HU228774B1 - Substituted 1-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-ene derivatives, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Substituted 1-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-ene derivatives, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU228774B1 HU228774B1 HU0400810A HUP0400810A HU228774B1 HU 228774 B1 HU228774 B1 HU 228774B1 HU 0400810 A HU0400810 A HU 0400810A HU P0400810 A HUP0400810 A HU P0400810A HU 228774 B1 HU228774 B1 HU 228774B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- oxa
- ene
- diaza
- carboxylic acid
- spiro
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 6
- ZTUPVEXGISXGGN-UHFFFAOYSA-N 1-oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-ene Chemical class C1C=NOC11CCNCC1 ZTUPVEXGISXGGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 2
- -1 chloro, bromo, iodo Chemical group 0.000 claims description 286
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 82
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 69
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 66
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 62
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 58
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 57
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 52
- QTYJFEXTPSVZCJ-UHFFFAOYSA-N 2-ethylidenenonanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(=CC)C(O)=O QTYJFEXTPSVZCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 39
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 38
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 37
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 32
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 29
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 28
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 27
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 25
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 23
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 23
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 21
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 18
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 16
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- JPYQFYIEOUVJDU-UHFFFAOYSA-N beclamide Chemical compound ClCCC(=O)NCC1=CC=CC=C1 JPYQFYIEOUVJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 14
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 14
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 14
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 13
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 12
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 11
- YKNMBTZOEVIJCM-UHFFFAOYSA-N dec-2-ene Chemical class CCCCCCCC=CC YKNMBTZOEVIJCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N methanone Chemical compound O=[11CH2] WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 10
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 10
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims description 9
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 7
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 7
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 7
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000002672 4-bromobenzoyl group Chemical group BrC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 claims description 6
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 6
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 5
- JIMSXLUBRRQALI-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxycyclopentan-1-amine Chemical compound NC1CCCC1OCC1=CC=CC=C1 JIMSXLUBRRQALI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 5
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 5
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 5
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 claims description 5
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 5
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 5
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 claims description 4
- 125000006497 3-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 4
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 claims description 4
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 4
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 4
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 claims description 4
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 claims description 3
- 125000006847 BOC protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 3
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PBTILKNSOJTMOF-UHFFFAOYSA-N N-benzyl-2-ethylidenenonanamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)NC(=O)C(=CC)CCCCCCC PBTILKNSOJTMOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 claims description 3
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical group O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 claims description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 3
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims description 3
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 claims description 3
- QDMRKSCSKPARAJ-UHFFFAOYSA-N 1-oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-ene-3-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(=O)O)=NOC21CCNCC2 QDMRKSCSKPARAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 claims description 2
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole Chemical group C1=C(Cl)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 240000003291 Armoracia rusticana Species 0.000 claims description 2
- 235000011330 Armoracia rusticana Nutrition 0.000 claims description 2
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 claims description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010041415 Spastic paralysis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 claims description 2
- 208000012886 Vertigo Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 claims description 2
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical class O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Substances ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 2
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 claims description 2
- 125000006332 fluoro benzoyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 230000007803 itching Effects 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 claims description 2
- 231100000889 vertigo Toxicity 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 14
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Chemical group C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims 2
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims 2
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 claims 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 claims 2
- MFCKKPVXNQVQNB-UHFFFAOYSA-N spiro[4.5]dec-2-ene-3-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(=O)O)=CCC21CCCCC2 MFCKKPVXNQVQNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims 2
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 claims 2
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- GRZHHTYDZVRPIC-UHFFFAOYSA-N (benzyloxy)acetic acid Chemical compound OC(=O)COCC1=CC=CC=C1 GRZHHTYDZVRPIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N (trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1 GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical compound C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZPQOPVIELGIULI-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1 ZPQOPVIELGIULI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XAGZJIQIVXSURR-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-2-one Chemical group C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1N1C(=O)CCCC1 XAGZJIQIVXSURR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SBYMUDUGTIKLCR-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethenylbenzene Chemical class ClC=CC1=CC=CC=C1 SBYMUDUGTIKLCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GSFNQBFZFXUTBN-UHFFFAOYSA-N 2-chlorothiophene Chemical compound ClC1=CC=CS1 GSFNQBFZFXUTBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KVGZZAHHUNAVKZ-MICDWDOJSA-N 2-deuterio-1,4-dioxine Chemical compound O1C(=COC=C1)[2H] KVGZZAHHUNAVKZ-MICDWDOJSA-N 0.000 claims 1
- HGKMXIATCCDYQM-UHFFFAOYSA-N 2-ethylidene-N-phenylnonanamide Chemical compound C1(=CC=CC=C1)NC(=O)C(=CC)CCCCCCC HGKMXIATCCDYQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HJCTVUWPHAZTLI-UHFFFAOYSA-N 2-ethylsulfanylethanamine Chemical compound CCSCCN HJCTVUWPHAZTLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LWTVCQHYQVDFLN-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxycyclopropan-1-amine Chemical compound NC1CC1OC1=CC=CC=C1 LWTVCQHYQVDFLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- SEADJJCWSPCSHY-UHFFFAOYSA-N 2h-2,4-benzodiazepine Chemical compound N1C=NC=C2C=CC=CC2=C1 SEADJJCWSPCSHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VGUWZCUCNQXGBU-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-5-nitro-1h-indole Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CNC2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C12 VGUWZCUCNQXGBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001999 4-Methoxybenzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N Butylate Chemical compound CCSC(=O)N(CC(C)C)CC(C)C BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000155335 Foza Species 0.000 claims 1
- 206010020651 Hyperkinesia Diseases 0.000 claims 1
- 208000000269 Hyperkinesis Diseases 0.000 claims 1
- MRAUNPAHJZDYCK-BYPYZUCNSA-N L-nitroarginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(=N)N[N+]([O-])=O MRAUNPAHJZDYCK-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims 1
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical group N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 claims 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims 1
- AGSPXMVUFBBBMO-UHFFFAOYSA-N beta-aminopropionitrile Chemical compound NCCC#N AGSPXMVUFBBBMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims 1
- DUHFMDXDADIOIZ-UHFFFAOYSA-N cyclopenten-1-yloxymethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CCCC1 DUHFMDXDADIOIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000006286 dichlorobenzyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 claims 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims 1
- 210000003746 feather Anatomy 0.000 claims 1
- 125000004175 fluorobenzyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims 1
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 claims 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims 1
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N monofluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1 PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 claims 1
- 206010029864 nystagmus Diseases 0.000 claims 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims 1
- DLRJIFUOBPOJNS-UHFFFAOYSA-N phenetole Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1 DLRJIFUOBPOJNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 150000003053 piperidines Chemical group 0.000 claims 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 claims 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011135 tin Substances 0.000 claims 1
- YIBKDRGLWHKTFN-UHFFFAOYSA-N triethyl(2,2,2-trifluoroethyl)azanium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC(F)(F)F YIBKDRGLWHKTFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003652 trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 claims 1
- 125000004360 trifluorophenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 28
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 20
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 16
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 11
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 9
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 7
- PIEPQKCYPFFYMG-UHFFFAOYSA-N tris acetate Chemical compound CC(O)=O.OCC(N)(CO)CO PIEPQKCYPFFYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 6
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 5
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000002381 Brain Hypoxia Diseases 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 4
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 4
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 125000006702 (C1-C18) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- OVBFMEVBMNZIBR-UHFFFAOYSA-N -2-Methylpentanoic acid Natural products CCCC(C)C(O)=O OVBFMEVBMNZIBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWXFLEGUTAFYPS-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-7-ethylideneoctanedioic acid Chemical compound CC=C(CCCCC(CC)C(=O)O)C(=O)O AWXFLEGUTAFYPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 2
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 2
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 2
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 2
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000013586 Complex regional pain syndrome type 1 Diseases 0.000 description 2
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 2
- 101000694012 Drosophila melanogaster Sodium channel protein 60E Proteins 0.000 description 2
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 2
- OHBQPCCCRFSCAX-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone dimethyl ether Natural products COC1=CC=C(OC)C=C1 OHBQPCCCRFSCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001947 Reflex Sympathetic Dystrophy Diseases 0.000 description 2
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 2
- 208000005793 Restless legs syndrome Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 description 2
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 2
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 2
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 2
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 2
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 2
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 2
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 2
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[(5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)amino]propyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCNC1=NC(Cl)=NC=C1Br FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 2
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDAXKAUIABOHTD-UHFFFAOYSA-N 1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane Chemical compound C1CNCCNCCCNCCNC1 MDAXKAUIABOHTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005940 1,4-dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDQRQJVPEFGVRK-UHFFFAOYSA-N 2,1,3-benzothiadiazole Chemical compound C1=CC=CC2=NSN=C21 PDQRQJVPEFGVRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006507 2,4-difluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(F)C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCKMMSIFQUPKCK-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-4-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1CC1=CC=CC=C1 NCKMMSIFQUPKCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003541 2-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- JBIJLHTVPXGSAM-UHFFFAOYSA-N 2-naphthylamine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(N)=CC=C21 JBIJLHTVPXGSAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HJSSBIMVTMYKPD-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluorophenol Chemical compound OC1=CC(F)=CC(F)=C1 HJSSBIMVTMYKPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000984 3-chloro-4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(F)C(Cl)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003852 3-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(Cl)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006284 3-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(F)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006180 3-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound C1CC=NO1 WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRAVSVBVHDLLPO-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methoxyphenyl)piperidine Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1CCNCC1 SRAVSVBVHDLLPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HASRFXGIJALRRB-UHFFFAOYSA-N 4-(3-phenylpropyl)piperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CCCC1CCNCC1 HASRFXGIJALRRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002999 4-(trifluoromethyl)benzoyl group Chemical group FC(C1=CC=C(C(=O)*)C=C1)(F)F 0.000 description 1
- BKDUWMJFLCNPKP-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)pyrimidine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=NC=N1 BKDUWMJFLCNPKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000006409 Acacia auriculiformis Species 0.000 description 1
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- ZBJJDYGJCNTNTH-UHFFFAOYSA-N Betahistine mesilate Chemical group CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.CNCCC1=CC=CC=N1 ZBJJDYGJCNTNTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AZCNPRQXOKIJJH-UHFFFAOYSA-N CC=CCCCCC(CC)S(=O)(=O)O Chemical compound CC=CCCCCC(CC)S(=O)(=O)O AZCNPRQXOKIJJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical group [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007027 Calculus urinary Diseases 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- QXKAIJAYHKCRRA-JJYYJPOSSA-N D-arabinonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O QXKAIJAYHKCRRA-JJYYJPOSSA-N 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 240000008570 Digitaria exilis Species 0.000 description 1
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 235000019715 Fonio Nutrition 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 101710148054 Ketol-acid reductoisomerase (NAD(+)) Proteins 0.000 description 1
- 101710099070 Ketol-acid reductoisomerase (NAD(P)(+)) Proteins 0.000 description 1
- 101710151482 Ketol-acid reductoisomerase (NADP(+)) Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100521345 Mus musculus Prop1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100518501 Mus musculus Spp1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 206010033109 Ototoxicity Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108700017836 Prophet of Pit-1 Proteins 0.000 description 1
- 101100371158 Rattus norvegicus Tsku gene Proteins 0.000 description 1
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 description 1
- 241000024109 Spiris Species 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 101000895926 Streptomyces plicatus Endo-beta-N-acetylglucosaminidase H Proteins 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001441724 Tetraodontidae Species 0.000 description 1
- FVECELJHCSPHKY-UHFFFAOYSA-N Veratridine Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)OC1C2(O)OC34CC5(O)C(CN6C(CCC(C)C6)C6(C)O)C6(O)C(O)CC5(O)C4CCC2C3(C)CC1 FVECELJHCSPHKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSGNESWZWFRGKW-UHFFFAOYSA-N [Cl].OC(O)=O Chemical compound [Cl].OC(O)=O ZSGNESWZWFRGKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 229950001336 bromamide Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940074360 caffeic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004803 chlorobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- HWDVTQAXQJQROO-UHFFFAOYSA-N cyclopropylazanide Chemical compound [NH-]C1CC1 HWDVTQAXQJQROO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- NUFBGJAEANEZKW-UHFFFAOYSA-N cyclopropyloxycyclopropane Chemical compound C1CC1OC1CC1 NUFBGJAEANEZKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 125000000664 diazo group Chemical group [N-]=[N+]=[*] 0.000 description 1
- 125000004989 dicarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004188 dichlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N dimethylazanide Chemical compound C[N-]C QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- WQPPYOAGCWAZEI-UHFFFAOYSA-N ethylazanium;benzoate Chemical compound CC[NH3+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WQPPYOAGCWAZEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000010248 fenbid Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002306 glutamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 208000014617 hemorrhoid Diseases 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013537 high throughput screening Methods 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-M hydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-] JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 238000001871 ion mobility spectroscopy Methods 0.000 description 1
- WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N isobutyramide Chemical compound CC(C)C(N)=O WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- QWLISCJHYITNQF-UHFFFAOYSA-N n-methoxy-1-phenylmethanamine Chemical compound CONCC1=CC=CC=C1 QWLISCJHYITNQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002276 neurotropic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002445 nipple Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000005069 octynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 231100000199 ototoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002970 ototoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000262 ototoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000003901 oxalic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 229930189471 penicacid Natural products 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N pipecolic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diol Chemical compound CCC(O)O ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXQWFIVRZNOPCK-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=NC=C1 TXQWFIVRZNOPCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N pyrogallol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1O WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003900 succinic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 210000003568 synaptosome Anatomy 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 150000003899 tartaric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000013616 tea Nutrition 0.000 description 1
- ROUYFJUVMYHXFJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(=O)CC1 ROUYFJUVMYHXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000008027 tertiary esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- BSXLLFUSNQCWJP-UHFFFAOYSA-M thiophene-2-sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CS1 BSXLLFUSNQCWJP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 230000002620 ureteric effect Effects 0.000 description 1
- 208000008281 urolithiasis Diseases 0.000 description 1
- FVECELJHCSPHKY-JLSHOZRYSA-N veratridine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)O[C@@H]1[C@@]2(O)O[C@]34C[C@@]5(O)[C@H](CN6[C@@H](CC[C@H](C)C6)[C@@]6(C)O)[C@]6(O)[C@@H](O)C[C@@]5(O)[C@@H]4CC[C@H]2[C@]3(C)CC1 FVECELJHCSPHKY-JLSHOZRYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
- A61P23/02—Local anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
Description
Találmányunk helyetfesiteit I-oxa-2fe-dia?a-splrohb ájdec-2-eu-szá·ma/ékokra, e vegynletek előállítására, valamint gyógyszerek előállítására történő tel használására és a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerekre vonatkozik,
A krónikus és nem-krónikus fejti a 1 om át lapotok kezelése a gyógyászatban nagy jelentőségé, Világszerte Igény mutatkozik a krónikus és nem-krónikus féjdalomállapotok betegek számára megfelelő és célorientált hatékony gyógyászati kezelése iránt; mimellett a fenti kifejezésen a. betegek számára sikeres és kielégítő fajdalomkezelés értendő. Fentieket az alkalmazott ana.lgetíka, illetve a nocicepcló alapkutatása terén az utóbbi időben megjelent nagyszámú tudományos közlemény is jelzi.
A klasszikus opioidok (pl. morfin) az erőstől legerősebbig terjedő fájdalmak kezelésénél jő hatékonysággal alkalmazhatók. Λ klasszikus opioidok felhasználását azonban ismert mellékhatásaik (pl. légzésdepresszió, hányás, szedálás, székrekedés és tolerancia kifejlődése') gátolják b/mfesvüi a klasszikus opioidok a neuropátiás vagy incidentáhs táj dal mák kezelésénél kevésbé hatékonyak; az utóbbi fájdalmakban különösen a tnmorbetegek szenvednek.
Az opioidok analgetlkns hatásokat az on, G-fehérjéhez kapcsolódó receptorok családjához tartozó memhránállású receptorokhoz való kötődés réven fejtik ki, E receptorok altípusainak biokémiai ős farmakolőgiai jellemzése reményt nyújt ama. hogy altípus-specifikus onioidok pl. a morfintól eltérő hatás/meilékbatás profillal rendelkeznek. További farmakológia; vizsgálatok időközben ezen opiold-receptorok több altípusának (μμ μ?, tg, ug, ra, Ö ; és őy) létezését vatőszinüsifeifek.
Ezenkívül további receptorok és toncssíomák ismertek, amelyek főként a fájdalomkefetkezés és rájdalomtovábbvezstés rendszerében vesznek részt, pl. a nátrium-csatorna un. batrachötoxknfBTXpköiődési helye t-- 2. kötődési hely) vagy az NMDÁ-loncsaforna. amelyen keresztül a szinapszis kommunikációnak jelentős része a neuronális sejtek és környezetük közötti kalcium-ioncsere szabályozásán keresztül lejátszódik.
Találmányunk célkitűzése a íájdaicmterápiában - adott esetben a krónikus és neuropátiás fájdalmuk terápiájában is - felhasználható analgetikos hatású vegyületek kifejlesztése. Találmányunk célkitűzése olyan lenti vegyületek kifejlesztése, amelyek az opfeidok (pl, morfin) alkalmazásakor fellépő mellékhatásokat (pl. émelygés, hányás, függőség, légzésdepresszió vagy székrekedés) egyáltalán nem vagy csupán csekély mértékben mutatnak.
fenti célkitűzést az (1,1 általános képletö anaigetlkus hatású helyettesített 1 -oxo-2,8-di3zn-spiro[4..5Jdec~2-en~szármaxékok segítségével oldjuk meg.Taláhnányuak tárgya (j; áltaiános képiéül helyettesített l~öxo~2,á-áiaza-spiro{4.5joec--2-em származó kok, adott esetben a ranemáiok, tiszta sztereolzomerek, különösen enantiomerek vagy dfesztereomerek, vagy a sztereolzomerek, különösen enannomerek vagy diasztereotnerek tetszés szerinti arányú keverékei fonnál óban;
a megadott formában vagy savak vagy bázisok vagy sóik, különösen gyógyászatilag alkalmas sóik vagy szolvatjaik, különösen hidrátjaik alakjában {mely képletben.
R és R“ jelentése egymástól túggetleaül hidrogénatom, fold szénatomos alkil-,
3-10 szénatomos eikloalkll-, (1-12 szénatomos alkü)-b-lö szénatomos cikloaikii-, aril-, fl-12 szer-atomos alkil barik, heterociklikus-. (1-12 szénatomos alk.il )-heieroclkiikus~
Ϊ s , , .
vagy NfhC(::-0)~aril-esoport; mimelfeil Rá és R“ közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű; vagy
R‘ és IC együtt -(CRnlV)m-(€lRvR')n“Y“(CR8R?)Í5-(CR''''R‘“V csoportot képez, ahol m, η, p és q jelentése ü. 1,2, 3, 4 vagy 5; azzal a feltételiek hogy m+n > I és pt-q > i, vagy -ClÍ2~'CH2*'üx(aríl):::CM-<.3-f2;
1Γ jelentése hidrogénatom, SOoKA~ vagy COR’;
R4, R'ü R°, R', Rb, Rb Rh? és K? ’ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos eikloalkii-, (1-6 szénatomos alkilfeo-8 szénatomos eikloalkii-, aril-, (1-6 szénatomos alkÍJi)-aril·-, heterociklikus-, (1-6 szénatomos alkiiy heferocikhkus- vagy C(--Ü)R csoport;
Y jelentése CR^Ré'b NR:' vagy O;
Ρ Ρ - ν
R ~ és R jelentése egymástól. fúggetfénöi P10 szénatomos alkil··, 3-40 szén-atomos cikloalkil·, (I-δ szénatonios alkil)~3-lÖ szénatomos cikloalkil-, aril·-, (1-6 szénatomos alkíl)-aril·, heterociklikus-, (1-6 szénatomos alkil )-heterociklikus- vagy 'NR’8RiS< csoport;
: Zt
R* ‘ jelentőse hidrogénatom, 1.-10 szénatomos alkil--, 3-8 szénatomos cikloalkil-, (1-6 szénatomos alkilj-3-8 szénatomos cikloalkil·, aril·, (1-6 szénatomos alkil)-aril·, hetese rocik'Hkus-, (1-6 .szénatomos alkilpheterocikhkus- vagy OR~ csoport;
RP’ és R' jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil·,
3-8 szénatomos cikloalkil·, (1-6 szénatomos aÍkil)-3-8 szénatomos cikloalkil-, aril-, (1-6 szénatomos alkil)-arll-, heieroclklikus-, (1-6 szénatomos alkilj-hcterodklikus- vagy
Ró jelentése hidrogénatom, 1,-10 szénatomos alkil-, 3-8 szett atomos cikloalkil·. (1-6 szénatomos alkd)-3-8 szénatomoscikloalkll·, aril-. (1-6 szénatomos alkil)-aril·, hete rocikhkus-, (1-6 szénatomos alkil j-heterociklikus- vagy €(~Ο)ΚΛΛ csoport;
R ‘ és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, P l0 szénatomos alkil-,
3-8 szénatomos cikloalkil·, f P6 szénatomos alkil)-8-8 szénatomos cikloalkil·, aril·-. (1-6 szénatomos alkll)-aril-, hetero-cíklíkns- vagy (1-6 szénatomos alkil)-heterocikhkns-csoporp
R.“’ jelentése hidrogénatom, 1-1(1 szénatomos alkil·, 3-8 szénatomos cikloalkil-, (1-6 szénatomos alkll)-3-8 szénatomos cikloalkil-, aril-, (1-6 szénatomos alkilPariI-, hete rociklikes- vagy (1-6 szénatomos alkil)-heterocíklikns-csoport;
R“‘ jelentése hidrogénatom, 1-1(1 szénatomos alkil··, 3-8 szénatomos cikloalkil·, (1-6 szénatomos alkil)-3~8 szénatomos cikloalkil··, aril·, (1-6 szénatomos aikll)~anl·, hete ·?·>, rocikhkus-, (1-6 szénatomos alkih-heterocikhkns- vagy 0R' csoport;
, , ... :
ÍV4' jelentése hidrogénatom, l-lö szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil·, (1-6 szénatomos alkil)~3~8 szénatomos cikloalkil·, aril·, (1-6 szénatomos alkih-aril·, hete 94 rocikllkus-, (1-6 szénatomos alkilj-hetcmclkhkns- vagy OR“ csoport; és
9-5 7 4
R‘ és R“'” jelentése egymástól mggetlenűl hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil·-. 3-8 szénatomos cikloalkil-, (1-6 szénatomos alkll)-3-8 szénatomos cikloalkil-, aril·, (1-6 szénatomos alkil)-aril··, heterociklikus- vagy (1-6 szénatomos alkil)-heteroelkhkus-csoport].
A találmány szerinti (.1) általános képletű vegyületek analgsUkus hatással rendelkeznek. E vegyületek a nátrlnm-esat.orna. E'fX-kötödési helyéhez kapcsolódhatnak, illetve analgetikus hatású NMDA-antagonisiák.
A jelen szabadalmi leírásban használt kifejezések értelmezése a következő:
Az alkih-osoporbk ”h-18 szénatomos- alkii-csoport, 'Ί-12 -szénatomos alkll-esoporh, ”1-10 szénatomos alkil-esoporth 1-8 szénatomos alkll-esopord, 1-6 szénatomos alkl 1-csoport, ’Ί -4 szénatomos alkibcsoporkk 1-3 szénatomos alkik csoport, Illetve ”1-2 szénatomos alkil-csopork’ kifejezés· aelklikos, telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazó láncú., bclyettesiteben vagy egyszeresen vagy többszörösen azonos vagy különböző helyettesítőkkel szubsztituáít szénhidrogén-csoportokra vonatkozik. Az 1 -18 szénatomos aikihesoportok 1-18 szénatomot (azaz 1, 2, 3. 4, 5. tv 7, 8., 9. 10, II, 12. 13, 14 15, 16, 17 vagy 18 szénatomot), illetve az 1-12 szénatomos alkb-esoportok 1-12 szénatomot (azaz I, 2, 3..4. 5, 6. 7, 4. 9. 10, 11 vagy 12 szénatomot), illetve az 1-10 szénatomos aikihesoportok 1. -10 szénatomot (azaz 1,2; 3,4, 5, 6,7, 8, 9 vagy 10 szénatomot), illetve az 1-8 szénatomos alkil-csoportok 1-8 szénatomot (azaz I. 2, 3, 4, 5, 6, 7 vagy 4 szénatomot), illetve az 1-6 szénatomos aikihesoportok 1-6 szénatomot (azaz 1, 2. 3, 4,5 vagy 6 szénatomot), illetve az 1. -4 szénatomos aikihesoportok I -4 szénatomot (azaz 1, 2, 3 vagy 4 szénatomot), illetve az 1-3 szénatomos alkb-esoportok 1-3 szénatomot (azaz 1, 2 vagy 3 szénatomot), Illetve az 1-2 szénatomos aikihesoportok 1 vagy 2 szénatomot tartalmaznak. Az 1-18 szénatomos, 1-12 szénatomos, 1-10 szénatomos, 1 -8 szénatomos, 1-6 szénaíomos, 1-4 szénatomos, 1-3 szénatomos, illetve 1-2 szénatomos alkanii-esoportok; a 2-18 szénatomos, 2-12 szénatomos, 2-10 szénatomos, 2-8 szénatomos, 2-6 szénatomos, 2-4 szénatomos, 2-3 -szénatomos, illetve 2 szénatomos atkenll-csoportok és a 2-18 szénatomos, 2-12 szénatomos, 2-10 szénatomos, 2-8 szénatomos, 2-6 szénatomos, 2-4 szénatomos, 2-3 szénatomos,. illetve 2 szénatomos alkiníl-csoportok tartoznak Ide. Az alkenii-csoportok legalább egy szén-szén kettőskötést es az alkiníl-csoportok legalább egy szén-szén hármaskötést tartalmaznak. Az alku-csoport előnyösen metil-, etil-, n-propil-,
2-propih, η-buüb, izobühb, szekunder-butil-, tercier-bűül·, η-pentil-, izopentih. neopentil-, n-hexib, 2-bexll-, n-hephb, m-oktil-, n-nonii-, mcecib, n-dodcch-csoport: etenil- (vb nil), etin.il·, propenil- (-C.H2CH--CH?, -CH--Cll-CHg, -Ct-éáHvi-Cblu!, propmil{-Cl^-CsCH, -CSC-C.H3), butenil-, butin il-, pentenil-, peiitin.il-, hexsn.il-,.hexlnil-, oktenil- és oktinil-esoport lehet
Á 3-10 szénatomos cikioalki1-csoport, illetve 3-8 szénatomos cikioalki l-csoport (illetve eikloalkil-csoport') kifejezés ciklikus, telített vagy telítetlen,. 3. 4, 5, 6, 7, 8, 9 vagy 10, illetve 3,4,5, 6, 7 vagy 8 szénatomot tartalmazó, helyettesketlen vagy egyszeresen vagy azonos vagy különböző helyettesítőkkel többszörösen szubsztituált, illetve benzol-gyűrűvel kondenzált szénhidrogén-csoportokra vonatkozik. A clkloaikil-esoportok. bi-, tri- vagy policlkiikus györúrendszert képezhetnek. E csoportok közül pl. a c-iklopropil·, clklohut.il·, cíklopentll-, ciklohex.il·, cikbheptanll· és dklooktanil-esoponot, valamint az adarnantíl· és b.iclklö[3.1. lJheptán-3-il-csoportot említjük meg,
Az aríl-esoport” kifejezésen lén 11-, naftil-, íen&ntrenil·, ardracenil· és bííenil-csoport értendő. Az aril-csoportok helyettesi'tetienek vagy egyszeresen vagy azonos vagy különböző helyettesitőkkel többszörösen szubsztituálva lehetnek. Az aril-csoport előnyösen helyettesítette» vagy egyszeresen vagy több azonos vagy különböző szubsztitnenssel helyettesített fenil-, 1 -nafi.il- vagy 2--n-aft.il·-csoport lehel.
A heterociklikus-csoport” kifejezésen .monociklikus vagy policlkiikus, legalább az egyik gyűrűben egy, két, három, négy vagy őt azonos vagy különböző nitrogén-, oxigénés/vagy kén-heteroatomot tartalmazó telített vagy telítetlen, helyettesitetlen vagy egyszeresen vagy azonos vagy különböző helyettesítőkkel többszörösen helyettesített szerves csoportok értendők, A heterociklikus-csoportok mono ciki ikus, 5-, 6- vagy 7-tagú, egy, két, három, négy vagy öt azonos vagy különböző nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatomot tartalmazó szerves csoportok és ezek benzol-gyűrűvel kondenzált analógjai lehetnek, A heterocikiikns-csoportok alcsoportját képezik a heteroartkesoportok, amelyekben legalább az egyik heíeroatomot vagy heteroatomokat tartalmazó gyűrű heteroaromás jellegű, A heieroaril-esoport helyettesitetlen vagy egyszeresen vagy azonos vagy különböző helyettesítőkkel többszörösen szubsztituálva lehet, A heterociklíkus-esoportok példái az alábbiak; pírról.idin.il--, tetrahlcrolnrll-, 1,4-dioxanil·, piperídini!-, piperazínil-csoport, különösen előnyösen morfoíinil-csoport. A. heteroaril-esöportok példái az alábbiak; pírro111-, feranil-, ti.eni.i-, pirazolib. imidazolil·, piridazinu-. pirimídiuil·, pirazin.il-, izoxazoln-, tieno[2,3-djpiri.midmil-, indohk és pírídinii-csoport., valamint ezek benzol-gyűrűvé) kondenzált analógjai. Valamennyi fenti csoport helyettesitetlen vagy helyettesítve lehet.
A.z 1-12 szénatomos alkil)-3-!0 szénatomos· cíkioalkil-csoport, (1-6 szénatomos alkih-3-10 szénatomos ciklealkíl-esoportfe ”0-4 szénatomos alkíl)~3-i 0 szénatomos dkloalkü-csoporC. ”(1-3 .szénatomos alkil)-3-ÍÖ szénatomos cikloalkh-csoporC, ”1-12 szénatomos alkíl-heteroeíkiíkus-csoport, (1-6 szénatomos alkilj-heterociklikus-csoport”,. ”0-4 szénatomos alkUj-hetetociklikus-csöpört'*,. ~(1-3 szénatomos alkil)-heterocikíikus-csopoit”, “(1-12 szénatomos aikilnaril-csoporC, (1-6 szénatomos alkil baribcsoport’’, 0.-4 szénatomos aiküj-aribcsopörC és (1-3 szénatomos alkilbaribcsoport kifejezés azt jelenti, hogy a cikloalkil-. heterociklikus-. illetve aki-csoport 1-12 szénatomos. 1-6 szénatomos.
1-4 szénatomos,. illetve 1-3 szénatomos aikü-csoporton keresztül kapcsolódik a molekula többi részéhez. Áz alkiheikioaiki!-csoportok különösen előnyösen képviselőié a cikloprop ikra éti i - e s oport.
Az alkikesoportk alkaníí-csoport”, alkeni 1-csoport, aikini besöpöri és eikioaikib -esoport kapcsán alkalmazott helyettesített” jelző azt jelenti, hogy - amennyiben az igénypontokban és a szabadalmi leírásban mást nem köziünk - e csoportok egy vagy több hidrogénatomja helyén pl. valamely alábbi helyettesítő von jelem F, Cl, Br. I, -CN, NI C, NH-aikű, NH-arik Nll-aíkil-aril, NH-heieroeikbkns. fe(alkil)2. N(alkíl~aril)2, N-alkil-N-aril, NO2, <>H, O-alkil, S-aikil. O-arik O-aíkü-aril, O-aiki bO-fekn, CfeOjCp6~aíkil, €(~O)ank C(~Ö)C}.6-alkíl-aril, C(”O:)-heteroclklikus, €02H, Cö2-aikii, C02-aÍki barik C(-O)NH2, Có-O)NH-aikil, C(-O)NHaril, CfeO)W-heterociklikus, C(-O)N(alkil)2. C(^ÖjN(alkibarii)2, aril vagy heteroeikiikus csoport. Többszörös helyettesítés esetén a szubsztituensek azonos szénatomhoz (pk kétszeres vagy háromszoros helyettesítés esetén) pl. a trifbor-meüi- vagy trlfíuor-etil-csoport esetében azonos szénatomhoz, míg a -CHfOlB-CH-CCbClbCl csoport esetében különböző szénatomokhoz kapcsolódhatnak, Többszörös helyettesítés esetén a molekula azonos vagy különböző szubsztituensekkei iohef helyettesítve. Á helyettesített'aíkil-esoportok különösen előnyös képviselője a trb fluor-metil-csoport.
Az ar: l-csoport'', ''heíerociklikus-csoporfi’ és 'f’heteroaríl-csoporü kapcsán használt helyettesített jelző azt jelenti. hogy e gyürürendszerek egy vagy több - pl. két, három vagy négy - hidrogénatomja helyén megfelelő szuhsztítuensek vannak jelen. Az ''aril-csoportok, heterociklikus-exoportok. illetve heteroard-csoportok helyettesítői - amenynyiben a szabadalmi .leírásban vagy az igénypontban mást rsern köziünk ·· az alábbi csoportok lehetnek; F? Ci, Br, I, -CN, NH2, NB-alkii, NH-arii, NH-alkn-aril, NH-heteroeikllkus. N(aikil)2, Ntalku-arnjy, NÖ2, SH, S-aikíi, OH, O-alkil, ö-eikloaiklh O-aril, Ό-alkil-anl, O-heteroeiklikus, CHO, 0(=-0)0 pp-aikli, C('::::O)arík 0(==0)0:..ív-aikikaril, CO2H, COs-alkík COv-aikil-arik C(-O)NH2, C(«O)NH-alkik C(:=O)NHaríl, C(==O}NH-heterocskhkuy C(:::O)Níalkilb, SO2NH2, SOyH. CIN. CH1N, CIHF, OCPy OCHFN, OClíyl·, SÓIN:, SCHI-N, SCH2.F; alkil·, eikioalkik, aríb és/vagy beterocikiikus-csoportok; a szubsztítoens(ek) egy vagy adott esetben különböző atomokhoz kapcsolódhatnak (a szubsztítuensek adott esetben maguk is helyettesítve lehetnek.). Többszörös helyettesítés esetén a szabsz cinen sek azonosak vagy különbözőek lehetnek. Az ári I- és héteroei k likas-csoportok különösen előnyös helyettesből az alábbiak: 1-6 szénatomos alku-csoportok, fluor-, klór-, öröm-, jódatom, trlfiuor-tnetil··, alkozi-, tríiinor-metoxi-, fenil-, ciartoés/vagy nitro-csöporf.
A benzol-gyűrűvel kondenzált'’ vagy benzokondenzálC kifejezés azt jelenti, hogy egy benzol-gyűrű egy másik ciklussal kondenzálva van,
A ’Työgyászatuag alkalmas sok, illetve ‘'fiziológiailag elviselhető sók kifejezésen az (Π általános képietü vegyüietek olyan söl értendők, amelyek fiziológiai szempontból emlős állatok és/vagy ember által elviselhetek, azaz az adott species fiziológiai funkcióit jelentősebben (akut módon) nem befolyásolják. A sóképzéshez szervetlen vagy szerves savak alkalmazhatok, illetve az (I) általános képietü savak - különösen karbonsavak - bázisokkal képeznek sókat.
Áz (1) általános képietü vegyüietek sóinak képzéséhez pí, az alábbi savak .alkalmazhatók: sósav, brőm-hidrogénsav, kénsav, ibszforsav, metáaszdlónsav. p-toiuoíszultonsav, szénsav. hangyasav. ecetsav, oxábav, borostyánkösav, borkősav, rnandnlasav, fhwársav, tejsav. citromsav, glutaminsav vagy aszparaginsav. Az (1) általános képiéin savak - pl, karbonsavak - bázisokkal képeznek sókat Bázisként pl. nátrium-hidroxid, nátrmm-hidrogén-karbonát vagy nátrium-karbonát alkalmazható:. A sók pl. hidrokíoridok, hidrobromidok, foszfátok, karbonátok, hidrogén-karbonátok, lomhátok, acetátok, oxaláíok, szukclnátok, tartarátok, fumarátok, citrárok vagy glutaminatok, illetve nátrium-sók lehetnek.. Az (í) általános képietö vegyületek továbbá előnyösen hidrátok alakjában lehetnek jelen, amelyek pl. vizes oldatból végzett kristályosítással állíthatók elő.
A legalább egy aszimrnetdaeeniromot tartalmazó találmány szerinti (I) általános képletü vegyüietek racernátok, tiszta enantiomerek és/vagy (több .aszimmetriacentrum esetén) dlnsztereomerek, vagy az enantiomerek, illetve dlasztereomerek keverékei iörmáláhan lehetnek jelen: ezekben az (I) általános képiem vegyület fiziológiailag elviselhető sói is részi vesznek. A keverékek a aztereolzomcreket tetszés szerinti arányban tartalmazhatják.
Az (1) általános képietö vegyületek előnyösen enaníiomer-tiszta tormában vannak jelen.
Az Π) általános képietö vegyüietek előnyös csoportját képezik azok a származékok, amelyekben
R és 1Γ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, i-d szénatomos alkil··.
