HUP0401344A2 - Gyógyszerkészítmények opioidokkal való visszaélés megakadályozására, és eljárás előállításukra - Google Patents

Abstract

A találmány tárgya szabályozott hatóanyag-leadású orális dózisforma,amely opioidokkal való visszaélés elkövetésére alkalmas hatóanyagterápiásan hatékony mennyiségét, egy vagy több gyógyászatilagelfogadható segédanyaggal együtt tartalmazza; a dózisforma egygélesítőszert is magában foglal, hatékony mennyiségben ahhoz, hogy adózisforma összetörésével és kb. 0,5 ml és kb. 10 ml közöttimenynyiségű vizes folyadékkal való összekeverésével előállítottszolubilizált elegyet parenterális vagy nazális adagolásra alkalmatlanmértékben viszkózussá tegye; a dózisforma legalább kb. 12 órán át fejtki terápiás hatást egy humán betegben, orális adagolást követően. Egymásik, találmány szerinti szabályozott hatóanyag-leadású orálisdózisforma egy olyan gélesítőszert foglal magában, amely a dózisformaösszetörésével és kb. 0,5 ml és kb. 10 ml közötti mennyiségű vizesfolyadékkal való összekeverésével, majd melegítésével előállítottszolubilizált elegyet parenterális vagy nazális adagolásra alkalmatlanmértékben viszkózussá teszi. Egy további, találmány szerinti orálisdózisforma olyan gélesítőszer hatékony mennyiségét foglalja magábanviszkózusság létrehozásához, amely a dózisforma manipulálása után azorrjáratokra való adagolás során a hatóanyag nazális felszívódásáhoznem megfelelő. Szintén a találmány tárgyát képezik az olyan orálisdózisformák, amelyek egy visszaélés elkövetésére alkalmas hatóanyagterápiásan hatékony mennyiségét és vagy egy irritálószer hatékonymennyiségét, vagy egy keserű ízt adó szer hatékony mennyiségétfoglalják magukban. A találmány kiterjed a fenti gyógyászatidózisformák előállítási eljárására is. Ó

Description

p 0 4 013 4 4

4835D

KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY

Készítmények és eljárások opioidokkal való visszaélés megakadályozására

Az opioid fájdalomcsillapító szerekkel esetenként visszaélnek. Jellemzően egy opioid fájdalomcsillapító szernek egy adott dózisa hatékonyabb parenterálisan adagolva, mint ugyanaz a dózis orális beadást követően. Az orális opioid készítményekkel való visszaélés egy elterjedt módja az, hogy a dózisformából az opioidot kiextrahálják, és ezután az opioidot (bármilyen alkalmas injekciós vivőanyagban) injekció formájában adagolják bódulat elérése céljából. Néhány készítményt például meg is lehet változtatni annak érdekében, hogy a benne levő opioid agonista meg nem engedett alkalmazásra jobban hozzáférhető legyen. Egy szabályozottt hatóanyag-leadású opioid agonista készítményt például össze lehet törni, hogy a benne levő opioid azonnal felszabaduló formában hozzáférhetővé váljon orális vagy nazális adagolást követően. Egy opioid készítménnyel úgy is vissza lehet élni, hogy az orvos által felírtnál nagyobb dózist adagolnak.

Az opioid antagonistákat bizonyos opioid agonistákkal kombinálták, hogy megakadályozzák az opioid agonistával parenterális adagolás útján való visszaélést. A technika állása szerint az azonnali hatóanyag-leadású pentazocin és naloxon kombinációját alkalmazták tablettákban, amelyek az Amerikai Egyesült Államokban a kereskedelemben Talwin®Nx néven kaphatók a Sanofi-Winthrop cégtől. A Talwin®Nx azonnal felszabaduló pentazocin-hidrokloridot tartalmaz 50 mg bázisnak megfelelő mennyiségben, és naloxon-hidrokloridot 0,5 mg bázisnak megfelelő mennyiségben. Egy meghatározott összetételű kombinációs szer, amely 50 mg tilidint és 4 mg naloxont tartalmaz, Németországban már 1978 óra hozzáférhető fájdalom csillapítására (Valoron®M, Goedecke). A buprenorfin és a naloxon egy meghatározott összetételű kombinációját 1991-ben vezették be ÚjZélandon (Temgesic®Nx, Reckitt & Colman) fájdalom kezelésére.

A Purdue Pharma L. P. mostanában hozott forgalomba egy nyújtott hatóanyag-leadású oxikodon készítményt 10, 20, 40 és 80 mg oxikodonhidrokloridot tartalmazó dózisformákban, OxyContin kereskedelmi néven.

Az 5 266 331, 5 508 042, 5 549 912 és az 5 656 295 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban nyújtott hatóanyag-leadású oxikodon készítményeket ismertetnek.

A 4 769 372 és 4 785 000 számú, Kreek számára engedélyezett amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban krónikus fájdalomtól vagy krónikus köhögéstől szenvedő betegek kezelésére írnak le eljárásokat, amelyek nem provokálják a bél diszmotilitását, és amelyek során kb. 1,5 és kb. 100 mg közötti mennyiségű opioid fájdalomcsillapító szert vagy köhögéscsillapító szert és kb. 1 és kb. 18 mg közötti mennyiségű olyan opioid antagonistát tartalmazó 1-2 dózisegységet adnak be napi 1-5 alkalommal, amely antagonistának nincs vagy kicsi a szisztémás antagonista hatása orális adagolást követően.

A 6 228 863 számú, Palermo és munkatársai számára engedélyezett amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban készítményeket és eljárásokat írnak le opioid dózisformákkal való visszaélés megakadályozására.

A WO 99/32119 számú nemzetközi közrebocsátási iratban Kaiko és munkatársai készítményeket és eljárásokat írnak le opioid dózisformákkal való visszaélés megakadályozására.

Az 5 472 943 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Carin és munkatársai bimodálisan ható opioid agonisták fájdalomcsillapító hatásának a fokozására írnak le eljárásokat, amelyek szerint az agonistát egy opioid antagonistával együtt adagolják.

A 3 980 766 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (Shaw és munkatársai) olyan hatóanyagokra vonatkozik, amelyek alkalmasak narkotikus drogaddikció kezelésére orálisan alkalmazva, ilyen például a métádon, amelyet úgy formuláltak a hatóanyaggal vizes oldatban való betöményítés után, injekció formájában való visszaélés megakadályozására, hogy az ilyen hatóanyag egy szilárd dózisformájába vagy tabletta formájába egy ehető, sűrítő tulajdonságú szilárd anyagot foglaltak, amely vizes oldatának betöményítése során a viszkozitás gyors megnövekedését okozza.

Az említettek ellenére még mindig fennáll az igény a fájdalom olyan opioid fájdalomcsillapító dózisformákkal való biztonságos és hatékony kezelésére, amelyekkel a jelen szereknél kevésbé lehet visszaélni.

A leírásban az előzőekben és a továbbiakban idézett minden dokumentum utalás formájában a jelen leírás részét képezi a maga teljességében, minden célra.

A találmány bizonyos megvalósítási módjainak a célja opioid fájdalomcsillapító szer olyan orális dózisformájának a rendelkezésre bocsátása, amellyel parenterálisan kevésbé lehet visszaélni, mint más dózisformákkal.

A találmány bizonyos megvalósítási módjainak célja opioid fájdalomcsillapító szer olyan orális dózisformájának a rendelkezésre bocsátása, amellyel intranazálisan kevésbé lehet visszaélni, mint más dózisformákkal.

A találmány bizonyos megvalósítási módjainak célja opioid fájdalomcsillapító szer olyan orális dózisformájának a rendelkezésre bocsátása, amellyel orálisan kevésbé lehet visszaélni, mint más dózisformákkal.

A találmány bizonyos megvalósítási módjainak további célja opioid fájdalomcsillapító szer olyan orális dózisformájának a rendelkezésre bocsátása, amely más dózisformáknál kevésbé manipulálható.

A találmány bizonyos megvalósítási módjainak további célja eljárás rendelkezésre bocsátása humán betegekben fájdalom kezelésére egy opioid fájdalomcsillapító szer orális dózisformájával, ugyanakkor a dózisformával való visszaélés lehetőségének csökkentésére.

A találmány bizonyos megvalósítási módjainak további célja eljárás rendelkezésre bocsátása egy opioid fájdalomcsillapító szer olyan orális dózisformájának az előállítására, amelynél kisebb a visszaélés lehetősége.

Ezeket és a további célokat a jelen találmánnyal érjük el, amely részben egy orális dózisformára vonatkozik, amely dózisforma egy opioid fájdalomcsillapító szert; és legalább egy averziót okozó szert tartalmaz az opioid fájdalomcsillapító szerrel való visszaélés csökkentésére.

A jelen találmány bizonyos megvalósítási módjaiban a találmány szerinti orális dózisformák egy opioid fájdalomcsillapító szert és egy vagy több averziót okozó szert tartalmaznak a dózisforma komponenseként, amely segíti az injektálás, inhalálás és/vagy orális úton való visszaélés megakadályozását azáltal, hogy csökkenti a dózisforma vonzó voltát a potenciális visszaélést elkövető számára.

A jelen találmány bizonyos megvalósítási módjaiban a dózisforma egy averziót okozó szert, például egy keserű ízt adó szert tartalmaz, hogy a visszaélést elkövetni kívánónak elvegye a kedvét a dózisforma manipulálásától, és azután a manipulált dózisorma inhalálásától vagy lenyelésétől. A keserű ízt adó szer előnyösen akkor válik szabaddá, amikor a dózisformát manipulálják, és kellemetlen ízérzetet okoz a visszaélést elkövető számára, amikor az a manipulált dózisformát inhalálja és/vagy lenyeli.

A jelen találmány bizonyos megvalósítási módjaiban a dózisforma averziót okozó szerként egy irritáló anyagot tartalmaz, hogy a visszaélést elkövetőnek elvegye a kedvét a dózisforma manipulálásától és a manipulált dózisforma inhalálásától, injektálásától vagy lenyelésétől. Az irritáló anyag előnyösen akkor szabadul fel, amikor a dózisformát manipulálják, és égető vagy irritáló hatást fejt ki, amikor a visszaélést elkövető a manipulált dózisformát inhalálja, injektálja és/vagy lenyeli.

A jelen találmány bizonyos megvalósítási módjaiban a dózisforma averziót okozó szerként gélesítőszert tartalmaz, hogy elvegye a visszaélést elkövetőnek a kedvét a dózisforma manipulálásától, és azután a manipulált dózisforma inhalálásától, injektálásától és/vagy lenyelésétől. A gélesítöszer előnyösen akkor szabadul fel, amikor a dózisformát manipulálják, és gélszerűvé teszi a manipulált dózisformát, ami az opioid fájdalomcsillapító szer felszívódását lassítja, úgyhogy kicsi a valószínűsége annak, hogy a visszaélést elkövető gyorsan bódult állapotba kerül. Bizonyos előnyös megvalósítási módokban, amikor a dózisformát manipulálják és kis mennyiségű (például kevesebb, mint kb. 10 ml) vizes folyadék (például víz) hatásának teszik ki, a dózisforma injektálásra és/vagy inhalálásra alkalmatlanná válik. A vizes folyadék hozzáadásakor a manipulált dózisforma előnyösen sűrűvé és viszkózussá válik, így injektálásra nem alkalmas. Az injektálásra alkalmatlan fogalmat a jelen találmány céljaira úgy határozzuk meg, hogy nagy nehézséget jelentene a dózisforma injektálása (például az adagoláskor érzett fájdalom miatt, vagy a dózisformának a fecskendőn való nehéz átnyomhatósága miatt) a dózisformának kölcsönzött viszkozitás következtében, és ez csökkenti a dózisformában levő opioid fájdalomcsillapító szerrel való visszaélés lehetőségét. Bizonyos megvalósítási módokban a gélesítöszer olyan mennyiségben van jelen a dózisformában, hogy amikor a terápiás szer egy nagyobb koncentrációjának elérése érdekében megkísérlik a dózisforma vizes eleggyé (melegítés alkalmazásával) való bepárlását, akkor egy nagy viszkozitású anyagot hoz létre, amely injektálásra alkalmatlan.

Amikor a manipulált dózisformát nazálisán inhalálják, a gélesítöszer gélszerűvé válik az orrjáratokra való adagoláskor a nyálkahártya nedvessége következtében. Ez szintén averziót okozóvá teszi az ilyen készítményt nazális adagolás esetében, mivel a gél az orrjáratokhoz tapad, és az anyagnak, amellyel vissza kívánnak élni, minimálisra csökkenti a felszívódását. A jelen találmány bizonyos megvalósítási módjaiban a dózisforma az előzőekben említettek közül bármelyik vagy az összes averziót okozó szer kombinációját tartalmazza (például keserű ízt adó szer, irritálószer és/vagy gélesítöszer), hogy a visszaélést elkövető kedvét elvegye a dózisforma manipulálásától, és azután a manipulált dózisforma inhalálásától, injektálásától és/vagy lenyelésétől.

A speciálisan számításba vett megvalósítási módok többek között a következők: keserű ízt adó szer; gélesítöszer; irritálószer; keserű ízt adó szer és gélesítőszer; keserű ízt adó szer és irritálószer; gélesítöszer és irritálószer; és keserű ízt adó szer és gélesítőszer és irritálószer.

Bizonyos előnyös megvalósítási módokban a dózisformák szabályozott hatóanyag-leadású orális dózisformák, amelyek egy opioid fájdalomcsillapító szer terápiásán hatékony mennyiségét egy vagy több, fentebb leírt, averziót okozó szerrel együtt tartalmazzák, úgy, hogy a dózisforma legalább kb. 12 órára, vagy legalább kb. 24 órára hatékonyan megszünteti a fájdalmat, amikor orálisan adják be egy humán betegnek.

A jelen találmány bizonyos megvalósítási módjaiban az averziót okozó szer a dózisformában lényegében le-nem-adható formában (azaz álcázott formában) van jelen, amikor a dózisformát az utasítás szerint, érintetlen állapotban adagolják. Mivel az averziót okozó szer a dózisformában lényegében le-nemadható formában van, előnyösen lényegében nem szabadul fel a gyomor-bél traktusban, amikor a dózisformát érintetlen állapotban orálisan adagolják.

Más megvalósítási módokban az averziót okozó szer esetleg nem az előzőekben leírt álcázott formában van jelen, ahol az averziót okozó szer nem vagy csak minimális mennyiségben szabadul fel az érintetlen dózisformából, hanem módosítva vagy időben elnyújtva szabadulhat fel, hogy ne árassza el az averziót okozó szer a gyomor-bél traktus egy adott szakaszát, például a gyomrot, ahol nem-kívánt hatást, például túlzott imitációt okozhat. Az averziót okozó szert egy enterális hordozóval kombinálhatjuk a felszabadulásának késleltetésére, vagy egy olyan hordozóval, amely az averziót okozó szer nyújtott felszabadulását biztosítja. A jelen találmány esetében azonban úgy tervezzük, hogy az averziót okozó szernek előnyösen nincs semmilyen jelentős mellékhatása (például gasztrointesztinális mellékhatása), még ha az összes averziót okozó szer azonnal fel is szabadul az érintetlen állapotban levő dózisforma útmutatás szerinti orális adagolásakor.

Az averziót okozó szer(ek) a dózisformában olyan formák kombinációjában lehetnek jelen, amelyből felszabadulnak vagy nem szabadulnak fel. Egy dózisforma tartalmazhatja például a keserű ízt adó anyagot, az irritálószert, a gélt vagy azok kombinációját olyan formában, amelyből felszabadul, és olyan formában, amelyből nem szabadul fel, amint azt a Pharmaceutical Formulations Containing Opioid Agonist, Releasable Antagonist, and Sequestered Antagonist címmel a 2002. augusztus 6-án benyújtott amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben ismertetik, amelynek tartalma utalás formájában, teljes egészében a jelen leírás részét képezi.

Az averziót okozó szer fogalmat a jelen találmány céljaira keserű ízt adó szerként, irritálószerként, gélesítőszerként vagy azok kombinációjaként határozzuk meg.

A manipulált dózisforma fogalom a jelen találmány céljaira azt jelenti, hogy a dózisformát mechanikai, termális és/vagy kémiai eszközökkel manipulálták, amivel megváltoztatják a dózisforma fizikai tulajdonságait, például az opioid agonistát szabaddá teszik azonnali hatóanyag-leadáshoz, ha az nyújtott hatóanyag-leadású formában van, vagy az opioid agonistát hozzáférhetővé teszik nem megfelelő felhasználásra, így más módon való, például parenterális adagolásra. A manipulálás történhet például töréssel, vágással, őrléssel, rágással, oldószerben való oldással, melegítéssel (például kb. 45 °C feletti hőmérsékletre való melegítéssel) vagy ezek bármilyen kombinációjával.

A lényegében le-nem-adható formában fogalom a jelen találmány céljait tekintve egy olyan averziót okozó szerre utal, amely nem szabadul fel vagy lényegében nem szabadul fel az opioid agonistát és legalább egy averziót okozó szert tartalmazó, érintetlen állapotban levő dózisforma (azaz nem manipulált dózisforma) orális beadása után 1 órával. Az averziót okozó szert egy lényegében le-nem-adható formában a 09/781 081 sorozatszámú, és Tamper Resistant Oral Opioid Agonist Formulations címmel 2001. február 8-án benyújtott amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés kitanításaival összhangban állíthatjuk elő, amely bejelentés tartalma utalás formájában, teljes egészében a jelen leírás részét képezi, és amely bejelentésben egy opioid antagonistát lényegében lenem-adható formában tartalmazó dózisformát írnak le. A jelen találmány céljaira az érintetlen dózisforma orális adagolása után felszabadult anyagmennyiséget in vitro azzal a mennyiséggel mérhetjük, amely a dózisformából 1 óra alatt 900 ml szimulált gyomornedvben, az Amerikai Egyesült Államok Gyógyszerkönyve szerinti II típusú (lapátos) készülékben, percenként 75 fordulatszámmal végzett keverés mellett 37 °C-on kioldódik. Az ilyen dózisformára álcázott averziót okozó szert tartalmazóként is utalhatunk a szertől vagy szerektől függően, amelyek nem szabadulnak fel vagy lényegében nem szabadulnak fel. A találmány bizonyos előnyös megvalósítási módjaiban az averziót okozó szer lényegében le-nemadható formában ellenáll a hashajtóknak (például ásványolajnak), amelyet a késleltetett, vastagbélen való áthaladás eléréshez használnak, és rezisztens a gyomor savhiányos állapotaival szemben. Az averziót okozó szer előnyösen nem szabadul fel, vagy lényegében nem szabadul fel az orális adagolást követő 4, 8, 12 és/vagy 24 óra alatt.

A fájdalomcsillapító hatékonyság kifejezést a jelen találmány céljaira úgy értelmezzük, mint a fájdalom kielégítő mértékű csökkentése vagy megszüntetése a mellékhatások elviselhető szintje mellett, amint azt a humán betegek meghatározzák.

A nyújtott hatóanyag-leadás fogalmát a jelen találmány céljaira úgy értelmezzük, mint az opioid fájdalomcsillapító szernek az orális dózisformából olyan sebességgel való felszabadulása, hogy a vér- (például plazma-) koncentrációk (szintek) a terápiás tartományon belül, de a toxikus szintek alatt maradnak az azonnali hatóanyag-leadású termékhez viszonyítva egy hosszabb időszakon át, például kb. 12 és kb. 24 óra közötti ideig. A nyújtott hatóanyagleadás előnyösen alkalmas egy naponta kétszer vagy naponta egyszer beadandó készítmény előállítására.

Az averziót okozó szer részecskéi kifejezés a jelen leírásban szemcsékre, gömbökre, gyöngyökre vagy pelletekre utal, amelyek az averziót okozó szert tartalmazzák. Bizonyos előnyös megvalósítási módokban az averziót okozó szer részecskéi kb. 0,2 és kb. 2 mm közötti, előnyösebben kb. 0,5 és kb. 2 mm közötti átméröjűek.

A parenterális kifejezés a jelen leírásban szubkután injekciókat, intravénás injekciókat, intramuszkuláris injekciókat, intraszternális injekciókat, infúziós technikákat vagy a szakterületen ismert más injektálási módszereket jelent.

Az inhalálás kifejezés a jelen leírásban transzmukozális, transzbronchiális és transznazális visszaélésre utal.

A keserű ízt adó szer a jelen leírás szerint olyan vegyületet jelent, amely keserű ízérzetet, keserű zamatérzetet és hasonlót kelt abban a visszaélést elkövető személyben, aki a jelen találmány szerinti dózisformát manipulált alakban adagolja.

Az irritálószer kifejezés a jelen leírásban olyan vegyületre utal, amely irritáló vagy égető érzést vált ki a visszaélést elkövetőben, aki a jelen találmány szerinti dózisformát manipulált formában adagolja.

A gélesítőszer kifejezés a jelen leírásban olyan vegyületet vagy készítményt jelent, amely a manipulált dózisformát nedvesség vagy folyadék hozzáadásakor gélszerűvé vagy sűrűvé teszi.

A jelen találmány szerinti averziót okozó szerek előnyösen olyan opioid fájdalomcsillapító szereket tartalmazó orális dózisformákkal kapcsolatosan használhatók, amelyek értékes fájdalomcsillapító szerek, de amelyekkel vissza lehet élni. Ez különösen igaz a szabályozott hatóanyag-leadású opioid fájdalomcsillapító termékekre, ahol mindegyik dózisegység nagy dózis opioid fájdalomcsillapító szert tartalmaz egy hosszabb időn át való hatóanyag-leadás biztosítására. A droggal visszaélést elkövetők jellemzően vehetnek egy szabályozott hatóanyag-leadású terméket és összetörhetik, elvághatják, poríthatják, rághatják, feloldhatják és/vagy melegíthetik, extrahálhatják vagy másképpen károsíthatják a terméket annak érdekében, hogy a dózisforma teljes tartalmát hozzáférhetővé tegyék injektálás, inhalálás és/vagy orális bevétel révén az azonnali felszívódásra.

Bizonyos megvalósítási módokban a jelen találmány eljárásra vonatkozik opioid fájdalomcsillapító szerekkel való visszaélés megakadályozására vagy elhárítására azáltal, hogy az opioid fájdalomcsillapító szerrel együtt legalább egy averziót okozó szert foglalunk a dózisformába.

Bizonyos alternatív megvalósítási módokban a találmány opioid fájdalomcsillapító szerektől eltérő, olyan hatóanyagokkal való visszaélés megelőzésére vagy elhárítására alkalmas eljárásra vonatkozik, amely hatóanyagokkal szintén vissza lehet élni, az eljárásnak megfelelően az opioid fájdalomcsillapító szertől eltérő hatóanyagot tartalmazó dózisformába, amely hatóanyag a visszaélés tárgya, legalább egy itt leírt, averziót okozó szert foglalunk.

A jelen találmány bizonyos megvalósítási módjaiban, ahol a dózisforma averziót okozó szerként egy keserű ízérzetet kiváltó szert tartalmaz, különböző keserű ízű szerek használhatók, ilyenek például többek között, és korlátozás nélkül, a természetes, mesterséges és szintetikus illóolajok és ízesítő aromás anyagok és/vagy olajok, a gyantatartalmú illóolajok és extraktumok, amelyek növényekből, levelekből, virágokból, gyümölcsökből és hasonlókból származnak, és ezek kombinációi. Nem-korlátozó reprezentatív illóolaj többek között a fodormentaolaj, a borsmentaolaj, az eukaliptuszolaj, a muskátdióolaj, a szegfűborsolaj, a szerecsendióolaj, a keserűmandulaolaj és a mentol. A használható keserű ízérzetet kiváltó szerek lehetnek mesterséges, természetes és szintetikus gyümölcsaroma-anyagok, például citrusolajok, ezen belül citrom-, narancs-, lime-, grapefruitolajok és gyümölcsesszenciák. További keserű ízérzetet kiváltó szerek többek között a szacharóz-származékok (például a szacharózoktaacetát), a klórszacharóz-származékok és a kinin-szulfát. A jelen találmányban való felhasználásra az előnyös keserítő szer a Denatonium Benzoate NF11

Anhydrous, amelyet Bitrex™ néven forgalmaznak (Macfarlan Smith Limited, Edinburgh, UK).

