HU217074B - Eljárás teikoplanin szubsztituált alkil-amid-származékai és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására - Google Patents

Abstract

A találmány új, (I) általánős képletű, baktériűmellenes hatásúvegyületek és savaddíciós sóik előállítására vőnatkőzik, ahől Rhidrőgénatőm, Y –NR1-alk1-(X-alk2)p-(T-alk3)q-W általánős képletűcsőpőrt, ahől R1 hidrőgénatőm vagy 1–4 szénatőmszámú alkilcsőpőrt;alk1, alk2 és alk3 egyenes vagy elágazó szénláncú alkiléncsőpőrt; p1–50; q 0–12, azzal a megszőrítással, hőgy ha X jelentése –N(R2)–csőpőrt, akkőr p értéke 1–10 közötti egész szám, ha T jelentéseőxigénatőm, akkőr q értéke 1– 10 közötti egész szám, ha T jelentése–N(R5)– csőpőrt, akkőr q értéke 1–4 közötti egész szám, és ha X és Tjelentése őxigénatőm, akkőr p+q értéke maximűm 50; X –N(R2)– csőpőrtvagy őxigénatőm, ahől R2 hidrőgénatőm, alkil- csőpőrt, –alk4NR3R4általánős képletű csőpőrt, ahől alk4 alkiléncsőpőrt, R3 hidrőgénatőmvagy alkilcsőpőrt, és R4 hidrőgénatőm, alkil- csőpőrt; vagy R1 és R22–4 szénatőmszámú alkiléncsőpőrt, azzal a feltétellel, hőgy ez esetbenp=1; T –N(R5)– csőpőrt vagy őxigénatőm, ahől R5 hidrőgénatőm, alkil-csőpőrt, –alk5NH2 csőpőrt, ahől alk5 alkiléncsőpőrt; vagy R2 és R5együttesen 2–4 szénatőmszámú alkiléncsőpőrt, azzal a feltétellel, hőgyez esetben q=1; W hidrőxilcsőpőrt, –NR8R9 vagy – N+R11R12R13An–csőpőrt, ahől R8 hidrőgénatőm vagy alkilcsőpőrt, és R9 hidrőgénatőm,alkilcsőpőrt, COOR10 csőpőrt, ahől R10 jelentése 1–6 szématőmszámúalkanőil-őxi-1–4 szénatőmszámú alkil-csőpőrt, R11, R12 és R13mindegyikének jelentése alkilcsőpőrt és An– jelentésegyógyszerészetileg elfőgadható savból származó aniőn; azzal afeltétellel, hőgy amennyiben egyidőben X NR2 csőpőrt, p jelentése 1 ésq jelentése 0, akkőr W nem lehet hidrőxilcsőpőrt; A hidrőgénatőm vagy–N-(9–12 szénatőmszámú alkanőil vagy alkenőil)-béta-D- 2-deőxi-2-aminő-glükőpiranőzil-csőpőrt; B hidrőgénatőm vagy –N-(acetil)-béta-D-2-deőxi-2-aminő-glükőpiranőzil- csőpőrt; M hidrőgénatőm vagy alfa-D-mannőpiranőzil-csőpőrt, azzal a feltétellel, hőgy B jelentése csakakkőr hidrőgénatőm, amennyiben a és M jelentése egyidőbenhidrőgénatőm. ŕ

Description

A leírás terjedelme 28 oldal (ezen belül 1 lap ábra)

HU 217 074 Β egész szám, és ha X és T jelentése oxigénatom, akkor p+q értéke maximum 50;

X -N(R₂)- csoport vagy oxigénatom, ahol R₂ hidrogénatom, alkilcsoport, -alk₄NR₃R₄ általános képletű csoport, ahol alk4 alkiléncsoport, R₃ hidrogénatom vagy alkilcsoport, és R₄ hidrogénatom, alkilcsoport; vagy R| és R₂ 2-4 szénatomszámú alkiléncsoport, azzal a feltétellel, hogy ez esetben p=i;

T -N(R₅)- csoport vagy oxigénatom, ahol R₅ hidrogénatom, alkilcsoport, -alk₅NH₂ csoport, ahol alk₅ alkiléncsoport; vagy R₂ és R₅ együttesen 2-4 szénatomszámú alkiléncsoport, azzal a feltétellel, hogy ez esetben q= 1;

W hidroxilcsoport, -NR₈R₉ vagy

-N⁺RnR_i2Ri₃An- csoport, ahol R_s hidrogénatom vagy alkilcsoport, és R₉ hidrogénatom, alkilcsoport, COOR₁₀ csoport, ahol R₁₀ jelentése

1-6 szématomszámú alkanoil-oxi-1-4 szénatomszámú alkil-csoport, R_lb R₁₂ és R₁₃ mindegyikének jelentése alkilcsoport és An~ jelentése gyógyszerészetileg elfogadható savból származó anion;

azzal a feltétellel, hogy amennyiben egyidőben X NR₂ csoport, p jelentése 1 és q jelentése 0, akkor W nem lehet hidroxilcsoport;

A hidrogénatom vagy -N-(9-12 szénatomszámú alkanoil vagy alkenoil)-béta-D-2-deoxi-2-amino-glükopiranozil-csoport;

B hidrogénatom vagy -N-(acetil)-béta-D-2-deoxi-2amino-glükopiranozil-csoport;

M hidrogénatom vagy alfa-D-mannopiranozil-csoport, azzal a feltétellel, hogy B jelentése csak akkor hidrogénatom, amennyiben a és M jelentése egyidőben hidrogénatom.

A találmány tárgya eljárás új, I általános képletű teikoplanin szubsztituált alkil-amid-származékok és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik előállítására, ahol az általános képletben

R jelentése hidrogénatom;

Y jelentése -NR₁-alk₁-(X-alk₂)_p-(T-alk₃)_q-W általános képletű csoport, ahol

Rj jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport;

alk| jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 2-5 szénatomszámú alkiléncsoport;

alk₂ jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 2-10 szénatomszámú alkiléncsoport;

alk₃ jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 2-5 szénatomszámú alkiléncsoport;

p jelentése 1-50 közötti egész szám; és q jelentése 0-12 közötti egész szám; azzal a megszorítással, hogy ha X jelentése -N(R₂)— csoport, akkor p értéke 1-10 közötti egész szám, ha T jelentése oxigénatom, akkor q értéke 1-10 közötti egész szám, és ha T jelentése -N(R₅)- csoport, akkor q értéke 1 -4 közötti egész szám, azzal a további megszorítással, hogy ha X és T jelentése oxigénatom, akkor p+q értéke maximum 50;

X jelentése -N(R₂)- általános képletű csoport vagy oxigénatom, ahol R₂ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, -alk₄NR₃R₄ általános képletű csoport, ahol alk₄ jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 2—4 szénatomszámú alkiléncsoport, R₃ jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomszámú alkilcsoport, és R₄ jelentése hidrogénatom, 1 -4 szénatomszámú alkilcsoport; vagy R, és R₂ jelentése 2-4 szénatomszámú alkiléncsoport, amely a két nitrogénatomot kapcsolja össze, azzal a feltétellel, hogy ebben az esetben p jelentése 1;

T jelentése -N(R₅)- általános képletű csoport vagy oxigénatom, ahol R₅ jelentése hidrogénatom,

1- 4 szénatomszámú alkilcsoport, -alk₅NH₂ általános képletű csoport, ahol alk₅ jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 2-4 szénatomszámú alkiléncsoport; vagy R₂ és R₅ együttes jelentése

2- 4 szénatomszámú alkiléncsoport, amely a két nitrogénatomot köti össze, azzal a feltétellel, hogy ebben az esetben p és q jelentése egyaránt 1;

W jelentése hidroxilcsoport, -NR₈R₉ vagy

-N-R_HR_l2R|₃An -csoport, ahol R₈ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, és R₉ jelentése hidrogénatom, 1 -6 szénatomszámú alkilcsoport, -COOR₁₀ általános képletű csoport, ahol R₁₀ jelentése 1-6 szénatomszámú alkanoiloxi-1-4 szénatomszámú alkil-csoport, R_n, R₁₂ és R₁₃ mindegyikének jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, és An- jelentése gyógyszerészetileg elfogadható savból származó anion;

azzal a feltétellel, hogy amennyiben egyidőben X jelentése -N(R₂)- általános képletű csoport, p jelentése 1 és q jelentése 0, akkor W jelentése nem lehet hidroxilcsoport;

A jelentése hidrogénatom vagy -N-(9-12 szénatomszámú alkanoil vagy alkenoil)-béta-D-2-deoxi-2amino-glükopiranozil-csoport;

B jelentése hidrogénatom vagy -N-(acetil)-béta-D-2deoxi-2-amino-glükopiranozil-csoport;

M jelentése hidrogénatom vagy alfa-D-mannopiranozil-csoport, azzal a feltétellel, hogy B jelentése csak akkor hidrogénatom, amennyiben A és M jelentése egy időben hidrogénatom,

A találmány szerinti eljárás során a) valamely megfelelő I általános képletű teikoplanint, ahol az általános képletben R jelentése hidrogénatom vagy amino-védőcsoport, A, Β, M jelentése a fent megadott és Y jelentése hidroxilcsoport, egy II általános képletű aminnal, ahol az általános képletben R_b alk,,

HU 217 074 Β alk₂, alk₃, X, T, p, q és W jelentése a fent megadott, amidáljuk, vagy

b) a megfelelő I általános képletű teikoplanin valamely aktiváltészter-származékát, ahol az általános képletben R jelentése hidrogénatom vagy amino-védőcsoport, A, Β, M jelentése a fent megadott és Y jelentése aktivált észterezőcsoport, egy II általános képletű aminnal, ahol az általános képletben R,, alk_b alk₂, alk₃, X, T, p, q és W jelentése a fent megadott, amidáljuk, adott esetben az a vagy b eljárással kapott termékről az amino-védőcsoportot lehasítjuk, és kívánt esetben olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol A és/vagy B, és/vagy M jelentése hidrogénatom, a megfelelő I képletű vegyületet, melynél A és/vagy B és/vagy M jelentése hidrogénatomtól eltérő, hidrolizáljuk, és/vagy kívánt esetben a kapott szabad vegyületet savaddíciós sóvá alakítjuk.

A teikoplanin a nemzetközi nem márkaneve (INN) az antibiotikum korábban teichomycin anyagnak, amelyet az Actinoplanes teichomyceticus törzs ATCC 31121 tenyésztésével nyerhetünk egy felvehető szénforrást, nitrogénforrást és szervetlen sóforrást tartalmazó táptalajról (lásd a 4.239.751 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást).

A fenti, idézett szabadalom eljárása szerint a Teichomycin A_t, A₂ és A₃ antibiotikum komplex keveréket az elválasztott fermentációs táptalajból extrakcióval nyerjük ki, amelyet vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel végzünk, majd az anyagot az extraháló oldószerből ismert eljárások segítségével csapadékként leválasztjuk. A Teichomycin A₂ anyagot, amely az izolált antibiotikum komplex keveréknek főkomponense, ezután az egyéb faktoroktól oszlopkromatográfia segítségével Sephadex oszlopon választjuk el; a 2121404 nagy-britanniai szabadalomban leírták, hogy a Teichomycin A₂ valójában 5 közeli szerkezetű, együtt termelt főkomponens keveréke.

Az újabb vizsgálatok kimutatták, hogy a teikoplanin A₂ (korábban Teichomycin A₂) 1, 2, 3,4 és 5 főkomponenseit a fenti I általános képlettel jellemezhetjük, ahol az általános képletben R jelentése hidrogénatom, Y jelentése hidroxilcsoport, A jelentése —N-(10—11 szénatomszámú alifás acil)-béta-D-2-deoxi-2-amino-glükopiranozil-csoport, B jelentése N-acetil-béta-D-2-deoxi2-amino-glükopiranozil-csoport, M jelentése alfa-Dmannopiranozil-csoport.

Részletesebben a teikoplanin A₂ anyagban az 1 komponens esetében a (10-11 szénatomszámú alifás acil)csoport szubsztituens Ζ-4-decenoil-csoport, a teikoplanin A₂ 2 komponensében ez 8-metil-nonanoil-csoport, a teikoplanin A₂ 3 komponensében dekanoilcsoport, a teikoplanin A₂ 4 komponensében 8-metil-dekanoil-csoport, a teikoplanin A₂ 5 komponensében 9-metil-dekanoil-csoport.

A 306645 számú európai szabadalmi leírásban olyan teikoplaninvegyületek előállítását írták le, amelyekben az alifás savcsoport a béta-D-2-deoxi-2-amino-glükopiranozil-csoporton 6-metil-oktanoil-csoport (A vagy RS3 vegyület) vagy n-nonail-csoport (B vagy RS4 vegyület).

Zanol és munkatársai „Isolation by HPLC and Structural Determination of Minor Components of Teikoplanin” the 17th International Symposium on Chromatography, Wien, September 25-30, 1988, két további teikoplaninvegyületről számoltak be (RS1 és RS2).

A vegyületek azzal jellemezhetők, hogy a béta-D-2deoxi-2-amino-glükopiranozil-csoporton található alifás acilcsoportok sorrendben metil-undekanoil-csoport (RS1) és dodekanoilcsoport (RS2).

Valamennyi cukoregység, amennyiben a molekulában jelen van, a teikoplanin alapvegyülethez O-glükozid- kötéssel kapcsolt.

Ezen túlmenően azt találták, hogy a teikoplanint, ennek tiszta faktorát vagy bármely fenti faktor keverékét, amelyben a faktorok bármely arányban szerepelhetnek, egységes antibiotikus hatású termékké alakíthatjuk úgy, hogy egy vagy két cukorcsoportot szelektíven hidrolizálunk. Ezeket L 17054 antibiotikumnak és L 17046 antibiotikumnak nevezik, és a 119575 számú, valamint a 119574 számú európai szabadalmi leírásokban írták le.

Az L 17054 antibiotikum előnyös hidrolízis előállítási eljárása, amelyben 0,5n sósavat alkalmaznak 70-90 °C hőmérsékleten, általában 15-90 perc időtartamon át.

Az L 17054 antibiotikum a fenti I általános képlettel jellemezhető, ahol az általános képletben Y jelentése hidroxilcsoport, R és A jelentése hidrogénatom, B jelentése N-acetil-béta-D-2-deoxi-2-amino-glükopiranozil-csoport, N jelentése alfa-D-mannopiranozil-csoport, ahol a cukorcsoportok a peptid alapvázhoz O-glükozidkötésen keresztül kapcsolódnak.

Az L 17046 antibiotikum előnyös előállítási eljárása hidrolízis, amelynek során l-3n sósavat alkalmaznak 50-90 °C hőmérsékleten, általában 30-60 perc időtartamon át.

Az L 17046 antibiotikum az I általános képlettel jellemezhető, ahol az általános képletben Y jelentése hidroxilcsoport, R, A és M jelentése hidrogénatom és B jelentése N-acetil-béta-D-2-deoxi-2-amino-glükopiranozil-csoport, ahol a cukorcsoport a peptid alapvázhoz O-glükozid-kötésen keresztül kapcsolódik.

A 301247 számú európai szabadalmi bejelentésben leírták a de-mannozil-teikoplanin-származékokat, azaz az olyan I általános képletű vegyületeket, amelyekben A és B jelentése hidrogénatomtól eltérő, M jelentése hidrogénatom és Y jelentése hidroxilcsoport.

Az összes cukorcsoport teljes szelektív hasítása a teikoplaninvegyületekből az L 17392 antibiotikumnak nevezett aglükonmolekulát szolgáltatja, amely más néven deglükoteikoplanin, és amely az I általános képletű vegyület, ahol az általános képletben Y jelentése hidroxilcsoport és R, A, B, valamint M mindegyikének jelentése hidrogénatom. A szelektívhidrolízis-eljárást a 146053 számú európai szabadalmi bejelentésben írták le.

Ugyanilyen szerkezetű anyagot írtak le a 0090578 számú európai szabadalmi bejelentésben, és ezt A 41030 antibiotikum B faktornak nevezték.

Ezt a vegyületet úgy nyerték, hogy Streptomyces Virginiáé NRRL 12525 törzset vagy Streptomyces

HU 217 074 Β

Virginiáé NRRL 15156 törzset alkalmas közegben fermentáltak, majd a terméket izolálták és tisztították, a 41030 antibiotikum komponenseit nyerték ki, amely komplex vegyület legalább 7 faktort tartalmaz, beleértve az A 41030 B faktort is.

Valamennyi fent leirt vegyület, azaz a teikoplanin a teikoplanin A₂ komplex, a teikoplanin A₂1 komponens, a teikoplanin A₂ 2 komponens, a teikoplanin A₂ 3 komponens, a teikoplanin A₂ 4 komponens, a teikoplanin A₂ 5 komponens, az „A vagy RS3 vegyület”, a „B vagy RS4 vegyület”, az RS1, az RS2 vegyületek, az L 14054 antibiotikum, az L 17046 antibiotikum, az L 17392 antibiotikum, a 301247 számú európai szabadalmi bejelentésben leírt de-mannozil-teikoplanin-származékok és ezek bármely keveréke bármely arányban alkalmas kiindulási anyagok a találmány szerinti szubsztituált alkil-amid-származékok előállításában.

A jelen találmány leírásában a „teikoplaninvegyület” vagy „teikoplanin kiindulási anyag” elnevezés alatt bármely fenti kiindulási anyagot értünk, azaz teikoplanint, amelyet a 4,239,751 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom szerinti eljárással nyertünk, illetve ennek tisztításával nyertünk, és teikoplanin A₂ komplex, amely a fenti I általános képletű vegyület, ahol az általános képletben R jelentése hidrogénatom vagy amino- 25 csoport, védőcsoport, Y jelentése hidroxilcsoport, A jelentése hidrogénatom vagy -N-(9-12 szénatomszámú -CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-ch₂-ch₂-ch₂-ch₂-ch-ch₂-ch₂-, alifás acil)-béta-D-2-deoxi-2-amino-glükopiranozil-csoport, B jelentése hidrogénatom vagy N-acetil-béta-D-2deoxi-2-amino-glükopiranozil-csoport, M jelentése hidrogénatom vagy alfa-D-mannopiranozil-csoport, azzal a 5 feltétellel, hogy B jelentése csak akkor hidrogénatom, amennyiben A és M jelentése ugyancsak hidrogénatom, ennek valamely sója vagy bármely arányú keverékei.

