.2Hz),4.35(2H,d,J＝5.2Hz),3.63-3.60(2H,s),3.14-3.19(1H,m),2.83-2.80(2H,m),2.13-2.19(2H,m),1.88-1.85(2H,m).ESI-MS:481.05(M+H)+.UPLCtret:2.52min.
实施例20：制备4-(2-((4-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苯甲酰胺.
以类似于实施例17描述的类似方法制备，但是使用酯1和胺20作为原料。得到标题化合物，为浅黄色固体。1HNMR(400MHz,d6-DMSO):9.50(1H,s),9.34(1H,t,J＝5.6Hz),8.55(1H,d,J＝5.2Hz),8.28(2H,d,J＝8.4Hz),8.03(2H,d,J＝8.8Hz),7.80(2H,s),7.67(2H,d,J＝9.2Hz),7.41(1H,d,J＝5.2Hz),7.00(2H,d,J＝9.2Hz),4.70(1H,m),4.36(2H,d,J＝5.2Hz),3.71-3.68(2H,m),2.94-2.88(2H,m),2.11-2.18(4H,m).ESI-MS:479.85(M+H)+.UPLCtret:2.85min.
实施例21:制备4-(2-((4-(4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苯甲酰胺.
以类似于实施例1描述的类似方法制备，但是使用酯1和胺21作为原料。得到标题化合物，为浅黄色固体。1HNMR(400MHz,d6-DMSO):9.5(1H,s),9.34(1H,t,J＝5.2Hz),8.55(1H,d,J＝5.2Hz),8.28(2H,d,J＝8.4Hz),8.27(1H,s),8.03(2H,d,J＝8.8Hz),7.80(1H,s),7.67(2H,d,J＝9.2Hz),7.41(1H,d,J＝5.2Hz),7.00(2H,d,J＝9.2Hz),4.70-4.67(1H,m),4.36(2H,d,J＝5.2Hz),3.75-3.72(2H,m),2.88-2.94(2H,m),2.11-2.18(4H,m).ESI-MS:479.85(M+H)+.UPLCtret:2.85min.
实施例22：制备N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺.
以类似于实施例1描述的类似方法制备，但是使用酯1和胺22作为原料。得到标题化合物，为黄色固体。1HNMR(400MHz,d6-DMSO):13.28(1H,s)9.48(1H,s),9.33(1H,t,J＝5.2Hz),8.54(1H,d,J＝5.2Hz),8.27-8.22(3H,m)8.00(2H,d,J＝8.8Hz),7.64(2H,d,J＝8.8Hz),7.40(1H,d,J＝5.2Hz),6.96(2H,d,J＝8.8Hz),4.74-4.73(1H,m),4.35(2H,d,J＝8.8Hz),3.42-3.31(2H,m),3.00-2.95(2H,m),2.10-2.08(2H,m),1.80-1.77(2H,m).ESI-MS:518.18(M+Na)+.UPLCtret:2.49min
实施例23：制备N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺.
以类似于实施例1描述的类似方法制备，但是使用酯1和胺23作为原料。得到标题化合物，为浅黄色固体。1HNMR(400MHz,d6-DMSO):11.65(1H,s)9.50(1H,s),9.34(1H,t,J＝5.2Hz),8.54(1H,d,J＝5.2Hz),8.27-8.22(3H,m)8.00(2H,d,J＝8.8Hz),7.64(2H,d,J＝8.8Hz),7.4(1H,d,J＝5.2Hz),6.96(2H,d,J＝8.8Hz),4.74-4.73(1H,m),4.35(2H,d,J＝8.8Hz),3.42-3.31(2H,m),3.00-2.95(2H,m),2.10-2.08(2H,m),1.80-1.77(2H,m).ESI-MS:518.18(M+Na)+.UPLCtret:2.49min.
实施例24：制备4-(2-((4-(4-(1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苯甲酰胺.
以类似于实施例1描述的类似方法制备，但是使用酯1和胺24作为原料。得到标题化合物，为浅黄色固体。1HNMR(400MHz,d6-DMSO):9.44(1H,s),9.32(1H,t,J＝5.2Hz),8.51(1H,d,J＝5.2Hz),8.25(2H,d,J＝8.4Hz),7.99(2H,d,J＝8.4Hz),7.62(2H,d,J＝8.8Hz),7.39(1H,d,J＝5.2Hz),6.91(2H,d,J＝8.8Hz),4.33(2H,t,J＝5.2Hz),3.68-3.65(4H,m)2.57-2.48(6H,m),1.81-1.79(4H,m),1.61-1.59(3H,m),1.51-1.49(6H,m).ESI-MS:552.20(M+H)+.UPLCtret:2.63min.
实施例25：制备N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺.