Egy keserű ízt adó szernek a készítménybe foglalásával a manipulált dózisforma bevétele inhaláláskor vagy orális adagoláskor keserű ízérzetet kelt, ami bizonyos megvalósítási módokban megzavarja vagy gátolja a manipulált dózisformából a bódulat kialakulásának élvezetét, és előnyösen megakadályozza a dózisformával való visszaélést.

Egy keserű ízérzetet kiváltó szert a készítményhez kb. 50 tömeg%-nál kisebb, előnyösen kb. 10 tömeg%-nál kisebb, legelőnyösebben kb. 5 tömeg% mennyiségben és legelőnyösebben kb. 0,1 és 1,0 tömeg% közötti mennységben adunk a dózisforma tömegére vonatkoztatva, az alkalmazott keserű ízérzetet kiváltó szertől függően. Egy keserű ízt adó szert tartalmazó dózisforma előnyösen elveszi a kedvet a manipulált dózisformának a nem megfelelő felhasználásától azáltal, hogy elviselhetetlen ízt vagy illatot kölcsönöz a manipulált dózisformának.

A jelen találmány bizonyos megvalósítási módjaiban, ahol a dózisforma averziót okozó szerként egy irritáló anyagot tartalmaz, különböző irritáló anyagok alkalmazhatók, többek között, és nem kizárólag, például kapszaicin, egy kapszaicin analóg a kapszaicinhez hasonló típusú tulajdonságokkal és így tovább. Ilyen kapszaicin analóg vagy származék többek között, és korlátozás nélkül, a reziniferatoxin, a tiniatoxin, a heptanoilizobutilamid, a heptanolilgvajacilamid, más izobutilamidok vagy gvajacilamidok, a dihidrokapszaicin, a homovanillil-oktil-észter, a nonanoil-vanillilamid vagy a vanilloidokként ismert csoport más vegyületei. A reziniferatoxint például az 5 290 816 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetik (Blumberg, engedélyezve 1994. március 1-én). A 4 812 446 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (Brand, engedélyezve 1989. március 14-én) kapszaicin analógokat és előállításukra alkalmas eljárásokat írnak le. A 4 424 205 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (LaHann és munkatársai, engedélyezve 1984. január 3-án) idézik Newman Natural and Synthetic Pepper-Flavored Substances című munkáját, amely 1954-ben jelent meg, és kapszaicin-szerű analógok csípősségét sorolja fel. Ton és munkatársai a British Journal of Pharmacology, 10, 175-182 (1955) irodalmi helyen a kapszaicinnek és analógjainak a farmakológiai hatásait tárgyalják.

Egy irritáló szernek (például kapszaicinnek) a dózisformába való foglalása esetében, amikor a dózisformát manipulálják, a kapszaicin égető vagy kellemetlen érzést okoz a visszaélést elkövetőnek, és előnyösen elveszi a kedvét a manipulált dózisforma inhalálásától, injektálásától vagy orális adagolásától, és előnyösen megakadályozza a dózisformával való visszaélést. Megfelelő kapszaicin készítmények többek között a kapszaicin (transz-8-metil-N-vanillil-6-nonénamid) vagy annak analógjai kb. 0,00125 és 50 tömeg% közötti, előnyösen kb. 1 és kb. 7,5 tömeg% közötti, és legelőnyösebben kb. 1 és kb. 5 tömeg% közötti mennyiségben a dózisforma tömegére vonatkoztatva.

A jelen találmány bizonyos megvalósítási módjaiban, ahol a dózisforma averziót okozó szerként gélesítöszert foglal magában, különböző gélesítőszereket alkalmazhatunk, például többek között, és korlátozás nélkül, cukrokat vagy cukoralkoholokat, így mannitot, szorbitot és hasonlókat, keményítőt és keményítőszármazékokat, cellulózszármazékokat, például mikrokristályos cellulózt, nátriumkarboximetilcellulózt, metilcellulózt, etilcellulózt, hidroxietilcellulózt, hidroxipropilcellulózt és hidroxipropil-metilcellulózt, attapulgitokat, bentonitokat, dextrineket, alginátokat, karragenint, tragakantát, akácmézgát, guargumit, xantángumit, pektint, zselatint, kaolint, lecitint, magnézium-alumínium-szilikátot, karbomereket és karbopolokat, polivinilpirrolidont, polietilénglikolt, polietilénoxidot, poli(vinil-alkohol)-t, szilícium-dioxidot, felületaktív anyagokat, kevert felületaktív anyag/nedvesítőszer rendszereket, emulgeálószereket, más polimer anyagokat és azok keverékeit. Bizonyos előnyös megvalósítási módokban a gélesítöszer xantángumi. Más előnyös megvalósítási módokban a jelen találmány szerinti gélesítöszer pektin. A pektin vagy a pektines anyagok, amelyek a jelen találmányhoz használhatók, nemcsak tisztított vagy elkülönített pektátokat, hanem nyers, természetes pektinforrásokat, így alma-, citrus- vagy cukorrépamaradékokat is magukban foglalnak, amelyeket szükséges esetben, például lúggal vagy enzimekkel észtereztek vagy dezésztereztek. A jelen találmányban alkalmazott pektinek előnyösen citrus gyümölcsökből, így lime-ból, citromból, grapefruitból és narancsból származnak.

A gélesítőszernek a dózisformába való foglalásával, amikor a dózisformát manipulálják, a gélesítőszer előnyösen gélszerű minőséget kölcsönöz a manipulált dózisformának, ami előnyösen megzavarja vagy meggátolja a manipulált dózisformából a gyors bódulat elérésének élvezetét a gélszerű konzisztencia következtében, amely a nyálkahártyával való érintkezéskor alakul ki, és bizonyos megvalósítási módokban megakadályozza a dózisformával való visszaélést a felszívódás, például az orrjáratokban való felszívódás minimalizálása révén. A készítményhez a gélesítőszert az opioid agonistához viszonyítva kb. 1:40 és kb. 40:1 közötti tömegarányban, előnyösen kb. 1:1 és kb. 30:1 közötti tömegarányban, és még előnyösebben kb. 2:1 és kb. 10:1 közötti tömegarányban adhatjuk. Bizonyos alternatív megvalósítási módokban a gélesítőszer az opioid agonistához viszonyítva 1:15 és kb. 15:1 közötti arányban, előnyösen kb. 1:8 és kb. 8:1 közötti arányban, és még előnyösebben 1:3 és kb. 3:1 közötti arányban lehet jelen.

Bizonyos megvalósítási módokban a dózisforma viszkózus gélt képez, miután a dózisformát manipulálták és (kb. 0,5 - kb. 10 ml, és előnyösen 1 - kb. 5 ml) vizes folyadékban oldották, amikoris a képződött elegy viszkozitása legalább kb. 10 cP. A képződött elegy viszkozitása legelőnyösebben legalább kb. 60 cP.

Bizonyos megvalósítási módokban a dózisforma viszkózus gélt képez, miután a dózisformát manipulálták és (kb. 0,5 - kb. 10 ml, és előnyösen 1 - kb. 5 ml) vizes folyadékban oldották, és ezután például 45 °C fölötti hőmérsékletre melegítették, az így képződött elegy viszkozitása legalább kb. 10 cP. A képződött elegy viszkozitása legelőnyösebben legalább kb. 60 cP.

Bizonyos megvalósítási módokban a dózisforma egy vagy több fentebb említett averziót okozó szert tartalmazhat. Biztonsági okok miatt a keserű ízt adó szer, irritálószer vagy gélesítőszer mennyisége a jelen találmány szerinti készítményben nem lehet emberre nézve toxikus.

Bizonyos megvalósítási módokban a dózisformába foglalt averziót okozó szer lényegében le-nem-adható formában van. Ahol az averziót okozó szer lényegében le-nem-adható formában van, az averziót okozó szer lényegében lenem-adható formája olyan averziót okozó szert tartalmaz, amely egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hidrofób anyaggal van formuláivá, úgyhogy az averziót okozó szer nem szabadul fel vagy lényegében nem szabadul fel azalatt az idő alatt, amíg a dózisforma gyomor-bél traktuson áthalad a szándékolt orális adagolást követően, manipulálatlan formában.

A jelen találmány bizonyos megvalósítási módjaiban az averziót okozó szert lényegében le-nem-adható állapotban tartalmazó forma az orális dózisforma mechanikai, termikus és/vagy kémiai manipulálásával, például töréssel, vágással, őrléssel, rágással és/vagy egy oldószerben való oldással, például kb. 45 °C-nál magasabb hőmérsékletre való melegítéssel kombinálva, megtámadható. Amikor a dózisformát manipulálják, az averziót okozó szert lényegében le-nem-adható állapotban tartalmazó forma integritása sérül, és az averziót okozó szer leadható formába kerül. Bizonyos megvalósítási módokban, amikor a dózisformát rágják, törik vagy egy oldószerben oldják és melegítik, az averziót okozó szer felszabadulása gátolja, elhárítja vagy megakadályozza a manipulált dózisforma orális, intranazális, parenterális és/vagy szublinguális adagolását.

A jelen találmányban használható opioid agonisták többek között, de nem kizárólag, a következők: alfentanil, allilprodin, alfaprodin, anileridin, benzilmorfin, bezitramid, buprenorfin, butorfanol, klonitazén, kodein, dezomorfin, dextromoramid, dezocin, diampromid, diamorfon, dihidrokodein, dihidromorfin, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambutén, dioxafetil-butirát, dipipanon, eptazocin, etoheptazin, etilmetiltiambutén, etilmorfin, etonitazén, etorfin, dihidroetorfin, fentanil és származékai, heroin, hidrokodon, hidromorfon, hidroxipetidin, izometadon, ketobemidon, levorfanol, levofenacilmorfán, lofentanil, meperidin, meptazinol, metazocin, métádon, metopon, morfin, mirofin, narcein, nikomorfin, norlevorfanol, normetadon, nalorfin, nalbufen, normorfin, norpipanon, ópium, oxikodon, oximorfon, papaveretum, pentazocin, fenadoxon, fenomorfán, fenazocin, fenoperidin, piminodin, piritramid, profeptazin, promedol, properidin, propoxifen, szufentanil, tilidin, tramadol, az előzőek bármelyikének a keveréke, az előzőek bármelyikének sója. Bizonyos megvalósítási módokban az opioid agonista mennyisége a találmány szerinti opioid készítményben kb. 75 ng és kb. 750 mg között lehet.

Bizonyos előnyös megvalósítási módokban az opioid agonistát a következő csoportból választjuk: hidrokodon, morfin, hidromorfon, oxikodon, kodein, levorfanol, meperidin, métádon, oximorfon, buprenorfin, fentanil és származékai, dipipanon, heroin, tramadol, etorfin, dihidroetorfin, butorfanol, levorfanol vagy ezek sói vagy ezek keverékei. Bizonyos előnyös megvalósítási módokban az opioid agonista oxikodon vagy hidrokodon.

Azokban a megvalósítási módokban, ahol az opioid fájdalomcsillapító szer hidrokodon, a dózisforma kb. 2 mg és kb. 50 mg közötti mennyiségű hidrokodonbitartarátot foglalhat magában. Azokban a megvalósítási módokban, ahol az opioid fájdalomcsillapító szer hidromorfon, a dózisforma kb. 2 mg és kb. 64 mg közötti mennyiségű hidromorfon-hidrokloridot tartalmazhat. Azokban a megvalósítási módokban, amelyekben az opioid fájdalomcsillapító szer morfin, a dózisforma kb. 2,5 mg és kb. 800 mg közötti mennyiségű morfin-szulfátot foglalhat magában. Azokban a megvalósítási módokban, ahol az opioid fájdalomcsillapító szer oxikodon, a dózisforma kb. 2,5 mg és kb. 320 mg közötti mennyiségű oxikodon-hidrokloridot tartalmazhat. A dózisformában egynél több opioid fájdalomcsillapító szer is lehet a terápiás hatás eléréséhez. Más esetben a dózisforma a jelen találmányban használható opioidok más sóinak moláris ekvivalens mennyiségeit is magában foglalhatja.

A hidrokodon egy félszintetikus narkotikus fájdalomcsillapító és köhögéscsillapító szer többféle központi idegrendszeri és gasztrointesztinális hatással. Kémiailag a hidrokodon 4,5-epoxi-3-metoxi-17-metilmorfinán-6-on, és dihidrokodeinon néven is ismert. Más opioidokhoz hasonlóan, a hidrokodon addiktív kábítószer lehet, és morfin-típusú drogfüggőséget eredményezhet. A hidrokodon túlzott dózisai, más ópiumszármazékokhoz hasonlóan, a légzést csökkentik.

Orális hidrokodon Európában (Belgiumban, Németországban, Görögországban, Olaszországban, Luxemburgban, Norvégiában és Svájcban) köhögéscsillapító szerként is hozzáférhető. Németországban egy parenterális készítmény is rendelkezésre áll köhögéscsillapító szerként. Fájdalomcsillapító szerként való alkalmazásra a hidrokodon-bitartarát az Amerikai Egyesült Államokban csak nem-opiát hatóanyagokkal (például ibuprofennel, acetaminofennel, aszpirinnel stb.) alkotott meghatározott összetételű kombinációban van forgalomban mérsékelt vagy mérsékelten súlyos fájdalom megszüntetésére.

A hidrokodon egy szokásos dózisformája az acetaminofennel kombinált forma, amely a kereskedelemben például Lortab® néven kapható az Amerikai Egyesült Államokban a UCB Pharma Inc. cégtől 2,5/500 mg, 5/500 mg, 7,5/500 mg és 10/500 mg hidrokodon/acetaminofen hatóanyag-összetételű tabletta formájában. Olyan tabletták is kaphatók, amelyek 7,5 mg hidrokodon-bitartarátot és 650 mg acetaminofent; és 7,5 mg hidrokodon-bitartarátot és 750 mg acetaminofent tartalmaznak. A hidrokodon aszpirinnel alkotott kombinációját orális dózisformában felnőtteknek általában 1-2 tabletta/4-6 óra mennyiségben adagolják a szükségnek megfelelően, a fájdalom enyhítésére. A tabletta forma 5 mg hidrokodon-bitartarátot és 224 mg aszpirint 32 mg koffeinnel; vagy 5 mg hidrokodon-bitartarátot és 500 mg aszpirint foglal magában. Egy aránylag új készítmény hidrokodon-bitartarátot és ibuprofent tartalmaz. A Vicoprofen®, amely a kereskedelemben az Amerikai Egyesült Államokban a Knoll Laboratories cégtől szerezhető be, egy olyan tabletta, amely 7,5 mg hidrokodon-bitartarátot és 200 mg ibuprofent tartalmaz. A jelen találmány minden ilyen készítményre vonatkozik, amely az itt leírt averziót okozó szerek közül egyet vagy többet tartalmaz.

Az oxikodon, kémiai nevén 4,5-epoxi-14-hidroxi-3-metoxi-17-metilmorfinán6-on, egy opioid agonista, amelynek fő terápiás hatása a fájdalomcsillapítás. Az oxikodon további terápiás hatása a szorongásoldás, eufória és ellazulás kiváltása. A fájdalomcsillapító hatásának pontos mechanizmusa nem ismert, azonban az agyban és a gerincvelőben specifikus opioid receptorokat azonosítottak opioidszerü hatással rendelkező endogén vegyületek vonatkozásában, amelyek szerepet játszanak ennek a hatóanyagnak a fájdalomcsillapító hatásaiban.

Az oxikodon a kereskedelemben az Amerikai Egyesült Államokban a Purdue Pharma L. P. cégtől például Oxycontin® néven szerezhető be szabályozott hatóanyag-leadású tabletták formájában, orális adagolásra, amely tabletták 10 mg, 20 mg, 40 mg vagy 80 mg oxikodon-hidrokloridot tartalmaznak, és OxylR™ néven kapható, szintén a Purdue Pharma L. P. cégtől, azonnali hatóanyagleadású kapszulákként, amelyek 5 mg oxikodon-hidrokloridot tartalmaznak. A jelen találmány, szándékaink szerint, minden ilyen készítményt magában foglal egy vagy több itt leírt averziót okozó szer belefoglalásával.

Ezen túlmenően, a jelen találmánnyal összhangban, a dózisformában az opioid fájdalomcsillapító szerek helyett az opioid fájdalomcsillapító szerektől eltérő olyan szerek is használhatók, amelyekkel vissza lehet élni. Ilyen szerek többek között, és korlátozás nélkül, például a trankvillánsok, a központi idegrendszer (CNS, central nervous system) depresszánsai, a központi idegrendszer (CNS) stimulánsai és a nyugtató hatású altatók, közelebbről a barbiturátok, például a fenobarbitál, a szekobarbitál, a pentobarbitál, a butabarbitál, a talbutál, az aprobarbitál, a mefobarbitál, a butalbitál és ezek gyógyászatilag elfogadható sói; a benzodiazepinek, így a diazepám, a klordiazepoxid, az alprazolám, a triazolám, az esztazolám, a klonazepám, a flunitrazepám és ezek gyógyászatilag elfogadható sói; a stimulánsok, így például a gamma-hidroxibutirát, a dextroamfetamin, a metilfenidát, a szibutramin, a metiléndioximetamfetamin és ezek gyógyászatilag elfogadható sói; és más szerek, például a marinol, a meprobamát, a karizoprodol, és ezek gyógyászatilag elfogadható sói.

A jelen találmány bizonyos megvalósítási módjaiban egy lényegében lenem-adható formában levő averziót okozó szert úgy állíthatunk elő, hogy az averziót okozó szert egy vagy több gyógyászati lag elfogadható hidrofób anyaggal kombináljuk. Az averziót okozó szer részecskéit például olyan bevonattal láthatjuk el, amely lényegében megakadályozza az averziót okozó szer felszabadulását, és amely a hidrofób anyago(ka)t tartalmazza. Egy másik példa egy olyan averziót okozó szer, amely egy olyan mátrixban van diszpergálva, amely az averziót okozó szert lényegében le-nem-adhatóvá teszi, a mátrix tartalmazza a hidrofób anyago(ka)t. Bizonyos megvalósítási módokban a gyógyászatilag elfogadható hidrofób anyag egy cellulóz polimer, amelyet etilcellulóz, cellulóz-acetát, cellulózpropionát (kisebb, közepes vagy nagy molekulatömeggel), cellulóz-acetátpropionát, cellulóz-acetát-butirát, cellulóz-acetát-ftalát és cellulóz-triacetát közül választunk. Az etilcellulóz például olyan lehet, amelynek etoxitartalma 44-55 %. Az etilcellulózt alkoholos oldat formájában használhatjuk. Bizonyos más megvalósítási módokban a hidrofób anyag politejsav, poliglikolsav vagy a politejsav és poliglikolsav egy kopolimerje.

Bizonyos megvalósítási módokban a hidrofób anyagot cellulóz-éter, cellulóz-észter, cellulóz-észter-éter és cellulóz közül választhatjuk. A cellulózpolimerek helyettesítési foka (D. S. - degree of substitution) az anhidroglükóz egységre számítva 0-nál nagyobb és legfeljebb 3. A helyettesítési fokon a cellulóz polimert alkotó anhidroglükóz egységen levő azon hidroxilcsoportok átlagos számát értjük, amelyek helyettesítő csoporttal vannak helyettesítve. Jellemző anyagok a cellulóz-acilát, cellulóz-diacilát, cellulóztriacilát, cellulóz-acetát, cellulóz-diacetát, cellulóz-triacetát, mono-, di- és tricellulóz-alkanilátok, mono-, di- és tricellulóz-aroilátok, és mono-, di- és tricellulóz-alkenilátok közül választott polimerek. A polimerekre példaként az olyan cellulóz-acetátokat, amelyeknek a helyettesítési foka és acetiltartalma legfeljebb 21 %; az olyan cellulóz-acetátot, amelynek az acetiltartalma legfeljebb 32-39,8 %; az olyan cellulóz-acetátot, amelynek a helyettesítési foka 1 vagy 2, és az acetiltartalma 21-35 %; és az olyan cellulóz-acetátot említjük, amelynek a helyettesítési foka 2-3, és az acetiltartalma 35-44,8 %.

Speciálisabb cellulóz-polimer az olyan cellulóz-propionát, amelynek a helyettesítési foka 1,8 és a propiltartalma 39,2-45 %, és a hidroxiltartalma 2,8-5,4 %; az olyan cellulóz-acetát-butirát, amelynek helyettesítési foka 1,8, acetiltartalma 13-15 %, és a butiriltartalma 34-39 %; az olyan cellulóz-acetát-butirát, amelynek acetiltartalma 2-29 %, butiriltartalma 17-53 %, és a hidroxiltartalma 0,5-4,7 %; az olyan cellulóz-triacilát, amelynek a helyettesítési foka 2,9-3, ilyen például a cellulóz-triacetát, a cellulóz-trivalerát, a cellulóz-trilaurát, a cellulóz-tripalmitát, a cellulóz-triszukcinát és a cellulóz-trioktanoát; az olyan cellulóz-diakrilátok, amelyeknek a helyettesítési foka 2,2-2,6, ilyen a cellulóz-diszukcinát, a cellulózdipalmitát, a cellulóz-dioktanoát, a cellulóz-dipentanoát, és a cellulóz koészterei, például a cellulóz-acetát-butirát, a cellulóz-acetát-oktanoát-butirát és a cellulózacetát-propionát.

További olyan cellulózpolimer, amely egy averziót okozó szer lényegében i_e._nem._adható formában való előállítására használható, többek között az acetaldehid-dimetil-cellulóz-acetát, a cellulóz-acetát-etilkarbamát, a cellulózacetát-metilkarbamát és a cellulóz-acetát-dimetilaminocelllulóz-acetát.

Az averziót okozó szer lényegében le-nem-adható formában való előállítására használható akril-polimerek többek között, de nem kizárólag, az akrilgyanták, amelyek akrilsav- és metakrilsav-észterekből előállított kopolimerek (például egy akrilsav-(kevés szénatomos alkil)-észter és egy metakrilsav-(kevés szénatomos alkil)-észter kopolimerje), amely kb. 0,02-0,03 mól tri(kevés szénatomos alkil)ammóniumcsoportot tartalmaz az akril és metakril monomerek egy móljára vonatkoztatva. Megfelelő akrilgyanta például egy a Rohm Pharma GmbH cég által gyártott és Eudragit® RS védjegy alatt forgalmazott polimer. Az Eudragit RS30D előnyös. Az Eudragit® RS az etil-akrilát (EA), a metil-metakrilát (MM) és a trimetilammóniumetil-metakrilát-klorid (TAM) vízben oldhatatlan kopolimerje, amelyben a TAM mólaránya a megmaradó (EA és MM) komponensekhez viszonyítva T.40. Az akrilgyanták, mint például az Eudragit RS, vizes szuszpenzió formájában használhatók.

