HU220763B1 - Polioxietilén-polioxipropilén-polimereket és negatív töltésű foszfolipideket tartalmazó visszhang-kontrasztanyagok és eljárás előállításukra - Google Patents
Polioxietilén-polioxipropilén-polimereket és negatív töltésű foszfolipideket tartalmazó visszhang-kontrasztanyagok és eljárás előállításukra Download PDFInfo
- Publication number
- HU220763B1 HU220763B1 HU9301703A HU9301703A HU220763B1 HU 220763 B1 HU220763 B1 HU 220763B1 HU 9301703 A HU9301703 A HU 9301703A HU 9301703 A HU9301703 A HU 9301703A HU 220763 B1 HU220763 B1 HU 220763B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- negatively charged
- polyoxyethylene
- diagnostic composition
- polyoxypropylene polymers
- echo
- Prior art date
Links
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 title claims description 24
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 title claims description 23
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 title claims description 22
- 239000002961 echo contrast media Substances 0.000 title claims description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- FVJZSBGHRPJMMA-IOLBBIBUSA-N PG(18:0/18:0) Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC FVJZSBGHRPJMMA-IOLBBIBUSA-N 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims description 4
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 claims description 3
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940067605 phosphatidylethanolamines Drugs 0.000 claims description 2
- 150000008106 phosphatidylserines Chemical class 0.000 claims description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical class O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940067626 phosphatidylinositols Drugs 0.000 claims 1
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 claims 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol group Chemical group OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 8
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 8
- BIABMEZBCHDPBV-MPQUPPDSSA-N 1,2-palmitoyl-sn-glycero-3-phospho-(1'-sn-glycerol) Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC BIABMEZBCHDPBV-MPQUPPDSSA-N 0.000 description 7
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001174 endocardium Anatomy 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N (+)-Galactose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 2
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 2
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 108010002885 Polygeline Proteins 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000012285 ultrasound imaging Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
- A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
- A61K49/223—Microbubbles, hollow microspheres, free gas bubbles, gas microspheres
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
- A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
- A61K49/227—Liposomes, lipoprotein vesicles, e.g. LDL or HDL lipoproteins, micelles, e.g. phospholipidic or polymeric
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Acoustics & Sound (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Graft Or Block Polymers (AREA)
- Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Fish Paste Products (AREA)
- Apparatus For Radiation Diagnosis (AREA)
- Radiation-Therapy Devices (AREA)
- Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)
Description
Találmányunk tárgya vizes diagnosztikai készítmény mikrogázbuborékok felvételére és stabilizálására, visszhangkontraszt-anyagként történő felhasználáshoz.
Minthogy az ultrahangot a folyadékokban szuszpendált gázbuborékok erősen visszaverik, az ultrahangdiagnosztikában kontrasztanyagként régóta stabilizált mikrogázbuborékokat tartalmazó vizes készítményeket alkalmaznak. A mikrogázbuborékok vizes készítményekben a felületi feszültség csökkentése - azaz megfelelő tenzidek hozzáadása - útján stabilizálhatok.
A 77 752 számú európai szabadalmi leírásban foglaltak szerint valamely tenzidet vagy tenzidkeveréket és további komponensként viszkozitásnövelő anyagot tartalmazó vizes oldatok előnyös kontrasztképző tulajdonságokat mutatnak. A szóba jöhető tenzidek közül többek között nemionogén lecitineket és lecitinfrakciókat, továbbá polioxietilén-polioxipropilén polimereket adnak meg. A 77 752 számú európai szabadalmi leírás hat előállítási példájában olyan készítményeket ismertetnek, amelyek tenzidként egy polioxietilén-polioxipropilén polimert és viszkozitásnövelő anyagként glükózt vagy dextránt, vagy magát a polioxietilén-polioxipropilén polimert tartalmazzák. E kiviteli példák elvégzése során azt találtuk, hogy a kontrasztképző hatás nem kielégítő. Ezért a 77 752 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett készítmények nem kielégítő kontrasztképző tulajdonságaik miatt a szív bal oldalának bemutatására nem alkalmasak.
Az EP 318 081 számú európai szabadalmi leírás szerint antitestek vizes oldatait polioxietilén-polioxipropilén polimerek és foszfolipidek hozzáadásával stabilizálják.
A World Patents Index latest section Ch, Week 8421, Dervent Publ. Ltd., London, GB Class A, AN 84-131234 irodalmi helyen fluorozott szénhidrogéneket tartalmazó kontrasztanyagok kerültek ismertetésre.