A leírásban az „alkilcsoport” elnevezés alatt akár önmagában, akár más csoportokkal kombinációban 10 egyenes és elágazó szénláncú telített szénhidrogéncsoportokat értünk; részletesebben az „1-6 szénatomszámú alkilcsoport” elnevezés alatt egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomot tartalmazó telített szénhidrogénláncot értünk, amely lehet például metil15 csoport, etilcsoport, propilcsoport, 1-metil-etil-csoport, butilcsoport, 1 -metil-propil-csoport, 1,1 -dimetil-etilcsoport, pentilcsoport, 1-metil-butil-csoport, 2-metilbutil-csoport, 1-hexilcsoport, 2-hexilcsoport, 3-hexilcsoport, 3,3-dimetil-l-butil-csoport, 4-metil-1-pentil20 csoport és 3-metil-l-pentil-csoport; hasonlóan az „1-4 szénatomszámú alkilcsoport” elnevezés alatt egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomot tartalmazó telített szénhidrogéncsoportokat értünk.

Az „alk/’, „alk₂”, „alk₃” csoport elnevezések alatt egymástól függetlenül egyenes vagy elágazó szénláncú, 2-10 szénatomot tartalmazó alkiléncsoportokat értünk, amelyek lehetnek például az alábbi csoportok:

CH₃

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-,

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-,

-ch₂-ch₂-ch₂-ch₂-ch₂-ch₂-ch₂-,

-ch₂-ch₂-ch₂-ch₂-ch₂-ch₂-ch₂-ch₂-,

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-,

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-,

-CH-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-, ch₃

-ch₂-ch-ch₂ch₃

-ch₂-ch₂-ch-, -<

I ch₃ hasonlóan az „alk₄” és az „alk₅” csoportok alatt egyenes vagy elágazó szénláncú, 2-4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoportokat értünk, amelyek a fenti alkiléncsoportok közül azok lehetnek, amelyek 2-4 szénatomot tartalmaznak.

Előnyös, találmány szerinti I általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben Y jelentése olyan -NR,-alk|-(X-alk₂)_p-(T-alk₃)_q-Wv általános képletű csoport, ahol alk_b alk₂ és alk₃ mindegyikének jelentése egymástól függetlenül egyenes vagy elágazó szénláncú, 2-4 szénatomszámú alkiléncsoport;

CH-CH-, -CH-CH₂-, -CH₂-CHIII I ch₃ch₃ ch₃ ch₃ p jelentése 1-12 közötti egész szám;

a többi szubsztituens jelentése a fentiekben az I képletnél megadott.

Amennyiben X jelentése -N(R₂)- általános képletű csoport és T jelentése -N(R₅)- általános képletű csoport, akkor alk₄ és alk₅ jelentése előnyösen 2-3 szén55 atomszámú, egyenes láncú csoport.

Mint a fentiekben leírtuk, p jelentése 1 -50 közötti egész szám és q jelentése 0-12 közötti egész szám. Amennyiben X jelentése -N(R₂)- általános képletű csoport és T jelentése -N(R₅)- általános képletű csoport, akkor előnyösen p és q jelentése 1 — 12 közötti

HU 217 074 Β egész szám, és amennyiben X és T jelentése egyaránt oxigénatom, p és q jelentése olyan, hogy a p+q értéke 2-50 közötti egész szám.

Előnyös I általános képletű, találmány szerinti vegyületek, amelyekben X jelentése -N(R₂)- általá- 5 nos képletű csoport, ahol R₂ jelentése hidrogénatom,

1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy alk₄NR₃R₄ általános képletű csoport.

Más, előnyös találmány szerinti I általános képletű vegyületek azok, amelyek általános képletében p jelentése 1 és X jelentése -N(R₂)- általános képletű csoport, ahol R₂ jelentése R_rgyel együttesen 2-3 szénatomszámú alkiléncsoport, amely a nitrogénatomokat kapcsolja össze.

Ilyen esetekben különösen előnyös vegyületek azok, amelyekben alk, jelentése -CH₂-CH₂- csoport.

További előnyös, I általános képletű találmány szerinti vegyületek, amelyekben p jelentése 1, q jelentése 1 és X, valamint T jelentése sorrendben -N(R₂)- általános képletű csoport és -N(R₅)- általános képletű 20 csoport, ahol R₂ és R₅ jelentése együttesen 2-3 szénatomszámú alkiléncsoport, amely a nitrogénatomokat kapcsolja össze.

Ilyen esetekben különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyekben alk₂ jelentése -CH₂-CH₂- csoport. 25

Más, előnyös találmány szerinti I általános képletű vegyületek, amelyekben X és T jelentése oxigénatom, p+q jelentése 2—50 közötti egész szám és W jelentése

-NH(CH₂)₂-NH(CH₂)₂-NH₂ -NH(CH₂)₂-NH(CH₂)₃ -nh₂

-NH(CH₂)₂-NH(CH₂)₄-NH₂

-NH(CH₂)₄-NH(CH₂)₂-NH₂

-NH(CH₂)₃NH(CH₂)₄-NH₂

-NH(CH₂)₂-NH(CH₂)₃ -NH(CH₂)₂-NH₂

-NH(CH₂)₂-NH(CH₂)₄-NH(CH₂)₂-NH₂

-NH(CH₂)₃-NH(CH₂)₄-NH(CH₂)₃-NH₂

-NH(CH₂)₂-NH(CH₂)₃ -NH(CH₂)₄-NH₂

-NH(CH₂)₄-NH(CH₂)₃ -NH(CH₂)₄-NH₂

-NH(CH₂)₃NH(CH₂)₉-NH(CH₂)₃NH₂

-NH(CH₂)₃NH(CH₂), o -NH(CH₂)₃NH₂

-NH[(CH₂)₂NH]₂-(CH₂)₂-NH₂

-NH[(CH₂)₃NH]₂-(CH₂)₃-NH₂

-NH[(CH₂)₄NH] ₅-(CH₂)₄-NH₂

-NH[(CH₂)₅NH]₃-(CH₂)₅-NH₂

-NH(CH₂)₃N-(CH₂)₃N(CH₃)₂ hidroxilcsoport vagy R₈R₉ csoport, ahol R₈ jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomszámú alkilcsoport és R₉ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport.

További előnyös találmány szerinti vegyületek azok, amelyekben W jelentése NR₈R₉ általános képletű csoport, ahol R₈ jelentése fent megadott és Rt, jelentése COOR_]0 általános képletű csoport, ahol R₁₀ jelentése 1-6 szénatomszámú alkanoil-oxi-1-4 szénatomszámú 10 alkil-csoport.

Az „1-6 szénatomszámú alkanoil-oxi-1-4 szénatomszámú alkil-csoport” elnevezés alatt valamely, 1-4 szénatomszámú alkilcsoportot értünk, amely egy metiléncsoport, amely kívánt esetben 1-3 szénatom15 számú, egyenes szénláncú vagy elágazó szénláncú alkilcsoporttal szubsztituált. Ilyen csoportok például: -COOCH₂OCOCH₃,

-COOCH-OCOCH₃,

I ch₃

-COOCH-OCOCH₃

I I ch₂ch₃ és hasonlók csoportok.

A fent megadott általános meghatározások alapján az ilyen csoportok reprezentatív példái az alábbiak:

-NR_ralk_r(X-alk₂)_p-(T-alk₃)_q-W-csoport az alábbiak:

(ch₂) ₃nh₂

-NH(CH₂)₃N-(CH₂)₃N(C₂H₅)₂ (CH₂)₃NH₂

-NH(CH₂)₂-NH(CH₂)₂-NHCH₃

-NH(CH₂)₂-NH(CH₂)₂-NHC₂H₅

-NH(CH₂)₂-NH(CH₂)₄-NH(nC₄H₉)

-NH(CH₂)₂-NH(CH₂)₂-NH(CH₂)₃-NH-ciklopentil

-NH(CH₂)₂-NH(CH₂)₃-NH(CH₂)₄-N-(nC₄H₉)

CH₃

-N(CH₂)₂-NH-(CH₂)₄-N-ciklohexil

I I ch₃ ch₃

HU 217 074 Β

-NH(CH₂)₃ -N[(CH₂)₃NH₂]₂

-N(CH₂)₂-N(CH₂)₂-N-(CH₂)₃-N(CH₃)₂ I I I

-N(CH₂)₂[N(CH₂)]₂-N(CH₃)₂

I I ch₃ ch₃

-N(CH₂)₃-N-(CH₂)₂-N-(CH₃)(C₂H₅)

I I c₂h₅ c₂h₅

-N-(CH₂)₃-N-CH₂CH₂(O-CH₂CH₂)₂OH

I I ch₃ ch₃

-NH(CH₂)₃NH(CH₂)₄NHCOOCH(CH₃)OCOCH₃

-NH(CH₂)₂-N-(CH₂)₂-NH₂

I (CH₂)₂NH₂

-NH(CH₂)₃-N- (CH₂)₃ -nh₂ I (CH₂)₃NH₂

-N(CH₂)₃-N(CH₂)₂-N®(CH₃)₃Cl^e

I I

CHj CH₃

-NH-(CH₂)₃-N(CH₂)₃-NH-ciklopentil

I (CH₂)₃NH-ciklopentil

-NH(CH₂)₂-[O(CH₂)₂]₂-O(CH₂)₂-N (CH₃)₂

-NH(CH₂)₃-[O(CH₂)₃]₄-O(CH₂)₄-N (CH₃)(C₂H₅) -NH(CH₂)₄-[O(CH₂)₂]₈-O(CH₂)₂-NH₂ -NH-CH(CH₃)CH₂-[OCH₂CH₂]₄₂OCH₂CH(CH₃)NH₂ -NHCH-CH₂- [O(CH₂)₂],! -OCH₂-CH-NH₂

I I ch₃ ch₃

-NH(CH₂)₂-[O-(CH-CH₂)₂]₃-O(CH₂)₂-N(CH₃)(C₂H₅)

I ch₃

-NH(CH₂)₃-[OCH-CH₂]₂-O(CH₂)₄-N(CH₃)₂

I ch₃

-NH(CH₂)₂-[O-CH-CH₂]₅-O-(CH₂)₃-NH(C₂H₅)

I

C₂H₅

-NH-CH-CH₂-[Ó-CH-CH₂]₃-O-(CH-CH₂)₂-N(CH₃)₂

I I I ch₃ ch₃ ch₃

-NH-CH-CH₂-[O-CH-CH₂]₂-O-(CH-CH₂)₃-N(C₂H₅)(CH₃)

I I I c₂h₅ ch₃ ch₃

-NH-CH-CH₂-[O(CH₂)₂]₂-O(CH₂-CH)₂-N(CH₃)₂

I I ch₃ ch₃

-1,4-piperazinil-(CH₂)₂-N(CH₃)₂

-1,4-piperazinil-(CH₂)₃-N(CH₃)₂

-1,4-piperazinil-(CH₂)₃-NH₂

-1,4-piperazinil-(CH₂)₄-N(CH₃)(C₂H₅)

-1,4-piperazinil-(CH₂)₄-NH(C₂H₅)

-NH-(CH₂)₂-1,4-piperazinil-CH₂CH₂OH

-NH-(CH₂)₃-1,4-piperazinil-(CH₂)₃-NH₂

-NH-(CH₂)₂-l,4-piperazinil-(CH₂)₂-NH₂

HU 217 074 Β

-1,4-piperazinil - (CH₂)₃ -NH-ciklopentil

-NH-(CH₂)₂-l,4-piperazinil-(CH₂)₃-NH(CH₃)

-NH-(CH₂)₃-1,4-piperazinil-(CH₂)₃-N(CH₃)₂

-NH(CH₂)₂-1,4-piperazinil-(CH₂)₂NHCOOCH(CH₂)OCOCH₃

A találmány szerinti vegyületek mikrobaellenes hatást mutatnak, és mint félszintetikus baktériumellenes szerek Gram-pozitív baktériumokkal szemben hatásosak, de különösen hatásosak Gram-negatív baktériumokkal szemben is, különösen az Escherichia coli és a Pseudomonas aeruginosa baktériumokkal szemben. 10

Különféle teikoplanin komplex C⁶³ amid-származékokat, egyes komponenseket és aglikont, valamint pszeudoaglikont írtak le a 218099 számú európai szabadalmi leírásban és a WO 88/06600 számú nemzetközi szabadalmi leírásban. 15

A találmány szerinti eljárás során a megfelelő I általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben Y jelentése hidroxilcsoport, azaz a megfelelő karbonsavak amidálásával állítjuk elő a végterméket.

A találmány szerinti eljárásnál alkalmazott kiindu- 20 lási anyagokat a fentiekben leírtuk, és ezek lehetnek egyes anyagok vagy egy vagy több ilyen anyag keverékei, és a kapott végtermék ennek megfelelően lehet egy vegyület vagy két vagy több ilyen I általános képletű vegyület keveréke. Ezen vegyületkeverékek alkalmaz- 25 hatók biológiai célokra vagy kívánt esetben egyes komponensekre választhatók szét a szakirodalomban ismert eljárások segítségével. Ilyen célra alkalmazható elválasztási eljárások, amelyekkel az egyes vegyületeket a végtermék teikoplanin-amid-származék keverékekből 30 nyerhetjük ki az alábbi szakirodalomban leírt eljárások: 218099 számú európai szabadalmi bejelentés és WO 88/06600 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés.

A fent idézett európai szabadalmi bejelentésben és 35 nemzetközi szabadalmi bejelentésben leírt amidálási eljárásokat alkalmazhatjuk a találmány szerinti vegyületek előállítására is. Az ilyen eljárások során a karbonsav kiindulási anyagokat feleslegben alkalmazott II általános képletű aminnal kondenzáljuk, ahol az általános 40 képletben R_b alk,, alk₂, alk₃, X, T, p, q és W jelentése a fent megadott, inért oldószerben, kondenzálószer jelenlétében.

Az amidálásreakcióban alkalmazható inért szerves oldószerek azok a szerves aprotikus oldószerek, ame- 45 lyek nem befolyásolják károsan a reakciót és alkalmasak legalább részben oldani a teikoplanin kiindulási anyagot.

Ilyen inért szerves oldószerek lehetnek például a szerves amidok, az alkil-éterek, a glikolok és poliolok 50 éterei, a foszforamidok és a szulfoxidok. Előnyös oldószerek például a dimetil-formamid, dimetoxi-etán, hexametil-foszforamid, dimetil-szulfoxid és ezek keverékei.

Az eljárásban alkalmazható kondenzálószer vala- 55 mely olyan anyag, amely alkalmas amidkötésképzésre szerves vegyületekben, különösen peptidszintézisben.

Ilyen kondenzálószerek például az 1-4 szénatomszámú alkil-, a fenil- vagy heterociklusos foszforazid, mint például a difenil-foszforazíd, a dietil-foszforazid, 60 a di(4-nitro-fenil)-foszforazid, a dimorfolil-foszforazid és a difenil-foszfor-klorid. Előnyösen alkalmazható kondenzálószer a difenil-foszforazid, például a foszforsav, difenil-észter-azid (DPPA). A találmány szerinti amidálási eljárásban, amelyet itt leírunk, az aminreaktánst általában moláris feleslegben alkalmazzuk.

Általában, amennyiben az aminreaktáns viszonylag nem drága vagy könnyen rendelkezésre álló reaktáns, egy 2-6-szoros moláris felesleget, előnyösen 3-4-szeres felesleget alkalmazunk.

Az amidálási eljárásban szükséges, hogy az amin sót képezzen a teikoplanin kiindulási anyag karboxilcsoportjával. Amennyiben az amin nem eléggé erős bázis ahhoz, hogy ilyen sót képezzen a választott reakcióközegben, sóképző bázist kell a reakcióelegyben használni legalább ekvimoláris mennyiségben a teikoplanin kiindulási anyagra vonatkoztatva.

Amennyiben az aminreaktáns viszonylag drága vagy nehezen nyerhető termék, kis moláris feleslegű aminreaktáns és további sóképző bázis alkalmazása előnyösen alkalmazható az eljárásban.

Ilyen sóképző bázisok például a tercier szerves alifás vagy heterociklusos aminok, mint például a trimetilamin, a trietil-amin, az N-metil-pirrolidin vagy pikolin és hasonló aminok.

A kondenzálószereket általában kis moláris feleslegben, mint például 1,2-1,7 előnyösen 1,5 moláris feleslegben alkalmazzuk a teikoplanin kiindulási anyagra számítva.

Ezen túlmenően az aminreaktánst a reakcióközegbe mint megfelelő savaddíciós sót, például mint hidrokloridot adagolhatjuk. Ebben az esetben legalább kétszeres moláris mennyiségű, előnyösen 2-4-szeres moláris mennyiségű, az amin felszabadítására képes erős bázis szükséges. Ugyancsak ebben az esetben a megfelelő bázis egy tercier szerves alifás vagy heterociklusos amin, mint például a fent megadott aminok valamelyike. Néhány esetben az aminsó alkalmazása, amelyet ezután in situ szabadítunk fel a fent említett bázisok segítségével, igen előnyös, különösen olyan esetekben, amelyekben ez a só stabilabb, mint a szabad amin.

A reakció hőmérséklete jelentősen változtat az adott kiindulási anyagtól és a reakció körülményeitől függően. Általában a reakciót előnyösen 0-20 °C hőmérséklet között végezzük.

A reakció hőmérséklete ugyancsak jelentősen változhat az egyéb reakcióparaméterektől függően. Általában a kondenzációs reakció körülbelül 24-48 óra időtartamon belül befejeződik.

Minden esetben a reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfia vagy előnyösen nagynyomású folyadékkromatográfia segítségével követjük, a szakirodalomban ismert eljárásoknak megfelelően.

A fentiek alapján a szakember képes a reakció előrehaladását értékelni és meghatározni azt, hogy a reakciót mikor kell leállítani, valamint elkezdeni a reak7

HU 217 074 Β cióelegy feldolgozását, amely ismert technológiák alkalmazásával végezhető. Ezek lehetnek például oldószerekkel történő extrakció, az anyagot nem oldó oldószerek hozzáadásával történő lecsapás stb., valamint további szokásos elválasztási és tisztítási eljárások, mint például oszlopkromatográfia.

Amennyiben az aminreaktáns más funkciós csoportokat is tartalmaz, amelyek a választott reakciókörülmények között nem inertek, az ilyen funkciós csoportokat, többek között a szakirodalomban ismert védőcsoportok segítségével, védeni szükséges.

Ennek megfelelően a találmány szerinti előnyös eljárásnak megfelelően az I általános képletű vegyületeket, amelyekben Y jelentése egy fent megadott csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy az I általános képletű vegyület karbonsav formájának „aktívészter’-származékát, ahol Y jelentése hidroxilcsoport és az N¹⁵-aminocsoport előnyösen védőcsoporttal ellátott, alkalmas II általános képletű aminnal reagáltatjuk.