A találmány bizonyos megvalósítási módjaiban az akril-polimert az akrilsav és metakrilsav kopolimerek, a metil-metakrilát kopolimerek, az etoxietilmetakrilátok, a cianoetil-metakrilát, a poli(akrilsav), a poli(metakrilsav), a metakrilsav-alkilamid kopolimer, a poli(metil-metakrilát), a polimetakrilát, a poli(metil-metakrilát) kopolimer, a poliakrilamid, az aminoalkil-metakrilát kopolimer, a poli(metakrilsav-anhidrid) és a glicidil-metakrilát kopolimerek közül választhatjuk.

Amikor az averziót okozó szer egy lényegében le-nem-adható formában az averziót okozó szer részecskéit egy olyan bevonattal ellátva tartalmazza, amely az averziót okozó szert lényegében le-nem-adhatóvá teszi, és amikor a bevonóanyag előállításához egy cellulózpolimert vagy egy akril-polimert használunk, egy megfelelő lágyítót, például acetil-trietil-citrátot és/vagy acetiltributil-citrátot is a polimerhez keverhetünk. A bevonat adalékanyagokat, így színezőanyagokat, talkumot és/vagy magnézium-sztearátot is tartalmazhat, amelyek a bevonatok terén jól ismertek.

A bevonóanyagot az averziót okozó szer részecskéire permetezéssel, bármilyen megfelelő, a szakterületen ismert permetező-berendezés alkalmazásával vihetjük fel. Egy Wuster fluidágyas rendszert használhatunk például, amelyben egy alulról injektált levegöáram fluidizálja a bevont anyagot, és szárító hatást fejt ki, miközben a nem oldódó polimer bevonatot a részecskékre permetezi. A bevonat vastagsága az adott bevonóanyag-összetétel jellemzőitől függ. A jelen találmány szerinti, adott dózisformához szükséges bevonat optimális vastagságát a szakember rutin kísérletekkel meghatározhatja.

Az averziót okozó szer lényegében le-nem-adható formában való előállításához használható, gyógyászatilag elfogadható hidrofób anyag többek között egy biológiailag lebontható polimer, amely poli(tejsav/glikolsav)at (PLGAt), egy polilaktidot, poliglikolidot, polianhidridet, poliortoésztert, polikaprolaktonokat, polifoszfazéneket, poliszacharidokat, fehérje-polimereket, poliésztereket, polidioxanont, poliglükonátot, politejsav-polietilén-oxid kopolimereket, poli(hidroxibutirát)-ot, polifoszfoésztert vagy ezek keverékeit vagy elegyeit tartalmazza.

Bizonyos megvalósítási módokban a biológiailag lebontható polimer poli(tejsav/glikolsav), a tejsav és glikolsav egy kopolimerje, amelynek molekulatömege kb. 2000 - kb. 500 000 dalton. A tejsav és a glikolsav aránya kb. 100:0 és kb. 25:75 közötti, amelyen belül a 65:35 tejsav/glikolsav arány előnyös.

Poli(tejsav/glikolsav)-at a 4 294 539 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerinti eljárással (Ludwig és munkatársai) állíthatunk elő, amely leírás tartalma utalás formájában a jelen leírás részét képezi. Röviden összefoglalva, Ludwig és munkatársai a polimert tejsav és glikolsav egy könnyen eltávolítható polimerizációs katalizátor (például egy erősen savas ioncserélő gyanta, például Dowex HCR-W2-H) jelenlétében állítják elő. A katalizátor mennyisége a polimerizáció szempontjából nem döntő, de jellemzően kb. 0,01 és kb. 20 tömegrész között van a tejsav és glikolsav együttes tömegére vonatkoztatva. A polimerizációs reakciót oldószerek nélkül, kb. 100 °C és kb. 250 °C közötti hőmérsékleten, kb. 48 és kb. 96 óra közötti ideig végzik, előnyösen csökkentett nyomáson, ami kedvez a víz és a melléktermékek eltávolításának. Ezután a poli(tejsav/glikolsav)-at szűréssel nyerik ki az olvadt reakcióelegyböl egy szerves oldószer, például diklórmetán vagy aceton alkalmazásával, és ezt követően az elegyet szűrik a katalizátor eltávolítására.

Miután az averziót okozó szert egy lényegében le-nem-adható formában előállítottuk, egy opioid agonistával és hagyományos, a szakterületen ismert segédanyagokkal kombinálhatjuk, hogy a jelen találmány szerinti orális dózisformákat kapjuk. Úgy véljük, hogy egy keserű ízt adó szer vagy kapszaicin lenne a legvalószínűbb averziót okozó szer, amelyet egy ilyen álcázott készítménybe foglalunk. A polimerek és a fenti további komponensek az averziót okozó szernek az előzőekben ismertetett lassú felszabadulású vagy késleltetett felszabadulású formája előállítására is használhatók.

A találmány bizonyos előnyös megvalósítási módjaiban az orális dózisforma kapszula vagy tabletta. Amikor tablettákat formulálunk, az averziót okozó szert és az opioid agonistát egy vagy több közömbös, nem-toxikus gyógyszerészeti segédanyaggal kombinálhatjuk, amely(ek) tabletták előállítására alkalmas(ak). Ilyen segédanyag többek között egy közömbös hígítóanyag, például a laktóz; a granuláló és szétesést elősegítő szerek, például a kukoricakeményítő; a kötőanyagok, például a keményítő; és a kenőanyagok, például a magnéziumsztearát.

A jelen találmány szerinti orális dózisforma készülhet oly módon is, hogy a belefoglalt opioid agonista azonnal felszabaduljon. A találmány más megvalósítási módjaiban azonban az orális dózisforma az opioid agonista időben elnyújtott felszabadulását biztosítja.

Bizonyos megvalósítási módokban az orális dózisformákat, amelyekből az opioid agonista időben elnyújtva szabadul fel, úgy állíthatjuk elő, hogy a lényegében le-nem-adható formában levő averziót okozó szert az opioid agonistával és a kívánatos gyógyszerészeti segédanyagokkal keverjük tabletta előállítására, és ezt követően a tablettát egy nyújtott hatóanyag-leadású tablettabevonattal látjuk el.

A találmány bizonyos megvalósítási módjaiban az opioid agonistát tartalmazó, nyújtott hatóanyag-leadású tablettát úgy állíthatjuk elő, hogy a lényegében le-nem-adható formában levő averziót okozó szert egy mátrixban levő averziót okozó szerrel keverjük, így a tabletta nyújtott hatóanyag-leadású lesz.

Dózisformák

Az opioid fájdalomcsillapító készítményt egy vagy több averziót okozó szerrel együtt azonnali hatóanyag-leadású vagy szabályozott hatóanyag-leadású orális készítményként bármilyen megfelelő tabletta, bevont tabletta vagy többrétegű készítmény alakjában formulálhatjuk, amely alakok a szakemberek által ismertek. A szabályozott hatóanyag-leadású dózisforma egy szabályozottan felszabaduló anyagot tartalmazhat, amely az opioid fájdalomcsillapító szerrel együtt egy mátrixba van foglalva. Emellett az averziót okozó szer lehet a mátrixtól különálló vagy a mátrixba foglalt is.

A szabályozott hatóanyag-leadású dózisforma adott esetben opioid fájdalomcsillapító szerből álló vagy azt tartalmazó részecskéket foglalhat magában, ahol a részecskék mérete kb. 0,1 mm és kb. 2,5 mm közötti, előnyösen kb. 0,5 mm és kb. 2 mm közötti. Emellett az averziót okozó szert ezekbe a részecskékbe, vagy ezeket a részecskéket tartalmazó tablettába vagy kapszulába foglalhatjuk. A részecskék előnyösen egy olyan anyag filmjével vannak bevonva, amely lehetővé teszi az alkalmazási körülmények között az opioid fájdalomcsillapító szer szabályozott sebességgel való felszabadulását. A filmbevonatot úgy választjuk meg, hogy a többi említett tulajdonsággal kombinációban a kívánt in vitro felszabadulási sebességet eredményezze. A jelen találmány szerinti szabályozott hatóanyag-leadású bevonó-készítményeknek képeseknek kell lenniük egy erős, folyamatos film képzésére, amely sima és elegáns, képes a pigmenteket és más bevonat-adalékokat hordozni, nem-toxikus, közömbös és nem ragadós.

Bizonyos megvalósítási módokban a jelen találmány szerinti dózisformák normális hatóanyag-leadású mátrixot foglalnak magukban, amelyek az opioid fájdalomcsillapító szert és az averziót okozó szert tartalmazzák.

Bevont gyöngyök

A jelen találmány bizonyos megvalósítási módjaiban a közömbös gyógyszerészeti gyöngyök, például egyenetlen, 18/20 méretű gyöngyök bevonására, amelyek egy opioid fájdalomcsillapító szert tartalmaznak, egy hidrofób anyagot használunk, és a képződött szilárd, szabályozott hatóanyagleadású gyöngyök sokaságát ezt követően olyan mennyiségben helyezzük egy zselatinkapszulába, amely egy hatékony szabályozott hatóanyag-leadású dózist eredményez, amikor beveszik és egy környezeti nedvvel, például gyomornedvvel vagy oldó közeggel érintkezésbe lép. Az egy vagy több averziót okozó szert az opioid fájdalomcsillapító szert tartalmazó gyöngyökre bevonatként is felvihetjük, külön gyöngyök formájában készíthetjük el, és ezután egy az opioid fájdalomcsillapító szert szabályozott hatóanyag-leadású gyöngyök formájában tartalmazó dózisformába foglalhatjuk, vagy az egy vagy több averziót okozó szert a dózisformában az opioid fájdalomcsillapító szert tartalmazó szabályozott hatóanyag-leadású gyöngyökkel keverhetjük. Azokban az előnyös megvalósítási módokban, ahol az opioid fájdalomcsillapító szert és az averziót okozó szert különböző gyöngyökként egy kapszulában keverjük, a gyöngyöknek meghatározott vagy hasonló megjelenése van annak érdekében, hogy a visszaélést megelőzően megakadályozzák a visszaélni szándékozót abban, hogy manuálisan szétválogassa a gyöngyöket az averziót okozó anyag bevételének elkerülésére. A tabletta dózisformákban az averziót okozó szert előnyösen nem külön rétegként foglaljuk a készítménybe, amelyet könnyebb a hatóanyagtól elválasztani, noha a jelen találmány ezekre a megvalósítási módokra is kiterjed.

A jelen találmány szerinti, szabályozott hatóanyag-leadású gyöngy készítmények lassan adják le az opioid fájdalomcsillapító szert, például amikor a készítmény a lenyelés után a gyomornedvekkel, és azt követően a bélnedvekkel érintkezésbe kerül. A találmány szerinti készítmények szabályozott hatóanyagleadási profilját például úgy változtathatjuk, hogy a hidrofób anyaggal való külső bevonat mennyiségét variáljuk, azt a módot változtatjuk, ahogy egy lágyítót a hidrofób anyaghoz adunk, a lágyítónak a hidrofób anyaghoz való relatív mennyiségét módosítjuk, további komponenseket vagy segédanyagokat foglalunk a készítménybe, megváltoztatjuk az előállítási eljárást. A végtermék oldódási profilja például a retard (visszatartó) bevonat vastagságának növelésével vagy csökkentésével is változtatható.

Opioid fájdalomcsillapító szerrel bevont gömböket vagy gyöngyöket például úgy készítünk, hogy az opioid fájdalomcsillapító szert vízben feloldjuk, majd az oldatot a szubsztrátumra, például egyenetlen, 18/20 méretű gyöngyökre permetezzük egy Wurster inzert alkalmazásával. Ezután az egy vagy több averziót okozó szert, adott esetben a bevonást megelőzően, a gyöngyökhöz adjuk. A további komponenseket adott esetben szintén a bevonás előtt adhatjuk a gyöngyökhöz, hogy segítsük az opioidnak a gyöngyökhöz való kötődését. Egy olyan terméket például, amely hidroxipropilmetilcellulózt tartalmaz (például Opadry®-t, amely a kereskedelemben a Colorcon, Inc. cégtől kapható) az oldathoz adhatunk, és az oldatot (például 1 órán át) keverjük, mielőtt azt a gyöngyökre felvinnénk. A képződött bevont szubsztrátumra, ezen példában a gyöngyökre, adott esetben egy gátat képező szert tartalmazó bevonatot is rétegezhetünk, amely elválasztja az opioid fájdalomcsillapító szert a hidrofób szabályozott hatóanyag-leadású bevonattól. Megfelelő gátló szer például egy olyan, amely hidroxipropilmetilcellulózt tartalmaz. Természetesen a szakterületen ismert bármilyen filmképzőt használhatunk. Előnyös, ha a gátló szer nem befolyásolja a végtermék oldódási sebességét.

A gyöngyökre külső bevonatként ezután a hidrofób anyag vizes diszperzióját vihetjük fel. A hidrofób anyag vizes diszperziója előnyösen egy lágyító, például trietil-citrát hatékony mennyiségét is tartalmazza. Az etilcellulóz elöformulált vizes diszperziói, mint például az Aquacoat® vagy a Surelease®, szintén használhatók. Surelease® alkalmazása esetében nincs szükség külön lágyító hozzáadására. Más esetben elöformulált vizes akril-polimer diszperzióit, például Eudragit®-ot használhatunk.

Az opioid fájdalomcsillapító szert tartalmazó szubsztrátumra a lágyított hidrofób anyagot bármilyen megfelelő, a szakterületen ismert permetező berendezés alkalmazásával permetezéssel felvihetjük. Egy előnyös eljárásban Wurster fluidágyas rendszert alkalmazunk, amelyben egy levegöáram, amelyet alulról injektálunk, a maganyagot fluidizálja és szárítja, miközben az akrilpolimerbevonatot rápermetezi. A hidrofób anyagot előnyösen ahhoz elegendő mennyiségben alkalmazzuk, hogy az opioid fájdalomcsillapító szernek egy előre meghatározott, szabályozott leadását tegye lehetővé, amikor a bevont szubsztrátum vizes oldatok, például gyomornedv hatásának van kitéve, ehhez az opioid fájdalomcsillapító fizikai jellemzőit, a lágyítónak a készítménybe foglalási módját és hasonló tényezőket veszünk figyelembe. A hidrofób anyaggal való

bevonás után, adott esetben egy filmképző anyagból, például Opadry®-ból egy további bevonatot viszünk fel a gyöngyökre. Ez a külső bevonat, amennyiben jelen van, a gyöngyök agglomerizációjának jelentős csökkentésére szolgál.

A jelen találmány szerinti, szabályozott hatóanyag-leadású készítményekből az opioid fájdalomcsillapító szer felszabadulását még tovább befolyásolhatjuk, azaz egy kívánt sebességre beállíthatjuk egy vagy több felszabadulást-módosító szer hozzáadásával, vagy a bevonaton keresztül egy vagy több járatnak a készítésével. A hidrofób anyag és a vízoldható anyag arányát, többek között, a kívánt hatóanyag-leadási sebesség és a választott anyagok oldódási jellemzői határozzák meg.

Azok a hatóanyag-leadást módosító szerek, amelyek pórusformálókként működnek, szervesek vagy szervetlenek lehetnek, és olyan anyagokat foglalnak magukban, amelyek az alkalmazási környezetben a bevonatból kioldhatok, extrahálhatók vagy kiáztathatók. A pórusképzök egy vagy több hidrofil anyagot, például hidroxipropilmetilcellulózt tartalmazhatnak.

A jelen találmány szerinti, szabályozott hatóanyag-leadású bevonat eróziót elősegítő szereket, például keményítőt és gumikat is tartalmazhat.

A jelen találmány szerinti, szabályozott hatóanyag-leadású bevonatok olyan anyagokat is magukba foglalhatnak, amelyek az alkalmazott környezetben vékony, mikropórusos réteg képzésére alkalmasak, ilyenek például a szénsav lineáris poliésztereit tartalmazó polikarbonátok, ahol a karbonátcsoportok a polimer láncban ismétlődnek.

A hatóanyag-leadást módosító szer féligáteresztő polimert is tartalmazhat.

Bizonyos megvalósítási módokban a hatóanyag-leadást módosító szert hidroxipropilmetilcellulóz, laktóz, fém-sztearátok és ezek keverékei közül választjuk.

A jelen találmány szerinti, szabályozott hatóanyag-leadású bevonatok egy kimenetet is magukban foglalhatnak, amely legalább egy járatból, kilépőnyílásból vagy hasonlóból áll. A járatot például a 3 845 770 , a 3 916 889, a 4 063 064 és a 4 088 864 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban ; . . ♦ ismertetett módszerekkel alakíthatjuk ki. A járatnak bármilyen, például háromszögű, négyzetes, ellipszis vagy szabálytalan alakja lehet.

Mátrix készítmények

A jelen találmány bizonyos megvalósítási módjaiban a nyújtott hatóanyagleadású készítményt mátrix alkalmazásával állítjuk elő, amely adott esetben egy szabályozott hatóanyag-leadású bevonattal van ellátva, amint azt a következőkben ismertetjük. A jelen találmányban nyújtott hatóanyag-leadású mátrixot is alkalmazhatunk, amely lehetővé teszi, hogy az opioid fájdalomcsillapító szernek az in vitro oldódási sebessége a kívánt tartományban legyen, és amely az opioid fájdalomcsillapító szert pH-függő vagy pH-független módon adja le.

A megfelelő, nyújtott hatóanyag-leadású anyagokra, amelyek a találmány szerinti, nyújtott hatóanyag-leadású mátrixba foglalhatók, nem-korlátozó példaként a következőket említjük: hidrofil és/vagy hidrofób anyagok, például gumik, cellulóz-éterek, akrilgyanták, fehérjéből származtatott anyagok, viaszok, sellak és olajok, például hidrogénezett ricinusolaj és hidrogénezett növényi olaj. Ezeken kívül azonban, a jelen találmánnyal összhangban, bármilyen gyógyászati lag elfogadható hidrofób vagy hidrofil nyújtott hatóanyag-leadású anyagot használhatunk, amely lehetővé teszi az opioid fájdalomcsillapító nyújtott módon való felszabadulását. Előnyös nyújtott hatóanyag-leadású polimerek az alkilcellulózok, például az etilcellulóz, az akril- és metakrilsav polimerek és kopolimerek; és a cellulóz-éterek, különösen a hidroxialkilcellulózok (különösen a hidroxipropilmetilcellulóz) és a karboxialkilcellulózok. Előnyös akril- és metakrilsav polimer és kopolimer többek között a metil-metakrilát, a metil-metakrilát kopolimerek, az etoxietil-metakrilátok, az etil-akrilát, a trimetil-ammónioetilmetakrilát, a cianoetil-metakrilát, az aminoalkil-metakrilát kopolimer, a poli(akrilsav), a poli(metakrilsav), a metakrilsav és alkilamin kopolimer, a poli(metil-metakrilát), a poli(metakrilsav)(anhidrid), a polimetakrilát, a poliakrilamid, a poli(metakrilsav-anhidrid) és a glicidil-metakrilát kopolimerek.

Bizonyos előnyös megvalósítási módokban a találmány szerinti mátrixban az előbb említett nyújtott hatóanyag-leadású anyagok keverékeit alkalmazzuk.

A mátrix kötőanyagot is magában foglalhat. Az ilyen megvalósítási módokban a kötőanyag előnyösen az opioid fájdalomcsillapító szernek vagy gyógyászatilag elfogadható sójának a nyújtott hatóanyag-leadású mátrixból, nyújtott módon való felszabadulásához járul hozzá.

Amennyiben egy további hidrofób kötőanyagot is a készítményhez adunk, azt előnyösen a természetes és szintetikus viaszok, zsírsavak, zsíralkoholok és ezek keverékei közül választjuk. Példaként a méhviaszt, a karnaubaviaszt, a sztearinsavat és a sztearilalkoholt említjük. Ez a felsorolás semmiképpen nem kizárólagos. Bizonyos előnyös megvalósítási módokban két vagy több hidrofób kötőanyag kombinációját foglaljuk a mátrix készítményekbe.

A jelen találmánnyal összhangban használható előnyös hidrofób kötőanyagok többek között az emészthető, hosszúláncú (8-50, különösen 12-40 szénatomos), helyettesített vagy helyettesítetlen szénhidrogének, például zsírsavak, zsíralkoholok, zsírsavak gliceril-észterei, ásványi és növényi olajok, természetes és szintetikus viaszok és polialkilénglikolok. A 25 °C és 90 °C közötti olvadáspontú szénhidrogének előnyösek. Bizonyos megvalósítási módokban a hosszúláncú szénhidrogén kötőanyagok közül a zsír(alifás)-alkoholokat részesítjük előnyben. Az orális dózisforma legfeljebb 80 tömeg%-ban legalább egy emészthető, hosszúláncú szénhidrogént tartalmazhat.

Bizonyos megvalósítási módokban a hidrofób kötőanyag természetes vagy szintetikus viaszokat, zsíralkoholokat (például lauril-, mirisztil-, sztearil-, cetilvagy előnyösen cetosztearil-alkoholt), zsírsavakat, többek között, de nem kizárólag, zsírsav-észtereket, zsírsav-glicerideket (mono-, di- és triglicerideket), hidrogénezett zsírokat, szénhidrogéneket, normál viaszokat, sztearinsavat, sztearilalkoholt és olyan hidrofób és hidrofil anyagokat tartalmazhat, amelyeknek szénhidrogén váza van. Megfelelő viaszok többek között, például, a méhviasz, a glikoviasz, a ricinusviasz és a kamaubaviasz. A jelen találmány céljaira egy viaszszerú szubsztrátumot úgy határozunk meg, mint bármely olyan anyag, amely szobahőmérsékleten szilárd, és olvadáspontja kb. 30 °C és kb. 100 °C között van. Bizonyos előnyös megvalósítási módokban a dózisforma nyújtott hatóanyagleadású mátrixot, amely egy opioid fájdalomcsillapító szert tartalmaz; egy vagy több averziót okozó szert; és legalább egy vízoldható hidroxialkilcellulózt, legalább egy 12-36 szénatomos, előnyösen 14-22 szénatomos alifás alkoholt, és adott esetben, legalább egy polialkilénglikolt foglal magában. A hidroxialkilcellulóz előnyösen egy (1-6 szénatomos alkil)cellulóz, például hidroxipropilcellulóz, hidroxipropilmetilcellulóz és, különösen, hidroxietilcellulóz. A jelen orális dózisformában jelenlevő legalább egy hidroxialkilcellulóz mennyiségét többek között az opioid fájdalomcsillapító szer megkívánt, pontos felszabadulási sebessége határozza meg. Az alifás alkohol például laurilalkohol, mirisztilalkohol vagy sztearilalkohol lehet. A jelen orális dózisforma különösen előnyös megvalósítási módjaiban azonban a legalább egy alifás alkohol cetilalkohol vagy cetosztearilalkohol. A találmány szerinti orális dózisformában jelenlevő alifás alkohol mennyiségét, a fentiekhez hasonlóan, az opioid fájdalomcsillapító szer kívánt, pontos felszabadulási sebessége határozhatja meg. Ez attól is függhet, hogy legalább egy polialkilénglikol jelen van vagy nincs jelen az orális dózisformában. A legalább egy polialkilénglikol távollétében az orális dózisforma előnyösen kb. 20 tömeg% és kb. 50 tömeg% közötti mennyiségű alifás alkoholt tartalmaz. Amikor egy polialkilénglikol jelen van az orális dózisformában, akkor az alifás alkohol és a polialkilénglikol összes tömege előnyösen a teljes dózisforma kb. 20 tömeg%-a és kb. 50 tömeg%-a közötti mennyiségét alkotja.