A Fiié Serves STN Karlsruhe, Fiié Biosis abstract No. 92:8782, BA 93:8782 & Int. J. Pharm. Vol. 75, (2-3), 171-180. oldal, 1991. szeptember irodalmi helyen nemionos ABA kopolimer felületaktív anyagok és foszfolipid monorétegek kölcsönhatását vizsgálták, emulziók stabilizálása céljából.
Az EP 123 235 számú európai szabadalmi leírásban mikrorészecskéket és gázbuborékokat tartalmazó, az ultrahang-diagnosztikában felhasználható kontrasztanyagot ismertettek. A kontrasztanyag félszilárd vagy folyékony felületaktív anyag és nem felületaktív szilárd anyag keverékéből álló mikrorészecskéket folyékony hordozóban tartalmaz.
A J. Pharm. Pharmacol. 38, 653-658 (1986) közleményben fizostigmin polioxietilén-polioxipropilén polimereket és foszfolipideket tartalmazó vizes oldatait írták le.
Meglepő módon azt találtuk, hogy polioxietilénpolioxipropilén polimerek mellett negatív töltésű foszfolipideket tartalmazó vizes készítmények mikrogázbuborékok felvételére és stabilizálására kiválóan alkalmasak.
Találmányunk tárgya vizes diagnosztikai készítmény mikrogázbuborékok felvételére és stabilizálására visszhangkontraszt-anyagként történő felhasználáshoz, amely polioxietilén-polioxipropilén polimereket és negatív töltésű foszfolipideket tartalmaz, kivéve antitestek vagy fizostigmin polioxietilén-polioxipropilén polimereket és foszfolipideket tartalmazó vizes oldatait.
Polioxietilén-polioxipropilén polimerként előnyösen 8350 és 14000 közötti átlagos molekulatömegű polimereket alkalmazhatunk. A polioxietilén-polioxipropilén polimereket Poloxamereknek is nevezik és a kereskedelmi forgalomban például Pluronics® (Wyandotte Chemicals Corp.) védjegyzett néven szerezhetők be. A találmányunk szerinti készítmények 0,1-10%, előnyösen 1-5% polioxietilén-polioxipropilén polimereket tartalmaznak. A negatív töltésű foszfolipidek mennyisége 0,01-5%, előnyösen 0,5-2%. A %-os mennyiségek mindenkor tömeg/térfogatszázalékban értendők.
Negatív töltésű foszfolipidként foszfatidil-glicerinek, foszfatidil-inozitok, foszfatidil-etanolaminok és foszfatidil-szerinek és ezek lizoformái jöhetnek tekintetbe. A negatív töltésű foszfolipidek „lizoformái” kifejezésen csak egy acilmaradékot tartalmazó negatív töltésű foszfolipideket értünk. A negatív töltésű foszfolipidek lizoformái közül előnyösek azok, amelyekben az acilcsoport a glicerinmolekula 1-helyzetű szénatomján levő oxigénatomhoz kapcsolódik. A negatív töltésű foszfolipidek különösen előnyös képviselője a dipalmitoil-foszfatidil-glicerin (DPPG) és a disztearoil-foszfatidil-glicerin (DSPG); a disztearoilfoszfatidil-glicerin (DSPG) rendkívül előnyösnek bizonyul.
A találmány szerinti diagnosztikai készítmény különösen előnyösen 3 tömeg/térfogat% mennyiségben 8400 átlagos molekulatömegű polioxietilén-polioxipropilén polimert és 1 tömeg/térfogat% disztearoil-foszfatidil-glicerint tartalmaz.
A találmányunk szerinti diagnosztikai készítmények előnye a technika állásához tartozó ismert kompozíciókkal szemben, hogy nagyon kis mechanikai erőkifejtéssel olyan mikrogázbuborékokat tartalmazó visszhangkontraszt-anyagok állíthatók elő, amelyek nagyfokú stabilitásuk révén hosszan tartó kontrasztot képeznek és a szív bal oldalának bemutatására is kiválóan alkalmasak. Különösen figyelemreméltó, hogy a találmányunk szerinti diagnosztikai készítmények a belső felületszerkezetek ábrázolására kiválóan alkalmasak, minthogy a gázbuborékok a felülethez láthatóan jól tapadnak és ezért az émyílásokban levő mikrogázbuborékok kiöblítése után is feltárásdús kontrasztot képeznek. Ezáltal a kontrasztanyag kimosása után is például a szív dinamikájának alaposabb ábrázolására nyílik lehetőség.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás vizes diagnosztikai készítmények előállítására mikrogázbuborékok felvételére és stabilizálására visszhangkontrasztanyagként történő felhasználáshoz, oly módon, hogy polioxietilén-polioxipropilén polimereket negatív töltésű foszfolipiddel és az izotóniához szükséges szokásos segédanyagokkal együtt vízben oldunk.