3-8 szénatomos clkloalkil-, (1-4 szénatomos allál)-3-8 szénatomos clkloalkil-.. arll-·, (1-4 szénatomos alkil parik beteroeikilkus·-, (1-4 szénatomos alkil)-hoteroeiklikns- vagy í
N.H-C(~0)-.arll-osoport; mímeilett R és R~ közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű; vagy
R' és R2 együtt (Clfeife},,r(ö'l?R7),r¥-(CRSR^)p-(CRWRí 1 .R- képletü csoportot (ahol m ~ ί, n ~ 0 vagy 1, p ~ 1 vagy 2 és q - 1 vagy 2), vagy -CHy-CHy-Cíarnj^AlH-Cl<2“ képletü csoportot képez;
R‘5 jelentése SCARé vagy COR °;
Ró RÓ R^j R', R/, Rh R / és R ’ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, ni
-d szénatomos alkil- vagy G( :::O)R' csoport;
Y jelentése CR/'r?6 vagy NR/ s
R~ jelentése 1-4 szénatomos alkil··, (1-4 szénatomos alkn)-3-8 szénatomos eikloig :0 alkil-, arll-, (1-4 szénatomos alku)-aril·, heterocikhkus- vagy NR' R' csoport;
Β .
R jelentése 1-0 szénatomos alkil-, 3-10 szénatomos eikloalkil·, aril-, (1-4 szénatomos alkil)-aril- vagy heterociklikus-osoport;
R’’* jelentése OiV^;
R?” és RIc jelentése egymástól függetlenül bidrogenatom, aril- vagy (1-4 szenátora os al ki I > aril · c s op őrt;
R?' jelentése hidrogénatom, 3-8 szénatoraos •eikloalkil-, aril-, (1-4 szénatomos ‘‘/y alkilj-arll-, heterociklikus- vagy C()-Ö)E~ csoport;
8 10'
R ’ ésR ' jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkil-csoport; ve
R‘ jelentése 1-6 szénatomos alkil-csoport;
R~ jelentése aril-, (1-4 szénatomos alkil barik, heterociklikus- vagy 0R~ ' képietü csoport; és a 4 ,
R jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy (1-4 szénatomos alktk-aril-csoporh
Az előnyös (!) általános képietü vegyületek különösen előnyös alcsoportját képezik azok a származékok, amelyekben
R1 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos eikloalkil··, (1-3 szénatomos alkil}-3-8 szénatomos eikloalkil-, aril-, (1-3 szénatomos alkil)-ari.l·-, heterociklikus-, (1-3 szénatomos alklly-heteroeikiikus- vagy NH-C(:-:Ö)-aril -csoport; és ·>
IC jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil··, (1-3 szénatomos alkilg-ariivagy (1-3 szénatomos alkil)-heterocikkkus-csoport; a különösen előnyös vegyűletekben
R* jelentése helyettesitetlen vagy fluor-, klór-, bróm-, jodatommal, ciano-, N-alkh-iN~ard-amíno-, Ν,N-diaikil-amino-. amicio-, karboxi-alkil- és/vagy karboxi-benzii-esoporttal helyettesített metil-, etil-, n-propil--, izopropil·-, 2-metil-propU-, n-butil-. tercier-buti]-, n~peníik 3-metlkbutil- vagy Chí2-C(€K3)~CH2 csoport; különösen előnyösen metil-, etil-, Cíla-CfCHab-CH?, 6Ή((2(:-:0)0€Η2€1Ι“Οϊ2)-€Η20(-::0)0-1θΓ0θΓ-Ρηΰ1~, 2-eiano-etil-, CH2CH-2-NH-C(:::O)CH5, 2-[N-etÍl-N-(3-metÍi-fénil)-aminoj-etlÍ-, 2-(N,N-dimetilammo)-elil~,2-C(-O)-NH-(S-naflil)-eíiI-, l,2-di-(C(::::0)őbtem1er-butil)-etil-, 3-(N~meiil-N-fenilaminokpropii-, I -C(“O)-O--benzíl)-3-rnetikhutil~s l-€(::::ö)~0~buiil)-3-rneti1-bu111-, CHyCOyetil, CH2-CH2í3O2eiih CH2-CH2-O-fenik, CHa-CH2-S-CH2-Chh csoport;
helyettesitetlen vagy fluor-, klór·, bróm-, jódatouisnai, ciano-, alkil-, aril-, karboxi« ««
Η
-atkil·, karboxi-benzil·, aikoxi- és/vagy benzíloxi-csoporttal helyettesített ciklopropil·. cikiobutk-, eiklopenül·, ciklohexii-, dklohepdl·. cíklooktik, bicíklo(3.1 ,l]heptan-3-il· -csoport, különösen 2-fenii-cikfepropik, 2i-benzilöxi-ciklopeatil-, 2-(karboxi-efllj-ciklohexll-, TJ-dkneíii-k-n'ietk-bielkiop.l ,l|heptan-3-fl-csoport;
ciklopropil-nteíil·, 7,7-dimetit~2-oxo-biclkio(2..2.1]hept- l-il-metil-csoport;. helyettesltetien vagy fenoxi- vagy -CH2-P(~OXO-etil)2 csoporttal helyettesített feni 1-, 1 -na.ft.il· vagy 2-naftil-csoport;
CH-2-arii, CH2~CH2.arii5 CH2-CH2-Cld2--arbXH2--CH2~C.H2-Ckb-aril. CH(CH3)· -aril, CH(CH3)~CH2~ariÍ,. Cfb-CH-fardk CH(COralkiÍ)-Cii2-arik CB2-CH2-CH-(aril}2; mi.rn.el lett aril jelentése helyettesltetien feni!-, l-nafiil- vagy 2-naflil-csoport; vagy fluor··, klór-, brooo. iódatonunak eiano-,, nitro.-, alkil-. fefeior-mfeife alkoxi- és/vagy alkiléndioxi-csoporttal helyettesített fenil-csoport, különösen előnyösen benzil-, -CHj-naft-l-íl-,
2-floor-txmzil-, 3~fluor-benzil·,.3-klór-benzil-. 3-metoxi-benzfl-, 2-etoxi-benz.il-, 2.4-diffeor-benzíl·, 3,5-diklór-benzk-, 3-fiuor-5-(ttíü«or-metil)-t>enzii-, 3-fluor-4-(t.nfluor-metil)-benzil-,. 2-klár-6-fluor-benzil-, 2,S~dimeiOxi-~benzil·, 2-.klór-6-metU-henz.íl·, 3,4-dímetoxi-benzil-, 3,4-dioxiraelflén-beuzil-, CB(CHyi~fenil-, CHfCHjHd-CHj-fenil)-, CH{€H.y)-(4-nitro-fenil)-, CH(CHa)-(2,3~di.oxieúlén-fenii)-, CHyC.H2-fenil·, CI42-CH2-(2--öuor--tefe!)--?CH2--CH2-(3-nuor-feni!)-, CB2-CH2-(4-Rnor-fend)-; CH2-CB2-(4-kIér-fenii)-, CH2-CH2-{3,4-diklór-feml)-, CHr-Cí^-ia-metoxi-fcnii)-, €H2-CH2~(2,5-dÍToek oxi-fenH)·-, CH(Cö2-terder-butil)-CI42-fenik. CH(CO2-ineb.i)-Cll2-(4-klőr-fenil)-, CH2-CB(feníl)2-, CHÍCH2)-CH2-(4-klőr-fenil)-, CHs-CHy-CB/feniih-, CH2-CH2-CH2~ -tenil-csoport;
helyettesltetien vagy aril-., alkil-aril- és/vagy karboxi-etil -csoporttal helyettesített pirrolklin- vagy pipendin-csoport; különösen pfeolidin-3-il-, N-(4-triflnor-benzil)J-plnOlidm-3-ib, N-(3-metox;i-benzií)'-pÍ'rtoljdtn-3-tl-, N~(CH2-(B-nafii!)-ph-roRdin~3-il· vagy N-(karí?oxi-etÍÍ)~piperidin-4--ÍÍ-csoport;
helyettesítetlén. vagy alkil-esoporttal,. fluor-, klór-, bróm-, jódaíommal, eiano-, aril-, és/vagy alkit-arll-csoporttal helyettesített (CHsho-heterociklikns-csoport; mimé Heti a heterociklikus-csoport jelentése furanil-, benzofnranii-., Ife-díoxank-, benzo~l,4-öioxamí-, ben.il-, pírídinik pirrolidinll-, IH-indolik infldazolíl-, piperidinil-, feírahídrofurarúl-esoport; különösen előnyösen CHy-furan-z-ik, 5-metiÍ-fttran-2~il-, CH2-benzoíura.n-2-il-, CH2-ben-2-il·. CH2-piridin-3-il“, CH2-pn4din~441~, CHy-Clfe-ptndirt-d-i!-, Ckfe-Cí fe-{ί1Ε1ηθοί-3·-11)-, Oíb-CB^-pirroHáin- CH2-{N-2,ó-d?kfór-benzil-pi:rrol?tíin-3-?l)··, CH2Cí-l2(^metu-pinohdÍn2-ü)~, -(CH2)3-iraidazol-l-Íl-, CH2.“(tetrahidroftiran-2.-il)-esoport, vagy (A) vagy (.8) képletö csoport vagy
NH-C^Oj-^-díetílamino-fenil); és
IV jelentése hidrogénatom;
helyettesiteden vagy fluor-, klór-, bróm-, jódatommal és/vagy ciano-csonorttal helyettesített metil·, etil· vagy CH?~€(CH3:)::CH7 csoport; különösen előnyösen metil-, etil2~clano~etil- vagy CHe-C/CK^R-CHe csoport;
helyettesiteden vagy fluor-, kiér-, bróm-,jódatommal, ciano-, metoxi- és/vagy etoxi-esoporítal helyettesített benzil· vagy 10ηη-ο11Ι-ο$οροί'ί; különösen előnyösen benzil-.
4-fíuor-benzíl·, 2-klőr-ő-fluo?'-benzil-, 2,5-d-.imeto.X!-bcn2fl~ vagy fenetil-csoport; vagy
Chb-fitrann-csoport. különösen CHy-haan-Z-ll·, CI-í?-benzoluraml-esoport, különösen előnyösen Cite-benzofüran-S-il·, CHy-pirídinil-esopon, különösen Chb-piridln-o-11-, (/Hy-tetrahidroturaídbesoport. különösen CH-2-tetrabklrofuran~2-il-, CHa-Cbb-piridiníbcsoporh különösen CHa-CHs-piridin-S-il-esoport.
Az (í) általános képiéin vegyületek másik előnyös csoportját képezik azok a származékok amelyekben ΐ 7
R.' és R együtt (C), (D), (Ej vagy (E) általános képlete csoportot képez; ahol aril” jelentése fenil-esoport vagy fluor-, klór-, bróm- -és/vagy jódatommal helyettesített lénil-csoport, különösen 4-fluor-teníl-esoport;
R'5 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkll·csoport, különösen medi-csoport.;
RlV jelentése hidrogénatom, €E-0)O~metii; C(:::Q)O~eiii, C(::::O)0~n-propíh
C(~O)O~ izopropil, €(“0)O-n-butil, C(::::O)O~iereier~butíl;
Is
R jelentése hidrogénatom vagy CHy-ankcsoport:
R h jelentése hidrogénatom;
R ’ jelentése hidrogénatom;
3-8 szénatomos cikloalk? 1-csoport, különösen cikloheptü-csoport; arií-csoport, előnyösen helyettesiteden vagy metil·, etil·, n-propil·, izopropil-, n-botü-, tercier-bubi-, trlnnor-naebbcsopontah fluor-, klór-, bróm·, jődatommal, ciasro-, metoxi-, etoxi-, n-propoxi-;, izopropoxb, n-buíexl- és/vagy tercler-butoxi-csoporttal helyettesített teáit·· vagy nafli l-csoport;
((CHó.bte-aikiO-an! vagy CHÍCHyi-aril; ahol '’ariF' jelentése helyettesketlen vagy alkil-, trifluor-metlbcsoporttab fluor-, klór-, bróm-, jődatommal, eiano- és/vagy alkoxi-csoporttál helyettesített fenil- vagy nahíbesoport;
helyettesíteflen vagy alkil-, trífluor-metil-csoporttai, fluor-, klór-, bróm-, jódatommai, eiano- és/vagy alkoxi-csoporttai helyettesített píhdíníb, pirazirhl- vagy tí.eno|2s3~djp 1 rí mi d ín 1 l-csoport; vagy
C(:::O)R~~ csoport; és ·> ő
R‘v jelentése ten.il- vagy alkoxbesoporttal helyettesített feni l-csoport, metoxi-, etoxi-, η-propoxl-, izopropoxi-, n-boioxb,, tercler-boíoxi-, benziloxí-, helyettesítetlen benzil-csoport, fluoratom-mal helyettesített benzíi-csoporf, helyetfesifetíen pírazínil-csoport vagy alkibesoporüal helyettesített pirazlnibcsoport;
műn ellett. a fenti vegyüíetek közül különösen előnyösek azok a származékok, amelyekben
R ’ jelentése hidrogénatmn vagy mebbesoport;
RK? jelentése hidrogénatom vagy etoxí-karbonl l-csoport;
R'jelentése hidrogénatom vagy benzibesoporg
R?6 jelentése hidrogénatom; és te
R ' jelentése hidrogénatom; cikloheptil·· csoport;
fenfl-, 2-metibfenib, 3-metÍbienÍb, '2,4-dimeübfentb, 2-etíbfenil-, 3-{triflnor-metHp, 4-fl.uor-femb, 4-klór-tenii··, 2-metoxi-feni!-, 3,5-dímetoxí-fersil-, 3'-klór-ó-metibfenib, benzil-, €Η2-(4-ί€Γ£ΐ^Γ-θηΰ^ίόη11)-, CHy-lβ-naflil)-, CHCCHjj-téníl-, (CHe/a-terni-csoport;
pirídin-2-lb·, [4-(trifl.uor-metil)j-pírídín-2-íi-, tíeno(2;3-d]plrlm.ldin-4-íi-est)port;
vagy
C(~:O)-(4-rnetoxí-fenih-, C(“O)-benzíl-, C(“O)-CH2-(3,4~difl«or-léníl?~; C(y-Ü)-(2-ntetibpirazín-5-íl)··. C(^O)-O-tereier-butib vagy O-bcnzlbcsoport.
Előnyösek továbbá az R. helyest SOyR csoportot tartalmazó (.1) általános Képletü vegyületek, ahol
Χί {'*·
R’~ jelentése metil·, etil·, n-propíl-, izopropíl-csoport, különösen n-propii••csoport;
7,7-dlmetil-2-oxO-:biciklo[2.2.1 jhept- I -íl-metil-csoport;
feni l-csoport vagy metil-, etil-, n-prop.il-, Izopropíl-, n-bmii-, tercier-but.il-, trifluor-medl-csoporttal, fluor-, klór-,, bróm-, jódatommal, ciano-, nitro-·, metoxi-, etoxi-, n-propoxi··, izopropoxi-, η-butoxi-, tercler-buloxi-, trifiuor-metoxi- és/vagy merő xi-kar honil-csoporttai helyettesített fenti-csoport.; különösen előnyösen ^metil-íéníi-, 3-(m.nuor-meíll)-íenil·, 4-fiuor-íen:ü-s 2-klör-íenil-, 3-klór-fenil-, 4-klór-íeníl·, 4-metoxi~fenll·, 4-(trifiuor-meioxi)-feml·, 4-mtro-íenil·, S-COj-metíl-íenil·, 2,5-diklór-fenil--, 3-fiuor~ó-metii-fenil-, 3-bróm-ó-metoxí-fenil-, 2-metil~$-»liro-fenil·, 2,4,6-^ίηΐθίϋ-Ιοηί1-€8οροΓΐ;
benzil-csoport vagy metil··, etil·, η-propií-, iz.opropi.l-, η-buíil-, tercier-butil-, trífíuor-metii:-oso|X'irttal, fluor-, klór-, hmm-, jódatommal, ciano-, nitro-, raet.ox.i-, etoxi-, n-prop.ox.i-, izopropoxi-, mbutoxi-, tercier-butoxi- és/vagy trífluor-metoxi-esoporttal helyettesitett benzi I -csoport;
.helyettesltetlen vagy metil-, etil-, n-propíl·, Izopropíl, η-butil-, tercier-butil-, tri:ΠηοΓ-ϊηο0ΐ-ο$ορθ5·Ρ3ΐ, fluor-, klór-, bróm-, jódatommal, ciano-, nitro-, metoxi-, etoxi-, n-propoxl-, izopropoxi-, n-butoxi- és/vagy tereler-butoxi-csoporttal helyettesített turáni!vagy tienil-csoport; kOnösen előnyösen tien-2.-i.i-, '5-klór-tien-2-il-csoport; vagy ig 10
NR R ; es lg pa
R' és R. ' jelentése egymástól itiggetlenöl hidrogénatom, metil- vagy eíii-csoari.
gj j ·*ξ
Előnyösek továbbá az R’ helyén.· CQR csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, ahol
R/·5 jelentése belycítesitetlen vagy Ο-metil-, O-stil-, O-(CH2)2-OCH3, O-benzil-, ö-ienib csoporttal - mímel lett a fenil-csoport helyettesltetlen vagy fluor-, klór-, bróm-, jódatommal és/vagy ciano-esoportral helyettesítve van - metoxi-karhonil·· vagy etoxi-karbonü-csoporttal helyettesített metil-, etil-, raetoxi-karbonií-·, n-propil·, izoprop.il-, 2-meűl· -propih, η-butil-, tercier-buti 1-, n-peníil- vagy S-metil-butil-csoporí; különösen metil-, etil-, n-propil·, n-bul.il·, tercier-butil·, η-pentil-, C7K2-O-CE2-CH2-OCE3, (/EylCfEj-O-fenii-, (/Ib-Cbh-Ö-OiOCHn C(Clh)2-OC(-O)CB3? CH2-O-benzil··, CH2-O-(3-kIőr-teníl)·-, Clb-Clb-Clh-O-tenil·, ai|0C(-0)~metilj-CH3 csoport;
ciklopropii··, z-íenlP-cikjopropil-, l-adamantil-esoport;
helyetieskcíten vagy fluor-, klór-, hróm-, jódatormnal, ciano-, fenil·, metil·, etil-, n-propil·, izopropll·, n-butll·, tercier-batil·, triflcor-metil’CSGporüal· fluor-, klór-, brőm-, jódatommai, ciano-, nitro-,. metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, Izopropoxi-, π-hutoxl-, tereier-butoxi-, OCÍk, OCHIri, OCPriF, SCIg, SCBíri, SCH2F, SCH3, CH2Q€(=A))-fenil· és/vagy ~N(CH3> esopomal helyettesített fenil- vagy naflll-esoport, különösen 4-fluor-fenil·, 2-klór-leni I-, 3-klór-feniI-, 4-bróm-feml·, é-feml-fenti-C^-bifenU).-, 4-ctil-fenii··, d-CÍA-feni!-, 4-metoxi-feniI-, 2-etoxi-feni'i-, 4-íercíer-bnril-, v-OCPy-íénd·-, 4-O€Py-fenik·, ő-SCFy-fonii-, S-SCífe-iéníl·, 2~CH2~0€{“::ö}-fenfl~, 3-diraetiIammo-feniI-, 2,3-düriór- fenil··, 2,4-difluor-fe.níl·, 3-klór-4-fluor~fenil-, 3-k.lór-2-fluor-íénll·, 4~€F3~3-ffeor-fenll-, 3-CPyó-Ouor-fenil·, 4-brőm-3-metil-fenil·, 2-klór-4-rátro-fenil-, 2,3,4,5,6-pentafluor-fe~ ni!-, 2,ό-ά1ΠποΓ-3-ηιεΐΐΙ-ίβηΙΙ-, 2.,3-dlfínor-4-ntetil-fenil·, 2-Κ4όΓ-5-ϊηοΰΙ-ό-δυοΓ-ίοηϋ-,
-aaflil· vagy 2-nafíll-csoport:
helyettes Imiién vagy helyettesített.(1-2 szénatomos &lkil)-aril.-csopo.rt; különösen benzi'l·, fened!-, CBíCyFis}·· térni·, €Η[ΝΗ-5:Ο'2-(4-π^.ο1Ι1-ίοηΠ)|-6Η2-ίβηίΊ-5 CB^ö/kfeni'l·, C!-í“CH-[3-(trífluor-fenil)j-csoporí; vagy heiyettesítetíen vagy alkil-csoporttal helyettesített furtmil·, öenzoturaml-csoport, helyetteshetlen vagy alkil·, trífluor-metll·, aril-. fenoxkcsoportial, klóratommal, metil-tÍ€) és/vagy eűl-tio-csoporttal helyettesített tlenil-, plridmil-, pirazolik, benzodihidropiranil·, Ιζοχηζο1Η<·δοροη, különösen l,5-dinteifl-íuran.-3-i}-, 'l-metii-S-tercier-butil-luran-S-ll·, 3-klór-flen-2-il~, 1-(4-Ρΐ0Γ-Γ£η1Ι)~5-(ίΒδοοΓ-ΓηεΡΐ)-ρίΓ32θ1··4··ιΙ-, femet 11-3-tercier-buti l· -pirazol-S-il·, piridin-4-Ik, 2~meti!íio-piridi«-3-ii-5 2-etihio-pirídin-3-il-, 2-fenoxi-piridin· -3-ífe 2-kiór-píridm-3-í!-, 5-mefll-3-(2,ó-diklór'··teni.lfelzoxazol·4-íl·, 5-metil-3-(2-klór-6-ίΙαοΓ-ίοηΠ)-ίζοχ3ζοΙ-4-ΙΙ-.θ8οροη vagy (G) általános képletü csoport.
A találmány szerinti (1) általános képletü. vegyüietek kiválasztott és különösen előnyös képvisel ói az alábbiak;
3-( 1 H-ind.ol-3-il).-2- {[8-[4-(trifluor~metoxi)-henzolszni.fbnil g I -oxa-2,8 -diaza-spiro(4.5Jdec-2-en-3-karboml]~anü«o}-prop'ionsav-metfl-észter;;
{4-((Κ-ίΰηί!-ηιοίιίη5ζυ1ί'οηί1-1-οχ3-2,8-0Ι'δζη-5ρΙίΌ(4.5|ύ€€'-2-6η~3-Κ3ΓθοηίΙ)~3π.ηη.ο]-}>ο.ηzi I) -foszfonsav-dietil-észter;
(4··ΰΐΡ.1ηΡορ1Ι1-ρίροΓηζ1η-1-Ι1)-[8-(ίίοίοη-2-χζηΡοη11)-1-οχ&-ζ,8-4ΐ3ζη-5ρπΌ(4.5]<5&ο·2·νη·· *** 0 V *
-3--HJ-meianon;
|8-(5-kiór-tiö-fen-2-szuttb'rdÍ)“l-oxa-2y8-dhza-S'piro(4.5}deC“2-en-3-jij-(4-fenil-piperazin··
-i:-H)~r«etanon;
8-(2-k.lór-4~nltro-lxn'tzou)-I-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5jd«c-2-en-3-k.arbonsav-c!kiop€ntiIaraid;
(4··η»δηϋη-1-Π-?ηδ4{-ρίρεϊ8ζίη-1-1Ι)-(8.-ίοη!1-ηι©ίέη$ζώίοηϋ·· l-oxa-zA-diaza-spiropbSb cl ec 2 -en- 3 - í I)- m .elánon;
8-dfeieőlsz«ifamoiM-oxa”2,8-“díaza-spiroH.5jdec-2-en-3-karbO'nsav“fenet5Íamid; 8-(íiofen-2-szaiforsíi)- l-oxa-2,8-díaza-spiro{4.5]dec-2“Sm3-kaí'bc.>nsav-(b4bnii-atil)-amid; 8-(tob.raI~4-szidföni 1)-l-Oxa2,8~diazampbOf4,5]sec-2-ea-3·· karbonsav-[2-(3,4-dik;öi'-fenB)~eüij-affiid;
4- dj:etííammo-benzoesav-N'-[§-(tioíen~2“sSzuiforii<)l0.xa--2.8--dia2a-s.pÍrc>{4..5}ciec~2-en-3 -karbon! i j-hídrazld;
8-(3-klór-4-fiuor--benzoÍ$zulíbnii>Í-oxa~2,S-diaza~spiro(4.;ij4ec~2-en“3”karb<>nsav-(2~ -pírrobdia-1-d-eüi)-aodd;
8-fefíi'l-.met.ánsndfo.ni]-l-ox:a.-2,8-diaza-spb’o{4..5j<fec-2-sn-3-k.arbonsav-íbnetíIamid;
5- be.nzo!szulfondl“óXa-2,8dia;ra'Spiro'(4.5)dec-2-en-Zí“karbon3av-(2-dÍmetiiamino-etil)-amid;
l·4-(3-Éenilpropil)-pip·2Λa7Jn-Λ-'ilI-[δ~(tiofen··2-szuhbnii)-l··:oxa-2,8-díaza-spix·of4.5]dec- 2-en-3 - Π j -metánon;
8-(2y5-dlklór-benzofezulfoml)i-oxa-2,8-dlaza-spíro[4.5]4ee-2-en-3-ka;rkbonsav-[3-(2-merd-pipöridin-1 -il)-propil]-amid;
S»í4-(trifíu.o.r-m.etoxi)~benzolszultbnii:l-l~oxa~'2,§-díaza-S'piro(4..5Jdoc-2-en“3-karbonsav-P-CIH-bdol-S-Hhetií'j-metíI-amíd;
8-(5-ímor-2~raetd-benzö!Szalfon.d)-':-«xa-2,8-diaza-spÍiO|4,51'dec-2-en-3-karbonsav-(2-acad lám iao-erd)- am 14;
8~(ΙοΙηο1-4-δΖϊ.ΰϊοηϋ)-Ι-οχ&-2,8-ά;3Ζ3-χρίΓθ[4.5)&ε-2-δη-3-8^όοη8αν-ΡδηζΠ-ί4η£ΐ1ί-araid;
8-(2-ínetd-5-nitro-benzo;$ZLdfoad)-l-oxa~258-dj3xa-spiíO:H.5idsc-2-en-3-karbon3av-(2-dimeülamkm-eúlbanűd;
8~fentl~möíán:szulfonÍl~l-oxa-2.,8-dlaza-xS:pjro|4..5]4ec-2-en-3-karbonSíiv-(2-benzüox'i-cikíopemü)-amid;
K-(uoíen~2-szalí'.oníl)~'l-oxa-2>8-d?aza-spiro{4.5'jdec-2-en“3-kai''bonsav~(2,3-díhídro-benzol· i ,4]díoxln-2-il-meíd )-amid;
8-{toluol~4-szHfonb)-l-oxa'-2,S-djaza-3pírof4.5j:dec-2-en-3-karbbij.s:av--(44enoxi-fenb)-amid;
^-(tiofen-2-szulfonií)-l“Oxa2sS”áiaza-spíro{4..5 jdec-2.-en~3-karbonsaV(l~p-tolil-etiÍ)·· •amid;
8-(íiofen-2-szuIforiiI)-l-oxa-2,8-diaza-spÍToM.S]dec-2-en-3-karbonsav-3-fíuor-benzil·
-•amid;
2-ien.il-i-(4~[8-(toIuo!~4-szuIfoníl)-A-öxa-.25§-díaza-spIro{4.5jdec-2~en-3-karbonií]-plperazin-1 dl) - a tanon;
8-(tiofen-2-sz«]fonIí)-l -oxa-2,:8-dIaza-spiro|4.Sl<tec~2-fin-3-k.arbonsav-(i-[4-(trí1luof~me: ti I) -berni 1 j-pirroIldin-3 · i I ] · amid;
[Sdűofen-2--szalfoail)·· i--oxa--2!8-<Htza-spíroi4.5Idec--2--en-a-ÍÍjd'4-o-iold-piperazin-d dl)•onetanon;
8-fu}luöi-4-szaÍK>riiÍ)'d-oxa-2,8~diaza-spiro(4<5]dee-2-en-3-kaí'bO'ísav-ber!ZÍi-(2-ciarío-ed:i)-amid;
(8“(2;5“dikIör~benzöiSzuifdnd)'d-oxa-2!8űiíiza-spiiü[4.5]dec-2-eTi-3dJj-(4“tienur2,3-djp ridín-4dl~pperaxin~1 -i1)-meíanon;
8-(5-kldr-tioíen-2-szidfonil)- l-oxa-2,8-áiaza-spiroi4,3idec-2-en-3-karbönsav-(benzoP, 3) d ί οχ o! ·· 5 - d - metí í) -am id;
O-metiK-m-tO'lii-píperazin-1 · íl)~[8~(tío&n-2~s2ul fond)-1 -oxa-25.8-diaz.a-spn.O[4.Sjdec-2 -en-SdlJ-nieíanon;
(4-(l-íbídi-ed;)-piperazin-ldi ]-[8-(ΐθΐ(.!θ[-·4-·5ζχΚοΚ;)··1·-οχχ-2,8··4ί&ΖΗ-8ρ5Γθ[4.5]20ΰ-2-en-3 dlj-metanon;
[4:-(2>4-<1imedl-feml)^piperazin.-l-Íi]-j8“(toiu€ít4“S2íUlíonil)“l-oxa-2,8~diaza:~spíro|4.5jdec-2~en-3dlj-sneíanön;
8-í?-\'d'-piridin~3-karbond)- I -oxa-2^'díaza~spiro{4.5]dee-2~e.n-3-karfe<msav-ciklopeníii-amid;
(4-na.ftalin-2-Íl-meíi'l~piperazin-l“íi)~{8.-[3~(triiluor-meíil)“benz.öíszu}'foniiJ-l“Oxa-2.3-dí~ aza-spiro(4.5 jdeo-z-en-a-il]-metánon;
S~p-fenÍI-2-(mÍuo!-4-szuliOnitammo)’propfcíái]-l-Oxa-2?8-diaza-spíro.(4.5]dec-2-en-3-karbönsav-(píridín-3-d-metii i-amid;
*4 ^-(5-üuor-2-raetíl-benzolszuJío«ii)-l-oxa-2,8-di^:a-rSpiro[4.5]dec-2-e«-3-karhöns'iiv~(2-diraeükwdno~etiI)-am:id;
8-(4-mtro~benzobzuH:oníl)~l-oxa-2,8-dlaza--splroj4.5 jdec-2~efi-3-karbonsav-(tio fen-2-41-•metílpamld;
8-(2p-díklór-benzobm.dfoni1)-d-oxa-2,8-diaza-splfo[4.5)dec-2-en-3-kai'bonsav-3-fíuor- 5 - (tra.il uor-meti I) - benzi 1 -ami d;
8~($-kíőr4iofen-2-szu{fönU)- 1 Oxa-2>8-diaza-spiro{4..5jdec-2~en~3karbonsav-ben2'foidrü-amid;
8-ρ-ίβ'πίΙ-2-(ίο1αοΙ’4-δζυ1·Γοηίΐ8ηιίηο)··ρΓορΐοηΐ.Ι}“1~οχ«-25:8“ά1δΖ8-δρΪΓο(4.5]{.ΐ6'€-2-6Π3·-kad>onsav-(2-cIano~edl)-amkl;
{(8-fend-metán8zalfení'l-'l-oxa~2,8-djazaSp'iro[4.5}deC2-eri3kai'bond)-ammo]-eceí.sav-eUI-észur;
8“{3-dimed1ammo~benzob)-l~oxa-2,8-'dlaza-spira[4,5)dec-2-en-3-karb(msav-{2-elano•e;b) -amid;
8-(2,S-dÍklör--benzo)szulfcnd)- i ~ox.a~2,8“dísza~spkof/LS]dee-2-en~3-karböns-av-[l -(naftalm-2-4bkarbamoil)-etd]-arníd;
8-(toluO:l-4“SZülÍOnií)-l-ox.'a-2y8-diaza'-spíro[4.5jdec-2-en-3-karbonsav-(l~p-toÍil-etíl)'amid;
[4-(4-k!Ör~ibnil)-píperazín'd-li]-(8-ieníl~meláaszudbnib l-oxa-2,8-dlaza-spíro[4.5}dec-2- en-3 - 11)-metánon;
8-(doíbm2-szadbml)-I-oxa-2.8-diaza-spko(4.51dec-2-e?í~3-karbonsaV”(2~bsnzdöxl-dklo~ penöl)~srmd;
8-aeetlb 1 -oxa-2.S~diaza-splro[4,5 jdee-2-en~3-karbonsav-benzd-amíd;
8í5-klör-d:ofen-2”SZuIfoníi)'-l-oxa-2.S~diaza-spííO[4.5]dec-2--en-3-karbons:av-2,5diíIaor··
-benzd-amid;
^“($-klór-Üofea-2-sz«lfonil)-l-oxa“2>.K-diaza-spTO[4.5’|de'C-2-en*3'-karbonsav-(I-nafta!í:n-2-il-m-etíl-pOToHdm-3-d)-amíd;
K-fenH-metánszulfönil-l-oxa'-2,8-díaza-sptm[4.5}dec-2en3-kartx>n:saV2-et;pxi-be.nzil~
-amid;
8-(4~ΖίΠ-ΡεηζοΗ)-1~0χα-2,8~053ζζ-3ρΐ!'ο(4.5ρ6ΰ-Ζ'·ζη-3-ΚΗίΉ)η3ζν-(ΐ1οί0π-2-Ι1-π)είΠ)-amid;
2-{88-(2,5-dlklór~benxübxmíbrbi}-I~oxa-2,8-dÍ32a-spÍroj4.5]dee“2-em3-karbonÍ!]~aml19 no) borostyánkö-sav- í -al i iI-észtsr-4-íercier-buti í-észter,
3- (4-(trifíuor-'metoxi)-benz.olszulfonil]-l-oxs-2J-diaza-spko[4.5]dec-2*eft-3~karbonsav-naftal ίη-2-il-amid;
4- {[8ft2~ft;nibciklöpr{)pán-krboini)-d-oxa~2,8-diaza~spH'<)(4.5{dee-2~en-3-karbönílj--affiino}-pl peridin-1 -karbonsav-ebl-eszter;
4- 4[8-(2,4-dibuor-benzeíl)~1 -oxa-2,8-diaza-spiro(4.5}dec-2-en-3-kafbond]-audno} -piperidm-1 -karbonsav-etil-észter;
8-(toluod4-szuiftxdi)- l-öxa-2,8-diaza~splrö{4.5 idee-2-en“34:ai-bonsav~(2-dimeülarnino-eblj-andd;
8-dínaebisxniianaoil-1 -Oxa--2A-diaxa-spiroí4tó jdec-/-en~3-karbonsay~f2~(4~klör-4ení:l}-etdí-anaid;
8~(4-raeto-xí-bsnzo'il)-l-oxa-2>8-díaza-spirö(4.51dec-2-en-3--karbonsav-(5-m©fti-furan-2-iftffiörtft-ísnftd;
8<tiofeu-2-:szUifonii)~l-oxa-258-diaza~spiro(4.Sjdec-2~ei>3-karbonsav-f2-(4--klór~íeníl)- ebi}-am id;
8-(5-kiór“bofen-2-szuftbniÍ)-i--oxa-2,8-dlaza-spiro{4.5{dee-2~en-3-karbonaav~[2-(I-n'!edl-pirroHdín-2-i -amid;
4-{[8-(4-brőn!-benzoíl)-l -oxa-2,8-diaza-splro{4.5]dec-2-en-3-karbonilj-aÍnino;-píperÍdin-1 -karbonsav-ebi-észter;
8-(toinol~4-szubbnd)-l-oxa-2!8-dlaza-spftsat4.5]dee-2-en-3-karbonsav-3tS-dik.iőr-benzd-amid;
8-(2?5-diklór-bonzol3Zuifbnd}-i-öxa-2,8-diaza-spÍro{4.51dec-2-en-3-karbonsav-[l-(3-inetox 1-benzi I) ·· p irrob din - 3 - i 11 - ana íd;
3-(4-naftalÍn-2-d-fnetÍbpÍperazÍn-d-karbnnÍl)-l-oxa-2,S-diaza-splre{4.5jdec-2-en-S-3znlíonsav -dimeti 1-ana id;
3- {18-(7,7-dinaetd-2-oxo-bidklol2.2.1 }ftepi~l “íl-metáoszulftxaib-; ~oxa~2,8-diaza-spiro{4,5ídec-2-en~3-karbonil]-amino}~propíonsav-edl-észter;
8-(toftml-4~szulfoníi)~l-oxa-2,8-diaza-3piro(4.5]dee“2-en-3-karbonsav-(2-benziloxl-eikIopentíi)-amid;
8-{2,5-dik tőr-benzofezuIibnil)-l-oxa-2,8-díaza-spfto{4,5{dec-2-en-3-kareonsav-3;4~dinaet ox í-ben zil amid;
(8-ienil~naeiánszulftxbM~oxa-2,8~diaza-spiro[4.5]de£“2~en-3-d)“f4~C3~febl~propö)-piperazin- l-b]-meianon;
3(4-tlen:o[2?3-dlplrlmidin-4-il-pipemzín-I~karbond)-l -oxa-2.8-dlaza-spiro[4.5idec-2-en~ -8-szulfonsav-dimetikarnid;
[8-(5-klőr-ti.c>fen-2-s-znHbnil)-l-0'xa-2s8“diaza-spiro(4.5]dec-2-en-3-ii']-{4-(3j5’dimetoxi-íenillj-piperazin-1 -II] -metánon;
S-dimetílszuitantoil-I-oxa~2J-diaza-apiro{4,5]dee~2-en-3-karbonsav-3-buor-4-(!.ridnor- tnetl 1) -benz i 1 -an ti d;