Egy előnyös megvalósítási módban például a legalább egy hidroxialkilcellulóz vagy akrilgyanta és a legalább egy alifás alkohol/polialkilénglikol arányát egy jelentős mértékig az opioid fájdalomcsillapító szernek a készítményből való felszabadulási sebessége határozza meg. Bizonyos megvalósítási módokban a hidroxialkilcellulóz és az alifás alkohol/polialkilénglikol aránya előnyösen 1:1 és 1:4 közötti, és különösen előnyösen 1:2 és 1:3 közötti.

Bizonyos megvalósítási módokban a polialkilénglikol például polipropilénglikol vagy polietilénglikol lehet, amely utóbbit előnyben részesítjük. A legalább egy polialkilénglikol átlagos molekulatömege előnyösen 1000 és 15 000, különösen 1500 és 12 000 közötti.

Egy másik megfelelő, nyújtott hatóanyag-leadású mátrix egy alkilcellulózt (különösen etilcellulózt), egy 12-36 szénatomos alifás alkoholt és adott esetben egy polialkilénglikolt tartalmaz.

A fenti összetevők mellett egy nyújtott hatóanyag-leadású mátrix alkalmas mennyiségben más anyagokat, például hígítóanyagokat, kenőanyagokat, kötőanyagokat, granuláló segédanyagokat és csúsztatóanyagokat is magában foglalhat, amely anyagok a gyógyszerészet területén szokásosak.

Egy találmány szerinti szilárd, nyújtott hatóanyag-leadású orális dózisforma előállításának elősegítésére, a jelen találmány további tárgyaként, egy eljárást bocsátunk rendelkezésre egy jelen találmány szerinti, szilárd, nyújtott hatóanyagleadású orális dózisforma előállítására, amely eljárásra jellemző, hogy egy opioid fájdalomcsillapító szert egy nyújtott hatóanyag-leadású mátrixba foglalunk. A mátrixba foglalás például úgy történhet, hogy (a) granulátumot készítünk, amely legalább egy, az előzőekben említett hidrofób és/vagy hidrofil anyagot (például vízoldható hidroxialkilcellulózt) az opioid fájdalomcsillapító szerrel és legalább egy averziót okozó szerrel együtt tartalmaz;

(b) a legalább egy hidrofób és/vagy hidrofil anyagot tartalmazó granulátumot legalább egy 12-36 szénatomos alifás alkohollal összekeverjük, és (c) adott esetben a granulátumot préseljük és formáljuk.

A granulátumot a gyógyszerkészítés területén járatos szakember által jól ismert eljárások bármelyikével készíthetjük. Az egyik előnyös eljárásban például a granulátumot a hidroxialkilcellulóz, az opioid fájdalomcsillapító szer és egy vagy több averziót okozó szer vízzel való nedves granulálásával állítjuk elő. Ezen eljárás egy különösen előnyös megvalósítási módjában a nedves granulálási lépés alatt hozzáadott víz mennyisége az opioid fájdalomcsillapító szer száraz tömegének előnyösen 1,5-szöröse és 5-szöröse közötti, különösen 1,75-szöröse és 3,5-szöröse közötti mennyiség. Az opioid fájdalomcsillapító szer és/vagy az .· ♦«!.. : · s· ·» egy vagy több averziót okozó szer hozzáadását adott esetben extragranulárisan végezzük.

Egy nyújtott hatóanyag-leadású mátrixot például az anyag ömledékének granulálásával vagy extrudálásával is előállíthatunk. Az ömledék granulálása során általában egy normális körülmények között szilárd hidrofób kötőanyagot, például egy viaszt megolvasztunk, és a porított hatóanyagot beledolgozzuk. A nyújtott hatóanyag-leadású dózisforma előállításához szükséges lehet egy hidrofób, nyújtott hatóanyag-leadású anyagot, például etilcellulózt, vagy egy vízoldható akril-polímert az olvadt viasz/hidrofób kötőanyag ömledékébe beledolgozni. Ömledék granulálásával előállított, nyújtott hatóanyag-leadású készítményekre példákat többek között a 4 861 598 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetnek.

A további hidrofób kötőanyag egy vagy több vízben oldhatatlan viaszszerű, hőrelágyuló anyagot tartalmazhat egy vagy több viaszszerű, hőre lágyuló anyaggal keverve, amely kevésbé hidrofób, mint a fenti egy vagy több vízben oldhatatlan viaszszerű anyag. Nyújtott hatóanyag-leadás eléréséhez a készítményben az egyes viaszszerü anyagoknak a gasztrointesztinális nedvekben lényegében nem-lebonthatónak és oldhatatlannak kell lenniük a kezdeti hatóanyag-leadási fázisokban. Használható vízben oldhatatlan, viasszerű kötőanyagok lehetnek azok, amelyeknek a vízben való oldhatósága kisebb, mint kb. 1:5000 (tömeg/tömeg).

Egy jelen találmány szerinti megfelelő, az anyag ömledékének extrudálásával készült mátrixnak az előállítása például a következő lépéseket foglalhatja magában: az opioid fájdalomcsillapító szert és legalább egy averziót okozót szert keverünk össze egy nyújtott hatóanyag-leadású anyaggal és előnyösen egy kötőanyaggal homogén keverék előállítására. A homogén keveréket ezután olyan hőmérsékletre melegítjük, amelyen a keverék legalább az extrudáláshoz szükséges mértékben meglágyul. A képződött homogén keveréket ezután például egy kétcsigás extruder alkalmazásával, zsinórokká extrudáljuk. Az extrudátumot előnyösen hűtjük és a szakterületen ismert bármilyen eszközzel mikrorészecskékre vágjuk. A mátrix-részecskéket ezt követően egységdóziskra osztjuk. Az extrudátum átmérője előnyösen kb. 0,1 és kb. 5 mm közötti, és az opioid fájdalomcsillapító szernek vagy gyógyászatilag elfogadható sójának időben elnyújtott leadását teszi lehetővé legalább kb. 12 órán át.

A jelen találmány szerinti, ömledék extrudálásával kapott készítmények előállítására egy lehetséges eljárás a következő lépésekből áll: egy hidrofób, nyújtott hatóanyag-leadású anyagot, az opioid fájdalomcsillapító szert, egy vagy több averziót okozó szert és egy adott esetben jelenlevő kötőanyagot közvetlenül az extruderbe mérünk; a homogén keveréket melegítjük; a homogén keveréket zsinórokká extrudáljuk; a homogén keveréket tartalmazó zsinórokat lehűtjük; a zsinórokat mátrix mikrorészecskékké vágjuk, amelyek mérete kb. 0,1 és kb. 12 mm közötti; és a fenti részecskéket egységdózisokra osztjuk szét. A találmány ezen vonatkozásában egy aránylag folyamatos előállítási eljárás valósítunk meg.

Az egy vagy több averziót okozó szert, adott esetben, az opioid fájdalomcsillapító szert (az egy vagy több averziót okozó szer nélkül) tartalmazó mikrorészecskéket magában foglaló dózisformához is adhatjuk.

Az ömledék extrudálásával kapott mátrixokba lágyítókat, például az előzőekben leírtakat is belefoglalhatjuk. A lágyító mennyisége előnyösen kb. 0,130 tömeg% a mátrix tömegére vonatkoztatva. Kívánt esetben más gyógyszerészeti segédanyagokat, például talkumot, mono- vagy poliszacharidokat, kenőanyagokat és hasonlókat is a jelen találmány szerinti, nyújtott hatóanyag-leadású mátrixokba foglalhatunk. Ezeknek az anyagoknak a mennyiségei az elérni kívánt jellemzőktől függnek.

Az extruder-rés vagy -kilépőnyílás átmérőjének beállításával az extrudált zsinórok vastagságát változtathatjuk. Az extruder kimenetének nem kell kereknek lennie; lehet nyújtott, négyszögletes vagy más alakú. A kilépő zsinórokat meleg huzalos vágóval, vágókéssel és más eszközökkel vághatjuk részecskékre.

Az ömledékből extrudált mátrix mikrorészecskéből álló rendszere például szemcsék, gömbök vagy pelletek alakjában lehet az extruder kimenőnyílásától függően. A jelen találmány céljaira az ömledékből extrudált mátrix mikrorészecskék és az ömledékböl extrudált mátrix mikrorészecskéből álló rendszere és az ömledékböl extrudált mátrix részecskék meghatározások egységek sokaságára utalnak, amelyek előnyösen hasonló mérettartományban vannak és/vagy hasonló alakúak, és egy vagy több hatóanyagot és egy vagy több segédanyagot, előnyösen egy hidrofób nyújtott hatóanyag-leadású anyagot tartalmaznak, amint azt az előzőekben leírtuk. Az ömledékböl extrudált mátrix mikrorészecskék hossza kb. 0,1 és kb. 12 mm közötti tartományban van, és átmérője kb. 0,1 és kb. 5 mm közötti. Emellett természetes, hogy az ömledékböl extrudált mátrix mikrorészecskéinek a geometriai alakja bármilyen lehet ebben a mérettartományban. Bizonyos megvalósítási módokban az extrudátumot egyszerűen a kívánt hosszúságúra vágjuk és a terápiásán hatásos szer egységdózisaira osztjuk szét anélkül, hogy egy gömbölyítési lépésre szükség lenne.

Az egyik előnyös megvalósítási módban olyan orális dózisformákat állítunk elő, amelyek az ömledékböl extrudált mátrix mikrorészecskéinek hatékony mennyiségét egy kapszulában tartalmazzák. Az ömledékböl extrudált mátrixmikrorészecskék sokaságát egy zselatinkapszulába tölthetjük olyan mennyiségben, amely egy hatékony nyújtott hatóanyag-leadású dózishoz elegendő, amikor beveszik és gasztrointesztinális nedvvel érintkezik.

Egy másik megvalósítási módban az extrudátum mikrorészecskéinek megfelelő mennyiségét szokásos tablettázó berendezés és standard technikák alkalmazásával tablettává préseljük. A tabletták (préselt vagy öntött tabletták), kapszulák (kemény és lágy zselatinkapszulák) és pirulák előállítására alkalmas módszerek és összetételek a Remington's Pharmaceutical Sciences című kézikönyv (szerk. Arthur Osol, 1980) 1553-1593. oldalán is le vannak írva.

Egy még további előnyös megvalósítási módban az extrudátumot a 4 957 681 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (Klimesch és munkatársai) szerint tablettákká formálhatjuk.

A nyújtott hatóanyag-leadású, mikrorészecskékből álló mátrix rendszerekre, a tablettákra vagy a kapszulákra adott esetben egy megfelelő, nyújtott hatóanyag-leadású bevonatot vihetünk fel, amint azt az előzőekben leírtuk. Az ilyen bevonatok előnyösen egy hidrofób és/vagy hidrofil nyújtott hatóanyag-leadású anyag elegendő mennyiségét foglalják magukban ahhoz, hogy egy kb. 2 és kb. 25 % közötti tömeggyarapodást érjünk el, noha a külső bevonat nagyobb is lehet, például a kívánt leadási sebességtől függően. A bevonat adott esetben egy vagy több averziót okozó szert tartalmazhat. Az ilyen megvalósítási módokban egy adott esetben jelenlevő második külső bevonatot alkalmazhatunk annak érdekében, hogy minimálisra csökkentsük az averziót okozó szer ízének az észlelését a jelen találmány szerinti dózisforma érintetlen állapotban való adagolásakor.

A jelen találmány szerinti dózisformák a továbbiakban még az opioid fájdalomcsillapító szert tartalmazó ömledékből extrudált mátrix mikrorészecskék; egy vagy több averziót okozó szer; vagy azok keverékének kombinációit is magukban foglalhatják. Emellett a dózisformák egy azonnal felszabaduló opioid fájdalomcsillapító bizonyos mennyiségét is tartalmazhatják az azonnali terápiás hatás elérésre. Az azonnal felszabaduló opioid fájdalomcsillapító szert például külön mikrorészecskékként egy zselatin kapszulába foglalhatjuk, vagy például az ömledékből extrudált mátrix mikrorészecskék felületére bevonatként vihetjük fel.

A találmány szerinti, ömledékből extrudált készítmények nyújtott hatóanyag-leadási profilját például a nyújtott hatóanyag-leadású anyag mennyiségének változtatásával, a lágyítónak a mátrix többi alkotórészéhez viszonyított mennyiségének változtatásával, a hidrofób anyag mennyiségének változtatásával, további komponenseknek vagy segédanyagoknak a készítménybe foglalásával, az előállítási eljárás megváltoztatásával módosíthatjuk.

A találmány más megvalósítási módjaiban az ömledékből extrudált készítményeket opioid fájdalomcsillapító; egy vagy több averziót okozó szer; vagy ezek keverékeinek belefoglalása nélkül állítjuk elő; ezeket az anyagokat az extrudátumhoz adjuk. Az ilyen készítmények jellemzően az opioid fájdalomcsillapító szert; az egy vagy több averziót okozó szert; vagy ezek keverékeit az extrudált mátrix anyaggal keverve tartalmazzák, és ezután a keveréket tablettázzuk lassú hatóanyag-leadású készítmény előállítására. Az ilyen készítmények előnyösek lehetnek például akkor, amikor a készítménybe foglalt opioid fájdalomcsillapító szer; az egy vagy több averziót okozó szer; vagy ezek keverékei a hidrofób anyag és/vagy a visszatartó (retardáns) anyag lágyításához szükséges hőmérsékletre érzékenyek.

Egy jellemző ömledéket extrudáló rendszernek, amely a jelen találmánnyal összhangban használható, egy megfelelő, változtatható sebességű és konstans nyomaték-szabályzójú extruder meghajtó motorja, start/stop kontrollja és mérőberendezése van. Emellett az előállítási rendszer magában foglal egy hőmérsékletszabályozó konzolt is, amelyben hömérsékletérzékelők, hűtöeszközök és hőmérséklet-kijelzők vannak az extruder teljes hosszában. Ezen túlmenően a gyártó rendszer magában foglal egy extrudert, például egy kétcsigás extrudert, amely két ellentétes irányban forgó, egymásba kapcsolódó csigát tartalmaz egy hengeres tartályba vagy dobba zárva, amelynek a kimeneténél egy nyílása vagy nyomófeje van. A betáplált anyagok az etetőgaraton át lépnek be a rendszerbe, ott az anyagot a hengeren keresztül a csigák mozgatják és a nyomófejen átnyomják, amikoris zsinórok formálódnak, amelyeket ezután például egy folyamatosan mozgatható szalag szállítja, miközben a zsinórok hűlnek, és a pelletezö berendezéshez vagy más megfelelő eszközhöz irányítja, az extrudált zsinórok sok mikrorészecskéből álló mátrixrendszerré való alakítására. A pelleteket előállító berendezés hengerekből, rögzített késből, forgó vágóeszközből és hasonlókból állhat. Megfelelő készülékek és rendszerek a szállítóktól, például a C. W. Brabender Instruments Inc. cégtől (South Hackensack, New Jersey) beszerezhetők. Más alkalmas készülékek a szakemberek számára nyilvánvalóak.

A találmány a továbbiakban a most ismertetett, ömledékből extrudált mátrix mikrorészecskék olyan módon való előállítására vonatkozik, amely szabályozza az extrudált termékbe zárt levegő mennyiségét. Az extrudátumba zárt levegő mennységének szabályozásával az opioid fájdalomcsillapító szernek, az egy vagy több averziót okozó szernek vagy azok keverékének a felszabadulási sebessége változtatható.

A találmány egy további megvalósítási módjának megfelelően az ömledékből extrudált terméket úgy állítjuk elő, hogy az eljárás extrúziós fázisában lényegében kizárjuk a levegőt. Ez például úgy valósítható meg, hogy egy Leistritz extrudert használunk, amely vákuumhoz van kapcsolva. A Leistritz extruderrel, vákuum alatt gyártott, találmány szerinti extrudált mátrix mikrorészecskék olyan ömledékből extrudált terméket eredményeznek, amelyeknek eltérőek a fizikai jellemzőik. Közelebbről, az extrudátum nagyító alatt nézve, például egy pásztázó elektronmikroszkóp segítségével vizsgálva, amely elektron-mikrográfot (scanning electron micrograph, SEM) készít, lényegében nem porózus. Az ilyen, lényegében nem-porózus készítmények a terápiásán hatásos szert gyorsabban adják le a vákuum nélkül készült készítményhez viszonyítva. Az extruderrel vákuum alatt készült mátrix mikrorészecskék SEM-je nagyon sima, és a mikrorészecskék robusztusabbak, mint a vákuum nélkül készültek. Azt figyeltük meg, legalábbis bizonyos készítményekben, hogy a vákuum alatt végzett extrudálás alkalmazása olyan mátrix mikrorészecske-terméket eredményez, amely a pH-tól jobban függ, mint a vákuum nélkül készült megfelelő készítmény.

Más esetben az ömledékből extrudált terméket egy Werner-Pfleiderer kétcsigás extruderrel állítjuk elő.

Bizonyos megvalósítási módokban gömbölyítő szert adunk a granulátumhoz vagy a mátrix mikrorészecskékhez, és ezután alakítjuk azokat nyújtott hatóanyag-leadású gömbökké. A gömböket ezt követően, adott esetben, az előzőekben leírt eljárásokkal, nyújtott hatóanyag-leadású bevonattal látjuk el.

Gömbölyítő szerekként a jelen találmány szerinti, mátrix mikrorészecskékből álló rendszer előállítására bármilyen, a szakterületen ismert gömbölyítő szert használhatunk. Előnyösek a cellulózszármazékok, és a mikrokristályos cellulóz különösen előnyös. Alkalmas mikrokristályos cellulóz például az Avicel PH 101 néven (védjegy, FMC Corporation) forgalomban levő .·' i.:. . ·’.: : • · ·· w» anyag. A gömbölyítő szert előnyösen kb. 1 és kb. 99 % közötti mennyiségben foglaljuk a készítménybe a mátrix mikrorészecskék tömegére vonatkoztatva.

Bizonyos megvalósítási módokban az opioid fájdalomcsillapító szer, az egy vagy több averziót okozó szer és a gömbölyítő szer mellett a gömbök kötőanyagot is tartalmazhatnak. Megfelelő kötőanyagok például a kis viszkozitású, vízben oldódó polimerek, amelyeket a gyógyszerészet terén jártas szakemberek jól ismernek. Ezek közül a vízoldható hidroxi(kevés szénatomos alkil)cellulóz, például a hidroxipropilcellulóz előnyös. A gömbök az előzőeken túlmenően, vagy más esetben, vízben nem oldódó polimert, különösen egy akril-polimert, egy akril kopolimert, így metakrilsav/etil-akrilát kopolimert vagy etilcellulózt is magukban foglalhatnak.

Bizonyos megvalósítási módokban egy nyújtott hatóanyag-leadású bevonatot viszünk fel a nyújtott hatóanyag-leadású gömbökre, szemcsékre vagy mátrix mikrorészecskékre. Az ilyen megvalósítási módokban a nyújtott hatóanyagleadású bevonat egy vízben nem oldódó anyagot, például (a) egy viaszt, önmagában vagy zsíralkohollal alkotott keverék formájában; vagy (b) sellakot vagy zeint tartalmazhat. A bevonat előnyösen egy hidrofób, nyújtott hatóanyagleadású anyag vizes diszperziójából készül.

Bizonyos megvalósítási módokban a nyújtott hatóanyag-leadású gömbökre, szemcsékre vagy mátrix mikrorészecskékre, amelyek opioid fájdalomcsillapító szert, egy vagy több averziót okozó szert és nyújtott hatóanyag-leadású hordozót tartalmaznak, egy külső bevonatot szükséges felvinni például egy alkilcellulóz vagy egy akril-polimer megfelelő mennyiségének alkalmazásával, hogy kb. 2 és kb. 50 %, például 2 és kb. 25 % közötti mértékű tömeggyarapodást érjünk el, és így egy nyújtott hatóanyag-leadású készítményt kapjunk. Az, hogy a külső bevonat kisebb vagy nagyobb, például a kívánt leadási sebességtől, egy lágyítónak a vizes diszperzióba foglalásától, és a diszperzióba foglalás módjától függ. A cellulózalapú anyagok és polimerek, többek között az alkilcellulózok, nagyon megfelelő, nyújtott hatóanyag-leadású anyagok a találmány szerinti nyújtott hatóanyag-leadású gömbök, szemcsék vagy mátrix-mikrorészecskék bevonására. Példaként egy előnyös alkilcellulóz polimert, az etilcellulózt említjük, noha a szakember tudja, hogy más cellulóz és/vagy alkilcellulóz polimerek szintén alkalmazhatók önmagukban vagy bármilyen kombinációban a találmány szerinti hidrofób bevonatként vagy annak részeként.

(S)

Egy kereskedelemben kapható vizes etilcelluloz diszperzió az Aquacoat (FMC Corp., Philadelphia, Pennsylvania, U.S.A.). Az Aquacoat®-ot úgy állítják elő, hogy az etilcellulózt egy vízzel nem elegyedő szerves oldószerben feloldják, majd az oldatot vízben, felületaktív anyag és stabilizátor jelenlétében emulgeálják. Homogenizálással szubmikron méretű cseppeket készítenek, majd a szerves oldószert vákuumban lepárolják, így pszeudolatexet kapnak. A lágyítót nem foglalják a pszeudolátexbe az előállítási fázis alatt. Ily módon, a pszeudolatexet, azaz az Aquacoat®-ot bevonatként való felhasználás előtt megfelelő lágyítóval kell alaposan összekeverni.

Az etilcellulóz egy másik vizes diszperziója a kereskedelemben Surelease® néven kapható (Colorcon, Inc., West Point, Pennsylvania, U. S. A.). Ezt a terméket úgy állítják elő, hogy a lágyítót a gyártási eljárás során a diszperzióba dolgozzák. A polimerből, a lágyítóból (dibutil-szebacátból) és a stabilizátorból (olajsavból) egy forró ömledéket készítenek, és ezt a homogén elegyet egy lúgos oldattal hígítják a vizes diszperzió előállítására, amelyet közvetlenül fel lehet vinni a nyújtott hatóanyag-leadású gömbökre, szemcsékre vagy mátrixmikrorészecskékre.

A jelen találmány más előnyös megvalósítási módjaiban a nyújtott hatóanyag-leadású anyag, amely a nyújtott hatóanyag-leadású bevonatot alkotja, egy gyógyászatilag elfogadható akril-polimer; ilyenek többek között, de nem kizárólag, az akrilsav és metakrilsav kopolimerek, a metil-metakrilát kopolimerek, az etoxietil-metakrilátok, a cianoetil-metakrilát, a poli(akrilsav), a poli(metakrilsav), a metakrilsav-alkilamid kopolimer, a poli(metil-metakrilát), a polimetakrilát, a poli(metil-metakrilát) kopolimer, a poliakrilamid, az aminoalkil-metakrilát kopolimer, a poli(metakrilsav-anhidrid) és a glicidil-metakrilát kopolimerek.

Bizonyos megvalósítási módokban az akril-polimer egy vagy több ammonio-metakrilát kopolimert tartalmaz. Az ammonio-metakrilát kopolimerek a szakterületen jól ismertek, és a National Formulary (MF) XVII-ben vannak leírva, mint akrilsav és kevés kvaterner ammóniumcsoportot tartalmazó metakrilsavészterek teljesen polimerizált kopolimerjei. A kívánt oldódási profil eléréséhez szükséges lehet két vagy több, különböző fizikai tulajdonságokkal, így a semleges (met)akrilsav-észterekhez viszonyított kvaterner ammóniumcsoport-arányokkal rendelkező ammónio-metakrilát kopolimernek a bevonatba foglalása.