HU 220 763 Β1
A találmányunk szerinti diagnosztikai készítmények problémamentesen állíthatók elő oly módon, hogy az egyes komponenseket együttesen vagy egymás után vízbe visszük és szükség esetén melegítés és keverés közben oldjuk. A készítményt kívánt esetben sterilezhetjük, például hősterilezés útján.
A találmányunk szerinti diagnosztikai készítmények izotóniája különösen előnyösen glicerin, mannit és aminosavak (előnyösen glicin) ammóniumsói segítségével állítható be.
A mikrogázbuborékokat célszerűen röviddel a vizsgált betegnek történő beadás előtt, önmagában ismert módon képezzük. Amennyiben például a találmányunk szerinti diagnosztikai készítményt átlyukasztható üvegben hozzuk forgalomba, az oldatot a kívánt mennyiségű levegővel együtt hagyományos fecskendőbe szívjuk fel, majd szűk kanülön keresztül lehetőleg nagy nyomással az átlyukasztható üvegbe visszafecskendezzük. A felszívást és kifecskendezést szükség esetén többször megismételjük. Más eljárás szerint a találmányunk szerinti készítményeket két fecskendő között egy szűk keresztmetszetű összekötő darabon vagy a két fecskendő közé kapcsolt keverőkamrán keresztül ide-oda nyomhatjuk. Az utóbbi eljárás segítségével különösen információdús ultrahangképek képezhetők és egyidejűleg a hatásfok tovább növelhető.
A mikrogázbuborékok képzéséhez gázként bármely fiziológiai szempontból elviselhető gáz felhasználható. A találmányunk szerinti diagnosztikai készítményeket milliliterenként 0,01-0,01 ml, előnyösen 0,04-0,06 ml gázzal habosíthatjuk fel. A diagnosztikai készítményeket a mikrogázbuborékok képzése után előnyösen intravénásán adagolhatjuk. A felhasználás céljától függően 1-20 ml, előnyösen 2-8 ml, különösen előnyösen 5 ml találmányunk szerinti diagnosztikai készítményt adagolhatunk.
Különösen jelentős, hogy a találmányunk szerinti diagnosztikai készítmények a technika állásából ismert kompozíciókhoz viszonyított nagyobb hatásfokuk miatt alacsonyabb dózisban alkalmazhatók.
Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
1. példa
3,0 g polioxietilén-polioxipropilén polimert (átlagos molekulatömeg 8400; Pluronic® F68), 1,0 g dipalmitoil-foszfatidil-glicerint (DPPG) és 3,6 g glicerint 80 ml vízhez adunk. Ezután körülbelül 80 °C-ra melegítjük és teljes oldódásig keverjük. Az oldatot lehűlés után desztillált vízzel 100 ml-re töltjük fel.
2. példa
Az 1. példában leírt módon járunk el, azzal a változtatással, hogy DPPG helyett 1,0 g szója-foszfatidil-glicerint (Lucas Meyer cég, Hamburg) alkalmazunk.
3. példa
1,1 g glicint 80 ml vízhez adunk. A pH-t híg (tömény 25%-os ammónium-hidroxidot vízzel 1:10 térfogat/térfogat arányban hígítunk) ammónium-hidroxiddal 6-7 értékre állítjuk be. Az oldathoz 3,0 g polioxietilénpolioxipropilén polimert (átlagos molekulatömeg 8400; Pluronic® F68) és 1,0 g DPPG-t adunk. Ezután körülbelül 80 °C-ra melegítjük és teljes oldódásig keveqük. Az oldatot lehűlés után desztillált vízzel 100 ml-re töltjük fel.
4. példa
A 3. példában leírt módon járunk el, azzal a változtatással, hogy DPPG helyett 1,0 g szója-foszfatidilglicerint (Lucas Meyer cég, Hamburg) alkalmazunk.
5. példa
4,0 g polioxietilén-polioxipropilén polimert (Poloxamer 188, Pluronic® F68), 1,0 g disztearoil-foszfatidil-glicerint és 5,4 g mannitot 80 ml vízhez adunk. Ezután körülbelül 80 °C-ra melegítjük és teljes oldódásig keverjük. Az oldatot lehűlés után desztillált vízzel 100 ml-re töltjük fel.
Összehasonlító vizsgálatok
A kísérleteket ébren levő, 18,2-30,5 kg testtömegű hím Beagle-kutyákon végezzük el. A kutyáknak az alábbi kontrasztanyag-készítményekből 5-5 ml-t iv. adagolunk be.