以类似于实施例17描述的类似方法制备，但是使用酯1和胺25作为原料。得到标题化合物，为浅黄色固体。1HNMR(400MHz,d6-DMSO):9.48(s,1H)；9.33(1H,t,J＝5.2Hz),8.53(1H,d,J＝5.2Hz),8.26(2H,d,J＝8.0Hz),8.00(2H,d,J＝8.4Hz),7.65(2H,d,J＝8.8Hz),7.40(1H,d,J＝5.2Hz),6.95(2H,d,J＝8.8Hz),4.35(2H,d,J＝5.6Hz),3.63-3.59(2H,m),3.09-3.07(2H,m),2.85-2.80(2H,m),2.49(2H,s),2.09-2.06(2H,m),1.85-1.82(2H,m).ESI-MS:495.25(M+H)+.UPLCtret:2.65min.
实施例26：制备N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺.
以类似于实施例17描述的类似方法制备，但是使用酯1和胺26作为原料。得到标题化合物，为浅黄色固体。1HNMR(400MHz,d6-DMSO):9.49(1H,s),9.42(1H,t,J＝5.2Hz),8.52(1H,d,J＝5.2Hz),8.25(2H,d,J＝8.4Hz),8.01(2H,d,J＝8.4Hz),7.64(2H,d,J＝8.4Hz),7.39(1H,d,J＝5.2Hz),6.95(2H,d,J＝9.2Hz),4.34(2H,d,J＝5.2Hz),3.65(1H,d,J＝12.4Hz),3.29-3.26(1H,m),2.79(2H,t,J＝10hz),2.69(3H,s),2.14-2.11(2H,m),1.85-1.82(2H,m).ESI-MS:511.50(M+H)+.UPLCtret:2.71min.
实施例27：制备N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(四氢-2H-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺.
以类似于实施例1描述的类似方法制备，但是使用酯1和胺27作为原料。得到标题化合物，为浅黄色固体。1HNMR(400MHz,d6-DMSO):9.46(1H,s),9.33(1H,t,J＝5.6Hz),8.52(1H,d,J＝5.2Hz),8.25(2H,d,J＝8.4Hz),8.01(2H,d,J＝8.8Hz),7.61(2H,d,J＝9.2Hz),7.39(1H,d,J＝5.2Hz),6.90(2H,d,J＝9.2Hz),4.34(2H,d,J＝5.6Hz),3.91-3.97(2H,m),3.68-2.65(2H,m),3.45-2.57(4H,m),2.87-2.84(2H,m),2.66-2.64(2H,m),2.63-2.53(3H,m),1.90-1.88(2H,m),1.55-1.53(2H,m).ESI-MS:540.35(M+H)+.UPLCtret:2.46min.
实施例28:制备N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(2-氧代-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺.
以类似于实施例1描述的类似方法制备，但是使用酯1和胺28作为原料。得到标题化合物，为浅黄色固体。1HNMR(400MHz,d6-DMSO):9.46(1H,s),9.33(1H,t,J＝5.2Hz),8.52(1H,d,J＝5.2Hz),8.26(2H,d,J＝8.4Hz),8.00(2H,d,J＝8.4Hz),7.61(2H,d,J＝9.2),7.38(1H,d,J＝5.2Hz),6.80(2H,d,J＝9.2Hz),4.34(2H,d,J＝5.6Hz),3.70-3.66(2H,m),2.50-2.49(7H,m),2.33-2.32(2H,m),1.99-1.95(2H,m),1.85-1.77(4H,m),1.62-1.52(2H,m),1.51-1.47(2H,m).ESI-MS:566.22(M+H)+.UPLCtret:2.50min.
实施例29：制备N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺.
以类似于实施例17描述的类似方法制备，但是使用酯1和胺29作为原料。得到标题化合物，为浅黄色固体。1HNMR(400MHz,d6-DMSO):12.10(1H,s),9.48(1H,s),9.33(1H,t,J＝5.6Hz),8.53(1H,d,J＝5.2Hz),8.26(2H,d,J＝8.0Hz),8.02(2H,d,J＝8.8Hz),7.64(2H,d,J＝9.2Hz),7.40(1H,d,J＝5.2Hz),6.95(2H,d,J＝9.2Hz),4.35(2H,d,J＝5.2Hz),3.60-3.57(2H,m),2.80-2.74(3H,m),2.00-1.98(2H,m),1.74-1.71(2H,m).ESI-MS:497.10(M+H)+.UPLCtret:2.67min.
实施例30：制备N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(4-环丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺.
以类似于实施例1描述的类似方法制备，但是使用酯1和胺30作为原料。得到标题化合物，为浅黄色固体。1HNMR(400MHz,d6-DMSO):9.48(1H,s),9.33(1H,t,J＝5.2Hz),8.53(1H,d,J＝5.2Hz),8.26(2H,d,J＝8.4Hz)；8.02(2H,d,J＝8.8Hz),7.65(2H,d,J＝9.2Hz),7.40(1H,d,J＝5.2Hz),6.97(2H,d,J＝9.2Hz)4.35(2H,d,J＝5.6Hz),3.72-3.69(2H,m),3.17-3.13(1H,m)；3.00-3.02(1H,m),2.77-2.66(2H,m),2.33(3H,s),2.04-2.01(2H,m),1.86-1.84(2H,m),1.10-1.09(2H,m),1.0-0.98(2H,m).ESI-MS:543.30(M+H)+.UPLCtret:2.59min.
实施例31：制备N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(5-甲氧基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺.