Bizonyos metakrilsav-észter típusú polimerek a jelen találmánnyal összhangban alkalmazható, pH-függő bevonatok előállítására használhatók. Van például egy dietilaminoetil-metakrilátokból és más semleges metakrilsavészterekből szintetizált kopolimer-család, amelynek tagjai metakrilsav kopolimerek vagy polimer metakrilátok néven is ismertek, és a kereskedelemben Eudragit® néven kaphatók a Rohm GmbH és Co. Kg Darmstadt (Németország) cégtől. Az Eudragit®-nak több különböző típusa létezik. Az Eudragit E például egy olyan metakrilsav kopolimer, amely savas közegben duzzad és oldódik. Az Eudragit L egy olyan metakrilsav kopolimer amely kb. 5,7 alatti pH-η nem duzzad, és kb. 6 feletti pH-η oldódik. Az Eudragit S kb. 6,5 alatti pH-η nem duzzad és kb. 7 feletti pH-η oldódik. Az Eudragit RL és az Eudragit RS vízben duzzad, és az ezen polimerek által adszorbeált víz mennyisége a pH-tól függ; az Eudragit RL vagy RS polimerrel bevont dózisformák azonban pH-függetlenek.

Bizonyos előnyös megvalósítási módokban az akrilos bevonat két akrilgyanta lakk keverékét tartalmazza, amelyek a Rohm cégtől Eudragit® RL30D és Eudragit® RS30D néven kaphatók, és amelyek akrilsav- és kevés kvaterner ammóniumcsoportot tartalmazó metakrilsav-észterek kopolimerjei, az ammóniumcsoportoknak a megmaradó semleges (met)akrilsav-észterekhez viszonyított mólaránya az Eudragit® RL30D-ben 1:20, és az Eudragit® RS30D-ben 1:40. A közepes molekulatömeg 150 000 körüli. Az RL (nagy permeabilitású) és RS (kis permeabilitású) kódok ezen szereknek a permeabilitási tulajdonságaira utalnak. Az Eudragit® RL/RS keverékek vízben és emésztőnedvekben oldhatatlanok. A belőlük készült bevonatok azonban vizes oldatokban és emésztőnedvekben duzzadnak és áteresztőek.

A jelen találmány szerinti Eudragit® RL/RS diszperziókat bármilyen arányban összekeverhetjük, hogy végül egy kívánt oldódási profillal rendelkező, nyújtott hatóanyag-leadású készítményt kapjunk. Kívánt nyújtott hatóanyagleadású készítményekhez juthatunk például egy 100 % Eudragit® RL-t, 50 % Eudragit® RL-t és 50 % Eudragit® RS-t, valamint 10 % Eudragit® RL-t és 90 % Eudragit® RS-t tartalmazó visszatartó (retardáns) bevonattal. A szakember természetesen felismeri, hogy más akril-polimerek, például az Eudragit® L is használható. A jelen találmány olyan megvalósítási módjaiban, ahol a bevonat hidrofób, nyújtott hatóanyag-leadású anyag vizes diszperzióját tartalmazza, egy lágyítónak a hidrofób anyag vizes diszperziójába való foglalása tovább javítja a nyújtott hatóanyag-leadású bevonat fizikai tulajdonságait. Mivel például az etilcellulóznak aránylag magas az üvegesedési hőmérséklete, és nem képez rugalmas filmet a szokásos bevonási körülmények között, előnyös, ha az etilcellulózt tartalmazó, nyújtott hatóanyag-leadású bevonatba egy lágyítót foglalunk a bevonóanyagként való felhasználása előtt. A bevonó-oldatba foglalt lágyító mennyisége általában a filmképzőanyag koncentrációjától függ, például leggyakrabban a filmképző anyagnak kb.1 - kb. 50 tömeg% -a. A lágyító koncentrációja azonban csak az adott bevonó-oldattal és bevonat-felviteli eljárással végzett gondos kísérletek után határozható meg pontosan.

Az etilcellulóz esetében alkalmazható megfelelő lágyítószerek többek között a vízben nem oldódó lágyítók, például a dibutil-szebacát, dietil-ftalát, trietilcitrát, tributil-citrát és a triacetin, noha más, vízben oldhatatlan lágyítókat (így acetilezett monoglicerideket, ftalát-észtereket, ricinusolajat stb.) is alkalmazhatunk. A jelen találmány szerinti, vizes etil-cellulóz diszperziók esetében a trietil-citrát egy különösen előnyös lágyítószer.

A jelen találmány szerinti akril-polimerek esetében megfelelő lágyítószerek többek között, de nem kizárólag, a citromsav-észterek, például a trietil-citrát NF XVI, a tributil-citrát, a dibutil-ftalát és esetleg az 1,2-propilénglikol. További lágyítószerek, amelyek alkalmasnak bizonyultak az akril-filmekből, így az Eudragit® RL/RS lakk oldatokból készült filmek rugalmasságának a fokozására, többek között a polietilénglikolok, a propilénglikol, a dietil-ftalát, a ricinusolaj és a triacetin. A jelen találmány szerinti, vizes etilcellulóz diszperziók esetében a trietilcitrát egy különösen előnyös lágyítószer.

Bizonyos megvalósítási módokban a bevonat nélküli/bevont nyújtott hatóanyag-leadású, opioid fájdalomcsillapító szert és az egy vagy több averziót okozó szert tartalmazó gömböket, szemcséket vagy mátrix-mikrorészecskéket addig hőkezeljük, amíg elérjük azt a végállapotot, amelynél a nyújtott hatóanyagleadású gömbök, szemcsék vagy mátrix-mikrorészecskék az opioid stabil oldódását teszik lehetővé. A hőkezelés végpontját úgy határozhatjuk meg, hogy a dózisforma oldódási profilját (görbéjét), amelyet közvetlenül a hőkezelés után kapunk, összehasonlítjuk a dózisformának gyorsított körülmények között, például legalább egy hónapig 40 °C-on és 75 % relatív nedvesség mellett végzett tárolása utáni oldódási profiljával (görbéjével). Hökezelt készítményeket részletesen az 5 273 760, az 5 286 493, az 5 500 227, az 5 580 578, az 5 639 476, az 5 681 585 és a 6 024 982 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetnek. A nyújtott hatóanyag-leadású készítményekre és bevonatokra további példákat, amelyek a jelen találmánnyal összhangban alkalmazhatók, többek között az 5 324 351, az 5 356 467 és az 5 4672 712 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban találunk.

A fenti komponensek mellett, kívánt esetben, a gömbök, szemcsék vagy mátrix-mikrorészecskék megfelelő mennyiségben más, a gyógyszerészet területén szokásos anyagokat, például hígítóanyagokat, kenőanyagokat, kötőanyagokat, granulálási segédanyagokat és csúsztatóanyagokat is magukban foglalhatnak, a készítményre vonatkoztatott legfeljebb kb. 50 tömeg% mennyiségben. Ezen további anyagok mennyiségei a kívánt készítmény kívánt hatásának az eléréséhez szükséges nagyságúak.

A gyógyászati lag elfogadható hordozók és segédanyagok speciális példáit, amelyek orális dózisformák előállítására használhatók, a Handbook of

Pharmaceutical Excipients (American Pharmaceutical Association, 1986) kézikönyvben írják le, amely utalás formájában a jelen leírás részét képezi.

Azt találtuk továbbá, hogy egy kis mennyiségű talkumnak a nyújtott hatóanyag-leadású bevonathoz való hozzáadása csökkenti a vizes diszperziónak a feldolgozás alatti ragadósságát, és polírozó szerként hat.

Ozmotikus dózisformák

A jelen találmány szerinti, nyújtott hatóanyag-leadású dózisformákat ozmotikus dóziskészítményekként is előállíthatjuk. Az ozmotikus dózisformák előnyösen kétrétegű magot foglalnak magukban, amely egy hatóanyag-rétegből (amely az opioid fájdalomcsillapító szert és adott esetben az egy vagy több averziót okozó szert tartalmazza) és egy szállító vagy kijuttató (push) rétegből áll (amely az egy vagy több averziót okozó szert tartalmazhatja), ahol a kétrétegű magot egy féligáteresztő fal veszi körül, és ebben adott esetben legalább egy kialakított járat van.

A járat kifejezés a jelen találmány céljait tekintve azt jelenti, hogy egy rést, nyílást, furatot, pórust, porózus elemet tartalmaz, amelyen át az opioid fájdalomcsillapító szer egy szálon, kapilláris csövön, porózus külső rétegen, porózus inzerten, mikropórusos tagon vagy porózus készítményen keresztül leszívható, diffundálhat vagy vándorolhat. A járat olyan vegyületet is magában foglalhat, amely erodál vagy a nedves alkalmazási környezetben a falból kiázik, és ezáltal legalább egy járatot hoz létre. A járat képzésére alkalmas jellemző vegyület többek között az erodálható poli(glikolsav) vagy poli(tejsav) a falban; egy zselatin szál; egy vízzel eltávolítható poli(vinilalkohol); kioldódó vegyületek, például nedvesség által eltávolítható, pórusformáló poliszacharidok, savak, sók vagy oxidok. Egy járat úgy alakulhat ki, hogy egy vegyület, például szerbit, szacharóz, laktóz, maltóz vagy fruktóz a falból kioldódik egy nyújtott hatóanyagleadásnak megfelelő dimenziójú pórus-járat képződése közben. A járat bármilyen alakú, így kerek, háromszögű, négyzetes és elliptikus lehet, hogy segítse a dózisformából az opioid fájdalomcsillapító szer nyújtott, szabályozott felszabadulását. A dózisforma egy vagy több, egymástól távol elhelyezkedő járattal állítható elő a dózisforma felületén. Egy járatot és a járat előállítására alkalmas eszközt a 3 845 770, a 3 916 899, a 4 063 064 és a 4 088 864 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetnek. Olyan járatok, amelyek a nyújtott hatóanyag-leadásnak megfelelő dimenziójúak, alakúak, és vizes kioldással kialakítható hatóanyag-leadó pórusként adaptáltak, amely pórus egy nyújtott hatóanyag-leadási sebességű hatóanyag-leadó pórus, a 4 200 098 és a 4 285 987 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetnek.

Bizonyos megvalósítási módokban a kétrétegű mag egy opioid fájdalomcsillapító szert tartalmazó hatóanyagréteget és egy kiszorító vagy kijuttató réteget tartalmaz, amely adott esetben az egy vagy több averziót okozó szert foglalja magában. Az egy vagy több averziót okozó szert adott esetben a hatóanyag-rétegbe foglalhatjuk a kijuttató rétegbe való foglalás helyett vagy mellett. Bizonyos megvalósítási módokban a hatóanyagréteg legalább egy polimer hidrogélt is tartalmazhat. A polimer hidrogél átlagos molekulatömege kb. 500 és kb. 6 000 000 közötti. Polimer hidrogél többek között, de nem kizárólag, egy maltodextrin polimer, amely a (CeH^Osjn HjO általános képlettel jellemezhető, ahol n értéke 3 és 7500 közötti, és egy maltodextrin polimer, amelynek számszerinti átlagos molekulatömege 500 és 1 250 000 közötti; egy poli(alkilénoxid), például egy poli(etilén-oxid) és egy poli(propilén-oxid), amelynek tömegszerinti átlagos molekulatömege 50 000 és 750 000 közötti, és közelebbről egy olyan poli(etilén-oxid), amelynek a tömegszerinti átlagos molekulatömege 100 000, 200 000, 300 000 vagy 400 000 legalább egyike; egy alkálikarboxialkilcellulóz, ahol az alkálifém nátrium vagy kálium, az alkilcsoport metiletil-, propil- vagy butilcsoport, és a tömegszerinti átlagos molekulatömeg 10 000 és 175 000 közötti; és egy etilén-akrilsav kopolimer, amely metakrilsavat és etakrilsavat tartalmaz, és számszerinti átlagos molekulatömege 10 000 és 500 000 közötti.

A jelen találmány bizonyos megvalósítási módjaiban a szállító vagy kijuttató réteg egy ozmopolimert tartalmaz. Egy ozmopolimerre példaként többek között, de nem kizárólag, a poli(alkilén-oxid)-ot és a karboxialkilcellulózt említjük. A poli(alkilén-oxid) tömegszerinti átlagos molekulatömege 1 000 000 és 10 000 000 közötti. A polialkilén-oxid például poli(metilén-oxid), poli(etilén-oxid), poli(propilénoxid), 1 000 000 átlagos molekulatömegü poli(etilén-oxid), 5 000 000 átlagos molekulatömegű poli(etilén-oxid), 7 000 000 átlagos molekulatömegü poli(etilénoxid), térhálós poli(metilén-oxid), amelynek átlagos molekulatömege 1 000 000 vagy egy poli(propilén-oxid) lehet, amelynek átlagos molekulatömege 1 200 000. Jellemző ozmopolimer karboxialkilcellulóz egy alkálifém-karboxialkilcellulóz, nátrium-karboximetilcellulóz, kálium-karboximetilcellulóz, nátriumkarboxietilcellulóz, lítium-karboximetilcellulóz, nátrium-karboxietilcellulóz, karboxialkilhidroxialkilcellulóz, karboximetilhidroxietilcellulóz, karboxietilhidroxietilcellulóz és a karboximetilhidroxipropilcellulóz. A kiszorító réteghez használt ozmopolimerek egy ozmotikus nyomás-gradienst mutatnak a féligáteresztő falon keresztül. Az ozmopolimerek beszívják a nedvességet a dózisformába, ezáltal megduzzadnak és kitágulnak mint egy ozmotikus hidrogél (amely ozmogélként is ismert), és ily módon a hatóanyagréteg tartalmát kinyomják az ozmotikus dózisformából.

A kijuttató réteg egy vagy több ozmotikusán hatékony vegyületet is magában foglalhat, amelyek ozmagénként és ozmotikusán hatékony oldott anyagként ismertek. Ezek beszívják a környezeti nedvet, például a gyomor-bél traktusból a dózisformába, és hozzájárulnak a kiszorítóréteg szállító kinetikájához. Ozmotikusán aktív vegyületek például az ozmotikus sók és ozmotikus szénhidrátok. Speciális ozmagén például, de nem kizárólag, a nátrium-klorid, a kálium-klorid, a magnézium-szulfát, a lítium-foszfát, a lítium-klorid, a nátriumfoszfát, a kálium-szulfát, a nátrium-szulfát, a kálium-foszfát, a glükóz, a fruktóz és a maltóz.

A kijuttató réteg adott esetben egy 9000 és 450 000 közötti számszerinti átlagos molekulatömegű hidroxipropilalkilcellulózt is magában foglalhat. A hidroxipropilalkilcellulózra példaként a hidroxipropilmetilcellulózt, a hidroxipropiletilcellulózt, a hidroxipropilizopropilcellulózt, a hidroxipropilbutilcellulózt és a hidroxipropilpentilcellulózt említjük.

A kijuttató réteg adott esetben egy antioxidánst is tartalmazhat a komponensek oxidációjának megakadályozására. Ilyen antioxidáns többek között, de nem kizárólag, az aszkorbinsav, az aszkorbil-palmitát, a butilezett hidroxianizol, a 2- és 3-(terc-butil)-4-hidroxianizol keveréke, a butilezett hidroxitoluol, a nátrium-izoaszkorbát, a dihidroguaretinsav, a kálium-szorbát, a nátrium-hidrogén-szulfát, a nátrium-metabiszulfát, a szorbinsav, a káliumaszkorbát, az E vitamin, a 4-klór-2,6-di(tercier-butil)fenol, az alfa-tokoferol és a propil-gallát.

Bizonyos alternatív megvalósítási módokban a dózisforma egy lényegében homogén magból áll, amely az opioid fájdalomcsillapító szert, az egy vagy több averziót okozó szert, egy gyógyászatilag elfogadható polimert (például polietilénoxidot), adott esetben egy szétesést elősegítő anyagot (például polivinilpirrolidont), adott esetben egy felszívódást fokozó anyagot (például egy zsírsavat, egy felületaktív anyagot, egy kelátképzőszert, egy epesav-sót stb.) foglal magában. A lényegében homogén magot féligáteresztő fal veszi körül, amelyben egy járat van (amint azt az előzőekben meghatároztuk) az opioid fájdalomcsillapító szer és az egy vagy több averziót okozó szer leadására.

Bizonyos megvalósítási módokban a féligáteresztő fal egy cellulóz-észter polimert, egy cellulóz-éter polimert vagy egy cellulóz-észter-éter polimert tartalmaz. Jellemző fal-polimerek a cellulóz-acilát, a cellulóz-diacilát, a cellulóztriacilát, a cellulóz-acetát, a cellulóz-diacetát, a cellulóz-triacetát, a mono-, di- és tricellulóz-alkenilátok és a mono-, di- és tricellulóz-alkinilátok. A jelen találmányban használt poli(cellulóz) számszerinti átlagos molekulatömege 20 000 és 7 500 000 közötti.

A jelen találmány céljaira használható további féligáteresztő polimerek az acetaldehid-dimetilcellulóz-acetát, cellulóz-acetát-etilkarbamát, cellulóz-acetát.metilkarbamát, cellulóz-diacetát, propilkarbamát, cellulóz-acetát-dietilaminoacetát;

féligáteresztő poliamid; féligáteresztő poliuretán; féligáteresztő szulfonált polisztirol; féligáteresztő térhálós polimer, amely egy polianion és polikation együttes kicsapása révén képződik, amint azt a 3 173 876, a 3 276 586, a 3 541 005, a 3 541 006 és a 3 546 876 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetik; a Loeb és Sourirajan által a 3 133 132 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett féligáteresztő polimerek; féligáteresztő térhálós polisztirolok; féligáteresztő térhálós poli(nátriumsztirolszulfonát); féligáteresztő térhálós poli(vinilbenziltrimetilammónium-klorid); és olyan féligáteresztő polimerek, amelyeknek a folyadékáteresztő képessége 2,5 x 10'⁸ - 2,5 x 10'² (cm²/h atm) a féligáteresztő fal két oldalán levő hidrosztatikus vagy ozmotikus nyomáskülönbség egy atmoszférájára vonatkoztatva. A jelen találmányban használható további polimerek a szakterületen, így például a 3 845 770, a 3 916 899 és a 4 160 020 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból és a Handbook of Common Polymers (Scott J. R. és W. J. Roff, 1971, CRC Press, Cleveland, Ohio) című kézikönyvből ismertek.

Bizonyos megvalósítási módokban a féligáteresztő fal nemtoxikus, közömbös, és a hatóanyag adagolási ideje alatt megtartja fizikai és kémiai integritását. Bizonyos megvalósítási módokban a dózisforma kötőanyagot tartalmaz. A kötőanyagra példa többek között, de nem kizárólag, egy terápiásán elfogadható vinil polimer, amelynek viszkozitás szerinti átlagos molekulatömege 5000 és 350 000 közötti, ennek képviselője például a poli(N-vinilamid), a poli(Nvinilacetamid), a poli(vinilpirrolidon), amely poli(N-vinilpirrolidon)-ként is ismert, a poli(N-vinilkaprolakton), a poli(N-vinil-5-metil-2-pirrolidon) és a poli(Nvinilpirrolidon) vinil-acetáttal, vinil-alkohollal, vinil-kloriddal, vinil-fluoriddal, vinilbutiráttal, vinil-laureáttal vagy vinil-sztearáttal alkotott kopolimerjei. További kötőanyag például az akácmézga, a keményítő, a zselatin és a 9200 és 250 000 közötti átlagos molekulatömegű hidroxipropilalkilcellulóz.

Bizonyos megvalósítási módokban a dózisforma kenőanyagot foglal magában, amelyet a dózisforma előállítása során alkalmazhatunk a matrica falához vagy a nyomófej felületéhez való ragadás megakadályozására. A kenőanyagokra példa többek között, de nem kizárólag, a magnézium-sztearát, a nátrium-sztearát, a sztearinsav, a kalcium-sztearát, a magnézium-oleát, az olajsav, a kálium-oleát, a kaprilsav, a nátrium-sztearil-fumarát és a magnéziumpalmitát.

Transzdermális leadórendszerek

A jelen találmány szerinti készítményeket transzdermális leadórendszerként, például transzdermális tapaszok formájában is előállíthatjuk. A jelen találmány bizonyos megvalósítási módjaiban egy transzdermális tapasz egy opioid agonistát egy tartályban vagy mátrixban, és egy tapadó réteget, amely a transzdermális szerkezetnek a bőrhöz való tapadását és a hatóanyagnak a transzdermális eszközből a beteg bőrén át való áthaladását teszi lehetővé, és olyan averziót okozó szereket foglal magában, amelyek le-nem-adható formában vannak, amikor a dózisformát érintetlen állapotban adagolják, de amelyek felszabadulnak, amikor a dózisformát széttörik vagy manipulálják annak érdekében, hogy az opioidot a transzdermális rendszerből szabaddá tegyék.

Ismert olyan transzdermális leadórendszer, amely egy opioid agonista szabályozott felszabadulását teszi lehetővé. A Duragesic® tapasz például, amely a kereskedelemben a Janssen Pharmaceutical cégtől szerezhető be, egy opioid agonistát (fentanilt) tartalmaz, és azt mondják, hogy a tapasz 48-72 órán (2-3 napon) át megfelelő fájdalomcsillapító hatást fejt ki. Ez a készítmény egy, a jelen leírásban ismertetett averziót okozó szerrel újraformulálható.

A buprenorfin transzdermális készítményeinek több típusáról számoltak be az irodalomban. Lásd például az 5 240 711 számú (Hille és munkatársai), az 5 225 199 számú (Hidaka és munkatársai), az 5 069 909 számú (Sharma és munkatársai), a 4 806 341 számú (Chien és munkatársai) és az 5 026 556 számú (Drust és munkatársai) amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokat, amelyek utalás formájában a jelen leírás részét képezik. Ezek a transzdermális eszközök az itt ismertetett averziót okozó szerekkel szintén újraformulálhatók.

A jelen találmányban alkalmazott transzdermális leadórendszert az 5 069 909 számú (Sharma és munkatársai) amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint is előállíthatjuk, amely leírás utalás formájában a jelen leírás részét képezi. Ebben a szabadalmi leírásban egy a buprenorfin transzdermális adagolására alkalmas, rétegezett kompozitot írnak le fájdalom kezelésére. A jelen találmányban alkalmazott transzdermális leadórendszert a 4 806 341 számú (Chien és munkatársai) amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírt módon is előállíthatjuk, amely dokumentum utalás formájában a jelen leírás részét képezi. Ebben a szabadalmi leírásban egy transzdermálisan adagolható, morfinán narkotikus fájdalomcsillapító szert vagy antagonistát (buprenorfint) tartalmazó gyógyászati polimer mátrix dózisegységet ismertetnek, amely egy a buprenorfin számára lényegében átjárhatatlan fedőréteget, és egy polimer mátrix korongréteget tartalmaz, amely a fedőréteghez tapad és amelyben a buprenorfin hatékony dózismennyiségei mikrodiszpergált formában vannak.

A jelen találmányban az 5 026 556 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (Drust és munkatársai) ismertetett transzdermális leadórendszert is alkalmazhatjuk, amely dokumentum utalás formájában a jelen leírás részét képezi. Az említett leírásban ismertetett készítmények, amelyek a buprenorfin transzdermális leadására alkalmasak, a buprenorfint egy a 3-4 szénatomos diolok, 3-6 szénatomos triolok és ezek elegyei közül választott poláris oldószer-anyagból, valamint egy a zsíralkohol-észterek, zsírsav-észterek és ezek elegyei közül választott poláros lipid anyagból álló hordozóban tartalmazzák, ahol a poláros oldószeranyag és a lipid anyag tömegaránya 60:40 és kb. 99:1 közötti. A jelen találmányban használható transzdermális leadórendszer a 4 588 580 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (Gale és munkatársai által) ismertetett is lehet, amely dokumentum utalás formájában a jelen leírás részét képezi. Ezt a rendszert egy a hatóanyagot 2 tartalmazó tartály alkotja, amelynek a bőrhöz közel levő oldalán egy kb. 5-100 cm nagyságú hatóanyag-leadó felületrész van, és amely 0,1 és 50 tömeg% mennyiségben buprenorfint foglal magában a bőrön áthatolni képes formában. A

tartályban egy vizes gél van, amely legfeljebb kb. 47-95 % etanolt, 1-10 % gélesítőszert, 0,1-10 % buprenorfint és a hatóanyag bőr felé való áramlásának útjában egy hatóanyag-leadást szabályzó eszközt tartalmaz, amely a buprenorfinnak a rendszerből a bőrön keresztül való áramlását korlátozza.