S-(toluol-4Szulfbnil;-l-oxa-2,8“dia2a-spiro[4.5]dee~2-en-3-karbonsav-(2-beBzlioxi-c:íklo pendipamid;
4- Ι(8~ΜΗ5Γ!44~οχη-2,8-0Μζα-χρΪΓθ(4.5]αοο-2ν·κν kar 1>οηίί}~3Γηήϊο|-ρίρδ^ίη-Ι-karbonsav-etd-észter;
8-(ΐο1ηο1~4-$ζηΙίοη)Ι)-ΐΌχζ-'2,3·Μίηζη-χρΐΓθ[4-5Μοο-2-οη-34<ηνηοηχην-(2~Είη4-οί?<ΙορΓθpbi-anűd;
[8 - (4-.fi uor-benzokzo: főni 1)-1- oxa- 2,8 -di aza~spl.ro [4.5] dec-2 - en~ 3 - il] - [4 -(.5 ·· meii I -pirazi n • 2 -karbon i i bpiper az i η -1 -i Π -méta non;
8--d'imetilsz.uliamoH-l-oxa-.2,.8-dia2:a-s.piro|4,.5]:dec-2-en-3-karbonsav-2s4-dif1uor-benz.U-amid;
8-fenil“met'ánszuífonil-l-oxa-2,8-diaza-spj.ro(4.5]dec-2-en:-3-karbo.nsav-[2-(3-fluor-fenil)-ebi]-· amid:
8-(5-klót,~boien-2-S2tdtbrbi}-l~oxa~2?8~diaza~spiro[4.5]dec-2-en~3-ka.rbonsav~(2,2dííe~ mbedl)~arníd;
3-(4-( 3-fbnil-propil)-piperaziu-l-karbondl~I-oxa~2,k-diaza~apire [4.5]dec-2-on-8-sztí konsav-duneíd-amid:
3-{[8-<3?5~dinnor-benxoü)-IOxa-2 J~diaxa-spew4.S]dee-2~en~3-karbönnbamino}-proptonsav-ehl-észter;
8-(pro:páxi-l-sz«lfbnii)-I-oxa;’2.,§”díaza-spiro{4.5]dee-2-en“3-karbon'sav-izoba:fíi--amld; 14-(3-fcnd-pröplh-piperazin-k-ii]-{8-p-(tHSnor-tnetil)~be.nzolsznifonb]-Í~oxa-2,k~diaza·· ~spiro[4,5|dec~2-en~3~u]meianom
8-(dofön-2-szulíbnü)-l~oxa-2>8~rtíaza-spim[4v5)dec-2-.en-3-karbo.nsav-[l-(2s.3'-dihidro- benzo (1,4 ] dioxi n- $ - i I)- etil ] - ami d;
8-botlri.bl -oxa-2,8-diaza-sptro[4.5jdee-2-eB-3~karbonsav-íeníbamid;
5- |4-(mOuor-mstoxi)-be:nzofezulfönif]-l~oxa-2>8--díaza-spíro[4,5]dec-2-en-3-karbonsav21
-c íkl önkii I-amid;
8~|2-(2~meíoxi-etoxi)-aced! j:i-oxa-2,8-díaza-spú'o| 4.5 ídec-2~en~3-karb onsav- benzin -amid;
8~(4-bránf-3~rnebl-berizoil}-l-oxa-2J-diaza-spko[4,5jdec-2-en-3-karbOÍ-)sav~izobudl·
-amid;
8-(5“kiőr-tiofen-2“Szuifond}-i -oxa-2.8-diaza~splro(4.5]dee-2-en-3-karbonsav-f3-(metd· fen i 1- am in opprop i1] - amid;
4-{[8-(2~mebi-5-nitro-benzolsznifoníÍ)· l-oxa-2;8-diaza-spiro[4.51deC“2-eu-3~karbonn'j~amnm}-píperidin-l-karborssav-enl-észser;
(8-(5-klör-tíofen-2-8znlibrdl)-l-oxa-2,8-diaza-spiro(4.5}dee-2-en-3-llp{4-(4-nner-iénil}-piperazin-1 -dj-melarson;
8-(2,5-diklór-benzolszniíbnd)-Í~oxa-2,8-diaza-spíix>|4.5 jdee-2-en~3-karbonsav-medi-piridin-3 bbmeríl-amld;
2~(3,4-diSnnr-femi)-l-{4-[8-[3-(íriűunr“meűl)-benzoíszmfond]-l-oxa~2,8diaza-spirnH.5]dec-2-en-3-karbondj-piperazin~ I -il} -elánon;
8(3-(trinuor-'meiil)-benzoíszulfoníl]-l’©x.a>2s§-di-azö:~splro[4.5]dec-2-en-3~karbonsav-ciklopropil-meíil-aniid;
3~i[8-(2-meiin5-niPo-benznÍsznifbnd)-i-oxa-2,8-dlaza-spim(4.51dee2-en3 -karbonil}·· -ami no} -propi onsav- ed 1 -észter;
8-[2-(3-kÍór-fenoxi)-aeeliij-l-oxa-2,8-día2a-spiro(4,5]dec-2-sn-3~karbonsa.v-(dofen~2-iÍ-metiH-amid;
8-[4-(rrifluon-meíoxi pbenzolsznl tonii]-1-öxa-2,8-diaza-sph'e[4.5] dee-2-en-3-karbonsav-benziníenetií-amid;
8-(2,5-diklör~benzolszu;fend)-l~oxa-2,8-diaza-spiro}4.5}deC2-en-3-karbonsav-benzil-fenetd-amld,
8-(2,5-dikidr-benzolszUifonrÍ)-4-Oxa-2,8-diaza-spiro(4,5]dec-2-en-3-karbonsav-(2-e!ano-ebi)- ρ ir I din- 3 -II -nn éti 1-ami.d;
8-(2,5-dikiőr-benzolszul fend)-I-oxa-2v8-diaza-spiro{4,5]áec-2-en-3~karbonsav~(2-ciano~edÍ)-(terrabidmkiran-2-ibmeöl)~amld;
8-[3~(lri0nor-metll)-benzolszulfonil}-l-oxa-258-diaza-spIro(4.51dee-2-en-3-karbonsav-metfi-pttiáln-3-il-metn-ámid·;
8-(plridin-4~karbonil)-l-oxa-258-di.aza-spiro(4.5ídec-2-en“3-karbonsav-benzii-amid;
« * * «
8--{4-(trií1uor-metoxí)-benzols2uIfon.irj~-!-oxa-2,S-dfeza-spin>[4.5}dec~2-en-3--karb.onsav- s ti I -(2-meü b aí 1 i 1 )-ami d;
8-(4-mevexi-beazobzubbob)-l-oxa-2,8-diaza-spiroM-5]dec-2-en-3-karbonsavb2-(2~
-fínor-fenüj-eülpamid;
5- ÍS-tercIer-bitdbS-metíb&raít-S-kar-boml)-! -oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dee-2-en-3-karbonsav-izobubbarníd;
6- (3-fembakrítoii)ki ••oxa-2,3-dbza-spiro|4.5}dsc-2-en-3-karbonsav-(tiofen-2.-íi-metH)·· -amid;
.S-[4-(tófí«or-metil)-benzoil}-l-oxa-2,8-dfeza-sp'íro[4,.5}dec~2~en-3-karbonsav~ciklopro~ pibmehbamid;
8~M-{trinaor-mebÍ)-szubanb-benzoib-l~oxa-2,8-díaza-spÍr()í4.5jdec-2~en-3~karbonsav-cíkivpropi ? -meib-sm id:
8-(4-brbm-benzob)-I-oxa-2,8-diaza-spb'o[4,5|dec-2-en-3 -k3rbonsav-(S~rnetíl-ibran--2-d-medl)-amid;
8~[3~:nuor-4-(ínfiuonmmbI)-benxoiI]~M3xa~2J~áÍaza~$phm[4.5}dec-2em3-karbonsav-- ei k loprop i 1 -meü 1 - am id;
8-(7,7·'(ΗΛηοΐΐ1-2-οχο-οΐΑ2Ιο[2.2χΕ·!ορί-Ι-Ε-'ίί5ζί4.η$ζη1ίοηϋ)-1·-οχα-2;8-ίϊίηζ&-·:3ρπΌ[4.51dec - 2 - en- 3 - k arbons av- (2 - e b bzu i feni b et d)- m id;
8-(2,4-difím>r-benzs>b)-d-oxa-2,S-di.aza-spíro(4.51dee-2-en3-karbonsav~ftetrabidroforan~2-b-metb}~ímbd;
{|’8-(3-kíór-4Í0ibri-2~kaíberíb)- l-oxa-2,8-diaz3-spiro{4.5}dec-2mm3~karbom]]aminob-eceísav-ebbésztei·;
4-oxo-4-i3'-Í(doten-2-d-meíb)'karbamoíb-1 -öx.a-2.sS-diaza-spi.ro[4.5]dec-2-en-8-ii}-vajsav-mebbészter;
8-(2~stíIsztd&níl~piddln-3-karboml)-4-oxa-2J-diaza-spíröí4,5]dec-2-en-3-karbonsav-benzibarmd;
3-{{8“(2~kbk~benxolsztdíbnb)-l-oxs~2.8-dfeza~spb\44,5]áec~2-en~3-karbomb-ammö}~ ~ pr op í or i s a v - e ti I - é az tor;
8-r4-(trbIuor-meíoxibbenzoil]~i-ox:a“2;8“diaza“Spbo{4,S]dee~2-en-3-karborÍsav-cíklopropibrnefíbarHtd;
8-(4~:fenoxbbtkrrd)-1 -oxa-2,8-díaza-spiro[4.5 jdec-2-en-3-karbonsav~dkÍt)prt;pb-mebb ~.amíd;
Λ# [8d3-UrÍfíoior-niebibbenzoNzaifbniij-í-oxa-2;8-diaza-spboi4,5]dsc~2-en-3-in-(4-í4-(trifíuor-mebl)-piri'dm-:2-lij-plperazfe- Hí j-metaaon;
B-íd-kiör-ö-átribaor-meblpbenzobj-l-oxa-kA-díaza-spiroRÁjdec-z-en-a-karbonsav-dklopropií-metil-amíd;
8-(4 -metoxí-benzolszulfonU)- l-0xa~2;8-diaxa-$pkO[4.5idec-2-en-3~karbonsay-(2~benzib oxl - ciki openti 1 )-ami d;
4-{[8(3-(tríílu0r-nietd)benzolszutfonb}~I“Oxa-2,S~dlaza-spiro(4.5idee-2-en-3-ka3’bonlH' · amino} -pipcri din - i -karbonsav- etil -észter;
8'42-fenoxi-propionb}-b-oxa-2.8-diaza-spiro{4.5jdee-2-en-3-karbonsav-cikiopiOpb-?nstd
-amid;
8-(4-nu0r-be3tzoNzubbnü>-k-t;!xa-2í8-diaza-spimi4.5jdec-2-ai7-3-karbonaavb2-(3-Írietoxi - feni l)-et i Π - a sn i d;
8-.(2 ~n'!Otilszuiíanb-pIridi.n-3-karbonb;-l-oxa'-2,8-dÍaza-spiroÍ4,5]dec-2-en-3''karbnnaav-izobutd-andd;
8-(5-ΐθΓθΙθΓ-Ροΐϋ··2-ίηοη1··π^3ΐ··3·4<3Βχχ·3ϋ)··1-βχ^-2ί8-οΐχζα-χρίτο[4.5]άβο·2-οη·3-χηΓΜ)η sav-eiklopenbk-amkd;
8-.(4-Κ10τ-60ηζοΐ5ζα1ί<>ηΗ}··1··οχζ··2.,§άΐ§ζα··δρίΓθ[4.51ά«ί':-2’θη’3-Ιί&τόοηδ8ν’(ύοί0η-2·.Π-matbj-amid;
8-(5-klbr-tlofen-2-szuríi)nb)·· l-oxa-2,8-diaza-'Spiro[4.Sjdsc~2-en-3-karbonsav-(naft.abn'd· ~íbmeib)~znná;
8.-[4~(tnfluor-metoxi>-benzokzulfO:ndJ-l-ox.a-2^-diazaSpíro(4.5]deC“2-ea-3“karbonsav- 12 - (4 -1 luö.r- feni 1)- síi IJ -ami d;
8-(4~brőm-3~meílbbenxoií>b -í5xa-2,8-d3axa-spiror4.S]dec~2-en-3~karbonsav-(piridin-4-bl-niebl)-anud.;
8d4-5netoxí-bsnzod)-l-oxa-2,8-diaza-spir0{4.5]dec-d“en-3-karbonsav-benzb-amid; . S~[3-{.trífíuor-meöl)-be.ázolszulfbnil]-lOxa-2y8-dÍaza-spíro[4,5jdec~2-en~3-karbonsay-3 -ki őr-benzi! -ami d;
(8-fenibmetánszulfonil-1 -oxa-2,8-diaza-spirobí .5 jdec-2-en'-3-il)-(4-o-tolil-piperazi.n-1 -ll)-nietanbn;
(8-fen.il~meíámszulfoníl-l-öxa-2.,S.-diazSSpiroH,.S]dec-2-en-3-il}-(4-piridm-2-il-p}:perazin ~I-ü)-?neíanon;
8-(4-( tri bnor-rneíb)-sznbarjid-benzoil]-d-oxa-2;8-dÍaza-spíto(4.5]dss-2-en-3-karbonaar*''** « '~z
4. * φ
Οί»* .ί». *»„»
- do fen -2-J1 -met i .1 j-ami d;
-(tiolén-2 -szül fon 11) -1 -ox a~2,8 - dlaza-splro [4.5]dec~ 2- en~3 - karbonsav-béna? i - amid; 8-(4-daor-benzed)-l -oxa-z.S-dlaza-spirofd.Sjdee-d-en-d-karbonsav-izobutn-ainid;
2-(3-1ζοΡ.ήί.]-Ζ3ί'θ3.ϊ·πο11-1-οχ0-258-ό1ηζ8··8ρίΓθί4,5}4οο-2-£η“8-ηζη1(οοΠ)-οοηζοο53ν-η·5θ·· bl-dsxfer;
2- [(S-dímeídszulfe5noil-l-oxa~2,8-dlaza-Bpiro[4.5]dec-2-en-3-karbond)-aminob-3-fend-propiensav-tereier-butn-észter;
8-($-klőr~tiofen-2~szolfonil)-l-exa-23-d!aza-splroí4l5jdee~2-en-3-karbonsaY-{i-(2,3-dihidro-benzoí i 94]áioxirj-5-il)-eÖI}-amld;
8-(4-bröm-benzoiÍ)-l~oxa-2,8-díaza-splro{4.51dee-2-en-3-karbonsav-(tioten-2~d-metd}-amid;
8-(4-iluor-benzolazulfonb)-Í-öxa2;8-dlaza-spiro[4,5]dec-2-en-3-karbonsav-(3-irnldazol-r~ii-propb)-andd;
4-[8-(4-fluor~benzebznifonu)-l-oxa-2,8-dlaza-spiro:[4.é|deo-2~en-3~karbonbppiperazin-1 -karbonsa v~benzd-eszfer;
3- (4-eik!oheptil-'pipera2in-l-karbonil)-í-oxa-2,8-diaza-spiro(4.S'j.dec-2-eri-8-S'zuífonsa.v•-dimeb kanod;
4- mefíI-2-((8-(tiofe.n-2-szulfonii)-.l:~oxa-2,§-dbza-'Spiro(4.5]dec-2-en-3-karboni1]-amino} -pentánsav- tercier- butil -észter;
5- C3~klór~2-nnor-benxon)-I-oxa-2;8-díaza-spüöÍ4.5idec-2-en-3~karbonsav~(ílofen~2-b~ ~nmbj)~a?nld;
2- {(8~(4~nmfexi-benxolszuIfonü}~l-oxa~2,8-diaza~$piroj4.5]dee-2~en-3~karboni ij-amincd -4~metn-pentánsav-tercier-badl-észter;
3- {(8~(ő~kjór-2~'DnOi-3-medl-benzöil}~I-oxa~2,8-díaza-spiro|4.5jdee-2~ea-3-karbonbb
- aat In o 1 - prop 1 onsa v -· e til- έ szter;
8-(2-tenoxt-proplonb)~l-oxa-2J8-diaza-spb'of4.5ldeo-2-en-3-karbonsav-benzb-amid;
8-(5-nuor~2-metiH?enzOiSxfefonn)~l-oxa-2,S-diaxa-spiroR.5jdec-2~en-3-karbonsav~(bofen- 2- d-m etil) -am i d;
(8-(5-klön-bofen-2-sznlfonu)-l-oxa-2,8-diaza-spíro[4.5feee~2-en-3-dl]-r4-(2-metoxldeni i)-plperi d in -1 -d 1 -metán on;
§-(2-klör-feenzöil)-l-oxa-23-diaza.-spÍro[4.5jdec-2-en-3-karbon.sav-(tiofen-2.-íl-meti]}-amid;
* ί χ JC*·'8-('2-íenoxi-pi.ridjn-3-karbo-ml)'--l-oxa-2.8.~dfeza-'Spiroj4..51dec-2-en-3-karbon.'Sav-cikio:~ pendl-amid;
8-(4’feróm-benzoíl:)-I-oxa-2>8~diaz.arspÍ.ro[4.53dec-2-en-3~karbonsav-(2-et.ilszuIfanU~ebh>·
-amid;
l-[8-(S-kl'ór-tiofen-2-szulfőnli)“l-ox.a“2>.S-tfí.a2a’Spírof4.5]dec~2-en--'3karbonirj-piperklífí.••2-karbonsav-ebl-észter;
8-(2“kldr-ben;ZolszulFoníi)’l-oxa“23-diaza-spirc4'4.5'jdec-2-'en-3-karbonsav~(ííofen-2“d-raetö)-amíd;
8-(2,3-dbdör-benzod)-i-oxa~2,S-díaza-spb'o[4.5]deí;-2-en-3-karboo$av-dkloprOpd-jamd~
-amid;
8-hezam)d-d -oxa-2,S-dfeza-spbo[4.5jdec-2-en-3-karboí^aY-ciklopropd-med l-amid; •842,3~dií]uor-4-meii'l-ben20ii>l-oxa-2,H“dÍa'za-spiiO{'4.5]d.ec-2-en-3~k<trbonsav-cíklo·· propd-anedl-amid;
8~(4-door-beozoIszolfoad)-feoxa-2,8-diaza-spiíOl4.5j:dec-2-en~3-karbonaav-(2,5-dimetoz i - bexzd) - foran - 2 -i 1 -met Π -ami d;
8-dimeídsxmiamoíkl-oxa~2,8-áiaxa~spiröl4.5]dec-2“em3-karbonsaY-(2-eíds2míambedi)-amid;
8-:H-(trdluo!'~metoxl)-berszolszudbrídpÍ -oxa-2,8-diaza-5pb'o[4.5idec-2-en~3-kasboosav-3-metoxi-benzb~armd;
8-dimeídszadamod- l“Oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboasav-(2-benzdoxi-Cikiopentd)-amid;
8-(4-nmioxi-beriZolszulföTd])~feoxa-2,8-diaza-spiro(4.5)dec-2-oo-3-karbonsav-;2-(4-klór-fenil)-1 -metd-eídparaíd;
8-|4~(írífí'Uor-metoxi)-benzoiszu}fo'nd]:-l-öxa-'2>8'-día'za~spíro[4,$}dee-2-e.n-3-karbon:sav- [2-(3,4-dikiőr-feni l.)-etifj-amkí;
8-J2-(3-klór-ibnoxi)-aceülj· l-oxa-2,8-dlaza-sp«OH,5)doc-;2-en-3-karbonsaY-bftiizibamid;. 8-(4-41 uor-benzolszulfood)-I-oxa-2,8-dlaza-spiro[4.5 ]dec-2-en-3-kaí'boosav-(2-ciano-eíd)-(2-pindin-2-Íi-ei4)-a5idd;
8-(5-k!ór-tiofen-2-S2iüibníI)-1 -oxa-2;8-diaza-spH-o[4.5]doc-2-eo~3-karbonsav- [2-(4 -klór-fend)-1 -meri I-etil]-amid;
8-(4~n'!Stoxi-benz<dszoIíbíd])-i-oxa~2;8-diaza-spíro[4.5]döc-2-en-3-karbon:sav-(2-beozdoxí-cíktopendlpandd;
§-~(2,ó-á3Öuor-3'-:metiIbenzoü)-l-oxa-23-diazs-spiro[4.5}dec-2-en-3-karb-onsaV“((iofen-2-ibmebl párra d:
R~(2-benzíloxi-aceíil)'-i-ox:a-2.,8-diaza-:spiro[4.5|dee-2“en3-:karbonsav?-benzii-amíd;
8-(2f3~dlkl6r~benzon)-ip-xa--2.8~áia2a-xpiro[4,5]deC2“en~3-katbonsav-fembamid;
8~(5-brarn-2“raetoxI-benzölszulfonir)-l-oxa-2,8-dlaza-spíro{4.5]dee-2-en-3-karboosav-ciklopentil-araid;
eeeisav-2-(3-ben2Ukarbaraod- 1 -oxa-2,3-draza-spÍro(4,5)dee-2-en-8-d)-L1 -dknetiblboxo-etil-észter;
8-p-(2-klór-6-duor-íend)-5-metd-Í20xazok4-karboo.d)-l-oxa-2,8-diaza-spíroí4.5)dee-2~
- en - 3 - karbonsav- (2 - el i I s zu Itani 1 - éti 1)-- araid;
Η-(3-ίοη0-ρτορΙρ-ρ1ροΓ3ζΙη~ 1-11)-(8-(4-( tri finor-raetoxÍ)-benzoiszuifood)-i-öx.a-2,8-díaza- spiro [4.5) dee - 2- en- 3-11) --metánon;
8-(3-(2-kló.r-6-.f{'uor-fenn)-$-metiÍ-izo-xaz.ol-4-karI:>onil}-l-oxá25S-diaza-spíro(4.51dec-2-en-8-karbonsav-benzH-anud:
8-(nad.abn-karbonil)-I-oxa~2,8-diaza-spirof4,Sidec-2-en.-3~karbonsav-izobudPara.ld; l-[8--(5-tercier-butil-2-metil-foran-3-karbonü)~l-ox.a-2,8-diaza-spiro(4.$]de'C-2-'en-3-karbon! 1J ~p 1 pe ri d i n~ 2 - karbon sa v-eti I- észter;
8-(3-difluor-raedlszultbrakbenzon}-d-oxa-2,8-djaza-spiroí4.5)dec-2-eu--3-karbonsav-beuzlbarald;.
8-(4-bröra-benzod)-l-oxa-2,8-diaza-spbo{4.5jbee~2-en-3-karbonsav-feniba.mid; 8-(4~metoxbbenzolszolfouil)-l-oxa-2,8-díaza-spíro(4.5]dee~2-en~3karbonsav-(2-íend~oiklopropd)-aznl d;
8“(4--íenoxi-budfil)- l-oxa-2,8-diaza-spbo(4.5Idec~2-en~3-karbonsav~(tioten-2-il-rnelíj)-arald;
8-(3 -kiőr-4-fíeor-benzoil)-b-oxa-2,8-dlaz3-spbö(4.5jdoc-2-en-3-karbonsav-(íioíén-2~ib -metíl)~a.mld;
8-(5-ΐβΓάΰΓ-ΗοίίΙ-2-ϊη«ΰ1~2Η-ρίΓαζοΜ-ίί3ΓΒοηίΙ)-1-οχη-2,8-ά5»ζ<ι-δρΪΓθ14.5|ά&ί':-2~ο·Γί-3- karbonsav-)2- edl szu lián 11 - ed 1) -am 1 d;
(8-(4-nuor-benzolszí.díbrnl)-l-oxa-2>8-diaza-spdo(4,5jdec-2-en~3-llj-(4-{’3-fenn-propdb -piporazin-1 -11)-· netanon;
8-(4~(trlbuor-raetoxí)-benzon)-l-oxa-2p-díaza-spÚO(4,5ldec-2-en-3-karbonsav-(pirídÍn-d-il-metu)-araid;
6δηζο««ηγ-2-(3-οίί'ΙοροηηΙ-κ3ΓΒ8η·>ο;Μ-οχ3.-2,8'4ίθΖί;-:3ρίίΌΐ4.5}άοο-2·-οη-8-!<3ί.·οοηΠ)-benzb-észter;
3-(4-{4-tsreier-butn-benzH)~píperaz;n-l-karbOidn-1~oxa-2.8-diaza-spiroí4.5!dee-2-en-8-szu í fousav- d ím e ti 1-ami d;
t[8~(2-etoxi-benzoíi)-I-oxa~2!8-aiaza.-spirol4.5]déc-2-en-3-karbonii!-anuno}-eeetsav·•etil-észter;
S-( 5 -kión-iiofén--2--szuitoníi)-1 -oxa-2,S'-di:a:za-spjro[4.5|dec~2-en~3-karbonsav-(2-benznoxi - elk lopenti i )-ami d;
8-{nanaiin-l -karbonig-Í-oxa-2,8-diaza-spirí44.5!dec-2-en-3-ka.rbonsav-{'bofén-2-íl-meilij-amid,
8-(4-flnor~benzolszuÍfonü)-i-oxa-2.8--diaza-spnObk5!dee-2-en-3--karbonsav-(3-fénb-propk)-amid,
S-{5'-klór-tÍofen.-2-szuHbníl)-l-oxa-23-diaza~spí-ro[4.$]:dec-2-en-3-karbonsav-(2,3-dih.idro -benzof1,4) di ox in- 2 - n - ra e b I) - ami n;
b.[8--(4--tef-cier-butli-benzo]i í--I -oxa-2,8-dlaza-spiro(4.5jdee-2-en-3-karbonii!~piperidin-2- k árkom a v -éti 1 - észter,
8-(4~B«or-benzofsznbbiúI)-i-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5!dée-2-en-3-karbonéav-[2-[3-(triftuör-ntetíl)-fenííj-etíl}-amkí;
8-p~(2!6~diklór~fönn)-5--metü~íxoxaxol-4-karbonn!- 1-οχ&-2,8-άί0ΖΗ··5ρΐΓθ(4.3]όοο-2-βη~2-karbonsav-(tíotén-2-ii-raetii)-amid;
8-(4~'Bnor-benzoIszulfonÍtpi.-oxa-2,8-diaza~spíro(4.5jdee-2-em3-karbonsav-f Mnabalm--2 - i I - karoara oil)-éti I ] - arai d:
8-(4-boor-benzolszolibnlí)l-oxa-2J-diaza-spíre(4.5]dee-2-erí-3-karbonsav-(2-benzi]oxí-cíkiopentii)-amid;
3-(4 -klór-fenb)-2-{(S-(4-metoxi-benzobzu’íbnn)-I--oxa-2,S-dÍaza-spirobk$]dec--2-en-3-karbonil]-amino} -propionssv-rnetil-észíer,,
8-l3-{'trbluor-mebÍ)-benzolszulibníl!~i-oxa-2.8-diazaSpirö[4.5!dee-2-en~3-karbonsav-(2~benzdoAÍ-dkIopenbl)-amid;
8-l3-(frifíuor-tnetii)-benzolszuÍiboí!)~l-oxa-2;8-diaza-splro[4,5]dec-2-en~3-karbGnsav- (2 - ion. oxi- e ti 1) - ami d;
8-(2~fenoxi-pirídín~3-karbömb~l-oxa-2,8~d3a2a-$pirot4,5'Íd£c-2-er!-3~Rarhöüsav-benxb-amid;
8duaRahn~2-karbonii)-l -oxa-2,8-diaza-spifö[4.5jdec'-2-en-3-karbonsav-cikl.opropil-metd-anrid; ’
8-(3 -'klór-4-duor-Peozoü)-l~oxa-2,8“diaza-spirí)(4.5)dec-2-en-3-karbonsaVbenzil-ainid; 8-(2-&ml-buűril>-í-oxa-2,8~diaza-spiro[4,5'jde.c-2~en-3~karbonsav-(2-ciano-etil)-anud;;
S-(4-rtnor-benzolszuironii)~l-oxa-2>8-diaza-s:pÍTO{4.5jdee-2-en-3~karbons.av~2-flu.ör-ben.zd-araid:
8-(3-klőr-benzoil)- Ι”θχα-2,8-01χζ&-δρίΓθ|4.5Μεο-2-&η-3-Εη.Γ0οη38ν-(ΐΙοη;η-2-1Ι-)ηο01)-amid;
(4-benzií-piperazin-l -11)-(8-(2,5-diklőr-ben.zolszulfonil)-] -oxa-2,8-diaza-3ph'ol'4.,S'ldeo-2•en-3-ll]-n)etanon;
8-(3-kióf-benzolsz«lfoniI)~l-oxa-2,8-diaza-spiro(4.5]dec«2-en-3-karbonsav-benzÍI-anud; (4-benzd-plpeddin-1 -h)~[8-[3-Űrifluor-meíll>benzolszulfoni Π-1 -oxa-2,8-diaza-spiro(4,5 ] dec -2 -en- 3 -i 1 J-roetan on;
S-(4-bróm-benxoll)~1 ~oxa-2,8-dlaza~splrö(4.5}dec-2-en3-korbon3ay~benxn-andd; 8'-(4-flnör-benzofezulfonil)-Í-oxa-2,8-diaza-spko[4..5]4ec-2-en-3-karfeonsav-[l-(4-n?tTO-Íénd)-etílj-amld;
4-metd-2~{[8-[3-(trlfíuor-ínetil)-ben.zölszuhbndl-i-oxa-2.8-dlaza~3piro(4,51dee-'2-em3- karbonil J-arnino} ~peni ánsav- tere ter-butíl.-észté p í4-(4-H«ör-íenil)“3.6-dIhídr€>-'2H~pírídin--l-ilj-(8feni'l-metánszüIfoniM -oxa-2,S-diaza-spÍro(4.S}dee~2-en~3-d)-meianon;
8-dÍmetdszultámoihI-oxa-2,8-diaza-spirö(4.5]dee2en-3-.karbonsav-(2“(etil-m-4okl-arnb ni))-ebit-amid;
8-{2,5-dimetd-fliran-3“kafboníi)-l-oxa-2sk-diaza-spíro(4.:5]dee~2-en-3“karbonsav-be«zíl-amid;
(4-eíkÍohepUl-piperazÍn-i-il)-(8-(4-fl«or-benzolsznifbníÍ)-I-oxa-23-diaza-spírö(4.5]:dec- 2 - e n- 3 - h j- m elánon;
8-(2-be5)zdoxi~aceid)-i-axa~2,8-dl.öza-spíro|4.5jdec-2-et)~3-karbonsav-benzd-an)id;
R!R-8-(5-klór-tiofén-2-szniíi)ni.l)-l~oxa-2J-diaza-spim[4.5jdee-2-en-3-karbonsav-(2-beozdoxi-cikiopendl)-amíd;
és e vegyületek hl drokloridjai.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás (I) általános képletö l-oxa-2,8-dlaza-spiro(4.5jdee** * *
-2-en-származékok előáll ítására. Az eljárást az jel lemzi, hogy
a) a kereskedelmi forgalomban beszerezhető, vagy piperidin-4-οη és valamely BOC-uezöszer reakciójával egyszerűen előállítható (II) képietü vegyületet valamely metiIénezöszerrel - előnyösen PnyPCklsBr-al - káliam-tercier-butilát jelenlétében tetralüdroforánban magái tatunk;
b) a kapott (Hl) általános képietü vegyületet bázis (előnyösen nátrium-hidrogén-karbonát vagy litíum-hidroxidi jelenlétében, előnyösen szerves oldószerben (különösen metanolban, dlkiór-metánban vagy tetranldroforánban) a (IV) képietü edl-klör-oxirnldo-acetáital reagáltatjuk;
e) a kapott (V) képietü vegyületet közvetlenül vagy a karbonsav-etü-észler-csoport előzetes eiszappanositása után és adott esetben a képződő karbonsav-csoport aktiválása mellett valamely HNR'R~ általános képietü aminnal reagáltatiuk (ahol R és R“ jelentése a font megadott);
d) a kanod (VI) általános képietü vegyidéiből a BOC-védőesoporiot eltávolítjuk es dy módon fo? helyen hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képietü vegyületet kapunk; és
e) adott esetben valamely, R~ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános kép v ietü vegyületet valamely R'foOyCI általános képietü sav-klorfodai történő reagáltaiással
ÍV helyén SOyR ~ csoportot tartalmazó (I) általános képietü vegyül étté alakítunk (ahol
Rx jelentése a font megadott), vagy valamely R'OOCi általános képietü karbon sav-klóτ >3 óddal történő reagáltaiással R'? helyen CÖR'.....csoportot tartalmazó (I) általános képietü is vegyüleíre alakítunk (ahol R ' jelentése a lent megadott),
Az a) lépes előtt a BOC-védőcsoport (azaz tercier-butoxlkarbonil-csoport) bevitelét, az a) lépésnél az exo-metllén-csoport kialakítását és ab) lépés szerinti 1,3-dipoIárís eikloaddlclót az Irodalomból Ismert eljárásokkal analóg módon végezzük el (lásd WO 97/33887 sz, nemzetközi közzétételi Irat, 78-32, oldal). A soronkövetkező c), d) és adott esetben e) eljárás-lépéseket ugyancsak a szakember által az irodalomból általánosan ismert módszerekkel hajtjuk végre llásd pi. Pepiidé Chemistryv M.. Bodansky, Sprínger-Veriag (1993)j. A c), o) és adott esetben e) eljárás-lépések során a következőképpen járunk el: az (V). képietü. spiro-észtert a e) reakció-lépés szerint valamely primer vagy szekunder aminFA» nd történő reagáltatással araiddá al akiijük., Áz&mid-képzést közvetlenül végezhetjük eh.
azonban oly módon is eljárhatunk, hogy az etil-észtert előzetesen hasítjuk és a karbonsav-íünkciót adott esetben aktiválás mellett amldáljuk. Áz armdáiási pl. dieiklohexn-karbodíImiddel (DCC), 1 -hidroxí-benzotnazo-llal és trietil-ammnal, illetve N-metlh-raorfekenai és
Casüo-reagenssei (BOP-reagens), pk dimeíil-Tonnamiü végezhettük ek Á d) lépés szerint a ίVI) általános képletü amidből a BOC-védőcsoportoi eltávolítjuk,, maid a e) lépés szes ríni adott esetben az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képletü vegyületet valamely sav-kloriddal vagy szulfonsav-ldorlddal reagáltatjuk.
Az eljárást az i. reakeiósemán tüntetjük lek
A találmányunk szerinti eljárásnál felhasznált vegyületek ős reagensek a kereskedelmi .forgalomban beszerezhetők vagy az irodalomból a szakember által ismert eljárásokkal ál líthatók elő.
A találmány szerinti l-oxa-2,8-d.iaza-spirot4.51dec-2-en-származekok toxikológiai szempontból megfelelőek és gyógyszerekben gyógyászati hatóanyagként alkalmazhatók.
Találmányunk tárgya továbbá gyógyszer, amely legalább egy helyettesített l-oxa-2,8~ díaza*spiro(4.5]dec~2-emszármazékoi tartalmaz, adod esetben a raeemátofc, tiszta sztereoizomerek, különösen enaniiomerek vagy diasztereo merek. vagy a sztereoizomerek, különösen enarstfemerek vagy diasztereomerek tetszés szerinti arányú keverékei formájában; a megadott formában vagy savak vagy bázisok vagy sóik, különösen gyógyászatiig alkalmas sóik vagy szolvábalk, különösen hidrábalk formájában.
A találmányunk szerinti gyógyszerek folyékonyak (pl, injekciós oldatok, cseppek, vagy Ivőfolyadékok), félszilárnak (pl. granulátumok, tabletták, pelletek, tapaszok, kapszulák) vagy aeroszolok lehetnek. A találmány szerinti gyógyszerek legalább egy (Ϊ) általános képletö l-oxa-2,8-diaza-sph'o(4.5ldee-2~en-származék mellett a gyógyszeriparban szokásos hordozóanyagokat, töltőanyagokat, oldószereket, hlgitóanyagokag színezőanyagokat és/vagy kötőanyagokat tartalmaznak, A segédanyagok ás mennyiségük megválasztása, az adagolás módjától fögg. A találmányunk szerinti gyógyszerek orálisan, perorálísan, pár* χ <· > * * *· * enterálisan, intravénásán, imraperitoneáhsan, intrsdermálísan, iniramuszkulárisan, iniranazálísan, bukkáhsan, rektálisan vagy helyileg (pl. a szemen, nyálkahártyákon és a bőrön fellépő fertőzések esetében) alkalmazhatók. Orális adagolás céljaira előnyösen tablettákat, drazsékat, kapszulákat, granulátumokat, cseppeket, ivőtőlyadékokat és szirupokat alkalmazhatunk. Parenterális vagy helyi úton, illetve beiélegezteiéssel történő alkalmazáshoz oldatokat, sznszpenziókat, könnyen összeállítható száraz készítményeket és sprayt használhatunk. Perkutáns adagolás eseten a találmány szerinti l-oxa-2,8-diaza-splro|4.5jdec-2-en-származékot oldott formában vagy tapaszban, adott esetben a bőrbe történő behatolást elősegítő szer hozzáadása mellett használhatjuk A találmány szerinti (!) általános képletn vegyüíetek az orális vagy perkutáns gyógy szerformákből késleltetve is félszabadiihatők. A betegnek beadandó batóanyag-mennyiség a beteg testtömegétől, az adagolás módjától, az indikációtól és a betegség súlyosságától fogg. Az (I) általános képletü 1-oxa~2,toáiaza~spíroRő]dec~2-en~szárrnazékok dózisa általában 2-500 mg/kg.