以类似于实施例1描述的类似方法制备，但是使用酯1和胺31作为原料。得到标题化合物，为浅黄色固体。1HNMR(400MHz,d6-DMSO):9.48(1H,s),9.33(1H,t,J＝5.6Hz),8.53(1H,d,J＝5.2Hz),8.26(2H,d,J＝8.4Hz),8.02(2H,d,J＝8.8Hz),7.64(2H,d,J＝8.8Hz),7.40(1H,d,J＝5.2Hz),6.94(2H,d,J＝9.2Hz),4.35(2H,d,J＝5.2Hz),3.62-3.58(2H,m),3.28(3H,s),2.83-2.66(3H,m)2.01-1.98(2H,m)1.74-1.72(2H,m).ESI-MS:511.25(M+H)+.UPLCtret:2.83min.
实施例32：制备4-(2-((4-(4-(1,4-二氧杂-6-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苯甲酰胺.
以类似于实施例1描述的类似方法制备，但是使用酯1和胺32作为原料。得到标题化合物，为浅黄色固体。1HNMR(400MHz,d6-DMSO):9.47(1H,s),9.32(1H,t,J＝5.2Hz),8.52(1H,d,J＝5.2Hz),8.25(2H,d,J＝8.4Hz),8.00(2H,d,J＝8Hz),7.62(2H,d,J＝8.8Hz),7.38(1H,d,J＝5.2Hz),6.90(2H,d,J＝9.2Hz),4.34(2H,d,J＝5.2Hz),3.82-3.80(4H,m),3.56-3.60(4H,m),3.02-3.09(4H,m),2.71-2.73(4H,m.ESI-MS:514.15(M+H)+.UPLCtret:2.66min.
实施例33：制备N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺.
以类似于实施例1描述的类似方法制备，但是使用酯1和胺33作为原料。得到标题化合物，为浅黄色固体。1HNMR(400MHz,d6-DMSO):9.52(1H,s),9.37(1H,t,J＝4Hz),8.54-8.53(3H,m),8.26(2H,d,J＝8.4Hz),8.02(2H,d,J＝8.4Hz),7.68(2H,d,J＝8.8Hz),7.41(1H,d,J＝5.2Hz),7.09-7.07(2H,m),4.34(2H,d,J＝5.6Hz),3.66(4H,s),3.59-3.57(4H,m),3.19-3.15(4H,m).ESI-MS:482.05(M+H)+.UPLCtret:2.60min.
实施例34：制备N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺.
以类似于实施例1描述的类似方法制备，但是使用酯1和胺34作为原料。得到标题化合物，为浅黄色固体。1HNMR(400MHz,d6-DMSO):9.48(1H,s),9.33(1H,t,J＝5.2Hz),8.53(1H,d,J＝5.2Hz),8.26(2H,d,J＝8.0Hz),8.00(d,J＝8.4Hz),7.65(2H,d,J＝8.8Hz),7.40(1H,d,J＝5.2Hz),6.95(2H,d,J＝8.8Hz),4.35(2H,d,J＝5.6Hz),4.35(2H,m),3.63-3.59(2H,m),3.09-3.07(2H,m),2.85-2.80(2H,m),2.49(3H,s),2.09-2.06(2H,m),1.85-1.82(2H,m).ESI-MS:495.25(M+H)+.UPLCtret:2.28min.
实施例35：制备N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(3-(四氢-2H-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺.
以类似于实施例1描述的类似方法制备，但是使用酯1和胺35作为原料。得到标题化合物，为浅黄色固体。1HNMR(400MHz,d6-DMSO):9.33-9.29(2H,m),8.48(1H,d,J＝4.8Hz),8.25(1H,d,J＝8.4Hz),8.05(2H,d,J＝8.8Hz),7.55(2H,d,J＝8.8Hz),7.34(1H,d,J＝5.2Hz),6.51(2H,d,J＝8.8Hz),4.34(2H,d,J＝5.2Hz),4.01-4.03(2H,m),3.71-3.72(2H,m),3.62-3.57(1H,m),3.45-3.47(1H,m),3.22-3.19(2H,m),3.01-3.08(2H,m),2.94-2.90(2H,m),2.86-2.89(2H,m),2.09-2.10(2H,m),1.82-1.90(1H,m).ESI-MS:526.35(M+H)+.UPLCtret:2.60min.
实施例36：制备N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺.
以类似于实施例1描述的类似方法制备，但是使用酯1和胺36作为原料。得到标题化合物，为浅黄色固体。1HNMR(400MHz,d6-DMSO):9.50(1H,s),9.32(1H,t,J＝5.2Hz),8.53(1H,d,J＝5.2Hz),8.25(2H,d,J＝8.4Hz),8.01(2H,d,J＝8.4Hz),7.67(2H,d,J＝8.4Hz),7.40(1H,d,J＝5.2Hz),6.95(2H,d,J＝9.2Hz),4.34(2H,d,J＝5.2Hz),3.52-3.50(4H,m),3.19-1.16(4H,m),2.32(3H,s).ESI-MS:496.25(M+H)+.UPLCtret:2.93min.
实施例37：制备N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(3,4-二羟基吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺.