A=1000 ml-enként 35 g térhálósított polipeptidet tartalmazó, plazmapótlásra szolgáló infúziós oldat (Haemaccel®; gyártó cég: Behringwerke)
B=Echovist® (Schering cég által gyártott visszhangkontraszt-anyag; fő komponensként D-galaktózt és injekciós célokra alkalmas vizet tartalmaz)
C=4 tömeg% Poloxamer 188-t (Pluronic® F68) és 4 tömeg% glükózt tartalmazó vizes oldat (77 752 számú európai szabadalmi leírás 1. példája)
D=2 tömeg% Poloxamert és 4 tömeg% glükózt tartalmazó vizes oldat (77 752 számú európai szabadalmi leírás 2. példája)
E = 1 tömeg% Poloxamert és 4 tömeg% glükózt tartalmazó vizes oldat (77 752 számú európai szabadalmi leírás 3. példája)
F=jelen találmány szerinti diagnosztikai készítmény,
5. példa
Az A, C, D, E és F oldatokat levegőmentesen egy első fecskendőbe felszívjuk. E fecskendőt szabad végén keresztül egy második fecskendővel szilárdan összekötött, 0,18 ml levegőt tartalmazó keverőkamrával kapcsoljuk össze. Közvetlenül adagolás előtt az oldatokat az első fecskendőből a keverőkamrán keresztül a második fecskendőbe szivattyúzzuk, majd visszanyomjuk; ezt a műveletet ötször végezzük el.
A kereskedelmi forgalomban levő B kontrasztanyagot a csomagoláshoz mellékelt használati utasításnak megfelelően készítjük elő.
Az echokardiográfiás ultrahangfelvételt mechanikus fejjel felszerelt Soloscope 4 ultrahangkészülékkel 3,5 MHz mellett végezzük el. A kapott ultrahangkép videoprintjének kontrasztintenzitását denzitometriásan értékeljük. A felhasznált denzitométer (Gretag D182) a fényesség változásait 0,00 és 2,50 sűrűségegység közöt3
HU 220 763 Bl ti tartományban 100 fokozatban határozza meg. A kalibrálást a gyártó cég által készített kalibrációs diagramm segítségével, a DIN 16 536 (kalibrációs referencia) szerint végezzük el; legvilágosabb fehérnek az 1,64 és legsötétebb feketének a 0,00 érték felel meg. Minden állat 5 számára a beadagolt készítmény értékét egy 1 χ 1 cm nagyságú felületen végzett 4 meghatározás középértéke adja meg.
A kapott eredményeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze:
| Jobb kamra | Bal kamra | |||||
| Kontraszt | Intenzitás | Kontraszt | Intenzitás | |||
| 5 ml | max. | 10 mp | max. | 10 mp | ||
| A | igen | 1,18 | 0,86 | nem | 0,00 | 0,00 |
| B | igen | 1,09 | 0,65 | nem | 0,00 | 0,00 |
| C | igen | 1,20 | 0,78 | nem | 0,00 | 0,00 |
| D | igen | 1,23 | 0,87 | nem | 0,00 | 0,00 |
| E | igen | 1,22 | 0,93 | nem | 0,00 | 0,00 |
| F | igen | 1,19 | 0,82 | igen | 0,78 | 0,72 |
Az intenzitást sűrűségegységekben adjuk meg.
A fenti eredményekből kitűnik, hogy a találmányunk szerinti visszhangkontraszt-anyag - a technika állásához tartozó visszhangkontraszt-anyagokkal ellentétben - a tüdőn áthaladni képes és ezért a szív bal olda- 30 Iának diagnosztizálására kiválóan alkalmas. A találmányunk szerinti visszhangkontraszt-anyag segítségével az ultrahangképzés a szívdiagnosztikában lényegesen szélesebb körben alkalmazható.
Azt találtuk továbbá, hogy a találmányunk szerinti 35 visszhangkontraszt-anyag mikrobuborékai a testben levő erek és üregek belső felületeihez láthatóan jelentős affinitást mutatnak. Ennek következtében az erek és üregek körvonalai sokkal jobban és ezáltal információdúsabban ábrázolhatok, mint a technika állásához tartó- 40 zó visszhangkontraszt-anyagok segítségével. Találmányunk igen jelentős előnye, hogy az erek és üregek felületeinek lényegesen jobb ábrázolása még akkor is megmarad, ha az erek vagy üregek belseje visszhangkontraszt-anyagot már nem tartalmaz. A felületek ezen meg- 45 lepő kontrasztírozása például az endokardium megfigyelésénél hasznosítható.
Az 1. és 2. ábrán a felületszerkezetek fent említett újszerű kontrasztírozásának igazolását célzó kísérletet mutatunk be.