A találmány szerinti (!) általános képletü l-oxa“2,8-dlaza-spíroí4.5]deC“2-en-származékokai fájdalom kezelésére, különösen krónikus és neuropádas fájdalmak eseten vagy migrén kezelésére alkalmazhatjuk. Találmányunk tárgya továbbá ennek megfelelően (!) általános képletn |-oxa2;8~diaza-sp!roí4.5jdec-2-en-szárntazékok, adott esetben a raeemátok, tiszta sztereolzomerek, különösen enantlomerek. vagy diasztereornerek, vagy a sztereo izomerek, különösen enartttomerek vagy íhasztereomerek tetszés szerinti arányú keveréket formájában.; a megadott formában vagy savak vagy bázisok vagy sóik, különöseit hidroklorid-sók formájában fájdalom, különösen nearopátiás és/vagy krónikus fajdalom kezeié· sére és/vagy migrén kezelésére és/vagy megelőzésére alkalmas gyógyszerek előállítására.
Meglepő módon azt találtok, hogy az (íj általános képletü !-oxa-2,8-diaza~spiro(4,5]dec-2-en-származékok további indikációkban is hatékonyak, különösen vizelet-inkotfonem cia, viszketés, Tinnítus· aurium és/vagy hasmenés kezelésére. Találmányunk tárgya továbbá ennek megfelelően az (1) általános képletn 1 -oxa-2,k-dlaxa-spirojd.5 jdee-2-en-származékok felhasználása, adott esetben a racemátok, tiszta .sztereó-izomerek, különöseit enantlomerek vagy diasztereornerek, vagy a sztereoizemerek. különösen enantlomerek vagy diasztereornsrek tetszés szerinti arányú keverékei formájában; a megadott formában vagy savak vagy bázisok vagy sóik, különösen, gyógyászatilag alkalmas sóik vagy szoivátjaik.
» i különösen hidrátjaik alakjában, különösen bidrokloríd-sók formájában vizeieí-mkoníinencia és/vagy viszketés és/vagy Tinnitus aurium és/vagy hasmenés kezelésére és/vagy megelőzésére alkalmas gyógyszerek előállítására.
A BTX-kötődési .helyhez való affinitás további gyógyászati felhasználásokat tesz lehetővé. Találmányunk tárgya továbbá ennek megfelelően az (í) általános képietű 1 -oxa--2,fo -diaza-spirol4,5}dec~2-en-származékok felhasználása, adott esetben a racemátok, tiszta sztereó-izomerek, különösen enanliomerek vagy diaszfereomerek, vagy a sztereoizomerek, különösen enanüomerek vagy diasztereomérek tetszés szerinti arányú keverékei formájában; a megadott formában vagy savak vagy bázisok vagy sóik. különösen gyógyászati tag alkalmas sóik, különösen előnyösen fodrok lefedj alk formájában, vagy szoiváijaik, különösen hkkáüaik alakjában érzéstelenhőszerek, különösen helyi érzésíefenltöszerek előállítására és/vagy arritmiák és/vagy hányás és/vagy kardiovaszkuláris megbetegedések és/vagy agyi iskémiák és/vagy alkoholmggőség és/vagy kábhószerlüggöség és/vagy gyógyszer-függőség és/vagy gyulladások és/vagy vertlgo kezelésére és/vagy megelőzésére alkalmas gyógyszerek előállítására és/vagy nootropikumként (neurotropikumként). és/vagy izomrelaxáns gyógyszerek előállítására.
Az NMDÁ-reeeptorhoz mutatott affinitásból további gyógyászati felhasználási területek adódnak, minthogy az NMDA-antagonisiák ismert módon u.n. neuroprmektív hatást fejtenek ki és neurodegeneráeió, illetve nenro-károsodás kapcsán kialakuló betegség képek (pl, Morbus Parkinson és Morbus Huntmgton stb.) kezelésére alkalmazhatók. A találmány szerinti NMDA-aníagonisták további indikációi az alábbiak; epilepszia, gla.ukoma, osteoporozls, ototoxicitás, alkohol- és/vagy kábítószer-visszaéléssel kapcsolatos elvonást jelenségek, síroké, azzal összefüggő agyi iskémiák, agyi infarktusok, agyi ödémák, hipoxiz, anoxia, valamint az anxioiizísnél és érzéstelenítésnél történő felhasználás. Találmányunk tárgya továbbá az (I) általános képietű l-oxa-2,8folaza-splrol4.5]dec~2-en~szárrnazékok felhasználása, adott esetben a racemátok, tiszta sztereo izomerek, különösen enanüomerek vagy diasztcreomerek, vagy a sztereoizomerek, különösen enanüomerek vagy diasztereomerek tetszés szerinti arányú keverékei formájában; a megadott formában vagy savak vagy bázisok vagy sóik, különösen győgyászatilag alkalmas sóik, különösen a hidrokiorld-sók, vagy szoiváijaik, különösen hidrátjaik formájában epilepszia, Morbus Parkinson, & X
Morbus lluutingron, glaukoma, ototox icitás, alkohol- és/vagy kábítószer-visszaéléssel, kapcsolatos elvonási jelenségek, stroke, agyi iskémiák, agyi infarktusok, agyi ödéma, hipoxía, anoxia kezelésére- és/vagy megelőzésére és/vagy anxiolízisnél és/vagy érzéstelenítésnél felhasználható .gyógyszerek előállítására.
A találmány szerinti (1) általános képlető vegyületek továbbá az avg-receptorhoz is hatékonyan kötődnek, illetve NA-felvétel/SHT-felvétel gátló hatást fejtenek ki. Találmányunk tárgya ennek megfelelően továbbá az (1) általános képlető helyettesített i-oxa-2,8~diaza-spiro(4,5]dec~2-en-szárourzékok felhasználása, adott esetben a racemátok, tiszta sztereoizomerek, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek. vagy a sztereoizomerek, különösen enantíomerek vagy diasztereomerek tetszés szerinti arányú, keverékei formájában; a megadott tonnában vagy savak vagy bázisok vagy sóik, különösen gyógyászatilag alkalmas sóik, különösen előnyösen, hidroklotídjark vagy szolvápaik. különösen hidrátjáik alakjában gyulladásos és/vagy allergiás reakciók és/vagy gastráis és/vagy fekély és/vagy depressziók és/vagy sokkos állapotok és/vagy narkoiepszia és/vagy epilepszia és/vagy mlsúlyosság és/vagy asztma és/vagy glaukoma és/vagy hiperkinetikus szindróma; továbbá motiválatlanság és/vagy bulimia és/vagy anorexia és/vagy katalepszla kezelésére és/vagy megelőzésére alkalmas gyógyszerek előállítására; és/vagy anxioiízlshez és/vagy vígdaneia- és/vagy libidofekozásboz; továbbá bipoláris zavarok és/vagy posztmenopauzás höhuHárnmgadozások és/vagy amiotrop laterális szkierózls (ALS) és/vagy renex-szimpatb kas distroíia (RSD) és/vagy spasztikus bénulás és/vagy nyugtalan láb szindróma és/vagy örökölt mstagmus és/vagy szkierózls· multiplex és/vagy Morbus Parkinson és/vagy Morbus Aizheímer és/vagy Morbus Hunbngton kezelésére és/vagy megelőzésére alkalmas gyógyszerek előállítására.
Találmány tárgya eljárás gyógyászatilag releváns szlmptőmák kezelésére szoruló nem-humán emlősállatok, vagy ember kezelésére oly módon, hogy a kezelendő betegnek győgyászaiiiag hatékony mennyiségben valamely (!) általános képiem helyettesített l-oxa-2,8-díaza-spifol4.5ídec-2~en~származékob adott esetben a racemátok, tiszta sztereoizomerek, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek, vagy a sztereoizomerek, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek tetszés szerinti arányú keverékei formájában;
» * a megadott formában vagy savak vagy bázisok vagy sóik, különösen gyógyászatilag alkalmas sóik, különösen előnyösen a hi örök tori dók vagy szol válj aik, különösen hidrátjaik alakjában vagy valamely fi) általános képletű vegyüietet tartalmazó gyógyszer!, adunk be,
A találmányunk szerinti kezelési eljárás különösen az alábbi indikációk kezelésére és/vagy megelőzésére alkalmazható; fájdalom, különösen neuropádás fájdalom és/vagy krónikus fájdalom és/vagy migrén és/vagy vizeleóínkondnencia és/vagy viszkezés és/vagy Tinniius .auri.um és/vagy hasmenés és/vagy arritmiák és/vagy hányás és/vagy kardiovaszkuiárís megbetegedések és/vagy agyi ískémiák és/vagy alkohoRüggöség es/vagy kábítószerfüggoség és/vagy gyógyszerfüggőség és/vagy gyulladások és/vagy verflgo és/vagy gyulladásos reakciók és/vagy allergiás reakciók és/vagy gastrítls és/vagy fekélyek és/vagy depressziók és/vagy sokkos állapotok és/vagy narkolepszia és/vagy epilepszia és/vagy tölsúlyosaág és/vagy asztma és/vagy glankoma és/vagy hiperkinetikus szindróma és/vagy motiválatlanság és/vagy bulimia és/vagy anorexia és/vagy katalepszia és/vagy anxiolízis és/vagy vígííencia- és/vagy líhídoídkozás és/vagy bipoláris zavarok és/vagy posztmenopauzás höhuHáraingadozások és/vagy amlotrofíás laterális szklerózis (AI..S) és/vagy reflex-szimpatikus distroíia (RSD) és/vagy spasztikus bénulás és/vagy nyugtalan lábszindröma és/vagy szerzett nístagmus és/vagy szklerózis multiplex és/vagy Morbus Parkinson és/vagy Morbus Álzheimer és/vagy Morbus Huraington.
Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy a találmányt a példákra korlátoznánk..
Példák
A felhasznált vegyszerek és oldószerek a kereskedelmi forgalomban beszerezhetők az Acros (Geel); Avoeado (Port of Heysham); Aldrich (Deisenhofen); Fluka (Seelze); Lancaster (Mölhelra); Maybridge (Tintagei};. Merek (Dannstadt); Sigma (Delsenhofen): TC1 (Japán) cégektől vagy az irodalomból általánosan ismert eljárásokkal állíthatók elő.
A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatokat az E. Merek cég (Darmstadt) kovasavgé] 60 F 254 HFTLC-készlemezein végeztük el.
Minden mintát ES1-MS és/vagy NMR analízissel elemeztünk. A tÖmegspekErometriás vizsgálatokat (ES'í-MS) a Finnegan eég LCQ Ctassic tömegspekírométerén végeztük ei. Á találmányunk szerinti vegyüietek 'Ή-NMR. vizsgálatait a Bróker cég 300 MHz. DPR Advance NME-készü] ekén végeztük el.
Találmány szerinti helyettesített l-O'xa-l^-diaza-splro^.Sjdec-S-en-származétek
4~MeüIén-pipeFÍdín-l~karbonsav-tereier~hatO~iszte'r
5,34 g (15 milliroób metil-hifenil-íoszfómum-bromid és 50 ml dietíl-éter szuszpenziójához keverés közben 0 vC-on (jégferdo) 1,6 g <14 .millímol.) káliom-tercier-butiiátot adunk. Az Negyet 15 percen át keverjük, majd lassan· 2.00 g (lö miilirnől) l-Boc-4-piperidon (Merck R.GaA) 15 ml áietil-éterrei képezett oldatát adjuk. hozzá. A szuszpenziőt további 30 percen át 0 vC~on keverjük, majd 60 ml 10 %-os vizes ammőráum-kkdd oldatot adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát télért szárítjuk és oldószert vákuumban eltávolítjuk. Kovasavgélen végzett kromaío-grafálás és 5:1 arányú hexán/eíil·· -aeetát eleggyel végrehajtott eiuálás után színtelen folyadék alakjában 1,71 g 4-raenlén••plperidin-l-karbousav-tereier-butil-észtert kapunk. Kitermelés. 89 %.
'Η-NMR-spektrum (d6 -DMSO/TMSest.): n - 1,47 ppm (s, 9EL CfC.Hyh); 2,16-2,19 ppm (m, 4H, CHjX 3,40-3,44 ppm (m, 411 CPR); 4,74 Is, 2H, 0-(2¾).
•ϊ,» ·.
l-0xa~2.,8--diaza-spíro'j'4.5)dec-2-en~3,8-dikarbonsav-8-tereí.er-t>utjl-észter-3-etii-eszter
0,50 g (2.6 midiméi) 4-metilén-piperidin-l-kadHmsav-tercier-buti'i-észter és 0,60 a (3,9 rn.UH.mbi) 2-kÍőr-r2-iúdroxnmíno-ocetsSnv-etil-észter 10 ml diklór-metánnal képezett elegyéhez 0 <C-on (jégíürdé) 9,55 ml (2,9 mílliméí) frissen deszúllált trletil-amint adunk lassan. A reakeióeiegyel 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 0 C-on további 9,79 g (52 miliimói) 2-klőr~2-hídrozúmino-eceisav-ebl-hszíen és 0,72 ml (52 miniméi) tne-tii-amint adunk hozzá, A reakcióeíegyet további 24 órán át keverjük, majd Iö %-os vizes citrom-savval és telített vizes nárrium-klobd oldattal mossuk, A. szerves fázist magnézium-szulfát feled szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó sárga olajat kovasavgélen végzett krom-atograféiással és 4:1 arányú hexán/dieul-éter eleggyel végrehajtott elválással tisztítjuk. Enyhén sárgás olaj alakjában 320 mg l-oxa-2,8 -diaza-splroféA jdee~2-em-3,8-dikarbonsav-8-tereier-buííkészter-3-eúl-észteri kapunk. Kitermelés 39 %.
’H-HMR-spekírmn (dp -DMSO/TMSext.}· & ::: 637 pprn (t, h-6,9 Hz, 3H, CHy); 1,46 ppm is, 9H, C(CHy)y); 1,67-1,75 ppm (m, 2H, Clfe); 1,852292 ppm (m, 213, CbH); 2,96 ppm is, 2H,: CH2); 3,39-3,49 pnm (m, 2H, CfH); 3,60-3,70 ppm (m, 2R CH2); 4,35 (q, J~ó,0 Hz, 21 k CH?).
.t-Oxa-23-diazíV-spiroj4,5jdee-2-en~3,8~dikarbonsav-8~terder-butii“észter 320 mg (1 mi Ilimé 1.) 4-meúién-plperidim- 1 -karbonsav-iercier-butn-észter-3-etu-észter és 2 mi metanol, valamint 70 mg (1,5 mi Iliméi) Utimn-hidroxid-monohidrát és 1,3 ml víz elegyet szobahőmérsékleten másfél órán át keverjük. Áz oldészer-efégyet vákuumban eltávolítjuk. A. maradékot vízben és etií-acetátb-aa felvesszük és· a fázisokat szétválasztjuk. A. vizes réteg pH-ját -cítromsavval 4-re állítjuk be. A szerves fázist magnézium-szulfát féléit szárítjuk és vákuumban oldószermentesbjük. Színtelen szilárd anyag alakjában 280 mg szabad savai kapunk. Kitermelés 98 %.
7H-NiMR-spekírum ('dg -12hiSO/'í'MSeí-5j: ó ~ 1,47 ppm (s, 9H, CiCHyjy); 1,73-1,78 ppm (m, 2H, C1H); 1,88-1,93 ppm (m, 2H, Cbb); 2,97 ppm (s, 2H, Céh); 3,39-3,4-8- ppm (m, 2H, CH2); 3,65-3,74 ppm (m, 2H, CHy); 9,35 (s, 111 COOH).
Általános előírás l-oxa-ljB-diaza-sprrol.d^'jdec'-S-eu-S-jS-dikarbonsav-S-tercier-hutd-észter és primer vagy szekunder amínofe rea.gáitatására ekvivalens f-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5'jdec-2-en-3,8-díkarbonsav-8-teroier-buübészter.
ekvivalens amin, 2,7 ekvivalens 'N-metil-morfolm és 1,8 ekvivalens Castro-reagens (BOP-reagens) dímetd-főrmamiddal képezed elegyét szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot vízzel és etil-acetáttal elegyítjük és a fázisokat szétválasztjuk. Á szerves fázist vízzel, 10 %-os eltromsavvak telített nátrium-karbonát oldattal és telített konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát félen szárítjuk és vákuumban oldószennentesítjük. A kapcsolási terméket oszlopkromatográfiás, úton tisztítjuk (kovasavgél, 10:1 arányú dletil-éter/hexán elegy).
Bizonyos esetekben a DCC-vel (1 ekvivalens), 1-hidroxí-benzotriazolíal (1 ekvivalens) és trietil-arninnal (1 ekvivalens) történő kapcsolást dlmetödonnamldban 0 vC-on végezzük el. A reakcíőeíegyet 1 órán át 0 °C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni., további 12 órán át keverjük, majd szúrjuk. Á szürletet vizes telített nátríum-hidrogén-karbonáf oldat és dietü-éter között megosztjuk. Á szerves fázist 1 %-os citromsavval, telített nátríum-hidrogén-karbonát oldattal és telített konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban oldószermentesitjök. A kívánt kapcsolási terméket oszíopkromatográfiás úton tisztítjuk (kovasavgél, líkl arányú illeti l-éter/hexán
3-(Beuzíl~karfoanwil:)-.l-oxa-23-djaza-sptroi4.5jdec-2-e»-S-&arho«saY-tercier-bufi.í-észter
Az u.n. általános előállítási eljárással analóg mádon (Castro-reagenssel) 340 mg (1,2 mil1 imól) 1 -oxa-2,8~diaza-spiro[4,5]dec-2~sn-3,8-díkarhonsav--8 lercier-bntil-észter és 130 mg (1,2 mlllimől) benzii-amín reagáitatásával színtelen szilárd anyag alakjában 250 mg 3“(benxll-karbam0Í!)-l-oxa~z,8miaza~spiro{4.5idec~2-en-8-karhonsav-tercier-bubI-észrert állítunk elő. Kitermelés 56 %.
5H-'NMK-spektrum (dá -Dő4SO/TMSgxt): S - 1,46 ppm (s, 9H, C(CH3b): 1,63-1,70 ppm (ng 2H. €1%); 1,79-1,89 ppm (m, 2H, CH?); 2,98 ppm (s, 2H, CH?); 3,35-3,45 ppm (m, 2Η, CHn; 3,55-3.65 ppm (m, 2H, CH2); 4,51 ppm <d, >6 Hz, 2H, N~€H?); 7.15-7,20 ppm (m, IH, NH); 7.26-7,33 ppm (m, SH, aril-Hl.
RfR”.3--(2'-BenziIoxieiklopeníiÍkarhamoii)-l-oxa-2,S-díaza~spiro{4,.5jdec~2-en8~karb@n$av4erder~battt~észt.er
Áz .általános előállítási eljárással analóg módon (DCC-vel) 800 mg (2,8 milllmól) l-oxa-2,8”diaza-spiro(4.5jdec-2-en-3,8-dÍkarbonsav-8-tefeler-butil-észter és 540 mg (2,8 .milllmól)•'RJK-2-benziloxí-cíklopentil-amin reakciójával színtelen szilárd anyag alakiéban 700 mg R,R-3-(2-benzlloxá-cikloperstilka:fbamoiI)-l-oxa2,8-diaza-spirof4.5jd'ec~2~e:n-8-karbonsav-tercíer-butil-észtert ál Htunk ©ló. Kitermelés 55 %, 'H-NMR-spek.trnm (d6 -DMSO/TMS^.); δ - 1,46 ppm (s, 9H. C(CH3)3); 1,60-2,00 ppm (m, 9H, CH?); 2,15-2,30 ppm (m, IH, CB?); 2,99 ppm. (s, 2H, CH?}; 3,40-3,50 ppm (m, 2.H, CH?); 3,59-3,65 ppm ön, 2H, CH?); 3,89-3,90 ppm (m, IH, CH); 4,25-4,35 ppm (m, IH, CH); 4,61 ppm ön, 2H, O-CH?); 6,51-6.53 ppm (m, IH, NH); 7,25-7.34 ppm (m, 5H, aríkH).
Általános eljárás a Boe-esoport lehasítására
A megfelelő N-Boe-píperióini szobahőmérsékleten 'fölös mennyiségű 4 mólos metanolos hldrogémklorid oldattal elegyítjük és keverjük (DC ellenőrzés). Á reakció teljes lejátszódása után. az oldatot a zavarosodás megjelenéséig bepároljak, a maradékot dieíil-éterrel elegyítjük és a kicsapás teljessé tétele céljából 4 vC-o.a egy éjjelen át keverjük. Á kiváló szilárd anyagot szűrj ők, kis részletekben dietil-éterrel mossak és vákuumban szárítjuk.
l-Oxa-2,8~diaza~spí.rö{4,5}dee~2-ea-3-karbt>nsav-feea20amíd-biároklond A fenti eljárással analóg módon 250 mg (0,7 mlilimól)' 3-b.enzílkarbamoil» l-oxa-2,8-diaza-spiro{4.5]dec-2~en-8“karbons.av'-terder-butil-észterből színtelen szilárd anyag alakjában 130 mg Noxa-2,8-diaza~spl;'Oi4.5jdec-2“en-3~karbon3av-benzilamid~hidrokiorldot állítunk elő. Kitermelés 60 %,
Έ-NMR-spektrum (dg -ΗΜ3Ο/ΤΜ9δΧ,); δ ~ 1,92-2,06 ppm (rn, 4H, CH?}; 5,10-3,18 ppm ön, 6.H, CH?); 4,31-4,40 ppm (m, 2H, CH?); 7,15-7,33 ppm (m, 5.H, arii-H k 8,99-9,13 ppm (m, 3H, NH).
»« οί«·β» « 9 « * ν * * * * * ♦ X A X Κ *<♦ * « **'»♦ ** «
R»R-l-Ox'a-2,.S-dÍaza-spirol'4.51dee-2~e»~3-karböftsay-(2-foen.z.Hoxi-cikíopentil)-amíd-hidroklorid
Az általános előállítási eljárással analóg módon 70(1 mg (2,5 rniíllmól) R,R~3-(2-benzUoxí-cíklöpentÍlkarb-arnoil)-l.-oxa-2,§-dfe.2a-spiro[4,5]doc-2-en-§-karbonsav-tercier-butíl-észterből színtelen szilárd anyag alakjában 490 ntg R,R“l-axa~2>8-diaza-spiro[4.5_j:dec-2-en-3-kafbonsnv~(2-beuziloxi-eiklopeuíd)-amid-bidrokioridot állnunk elő. Kitermelés 50 % ]H-NMR-spektrum (dp -DMSO/TMSő?ít); ó - 1,50-1,75 ppm (m, 4H, CH2); 1,92-2,1 1 ppm (m, 611, CH2): 3,06--3,20 ppm fra, 611, CH2); 3,82-3,95 ppm (m, 111, CB); 4,10-4,20 ppm (m, ΓΗ, CB); 4,42-4,60 ppm (m, 211, O-CIB); 7,20--7,34 ppm (rn, 511, aríl-H); 8,47-8,54 ppm (m, ÍR, Míg 9,05-9,15 ppm tm. 211, Míg
Általános eljárás plperMln-ek és karhonsav-halogeaidek vagy szulfensav-halogenídek reagálta fására
1,5 ekvivalens megfelelő sav-halogeníd, 2 ekvivalens trietil-amin és katalitikus mennyiségű N,N-dímeril-4-amino-plridÍn (DMA.P) díklőr-nwtánnai képezett oldatához 0 vC-on 1 ekvivalens megfelelő plperidmt adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és egy éjjelen át keverjük, A hidrolízist 10 %~os vizes ammómum-kferid oldattal végezzük el, majd a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban oidószermentesitjük. A maradék kovasavgélen történő kromatografelása és változó összetételű éti Ι-a ceté í/hexán elegyekkel történő eluálása után kapjuk a- kívánt vegyületek
8-(2 -Ben zi 1 oxi - a ceti I) -! ~ox a -2,8 ~d laza -spi ro |4,5jdec-2 -en -3-ka r h on s a v-b en zi l~a m ki (219, példa)
Az általános előállítási eljárással analóg módon 120 mg (0,42 rmllimól) 1 -oxa-2,8-díaz.a-spÍro[4.5jdee-2-en-3-karbonsav-benzd-amídot (bázis, vizes nátrinm-hidroxiddal szabadítjuk fel) 116 mg (0,63 milllmöl) benziloxl-scetil-kloriddai reugábanmk. Viszkózus olaj alakjában 60 mg (kitermelés 34 %) 8-(2-benziíOxi-acetii)-l-öxa-2,8~dfeza-spiro(4.5jnec-2-en-3-karbonsav-benzií-amldot kapunk. Az ily módon nyert viszkózus olaj szobahőmérsékleten történő hosszabb állás után lassan kristályosodik.
hí-BMR-spektrum (dg -DMS0zTMS;ex{.)· & 1,55-1,69 ppm (m, 2H, Cfb); 1,75-1,85 ppm (m, 2H, CH2); 2,92 ppm (s, 2H, Chb); 3,20-3,32 ppm (rn, IH, CH2); 3,35-3,48 ppm (m, IH, CH?); 3,50-3,60 (ng IH. CH?); 3,94-4,05 ppm (m, IH, CH?}, 6,95-7,05 ppm (ra, 1H,NH); 7,15-7,35 ppm (ra, 10H, aril-H).
R>R~8“(5-K{ér“tlefen~2-szuÍfonn)-J~öxa~23-diaza-spiro|'4«5.1decí-2-en~3-karbonsav-(2» -benziíoxl-elklopenfll)-amld (220. példa).
A fenti módon 490 mg (1,24 rali! intól) R.R-1 -oxa-2,8-dlaza-splro(4,5'idee-2~sn-3~karbon~ sav-(2-benzilox.i-eíkíopentíl)~anh:dot (bázis, vizes nátriam-bidroxid oldattal szabadítjuk fel) 410 rag (1,86 millimől) S-klór-tiofen-z-szullónd-kloriddal reagálhatunk. Színtelen kristályos szilárd anyag alakjában 480 mg (72 %) 8-(5-klór-tiofen-2-szuÍfonil)· l-oxa-2,8-.diaza-spiro(4,5jdee-2-en-3-karfeonsav-(2~benziloxí~eíklopentíl)-amídot kapunk. d-l-NMR-spektrura (dg -DMSÖ/TMS^J; 6 - 1,40-1,55 ppm (m, IH, CH2); 1,60-2,05 ppm (m, kik CHm, 2,10-2,30 ppm (ra, IH, CH?); 2,93-3,05 ppm (m, 2H, CH?); 2,00 ppm (m, 211, CH?); 3,41-3,55 ppm (m, 2H, CH?); 3,75-3,88 ppm (m, IH, CH); 4,20-4,32 ppm (ra, IH, CH); 4,42-4,60 ppm (m, 2H, O~CH?); 6,42-6,48 (d, ÍR, arii-H); 7,00 ppm. (d, J--3 Hz, IH, arii-H); 7,22-7,40 ppm ím, 5.H, aril-H).
Az I, táblázatban felsorolt vegyületeket a fenti eljárással analóg módon állmuk elő; e vegyületek alternatív módon párhuzamos szintézissel felamomaia üzemmódban is előállíthatók.
Ltáblázat
| Példa sor- száma | V egy ület |
| I. | 3-(lH-h;dol-3-il)-2-ói8-[4-(trÍ0uor-metoxi)-benzolszurfonli]l~oxa-2,8-diaza-s ρ I ro.|4.5 ] dec-2 - en- 3- karbon 111- ami no 1 -propionsa v-rnstí 1- észter |
| ·· | 14-[(8~Ferúi-metánszurfonii~ 1-oxe~2,8-dlazs-3pbo(4.51deC“2-en-3-karboni 1}-am lno|- benzi 1} - ibszionsav-dfeti késztet |
| 3. | (4-CÍkÍobeptiÍ-plperazin-Í-n)-[8-(tiofen-2-szobóbnil)-l-oxa-2,8-dlaza- spirof 4. 5 j dec- 2 -en- 3 - ti 1- metánon |
| 4, | {8-(5-K.lőr-dofen-2-aztüíonil)- l-oxa-25§-diaza-spjro[4.5]dec-2-en-3-ii]-(4-feni 1-píperazin-1 -0)-raetanon |
| 5. | 8-(2-Klőr-4 -nitro-ben.zoi.1)-1 ~oxa-2,8-dlazs~epiro|451dec-2~en-3-karbonsa v-ciklopendl-amld |
«ν ·#·>
φ * * *
* ·# Φ « * * χ· i
4!