以类似于实施例1描述的类似方法制备，但是使用酯1和胺37作为原料。得到标题化合物，为浅黄色固体。1HNMR(400MHz,d6-DMSO):9.54(1H,s),9.40(1H,t,J＝5.2Hz),8.54(1H,d,J＝5.2Hz),8.26(2H,d,J＝8.4Hz),8.04(2H,d,J＝8.4Hz),7.69(2H,d,J＝8Hz),7.42(1H,d,J＝5.2Hz),7.09-7.07(2H,m),4.34(2H,d,J＝5.2Hz),4.22-4.01(2H,m),3.73-3.65(6H,m),2.8-2.69(2H,m),2.13-2.11(2H,m),1.63(1H,m),1.9-1.68(2H,m),1.28-1.22(2H,m).ESI-MS:514.15(M+H)+.UPLCtret:2.34min.
实施例38：制备4-(2-((4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苯甲酰胺.
以类似于实施例17描述的类似方法制备，但是使用酯1和胺38作为原料。得到标题化合物，为浅黄色固体。1HNMR(400MHz,d6-DMSO):9.48(1H,s),9.36(1H,t,J＝5.2Hz),8.53(1H,d,J＝5.2Hz),8.27(2H,d,J＝8.4Hz),8.03(2H,d,J＝8.4Hz),7.66(2H,d,J＝8.8Hz),7.41(1H,d,J＝4.8Hz),6.98(2H,d,J＝9.2Hz),4.35(2H,d,J＝5.2Hz),4.20(2H,m),3.89(1H,m),3.80(2H,m),3.71(2H,m),2.66(1H,m)2.03-1.96(4H,m),2.01(3H,m),1.68(2H,m).ESI-MS:524.25(M+H)+.UPLCtret:2.48min.
实施例39：制备4-(2-((4-(4-(6-乙酰基-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苯甲酰胺.
以类似于实施例17描述的类似方法制备，但是使用酯1和胺39作为原料。得到标题化合物，为浅黄色固体。1HNMR(400MHz,d6-DMSO):9.44(s,1H),9.32(t,1H,J＝5.2Hz),8.52(d,1H,J＝5.2Hz),8.25(d,2H,J＝8.4Hz),8.01(d,2H,J＝8.4Hz),7.61(d,2H,J＝9.2Hz),7.38(d,1H,J＝5.2Hz),6.90(d,2H,J＝9.2Hz),4.34(d,2H,J＝5.6Hz),3.73-3.76(m,1H),3.61-3.62(m,2H),3.40-3.49(m,4H),3.34-3.38(m,1H),2.69-2.78(m,3H),2.31-2.34(m,1H),2.00(s,3H),1.70-1.80(m,2H),1.22-1.38(m,3H).ESI-MS:551.25(M+H)+.UPLCtret:2.38min.
实施例40：制备N-(氰基甲基)-4-(5-甲基-2-((4-(4-吗啉代哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺.
以类似于实施例1描述的类似方法制备，但是使用酯2和胺3作为原料。得到标题化合物，为浅黄色固体。1HNMR(400MHz,d6-DMSO):9.30(t,2H,J＝5.2Hz),8.36(s,1H),7.98(d,2H,J＝8.4Hz),7.77(d,2H,J＝8.0Hz),7.57(d,2H,J＝8.8Hz),6.85(d,2H,J＝8.8Hz),4.34(d,2H,J＝5.6Hz),3.57-3.60(m,6H),2.54-2.59(m,2H),2.19(s,3H),1.82-1.85(m,2H),1.47-1.49(m,2H).,ESI-MS:512.25(M+H)+.UPLCtret:2.50min.
实施例41：制备N-(氰基甲基)-4-(5-甲基-2-((4-(4-(2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺.
以类似于实施例1描述的类似方法制备，但是使用酯2和胺1作为原料。得到标题化合物，为浅黄色固体。1HNMR(400MHz,d6-DMSO):9.32(bs,2H),8.38(bs,1H),7.99(d,2H,J＝7.6Hz),7.77(d,2H,J＝8.0Hz),7.59(d,2H,J＝7.6Hz),6.88(d,2H,J＝8.8Hz),4.34(d,2H,J＝4.8Hz),3.85(m,1H),3.61-3.63(m,2H),2.61-2.65(m,2H),2.22-2.24(m,3H),2.19(s,3H),1.88-1.92(m,3H),1.72-1.81(m,2H),1.61-1.67(m,2H).ESI-MS:510-20(M+H)+.UPLCtret:2.71min.
实施例42：制备4-(2-((4-(4-(1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苯甲酰胺.
以类似于实施例1描述的类似方法制备，但是使用酯2和胺24作为原料。得到标题化合物，为浅黄色固体。1HNMR(400MHz,d6-DMSO):9.43(1H,s),9.30(1H,t,J＝5.6Hz),8.37(1H,s),8.00(2H,d,J＝8.4Hz),7.77(2H,d,J＝8.4Hz),7.60(2H,d,J＝9.2Hz),6.89(2H,d,J＝9.2Hz),4.35(2H,d,J＝5.6Hz),3.77-3.70(4H,m),3.42-3.40(2H,m),3.06-3.03(2H,m),2.66-2.59(2H,m),2.18(3H,s),2.11-2.08(2H,m),1.91-1.85(2H,m),1.80-1.69(6H,m).ESI-MS:566.22(M+H)+.UPLCtret:2.80min.