Az 1. ábrán úgynevezett négykamerás felvétellel ébren levő Beagle-kutya endokardiumjának echokardiográfiás képét mutatjuk be, közvetlenül az első kontraszt megjelenése előtt, 1 ml, az 1. példa szerinti visszhangkontraszt-anyag beadagolása után.
A 2. ábrán az állat endokardiumját mutatjuk be azután, hogy a visszhangkontraszt-anyag a szívből ismét kimosódott.
A két ábra összehasonlításából látható, hogy a találmányunk szerinti visszhangkontraszt-anyag segítségé- 60 vei az endokardium nem várt jó minőségű rajza készíthető el és ebből diagnosztikai célokra rendkívül sok információ nyerhető.
Claims (9)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Vizes diagnosztikai készítmény mikrogázbuborékok felvételére és stabilizálására visszhangkontrasztanyagként történő felhasználáshoz, amely polioxietilén-polioxipropilén polimereket és negatív töltésű foszfolipideket tartalmaz, kivéve antitestek vagy fizostigmin polioxietilén-polioxipropilén polimereket és foszfolipideket tartalmazó vizes oldatait.
- 2. Az 1. igénypont szerinti diagnosztikai készítmény, amely 8350 és 14 000 közötti közepes molekulatömegű polioxietilén-polioxipropilén polimereket tartalmaz.
- 3. Az 1. igénypont szerinti diagnosztikai készítmény, amely a polioxietilén-polioxipropilén polimereket 1-5 tömeg/térfogat% mennyiségben tartalmazza.
- 4. Az 1. igénypont szerinti diagnosztikai készítmény, amely negatív töltésű foszfolipidként foszfatidilglicerineket, foszfatidil-inozitokat, foszfatidil-etanolaminokat és/vagy foszfatidil-szerineket tartalmaz.50
- 5. A 4. igénypont szerinti diagnosztikai készítmény, amely foszfolipidként disztearoil-foszfatidil-glicerint tartalmaz.
- 6. Az 1. igénypont szerinti diagnosztikai készítmény, amely a negatív töltésű foszfolipidet 0,01-5 tö55 meg/térfogat% mennyiségben tartalmazza.
- 7. Az 1. igénypont szerinti diagnosztikai készítmény, amely 3 tömeg/térfogat% mennyiségben 8400 átlagos molekulatömegű polioxietilén-polioxipropilén polimert és 1 tömeg/térfogat% disztearoil-foszfatidil-glicerint tartalmaz.HU 220 763 Β1 vételére és stabilizálására visszhangkontraszt-anyagként történő felhasználáshoz, azzal jellemezve, hogy polioxietilén-polioxipropilén polimereket negatív töltésű foszfolipiddel és az izotóniához szükséges szokásos segédanyagokkal együtt vízben oldunk.
- 8. Az 1. igénypont szerinti diagnosztikai készítmény, amelyben a negatív töltésű foszfolipid vagy foszfolipidek lizoforma alakjában van(nak) jelen.
- 9. Eljárás az 1. igénypont szerinti vizes diagnosztikai készítmények előállítására mikrogázbuborékok fel- 5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4100470A DE4100470A1 (de) | 1991-01-09 | 1991-01-09 | Echokontrastmittel |
| PCT/EP1992/000012 WO1992011873A1 (de) | 1991-01-09 | 1992-01-04 | Echokontrastmittel |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9301703D0 HU9301703D0 (en) | 1993-09-28 |
| HUT64239A HUT64239A (en) | 1993-12-28 |
| HU220763B1 true HU220763B1 (hu) | 2002-05-28 |
Family
ID=6422745
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9301703A HU220763B1 (hu) | 1991-01-09 | 1992-01-04 | Polioxietilén-polioxipropilén-polimereket és negatív töltésű foszfolipideket tartalmazó visszhang-kontrasztanyagok és eljárás előállításukra |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5599523A (hu) |
| EP (2) | EP0494615A1 (hu) |
| JP (1) | JP3290655B2 (hu) |
| KR (1) | KR100203221B1 (hu) |
| AT (1) | ATE126708T1 (hu) |
| AU (1) | AU652803B2 (hu) |
| BG (1) | BG61667B2 (hu) |
| CA (1) | CA2098915C (hu) |
| CZ (1) | CZ280939B6 (hu) |
| DE (3) | DE4100470A1 (hu) |
| DK (1) | DK0566601T4 (hu) |
| ES (1) | ES2079176T5 (hu) |
| FI (1) | FI119913B (hu) |
| GR (1) | GR3017925T3 (hu) |
| HK (1) | HK1006147A1 (hu) |
| HU (1) | HU220763B1 (hu) |
| IE (1) | IE70131B1 (hu) |
| IL (1) | IL100607A (hu) |
| NZ (1) | NZ241246A (hu) |
| PL (1) | PL167253B1 (hu) |
| RU (1) | RU2091079C1 (hu) |
| SK (1) | SK278776B6 (hu) |
| UA (1) | UA27121C2 (hu) |
| WO (1) | WO1992011873A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA92118B (hu) |