| Példa sor- száma | V e g γ ü I e t |
| 6. | <4-Naftalín~2“3.1-.metil-piperazín-l-j.l)-(8“fonil-metáns2u!fonil-l -oxa-2,8-diaza-spifo[4.5|.dec-2-ea-3-íl)-metan-on |
| ; 7· | : '8-[>ímetUszn.hk'noii-.l-Ox.a-2,8-diaza-spíro[4.5'|dscr2-en-3-kaj-bonsav-fefl©ín-amid |
| 8. | 8-(TÍofen-2-szn!fonll)-!-oxa-2,8“diaza-$pírö[4.5!áec~2-en-3-karbonsav-(!-feml- 1 -etíll-atnld |
| 9, | ^-(Toluol-4-sznlfonií)-l-.oxa-2,8-díaza-spiro[4.S]dec-2-en-3-karbonsav~f2-(3,4-diklór-fenil )-etií]-amid |
| ία. | 4-Dletllamino-benzoesav-N''-í8-íi.kden-2-szídfönn)-I-oxa“2,8-dlaza-spl’OÍ4.5jdec-2 - en- 3 - karbon! 11 - h ! drazi d |
| 11. | S-(3-R!ór-4-ilaor-benzo!sza!fond)~l-oxa“2,8-diaza-spíro{4.5’idec-2-sn-3-Karbön$av-(2-pi.rroíidín- 1 -H-eíil)-amíd |
| 12. | 8-Feníl~meíánszulíbníÍ-l-oxa-2,8-díaxa-spÍro[4.5 jdec-2-en-3-karbomav~len~ elíl-amid. |
| .13, | 8-BenzolsznifoniI-l -oxa-2,8-d!aza~splíOÍ4.5!dec-2-en-3-karbonsav-(2-dImeul1 aírdno-etlh-arnid |
| : 14. | R-í3-Feniipropil)-piperazio-!-!!}-(8-fí!öfen-2-szullbn!IH -oxa-2,8-diaza-spiroí 4.5 j dec -2 -en-3 -ii1 - metánon |
| 15. | 8~:(2,5-Dikiör-benzofezaíB)nil)-l~öxa-2,8“dÍaza~spiroí4.5}dec-2-en~3-karbonsav-P -<'2-meíil-pIperídín.~ 1 4 !)-ρζορϋ j -amid |
| 16. | 8-[4-(Trífluor-metoxi)-benzolszulfoail]-'l-oxa-2,8-diaza-sniro(4>$]dec-2-en-3-karbonsav-12-( i H- !ndo!-3-!l)-eídl-inet!l~aHnd |
| 17. | 8-<5-í7luor-2-metíl-befízolsz«lfonil>l-oxa-2,8-diaza-spiro(4.5}'deC'-2-en-3-karbonsav - (2-aeei. 11 ami n o- etil) -amid |
| 18. | S-pToluoiR-szulfondM -oxa-2?8~<liaza-spiror4.5!dec-2-en~3~karboíísav-benz!.l· -foneúi-amíd |
| 19. | 8-(2-Met!l- 5 -nbro-benzo bzidfoml}-1 -oxa-2,8- diazá-spíro[4.5 jdec- 2-en-3 -.karbonsav-(2-dimel.iíamíno-etil)~amid |
| 20. | 8-Fehü-metánszulfon’d-l-oxa-2,8-diaza-spiro(4.5]dec-2-e«.-3-karbO'nsav-(2-ben- zi!ox!-clk!opem!l)-anbd |
| : 21. | 8-(Tiofen-2-szuIfoníI)-Í-oxa-2}.8-díaza-ap'iro.|4.5Jdec-2-en-3-karbonsav-('253- -dihídro-benzo{Í,4}dioxb-2-Íl-metil}~amÍd |
| 22. | §-(TolnoI-4-szn1foníI)-d-oxa-2,8-diaza-spirof4.5}dec-2-en-3-karbonsav-(4~ -fenoxi~fen.ií)-annd |
| 23. | 8-íTiofen-2-szulfon!l)~ 1 -oxa-2, .8-diaza-spkof4,5]dec-2-«n-3-karbonsa.v-( I ~p~to!il-eti!)-anúd |
| i 24. | 8-(Tfofen-'2-szíí!foiút)-l~oxa-23~dia2a-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbon.saV'-3- -tlnor-benzil-amld |
$ «se ««*« * ♦ *
| Példa sor- száma | V e g y ü I e t |
| 25, | 2-FeniM-{4-[8~(tokioi-4~sznnbndí-boxa-2.8-diaza-spsioM.5|dec-2~efi-3-karbonilj-piperazín-1 -k) -etanon |
| 26. | 8-(TIofen~2-szuifönd)~1-oxa-2.8-digza-spbO[4.5]dee-2-en-3-karbonsav-j: I-Γ4-(triduor-meiiO-benzdj-pírroíiddns-dl-amid |
| 1 27. | [8-{Tíofen-2-szulfoníl)-l-oxa-23“diaza-'spíro[4.5]dec-2-en-3-il]-(4-o-toHI-piperazln-1 -H)- metánon |
| 28. | 8-.(Toiuol-4-szulfonÍl)-l-oxa-'2i§-di.aza-spiro(4..5}dec-2-en“3-karbofísav-b.enzíb -<2~dafío-e01)-amid |
| 29. | (8~(2,5Dik]ór-benzo;Szubíbnö)~I-öxa-2.8-díaza-spko{4,5]dec-2-.en-3di}-(4·· -tieno|'2,.3“dJpirimidin-4-il“píperazm-1 -il) -metánon |
| 30. | 8-(5-Klór-tiofen.-.2.-szalfoml>í-ox:8-2.,8-diaza-spiro{4..5]dec~2-en-3-karbonsav-(benzo{ 1,3 jdioxoI-S-ibmetíh-enjid |
| 31, | ...... ........; · χ< · χ..........' .. . ' ' ' '......... ' 1 (3“MePb4-nntobl-pIperazin-l-)i)-|8-(tioíen-2-sznkbnd)-: -oxa-2,S-diaza-spkof4,5|dee-2~en-3-n j-meíanon |
| 32, | [4-{ 1 -Fen:l-eíd)-piperazín- í ~irf~f8-(toluol-4 -szulfonil)-1 -oxa-2,8-dfoza·· -spko(4,51dec-2-en-3-d)-metanon |
| 33. | |4“(2J4-P'teedl-fenil)-p:íperazin--l dlj-[8-(toíuol~4-sznlfbnil)- l-oxa-2,8-diaza-spköf 4 ,S)dee-2-en-3-b bmeianon |
| 34. | 8-(2~Kiór--pirídin-3 -karboníl)- .1 -oxa-2,8~dkza-spiroí4.5 jdee-2-en-34:arbonsav-ciklopentil-amíd |
| 35, | (4-Naftabn-2 dbmek bpíperazín-1 -d)- [8-|3 -(tri'fíuor-med i)-bonzolszulfonil|~ 1 -oxa-2,8-dlaza-spiroj4-5|dee-2-eii-3-d]-meianon |
| 36. | §-[3·’Ρ€η.Π-2-(Ιο1υοΙ-4~·δΖ«1ίοηίΐ8ηιΐηο)-ρΓορίοηί1]·Ί-οχα-·2,8-4Ϊ3Ζ8-δρΐκ)- 14,51dee~2-en-3-karbonsay-(pmdin.-3~il-metÍi)-amid |
| 37. | 8-(5-Fluor-2~metÍbbenzobzu:lfoní|)-l-0xa-2,8-díaza-spiro(4,5)dee~2-en“3-kar~ bonsav-(2-dÍmetíiamIno-eid)-andd |
| 38. | 8-(4-Ndro-benZöbzuik)nd)~l-oxa-2,8-diaza~spíro|4,51deC“2-er;3~karbonsav··· - (ti öién-2 - i Fm eí k barn íd |
| 39. | 8-(.2,5-I>iklór-i>eozote.nifonil)-l~oxa-2,8-díaza“Sp'«'o[4.51d«c-2-en-3-karbon; sav-a-dnof-S-ftbdPor-ínedn-benzibamid |
| 40. | 8-(5-Kiór-tÍoíen~2-szulk>nd)-l-oxa-2,8-diaza-spkoí4.5jdee-2-en-3-karbonsav·· -benzhidrií-amid |
| 41. | 8~j3-PenIb2-'(í0luob4-szulfondanbno)~propioíúIkl-oxo-2;8-áiaza~sp;r0[4,5k dee~2 -en- 3 - karbo nsa v - (2- ciano-et i: amíd |
| 42. | ((8-FenibmetánsztdfonibI-oxa-2,8-diaza-spíra[4.5}dee-2-en-3~karbünd)-aminobeeet vrv-etil-észíer |
| 43. | 8-(3-Dmetílamíno-beriZOÍ|)-l-oxa-2,8-diaz.a~spiror4.5jdec-2~en-8-k.arbc>nsav~ -(2-eiarto-edÍ)-amíd |
«ί·**<*
| Példa sor- száma | V e g y ü 1 e t |
| 44. | 8-(2,5-Díkiór-beuzolszubbnii)-l-oxa-2;8-dlaza-spíro(4.5jdoo-2~on-3..karbonsav-II -(nafi.aHn-2-il-karbamoíl)-etil}-amid |
| 45. | 8“(Toluoi-4SZulfoml>l~oxa~25.8-díaza-spÍr«{4.5]dec-2~en-3-karbonsav-(l-p- -tolb~eüi)~amid |
| 46. | |4-(4-Klór-fen.U)~ptperazin- ϊ bij-(8-feni5-metánszulfb?úi-1 -oxs-zÁ-diaza-splro (4.5} dec-2 - en - 3 -1 l)-metanon |
| 47. | 8-(3bofen~2-sxoifomi)- l-oxa-2,8-dlaza-spíro(4.5}dec-2-en-3-barbonaav-(2-bonzdoxi-ídkiOpenüO-ausíd |
| 48. | 8-Aoetiblboxa-2,8-diaza-spirö[4.5Mec-2-en-3-karbonsav-benzn-amId |
| 49. | 8-(5“KlóríÍofen-.2-szuifonil)“i.-ox.a-2,8-diaza-spiro[4.5jdec~2’en-3-ka'bonsav-2,5 - d 10 o or-bertzi b arat d |
| 50. | 8-('5-Klór-Uoíen~2-szuh(}>iö)-i-oxa-2J-diaza-spbo[4.5]deo-2-en-3-karboasav- -(i-nabaiín-d-il-metii-pirrolidln-o-ib-amíd |
| 5L | 8~Femi-metánszulfoníbl -oxa~2;§-diaza-spsro(4 .5ldec-2-en-3~karbönsav-2-etoxi-benzH-ambl |
| 52, | 8-(4~Ebbbenzob)-1 -oxa-2,8~diaza~splrol4.5jdec-2-en-3-l<arbonsav-(boten-2~ -ibmedl t-amid |
| 53. | 2- {[3-(2,5 - Diklór-benzoiszaífonil)-1 -oxa-2!8-diaza-spíro[4.5 }dec-2-en-3~karbonin-anxrí.Oí-borostyánkösav-4-aIiíbésZter-4-íerolei-batIl-észior |
| 54. | S-[4-unnuor-metoxi)-beuxölsxulfonil]-í-oxa-2;8-dIaza-spirü(4.5)de;>2-en3-· -karbonssv-nai%alín-24I-aratd |
| 55. | 4·-([8-(2-ίΧζ7ϊΟ(;ί9χ>ρΓορ6Γ0ζη'6οη'4)-1-οχ3.-2,8-ό6ίΖ3-5ρίΐΌ[4.5]Ρ(χ·:-2-·οη-·3-karbont b-amino) -plporldln-1 -karbonsav-etd-ósztor |
| 56, | 4-{ [8- . 1V or-benzoíl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5 jdec-2-en-3 - karbont I j-amino} -plperidln-1 -karborisav-etibészter |
| 57. | 8-(TobiOÍ-4-szj.il&nb)-l-ox£-2,8-dt3za-spiro(4,5)dec-2-en-3-karbonsav-(2-dimetbammo-eb l)-amid |
| i 58. | 8-DimedlszulíafítolbI-oxa-2,8~díaza-spiro|4.5]doc-2~en-3-karbo?tsav-[2-(4~ -klór-tenib-odij-amld |
| i 59. | :8-(4-Metoxi-bet)zoii)~i-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5jdec-2-on-3-karbonsav-í5-me61 -furán -2 - ti -nt éti 1)- am id |
| 60. | 8-(Tiotbn-2-szubbuü)-l -oxa-2,8-diaza-spbo[4.5jdec-2“en-3-karbonsav-(2-(4-klór- feni 1) - etil [} “am^ |
| 6 b | 8-(5-K.lój'-doíbn~2-szubbnÍi}-l-oxa-2,8-áÍaza-spiro[4.5jdoc-2-sn-3-karbonsav-(2-(1 ~ntodbpirrolidm-2-il>etb]~amÍd |
| 62. | 4-(18-(4-Brőta-benzoíl)~l-öxa-2,8-día2a-spíro[4.5ideo-2-en-3-karbonil)-am t η o | - pípe fiáin-1 - karbonsav -eb 1 -észter |
—**τγιι*γ
A 0 * * v * ’r’* f
| Példa sor- száma | V e g y ü 1 e í |
| 63. | 8-(lofool~4-szolfoni.l)-l~oxa-2,8-dlaza-3piro(4.5]dec~2-en-3-karbonsav-3,5-'di- klór-benzil-amid |
| 64. | 8-(2>5-Diklőr~benzolszulíbnÍI)-l-oxa-2,8-diaza-spíro(4.5)dee-2-en-3-karbonsav1 -(3-metoxi-benzn)-pítToiidÍn--3-li}-araid |
| 65. | 3-(4-Nafxalin-2-il-raetll-píperaziín 1 -karbonil)-1 ~oxa-2,8-diaza-spiro[4.5}dec-2- en -8 -szül fonsav - dt met i l-ara Id |
| 66. | 3-{{'8-'(7,7~DÍmetil~2-oxo-bíCÍklo[2.2.1}hept-lU-meíánszutfon'ü)-Í-ox.a-2,8- -djaza-spiro{4.5]dec-2-en-3-karboniO-amÍ'no}-propk'>nsav-etU-észter |
| 67. | 8-(ToÍUol-4-szulfoníl)-l-oxa-23'”di'aza-sp}ro[4.SJdee~2^en-3-karbon'sav-(2-ben-. ziloxi-ciklopeníii)-amid |
| 68. | 8-(2,5 '-DikIór-bönzolszulfofol)-l-oxa-2,8-dIaza-spiro[4..S']dec-2-en-3-karbonsav-354-dímetoxbbenzil-.amid |
| 69. | (8-Penlbraetánszu]forsiI-l-oxa-2,8~diaza-spiro}4.5|deo-2-en-3-k)-(4-(3-forsil-propii}- -piperazin-1 -Hl-metanon |
| 70. | 3~(4-Tíeno{2,3-d]pirímidin-4-d-piperazin-1.-karbonll)-l-oxa--2,8-diaza-spiro·- [4.5]dec-2~ee~8-szu!fonsav-dimeííl~amld |
| 71. | [8-(S-K.Iör-boien-2-szulfonö)-l-oxa-258-diaza-spiro[4.5jdee-2-en-3-ill-[4-{3,5- -dimőíox5-fenii)'-piperazin--l-U]-metanon |
| 72. | 8-DknebÍszubaraoil-d-oxa-2,:8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-3-boor- -4-(trifíuor-mebÍ)-benzil-amid |
| 73. | S-ÍToluoifo-szulfoniO-i-Gxa-k.S-diaza-spIrojd.ójdee-d-en-a-karbonsav-Q-beto ziloxi-dkfopenti1)-amid |
| 74.. | 4-((:8-BuíiriM-oxa-2,8-díaza-sphO|4.5]4ec:-2-en-3-karbonil)-amjno]-piperidin-1-karbonsav-etibészter |
| 75. | 8-(lofool-4-szulfonil)-l-oxa-2,8~diaza-spiro{4.5]dec-2-en-3-kai‘bonsav-(2-fenil- -ciklopropiB-amid |
| 76. | [8-(4-Fbor-benzolszuLfoml)-í~oxa-2:>8-di:aza-spíro{4.53deC“2-en-3-irj-(4-(5-me~ tikpirazin-k-karboniO-piperazin-l -il}-metanon |
| 77. | 8-Dhnetihzulfamon“l-oxa-2,8-díaza-spiro[4..5]áec-2-en~3-karbonsav~2,4~'öi- ffoer-benzd-amid |
| 78. | 8-Fenibmetánszullbml-l-oxa-2,8-dlaza-spiro[4,5]dee~2-en-3-karbonsav-[2'(3- fi a or- leni 1}-éti 1} -amid |
| 79. | 8-(5~K16r-tiofen-2~szalibnd)-1 -oxa-2,8-diaza-splw[4.5]dec-2-en-3-karbonsav~(2,2-diieoiI~eb I )-arnid |
| 80. | 3~[4-:(3-benibpropÍl)-piperazln-b-karboniij-i-oxa-7;8-diaza-spiro[4.5]dee-2-eo- 8 - szül fonsav -dl ra eb 1-am id |
| 81. | 3-1 {8-(3,5-í>ifluor-feenzoíl)- í -oxa.-2,8-diaza-:spÍro(4.5]dec-2-.en-3-karbonilJ-amao} -propionsav-etibészter |
| Példa sor- száma | Vegyülő? |
| 82. | 8-(Propán-1-szulíbnil}-l-oxa-2.,8-diaza-spiro[4.5jdec.“2-en-3-k-arbonsav-ízo- buli'í-amid |
| 83. | [4-(3-Fenibpropii}-piperazin-l-ilj-|'8-(3-(triftonr-nmtil)-berizolszuii()nill~l-oxa-2,8 -diaza-spiroí 4 ..5 ] dee-2-en~3 -il j-metanon |
| 84. | 8-(Tíofen-2-szulfoni.i)-1 -<}xa-2,8-dlaza-spirc>i4.5]dee-2-en-3-karbonsav-[l-(2,3-dihidro-benzon-4}dk)xín-5-d pedi pamid |
| 85. | 8-Butíril-l-exa-2.8-diaza-spirof4.5}dee-2-en-3-karbönsav-íbnibamid |
| 86. | 8-[4-(trifluor-metoxi)-benzoilszullbníl j~Ooxa“2,8-dia2a-spiro[4,5}dec-2-en-3-karbonsav -ciki ookt ii - amid |
| 87. | 8-42-(2-Metoxl-etoxl)-aceülj-l-oxa-2í8-diaxa-spiro[4.5]dcc-2-erí-3'-karbonsav-benzil-amid |
| 88. | 8-(4-Brőm-3-rn.etil-benzob)-l-öxa-2,8-diaza-spiro[4.5ldec-2-en-3-kaT-bonsav·· -izobutil· amid |
| 89. | 8-(5-K;őr-bo(en-2-szulíbriin-Í-oxa-2,8-díaza-spiro(4.5}dec-2-en-3-karbensav- -[3~í'met.i:i-iénil-ainmo)-propii]~anad |
| 90 | 4--{[8~(2-Metü~5-niiro-beimolsxalfoníl)-i-oxa-2,8diaza~spuö|4.51dec--2-en~3-karbonil ]-amino j-piperldm-· 1 · karbonsav-éti 1-észier |
| 9.1, | í8-(5-Kiór-tiöfen-2“SXubbníB~I-oxa-2;8-díaxa-spiro(4.5jdeC2-en~3-Í!jd4-:(4; -duor-feruh-piperazin-i-ilj-metanuri |
| 92, | 8-(2,5-Di.klár-benzolsznlibntl}-l-oxa-2,8-diaza-splro(4.5]dee-2~en-3-karbensav- -merll-piridin-3-ibmebl~anúd |
| j 93. | 2-(3;4-ί}ίίΙυοΓ-&ηϋ)--]··{4-[§-(3-0ηΠαοΓ··η·ίβί!.0-θ«ηζοΝζυ1ίοηί1Ι~1-οχ3··2,8~dia.za~spiro[4.5}dec-2 -en-3-karbon b] -piperazin-1 -il} -elánon |
| 94, | 8-[3-(Tr?Huor-m.eíil)-benzobzub?bf!Íi]-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-en-3- -karbonsav-cikiopropil-medl-aniid |
| 1 95, | 3-{(8-(2-Meü.I-5-n.i.tro-benzö!s2:ulfoni{)“l-ox'a-2#8-dia2a-spÍro[4.5}dec-2ren-3-karboni Π -amino} -pr opionsav-otil-észter |
| 96. | 8d2~(3-Klör-fcnoxi}-acetiI]-d~oxz-2,8-dlaza~splro[4.51dec-2-en-3~barbönsay~(tiofen~2- ü-meíii)- amid |
| / 97. | 8-(4-(lnfíuor-metoxi>benzolszukbnil]-i-oxa-258-diaza-spiroí4.5]dee-2-en.-3·' -karbonsav-benzil-feneti i-amid |
| 98. | 8-(2.5-DikÍór-benzols2ulíbnil)-i-oxa-2,8-diaza-spiro(4.5]dee~2-en-3-karbonsav-benzil - íenetil-araid |
| 99. | 8-(2!5-Dikl6r“benzo!Szuifonll)-l-oxa-2,8-dlaza-spiro[4.5]:dec-2-en-3-karbonsav~ -(2-cíanö-eli.í)-piridí:n-3-n4.metil-amid |
| 100. | 8-(2,5-Dikiór-benzo]szubbnÍi)~i“Oxa~2;8-diaza-spiroi4.5]dec-2-er!-3-karbonsav1 -(2-ciano-etil)-íteírahidro&ran-2-Íl-medl}-amid |
* φ
| Példa sor- száma | Vegyület |
| 101. | 8-l3-('‘rníluor-rnebi)-benzolszuHbnöl~l-exa~2,8-dÍaza-spiro|4.5'ldec-2-en-3-karbonsav-ra eí 11-p irld in- 3 - d -ra eb 1-arn id |
| i 102. | 8-(Piridin~4-karboral)-l-oxa-2,8“diaza-spiro[4.5]dee-2-en-3-'karbonsav-benzil- -araid |
| 103, | 8-p-(Trifíuor~raeíoxi)-benzolszn.iíbn!l)-l-oxa-2,8~diaza-spirof4.51dec-2~en.-3- -kerbonsas-eíil-(2~raeíd-akii)~araíd |
| HM. | 8-(4-Mbföxi-benzolsznlü)nÍl)- l-Qxa-2,S-dlazaSpiro[4;5jdec-2-en-3-karbonsav-(2-(2'-fiuor-fenii)-etU]~amid |
| 105. | 8-(5 -tereisr-Bráll-2-raetil-ibran-2-karbonil)- l-oxa-2,8~diaza-spiroM.5]dec-2-en-3-karbonsav-izobuíil-arald |
| 106. | 8-(3-Fenlba.kriioil)-i-ox.a-2,8-diaza-spiro(4.5]dec-2-en-3-karbon5av-(íiefe:n·' -2-ibmebipanbd |
| 107. | 8-(4-(TriíÍnOi-ffiebl)-b&nzodpl“Oxa-2,8-diaza~spiro[4.5jdee~2-en-3~karbonsav~ -eiklopropü-.raelibániid |
| 108. | 8-(4-(TrHlnor-raebi)-szulfeniibenzoÍi)-l-oxa-2,.8-diaza-splrn(4,5]dec-2-en~3-karbonra v- c ik lopropl 1 -ra ét i 1 - amid |
| 109, | 0-(4-Brbra-benzoii)-l-oxa-2,8~diaza-spiro|4.5]dee-2-en-3-karborísav-(5-raebi- -fnran-2-ibmeíil)-araid |
| 110. | 8-(3-Fiuor-4-(trifioor-nietiÍ)-benzoiibi-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5jdec-2-en-3- -karbonsav-ciklopropn-raebl-amid |
| m. | 8-(7,7-Diraebl-2-oxo-blcik.io[2.2,1 jbepí-1 -d-metánsznlbfnii)-! -oxa-2,8-diaza~ -spirol4.5]dee-2-en-3-k.arbonsaV'-(2-eíils2nifeníbeíb)-aírdd |
| 112, | 8-(2,4-Diílnor-bsnzoll)-b-oxa-2?8-diaza-spiro(4.5]dec-2“en-3-karbnns.av-(ietrahídrö&ran-2 - í ,1-meti Iparai d |
| 113. | {(8-(3~KIór~tioten-2-karbonil)-l-oxa-'2,8-dIaza-spko(4.5]dec-2-en-3-k3rbonn]-aminopecetsav-eb l-eszer |
| 114. | 4-Oxo~4-{3-((bofen-2-il-raetil)~karbarnoiipi-oxa-2J-diaza-spiro[4.5]dec-2-en- 8-I 1p v aj sav-ra eb 1 - észter |
| 115. | 8--(2-EtilszulíanIl-pÍrÍdin-3-karbon.iiPl-oxa-2>8-diaza-spiro[4..5jdec-2-en-3-karbonsav-benzil -araid |
| 116. | 3-{r8~(2-Ki6r-benzo;rznllbnÍl)-l-oxa~2?8-diaza-spiro[4.5jdee~2-en-3-karbond]-arai no 1 -nroplonsa v- eb 1- é szter |
| 117, | k.p..(TrinU9r-metoxi)-benzoil]-Poxa-2,8-díaza~spIro(4.5]dse~2-en-3-karbí}nsav-eiklopropil-raebl-amid |
| 11.8. | 8-(4~Fenoxi-bntiril)-l-oxa-2,8~diaza-spiror4.5]dee-2-en-3-kaí-bonaav-ciklo- nnrad-rnetil-araid |
| 119. | (8-(3-(Trífíuor-rneíu)-benzolszulibnii]-l-oxa-7.8-diaza~spiro{4>5}dec-2-en-3MíM4~F4-{trrfluor-meti ikplndin-d-llppiperazm-1 -ilpmétanon |
| Példa sor- száma | Vegy Si et |
| 120. | 8-(2-Kldr-5-(triflnor-medl)-benzoilj-I-oxa~2;8-diaza-splrol4.5jdee-2-en-3-kar- bnnsav-cíklopropíl-metB-arnid |
| 121. | S-(4-Metoxi-benzoiszulfonU)-l-oxa-2f8-diaza~spíro[4.5]dee-2-en'-3-karbonsav- ~{2-benziloxi~cikiopentU}-amid |
| 122. | 4-{[8-(5-(Trlfínör-metil)-benzoiszoifond|-i-oxa-2,8-dlaza~splro(4.5]dec-2-en-3-karbonil] -amino} - píperidin-1 -karbonsav-etil- észter |
| 123. | 8-(2“Fenoxí~propíönil)-l-ox.a-2,8-d:í:a2:a-spiro[4.5]dec-2-en-3-kart>osnsav-cikk> propi bmetd-amld |
| 124. | :8--(4-Fluor~beiv;oIszulfo.mi)- .1 -ox.a~2,S-diazn-spiro|'4.5 ]dec-2~en- 3-karbonsav~t2~(3~nmtoxi-ibnll}-etil]-amid |
| 125. | 8-(2--Medlsznltanibpíridin3-karboad)-I-oxa-2:,8-díaza-spirol4.5]dec~z-ea-3·· -karbons av - i zobu d 1-atrdd |
| 126. | 8-(5-terelor-Butil'-2-metil~biran-3-kgrbonii)-l -oxa-2,8-díaza-spiro[4.5]dee-2-e»-3-karbonsav-ciklopend i-arnin |
| 127. | 8-(4-K16r“benzoÍSzuifbiiil)-lOxa-2J-dÍaza-$piro(4.5jdec-2-en-3-karbönsav-(tio fen -2- Π -met il)~andd |
| 128. | 8-(5-Klór-tiolen-2 ••szulfond)-1 -oxa-2.8-diaza-spiroí4.5]dsc~2-em3-karboosav-(na&ibn-1 -íbmetüoamid |
| 129. | 8~j4- (Tri Í1 nor- me toxi) - benzol szül fbnili-1 -ox a-2,8 - di aza-sp ír o(4 < 51 dec - 2 ·· en-3 -karbonsa v-(2-(4-'nuor-fenií)-etil]~amid |
| i 130. | 8-(4-Bróm-3~metil-benzod)- Í-oxa-28-dÍaza-spbo(4.5]dee-2-en-3-karbonsav-(píridln-4-il-metll)-amid |
| 131. | 8-t4~Metoxi-benzoll)- l-oxa-2,8-diaza-spiro]4,5]dee-2-en-3~karbofísav-benzli-amid |
| 132. | 8-(3“(Triflnor~medi)-benzolsztdíbnli)-l-oxa-2,8-díaza-spiroí4,5]deC”2~en-3- k arbon sav-3 - k lór-benzi 1 -am id |
| 133. | '(8--Feníl-metánszuÍfomM-oxa-25;8-dtaza-spímf4.5}dec-2-en-3-jl)-(4-o-tobl-piperazin- l-ii)-metanon |
| 134. | 1 (8-Fenii-metánszolfonil-l-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dee-2-en-3-il)-(4-pirldm~ -2-11 -piperazin -1 -i 1 ^metánon |
| 13S. | 8-(4-(3 nfiuor-metilj-sznlmnilbenzoii]-l-oxa~2,8-diaxa-spíro(4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(tiofen-2~ll-medl)-amid |
| 136 | 8-(Tiofen-2~sznÍíbnil)-l-oxa-2,8-dIaza-spíro(4,5]dec-2-en-3-karbonsav-benzii- -amid |
| 137. | 8-:(4“Fluor-benzoll)-l-oxa~2.S-diaza-spiro(4.S]dec-2-en-3-karbonsav-Ízobaiil· -amid |
| 133. | 2-í3-ízobutilkarb3moibl~oxa-258-dlaza~spIro{4.5Jdec~2-en-8-szulídml)-benzoe·- sav-rneííl-észfer |
| Példa sorszáma : | V e g y 11 I e t |
| 139. | 2-[(8-Dimeiílszuliamoll-l“öxa~2í8-dIaza-splrol4.5jdec-2-en~3-karfeonil)~ -amino j-3 -feni 1 -propi onsav- tercier- budi-észter |
| 140. | 8-i5~Klör-tioién-2~sznllbnii)-l-oxa-2,8-diaza-spiro(4.5jdec-2-en-3-karbonsav-(1-(2,3 -dihl dro-benzo (1,4 jdío x in -5 - i 1} - etil f-antl d |
| '•0. | 8-(4-Bróm-benzoi0-1 -oxa-2.8-diaza-spiro[4.5}dec-2~en-3 -karbonsav-(tioíba-2-ii-niedl)-amid |
| 142. | S-(4~Fioor-benzohzulfonii)-1 “Oxa-2.8-diaza-spÍro(4.5]deo-2~en-3 -karbonsav-(3-imláazol-1 ~iI~propH>amid |
| 143. | 4-(8-(4-Fi'üor-benzolszulíbnd)-l~oxa-2,.8-diaza'-spiro(4.5]dec-2-en-3-karbo:n.d]-piperazln-1 -karbonsav-benzb-észter |
| 144. | 3~(4-Cikloheptb-plperazIn-l-karbonil )-l-oxa-2,S-diaz.a-spiro(4.5)dec-2-en-8-szu 1 fonsav - dl m e t i 1- am Íd: |
| 145. | 4-Meííl~2-{[8-(tio&n-2~szulibniI}4Oxa~2,8-diaza-splro{4.5]dee~2-en~3-kafbonifj-amino) -pentánsav-tercier-budl-ószter |
| 146. | 8-(3-Klór-2-fíuor-ben2Oíi)-l-oxa-2,8-díaza-spiinl4.5}dec-2-£n-3-karbonsav- -(tíofen-2-il-metd)-amíd |
| 147, | 2-{(8-(4~Metoxi-benzoisz!.dtbnll)-b-oxa-258-dlaza~spiro(4,S]dec-2-on-3~kar- boníl]-amíno(-4~metil-pentánsav-teroier-buííl-észtsr |
| 148. | 3-{í8-(6-KÍór-2-flnor-3-mstd-benzoll}-l-oxa“2,8-diaza~spíro[4.5jdee-2~en-3-karbonil j-amino)-pí'opionxsv-etil-észíer |
| 149. | S-t2-Feaoxi-propioníi)-l-oxa-2,8-dlaxa-spiro[4,5jdec-2-en-3karbonsav-benzil~ -amid |
| 150. | 8-('5~FÍuor-2-metii-bonzolszulíwl)- l-oxa-2,8-dlaza-splro(4.5]dec-2-oo-3-karbönsav-:(tiofen-2-i!-medl }-ami.d |
| 151. | [8-(5-K1ór-tiofen-2-saalfoniÍ)-l~oxa-2J-diaza-splro(4.5]dec-2-en-3-b]-[4-(2-metoxi-íenil)-piperidín~ l-ll (-metánon |
| 152. | S~(2 -Klór-benzoíl)-1 -oxa-2,8-dísza-spko{4.5 Jdec-2-en-3 -karbonsav-ítiofen-2-íl-me4íl)~amid |
| : 153. | 8-(2~Fenoxl-plrÍdm-3~karbonti)-l-oxa~2,8-diaza~spiro(4.5]dee-2-en-3-karbon- sav-eíkkmentíl-amid |
| 154. | §>(4-Bróm-b.enzoíi)~l-oxa-2,§-díaza-'Sp:Íro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-(2-edÍ- sznlíanll-etil)-amid |
| 155. | I-(8~(S~Klór-tiotbn-2-sztdfbnll)-d~oxa-258-diaza~spkO[4.5]dec~2-ert-3-karbon j 11-nlperl dl n~2 - karboasav-ed 1-észter |
| 156. | 8~(2-KÍórbonzolsznifonll)-i-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5}dec-2-en-3~karbonsav~ -{tiofen-k-íi-metíl's-a.mid |
| 157. | : 8-(2,3-Din6r-benzoih-i -oxa-2,8-diaza-spiro[4.5jdec-2-en-3~karbonsav-cikloprobil-metií-amid |
| Példa sor- száma | V e g y ü 1 e t |
| 158. | 8-Hexanoií-l-oxa-2,8-diaza-spíro(4.5!dec-2-en-3-karbonsav-eiklopropil-medl~ -araid |
| 159. | 8-í2?3-DÍfíuor-4~raetíl-benzoii)-Í~oxa-2,8-diaza-spiroj4.5jdec-2-en-3-karbonsa v-cí kiopropi 1 -meti 1- ara ld |
| 160. | 8-(4-FÍuor-benzolsznlibnli)-l-oxa-2,8-diaza-spíro[4.5jdeo-2-en-3-karbonsav- -(2!5-dimetoxi-benzd)-fnran-2~íi~medi-araíd |
| 161- | 8-Dímeülsxaliamoii·- l-oxa-2,8-díaza~spl.ro(4.5]dee~2-en-3karbonsav~(2-edb -szulíbral~eül)-amld |
| 162, | ^-^-(Trifluor-meíoxij-benzolszulfoníl'j-l-oxa-l^-diaza-spirop.SIdec-l-en-S-karbonsav-.! -metoxi-benzíl-amid |
| 163. | 8-Dimetííszulfem.od-Í-oxa-2,8“diaza-spiro(4,5]dee-2~eo-3-karbonsav-(2-ben- zdoxi-ciksopentílkamld |
| 164, | 8-(4 -Metoxi -benzolszul ΓοηΠ.)-: 1 -oxa-2,8~diaza-spiro(4.5 jdec-2-en-3-karbonsav-f2~(4-kiór-ibml)~! -metil -ed Π-amid |
| 165, | 8-(4'-(Triduor-njetoxi)-benzoiszul&níí]-l-öxa-2,8-diaza-spíro(4,51dec-2-en-3-karbonsav-(2-(3,4-diklór-fernh-etiibandd |
| 166. | 8-|2-(3-Klór-fenoxi)-acetil]-l-ox3-2J~diaza-spiíOÍ4.5]dec-2-ers-3-karbonsav-benzí I-araid |
| 167. | §-.(4-F.luor-benzolszu!foni.l}-l~oxa-2,3<fea-spíro(4.5]dec-2-en-3-karbön.8av- -(2-ciano~elii)-(2-piridi.n-2-íl-edi)-aínid |
| 168. | 8-í5-Klór-tiofen-2-szuífonH)-i-oxa-2J-díaza-spiro(4.5]dec~2-en-3-karbonsav~ -(2-(4-klór-fend)-1. -metii-ebl (ramld |
| 169, | 8-(4“Metoxi~benzohztdtbad}-l~oxa-2,8-díaza-splro(4.Sjdec-2-en-3-karbonsav-(2 - benzí lox i-cik I opent Π )-amid |
| 170. | 8-(2,6-DiBuor-3-metil-benzod}l-oxa-2,8-díaza-spiro(4.5}d£o-2-en~3-karbon- sav-(tiofen:~2-il-metil)-amid |
| 171. | 8-(2 Benxíloxi~acelb}-l~oxa-25.8~dima-spiro(4,5}dec-2-en~3-karbönsav-benzb- -amid |
| 172. | 8-(2,3-Dlkl6r-benzoíl)~l-oxa”2,8-díaza~splro(4.5]dee-2~en-3-karbonsav-feral- -amid |
| 173. | S-(5-Br6m-2-metoxí-benzoiszalfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spíro(4,5]dee-2-en-3-karbon sa v-c ík loperni 1 -ami d |
| 174. | Bcetsav-2-(2-benzdkarbaniod-l~oxa-2,8-díaza-spiro(4.5]dec-2-en-8-ií)-l ,l-dl~ meíIi-2-oxo-etíl~észter |
| 175. | §-(3-(2-klór-6-fluor-feni i }-5-raeobízoxazol-4-karboni 1 j-1 -oxa-2,8-diaza-spír0(4.51dec-2-eíi-3-karbonsav-(2-etíbzo.danibetii)-amíd |
| 176. | (4-(3-FenH-'propii)-píp:erazín-l-ll]~[8-{4-(trblnor-meioxi)-benzoíszurfonííj-1 - oxa-2;S - di aza-spíro(4.51dec-2-en~3 óll-metanon |
| Példa sor- száma | V e gyüiet |
| 177. | 8-13 -(2 -Klór-6-fínor-íeniI)- 5 -metU-ízüx&zöM-karbönil}-1 -oxa-2,8-diaza-s pí ro (4.5 |d ec -2 -en-3 -karbonsav - beazil -amid |
| : 178. | 8-(Naftalin-i-karbonil)-!-oxa-2,80iaza-spíro{4.S'jdec-2-en-3-karborföav~izo~ butil-amid |
| 179. | l-[8-(5-tercier-Butil-2-metil-f«rans-3.~karboml)-l-cx.a-2>8-dtaza-spiro{4.5}dec~2- -en-3-kai'bom{}-piperídin-2-karbonsav-edl-észter |
| 180. | 8-(3-DifluormeiÍl-szullaa;lberizoii)-k-oxa-2,8-dsaza~spiro{4.5!dec-2~eo-3-kar- bonsav-benzíl-amíd |
| Hl. | 8(4-8r6rn-benzön}-l~öxa-2,8-díaxa-$piro[4,5jbec-2-en-3-karbünsav-rénil -amid |
| 182. | 8-{4~MeÍOXÍ-benzo!szulfoni!)-l-oxa-2,8-d!aza-spíro[4.5]dec-2-eit-3-karPonsav- -(2-ienil~dklopropÍl)-arnid |
| 183. | 8-(4-Perioxi-bodrd)-l -oxa-2,8-diaza-spíroi4..5]dec-2-en-3~karbonsav-(doíen•-2-Í!-medl)-annd |
| 184. | 8-(3~Kiór-4-!luor-benzoÍl)-!~oxa-2,8-dlaza-spiro(4.5jdec-2-í;n-3-karbonsav-{tiofen-2 -i I -meti I)-anii d |
| 185. | S-D mrcier-B«ttl-2~inöób2H-pirazOi-3-karbond)-l-oxa-258.diaza-spiro{4.5)dec-2-eri-3-karbonsav-(2-etdsznlfani!-edl)-amid |
| 186. | [8-(4-Fl«or-benzois2nlibrill)~l-oxa~2.S-diaza-spiro[4,5]dcc-2-sn-3-iij-i4~(3-fe- nd-propíl)-piperazin-l-il)-tnetanon |
| 187. | 8-{4(Tri Huor-meíoxB-beazod)-1 -oxa-2,8-d3aza-:spÍro[4.5 Jdec-2 -en-3-kar bonsav-(pírt d í n- 4 - i k-nted 1 )-anúd |
| 188. | Banzoesav-2-(3-dklí)períí0-karban'!od-l~oxa-2!8-íiíaxa-spiroi4.5]dcc-2~en-8-karbond)~benzi 1 -észter |
| 189. | 3~[4-(4-íerclef-Budkber}ziI)-piperaxin-l'karbonil]-I-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5)dec-2-en- S~ sztdfonsav -d inteti 1 -atn 1 d |
| 190. | {[8-(2--Etoxi-benzoil)~i-oxa~2,8-diaza-spiro{4.5jdsc~2-en~3-karbonin-ammo}-ueetsav-eíi 1 -észter |
| 191. | 8-(5-K.!ör-ííölkn-2-szu!.fonli)-l-oxa-2,8-diaza-spíro[4.5]dec-2-sn-3~karbonsav- -(2-benziIoxi-dkIopentd)-ant5d |
| 192. | 8-(Nadalln-l~karbönÍl)~l~oxa-2,8-diaza-spÍro[4.5)dec-2-ert-3-xarboitsav-(tio- íéni-2-i!-med!)-amid |
| 193. | §-(4-Fluor-benzolszuífoni i> 1 -oxa-2,B-díaza-spíroHJJdec-z-en-a-karbonsav-(3-fönd-propil)-am id |
| 194. | 8~(5-Klőr-tiofen:-2-szulfonii)-i-oxa-2,8'diaza-spiroH-5]dee-2-en~3-karbonsav- -(2,3~dihsdrö-benzon?41dioxiri-2-ü~meól)'-an'iíd |
| 195. | l-(§-(4-tereier-Butii-benzoÍl)~í“Oxa~23“díaza-spkOí'4,5]:dec-2-en-3-karbonir|- ••pipenáln-z-karbonsav-edl-észter |
| Példa sor- száma | V egyű)ο í |
| 196. | 8“{4~Fluor-benzolszulfonil)'-l-oxa.-2J8:-diaza-sphO[4.5jd€c-2-en~3-karbonsav- ••{2-(3-{tnfl.«or-metí))-íenii]~etiÍ}-a5md |
| 197. | S-{3-(2,6-Díklór-feniO-5-m.síil~izoxazöl-4-karbönií]-l“:o-xa-2,8-dÍaza-.spiro- [4.5'.|deC’2-en-3-karhons-av-(tJofén-2-tl-metíi)-ai7«d |
| 198. | §-(4-.Fluor-benzöis2ulfonil)-l:-oxa-2,8-dlaz.a-spiro(4.53dec-2-eri-3~karhonsav~ - Π -(naftalm-2-i l-karfeamoÍl)~eUl}-anúd |
| 199. | 8-(4-Fluor^beftzolszulfonH)-l-oxa-2>8-dia2a-spírö{4.5]dec-2-en-3“karhönsav--{2-benzboxí~cíkÍopend 0-anbd |
| 209. | 3-(4-Klőr~fenil)-2- {(§-(4-metoxi“hen:Zolszulfoníl)·· 1 -oxa-zP-diaza-spii'ofd.d]dec-2-en-3~karboBll]-arsúao)-proplonsav-meld-észmr |
| 201. | 843-(Tríflnor'-metd)-benzobzuIfonbl~l~oxa-2?8-diaza-spjro[4.5]deC2-en-3- -ka:fboasav-(2-benziíoxi-cikíöpentÍI)-amíd |
| i 202. | '8-[3'-(rrifi«or-meHI)-henzols2ulfoaií)-l“Ox.a-2-5S-díaza-spiro(4<.$]dec-2.~en-3-karbonsav -(2-fenox i-sbi)-anbd |
| 203. | 8-(2-Fenoxi-plrldIn-3--karbnniif-l~oza-2,8-díaz3-spbO{4.5]dcc--2en-3-karbön- sav-benzd-anbd |
| 204. | 8-{Nattabí-~2-karboni ;)-l -öxa-2y8-díaza-spÍro[4.5]dea-2-en-3-karbonsav-ciklo; propü-metií-amíd |
| 205. | §-(3-KIór-4-nuor-benzoiI)-l~oxa-2>S-di.aza-spíro(4.5}dec-2~en-3-karbonsav- -benzíl-a-mid |
| 206. | 8~(2dfeníl-bu?sfd)~ 1 ~0xa2,8~dia.xz~spirí>í4,5 jdee--2-en~3-karbonsav~(?-elarso-~ebl)-arrúd |
| 207. | 8--(4~lduor~benzolsxulfomb-I~ox&-2;8-diaza~spiföl4,5]dec~2~eü-3~kaFbonsav~ -2-ihior-benzi l-amid |
| 208. | 8~(3-Klór-bcnzob)~Í-oxa-2;8-dlaza-spÍFo[4.5]dee-2-en-3-karbnnsav-(tiofen-2-d- -meiil)-anbd |
| 209. | (4-Benzü-píperazin-l-iiWS~(2,5dtkiőí-benzöisxnl&nd)~l~öxa~2?S--diaza~ SplroH .5 j dee-2 - en - 3 -1 Ipmeíanon |
| 219. | 8-(3-Klór- ben zol szulfoníl)-l-ox a-2, S~diaza~splro[4.5 ]dee-2-en~3-karbonsav~ -benzibandd |
| 211. | {4Benzb-piperidi.n-l~il)ő8--p-(trdlunr-raetii)-benzöhzuifbTÚi]-b-oxa--2!8-diaza-spi ro(4.5 Jdec -2 ~ en-3 - ί Π - wf anon |
| -s í 0 X-· X -X· . | 8-(4-Brórn--benzod)-l-oxa~2?8-diaza-spiro[4.5]dec-2-on~3-karbonsav-benzib -amid |
| 213. | 8-{4~I9yor-benzolszulfoün}-i~oxa-2;8-díaza-zpirö[4.5jdec~2-en-3--karb0ns3v-{1 -(4-.nito-íeníi)~stH.]-amld |
| 214. | 4-MetU-2- {[8-{3-(íríflaor-medl)-benzolsztdidnii j-1 -oxuv23-díaza-spíro[4.5 jdee-2~en-3-karbnnín-anűnoi-pentánsav-terder-butibészíer |
| Példa | sorszáma | V e g y ü 1 e 1 |
| 215, | [4-{'4-Fmor-lénil)-3,6-díhidro~2fl-piridin-l-d]-(8-lénd-?netár5szui fond-1-oxa-2,8-diaza-spiro(4.5jdee-2-en-3~ü)-metanön |
| 216. | 8~Dhnetiiszuilamoi;-l-oxa“2,8-dsaza-splro[4.5]dee-2-en-3-karbonsas'-í2-(ehi- -m-told-amino)~edi]-amid |
| 217. | ^-^jS-Dimetil-űiran-S-karbomlj-l-oxa-S^-diaza-spiroíá.Sldec-S-en-S-karbon” sav-benzil-amid |
| 218. | (4-Cikloheptü-piperazÍn-l-íi}-[8-(4~fíuor-benzolszulfonii)-i-oxa-2?8~diaza-spíro(4.5 j dee-2- en - 3-íl ]- metánon |
| 219. | : 8-(2-Benzdoxí-aeetll)-feoxa-2,8”diaza-spiro{4,5jdee-2-en-3~karhonsav-benzh-amid |
| 229. | R,R8-(5-Klór-tioíen-2-szulfonil)-l-oxa-2,^-diaza-spiro(4.5]dee-2~en-3-kai·- bonsav-(2-benziioxi-dklöpen.tíI)~atmd |
Fa nas ko lóg ja i vizsgála to k
A találmány szerinti helyettesített l.~oxa-2>8--diaz.a’Spmo[4>5]dee-2-en-szfaazékak.Natasái az alábbi farmakológiai tesztekkel igazoljuk.