A N¹⁵-aminocsoportot ismert eljárások szerint védőcsoporttal láthatjuk el, amely eljárásokat például az alábbi szakirodalomban írtak le. T. W. Greene, „Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley and Sons, New York, 1981, and M. Mc. Omie, „Protecting Groups in Organic Chemistry” Plenum Press, New York, 1973.

A védőcsoportnak stabilnak kell lennie a reakció körülményei között, és nem szabad kölcsönhatásba lépnie az amidálási reakcióban, azonban könnyen eltávolítható és lehasítható kell legyen a reakcióközegben a reakció végén anélkül, hogy az újonnan képzett amidkötést, illetve az egész vegyület, például ennek cukorkomponensei szerkezetét befolyásolná.

Ilyen N-védőcsoportok, amelyeket előnyösen alkalmazhatunk a teikoplanin kiindulási anyag N¹⁵-elsőrendű aminocsoportjának védésére, valamint amennyiben szükséges, a II általános képletű amin aminocsoportjának védésére, a karbamátképző reaktánsok, mint például az 1,1dimetil-propinil-oxi-karbonil-csoport, terc-butil-oxikarbonil-csoport, vinil-oxi-karbonil-csoport, aril-oxi-karbonil-csoport, cinnamil-oxi-karbonil-csoport, benzil-oxikarbonil-csoport, p-nitro-benzil-oxi-karbonil-csoport, 3,4-dimetoxi-6-nitro-benzil-oxi-karbonil-csoport, 2,4diklór-benzil-oxi-karbonil-csoport, 5-benzil-oxazolilmetil-oxi-karbonil-csoport, 9-antranil-metil-oxi-karbonil-csoport, difenil-metil-oxi-karbonil-csoport, izonikotinil-oxi-karbonil-csoport, S-benzil-oxi-benzil-oxikarbonil-csoport és hasonló csoportok.

Más alkalmas N-védőcsoportok bevitelére alkalmazható reagensek az aldehidek vagy ketonok, és ezek származékai, amelyek képesek Schiff-bázisok képzésére a védendő aminocsoportokkal.

Előnyösen alkalmazható ilyen Schiff-bázis képző reagensek például a benzaldehidek, és különösen előnyösen alkalmazható reagens a 2-hidroxi-benzaldehid (szalicilaldehid).

Szokásos védési eljárás bizonyos esetekben a benzilidénszármazék képzése, amelyet úgy végezhetünk, hogy az amint benzaldehiddel kis szénatomszámú alkanolban, mint például etanolban, előnyösen szobahőmérsékleten reagáltatjuk. Miután a választott teikoplanin kiindulási anyaggal a reakció befejeződött, a benzilidén-védőcsoportot szakirodalomban ismert eljárásokkal távolíthatjuk el, például katalitikus hidrogénezést alkalmazhatunk például aktív szénre felvitt palládiumkatalizátor segítségével.

Ebben az esetben azonban figyelmet kell fordítanunk azokra a csoportokra, amelyek katalitikus hidrogénezés hatására módosulhatnak. Jellemző következménye a katalitikus hidrogénezésnek az, hogy például amennyiben az I általános képletű aminocsoporton védett vegyület olyan, hogy benne A jelentése a fent megadott, amelyben az acilcsoport (Z)-4-decenoil-csoport (vagy ilyen csoportot is tartalmazó keverék) a decenoilcsoport részben legalábbis a megfelelő dekanoilvegyületté alakulhat át.

Az adott védőcsoport kiválasztása függ az előállítandó amidszármazék jellemzőitől. Szükséges, hogy a végtermékben található amidkötés stabil maradjon, miközben a védőcsoportot vagy védőcsoportokat eltávolítjuk.

Mivel a különféle védőcsoportok eltávolítási körülményei szakirodalomban ismertek, a szakember könnyen kiválaszthatja a megfelelő védőcsoportot.

Az „aktivált észterek” alkalmazását leírták például az alábbi közleményben: Fieser and Fieser, Reagent fór Organic Synthesis, John Wiley and Sons Inc., 129-130 (1967).

Ilyen aktiváltészter-képző reagenseket, amelyeket a találmány szerinti eljárásban alkalmazhatunk, leírtak az alábbi szakirodalomban: R Schwyzer et al. in Helv. Chim. Acta 38, 69-70 (1955), és ezek lehetnek például: C1CH₂CN, BrCH₂COOC₂H₅, BrCH(COOC₂H₅)₂, C1CH₂COCH₃, ClCH₂-fenil-NO₂, C1CH₂CH₂N(C₂H₅)₂.

Előnyösen alkalmazható ilyen típusú reagens a klóracetonitril. Ebben az esetben a klór-acetonitrilt önmagában vagy dimetil-formamid-oldószerben alkalmazhatjuk.

Általában az „aktivált észterek” alkalmazása során használható inért szerves oldószerek azok az aprotikus szerves oldószerek, amelyek a reakciót nem befolyásolják, és legalább részben alkalmasak arra, hogy a kiindulási karbonsawegyületet oldják.

Ilyen inért oldószerek például a szerves amidok, az alkil-észterek, a glikolok és poliolok éterei, a foszforamidok, a szulfoxidok és az aromás vegyületek. Előnyösen alkalmazható inért szerves oldószerek például a dimetil-formamid, a dimetoxi-etán, a hexametin-foszforamid, a dimetil-szulfoxid, a benzol, a toluol és ezek keverékei.

Előnyösen alkalmazható oldószerek az acetonitril, a dimetil-szulfoxid és a dimetil-formamid. Az aktív észter képzését általában bázis jelenlétében végezzük, amely a reakciót károsan nem befolyásolja, és amely lehet például trialkil-amin, mint például trietil-amin, nátrium- vagy kálium-karbonát, vagy hidrogén-karbonát, általában a bázist a teikoplanin karbonsav kiindulási anyagra vonatkoztatva 2-6 mól mennyiségben alkalmazzuk, előnyösen körülbelül háromszoros moláris feleslegben alkalmazzuk. Előnyösen alkalmazható bázis a trietil-amin.

HU 217 074 Β

Az „aktívészter”-képző reagenst nagy feleslegben alkalmazzuk a teikoplanin karbonsav kiindulási anyagra vonatkoztatva. Általában 5-35-szörös mennyiségben, előnyösen körülbelül 20-30-szoros moláris feleslegben alkalmazzuk. A reakció hőmérséklete 10 °C-60 °C, előnyösen 15 °C-30 °C közötti. Mint rendesen, a reakció időtartama egyéb reakciókörülmények függvénye, és általában 3-48 óra.

A reakció előrehaladását nagynyomású folyadékkromatográfia vagy vékonyréteg-kromatográfia segítségével követhetjük, és meghatározhatjuk, hogy a reakciót mely időpontban tekinthetjük befejezettnek, és így elkezdhetjük a termékkinyerési és -tisztítási eljárást. Az „aktivált észter” közbenső terméket közvetlenül is alkalmazhatjuk abban a közegben, amelyben előállítottuk, azonban általában izoláljuk nem megfelelő oldószer segítségével végzett lecsapással vagy oldószerrel végzett extrakcióval, és ezután alkalmazzuk további tisztítás nélkül a következő reakciólépésben. Azonban amennyiben kívánatos, tisztítási eljárást is végezhetünk, például oszlopkromatográfia, mint például gyorskromatográfia vagy reverz fázisú oszlopkromatográfia segítségével.

Az így nyert „aktivált észter” közbenső terméket ezután moláris feleslegű, II általános képletű aminszármazékkal reagáltatjuk szerves poláros oldószer jelenlétében 50-60 °C, előnyösen 10-30 °C közötti hőmérsékleten.

Az alkalmazott szerves poláros oldószer lehet poláros protikus oldószer vagy poláros aprotikus oldószer.

Előnyösen alkalmazható szerves poláros oldószerek a reakcióban kis szénatomszámú (2-4) alkanolok, mint például etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol és hasonlók vagy ezek keverékei, amelyeket előnyösen száraz formában alkalmazunk.

Előnyösen alkalmazható szerves poláros aprotikus oldószerek az Ν,Ν-dimetil-formamid, a hexametil-foszforamid vagy ezek keverékei, az 1 -3-dimetil-3,4,5,6tetrahidro-2-(lH)-pirimidon (DMPU), dimetil-szulfoxid vagy dimetoxi-etán.

Az „aktivált észter” és a választott amin reakcióját 5 °C-60 °C közötti hőmérsékleten, de előnyösen általában 10 °C-30 °C közötti, legelőnyösebben 20 °C-25 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, ami közben az „aktivált észter” közbenső termék és a II általános képletű amin mólaránya 1:5-1:30, előnyösebben 1:10-1:20 közötti. A reakció előrehaladását általában vékonyréteg-kromatográfia vagy nagynyomású folyadékkromatográfia segítségével követhetjük.

Az amidálási reakcióban nyert amidszármazékot a reakcióelegyből szokásos eljárásokkal, például az oldószer elpárologtatásával vagy a terméket nem oldó oldószer hozzáadásával izolálhatjuk. Az amino-védőcsoport eltávolítását általában a reakció elegyből izolált nyersterméken hajtjuk végre.

A találmány szerint nyert teikoplaninszármazékokból a fenti védőcsoportok eltávolítását például a WO 88/06600 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben leírt eljárásokkal végezhetjük.

Amennyiben katalitikus hidrogénezési eljárást alkalmazunk, a reakciót rendszerint híg vizes erős sav, előnyösen ásványi sav jelenlétében végezzük, olyan szerves oldószer jelenlétében, amely a híg vizes szerves savval elegyedik. Ezután a reakcióelegyből nyert szűrletet feldolgozzuk, és így vagy az I általános képletű amid ásványi savas addíciós sóját, vagy a megfelelő szabad bázisú formát nyerjük ki. Analóg eljárást követünk, amennyiben az amino-védőcsoport olyan csoport, amelyet híg ásványi sav segítségével távolíthatunk el (például Schiff-bázis vagy 1 -4 szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoport), amely körülmények nem okozzák a cukorcsoportok eltávolítását (például alacsony hőmérsékleten rövid reakcióidő alkalmazásával).

További eljárás a találmány szerinti I általános képletű vegyületek előállítására, amelynek során az N^l5-védett származékát az N⁶³-amid I általános képletű vegyületnek, ahol az általános képletben Y jelentése -NR_r alk,XH általános képletű csoport vagy -NR,-alk,-(Xalk₂)_p-TH általános képletű csoport egy r-(alk₂)_p-(Talk₃)_q-W általános képletű, illetve sorrendben r-(aík₃)_qW általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol az általános képletekben R_b alk_b alk₂, alk₃, X és T jelentése a fent megadott, és r jelentése halogénatom, metánszulfonil-csoport, tozilcsoport, valamely savkötő szer jelenlétében inért oldószerben. Ezekben az esetekben az általános képletben p jelentése előnyösen 1 vagy 2, q jelentése O-tól eltérő, előnyösen 1 vagy 2, X és T jelentése NH- csoport vagy oxigénatom, legelőnyösebben oxigénatom. Az N⁶³-amid N¹⁵-védett származéka, amelyet a fentiekben megadtunk, az I általános képletű vegyület találmány szerinti eljárásban megadott általános előállítási eljárással állítható elő.

Amennyiben olyan I általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, ahol az általános képletben W jelentése -NR₈R₉- általános képletű csoport, ahol R₈ jelentése a fent megadott és R₉ jelentése -COOR₁₀ általános képletű csoport, ahol R_!0 jelentése 1-6 szénatomszámú alkanoil-oxi-1-4 szénatomszámú alkilcsoport, szükséges, hogy az N⁶³-amidvegyület N¹⁵-védett származékát, ahol W jelentése -NHR₈- általános képletű csoport, ahol R₈ jelentése a fent megadott, egy alfa-acil-oxi-alkil-para-nitro-fenil-karbonáttal reagáltatjuk vízmentes alkálikus karbonát, mint például nátrium-karbonát jelenlétében.

Az alfa-alkanoil-oxi-alkil-para-nitro-fenil-karbonátot a J. Med. Chem., 31, 318-322 (1988) közlemény szerinti eljárással állíthatjuk elő.

Bizonyos, találmány szerinti amidokat, mint például a teikoplanin A₂ komplex vegyületeket vagy ezek egyes komponensét, ezek bármely kettő vagy több komponensének keverékét kiindulási anyagként alkalmazhatjuk egyes antibiotikus hatású termékek előállítására úgy, hogy szelektív hidrolízist végzünk, és így egy vagy két cukorcsoportot eltávolítunk a molekulából, a 119575 számú, korábban idézett európai szabadalmi leírás, illetve az 119574 számú, korábban idézett európai szabadalmi leírás eljárásának megfelelően.

Más eljárás szerint az I általános képletű vegyületeket, amelyekben az általános képletben A jelentése hidrogénatom, B jelentése N-acetil-béta-D-2-deoxi-2-amino-glükopiranozil-csoport és M jelentése alfa-D-man9

HU 217 074 Β nopiranozil-csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő I általános képletű amid vegyületet, ahol az általános képletben A jelentése -N-(9-12 szénatomszámú alifás acil)-béta-D-2-deoxi-2-amino-glükopiranozilcsoport, B jelentése N-acetil-béta-D-2-deoxi-2-aminoglükopiranozil-csoport és M jelentése alfa-D-mannopiranozil-csoport (azaz a teikoplanin A₂ komplex karboxamid-származékainak keveréke vagy ezek egyik komponense) reagáltatjuk az 146822 számú európai szabadalmi leírásban leírt eljárás szerint.

Az eljárás során a fenti kiindulási anyagot tömény vizes szerves savval körülbelül szobahőmérsékleten, előnyösen vizes trifluor-ecetsavval, amely körülbelül 75%-95% töménységű, körülbelül 10 °C-50 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk.

Más eljárás szerint az I általános képletű vegyületeket, amelyekben A és M jelentése hidrogénatom, valamint B jelentése N-acetil-béta-D-2-deoxi-2-aminoglükopiranozil-csoport, úgy állítjuk elő, hogy az I általános képletű vegyületet, ahol az általános képletben A jelentése -N-(9-12 szénatomszámú alifás acil)-béta-D-2-deoxi-2-amino-glükopiranozil-csoport, B jelentése N-acetil-béta-D-2-deoxi-2-amino-glükopiranozilcsoport és M jelentése alfa-D-mannopiranozil-csoport, hidrolíziseljárásnak vetjük alá a 175100 számú európai szabadalmi leírásban leírt eljárás szerint.

Az eljárás során a fenti kiindulási anyagot erős savval poláros aprotikus szerves oldószer, amely lehet éter, keton vagy ezek keveréke, jelenlétében reagáltatjuk, amely oldószerek folyékonyak szobahőmérsékleten.

Ebben az esetben kiindulási anyagként ugyancsak alkalmazhatunk olyan I általános képletű amidvegyületeket, amelyekben A jelentése hidrogénatom, B jelentése N-acetil-béta-D-2-deoxi-2-amino-glükopiranozilcsoport és M jelentése alfa-D-mannopiranozil-csoport, amelyeket a tömény vizes trifluor-ecetsavval végzett, korábban leírt hidrolíziseljárással állíthatunk elő.

Abból a célból, hogy a találmány szerinti vegyület savaddíciós sóját izoláljuk, a reakcióelegyet, amelyet az amino-védőcsoport eltávolítása után nyertünk, általában vizes bázis, mint például nátrium-hidroxid segítségével 4-7 pH-értékre lúgosíjuk, ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a maradék szilárd anyagot savaddíciós só formában erős sav segítségével leválasztjuk, amelyet a védőcsoport-eltávolítás során adagoltunk. Az ilyen termék tovább tisztítható ismert eljárásokkal, például oszlopkromatográfia segítségével, oldatból történő leválasztás segítségével, amennyiben az anyagot nem oldó oldószert adagolunk, preparatív nagynyomású folyadékkromatográfia segítségével és hasonló eljárások alkalmazásával. A savaddíciós sót a megfelelő szabad bázis I általános képletű vegyületté alakíthatjuk úgy, hogy a savaddíciós sót vizes oldószerben szuszpendáljuk vagy oldjuk, amelyet ezután megfelelő pH-értékűvé alakítunk abból a célból, hogy a szabad bázist visszaalakítsuk. Ezután a terméket például szerves oldószerrel történő extrakcióval vagy más savaddíciós sóvá történő átalakítással nyerhetjük ki, amely utóbbit úgy végzünk, hogy választott másik savat adagolunk az elegybe, majd a fentiek szerint a reakcióelegyet feldolgozzuk.

Esetenként a fenti eljárás után szükséges lehet, hogy a kinyert terméket szokásos sómentesítési eljárásoknak vessük alá.

Erre a célra például szabályozott pórusméretű polidextrángyantákon (mint például Sephadex LH 20) vagy szililezett szilikagélen végzett kromatográfiát alkalmazhatunk. Miután a nem kívánt sókat vizes oldattal oldjuk, a kívánt terméket lineáris gradiens vagy lépésenként! gradiens víz és poláros vagy apoláros oldószerelegy-eluens alkalmazásával eluáljuk, amely oldószerelegy lehet például acetonitril/víz 5%-100% acetonitril-tartalommal. Ezután a terméket az oldószer elpárologtatásával vagy liofilizálással izolálhatjuk.

Az I általános képletű vegyület szabadbázis-formáját megfelelő savaddíciós sóvá alakíthatjuk úgy, hogy a szabadbázis-formát vizes oldószerben oldjuk, és kis moláris feleslegű választott savat adagolunk az oldathoz. A kapott oldatot vagy szuszpenziót ezután liofilizáljuk abból a célból, hogy a kívánt savaddíciós sót kinyeijük. A liofilizálás helyett bizonyos esetekben alkalmazhatunk lecsapást is a kívánt só kinyerésére úgy, hogy az elegyhez vízzel elegyíthető oldószert adagolunk, amely azonban a terméket nem oldja.

Abban az esetben, amennyiben a végtermék só szerves oldószerben nem oldható, amely szerves oldószerben a szabadbázis-forma oldható, ezt a sóformát a nemsó-forma oldatához sztöchiometrikus mennyiségű vagy kis moláris felesleg mennyiségű kiválasztott savat adagolva, majd a kivált csapadékot leszűrve izolálhatjuk.

Ilyen alkalmas savaddíciós sók az I általános képletű vegyületek esetében például azok a sók, amelyeket szerves vagy szervetlen savakkal, mint például sósavval, hidrogén-bromiddal, kénsawal, foszforsawal, ecetsawal, trifluor-ecetsawal, triklór-ecetsawal, borostyánkősavval, citromsawal, aszkorbinsawal, tejsawal, maleinsavval, fumársawal, pamitinsawal, kólsawal, pamoinsavval, lucinsawal, kámforsawal, glutársawal, glikolsavval, ftálsawal, borkősawal, laurilsawal, sztearinsawal, szalicilsawal, metánszulfonsawal, benzolszulfonsawal, szkorbinsawal, pikrinsawal, benzoesawal, fahéjsawal és hasonló savakkal képezhetünk.