A jelen találmányban a PCT/US01/04347 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben (Oshlack és munkatársai által) ismertetett transzdermális adagolórendszert is használhatjuk.

A jelen találmány minden transzdermális készítményre, például az előzőekben leírt technológiákra kiterjed egy averziót okozó szernek a belefoglalásával, hogy a dózisforma megakadályozza a benne levő opioiddal való visszaélést.

Az averziót okozó szert, amely az érintetlen készítmény adagolásakor lenem-adható formában van, az 5 149 538 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírással összhangban (Granger) formulálhatjuk, a dokumentum utalás formájában a jelen leírás részét képezi. Más esetben az averziót okozó szert és az opioid agonistát elválaszthatjuk egy olyan réteggel, amely szétreped, amikor a dózisformát manipulálják, ezáltal az averziót okozó szer és az opioid agonista összekeveredik. Alternatív megoldásként a két rendszer kombinációja is alkalmazható.

Kúpok

A jelen találmány szerinti, szabályozott hatóanyag-leadású készítményeket gyógyászati kúpként is formulálhatjuk rektális adagolásra, amely egy opioid fájdalomcsillapító szert és legalább egy averziót okozó szert egy szabályozott hatóanyag-leadású mátrixban, és egy kúp-vivöanyagot (alapot) tartalmaz. Szabályozott hatóanyag-leadású kúp készítményeket például az 5 215 758 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetnek.

A választott kúpalapnak a jelen találmány szerinti szerrel/szerekkel kompatibilisnek kell lennie. A kúpalap emellett előnyösen nem-toxikus és nem irritálja a nyálkahártyát, a rektális nedvességben megolvad vagy oldódik, és a tárolás alatt stabil.

A jelen találmány bizonyos előnyös megvalósítási módjaiban mind a vízben oldható, mind a vízben nem oldható hatóanyag esetében a kúpalap zsírsav viaszt tartalmaz, amelyet 12-18 szénatomos lánchosszúságú telített, természetes zsírsavak mono-, di- és trigliceridjei közül választunk.

A jelen találmány szerinti kúpok előállításához más segédanyagokat is használhatunk. Egy viaszt alkalmazhatunk például a rektális úton való adagoláshoz megfelelő alak megformálásához. Ez a rendszer viasz nélkül is alkalmazható, de ebben az esetben folyékony hígítóanyagot kell hozzáadni zselatin kapszulába töltve mind a rektális, mind az orális adagoláshoz.

A megfelelő, kereskedelmi forgalomban levő mono-, di- és trigliceridek 1218 szénatomos lánchosszúságú természetes zsírsavakat foglalnak magukban, ilyen termékek a Henkel cég által gyártott és Novata™ kereskedelmi néven kapható (AB, AB, B, BC, BD, BBC, E, BCF, C, D és 299 típusú), valamint a Dynamit Nobel cég által gyártott és Witepsol™ kereskedelmi néven kapható (H5, H12, H15, H175, H185, H19, H32, H35, H39, H42, W25, W31, W35, W45, S55, S58, E75, E76 és E85 típusú) termékek.

Az előzőekben említett mono-, di- és triglicerideket egészében vagy részben más gyógyászatilag elfogadható kúpalapokkal helyettesíthetjük. A kúpban levő alap mennyiségét a dózisforma mérete (azaz a tényleges tömege), az alkalmazott alap (például alginát) és hatóanyag mennyisége határozza meg. A kúpalap mennyisége általában a kúp teljes tömegének kb. 20 - kb. 90 tömeg%-a. A kúpban az alap mennyisége előnyösen kb. 65 és kb. 80 tömeg% közötti a kúp teljes tömegére vonatkoztatva.

A jelen találmány szerinti dózisformák bizonyos megvalósítási módjaikban felületaktív anyagot is tartalmazhatnak. A jelen találmánnyal összhangban használható felületaktív anyagok például ionos és nemionos felületaktív anyagok vagy nedvesítőszerek, amelyeket a gyógyszerkészítmények formulálásánál szokásosan alkalmaznak, ilyenek többek között, de nem kizárólag, a ricinusolaj-

származékok, a koleszterin, a poliglikozilezett gliceridek, acilezett monogliceridek, szorbitán-zsírsav-észterek, poloxamerek, poliszorbátok, polioxietilén-szorbitánzsírsav-észterek, polioxietilén-vegyületek, monogliceridek vagy azok etoxilezett származékai, digliceridek vagy azok polioxietilén-származékai, nátrium-dokuzát, nátrium-lauril-szulfát, kólsav vagy annak származékai, etoxilezett alkoholok, etoxilezett észterek, etoxilezett amidok, poloxipropilén-vegyületek, propoxilezett alkoholok, etoxilezett/propoxilezett blokkpolimerek, propoxilezett észterek, alkanolamidok, amin-oxidok, többértékü alkoholok zsírsav-észterei, etilénglikolészterek, dietilénglikol-észterek, propilénglikol-észterek, glicerin-észterek, poliglicerin-zsírsav-észterek, SPAN-ok (például szorbitán-észterek), TWEEN-ek (azaz szacharóz-észterek), glükóz (dextróz)-észterek, alkálifém-szulfátok, kvaterner ammóniumvegyületek, amido-aminok és amin-imidek, szimetikon, lecitinek, alkoholok, foszfolipidek és ezek keverékei.

A jelen találmánnyal összhangban használható felületaktív anyag/nedvesítőszer keverék például a nátrium-lauril-szulfát/polietilénglikol (PEG) 6000 és a nátrium-lauril-szulfát/PEG 6000/sztearinsav.

A jelen találmány bizonyos megvalósítási módjaiban a dózisforma emulgeálószert is magában foglalhat. A jelen találmány szerint alkalmazható emulgeálószerek többek között például a monogliceridek, a szacharóz-zsírsavészterek, a poliglicerin-zsírsav-észterek, a szorbitán-zsírsav-észterek, a lecitinek, a gyantasavak és a magasabb zsírsavak kálium- és nátriumsói, valamint ezen savak szulfátjai és szulfonátjai, hosszúláncú zsírsav-észterek hidroxilaminjainak aminsói, kvaterner ammóniumsók, például sztearil-dimetilbenzilamónium-klorid és tridecilbenzolhidroxietilimidazol-klorid, magasabb alkoholok, így a kapril- és oktilalkohol foszforsav-észterei, és az olajsav és pentaeritrit monoészterei, például a szorbitán-monooleátok és ezek elegyei.

A jelen találmány szerinti orális dózisforma és alkalmazási eljárások az opioid fájdalomcsillapító szer és legalább egy averziót okozó szer mellett egy vagy több olyan hatóanyagot is magukba foglalhatnak, amely az opioid fájdalomcsillapító szerrel szinergetikusan hatnak vagy nem hatnak szinergetikusan. Ily módon, bizonyos megvalósítási módokban a dózisforma két opioid fájdalomcsillapító kombinációját tartalmazhatja. A dózisforma például két olyan opioid fájdalomcsillapító szert foglalhat magában, amelyek eltérő tulajdonságúak, például felezési dejük, oldhatóságuk, hatásosságuk és ezen tulajdonságaik bármilyen kombinációja tekintetében különbözőek.

Még további megvalósítási módokban egy vagy több opioid fájdalomcsillapító szert és egy további nem-opioid hatóanyagot foglalunk a készítménybe. Az ilyen nem-opioid hatóanyagok előnyösen további fájdalomcsillapító hatást fejtenek ki, ilyen többek között például az aszpirin, az acetaminofen; a nem-szteroid gyulladásgátló hatóanyagok (NSAID-ok), például az ibuprofen, a ketoprofen stb.; az N-metil-D-aszpartát (NMDA) receptor antagonisták, például egy morfinán, így a dextrometorfán vagy a dextrorfán, vagy a ketamin; a ciklooxigenáz-ll gátlók (COX-II gátlók); és/vagy a glicin receptor antagonisták.

A jelen találmány bizonyos előnyös megvalósítási módjaiban a találmány lehetővé teszi az opioid fájdalomcsillapító szer kisebb dózisainak a használatát azáltal, hogy egy további nem-opioid fájdalomcsillapító szert, például egy NSAIDot vagy egy COX-2 gátlót foglal magában. Egyik vagy mindkét hatóanyag kisebb mennyiségének az alkalmazása csökkenti emberekben a hatékony fájdalomkezeléssel járó mellékhatásokat.

Megfelelő nem-szteroid gyulladásgátló szer többek között az ibuprofen, diklofenak, naproxen, benzoxaprofen, flurbiprofen, fenoprofen, flubufen, ketoprofen, indoprofen, piroprofen, karprofen, oxaprozin, pramoprofen, muroprofen, trioxaprofen, szuprofen, aminoprofen, tiaprofénsav, fluprofen, bukloxinsav, indometacin, szulindak, tolmetin, zomepirak, tiopinak, zidometacin, acemetacin, fentiazak, klidanak, oxpinak, mefenaminsav, meklofenaminsav, flufenaminsav, nifluminsav, tolfenaminsav, diflurizal, flufenizal, piroxikám, szudoxikám vagy az izoxikám. Ezen hatóanyagok használható dózisait a szakemberek jól ismerik.

Az N-metil-D-aszpartát (NMDA) receptor antagonisták a szakterületen jól ismertek, ilyenek például a morfinánok, például a dextrometorfán vagy a dextrorfán, a ketamin vagy ezek gyógyászati lag elfogadható sói. A jelen találmány céljaira az NMDA antagonisták olyan hatóanyagokat is magukban foglalnak, amelyek az NMDA-receptor aktiválásának fő intracelluláris következményeit blokkolják, ilyen például egy gangliozid, mint a GMi vagy GTi_b, egy fenotiazin, például a trifluoperazin, vagy egy naftalinszulfonamid, például az N-(6aminohexil)-5-klór-1-naftalinszulfonamid. Ezekről a hatóanyagokról az 5 321 012 és az 5 556 838 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Mayer és munkatársai azt mondják, hogy gátolják az addiktív hatóanyagok, például a narkotikus fájdalomcsillapító szerek, így a morfin, kodein toleranciájának és/vagy függőségének a kifejlődését, és az 5 502 058 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (Mayer és munkatársai) szerint krónikus fájdalom kezelésére alkalmasak; ezek a dokumentumok utalás formájában a jelen leírás részét képezik. Az NMDA antagonistát Mayer és munkatársai szerint önmagában vagy helyi érzéstelenítőkkel, például lidokainnal kombinációban foglalhatjuk a készítménybe az előzőekben említett szabadalmi leírásokban (Mayer és munkatársai által) ismertetett módon.

Krónikus fájdalom glicin receptor antagonistákkal való kezelését és az ilyen hatóanyagok azonosítását Weber és munkatársai ismertetik az 5 514 680 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban.

COX-2 gátlókat a szakirodalomban már leírtak, és számos kémiai szerkezetről tudják, hogy ciklooxigenáz-2-t gátló hatású. COX-2 gátlókat ismertetnek például az 5 616 601, az 5 604 260, az 5 593 994, az 5 550 142, az 5 536 752, az 5 521 213, az 5 474 995, az 5 639 780, az 5 604 253, az 5 552 422, az 5 510 368, az 5 436 265, az 5 409 944 és az 5 130 311 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban, amelyek mindegyike utalás formájában a jelen leírás részét képezi. Bizonyos előnyös COX-2 gátlók a következők: celekoxib (SC-58635), DUP-697, floszulid (CGP-28238), meloxikám, 6-metoxi-2-naftilecetsav (6-MNA), MK-966 (amely Vioxx-ként is ismert), nabumeton (a 6-MNA előgyógyszere), nimeszulid, NS-398, SC-5766, SC-58215, T-614; vagy ezek kombinációi. A COX-2 gátló dózisszintjei kb. 0,005 mg és kb. 140 mg/kg testtömeg/nap között vannak egy opioid fájdalomcsillapító szerrel terápiásán hatékony kombinációban. Más esetben kb. 0,25 mg és kb. 7 g/beteg/nap közötti COX-2 gátlót adagolunk egy opioid fájdalomcsillapító szerrel kombinációban.

Még további megvalósítási módokban egy olyan nem-opioid hatóanyagot foglalhatunk a készítménybe, amely a fájdalomcsillapítástól eltérő kívánt hatást fejt ki, ilyen például egy köhögéscsillapító, köptető, pangáscsökkentő, antihisztamin hatóanyag, egy helyi érzéstelenítő és hasonló.

Az itt leírt találmány magában foglalja az összes ismertetett opioid fájdalomcsillapító szer gyógyászati lag elfogadható sójának az alkalmazását is. A gyógyászatilag elfogadható sók többek között, de nem kizárólag, a fémsók, így a nátriumsó, káliumsó, céziumsó; az alkáfliföldfémsók, például a kalciumsó, magnéziumsó; a szerves aminsók, például a trietilaminsó, piridinsó, pikolinsó, etanolaminsó, trietanolaminsó, diciklohexilaminsó, Ν,Ν'-dibenziletiléndiaminsó; a szervetlen savak sói, például a hidroklorid, hidrobromid, szulfát, foszfát; a szerves savak sói, így a formiát, acetát, trifluoracetát, maleát, tartarát; a szulfonátok, például a metánszulfonát, benzolszulfonát, p-toluolszulfonát; az aminosavsók, például az arginát, aszparginát, glutamát.

A leírásban ismertetett néhány opioid fájdalomcsillapító szer egy vagy több aszimmetriacentrumot tartalmazhat, és így enantiomerek, diasztereomerek alakjában és más sztereoizomer formákban létezhet. A jelen találmány kiterjed bármilyen lehetséges formának, valamint a racém és a rezolvált formának és azok keverékének az alkalmazására is. Amikor az itt leírt vegyületek olefines kettős kötést vagy más geometriai aszimmetriacentrumot tartalmaznak, és amennyiben másképpen nem határozzuk meg, a találmány mind az E, mind a Z geometriai izomerekre kiterjed. Az összes tautomer alkalmazása is a jelen találmány körébe tartozik.

A jelen találmány szerinti orális dózisformák például tabletták, pasztillák, pirulák, porok és szemcsék, kemény vagy lágy kapszulák, mikrorészecskék (például mikrokapszulák, mikrogömbök), bukkális tabletták formájában lehetnek.

A jelen találmány bizonyos megvalósítási módjaiban eljárást bocsát rendelkezésre egy opioid fájdalomcsillapító szer orális, szabályozott hatóanyagleadású dózisformájával való visszaélés megakadályozására, amely szerint az előzőekben leírt dózisformákat állítjuk elő.

A jelen találmány bizonyos megvalósítási módjaiban eljárást bocsát rendelkezésre egy opioid fájdalomcsillapító orális, szabályozott hatóanyagleadású dózisformája manipulálásának megakadályozására, amely szerint az előzőekben leírt dózisformákat állítjuk elő.

A jelen találmány bizonyos megvalósítási módjaiban eljárást bocsát rendelkezésre fájdalom kezelésére, ugyanakkor a visszaélés veszélyének csökkentésére, amely szerint egy humán betegnek az előzőekben leírt dózisformákat adagoljuk.

Amint azt már korábban ismertettük, a jelen találmány szerinti averziót okozó szerek más olyan hatóanyagok esetében is alkalmazhatók, amelyekkel vissza lehet élni. Az opioidok, például az oxikodon, a találmány előnyös megvalósítási módjaihoz tartoznak. Azt is számításba vesszük azonban, hogy az itt az averziót okozó szer(eke)t tartalmazó opioid készítményekre vonatkozó teljes ismertetés alkalmazható az opioidoktól eltérő, olyan hatóanyagot tartalmazó készítményekre is, amely hatóanyaggal vissza lehet élni.

A következő példák a jelen találmány különböző vonatkozásait szemléltetik. Ezek az igénypontok körét semmilyen módon nem korlátozzák.

1, példa mg oxikodont és averziót okozó szerként xantángumit tartalmazó készítmény előállítása

Ebben a példában egy kis mennyiségű xantángumit adunk az oxikodon készítményhez a granulálás során. Más zselésítő szerek, így a kurdlan, karragenin, alginátok, pektin, zselatin, furcelleran, agar, guargumi, szentjánoskenyérfagumi, taragumi, tragakanta, akácmézga, glükomannánok, karaya, keményítő és keményítő-származékok, tojásfehérje-por, laktoalbumin, szójafehérje, Jargel, gellángumi, welangumi, rhamsangumi és hasonlók szintén használhatók zselésítő szerekként. Más félszintetikus anyagok, például kitozán, pullulán, polilevulán, hidroxipropilcellulóz, metilcellulóz, hidroxipropilmetilcellulóz, karboximetilcellulóz, etilhidroxietilcellulóz, a cellulóz minden éter-származéka és hasonlók is alkalmazhatók alternatív zselésítő anyagokként.

1. táblázat

Komponensek	Mennyiség/egység (mg)	Mennyiség/sarzs (g)
Oxikodon-HCI	20,0	209,6*
Permetezve szárított laktóz	59,25	592,5
Povidon	5,0	50,0
Eudragit RS30D (szilárd)	10,0	100
Triacetin	2,0	20,0
Xantángumi	9,0	90,0
Sztearilalkohol	25,0	250,0
Talkum	2,5	25,0
Magnézium-sztearát	1,25	12,5
Opadry Pink Y-S-14518A	5,0	50,0

*99,6 % tartalomra és 4,2 % maradéknedvességre beállítva

Eljárás

1.	Diszpergálás	Eudragitot és triacetint vizes közegben diszpergálunk Eudragit/triacetin diszperzió előállítására.
2.	Granulálás	Az Eudragit/triacetin diszperziót az oxikodon-HCI-ra, a permetezve szárított laktózra, a xantángumira és a povidonra permetezzük fluidágyas granulátor alkalmazásával.
3.	Őrlés	A granulátumot kivesszük és egy malmon átengedjük.
4.	Viaszozás	A sztearilalkoholt megolvasztjuk, és egy keverő alkalmazásával az őrölt granulátumhoz adjuk. Ezután a granulátumot hűlni hagyjuk.
5.	Őrlés	A lehűlt granulátumot egy malmon átengedjük.
6.	Kenés	A granulátumot talkummal és magnézium-sztearáttal kenjük egy keverő alkalmazásával.
7.	Préselés	A granulátumot egy tablettaprésen tablettákká préseljük.

2. példa mg oxikodont és averziót okozó szerként xantángumit tartalmazó készítmény előállítása

Annak meghatározása céljából, hogy a xantángumi különböző mennyisége hogyan hat az oxikodon tabletta gélesedési tulajdonságára és oldódási sebességére, a xantángumiból három különböző mennyiséget adtunk 40 mg oxikodon granulátumhoz, és a keveréket tablettákká préseltük. Az oxikodonnak a tabletta vizes extrakciójával kinyerhető mennyiségét és a hatóanyag felszabadulási sebességét meghatároztuk. A 2. példa szerinti oxikodon granulált készítmény összetételét a 2. táblázatban adjuk meg.

2. táblázat

Komponensek	Mennyiség/egység (mg)
Oxikodon· HCI	40,0
Permetezve szárított laktóz	39,25
Povidon	5,0
Eudragit RS30D (szilárd)	10,0
Triacetin	2,0
Sztearilalkohol	25,0
Talkum	2,5
Magnézium-sztearát	1,25
Összesen	125

A 2.A)-2.C) példa szerint készítményeket úgy állítjuk elő, hogy különböző mennyiségű (3 mg, 5 mg és 9 mg) xantángumit adunk a 2. példa szerinti 125 mg oxikodon granulátumhoz.

.A) példa

Komponensek	Mennyiség/egység (mg)
Oxikodon granulátum	125
Xantángumi	3
Összesen	128

2.B) példa

Komponensek	Mennyiség/egység (mg)
Oxikodon granulátum	125
Xantángumi	5
Összesen	128

2.C) példa

Komponensek	Mennyiség/egység (mg)
Oxikodon granulátum	125
Xantángumi	9
Összesen	128

Eljárás

1.	Diszpergálás	Eudragitot és triacetint vizes közegben diszpergálunk Eudragit/triacetin diszperzió előállítására.
2.	Granulálás	Az Eudragit/triacetin diszperziót az oxikodon-HCI-ra, a permetezve szárított laktózra és a Povidonra permetezzük fluidágyas granulátor alkalmazásával.
3.	Őrlés	A granulátumot kivesszük és egy malmon átengedjük.
4.	Viaszozás	A sztearilalkoholt megolvasztjuk, és egy keverő alkalmazásával az őrölt granulátumhoz adjuk. Ezután a granulátumot hűlni hagyjuk.
5.	Őrlés	A lehűlt granulátumot egy malmon átengedjük.
6.	Kenés	A granulátumot talkummal és magnézium-sztearáttal kenjük egy keverő alkalmazásával.
7.	A xantángumi hozzáadása	A xantángumiból három különböző mennyiséget a granulátumhoz adunk és azzal jól összekeverjük.
8.	Préselés	A granulátumot egy tablettaprésen tablettákká préseljük.

. példa

Sűrítőszerként citrus pektint és kis mennyiségben (például 1 ml, 2 ml és 3 ml) vizet adunk egy placebo Oxycontin® 10 mg-os tablettához, (egy olyan tablettához, amelyben nincs hatóanyag). A 3. táblázatban soroljuk fel a kapott és összehasonlított eredményeket.

3. táblázat Különböző koncentrációjú gélek előállítása (Víz, pektin és 10 mg-os Oxycontin® placebo tabletta)

A pektin tömege (mg)	Extrakciós térfogat (1 ml)	Extrakciós térfogat (2 ml)	Etrakciós térfogat (3 ml)
25	Sűrű (55 cP)	Sűrű (34 cP)	Sűrű (24 cP)
50	Legsűrűbb (375 cP)	Sűrűbb (84 cP)	Sűrű (42 cP)
75	Legsűrűbb (1830 cP)	Legsűrűbb (154 cP)	Sűrűbb (94 cP)

Híg: (kisebb, mint 10 cP): az oldat fecskendőbe tölthető.

Sűrű (10 cP - 60 cP): ezt az oldatot fecskendőbe lehet tölteni, de nagyon nehéz. Sűrűbb (60 cP -120 cP): nem tölthető fecskendőbe nagy légbuborékok nélkül. Legsűrűbb (120 cP vagy nagyobb, például akár 2000 cP vagy egészen 5000 cP): az oldat nem injektálható vagy nagyon nehéz fecskendőbe felszívni vagy injektálni.

Az eredmények, amelyeket a 3. táblázatban foglaltunk össze, azt mutatják, hogy minden extraktumot nehéz vagy bonyolult volt egy inzulinfecskendöbe felszívni. A pektin a vizes elegyben a segédanyagokat is emulgeálhatja, amivel a szűrést nehézzé teszi. A tablettabevonat pasztára emlékeztető anyaggá szuszpendálódik az elegyben. Minden minta kémes textúrájú és tejhez hasonló színű. Emellett vattán való átszúrás nem képes eltávolítani a szuszpendált anyagot, úgyhogy a keverék nem lenne vonzó egy drogfüggő számára.

Ez a kísérlet azt mutatja, hogy egy komponens, például a pektin, hozzáadható lenne az Oxycontin® tablettákhoz annak érdekében, hogy az oxikodon extrakcióját nehezebbé tegye, és így a visszaélés lehetőségét csökkentse. Úgy tűnik, hogy a pektin tablettákhoz való hozzáadása az extrakciót rendkívül megnehezíti.

4. példa

A 4. példában szabályozott hatóanyag-leadású tablettákat állítunk elő, amelyek egy opioid agonistát (oxikodon-HCI-ot) és gélesítőszert (mikrokristályos cellulózt) tartalmaznak. A szabályozott hatóanyag-leadású tabletták olyan szemcsékből állnak, amelyek az opioid agonistát és a gélesítőszert egy szabályozott hatóanyag-leadású mátrixban diszpergálva tartalmazzák. A szemcséket megolvasztott viasszal (sztearilalkohollal) kombináljuk viaszbevonatú szemcsék előállítására, amelyeket ezután őrölünk, és más segédanyagokkal való összekeverés után tablettákká préselünk.

4. táblázat

Komponens	Mennyiség/egység (mg)	Mennyiség/sarzs (kg)
Oxikodon-HCI	10,00	11,00
Mikrokristályos cellulóz	200,00	220,00
Permetezve szárított laktóz	68,75	75,62
Povidon	5,00	5,50
Triacetin	2,00	2,20
Sztearilalkohol	25,00	27,50
Talkum	2,50	2,75
Magnézium-sztearát	1,25	1,38
Opadry White	5,00	5,50

Tisztított víz		31,16*
Összesen	319,50	382,61

*A termékben csak maradék nedvességként marad.

Eljárás

1. Granulálás	Egy fluidágyas granulátorba oxikodon-HCI-ot, permetezve szárított laktózt, vizet, povidont, mikrokristályos cellulózt és triacetint helyezünk.
2. Őrlés	A granulátumot egy forgólapátos malmon átengedjük.
3. Szárítás	Ha magas a nedvességtartalom, a granulátumot megszárítjuk.
4. Viaszolás	A sztearil-alkoholt megolvasztjuk, és a fenti granulátumot úgy viaszoljuk, hogy a megolvadt sztearil-alkoholt keverés közben hozzáadjuk.
5. Hűtés	A viaszolt granulátumot egy fluidágyas szárítóban lehűtjük.
6. Őrlés	A hűtött, viaszolt granulátumot egy forgólapátos malmon átengedjük.
7. Keverés	Az őrölt, viaszolt granulátumot talkummal és magnéziumsztearáttal keverjük össze.
8. Préselés	A kapott granulátumot tablettaprés alkalmazásával préseljük.
9. Bevonás	Az Opadry tisztított vízben való diszpergálásával filmbevonó-oldatot készítünk, és azt a tablettamagokra felvisszük.

5, példa

Az 5. példában szabályozott hatóanyag-leadású tablettákat készítünk, amelyek egy opioid agonistát (morfin-szulfátot) és gélesítőszert (hidroxietilcellulózt) tartalmaznak. A szabályozott hatóanyag-leadású tablettákat alkotó granulátum az opioid agonistákat és a gélesítőszert szabályozott hatóanyag-leadású mátrixban tartalmazza. A granulátumot olvasztott viasszal (cetosztearil-alkohollal) kombináljuk viaszolt granulátum előállítására, majd őröljük, és további segédanyagokkal való keverés után tablettákká préseljük.

5. táblázat

Komponens	Mennyiség/egység (mg)	Mennyiség/sarzs (kg)
Morfin-szulfát (pentahidrát)	30,00	108,0
Permetezve szárított laktóz	69,5	250,2
Hidroxietilcellulóz	600,0	2160,0
Tisztított víz		75,9*
Cetosztearilalkohol	35,0	126,0
Talkum	3,0	10,8
Magnézium-sztearát	2,0	7,2
Opadry Purple	3,0	10,8
Tisztított víz		61,2*
Összesen	742,50	2673

*A termékben csak maradéknedvességként marad.

Eljárás

1. Granulálás	Egy keverőbe morfin-szulfátot, permetezve szárított laktózt, vizet és hidroxietilcellulózt helyezünk, és a keveréket granuláljuk.
2. Szárítás	A fenti granulátumot egy fluidágyas szárítóban megszárítjuk.
3. Őrlés	A granulátumot egy malmon átengedjük.
4. Szárítás	Ha nagyon magas a nedvességtartalom, a granulátumot megszárítjuk.
5. Viaszolás	A cetosztearil-alkoholt megolvasztjuk, és a fenti granulátumot úgy viaszoljuk, hogy a megolvadt sztearilalkoholt keverés közben hozzáadjuk.
6. Hűtés	A viaszolt granulátumot egy fluidágyas szárítóban lehűtjük.
7. Őrlés	A hűtött, viaszolt granulátumot egy malmon átengedjük.
8. Keverés	Az őrölt, viaszolt granulátumot talkummal és magnéziumsztearáttal összekeverjük.
9. Préselés	A kapott granulátumot tablettaprés alkalmazásával préseljük.
10 Bevonás	Az Opadry tisztított vízben való diszpergálásával filmbevonó-oldatot készítünk, és azt a tablettamagokra felvisszük.

A 6-8. példákban 10 mg oxikodon-HCI-t tartalmazó tablettákat készítünk a következőképpen.

6. példa

Az alábbiakban felsorolt komponensekből álló, szabályozott hatóanyagleadású tablettát készítünk 25,00 g oxikodon-hidroklorid, 417,5 g laktózmonohidrát és 100,00 g hidroxietilcellulóz nedves granulálásával. A granulátumot egy 12 mesh sűrűségű szitán átszitáljuk. Ezután egy fluidágyas szárítóban 50 °Con szárítjuk és egy 16 mesh sűrűségű szitán átengedjük.

300,0 g olvadt cetosztearil-alkoholt adunk a melegített, oxikodont tartalmazó granulátumhoz, és az egészet alaposan összekeverjük. A keveréket levegőn hűlni hagyjuk, majd újra granuláljuk, és egy 16 mesh sűrűségű szitán átengedjük.

15,0 g tisztított talkumot, 7,5 g magnézum-sztearátot és 62,5 g pektint adunk a granulátumhoz, majd a komponenseket összekeverjük. Ezután a szemcséket tablettákká préseljük.

6. táblázat

Komponens	Mennyiség/egység (mg)	Mennyiség/sarzs (g)
Oxikodon-HCI	10,00	25,0
Laktóz-monohidrát	167,00	417,5
Hidroxietilcellulóz	40,00	100,0
Cetosztearilalkohol	120,00	300,0
Talkum	6,0	15,0
Magnézium-sztearát	3,0	7,5
Pektin	25,00	62,5

7. példa mg oxikodont és 50,00 mg pektint tartalmazó, és az alábbi összetételű, szabályozott hatóanyag-leadású tablettát állítunk elő a 6. példában leírtak szerint.

7. táblázat

Komponens	Mennyiség/egység (mg)	Mennyiség/sarzs (g)
Oxikodon-HCI	10,00	25,0
Laktóz-monohidrát	167,00	417,5
Hidroxietilcellulóz	40,00	100,0
Cetosztearil-alkohol	120,00	300,0
Talkum	6,0	15,0
Magnézium-sztearát	3,0	7,5
Pektin	50,00	125,00

8. példa mg oxikodont és 75,00 mg pektint tartalmazó, a következő táblázatban látható összetételű, szabályozott hatóanyag-leadású tablettát állítunk elő a 6. példában leírtak szerint.

8. táblázat

Komponens	Mennyiség/egység (mg)	Mennyiség/sarzs (g)
Oxikodon-HCI	10,00	25,0
Laktóz-monohidrát	167,00	417,5
Hidroxietilcellulóz	40,00	100,0
Cetosztearilalkohol	120,00	300,0
Talkum	6,0	15,0
Magnézium-sztearát	3,0	7,5
Pektin	75,00	187,5

9. példa mg oxikodont tartalmazó készítményt állítunk elő, amely keserű ízt adó szert tartalmaz

Ebben a példában denatónium-benzoát egy kis mennyiségét adjuk az oxikodon készítményhez a granulálási folyamat alatt. A keserű íz csökkenti az oxikodonnal orális vagy intranazális úton való visszaélést. A 9. példa szerinti oxikodon készítmény összetétele a 9. táblázatban látható.

9. táblázat

Komponensek	Mennyiség/egység (mg)	Mennyiség/sarzs (g)
Oxikodon· HCI	20,0	209,6*
Permetezve szárított laktóz	59,25	592,5
Povidon	5,0	50,0
Eudragit RS30D (szilárd)	10,0	100
Triacetin	2,0	20,0
Denatónium-benzoát	0,07	0,68
Sztearilalkohol	25,0	250,0
Talkum	2,5	25,0
Magnézium-sztearát	1,25	12,5
Opadry Pink Y-S-14518A	5,0	50,0

* 99,6 % hatóanyagtartalomra és 4,2 % maradék nedvességtartalomra beállítva

Eljárás

1. Diszpergálás Denatónium-benzoátot vízben oldunk, és az oldatot

az Eudragit/triacetin diszperzióhoz adjuk.
2.	Granulálás	Az Eudragit/triacetin diszperziót az oxikodon-HCI-ra, a permetezve szárított laktózra és a povidonra permetezzük egy fluidágyas granulátor alkalmazásával.
3.	Őrlés	A granulátumot kivesszük és egy malmon átengedjük.
4.	Viaszozás	A sztearilalkoholt megolvasztjuk, és egy keverő alkalmazásával az őrölt granulátumhoz adjuk. Ezután a granulátumot hűlni hagyjuk.
5.	Őrlés	A lehűlt granulátumot egy malmon átengedjük.
6.	Kenés	A granulátumot talkummal és magnézium-sztearáttal kenjük egy keverő alkalmazásával.
7.	Préselés A granulátumot egy tablettaprés alkalmazásával tablettákká préseljük. 10. példa A 10. példában egy keserű ízt adó szert (denatónium-benzoátot)

lényegében le-nem-adható formában állítunk elő oly módon, hogy a denatóniumbenzoát részecskéket egy olyan bevonattal látjuk el, amely a denatóniumbenzoátot lényegében le-nem-adhatóvá teszi. A 10. példa szerinti készítmény összetevői a 10. táblázatban láthatók:

10. táblázat

Komponensek	Mennyiség/egység (mg)
Hatóanyag
Denatónium-benzoát	0,07
Cukor gömbök (30/35 mesh)	50,0
Opadry White Y-5-7068	2,5

Tisztított víz	42,5*
Bevonat
Opadry White Y-5-7068	3,02
Tisztított víz	17,11*
Hatóanyagot nem-leadó bevonat (a keserű ízt adó szernek a lényegében le-nem-adhatóvá tételére)
Eudragit RS30D (száraz tömeg)	12,10
Trietil-citrát	2,42
Talkum	4,84
Tisztított víz	49,21*
Külső bevonat
Opadry White Y-5-7068	4,12
Tisztított víz	23,35*
Összesen	79,07

*A termékben csak maradéknedvességként marad.

Eljárás

1. Oldatkészítés	A denatónium-benzoátot tisztított vízben feloldjuk. Oldódás után az Opadry White színezőanyagot hozzáadjuk, és a keverést addig folytatjuk, amíg homogén diszperziót nem kapunk.
2. Hatóanyagfelvitel	A fenti diszperziót cukorgömbökre visszük fel egy fluidágyas bevonógép alkalmazásával.
3. Bevonat	Opadry White színezőanyag tisztított vízben való
készítése	diszpergálásával bevonó-oldatot készítünk. Ezt a diszperziót a denatónium-benzoátos cukorgömbökre

	visszük fel egy fluidágyas bevonógép alkalmazásával.
4. A hatóanyagot	Az Eudragit RS30D, trietil-citrát, talkum és tisztított
visszatartó	víz elegyítésével hatóanyagot visszatartó
(retardáns)	bevonóoldatot készítünk. Ezt a diszperziót a
bevonat felvitele	denatónium-benzoátot tartalmazó és bevonattal ellátott gömbökre visszük fel egy fluidágyas bevonógép alkalmazásával.
5. Külső bevonat	Opadry White színezőanyagot tisztított vízben
felvitele	szuszpendálva egy második bevonó-oldatot készítünk. Ezt a diszperziót a hatóanyagot visszatartó bevonattal ellátott denatónium-benzoát gömbökre visszük fel egy fluidágyas bevonógép alkalmazásával.
6. Hőkezelés	A gömböket 45 °C-on megközelítőleg 48 órán át hökezeljük.

11. példa

A 11. példában egy lényegében le-nem-adható formában levő, keserű ízt adó szert (denatónium-benzoátot) állítunk elő denatónium-benzoátot tartalmazó granulátumként. A granulátum a denatónium-benzoátot egy mátrixban diszpergálva tartalmazza, amely mátrix a denatónium-benzoátot lényegében lenem-adhatóvá teszi. A 11. példa szerinti készítmény összetétele a 11. táblázatban látható.

11. táblázat

Komponens	Mennyiség/egység (mg)
Denatónium-benzoát	0,07
Dikalcium-foszfát	53,0

Poli(DI-laktid-koglikolid) polimer (PLGA) Mt. ~ 100 000	12,0
Etil-acetát
Összesen	65,07

*A PLGA polimer felviteléhez vivőanyagként használjuk.

Eljárás

1. Oldatkészítés A PLGA-t etil-acetátban keverés közben feloldjuk.

2. Granulálás A denatónium-benzoátot és a dikalcium-foszfátot egy fluidágyas bevonógépbe helyezzük és a fenti oldat rápermetezése közben granuláljuk.

12. példa

A 12. példában egy keserű ízt adó szert (denatónium-benzoátot) lényegében le-nem-adható formában állítunk elő extrudált denatónium-benzoát pelletekként. A 12. példa szerinti formula összetétele a 12. táblázatban látható.

12. táblázat

Komponens	Mennyiség/egység (mg)
Denatónium-benzoát	0,07
Eudragit RSPO	180,0
Sztearilalkohol	55,0
Összesen	235,07

Eljárás

1.	Őrlés	A sztearilalkohol pelyheket egy ütközéses őrlőgépen átengedjük.
2.	Keverés	A denatónium-benzoátot, Eudragitot és az őrölt sztearilalkoholt egy ikerhengeres keverőben megőröljük.
3.	Extrudálás	Az anyagkeveréket folyamatosan egy kétcsigás extruderbe tápláljuk, és a képződött zsinórokat egy szállítószalagon összegyűjtjük.
4.	Hűtés	A zsinórokat a szállítószalagon hagyjuk kihűlni.
5.	Pellet-	A kihűlt szálakat egy pelletezőgép segítségével
	készítés	pelletekre vágjuk.
6.	Szitálás	A pel leteket szitáljuk, és a kívánt szitafrakciót összegyűjtjük.

13, példa

Szabályozott hatóanyag-leadású, 20 mg oxikodont tartalmazó készítmény

A 17. példában egy 20 mg oxikodont tartalmazó, nyújtott hatóanyagleadású készítményt állítunk elő, amelynek az összetétele a 13. táblázatban látható.

13. táblázat

Komponensek	Mennyiség/egység (mg)
Oxikodon-HCI	20,0
Permetezve szárított laktóz	59,25
Povidon	5,0
Eudragit RS30D (szilárd)	10,0

Tri acetin	2,0
Sztearilalkohol	25,0
Talkum	2,5
Magnézium-sztearát	1,25
Opadry Pink Y-S-14518A	4,0
Összesen	129,0

	Eljárás
1.	Granulálás	Az Eudragit/triacetin diszperziót az oxikodon-HCI-ra, a permetezve szárított laktózra és a povidonra permetezzük egy fluidágyas granulátor alkalmazásával.
2.	Őrlés	A granulátumot kivesszük és egy malmon átengedjük.
3.	Viaszolás	A sztearilalkoholt megolvasztjuk és az őrölt granulátumhoz adjuk egy keverő alkalmazásával. Ezután a granulátumot hűlni hagyjuk.
4.	Őrlés	A lehűlt granulátumot egy malmon átengedjük.
5.	Kenés	A granulátumot talkummal és magnézium-sztearáttal kenjük egy keverő alkalmazásával.
6.	Préselés	A granulátumot tablettaprés alkalmazásával tablettákká préseljük.
7.	Filmbevonat	Egy vizes filmbevonatot viszünk fel a tablettákra.
	Az oxikodon	tablettákba egy vagy több itt leírt, averziót okozó szert

foglalhat a szakember. Az egy vagy több averziót okozó szer leadható, le-nemadható vagy lényegében le-nem-adható formában vagy ezek kombinációjában lehet.

14. példa

Szabályozott hatóanyag-leadású hidrokodon

Egy nyújtott hatóanyag-leadású hidrokodon készítményt állítunk elő a 14. táblázatban látható komponensekből.

14. táblázat

Komponensek	Mennyiség/egység (mg)	Mennyiség/sarzs (g)
Hidrokodon-bitartarát	15,0	320,0
Eudragit RSPO	76,0	1520,0
Eudragit RLPO	4,0	80,0
Sztearil-alkohol	25,0	500,0
Összesen	120,0	2400,0

Eljárás

1. Őrölt sztearilalkoholt, Eudragit RLPO-t, hidrokodon-bitartarátot és Eudragit RSPO-t egy Hobart keverő alkalmazásával összekeverünk.

2. A granulátumot egy poradagoló, ömledéket extrudáló berendezés (amely 6x1 mm-es nyomófejjel van ellátva), szállítószalag, lézermikrométer és pelletező szerszám segítségével extrudáljuk.

A por betáplálás! sebessége: 40 g/perc; vákuum - 980 mbar

A szállítószalag olyan, hogy az extrudátum átmérője 1 mm

A pelletező szerszám olyan, hogy 1 mm hosszúságú pelleteket vág.

3. A pelleteket 16 mesh és 20 mesh sűrűségű sziták alkalmazásával szitáljuk. A 16 mesh sűrűségű szitán áteső és a 20 mesh sűrűségű szitán fennmaradó anyagot összegyűjtjük.

4. A pelleteket 2-es méretű áttetsző zselatin kapszulákba töitjük.Tartomány: NLT (nem kevesebb, mint) 114 mg és NMT (nem több, mint) 126 mg.

A szakember egy vagy több itt leírt, averziót okozó szert a hidrokodon pelletekkel együtt, a hidrokodon pelletekben vagy a hidrokodon pelleteken foglalhat kapszulába. Az egy vagy több averziót okozó szer leadható, le-nemadható vagy lényegében le-nem-adható formában vagy ezek kombinációjában lehet. Amikor a kapszulák az averziót okozó szert pelletek formájában tartalmazzák, azok a pelletek előnyösen a hidrokodon pelletektől nem megkülönböztethetőek.

15. példa

Oxikodon-HCI gyöngyök kapszulákhoz (Sarzsszám 814-40)

Egy nyújtott hatóanyag-leadású oxikodon-HCI gyöngykészítményt állítunk elő a 15. táblázatban látható komponensekből.

15. táblázat

	Komponensek	Mennyiség/egység* (mg)
1. lépés Hatóanyag-rétegzés	Oxikodon-HCI	10,5
	Egyenetlen méretű (30/35 mesh) gyöngyök	45,349
	Opadry Clear	2,5
2. lépés Nyújtott hatóanyagleadású bevonat	Eudragit RS30D (száraz)	7,206

	Eudragit RL30D (száraz)	0,379
	Trietil-citrát	1,517
	Cabosil	0,379
3. lépés Záróbevonat	Opadry Clear (Hidroxipropilmetilcellulóz)	1,899
	Cabosil	0,271
Összesen		70,0

Eljárás

1. Az oxikodon· HCI-ot és az Opadry (HPMC)-t vízben feloldjuk. A hatóanyag-oldatot az egyenetlen méretű gyöngyökre permetezzük egy fluidágyas bevonóban Wurster inzert alkalmazásával.

2. Az Eudragit RS-t, az Eudragit RL-t, a trietil-citrátot és a Cabosilt vízben diszpergáljuk. A diszperziót a fluidágyas bevonóban a gyöngyökre permetezzük.

3. Az Opadry színezőanyagot vízben oldjuk. Az oldatot a fluidágyas bevonóban a gyöngyökre permetezzük.

4. A gyöngyöket 60 °C-on 24 órán át hökezeljük.

A szakember egy vagy több itt leírt averziót okozó szert az oxikodon gyöngyökkel együtt, az oxikodon gyöngyökben vagy az oxikodon gyöngyökön a kapszulába foglalhat. Az egy vagy több averziót okozó szer leadható, le-nemadható vagy lényegében le-nem-adható formában vagy ezek kombinációjában lehet. Amikor averziót okozó szer(eke)t tartalmazó gyöngyöket foglalunk a kapszulába, azok előnyösem az oxikodon gyöngyöktől nem különböztethetők meg.

16, példa

Szabályozott hatóanyag-leadású hidromorfon

Nyújtott hatóanyag-leadású hidromorfon-HCI készítményt állítunk elő a 16. táblázatban látható komponensekből.

16. táblázat

Komponensek	Mennyiség/egység (mg)
Hidromorfon-HCI	12,0
Eudragit RSPO	76,5
Ethocel	4,5
Sztearinsav	27,0
Összesen	120,0

Eljárás

1. Az őrölt sztearinsavat, az Ethocelt, a hidrokodon-bitartarátot és az Eudragit RSPO-t egy V-keverő alkalmazásával összekeverjük.

2. A keveréket egy poradagoló, ömledéket extrudáló berendezés (amely 6x1 mm-es nyomófejjel van ellátva), szállítószalag, lézermikrométer és pelletező szerszám alkalmazásával extrudáljuk.

A por betáplálás! sebessége: 4,2 kg/óra; vákuum - 980 mbar

A szállítószalag olyan, hogy az extrudátum átmérője 1 mm

A pelletező szerszám olyan, hogy 1 mm hosszúságú pelleteket vág.

3. A pelleteket egy 16 mesh sűrűségű és egy 20 mesh sűrűségű szitával szitáljuk. A 16 mesh sűrűségű szitán átmenő és a 20 mesh sűrűségű szitán visszamaradó anyagot összegyűjtjük.

4. A pelletekkel 2-es nagyságú zselatin kapszulákat töltünk meg. Tartomány: NLT 114 mg, és NMT 126 mg.

A szakember egy vagy több itt leírt, averziót okozó szert foglalhat a kapszulába a hidromorfon pelletekkel, a hidromorfon pelletekben vagy a hidromorfon pelleteken. Az egy vagy több averziót okozó szer leadható, le-nemadható vagy lényegében le-nem-adható formában vagy ezek kombinációjában lehet. Amikor averziót okozó szert tartalmazó pelleteket foglalunk a kapszulába, akkor azok előnyösen a hidromorfon pelletektől nem megkülönböztethetőek.

17-20. példa

A 9-12. példákat az itt leírt averziót okozó szerek helyett vagy mellett elegendő mennyiségű kapszaicin felhasználásával megismételjük.

Bár a találmányt bizonyos előnyös megvalósítási módjaira vonatkozóan írtuk le és szemléltettük, a szakember tudja, hogy nyilvánvaló módosítások tehetők anélkül, hogy a találmány szellemétől és oltalmi körétől eltávolodnánk. Az ilyen változatokat a csatolt igénypontok által meghatározott körbe tartozóknak tekintjük.

Claims (96)

Szabadalmi igénypontok

1. Szabályozott hatóanyag-leadású orális dózisforma, amely egy visszaélés elkövetésére alkalmas hatóanyag terápiásán hatékony mennyiségét egy vagy több gyógyászatilag elfogadható segédanyaggal együtt tartalmazza;

a dózisforma egy gélesítőszert is magában foglal, hatékony mennyiségben ahhoz, hogy a dózisforma összetörésével és kb. 0,5 ml és kb. 10 ml közötti mennyiségű vizes folyadékkal való összekeverésével előállított szolubilizált elegyet parenterális vagy nazális adagolásra alkalmatlan mértékben viszkózussá tegye;

a dózisforma legalább kb. 12 órán át fejt ki terápiás hatást egy humán betegben, orális adagolást követően.

2. Az 1. igénypont szerinti, szabályozott hatóanyag-leadású orális dózisforma, ahol a segédanyag egy szabályozott hatóanyag-leadású anyag.

3. Az 1. igénypont szerinti, szabályozott hatóanyag-leadású orális dózisforma, ahol a gélesítőszer egy szabályozott hatóanyag-leadású anyag.

4. Az 1. igénypont szerinti, szabályozott hatóanyag-leadású orális dózisforma, ahol a hatóanyag egy opioid fájdalomcsillapító szer, amelyet levorfanol, meperidin, dihidrokodein, dihidromorfin, oximorfon, ezek gyógyászatilag elfogadható sói és ezek keverékei közül választunk.

5. Az 1. igénypont szerinti, szabályozott hatóanyag-leadású orális dózisforma, ahol a hatóanyag egy opioid fájdalomcsillapító szer.

6. Az 5. igénypont szerinti, szabályozott hatóanyag-leadású orális dózisforma, ahol az opioid fájdalomcsillapító szer morfin vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója.

7. Az 5. igénypont szerinti, szabályozott hatóanyag-leadású orális dózisforma, ahol az opioid fájdalomcsillapító szer hidromorfon vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója.

8. Az 5. igénypont szerinti, szabályozott hatóanyag-leadású orális dózisforma, ahol az opioid fájdalomcsillapító szer hidrokodon vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója.

9. Az 5. igénypont szerinti, szabályozott hatóanyag-leadású orális dózisforma, ahol az opioid fájdalomcsillapító szer oxikodon vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója.

10. Az 5. igénypont szerinti, szabályozott hatóanyag-leadású orális dózisforma, ahol az opioid fájdalomcsillapító szer kodein vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója.

11. Az 1. igénypont szerinti orális dózisforma, ahol a hatóanyagot egy trankvilláns, egy központi idegrendszer-depresszáns, egy központi idegrendszerstimuláns (például metilfenidát vagy gyógyászatilag elfogadható sója), egy nyugtató hatású altatószer és ezek kombinációi közül választjuk.

12. Az 1. igénypont szerinti, szabályozott hatóanyag-leadású orális dózisforma, ahol a gélesítöszer és a hatóanyag aránya kb. 1:40 és kb. 40:1 közötti.

13. Az 1. igénypont szerinti, szabályozott hatóanyag-leadású orális dózisforma, ahol a gélesítőszer és a hatóanyag aránya kb. 1:1 és kb. 30:1 közötti.

14. Az 1. igénypont szerinti, szabályozott hatóanyag-leadású orális dózisforma, ahol a gélesítőszer és a hatóanyag aránya kb. 2:1 és kb. 10:1 közötti.

15. Az 1. igénypont szerinti, szabályozott hatóanyag-leadású orális dózisforma, ahol a gélesítőszert cukrok, cukorszármazék alkoholok, cellulózszármazékok, gumik, felületaktív anyagok, emulgeálószerek és ezek keverékei közül választjuk.

16. Az 1. igénypont szerinti, szabályozott hatóanyag-leadású orális dózisforma, ahol a gélesítőszert pektin, xantángumi és ezek kombinációi közül választjuk.

17. Az 1. igénypont szerinti, szabályozott hatóanyag-leadású orális dózisforma, ahol a vizes folyadék víz.

18. Az 1. igénypont szerinti, szabályozott hatóanyag-leadású orális dózisforma, ahol a nem megfelelő viszkozitást akkor kapjuk, amikor az összetört dózisformát kb. 1 ml és kb. 3 ml közötti mennyiségű vizes folyadékkal összekeverjük.

19. Az 1. igénypont szerinti, szabályozott hatóanyag-leadású orális dózisforma, ahol a kb. 0,5 ml és kb. 10 ml közötti mennyiségű vizes folyadéknak a hozzáadása a szolubilizált elegyet legalább kb. 10 cP viszkozitásúvá teszi.

20. Az 1. igénypont szerinti, szabályozott hatóanyag-leadású orális dózisforma, ahol a kb. 0,5 ml és kb. 10 ml közötti mennyiségű vizes folyadéknak a hozzáadása a szolubilizált elegyet legalább kb. 60 cP viszkozitásúvá teszi.

21. A 4-10. igénypontok szerinti szabályozott hatóanyag-leadású orális dózisforma, amely még további, egy nem-szteroid gyulladásgátló szer (NSAID), egy COX-2 gátló, acetaminofen, aszpirin, egy NMDA receptor antanalgetikum, egy, az NMDA-receptor aktiválásának fő intracelluláris következményét blokkoló hatóanyag, egy köhögéscsillapító szer, egy köptetőszer, egy pangáscsökkentő szer, egy antihisztamin és ezek keverékei közül választott hatóanyagot tartalmaz.

22. Eljárás egy hatóanyag orális, szabályozott hatóanyag-leadású dózisformájával való visszaélés megakadályozására, azzal jellemezve, hogy egy visszaélés elkövetésére alkalmas hatóanyag terápiásán hatékony mennyiségével és egy vagy több gyógyászatilag elfogadható segédanyaggal a dózisformát elkészítjük;

a dózisforma egy gélesítőszert is magában foglal, hatékony mennyiségben ahhoz, hogy a dózisforma összetörésével és kb. 0,5 ml és kb. 10 ml közötti mennyiségű vizes folyadékkal való összekeverésével előállított szolubilizált elegyet parenterális vagy nazális adagolásra alkalmatlan mértékben viszkózussá tegye;

a dózisforma legalább kb. 12 órán át fejt ki terápiás hatást egy humán betegben, orális adagolást követően.

23. A 22. igénypont szerinti eljárás, ahol a segédanyag egy szabályozott hatóanyag-leadású anyag.

24. A 22. igénypont szerinti eljárás, ahol a gélesítőszer egy szabályozott hatóanyag-leadású anyag.

25. A 22. igénypont szerinti eljárás, ahol kb. 0,5 ml és kb. 10 ml közötti mennyiségű vizes folyadék hozzáadása a szolubilizált elegyet legalább kb. 10 cP viszkozitásúvá teszi.

26. A 22. igénypont szerinti eljárás, ahol a kb. 0,5 ml és kb. 10 ml közötti mennyiségű vizes folyadék hozzáadása a szolubilizált elegyet legalább kb. 25 cP viszkozitásúvá teszi.

27. A 22. igénypont szerinti eljárás, ahol a kb. 0,5 ml és kb. 10 ml közötti mennyiségű vizes folyadék hozzáadása a szolubilizált elegyet legalább kb. 60 cP viszkozitásúvá teszi.

28. A 22. igénypont szerinti eljárás, ahol az opioid fájdalomcsillapító szert a morfin, hidromorfon, hidrokodon, oxikodon, kodein, levorfanol, meperidin, dihidrokodein, dihidromorfin, oximorfon, ezek gyógyászatilag elfogadható sói és ezek keverékei közül választjuk.

29. A 22. igénypont szerinti eljárás, ahol a cukrok vagy cukorszármazék alkoholok, cellulózszármazékok, gumik, felületaktív anyagok, emulgeálószerek és ezek keverékei közül választott gélesítőszer szabályozott hatóanyag-leadású anyag.

30. Szabályozott hatóanyag-leadású orális dózisforma, amely egy visszaélés elkövetésére alkalmas hatóanyag terápiásán hatékony mennyiségét egy vagy több gyógyászatilag elfogadható segédanyaggal együtt tartalmazza;

a dózisforma egy gélesítöszert is magában foglal, hatékony mennyiségben ahhoz, hogy a dózisforma összetörésével és kb. 0,5 ml és kb. 10 ml közötti mennyiségű vizes folyadékkal való összekeverésével, majd, melegítésével előállított szolubilizált elegyet parenterális vagy nazális adagolásra alkalmatlan mértékben viszkózussá tegye;

a dózisforma legalább kb. 12 órán át fejt ki terápiás hatást egy humán betegben, orális adagolást követően.

31. Eljárás egy hatóanyag orális, szabályozott hatóanyag-leadású dózisformájával való visszaélés megakadályozására, azzal jellemezve, hogy egy visszaélés elkövetésére alkalmas hatóanyag terápiásán hatékony mennyiségével és egy vagy több gyógyászatilag elfogadható segédanyaggal a dózisformát elkészítjük;

a dózisforma egy gélesítőszert is magában foglal, hatékony mennyiségben ahhoz, hogy a dózisforma összetörésével és kb. 0,5 ml és kb. 10 ml közötti mennyiségű vizes folyadékkal való összekeverésével, majd melegítésével előállított szolubilizált elegyet parenterális vagy nazális adagolásra alkalmatlan mértékben viszkózussá tegye;

a dózisforma legalább kb. 12 órán át fejt ki terápiás hatást egy humán betegben, orális adagolást követően.

32. Eljárás egy hatóanyag orális, szabályozott hatóanyag-leadású dózisformájával való visszaélés megakadályozására, azzal jellemezve, hogy egy visszaélés elkövetésére alkalmas hatóanyag terápiásán hatékony mennyiségével és egy vagy több gyógyászatilag elfogadható segédanyaggal a dózisformát elkészítjük;

a dózisforma egy gélesítőszert is magában foglal, hatékony mennyiségben ahhoz, hogy a dózisforma összetörésével és kb. 0,5 ml és kb. 10 ml közötti mennyiségű vizes folyadékkal való összekeverésével előállított szolubilizált elegyet parenterális vagy nazális adagolásra alkalmatlan mértékben viszkózussá tegye;

a dózisforma legalább kb. 12 órán át fejt ki terápiás hatást egy humán betegben, orális adagolást követően.

33. A 32. igénypont szerinti eljárás, ahol a segédanyag egy szabályozott hatóanyag-leadású anyag.

34. A 32. igénypont szerinti eljárás, ahol a gélesítőszer egy szabályozott hatóanyag-leadású anyag.

35. A 32. igénypont szerinti eljárás, ahol a kb. 0,5 ml és kb. 10 ml közötti mennyiségű vizes folyadék hozzáadása a szolubilizált elegyet legalább kb. 10 cP viszkozitásúvá teszi.

36. A 32. igénypont szerinti eljárás, ahol a kb. 0,5 ml és kb. 10 ml közötti mennyiségű vizes folyadék hozzáadása a szolubilizált elegyet legalább kb. 25 cP viszkozitásúvá teszi.

37. A 32. igénypont szerinti eljárás, ahol a hatóanyag egy opioid fájdalomcsillapító szer, amelyet a morfin, hidromorfon, hidrokodon, oxikodon, kodein, levorfanol, meperidin, dihidrokodein, dihidromorfin, oximorfon, ezek gyógyászatilag elfogadható sói és ezek keverékei közül választjuk.

38. A 32. igénypont szerinti eljárás, ahol a gélesítöszert cukrok vagy cukorszármazék alkoholok, cellulózszármazékok, gumik, felületaktív anyagok, emulgeálószerek és ezek keverékei közül választjuk.

39j.

E1járásfájdalomkezelésére,azzaljellemezve; hogy '' a betegnek egy opioid fájdalomcsillapító terápiásán hatékony mennyiségét gyógyászatilag elfogadható segédanyagokkal együtt adagoljuk, oly módon, hogy a dózisforma legalább kb. 12 órán át hatékonyan enyhíti a fájdalmat egy humán betegben, orális adagolást követően;

a dózisforma egy gélesítöszert is tartalmaz, hatékony mennyiségben ahhoz, hogy a dózisforma összetörésével és kb. 0,5 ml és kb. 10 ml közötti mennyiségű vizes folyadékkal való összekeverésével előállított szolubilizált eíegyetTnjektálásra alkalmatlan viszkozitásúvá tegye;

40. Szabályozott hatóanyag-leadású orális dózisforma, amely egy visszaélés elkövetésére alkalmas hatóanyag terápiásán hatékony mennyiségét egy vagy több gyógyászatilag elfogadható segédanyaggal együtt tartalmazza;

és egy gélesítőszer hatékony mennyiségét foglalja magában olyan viszkozitás létrehozásához, amely a dózisforma manipulálása után az orrjáratokra való adagolás során a hatóanyag nazális felszívódásához nem megfelelő;

a dózisforma legalább kb. 12 órán át fejt ki terápiás hatást egy humán betegben, orális adagolást követően.

41. Orális dózisforma, amely egy visszaélés elkövetésére alkalmas hatóanyag terápiásán hatékony mennyiségét; és egy irritálószer hatékony mennyiségét foglalja magában, amely irritáló érzést vált ki a visszaélést elkövetőben, amikor a dózisformát manipulálás után adagolja.

42. A 41. igénypont szerinti dózisforma, ahol az irritálószert kapszaicin, egy kapszaicin analóg és ezek keverékei közül választjuk.

43. A 41. igénypont szerinti orális dózisforma, ahol az irritálószert reziniferatoxin, tiniatoxin, heptanoilizobutilamid, heptanoilgvajacilamid, más izobutilamidok vagy gvajacilamidok, dihidrokapszaicin, homovanillil-oktil-észter, nonanoilvanillilamid kapszaicin analógok és ezek keverékei közül választjuk.

44. A 41. igénypont szerinti orális dózisforma, ahol az irritálószer kapszaicin.

45. A 41. igénypont szerinti orális dózisforma, ahol az irritálószer vanillilamid.

46. A 41. igénypont szerinti orális dózisforma, ahol az irritálószer álcázott formában van.

47 a 46. igénypont szerinti orális dózisforma, ahol az álcázott irritálószer az álcázott irritálószer felszabadulását megakadályozó anyaggal egyenként bevont mikrorészecskék formájában van.

48. A 46. igénypont szerinti dózisforma, ahol az álcázott irritálószer egy mátrixban van diszpergálva, amely egy az irritálószer felszabadulását lényegében megakadályozó álcázó anyag.

49. A 41. igénypont szerinti orális dózisforma, ahol a hatóanyag egy opioid fájdalomcsillapító szer.

50. A 49. igénypont szerinti orális dózisforma, ahol az opioid fájdalomcsillapító szer morfin, kodein, tramadol vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sója.

51. A 49. igénypont szerinti orális dózisforma, ahol az opioid fájdalomcsillapító szer hidromorfon vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója.

52. A 49. igénypont szerinti orális dózisforma, ahol az opioid fájdalomcsillapító szer hidrokodon vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója.

53. A 49. igénypont szerinti orális dózisforma, ahol az opioid fájdalomcsillapító szer oxikodon vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója.

54. A 41. igénypont szerinti orális dózisforma, ahol a hatóanyagot egy trankvilláns, egy központi idegrendszer-depresszáns, egy központi idegrendszer stimuláns (például metilfenidát vagy gyógyászati lag elfogadható sója), egy nyugtató hatású altatószer; vagy ezek kombinációi közül választjuk.

55. A 41. igénypont szerinti orális dózisforma, ahol az adagolás orális adagolás.

56. A 41. igénypont szerinti orális dózisforma, ahol az adagolás nazális adagolás.

57. A 41. igénypont szerinti orális dózisforma, ahol az adagolás parenterális adagolás.

58. A 41. igénypont szerinti orális dózisforma, ahol az irritálószer mennyisége a dózisforma kb. 0,00125 - kb. 50 tömeg%-a.

59. A 41. igénypont szerinti orális dózisforma, ahol az irritálószer mennyisége a dózisforma kb. 1 - kb. 7,5 tömeg%-a.

60. A 41. igénypont szerinti orális dózisforma, ahol az irritálószer mennyisége a dózisforma kb. 1 - kb. 5 tömeg%-a.

61. A 41. igénypont szerinti orális dózisforma, amely még gyógyászatilag elfogadható segédanyagot is tartalmaz.

62. A 61. igénypont szerinti orális dózisforma, ahol a segédanyag egy nyújtott hatóanyag-leadású segédanyag.

63. A 62. igénypont szerinti orális dózisforma, ahol a dózisorma legalább kb. 12 órán át fejt ki fájdalomcsillapító hatást egy humán betegben, orális adagolást követően.

64. A 41-63. igénypontok bármelyike szerinti orális dózisforma, ahol az irritálószer legalább részben az opioid fájdalomcsillapító szerrel interdiszpergálva van.

65^_£ijárás^fájcfetoTTí“kezetéséfer-azzal-jellemezve, hogy a betegnek egy_; a> / Ulz64. igénypontok-bármelytke-szeriríti órái is dózisformát adagolunk.

66. Eljárás gyógyászati dózisforma előállítására, azzal jellemezve, hogy egy visszaélés elkövetésére alkalmas hatóanyag terápiásán hatékony mennyiségét egy dózisformában egy irritálószer olyan hatékony mennyiségével kombináljuk, amely a dózisforma manipulálás utáni adagoláskor a visszaélést elkövetőnek irritáló érzést okoz.

67. A 66. igénypont szerinti eljárás, ahol az irritálószer legalább részlegesen a visszaélés elkövetésére alkalmas hatóanyaggal interdiszpergálva van.

68. Eljárás egy visszaélés elkövetésére alkalmas hatóanyag orális dózisformájával való visszaélés megakadályozására, azzal jellemezve, hogy a dózisformát egy visszaélés elkövetésére alkalmas hatóanyag terápiásán hatékony mennyiségével; és egy irritálószer olyan hatékony mennyiségével készítjük el, amely a dózisforma manipulálás utáni adagolásakor a visszaélést elkövetőnek irritáló érzést okoz.

69. Orális dózisforma, amely egy visszaélés elkövetésére alkalmas hatóanyag terápiásán hatékony mennyiségét, és egy keserű ízt adó szer olyan hatékony mennyiségét tartalmazza, amely a dózisforma manipulálás utáni adagolásakor az visszaélést elkövetőnek keserű ízérzetet okoz.

70. A 69. igénypont szerinti orális dózisforma, ahol a keserű ízt adó szert illóolajok; ízesítő aromaanyagok; gyantát tartalmazó illóolajok; növényekből, levelekből, virágokból származó extraktumok; gyümölcsaromák; szacharózszármazékok; klórszacharóz-származékok; kinin-szulfát, denatónium-benzoát és ezek kombinációi közül választjuk.

71. A 69. igénypont szerinti orális dózisforma, ahol a keserű ízt adó szer egy, a fodormentaolaj, borsmentaolaj, eukaliptuszolaj, muskátdióolaj, szegfűborsolaj, szerecsendióolaj, keserűmandulaolaj, mentol és ezek kombinációi közül választott illóolaj.

72. A 69. igénypont szerinti orális dózisforma, ahol a keserű ízt adó szer egy a citrom, narancs, lime, grapefruit és ezek keverékei közül választott gyümölcsaroma.

73. A 69. igénypont szerinti orális dózisforma, ahol a keserű ízt adó szer denatónium-benzoát.

74. A 69. igénypont szerinti orális dózisforma, ahol a keserű ízt adó szer álcázott formában van.

75. A 74. igénypont szerinti orális dózisforma, ahol az álcázott keserű ízt adó szer egy olyan anyaggal egyenként bevont mikrorészecskék formájában van, amely megakadályozza az álcázott keserű ízt adó szer leadását.

76. A 74. igénypont szerinti orális dózisforma, ahol az álcázott keserű ízt adó szer egy olyan anyagból áll mátrixban van diszpergálva, amely lényegében megakadályozza a keserű ízt adó szer leadását.

77. A 69. igénypont szerinti dózisforma, ahol a hatóanyag egy opioid fájdalomcsillapító szer.

78. A 77. igénypont szerinti orális dózisforma, ahol az opioid fájdalomcsillapító szer morfin, kodein, tramadol vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sója.

79. A 77. igénypont szerinti orális dózisforma, ahol az opioid fájdalomcsillapító szer hidromorfon vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója.

80. A 77. igénypont szerinti orális dózisforma, ahol az opioid fájdalomcsillapító szer hidrokodon vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója.

81. A 77. igénypont szerinti orális dózisforma, ahol az opioid fájdalomcsillapító szer oxikodon vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója.

82. A 69. igénypont szerinti orális dózisforma, ahol a hatóanyagot egy trankvilláns, egy központi idegrendszer-depresszáns, egy központi Idegrendszerstimuláns (például metilfenidát vagy gyógyászatilag elfogadható sója), egy nyugtató hatású altatószer; és ezek kombinációi közül választjuk.

83. A 69. igénypont szerinti orális dózisforma, ahol az adagolás orális adagolás.

84. A 69. igénypont szerinti orális dózisforma, ahol az adagolás nazális adagolás.

85. A 69. igénypont szerinti orális dózisforma, ahol a keserű ízt adó szer mennyisége kisebb, mint a dózisforma kb. 50 tömeg%-a.

86. A 69. igénypont szerinti orális dózisforma, ahol a keserű ízt adó szer mennyisége kisebb, mint a dózisforma kb. 10 tömeg%-a.

87. A 69. igénypont szerinti orális dózisforma, ahol a keserű ízt adó szer mennysége kisebb, mint a dózisforma kb. 5 tömeg%-a.

88. A 69. igénypont szerinti orális dózisforma, ahol a keserű ízt adó szer mennyisége a dózisforma kb. 0,1-1,0 tömeg%-a.

89. A 69. igénypont szerinti orális dózisforma, amely gyógyászati lag elfogadható segédanyagot is tartalmaz.

90. A 89. igénypont szerinti orális dózisforma, ahol a segédanyag egy nyújtott hatóanyag-leadású segédanyag.

91. A 90. igénypont szerinti orális dózisforma, ahol a dózisforma legalább kb. 12 órán át fejt ki fájdalomcsillapító hatást egy humán betegben, orális adagolást követően.

92. A 69-91. igénypontok bármelyike szerinti dózisforma, ahol a keserű ízt adó szer legalább részben az opioid fájdalomcsillapító szerrel interdiszpergálva van.

93. Eljárás fájdalom kezelésére,- azzal jellemezve, hogy egy betegnek egy a 69-91. igénypontok bármelyike szerinti-orális dózisformát adagolunk.

»«·€ Λ * * * t

94. Eljárás gyógyászati dózisforma előállítására, azzal jellemezve, hogy egy visszaélés elkövetésére alkalmas hatóanyag terápiásán hatékony mennyiségét egy dózisformában egy keserű ízt adó szer olyan hatékony mennyiségével kombináljuk, amely a dózisforma manipulálás utáni adagolásakor a visszaélést elkövetőnek keserű ízérzetet okoz.

95. A 94. igénypont szerinti eljárás, ahol a keserű ízt adó szer a visszaélés elkövetésére alkalmas hatóanyaggal legalább részben interdiszpergálva van.

96. Eljárás egy visszaélés elkövetésére alkalmas hatóanyag orális dózisformájával való visszaélés megakadályozására, azzal jellemezve, hogy a dózisformát egy visszaélés elkövetésére alkalmas hatóanyag terápiásán hatékony mennyiségével; és egy keserű ízt adó szer olyan hatékony mennyiségével készítjük el, amely a dózisforma manipulálás utáni adagoláskor a visszaélést elkövetőnek keserű ízérzetet okoz.

A meghatalmazott