A nátmm-esatorna 2 kötődési helyéhez (BTX-kötődés) történő kötődés -vizsgálata A nátrium-csatorna 2 kötődési helye az n.n. Batrachotoxb-(BTX). kötődési hely. Ligandként ^Hj-Baíraehotoxinin A20 cx-heozoám (19 nMj alkalmazunk. Ezeket az ioncsatorna-részekei (színaptoszomák) patkány-cerebrncortexböl Gray és Whíttaker módszerével [E.G. Gray és V.P. Whittaker: J zhmC 76, 79-88 (1962)) dúsltjuk. Nem-specifikus kötő<y .
dósként a veratridínjelenlétében mért radioaktivitást tekintjük. Az ínkuhá'lást 37 'C-on 120 percen át végezzük, A tesztet a Pauwdx. Leysen és hadúron [PJ. Pauwels, J,B. Leysen és P.M.. hadúron: Far, J. Pfaartrt&caL, 124, 291-298 (1986)1 közleményében leírt körülmények között végezzük el.
A találmány szerinti vegyületeknek a lenti tesztben méri eredményeit a 2. táblázatban tüntetjük lék íí.
2< táblázat
| Példa sorszáma | BTX-köíödés, 10 pM, '%-os gátlás |
| L | 68 |
| 2. | 55 |
| 3. | 78 |
| 5. | 64 |
| 6. | 49 |
| 8. | 63 |
| n. | 69 |
| 14. | 79 |
| 15. | 88 |
| 16. | 60 |
| 18. | 53 |
| 19. | 66 |
| 20. | 69 |
| 21. | 63 |
| 23. | 60 |
| 24. | 41 |
| 26. | 84 |
| 27. | 74 |
| 28. | 52 |
| 30. | 56 |
| 3L | 80 |
| 32. | 66 |
| 33. | 67 |
| 35. | 50 |
| 1 37. | 70 |
| x, ~ | |
| ; a 8, | 63 |
| f 40, | 47 |
| ii 45, í .4 *7 | 49 7 ΐ |
| L 48. | 43 |
| Λ· f | |
| 30. | & > |
| 52.. | 63 |
| 53. | 47 |
| 55, | 47 |
| 57. | 45 |
| Példa sorszáma | BTX-kötőáés, 10 μΜ, %-os gátlás |
| 61, | 79 |
| 62. | 49 |
| 63. | 38 |
| 64, | 91 |
| 65, | 67 |
| 67. | 80 |
| 69. | 50 |
| 71. | 54 |
| 73. | 75 |
| 74. | 47 |
| 79. | 83 |
| 89. | 44 |
| 83, | 77. |
| 84. | 58 |
| 85. | 62 |
| 87. | 42 |
| 88. | 45 |
| 89. | 81 |
| 91, | 72 |
| 92. | 65 |
| 93. | 52 |
| 96. | 12 |
| 97. | 79 |
| 98. | 56 |
| : 99. | 50 |
| 102. | 43 |
| | 103. | 53 |
| : 106. | 62 |
| 108. | 43 |
| 115. | 48 |
| ; 119. | 72 |
| 121. | 42 |
| ί 124. | 54 |
| : 126. | 56 |
| 127 | 70 |
| 133. | 47 |
| 135. | 85 |
| 136. | 44 |
| Példa sorszáma | BTX-&Stedés·, 10 μΜ, %~m gátlás |
| 140. | 60 |
| 141. | 61 |
| 144. | 53 |
| 146, | 67 |
| 149. | 40 |
| 150. | 86 |
| 152 | 56 |
| 153. | 41 |
| 155. | 48 |
| 15ή. | 70 |
| 160. | 75 |
| 163. | 40 |
| 164. | 52 |
| 1 66. | 58 |
| 168. | 69 |
| 169. | 48 |
| 170. | 59 |
| 171. | 44 |
| 172. | 60 |
| : 173 | 62 |
| 176. | 76 |
| 177. | 45 |
| 179, | 55 |
| ISO. | 57 |
| 181. | 50 |
| 182. | 47 |
| : 183. | 68 |
| 184. | 73 |
| 186, | 56 |
| 188, | 77 |
| 189. | 69 |
| 191. | 75 |
| 192. | 87 |
| 193. | 66 |
| 194, | 68 |
| 195. | 85 |
| ; 196. | 51 |
| j 197. | 70 |
| Példa sorszáma | BTX-kötödés, W μΜ) %-os gátlás |
| : 199, | 67 |
| 201. | 61 |
| 205. | 53 |
| 207, | 56 |
| 208. | 74 |
| 299. | 61 |
| 210. | 62 |
| 211. | 48 |
| 212. | 58 |
| 214. | 61 |
| 216. | 64 |
| 217. | 51 |
| 218. | 79 |
ΝoradreBalin-ήjrafelvétel gátlás vizsgálata. (NA-íelvételgátiás}
A fenti in vitro vizsgálat elvégzéséhez, a szinaptoszómákat. patkányagy areálhól frissen izoláljuk. Minden esetben az tan,. ’T/'-frakciót alkalmazzuk, amelyet Gray és Whittsker előírásainak megfelelően készítünk el [ΕΛΧ Cray és V.P. Whlttaker: </ 76, 79-38 (1962)1 Áz NA-felvéteihez ezeket & vezikulárís részecskéket hím patkányagy hypothala másból izoláljuk.
Az KA-transzporterbez az alábbi jellemzőket határozzuk meg;
ΝΆ-íeivétel; Km - 032 ± 0,11 μΜ (minden esetben N ~ 4, azaz négy egymástól független .kisérleísorozat középértéke ± szórás; a kísérleteket háromszoros -párhuzamos vizsgálatokban végezzük el).
A módszer részletes leírása az irodalomban található; M. Ch. Főnk, H,-H. Hennies,
W. Englberger, M. Haurand és B. Wilffert: sb'zneím. Á&s., 96(111), 11,
1029-1036, (1996).
xwe-Φ * * *
A találmányunk szerinti vegyüieteknek a lenti teszttel kapott mérési eredményeit a 3. tán lázatban tüntetjük lek
3,táblázat
| Példa sorszáma | A'Á-íelvétel, 10 μΜ, %-os gátlás |
| 3. | 59 |
| 4, | 45 |
| 5. | 53 |
| 7. | 50 |
| 8. | 48 |
| 9. | 77 |
| H. | 4.1 |
| 12. | 54 |
| 13. | 43 |
| 14. | 70 |
| 15. | 41 |
| IS. | 64 |
| 20. | 70 |
| 21. | 61 |
| na | 42 |
| -? > *> | 49 80 |
| 30. | 48 | |
| 31. 66 | |
| 32. 1 43 | |
| η/. i 5Z | |
| 38. 42, 44. 45. | 44 .< ·*? .................................. 43 59 |
| 47. | 92 |
| 50. | 50 |
| 55. | 50 |
| 64, | 61 |
| 65, | 63 |
| 67. | 59 |
| Példa sorszáma | Na-ftOvétel, 10 μΜ, %~os gátlás |
| 69. | 56 |
| / Λ | 93 |
| 7S | 65 |
| 78. | 42 |
| 79. | 58 |
| 80. | 60 |
| j 84. | 67 |
| 89. | 68 |
| 96. | 49 |
| 97. | 83 |
| 98. | 82 |
| 101. | 43 |
| 102. | 48 |
| 103. | 47 |
| 104. | 49 |
| 105. | 53 |
| 106. | 47 |
| 107. | 42 |
| 108. | 42 |
| 109. | 40 |
| 110. | 45 |
| 111. | 40 |
| 112. | 45 |
| 113. | 50 |
| ; 114. | 42 |
| 115. | 55 |
| 116. | 60 |
| 117. | 46: |
| 118. | 46 |
| i 19. | 43 |
| 120. | 40 |
| 121. | 55 |
| 122. | 41 |
| 123. | 42 |
| 124. | 49 |
| 125. | 40 |
| 120. | 67 |
| 127. | 51 |
< * * * „ χ * 5 «**«* ♦*«* « * «· * ♦ ♦ » *
»Sf ♦ * *
| Példa sorszáma | Na-íehéCeí 10 μΜ. %-os gátlás |
| 179. | 49 |
| ISO. | 61 |
| 181. | 51 |
| : 182. | 73 |
| 183. | 67 |
| 184. | 62 |
| 185. | 45 |
| 186. | 63 |
| 187. | 44 |
| 188. | 49 |
| 189. | 45 |
| 191. | 74 |
| 192. | 41 |
| 193. | 47 |
| 194. | 65 |
| 195. | 41 |
| 196. | 40 |
| 197. | 41 |
| 198. | 52 |
| 199. | 78 |
| : 200. | 43 |
| i 201. | 58 |
| 203. | 58 |
| 204. | 48 |
| 205. | 46 |
| 207. | 50 |
| 208. | 52 |
| 209. | 51 |
| 210. | 42 |
| 211. | 49 |
| > I ? Λ,- λ .ύν . | 55 |
| 213. | 46 |
| 214. | 45 |
| 215. | 42 |
| 216, | 40 |
| 217. | 40 |
| 218. | 44 |
Sz.vroto.nm~újrafelvétel gátlás vizsgálata (SMT-íelvéiel gátlása)
A fenti in vitro vizsgálat elvégzéséhez a sztnaptoszőmákat patkányagy areálból frissen izoláljuk. Minden esetben azwn. Pa/’-irakeiot alkalmazzuk, amelyet Gray és Whittaker előírásainak megfelelően készítőnk el [E.G, Gray és V.P. Whittaker: <Z duóé, 76, 79-88 (1962)1. Az 5IlT-íelvételhez ezeket a veziknláris részecskéket hím patkányagy hypothahrausból izoláljuk.
A módszer részletes leírása az irodalomban található: M. Ch. Erink, H.-H, Hennles,
W. Engiherger, M. Hanrand és B. Wliffert: Jrzuem Fo.mcú,/Drug Árny 46(1Π), Π, 1029-1036, (1996).
A találmány szerinti vegyületekkel a fenti tesztnél kapott mérést eredményeket a 4. táblázatban tüntetjük fel.
4. táblázat
| Példa sorszáma | SHT-ídvéteL 19 μΜ, %-os gátlás |
| 31. | 69 |
| 33, | 57 |
| 35. | 44 |
| 37. | 70 |
| 39. | 65 |
| 40. | 45 |
| 41. | 70 |
| 43. | 41 |
| 44. | 80 |
| 46. | 40 |
| 48. | 41 |
| 49. | 50 |
| 50. | 57 |
| 51. | 49 |
| • 52. | 60 |
| 53. | 53 |
| 54. | 43 |
| 55. | 65 |
| 56. | 52 |
| 57. | 41 |
| 51 | 55 |
| 59. | 45 |
| 60. | 65 |
| 61, | 72 |
| 62. | 73 |
| 63. | 55 |
| 64. | 61 |
| 65. | 81 |
| 66. | 40 |
| 67. | 58 |
| 68. | 52 |
| 69. | 63 |
| 70. | 54 |
| 71. | 43 |
| 72. | 42 |
| 73. | 46 |
| 74. | 43 |
| 76. | 42 |
a2&~teszt
Ennek során egy jelzett ligandnak a kötésből való leszorítását mérjük. A tesztet az alábbi Irodalmi helyen leírtak szerint végezzük, eh J.P. Devlín: High throughput screening - the dlseovery of bioactive substances, 275-453. oldal, Marod Dekker, New York (1997).
A humán altípusa a-reeepíorokat tartalmazó membránok a kereskedelmi forgalomban beszerezhetők.
A találmányunk szerinti vegyületekkel a fenti teszt során kapott mérési eredményeket az 5. táblázatban tüntetjük fel.
5» táblázat
Receptor-kötődés (az NMDÁ-reeeptorcsatorna glícín-köfödési helye)
A találmány szerinti vegyületeknek az. NMDA-receptorcsatoma giicin-kötődési helyéhez mutatott affinitását agymembrán-homogenizátumon határozzuk meg (Wistar-tötzsbe tartozó hím patkányok agyából nyert eortex- és hippocampus-areal homogenizálom) [B,M, Barom B.W. Siegel, B.L, Harcison, R.S. Gross, C. Hawes és P. Towers: ,7«?umaí o/ Ehm???ooöfegt' önt/ £xperhne/ital Oerppeuhktr,. 27$, 62 (1996)].
A feszthez a cortexet és hlppocampusí frissen veti patkányagyből kípreparáljuk és 5 milíitnól/iiter TRIS-aeefáf pufferben .(0,32 mól/liter szacharóz, pH 7,4 (lö rnl/g friss tömeg)) Potter-homogenizátorhan (Braun/Meisungen cég, 10 dugatíyűlökef percenkénti 500 fordulat mellett) jéghűtés közben homogenizáljuk, majd 1000 g mellett 4 °C-on lö percen át centrifugáljuk, Az első feíülúszöi összegyűjtjük és az üledéket 5 miliimól/hter TRIS-aeetál pufferben [0,32 mól/liter szacharóz. pH 7,4 (5 ml/g eredeti friss tömeg)] Potter-homogenizátorban (IÖ dugattyúlöket percenkénti 5ÖÖ fordulat mellett) jéghűtés közben ismét homogenizáljuk és 100Ö g mellett 4 yC-on 10 percen át centrifugáljuk. A kapott felülúszót az első centrifugálásnál nyert felül úszóval egyesítjük és 17 000 g mellett 4 °C-on 20 percen át centrifugáljuk. E centrífugálás felülúszójáí döntjük és a membrán-üledéket 5 miltimöl/Hter 'TRIS-acetáf pufferrel (pH 8,0 (20 mi/g eredeti friss tömeg)} felvesszük és 1.0 dngattyúlöket mellett percenkénti 500 fordulattal homogenizáljuk.
A membrán-hornogemzátumot 4 °C-on l órán át Inkubáljuk, majd 50 000 g mellett 4 VC~on 30 percen keresztül centrifugáljuk. A felülúszót döntjük és a membrán-üledéket tartalmazó centrífoga-csövekéket paraíílmmel lezárjuk és -20 yC~on 24 órán át fagyasztjuk. A membrán-üledéket másnap felengedjük, 5 millimól/liter TRIS-acetát pulferben [0,1 tömeg/íérfogát% szaporán, pH 7,0 (10 ml/g eredeti friss tömeg)} felvesszük és 10 dngattyólőkettel percenkénti 500 fordulat mellett homogenizáljuk, majd 50 000 g mellett 4 °C-on 20 percen át centrifugáljuk. A kapott felülúszót elöntjük és az üledéket kis térfogatú 5 ndhhnol/híer TRIS-acetát pufferben [pH 7,0 (kb. 2 ml/g eredeti friss tömeg)} felvesszük és 10 dugattyúlökettei percenkénti 500 fordulat mellett ismét homogenizáljuk. A. fehérjetartalom meghatározása után a membrán-homogenizátumot 5 millimől/liter TRIS-acetát pufferrel (pH 7,0) 10 mg/ml fehérje-koncentrációra állítjuk be és altquot részeket a teszt elvégzéséig fagyasztva tárolunk.
A receptor-kötődési teszt elvégzéséhez .az aliqnot részeket felengedjük, 5 mililmól/liter TRlS-acetát pufferrel (pH 7,0) 1:10 arányban hígítjuk, 10 dugattyúlöketiel percenkénti 500 fordulat melleit Potter-homogenizátorban (10 dugattyúinkét percenkénti 500 fordulat mellért) jéghűtés közben homogenizáljuk, majd 55 000 g melleit 4 aC-on 60 percen át centri&gáljuk. A felülúszót dekantáljnk és a .membrán-üledéket jéghideg 50 mlltimól/iiter TRIS-acetáf pufferrel (pH 7,0) 1 mg/ml féhérje-koncentrác'iőra állítjuk be, majd 10 dugatíyúlöketfel percenkénti 500 fordulat mellett Ismét homogenizáljuk és jégfurdőn mágneses keverővei való keverés közben sznszpenzióhan tartjuk, A recepforkötődési teszthez ezt a membrán-homogenizátumot alkalmazzuk.
A kötődési tesztnél pu-Öérként 50 minímöl/hter TRIS-acetát pufiért (pH 7,0) és radioaktív ligandkérá 1 nmól/liter (^Hj-MD-L 105.5HM. (R.M. Báron és fsai, 1996) alkalmazunk, A nem-specifikus kötődést 1 millimól/liter glicin jelenlétében határozzuk meg.
öő
A további vizsgálatok során a találmány szerinti vegyületeket koncentráció-sorozatban adjuk hozzá és a radioaktív lígandnak az NMDA-receptorcsatoma gllcln-kötödésj helyéhez való specifikus kötődéséből való leszorítását meghatározzuk. A teszt-elegyefcet 4 °C~ -on 120 percen át inkubáíjuk, majd a memferán-homogenizátumhoz kötött radioaktív lígand meghatározása céljából üvegszálas szűrőn (GF/B) történő szűréssel összegyűjtjük.. Az üvegszálas szűrön maradt radioaktivitást szcmtiiiátor hozzáadása után fi-számlálöhan mérjük.
A találmányunk .szerinti vegyületeknek a fenti teszt során kapott mérési eredményeit a
6. táblázatban tüntetjük fel.
6. táblázat
Találmányunk szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmény .1 g S-(2,5-dikiór-benzolszuífonil)-l-oxa~2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonsav-{l-(3~metoxÍ~benzö)-pírroHdin-301]-arnid-hidrokloridot (64. példa) szobahőmérsékleten 1 liter injekciós célokra alkalmas vízben oldunk, majd nátrium-klorid hozzáadásával Izotóniás körülményeket alakítunk ki.
Claims (16)
- Szabadalmi igényL (Ϊ) általános képletö l-oxa^S-diaza-spirof^.SJdec-S-en-szánnazékok a racemátok, tiszta sztereoizomerek, különösen enantiomerek vagy dlaszíereomerek, vagy a sztereo!zomerek, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek tetszés szerinti arányú keverékei alakjában; a megjelölt formában vagy a savak vagy bázisok vagy sóik, különösen győgyászatiiag alkalmas sóik, különösen előnyösen hidrokloridjaik. formájában;, vagy a szolvátok, különösen hidrátok alakjában (mely képletbenR' és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-18 szénatomos aikii-,3-10 szénatomos eikloalkii-, (1-12 szénatomos alkil)-3-10 szénatomos dkloalkil-, aril··, (1-12szénatomos a!ku)~arib, heteroeiklikus-, (1-12 szénatomos aikiloheteroeiklikus1 vagy NH~€<~O)-ariI-csoport; mimelleit R. és R“ közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű; vagyR1 ésR2 együtt ~(CR4R5)ar16Κ7);ΓΥ-(€Α9)ρ-(€Β^ΚΠ)η- csoportot képahol m, n, p és q jelentése Ö, I, 2, 3,4 vagy 5; azzal a feltételiek hogy nri-n > 1 és pvq > 1, vagy -CH2-CH2-C(aril>-CH-CH2;R3 jelentése hidrogénatom, SCbR? vagy COR13;R\ Rk R6, R', R8, r\ R’® és R‘1 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, l- lü szénatomos aikii-, 3-8 szénatomos ciktoalktl-, (1-6 szénatomos alkil)~3-8 szénatomos cikloalkil-, aril-, (1-6 szénatomos alkilj-aril-, heterociklikos-, (1-6 szénatomos .afk.il}heferociklikus·- vagy CfeOjR? * csoport;Y jelentése CB? V6, NR.17 vagy 0;P 53R ~ és RA jelentése egymástól függetlenül 1-1Ö szénatomos aikii-, 3-1Ö szénatomos cikloalkil-, (1-6 szénatomos alkíl)-3-10 szénatomos cikloalkil-, aril-, (1-6 szénatomos alkil}~aril~, heterocikkkos-, <1-6 szénatomos alkíD-heteroeiklikus- vagy NR A1’ csoport;Ri + jelentése hidrogénatom, 1-W szénatomos aikii-, 3-8 szénatomos dkloalkil-, (1-6 szénatomos alkil)-3~8 szénatomos cikloalkil-, aril-, (1-6 szénatomos alkií)-aril-, betevő rociklikus-, (1-6 szénatomos alkilj-heieroeiklikus- vagy OR“ csoport;* ·» V *♦ rP és jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos eíkloalkil·, (1-6 szénaíomos alkil)-3~8 szénatomos cikloalkil·, aril-, (1-6 szénatomos alkil)-aril·, heteroeiklikus-, (1-6 szénaíomos alkil)-:heterociklikus- vagyV‘?R‘' jelentése hidrogénatom, 1 -lö szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, (1-6 szénaíomos alki 1)-3-8 szénaíomos cikloalkil-, aril-, (1-6 szénatomos aikit)-aríl·, hete •>o rocíklíkus-, (1-6 szénatomos alkilj-heterociklikns- vagy €(~O)R*'~ csoport;R ’’ és R' jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, 3-8 szénaíomos eíkloalkil·, (1 -6 szénatomos aikíl)-3-8 szénatomos cikloalkil-, aril·, (1 -6 szénatomos alkil)-aril·, heíerocikhkas- vagy (1-6 szénatomos alkil)-.heterocikHkus-csoport;R“ ' jelentése hidrogénatom, 1-10 szénaíomos alkil·, 3-8 szénatomos cikloalkil·, (1-6 szénatomos aikii)-3-8 szénatomos cikloalkil·, aril-, (1-6 szénatomos alkíl)-arii-, hete rocikiikns- vagy (1-6 szénatomos alkiif-heteroclklikus-csopöri;Rx jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, (1-6 szénaíomos aIkíI}-3-8 szénatomos cikloalkil·, aril-, (1-6 szénatomos aikih-aríl·, -hete rocikhkos-, (1-6 szénatomos alk?l)-heterodkhkus- vagy ÖR~' csoport;jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, (1-6 szénatomos alkí 1)-3-8 szénaíomos cikloalkil·, aril-, (1 ~6 szénaíomos alkü)-atíl·, hete rocíklíkus-, (1-6 szénatomos alkii)-heterocíkhkos- vagy OR' csoport; ésR és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénaíomos alkil·, 3-8 szénatomos cikloalkil·, (1-6 szénaíomos alkíI)-3-8 szénatomos cikloalkil-, aril-, (1-6 szénaíomos alkií)-arll·, heíeroeiklikus- vagy (1-6 szénatomos alkíl)-heieroelklík«s~eso~ pori].
- 2, Az k igénypont szerinti helyettesített l-oxa-2,8-díaza-spiro[4.5]dec-2~en~szátmazékok, amelyekben1 9R‘ ésR“ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénaíomos alkil·, 3-8 szénaíomos cikloalkil·, (1-4 szénatomos alkü)-3-8 szénaíomos cikloalkil·, aril-, (1-4 szénatomos alkíl)~aril·, heterpcíklikos-, (i-4 szénaíomos alklínheteroeiklíkus- vagy .NH-€(~ö>aril-csóport; mimalíetl R1 és RÁ közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentesd; vagyR1 ésR2 )p--(CR! ÍJR? ')q- képletö csopor69 tot (ahol m ::: 1, n - 0 vagy 1, ρ ~ I vagy 2 és q - 1 vagy 2), vagy -CH2-CH2-C(aril>CH-€H?- képletö -csoportot képez;R3 * jelentése S02RÍ2 vagy C0R.13;Ró R, Rő, R\ R.8, Ró Rib és Rxl jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos sikló vagy •C(0}RH csoport;Y jelentése CR^R'6 * vagyNR57;R‘ jelentése 1-4 szénatomos alkil-, <1-4 szénatomos alkil)-3-8 szénatomos cíkloalkll-, aril-, (1-4 szénatomos aikil)-arii-, heterociklikus- vagy NR‘8Rrj# csoport;R1'* jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 3-10 szénatomos cikloalkil-, aril-. (1-4 szénatomos alkil)-aril~ vagy' heterociklikus-esöport;Κ anR ' jelentése OR~';R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, aril- vagy (1-4 szénatomos alkil)-arü~csoport;Rx ’ jelentése hidrogénatom, 3-8 szénatomos cikloalkil-, aril-, (1-4 szénatomos ·>·>alkil)-aril-s heterociklikus- vagy Cf^OjR csoport;18 5 0 .R ’ és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom: vagy 1 -6 szénatomos-csoport;R~ jelentése 1-6 szénatomos alkil-csoport;?7 f 74R“~ jelentése aril-, (1-4 szénatomos alkil)-aril~, heterociklikus- vagy 0R~ képiem csoport; és ,24 R*' jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy (1-4 szénatomos alkn)-artl~csoport
- 3. Az 1, vagy 2, igénypont szerinti helyettesített I-oxa-258~áiaza-spiro[4.5)áec-2-en-származékok, amelyekben.RA jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, .(.1-3 szénatomos aikll)-3~8 szénatomos cikloalkil-, aril-, (1-3 szénatomos alkilj-aril-, heterociklikus-, (1-3 szénatomos alkilj-hetefocikUkns- vagy NH-Cf“ö)-aril csoport; ésR~ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, (1-3 szénatomos a!kn)-arilvagy (1-3 szénatomos aikilj-heterocíklikus-esoport.♦4 i* *** * ♦ <· X
- 4. A 3< igénypont szerinti helyettesített í-oxa~2,8-diaza-spiro[4.5Jdec-2-en-szánnazékok, amelyekbenRl jelentése helyettesltetien vagy Snor-, klór-, bróm-, jödaíommal, eiano-, lkak kíkN-aril-amlno-, Ν,Ν-dialkíl-antino-, amídó-, teboxi-alkil- és/vagy karboxi-benzikcsoporttal helyettesített meíik, etil-, π-propik izopropil-, 2-metii-propik, n-butík, tercier-buük, n-pentik '3-metil-butik vagy Clb-CCCl-kkCH? csoport; különösen előnyösen metik, étik Cfí2-C(CH3M'lÍ2,CH(C(-O)OCIba'kCH2>CH2CeO)O-tereíer-butik, 2-ciano~etii~, CH2-€H2-NH-C(~O)CH3,2-(H-etikN-(3~m.stíklén.il)-amÍnoj-eíil-, 2~(N,N-dimetil~ amino)-etik, 2-C(-O)-NH-(b-naít.il)~ebl-, 1,2-dl-(C(“:O}ö-tercíer-büb 1 }-etík 3-(N-meti.l-N-fenilarníno)-propÍk., !-C(“ö)-ö43enzi!)-3-tnetü-bmik, 1 ~CkO}-ö-buíÍi)-3-meüi-bniík CH2€ö2etB, .CH2-CH2CC>2^1 €ík~CB2-O~femk CH2-CH2-S~CH2~CH3 csoport;helyettesltetien vagy fluor-, klór-, bróm-, jódaíommal, eiano-, alkil-, aril-, karboxk -állók, karboxkbenzlk, alkoxi- és/vagy benziloxi-csopornal helyettesített ciklopropil-, ciklobutík, clklopentik, ciklohexii-,. cikloheptik ciklooktik, hielfclo{3..1, ljheptatt~3-.it-csoport, különösen 2-tbmkciklopropik, 2-benxiloxi-ciklopentÍk, 2-(karboxketll)-.ciklohexi 1-, 7,7-dimetik2-metikbiciklo{3.1.1 jheptan-3-il-csoport;ciklopropikmetík, 7/MÍmetih2-oxo~bÍcikIo{2.2.1 Jhept- 1-ikmetikcsoport; helyettesltetien vagy fenoxi- vagy -CH2-^(;:sO)(ö-etil)2 csoporttal helyettesített fenik, 1 -naftil- vagy 2-naíti l-csoport;CHy-arü, CH2-CH2-anl, €H2-CH2-CH2~ariL CH2-CH2-CH?-CH2-aríi CH(O!3)-arí 1, ai(CH3)-CH2-aríl, CH2~CH-(anl)2, CH(CO2-aikil)-CH2-aril, CH2-CH2-CH-(arll)2; mhnellett arll* jelentése helyettesítésen fenik, 1 -nádik vagy 2-naftil-csoport; vagy fluor-, klór-, hróm~, jódaionunal, eiano-, nitro-, alklk, tófiuor-metík, alkoxi- és/vagy alkiléndioxi-csoporttal helyettesített feníkcsoporL különösen előnyösen benzil-, -CH2~naft-l-ík, 2~nuor~benzík 3-flnor-benzik, S-klőr-banzik S-metoxi-benzik, 2-etoxkbenzik, 2,4-dk fíuor-benzík, 3,5-diklór-benzik, 3~ünor-S-(íriüaor-metíl)-benzík, 3-Huor-4-(trifluor~meíili-henzik 2~klór~ó-fluor-benzik, 2,5-dímetoxi-benzil-, 2-klőr-ó~metikberml~, 3,4-dimetoxkbenzik, 3,4-diöximetilén-benzik, CH(Cfí3)-fenÍk, CH(CH3)-(4-CH3-fenü)-í CH{CH3)-(4-nltro-íeníl)-, CH(CH3)-(2J-dioxfetílén-íéni.I)··, CH2-CH2-fenik, CH2-CH2-(2-fínor-fenil)-, CH2-CH2-(3~fluor-fenil}-, CH3-CH2-(4-fiuor-fenil)-, CH2-CH2-(4-kiór~ -feni!}-, CH2-CH2-(3,4-díklór-féml)-, €H2”HH2-(3-xnetoxí~fenil)-, CH2-€H2~(2,5-dimet~ oxi-féníl)-, CH(CO2-tsrcier-boíiI)-CH2-fenik, CH(CO2-metii)-CH2-(4-klór-fenll)-,CH2-CH(femi>2-} CH(CH3}~ab-(4-klőr-fenli)-,; CH2~CH2«CH(feníl)2-, CH2-CH2-CH2-fenil-csoport;helyettesíteűen vagy aril-, alkil-aril- és/vagy karboxí-etil-espporttal helyettesített pirroildin- vagy piperidín-csoport; különösen pirroiidin-3-il-, N-(4~trifluor~benzil)')-pltrolidín-3-ϋ-, N-(3-metoxt-benzit.)-pirrolídln-3-il-, N-(CH2~(B-nafiil)-pirrolidin-3-iI- vagy N-{karboxi-etil)-píperidin-4-il-osoport', helyettesíted en vagy alkil-csoporttal, fluor-, klór-, bróm-. jódatommai ciano-, aril-. és/vagy slkd-aril-csoporttal helyettesíted (Cl-rijro-hcteíoclklikus-csoport; mimet lett a hetemet klikus-csoport jelentése furanil-, benzoforaníl-, 1,4-díoxanil-, benzó-t ,4-dioxanil-, tlenil-, plridmil-, pirrolídínfl-, Ifí-índohl-, Imídazolil-, piperidinil-,tetrahídroferanil-csoport; különösen előnyösen CH2-íuran-2-il-, 5-metíl-furan-2-0-, CH2-benzo&ran-2-ll-, CH^tien-Sdl-, Clb-piridin-J-í A CB->-piridín~4-ík CHc-CHy-pírídroG-ik CHa-Qb. -(IH-indol-3-tl)-, CH'2'-CH2~pÍtrolidín-l-il-} CH2-(N-2,ö~diklőr~benzii-pirrohdm-3-lí)-, Clb-CHy-CN-metü-pirrondin-z-íi)-, -(Cbbjj-imldazobl-d-, Clb~(teö'ahidrofnran-241)-csoport, vagy (A) vagy (B) képletü csoport, vagy CH(C02-metil)~CH2-(ÍH~índoi-3-sl)·;NH-C(=Ö)-{4-díetiÍamino-ténh); ésR~ jelentése hidrogénatom;helyettesítetlen vagy fluor-·, klór-, bróm-, jódatommai és/vagy ciano-csoporttai helyettesített metil'-, etil- vagy csoport; különösen előnyösen metil-, etil2-cl.ano-etil- vagy CH2^(CH3)~CH2 csoport;helyettesítetlen vagy fluor-., klór-, brőm-, jódatommai, ciano-, metoxi- és/vagy etoxi -csoporttal helyettesített benzíl- vagy íenil-etlí-csoport; különösen előnyösen benzíl-, d-fluor-benzib, 2.~klőr~ő41uor~benzil~, 2,5-dimetoxí-benzii- vagy fénetíl-csoport; vagyCHj-furanil-esoport, különösen €H2-iaran-2-ií~, CHv-bsnzö&ranil-csoport, különösen előnyösen Cife~ben/oiüran-2-il~5 CHy-piridinii-csoportt különösen CHy-piridin-c-11-, •CH2“te^ra^röfi.1ran^,'Csoport5 különösen €H2-ietrahídrolbran-2-il-, CHs-CEb-pírí-diról-csopori, különösen CH2CH2-píndín-2-il-csoport.
- 5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti helyettesített l-oxa-2,§-diaza-spiro[4.5jdec-2-en-származékök, amelyekben $ AR' és R~ együtt (C), (D), (£} vagy (F) általános képletü csoportot képez; ahol aril jelentése fenil-csoport vagy fluor-, klór-, bróm- és/vagy jódatommal helyettesített fenil-csoport, különösen 4-fluor- fenil-csoport;Rv jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-csoporí, különösen metü-csoport;R‘ö jelentése hidrogénatom, -€(-O)0-metiÍ, C(::::Q)Q-etíl, C(~Q)Q~n-propii, C(™0)0-izopropíl, ü(::O)0~n-butíl, C(-::0)O-tercÍer--butik.R15 jelentése hidrogénatom vagy CHy-aril-esoport;R ' jelentése hidrogénatom; pR ' jelentése hidrogénatom;3-8 szénatomos eikloalkil-csoport, különösen cíkloheptihcsoport; arii-csoport előnyösen helyettesítetlen vagy metil-, etil-, η-proph-, izopropíl-, η-butil-, tercier-butil-, trifiuor-metil-csoporttal, fluor-, klór-, bróm-, jódatommal, ciano-, metoxi.-, etoxi-, n-propoxi-, izopropoxi-, n-butoxi- és/vagy tercier-butoxi-ssoporttal helyettesített fenii- vagy naftü-esoporí;((CH2')|.3alk.|l)-aril vagy CHCCHij-atH; ahol aril” jelentése helyettesítetlen vagy alkil-, trí'fluor-metil-csoporttal, fluor-, klór-, bróm-, jódatommal, ciano- és/vagy alkoxi-csoporítal helyettesített fenii- vagy naftü-csoport;helyettesítette vagy alkil-, írifluor-metil-csoporttal, fluor-, klór-, bróm-, jódatommal. ciano- és/vagy alkoxi-csoporttal helyettesített piridinil-, pírazínil- vagy tieno{2,3-d}~ pirimídinil-csoport; vagyCf-OjR csoport; ésR jelentése fenii- vagy alkoxi-csoporííal helyettesített fenil-csoport, metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, izopropoxi-, η-butoxi-, tercier-butoxi-, benzlioxi-, helyettesítetlen benzil-csoport, Átiratommal helyettesített benzd-csoport, helyettesítetlen pirazinil-csoport vagy alkil-csoporttal helyettesített pirazinil-csoport.