实施例43：制备N-(氰基甲基)-4-(5-甲基-2-((4-(4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺.
以类似于实施例17描述的类似方法制备，但是使用酯2和胺25作为原料。得到标题化合物，为浅黄色固体。1HNMR(400MHz,d6-DMSO):9.30-9.32(m,2H),8.37(s,1H),7.99(d,2H,J＝8.4Hz),7.77(d,2H,J＝8.4Hz),7.60(d,2H,J＝8.8Hz),6.89(d,2H,J＝9.2Hz),4.34(d,2H,J＝5.2Hz),3.55-3.58(m,2H),3.06(m,1H),2.75-2.82(m,2H),2.46(s,3H),2.19(s,3H),2.03-2.07(m,2H),1.80-1.83(m,2H).ESI-MS:509.10(M+H)+.UPLCtret:2.86min.
实施例44：制备N-(氰基甲基)-4-(5-氟-2-((4-(4-吗啉代哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺.
以类似于实施例1描述的类似方法制备，但是使用酯3和胺3作为原料。得到标题化合物，为浅黄色固体。1HNMR(400MHz,d6-DMSO):9.30(t,2H,J＝5.2Hz),8.36(s,1H),7.98(d,2H,J＝8.4Hz),7.77(d,2H,J＝8.0Hz),7.57(d,2H,J＝8.8Hz),6.85(d,2H,J＝8.8Hz),4.34(d,2H,J＝5.6Hz),3.57-3.60(m,6H),2.54-2.59(m,2H),2.19(s,3H),1.82-1.85(m,2H),1.47-1.49(m,2H).ESI-MS:512.25(M+H)+.UPLCtret:2.50min.
实施例45：制备4-(5-氯-2-((4-(4-吗啉代哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苯甲酰胺.
以类似于实施例1描述的类似方法制备，但是使用酯4和胺3作为原料。得到标题化合物，为浅黄色固体。1HNMR(400MHz,d6-DMSO):9.70(s,1H),9.33(t,1H,J＝5.6Hz),8.57(s,1H),8.00(d,2H,J＝8.4Hz),7.90(d,2H,J＝8.4Hz),7.53(d,2H,J＝8.8Hz),6.88(d,2H,J＝9.2Hz),4.35(d,2H,J＝5.6Hz),3.53-3.63(m,6H),2.56-2.62(m,2H),2.49-2.50(m,4H),2.10-2.23(m,1H),1.83-1.86(m,2H),1.47-1.49(m,2H).ESI-MS:532.20(M+H)+.UPLCtret:2.75min.
下列化合物可以根据上述描述的相同方法进行合成并且被认为包括在本发明的范围内。
N-(氰基甲基)-4-(5-氟-2-((4-(4-(2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺.
4-(5-氯-2-((4-(4-(2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苯甲酰胺.
4-(2-((4-(4-(6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苯甲酰胺.
4-(2-((4-(4-(6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苯甲酰胺.
4-(2-((4-(4-(6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苯甲酰胺.
N-(氰基甲基)-4-(5-甲基-2-((4-(4-(四氢-2H-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺.
N-(氰基甲基)-4-(5-氟-2-((4-(4-(四氢-2H-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺.
4-(5-氯-2-((4-(4-(四氢-2H-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苯甲酰胺.
N-(氰基甲基)-4-(5-氟-2-((4-(4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺.
4-(5-氯-2-((4-(4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苯甲酰胺.
N-(氰基甲基)-4-(5-甲基-2-((4-(4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺.
N-(氰基甲基)-4-(5-氟-2-((4-(4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺
4-(5-氯-2-((4-(4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苯甲酰胺.
4-(2-((4-(4-(3-硫杂-6-氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苯甲酰胺.
4-(2-((4-(4-(3-硫杂-6-氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苯甲酰胺
4-(2-((4-(4-(3-硫杂-6-氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苯甲酰胺
4-(2-((4-(4-(3-硫杂-6-氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苯甲酰胺.
应当理解，在上述反应中，在底物分子中的任何反应性基团可以根据常规化学操作进行保护。在任何上述反应中的合适保护基团是本领域常规使用的那些。形成和除去这些保护基团的方法为适合受保护分子的那些常规方法。T.W.GreeneandP.G.M.Wuts“ProtectivegroupsinOrganicSynthesis”,JohnWiley&Sons,Inc,1999,3rdEd.,201-245以及其中的参考文献给出了这些常规方法并且结合在此用作参考。
本发明的新的化合物可以公知的技术和方法和浓度通过与合适的赋形剂混合配制成合适的可药用组合物。
式(1)化合物或含有它们的药用组合物用作适合人类或其他恒温哺乳动物肾素抑制剂，并且可以经口、表皮或肠胃外给药方式进行给药。
药物组合物通过采用常规技术提供。优选地，组合物为含有有效量活性成份(即，根据本发明的式(1)化合物)的单位剂型。
在药物组合物及其单位剂型中的活性成份(即，根据本发明的式(1)化合物)的数量可以依据具体的给药方法、具体化合物的能力和所需的浓度在大范围变化或调解。
本发明的化合物可以单独地或与一种或多种其他熟练医药从业者可容易识别的治疗剂组合地使用。这些其他治疗剂可以根据待治疗的疾病类型、严重程度、患者服用的其他药品等进行选择。因此，例如，对于治疗类风湿性关节炎，一种或多种DMARD可以与本发明化合物组合物使用。
生物活性：
体外研究
JAK抑制的评估。
NCEs使用体外JAK(1、2和3)激酶实验在ADPGlo平台(Promega)上进行筛选。固定量的重组纯化人JAK(25ng的JAK1和10ng的JAK2和JAK3每反应，来自LifeTechnologiesLtd)使用增加浓度的NCEs在1x激酶反应缓冲液(40mMTris-Cl,pH7.5,20mMMgCl2,0.1mg/mlBSA和50μMDTT)中温育。酶反应在96孔板中通过添加底物混合物(含有50μM的ATP(最终浓度)和5μg的JAK1及2.5μg的JAK2及JAK3(polyGln4TyR1(SignalChem))，总计25μl的反应)引发。反应于室温温育1hr。
在温育1h后，添加等体积(25μl每反应)的ADPGlo并在室温温育40min。
接着添加激酶检测试剂(50μl每反应)并在室温温育30min。最终，于500毫秒每孔的积分时间读出板上的荧光。
将不含抑制剂的酶设为100％激酶活性来描绘数据。C50值使用GraphPadPrism软件计算。
*ND:未确定
从体外数据可以清楚地看见合成的化合物对于JAK-1、JAK-2和JAK-3具有纳摩尔级的能力。同样地，合成的化合物显示了对JAK-1和JAK-2的选择性。因此，这些化合物可以用作潜在的药剂用于治疗人类癌症、关节炎和皮肤免疫疾病如银屑病。
体内研究
肽聚糖多糖聚合物(PGPS)关节炎。
雌性SD大鼠以0.5mg/ml的鼠李糖在右脚踝中关节内注射20μl的PGPS而做好准备。2周时，脚踝直径以器官充满度测量器测量，并且大鼠以初始关节直径的类似分布分成各组。然后大鼠接受它们的第一次给药化合物，接着1h后在尾静脉中静脉注射0.5ml的PGPS(0.5mg/ml的鼠李糖)。化合物以10mg/kg给药并且测量脚踝直径持续3天[即第15、16、17天]。针对第16天给出数值。
诱导和评价关节炎(胶原蛋白诱导的关节炎)
对雄性DBA1j(8至12周大)小鼠注射天然牛II型胶原蛋白(Chondrex,Redmond,WA)(混合有弗氏完全佐剂)并在第0天和第21天皮下注射，基于(200μg的II型胶原蛋白，在100μl的乳状液中)的尾部。观察动物的临床评分并且以类似评分分配成不同的组。然后对小鼠给药并且里确定3周的临床评分。关节炎的程度基于每爪的0-4的临床评分进行确定并且对所有四个求和。很少有所合成化合物在10mg/kgBID剂量显示活性。
本发明的化合物适合作为JAK抑制剂并用于治疗炎性病症、自身免疫性疾病、增殖性疾病、变态反应症和移植排斥、涉及软骨转换的损伤的疾病、先天性软骨畸形和/或与IL6或干扰素类的分泌过多相关的疾病。

Claims (13)

1.具有通式(I)的结构的化合物或其可药用盐：
其中，
X，当存在时，独立地选自N或CH；
Z，当存在时，独立地选自N或CH；
n选自0、1；
A独立地选自氢、卤素、C1-4烷基、CF3、CN、CON(R1)2、OC1-4烷基；
环B选自以下环体系，各环体系可以为经取代的：
2.权利要求1的化合物，其中环B上的取代基在适用时独立地选自H、OH、CN、NH2、卤素、氧代基团、OCF3、CF3、C1-C6烷基、OC1-C6烷基、(CH2)1-6OC1-C6烷基、O-(CH2)0-4OC1-C6烷基、C(O)NHC1-C6烷基、NHC(O)C1-C6烷基、S(O)0-2C1-C6烷基、(CH2)1-6N(R1)2、(CH2)1-6NHC(＝O)OR1、(CH2)1-6NHC(＝O)R1、C(＝O)OR1、C(＝O)R1、(CH2)1-4C(＝O)NHR1、(CH2)0-4O(CH2)0-4Ar1、(CH2)0-4NH(CH2)0-4Ar1、(CH2)0-4Ar1、(CH2)0-4C(O)(CH2)0-4Ar1、(CH2)0-4C(＝O)O(CH2)0-4Ar1、(CH2)0-4C(＝O)NR1(CH2)0-4Ar1。
3.权利要求1和2的化合物，其中R1，当存在时，独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C7环烷基。
4.权利要求2的化合物，其中Ar1，在每次出现时，独立地选自芳环或杂环环，所述芳环或杂环环为未经取代的或者经一个、两个、三个或四个取代基取代。
5.权利要求4的化合物，其中在Ar1上的取代基独立地选自OH、CN、NH2、卤素、OCF3、CF3、C1-C6烷基、OC1-C6烷基、(CH2)1-6OC1-C6烷基、O-(CH2)0-4OC1-C6烷基、C(O)NHC1-C6烷基、NHC(O)C1-C6烷基、S(O)0-2C1-C6烷基、(CH2)1-6N(R1)2、(CH2)1-6NHC(＝O)OR1、(CH2)1-6NHC(＝O)R1、C(＝O)OR1或–C(＝O)R1、CH2(CH2)0-4C(＝O)NHR1。
6.权利要求1中的化合物，选自：
N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(1,1-二氧代异噻唑烷-2-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-吗啉代哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(2-((4-(4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苯甲酰胺；
4-(2-((4-(4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苯甲酰胺；
4-(2-((4-([1,3'-联吡咯烷]-1'-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(呋喃-2-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(2-氧代噁唑烷-3-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(四氢呋喃-2-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(5-甲基呋喃-2-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(5-甲基四氢呋喃-2-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(2-((4-(4-(6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(2-氧代咪唑啉-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(2-((4-(4-(1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苯甲酰胺；
4-(2-((4-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苯甲酰胺；
4-(2-((4-(4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(2-((4-(4-(1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(四氢-2H-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(2-氧代-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(4-环丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(5-甲氧基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(2-((4-(4-(1,4-二氧杂-6-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(3-(四氢-2H-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(3,4-二羟基吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(2-((4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苯甲酰胺；
4-(2-((4-(4-(6-乙酰基-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(5-甲基-2-((4-(4-吗啉代哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(5-甲基-2-((4-(4-(2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(2-((4-(4-(1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(5-甲基-2-((4-(4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(5-氟-2-((4-(4-吗啉代哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(5-氯-2-((4-(4-吗啉代哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(5-氟-2-((4-(4-(2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(5-氯-2-((4-(4-(2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苯甲酰胺；
4-(2-((4-(4-(6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苯甲酰胺；
4-(2-((4-(4-(6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苯甲酰胺；
-(2-((4-(4-(6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(5-甲基-2-((4-(4-(四氢-2H-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(5-氟-2-((4-(4-(四氢-2H-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(5-氯-2-((4-(4-(四氢-2H-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(5-氟-2-((4-(4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(5-氯-2-((4-(4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(5-甲基-2-((4-(4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(5-氟-2-((4-(4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(5-氯-2-((4-(4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苯甲酰胺；
4-(2-((4-(4-(3-硫杂-6-氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苯甲酰胺；
4-(2-((4-(4-(3-硫杂-6-氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苯甲酰胺；
4-(2-((4-(4-(3-硫杂-6-氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-氟嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苯甲酰胺；
4-(2-((4-(4-(3-硫杂-6-氮杂双环[3.1.1]庚-6-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苯甲酰胺；
7.前述权利要求任一项中的化合物，优选地选自：
N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(1,1-二氧代异噻唑烷-2-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-吗啉代哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(2-((4-(4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苯甲酰胺；
4-(2-((4-(4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苯甲酰胺；
4-(2-((4-([1,3'-联吡咯烷]-1'-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(呋喃-2-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(1,1-二氧代四氢噻吩-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(噻吩-2-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(2-氧代噁唑烷-3-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(四氢呋喃-2-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(5-甲基呋喃-2-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(5-甲基四氢呋喃-2-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(2-((4-(4-(6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(2-氧代咪唑啉-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(2-((4-(4-(1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苯甲酰胺；
4-(2-((4-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苯甲酰胺；
4-(2-((4-(4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(2-((4-(4-(1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(四氢-2H-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(2-氧代-1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(4-环丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(5-甲氧基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(2-((4-(4-(1,4-二氧杂-6-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(3-(四氢-2H-[1,4]二氧杂环己二烯并[2,3-c]吡咯-6(3H)-基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(2-((4-(4-(3,4-二羟基吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(2-((4-(4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苯甲酰胺；
4-(2-((4-(4-(6-乙酰基-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(5-甲基-2-((4-(4-吗啉代哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(5-甲基-2-((4-(4-(2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(2-((4-(4-(1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(5-甲基-2-((4-(4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(5-氟-2-((4-(4-吗啉代哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
4-(5-氯-2-((4-(4-吗啉代哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(氰基甲基)苯甲酰胺；
8.药物组合物，其包含治疗有效量的前述权利要求中任一项的式(I)化合物以及任选一种或多种可药用载体、稀释剂或赋形剂。
9.前述权利要求中任一项所述的化合物，其适合用作JAK抑制剂。
10.治疗由JAK蛋白质介导的疾病的方法，所述方法包括向有此需要的患者给予治疗有效量的前述权利要求中任一项的式(I)化合物或其合适的药物组合物。
11.前述权利要求中任一项式(1)化合物或其药物组合物适于治疗疾病的用途，其中所述JAK激酶具有病理生理作用。
12.药物组合物，其包含式1的化合物以及合适的赋形剂，所述药物组合物适于治疗炎性病症、自身免疫性疾病、增殖性疾病、变态反应症和移植排斥、涉及软骨转换的损伤的疾病、先天性软骨畸形和/或与IL6或干扰素类的分泌过多相关的疾病。
13.式4的中间体和它们的异构体：
HK16110100.8A 2013-08-07 2014-08-06 作爲詹纳斯激酶的抑制剂的n-氰基甲基酰胺 HK1222386A1 (zh)

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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105801910A (zh) * 2016-06-01 2016-07-27 扬州兰都塑料科技有限公司 一种电力电缆阻燃助剂
US11034669B2 (en) 2018-11-30 2021-06-15 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1286302B1 (it) 1996-04-10 1998-07-08 Rotta Research Lab Chinazoline-4-amino-2-(piperidino-1-il-4-sostituite) ad attivita' anti-ipertensiva, procedimento per la loro preparazione e loro uso
KR100882544B1 (ko) 1999-05-24 2009-02-12 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 페녹시프로필아민 화합물
GB0012240D0 (en) 2000-05-19 2000-07-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
NZ525592A (en) 2000-11-02 2004-07-30 Wyeth Corp 1-Aryl- or 1-alkylsufonyl-heterocyclylbenzazoles as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
TW200407127A (en) 2002-08-21 2004-05-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE10250708A1 (de) 2002-10-31 2004-05-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Alkin-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
ITMI20040954A1 (it) 2004-05-12 2004-08-12 Univ Degli Studi Milano Derivati del 3,6-diazabiciclo 3.1.i.eptano ad attivita' analgesica
WO2005124342A2 (en) 2004-06-21 2005-12-29 Galapagos N.V. Methods and means for treatment of osteoarthritis
JP4624315B2 (ja) 2005-12-20 2011-02-02 株式会社リヒトラブ 綴じ具
AU2007209928B2 (en) * 2006-01-30 2013-03-28 Exelixis, Inc. 4-aryl-2-amino-pyrimidines or 4-aryl-2-aminoalkyl-pyrimidines as JAK-2 modulators and pharmaceutical compositions containing them
EP2099454A4 (en) 2006-11-17 2010-11-10 Abbott Lab AMINOPYRROLIDINES AS CHEMOKINE RECEPTOR ANTAGONISTS
PL2152701T3 (pl) * 2007-03-12 2016-10-31 Związki fenyloaminopirymidyny i ich zastosowania
TWI433677B (zh) 2007-06-04 2014-04-11 Avila Therapeutics Inc 雜環化合物及其用途
WO2009029998A1 (en) * 2007-09-06 2009-03-12 Cytopia Research Pty Ltd Retrometabolic compounds
EP2205572B1 (en) 2007-09-19 2011-07-13 Albemarle Corporation Methods for production of 1,2,4-triazol-3-one
CA2920996A1 (en) 2007-10-19 2009-04-23 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
US7989465B2 (en) 2007-10-19 2011-08-02 Avila Therapeutics, Inc. 4,6-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
HRP20170317T1 (hr) * 2008-02-15 2017-04-21 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Spojevi pirimidin-2-amina i njihova uporaba kao inhibitora jak kinaza
CA2960692C (en) 2008-04-16 2019-09-24 Portola Pharmaceuticals, Inc. 2,6-diamino-pyrimidin-5-yl-carboxamides as syk or jak kinase inhibitors
EP2323993B1 (en) 2008-04-16 2015-06-03 Portola Pharmaceuticals, Inc. 2,6-diamino- pyrimidin- 5-yl-carboxamides as syk or jak kinases inhibitors
NZ603525A (en) 2008-06-27 2015-02-27 Celgene Avilomics Res Inc Pyrimidine based compound and uses thereof
WO2010039518A2 (en) 2008-09-23 2010-04-08 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Tricyclic carbamate jak inhibitors
US8268851B2 (en) 2008-12-23 2012-09-18 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
EP2382210B1 (en) 2008-12-30 2017-03-01 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidinediamine kinase inhibitors
ES2555491T3 (es) 2009-01-23 2016-01-04 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Composiciones y métodos para la inhibición de la ruta de JAK
WO2010129802A1 (en) 2009-05-06 2010-11-11 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of jak
JP5449540B2 (ja) 2009-06-05 2014-03-19 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規化合物
WO2011017178A1 (en) 2009-07-28 2011-02-10 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
DE102010003599A1 (de) 2010-04-01 2011-10-06 Lisa Dräxlmaier GmbH Verfahren zur Kabelkonfektionierung sowie konfektioniertes Kabel
WO2013010453A1 (en) 2011-07-15 2013-01-24 Abbott Laboratories Chemoking receptor antagonists
WO2013093940A1 (en) 2011-12-20 2013-06-27 Council Of Scientific & Industrial Research Nitrofurfuryl substituted phenyl linked piperidino-oxadiazoline conjugates as anti-tubercular agents and process for the preparation thereof
WO2013139717A1 (en) 2012-03-19 2013-09-26 Smardtv S.A. A cicam system for processing multiple programme transport streams

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