Families Citing this family (63)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20020150539A1 (en) | 1989-12-22 | 2002-10-17 | Unger Evan C. | Ultrasound imaging and treatment |
| US5922304A (en) * | 1989-12-22 | 1999-07-13 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Gaseous precursor filled microspheres as magnetic resonance imaging contrast agents |
| US5445813A (en) * | 1992-11-02 | 1995-08-29 | Bracco International B.V. | Stable microbubble suspensions as enhancement agents for ultrasound echography |
| US20040208826A1 (en) * | 1990-04-02 | 2004-10-21 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them |
| US6989141B2 (en) * | 1990-05-18 | 2006-01-24 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them |
| US6613306B1 (en) | 1990-04-02 | 2003-09-02 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them |
| US5578292A (en) | 1991-11-20 | 1996-11-26 | Bracco International B.V. | Long-lasting aqueous dispersions or suspensions of pressure-resistant gas-filled microvesicles and methods for the preparation thereof |
| IN172208B (hu) * | 1990-04-02 | 1993-05-01 | Sint Sa | |
| USRE39146E1 (en) | 1990-04-02 | 2006-06-27 | Bracco International B.V. | Long-lasting aqueous dispersions or suspensions of pressure-resistant gas-filled microvesicles and methods for the preparation thereof |
| US20010024638A1 (en) * | 1992-11-02 | 2001-09-27 | Michel Schneider | Stable microbubble suspensions as enhancement agents for ultrasound echography and dry formulations thereof |
| US7083778B2 (en) * | 1991-05-03 | 2006-08-01 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them |
| US20030194376A1 (en) * | 1990-05-18 | 2003-10-16 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them |
| AU636481B2 (en) * | 1990-05-18 | 1993-04-29 | Bracco International B.V. | Polymeric gas or air filled microballoons usable as suspensions in liquid carriers for ultrasonic echography |
| GB9106686D0 (en) * | 1991-03-28 | 1991-05-15 | Hafslund Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
| US5205290A (en) | 1991-04-05 | 1993-04-27 | Unger Evan C | Low density microspheres and their use as contrast agents for computed tomography |
| GB9107628D0 (en) * | 1991-04-10 | 1991-05-29 | Moonbrook Limited | Preparation of diagnostic agents |
| US5993805A (en) * | 1991-04-10 | 1999-11-30 | Quadrant Healthcare (Uk) Limited | Spray-dried microparticles and their use as therapeutic vehicles |
| MX9205298A (es) * | 1991-09-17 | 1993-05-01 | Steven Carl Quay | Medios gaseosos de contraste de ultrasonido y metodo para seleccionar gases para usarse como medios de contraste de ultrasonido |
| US5409688A (en) * | 1991-09-17 | 1995-04-25 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Gaseous ultrasound contrast media |
| US6723303B1 (en) | 1991-09-17 | 2004-04-20 | Amersham Health, As | Ultrasound contrast agents including protein stabilized microspheres of perfluoropropane, perfluorobutane or perfluoropentane |
| JP3231768B2 (ja) * | 1991-09-17 | 2001-11-26 | ソーナス ファーマシューティカルス，インコーポレイテッド | 気体状超音波造影剤及び超音波造影剤として使用する気体の選定方法 |
| US6875420B1 (en) | 1991-09-17 | 2005-04-05 | Amersham Health As | Method of ultrasound imaging |
| GB9200388D0 (en) * | 1992-01-09 | 1992-02-26 | Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
| IL104084A (en) | 1992-01-24 | 1996-09-12 | Bracco Int Bv | Long-lasting aqueous suspensions of pressure-resistant gas-filled microvesicles their preparation and contrast agents consisting of them |
| US5464696A (en) * | 1992-08-13 | 1995-11-07 | Bracco International B.V. | Particles for NMR imaging |
| GB9221329D0 (en) | 1992-10-10 | 1992-11-25 | Delta Biotechnology Ltd | Preparation of further diagnostic agents |
| CZ191695A3 (en) | 1993-01-25 | 1996-05-15 | Sonus Pharma Inc | Biologically compatible contrast agent, process of its preparation and representation method by ultrasound |
| US5558855A (en) * | 1993-01-25 | 1996-09-24 | Sonus Pharmaceuticals | Phase shift colloids as ultrasound contrast agents |
| IL108416A (en) | 1993-01-25 | 1998-10-30 | Sonus Pharma Inc | Colloids with phase difference as contrast ultrasound agents |
| US5716597A (en) * | 1993-06-04 | 1998-02-10 | Molecular Biosystems, Inc. | Emulsions as contrast agents and method of use |
| CA2164813C (en) | 1993-07-30 | 2009-11-24 | Ernest G. Schutt | Stabilized microbubble compositions for ultrasound |
| US5798091A (en) | 1993-07-30 | 1998-08-25 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Stabilized gas emulsion containing phospholipid for ultrasound contrast enhancement |
| DE4328642A1 (de) * | 1993-08-26 | 1995-03-02 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Ultraschallkontrastmittel |
| GB9318288D0 (en) * | 1993-09-03 | 1993-10-20 | Nycomed Imaging As | Improvements in or relating to contrast agents |
| US7083572B2 (en) | 1993-11-30 | 2006-08-01 | Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. | Therapeutic delivery systems |
| HU225495B1 (en) * | 1993-12-15 | 2007-01-29 | Bracco Research Sa | Gas mixtures useful as ultrasound contrast media |
| GB9417941D0 (en) * | 1994-09-06 | 1994-10-26 | Nycomed Imaging As | Improvements in or relating to contrast agents |
| US5540909A (en) * | 1994-09-28 | 1996-07-30 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Harmonic ultrasound imaging with microbubbles |
| GB9423419D0 (en) | 1994-11-19 | 1995-01-11 | Andaris Ltd | Preparation of hollow microcapsules |
| US6521211B1 (en) | 1995-06-07 | 2003-02-18 | Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. | Methods of imaging and treatment with targeted compositions |
| US5804162A (en) * | 1995-06-07 | 1998-09-08 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Gas emulsions stabilized with fluorinated ethers having low Ostwald coefficients |
| WO2004073750A1 (en) | 1995-06-07 | 2004-09-02 | Harald Dugstad | Improvements in or relating to contrast agents |
| CA2246779C (en) | 1996-02-19 | 2008-04-29 | Nycomed Imaging A/S | Improvements in or relating to contrast agents |
| EP0904113B1 (en) * | 1996-03-05 | 2004-05-12 | Acusphere, Inc. | Microencapsulated fluorinated gases for use as imaging agents |
| DE69736981D1 (de) | 1996-05-01 | 2007-01-04 | Imarx Pharmaceutical Corp | In vitro verfahren zum einbringen von nukleinsäuren in eine zelle |
| DE19626530A1 (de) * | 1996-07-02 | 1998-01-15 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | MR-Kontrastmittelzubereitungen |
| EP0918546B1 (en) * | 1996-08-02 | 2008-10-15 | GE Healthcare AS | Improvements in or relating to contrast agents |
| US6017310A (en) * | 1996-09-07 | 2000-01-25 | Andaris Limited | Use of hollow microcapsules |
| US5846517A (en) | 1996-09-11 | 1998-12-08 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods for diagnostic imaging using a renal contrast agent and a vasodilator |
| US6068600A (en) * | 1996-12-06 | 2000-05-30 | Quadrant Healthcare (Uk) Limited | Use of hollow microcapsules |
| US6054118A (en) * | 1997-01-22 | 2000-04-25 | Nycomed Imaging As | Contrast agents comprising two types of gas-containing microparticles |
| GB9701237D0 (en) * | 1997-01-22 | 1997-03-12 | Nycomed Imaging As | Improvements in or relating to contrast agents |
| US6537246B1 (en) | 1997-06-18 | 2003-03-25 | Imarx Therapeutics, Inc. | Oxygen delivery agents and uses for the same |
| US7452551B1 (en) | 2000-10-30 | 2008-11-18 | Imarx Therapeutics, Inc. | Targeted compositions for diagnostic and therapeutic use |
| US20010003580A1 (en) | 1998-01-14 | 2001-06-14 | Poh K. Hui | Preparation of a lipid blend and a phospholipid suspension containing the lipid blend |
| DE19805012A1 (de) * | 1998-02-07 | 1999-08-12 | Thomas Gieselmann | Kontrastmittel zur Verwendung als Diagnostikum bei bildgebenden Verfahren sowie seine Herstellung |
| GB9912356D0 (en) | 1999-05-26 | 1999-07-28 | Btg Int Ltd | Generation of microfoam |
| US8512680B2 (en) | 2001-08-08 | 2013-08-20 | Btg International Ltd. | Injectables in foam, new pharmaceutical applications |
| US7731986B2 (en) | 2003-11-17 | 2010-06-08 | Btg International Ltd. | Therapeutic foam |
| US8048439B2 (en) | 2003-11-17 | 2011-11-01 | Btg International Ltd. | Therapeutic foam |
| US8012457B2 (en) | 2004-06-04 | 2011-09-06 | Acusphere, Inc. | Ultrasound contrast agent dosage formulation |
| GB0509824D0 (en) | 2005-05-13 | 2005-06-22 | Btg Int Ltd | Therapeutic foam |
| WO2007070827A2 (en) * | 2005-12-15 | 2007-06-21 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Contrast agents for myocardium perfusion imaging |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3141641A1 (de) * | 1981-10-16 | 1983-04-28 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Ultraschall-kontrastmittel und dessen herstellung |
| US4900540A (en) * | 1983-06-20 | 1990-02-13 | Trustees Of The University Of Massachusetts | Lipisomes containing gas for ultrasound detection |
| ZA888577B (en) * | 1987-11-27 | 1989-08-30 | Akzo Nv | Stabilization of antibodies |
| IN172208B (hu) * | 1990-04-02 | 1993-05-01 | Sint Sa |
-
1991
- 1991-01-09 DE DE4100470A patent/DE4100470A1/de not_active Ceased
-
1992
- 1992-01-04 PL PL92299987A patent/PL167253B1/pl unknown
- 1992-01-04 WO PCT/EP1992/000012 patent/WO1992011873A1/de active IP Right Grant
- 1992-01-04 UA UA94040995A patent/UA27121C2/uk unknown
- 1992-01-04 DE DEEP9200012T patent/DE4290068D2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-04 CA CA002098915A patent/CA2098915C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-04 ES ES92901804T patent/ES2079176T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-04 HK HK98105041A patent/HK1006147A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-01-04 DK DK92901804T patent/DK0566601T4/da active
- 1992-01-04 JP JP50166892A patent/JP3290655B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-04 AT AT92901804T patent/ATE126708T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-01-04 AU AU11547/92A patent/AU652803B2/en not_active Expired
- 1992-01-04 EP EP92100093A patent/EP0494615A1/de active Pending
- 1992-01-04 CZ CS931780A patent/CZ280939B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-01-04 EP EP92901804A patent/EP0566601B2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-04 RU RU9293052889A patent/RU2091079C1/ru active
- 1992-01-04 DE DE59203392T patent/DE59203392D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-04 HU HU9301703A patent/HU220763B1/hu unknown
- 1992-01-04 KR KR1019930702025A patent/KR100203221B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-04 SK SK729-93A patent/SK278776B6/sk unknown
- 1992-01-07 IE IE920038A patent/IE70131B1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-01-07 IL IL10060792A patent/IL100607A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-01-08 ZA ZA92118A patent/ZA92118B/xx unknown
- 1992-01-08 NZ NZ241246A patent/NZ241246A/en not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-07-08 FI FI933137A patent/FI119913B/fi active IP Right Grant
-
1994
- 1994-02-28 BG BG098599A patent/BG61667B2/bg unknown
- 1994-11-22 US US08/347,206 patent/US5599523A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-10-31 GR GR950403031T patent/GR3017925T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU220763B1 (hu) | Polioxietilén-polioxipropilén-polimereket és negatív töltésű foszfolipideket tartalmazó visszhang-kontrasztanyagok és eljárás előállításukra | |
| HK1006147B (en) | Echo contrast means | |
| EP0682530B1 (en) | Gas mixtures useful as ultrasound contrast media | |
| JP4229918B2 (ja) | 超音波のコントラスト増強のためのリン脂質を含む安定な気体エマルジョン | |
| US20120093732A1 (en) | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them | |
| EP0619743B1 (en) | Stable microbubble suspensions as enhancement agents for ultrasound echography | |
| JPH0443889B2 (hu) | ||
| JPH0737394B2 (ja) | 微小気泡及び微粒子から成る超音波造影剤及びその製法 | |
| HU224218B1 (hu) | Továbbfejlesztett kontrasztanyagok | |
| US20060257321A1 (en) | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them | |
| US6595925B1 (en) | In or relating to contrast agents | |
| US7597877B2 (en) | Administering a gravity segregation dispersion by continuous infusion | |
| JPH0235727B2 (hu) | ||
| JP2000504317A (ja) | 気泡懸濁物と超音波造影剤への応用 | |
| JPH0442370B2 (hu) | ||
| NO309459B1 (no) | Ekkokontrastmiddel, samt fremgangsmåte ved fremstilling derav | |
| JPH08310971A (ja) | 超音波診断用造影剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: ALTANA PHARMA AG, DE Free format text: FORMER OWNER(S): BYK GULDEN LOMBERG CHEMISCHE FABRIK GMBH., DE |