- 6, Az 5. igénypont szerinti helyettesített l-oxa~2,S~diaza-spiro{4.5jdec-2-en-származékok, amelyekben ..............R' jelentése hidrogénatom- vagy meti I-csoport;R'3 jelentése hidrogénalom vagy etoxí-karbom besöpört;<R jelentése hidrogénatom vagy benzli-esoporí;jelentése hidrogénatom; ésR1' jelentése hidrogénatom; cíklohepdl-esoport;fenil·, 2~metii-fönik S-metil-tenik, 2,4-dimetil-fenil·, 2-etíhfemk, 3-(triíluor-metU>, 4-öuor-feml·, 4-klór-feml-, 2~metoxkíenik 3,5-dímetoxkfenik o-klór-ő-meül-íénik benzil·, CH2-(4-tercier-butíi-ienil)-5 ekk-Oknakil)-, CH/Clkj-ténik (CHyjyfenü-esoport;piridin-2~ik (4-(tdíIuor~metil)}-pmdm-2-ík, deno('2,3-d}pirímidín-4-íkcsopott;vagyC(”0)-(4-motoxi~íénil)-, C(~O)-benzif~, C(:ö)-CH2-(3,4-difluo.r-feml)-, C(~Ok -(2-metikpirazin-$-il)~> C(::::O)~O-terder-bntü- vagy O-benzil-csoport,
- 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti helyettesített l-oxa-2,8-díaza-spiro(4.5]dec- 2 -en-származék© k, amelyekbenB7 jelentése SCbfVk pR “ jelentése met.il-, étik, n-propik, izopropil-csoport, különösen n-propíkcsoport;7,7-dimetÍk2-oxo-bidklo{2.2.1. Jbept-1 -il-meíi besöpört;fenil-csoport vagy merik etil·, π-propil-, izopropíl-, n-butik, tercier-budi-, trifluor-metii-csoporítai, Ónon-, klór-, bróm-, jódatommal, ciano-, nitro-, metoxi-, etoxi-, n-propoxk, izopropoxk, n-butoxk, tercíer-batoxi-, trifluor-metoxi- és/vagy metoxi-karhoníl -csoporttal helyettesített fenil-csoport; különösen előnyösen 4-metikfemk, 3-{trifluor-me· tíi)-fenil~, 4-fluor-fenik, 2-klőr-fenil-, 3-klór-feml-, 4-klór-feník, 4-metoxkfenik, 4-(ük huor-meloxikfenik 4-nitro-fenll·, Ü-COu-metil-fenil-, 2,5-diklőr-fenil-, 3-fíuor-6-metíí-fenik, 3-bróm-ő-metoxi-iénik, '2-medi-5-nitro-fenÍi-, 2,4,ő.-tríme:tíkfenil-csoport;benzil-csoport vagy metii-, étik, n-propík izopropíl-, n-butík, tercier-butik, trifiuor-metil-csoporttal, fluor-, klór-, bróm-, jódatommal, ciano-, nitro-, metoxi-, etoxi-, n-propoxk, izopropoxk, n-butoxk, terder-butoxk és/vagy trífíuor-metoxi-csoporttal helyettesített benzil-csoport;helyettesítetlen vagy metii-, etil·, π-propíl-, izopropik, n-buük, tercier-butíl·, trk íluor-metil-csoporttal, fluor-, klór-, bróm-, jódatommal, ciano-, nitro-, metoxi-, eíoxk, η-propoxi-, Izopropoxk, n-butoxi- és/vagy tercier-bntoxkcsoporttal.helyettesített feranílvagy denil-csoport; különösen előnyösen tien-2-ik,. 5-kiőr-tien-2.-íkcsoport; vagy e χ # * * »♦*·* Wf *NR1 V9; és (Q ,18R ' és R‘ jelentése egymástól iüggetieaül hidrogénatom» metii- vagy etil-esopon.
- 8. Az l-ő, igénypontok bármelyike szerinti helyettesített I-oxa-2,.8-diaza-spiro[4-5]~ dec-2-en-származékok, amelyekbenJC jelentése COR/fe és ρR “ jelentése helyettesítetlen vagy Ο-meíH-, Ü-etil·, O-cCHyjy-OCbl·,, O-benzfk, O-fenil-csoporttal - nhmellett a fenil-csoport helyettesítetlen vagy fluor-, klór-, bróm-, jódatommal és/vagy ciano-csoporttal helyettesítve van. - metoxkkarböml- vagy etoxi-karbonil-csoporttal helyettesített medi-, etil-, metoxkkarbonil-, η-propil-, Ízopropil-, 2~meti:I-propii-, η-butil-, tercier-butik, n-pentil- vagy 3-metil-butíl-csoport; különösen metí!-» etil-, u-propib, η-öutil-, tercier-butik, n-pentil-, 0Η2“Ο“0Η2·'^^2“θ^·Η3, CHyfCblyj-O-fenik, CH2-CIb-C(-O)OCH3, C(CH2)2-OC(-O)CH3, CH2-Ö-ben2ÍI-, CH2-O-{3-Ídór-fenil)-, CHv-CHy-CHj-ö-fenil-, CHlöC(;;O)-metill-CH3 csoport;dklopropil-» 2-teniI-dkfopropil-, I-adamantil-csoport;helyettesítetlen vagy fluor-, klór-, bróm-, jódatommal, ciano-, fenil-, metii-, élik, η-propii-, Ízopropil-, η-butil-, tercier-buti!-, trifiuor-meti!·-csoporttal, 8nor-, klór-, bróm-, jódatommal, ciano-, nitro-, metoxi-, etoxi-, π-propoxi-, izopropoxí-, n-butoxk tercier-buíoxl-, OCFj, OCHF2, OCH2F, SCFj, SC8F2, SCK2F, Séfek, CH2OC(-O)-fenil- és/vagy -NfCfefe) csoporttal helyettesített fenti- vagy naftikesoport, különösen 4-fl.uor-feník, 2-klór-fenil-, 3-klőr-ferdk, 4-bróm-fenik, 4-feúi.l~feniI-(4-bifenil}-, 4-etii-.fe.nil-, 4-CF2-feník, 4-metoxt-fenil-, 2-eto.xkfeník, 4-tereier-butik, j-OCFj-fenil-, fe-OCFy-fenik, d-SCFj-fenik, 3-SCF2-fenil·, 2-C:H2-OC(-O)~feni!-» 3-dímetilamino-fenU-, 2,3-dlklőr-fenik, 2,4-diOnor~fénii~, 3-klór-4-fluor-fenik, 3-klör-2-fíuor-fenií-, d-CF^-o-fíuor-fenil-, a-CFj-ó-finor-fenik, 4-bróm-3-metÍl.-tenil-, 2~klór-4-nífeo-fentk, 2,3,4,5,6-pentafíuor-fenik, 2,ő-difluor-3-metikfenÍb, 2»3-dÍ<lnor~4-metlí-feníl-» 2-kIör-5-metil-ó-fluor-fenil-,1-n.anÍI- vagy 2-naföl-esoport;helyettesítetlen vagy helyettesített (1-2 .szénatomos aíkll)-arll-csoport';. különösen benzil-, fened!-, CH(C2H5)-fenil-, CHíNH-SO2-(4~mdikfeníI)]-CH2-fenii-, CH-CH-feník, CH“CIí-(3-(trifíuor-íenii}]-csoport: vagy helyettesítetlen vagy alkil-csoporttal helyettesített íuraník, benzofuranü-csoport, «·» fr* * 5* * helyettesltetlen vagy alk.il-, trifluor-metil-, arii-, fenoxi-csoportíal, klóratommal, meöl-öovagy etU-tio-csoporttal helyettesített ttesil-, piridkül-, pírazoíil-, benzodihldropíranil-, izoxazohl-csoport, különösen 1,5-dimetíl~fiíran-3-il-, 2-metll-5-tercíer-butíl-furan-3-ll-, 3-klór-tíen~2-ii-, l-C^-klór-feníO-STtriBunr-metílTpOTZoM-íl-, l-ntetil-S-tercier-batil-pírazoI-5-tl-, phídin-441-, 2-metíItio-píndln-3-il·, 2~etntiö-piridin-341~, 24enoxi-piridm-3-11-, 2~klór~piriáin-341-, 5-metil-3-(2,ő-diklór-fenll)-izoxazol-4-ií-í 5-metn-3-(2-klóF-6-fíuor-fenil)-tzoxazol-4-ibesöpöri vagy (O) általános képiéin -csoport;
- 9, Az 1. igénypont szerinti alábbi. helyettesített l-oxa-2,8-díaza-spiro[4.5jdec-2-en-származékok:3-(lH-indol-3-il)-2-{(8-[4-(tri'finor-me:to>ri)-benzoisznlfoní0-l-oxa-2,8-dÍazaSpiro{4.$|dee-2-en-3-karbonil]-amino}-pröpÍonsav-metíl-észter;-(4-[(8-~fo5Íl-metánsznlfoníl-í-oxaf>2j8~dtaza-splrö[4A|dec-2-en~3-karbonii)-aniinoj-henzi 1} - ibszfonsav-diett! -észter;(4-ciklohepül-piperazin-1 -il)-[8-(tÍofen-2-szulínnil)~ i-oxa-2,8-diaza~spiro{4.5]'dec-2-en-34I]-metanon;(8~(5-klőr-tiofen-2-S'Zulfonil)-l-oxa-2,8-diaza-spiro(4.5}dec-2-en-3-ü]-(4-fonil-piperazín441)-metanon;8-(2-klór-4-nítro-benzoH)- l-oxa-2,8-diaza~spiref4.5Jdec-2-en-3-karbönsav-ciktopentHaraid:(4-nattalb-t-il-metíl-piperazin-l“íl)-(8-fenh-metáaszulfonil4-oxa-2,8-diaza-spiro{4.S]dec-2-en~ 3 -i 1 )-meianon;8-dÍ?netiiSzultemoíM-oxa~2,8-dlaza-spÍro[4.51dec-2-en-3~karbonsav~fenetll-amid;8-(riotcn-2-:8zulfonil)-l-oxa-2,8~diaza-spiro{4,.5}dec-.2-en~3-karbonsav-<l-fenil-etíÍ)-atni-d;8-{toI-uol-4-szulfonÍl)~í-öxa~2,8-áíaza-spiro(4.51dec~2-en-3-karbonsav-(2-(3,4~<hklór-feníl}-etil]-amld;4~d£etHtóno-benzoesav-N'~;[8-(tfofen-2-szulíbml)-'l-oxa-2,8-diaza~spíro(4,5jdec-2-en~-3-karfeöüÍl}-hidrazid;8-(3-kiór-4-öüor~benz'Oiszulfoníl)-l-oxa-23-dtaza~spiro(4.5]dec~2-en-3-karbonsav-(2-pírroböin-141-etíl)-amld;:8-fenil-me^nszuhbnil-l-oxa-2,8-diaza-spíro(4.5'|dec-2-en-3-karbonsav-fenetil-amid;8-benzols2ulfoml~I-oxa~2,8-díaza~spko(4.5)dec-2-en-3~karböosav~{2-öimedlammo-stk)~ £ * .v. * ’..,,5 •'Ο-amid;(4-(34ier;ll-propil}-piperazm~l-H]-p-(t)oíen-'2-sznlfbnH)~l-öxa~2J8-^föza-spiro{4J]dec~-2-en-3-ií]-metanon;8-(2}5-dlkl6r-benzote'ulfo.mi)“4-oxa-2,K-dlaza-spíro(4.5'|dee~2-en~3-karkbonsav-|3-(2-meti l-piperldln-1 41)-prppb]~anud;8-(4-(dlfíuör-mstoxi:)~benzölszulfonilj~l-oxa-2s8~dlaza-splroí43]dee~2-en-3-karbonsav-(2-(1. H-Indol - 3 4l)--edlf-mód 1 - amid;S-CS-fluor-S-metil-benzolszulfonil)-! ~öxa-2;8-dIaxa~spirö[4.5Jdse~2~en-3-karbonsav-(2·-acedlamlno-eíil)-amid;3-(íolaol-4 “Szulfonil)-! -oxa-'2,8-diaza-spiro(4.5}dec-2-en:-3-karbonsav~benzíI-feneíil-amkt;8-(2-meín-5-nnro~beti2olszulfond)-í-oxa-23-dlaza~spiro(431dac-2-en-3-karbonsav-(2•dimetÍlami.no~ötil)~amid;'8-fenil-metánsznlfomI~l-oxa~2?8:díaza-spíro(4.53dec-2en-3-k:arbonsav-(2“benziloxi-eiklopendlj-anud;8~(tíotefí-2-szulidnil)-l -oxa-2,8”dia2a~spiro(4.5]dec~2-efí-3~k.arbonsav-(23“dinidro-benzoj 1 3]díöxm~241-meíd)-anbd;S-(toIuoI-4-szulfoml)-I-oxa-2J8-diaza-spiFo(4J)dec-2-en-3-karbonsav~(4-fenoxi“feníl)-amid;3-(döföa-2-sxulfoniÍ)~I-oxa-25S~díaza-spirö(4.5]úcc~2-en-3~karbö«sa¥~(I~p~toíd-enÍ)8-(tiofen-2-sz.n1fenih~l-oxa-23-díaza-splro(4.5)dee~2-en-3-karbonsav-34'luor~benxil-amid;2~fenií~ 1 - {d-fS-ítobokd-szubbnil)-1 •-axa-2,8-dia2a-spko(4.5]:dec-2-€n~3-karboml]-plperazln-141} -elánon;.8-(tiofen~2-szdfonU)-í~oxa-2,8-diaza-:spiro(4.5]dec-2-en-3~karbonsav-[l-(4-(trifluor«me·· tn)-bsnzil}-píaolidin-3-il]-aínÍd;[8-(iiofen-2 -szulfonil)-1 -oxa-2,8~diaza-spiro|4.5]dtíe-2~en-3~ii]-(4-o~tolii-pIperazin-141)-metánon;8-(mluol-4-szulfond)~l-oxa-23-díaza-spiro(4.5]dec-2-en-3-karbossav~benzll-(2-ciano-etil)-amid;(8-(2f5-díklőr~benzölszuifonii)~l'Oxa-2.S-diaza~spiro(4.5jdec-2~en-3“iI)-(4-tleno[23d1pi ridin~4-il-pipewin~ I -il)-n3.etanon;8-(5-kiór-liofen~2-szuífonil)-I“Oxa-2,S-díaza~spiro(4,5Jdec~2~en-3-kafbonsav-(henzo[ IJ jdioxoi- 5 -il -metíi)-annd;(3-'metii-4-jn-toíil-piperazm-Í-il)-[8-(tiofen^2>szulfonil)-I-oxa~2,8-di.aza~spiro{4,5]deC'r2 .-ea-3-iij-metanon;[4~(l-fenibetÍi)-piperazin-Í-dj-r8~(toinoi-4-szulfonil)~l -oxa-2, §-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-íÍ]-.metanon;[4-(2.4~ά1ηιο!ΐί-&η11>-ρ1ροΓαζίη-Ί-ΙΠ-[8~(1ο1ηο1·-4-δζη1ίΡηϋ)-1~οχ3-2,8-άί3Ζ3~3ρίΓθΓ4,5]dee-2-en- 3- il]- metánon;8-(2-klói-pirídin-3-karbwni!)-i~oxa-2,8-diaza-spíro(4.5]dec~2-en-3~karbonsav~eíklopendt-amid;(4-naítaim-2-iI-meül-piperazln-1 -il)-(8-[3-(tríflaor-metil)-benzolsznlfonii|-1 - oxa-2,8-dí~ aza-spiroj4.5]dec-2-en-3-n)-metanon:8-(3-.íenk-2-(toluoÍ-4-szulfo'nilami.ao}-propiosíl]-l-oxa-2,3-diaza-'spiro{4.5]dee-2-en-3~karbönsav-(plridin~3-d-meíi1)-amid;8-(5 - fluor-2 -meíii-benzölszulfőni 1)-1 -oxa-2,8-dlaza- spiro{4,5 'jdee-2-en- 3 -karbonsav ~(2 -dimet itatni no-etil)-amid;:8-'(4-nÍtro-ben2ol5zulfonii)--l-oxa-2y8-diaza-'Spiro|4,5’idee-2-en-3-karbonsav-'(tiofén-2--il-snetd'l-andd;8-(2,5-dikibr~benzoiszulíbnil)-l-oxa.-2,8-díaza~spiro[4,5]dee~2-en-3-karbonsav-3-fíuor-5-(trífl«or-metíl)-benzil~amid;8:-(5-któr-dofen-2-szulfon:il)-.1-oxa-2,8-diaza-spiröj4.5]dec-2-en-3-karbonsav-benzhidril·-amid;8-[3-fenn:-2-(totuol-4-sz«ltb»ilaniino)~propioíúlj-I-oxa-2,§-diaza-spiro[4<.5]dec-2-en-3-karbonsav- (2 - eiano- etil )-arni d;[(8-tenü-meiinszuiTóni 1-1 -oxa-2,8~diaza-'spiro|4,5]-dec-2-en-3-karbon! 1 )-amin o ]-ecetsav -etU-észter;8-(3-din5edtamino-benzoil)-t-oxa-2,8-diaza-spiro[4.$jdec-'2-en-3~karbonsav-(2~cíano~-edb-amid;8--(2,S-díkIór-benzoÍszuifonil)-l-oxa-2,8-diaza-spírpj4.5'jdee-.2-en~3-karbonsav-[i-.(naftaHn-2-ll-karbamoíl)-etil]-amid;8-{töiuol-4~s2uMöml)-1 -oxa-2,&-diaza~spiro[<5 jdec-2-en-3-karbonsav-( I -p-tolii-eti 1}--amid;|4~(4-klór~feni l)-píperazin~ I -Il]-(8-fenii-metáaszukbnil- I-oxa~2,8«diaza-spIrö[4.5]dec-2-en-3-d)~metanon;8-(tíofon-2-szuIfdnín-d-oxa-2?8-dIaza-spko(4,5}dee-2-en~3~karbonsav-(2-benzkoxi-dkiO pentil)-amid;S-acedl-i-oxa-zA/diaza-spiroH.Sjdee-z-en-a-karboasav-benzii-amid;8~(5-kIór-űöíen-2-sztdfonÍI)~i-oxa-2.8-diaza-sp!ro|4,51dee~2~en-3-karbonsav~2,5-díOnar-benzll-anúd;8-(5-klér-doíen”2-szúi.fbml)'-l-oxa-2,8-dÍaza-spiro{4.5}dec-2-en-3-karbonsav-(l-na^lm~-2-d-meíd-pkrolidin-3-ii)-aniid;8~fend~HietánszulfoniFl~öxa--2;8~dIsz3~splrö|4.5Idec~2-en-3~karböfísav-2~ötoxi-ben2d·-amid;8-(4-etiÍ-benzöil)-l~oxa-2,8~diaza-spíro[4.5jdec-2-en-3~karb0Usav-(tiofen-2-d-meid)-amid;2- ([8-(2,5-diklór-feenzoiszuÍforxil)-1 ~oxa-2s8~dlaza-.spíro[4.5}dec-2-en-3-karboníl1~amíno }~ borostyánkösav-1 -add-észter-4-tereier- budi -észter;8~[4-(iriduor-nteíöXÍ)“benzniszukbniH-I-oxa-2,8~diaza~spitO(4.5]dee-2-en-3-karbonsav~-nanaiin-2-íi-amId;4-{(8-{2-fenií~cíklöpropán“krbonil)-l-oxa~2>8-diaza-spiro{4.5]dec-2~en-3~karbonil}-.amino} -piperidin- l-karbonsav-etíbészter;4- {[8-{2s4-diflttor~benzoiI)-l-'Oxa-2,^di'aza~spirö(4J}dec-:2-en-.3-karbonííl-amino}-ptperidin-1 -karbonsav-etd-észter;8-(toluol~4-szuifoml).-l-oxa^2s8-d.iaza-spiro|4.$)dec-2-en-3-karbonsav-(2-dimetilamino-etnj-anód;8~ájmedfozulfemon~l-öxa-2!S-díaza~spÍro[4.5Jdec-2~en-3-karbonsav~[2--(4--kÍór-íerúl)~-etdj~amki:8-(4-metöxkbenz0Íh-l~oxa-2s8~dIaza~:sptror4.5]dec-2-en-3'-karbottsav-(5-meiIi-&ran-2~-d-metii}~arrdá;5- (tjoíen-2-szutfonil}~l-oxa-2,8-diaza-sp.iro[4..5}dec-2-en-3~karbonsav-(2~(4-kiőr-fenil}-eüij-anűd;8-(5-kláf-tíofen-2-szu!foml)~I-oxa-2j8-áía?.a-spiro{4.5]-dec-2-en-3~kínrbonsav-[2-(l-metíi-pÍKOÜdm-2-ü)~edIj-amÍd;4- ((8~(4-bröm-benzöil)-l~oxa-2!8“diaza~spiro[4,Sjdee~2-en-3-karbonÍl]-amjno}-píperidin-1 -karbonsav-eíH-észter;8-(íol«oI-4-szaífo'űi)-l-oxa-2:J,8-diaza-spíro(4.5jdee-2-en-3-karbonsav-3,5-díkk>r--beazk-amid;8-(2í5~diklór-benzojszulfond)-Í-oxa~2?S-diaza-spiro[4.5jdac-2-en-3-karbonsav-[l~(3-metoxi-benzi h~pirroHám4Ml}~anbd;3-(4-naBaIin-2~íl-me.til-p.iperazm-í-karbonü)-Í-oxa-2,8-diaza~spíro|4.5]dec-2-en-8^sz«lfonssv-dímetií-anűd;3- {(8-(757-dimeffl-2~oxo~bíeífcle[2.2.1 ]bept-1 -i L-metánszuIíbníl)-1 -oxa-23-diaza-.spiro:í4.5]dec-2-en-3-.kaibonÍi]-amino}-propionsav-etilészter;8-(íoíuoi-4-szulforaI)-l-oxa-2,8-diaza-spi:r-o(4.S]dec-2-en-3karbonsav-{2-benzilox'í~cíkbpenbl)-auűá;8-(2,5~dtklőr*benzo]s'zuifoml)-'l-oxa-2í§.-dlaza-spiro|4.5}dec-2-en-3-karbonsay-3,4-dímetoxí-benzdamíd;(8-fend~metánsz«übníí-l~oxa--2f8-diaza-spiro{4.5jdee~2-en-3~n)-[4-í3-tend-propií)-píper·azín-141 j-metanon;3~{4”beno(2,3-d1pirsmidin-4~il~piperazín- l-karbonih-l-oxa-kA-diaza-spíröfeJldec-k-en-S-szubOnsav-dimetií-andd:[8-(5-kl-ór-tíofen-2-szuifomi)“l-oxa-23-diaza-spiw|’4.5]d©e-2-en-3--il]-[4-(3>5-dimetoxi-fcnd)--píperazm-1 ~b j-metanon;5- dímetilszalfamoíl-l -oxa-2,8.-día'za-spko{4J:]dec-2-en-3-k.arbo.nsav-3-fiuor-4-(írífí.aor-me d h-benzi 1-am íd;8-(toluol-4-szulfonn)-I-oxa-2,8-díaza-sp5ro(4.51dec-2-en-3-karbonsaV“(2-benzÍíoxi-ciklopentí!)~amid;4- {(8“bníÍríl-l -exa“2,8~díaza-spíro[4,5jdec-2--en-3-karbonil)-ammo]-pípendín-l~karbon” sav-edl-észter;8~(íoluoi-4-szu;fbníl)-l-oxa-2,8-diaza-spi?o(4.5]dee~2-en~3-karbonsav~(2-feníl~cíklopropU)-amid;(8-(4-i1uar-beuzoiszuí&fíil)-I~oxa-2,8-díaza-spiro(4;5]dee-2-en~3-d]-[4-(3'-metíkpírazIn~ -2-karbonb)-piperazin~ 1 -in-metanon;8-dimetibzulfáín.oiM-Oxa-2,8-díaza-spíro(4.5]dec-2~en-3-karbonsav-2,4difíuor-benzil·-amid;8-femJ-raetánszulfoml~l ~oxa-258~diaza-spiro[4.S]dec-2--en~3-karbonsav-[2~(3-nuor~ienín-eíiij-amid;8-(5~kiőr,~íio'fen-2-szudbnll)-l-oxa-2,8~diazn-spkO(4,5jdee~2~en-3-karbonsav-(2,2-difend~edí)~amid;3-|4-(3-ienií~pröpíI)~piperazin-l-karbomI}~i-oxa-2J8-dÍaza-spiro(4,5}dec-2-en~8-szubbnsav-diniedl-amid;3- -([S-O^-difluor-benzon)-1 -oxa-2,8“dÍaza-spiro{4,5}dee~2-en-3-karbnníl j-amino} -propionsav-etil-észter;' ^-(propán-1 -szulíönil)-·1 -oxa-2,8-dIaza-spíro[4, 5 jdee-2~en-3-karbonsav-ízobuiil-amid; (4-(3-fend-propíí)-piperazin- 1 -il}-(8-(3~(tFífeor-metil}-benzoUzuÍfo.ni Q-1 -oxa-2?8~úi:aza~sp i?o[4,5 jdec-2-en- 3- d] -metánon;8-(íiofen-2-szulfonil)-l-oxa-2,8~diazar-spÍro(4.5:jdec-2'-en-3-karbonsax?*-{l-(2,3~dihidro-benzo(L4]dioxin-5-ií)-edl]-amíd;8-buííríí~i-oxa“258-diaza~spIroí4.5]dee-2~en-3~karbonsav-íenibanód;8-14-(írífluor-metoxí)-benzolszoÍforal]-l-öxa-2>8-dia2a-spiroí4.5}dee-2-en~3-karbonsav-dklookíd-amid;8-[2-(2-metoxi-etoxí}~acetiÍ]l-oxa~2,8-diaza-spirö[4.5]dee-2-en-3~karbonsav-ben2d-amid;8-(4-brőm-3-raedi-benzoil)~Í-oxa-2y8-díaza-spiro(4,5]d©c~2-en-3-karbonsav-izobuiil-amid;8-(5“klór“tiofen-2-szuítbnii)-l-oxa-2J8-diaza-spiro[4.S]dec-2-en-3~karbonsav~(3-(metíb - íend-am ino)~propi íj -arai d;4- {[8~(2-metil-5-nitro-benzolsz'uÍfonii)-Í-craa-2!8~díaza-spiro(4.5]dee-2-en-3~karborHÍJ-amino}-piperldin-l-karbonsav-etíl-észter;., [S-(5~kl-ór~tíofen-2-szuIföniI)-l-oxa-2>8-diaza-spÍFa[4..5']deC';2-en-3-il]-(4-(4-fíuor-fe»Íl)“ -píperazín-l-il]-meianonr8“(2,5-díklór-benzois2nIfoníI)~i-oxa-2,8-dbza-spÍro(4.5}déc-2-en-.3-fcarbonsav-metíl-pírí din- 3 - il -meti I- amid; '2~(3;4-difInor-femi)~ I - {4~í8-(3-(triflnor-meí0}-beazobzulíbml}-l~oxa-2,8~diaza-spíro(4<5}dec~2-en-3~karfeonilj-piperazin-l-d}-etanon;8-(3-(triíluör-raetíl)-benzolszuífoniij-I-oxa-2,8~diaza-spiro(4»S]dee~2-en-3-karbonsav-cikloptopii-raedl-amíd;3-((8-(2-raetd-5-nitro-benzoísznlfend}-1 -©xa-25R-dí'aza-spíro(4.5 jdec-2-en-3~karbond}-amino} -propionsav-eöl-észter;S-p.-(3-klór-fenoxi)-acetU}~l-oxa-2,8-díaza~spiro[4,S]dec-2-e»-3-karbonsav-(tiofeR-2-il·-raetd)-araid;8-{4-(trifluor-raetoxi)-benzobzuifoniÍ]-l-oxa-2,8-dia2a-spiro(4.5}dee-2-en-3-karbonsav-benzil· fened karaid;8-(2í5-diklór-benzolszulfbfíd)-4-oxa~2?8-diaza-spko(4.5)de£-2-en~3-karbonsav-berszíl·-feneíd-atnid,8-(2.5-dikIdr-benzolszulfond)-3 -oxa-ü^-diaza-spirop.Sjdec-S-en-S-karbnnsav-iö-eiano~etiI)~piridin-3-íl-metü-araid;8-(2,5~dikldr-benzolszulferai}-; ~oxa-2s8-dÍaza-spiro[4.5}dec-2-en~3-karbonsav-(2-eia.no-et I l)-(tetrah idroferan-2 -11- metil)- amid;^(a-ítrffíuor-metílí-benzolszobbndJ-i-oxa-öfe-diaza-spiíOHőJdec-x-en-S-karbonsav-raetd-pii4din-3-iI-raeti bamid;8-(piridin-4-karbond)~I-oxa-2,8-diaza-spiro{4.5}dee2-en-3-karbonsav-benzii-amíd;8-(4-(triduítr-metoxÍ)-benzoÍsznlfbuti}-l-oxa-2,5-diaza-spíro[4.5]dec-2-en-3~karbönsav-etii-(2-stetíl-adil)-araid;8-(4~metoxi-benzoiszudbmÍ)-t-oxa~2,8~dÍ3za-spíro}4.5jdöc-2-en“3-karfconsav-(2~(2-SnoF-fenilpetíij-amid;8-(5-tereíer~buttí-2-metii-íuran-3-karboral)-feoxa~2.8-diaza~spiro{4.5]dec~2-en-3-karbonsav-izobutii-amid;8~(3-feíii.l~akríloil)-l'~oxa-2s3diaza-spíro[4.5}6ec-2-en-3-karhonsav-(tíoten-2~-í!-metll)'·-amid;:8-(4-(trinuor-raedl)-benzoiÍ]-I-oxa-258-dtaza-spiro{4.5}dee-2~en-3-karbonsav-dkIopröpil-metil-amíd;8-í 4~(trifluor-msöl)-S2ulfani I-benzoil]-1.-oxa-2 J-diaza-sptto(4.5 Jdec~2-en~3-karhonsav-οΐ0ορΓθρί1~ϊηο1ίΐ-3ηιΐά;8-(4~brőm~benzöil)-Í~oxa-258-di8za~spiro(4.5}dee-2-sn-3~karbon3av-(S-metd-&ran-2-il·S~(3-íluor-4-(triflnor-raetd)-benzodj-I-ox.a-2,8-diaza~spiro(4.5]dee-2-en-3-karbor!.sav-ciklöpröpn-meiH-amiá;8-(7,7-dímetd“2-oxo-bícíklo{2.2Jl|bept-Í-ii-metánszuimnin-l-oxa~2,8-diaza~spíro[4.5jdec-2~en-3-k^bo-nsav-(2-etíls2ulfanil-etil)-amid;8-(2;4-diöuor~benzod)-i-oxa-2,8-dföza-spitol4.5}dec-2-en~3-karbonsav-('teífahidFoferan-2~n-meíil)-amid;{[8-(3-kÍór-Üofen-2-karbond)-l~oxa-2;8-día2a-spÍro(4.óidec-2-en-3-karboníi]-amíno}-eeetsav-edbészter;4-oxo-4-(3-((ííoíbn2-íl-metd)-karbamob]-Í-oxa~2.8-dtazn-spirö[4.5]dee-2-en-8-d}-vrijsav-metil-észter;8-(2-etbszuiíanii-piridin-3-karbonb)-l-oxa~2;S-diaza-spíro[4.51dec-2-en~3-karbonsav-benzd-amíd;3- (|'8.-(2klőr-benzoUzöífonil)~ I -óxa-2s8-díaza-'spÍTO[4.5)dec-2-en-3“teboml]-amino} -propi onsav- etil -észter;8-[4-(trinuor-n’!Stoxi)-benzob3~i-oxa-2?8-diaza-spirof4.5}dec-2-en-3-karbonsav-cikiopropií-mehi-amid;8-(4-:fenoxí-butirií)-l-oxa-2,8-dÍaza-spirof4.5]dec-2~sn-3-karbonsav-cikíopropil-meííb-amid;[8-(3-(Ιπί1ηοΓ-ίηεΰΙ)-0εηζοΐ5ζη)ίοπϋ|-1-οχη-2,8-άί3Ζ3-χρΪΓη[4.5]ύ0θ-2-εη-3“ίΠ-[4-[4-{Ίηfínor-metIh-pirldín-2-íÍj-piperazín-1 -íij-metanon;8-í2-kldr-5-(trífíuor~matÍl)~benxöd]-l-oxa-2,8-díaza-spiro[4.5jdec-2-en-3~karbonsav-cík~ lopropil -meti l-amíd;8-(4-metoi~benzolszulíbni;)-l-axa2,8dia2a-spíro{4..5]dee-2-en-3~karbonsav-(2-benzil~ ox í- c í klóp snti i)~ am id:4- {f8-í3-(trifluor~medI)-benzolszobbnií]-l-oxa-2,8-diaza-spíro[4.5)dee-2-en-3-karboníl]-amino) -piperidin-1 -karbonsav-ef ii-észter;8-(2 - fenoxi-propíonil)» 1 -oxa-2,8-dí aza-spiro(4. S]dsc-2 -en-3-karbonsav- c íklopropí l-med 1 -amid;8-(4-fiuor-benxolszul&>nii)-l-oxa-2J~díaza-sSpiro[4,5]dec-2-en-3-karbonsav-[2-í3-meíoxí~iemí)-etd}-amid;8-(2-jnetílszuifanii-piridm-3-kwbonil)“í-oxa-2v8“diaza-'spíro[4.51dec~2~en-3-karbonsav-hobutíl-amíd;8-(5-tercier-butn-.2-med.Í-furo-3-karboníi)-l“Oxar'2>S-diaza-spíro[4.5]déc-2-en-3-karboíisav-cíkiopentil-amíd;φφ* φ8-(4-klér-benzols'Zulfonil}-s~oxa-2,8~diaza-spiro(4.5jd.ec-2-en-3~karfeonsav-(tiofeft.-2-ii-metd)~amid;8-(5-klőr-tíofen-2-szülfonÍl)-i-oxa-2s8-dbza-spíro[4.5Jdec-2-en-3-karbonsav-(naftai:ín-í-il~meíH)~anúd;8-(4-(tritÍuor~metoxi)-benzolszulfomiJ-í-oxa-2,8-diaza-spiro{4.5Jdec~2-en-3-karbomav- (2 -(4- fluor- feni i)~ei ί 1J-amid;8-(4-bróm-3-meíd-benzod)-feoxa23-diaza-spiro(4.5}dee-2-en-3-karbonsaV”(piridín~4-il-mehl)-amid;8-(4-metoxí-benzoií>-l-oxa-2>8-diaza-spiro[4..5]dee-2-en-3-karbonsav-benzil-aniid(' 8-(3~(triOuor-tnedi)-befízolsznlfoni .íj-1 -oxa-2 J-diaza-spiro[4.5 ]dec-2-en-3-karbonsav-3 -klőr-benzi 1 -amid;(8-fenÍÍ-r5íefánszulföníM-oxa~2A-d!aza-spiro(4.5jdec-2-en-3-il)-(4~ö-tobl-piperazm-I-il)-meíanori;(8-feni}-'ínetánszul:foní.í-l-oxa-2,8-diaza-apíro(4.5Jdec-2~en~3-il)-(4~pírídin-2-íl-piperazÍn-l-ÍI)-metanon;8- [4-(tri.flúor~métil)-szülíanÍI-:beózói ÍJ-1 -oxa~2,8-di.aza~sptm[4.5 J dse~2-en-3 -karbonsav-tiofen-2-ií-metíI)-amíd;8~(ííofen”2-szuIfónn)-l-öxa~2,8-dÍaza-$pirö{45Jdec-2~en-3-karbonsav~benzi1-ami.d;8-(4-fluör-benzoil)-l-oxa-2,8-diaza~sph*o[4,5jdee~2-en-3-karbonsav-lzobuíil-ao'!ld;2~(3-izobutii-karbamoil-l-öxa-23-diaza-spirc(45)dec-2-en-8-szulfond)~bsn2oesav-metü-észter:2-((8-dÍmetilszuiíamoH-l--oxa-258-diaza-spim(4,51:dec-2“en-3-karboni'l)-aminoJ-3-feníl-propjonsav-tercier-butil-észter;8-(5-klór~tÍofen-2~aztdíbnii)-l-oxa-2,8-'diaza~spiro(4.5]dee~2-en-3-karbönsav~[l-(2!3~dihidro -benzo(l,4JdioxÍn-5-ii)- etil J-amtd;S-(4-bróni-feenzoÍÍ)-Í-oxa-2,8-diaza-spiro(4.51dec--2^en-3-karbonsav-(dofen-2.-il-meti!}-amid;§-(4-fluor-benzols2uIfi>rdl>l~oxa-258-d.Íaza-^)iro{4.5Jdee-2~en-3-karbonsav-(3-smidazok-l-d-propd)-amid;4-{S-(4-Ouor-benzo!Szulfonüj-I-oxa-2,8~diaza-spiro(4,5}dec~2-en-3-karbonilj-piperazin-1 -karbonsav-benzitózter;3~(4-vikloheptil·pip¢razm~l-karbomI)~l-oxa~2,8-dla2a-splro[4,5]d¢c~2-en-8~szulfonsav...«· »**«-diniéül-amid;4~nietii-2-((8-(tiofen-2-szulfonil)-l-oxa-2}8-díaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboniT|~amí'oo}-pentánsav-tercier~bi<i-észter;8-(3~klör~2-Ouor-beozod)-l-oxa-2,8-dbza-spíro(4,5;ldec-2-en-3-karbonsav-(dofen-2~d~-menő-amid;2~([8-(4~mstoxi-benzoiszukbniÍ)-l-oxa-2s8~dÍaz3~spÍr9r4.5]dec-2-en-3-karbonií]-aimno}-d-meílkpemánsav-tercier-budi-észísr;3-{í8-(6-kiór-2-finor-3-metii-benz9ii)-I-ox.a“2,8-dÍaza-spíroí4,5]dec~2--en-3-fcarbond1- amino} -proplonsav-edi-észter;8-(2“fenoxÍ-propíonil)-I-ox.a-2,8-diaza-spiro(4.5jdzC2-en-3-karbonsav-benzk-amid; 8-(S~fíuör-2-mebbbenzoBznI:fond)-l ~öxa-2J-diaza-sph’o{4.5Idac-2-en-3~karbonsav-(íiofen~2-n~metn)-anűd;í8-(S~kiór-dofen-2-szulíömlj4-oxa-2,8~diaza-spir9[4.S]dec~2-sn-3-Íő~(4-(2-meíoxí-feml)-pípendin- .1 -d}~metanon;8-(2-klör-henxöi!)4-oxa~2,8-diazaSpiröf4.5]dee-2~öm3.-karhonsav-(böfen~2-íbmeíd)~-amid;8-(2-íenoxi-píndÍn~3-karbonk)~bOxa“25S-dlaza-spiro(4.5}dec-2~i5n-3-karbonsav~dklopsntíkamíd;8-(4-brőm~benzoil)-Í-oxa-2,8-diaza-'spiro(4.5jdec-2-en~3-karbonsav-(2-etíls2uifanU-etil)-amid; ' i-í8-(5-klór-tíofen-2~szolfbnd)-l-oxa-2;8-dÍaza-spíroí4,5]dec-2-en-3-karbooiÍ)-piperidm- 2 -karbonsav-ebi-észter;8~(2-klór-benzoIsznlfbml)-l-oxa-2,8-dlaza~spiro(4.5jdec-2-en-3-karbonsav-(dofeo-2-il·-metíO-anúd;8-(2,3~diklór-be»zoii)~i-oxa~2,8-diaza-spÍro[4.5]dec-2-en~3-karbonsav-eiklopropd-merií-amid;§-Ηβχ8ηοϋ-Ι-οχΗ-2,8.-άίδΖ£ΗδρίΓθ{4.5|46€-2-€η-3-ΐ3τ6οπδΗν-ο&1ορΓθρΐΙ~πιβΰ1-&ίηϊ4;8-(2,3-difluor-4~medl-benzoÍh~l-exa~2,8-dÍaza-spiro[4,5}dec-2-en~3-karbonsav-dkloprepii-metil-amíd;8-(4-fluor-benzoí:S:zuÍfonil)-l*oxa-2 J-díaza-spíro(4,5]dec-2-en-3-karbonsav-(z>5-dimetoxi-benzil)“furan-2-k-meiil-amid;8~dimeUlszubamoibI-oxa-258-díaza-spiro(4.5jdec-2~en-3~karbonsav-(2-efilszolfami-etb)«ί»» ν»«» 4-amid;8~ [4-(mfltmr-metoxi)-benzolszulfoni l> 1 -oxa-2,8-dí aza-spírof 4,5]dec-2-en -3 -karbonsav-3-metoxí-feenziI-anűd;8-dimedfezalfamoil-:í--oxa-2;8-diaza-spiro[4.5jdec-2-en-3-karbc>iisaV”(2-benzíIoxí-cíkk>penbh-amíd;8-(4-metoxi.-benzoíszulfoml)-t-oxa-2>8-diazarspÍro(4.,$|doc-2-en-3-k^bonsav-('2-(4-kiór-feni h- .1 -meti i-stííj- araid;8-|4-(tri8uor-metoxí)-benzolszulfonin-l-oxa-2,.8-diaza-.spíro(4.5]dec-2-en~3-karbonsav~ -(2-(3 /1 -dikiór- fenti)- stíl J - ami d;:8-(2-(3-idór-fénöxi)-áeetil]-l-oxa-2,8-di3za-spiro(4.5]dec-2-en-3-karbons'av-:benziI-amid; 8-(4-fkior-benzoÍszuifonil)-l-oxa-2f8-diaza--spiro(4.5]dec-2-sn-3-karbonsav-(2-cianö-éti 1)-(2 -pír í d ín-2.-11 -etil)- amid;8-(S-kíőHbfén-2-szuifoní!)-l-oxa-2y8~diaza-spiro(4,5}dee-2-en-3-karbonsav-(2-.(4-klór-fenil)·-1 -metd-etiij-amid;8-(4-metoxi-benzoisZ'ulfonii)-l-oxa-2,8-diaza-spÍFo(4.5]dec^2-sn-3-karbon'sav-(2-benziIoxi-eiklopend í)-ami d;8-(2,d-diíluor-3-metH-benzoíI>l-oxa-2.>8-diaza-spíro[4.51dec-2-en-3-karbonsav-(tíofen~2-d-meíd)-amld;8-(2-benzíioxí-acetd)-l-oxa-2,8-día2a-spiroí4.5]dee-2-en-3-karbonsav-benzil-amid;8-(2,3-dikiór-benzod)-i-oxa-2}8-diaz.a-spiΓo{4..5jdec-2-en-3-karbonsav-féníl·amíd;8-(S-bróin-2-metoxl-benzolszülfond)-Í-oxa-2,8-díaza-spÍfo(4.5}dec-2-en-3-karbonsav~-eikiopeníd-amid;ecetsav-2-(3-feenzilkarbamoíl~l -oxa-2,8-d.iaza-spiro[4.5)dec-2-en-8-d)-1,1-dímeid-2-οχο-eíd-észter;8~(3-(2~Μ0Γ-6-ί1ηοΓ-&ηί1)~5-ίηεΐί1-ίζοχ3ζοΙ“4Α3Λοπΐ1}'ί-οχ3-258~οίαζ^5ρί^[4.5]ΐΕο~2-en-3'~karbonsav-(2etnsznlíánn-etíl)-amíd;Í4~(3-fend-pröpi!)~pipetazin-1 -0 ]-(8-(4-(triSuor-metoxi)-benzol$zuHbníÍ)-1 -oxa-x.B-díaza-spím[4.51dec-2-en-3-íIJ-metanon;8-(3-(2-kiór-6~fluör-feni!)