A találmány szerinti vegyületek előnyös savaddíciós sói a gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sók.

A „gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós só” elnevezés alatt olyan savakat értünk, amelyeket biológiailag elfogadható savakkal képezünk, és amelyek gyártási és formálási szempontból a gyógyszerészeti gyakorlatnak megfelelnek.

A „gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós só” képzéséhez alkalmazható megfelelő savak a fent felsorolt savak.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek szabad bázis és savaddíciós só formájában egyaránt baktériumellenes szerek, amelyek Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokkal szemben is hatásosak.

Azonban a találmány szerinti vegyületek különösen kiemelkedő aktivitást mutatnak Gram-negatív baktériumokkal, különösen Pseudomonas aeruginosa baktériummal szemben.

HU 217 074 Β

Lényegében jelenleg ezek a legaktívabb származékai a teikoplanin antibakteriális szereknek, amelyek ilyen típusú törzsekkel szemben hatásosak. Az ilyen aktivitás különösen jelentős olyan találmány szerinti vegyületek esetében, amelyek deglüko-teikoplaninnaggal rendelkeznek, de jelentős olyan találmány szerinti vegyületek esetében is, amelyek teikoplaninmagot tartalmaznak.

A találmány szerinti vegyületek baktériumellenes hatását in vitro standard kétszeres hígítású mikrotiterben végrehajtott tesztvizsgálati eljárással határozhatjuk meg, amelyben Difco Todd-Hewitt táptalaj alkalmazásával (Strep. pyogenes és Strep. pneumoniae) vagy

Oxoid Iso-Sensitest táptalaj alkalmazásával (Staphylococci, Strep. faecalis, valamint Gram-negatív mikroorganizmusok) határozhatjuk meg. A táptalajtenyészeteket elégséges mértékben hígítjuk ahhoz, hogy a végső inokulumkoncentráció körülbelül 10⁴ kolóniaképző egység/ml legyen (CFU/ml). A minimális inhibiálási koncentrációnak (MIC) azt tekintjük, amely legalacsonyabb koncentráció mellett nem mutatkozik látható növekedése a mikroorganizmusoknak, 37 °C hőmérsékle10 ten végzett, 18-24 órán át tartó inkubálás után.

A baktériumellenes tesztvizsgálati eredményeket az

I általános képletű találmány szerinti vegyületekkel kapcsolatosan az alábbi, I. táblázatban mutatjuk be.

I. táblázat

In vitro aktivitás (MIC mikrogramm/ml)

Tcsztvizsgálati mikroorganizmus	A vegyület száma
6.	9.	11.	21.	22.
Staphylococcus aureus TOUR	0,12	0,12	0,12	0,06	0,06
Staphylococcus epidermidis ATCC 12228	0,06	0,06	0,06	0,06	0,03
Staphylococcus haemolyticus L 602	0,12	0,12	0,12	0,12	0,12
Streptococcus pyogenes C 203	0,06	0,06	0,06	0,12	0,06
Streptococcus pneumoniae UC 41	0,12	0,12	0,12	0,12	0,12
Streptococcus faecalis ATCC 7080	0,12	0,12	0,12	0,12	0,12
Escherichia coli SKF 12140	>128	>128	64	8	1
Proteus vulgáris X19H ATCC 881	>128	>128	128	64	32
Pseudomonas aeruginosa ATCC 10145	64	64	32	64	8
Tcsztvizsgálati mikroorganizmus	A vegyület száma
23.	24.	25.	26.	27.
Staphylococcus aureus TOUR	0,06	0,06	0,12	0,06	0,06
Staphylococcus epidermidis ATCC 12228	0,06	0,06	0,06	0,016	0,06
Staphylococcus haemolyticus L 602	0,06	0,06	0,12	0,06	0,12
Streptococcus pyogenes C 203	0,06	0,06	0,06	0,06	0,06
Streptococcus pneumoniae UC 41	0,12	0,12	0,12	0,12	0,12
Streptococcus faecalis ATCC 7080	0,12	0,12	0,12	0,25	0,12
Escherichia coli SKF 12140	2	4	2	0,5	2
Proteus vulgáris X19H ATCC 881	32	128	64	64	64
Pseudomonas aeruginosa ATCC 10145	8	64	16	2	8

Tcsztvizsgálati mikroorganizmus	A vegyület száma
29.	30.	34.	39.	44.
Staphylococcus aureus TOUR	0,06	0,06	0,06	0,25	0,12
Staphylococcus epidermidis ATCC 12228	0,016	0,06	0,06	0,06	0,06
Staphylococcus haemolyticus L 602	0,06	0,12	0,12	0,12	0,06
Streptococcus pyogenes C 203	0,06	0,06	0,06	0,12	0,06
Streptococcus pneumoniae UC 41	0,12	0,12	0,12	0,5	0,25
Streptococcus faecalis ATCC 7080	0,12	0,12	0,12	0,5	0,25

HU 217 074 Β

I. táblázat (folytatás)

Tesztvizsgálati mikroorganizmus	A vegyület száma
29.	30.	34.	39.	44.
Escherichia coli SKF 12140	1	4	4	32	4
Proteus vulgáris X19H ATCC 881	32	128	>128	>128	128
Pseudomonas aeruginosa ATCC 10145	8	16	32	128	16

Tesztvizsgálati mikroorganizmus		A vegyület száma
46.	47.	50.	51.
Staphylococcus aureus TOUR	0,5	0,12	0,12	0,12
Staphylococcus epidermidis ATCC 12228	0,12	0,12	0,008	0,06
Staphylococcus haemolyticus L 602	8	2	0,06	0,12
Streptococcus pyogenes C 203	0,06	0,06	0,06	0,06
Streptococcus pneumoniae UC 41	0,12	0,06	0,12	0,12
Streptococcus faecalis ATCC 7080	0,25	0,12	0,12	0,25
Escherichia coli SKF 12140	>128	>128	1	8
Proteus vulgáris X19H ATCC 881	>128	>128	128	128
Pseudomonas aeruginosa ATCC 10145	>128	>128	8	32

Tesztvizsgálati mikroorganizmus	A vegyület száma
52.	53.	54.	55.
Staphylococcus aureus TOUR	0,12	0,06	0,5	1
Staphylococcus epidermidis ATCC 12228	0,03	0,06	0,12	0,12
Staphylococcus haemolyticus L 602	0,12	0,06	2	1
Streptococcus pyogenes C 203	0,12	0,06	0,03	0,12
Streptococcus pneumoniae UC 41	0,12	0,12	0,12	0,12
Streptococcus faecalis ATCC 7080	0,12	0,12	2	1
Escherichia coli SKF 12140	32	8	>128	>128
Proteus vulgáris X19H ATCC 881	>128	128	>128	>128
Pseudomonas aeruginosa ATCC 10145	128	32	128	>128

Néhány multirezisztens klinikai izolátum Pseudo- 45 27. és 29. példa szerinti vegyületek aktivitását a II. más aeruginosa törzzsel szembeni, a 22., 23., 25., 26., táblázatban mutatjuk be.

II. táblázat

MIC (mikrogramm/ml)

Pseudomonas aeruginosa törzs száma	Vegyület
22.	23.	25.	26.	27.	29.
L 1138	64	64	32	32	64	64
L 1348	4	4	4	4	4	8
L 1498	64	64	64	64	64	64
L 1533	64	128	64	64	64	128

HU 217 074 Β

A találmány szerinti vegyületek Pseudomonas aeruginosa elleni aktivitása nagyobb, mint a rendelkezésre álló legközelebbi szerkezetű 218099 számú európai szabadalmi bejelentésben és a WO 88/06600 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben leírt vegyületeké, amelyeknek MIC- (mikrogramm/ml) értéke ugyanilyen mikroorganizmusok esetében sohasem alacsonyabb, mint 32.

A találmány szerinti vegyületek jelentős aktivitása Pseudomonas aeruginosa baktériummal szemben különösen jelentős akkor, hogyha figyelembe vesszük, hogy ez a törzs milyen jelentős fertőzéseket okoz.

A P. aeruginosa által okozott klinikai fertőzés lokális fertőzést okoz például sebesüléseken (különösen égési sebeken) a vizeletkiválasztási traktusban, a légzési traktusban, a belekben, a szemben és a fülben, valamint általános fertőzést (vér, csont vagy septicus) fertőzést okoz, amely elsősorban a betegek lokális fertőzéséből fejlődik ki, amely betegek nem megfelelő rezisztenciájúak, és számos szervben áttételes góc képződéséhez vezet.

Az olyan betegek esetében, amelyekben Pseudomonas septicus fertőzés jön létre, a túlélés igen kicsi, és néhány szerző szerint igen magas mortalitás (esetenként 100%) tapasztalható, lásd például az alábbi közleményt : „Genetics and Biochemistry of Pseudomonas” by P. H. Clarké és Μ. H. Richmond (Chapter 2), John Wiley and Sons (1975).

Ezen túlmenően a találmány szerinti teikoplaninvegyületek, amelyek eltérnek a deglükoteikoplanin és a teikoplanin-pszeudoaglükon-vegyületektől, jelentősen nagyobb in vivő aktivitást mutatnak orális adagolás esetében összehasonlítva a szakirodalomban ismert teikoplanin-amid-származékokkal.

A találmány szerinti vegyületek ED₅₀-értékeit (mg/kg) in vivő tesztvizsgálatokban egerekben, amelyeket septíkus módon Strep. pyogenes C 203 törzzsel fertőztek, és amelyeket az alábbi szakirodalom eljárása szerint nyerünk: V. Arioli és munkatársai (Journal of Antibiotics 29, 511; 1976), a III. táblázatban adjuk meg.

III. táblázat In vivő aktivitás

Vegyületszám	ED50 (mg/kg) s. c.	p.o.
2.	0,09	kb. 60
6.	0,05	81,2
9.	0,06	kb. 80
11.	0,03	81,2
15.	0,06	kb. 60
33.	0,06	74,4

Az 50. vegyület in vivő aktivitása különösen magas E. coli által okozott septicus fertőzés kezelésében egerekben i. v. adagolás esetében (40 kg/mg, 7/8 túlélő/kezelt) és s. c. adagolás után (ED₅₀>38 mg/kg).

A fentiek alapján a találmány szerinti mikrobaellenes aktivitású vegyületek, mint aktív hatóanyagok alkalmazhatók mikrobaellenes készítményekben, amelyeket emberi és állatgyógyászati gyógyszerként alkalmaznak fertőző betegségek megelőzésére és kezelésére, amelyeket patogén baktériumok okoznak, amely baktériumok a fenti aktív hatóanyagokkal szemben érzékenyek.

Az ilyen kezelésekben a találmány szerinti vegyületek önmagukban vagy bármely keverék formában alkalmazhatók.

A találmány szerinti vegyületeket adagolhatjuk orális, helyi vagy parenterális adagolással, azonban a parenterális adagolás előnyös. Az adagolás útjától függően a találmány szerinti vegyületek különböző dózisformákká formálhatók. Az orális adagolású formált alakok lehetnek kapszula, tabletta, folyékony oldat vagy szuszpenzió. Mint a szakirodalomban ismeretes, a kapszula és tabletta formált alakok az aktív hatóanyagon kívül szokásos hordozóanyagokat, mint például hígítóanyagokat, például laktózt, kalcium-foszfátot, szorbitolt és hasonlókat, kenőanyagokat, mint például magnézium-sztearátot, talkumot, polietilénglikolt, kötőanyagokat, mint például poli(vinil-pirrolidon)-t, zselatint, szorbitolt, tragakantot, akáciát, ízesítőszereket és elfogadható dezintegráló-, valamint nedvesítőszereket tartalmaz. A folyékony formált alakok, amelyek általában vizes vagy olajos szuszpenziók vagy oldatok, szokásos adalékanyagokat, mint például szuszpendálószereket tartalmaznak. A helyi alkalmazás esetében a találmány szerinti vegyületeket alkalmas formált alakká alakíthatjuk, amelyet a bőrre, a nyálkahártyamembránokra az orrban vagy a garatban, illetve a hörgőszövetekre alkalmazhatunk bármely módon, és ezek a formált alakok lehetnek krém, kenet, folyékony spré vagy inhalátum, pasztilla vagy torokecsetelőszer-forma.

A találmány szerinti vegyületek további előnye az, hogy jelentősen nagyobb vízoldhatóságúak különböző pH-határértékeken belül, mint az általában alkalmazott hatóanyagok, és ennélfogva a gyógyszerészeti formált alakokkal jelentkező szokásos problémák elkerülhetők.

A szemek vagy fül kezelése céljából a formált alak folyékony vagy félfolyékony forma lehet, amelyet hidrofób vagy hidrofil alakban képezhetünk, és amely lehet például kenet, krém, lemosószer, ecsetelőszer vagy por.

Rektális adagolás céljára a találmány szerinti vegyületeket adagolhatjuk kúp formában, amelyben szokásos hordozóanyagokkal, mint például kakaóvajjal, viasszal, cetvelővel vagy polietilénglikolokkal és ezek származékaival elegyített.

Injekció céljára alkalmazott formált alak lehet például szuszpenzió, oldat vagy emulzió, amelyet olajos vagy vizes hordozóanyaggal képezünk, és ez tartalmazhat formálási segédanyagokat, mint például szuszpendálószereket, stabilizálószereket és/vagy diszpergálószereket.

Más eljárás szerint az aktív hatóanyag adagolható olyan porformában, amely az adagolás időpontjában alkalmas hordozóanyaggal, mint például steril vízzel újra oldattá alakítható.

Az alkalmazandó aktív hatóanyag mennyisége számos tényező függvénye, amelyek például a kezelendő beteg mérete és állapota, az adagolás útja és gyakorisága és a kezelendő betegség fajtája.

HU 217 074 Β

A találmány szerinti vegyületeket általában körülbelül 0,5-körülbelül 30 mg aktív hatóanyag/kg testtömeg dózisban adagoljuk, előnyösen 2-4 napi adagolásban osztott dózisban. Különösen előnyös formált alakok, amelyek dózisegység formájúak, amelyek körülbelül 20-körülbelül 300 mg aktív hatóanyagot tartalmaznak.

A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk.

Az alábbi példákban a kiindulási anyag lehet teikoplanin A₂ komplex (TGA), ennek egy komponense, vagy bármely keveréke két vagy több fenti anyagkomponensnek.

A jellemző komplex keverék lényegében olyan I általános képletű komponenseket tartalmaz, ahol a béta-D-2-deoxi-2-amino-glükopiranozil-csoport alifás acilcsoportja, amelyet az A jellel jelölünk, az alábbi lehet:

Z-(4)-decenoil-csoport (AC]),

8-metil-nonanoil-csoport (AC₂), dekanoilcsoport (AC₃),

8- metil-dekanoil-csoport (AC₄) és

9- metil-dekanoil-csoport (AC₅),

B jelentése N-acetil-béta-D-2-deoxi-2-amino-glükopiranozil-csoport (AcGlu),

M jelentése alfa-D-mannopiranozil-csoport (Mán) és

Y jelentése hidroxilcsoport.

Ezt a keveréket TGACj_₅ névvel jelöljük. Amennyiben a fenti keverék egyetlen komponensét alkalmazzuk kiindulási anyagként, akkor ezt az alábbi jelekkel jelöljük: TGAC,, TGAC₂, TGAC₃, TGAC₄ vagy TGAC₅ attól függően, hogy a fent leírt amino-glükopiranozilcsoport alifás acilcsoportja milyen csoportot képvisel.

Amennyiben egy vagy több komponenst alkalmazunk, ezt jelöljük ugyanígy a komplex alkotórészeinek jelölésével. Például a TGAC₂_₅ azt jelenti, hogy a 2-5 komponenseit alkalmazzuk a keveréknek, és ebben az 1 komponens nincs jelen. Ezt a keveréket úgy nyerjük, hogy az 1 komponens kettős kötését katalitikusán hidrogénezzük, és így 3 komponenssé alakítjuk. A TGAC_{2 3} rövidítés azt jelenti, hogy a 2 és 3 komponensek keverékét alkalmazzuk, a TGAC_{4 5} pedig azt jelenti, hogy a komponensek közül a 4 és 5 komponenst alkalmazzuk.

Az L 17392 antibiotikumok (azaz a teikoplaninaglikont) a DTG jellel jelöljük, míg az L 17054 és az L 17046 pszeudoaglikonokat sorrendben a TGA3-1 és a TGA3-2 jellel jelöljük,továbbá a de-mannozil-pszeudoaglikont (a 301247 számú európai szabadalmi bejelentés szerinti anyagot) a DM-TGAC névvel jelöljük.

Az alábbi táblázatokban az I általános képletű vegyületre vonatkozóan a kapott termékeket úgy jelöljük, hogy az A jellel kapcsolatban a megfelelő alifás acilszubsztituensekre a béta-D-2-deoxi-2-amino-glükopiranozil-csoportban (A/AC) a szokásos AC], AC₂, AC₃, AC₄, AC₅ jeleket alkalmazzuk a fentiek szerint. Amennyiben két vagy több komponenskeveréket nyerünk, ezt ugyanilyen fenti jelölésrendszerrel jelöljük.

1-30. példák

Amennyiben a TGAC₂_₅ keverékek N⁶³-karboxamid-származékait kívánjuk előállítani, az alábbi eljárásokat alkalmazzuk:

A) N¹⁵-benzil-oxi-karbonil (CBZ)-teikoplanin A₂ komplex előállítása, továbbá 1-5 komponenseinek előállítása g (körülbelül 24 mmol) teikoplanin A₂ komplex (vagy ennek 1-5 egyes komponensei) 6 ml (körülbelül 44 mmol) trietil-amin (TEA) és 300 ml dimetilformamid (DMF) elegyében készült oldatához keverés közben szobahőmérsékleten 4,5 ml benzil-klór-formiát 10 ml száraz acetonban készült oldatát csepegtetjük. Körülbelül 60 perc elteltével az elegyhez 600 ml etilétert adunk, majd a csapadékot (körülbelül 59 g) leszűrjük, és 2,5 1 aceton:víz, 1:1 (térfogat/térfogat) oldószerelegyben újra oldjuk. A kapott oldatot 35 °C hőmérsékleten vákuumban körülbelül 1,61 térfogatra koncentráljuk, majd a maradékot 1,6 1 etil-éterrel extraháljuk, az extraktumot elválasztjuk és eldobjuk.

A vizes fázis pH-értékét jégecettel 4,8 értékre állítjuk be, majd az elegyet 1,5 1 n-butanollal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk 1,5 1 vízzel (kétszer 750 ml) extraháljuk, majd körülbelül 20 ml térfogatra pároljuk vákuumban 45 °C hőmérsékleten. Az elegyhez etil-acetátot (körülbelül 800 ml) adunk, és a kivált szilárd csapadékot leszűijük. A csapadékot körülbelül 500 ml etil-éterrel mossuk, majd vákuumban éjjelen át szobahőmérsékleten szárítjuk. így 45,7 g (körülbelül 96%) tiszta, címbeli vegyületet kapunk.

B) N¹⁵-CBZ-teikoplanin A₂ komplex keverék és ennek 1-5 komponensei előállítása cianometil-észter formában g (körülbelül 22 mmol) N¹⁵-CBZ-teikoplanin A₂ komplex (vagy ennek egyes komponense) 450 ml dimetil-formamidban készült kevert oldatához 5,25 1 (körülbelül 37 mmol) TEA anyagot adunk, majd 60 ml klór-acetonitrilt adagolunk szobahőmérsékleten. Az elegyet 20 órán át keveijük, majd 4,5 1 etil-acetátba öntjük, és a csapadékot (körülbelül 50 g) leszűrjük, és 900 ml metanol: víz 1:1 (térfogat/térfogat) oldószerelegyben oldjuk. A kapott oldat pH értékét jégecettel 5,5 értékre állítjuk be, majd 1,11 n-butanolt adunk hozzá. A metanol nagy részét ezután vákuumban 35 °C hőmérsékleten elpárologtatjuk és körülbelül 1,5 1 n-butanol és víz oldószert tartalmazó elegyet kapunk, amelyből a szerves fázist elválasztjuk. A szerves fázist 500 ml vízzel mossuk; majd vákuumban 40 °C hőmérsékleten körülbelül 200 ml térfogatra bepároljuk. A maradékhoz 800 ml etil-acetátot adunk, és a kivált csapadékot leszűijük. 500 ml etiléterrel mossuk, majd vákuumban éjszakán át 35 °C hőmérsékleten szárítjuk. 44,2 g (körülbelül 98% termelés) tiszta, címbeli vegyületet kapunk.

C) N⁶³-karboxamid-N¹⁵-CBZ-teikoplanin A₂ komplex, illetve ennek 1-5 komponensei előállítása g (körülbelül 8 mmol) N¹⁵-CBZ-teikoplanin A₂ komplex cianometil-észter (vagy ennek 1 -5 komponense) és nagy feleslegű (500-100 mmol) alkalmas aminreaktáns 160 ml dimetil-formamidban vagy dimetilszulfoxidban készült elegyét 60-120 percen át szobahő14

HU 217 074 Β mérsékleten keveijük, majd az elegyhez 160 ml száraz etanolt adunk, és ezt követően 1,5 1 etil-acetátot adagolunk. A kivált csapadékot leszűijük, majd 500 ml etiléterrel mossuk és ezt követően szobahőmérsékleten levegőn szárítjuk. Porszerű anyagot kapunk (termelés általában > 85%), amelyet tisztítunk (nagynyomású folyadékkromatográfia szerint tisztasága >90%) a következő hidrogénezési reakciólépés céljára.

D) N⁶³-karboxamid-teikoplanin A₂ komplex-származék, valamint 2-5 komponensei előállítása ml fent leírt módon nyert terméket 500 ml metanol : 0,04n sósav 7/3 (térfogat/térfogat) elegyében oldunk, majd az oldatot szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson 5 g 5%-os aktív szénre felvitt palládiumkatalizátor mellett hidrogénezzük. Amikor nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis szerint a reakció befejeződik, a katalizátort celit szűrési segédanyagon leszűijük (DBH 545). A szűrletet 6,5 pH-értékre lúgosítjuk In nátrium-hidroxid segítségével, majd 500 ml n-butanolt adunk hozzá. A kapott elegyet 40 °C hőmérsékleten vákuumban bepároljuk körülbelül 150 ml térfogatra, majd 350 ml etil-étert adunk hozzá, és a kivált csapadékot leszűrjük. Amennyiben a reakciót olyan vegyületen hajtjuk végre, amely a teikoplanin A₂ keverék 1 komponensének megfelelő származék, a kapott végtermék nem tartalmaz 1 komponens karboxamidot, mivel ez csaknem teljesen átalakul a 3 komponens karboxamiddá.

E) A termékek tisztítása reverz fázisú oszlopkromatográfia segítségével g fenti eljárással nyert nyerstermékeket 300 ml acetonitril:víz 1:1 (térfogat/térfogat) elegyben oldunk. Az oldathoz addig adagolunk vizet, amíg zavaros elegyet nem nyerünk (semmilyen esetben sem adagolunk 700 ml víznél nagyobb mennyiséget), majd az elegyet 500 g szililezett szilikagél (0,06-0,2 min; Merck Co.) visszük, amelyet azonos oldószerelegyben készítünk (azaz acetonitril és víz elegyben, amelynek arányát úgy határozzuk meg, hogy figyelembe vesszük a fenti zavaros oldathoz adott víz mennyiségét is). Az oszlopot lineáris gradiens elúcióval fejlesztjük ki. 10% acetonitriltartalmú víztől indulva 80% acetonitril-tartalmú vízig haladva, amelynek pH értékét ecetsavval előzetesen 3,2 értékre állítjuk be. A kifejlesztést 15 óra alatt hajtjuk végre 400 ml/óra áramlási sebesség alkalmazásával, és 25 ml térfogatú frakciókat gyűjtünk, amelyeket nagynyomású folyadékkromatográfia segítségével analizálunk. A kívánt tiszta terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és elegendő mennyiségű n-butanolt adunk hozzájuk ahhoz, hogy miután 45 °C hőmérsékleten vákuumban bepároltuk őket, zavaros, száraz butanolos oldatot nyerjünk. Az oldathoz háromszoros térfogatú etilétert adagolunk, és a kivált csapadékot leszűijük, etiléterrel mossuk, és vákuumban éjszakán át szobahőmérsékleten szárítjuk, így tiszta végterméket nyerünk.

A találmány szerinti vegyületek (IV. táblázat), amelyeket így nyerünk, szabad bázis (FB) formájúak, abban az esetben, amennyiben a molekulában jelen levő egyetlen bázikus csoport, a szabad aminocsoport, a teikoplanin A₂ 15 helyzetében, vagy amennyiben az amidszubsztituenssel bevezetett további aminocsoportok nem elegendően bázikusak ahhoz, hogy ecetsavval savaddíciós sót képezzenek. Egyéb esetekben a vegyületeket acetát formában nyerjük.

A megfelelő hidrokloridsók előállítását, amennyiben savaddíciós só kívánatos, az alábbi eljárással végezzük :

mmol teikoplanin A₂ komplex amidot (vagy ennek egy komponensét) szabad bázisként vagy acetát formában 10 ml dimetil-formamidban oldunk. 10% moláris feleslegű 10η sósavat adunk keverés közben 5 °C hőmérsékleten az elegyhez (egy aminocsoportra vonatkoztatva 0,11 ml, két aminocsoportra vonatkoztatva 0,22 ml stb.), majd az elegyhez 40 ml etil-étert adagolunk. A kivált csapadékot leszűijük, etil-éterrel mossuk, és szobahőmérsékleten éjszakán át vákuumban szárítjuk (termelés >95%).

Amennyiben a teikoplanin A₂ komplex (vagy TGAC | „₅ keverék) N⁶⁵-karboxamid 1 komponenst kívánjuk előállítani (TGACj), az alábbi eljárást alkalmazzuk:

A’) A teikoplanin A₂ komplex és egyes 1 -5 komponensei N¹⁵-terc-butil-oxi-karbonil-származékának előállítása g (körülbelül 5 mmol) teikoplanin A₂ komplex vagy ennek 1-5 valamelyik komponense 1,2 ml (körülbelül 8,5 mmol) trietil-amin (TEA) és 2,4 g (körülbelül 8 mmol) terc-butil-2,4,5-triklór-fenil-karbonát 100 ml dimetil-formamidban (DMF) oldatát 24 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Ezután 200 ml vízbe öntjük, majd a zavaros oldat pH-értékét In sósavval 3 értékre savanyítjuk, és ezt követően az elegyet 600 ml n-butanol/etilacetát 35:65 (térfogat/térfogat) eleggyel extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, kétszer 100 ml vízzel mossuk, majd 45 °C hőmérsékleten vákuumban körülbelül 100 ml térfogatra bepároljuk. A maradékhoz etil-acetátot adunk (körülbelül 400 ml) és ekkor csapadék válik ki, amelyet leszűrünk, etil-éterrel (körülbelül 200 ml) mosunk és éjszakán át vákuumban szobahőmérsékleten szárítunk. 10,3 g (körülbelül 98%) tiszta, címbeli vegyületet nyerünk.

B’) N¹⁵-terc-BOC-teikoplanin A₂ komplex és 1-5 komponensei cianometil-észtereinek előállítása

Lényegében a fenti, B lejárás szerint a címbeli vegyületet állítjuk elő (körülbelül 98% termeléssel) a tercBOC-teikoplanin A₂ komplexből kiindulva.

C’) N¹⁵-terc-BOC-teikoplanin A₂ komplex és 1-5 egyes komponensei N⁶³-karboxamid-származékainak előállítása

A fenti C eljárás szerint, de a dimetil-formamid helyett előnyös oldószerként dimetil-szulfoxidot alkalmazva a címbeli vegyületeket állítjuk elő N^I5-BOC-teikoplanin A₂ komplex cianometil-észterből lényegében hasonló termeléssel (általában 85%) és hasonló tisztasággal (nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis szerint általában > mint 90%).

D’) Teikoplanin A₂ komplex vagy egy komponense N⁶³-karboxamid-származékának előállítása mmol fenti terméket, azaz N¹⁵-terc-BOC-teikoplanin A₂ komplex vagy egyes komponense N⁶³-karboxamid-származékot 40 ml száraz trifluor-ecetsavban (TFA) oldunk 10 °C hőmérsékleten. Miután tiszta olda15

HU 217 074 Β tót nyerünk (körülbelül 2 perc) (semmi esetben sem több, mint 5 perc a TFA beadagolása után) a reakcióelegyet 40 ml metanollal hígítjuk, miközben 10 °C hőmérsékletre hűtjük. Ezután az elegyhez 420 ml etil-étert adunk, és a kivált csapadékot leszűijük, majd ötször 200 ml etil-éterrel mossuk.

A termék tisztítását könnyen elvégezhetjük úgy, hogy 5 g nyersterméket 150 ml acetonitril/víz 1:1 (térfogat/térfogat) elegyben oldunk, majd a kapott oldat pHértékét In nátrium-hidroxid segítségével 6 értékre állítjuk be, és ezt követően a fenti E kromatográfiás eljárás szerint vízzel hígítjuk, és az eljárás szerint járunk el.

Amennyiben deglükoteikoplanin (DTG) N⁶³-karboxamidokat kívánunk előállítani, az alábbi eljárást alkalmazzuk.

A”) N¹⁵-terc-butoxi-karbonil (t-BOC)-deglükoteikoplanin előállítása g (körülbelül 37 mmol) L 17392 antibiotikum (deglükoteikoplanin) 600 ml dimetil-formamidban készült oldatához keverés közben 19,3 g (körülbelül 65 mmol) terc-butil-2,4,5-triklór-fenil-karbonátot és 10,2 ml (körülbelül 74 mmol) trifluor-ecetsavat adunk. A reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1,5 1 vízbe öntjük. A kapott oldat pH-értékét In sósavval 3 értékre állítjuk be, majd az elegyet 3 1 etil-acetát: n-butanol 2:1 (térfogat/térfogat) eleggyel extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, 1 1 vízzel mossuk, majd 40 °C hőmérsékleten vákuumban körülbelül 300 ml térfogatra pároljuk. A maradékhoz 700 ml etil-étert adunk, és a kivált csapadékot leszűrjük, majd 200 ml etil-éterrel mossuk, és vákuumban éjszakán át szobahőmérsékleten szárítjuk. 44 g (92%) tiszta, címbeli vegyületet kapunk.

B”) N¹⁵-terc-BOC-deglükoteikoplanin cianometilészter előállítása g (körülbelül 33 mmol) N¹⁵-terc-BOC-deglükoteikoplanin 4,7 ml (körülbelül 34 mmol) trifluor-ecetsav és 44 ml klór-acetonitril 440 ml dimetil-formamidban készült oldatát 20 órán át szobahőmérsékleten keveqük. Ezután az elegyhez 1 1 etil-acetátot adunk és a kivált csapadékot leszűrjük. A csapadékot (körülbelül 46 g) újra oldjuk 1,5 1 metanol: víz 1:2 (térfogat/térfogat) elegyben és a kapott oldat pH-értékét 5,6 értékre állítjuk be jégecet segítségével.

Az oldathoz 2 1 n-butanolt adunk, majd a metanol legnagyobb részét vákuumban 30 °C hőmérsékleten elpárologtatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, majd 1 1 vízzel mossuk és ezután vákuumban 35 °C hőmérsékleten körülbelül 300 ml végtérfogatra bepároljuk. A kapott oldathoz 700 ml etil-étert adunk, majd a kivált csapadékot leszűijük. A csapadékot 500 ml etil-éterrel mossuk, majd vákuumban éjszakán át szobahőmérsékleten szárítjuk. 42,5 g (96%) tiszta címbeli vegyületet kapunk.

C”) N¹⁵-terc-BOC-deglükoteikoplanin N⁶³-karboxamidok előállítása g (körülbelül 10 mmol) N¹⁵-terc-BOC-deglükoteikoplanin és nagy felesleg (100-150 mmol) megfelelő reaktáns amin 200 ml dimetil-formamidban készült oldatához 8,9 ml (körülbelül 150 mmol) jégecetet adunk keverés közben szobahőmérsékleten. (Az alkalmazott jégecet moláris mennyisége a reaktáns amin szerkezetének függvénye. 1 mmol aminra 0,5 jégecet szükséges, amennyiben az amin további bázikus funkciós csoportokat nem tartalmaz, 1 mmol jégecet szükséges, amennyiben az amin egy további bázikus funkciós csoportot tartalmaz, 2 mmol jégecet szükséges, amennyiben az amin két további bázikus funkciós csoportot tartalmaz stb. Habár a kondenzációhoz az ecetsav jelenléte nem szükséges, esetenként hasznos, hogy a mellékreakció epimerizációt elkerüljük, amely a molekulán a C₃-helyzetben következhet be bázikus körülmények között).

Továbbá a sav jelenléte nem befolyásolja a kondenzáció sebességét a legtöbb esetben.

3-6 óra elteltével (néhány eset kivételével a reakció általában 3 órán belül befejeződik), 600 ml etil-acetátot adunk az elegyhez, majd a kivált csapadékot leszűijük, 200 ml etil-éterrel mossuk és szobahőmérsékleten éjszakán át vákuumban szárítjuk. A következő védőcsoport-eltávolítási lépésben alkalmazható, eléggé tiszta terméket kapunk (termelés >75%).

D”) Deglükoteikoplanin N⁶³-karboxamidok előállítása

A fent nyert 1 mmol termék, amely általában nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis szerint nagyobb, mint 85% tisztaságú és a reaktáns amin acetátját tartalmazza fő szennyezésként, 25-30 ml vízmentes trifluor-ecetsavban készült oldatát 20 percen át szobahőmérsékleten keveqük, majd az oldószert vákuumban 25 °C hőmérsékleten elpárologtatjuk. Az olajos maradékot 50 ml víz:acetonitril 6:5 (térfogat/térfogat) elegyben újra oldjuk, és a kapott oldatot vízzel hígítjuk, amíg csapadékkiválás kezdődik. Az így nyert szuszpenzió pH-értékét In sósavval 3 értékre állítjuk be (ha szükséges), és a kapott oldatot 100 g szililezett szilikagél vízben készült oszlop tetejére visszük (0,06-0,2 min; Merck Co.)

E”) A termékek tisztítása reverz fázisú oszlopkromatográfia segítségével

A fenti terméket az oszlopra visszük, és az oszlopot 1 1 vízzel kifejlesztjük, majd elúciót végzünk lineáris gradiens 10% acetonitril vizes eluens-50% acetonitril 0,01n sósav eluens alkalmazásával 15 óra alatt, amelynek során 200 ml/óra sebességet alkalmazunk és 10 ml térfogatú frakciókat gyűjtünk. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és elegendő n-butanolt adunk hozzájuk a bepárlásuk után ahhoz, hogy zavaros, száraz butanolos oldatot nyeljük (30-100 ml). Ezután ehhez az oldathoz háromszoros térfogatnyi etil-étert adunk, és a kivált csapadékot leszűrjük. A csapadékot etil-éterrel mossuk és szobahőmérsékleten vákuumban 2-3 napon át szárítjuk. így tiszta végtermék deglükoteikoplanin-amidokat nyerünk hidroklorid formában.

A megfelelő trifluor-acetát-sókat állíthatjuk elő a fenti kromatográfiás eljárást alkalmazva a tisztításra, de eluensként lineáris gradiens 10%-60% acetonitril-tartalmú vizet alkalmazva úgy, hogy a pH-értékét az eluensnek 2,5 értéken tartjuk trifluor-ecetsav-adagolással.

A megfelelő TGAC reagenseket, ezek egyes komponenseit DTG vagy DMTGAC reagenseket, továbbá a II általános képletű amint alkalmazva a fent leírt eljárásokkal a IV. táblázatban bemutatott vegyületeket állítjuk elő.

HU 217 074 B

IV. táblázat

TGA-, DMTGAC- és DTG-karboxi-amid-származékok

PC II o£

>

CM X Z k CM X x X z L CM X

X z 1 CM CM X x X z L CM X

x z 1 cn CM X x X z 1 rn X

CM X z 1^ CM X X X z Ín X

* CM X z 1 xr CM X X X z 1 cn X

* CM X z xr X X X z 1 cn X

X z CM X X X z CM X X X z CM X

CM X z cn X X X z 1 CM x X X z 1 m X

CM X z 1 cn X X X z cn CM X X X z 1 cn CM X

CM X z 1 cn X X X gr CM X X X z ! cn CM X

X z ín X X X Λ s CM X X X z 1 cn CM X

CM X z 1 CM c“s CM X X X-X X z CM CM X u x-x X z CM X

CM X z ί) CM X X X z CM X X X z 1 CM CM X

CM CM X z CM CM X X z 1 CM CM X

z 'm X o '5 ’n XS ι- Ο Q. 'S. 1 l cn CM X X

CM X z X X X z X X X z X

1 o cn X X X X X X 1 o 1 ® IE rj PC X í=f CJ | X

1 o CM CM X X T o 1 CM xg HM M CJ

cn X X z 1 cn K u V 'e ’n rt u

X z 1 cn CM X X X z 1 *+ X X X z 1 cn CM X

'QJ

x.

x.

υ

xr

X

X

X

X

X

X

X

X

X

δ υ

G

X

X

X

X

X

X

X

X

x'

w'

X

X

X

X

X

X

X

X X

PC Ε

G

X

QJ oh •qj >

z 1

z 1

z 1

z 1

z 1

z 1

z 1

z 1

1

z 1

z 1

z 1

z 1

z 1

z 1

z 1

z u 1 1

z u ι ι

4

z 1

•3 CJ

G

VJ

§

c

c

ö

c

g

§

c

s

c

s

§

s

c

G

G

§ 2

G

G

4a 2

s

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

X

3

=3

3

s

3

3

3

G

3

P

G

3

3

CQ

x

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

P

X

X

X

X

<

«£

•í

•í

<

<

<

<

<

<

<

<

<

<

<

<

<

<

<

<

o

*?

CM

ΜΊ

CM

CM

IC)

<

CM x <

x

CM

X

CM

X

X

X

X

X <

X

X

X

X

X

X

X

X

X

<

<

<

<

<

<

<

<

<

<

<

<

<

<c

<

<

<

<

1 O

CM X

X

CM X

X

X

X

CM X

CM X

cn

I

X z

CM

z cn

z I

z |

z |

z |

z |

z 1

z 1

Ρ- ω

q

'cn

CM X X

X X

CM X

CM X

X

CM CM X

CM X

m CM X

X

X X

CM CM

CM

X X

J»5 QJ

X

X

X

X

x

te

X

X

X

X

X

X

X

CM

u

u

x

X u

Q

X

C

c

z

z

z

z

z

z

z

z

X

X

X

X

X

CM

rG

PC Z

z

&

ε rt

1 CM

'cm

L

1 cn

1

1 .xr

1 cn

[ CM

z cn

z tT

z

¾

K Z

G 'n

ó

o

z 1

1

s,

X

X

CM X

X

CM X

CM X

CM X

CM X

CM X

X

X

X

ci X

1— QJ

CM

1 rl 'cm PC

1 M Lx

CM X

x

x

x

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

K (J

(J

£ z

x z

PC

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

G. 1

X 'ξ

y i

X

z

z

z

z

z

z

z

z

z

z

z

z

z

z

z

x X*

. cn <*1 X X

1

z

_CI

cn

cn

cn

cn

u

L

1 m

CM

X X

q x

_G

cn

X

X

X

X

X

X

X

CM X

CM X

X

X

X

ci X

CM X

X

X

X X X X

X X u P)

rt l_

X

υ

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

l)

l)

l )

N—

N-^

N-^

Ν-ζ

Ν-ζ

N-^

N-c

_o

N-Z

L rr

!rx. !γ·

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

x1

X

X X

XX

G

X'

z

z

z

z

z

z

z

S-i QJ >

z

z

z

z

z

z

z

z

z

Ζ ι

ζ ι

z

08

QJ Λί

e ’S Λ

>> C Λ

CM

x

x

X

X

CM X

X

X z

X

X

7

CM X

CM

CM X

CM X

CM X

X

X

CM X

CM X

x' <

’S.

ζΛ

<

<

<

t

<

<

O

C

u

<

<

<

<

<

Ü

c X H

X

c X H

X

c X H

X

X

X

X

c X H

X

< X H

a

X

X

X

X

X

X

H

μ.

Ό C

H

H

H

t-

X

H

H

H

H

H

H

t-

H

H

2

X

Q

X

z

ε

z—·\

N

X

V)

CN

Tt-

\d

X

ö

s

©

—

cn

vS

1>

T

oo

—·

CN

cn

on

’sO

OO

o’

08 QJ

Z t

*

-NHCH(CH₃)CH₂[OCH(CH₃)CH₂]₅OCH₂(CH₃)NH₂ keverékben

21. __DTG NH₂(CH₂)₂NH(CH₂)₂-NH₂_ Η Η H -NH(CH₂)₂NH(CH₂)₂22. __DTG NH₂(CH₂)₃NH(CH₂)₃-NH₂_ Η Η H -NH(CH₂)₃NH(CH₂)₃17

HU 217 074 B

IV. táblázat (folytatás)

X ti tó	>·	* rt 1 ’T rt X υ X z r-i rt X	rt 1 rt rt X u X z X u X z z—s rt X	rt X z 1 X u X z X u X z m rt X	X z L, rt X u X z ”-rt X υ X z n rt X	X z 1 n X υ X z rt X u rt X		X z 1 rt rt X υ X z rt rt X υ X z X	X ;z X o z X	I m rt X u 1 c ’n rt L— QJ α 'Ο- ι 7 X
		u	u	u	u	u		υ	u	u
		X	X	X	X	X		X	X	X
o oó		z 1	z 1	z 1	z 1	z 1		z 1	z 1	z 1
B
o
CL
d*
o	s	cc	X	X	X	X		X	X	X
•rt
-rt
	CQ	cc	X	X	X	X		X	X	X
	U
	<	X	X	X	X	X		X	X	X
	<;
										X
				CJ		rt
			n	X	X	X		X		1
			5	z	z	z		z
			rt							x'
			z-^\					ζ-s
tó			X	X	x1	X		X
5Λ c	c		υ	u	u	u		α	rt
o oo	ε	X	X	X	X	X		X	rt X
rt o tó	rt	z z—\	z rí	z z-i	z Ζ-Ί	z z-^		z z~>	rt s- QJ
		X	X	X	X	X		X	rt
		u	u	u	u	u		u	u	1
		X	X	X	X	X		X
		z	z	z	z	z		z	z	[
					A’	z^			zA	z-\
		x1	x'	X1	X1	X		x'	X	X
		u	u		t)	u		u	CJ	u
							Xl
		é'	x'	x'	x'	x1	tó	X	X	X
		2	z	z	z	z	S-H	z	z	z
							>
							CJ
	00						tó
c ’c rt	>» §	o	Ü	o	o	o	X z	σ	σ	0
cl	W3	H	1-	1-	H		1	H
tó	3	Q	o	o	o	o	z-£j	Q	o	o
ü H	Ό C						X u
	**						X
							%
'rt N						X
V.		•rf·				l )			©
O	cn	uS	•ső			OO	<75
	3	CM	CM	CM	CM	CM	UJ	CM	CM	cn
OO						z
>						*

31. példa általános képletű (31) vegyület előállítása [R=H, A/AC=AC₂-5, B=AcGlu, M=Man,

Y=-N(CH₂)₃ -N(CH₂)₂ -N®(CH₃)₃Br®

I I ch₃ ch₃ g (körülbelül 1 mmol) fent előállított N¹⁵-CBZteikoplanin A2 komplex cianometil-észter és 2 ml 1,3dimetil-l,3-propán-diamin 20 ml dimetil-formamidban készült oldatát 2 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Ezután az elegyhez 20 ml száraz etanolt, majd 200 ml etil-acetátot adunk. A kivált szilárd anyagot leszűrjük, majd 50 ml etil-éterrel mossuk és vákuumban éjszakán át szobahőmérsékleten szárítjuk. 1,95 g tiszta N¹⁵CBZ-teikoplanin A2 komplex l-metil-3-(metil-amino)propilamidot kapunk.

1,37 g (0,65 mmol) fenti vegyület 100 ml száraz metanolban készült oldatához 1 g (9,4 mmol) vízmentes nátrium-hidrogén-karbonátot és 2,5 g (10,1 mmol) (2-bróm-etil)-trimetil-ammónium-bromidot adunk keverés közben szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 3 napon át 45 °C hőmérsékleten keverjük, majd 10 °C hőmérsékletre hűtjük és 100 ml vízbe öntjük. A metanolt vákuumban 30 °C hőmérsékleten elpárologtatjuk, majd a vizes fázist 300 ml n-butanol/etil-acetát 1/2 (térfogat/térfogat) eleggyel extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk és 40 °C hőmérsékleten vákuumban kis térfogatra (körülbelül 20 ml) bepároljuk. A maradékhoz 180 ml etil-étert adunk és a kivált szilárd anyagot (1,12 g N^I5-CBZ prekurzora a címbeli vegyületnek) leszűrjük, majd az 1. példa szerinti körülmények alkalmazásával hidrogénezzük. így 0,45 g (31) vegyületet kapunk.

32. példa

Az I általános képletű (32) vegyület előállítása (R=H, A/AC=H, B=H, M=H,

Y=N(CH₂)₃-N(CH₂)₂-N®(CH₃)₃Br®

I I ch₃ ch₃

A 31. példa szerinti eljárással 2 g N¹⁴-CBZ-deglükoteikoplanin-cianometil-észtert alkalmazva a (32) vegyületet állítjuk elő.

33. példa

Az I általános képletű (33) vegyület előállítása (R=H, A/AC=AC₂_₅, B=AcG1u, M=Man,

Y=-NH(CH₂)₃NH(CH₂)₄NHCOOCH(CH₃)OCOch₃

Y=-NH(CH₂)₄NH(CH₂)₃NHCOOCH(CH₃)OCOCH₃ keverék) g (0,9 mmol) (5) vegyület N¹⁵-CBZ-származék (amelyet az 1. példa szerinti eljárással állítunk elő) kevert, 50 ml száraz dimetil-formamidban készült oldatához szobahőmérsékleten 1,2 g (11 mmol) vízmentes nátrium-karbonát és 2,7 g (10 mmol) alfa-acetoxi-etilpara-nitro-fenil-karbonátot adagolunk. Az elegyet 3 órán át keveijük, majd 500 ml etil-acetátba öntjük és a kivált csapadékot leszűrjük. A csapadékot 100 ml etil-acetáttal mossuk, majd az 1. példa szerinti eljárás18

HU 217 074 Β nak megfelelően hidrogénezzük. így 0,57 g (33) címbeli vegyületet kapunk.

34. példa

Az I általános képletű (34) vegyület előállítása (R=H, A/AC=H, B=H, M=H,

Y=NH(CH₂)₃NH(CH₂)₃NHCOOCH(CH₃)OCOCH₃

Y=NH(CH₂)₄NH(CH₂)₃NHCOOCH(CH₃)OCOCH₃ keverék)

A 32. példa szerinti eljárással 2 g (23) vegyület N¹⁵CBZ-származék alkalmazásával 0,6 g (34) vegyületet állítunk elő.

35-36. példák

Az I általános képletű (35) vegyület előállítása (R=H, A/AC=AC₂_₅, B=AcG1u, M=Man,

Y=-N(CH₂)₃-N-CH₂CH₂(OCH₂CH₂)₂OH)

I I ch₃ ch₃ és az I általános képletű (36) vegyület előállítása (R=H, A/AC=AC₂_₅, B=AcG1u, M=Man,

Y= -N-(CH₂)₃-NCH₂CH₂OCH₂CH₂OH)

I I ch₃ ch₃

5,3 g (körülbelül 2,5 mmol) N¹⁵-CBZ-teikoplanin A₂ l-metil-3-(metil-amino)-propilamid (amelyet a 31. példa szerinti eljárással állítunk elő) 560 ml metanolban készült kevert oldatához 17 ml megfelelő klór-etoxi-hidroxi-etil-reagenst adunk, amely külön-külön a C1CH₂CH₂(OCH₂CH₂)₂OH és C1CH₂CH₂-OCH₂CH₂OH vegyület, valamint 1,86 g (13,5 mmol) kálium-karbonátot adagolunk szobahőmérsékleten. Az elegyet 3 órán át 45 °C hőmérsékleten keveijük, majd a reakcióelegyet 15 °C hőmérsékletre hűtjük és pH-értékét In sósavval 6 értékre állítjuk be.

A metanolt 30 °C hőmérsékleten vákuummal elpá10 rologtatjuk és a szilárd maradékot az 1. példa szerinti eljárásnak megfelelően hidrogénezzük. így 1,9 g (35) vagy 0,97 g (36) vegyületet nyerünk.

37-41. példák

TGA3-1 amid-származékok előállítása g (körülbelül 2 mmol) megfelelő teikoplanin A₂ komplex vagy egyes komponens amidszármazékot, amelyet a fentiek szerint állítunk elő és az alábbi V. táblázatban adunk meg, 100 ml 90%-os vizes trifluor20 ecetsavban készült oldatát 2 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Ezután az oldószert elpárologtatjuk és az olajos maradékot 200 ml vízben oldjuk. Az oldat pHértékét 8 értékre állítjuk be, majd az oldatot 400 g szililezett szilikagél oszlopra visszük, amelyet vízben készítünk. A kromatográfiát az 1. példa szerinti eljárással végezzük. így a címbeli vegyületet nyerjük.

V. táblázat

TGA3-1 karboxi-amid-származékok (R=H)

Vegyület száma	Reagensek	I általános képletű végtermék
Vegyület száma	A/AC	B	M	Y
37.	1	H	AcGlu	Mán	-NH(CH2)2NH(CH2)2NH2
38.	5	H	AcGlu	Mán	-NH(CH2)3NH(CH2)4-NH2*
39.	10	H	AcGlu	Mán	NH(CH2)3NH(CH2)4NH(CH2)3NH2
40.	12	H	AcGlu	Mán	-NH(CH2)2NH(CH2)2NH(CH2)2 -nh2
41.	14	H	AcGlu	Mán	-NH(CH2)2N[(CH2)2NH,]2

* -NH(CH₂)₄-NH(CH₂)₃-NH₂ keverékben

42-45. példák

TGA3-2 amid-származékok előállítása 4 g (körülbelül 2 mmol) megfelelő teikoplaninamid-származék, amelyet a fentiek szerint állítunk elő és az alábbi VI. táblázatban adunk meg, 80 ml 1,2dimetoxi-etánban készült szuszpenzióját 2 napon át szobahőmérsékleten keveijük, miközben száraz sósavgázt buborékoltatunk keresztül rajta. Ezután a oldhatatlan anyagot leszűijük és az 1. példa szerinti eljárással oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk. A címbeli vegyületeket nyerjük.

VI. táblázat

TGA3-2 karboxi-amid-származékok (R=H)

Vegyület száma	Reagensek	I általános képletű végtermék
Vegyület száma	A/AC	B	M	Y
42.	1	H	AcGlu	H	NH(CH2)2 -NH(CH2)2NH2
43.	5	H	AcGlu	H	-NH(CH2)3 -NH(CH2)4 -nh2*

HU 217 074 Β

VI. táblázat (folytatás)

Vegyület száma	Reagensek	I általános képletű végtermék
Vegyület száma	A/AC	B	M	Y
44.	10	H	AcGlu	H	-NH(CH2)3-NH(CH2)4-NH(CH2)3 -NH2
45.	12	H	AcGlu	H	-NH(CH2)2-NH(CH2)2-NH(CH2)2-NH2

* NH(CH₂)₄-NH(CH₂)3-NH₂ keverékben

46—55. példák

A’” - Általános eljárás (difenil-foszforazid alkalmazása) mmol teikoplanin A₂ vagy ennek bármely egyetlen komponense (vagy komponenseinek bármely keveréke) vagy N¹⁵-terc-butoxi-karbonil-deglükoteikoplanin 60 ml dimetil-szulfoxidban készült kevert oldatához 0-5 °C hőmérsékleten 30 mmol megfelelő közbenső tennék amint (amelyet az alábbi eljárással állítunk elő) és 10 mmol difenil-foszforazidot (DPPA) adagolunk. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 240 ml etil-acetátot adunk hozzá és a levált csapadékot leszűijük, majd reverz fázisú oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk a korábban leírt eljárásnak megfelelően (E eljárás). így tiszta TGAC amidokat vagy N¹⁵-terc-BOC-deglükoteikoplanin-amidokat nyerünk (BOC-DTG amidok).

A BOC-DTG amidok esetében vagy a BOC-védőcsoportot tartalmazó amidok esetében, amelyek ezt az amidcsoportot tartalmazzák, a BOC-védőcsoportot eltávolítjuk úgy, hogy 1 mmol ilyen vegyületet 30 ml vízmentes trifluor-ecetsavban oldunk szobahőmérsékleten, majd ezután a korábban leírt eljárás szerint járunk el. (Például a D eljárás a DTG N⁶³-karboxamidok előállítására).

B’” - A (46)-(55) közbenső termék aminok előállítása

1. A diamin O,O’-bisz(2-amino-propil)-polietilénglikol 1900 vegyületet (Jeffamine ED 2001) a Fluka Chemie AG cégtől szereztük be [a (46) vegyület közbenső termék amin].

2. A (47)-(52) képletű közbenső termék aminok közös közbenső termékeként a BOC-NH-(CH₂)₃-NH-(CH₂)₃-NH-BOC képletű di(3-BOC-aminopropil)-amint állítjuk elő az alábbi eljárás szerint:

142 g 2-(terc-butoxi-karbonil-oxi-imino)-2-fenilacetonitril (BOC-ON, Aldrich-Chemie) 300 ml tetrahidrofuránban készült oldatát 10 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 42 ml bisz(3-amino-propil)-amin (Fluka Chemie AG) 400 ml tetrahidrofuránban készült kevert oldatához. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keveijük, majd az oldószert elpárologtatjuk és az olajos maradékot 1 1 etil-acetátban oldjuk. A kapott oldatot In nátrium-hidroxidban (200 ml), majd vízzel (kétszer 300 ml) mossuk és ezt követően 0,01n sósavval (kétszer 500 ml) extraháljuk. A vizes fázis pH-értékét On nátrium-hidroxid segítségével 8 értékre állítjuk be, és ezt követően 500 ml n-butanollal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, 250 ml vízzel mossuk, majd körülbelül 70 ml végtérfogatra bepároljuk. Az oldatot éjszakán át 6 °C hőmérsékleten állni hagyjuk és a kivált kristályos anyagot leszűijük, így 75 g szabad bázis formájú tiszta, címbeli vegyületet kapunk.

H-NMR-spektrum: 2,93, 2,44, 1,47 (CH₂); 1,38 (N-BOC) 6,68 (NH).

3. N’,N’’-di-terc-BOC-trisz-(3-amino-propil)-amin [a (47)-(50) származékok céljára] g fenti di-terc-BOC-közbenső termék triamin 500 ml száraz etanolban készült oldatához 21 ml 3bróm-propionitrilt és 25 g kálium-karbonátot adunk szobahőmérsékleten keverés közben. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük, majd leszűrjük és körülbelül 100 ml végtérfogatra bepároljuk. Ezután az oldatot 800 ml vízzel hígítjuk, majd a kapott oldat pH-értékét 8 értékre állítjuk be és kétszer 800 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk és kétszer 200 ml vízzel mossuk, majd körülbelül 100 ml végtérfogatra bepároljuk. Az oldatot éjszakán át 6 °C hőmérsékleten állni hagyjuk, majd a kivált kristályos anyagot leszűrjük és így 34 g di-(3-terc-BOC-amino-propil)amino-1-propionitrilt kapunk.

H-NMR-spektrum: 2,94, 2,63, 2,54, 2,37, 1,47 (CH₂); 1,36 (N-BOC); 6,73 (NH).

A terméket 200 ml etanolban oldjuk, amely 0,5 g nátrium-hidroxidot tartalmaz. A kapott oldathoz 4 g Raney-nikkel aktív katalizátort (Aldrich-Chemie) adunk, majd a szuszpenziót 10 órán át 2,5 atm hidrogénnyomás alkalmazásával hidrogénezzük. A katalizátort ezután leszűijük és az oldószert elpárologtatjuk. Az olajos maradékot 500 ml etil-acetátban oldjuk, és a kapott oldatot kétszer 100 ml vízzel mossuk, majd a szerves oldószert elpárologtatjuk, és így körülbelül 34 g címbeli vegyületet kapunk.

H-NMR-spektrum: 2,93, 2,54, 2,32, 2,49 (CH₂), 1,41 (N-BOC); 6,77 (NH).

4. 3-(3-amino-propil)-3-(3,3-dimetil-amino-propil)amino-l-propilamin [az (51) származék céljára] g 3,3-dimetil-amino-l-propil-klorid-hidroklorid 400 ml száraz etanolban készült kevert oldatához 20 g di-terc-BOC közbenső termék triamint és 28 g káliumkarbonátot adunk szobahőmérsékleten, majd ezt követően 3 g kálium-jodidot adunk a keverékhez. A reakcióelegyet 6 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd leszűijük és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot 400 ml vízben újra oldjuk és a kapott oldatot 600 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist elvá20

HU 217 074 Β lasztijuk, kétszer 200 ml vízzel mossuk, majd az oldószert elpárologtatjuk és így 8,7 g olajos maradékot kapunk, amely a címbeli vegyület di-terc-BOC-származéka és elegendően tiszta ahhoz, hogy a következő reakciólépésben így alkalmazzuk.

‘H-NMR-spektrum: 2,92, 2,42, 2,31, 2,16, 1,47 (CH₂), 1,36 (N-BOC), 2,09 (NCH₃).

A fenti termék 30 ml diklór-metánban készült oldatához 30 ml száraz trifluor-ecetsavat adunk szobahőmérsékleten és az elegyet 2 órán át keveijük. Ezután az oldószert elpárologtatjuk és az olajos maradékot 40 ml száraz etanolban oldjuk, majd száraz sósavgázt buborékoltatunk keresztül rajta szobahőmérsékleten, ameddig a termék teljes csapadékkénti leválása megtörténik. A terméket leszűqük, és így 3,8 g címbeli vegyületet nyerünk, mint tetrahidroklorid-sót.

‘H-NMR-spektrum: 3,2-2,91 (6-CH₂); 2,13-1,90 (3-CH₂); 2,73 (NCH₃).

A BOC-DTG-vel végzett kondenzáció céljára a szabad bázist alkalmazzuk, amelyet úgy állítunk elő, hogy a tetrahidrokloridot (10 mmol) 40 ml In nátrium-hidroxidban oldjuk, majd a kapott oldatot szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml diklór-metánban szuszpendáljuk, és az oldhatatlan anyagot leszűrjük. Ezután az oldószert elpárologtatjuk és az olajos maradékot további tisztítás nélkül felhasználjuk.

5. 3-(3-Amino-propil)-3-2,2-di-(etil-amino)-etilamino-l-propil-amin [az (52) származék céljára].

A fenti eljárást alkalmazva azonban 2,2-di(etilamino)-l-etil-klorid-hidrokloridot (21 g) alkalmazva a di-terc-BOC közbenső termék triaminnal (20 g) végzett reakcióban 11 g di-terc-BOC címbeli vegyület származékot nyerünk. A védőcsoportokat ezután trifluor-ecetsavval diklór-metán-oldatban analóg reakcióval eltávolítjuk, és a szabad bázist (olajos anyag) a fentiek szerint nyerjük. így 8,2 g címbeli vegyületet kapunk.

‘H-NMR-spektrum: 2,6-2,3 (8-CH₂); 1,42 (2CH₂); 0,92 (2-CH₃).

A fenti reakciók előrehaladását és a végső poliamintermékek homogenitását vékonyréteg-kromatográfia segítségével szilikagél 60 F₂₅₄ előre készített lapokon vizsgáljuk (Merck Co.). Eluensként diklór-metán/metanol 9:1 (térfogat/térfogat) elegyet alkalmazunk, amely 1% ammóniumhidroxidot tartalmaz. A foltokat jóddal fejlesztjük ki.

6. 4-(3,3-di(Metil-amino)-propil)-piperazin [az (53) származék céljára].

15,8 g 3,3-di(metil-amino)-l-propil-klorid 300 ml száraz etanolban készült, kevert oldatához 9 ml 1-benzil-piperazint és 14 g kálium-karbonátot adunk. A reakcióelegyet 6 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és leszűrjük. Az oldószert elpárologtatjuk, és az olajos maradékot 300 ml vízben oldjuk. A kapott oldatot diklór-metánnal kétszer (200 ml) extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk és 200 ml vízzel mossuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. Az olajos maradékot (9 g) 300 ml 95%-os etanolban oldjuk, majd az oldatot 3 g 10%-os aktív szénre felvitt palládiumkatalizátor jelenlétében 25 °C hőmérsékleten 1 atm hidrogénnyomás alkalmazásával hidrogénezzük. 6 órán belül körülbelül 1 1 hidrogéngázt nyel el az oldat. Ezután a katalizátort leszűrjük, és száraz sósavgázt buborékoltatunk a tiszta szűrletbe. Szilárd csapadék válik ki, amelyet leszűrünk, száraz etanollal mosunk és vákuumban éjszakán át szobahőmérsékleten szárítunk. 7 g tiszta címbeli vegyületet kapunk trihidroklorid formában.

‘H-NMR-spektrum: 2,79, 2,53, 2,30 (CH₂-piperazin) 2,79, 2,23, 2,15 (CH₂ di(metil-amino)-propil); 2,10 (NCH₃).

Szabad bázist nyerünk úgy, hogy 6 g trihidrokloridot oldunk 30 ml 2n nátrium-hidroxidban, majd az oldatot 170 ml diklór-metánnal extraháljuk és a szerves oldószert elpárologtatjuk. A kapott olajos maradékot további tisztítás nélkül alkalmazhatjuk az (53) vegyület előállításában.

7. N,N’-bisz(3-amino-propil)-nonán-l,5-diamin és N,N’-bisz-(3-amino-propil)-dekán-1,5-diamin

A vegyületek ismert anyagok és Israel, M. J., Rosenfieid S. S., Modest, E. J., J. Med. Chem. 7, 710 (1964) közleménye szerinti eljárással állíthatjuk elő, amelynek során a megfelelő alfa-, omega-alkilén-diaminokat mono- és dicián-etilezésnek vetjük alá, majd a nitrileket szokásos enyhe körülmények között redukáljuk.

A VII. táblázatban bemutatjuk a A”’ eljárás szerint előállított vegyületeket (46)-(55).

HU 217 074 B

VII. táblázat

TGA és DTG karboxi-amid-származékok

I általános képletű végtermék (R=H)		m ac x x υ CM X x I O T CM a: x CM a: υ o V CM X x cn ac υ x x I I	CM CM a: z cn a? x z ac1 x 1 ac z 1	CM CM ac z cn ac x z 1 cn CM ac x 1 ac z 1	CM CM ac z CM ac x z L CM aa x 1 ac z 1	CM ac z te x z I «η CM ac a 1 ac z 1	CM ac x z cn CM ac x T ac z ac x z ac υ 1 X z	CM ac CM x K CM X x T CM X z ac x z U ac x T X z 1	CM cn X x z 1 cn CM X x 1 e n ee Ι- Ο P. 1 Tt 1	CM X z r-i CM X υ X z 1 θ' CM X x X z 1 cn CM X x T X z	te z 3? X X—' X z í o CM X X X z 1 cn CM X X T X z 1
s	§ 2	§ 2	§ 2	g 2	te	X	X	X	X	X
	p C u <	P 5 u	P O Q <	P 5 o	te	X	X	X	X	X
X < <	CM X <	x <	m CM x <	CM x	ac	X	X	X	X	X
04 <L> CA s s? o &	c S <	ac z cn aa x X x ac x o CM Ν’ ac x CM x x o CM ac x ac1 x x x V CM ac z	x o oa 1 I z 1*1 a? x z 1 s·—*. CM aa x ac z	CM x o β 1 ac z ac1 x z 1 cn CM aa x CM ac z	CM x o ffl 1 aa z cn ac x z 1 cn ac x ac z	CM x o m 1 ac z CM ac x z L ac x CM ac z	CM ac x z te x ac z m ac X z s—s ac υ z L X x CM X z	ac CM x Z CM X X - 1 CM X z ac x z í m CM X x CM X z	te υ z L CM X x 1 s n CS ί- ο s- 'p, 1	ac z cn CM X υ X z 1 σ- ac x X z É te X ac z	cM X z cn CM X X X z I c CM X X X z 1 m /-*-s CM X X CM X z
c c ea ^2 ββ 5. 2 o -o g· Já -S a o 2 t-	x < X t-	in x < x H	in CM x x f-	x < x H	x H Q	x H Q	x ί- α	X ί- ο	X ί- Ο	X ί- ο
3 Ξ >, '5 g> s >	Ό Tf	Tj-	OO	OS	o 1/Ί	«ΖΊ	CQ irt	C**i irt	-el- írt	irt irt

A nagynyomású folyadékkromatográfiás analízist

Varian 5000 LC szivattyú alkalmazásával, amely

Rheodyne 7125 20 mikroliteres injektorral és 254 nm

UV-detektorral felszerelt, végezzük.

Oszlopok: előoszlop (1,9 cm) Hibar LiChro Cárt 25-4 (Merck), amely LiChrosorb RP-8 (20-30 mikrométer) adszorbenssel előre töltött; ezt követő oszlop Hibar RT 250-4 (Merck), amely LiChrosorb RP-8 (10 mikrométer) adszorbenssel előre töltött.

Eluensek: A, 0,2%-os vizes ammónium-formiát; B, acetonitril

Áramlási sebesség: 2 ml/perc

Injektálás: 20 mikroliter

Elúció: lineáris gradiens 20-60% B tartalmú A eluenssel 30 perc alatt. Néhány reprezentatív vegyület retenciós idejét a VIII. táblázatban adjuk meg.

Sav-bázis titrálások. A termékeket metilcelluszolv: H₂O 4:1 (térfogat/térfogat) elegyben oldjuk, majd felesleg 0,0 lm sósavoldatot adunk hozzá, amelyet ugyanebben az oldószerelegyben készítettünk. A kapott oldatot 0,01m nátrium-hidroxid segítségével titráljuk. Néhány reprezentatív vegyület ekvivalens értékét a IX. táblázatban adjuk meg.

>H-NMR-spektrum: Bruker AM 500 spektrométeren 500 MHz mellett felvett spektrum 20 °C-30 °C közötti hőmérsékleten; DMSO-D₆ oldószerben, amelyben belső referenciaként tetrametil-szilánt (TMS) alkalmazunk. (delta=0,00 ppm). A legjelentősebb kémiai eltolódás-értékeket (delta ppm) néhány reprezentatív vegyületre a X. táblázatban adjuk meg.

VIII. táblázat

A találmány szerinti néhány reprezentatív vegyület retenciós ideje (t_R), amelyet a fentiek szerint nagynyomású folyadékkromatográfia segítségével határozzuk meg.

Vegyület száma	tR perc
2.	15,6
3.	16,1
4.	16,1
6.	15,7
7.	16,9
8.	16,8
10.	17,1
11.	17,1
14.	15,7
15.	17,0
21.	12,4
22.	12,7
23.	12,8
1.	15,6<O
5.	15,70)
16.	11,9
19.	12,4

HU 217 074 Β

VIII. táblázat (folytatás)

Vegyület száma	tR perc
48.	14,40
49.	14,4
24.	15,8
25.	15,7
26.	15,7
27.	15,9
29.	12,5
30.	15,9
31.	13,6
33.	15,4
34.	14,4
35.	13,8
36.	13,4
39.	13,1
41.	11,0
44.	14,2
46.	6,7
47.	14,4
50.	13,6
51.	13,9
52.	14,2
53.	13,1
54.	19,5
55.	21,0

¹¹ *=A 2-2 faktorra vonatkozó retenciós idő

IX. táblázat

Az I általános képletű vegyületek reprezentatív példáinak termelése és egyenértéksúlya (EW). (Az egyes molekulák esetében titrált ekvivalensek számát adjuk meg.)

Vegyület száma	Termelés, %	EW
2.	72	675 (x3)
3.	61	690 (x3)
4.	59	681 (x3)
6.	67	681 (x3)
7.	81	506 (x4)
8.	78	511 (x4)
9.	81	512 (x4)
10.	75	510 (x4)
11.	70	504 (x4)
14.	86	492 (x4)
15.	81	496 (x4)
21.	81	441 (x3)
22.	63	442 (x3)

Vegyület száma	Termelés, %	EW
23.	86	456 (x3)
24.	84	348(x4)
25.	83	349 (x4)
26.	86	361 (x4)
27.	81	351(x4)
29.	88	369(x4)
30.	83	349 (x4)
39.	96	421 (x4)
41.	91	408 (x4)
44.	83	386 (x4)
46.	28	1910 (x2)
47.	61	499 (x4)
48.	60	486 (x4)
49.	66	487 (x4)
50.	46	356 (x4)
51.	34	363 (x4)
52.	39	350 (x4)
53.	56	475 (x3)
54.	55	360 (x4)
55.	51	355(x4)

X. táblázat

Jelentős Ή-NMR kémiai eltolódás értékei néhány találmány szerinti reprezentatív vegyületnek; a felvételek DMSO-d₆ oldószerben tetrametil-szilán belső referencia alkalmazásával készültek (delta=0,00 ppm).

(2) vegyület 3,61,2,95 (CH₂-oldallánc); 1,83, 1,18,

1,46,2,02 (acillánc); 4,18-5,62 (peptid CH); 1,89 (acetil-glükózamin);

6,18-8,45 (aromás protonok és peptid NH) (4) vegyület 3,45, 2,82, 2,63, 2,08, 1,66 (CH₂-oldallánc); 0,87, 1,23, 1,45, 2,01 (acillánc); 1,88 (acetil-glükózamin); 4,15-5,71 (peptid CH); 6,26-8,56 (aromás protonok és peptid NH) (6) vegyület 3,52, 2,73, 2,58, 1,91, 1,56 (CH₂-oldallánc); 0,84, 1,15, 1,46,2,02 (acillánc); 1,82 (acetil-glükózamin); 3,42 (mannóz); 4,15-5,69 (peptid CH); 6,29-8,53 (aromás protonok és peptid NH) (7) vegyület 3,68, 3,12, 2,98, 2,05 (CH₂-oldallánc);

0,84, 1,16, 1,44,2,01 (acillánc); 1,89 (acetil-glükózamin); 3,42 (mannóz);

4,13-5,58 (peptid CH); 6,21-8,53 (aromás protonok és peptid NH) (8) vegyület 3,68, 2,92, 1,98 (CH₂-oldallánc); 0,82,

1,25, 1,43,2,01 (acillánc); 1,87 (acetilglükózamin); 4,17-5,65 (peptid CH); 6,26-8,57 (aromás protonok és peptid NH) (9) vegyület 3,48, 2,98,1,98 (CH₂-oldallánc); 0,82,

1,12, 1,43,2,01 (acillánc); 1,86 (acetil23

HU 217 074 Β

X. táblázat (folytatás) glükózamin); 4,16-5,62 (peptid CH);

6.18- 8,58 (aromás protonok és peptid NH) (11) vegyület 3,71, 2,93, 1,98, 1,73 (CH₂-oldallánc); 0,83, 1,23, 1,47, 2,02 (acillánc);

1,89 (acetil-glükózamin);

4.13- 5,58 (peptid CH); 6,21-8,62 (aromás protonok és peptid NH) (15) vegyület 3,52, 3,13 (CH₂ piperazin); 3,42-2,07 (CH₂-oldallánc); 0,83, 1,16, 1,45, 2,02 (acillánc); 1,88 (acetil-glükózamin);

4.16- 5,32 (peptid CH); 6,18-8,53 (aromás protonok és peptid NH) (21) vegyület 3,52, 3,04, 2,84 (CH₂-N); 4,15,

5,62 (peptid CH); 6,18-8,62 (aromás protonok, peptid NH) (22) vegyület 3,17, 2,93, 2,83, 1,87, 1,80 (CH₂-oldallánc); 4,15-5,61 (peptid CH);

6.18- 8,53 (aromás protonok és peptid NH) (23) vegyület 3,42,2,98-2,71, 1,72, 1,61 (CH₂ spermidin); 4,15-5,63 (peptid CH);

6.19- 8,43 (aromás protonok és peptid NH) (24) vegyület 3,38, 3,12,2,18 (CH₂-N); 1,89 (CH₂);

4.17- 5,58 (peptid CH); 6,18-8,48 (aromás protonok, peptid NH) (25) vegyület 3,34, 3,08, 2,84,1,78 (CH₂-oldallánc);

4.16- 5,58 (peptid CH); 8,31-8,48 (aromás protonok és peptid NH) (26) vegyület 3,36,2,98,2,87 (CH₂-N); 1,89,1,77 (CH₂); 4,15-5,62 (peptid CH);

6.18- 8,42 (aromás protonok, peptid NH) (27) vegyület 3,12, 3,03-2,82, 1,88, 1,81, 1,65 (CH₂oldallánc); 4,15-5,62 (peptid CH);

6.19- 8,41 (aromás protonok és peptid NH) (29) vegyület 3,48, 3,12,2,83, 2,64 (CH₂-N);

4,18-5,61 (peptid CH); 6,21-8,70 (aromás protonok és peptid NH) (30) vegyület 3,49, 3,11, 2,95,2,85, 1,85 (CH₂-oldallánc); 4,18-5,81 (peptid CH);

6,21-8,56 (aromás protonok, peptid NH) (31) vegyület 3,01 N(CH₃)₃+; 2,95,2,21, 1,68 (CH₂oldallánc); 2,28, 2,06 (NCH₃); 0,83,

1,21, 1,46 (acillánc); 1,86 (acetilglükózamin); 3,48 (mannóz);

4.17- 5,82 (peptid CH); 6,14-8,62 (aromás protonok és peptid NH) (34) vegyület 3,03-2,81; 1,82, 1,62, 1,43 (CH₂-oldallánc); 2,01 (CH₃-CH); 1,23 (CH₃);

4.13- 5,62 (peptid CH); 6,19-8,47 (aromás protonok és peptid NH) (35) vegyület 5,25 (CH₂-O), 4,51 (CH₂OH);

2,06 (NCH₃); 0,81, 1,23, 1,45,

2,02 (acillánc); 1,87 (acetilglükózamin); 4,12-5,69 (peptid CH);

6,14-8,48 (aromás protonok és peptid NH) (36) vegyület 5,22 (CH₂-O); 3,72, 2,82 (CH₂-oldallánc); 1,93 (NCH₃); 0,83, 1,14, 1,43,

2,01 (acil lánc); 1,87 (acetil-glükózamin); 4,18-5,72 (peptid CH);

6.31- 8,45 (aromás protonok és peptid NH) (44) vegyület 3,68, 3,34, 2,95, 1,99,1,84 (spermin);

1,84 (acetil-glükózamin);

4,18-5,61 (peptid CH); 6,19-8,56 (aromás protonok és peptid NH) (39) vegyület 3,71, 3,37,2,98, 1,98, 1,82 (spermin);

1,86 (acetil-glükózamin); 3,44 (mannóz); 4,16-5,58 (peptid CH);

6,29-8,54 (aromás protonok és peptid NH) (46) vegyület 3,41,3,23,3,16, 2,94 (CH₂-oldallánc);

1,12, 1,23 (CH₃-oldallánc); 0,81, 1,15, 1,46, 2,00 (acillánc); 1,86 (acetilglükózamin); 4,16-5,59 (peptid CH); 6,23-8,01 (aromás protonok és peptid NH) (47) vegyület 3,45, 3,09, 2,35,1,84 (CH₂-oldallánc);

0,82, 1,14, 1,46,2,03 (acillánc);

1,86 (acetil-glükózamin);

4,12-5,62 (peptid CH); 6,23-8,43 (aromás protonok, peptid NH) (50) vegyület 3,43, 3,24, 2,85, 1,84 (CH₂-oldallánc);

4.12- 5,62 (peptid CH); 6,21-8,51 (aromás protonok, peptid NH) (51) vegyület 3,45, 3,39, 3,05, 2,91, 2,12, 1,98 (CH₂oldallánc); 2,74 (NCH3);

4.13- 5,59 (peptid CH); 6,18-8,61 (aromás protonok, peptid NH) (52) vegyület 3,48, 3,12,1,89 (CH₂-oldallánc);

1,18 (2CH₃-etil); 4,12-5,61 (peptid CH); 6,20-8,52 (aromás protonok és peptid NH) (53) vegyület 3,42, 3,39, 3,30,1,98 (Cttj-pip., CH₂propil); 2,72 (NCH₂); 4,05-5,63 (peptid CH); 6,32-8,52 (aromás protonok és peptid NH) (55) vegyület 3,32, 2,98, 2,76, 1,86, 1,52, 1,24 (CH₂oldallánc); 4,13-5,62 (peptid CH);

6.31- 8,42 (aromás protonok, peptid NH) (54) vegyület 3,37, 3,34, 3,07,2,86,2,78, 1,75, 1,59,

1,26 (CH₂-oldallánc); 4,14-5,61 (peptid CH); 6,21-8,34 (aromás protonok és peptid NH).

FAB-MS analízis

A FAB-MS pozitív ionspektrumot egy 3000 dalton tömegtartományú MS-50 kettős tömegspektrométerrel, 8 kV gyorsítófeszültséggel vettük fel. A műszer számítógépes vezérléssel működött. Hogy jó minőségű adatokat kapjunk, a „nyers” adatok begyűjtéséhez egy DS-90 adatkezelő rendszert használtunk. A FAB-vizsgálathoz atomágyút használtunk xenongázzal (feszültség 6 kV, áramerősség 1 mA).

HU 217 074 Β

A kapott molekulatömeg-értékeket a következő, XI. táblázatban adjuk meg.

XI. táblázat

Vegyület száma	Molekulatömeg
16.	2094
17.	2285
18.	2480
19.	2033
13.	2008
20.	1903
28.	1328
32.	1355O>
38.	1692
40.	1692
42.	1488
43.	1530
45.	1531
49.	2050

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (18)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás (I) általános képletű teikoplanin-amidszármazékok előállítására, ahol az általános képletben R jelentése hidrogénatom;

   Y jelentése -NR₁-alk_l-(X-alk₂)_p-(T-alk₃)_q-W általános képletű csoport, ahol

   Rj jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport;

   alk, jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 2-5 szénatomszámú alkiléncsoport;

   alk₂ jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 2-10 szénatomszámú alkiléncsoport;

   alk₃ jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 2-5 szénatomszámú alkiléncsoport;

   p jelentése 1-50 közötti egész szám; és q jelentése 0-12 közötti egész szám; azzal a megszorítással, hogy ha X jelentése -N(R₂)- csoport, akkor p értéke 1-10 közötti egész szám, ha T jelentése oxigénatom, akkor q értéke 1-10 közötti egész szám, és ha T jelentése -N(R₅)- csoport, akkor q értéke 1 -4 közötti egész szám, és azzal a további megszorítással, hogy ha X és T jelentése oxigénatom, akkor p+q értéke maximum 50;

   X jelentése -N(R₂)- általános képletű csoport vagy oxigénatom, ahol R₂ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, -alk₄NR₃R₄ általános képletű csoport, ahol allq, jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 2-4 szénatomszámú alkiléncsoport, R₃ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, és R₄ jelentése hidrogénatom, 1 -4 szénatomszámú alkilcsoport; vagy R| és R₂ jelentése 2-4 szénatomszámú alkiléncsoport, amely a két nitrogénatomot köti össze, azzal a feltétellel, hogy ebben az esetben p jelentése 1;

   T jelentése -N(R₅)- általános képletű csoport vagy oxigénatom, ahol R₅ jelentése hidrogénatom, 1 -4 szénatomszámú alkilcsoport, -alk₅NH₂ általános képletű csoport, ahol alk₅ jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 2-4 szénatomszámú alkiléncsoport; vagy R₂ és R₅ együttes jelentése 2-4 szénatomszámú alkiléncsoport, amely a két nitrogénatomot köti össze, azzal a feltétellel, hogy ebben az esetben p és q jelentése egyaránt 1;

   W jelentése hidroxilcsoport, -NR₈R₉ vagy -N⁺R_nR₁₂R₁₃An- csoport, ahol R₈ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, és R₉ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, -COOR₁₀ általános képletű csoport, ahol R_I0 jelentése 1-6 szénatomszámú alkanoil-oxi-1-4 szénatomszámú alkilcsoport, R, i, R₁₂ és R₁₃ mindegyikének jelentése egymástól függetlenül 1 -4 szénatomszámú alkilcsoport és An jelentése gyógyszerészetileg elfogadható savból származó anion;

   azzal a feltétellel, hogy amennyiben egyidőben X jelentése N(R₂)- általános képletű csoport, p jelentése 1 és q jelentése 0, akkor W jelentése nem lehet hidroxilcsoport; A jelentése hidrogénatom vagy -N-(9-12 szénatomszámú alkanoil vagy alkenoil)-béta-D-2-deoxi-2amino-glükopiranozil-csoport;

   B jelentése hidrogénatom vagy -N-(acetil)-béta-D-2deoxi-2-amino-glükopiranozil-csoport;

   M jelentése hidrogénatom vagy alfa-D-mannopiranozil-csoport, azzal a feltétellel, hogy B jelentése csak akkor hidrogénatom, amennyiben A és M jelentése egyidőben hidrogénatom, továbbá gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy

   a) valamely megfelelő (I) általános képletű teikoplanint, ahol az általános képletben R jelentése hidrogénatom vagy amíno-védőcsoport, továbbá A, Β, M jelentése a fent megadott és Y jelentése hidroxilcsoport, egy (II) általános képletű aminnal, ahol az általános képletben R_b alk,, alk₂, alk₃, X, T, p, q és W jelentése a fent megadott, amidáljuk, vagy

   b) a megfelelő (I) általános képletű teikoplanin valamely aktiváltészter-származékát, ahol az általános képletben R jelentése hidrogénatom vagy amino-védőcsoport, továbbá A, Β, M jelentése a fent megadott és Y jelentése aktivált észterezőcsoport, egy (II) általános képletű aminnal, ahol az általános képletben R,, alk_b alk₂, alk₃, X, T, p, q és W jelentése a fent megadott, amidáljuk, és adott esetben az a) vagy b) eljárással kapott termékről az amino-védőcsoportot lehasítjuk, kívánt esetben

   - olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol A és/vagy B, és/vagy M jelentése hidrogénatom, a megfelelő (I) általános képletű vegyületet, melynél A és/vagy B, és/vagy M jelentése hidrogénatomtól eltérő, hidrolizáljuk, és/vagy

   HU 217 074 Β

   - a kapott szabad vegyületet gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk.

   (Elsőbbsége: 1990.03. 13.)
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben

   R jelentése hidrogénatom;

   Y jelentése -NR|-alk₁-(X-alk₂)p-(T-alk₃)_q-W általános képletű csoport, ahol

   R_t jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport;

   alk_b alk₂ és alk₃ jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 2-4 szénatomszámú alkiléncsoport;

   p jelentése 1-12 közötti egész szám; és q jelentése 0-12 közötti egész szám; azzal a megszorítással, hogy ha X jelentése -N(R₂)- csoport, akkor p értéke 1-10 közötti egész szám, ha T jelentése oxigénatom, akkor q értéke 1-10 közötti egész szám, és ha T jelentése —N(R₅)- csoport, akkor q értéke 1 -4 közötti egész szám;

   X jelentése -N(R₂)- általános képletű csoport vagy oxigénatom, ahol R₂ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, -alk₄NR₃R4 általános képletű csoport, ahol alk₄ jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 2-4 szénatomszámú alkiléncsoport, R₃ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, és R₄ jelentése hidrogénatom, 1 -4 szénatomszámú alkilcsoport; vagy R, és R₂ jelentése 2-4 szénatomszámú alkiléncsoport, amely a két nitrogénatomot köti össze, azzal a feltétellel, hogy ebben az esetben p jelentése 1;

   T jelentése -N(R₅)- általános képletű csoport vagy oxigénatom, ahol R₅ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, -alk₅NH₂ általános képletű csoport, ahol alk₅ jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 2-4 szénatomszámú alkiléncsoport, vagy R₂ és R₅ együttes jelentése 2-4 szénatomszámú alkiléncsoport, amely a két nitrogénatomot köti össze, azzal a feltétellel, hogy ebben az esetben p és q jelentése egyaránt 1;

   W jelentése hidroxilcsoport, -NR_gR₉ vagy -N⁺R_nR₁₂R₁₃An- csoport, ahol R₈ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, és R9 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, -COOR₁₀ általános képletű csoport, ahol R₁₀ jelentése 1 -6 szénatomszámú alkanoil-oxi-1-4 szénatomszámú alkilcsoport, R_n, R|₂ és R₁₃ mindegyikének jelentése egymástól függetlenül 1 -4 szénatomszámú alkilcsoport és An~ jelentése gyógyszerészetileg elfogadható savból származó anion;

   azzal a feltétellel, hogy amennyiben egyidőben X jelentése -N(R₂)- általános képletű csoport, p jelentése 1 és q jelentése 0, akkor W jelentése nem lehet hidroxilcsoport;

   A jelentése hidrogénatom vagy -N(9-12 szénatomszámú alkanoil vagy alkenoil)-béta-D-2-deoxi-2amino-glükopiranozil-csoport;

   B jelentése hidrogénatom vagy -N-(acetil)-béta-D-2deoxi-2-amino-glükopiranozil-csoport;

   M jelentése hidrogénatom vagy alfa-D-mannopiranozil-csoport, azzal a feltétellel, hogy B jelentése csak akkor hidrogénatom, amennyiben A és M jelentése egyidőben hidrogénatom, továbbá gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.

   (Elsőbbsége: 1989.03.29.)
3. 3. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót inért szerves oldószerben kondenzálószer jelenlétében, amely lehet 1-4 szénatomszámú alkil-, fenil- vagy heterociklusos foszforazid, 0-20 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

   (Elsőbbsége: 1989.03.29.)
4. 4. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy a megfelelő (I) általános képletű teikoplanin valamely aktiváltészter-származékát - melynek N¹⁵aminocsoportja előnyösen védőcsoporttal van ellátva reagáltatjuk a (II) általános képletű amin moláris feleslegével szerves poláros oldószer jelenlétében 5-60 °C közötti, előnyösen 10-30 °C közötti hőmérsékleten, majd az adott esetben jelen lévő védőcsoportot lehasítjuk.

   (Elsőbbsége: 1989.03.29.)
5. 5. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy aktivált észterként cianometil-észtert alkalmazunk, és ennek alkalmazott moláris aránya az aminra vonatkoztatva 1:5-1:30 közötti.

   (Elsőbbsége: 1989.03.29.)
6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként az előnyösen az N¹⁵-aminocsoporton védett karbonsav és 20-30-szoros moláris feleslegű klór-acetonitrilnek inért szerves oldószer és bázis jelenlétében, amely bázis a reakció előrehaladását nem befolyásolja, 5-60 °C - előnyösen 10-30 °C hőmérsékleten végzett reakciójával előállított (I) képletű cianometil-észtert alkalmazunk.

   (Elsőbbsége: 1989.03.29.)
7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol az általános képletben R és Y jelentése az 1. igénypontban megadott, A jelentése hidrogénatom, B jelentése N-acetil-béta-D-2deoxi-2-amino-glükopiranozil-csoport és M jelentése alfa-D-mannopiranozil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő (I) általános képletű amidot, ahol az általános képletben A jelentése N-(9-12 szénatomszámú alkanoil vagy alkenoil)-béta-D-2-deoxi-2-amino-glükopiranozilcsoport, B jelentése N-acetil-béta-D-2-deoxi-2-aminoglükopiranozil-csoport és M jelentése alfa-D-mannopiranozil-csoport, koncentrált vizes, szerves savval körülbelül szobahőmérsékleten hidrolizáljuk, előnyösen 10-50 °C közötti hőmérsékleten vizes trifluor-ecetsavat alkalmazunk, amelyek koncentrációja 75-95% közötti.

   (Elsőbbsége: 1989.03.29.)
8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol az általános képletben R és Y jelentése az 1. igénypontban megadott, A és

   HU 217 074 Β

   M mindegyikének jelentése hidrogénatom, és B jelentése N-acetil-béta-D-2-deoxi-2-amino-glükopiranozilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő (I) általános képletű amidot, amely általános képletben A jelentése N-(9-12 szénatomszámú alkanoil vagy alkenoil-bétaD-2-deoxi-2-amino-glükopiranozil-csoport, B jelentése N-acetil-béta-D-2-deoxi-2-amino-glükopiranozil-csoport és M jelentése alfa-D-mannopiranozil-csoport, erős savval reagáltatjuk, poláros aprotikus szerves oldószer jelenlétében, amely lehet éter, keton és ezek keveréke, amely oldószerek szobahőmérsékleten folyékony halmazállapotúak.

   (Elsőbbsége: 1989.03.29.)
9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben R, Y, Β, M jelentése az 1. igénypontban megadott, és A jelentése béta-D-2-dezoxi-2-amino-glükopiranozilcsoport, mely az alábbi csoportok egyikével N-helyettesített: (Z)-4-decenoil-csoport, 8-metil-nonanoil-csoport, dekanoil-csoport, 8-metil-dekanoil-csoport, 9-metil-dekanoil-csoport, 6-metil-oktanoil-csoport, nonanoilcsoport, 10-metil-undekanoil-csoport vagy dodekanoilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.

   (Elsőbbsége: 1989.03.29.)
10. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben Y jelentésében X jelentése -N(R₂)- általános képletű csoport és T jelentése -N(R₅)- általános képletű csoport; alk_b alk₂, alk₃ jelentése az 1. igénypontban megadott, p jelentése 1-5 közötti egész szám és q jelentése 0-12 közötti egész szám, a többi szubsztituens jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.

    (Elsőbbsége: 1990.03. 13.)
11. 11. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben Y jelentésében X és T jelentése egyaránt oxigénatom, p és q jelentése olyan, hogy p+q jelentése 2-50 közötti egész szám, a többi szubsztituens jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.

    (Elsőbbsége: 1990.03. 13.)
12. 12. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben Y jelentésében p jelentése 1, és X jelentése -N(R₂)~ általános képletű csoport, ahol R₂ jelentése R[ csoporttal együtt 2-3 szénatomszámú alkiléncsoport, amely a nitrogénatomokat köti össze, a többi szubsztituens jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.

    (Elsőbbsége: 1989. 03. 29.)
13. 13. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben Y jelentésében p jelentése 1, q jelentése 1, és X jelentése -N(R₂)- általános képletű csoport, T jelentése -N(R₅)~ általános képletű csoport, ahol R₂ és R₅ jelentése együttesen 2-3 szénatomszámú alkiléncsoport, amely a nitrogénatomokat kapcsolja össze, a többi szubsztituens jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.

    (Elsőbbsége: 1989.03.29.)
14. 14. A 13. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben Y jelentésében R₂ és R₅ jelentése etiléncsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.

    (Elsőbbsége: 1989.03.29.)
15. 15. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben Y jelentésében X és T jelentése oxigénatom, W jelentése hidroxilcsoport vagy -NR₈R₉ általános képletű csoport, ahol R₈ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport és Rg jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomszámú alkilcsoport, a többi szubsztituens jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.

    (Elsőbbsége: 1989.03.29.)
16. 16. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben Y jelentésében W jelentése -NR₈R₉ általános képletű csoport, ahol R₉ jelentése -COOR₁₀ általános képletű csoport, melynél R₁₀ jelentése 1-6 szénatomszámú alkanoil-oxi-1-4 szénatomszámú alkilcsoport, a többi szubsztituens jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.

    (Elsőbbsége: 1989.03.29.)
17. 17. A 15. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az Y jelentésében W olyan -NHR₉ általános képletű csoport, ahol Rg olyan -COOR₁₀ általános képletű csoport, ahol R₁₀ jelentése olyan 1-6 szénatomszámú alkanoil-oxi-1-4 szénatomszámú alkilcsoport, melyben az 1 -4 szénatomszámú alkilcsoport metiléncsoport, és ez kívánt esetben 1 -3 szénatomszámú egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport szubsztituenst tartalmaz, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.

    (Elsőbbsége: 1989.03.29.)
18. 18. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol az általános képletben R, Y, A, B és M jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóját megfelelő hordozóanyaggal és adott esetben egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.