~5-metíI-ízoxazo-M-tebomll~l-oxa-2,S~diaza-spíro(4.5]dec-2-en-3-karbonsav-benzíi-amid;8-(naRabn-karbonI;)·-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3 -karbonsav~ízobutd-.amíd; l-(8-(5-tsreier-butíí-2-metil-furani-3-karbonii)-l-oxa-2.8-diaza-spiro(4.5jdec-2~en-3ψ * * ♦ ♦* « » * * «*♦* ** *- karbon ί I] -ρ ί peri di η - 2 - k arbon sav-ed 1 -észter;8-(3-dífíuor-tnetiisztdfend-benzoil)-I-oxa-2,8-diaza-splro{4.5]dec-2~en-3“karbonsav-benzíl-amkl·8-(4-brént~bsnzob}-l-oxa-2,8~diaxa-spito[4.5]bec~2~ern3-karboosax-íénis~amid; §-(4-metoxi-benzoiszulfbníl)“í-oxa-2,8~díaza-spifo[4,5]dec-2-en~3-katbonsav-(2-:fenik -ciklopropih-amid;8~(4-tenoxi-batiril)-l -oxa-2 J-diaza-spíro^.Sjdec-z-en-o-karbonsav-ítiofen-d-il-inetd}-amid;8-(3-k]ór-4~ít:uor-benzoii)-í-ox.a-2,8-diaza-spiro(4.5]dec-2-en-3-kafbonsav-(bofen-2-iI-metd)-arriid;8~(5-íereier-botii-2~metd-2H-pirazol-3-karbonib-!-oxa-2,8“diaza-spkor4.5]dec~2-en-3-karbonsav- (2- st i 1 sz ul feni I - st ί Ϊ)- ami d;[8-(4-ί1ποΓ-οοηζοΐ3Ζιί1ίοο2)-!-οχβ-2,8-4Νζ8-5ρΪΓθ{4.5]0οο-2-οη-3-ί1]-{4-(3-ίοηϋ-ρΓθρϋ)· -píperazin-1 -ii]-metánon;8-(4-(trífluor-tnetoxí)-benzoíi]·· i-oxa-2,8-diaza-splro{4.51dec-2-en-3-karbonsav-(pírídin -4-ii-medl)-atníd:benzoesav-2-(3-cikiopendl-karbamoil-l-oxa2,8-di:aza-spiro[4..51dec-2-en-8karbond)-benzil-ssztsr;3-[4-(4-terder-buiií-benzíí)~pipera2Ín-l~tebön.ül-l-oxa-2,S-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-8'-δζηΐίοηδην-άήηούΐ-ηΐπίά;{[8-(2~etöxi“benzoíI)~ 1 -oxa-2,8-diaza-spir o[4 .Sldee-z-sn-j-karbonill-atníno} -eeetsav-edl-észter:8-(5-kiór-íioíen-2-s2uIibnd)-l-oxa-2,8-dlaza-spiro[4.5]dec-2~en-3-karbonsav-(2-benzdöxi-eiktopendi)~atnld;8~(naRalin~!-karbonil)-!-oxa-2,S-diaza-spíröH-5]dac-2-en-3-karbonsav-(tiöfen-2-íi-mstb}~anúd,8-(4-ílnor-ben2oIs2nlíbnil)-l~oxa~2,8-diaza-spbo{4.5]dee-2-en-3-karbonsav~(3-fenib-propií)-amid,8-(5-klór~tíotsn-2-sznitbnd)~I-oxa-2:!8-diaza-spiro[4.5MeC“2-so-3-karbonsav~(2,3-díbíd ro-benzo[k4]dioxin-2-d-Hteid)-andd;I-[S-(4-tereier-botÍÍ~benzoii)-!~oxa~2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-en-3-karbonii)-píperidín-3 -kar bonsa v-e ti I-észter, * * ,U. ί8-(4-fíuer-benz<>Ísztütöad)· d-oxa-2,8-diaza-spiro|4.5)dec-2~en-3-karbonsa\?-í243-(trifíuor-meüí)- feni;]-éti Π- amid:8-(3-(2,6-011(101-110011)-5^611.1-1.20^8201-4-1(9^)^11-1-oxa-2,S-diaza-spiroí4.5.jdec-2-en-3-karbonsav-(tiofen-2-i!~metd)-amid;8-(4-íluor~benzols'Zulfonil)” I -oxa“258-diaza-spire(4.5)dec~2-en-3-karbonsav-| 1 -(nanabn-241 -karbamoi 1) - etí Ϊ} - amid;8-(4-n«Oi-benzo;szuí&nil)-l~öxa-2,8-díaza-spiro(4.5]dee-2-en-3~karbonsam(2-benzdoxl-cikiopend!)-amid;.3~(4~kl6r-fötül)~2-4 i8-(4~metoxi-benx<usxi4k:e!nH-öxa~2,8~diaxa~spíföí4.5ldee2-en~3-karboraij-atninob-propionsav-metii-ésxter,8-[3-(trifíaor-!natd)-benzohzaííbnÍI}-t-oxa-2,8-diaza“SpiiO(4.5]dee~2-em3-karbonsav~ -{2~ benzi I.ox i- e iklopentí I)-amí d:8-P-{trífí»or-metií>ben2olsz.ulfonii)-Í-oxa-23'“diaza-spiro{4,5Jdec-2-.en-3-karbomas?-(2-fenoxí-edi)-amid;8-(2-(enoxi-pb'Ídín-3-karboall)- l.-oxa-2.58-díaza-spiro[4.5}dec-2-en~3-karbonsav-benzil· -amid;8-(oab:abti~2-karbönü)“l~oxa-2,8“díaza-spÍro[4.5]dec-2eji3'karbonsav-cÍktoptopil-medl-amid;8-(3~klőr~4-nuür~ benzol!)-l~öxa2,S~díaza~spirö{4.5 jdee-2~eo~3-karbönsav~benzíbamid;:8~{2-femkbutíril)-i-üxa-2,8-diaxa-spírö[4.5Jdee~2-en-3~karböu.8av~(2~eiano~öíd)~anbd;8-í4~fíuör-benxoiszuífonü)-l~öxa-2,§-diaxa-splrc{4.5|dec-2-sm3-karbönsav-2~íIaör~hen~ zd-amid;8-(3~k!óf~baiZoü)-l~öxa-258-díaza-spÍÍO(4,5]dse~2-en~3-karbonsav-(dofen-2-il-metd)-amid;(4~0οπζ!Ερ1ρζΓηζίϋ-1~Π)~|8-(2,5~άί:Κ10Γ-6οηζ(ΰ5ζο1&πι1)-1~οχ3~2,8-άΐ3Ζ£-χρίΓϋ{4.5]ΰδο·-2-en-3-b]-metaoon;8~(3-klór-benzolsznlfonü)-l-oxa-2;8~diaza~spk’o[4.5]dec-2-en-3-fcazbonsav~benzii~amid; (4-benzÍkpipei'ídm-l~n)-(8-!'3~(tribnor-med!)-benzoiszulfen.il]-l-oxa-2í8-dla2a-spiro[4.5 }dee-2 ~en~3 -ii j-metanoji;8-i4-btóni-beazoií)-l-oxa-2J-díaza-spíro(4,5]dec-2-em3-karbűnsav-benzil-arnid;3-(4-fim)r-benzolazubbnd)-l~oxa~2J-diazö-spiro(4.5]dee-2-eo-3-karbonsav-(l-(4-nibx>~fenU)-etd}-amíd;«« *♦.** ***$ * * * * » + ** ** t »*** ** *4-ínelh-2-{j8-;3-(trihuor-meíd)-benzolsztdibnd]-1 •oxa-2,8-diaza-spírob;;.51dcc-2-en--3•karhonilj-aminoj-peniánsav-tereier-bwhbészter.(4-(4-11 uor-fenji)-3,ó-dihidro-2H-piridin-l“ilJ'-(8-feníl-metónszu.lfónil”l-oxa-2,8-diaza~spuO(4.5_|dec-2-en3-il)-metanon;8-dÍmet3lszulfamoiM-oxa“258-diaza-spiro{4,51de.e2:~en3-kafbon:sav-(2Xetil“m-tolli-aminoketiij-amld;8-(2.,5-dmWtU-&raB-3~karboníl)~lOxar2^-d{:8za-spiro|4.5!dec-2“en-3“karbonsav-heríZÍk-amid;(4-eÍkloheptíl~píperazifi-I-ílX.8-(4-fíaor-benzolszul.fóníl)- l-oxa-258~di.aza“Splw[4.5]dee,-2~en-3-ií]-meíanon;8-(2-0οηζ11οχ0δ00Ρΐ)· l-oxa-2>8-disze~spíro(4.5jdee“2-en-3“kaT'bonsav-benzíl-amid; R,R-8-(5-kiór-l.iofen-2-szuÍfonii)-l-oxa-2,8í~dia2a-:spiro(4.S]dec-2-en»3”karbonsav-(2-benzíloxi-ciklopentilj-amld; és e vegyületek hidrokloridjai.
- 10. Eljárás (í) általános képletü helyettesített l-oxa-2,8-dtaza’Spíro(4.5]dec-2~sn-származékok előállítására (mely képletben IV, BŐ és R/' jelentése az 1-8, igénypontok bármelyikében megadott), azzal jellemezve, ángya) a (II) képletü vegyöletet kábum-iereier-butilát jelenlétében tetrahídrofuránban valamely metílénezőszerrel - előnyösen PhxPCByBr-al - reagáltatunk;b) a kapott (III) képletü vegyűletet valamely bázis - előnyösen nátrinm-hidrngén-karbonát vagy lítium-bídroxíd - jelenlétében, előnyösen szerves oldószerben - különösen előnyösen metanolban, diklőr-metánban vagy tetrahídrofuránban - a (IV) képletü etih -klár-oxlmido-acetáttal reagáltatjuk;e) a kapott (V) képletü vegyűletet közvetlenül vagy a karbonsav-etil-észter-esoport előzetes elszappanosításit után és adott esetben a képződő karbonsav-csoport aktíválása mellett valamely HNR‘R“ általános képletü aabnnal reagáltatjuk (ahol R és R~ jelentése az i-3. igénypontok bármelyikében megadod);d) a kapott (VI) általános képletü l-oxa-2,^”diaza-spiro(4.5jdec-2-eH~azármazék·' böl a BOC-védőcsoponot eltáv-olftva R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képleni vegyöletet állítunk elő; és * » * ·**·*< « ·«.*·♦¢..*’ίe) adott esetben az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyüietet valamely R'SO2€I általános képleté sav-k lóriddal történő reagáltatással R helyén SO?R ~ csoportot tartalmazó (I) általános képiéin vegyül étté alakítunk (ahol RÓ“ jelentése az 1-8. igénypontok bármelyikében megadott) vagy valamely R/€OCi általanos képletű karbonsav-kloríddal történő reagáiiatással RÓ helyén COR ' csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alaki tank {ahol R‘J jelentése az 1-8. igénypontok bármelyikében megadott).
- 11. Gyógyszer, amely legalább egy (1) általános képletű helyettesített l-oxa-2,8-diaza-spiro(43]dec-2~en-származékot tartalmaz, a raeemátok, tiszta sztereoizomerek, különösen enantiomerek vagy drasztersomerek, vagy a sztereoizomerek, különösen enantlomerek vagy diasztereomerek tetszés szerinti arányú keverékei alakjában; a megjelölt formában vagy a savak vagy bázisok vagy sóik, különösen gyógyászatilag alkalmas sóik, különösen előnyösen hidrokloridjalk formájában; vagy a szobátok, különösen hidrátok alakjában.
- 12. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képleté helyettesített 1 ~oxa~2,8-diaza-spiro(4.51dec~2-en~szánnzzékok felhasználása a raeemátok, tiszta sztereoizomerek, különösen enantiomerek vagy diasztereornerek, vagy a sztereoizomerek, különösen enantiomerek vagy diasztereornerek tetszés szerinti arányú keverékei alakjában; a megjelölt formában vagy a savak vagy bázisok vagy sóik, különösen gyógyászatilag alkalmas sóik, különösen előnyösen hidrokferidjaik formájában; vagy a szolvátok, különösen hidrátok alakjában fájdalom, különösen neuropáíiás fájdalom és/vagy krónikus fájdalom kezelésére és/vagy migrén kezelésére és/vagy megelőzésére alkalmas gyógyszer előállítására.
- 13. Áz 1. igénypont szerinti ff), általános képletű helyettesített 1 ~oxa-2,8-díaza-spiro-{4.5]dec-2-en~származékok felhasználása a raeemátok, tiszta sztereoizomerek. különösen enantiomerek vagy diasztereornerek, vagy a sztereoizomerek, különösen-enantiomerek vagy diasztereornerek tetszés szerinti arányú keverékei alakjában; a megjelölt .formában vagy a savak vagy bázisok vagy sóik, különösen gyógyászatilag alkalmas sóik, különösen előnyösen hidrokloridjalk formájában; vagy a szolvátok, különösen hidrátok alakjában * «.* > » »«ν * * * aV * ζs* ( vizelet-inko-ntlnenda és/vagy viszketés és/vagy Tinnitos aurium és/vagy hasmenés kezelésére alkalmas gyógyszer előállítására.
- 14. Az I. igénypont szerinti (I) általános képletü helyettesített 1 -oxa-zfe-díaza-spíro14,5'jdeo-z-en-származékok felhasználása a racemátok, tiszta sztereó-izomerek, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek, vagy a sztereoizomerek, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek tetszés szerinti arányú keverékei alakjában; a megjelölt tonnában vagy a savak vagy bázisok vagy sóik, különösen gyógyászati iag alkalmas sóik, különösen előnyösen hidrokloridjaik formájában; vagy oszolnátok, különösen hidrátok alakjában érzéstelenítésre, különösen helyi érzéstelenítésre alkalmas gyógyszerek és/vagy arritraiák és/vagy hányás és/vagy kardiovaszktnárís megbetegedések és/vagy agyi iskémiák és/vagy alkoholfüggőség és/vagy kábitőszeriüggössg és/vagy gyógyszerlüggoség és/vagy gyulladások és/vagy szédülés (vertigo) kezelésére és/vagy megelőzésére alkalmaz gyógyszerek, és/vagy nooíropiknmok (neurotropíkumok) és/vagy izomrelaxánsok előállítására..
- 15. Az 1., igénypont szerinti (11) általános képletü hulyettesitett 1 -oxa-kA-disza-spíro[4.5}dee-2--en-származékok felhasználása a racemátok, tiszta sztereoizomerek, különösen enanriotnerek vagy diasztereomerek, vagy a szíeteolzomerek, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek tetszés szerinti arányú keverékei alakjában; a megjelölt tormában vagy a savak vagy bázisok vagy sóik, különösen gyógyászatilag alkalmas sóik. különösen előnyösen hidrokloridjaik formájában; vagy a szolvátok, különösen hidrátok alakjában gyulladásos és/vagy allergiás reakcók és/vagy gastritis és/vagy fekély és/vagy depressziók és/vagy sokkos állapotok és/vagy narkölepazia és/vagy epilepszia és/vagy íúlsúlyosság és/vagy asztma és/vagy glaukoma. és/vagy lüperkíneiíkes szindróma kezelésére és/vagy megelőzésére alkalmas gyógyszer előállítására.lő.. Az 1, Igénypont szerinti (I) általános képletü helyettesített 1 -oxa-2,8-diaza-spiro[dmidec-z-en-szátmazékük felhasználása a racemátok, tiszta sztereoizomerek, különösen enaníiomerek vagy diasztereomerek, vagy a sztereoizomerek, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek tetszés szerinti arányú keverékei alakjában; a megjelölt formában vagy a savak vagy bázisok vagy sóik, különösen gyógyászatilag alkalmas sóik, különösen előnyösen hidrokloridjaik formájában; vagy a szolvátok, különösen hidrátok alakjában4· * ’íJ*$ » *,5 ί η Ο l·' < \ , < \ ' 1 , Η at\ <? ί Ό k * s \ , < ' megelőzésére és/vagy anxioilzishez és/vagy vígrieucia-növeléshez és/vagy libldofokozásboz felhasználható gyógyszerek előállítására.
- 17. Az I. igénypont szerinti (I) altalános képlető helyettesített 1 -oxa-áfo-diaza-spiroR.51dee-7-en-származékok íelbasznáiá.sa a racemátok, tiszta sztereoizomerek, különösen enantiomerek vagy diasztereomerek, vagy a sztereoizomerek, k ülönösen enantiomerek vagy diasztereomerek tetszés szerinti arányú keverékei alakjában; a megjelölt formában vagy a savak vagy bázisok vagy sóik, különösen gyógyászatilag alkalmas sóik, különösen előnyösen hidrokloridjaík formájában; vagy aszolváíok, különösen, hidrátok alakjában bipoláris zavarok, és/vagy posztmenopaozás hőingadozások és/vagy amlotrőÖás laterális szkierózls (A.LS) és/vagy reflex-szimpatikus áístroíla (RSD) és/vagy spasztikus bénulás és/vagy nyugatias: lábsziudróma. és/vagy szerzed nístagmus és/vagy szkierózls muhiplex es/vagy Morbus Parkinson és/vagy Morbus Aizheímer és/vagy Morbus Hnntínglon kezelésére és/vagy megelőzésére alkalmas gyógyszer előállítására.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10130020A DE10130020A1 (de) | 2001-06-25 | 2001-06-25 | Substituierte 1-Oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-derivate |
| PCT/EP2002/006880 WO2003000699A1 (de) | 2001-06-25 | 2002-06-21 | Substituierte 1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-en-derivate als arzneimittel gegen schmerz |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0400810A2 HUP0400810A2 (hu) | 2004-07-28 |
| HUP0400810A3 HUP0400810A3 (en) | 2007-11-28 |
| HU228774B1 true HU228774B1 (en) | 2013-05-28 |
Family
ID=7689008
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0400810A HU228774B1 (en) | 2001-06-25 | 2002-06-21 | Substituted 1-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-ene derivatives, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US8048890B2 (hu) |
| EP (1) | EP1401841B1 (hu) |
| JP (1) | JP4410554B2 (hu) |
| KR (1) | KR100917112B1 (hu) |
| CN (1) | CN1315840C (hu) |
| AR (1) | AR036098A1 (hu) |
| AT (1) | ATE302782T1 (hu) |
| AU (1) | AU2002310768B2 (hu) |
| BR (1) | BR0211053A (hu) |
| CA (1) | CA2451859C (hu) |
| CO (1) | CO5540301A2 (hu) |
| CZ (1) | CZ20033432A3 (hu) |
| DE (2) | DE10130020A1 (hu) |
| DK (1) | DK1401841T3 (hu) |
| EC (1) | ECSP034924A (hu) |
| ES (1) | ES2245402T3 (hu) |
| HU (1) | HU228774B1 (hu) |
| IL (2) | IL159544A0 (hu) |
| MX (1) | MXPA03012013A (hu) |
| NO (1) | NO332217B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ530689A (hu) |
| PE (1) | PE20030146A1 (hu) |
| PL (1) | PL214290B1 (hu) |
| PT (1) | PT1401841E (hu) |
| RU (1) | RU2296128C2 (hu) |
| SI (1) | SI1401841T1 (hu) |
| SK (1) | SK287390B6 (hu) |
| WO (1) | WO2003000699A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA200400489B (hu) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10130020A1 (de) | 2001-06-25 | 2003-12-04 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte 1-Oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-derivate |
| CN1674907A (zh) * | 2002-08-14 | 2005-09-28 | 法玛西亚普强责任有限公司 | 瑞波西汀在治疗热潮红中的用途 |
| DE102004023635A1 (de) * | 2004-05-10 | 2006-04-13 | Grünenthal GmbH | Heteroarylsubstituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate |
| DE102005016170A1 (de) * | 2005-04-07 | 2006-10-12 | Grünenthal GmbH | 4,5,6,7- Tetrahydro-isoxazolo(4,5c)pyridin-Verbindungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| DE102005044814A1 (de) * | 2005-05-19 | 2006-11-23 | Grünenthal GmbH | Substituierte Sprio-Verbindungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| DE102005023784A1 (de) * | 2005-05-19 | 2006-11-30 | Grünenthal GmbH | Substituierte Spiro-Verbindungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| DE102005044813A1 (de) * | 2005-05-19 | 2007-10-04 | Grünenthal GmbH | Substituierte Spiro-Verbindungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| US8614324B2 (en) * | 2008-10-31 | 2013-12-24 | Pain Therapeutics, Inc. | Filamin A binding anti-inflammatory and analgesic |
| US8653068B2 (en) | 2009-10-30 | 2014-02-18 | Pain Therapeutics, Inc. | Filamin A binding anti-inflammatory and analgesic |
| US9340558B2 (en) | 2007-11-02 | 2016-05-17 | Pain Therapeutics Inc. | Filamin a binding anti-inflammatory and analgesic |
| US8580808B2 (en) * | 2009-10-30 | 2013-11-12 | Pain Therapeutic, Inc. | Filamin A-binding anti-inflammatory analgesic |
| US20100279996A1 (en) * | 2009-05-04 | 2010-11-04 | Lindsay Burns Barbier | Novel analgesic that binds filamin a |
| AU2009308769B2 (en) * | 2008-10-31 | 2015-03-12 | Pain Therapeutics, Inc. | Filamin A-binding anti-inflammatory analgesic |
| EP2389383B1 (en) * | 2009-01-26 | 2019-04-24 | Israel Institute For Biological Research | Bicyclic heterocyclic spiro compounds |
| US8580809B2 (en) * | 2009-10-30 | 2013-11-12 | Pain Therapeutics, Inc. | Filamin A-binding anti-inflammatory analgesic |
| US8822464B2 (en) | 2011-11-28 | 2014-09-02 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | N-aryl-piperazine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR5 receptors |
| US8741892B2 (en) | 2011-12-05 | 2014-06-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds |
| US8642774B2 (en) * | 2011-12-08 | 2014-02-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds |
| US8796467B2 (en) | 2011-12-13 | 2014-08-05 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds |
| US8846948B2 (en) | 2011-12-13 | 2014-09-30 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds |
| US8716277B2 (en) | 2011-12-14 | 2014-05-06 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted imidazole compounds useful as positive allosteric modulators of mGlu5 receptor activity |
| US8937176B2 (en) | 2011-12-14 | 2015-01-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds |
| US8883789B2 (en) | 2011-12-14 | 2014-11-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Piperazine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR5 receptors |
| US8889677B2 (en) | 2012-01-17 | 2014-11-18 | Boehringer Ingellheim International GmbH | Substituted triazoles useful as mGlu5 receptor modulators |
| ES2716049T3 (es) | 2012-07-13 | 2019-06-07 | Pain Therapeutics Inc | Un método para inhibir la fosforilación de tau |
| WO2014012054A1 (en) | 2012-07-13 | 2014-01-16 | Pain Therapeutics, Inc. | Alzheimer's disease assay in a living patent |
| US9433604B2 (en) | 2013-10-08 | 2016-09-06 | Pain Therapeutics Inc. | Method for inhibiting growth of cancer cells |
| EP3402783B1 (en) | 2016-01-13 | 2020-03-04 | Grünenthal GmbH | 3-(carboxyethyl)-8-amino-2-oxo-1,3-diaza-spiro-[4.5]-decane derivatives |
| WO2017121650A1 (en) | 2016-01-13 | 2017-07-20 | Grünenthal GmbH | 8-amino-2-oxo-1,3-diaza-spiro-[4.5]-decane derivatives |
| HRP20200837T1 (hr) | 2016-01-13 | 2020-08-07 | Grünenthal GmbH | Derivati 3-((hetero-)aril)-alkil-8-amino-2-okso-1,3-diaza-spiro-[4.5]-dekana |
| WO2017121649A1 (en) | 2016-01-13 | 2017-07-20 | Grünenthal GmbH | 3-(carboxymethyl)-8-amino-2-oxo-1,3-diaza-spiro-[4.5]-decane derivatives |
| CN114149413A (zh) | 2016-01-13 | 2022-03-08 | 格吕伦塔尔有限公司 | 3-((杂)芳基)-8-氨基-2-氧代-1,3-氮杂-螺-[4.5]-癸烷衍生物 |
| JP6886074B2 (ja) | 2017-04-12 | 2021-06-16 | イルドン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | 核受容体の効能剤であるイソオキサゾール誘導体及びその用途 |
| CN109793713B (zh) * | 2019-03-26 | 2021-05-28 | 李世系 | 一种用于麻醉的短效催眠镇静的药物组合物及其注射剂制备方法及应用 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL127065C (hu) * | 1964-04-22 | |||
| GB1227365A (hu) * | 1968-07-29 | 1971-04-07 | ||
| JPH02164882A (ja) * | 1988-12-20 | 1990-06-25 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | スピロ化合物及びその中間体 |
| US5534520A (en) | 1990-04-10 | 1996-07-09 | Fisher; Abraham | Spiro compounds containing five-membered rings |
| US5073560A (en) * | 1990-07-20 | 1991-12-17 | Fisons Corporation | Spiro-isoxazolidine derivatives as cholinergic agents |
| DE4024415A1 (de) * | 1990-08-01 | 1992-02-06 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von 1-oxa-3,8-diaza-4-oxo-spiro-(4,5)decan- verbindungen |
| US5849736A (en) * | 1993-11-24 | 1998-12-15 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists |
| US5739336A (en) * | 1995-06-23 | 1998-04-14 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 1,3,8-triaza- and 3,8-diaza-1-oxaspiro 4,5! decane derivatives |
| DE19528472A1 (de) * | 1995-08-03 | 1997-02-06 | Boehringer Ingelheim Kg | Neues Verfahren zur Herstellung von Norbenzomorphan einer Zwischenstufe bei Herstellung von pharmazeutisch wertvollen Benzomorphanderivaten, insbesondere von (-)-(1R,5S,S"R)-3'-Hydroxy-2-(2-methoxypropyl-)-5,9,9-trimethyl-6,7 benzomorphan |
| CA2233204A1 (en) | 1995-09-29 | 1997-04-03 | Joseph A. Jakubowski | Spiro compounds as inhibitors of fibrinogen-dependent platelet aggregation |
| ZA972195B (en) * | 1996-03-15 | 1998-09-14 | Du Pont Merck Pharma | Spirocycle integrin inhibitors |
| JP2001527513A (ja) * | 1996-03-15 | 2001-12-25 | デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー | スピロ環インテグリン阻害剤 |
| WO1998043962A1 (en) * | 1997-03-28 | 1998-10-08 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Heterocyclic integrin inhibitor prodrugs |
| ATE274501T1 (de) | 1998-11-18 | 2004-09-15 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von 2-alkyl- 3-(4,5- dihydroisoxazol- 3-yl)-halogenbenzolen |
| KR20030000243A (ko) | 2001-06-22 | 2003-01-06 | 이 석 민 | 동물사료 제조방법 및 그에 적합한 기밀 플라스틱백발효용기 |
| DE10130020A1 (de) * | 2001-06-25 | 2003-12-04 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte 1-Oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-derivate |
-
2001
- 2001-06-25 DE DE10130020A patent/DE10130020A1/de not_active Withdrawn
-
2002
- 2002-06-19 AR ARP020102303A patent/AR036098A1/es unknown
- 2002-06-21 KR KR1020037016835A patent/KR100917112B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-21 IL IL15954402A patent/IL159544A0/xx unknown
- 2002-06-21 BR BR0211053-9A patent/BR0211053A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-06-21 WO PCT/EP2002/006880 patent/WO2003000699A1/de active IP Right Grant
- 2002-06-21 PT PT02735422T patent/PT1401841E/pt unknown
- 2002-06-21 AT AT02735422T patent/ATE302782T1/de active
- 2002-06-21 PL PL367748A patent/PL214290B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-06-21 CZ CZ20033432A patent/CZ20033432A3/cs unknown
- 2002-06-21 SK SK1570-2003A patent/SK287390B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-06-21 ES ES02735422T patent/ES2245402T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-21 NZ NZ530689A patent/NZ530689A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-06-21 DK DK02735422T patent/DK1401841T3/da active
- 2002-06-21 EP EP02735422A patent/EP1401841B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-21 HU HU0400810A patent/HU228774B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-06-21 CA CA2451859A patent/CA2451859C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-21 SI SI200230221T patent/SI1401841T1/sl unknown
- 2002-06-21 JP JP2003507102A patent/JP4410554B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-21 AU AU2002310768A patent/AU2002310768B2/en not_active Ceased
- 2002-06-21 PE PE2002000537A patent/PE20030146A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-06-21 DE DE50204037T patent/DE50204037D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-21 MX MXPA03012013A patent/MXPA03012013A/es active IP Right Grant
- 2002-06-21 RU RU2004100823/04A patent/RU2296128C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-06-21 CN CNB028166825A patent/CN1315840C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-12-19 NO NO20035730A patent/NO332217B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-12-22 CO CO03111723A patent/CO5540301A2/es active IP Right Grant
- 2003-12-22 EC EC2003004924A patent/ECSP034924A/es unknown
- 2003-12-24 US US10/744,082 patent/US8048890B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-12-24 IL IL159544A patent/IL159544A/en not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-01-22 ZA ZA200400489A patent/ZA200400489B/en unknown
-
2011
- 2011-05-26 US US13/116,578 patent/US8557796B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU228774B1 (en) | Substituted 1-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-ene derivatives, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP4157837B1 (en) | Annulated 2-amino-3-cyano thiophenes and derivatives for the treatment of cancer | |
| DK2632467T3 (en) | CDK inhibitors | |
| ES2897998T3 (es) | Inhibidores de la acilsulfonamida del NaV1.7 | |
| KR101228378B1 (ko) | 류코트리엔 α4 하이드롤레이즈의 조정제로서의 티아졸로피리딘-2-일옥시-페닐 및 티아졸로피라진-2-일옥시-페닐 아민 | |
| ES2396605T3 (es) | Antagonistas no esteroideos del receptor mineralocorticoide derivados de la 6H-dibenzo[B,E]oxepina | |
| TW201410675A (zh) | 腎外髓質鉀離子通道抑制劑 | |
| BRPI0615787B1 (pt) | Derivados de piridina e seu uso no tratamento de distúrbios psicóticos | |
| EP2755656A1 (en) | Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel | |
| CA2708312A1 (en) | Spiroindolinone derivatives as anticancer agents | |
| JP2014521751A (ja) | 腎髄質外層カリウムチャンネルの阻害薬 | |
| PT2384327E (pt) | Composto de anéis fundidos e sua utilização | |
| BRPI0808758A2 (pt) | Derivados de benzamida e processo para o preparo dos mesmos | |
| AU2012357169B2 (en) | Tetraaza-cyclopenta[a]indenyl and their use as positive allosteric modulators | |
| CA2952339A1 (en) | 3-substituted 2-amino-indole derivatives | |
| TW202423442A (zh) | Kras g12d降解劑及其製備方法與應用 | |
| TW202115017A (zh) | 小分子menin抑制劑 | |
| AU2014365915B2 (en) | Tetrahydro-tetrazolo[1,5-a]pyrazines as ROR-gamma inhibitors | |
| ES2331144T3 (es) | Derivados de isoxazolina-indol con actividad antipsicotica y ansiolitica mejorada. | |
| AU2016279518B2 (en) | Imidazodiazepine compound | |
| CN117120443A (zh) | 作为腺苷A2a受体拮抗剂的化合物及包含其的药物组合物 | |
| PT1537124E (pt) | Derivados de isoxazolina tricíclicos c-substituídos e sua utilização como antidepressivo | |
| WO2025045281A2 (zh) | 苯并氮杂䓬酮类化合物及其用途 | |
| TW202530215A (zh) | 新穎化合物 | |
| WO2021147818A1 (zh) | 5-ht2a受体拮抗剂及其治疗中枢神经系统疾病的应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |