[go: up one dir, main page]

HUP0402580A2 - 5-HT-antagonista tulajdonságú kinolinvegyületek és alkalmazásuk gyógyszerkészítmények előállítására - Google Patents

5-HT-antagonista tulajdonságú kinolinvegyületek és alkalmazásuk gyógyszerkészítmények előállítására Download PDF

Info

Publication number
HUP0402580A2
HUP0402580A2 HU0402580A HUP0402580A HUP0402580A2 HU P0402580 A2 HUP0402580 A2 HU P0402580A2 HU 0402580 A HU0402580 A HU 0402580A HU P0402580 A HUP0402580 A HU P0402580A HU P0402580 A2 HUP0402580 A2 HU P0402580A2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
alkyl
general formula
oxo
raz
Prior art date
Application number
HU0402580A
Other languages
English (en)
Inventor
Marc Chapdelaine
Timothy Davenport
Markus Haeberlein
Carey Horchler
John Mccauley
Edward Pierson
Daniel Sohn
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of HUP0402580A2 publication Critical patent/HUP0402580A2/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/24—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02E—REDUCTION OF GREENHOUSE GAS [GHG] EMISSIONS, RELATED TO ENERGY GENERATION, TRANSMISSION OR DISTRIBUTION
    • Y02E60/00—Enabling technologies; Technologies with a potential or indirect contribution to GHG emissions mitigation
    • Y02E60/30—Hydrogen technology
    • Y02E60/32—Hydrogen storage

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Abstract

A találmány tárgyát 5-HT1B és 5-HT1D antagonista tulajdonságúáltalános képletű vegyületek - ahol előnyösen R1 hidrogén- vagyhalogénatom, alkil- vagy alkoxicsoport; R2 tercier nitrogénatom, amelyvagy alkil-szubsztituált vagy gyűrűtag egy heterociklusos csoportban;R5 hidrogénatom, -OR9, -NR42 vagy -SR4 általános képletű csoport, aholR9 hidrogénatom vagy alkilcsoport; R6 hidrogénatom vagy metilcsoport;Y -CONH-, -NH-CO- vagy -CO-piperazin- képletű csoport: és R7 adottesetben szubsztituált mono- vagy biciklusos aromás vagy heterociklusoscsoport - és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, és ezekettartalmazó, elsősorban pszichiátriai betegségek, gasztrointesztinális,kardiovaszkuláris, motoros és endokrin rendellenességek, érspazmus ésszexuális diszfunkció kezelésére alkalmazható gyógyszerkészítményekképezik. Ó

Description

pnl 82580
S. B. G.«l
Szabadalmi Ügyvivői Iroda H-1062 Budapest, Andrássy út 113. Tfelefon: 461-1000, Fax: 461-1099
5-HT antagonista tulajdonságú, gyógyászatilag hasznosíthatá kinolin-vegyületek v f . KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY ncy íc tTo G 7 G G
A találmány tárgyát új 8-amino-kinolin-származékok, az előállításukra szolgáló eljárás, gyógyászati alkalmazásuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények képezik.
A szerotonin (5-hidroxi-triptofán, 5-HT) számos pszichiátri.ai rendellenességgel — ilyenek például, anélkül, hogy ezekre korlátoznánk, a depresszió, általános szorongás, táplálkozási betegségek, dementia, pánikbetegség és alvási zavarok — hozható kapcsolatba. Összefüggést lehet kimutatni ezenfelül a szerotonin és bizonyos gasztrointesztinális rendellenességek, kardiovaszkuláris regulációs zavarok, motoros rendellenességek, endokrin rendellenességek, az érspazmus és a szexuális diszfunkció között. A szerotonin-receptoroknak legalább 14 alfaját ismerjük [lásd Barnes and Sharp: Neuropharmacology 38, 1083-1152 (1999), és az ott megadott hivatkozások], és ezeknek a különböző típusú receptorcsaládoknak köszönhető a szerotonin hatása számos patopszichológiás állapotban. Az 5-HTi receptorcsaládba 5 nagy affinitású, egymással rokon receptor alcsoportot sorolnak, ebbe a családba tartoznak az 5-HT1B és az 5-HTiD típusú receptorok. Ismeretes, hogy potenciálisan az 5-HTi receptorcsalád tagjaival kölcsönhatásra lépő vegyületeknek lehet szerepük az imént említett rendellenességek vagy betegségek terápiájában, és elsősorban az 5-HTib és 5-HTid antagonistáknak tulajdonítanak antidepresszáns és anxiolitikus hatást. Az 5-ΗΤχΒ és 5-HT1D agonisták a migrén kezelésében nyertek alkalmazást.
A találmány tárgyát tehát mindenekelőtt az
(I) általános képletű vegyületek — amely képletben
R1 jelentése a gyűrű bármely helyzetében, mindentől függetlenül hidrogénatom, adott esetben szubsztituált alkil-, adott esetben szubsztituált cikloalkil-, metoxi- vagy metil-tio-csoport, -NHA, -NA2 vagy -NHC(=O)A általános képletű csoport, karbamoilcsoport, -C(=O)NHA vagy -C(=O)NA2 általános képletű csoport, halogénatom, hidroxicsoport, -0A általános képletű csoport vagy ciano- vagy arilcsoport;
A jelentése adott esetben szubsztituált alkil-, adott esetben szubsztituált cikloalkil-, alkenil- vagy adott esetben adott esetben szubsztituált szubsztituált alkinil-csoport;
R2 jelentése az
(iii)
(ív)
általános képletű csoportok valamelyike, amelyekben
R3 jelentése hidrogénatom, adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkil-, adott esetben szubsztituált 2-6 szén atomos alkenil-, adott esetben szubsztituált 2-6 szén
78.711/RAZ atomos alkinil- vagy adott esetben szubsztituált 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy -AOH általános képletű csoport;
n értéke 2, 3 vagy 4; és
P jelentése egy heterociklusos gyűrű;
R4 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R5 jelentése hidrogénatom vagy -OR4, -NR4 2 vagy -SR4 általános képletű csoport;
R6 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
γ jelentése -C(=O)NH- képletű csoport, -C(=O)NA- vagy -C(=O)N(A)általános képletű csoport, -NHC(=O)-, -C(=S)NH-, -CH2NH-,
-C(=O)CH2-, -CH2C(=O)- vagy -C(=0)-piperazin- képletű csoport, -C(=O)R8-, -N(A)C(=0)-, -C(=S)N(A)-, -CH2N (A) - vagy -N (A) CH2általános képletű csoport vagy egy 5-tagú heterociklusból származtatható csoport;
R7 jelentése adott esetben egy vagy több, az -R8-R9 és -R10 általános képletű csoportok közül választható szubsztituenst hordozó mono- vagy biciklusos aromás csoport vagy heterociklusos csoport; ahol az R7 és Y szimbólumokkal jelölt csoportok egymáshoz egyszeres kötéssel vagy kondenzált gyűrűrendszert képezve kapcsolódnak;
R8 jelentése inetilén-, karbonil- vagy szulfonilcsoport, -SO2NHvagy -C(=O)NH- képletű csoport, oxigén- vagy kénatom, szulfinilcsoport vagy egy 5-tagú heterociklusból származtatható csoport, amely az R7 jelentésének megfelelő csoporthoz kondenzált gyűrűrendszert képezve vagy egyszeres kötéssel kap78.711/RAZ csolódik;
R9 jelentése morfolinilcsoport, amely adott esetben legalább egy, az A jelentéseként megadottak közül választható csoporttal szubsztituált, tiomorfolinilcsoport, R11-piperazinil- általános képletü csoport, adott esetben szubsztituált arilcsoport, adott esetben szubsztituált heterociklusos csoport vagy -C(=O)CA általános képletü csoport;
R10 jelentése adott esetben szubsztituált alkil-, adott esetben szubsztituált cikloalkil-, hidroxi-, aril- vagy cianocsoport, halogénatom, karbamoil- vagy metil-tio-csoport, -NHA, -NA2, -NHC(=O)A, -C(=O)NHA, -C(=O)NA2 vagy -0A általános képletü csoport; és
R11 jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, -AOH vagy -SO2A általános képletü csoport, szulfamoilcsoport, -SO2NHA, -SO2NA2, -SO2NHAR9, -C(=O)R9, -alkil-R9 vagy -C(=O)A általános képletü csoport, karbamoilcsoport vagy -C(=O)NHA, -C(=O)NA2 vagy -C(=O)OA általános képletü csoport — képezik.
A szénhidrogén, ahogy ezt a kifejezést itt a leírásban használjuk, bármilyen szerkezetű, csak szén- és hidrogénatomokat tartalmazó, de legfeljebb 14 szénatomos vegyületet jelent, és az ilyen vegyületekből származtatható csoportok a szénhidrogéncsoportok.
Alkilcsoport alatt, akár magában akár más csoportnevek elővagy utótagjaként, itt a leírásban 1-12 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogénekből származtatható csoportot értünk.
Az alkenilcsoport megnevezés itt a leírásban 2-12 szénatomos, legalább egy szén-szén kettős kötést tartalmazó egyenes vagy elága78.711/RAZ zó láncú szénhidrogénekből származtatható csoportot jelent.
Az alkinilcsoport kifejezés jelentése itt a leírásban 2-12 szénatomos, legalább egy szén-szén hármas kötést tartalmazó egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogénekből származtatható csoport.
Cikloalkilcsoport alatt itt a leírásban olyan ciklusos szénhidrogénekből származtatható csoportokat értünk, amelyek legalább 3, de legfeljebb 12 szénatomosak.
A cikloalkenilcsoport értelmezésünk szerint olyan 3-12 szénatomos ciklusos szénhidrogénekből származtatható csoport, amelyben legalább egy szén-szén kettős kötés található.
A cikloalkinilcsoport kifejezés 7-12 szénatomos, legalább egy szén-szén hármas kötést tartalmazó ciklusos szénhidrogénekből származtatható csoportokra vonatkozik.
Az aromás megjelölést itt a leírásban olyan 6-14 szénatomos szénhidrogénekkel kapcsolatban használjuk, amelyek egy vagy több telítetlen gyűrűből állnak, és megfelelő számú delokalizált elektron (például 4n + 2) jelenlétéből adódóan aromás karakterűek.
Az arilcsoport vagy aromás csoport kifejezés tehát vonatkozhat 6 szénatomos monociklusos aromás csoportokra vagy policiklusos, de legfeljebb 14 szénatomos aromás csoportokra.
Az alkiléncsoport kifejezés itt a leírásban olyan két értékű, alkilcsoportból származtatható csoportokra vonatkozik, amelyek két molekularész összekapcsolására szolgálnak.
A heterociklilcsoport vagy heterociklusos csoport megnevezés itt a leírásban olyan ciklusos vegyületekből származtatható, egy- vagy kétértékű csoportot jelent, amely a nitrogén-, oxigénés kénatom közül egymástól függetlenül választható egy vagy több
78.711/RAZ heteroatomot, és összesen legalább 3, de legfeljebb 20 gyűrűtag atomot tartalmaz. A heterociklus lehet telített vagy egy vagy több kettős kötést tartalmazó telítetlen vegyület, és egy vagy több gyűrűből állhat.
Heteroarilcsoportnak azokat az egy- vagy kétértékű heterociklusos csoportokat nevezzük, amelyek aromás karakterűek.
Monociklusos heterociklusos vegyületek például a következők: aziridin, oxirán, tiirán, azetidin, oxetán, tietán, pirrolidin, pirrolin, imidazolidin, pirazolidin, dioxolán, szulfolán, 2,3-dihidro-furán, tetrahidrofurán, tiofán, piperidin, 1,2,3,6-tetrahidro-piridin, piperazin, morfolin, tiomorfolin, pirán, tiopirán, 2,3-dihidro-pirán, tetrahidropirán, 1,4-dihidro-piridin, 1,4-dioxán, 1,3-dioxán, dioxán, homopiperidin, 2,3,4,7-tetrahidro-lH-azepin, homopiperazin, 1,3-dioxepán, 4,7-dihidro-l,3-dioxepin és hexametilén-oxid. A heterociklusos csoportok közé soroljuk továbbá a heteroarilcsoportokat is, így például a piridil-, pirazinil-, pirimidinil-, piridazinil-, tienil-, furil-, pirrolil-, imidazolil-, tiazolil-, oxazolil-, pirazolil-, izotiazolil-, izoxazolil-, 1,2,3-triazolil-, tetrazolil-, 1,2,3-tiadiazolil-, 1,2,3-oxadiazolil-, 1,2,4-triazolil-, 1,2,4-tiadiazolil-, 1,2,4-oxadiazolil-, 1,3,4-triazolil-, 1,3,4-tiadiazolilés 1,3,4-oxadiazolil-csoportot. A policiklusos heterociklusos vegyületek, például indol, indolin, kinolin, tetrahidrokinolin, izokinolin, tetrahidroizokinolin, 1,4-benzodioxán, kumarin, dihidrokumarin, benzofurán, 2,3-dihidro-benzofurán, 1,2-benzizoxazol, benzotiofén, benzoxazol, benzotiazol, benzimidazol, benzotriazol, tioxantin, karbazol, karbolin, akridin, pirolizidin és
78.711/RAZ kinolizidin ugyancsak ebbe a körbe tartoznak.
A fentieken kívül, a heterociklusos vegyületek között vannak még olyanok is, amelyekben a két vagy több gyűrű összekapcsolódása következtében kialakult gyűrűrendszerben egynél több, mindkét gyűrűhöz tartozó kötés, és kettőnél több, mindkét gyűrűhöz tartozó atom található. Ezekre az úgynevezett áthidalt típusú heterociklusos vegyületekre példaként a kinuklidint, a diaza-biciklo[2.2.1]heptánt és a 7-oxa-biciklo[2.2.1]heptánt nevezhetjük meg.
A halogénatom megnevezés vagy a haló szócska itt a leírásban egyaránt jelenthet fluor-, klór-, bróm és jódatomot.
Az alkoxicsoport kifejezés jelentése itt a leírásban -0-R általános képletű csoport, amelyben R egy szénhidrogéncsoportot jelent. Az alkoxicsoportokra példaként többek között a metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, terc-butoxi-, izobutoxi-, ciklopropil-metoxi-, allil-oxi- és propinil-oxi-csoportot nevezhetjük meg.
Az aminocsoport megjelölés az -NRR’ általános képletű csoportokra vonatkozik, ahol R és R' jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy egy szénhidrogéncsoport.
A találmány egyik megvalósításában az A, R1 és R3 szimbólumok egymástól függetlenül olyan alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoportokat jelentenek, amelyek adott esetben szubsztituáltak, és a szubsztituensek a következőkből kerülhetnek ki: halogénatom, nitro-, ciano-, hidroxi-, trifluor-metil-, amino-, karboxi-, karboxamido-, amidino-, karbamoil-, merkapto-, szulfamoil-, 1-4 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil-, 2-4
78.711/RAZ β · · · · · · · · ··*· * · ♦ · · ·* ·· szénatomos alkinil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, 3-6 szénatomos cikloalkenil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkanoil-, 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di(l-4 szénatomos alkil)-amino-, 1-4 szénatomos alkanoil-amino-, di(l-4 szénatomos alkanoil)-amino-, N-(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, N,N-di(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, N-(l-4 szénatomos alkil) -szulfamoil-, N,N-di(l-4 szénatomos alkil)-szulfamoil- (1-4 szénatomos alkil-szulfonil)-amino- és heterociklilcsoport.
A, R1 és R3 egymástól függetlenül jelenthet alkil-, alkenilvagy alkinilcsoportot, amely alkil-, alkenil- és alkinilcsopor-tok egyenes vagy elágazó láncúak és 1-6 szénatomosak lehetnek. Olyan esetben, amikor A, R1 és R3 egymástól függetlenül cikloalkilcsoportot jelent, a cikloalkilcsoport előnyösen 3-6 szénatomos. Az A, R1 és R2 szimbólumok jelentésének megfelelő előnyös alkilcsoportok például a következők: metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil-, ciklopentil-, neopentil- és ciklohexil-csoport. Olyan esetben, amikor R1 jelentése halogénatom, előnyösen fluor-, klór- és brómatom közül választjuk a halogénatomot. A biciklusos gyűrűrendszer 6-helyzetű szubsztituenseként R1 jelentése előnyösen metil-, etil-, etoxi- vagy metoxicsoport, ha viszont R1 a biciklusos gyűrűrendszer 5-helyzetű szubsztituense, R1 előnyösen hidrogénatomot, valamint metil-, etil- vagy metoxicsoportot jelent. A biciklusos gyűrűrendszer 5-helyzetű szubsztituenseként R1 még előnyösebb jelentése hidrogénatom, és 7-helyzetben R1 előnyösen ugyancsak hidrogénatomot jelent.
78.711/RAZ
Különösen fontos vegyületek azok, amelyek képletében R2 jelentése (i) általános képletű csoport. Előnyösen R2 jelentése (i) általános képletű csoport, ahol n értéke 2, és különösen előnyös, ha R2 N-metil-piperazinil-csoportot jelent.
R3 előnyösen hidrogénatomot vagy metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil- vagy terc-butil-csoportot jelent, mindazonáltal R3 különösen előnyös jelentése metilcsoport.
A kiemelkedően fontos vegyületek képletében R4 jelentése hidrogénatom vagy metil-, etil-, propil-, izopropil- vagy [ (trimetil-szilil)-etoxi]-metoxi-csoport, különösen előnyös azonban, ha R4 jelentése metilcsoport.
R6 jelentése előnyösen hidrogénatom.
Az (I) általános képletben Y egy összekötőelemet jelent. Olyan esetben, amikor Y jelentése -C(=O)N(A)- általános képletű csoport, ennek megfelelője előnyösen a -C (=0) N (CH3) - képletű csoport. Y jelenthet azonfelül -C(=0)-piperazin- képletű csoportot is. Ha Y 5-tagú heterociklusból származtatható csoportot jelent, a megfelelő heterociklus például a következőkből kerülhet ki: pirrol, tiofén, furán, imidazol, tiazol, oxazol, pirazol, izotiazol, izoxazol, 1,2,3-triazol, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4-triazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-triazol, 1,3,4-tiadiazol vagy 1,3,4-oxadiazol.
Különösen előnyösen Y jelentése -C(=O)NH- képletű csoport.
R7 jelentése mono- vagy biciklusos aromás vagy heterociklusos vegyületből származtatható csoport, például — anélkül azonban, hogy ezekre korlátoznánk — fenil-, 1- vagy 2-naftil-, 2-, 3- vagy 4-piridil-, 2- vagy 3-tienil-, 2- vagy 3-furil-, 2- vagy 3-pirro78.711/RAZ
lil-z imidazolil-, tiazolil-, oxazolil-, pirazolil-, izotiazolil-, izoxazolil-, 1,2,3-triazolil-, 1,2,3-tiadiazolil-, 1,2, 3-oxadiazolil-, 1,2,4-triazolil-, 1,2,4-tiadiazolil-, 1,2,4-oxadiazolil-, 1,3,4-triazolil-, 1,3,4-tiadiazolil-, 1,3,4-oxadiazolil-, kinolil-, izokinolil-, indolil-, benzotiofenil-, benzofuranil-, benzimidazolil-, benzotiazolil-, benzoxazolil- vagy triazinil-csoport.
általános képletű vegyületből származtatható csoportot, továbbá jelenthet egy
általános képletű vegyületből származtatható csoportot is. Olyan esetben, amikor R7 jelentése (v) vagy (vi) általános képletű vegyületből származtatható csoport, R8 jelenthet egyszeres kémiai kötést kifejező vegyértékvonalat, karbonil-, metilén-, szulfonil- vagy szulfinilcsoportot, kén- vagy oxigénatomot, -(=O)NHvagy -SO2NH- képletű csoportot, valamint egy 5-tagú heterociklusos vegyületből származtatható csoportot, amely az R7 jelentésének megfelelő gyűrűvel kondenzált gyűrűrendszert képez; és R9 jelentése a következőkből kerülhet ki: halogénatom, nitro-, ciano-, hidroxi-, trifluor-metil-, amino-, karboxi-, karbamoil-, merkapto-, szulfamoil-, 1-4 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil-, 2-4 szénatomos alkinil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, 3-6 szénatomos cikloalkenil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos
78.711/RAZ alkanoil-, 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di(l-4 szénatomos alkil)-amino-, 1-4 szénatomos alkanoil-amino-, di(l-4 szénatomos alkanoil)-amino-, N-(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, N,N-di(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-4 szénatomos alkil—szulfonil—, 1—4 szénatomos alkoxi—karbonil—, N— -(1-4 szénatomos alkil)-szulfamoil-, N,N-di(l-4 szénatomos alkil)—szulfamoil- (1—4 szénatomos alkil—szulfonil)—amino— és hetero— ciklilcsoport. Előnyösen R9 jelentése heterociklilcsoport.
Még előnyösebben R9 jelentése piperazinil-, tiomorfolinilvagy morfolinilcsoport, amely legalább egy szénatomján az A jelentéseként megadottak közül választható szubsztituenst hordoz. R8 jelentése a nitrogén-, oxigén- és kénatom közül választható legalább egy heteroatomot tartalmazó heterociklusból származtatható csoport lehet, amely az R7 jelentésének megfelelő gyűrűvel kondenzált gyűrűrendszert képezhet, különösen, ha R7 előnyösen fenilcsoportot jelent. Olyan esetben, amikor R egyszeres kémiai kötést kifejező vegyértékvonalat jelent, R9 előnyös jelentése metoxi- vagy cianocsoport, 5-tagú heterociklil-csoport vagy egy ]Z N—RH (vü) általános képletű csoport.
Olyan esetben, amikor R8 nitrogénatomot tartalmazó 5-tagú heterociklusból származtatható csoportot jelent, amely az R7 jelentésének megfelelő gyűrűvel kondenzált gyűrűrendszert képez, R9 előnyös jelentése -C(=O)A általános képletű csoport, amely a nitrogénatomhoz kapcsolódik. R9 különösen előnyös jelentése pro78.711/RAZ pionilcsoport.
Olyan esetben, amikor R7 jelentése fenilcsoport vagy 6-tagú heterociklusos csoport, R9 az R8 szimbólummal jelölt összekötőelemen keresztül 2-, 3- vagy 4-helyzetben kapcsolódhat a fenilcsoporthoz vagy a 6-tagú heterociklusos csoporthoz. Előnyösen R9 az R8 jelentésének megfelelő összekötőelemen keresztül 3- vagy 4helyzetben kapcsolódik a fenilcsoporthoz vagy a 6-tagú heterociklusos csoporthoz, de kiváltképpen előnyösen R9 az R8 jelentésének megfelelő összekötőelemen keresztül 4-helyzetben kapcsolódik a fenilcsoporthoz vagy a 6-tagú heterociklusos csoporthoz.
R10 jelenthet alkil- vagy cikloalkilcsoportot, amelyek adott esetben egymástól függetlenül hordozhatnak halogénatom, valamint nitro-, ciano-, hidroxi-, trifluor-metil-, amino-, karboxi-, karbamoil-, merkapto-, szulfamoil-, 1-4 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil-, 2-4 szénatomos alkinil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, 3-6 szénatomos cikloalkenil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkanoil-, 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di(l-4 szénatomos alkil)-amino-, 1-4 szénatomos alkanoil-amino-, di(l-4 szénatomos alkanoil)-amino-, N-(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, N,N-di(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, N-(l-4 szénatomos alkil)-szulfamoil-, N,N-di(l-4 szénatomos alkil)-szulfamoil- (1-4 szénatomos alkil-szulfonil)-amino- és heterociklilcsoport közül választható szubsztituenseket. Előnyösen R10 jelentése halogénatom, különösen előnyösen klór- vagy fluoratom, valamint ciano- vagy metoxi78.711/RAZ · ? :
• «·<· · · * »•«4 ·Ο ··* ·* csoport. Amint már jeleztük, ha R10 jelentése halogénatom, a klóratom és a fluoratom előnyösek. Olyan esetben, amikor R7 jelentése fenilcsoport vagy 6-tagú heterociklusos csoport, R10 2-, 3- vagy 4-helyzetben kapcsolódhat a fenilcsoporthoz vagy a 6tagú heterociklusos csoporthoz. Ha R9 az R8 szimbólummal jelölt összekötőelemen keresztül 4-helyzetben kapcsolódik a fenilcsoporthoz vagy a β-tagú heterociklusos csoporthoz, R10 előnyösen 2vagy 3-helyzetű szubsztituenst jelent. Még előnyösebben R10 a fenilcsoporton vagy a 6-tagú heterociklusos csoporton a 3-as helyzetet foglalja el, ha R9 az R8 jelentésének megfelelő összekötőelemen keresztül 4-helyzetben kapcsolódik a fenilcsoporthoz vagy a 6-tagú heterociklusos csoporthoz.
Olyan esetben, amikor R8 jelentése egyszeres kémiai kötést kifejező vegyértékvonal, R9 előnyösen piperazinil-, tiomorfolinil- vagy morfolinil-csoportot jelent, amelyek a szénatomjaik valamelyikéhez kapcsolódó legalább egy -A általános képletű csoportot hordoznak szubsztituensként.
A találmány szerinti vegyületek között lehetnek olyanok, amelyek képletében R8 jelentése egyszeres kémiai kötést kifejező vegyértékvonal, és R9 jelentése R1:1-piperazinil- általános képletű csoport. Olyan esetben, amikor R11 jelentése -SO2A általános képletű csoport, az ennek megfelelő szubsztituens előnyösen metil-szulfonil-, etil-szulfonil-, propil-szulfonil-, izopropil-szulfonil-, butil-szulfonil-, izobutil-szulfonil- vagy (terc-butil)-szulfonil-csoport. Olyan esetben, amikor R11 jelentése -C(=O)A általános képletű csoport, az ennek megfelelő szubsztituens előnyösen egy alkil-karbonil-csoport, még előnyösebben
78.711/RAZ acetil-, propionil-, valeril-, izovaleril-, pivaloil- vagy butirilcsoport. Olyan esetben, amikor R11 jelentése -C(=O)NHA vagy -C(=O)NA2 általános képletű csoport, az ennek megfelelő szubsztituens előnyösen alkil- vagy dialkil-karbamoil-csoport, különösen előnyösen N-etil-karbamoil-, N-ciklohexil-karbamoil- vagy N-ciklopentil-karbamoil-csoport. Olyan esetben, amikor R11 jelentése -C(=O)R9 általános képletű csoport, az ennek megfelelő szubsztituens előnyösen pirrolidinil-karbonil- vagy morfolinil-karbonil-csoport. Olyan esetben, amikor R jelentese -SO2NA2 altalános képletű csoport, az ennek megfelelő szubsztituens előnyösen N,N-dimetil-szulfamoil-csoport, és olyan esetben, amikor R11 jelentése -AOH általános képletű csoport, az ennek megfelelő szubsztituens 2-hidroxi-etil- vagy 3-hidroxi-propionil-csoport. R11 jelenthet azonfelül -C(=0)OC4Hio képletű csoportot is.
A találmány szerinti vegyületeket alkalmazhatjuk szabad bázis formájában, de előállíthatunk a vegyületekből gyógyszerészetileg elfogadható sókat és/vagy gyógyszerészetileg elfogadható hidrátokat is. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói közül példaként említhetjük az ásványi savakkal, így a hidrogén-kloriddal, salétromsavval, foszforsavval, kénsavval, hidrogén-bromiddal, hidrogén-jodiddal, salétromossavval és foszforossavval képzett sókat, de lehetnek a gyógyszerészetileg elfogadható sók szerves savak sói, például alifás mono- vagy dikarbonsavakkal vagy aromás karbonsavakkal képzett sók. A találmány szerinti vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói közül a fontosabbak közé tartoznak a következők: hidroklorid, szulfát, diszulfát, hidrogén-szulfát, hidrogén78.711/RAZ ,, \ * · * * • - » · ·. « · ·*·
-szulfit, nitrát és foszfát.
A találmány további lényeges elemét képezik az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárások. A leírásban közölteknek megfelelő vegyületek nagy részét előállíthatjuk a szerves szintetikus kémiában jól ismert és analóg szerkezetű vegyületek esetében alkalmazott eljárásokat követve. Következésképpen a találmány szerinti vegyületek a szakirodalomból ismert eljárásokkal, ismert kiindulási vegyületekből vagy könnyen szintetizálható köztitermékekből állíthatók elő.
A találmány szerinti vegyületeket, amelyek képletében Y egy savamid összekötőelemet jelent, egy amint és egy sav-hidrokloridot a savamidok előállítására általánosan alkalmazott kapcsolási reakció körülményei között reagáltatva állíthatjuk elő. Olyan esetben, amikor valamely találmány szerinti vegyület előállításához szükséges amin a kereskedelemből nem beszerezhető, ismert eljárásokkal állíthatjuk elő magát az amint is. Például egy (I) általános képletű vegyület szintézisének első lépéseként egy nitrovegyületet, például egy nitro-benzol-származékot redukálhatunk aminná, majd az így kapott amint reagáltatjuk egy sav-hidrokloriddal. A kromanon-származékok szintéziséhez használható sav-hidrokloridok előállítását az 1. reakcióvázlat szemlélteti.
Egy másik eljárásváltozat szerint a kromanon-2-karbonsavat savkloriddá alakíthatjuk át, és a savkloridot reagáltathatjuk a megfelelő aminnal, amint azt a 2. reakcióvázlat mutatja. A további funkciós csoportokat illetően, a korlátozás szándéka nélkül, szemléltetésképpen az O-dezalkilezést és az N-dezalkilezést mutatjuk be a 3. reakcióvázlatban.
78.711/RAZ
1. reakcióvázlat
A találmány szerinti vegyületek szintéziséhez használható kromanon-2-karbonsavak előállítása
R' = CH,, C,HZ O
Hal = Cl, Br (R1^ = -OCH3, F, CH3. Cl, OEt, H.
NaOH
o
Hal O
vagy prekurzor aminok (ii) esetben vagy (iii) R2 szerkezeti változatai
HCI/H2O
78.711/RAZ
4. « *·»· **
- w W * J Λ- S? ’ Υ '·· VJ
2. reakcióvázlat
Savamidok szintézise savklorid köztiterméken keresztül
A képletekben R1, R3, R7, n és q jelentése az előzőekben megadottakkal azonos.
78.711/RAZ
3. reakcióvázlat
Funkciós csoportok átalakítása a találmány szerinti vegyületek molekuláiban; N- és O-dezalkilezés
BBr3
85%
CH3 (86. példa)
A találmány szerinti kinolin- és kinolonszármazékokat hasonló módon, az 1-3. reakcióvázlatokban, a kromanon-2-karboxamidok szintézisével kapcsolatban bemutatott eljárást követve állíthatjuk elő. A kinolin- és kinolonszármazékokra vonatkozóan a szintézis menetét teljes egészében a 4. reakcióvázlat szemlélteti.
4. reakcióvázlat
A találmány szerinti kinolon- és kinolinszármazékok szintézise
78.711/RAZ
Br
MeO
metanol forralás
OMe (R1
OH
O (R1),
OMe
LiOH THF/MeOH/H2O
OMe amin, Pd
O (R1)q (R),
R'
OMe
OMe
O
Br
NaH
CH3I
OMe (R
R amin TBTU HOBt
NHAr
O
R'
Cl (R1),
Cl oxalil-klorid (R\
OH
LiOH
THF/MeOH/H2O
Cl
NHAr ---amin melegítés, Br
413,7 kPa (60 psi)
1) amin
amin, Pd
NHAr
O (R1)<
NHAr
O (R
NHAr amm, Pd (R
Q/^Si(CH3)3 (R),
NaH
NHAr {[2-(trimetil-szilil)-etoxi]O -metil}-klorid amin TBTU HOBt
NHAr
A szerves kémiában jártas szakember számára könnyen belátha78.711/RAZ tó, hogy a találmány szerinti vegyületek közül egyesek aszimmetrikusan szubsztituált szén- és/vagy kénatomot tartalmaznak, következésképpen ezek a vegyületek optikailag aktív és racém formában vagy ezek elegyeiként létezhetnek és állíthatók elő. A vegyületek némelyike esetében a polimorfizmus jelenségével találjuk szemben magunkat, ezért magától értetődő, hogy a találmány egyaránt vonatkozik a vegyületek mindazon racém, optikailag aktív, polimorf és sztereoizomer formáira vagy az ilyen módosulatok keverékeire, amelyek tulajdonságaiknál fogva a később tárgyalandó betegségek kezelésében hasznosíthatók. Az optikailag aktív vegyületek előállítása jól ismert a szerves preparatív kémiában, itt csak példaként említünk a lehetséges eljárások közül néhányat: a racém formák szétválasztása izomerekre kristályosítással; optikailag kiindulási vegyületekből királis szintézis; vagy királis álló fázis alkalmazásával kromatográfiás elválasztás. Ugyancsak jól ismertek azok a módszerek, amelyekkel megállapítható, hogy a vegyületek mennyire hatásosak a felsorolt betegségek kezelésében.
Az (I) általános képletű vegyületekről megállapítottuk, hogy 5-HTib és 5-HTid antagonista hatásúak, következésképpen az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik bizonyos betegségek, így depresszió, generalizált szorongás, táplálkozási betegségek, dementia, pánikbetegség, alvási zavarok, g^sztrointesztinális rendellenességek, motoros zavarok, endokrin rendellenességek, érspazmus vagy szexuális diszfunkció kezelésére szolgáló eljárásokban hasznosíthatók. Ezeknek a betegségeknek és rendellenességeknek a kezelése abból áll, hogy 78.711/RAZ melegvérű állatok, előnyösen emlősök ilyen kezelést igénylő egyedeinek, illetve még előnyösebben ilyen kezelést igénylő embernek egy (I) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója hatásos mennyiségét adjuk be.
A találmány további tárgyát képezik az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik melegvérű állatok, előnyösen emlősök, még előnyösebben ember bizonyos betegségei, így depresszió, generalizált szorongás, táplálkozási betegségek, dementia, pánikbetegség, alvási zavarok, gasztrointesztinális rendellenességek, motoros zavarok, endokrin rendellenességek, érspazmus vagy szexuális diszfunkció kezelésében való alkalmazásra.
A találmány még további tárgya eljárás bizonyos betegségekben — ide sorolhatók például a következők: depresszió, generalizált szorongás, táplálkozási betegségek, dementia, pánikbetegség, alvási zavarok, gasztrointesztinális rendellenességek, motoros zavarok, endokrin rendellenességek, érspazmus és szexuális diszfunkció — szenvedő melegvérű állatok, előnyösen emlősök, még előnyösebben ember kezelésére, ami abból áll, hogy ilyen kezelést igénylő egyednek egy (I) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója hatásos mennyiségét adjuk be.
A találmány tárgyát képezi továbbá az (I) általános képletű vegyületek alkalmazása melegvérű állatok, előnyösen emlősök, még előnyösebben ember bizonyos betegségei, így depresszió, generalizált szorongás, táplálkozási betegségek, dementia, pánikbetegség, alvási zavarok, gasztrointesztinális rendellenességek, motoros zavarok, endokrin rendellenességek, érspazmus vagy szexuális disz78.711/RAZ funkció kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány tárgyát képezik ezenfelül az imént felsorolt betegségek kezelésére megfelelő gyógyszerkészítmények, amikor is a kezelés abból áll, hogy ilyen betegségekben szenvedő melegvérű állatoknak egy (I) általános képletü vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója hatásos mennyiségét adjuk be.
A találmány még további tárgyát képezik a gyógyszerkészítmények, amelyek a találmány szerinti (I) általános képletü vegyületeket vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóikat gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval kombinált formában tartalmazzák. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként előnyös (I) általános képletü vegyületek azonosak a fentebb már bemutatottakkal .
A találmány szerinti vegyületek közül a leírásban megnevezettek mindegyike a később ismertetendő receptorkötődési vizsgálatban hozzávetőleg 10 μΜ vagy annál kisebb kötődési affinitást (mért Ki-értékek) mutat. A találmány szerinti vegyületek előnyös tulajdonságai közül különös figyelmet érdemel, miszerint azonfelül, hogy 5-HTib antagonista hatásúak, ami azzal bizonyítható, hogy tengerimalacokban visszafordítják az 5-HTiB agonisták által kiváltott hipotermiát, orálisan is hatásosak. A későbbi 1., 10., 11., 31., 32., 34., 44., 55., 56., 57., 71. és 72. példákban megadott szerkezetű vegyületek 5-HTiB antagonista hatást mutatnak a 0,006 mg/kg és 5,5 mg/kg közötti dózistartományban. Az itt ismertetett vegyületeket aktívnak találtuk továbbá az antidepresszáns és anxiolitikus hatás vizsgálatára alkalmazott, learned helplessness néven ismert (kondicionált tehetetlenség) teszt78.711/RAZ ben. Ebben a vizsgálatban a 31., 44., 71. és 72. példák szerinti vegyületek bizonyultak hatásosnak. Mindezeken túlmenően a vegyületek maximális intrinzik aktivitását (IA) is vizsgáltuk, és a később ismertetendő GTPyS tesztben az IA-értékekre negatív 50%tól pozitív 150%-ig terjedő mérési eredményeket kaptunk, ami arra utal, hogy a vegyületekkel szemben megnyilvánuló reakció felöleli az agonizmustól (alacsony százalékos értékek) az antagonizmusig (magas százalékos értékek) terjedő tartományt.
A találmány szerinti vegyületeket megfelelő orális gyógyszerkészítmények, például tabletta, pasztilla, kemény és lágy kapszula, vizes oldat, valamint olajos oldat, emulzió és szuszpenzió formájában juttathatjuk a szervezetbe. A vegyületeket azonfelül alkalmazhatjuk helyileg is, például krém, kenőcs, zselé, spray, vizes oldat, valamint olajos oldat, emulzió vagy szuszpenzió formájában. A találmány szerinti vegyületekből előállíthatunk nazális alkalmazásra megfelelő gyógyszerformákat is, például orrsprayt, orrcseppet vagy száraz port. Kúp formájában vaginálisan vagy rektálisan alkalmazhatók a találmány szerinti vegyületek. A lehetséges alkalmazási módok között a találmány szerinti vegyületek parenterális beadásáról is beszélhetünk, ez például intravénás, intravezikuláris, szubkután vagy intramuszkuláris injekció vagy infúzió formájában történhet. Még további lehetőség a találmány szerinti vegyületek beadására a belélegeztetés, például nagyon finom eloszlású por formájában. Végül a transzdermális és szublinguális alkalmazási módokat, mint a találmány szerinti vegyületek beadásának egyik lehetőségét szintén említenünk kell.
78.711/RAZ
A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket a gyógyszerészeiben jól ismert, hagyományos eljárásokkal, jól ismert gyógyszerészeti vivőanyagok, hígítók és más segédanyagok felhasználásával állíthatjuk elő. Az orális beadásra szánt készítmények tartalmazhatnak például egy vagy több színezőanyagot, édesítőszert, ízjavító adalékot és/vagy tartósítószert.
A hatóanyag mennyisége, amelyet egy vagy több gyógyszerészeti segédanyaggal kombinálva egységnyi dózisnak megfelelő gyógyszerformává formulálunk, szükségképpen változó lehet a kezelendő egyedtől és az alkalmazás módjától függően. Azonfelül, amint az a gyógyszerészeiben általános alapelvként elfogadott, az (I) általános képletü vegyületek terápiás vagy profilaktikus célú alkalmazása során a dózisok nagyságát befolyásolhatja természetesen a kezelendő állapot súlyossága, az állat vagy a páciens kora és neme, továbbá a beadás módja. Számos különböző vizsgálati módszert és in vivo tesztet ismerünk, amelyekkel meghatározhatjuk a vegyületek alkalmazhatóságát a már korábban felsorolt betegségek esetében, illetve hogy megállapítsuk a vegyületek specifikus 5-HTib és 5-HTid agonista vagy antagonista tulajdonságait.
A vegyületek hasznosíthatóságát például a depresszió kezelésében, tengeri malacokon, a már említett learned helplessness néven ismert, kondicionált tehetetlenségi teszt segítségével állapíthatjuk meg, az így kapott eredmények ugyanis jó korrelációt mutatnak az emberen jelentkező antidepresszáns hatással. A vizsgálat menete a következő:
darab, 350-425 g tömegű hím Hartley tengerimalacot korlátlan táplálékfogyasztást engedve, 12 órás ciklusokban váltako
78.711/RAZ zóan sötét és megvilágított helyiségben tartunk. Az állatok előkészítése két szakaszból áll, egy úgynevezett indukciós fázisból és az elkerülés! tréning fázisból. Az indukciós fázisban a tengerimalacokat szabványos, 20 cm hosszú, 16 cm széles és 21 cm magas, úgynevezett shuttle-ketrecekben helyezzük el, amelyeknek a padlózata fém ráccsal van ellátva. Ebbe a fémrácsba 1 órán át, 90 másodpercenként 10 másodpercig 1,25 mA erősségű áramot vezetünk, és az állatoknak nincs lehetőségük menekülni vagy elkerülni az áramütést. Az indukciós fázisban történő kondicionálást két egymást követő napon végezzük.
Az elkerülés! tréning fázisban az állatokat szintén a már említetthez hasonló, de nem ugyanazokban a shuttle-ketrecekben helyezzük el, mint az indukciós fázisban. Ezek a ketrecek két részre vannak osztva, a két részt középen egy ív köti össze, amelyen keresztül az állatok a ketrec egyik feléből a másik felébe mehetnek át. A szabványos eljárás szerint az elkerülés! tréning során feltételes reflex kiváltására alkalmas inger, 10 másodpercig tartó hangjelzés, és egy lámpa kigyulladása a ketrecnek abban a felében, ahol a tengerimalac tartózkodik, figyelmezteti az állatokat arra, hogy a ketrec padlózatába hamarosan elektromos áramot vezetünk. Az 5 másodpercig tartó áramütés a figyelmeztető fény- és hangjelzés kezdete után 5 másodperc elteltével éri az állatokat, de csak akkor, ha a ketrecnek abban a felében maradnak, ahol az jelzés kezdetén éppen tartózkodtak. A kísérleti periódus végére azonban az állatok megtanulják, hogy ha a középen elhelyezett íven keresztül, az áramütés kezdete előtt átmennek a ketrec másik felébe, elkerülhetik az áramütést
78.711/RAZ (elkerülés! válasz). Olyan esetben, amikor az 5 másodpercig tartó áramütés már kezdetét vette, az állatok azzal, hogy átmennek a ketrec ellentétes felébe, leállíthatják az áram bevezetését (menekülési válasz). Az indukciós fázisban kondicionált tehetetlenségi viselkedés megfordulása a kísérleti állatokban jó korrelációt mutat a vegyületek antidepresszáns hatásával.
A 45 perc időtartamú elkerülés! tréninget 48 órával az utolsó indukciós fázis befejezése után kezdjük, és két egymást követő napon folytatjuk. A 70 állatot ezután 11-12 tengerimalacból álló csoportokba osztjuk, és a csoportokat 1-től 6-ig számozzuk. Az egyes csoportok rendeltetése a következő:
1. Indukciós fázis nélküli állatok. Ezeket szintén a shuttle-ketrecekbe helyezzük az adott időben, azonban nem kapnak elkerülhetetlen áramütéseket. Az állatok ezt követően részt vesznek az elkerülés! tréningben, és hatóanyag nélküli vivőanyagot kapnak.
2. Indukciós fázisban részt vett, de csak vivőanyaggal kezelt kontrollcsoport.
3. 17,8 mg/kg imipraminnal kezelt csoport.
4. 0,3 mg/kg kísérleti anyaggal kezelt csoport.
5. 1 mg/kg kísérleti anyaggal kezelt csoport.
6. 5 mg/kg kísérleti anyaggal kezelt csoport.
A 2-6. csoportokba tartozó állatok az indukciós fázisban és az elkerülés! tréning fázisban egyaránt részt vesznek. A hatóanyagot injekció formájában, közvetlenül az indukciós fázist követően, és 1 órával az elkerülés! tréning megkezdése előtt kapják az állatok. A második injekciót 7-8 órával az első után ad78.711/RAZ juk az állatoknak, amelyek 5 nap alatt összesen 9 injekciót kapnak. Az utolsó elkerülés! tréning periódust követően nem kapnak injekciót az állatok.
A találmány szerinti vegyületeket a testtömegre számítva 1 ml/kg térfogatban adhatjuk be. Az imipramint kétszer desztillált vízben oldjuk fel. A találmány szerinti vegyületeket kétszer desztillált vízben oldjuk fel, és néhány csepp tej sav hozzáadásával az oldat pH-ját 5,5-re állítjuk. A vivőanyagos kontrollkísérlet esetében a kétszer desztillált víz pH-ját tejsavval ugyanarra a pH-értékre állítjuk be, mint a kezelt csoportok esetében.
A primer függő változó a menekülési hiba az elkerülési tréning alatt. Az összes kezelés hatásának kiértékelésére kétutas variancia-analízist (ANOVA) alkalmazunk, és Dunn-féle post hoc analízissel történik a vivőanyaggal kezelt csoport és a hatóanyaggal kezelt csoport összehasonlítása. Az indukciós fázis nélküli csoport arra szolgál, hogy a vivőanyaggal kezelt kontrollcsoporttal összevetve megállapítsuk, milyen mértékig rögzült a tanult tehetetlenség.
Egy másik eljárás a találmány szerinti vegyületek hasznosíthatóságának megállapítására, a vegyületek in vivo aktivitásának meghatározása a tengerimalac hipotermia tesztben [lásd J. Med. Chem. 41, 1218-1235 (1998)]. Az 5-HTiB-receptorokhoz kötődő vegyületekről ismert, hogy bizonyos, az előzőekben már ismertetett betegségek, így depresszió, generalizált szorongás, táplálkozási betegségek, dementia, pánikbetegség, alvási zavarok, gasztrointesztinális rendellenességek, motoros zavarok, endokrin rendellenességek, érspazmus vagy szexuális diszfunkció kezelésére használhatók. 78.711/RAZ
Anélkül, hogy bármiféle elmélethez ragaszkodnánk ezzel kapcsolatban, úgy gondoljuk, hogy az idegvégződéseken található 5-HTiB-receptorok szabályozzák a szinapszisokban szabaddá váló szerotonin mennyiségét. Kimutatható, hogy az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik képesek 5-HTib antagonista hatást kifejteni, és blokkolják az agonisták által indukált hipotermiás hatást, (5-HTiB agonisták beadását követően 0,5-1,5 óra múlva mintegy 2 °C testhőmérséklet-csökkenés figyelhető meg). Ez a módszer alkalmas annak megállapítására, hogy az új vegyületek hatásos antagonistaként viselkednek-e az 5-HTiB-receptorokhoz való kötődéskor. A vizsgálat menete a következő:
Egy flexibilis szondába távhőmérőt helyezünk el, és a használaton kívüli szonda végét egy kémcsőben valamilyen kenőanyagba merítjük. Az alaphőmérsékletet úgy mérjük, hogy a szondát behelyezzük a végbélbe, és várunk, amíg a kijelzett hőmérsékleti érték stabilizálódik, ez általában 20-60 másodperc alatt következik be. Az alaphőmérsékletet megmérjük kísérleti anyag beadása előtt, így állapítjuk meg az állatok testhőmérsékletét, amely a kísérlet során kiindulási alapként szolgál. A tengerimalacokat ezután intraperitoneálisan vagy szubkután a kísérleti anyagokkal, vagyis a feltételezett 5-HTiB antagonista hatású vegyületekkel kezeljük. Rendszerint 30 perccel az antagonista hatású vegyület beadását követően, a bor alá fecskendezve kapják az állatok az agonistát, majd 30, 60 és 90 perc elteltével megmérjük a hőmérsékletet. Néhány esetben, amikor a vizsgálat célja, hogy az antagonista hatás időbeli lefutását tanulmányozzuk, akár 12 óra is lehet az antagonista és az agonista beadása között eltelt
78.711/RAZ idő. A hatóanyagokat szubkután vagy intraperitoneális injekcióként, illetve egy flexibilis műanyag gyomorszondán vagy saválló acélból készült gyomorszondán keresztül, orálisan adhatjuk be az állatoknak. Az állatokat, azonfelül, hogy mérjük a testhőmérsékletet, a hatóanyag beadását követően egész nap megfigyelés alatt tarthatjuk, hogy megállapítsuk az esetleges nem várt toxikus hatásokat. A testhőmérsékletet minden egyes tengerimalac esetében, minden egyes időpontban külön feljegyezzük, majd a dózist, valamint az időt változónak tekintve, az adatokat variencia-analízissel értékeljük. Amennyiben szignifikáns kétutas kölcsönhatást lehet kimutatni (p<0,05), Dunett-próba alkalmazásával összehasonlítjuk a hatóanyaggal történt kezelés hatását akár a fiziológiás nátrium-klorid-oldattal, akár a hipotermiás hatóanyaggal végzett kezelés hatásával.
A vizsgálathoz hím Dunkin-Hartley tengerimalacokat használunk, egy ketrecbe legfeljebb 3 állatot helyezünk el. A kísérleti állatokat öttagú csoportokba soroljuk. A laboratóriumi tartózkodás alatt az állatok táplálékot és vizet korlátlanul fogyaszthatnak. A kezeléseket szubkután (s.c.), intraperitoneáli-san (i.p.) és orálisan (p.o.) végezzük. A maximális dózisok (térfogat): 2 ml/kg s.c. vagy i.p., és 5 ml/kg p.o., naponta háromszor.
Ez az eljárás szolgálhat elsődleges in vivo szűrővizsgálatként annak megállapítására, hogy mely vegyületek bírnak affinitással az 5-HTiB-receptorokhoz, továbbá hogy a vegyületek közül melyek antagonista hatásúak. Minden egyes kísérletsorozatot dózisszintenként 5-5 állatból álló csoportokkal hajtunk végre. Ezek közül egy csoport a kontrollcsoport, amelyben az állatok az agonista beadása előtt csak vivőanyagot kapnak, tehát ebben a
78.711/RAZ csoportban a hipotermia változatlanul megfigyelhető. A többi csoportba sorolt állatokat különböző dózisban antagonistával kezeljük az agonista beadása előtt, azonban egyidejűleg legfeljebb 5 csoporttal végezzük a vizsgálatot. Ahhoz, hogy dózisfüggőséget állapíthassunk meg, vagyis megállapítsuk a hatásosságot, minden egyes vegyület esetében 4-6 dózisszinten kell elvégezni a vizsgálatot, így vegyületenként mintegy 25-35 állatra van szükségünk. A kapott eredmények alapján azután dózis-hatás görbéket szerkesztünk, és meghatározzuk az EDso-értékeket. A találmány szerinti vegyületek ED50-értékei a 0,006 mg/kg és 5,5 mg/kg közötti tartományba esnek.
További, például a találmány szerinti vegyületeknek 5-HTiBés 5-HTid-receptorokkal szemben mutatott kötődési affinitásának meghatározására szolgáló vizsgálatokat írtak le a szakirodalomban [lásd J. Med. Chem. 41, 1218-1235, 1228 (1998); és J. Med. Chem. 42, 4981-5001 (1999)]. Ezeket a vizsgálatokat némi módosítással végeztük, a következőképpen:
Stabilan transzfektált, 5-HTiB- és 5-HTiD-receptorokat expreszszáló kínaihörcsög-petefészek (CHO) sejtvonalból származó, lefagyasztott membránpreparátumot gyorsan felengedünk, rövid ideig örvénymozgású keverővei (vortex) keverünk, majd mérési puffer-oldattal [az összetétele: 50 mM Tris-hidroklorid, 4 mM magnézium-klorid, 4 mM kalcium-klorid és 1 mM etilén-diamin-tetraecetsav; a pH nátrium-hidroxiddal 7,4-re állítva] meghígítunk. A végső fehérjekoncentráció az 5-HTiB szempontjából 0,185 mg/ml, az 5-HT1D membránok tekintetében pedig 0,4 mg/ml. A vegyületek értékelése úgynevezett kompetitív kötődési vizsgálat alapján történik, radioligandként a [3H]GR125743 jelű vegyületet
78.711/RAZ (Amersham) használjuk. A radioligand koncentrációja mindkét mérés esetén 0,27 nM. A [3H]GR125743 Kd-értéke 0,15 nM és 0,25 nM között változhat. A vizsgálatot az 5-HT1B és 5-HTiD vonatkozásában párhuzamosan, minden egyes vegyületre egy-egy külön 96 kísérleti helyes titrálótálcát számítva végezzük. A vegyületek 10 mM koncentrációjú dimetil-szulfoxidos törzsoldatait sorozatosan hígítjuk, így 10 különböző, 1 μΜ-tól 4 pM-ig terjedő végső koncentráció mellett végezzük el a méréseket. Az inkubációs elegyeket, amelyek végső térfogata 1 ml, a 96 kísérleti helyes, mély lyukú titrálótálcán állítjuk össze, minden egyes adatra vonatkozóan 4 párhuzamos kísérletet végzünk. A nemspecifikus kötődés vizsgálata esetén a reakcióelegy a következőkből áll: 10 μΐ vegyület; 100 μΐ membrán, 100 μΐ [3H] GR125743; és 790 μΐ mérési pufferoldat. A specifikus kötődés meghatározásánál 10 μΜ metiotepin van jelen az elegyben. A titrálótálcát 5 percig rázatjuk, utána 55 percig inkubáljuk, majd az elegyeket 2 óra hosszáig poli(etilén-imin)nel előkezelt Beckman GF/B szűrőkön, egy Packard Filtermat 196 berendezést használva megszűrjük. A szűrőket kétszer 1 ml jéghideg mosópuffer-oldattal [5 mM Tris-hidroklorid, nátriumhidroxiddal a pH 7,4-re állítva] mossuk. A szűrőket megszárítjuk, minden egyes lyuk tartalmához 35 μΐ Miroscint20 szcintillátort adunk, azután egy Packard TopCount készülékben megmérjük a radioaktivitásukat, amelyet cpm egységekben fejezünk ki. A Kiértékeket minden egyes vegyületre vonatkozóan a GraphPad Prism grafikus és analitikus szoftvercsomagot alkalmazva számítjuk ki, és a vegyületeket a hatásosságuknak megfelelő sorrend, valamint az 5-HT1B-receptorok-ra az 5-HTiD-receptorok ellenében kapott szelektivitásuk alapján rangsoroljuk.
78.711/RAZ
Egy másik módszert alkalmazva, a találmány szerinti vegyületek affinitását az 5-HT1B _ és 5-HT1D-receptorokhoz tengerimalacokból izolált kortikális membránon határozhatjuk meg. A mérési eljárást részletesen leírták a szakirodalomban [lásd Roberts et al.: Br. J. Pharmacol 117, 384-388 (1996)], ezért itt csak hivatkozásként szerepel. Az eljárás menete a következő:
Tengerimalacok fejét elválasztjuk a testüktől, az agyakból a kéregállományt kimetsszük, mérjük, egy Ultra-Turrax készüléket használva, 7,7 pH-jú 5 mM Tris-hidroklorid pufferoldattal homogenizáljuk, majd a homogenizátumot 5 °C-on, 10 percig, 4000 g-vel centrifugáljuk. A kiülepedett részeket ismét felszuszpendáljuk, utána a szuszpenziót újból centrifugáljuk, végül a pelletet 0,32 M szacharózoldatban szuszpendáljuk fel, 0,5 g eredeti nedves tömegre 1 ml szacharózoldatot számítva, és a preparátumot -70 °C-on tároljuk. A radioligand-kötődési teszt első lépéseként telítési vizsgálatot végzünk a [3H]GR125743 jelű vegyülettel. Két párhuzamos kísérletben csövenként 3-4 mg membránpreparátumot adunk 5 ml pufferoldathoz [50 mM Tris, 4 mM kalcium-klorid, 4 mM magnézium-klorid, 1 mM etilén-diamin-tetraecetsav; pH =7,7] és a radioligand 0,012 nM és 2 nM közötti tartományba eső 10-12 koncentrációjával végezzük el a mérést. A nemspecifikus kötődést 10 mM metiotepin jelenlétében állapítjuk meg. A kompetíciós kísérlethez csövenként 4-8 mg membránpreparátumot használunk, a radioligand koncentrációja 0,2 nM, a vizsgálandó vegyületet pedig 10-12 különböző koncentrációban adjuk az elegyhez. A méréshez 2-4 óra hosszáig 30 °C-on folytatjuk az inkubálást, és úgy állítjuk le a kísérletet, hogy egy Brandel-féle berendezést használva, az elegyet 0,1% poli(etilén-imin)-nel előkezelt Whatman GF/B szűrőn
78.711/RAZ
gyorsan megszűrjük. A mosópufferoldathoz 0,1% marha-szérumalbumint adunk, hogy csökkentsük a nemspecifikus kötődést. A kísérleti adatokat a LIGAND iteratív nemlineáris görbeillesztési program alkalmazásával értékeljük. A telítési vizsgálat során kapott Kd-értékeket használjuk a Ki-értékek kiszámításához, ami szintén a LIGAND program segítségével történik. A [3H]GR125743 Kd-értéke 46±4 pM, a Bmax 4,9±0,2 pmol/g (w/w).
A GTPyS-kötődési vizsgálat szolgálhat annak eldöntésére, hogy egy vegyület az 5-HTib, illetve 5-HTid tekintetében agonista vagy antagonista hatású. Az egyik módszer szerint [lásd például S. Lazareno: Methods in Molecular Biology 106, 231-245 (1999)] az agonista-stimulált GTP-kötődést mérjük. A humán 5-HTiB-receptort stabilan expresszáló CHO sejtvonalat beszerezhetjük például az Unisyn-tol (Hopkinton, MA) . A lefagyasztott membránokat felengedjük, kis ideig ultrahanggal kezeljük, azután mérési pufferoldattal [20 mM HEPES, 100 mM nátrium-klorid, 1 mM magnézium-klorid, 1 μΜ GDP, a pH nátrium-hidroxiddal 7,4-re állítva] 167 μg/ml· koncentrációra hígítjuk. A hígított membránpreparátumot egy Polytron készülékkel kis ideig homogenizáljuk, majd a felhasználás előtt szobahőmérsékleten legalább 15 percet hagyunk arra, hogy beálljon az egyensúly. A vizsgálandó anyagból pufferoldattal 10 μΜ és 1 pM közötti végső koncentrációnak megfelelő hígítási sorozatot készítünk, ezek közül egyesekhez a dimetil-szulfoxidos 10 nM törzsoldatból 100 nM végső koncentrációnak megfelelő mennyiségű szerotonint (5-HT) adunk. Az inkubációs elegyeket, 4 párhuzamos kísérletet számítva, egy 96 kísérleti helyes, mély lyukú titrálótácán állítjuk össze, ehhez bemérünk 180 μΐ membránpreparátumot (30 mg fehérje) és hozzáadjuk a vizs78.711/RAZ gálandó vegyület oldatát (40 μΐ), amely vagy tartalmaz szerotonint is, vagy nem. Szobahőmérsékleten 15 percig inkubáljuk az elegyeket, majd 20 μΐ [35S]GTPyS (NEN; 100 pM végső koncentráció) hozzáadásával elindítjuk a kísérletet. Az elegyeket 2 percig rázatjuk, utána 28 percen át szobahőmérsékleten inkubáljuk, végül egy megfelelő 96 kísérleti helyes Packard sejtharvesztert használva, Beckman GF/B üvegszálas szűrőn megszűrjük. A szűrőket négyszer 1 ml jéghideg vízzel mossuk, utána a szűrőtálcát névlegesen megszárítjuk, és minden egyes lyukba 30 μΐ szcintillációs koktélt (MicroScint 40, Packard) pipettázunk. A radioaktivitást egy Topcount Scintillation Counter (Packard) készülékben mérjük, és cpm egységekben fejezzük ki. A [35S] GTPyS-kötődés maximális stimulációját 100 nM szerotonin jelenlétében határozzuk meg, míg a [35S] GTPyS-kötődés alapértékének megállapításához olyan elegyet használunk, amely csak pufferoldatot tartalmaz. Az eredményeket IC5o-érték formájában adjuk meg, ez megfelel annak a koncentrációnak, amelynél a 100 nM szerotonin jelenlétében mért értéknek 50%-át kapjuk. Egy vegyület maximális intrinzik aktivitását úgy határozhatjuk meg, hogy a maximális 5-HT-indukált stimuláció százalékában adjuk meg azt az értéket, amelyet szerotonin távollétében a vegyület 10 μΜ koncentrációjával kapunk. Minden méréshez a vizsgálandó vegyület hozzáadása nélkül felvesszük 1 μΜ és 1 pM közötti koncentrációtartományban az 5-HT koncentráció-hatás görbét (inter-assay standard), és ennek alapján állapítjuk meg az ECso-értékeket.
A találmány szerinti előnyös vegyületeket — anélkül, hogy ezek körét ezzel korlátozni szándékoznánk — a következő oldalakon, az 1. táblázatban soroljuk fel.
78.711/RAZ
1. táblázat
Példa száma Szerkezeti képlet Név
1 A0 ° XX-s o o N 8- (4-Metil-piperazin-l- -il)-N-(4-morfolino- -fenil)-4-oxo-4H-kromén- -2-karboxamid
2 ~zCyz~O O \=O °\ Q 8- (4-Metil-piperazin-l- -il)-2-{[4-(2-metoxi- -fenil)-piperazin-l-il]- -karbonil}-kromén-4-on
3 o Q \=o o=Z o X X— 2-{[4-(l-Acetil-2,3- -dihidro-lH-indol-6-il)- -piperazin-l-il]- -karbonil}-8-(4-metil- -piperazin-l-il)-kromén- -4-on
4 /Cl 0 I 1Γ ΑγΟ 9 ’ 2-Klór-5-[4-{[8-(4- -metil-piperazin-l-il)-4- -oxo-4H-kromén-2-il]- -karbonil}-piperazin-1- -il]-benzonitril
5 _z3z^ o \=o ° \ o 8-(4-Metil-piperazin-l-il)-2-{[-4-(4-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-karbonil}-kromén-4-on
78.711/RAZ
6 o \=o ° \ z Z=( 1 \ Z N-[5-(2-Furil)-1H-pirazol-3-il]-8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-4H-kromén-2-karboxamid
7 —Z^ \z—X \ o \=o ° \ z Π N-[4-(1-Imidazolil)-fenil]-8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-4H-kromén-2-karboxamid
8 —\~—c o Vo ° \ z Cl z' 8-(4-Metil-piperazin-l-il)-4-oxo-N-[4-(1,2,3- -tiadiazol-5-il)-fenil]-4H-kromén-2-karboxamid
9 Oil n jO <> 0 π \T zn /N. 0 % 8-(4-Metil-piperazin-l-il)-4-oxo-N-[4-(1,2,3-tiadiazol-5-il)-benzil]-4H-kromén-2-karboxamid
10 OcCn^ XfQ., C) cv ϊ Y N-[4-(4-Acetil-piperazin-1-il)-fenil]-8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-4H-kromén-2-karboxamid
11 0 9X\NxQ C) O. / N X 1 ο o 8-(4-Metil-piperazin-l- -il)- N-{4-[4-(metil- -szulfonil)-piperazin-1- -il]-fenil}-4-OXO-4H- -kromén-2-karboxamid
78.711/RAZ ··· *'··♦ -·**, * .. ” *· w * V * * ·'’
12 —-—c o \=o ° \ z Q 8- (4-Metil-piperazin-l- -il)-N-(2-metoxi-4- -morfolino-fenil)-4-oxo- -4H-kromén-2-karboxamid
13 UxA, A ,CI ι° 1Γ JAY o o Y A N- (3-Klór-4-morfolino- -fenil)-8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-4H-kromén-2-karboxamid
14 /—-W o ~z. \=o o=/ o -Z\ yZ-- 8-(4-Metil-piperazin- -1-il)-4-oxo-N- - (4-tiomorfolino-fenil) - -4H-kromén-2-karboxamid
15 Ο^χν0^ (Ί V > %o N-(2,5-Dietoxi-4- -morfolino-fenil)-8- - (4-metil-piperazin-l- -il)-4-oxo-4H-kromén-2- -karboxamid
16 —\2—c# o \=o °\ z o—' z N- [4-(ciano-metil)-fenil]-8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-4H-kromén-2-karboxamid
17 —\~—c O 2=0 ° \ z N-(lH-Indol-5-il)-8- - (4-metil-piperazin-l- -il)-4-oxo-4H-kromén-2- -karboxamid
78.711/RAZ
18 o \=o °\ z o4^ Q 8- (4-Metil-piperazin-l-il)-N-[4-(morfolino-karbonil)-fenil]-4-oxo-4H-kromén-2-karboxamid
19 z—' z \=o o=/ o y2— N-[4-(2,6-Dimetil- -morfolino)-fenil]-8- - (4-metil-piperazin-l- -il)-4-oxo-4H-kromén-2- -karboxamid
20 O N I N-[4-(4-fluor-fenoxi)- -fenil]-8-(4-metil- -piperazin-l-il)-4-oxo- -4H-kromén-2-karboxamid
21 —2—c O \=O °\ )=Z 0 8-(4-Metil-piperazin-l- -il)-2-(6-morfolino-benzoxazol-2-il)-kromén- -4-on
22 0 I z \=o O=Z o N-(2-Hidroxi-4-morfolino- -fenil)-8-(4-metil- -piperazin-l-il)-4-oxo- -4H-kromén-2-karboxamid
23 —Z^ \z—\ O \=O ° \ z w N-(5-Etoxi-benzotiazol- -2-il)-8-(4-metil- -piperazin-l-il)-4-oxo- -4H-kromén-2-karboxamid
78.711/RAZ
24 —\~—c oz \=o °\ 0 o N- (4-Bróm-fenil)-8-(4- -metil-piperazin-l-il) - -4-oxo-4H-krómén-2- -karboxamid
25 —\~—c oz \=o ° \ 0 o N-metil-8-(4-metil- -piperazin-l-il)-N-(4- -morfolino-fenil)-4-oxo- -4H-krómén-2-karboxamid
26 A \=o 0=0 o /Z— 8-(4-Metil-piperazin-l- -il)-N-(3-morfolino- -fenil)-4-oxo-4H-kromén- -2-karboxamid
27 —\2—c O 2=0 0=0 z 0 /—z o O 2 o— N-(3-Ciano-4-morfolino- -fenil)-8-(4-metil- -piperazin-l-il)-4-oxo- -4H-krómén-2-karboxamid
28 A ° O O N 1 N-(3-Fluor-4-morfolino- -fenil)-8-(4-metil- -piperazin-l-il)-4-oxo- -4H-kromén-2-karboxamid
29 >° o z^ \=° 0=0 o yZ- 4-{4-[{[8-(4-Metil- -piperazin-l-il)-4-oxo- -4H-kromén-2-il]- -karbonil}-amino]-fenil}- -1-piperazinkarbonsav- -(terc-butil)-észter
78.711/RAZ
30 ö 0 z 0=0 o=/ o y2-- 8-(4-Metil-piperazin-l- -il)-4-oxo-N-[4-(1- -piperazinil·)-fenil]-4H- -kromén-2-karboxaniid
31 o z 0=0 o=/ o O\ 8-(4-Metil-piperazin-l- -il)-6-metoxi-N-(4- -morfolino-fenil)-4-oxo4H-kromén-2-karboxamid
32 'o o 0=o ° \ 0 O' \ 8-(4-Metil-piperazin-l- -il)-N-{4-[4-(metil-szulfonil)-piperazin-1-il]-fenil}-6-metoxi-4-oxo-4H-kromén-2-karboxamid
33 o -1¾ N-(3-Klór-4-morfolino- -fenil)-8-(4-metil- -piperazin-l-il)-6- -metoxi-4-oxo-4H-kromén- -2-karboxamid
34 o u. z-0 z 0=o o=/ o \ /—2— O\ N-(3-Fluor-4-morfolino- -fenil)-8-(4-metil- -piperazin-l-il)-6- -metoxi-4-oxo-4H-kromén- -2-karboxamid
35 ο o N 1 8-(4-Metil-piperazin-l-il)-6-metoxi-N-(2-metoxi-4-morfolino-fenil)-4-oxo-4H-kromén-2-karboxamid
78.711/RAZ
36 ,° z \=o o=/ o \ /—\2— O\ 8-(4-Metil-piperazin-l- -il)-6-metoxi-N-(4- -tiomorfolino-fenil)- -4-oxo-4H-kromén- -2-karboxamid
37 'Vvo. θ ^rf Ϊ I N-[4-(2,6-dimetil-morfolino)-fenil]-8-(4-metil-piperazin-l-il)-6-metoxi-4-oxo-4H-kromén-2-karboxamid
38 λ/,1 Q · u 8-(4-Metil-piperazin-l-il)-6-metoxi-N-(3-morfolino-fenil)-4-oxo-4H-kromén-2-karboxamid
39 \> —2—c# o \=o °\ z 0 o I N—{4—[4—(2-Hidroxi-etil) -piperazin-l-il]-fenil}8-(4-metil-piperazin-l-il)-6-metoxi-4-oxo-4H-kromén-2-karboxamid
40 o— _ζΟζ^Ο O 2=0 ° \ z o 8-(4-Metil-piperazin-l- -il)-6-metoxi-N-[4- -(morfolino-karbonil)- -fenil]-4-oxo-4H-kromén- -2-karboxamid
41 'o —~—( // O 2=0 ° \ z O—G λ Z A // Q o—' N-(3-Ciano-4-morfolino- -fenil)-8-(4-metil- -piperazin-l-il)-6- -metoxi-4-oxo-4H- -krómén-2-karboxamid
78.711/RAZ
42 0 Q ΑγΧ ' O 1 4-{4-[{ [8- (4-Metil- -piperazin-l-il)-6- -metoxi-4-oxo-4H- -kromén-2-il]-karbonil}- -amino]-fenil}-l- -piperazinkarbonsav- - (terc-butil)-észter
43 0 'Wn Q O y 8- (4-Metil-piperazin-l-il)-6-metoxi-4-oxo-N-[4- (1-piperazinil)-fenil]-4H-kromén-2-karboxamid
44 0 'Wq o o V 1 A 8-(4-Metil-piperazin-l-il)-6-metoxi-4-oxo-N-[4-(4-propionil-piperazin- -1-il)-fenil]-4H-kromén-2-karboxamid
45 0 XX JL·^, 0 N Xl 1 Ο LX (j 1 0¾ N-{4-[4-(Etil-szulfonil)-piperazin-l-il]-fenil}-8-(4-metil-piperazin-l-il)-6-metoxi-4-oxo-4H-krómén-2-karboxamid
46 o z°xxz\ UL·^ ° Π II j 0 A< 4 N—{4—[4—(N,N-Dimetil-szulfamoil)-piperazin-1-il]-fenil}-8-(4-metil-piperazin-l-il)-6-metoxi-4-oxo-4H- -krómén-2-karboxamid
47 'o —\2—C f o\Z/° ° \ 0 o o^y y— 4-{4-[{[8-(4-Metil-piperazin-l-il)-6-metoxi-4-oxo-4H-kromén-2-il]-karbonil}-amino]-fenil}-N, N-dimetil-1-piperazinkarboxamid
78.711/RAZ
48 ο Wq. ο ο । 0 N-Etil-4-{4-[{[8-(4- -metil-piperazin-1-il)-6-metoxi-4-oxo-4H- -kromén-2-il]-karbonil}- -amino]-fenil}-1- -piperazinkarboxamid
49 ο ιΧΧ^ XrCu C) O^n N X,—\ / 1 0 N-Ciklohexil-4-{4-[{[8- (4-metil-piperazin-l-il)-6-metoxi-4-oxo-4H-kromén-2-il]-karbonil}- -amino]-fenil}-l-piperazinkarboxamid
50 _O^Q o Χο ° \ ζ ο N-Ciklopentil-4-{4-[{[8- (4-metil-piperazin-l-il)-6-metoxi-4-oxo-4H- -kromén-2-il]-karbonil}- -amino]-fenil}-1-piperazinkarboxamid
51 ο Χο ° \ ζ 0 ο^ 8-(4-Metil-piperazin-l- -il)-6-metoxi-4-oxo-N-[4- — {4 —[(1-pirrolidinil)- -karbonil]-piperazin-1- -il]-fenil}-4H-krómén-2- -karboxamid
52 Χνα /Ν. Ο C) ο. Ν >— 1 ο ο N-{4-[4-(Izopropil-szulfonil)-piperazin-1-il]-fenil}-8-(4-metil-piperazin-l-il)-6-metoxi-4-oxo-4H-kromén-2-karboxamid
53 Ο Χο ° \ ζ ον ο=^ N- [4- (4-Izobutiril- -piperazin-l-il)-fenil]-8-(4-metil-piperazin-l-il)-6-metoxi-4-oxo-4H-kromén-2-karboxamid
78.711/RAZ
54 .N O kJ o 1 8- (4-Metil-piperazin-l- -il)-6-metoxi-N-{4-[4- -(morfolino-karbonil) - -piperazin-l-il]-fenil}- -4-oxo-4H-kromén-2- -karboxamid
55 Vvq 0 oVn 1 6-Fluor-8-(4-metil-piperazin-l-il)-N-(4-morfolino-fenil)-4-oxo-4H-krómén-2-karboxamid
56 Π —\-—C a o /=° ° \ z •P to o' \ 6-Fluor-8-(4-metil- -piperazin-l-il)-N-{4- -[4-(metil-szulfonil)- -piperazin-l-il]-fenil}- -4-oxo-4H-kromén-2- -karboxamid
57 Tl —2—c# Q 2=0 ° \ z o' ’X N-[4-(4-Acetil-piperazin- -1-il)-fenil]-6-fluor-8- - (4-metil-piperazin-l- -il)-4-oxo-4H-kromén-2- -karboxamid
58 7'·' \ Q oUO 6-Fluor-N-(3-klór-4- -morfolino-fenil)-8-(4- -metil-piperazin-l-il) - -4-oxo-4H-krómén-2- -karboxamid
59 O LL Z--' P z \=o o=/ o 2—y2— β-Fluor-N-(3-fluor-4- -morfolino-fenil)-8-(4- -metil-piperazin-l-il)- -4-oxo-4H-kromén-2- -karboxamid
78.711/RAZ
60 Π —~—C ű o \=o °\ 0 /—z o D 2 N- (3-Ciano-4-morfolino- -fenil)-6-fluor-8-(4- -metil-piperazin-l-il)- -4-oxo-4H-kromén-2- -karboxamid
61 Q ^=o z O=/ O /Z— 6-Fluor-8-(4-metil- -piperazin-l-il)-N-[4- (morfolino-karbonil) - -fenil]-4-oxo-4H-kromén- -2-karboxamid
62 0 IXX^ ΧιΌΧ () o N I 6-Metil-8-(4-metil-piperazin-l-il)-N-(4-morfolino-fenil)-4-oxo-4H-kromén-2-karboxamid
63 HaC^^Jk Wn o kJ O I 6-Metil-8-(4-metil- -piperazin-l-il)-N-[4- -(morfolino-karbonil)- -fenil]-4-oxo-4H-kromén- -2-karboxamid
64 /N. o Q O N-(3-Fluor-4-morfolino- -fenil)-6-metil-8-(4- -metil-piperazin-l-il) - -4-oxo-4H-krómén-2- -karboxamid
65 0 0 z \=o o=/ o \ /—\2— Ö 6-Klór-8-(4-metil- -piperazin-l-il)-N-(4- -morfolino-fenil)-4-oxo-4H-kromén-2-karboxamid
78.711/RAZ
o o
5-Metil-8-(4-metil-piperazin-l-il)-N-(4-morfolino-fenil)-4-oxo-4H-kromén-2-karboxamid
8-(4-Metil-piperazin-1il)-5-metoxi-N-(4-morfolino-fenil)-4-oxo-4H-kromén-2-karboxamid
N-{4-[4-(3-Hidroxi-propionil)-piperazin-1-il]-fenil}-8-(4-metil-piperazin-l-il)-6-metoxi-4-oxo-4H-kromén-2-karboxamid
4-{4-[{[6-Fluor-8-(4-metil-piperazin-l-il) -4-oxo-4H-kromén-2-il]-karbonil}-amino]-fenil}-1-piperazinkarbonsav-(terc-butil)-észter
6-Fluor-8-(4-metil-piperazin-l-il)-N-[4- (1-piperazinil)-fenil]-4-oxo-4H-kromén-2-karboxamid
N-{4-[4-(Etil-szulfonil)-piperazin-l-il]-fenil}-6-fluor-8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-4H-kromén-2-karboxamid
78.711/RAZ
72 ο \=ο ° \ 0 Ο 1 6-Fluor-8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-οχο-Ν-[4-(4-propionil-piperazin-l-il)-fenil]-4H-kromén-2-karboxamid
73 ο Ο Ν π 1 0 β-Fluor-N-{4-[4-(3- -hidroxi-propionil) - -piperazin-l-il]-fenil}-8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-4H-kromén-2-karboxamid
74 Oljl X .bk f-^f Q Ο N-[8-(4-Metil-piperazin- -1-il)-4-oxo-4H-kromén- -2-il]-4-morfolino- -benzamid
75 (ΧΧ^ ΧΤΙΧ Γ Ί Ο V . racem 8-(4-Metil-piperazin- -1-il)-N-(4-morfolino- -fenil)-2- -krománkarboxamid
76 .X /Ν. I^° if Ύ^Ι r > ^<0 V 0/0 1 (+)-8-(4-Metil-piperazin- -1-il)-N-(4-morfolino- -fenil)-2- -krománkarboxamid
77 7----------V i----------V 1 / \ /--\ i -Ζ Ζ \\ Π \_y yj/ ° / ° \ ζ θ' (-)-8-(4-Metil-piperazin- -1-il)-N-(4-morfolino- -fenil)-2- -krománkarboxamid
78.711/RAZ
78 —~—c o \=o ° \ z o' 8- (4-Metil-piperazin- -1-il)-N-(4-morfolino- -fenil)-4-OXO-2- -krománkarboxamid (racém)
79 0 \=o o=/ o yZ-- 8- (4-Metil-piperazin-1-il)-N-(4-morfolino- -fenil)-4-OXO-2- -krománkarboxamid (gyorsabban mozgó izomer)
80 Qw^ T ° ιΓ Ύ% .hk O O Ί Μ 8-(4-Metil-piperazin-1-il)-N-(4-morfolino-fenil)-4-OXO-2-krománkarboxamid (lassabban mozgó izomer)
81 Π —\-—C v O 0=0 ° \ z o Λ N-Etil-4-{4-[{[6-fluor-8- (4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-4H-kromén-2-il]-karbonil}-amino]-fenil}-1-piperazinkarboxamid
82 o W-n o o X—N \ 8-(4-Metil-l, 4-diazepán- -1-il)-6-metoxi-N-(4- -morfolino-fenil)-4-oxo- -4H-kromén-2-karboxamid
83 c —2—C F o \=o o=( 0 O 6-Etoxi-8-(4-metil- -piperazin-l-il)-N-(4- -morfolino-fenil)-4-oxo- -4H-kromén-2-karboxamid
78.711/RAZ
84 z \=o o=Z o ci 6-Etoxi-8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-N-[4-(4-propionil-piperazin-l-il)-fenil]-4H-kromén-2-karboxamid
85 o o o 6-Metoxi-N-(4-morfolino- -fenil)-4-OXO-8-(1- -piperazinil)-4H-kromén- -2-karboxamid
86 O —2—c # O \=O ° \ 0 0 6-Hidroxi-8-(4-metil- -piperazin-l-il)-N-(4- -morfolino-fenil)-4-oxo- -4H-kromén-2-karboxamid
87 'o ^zz /—\ |^^z—y χ z-z \=O O=\ z-z 0 0 1,4-Dihidro-8-(4-metil-1,4-diazepán-l-il)-6-metoxi-N-(4-morfolino-fenil)-4-OXO-2-kinolinkarboxamid
88 0 0 T-Z \=o O=/ z-z \ /—\2— οζ 1,4-Dihidro-8-(4-metil- -piperazin-l-il)-6- -metoxi-N-(4-morfolino- -fenil)-4-OXO-2- -kinolinkarboxamid
89 z—Z \=O o=\ z-z a 1,4-Dihidro-8-(4-metil- -piperazin-l-il)-6- -metoxi-4-oxo-N-[4-(4-propioni1-piperazin-1-il)-fenil]-2-kinolinkarboxamid
78.711/RAZ
90 0 /N\ 0 o o I 6-Fluor-l,4-dihidro-8- -(4-metil-piperazin-l- -il)-N-(4-morfolino- -fenil)-4-oxo-2- -kinolinkarboxamid
91 0 χΛ N o o o 1 O 6-Fluor-l,4-dihidro-8- - (4-metil-piperazin-l- -il)-4-oxo-N-[4- (4- -propionil-piperazin-1- -il)-fenil]-2- -kinolinkarboxamid
92 X “OA I-Z \=o 0=9 z-x 0 8-{N-[2-(Dimetil-amino)- -etil]-N-metil-amino}-1,4-dihidro-6-metoxi-N- -(4-morfolino-fenil)-4- -oxo-2-kinolinkarboxamid
93 0 X-Z x=o O=/ z-x V 7—Z 1 )=/ \ /Zοζ 8-{N-[3-(Dimetil-amino)-propil]-N-metil-amino}—1,4-dihidro-6-metoxi-N-(4-morfolino-fenil)-4-oxo-2-kinolinkarboxamid
94 1 1 /=/ Uz x-z )=O 0=9 z-x o' 8-[(3R)- ( + )-3-(Dimetil-amino)-pirrolidin-l-il]- —1,4-dihidro-6-metoxi-N- -(4-morfolino-fenil)-4- -oxo-2-kinolinkarboxamid
95 w, A a s χχ P o —N \ 8-[(3S)- (-)-3-(Dimetil-amino)-pirrolidin-l-il]-1,4-dihidro-6-metoxi-N-(4-morfolino-fenil)-4-oxo-2-kinolinkarboxamid
78.711/RAZ
96 0 /N H o \ 1,4-Dihidro-8-[N-metil-N(l-metil-pirrolidin-3- -il)-amino]-6-metoxi-N- -(4-morfolino-fenil)-4- -oxo-2-kinolinkarboxamid
97 0 ,nx H o no o 8-[N-Etil-N-(1-etil- -pirrolidin-3-il)-amino]-1,4-dihidro-6-metoxi-N-(4-morfolino-fenil)-4-oxo-2-kinolinkarboxamid
98 0 x—z ^=° 70 <ς/~Z\ /z— O\ 4-(Dimetil-amino)-8- - (4-metil-piperazin-l- -il)-6-metoxi-N-(4- -morfolino-fenil)-2- -kinolinkarboxamid
99 0 X-Z y=o / \ / X \-/ /--\ \ /-Z ZO\ 4-(Metil-amino)-8- -(4-metil-piperazin-l- -il)-β-metoxi-N-(4- -morfolino-fenil)-2- -kinolinkarboxamid
100 ΤνΊΓ Y0 ö N 6-Fluor-8-(4-metil- -piperazin-l-il)-4- -metoxi-N-(4-morfolino- -fenil)-2- -kinolinkarboxamid
101 O An C) N 'A \ 0 6-Fluor-N-(4-morfolino- -fenil)-4-OXO-8-(1- -piperazinil)-4H- -kromén-2-karboxamid
78.711/RAZ
Az itt következő részben hivatkozási példákat és példákat közlünk a találmány szerinti vegyületek előállításának szemléltetése végett, ezek a példák azonban semmiképpen nem tekinthetők a találmány oltalmi körét korlátozókként.
1. hivatkozási példa:
8- (4-Metil-piperazin-l-il)-4-oxo-4H-kromén-2-karbonsav-hidroklorid előállítása
a) (E,Z) -2- (2-Bróm-fenoxi) -buténdisav-dietil-észter g (0,162 mól) 2-bróm-fenol 60 ml vízmentes izopropil-alkohollal készített oldatához előbb 20 ml dietil-(acetilén-dikarboxilát)-ot, majd katalitikus mennyiségű, 0,5 ml 1 M tetrahidrofurános tetrabutil-ammónium-fluorid-oldatot adunk. A reakcióelegyet 4 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük, utána 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, végül szobahőmérsékletre hűtjük és vákuumban bepároljuk. Az így kapott 51 g olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 91%.
b) (E,Z) -2- (2-Bróxa-fenoxi) -b-uténdisav g (148 mmol), a fenti a) pontban leírtak szerint előállított (E,Z)-2-(2-bróm-fenoxi)-buténdisav-dietil-észtert felszuszpendálunk 95 ml etanolban, a szuszpenzióhoz adjuk 12,9 g (0,323 mól) nátrium-hidroxid 95 ml vízzel készített oldatát, azután az elegyet 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, aminek eredményeképpen tiszta, narancsszínű oldat keletkezik. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, 50 ml 6 M sósavval megsavanyítjuk, majd vákuumban bepároljuk, a párlási maradékot etanollal négyszer egymást követően azeotrop desztillációnak vetjük alá, 78.711/RAZ
és szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk, végül megszárítjuk. Az így kapott 24,3 g világos narancsszínű, szilárd anyag a (Z)-2-(2-bróm-4-metoxi-fenoxi)-buténdisav, a kitermelés 88%. A nyersterméket minden további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő reakciólépéshez.
c) Etil- (3-brózn-4-oxo-4H-kromén-2-karboxilát)
A fenti b) pontban leírtak szerint előállított (E,Z)-2-(2-bróm-fenoxi)-buténdisavhoz 95 ml tömény kénsavat adunk, és az elegyet hajszárítóval 45 percig melegítjük, aminek eredményeképpen narancsszínű, zavaros oldatot kapunk. Ezt az oldatot lassan 500 ml forrásban levő vízmentes etanolhoz adjuk, utána az elegyet 30 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd hagyjuk lehűlni. Mintegy 20 perc elteltével megindul a kristályosodás, ekkor az elegyet hűtőszekrénybe tesszük és éjszakán át ott hagyjuk. Másnap a szilárd anyagot kiszűrjük, azután etanol és víz 9:1 arányú, hideg elegyével mossuk, így megkapjuk az etil-(8-bróm-4-oxo-4H-kromán-2-karboxilát)-ot, amely piszkosfehér színű, szilárd anyag, a tömege 11,7 g, az olvadáspontja: 124-126 °C. A kitermelés 24%.
d) Etil-[8- (4-metil-piperazin-l-il) -4-oxo-4H-kroiaén-2-karboxilát)
3,0 g (10,0 mmol), a fenti c) pontban leírtak szerint előállított etil-(8-bróm-4-oxo-4H-kromén-2-karboxilát)-ot [lásd Stephen Davies et al.: J. Chern. Soc. Perkin Trans I, 1987, 2597] vízmentes toluollal háromszor azeotrop desztillációnak vetünk alá, azután a szilárd anyagot feloldjuk 100 ml vízmentes toluolban, és az oldatot áttoltjük a reakcióedénybe. A reakcióedényt két78.711/RAZ szer evakuáljuk, és mind a kétszer argongázzal egyenlítjük ki a nyomást, majd argongáz alatt sorjában beadagolunk 1,3 ml (11,1 mmol) N-metil-piperazint, 0,75 g (1,2 mmol) 2,2'-bisz(difenil-foszfino)-1,1'-binaftilt, 0,48 g (0,5 mmol) [trisz(dibenzilidén-aceton)-dipalládium(0)] komplexet és 4,6 g (14,1 mmol) cézium-karbonátot. A reakcióedényt ismét evakuáljuk, a nyomást argongázzal egyenlítjük ki, azután az elegyet éjszakán át 80 °C-on reagáltatjuk.
Másnap a hideg reakcióelegyet diatómaföld-rétegen megszűrjük, majd a toluolos oldatot egy 600 ml térfogatú, 0,038-0,063 mm (230-400 mesh) szemcseméretű ASTM szilikagélből etil-acetáttal készített szűrőágyra visszük fel, és a szűrőt 2000 ml etilacetáttal átmossuk. Ezt követően a terméket 5-8% metanolt és kloroformot tartalmazó oldószereleggyel eluáljuk, aminek eredményeképpen narancsszínű, szilárd anyagként 2,5 g, 120-125 °C olvadáspontú, kissé szennyezett terméket kapunk. Ezt a szennyezett terméket egy Waters Delta Prep 4000 berendezésben, PrepPak (Porasil 37-55 pm 125L) oszlopon, eluensként 3-5% metanolt és kloroformot tartalmazó oldószerelegyet használva tisztítjuk. Az így tisztított etil-[8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-4H-kromén-2-karboxilát sárga, szilárd anyag, a tömege 2,25 g, a kitermelés 70%. A termék olvadáspontja: 124-125 °C. Tömegspektrum (GC/MS; El): m/z = 316 (M+).
e) 8- (4-Metil-piperaz±n-l-il) -4-oxo-4H-kromán-2-karbonsav-hidroklorid
1,01 g (3,19 mmol), a fenti d) pontban leírtak szerint kapott etil-[8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-4H-kromén-2-karboxilát]78.711/RAZ ot felszuszpendálunk 60 ml 6 M sósavban, és az elegyet 1,5 óra hosszáig visszafolyató hűtő alatt forraljuk (20 perc elteltével a szuszpenzió tiszta oldattá alakul át). Ezt követően lehűtjük a reakcióelegyet, vákuumban bepároljuk, a párlási maradékhoz vízmentes vízmentes toluolt adunk, majd ismét szárazra pároljuk, és ezt a műveletsort összesen háromszor megismételjük. Az így kapott 8-(4-metil-piperazin-1-il)-4-oxo-4H-kromén-2-karbonsav-hidroklorid sárga por, a tömege 1,02 g, a kitermelés 100%.
Tömegspektrum (LC/MS): m/z = 289 (M+l).
2. hivatkozási példa:
8- (4-Metil-piperazin-l-il)-6-metoxi-4-oxo-4H-kromén-2
-karbonsav-hidroklorid előállítása
a) Dietil-[ (Z) -2- (2-Bxóm-4-iDetoxi-fenoxi) -buténdioát]
27,3 g (0,134 mól) 2-bróm-4-metoxi-fenolt [Synlett 1997, 1241] feloldunk 55 ml vízmentes izopropil-alkoholban, és az oldathoz előbb 17,8 ml (0,145 mól) etil-(acetilén-dikarboxilát)ot, majd katalitikus mennyiségű, 0,4 ml 1,0 M tetrahidrofurános (tetrabutíl-ammónium)-fluorid-oldatot adunk. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, másnap 30 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána lehűtjük, aminek eredményeképpen csapadék válik le. A csapadékot kiszűrve 29,9 g dietil-[(Z)-278.711/RAZ
- (2-bróm-4-inetoxi-fenoxi) -buténdioát] -ot kapunk, a kitermelés 62%. A termék sárga, szilárd anyag, amely 10% dietil-[(E)-2-(2-bróm-4-metoxi-fenoxi)-buténdioát]-ot tartalmaz.
Tömegspektrum (GC/MS; El): m/z = 344 és 346 (M+).
b) (Z) -2- (2-Bróm-4-metoxi-fenoxi) -butánálsav
29,9 g (86,6 mmol), a fenti a) pontban leírtak szerint előállított dietil-[(Z)-2-(2-bróm-4-metoxi-fenoxi)-buténdioát]-ot felszuszpendálunk 55 ml etanolban, a szuszpenzióhoz adjuk 7,0 g (0,175 mól) nátrium-hidroxid 55 ml vízzel készített oldatát, azután az elegyet 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, aminek eredményeképpen tiszta, narancsszínű oldat keletkezik. Ezt követően az etanolt vákuumban elpárologtatjuk, a vizes maradékhoz 50 ml 6 M sósavat adunk, majd a szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk, végül megszárítjuk. Az így kapott 24,3 g világos narancsszínű, szilárd anyag a (Z)-2-(2-bróm-4-metoxi-fenoxi)-buténdisav, a kitermelés 88%.
ej Etil- (8-bróm-6-metoxi-4-oxo-4H-kroiaén-2-karboxilát)
24,3 g (86,6 mmol), a fenti b) pontban leírtak szerint előállított (Z)-2-(2-bróm-4-metoxi-fenoxi)-buténdisavhoz 50 ml tömény kénsavat adunk, és az elegyet hajszárítóval 5-10 percig melegítjük, aminek eredményeképpen tiszta, mélybarna színű oldat keletkezik. Ezt az oldatot lassan 250 ml forrásban levő vízmentes etanolhoz adjuk, utána az elegyet 30 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd hagyjuk lehűlni. Mintegy 20 perc elteltével megindul a kristályosodás, ekkor az elegyet hűtőszekrénybe tesszük és éjszakán át ott tartjuk. Másnap a szilárd anyagot kiszűrjük, azután etanol és víz 9:1 arányú, hideg elegyével mossuk, így meg-
78.711/RAZ 57 ' :VVr:*n .!» '·,* .· ·* »· kapjuk az etil-(8-bróm-6-metoxi-4-oxo-4H-kromán-2-karboxilát)-ot, amely piszkosfehér színű, szilárd anyag, a tömege 12,3 g, az olvadáspontja: 159-161 °C. A kitermelés 50%.
d) Etil-[8- (4-metil-piperazin-l-il) -6-zaetoxi-4-oxo-4H-kromén-2-karboxilát)
9,2 g (28,1 mmol), a fenti c) pontban leírtak szerint előállított etil-(8-bróm-6-metoxi-4-oxo-4H-kromén-2-karboxilát)-ot vízmentes toluollal azeotrop desztillációnak vetünk alá, azután a szilárd anyagot egy 500 ml-es egynyakú lombikban feloldjuk 300 ml vízmentes toluolban. A lombikot háromszor egymást követően evakuáljuk, és a nyomást minden esetben argongázzal· egyenlítjük ki, majd az így gázmentesített oldathoz sorjában 4,0 ml (35,1 mmol) N-metil-piperazint, 1,05 g (1,69 mmol) 2,2 '-bisz(difenil-foszfino)-1,1'-binaftilt, 0,50 g (0,56 mmol) [trisz(dibenzilidén-aceton)-dipalládium(O)] komplexet és 12,8 g (39,3 mmol) cézium-karbonátot adunk. Az evakuálás és argongázzal elárasztás váltakoztatásával végzett gázmentesítést megismételjük, utána 17 óra hoszszáig 80 °C-on reagáltatjuk az elegyet. Ennek leteltével további 0,10 g (0,11 mmol) [trisz(dibenzilidén-aceton)-dipalládium (0)] komplexot és 0,20 g (0,32 mmol) 2,2'-bisz(difenil-foszfino)-1,1' -binaftilt adagolunk be, majd további 55 órán át 80 °C-on folytatjuk a reagáltatást, így a reakció lényegében teljessé válik.
A lehűtött reakcióelegyet ezután 250 ml tetrahidrofuránnal meghígítjuk, megszűrjük, vákuumban bepároljuk, és a párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 2-5% metanolt és kloroformot tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. A megfelelő frakciókat egyesítjük, az oldószert vá78.711/RAZ '·. Λ—Γ’Γ;
, - .·%.. . · \ * »« · ·' kuumban elpárologtatjuk, és a visszamaradó terméket metilén-dikloriddal trituráljuk. Az így kapott 7,4 g sárga por a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 76%.
e) 8- (4-Met±l-piperaz±n-l-il) -6-Taetoxi-4-oxo-4H-kroiná.n-2-karbonsav
1,0 g (2,89 mmol), a fenti d) pontban leírtak szerint előállított etil- [8- (4-metil-piperazin-l-il) -6-metoxi-4-oxo-4H-kromén-2-karboxilát]-ot felszuszpendálunk 60 ml 6 M sósav és 10 ml metanol elegyében, azután a szuszpenziót 3,0 óra hosszáig visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezt követően hagyjuk lehűlni a reakcióelegyet, bepároljuk, vízmentes toluolt adunk hozzá, majd ismét szárazra pároljuk, és ezt a műveletsort összesen háromszor megismételjük, végül a terméket 17 óra hosszáig vákuumban szárítjuk. Az így kapott 8-(4-metil-piperazin-l-il)-6-metoxi-4-oxo-4H-kromén-2-karbonsav-hidroklorid sárga por, a tömege 1,0 g, a kitermelés 100%.
3. hivatkozási példa:
6-Fluor-8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-4H-kromén-2-
a) Dietil-[ (E, Z) -2- (2-bróm-4-fluor-fenoxi) -buténdioát]
78.711/RAZ
Ά címben megnevezett vegyületet 2-bróm-4-fluor-fenolból és dietil-(acetilén-dikarboxilát)-bél állítjuk elő, azonos sztöchiometriai arányban és módon reagáltatva a kiindulási vegyületeket, mint ahogyan azt az 1. hivatkozási példa a) pontja alatt bemutattuk.
b) (E,Z) -2- (2-Bróm-4-fluor-fenoxi) -buténdisav
A címben megnevezett vegyületet a fenti a) pontban leírtak szerint kapott dietil-[(E,Z)-2-(2-bróm-4-fluor-fenoxi)-buténdioát]-ból állítjuk elő. A reagenseket azonos sztöchiometriai arányban alkalmazzuk, és ugyanúgy járunk el, mint ahogyan azt az 1. hivatkozási példa b) pontja alatt megadtuk.
c) Etil- (8-bróm-6-fluor-4-oxo-4H-kromén-2-karboxilát)
A címben megnevezett vegyületet a fenti b) pontban leírtak szerint kapott (E, Z)-2-(2-bróm-4-fluor-fenoxi)-buténdisavból állítjuk elő, azonos sztöchiometriai arányban alkalmazva a reagenseket, és ugyanazt az eljárást követve, mint ahogyan azt az 1. hivatkozási példa c) pontja alatt megadtuk.
d) Etil-[6-fluor-8- (4-metil-piperazin-l-il) -4-oxo-4H-kromén-2-karboxilát]
A címben megnevezett vegyületet a fenti c) pontban leírtak szerint kapott etil-(8-bróm-6-fluor-4-oxo-4H-kromén-2-karboxilát)-ból állítjuk elő, azonos sztöchiometriai arányban alkalmazva a reagenseket, és ugyanazt az eljárást követve, mint ahogyan azt az 1. hivatkozási példa d) pontja alatt megadtuk.
e) 6-Fluor-8-(4-metil-piperazin-l-il) -4-oxo-4H-kromén-2-karbonsav-hidroklőrid
A fenti d) pontban leírtak szerint kapott etil-[6-fluor-8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-4H-kromén-2-karboxilát]-ból kiindulva állítjuk elő a címben megnevezett vegyületet, azonos
78.711/RAZ sztöchiometriai arányban alkalmazva a reagenseket, és ugyanazt az eljárást követve, mint ahogyan azt az 1. hivatkozási példa e) pontja alatt megadtuk.
4. hivatkozási példa:
6-Metil-8- (4-metil-piperazin-l-il) -4-oxo-4H-kromén-2-karbonsav-hidroklorid előállítása
a) Dietil-[ (E, Z) -2- (2-bróm-4-metil-fenoxi) -buténdioát] ml (83 mmol) 2-bróm-4-metil-fenolt feloldunk 90 ml dietil-éterben, majd sorjában, cseppenként beadagolunk 13,7 ml (98 mmol) trietil-amint és 11,2 ml (91 mmol) dimetil-(acetilén-dikarboxilát)-ot. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, másnap 200 ml dietil-étert és 50 ml tetrahidrofuránt adunk hozzá, azután 200 ml 1 M sósavval, 200 ml vízzel és 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, így vörösbarna olajként marad vissza nyerstermék. Ezt minden további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő reakciólépéshez.
b) (E, Z) -2- (2-Bxóni-4-£lTiox-£enoxi) -buténdisav
A címben megnevezett vegyületet a fenti a) pontban leírtak szerint kapott dietil-[(E,Z)-2-(2-bróm-4-metil-fenoxi)-buténdioát)-ból állítjuk elő, azonos sztöchiometriai arányban alkalmazva a
78.711/RAZ reagenseket, és ugyanolyan módon eljárva, mint ahogyan azt az 1. hivatkozási példa b) pontja alatt megadtuk.
a) Etil- (8-bróm-6-metil-4-oxo-4H-kromén-2-karboxilát)
A címben megnevezett vegyületet a fenti b) pontban leírtak szerint kapott (Z)-2-(2-bróm-4-metil-fenoxi) -buténdisavból állítjuk elő, azonos sztöchiometriai arányban alkalmazva a reagenseket, és ugyanazt az eljárást követve, mint ahogyan azt az 1. hivatkozási példa c) pontja alatt megadtuk.
d) Etil-[6-metil-8- (4-metil-piperazin-l-il) -4-oxo-4H-kromén-
-2-karboxilát]
A címben megnevezett vegyületet a fenti c) pontban leírtak szerint kapott etil-(8-bróm-6-metil-4-oxo-4H-kromén-2-karboxilát)ból állítjuk elő, azonos sztöchiometriai arányban alkalmazva a reagenseket, és ugyanazt az eljárást követve, mint ahogyan azt az 1. hivatkozási példa d) pontja alatt megadtuk.
ej 6-Metil-8- (4-metil-piperazin-l-il) -4-oxo-4H-kromén-2-karbonsav-hidroklorid
A fenti d) pontban leírtak szerint kapott etil-[6-fluor-8- (4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-4H-kromén-2-karboxilát]-ból kiindulva állítjuk elő a címben megnevezett vegyületet, azonos sztöchiometriai arányban alkalmazva a reagenseket, és ugyanazt az eljárást követve, mint ahogyan azt az 1. hivatkozási példa e) pontja alatt megadtuk.
5. hivatkozási példa:
6-Klór-8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-4H-kromén-2-karbonsav-hidroklorid előállítása
78.711/RAZ
a) Dietil-[ (E,Z) -2- (2-bróm-4-klóx-fenoxi) -buténdioát]
A címben megnevezett vegyületet 2-bróm-4-klór-fenolból és dimetil-(acetilén-dikarboxilát)-ból állítjuk elő, azonos sztöchiometriai arányban és módon reagáltatva a kiindulási vegyületeket, mint ahogyan azt a 4. hivatkozási példa a) pontja alatt megadtuk.
b) (E, Z) -2- (2-Bróm-4-klór-fenoxi) -buténdisav
A címben megnevezett vegyületet a fenti a) pontban leírtak szerint kapott dietil-[(E,Z)-2-(2-bróm-4-klór-fenoxi)-buténdioát)-ból állítjuk elő. A reagenseket azonos sztöchiometriai arányban alkalmazzuk, és ugyanúgy járunk el, mint ahogyan azt az 1. hivatkozási példa b) pontja alatt megadtuk.
c) Etil- (8-bróm-6-klór-4-oxo-4H-kromén-2-karboxilát)
Ά címben megnevezett vegyületet a fenti b) pontban leírtak szerint kapott (E,Z)-2-(2-bróm-4-klór-fenoxi)-buténdisavból állítjuk elő, azonos sztöchiometriai arányban alkalmazva a reagenseket, és ugyanolyan módon eljárva, mint ahogyan azt az 1. hivatkozási példa c) pontja alatt megadtuk.
d) Etil-[6-klór-8- (4-metil-piperazin-l-il) -4-oxo-4H-kromén-2-karboxilát]
A címben megnevezett vegyületet a fenti c) pontban leírtak szerint kapott etil-(8-bróm-6-klór-4-oxo-4H-kromén-2-karboxilát)ból állítjuk elő, azonos sztöchiometriai arányban alkalmazva a
78.711/RAZ reagenseket, és ugyanolyan módon eljárva, mint ahogyan azt az 1. hivatkozási példa d) pontja alatt megadtuk.
e) 6-Klór-8- (4-metil-piperazin-l-il) -4-oxo-4H-kromén-2-
-karbonsav-hidroklorid
A címben megnevezett vegyületet a fenti d) pontban leírtak szerint kapott etil-[6-klór-8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-4H-kromén-2-karboxilát]-ból kiindulva állítjuk elő, azonos módon eljárva, és ugyanolyan sztöchiometriai arányban alkalmazva a reagenseket, mint ahogyan azt az 1. hivatkozási példa e) pontja alatt megadtuk.
6. hivatkozási példa:
5-Metil-8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-4H-kromén-2-karbonsav-hidroklorid előállítása
a) Dietil-[ (E, Z) -2- (2-klór-5-metil-fenoxi) -buténdioát]
A címben megnevezett vegyületet 2-klór-5-metil-fenolból és dimetil-(acetilén-dikarboxilát)-ból állítjuk elő, azonos sztöchiometriai arányban és módon reagáltatva a kiindulási vegyületeket, mint ahogyan azt az 1. hivatkozási példa a) pontja alatt megadtuk.
b) (E,Z) -2-(2-Klór-5-metil-fenoxi)-buténdisav
A címben megnevezett vegyületet a fenti a) pontban leírtak szerint kapott dietil-[(E,Z)-2-(2-klór-5-metil-fenoxi)-buténdioát)-ból állítjuk elő. A reagenseket azonos sztöchiometriai arányban
78.711/RAZ alkalmazzuk, és a szintézis során ugyanúgy járunk el, mint ahogyan azt az 1. hivatkozási példa b) pontja alatt megadtuk.
a) Etil- (8-klór-5-metil-4-oxo-4H-kromén-2~karboxilát)
A címben megnevezett vegyületet a fenti b) pontban leírtak szerint kapott (Z)-2-(2-klór-5-metil-fenoxi)-buténdisavból állítjuk elő, azonos sztöchiometriai arányban alkalmazva a reagenseket, és a szintézis során ugyanolyan módon eljárva, mint ahogyan azt az 1. hivatkozási példa c) pontja alatt megadtuk.
d) Etil-[5-znetil-8- (4-metil-piperazin-l-il) -4-oxo-4H-kromén-2-karboxilát]
1,0 g (3,6 mmol), a fenti c) pontban leírtak szerint kapott etil- (8-klór-5-metil-4-oxo-4H-kromén-2-karboxilát)-ot előbb vízmentes toluollal azeotrop desztillációnak vetünk alá, azután a fehér, szilárd anyagot egy 250 ml-es egynyakú lombikban feloldjuk 100 ml vízmentes toluolban. A lombikot háromszor egymást követően evakuáljuk, és a nyomást minden esetben argongázzal egyenlítjük ki, majd az így gázmentesített oldathoz sorjában 0,6 ml (5,37 mmol) N-metil-piperazint, 40 mg (0,1 mmol) [2'-(diciklohexil-foszfanil)-bifenil-2-il]-dimetil-amint [JACS 120, 9722 (1998)], 66 mg (0,072 mmol) [trisz (dibenzilidén-aceton) -dipalládium(0)] komplexet és 1,6 g (5,37 mmol) cézium-karbonátot adunk. Az evakuálás és argongázzal elárasztás váltakoztatásával végzett gázmentesítést megismételjük, utána 17 óra hosszáig 80 °C-on reagálhatjuk az elegyet. Ennek leteltével újabb 66 mg (0,072 mmol) [trisz(dibenzilidén-aceton)-dipalládium(0)] komplexet és 40 mg (0,1 mmol) [2'-(diciklohexil-foszfanil)-bifenil-2-il]-dimetil-amint adagolunk be, és további 4 napon át 80 °C-on folytatjuk a reagáltatást, azonban nagynyomású-folyadékkromatográfiás analízis
78.711/RAZ alapján a konverzió így is csak mintegy 50%-os. A reakcióelegyet ezután 100 ml tetrahidrofuránnal meghígítjuk, megszűrjük, vákuumban bepárroljuk, és a párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 2,5% metanolt és kloroformot tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. A megfelelő frakciókat egyesítjük, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, így 250 mg sárga por formájában kapjuk a címben megnevezett vegyületet, a kitermelés 21%.
e) 5-Metil-8- (4-metil-piperazin-l-il) -4-oxo-4H-kromén-2-karbonsav-bidroklőrid
A címben megnevezett vegyületet a fenti d) pontban leírtak szerint kapott etil-[5-metil-8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-4H-kromén-2-karboxilát]-ból kiindulva állítjuk, azonos sztöchiometriai arányban alkalmazva a reagenseket, és ugyanazt az eljárást követve, mint ahogyan azt az 1. hivatkozási példa e) pontja alatt megadtuk.
7. hivatkozási példa:
8-(4-Metil-piperazin-l-il)-5-metoxi-4-oxo-4H-kromén-2-karbonsav-hidroklorid előállítása
a) Dietil- [ (E, Z) -2- (2-bróm-5-metoxi-fenoxi) -buténdioát]
A címben megnevezett vegyületet 2-bróm-5-metoxi-fenolból és
78.711/RAZ dimetil-(acetilén-dikarboxilát)-ból állítjuk elő, azonos sztöchiometriai arányban és módon reagáltatva a kiindulási vegyületeket, mint ahogyan azt az 1. hivatkozási példa a) pontja alatt megadtuk.
b) (E, Z) -2- (2-Bróm-5-metoxi-fenoxi) -buténdisav
A címben megnevezett vegyületet a fenti a) pontban leírtak szerint kapott dietil-[(E,Z)-2-(2-bróm-5-metoxi-fenoxi)-buténdioát)-ból állítjuk elő. A reagenseket azonos sztöchiometriai arányban alkalmazzuk, és ugyanúgy járunk el, mint ahogyan azt az 1. hivatkozási példa b) pontja alatt megadtuk.
c) Etil-(8-bróm-5-metoxi-4-oxo-4H-kromén-2-karboxilát)
A címben megnevezett vegyületet a fenti b) pontban leírtak szerint kapott (E, Z) -2- (2-bróm-5-metoxi-fenoxi) -buténdisavból állítjuk elő, azonos sztöchiometriai arányban alkalmazva a reagenseket, és ugyanolyan módon eljárva, mint ahogyan azt az 1. hivatkozási példa c) pontja alatt megadtuk.
d) Etil-[8- (4-metil-piperazin-l-il) -5-metoxi-4-oxo-4H-kromén-2-karboxilát]
A címben megnevezett vegyületet a fenti c) pontban leírtak szerint kapott etil-(8-bróm-5-metoxi-4-oxo-4H-kromén-2-karboxilát)-ból állítjuk elő, azonos sztöchiometriai arányban alkalmazva a reagenseket, és ugyanolyan módon eljárva, mint ahogyan azt az 1. hivatkozási példa d) pontja alatt megadtuk.
e) 8- (4-Metil-piperazin-l-il) -5-metoxi-4-oxo-4H-kromén-2-karbonsav-hidzoklorid
A címben megnevezett vegyületet a fenti d) pontban leírtak szerint kapott etil- [8-(4-metil-piperazin-l-il)-5-metoxi-4-oxo-4H-kromén-2-karboxilát]-ból kiindulva állítjuk elő, azonos módon eljárva, mint ahogyan azt az 1. hivatkozási példa e) pontja alatt megadtuk.
78.711/RAZ
8. hivatkozási példa:
l-Acetil-2,3-dihidro-6-(1-piperazinil)-indol előállítása
a) l-Acetil-5- (4-benzil-piperazin-l-il) -2,3-dihidro-indol
3,0 g (12,5 mmol) l-acetil-5-bróm-indolt feloldunk 60 ml toluolban, azután az oldathoz 1,68 g (17,5 mmol) nátrium-(terc-butilát)-ot, 2,4 ml (13,8 mmol) N-benzil-piperazint, 0,93 g (1,5 mmol) (S)-2,2'-bisz(difenil-foszfino)-1,1'-binaftilt (S-BINAP) és 0,46 g (0,5 mmol) [trisz(dibenzilidén-aceton)-dipalládium ( 0)] komplexet adunk. A lombikot egymást követően háromszor evakuáljuk, és nitrogéngázzal egyenlítjük ki a nyomást mind a három esetben, majd az így gázmentesített elegyet 95 °C-on keverjük, amíg a gázkromatográfiás analízis eredménye azt nem mutatja, hogy a reakció teljessé vált, ez 1 óra múlva következik be. Ekkor 150 ml etil-acetáttal meghígítjuk a reakcióelegyet, vízzel mossuk, azután kétszer 100 ml 2 M sósavval extraháljuk. Az egyesített vizes extraktumot ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk, a terméket kétszer 100 ml etil-acetáttal visszaextraháljuk, majd a szerves oldószeres extraktumokat összeöntjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó nyersterméket, amelynek a tömege 2,7 g, kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, így 1,81 g fehér, szilárd anyagot kapunk, a kitermelés 43%. A termék olvadáspontja: 150,5-152,8 °C.
b) l-Acetil-2,3-dihidro-6- (1-piperazinil) -indol
78.711/RAZ
0,37 g (1,1 mmol), a fenti a) pontban leírtak szerint előállított l-acetil-5-(4-benzil-piperazin-l-il)-2,3-dihidro-indolt 5 ml metanolban oldunk fel, az oldathoz 90 mg 10%-os csontszenes palládiumkatalizátort és 0,9 g (14 mmol) ammónium-formiátot adunk, azután az elegyet 2 óra hosszáig 65 °C-on reagálhatjuk. Ezt követően megszűrjük a reakcióelegyet, a szűrőt metanollal mossuk, majd a szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük és bepároljuk. Az így kapott térnék a címben megnevezett vegyület, a tömege 0,26 g, a kitermelés 90%.
9. hivatkozási példa:
2-K1ÓE-5-(1-piperazinil)-benzonitril előállítása NC
Cl—l/ NH
a) 3-Ciano-4-klór-anilin g (137 mmol) 2-klór-5-nitro-benzonitrilt feloldunk 275 ml etanolban, az oldathoz 154,5 g (0, 685 mól) ón (II)-klorid—víz (1/2) reagenst adunk, azután az elegyet 30 percig 70 °C-on keverjük. Ezt követően szobahőmérsékletre hűtjük a reakcióelegyet, tört jégre öntjük, és a vizes keveréket szilárd nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, majd háromszor 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, a párlási maradékot vákuumban megszárítjuk, azután etanolból átkristályosítjuk. Az így kapott termék világosbarna tűkristályos anyag, a tömege 10,6 g, a kitermelés 51%.
b) 2-Klór-5-(1-piperazinil)-benzonitril
78.711/RAZ
10,1 g (66 mmol), a fenti a) pontban leírtak szerint előállított 3-ciano-4-klór-anilint feloldunk 300 ml butanolban, azután az oldathoz 23,2 g (130 mmol) bisz-(2-klór-etil)-ammónium-kloridot és katalitikus mennyiségű, 50 mg kálium-jodidot adunk. Az elegyet 3 napon át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, ezt követően éjszakán át hűtőszekrényben hűtjük, majd a szilárd csapadékot kiszűrjük, hideg butanollal mossuk és megszárítjuk. A nyersterméket metilén-diklorid és 2 M ammónium-hidroxid között megoszlatjuk, azután a szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. Az így kapott 9,1 g világossárga, szilárd anyag a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 59%. A termék gázkromatográfiás és vékonyréteg-kromatográfiás analízise során egyetlen csúcs látható.
10. hivatkozási példa:
4-(1,2,3-Tiadiazol-5-il)-anilin előállítása
0,59 g (2,8 mmol) 5-(4-nitro-fenil)-1,2,3-tiadiazol (Lancester-szintézis) 50 ml vízmentes etanollal készített szuszpenziójához 3,21 g (5 ekvivalens) ón (II)-klorid—víz (1/1) reagenst adunk, azután 2 óra hosszáig 70 °C-on reagálhatjuk az elegyet. Ezt követően a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, utána telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és jég keverékére öntjük. A vizes keveréket etil-acetáttal kétszer extraháljuk, majd az egyesített szerves oldószeres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. Az így kapott 0,47 g világossárga, 126-128 °C olvadáspontú, szilárd anyag a címben megnevezett vegyület.
78.711/RAZ
ΊΟ
11. hivatkozási példa:
l-Acetil-4-(4-amino-fenil)-piperazin előállítása
a) l-Acetil-4- (4-nitro-fenil) -piperazin
2,5 g (12,1 mmol) 1-(4-nitro-fenil)-piperazint feloldunk 100 ml metilén-dikloridban, az oldathoz 2,0 ml (14,5 mmol) trietil-amint adunk, az elegyet lehűtjük 0 °C-ra, azután cseppenként beadagolunk 1,25 ml (13,3 mmol) ecetsavanhidridet. A reakcióelegyet 1 óra hosszáig 0 °C-on keverjük, majd telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá, és a vizes keveréket metilén-dikloriddal háromszor extraháljuk, Az egyesített szerves oldószeres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, így megkapjuk az l-acetil-4-(4-nitro-fenil)-piperazint, amely sárga, szilárd anyag, a tömege 3,01 g. Tömegspektrum (GC/MS; El): m/z = 249 (M+).
b) l-Acetil-4-(4-amino-fenil) -piperazin
3,0 g (12,0 mmol), a fenti a) pontban leírtak szerint előállított l-acetil-4-(4-nitro-fenil)-piperazinhoz 100 ml metanolt, 50 ml 2 M metanolos ammóniaoldatot és 300 mg 10%-os csontszenes palládiumkatalizátort adunk. Az elegyet egy Parr-féle készülékben 1,5 óra hosszáig 3,45 bar nyomáson hidrogénezzük, majd hagyjuk lehűlni, a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A szilárd nyersterméket etil-acetátból kristályosítjuk át, aminek eredményeképpen 1,86 g 4-(4-acetil-piperazin-l-il)-anilint kapunk. A termék világos bíborszínű, szilárd anyag, az olvadáspontja: 149,5-150,5 °C. Tömegspektrum (GC/MS; El): m/z = 219 (M+).
78.711/RAZ
12. hivatkozási példa:
4-[4-(Metil-szulfonil)-piperazin-l-il]-anilin előállítása . k j y O //A / \ H^O
H2N—\ /—N N-Sx λλ' CH3 aj 1- (Metil-szulfonil)-4-(4-nitro-fenil) -piperazin
2,79 g (13,5 mmol) 1-(4-nitro-fenil)-piperazint feloldunk 100 ml metilén-dikloridban, az oldathoz 2,25 ml (16,2 mmol) trietil-amint adunk, azután 0 °C-on cseppenként beadagolunk 1,15 ml (14,9 mmol) metánszulfonil-kloridot. A reakcióelegyet 1 óra hosszáig 0 °C-on keverjük, majd telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá, és a vizes keveréket metilén-dikloriddal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk, így megkapjuk az 1-(metil-szulfonil)-4-(4-nitro-fenil)-piperazint. A termék sárga, szilárd anyag, a tömege 3,83 g, a kitermelés 100%. Tömegspektrum (GC/MS; El): m/z = 285 (M+).
b) 4-[4-(Metil-szulfonil) -piperazin-l-il]-anilin
3,83 g (13,4 mmol), a fenti a) pontban leírtak szerint előállított 1-(metil-szulfonil)-4-(4-nitro-fenil)-piperazinhoz 100 ml metanolt, 50 ml 2 M metanolos ammóniaoldatot és 400 mg 10%-os csontszenes palládiumkatalizátort adunk. Az elegyet egy Parr-féle készülékben 3 óra hosszáig 3,45 bar nyomáson hidrogénezzük, majd hagyjuk lehűlni, a katalizátort kiszűrjük, azután előbb metanollal, utána kloroformmal mossuk. A kloroformos oldatban kevesebb ugyan a kívánt termék, azonban ez látszik tisztábbnak, ezért ezt dolgozzuk fel, ami abból áll, hogy vákuumban bepároljuk, és a párlási maradékot etil-acetátból átkristályo
78.711/RAZ sítjuk. Az így kapott 0,94 g fénylő, barna, kristályos anyag a 4-[4-(metil-szulfonil)-piperazin-l-il]-anilin, a kitermelés 27%. A termék olvadáspontja: 192-193 °C.
Tömegspektrum (GC/MS; El): m/z = 225 (M+).
13. hivatkozási példa:
4-Tiomorfolino-anilin előállítása
a) 4- (4-Nitro-fenil)-tiomorfolin
3,0 g (21,3 mmol) 1-fluor-4-nitro-benzolt feloldunk 25 ml tolluolban, az oldathoz 2,4 ml (23,4 mmol) tiomorfolint adunk, és a reakcióelegyet éjszakán át 100 °C-on keverjük. Összesen 17 órányi reagáltatás után az elegyet 100 ml etil-acetát és 50 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megoszlatjuk, majd a szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A párlási maradékot hexánnal trituráljuk, így élénksárga, szilárd anyagként kapjuk a címben megnevezett vegyületet.
b) 4-Tioinorfolino-anilin
3,0 g (13,4 mmol), a fenti a) pontban leírtak szerint előállított 4-(4-nitro-fenil)-tiomorfolint feloldunk 250 ml etanolban, az oldathoz 250 mg 10%-os csontszenes palládiumkatalizátort adunk, azután az elegyet egy Parr-féle készülékben 3 óra hosszáig hidrogénezzük, majd diatómaföld-rétegen megszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, és a párlási maradékot hexánnal trituráljuk, így 2,1 g szürke, szilárd anyagként kapjuk a címben megnevezett vegyületet.
78.711/RAZ
14. hivatkozási példa:
4-(Morfolino-karbonil)-anilin előállítása
a) 4-(4-Ni tro-benzoil)-morfolin g (88 mmol) morfolint 2,7 g (27 mmol) trietil-aminnal együtt feloldunk 50 ml tetrahidrofuránban, és lassú ütemben beadagoljuk 5 g (27 mmol) 4-nitro-benzoil-klorid 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyet 4 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük, utána 200 ml etil-acetáttal meghígítjuk, majd sorjában 25 ml vízzel, 25 ml 1 M sósavval, 25 ml vízzel, 25 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 25 ml vízzel és 25 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül vákuumban bepároljuk, és a párlási maradékot minden további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő reakciólépéshez.
b) 4-(Morfolino-karbonil)-anilin
A vegyületet 4-(4-nitro-benzoil)-morfolinból állítjuk elő, a 13. hivatkozási példa b) pontjában megadott eljárást követve.
15. hivatkozási példa:
5-Amino-2-morfolino-benzonitril előállítása
CN
a ) 2-Morfolino-5-ni tro-benzoni tril
3,3 g (19,9 mmol) 2-fluor-5-nitro-benzonitrilt feloldunk 10
78.711/RAZ
ml etil-acetátban, az oldathoz 2,2 ml (25 mmol) morfolint és 3,5 ml (20 mmol) N,N-diizopropil-etil-amint adunk, azután az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Másnap, összesen 17 órányi reagáltatás után 150 ml etil-acetáttal meghigitjuk a reakcióelegyet, 50 ml vízzel és 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot minden további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő reakciólépéshez.
b) 5-Amino-2-morfolino-benzoni tril
A vegyületet a fenti a) pontban leírtak szerint előállított 2-morfolino-5-nitro-benzonitrilből állítjuk elő, a 13. hivatkozási példa b) pontjában megadott eljárást követve.
16. hivatkozási példa:
3-Fluor-4-morfolino-anilin előállítása
a) 4- (2-Fluor-4-nitro-fenil)-morfolin
3,7 g (23,2 mmol) 3,4-difluor-l-nitro-benzolt feloldunk 10 ml etil-acetátban, az oldathoz 2,2 ml (25 mmol) morfolint és 4 ml (23 mmol) N,N-diizopropil-etil-amint adunk, azután az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Másnap, összesen 17 órányi reagáltatás után 150 ml etil-acetáttal meghígítjuk a reakcióelegyet, 50 ml vízzel és 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot minden további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő reakciólépéshez.
78.711/RAZ
b) 3-Fluor-4-morfolino-anilin előállítása
A vegyületet a fenti a) pontban leírtak szerint előállított 4-(2-fluor-4-nitro-fenil)-morfolinból állítjuk elő, a 13. hivatkozási példa b) pontjában megadott eljárást követve.
17. hivatkozási példa:
4-(4-Amino-fenil)-1-piperazinkarbonsav-(terc-butil)-észter előállítása h 2N—/ V-N N—CH3
H3C ch3
a) 4-(4-Nitro-fenil) -1-piperazinkarbonsav- (terc-butil) -észter
4,8 g (34 mmol) 1-fluor-4-nitro-benzolt feloldunk 25 ml etil-acetátban, az oldathoz 6,7 g (36 mmol) 1-piperazinkarbonsav-(terc-butil)-észtert és 6,3 ml (36 mmol) N,N-diizopropil-etil-amint adunk, azután az elegyet 5 napon át 65 °C-on keverjük. Ezt követően szobahőmérsékletre hűtjük és 100 ml dietil-éterrel meghígítjuk a reakcióelegyet, 25 ml vízzel és 25 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot hexánnal trituráljuk, így élénksárga, szilárd anyagként 8 g terméket kapunk, a kitermelés 77%.
b) 4-(4-Amino-fenil) -1 -piperazinkarbonsav- (terc-butil) -észter
A 4-(4-amino-fenil)-1-piperazinkarbonsav-(terc-butil)-észtert a fenti a) pontban leírtak szerint kapott 4-(4-nitro-fenil)-1-piperazinkarbonsav-(terc-butil)-észterből állítjuk elő, a 13. hivatkozási példa b) pontjában megadott eljárást követve.
78.711/RAZ
18. hivatkozási példa:
3-Morfolino-anilin előállítása
a) 4- (3-Nitro-fenil) -morfolin g (71 mmol) 1-fluor-3-nitro-benzolt feloldunk 100 ml acetonitrilben, az oldathoz 30 ml (350 mmol) morfolint adunk, azután az elegyet egy nyomásálló reaktorban, 150 °C-on, 5,51 bar nyomáson reagáltatjuk 18 óra hosszáig. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, vákuumban bepároljuk, és 5 g párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen megtisztítunk, metilén-dikloriddal eluálva az oszlopot. Az így kapott termék élénksárga olaj, a tömege 3,6 g.
b) 3-Morfolino-anilin
A 3-morfolino-anilint a fenti b) pontban leírtak szerint kapott 4-(3-nitro-fenil)-morfolinból állítjuk elő, a 13. példa b) pontjában megadott eljárást követve.
19. hivatkozási példa:
2-[4-(4-Amino-feni1)-piperazin-l-il]-etanol előállítása
a) 2-[4- (4-Nitro-fenil) -piperazin-l-il] -etanol
A 2-[4-(4-nitro-fenil)-piperazin-l-il]-etanolt a kereskedelemben kapható 1-fluor-4-nitro-benzolból (Aldrich) és az ugyancsak kereskedelmi áruként beszerezhető N-(2-hidroxi-etil)-piperazinból (Aldrich), a 13. hivatkozási példa a) pontjában megadott eljárást követve állítjuk elő.
78.711/RAZ
b) 2-[4-(4-Amino-fenil)-piperazin-1-il]-etanol előállítása
A 2-[4-(4-amino-fenil)-piperazin-1-il]-etanolt a fenti b) pontban leírtak szerint kapott 2-[4-(4-nitro-fenil)-piperazin-1-il]-etanolból, katalitikus hidrogénezéssel, a 13. hivatkozási példa b) pontjában leírtak szerint eljárva állítjuk elő.
20. hivatkozási példa:
4-Morfolino-anilin előállítása
10,3 g (49,5 mmol) 4-(4-nitro-fenil)-morfolint (Lancester-szintézis) feloldunk 130 ml metanol és 70 ml 2 M metanolos ammóniaoldat elegyében, az oldathoz 100 mg 5%-os csontszenes palládiumkatalizátort adunk, azután az elegyet egy Parr-féle készülékben, 3,45 bar nyomáson 1 óra hosszáig hidrogénezzük. Ezt követően a reakcióelegyet hagyjuk lehűlni, a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk, így 6,2 g 4-morfolino-anilint kapunk. A termék világos bíborszínű, szilárd anyag, a tömege 6,2 g, a kitermelés 70%. Tömegspektrum (GC/MS; El): m/z = 178 (M+).
21, hivatkozási példa:
2-Amino-5-xnorfolino-fenol előállítása
HO
78.711/RAZ
3,34 g (14,9 mmol) 2-nitro-5-morfolino-fenolt (Maybridge Chemical) 30 °C-on feloldunk 59 ml etanolban, az oldatot 25 °C-on keverjük, és keverés közben hozzáadunk 16,8 g (74,5 romol) ón(II)-klorid—víz (1/2) reagenst. A keletkezett sárga szuszpenziót 30 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, azonban a vékonyréteg-kromatográfiás analízis eredménye azt jelzi, hogy a reakció csak néhány óra alatt válhat teljessé. A reakcióelegyet tehát visszafolyató hűtő alatt forraljuk 18 óra hosszáig, utána szobahőmérsékletre hűtjük, és az etanolt elpárologtatjuk. A visszamaradó sárga szuszpenziót telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal meglúgosítjuk, a vizes keveréket etil-acetáttal extraháljuk, de közben az elegyet megszűrjük, és így választjuk el a szerves fázist. A vizes réteget etil-acetáttal még kétszer extraháljuk, majd az egyesített szerves oldószeres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepáröljuk. Az így kapott 1,02 g bíborszínű, szilárd anyag 1H-NMR-spektrum és tömegspektrum alapján a várt vegyület.
Tömegspektrum (Cl): m/z = 195 (pozitív ion); 193 (negatív ion).
22. hivatkozási példa:
8-(4-Metil-l,4-diazepán-l-il)-6-metoxi-4-oxo-4H-kromén-2-karbonsav előállítása
78.711/RAZ
*
a) 8- (4-Metil-l, 4-diazepán-l-il) -6-metox±-4-oxo-4H-kromén-2-karbonsav-etil-észter
Egy 250 ml-es, háromnyakú, visszafolyató hűtővel, gázbevezető csonkkal és mágneses keverővei felszerelt gömblombikba bemérünk 1,5 g (4,59 mmol; 1,0 ekvivalens), a 2. hivatkozási példa c) pontjában leírtak szerint előállított 8-bróm-6-metoxi-4-oxo-4H-kromén-2-karbonsav-etil-észtert, 84 mg (0,092 mmol; 0,02 ekvivalens) [trisz(dibenzilidén-aceton)-dipalládium(0)] komplexet, 342 mg (0,55 mmol; 0,12 ekvivalens) racém 2,2'-bisz(difenil-foszfino)-1,1'-binaftilt, 2 g 4Í molekulaszitát és 150 ml vízmentes toluolt. A szuszpenzióhoz keverés közben 628 mg (648 μΐ; 5,50 mmol; 1,2 ekvivalens) 1-metil-homopiperazint és 2,05 g (6,3 mmol; 1,4 ekvivalens) cézium-karbonátot adunk, azután az elegyet 3 napon át 80 °C-on reagáltatjuk. A reakcióidő leteltével mintát veszünk, hogy analízissel (LC/MS) ellenőrizzük a reakció előrehaladását, és ha úgy találjuk, hogy a reakció teljessé vált, az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a szilárd melléktermékek eltávolítása végett diatómaföld-rétegen megszűrjük, és a szűrőt toluollal mossuk. A nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, melynek során gradienst képezve, 5-20% metanolt és metilén-dikloridot tartalmazó oldószereleggyel végezzük az eluálást. Az így kapott termék a címben megnevezett vegyület, a tömege 1,0 g, a kitermelés 60%. Tömegspektrum: m/z = 361; a [Ο19Η24Ν2θ5+Η] + összegképletre számított érték = 361.
b) 8- (4-Metil-l, 4-diazepán-l-il) -6-metoxi-4-oxo-4H-kromén-2-karbonsav
78.711/RAZ
Egy 125 ml-es, mágneses keverővei felszerelt Erlenmeyer-lombikba bemérünk 319 mg (0,89 mmol; 1,0 ekvivalens) 8-(4-metil-1,4-diazepán-l-il)-6-metoxi-4-oxo-4H-kromén-2-karbonsav-etil-észtert, feloldjuk 30 ml tetrahidrofuránban, 30 ml metanolt adunk hozzá, majd keverés közben beadagoljuk 41 mg (0,97 mmol; 1,1 ekvivalens) litium-hidroxid 30 ml vízzel készített oldatát. Az elegyet 2 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük, és ha az analízis (LC/MS) azt jelzi, hogy a reakció teljessé vált, 10 ml 2 M sósavat adunk hozzá. Ezt követően szárazra pároljuk a reakcióelegyet, és a párlási maradékot dietil-ézerrel trituráljuk, aminek eredményeképpen 100%-os kitermeléssel kapjuk hidrokloridsó formájában a várt terméket.
Tömegspektrum: m/z = 333; a [C17H20N2O5+H]+ összegképletre számított érték = 333.
23. hivatkozási példa:
6-Etoxi-8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-4H-kromén-2-karbonil-klorid előállítása
a) 8-Brám-6-hidroxi-4-oxo-4H-kranién-2-karbonsav—etil-észter
A 8-bróm-6-hidroxi-4-oxo-4H-kromén-2-karbonsav-etil-észter melléktermékként keletkezik a 8-bróm-6-metoxi-4-oxo-4H-kromén-2-karbonsav-etil-észter szintézisénél. A nyerstermékből a hidroxi78.711/RAZ
vegyületet flash-kromatográfiás eljárással különítjük el. Az eluálást 20% etil-acetátot és metilén-dikloridot tartalmazó oldószereleggyel indítjuk, majd lépcsőzetes gradienst képezve, 2% metanolt, 20% etil-acetátot és metilén-dikloridot tartalmazó oldószereleggyel fejezzük be. Az oszlopról utolsóként lejövő hidroxivegyületet a megfelelő frakció bepárlásával tiszta állapotban kapjuk.
Tömegspektrum: m/z = 333, 315; a [Ci2H9BrO5+H] + összegképletre számított érték = 313, 315.
b) 8-Bróm- 6-etoxi - 4-oxo - 4H-kromén-2 -karbonsav—etil-ész tér
Egy 100 ml-es, háromnyakú, visszafolyató hűtővel, nitrogéngáz bevezetésére szolgáló csonkkal és mágneses keverővei felszerelt gömblombikba bemérünk 700 mg (2,24 mmol; 1,0 ekvivalens), a fenti a) pontban leírtak szerint előállított 8-bróm-6-hidroxi-4-oxo-4H-kromén-2-karbonsav-etil-észtert, feloldjuk 50 ml toluolban, azután 586 μΐ (4,47 mmol; 2,0 ekvivalens) dietil-szulfátot és 309 mg (2,24 mmol; 1,0 ekvivalens) kálium-karbonátot adunk az oldathoz. A reakcióelegyet 24 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, amikor is az analízis (LC/MS) azt jelzi, hogy a reakció legalább 95%-ig végbement. Ekkor lehűtjük az elegyet, 100 ml etil-acetá-tot adunk hozzá, 0,5 M sósavval összerázzuk, majd a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A párlási maradékot flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 40% etil-acetátot és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. A megfelelő frakciókat összeöntjük, és az oldószert elpárologtatju, így 500 mg színtelen, szilárd terméket kapunk, a kitermelés 65%. Tömegspektrum: m/z = 341, 343; a [Ci4Hi3BrO5+H] + összegképletre számított érték = 341, 343.
78.711/RAZ
c) 6-Etoxi-8- (4-metil-piperazin-l-il) -4~oxo-4H-kromén-2-karbonsav-etil-észter
Egy 100 ml-es, háromnyakú, visszafolyató hűtővel, mágneses keverővei és nitrogéngáz bevezetésére szolgáló csonkkal felszerelt gömblombikba bemérünk 350 mg (1,03 mmol; 1,0 ekvivalens), a fenti b) pontban leírtak szerint előállított 6-bróm-6-etoxi-4-oxo-4H-kromén-2-karbonsav-etil-észtert, 18,9 mg (0,02 mmol; 0,02 ekvivalens) [trisz (dibenzilidén-aceton)-dipalládium(0)] komplexet, 77 mg (0,123 mmol; 0,12 ekvivalens) racém 2,2'-bisz(difenil-foszfino)-1,1'-binaftilt, 1 g 4L molekulaszitát és 60 ml vízmentes toluolt. A szuszpenzióhoz keverés közben 113 mg (1255 μΐ; 1,13 mmol; 1,1 ekvivalens) 1-metil-piperazint és 470 mg (1,44 mmol; 1,4 ekvivalens) cézium-karbonátot adunk, azután az elegyet 80 °C-on reagáltatjuk 3 napon át. A reakcióidő leteltével mintát veszünk, és ha az analízis (LC/MS) eredménye azt mutatja, hogy a reakció végbement, a szilárd melléktermékek eltávolítása végett az elegyet diatómaföld-rétegen megszűrjük, és a szűrőt toluollal mossuk. A nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, melynek során gradienst képezve, 5-40% metanolt és metilén-dikloridot tartalmazó oldószereleggyel eluáljuk az oszlopot. Az így kapott 350 mg sárga, szilárd anyag a várt termék, a kitermelés 75%. Tömegspektrum: m/z = 361; a [C19H24N2O5+H]+ összegképletre számított érték = 361.
d) 6-Etoxi-8- (4-metil-piperazin-l-il) -4-oxo-4H-kromén-2-karbonsav
Egy 125 ml-es, mágneses keverővei felszerelt Erlenmeyer-lombikba bemérünk 500 mg (1,39 mmol; 1,0 ekvivalens), a fenti c) pont
78.711/RAZ ban leírtak szerint előállított 6-etoxi-8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-4H-kromén-2-karbonsav-etil-észtert, feloldjuk 30 ml tetrahidrofuránban, 30 ml metanolt adunk hozzá, majd keverés közben beadagoljuk 64,2 mg (1,53 mmol; 1,1 ekvivalens) lítium-hidroxid 30 ml vízzel készített oldatát. Az elegyet 2 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük, és ha az analízis (LC/MS) azt jelzi, hogy a reakció teljessé vált, 10 ml 2 M sósavat adunk hozzá. Ezt követően szárazra pároljuk a reakcióelegyet, és a párlási maradékot dietil-éterrel trituráljuk, aminek eredményeképpen hidrokloridsó formájában, 100%os kitermeléssel kapjuk a várt terméket.
Tömegspektrum: m/z = 333; a [C17H20N2O5+H] + összegképletre számított érték = 333.
e) 6-Etoxi-8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-4H-kromén-2-karbonil-klórid
Egy 100 ml-es, visszafolyató hűtővel, nitrogéngáz bevezetésére szolgáló csonkkal és mágneses keverővei felszerelt gömblombikba bemérünk 250 mg (0,68 mmol; 1,0 ekvivalens), a fenti d) pontban leírtak szerint előállított 6-etoxi-8-(4-metil-piperazin-1-il)-4-oxo-4H-kromén-2-karbonsav-hidrokloridot és 20 ml metilén-dikloridot. A szuszpenzióhoz keverés közben 129,5 mg (164 μΐ; 1,02 mmol; 1,5 ekvivalens) oxalil-dikloridot adunk, majd egy 50 μΐ-es fecskendő segítségével beadagolunk 1 csepp N,N-dimetil-formamidot, amely katalizátorként fejti ki a hatását. A reakcióelegyet 2 óra hosszáig keverjük, utána egy rotációs bepárlóban, nitrogéngáz alatt szárazra pároljuk, végül a párlási maradékot nagyvákuumban megszárítjuk. A reakció előrehaladásának vizsgálatához mintát veszünk, a mintát tetrahidrofurános metil-amin-oldathoz adjuk, majd LC/MS ana
78.711/RAZ lizisnek vetjük alá. A nyersterméket minden további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő reakciólépéshez.
24. hivatkozási példa:
8-Bróm-6-metoxi-4-{[2-(trimetil-szilil)-etoxi]-metoxi}-2-kinolinkarbonsav-metil-észter előállítása
aj 2- [ (2-Brám-4-metoxi-fenil) -amino] -buténdisav-dimetil-észter
6,02 g (29,8 mmol) 2-bróm-4-metoxi-anilint feloldunk 125 ml vízmentes metanolban, az oldathoz 3,70 ml (30,2 mmol) dimetil-(aceton-dikarboxilát)-ot adunk, azután az elegyet nitrogéngáz alatt 8 óra hosszáig visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezt követően lehűtjük a reakcióelegyet, bepároljuk, a párlási maradékot újból feloldjuk forró metanolban, majd a levált sárga kristályokat szűrőre gyűjtjük. Az első generációs termék tömege 6,93 g, a kitermelés 68%, de etanolból további 0,942 g (9%) második generációs terméket is kapunk. A szűrleteket összeöntjük, azután flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, hexán és etil-acetát 4:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot, így még további 1,63 g (16%) tiszta terméket különíthetünk el, az összesített kitermelés 93%.
1H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-d6, δ): 9,60 (s, 1H, NH) ; 7,26 (d, 1H, Jm = 2,7 Hz; ArH3) ; 6,93 (dd, 1H, Jo = 8,7; Jm = 2,7 Hz; ArH5) ; 6,87 (d, 1H, Jo = 8,7 Hz, ArH6) ; 5,34 (s, 1H, C=CH); 3,76
78.711/RAZ (s, 3H, OCH3) ; 3,68 (s, 3H, CHCO2CH3) ; 3,66 (s, 3H, CNCO2CH3) . Tömegspektrum: m/z = 344, 346; a [Ci3Hi4BrNO5+H] + összegképletre számított érték = 344, 346.
b) 8-Bróm-l, 4-dihidro-6-metoxi-4-oxo-2-klnoliiikarbonsav—
-metil-észter
175 ml Dow-Therm folyadékot 244 °C-ra melegítünk, és 7 perc alatt, kis részletekben, a hőmérsékletet mindvégig 230 °C és 24 0 °C között tartva, beadagolunk 9,50 g (27,6 mmol) szilárd 2-[(2-bróm-4-metoxi-fenil)-amino]-buténdisav-dimetil-észtert. A barna reakcióelegyet 45 percig 240-245 °C-on tartjuk, utána szobahőmérsékletre hűtjük, így sárga csapadék keletkezik. Mintegy 100 ml hexánt adunk az elegyhez, a szilárd csapadékot kiszűrjük, majd hexánnal mossuk, és nagyvákuumban megszárítjuk. Az így kapott 6,73 g sárga, szilárd anyag a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 78%. 1H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-dg, δ): 12,01 (s, 1H, NH) ; 7,86 (d, 1H, Jm = 2,7 Hz, ArH5) ; 7,52 (s, 1H, C=CH) ; 7,48 (d, 1H, Jm = 2,7 Hz, ArH7) ; 3,93 (s, 6H, OCH3 és CO2CH3) . Tömegspektrum: m/z = 312, 314; a [Ci2HioBrN04+H] + összegképletre számított érték = 312, 314.
c) 8-Bróm-6-metoxi-4-{ [2- (trinetil-szilil) -etoxi] -metoxi} -
-2-kinoliakarboasav-met11-észtér
100 ml N-metil-pirrolidinonban feloldunk 6,73 g (21,6 mmol) 8-bróm-l,4-dihidro-6-metoxi-4-oxo-2-kinolinkarbonsav-metil-észtert, és a barna oldathoz 1,028 g (25,7 mmol) 60%-os, olajban diszpergált nátrium-hidridet adunk, ami gázfejlődéssel és melegedéssel jár. Az elegyet 10 percig szobahőmérsékleten, nitrogéngáz alatt keverjük, utána beadagolunk 5,00 ml (28,3 mmol) [2-(trimetil78.711/RAZ
-szilil)-etoxi]-metil-kloridot, így kissé zavaros, világosbarna oldat keletkezik. 2,5 órányi szobahőmérsékleten folytatott reagáltatást követően a reakcióelegyet 800 ml vízre öntjük, a vizes keveréket 15 percig keverjük, majd a krémszínű csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és nagyvákuumban megszárítjuk. Az így kapott 9,70 g krémszínű, szilárd anyag a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 100%.
^H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-dg, δ): 7,976 (d, 1H, Jm = 2,7 Hz, ArH?) ; 7,79 (s, 1H, C=CH) ; 7,53 (d, 1H, Jm = 2,7 Hz, ArH5) ; 5,70 (s, 2H, OCH2O) ; 3,99 (s, 6H, OCH3 és CO2CH3) ; 3,88 (t, 2H, J = 8,0 Hz, OCH2CH2Si) ; 0,97 (t, 2H, J= 8,0 Hz, OCH2CH2Si) ; -0,04 (s, 9H, Si[CH3]3).
Tömegspektrum: m/z = 442, 444; a [CigH^BrNOsSi+H] + összegképletre számított érték = 442, 444.
25. hivatkozási példa:
1,4-Dihidro-8-(4-metil-l,4-diazepán-l-il)-6-metoxi-4-oxo-2-kinolinkarbonsav előállítása
a) 8- (4-Metil-l,4-diazepán-l-il) -6-metoxi-4-{ [2- (trimetil-
-szilil) -etoxi] -metoxi} -2-kinolinkarbonsav—metil-észter
Bemérünk 1,01 g (2,28 mmol) 2-bróm-6-metoxi-4-{[2-(trimetil-szilil)-etoxi]-metoxi}-2-kinolinkarbonsav-metil-észtert, 0,32 ml (2,57 mmol) N-metil-homopiperazint és 30 ml vízmentes toluolt,
78.711/RAZ azután a tiszta, világosbarna oldathoz előbb 4L molekulaszitát, 43,8 mg (0,084 romol) [trisz(dibenzilidén-aceton)-dipalládium(O)] komplexet és 169,8 mg (0,27 mmol) 2,2'-bisz(difenil-foszfino)-1,1'-binaftilt, majd az így keletkezett borszínű elegyhez 1,124 g (3,45 mmol) cézium-karbonátot adunk. A reakcióelegyet nitrogéngáz atmoszférában visszafolyató hűtő alatt forraljuk 21 órán át, utána szobahőmérsékletre hűtjük és bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, melynek során metilén-diklorid és metanol 95:5 arányú elegyével indítjuk, majd gradienst képezve, metilén-diklorid és metanol 40:60 arányú elegyével fejezzük be az eluálást. Az így kapott 1,004 g sárga hab a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 92%. 1H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-dg, δ) : 7,67 (s, 1H, ArH3) ; 6,94 (d, 1H, Jm = 2,4 Hz, ArH5) ; 6,66 (d, 1H, Jm = 2,4 Hz, ArH7) ; 5,60 (s, 2H, OCH2O) ; 3,94 (s, 3H, CO2CH3) ; 3,88 (s, 3H, OCH3) ; 3,82 (t, 2H, J = 8,0 Hz, OCH2CH2Si) ; 3,75 (széles s, 4H, ArNCH2CH2CH2NCH3 és ArNCH2CH2N-CH3) ; 3,45 (széles s, 2H, ArNCH2CH2NCH3) ; 3,31 (széles s, 2H, ArNCH2CH2CH2NCH3) ; 2,83 (s, 3H, NCH3) ; 2,28 (széles s, 2H ArNCH2CH2CH2NCH3) ; 0,92 (t, 2H, J = 8,0 Hz, OCH2CH2Si) ; -0,04 (s, 9H, Si[CH3]3).
Tömegspektrum: m/z = 476; a [C24H37N3O5Si+H] + összegképletre számított érték = 476.
b) 1,4-Dihidro-8- (4-metil-l,4-diazepán-l-il) -6-metoxi-4-oxo-2-kinolinkarbonsav
1,00 g (2,10 mmol) 8-(4-metil-l,4-diazepán-l-il)-6-metoxi-4-{[2-(trimetil-szilil)-etoxi]-metoxi}-2-kinolinkarbonsav-metil-észtert feloldunk 18 ml 3:1:1 arányú tetrahidrofurán-metanol
78.711/RAZ
-viz elegyben, és a világosbarna oldathoz 0,267 g (6,35 mmol) litium-hidroxid—viz (1/1) reagenst adunk. Az elegyet 5 óra hoszszáig szobahőmérsékleten keverjük, utána 1 M sósavval 4-es pH-ra savanyítjuk, és még 20 percig folytatjuk a kevertetést. Ezt követően bepároljuk a reakcióelegyet, és a párlási maradékot nagyvákuumban megszárítjuk, így narancsszínű hab formájában kapjuk a címben megnevezett vegyületet.
1H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-dg, δ): 11,06 (s, 1H, NH) ; 7,53 (s, 1H, C=CH) ; 7,00 (d, 1H, Jm = 2,4 Hz, ArH5) ; 6,70 (d, 1H, Jm = 2,4 Hz, ArH7) ; 4,05-3, 99 (m, 2H, ArNCH2CH2CH2NCH3) ; 3,87 (s, 3H, OCH3) ; 3, 68-3, 60 (m, 2H, ArNCH2CH2NCH3) ; 3,54-3,47 (m, 2H, ArNCH2CH2NCH3) ; 3,41-3,26 (m, 2H, ArNCH2CH2CH2NCH3) ; 2,82 (d, 3H, J = 4,8 Hz, NCH3) ; 2,46-2,41 (m, 1H, ArNCH2CH2CH2NCH3) ; 2,30-2,25 (m, 1H, ArNCH2CH2CH2NCH3) .
Tömegspektrum: m/z = 332; a [Ci7H2iN3O4+H] + összegképletre számított érték = 332.
26. hivatkozási példa:
6-Fluor-l,4-dihidro-8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-2-kinolinkarbonsav előállítása
78.711/RAZ
A vegyületet a 25. hivatkozási példában leírtakkal azonos módon eljárva állítjuk elő.
27. hivatkozási példa:
8- (4-Metil-l,4-diazepán-l-il) -6-metoxi-N- (4-morfolino-fenil) -4-{[2-(trimetil-szilil)-etoxi]-metoxi}-2-kinolinkarboxamid elő állítása
a) 8-Bróm-l, 4-dihidro-6-metoxi-4-oxo-2-kinol±nkarbonsav
4,98 g (11,3 mmol), a 24. hivatkozási példa c) pontjában leírtak szerint előállított 8-bróm-6-metoxi-4-{[2-(trimetil-szilil)-etoxi]-metoxi}-2-kinolinkarbonsav-metil-észtert feloldunk 75 ml 3:1:1 arányú tetrahidrofurán-metanol-víz elegyben, és a világosbarna oldathoz 1,367 g (32,6 mmol) lítium-hidroxid—víz (1/1) reagenst adunk. A reakcióelegyet 5 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük, utána bepároljuk, és a párlási maradékot vízre öntjük. A vizes keveréket 1 M sósavval 2-es pH-ra savanyítjuk, majd a levált szilárd csapadékot kiszűrjük, metanolban felszuszpendáljuk, azután ismét szűrőre gyűjtjük. Az így kapott termék a címben megnevezett vegyület, a tömege 2,6732 g, a kitermelés 80%. A metanolos szűrletből további 0,5768 g (17%) terméket lehet kinyerni .
78.711/RAZ 1H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-d6, TFA, rázás, δ): 7,86 (d, 1H, Jm = 2,7 Hz, ArH5) ; 7,55 (d, 1H, Jm = 2,7 Hz, ArH7) ; 7,32 (s, 1H, C=CH); 3,94 (s, 3H, OCH3) .
Tömegspektrum: m/z = 298, 300; a [CnH8BrNO4+H]+ összegképletre számított érték = 298, 300.
a) 8-Bróm-l, 4-dihidro-6-metoxi-N- (4-morfolino-fenil) -4-oxo-2-kinolinkarboxamid
Bemérünk 3,446 g (11,65 mmol), a fenti a) pontban leírtak szerint előállított 8-bróm-l,4-dihidro-6-metoxi-4-oxo-2-kinolin-karbonsavat, 9,039 g (28,15 mmol) 2-(lH-benzotriazol-l-il)-Ν,Ν,Ν’,N'-tetrametil-urónium-[tetrafluoro-borát]-ot, 3,757 g (27,8 mmol) 1-hidroxi-benzotriazol—víz (1/1) reagenst és 100 ml N,N-dimetil-formamidot, majd a sárga szuszpenzióhoz 2,733 g (15,3 mmol) 4-morfolino-anilint adunk. Az elegyet nitrogéngáz atmoszférában, szobahőmérsékleten keverjük 16 óra hosszáig, ez alatt a vörösesbarna oldat zöldesbarnává alakul át, és jelentős mennyiségű csapadék keletkezik. A reakcióidő leteltével a szilárd csapadékot kiszűrjük, N,N-dimetil-formamiddal, vízzel és metanollal mossuk, végül nagyvákuumban megszárítjuk. Az így kapott 3,09 g sárga, szilárd anyag a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 58%. 1H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-d6, δ): 12,13 (s, 1H, NH) ; 10,18 (s, 1H, C(O)NH); 7,90 (d, 1H, Jm = 2,7 Hz, ArHs) ; 7,68 (d, 2H, Jo = 9,0 Hz, ArH2< és Hg') ; 7,63 (s, 1H, C=CH) ; 7,51 (d, 1H, Jm =
2,7 Hz, ArH7) ; 7,00 (d, 2H, Jo = 9,0 Hz, ArH3' és H5') ; 3,94 (s, 3H, OCH3) ; 3,75 (t, 4H, J = 4,8 Hz, OCH2CH2N) ; 3,10 (t, 4H, J = 4,8 Hz, OCH2CH2N) .
Tömegspektrum: m/z = 458, 460; a [C2iH2oBrN304+H]+ összegképletre számított érték = 458, 460.
78.711/RAZ
a) 8-Bróm- 6-metoxi-N- (4-morfolino-fenil) -4-{ [2- (trimetil- szilil) -etoxi] -metoxi) -2-kinolinka.rboxamid
Bemérünk 3,092 g (6,75 mmol), a fenti b) pontban leírtak szerint előállított 8-bróm-l,4-dihidro-6-metoxi-N-(4-morfolino-fenil)-2-kinolinkarboxamidot és 40 ml N-metil-pirrolidont, majd a sárga szuszpenzióhoz 0,410 g (10,24 mmol) 60%-os, olajban diszpergált nátrium-hidridet adunk. A nátrium-hidrid hozzáadása után gázfejlődés és melegedés figyelhető meg, miközben a szuszpenzió világosbarnára változik és csaknem kitisztul. A reakcióelegyet 10 percig nitrogéngáz alatt, szobahőmérsékleten keverjük, majd beadagolunk 1,6 ml (9,1 mmol) [2-(trimetíl-szilíl)etoxi]-metil-kloridot, ami gyenge zavarosodást és világosabb barna oldatot eredményez. Ezt követően az elegyet 4,5 óra hoszszáig szobahőmérsékleten keverjük, azután 300 ml vízre öntjük, a vizes keveréket még 15 percig keverjük, végül éjszakára hűtőszekrénybe tesszük. Másnap a levált szilárd csapadékot kiszűrjük, metanolban felszuszpendáljuk, majd ismét szűrőre gyűjtjük, végül nagyvákuumban megszárítjuk. Az így kapott 3,190 g sárga, szilárd anyag a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 80%. 1H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-dg, δ): 10,18 (s, 1H, C(O)NH);
7,95 (d, 1H, Jm = 2,4 Hz, ArHj) ; 7,83 (s, 1H, ArH3) ; 7,69 (d,2H,
Jo = 9,0 Hz, ArH2' és H6G ; 7,51 (d, 1H, Jm = 2,7 Hz, ArH5) ; 7,00 (d, 2H, Jo = 9,0 Hz, ArH3' és H5') ; 5,69 (s, 2H, OCH2O) ; 3,95 (s, 3H, OCH3) ; 3,85 (t, 2H, J = 8,0 Hz, OCH2CH2Si); 3,75 (t, 4H,J =
4,7 Hz, OCH2CH2N) ; 3,10 (t, 4H, J = 4,7 Hz, OCH2CH2N) ; 0,94(t,
2H, J = 8,0 Hz, OCH2CH2Si); -0,04 (s, 9H, SÍ[CH3]3).
Tömegspektrum: m/z = 588, 590; a [C27H34BrN3O5Si+H]+ összegképletre számított érték = 588, 590.
78.711/RAZ
d) 8- (4-Metil-1,4-diazepán-l-il) -6-metoxi-N- ( 4-morfolino-
-fenil) -4-{ [2- (trimetil-szilil) -etoxi] -metoxi} -2-kinolinkarboxamid
Bemérünk 1,155 g (1,96 mmol), a fenti c) pontban leírtak szerint előállított 8-bróm-6-metoxi-N-(4-morfolino-fenil)-4-{ [2-(trimetil-szilil)-etoxi]-metoxi}-2-kinolinkarboxamidot, 0,39 ml (3,14 mmol) N-metil-homopiperazint, 4L molekulaszitát és 30 ml vízmentes toluolt, azután a sárgászöld szuszpenzióhoz előbb 90,0 mg (0,098 mmol) [trisz(dibenzilidén-aceton)-dipalládium(O) ] komplexet és 0,358 g (0,58 mmol) 2,2'-bisz(difenil-foszfino)-1,1' -binaftilt, majd ezt követően 2,544 g (7,81 mmol) cézium-karbonátot adunk. A kezdetben vörösbarna, de a cézium-karbonát hozzáadására kivilágosodott elegyet nitrogéngáz atmoszférában 17 óra hosszáig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána szobahőmérsékletre hűtjük és bepároljuk. A párlási maradékot flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, melynek során gradienst képezve, az eluálást metilén-diklorid és metanol 90:5 arányú elegyével indítjuk, majd 50:50 arányú elegyével fejezzük be. Az így kapott termék a címben megnevezett vegyület, a tömege 0,989 g, a kitermelés 81%.
1H-NMR- spektrum (300 MHz, DMSO-d6, δ): 9,88 (s, 1H, NH) ; 7,73 (s, 1H, ArH3) ; 7,68 (d, 2H, Jo = 8,9 Hz, ArH2' és H6-) ; 7,00 (d, 2H, Jo = 8,9 Hz, ArH3- és H5') ; 6,94 (d, 1H, Jm = 2,7 Hz, ArH5) ; 6,66 (d, 1H, Jm = 2,7 Hz, ArH7) ; 5,62 (s, 2H, OCH2O) ; 3,87 (s, 3H, OCH3) ; 3,80 (t, 2H, J = 8,0 Hz, OCH2CH2Si) ; 3,73 (t, 4H, J = 4,7 Hz, OCH2CH2N) ; 3,63 (t, 2H, J = 5, 9 Hz, ArNCH2CH2CH2NCH3) ; 3,33 (széles s, 2H, ArNCH2CH2NCH3) ; 3,09 (t, 4H, J = 4,7 Hz, OCH2CH2N) ; 2,97 (széles s, 2H, ArNCH2CH2NCH3) ; 2,69 (széles s, 2H,
78.711/RAZ
ArNCH2CH2CH2NCH3) ; 2,35 (s, 3H, NCH3) ; 2,09 (széles s, 2H ArNCH2CH2CH2NCH3) ; 0,94 (t, 2H, J = 8,0 Hz, OCH2CH2Si); -0,03 (s, 9H, Si[CH3]3).
Tömegspektrum: m/z = 622; a [C33H47N5O5Si+H]+ összegképletre számított érték = 622.
28. hivatkozási példa:
8-Bróm-4-(dimeti1-amino)-6-metoxi-N-(4-morfolino-fenil)2-kinolinkarboxamid előállítása
a) 8-Bróm-4-klór-6-metoxi-N- (4-morfolino-fenil) -2-
-kinolinkarboxamid
1,75 mmol, a 27. hivatkozási példa b) pontjában leírtak szerint előállított 8-bróm-l,4-dihidro-6-metoxi-4-oxo-2-kinolinkarbonsavat felszuszpendálunk 20 ml metilén-dikloridban, és 1,5 ml (17,2 mmol) oxalil-dikloridot, valamint katalitikus mennyiségű, 3 csepp N,N-dimetil-formamidot adunk a szuszpenzióhoz. A beadagolást követően az elegy heves pezsgését figyelhetjük meg, és ki is világosodik. A pezsgés megszűntével az elegyet 2 óra hosszáig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána szobahőmérsékletre hűtjük, végül bepároljuk, és az így kapott halványsárga, szilárd anyagot nitrogéngáz alatt tartjuk.
A fenti savklorid 20 ml metilén-dikloriddal készült sárga
78.711/RAZ oldatához 0,347 g (1,94 mmol) 4-morfolino-anilint és 1,0 ml (6,1 mmol) N,N-diizopropil-etil-amint adunk. Az elegy ekkor narancsszínűvé válik, és gázfejlődés figyelhető meg. Mintegy 30 perc múlva szilárd anyag kezd kiválni az oldatból, mindazonáltal a reakcióelegyet még egy óra hosszat szobahőmérsékleten keveredni hagyjuk, utána megszűrjük, és a kiszűrt anyagot nagyvákuumban megszárítjuk. Az így kapott termék a címben megnevezett vegyület, a tömege 0,406 g, a kitermelés 49%.
1H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-dg, δ): 10,15 (s, 1H, C(O)NH);
8,33 (s, 1H, ArH3) ; 8,10 (d, 1H, Jm = 2,7 Hz, ArH7) ; 7,70 (d, 2H,
Jo = 9,0 Hz, ArH2' és H6,) ; 7,56 (d, 1H, Jm = 2,7 Hz, ArH5) ; 7,01 (d, 2 H, Jo = 9,0 Hz, ArH3' és H5-) ; 4,06 (s, 3H, OCH3) ; 3,75 (t,
4H, J = 4,8 Hz, OCH2CH2N) ; 3,11 (t, 4H, J = 4,8 Hz, OCH2CH2N) .
Tömegspektrum: m/z = 476, 478; a [C2iHi9BrClN3O3+H]+ összegképletre számított érték = 476, 478.
b) 8-Bróm-4- (rli1 -amino) -6-metoxi-N- (4-morfolino-fenil) -2-kinolinkarboxamid.
0,1512 g (0,317 mmol), a fenti a) pontban leírtak szerint előállított 8-Bróm-4-klór-6-metoxi-N-(4-morfolino-fenil)-2-kinolinkarboxamidot feloldunk 100 ml 2,0 M tetrahidrofurános dimetil-amin-oldatban, és az oldatot egy Parr-féle nyomásálló készülékben 100 °C-ra melegítjük. A nyomás kezdetben 5,2-5,5 bar, a reagáltatás végén azonban már csak mintegy 4,1 bar. 18 óra elteltével a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, szárazra pároljuk, és a nyersterméket, amely barna, szilárd anyag, kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, melynek során az oszlop eluálását metilén-dikloriddal indítjuk, majd gradienst képezve,
78.711/RAZ metilén-diklorid és metanol 95:5 arányú elegyével fejezzük be. Az így kapott tiszta termék tömege 0,142 g, a kitermelés 92%.
1H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-d6, δ): 10,20 (s, 1H, C(O)NH);
7,90 (d, 1H, Jm = 2,7 Hz, ArH5) ; 7,69 (d, 2H, Jo = 9,0 Hz, ArH2' és H6') ; 7,60 (s, 1H, ArH3) ; 7,41 (d, 1H, Jm = 2,7 Hz, ArH7) ; 7,01 (d, 2H, Jo = 9,0 Hz, ArH3» és H5,) ; 3,96 (s, 3H, OCH3) ; 3,75 (t,
4H, J = 4,8 Hz, OCH2CH2N) ; 3,10 (t, 4H, J = 4,8 Hz, OCH2CH2N) ;
3, 08 (s, 6H, N[CH3]2) ·
Tömegspektrum: m/z = 485, 487; a [C2iHi9BrClN3O3+H]+ összegképletre számított érték = 485, 487.
29. hivatkozási példa:
6-Fluor-8- (4-metil-piperazin-l-il) -6-metoxi-2-kinolinkarbonsav előállítása
a ) 8-Bróm- 6-fluor-4 -metoxi -2 -kinol inkarbonsav -metil-ész tér
Egy 150 ml-es, háromnyakú, visszafolyató hűtővel, mágneses keverővei és gázbevezető csonkkal felszerelt gömblombikba bemérünk 2,0 g (6,76 mmol; 1,0 ekvivalens) 8-bróm-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-2-kinolinkarbonsav-metil-észtert, feloldjuk 50 ml N-metil-pirrolidinonban, azután szobahőmérsékleten, kis részletekben, óvatosan 300 mg (7,44 mmol; 1,1 ekvivalens) 60%-os, olajban diszpergált nátrium-hidridet adunk az oldathoz. Az elegy sárga
78.711/RAZ ·' ö· :
·* · 4 * « w « színűvé változik, ez jelzi az anion keletkezését, azonfelül hidrogéngáz fejlődését is észleljük. 1 órányi kevertetés után egy fecskendő segítségével beadagolunk 1,14 g (500 μΐ; 8,04 mmol; 1,2 ekvivalens) metil-jodidot, ezt követően még 2 óra hosszáig folytatjuk a reagáltatást, majd óvatosan előbb 20 ml vizet, azután további 1000 ml vizet adunk az elegyhez. A levált szilárd csapadékot szűrőre gyűjtjük és vízzel mossuk, így 2,1 g tiszta O-metilezett vegyületet kapunk. A termék színtelen, szilárd anyag, a kitermelés 98%.
Tömegspektrum: m/z = 314, 316; a [C^HgBrFNCb+H] + összegképletre számított érték = 314, 316.
Egy másik eljárásváltozat szerint egy 100 ml-es, háromnyakú, visszafolyató hűtővel, gázbevezető csonkkal és mágneses keverővei felszerelt gömblombikban 350 mg (1,17 mmol; 1,0 ekvivalens) 8-bróm-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-2-kinolinkarbonsav-metil-észtert és 242 mg (1,75 mmol; 1,5 ekvivalens) kálium-karbonátot felszuszpendálunk 20 ml dimetil-szulfoxidban, és az elegyet 1 óra hosszáig 70 °C-on reagálhatjuk. Az anion keletkezését az elegy zavarosodása jelzi. A reagáltatás végeztével az elegyet 35 °C-ra hűtjük, hozzáadunk 331 mg (145 μΐ; 2,33 mmol; 2,0 ekvivalens) metil-jodidot, és folytatjuk a kevertetést további 2 órán át, vagy amíg az analízis (LC/MS) eredménye azt nem mutatja, hogy a reakció teljessé vált. A reakcióelegyet végül 200 ml vízre öntjük, és a levált szilárd csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, majd megszárítjuk. Az így kapott O-metilezett termék tömege 340 mg, a kiterfcélés 69Πποχ·-8- (4-metil-piperazia-l-il) -4-metoxi-2-kinolinkarbonsav-metil-észter
78.711/RAZ
I
Egy 250 ml-es, háromnyakú, visszafolyató hűtővel, mágneses keverővei és gázbevezető csonkkal felszerelt gömblombikba bemérünk 2,1 g (6,68 mmol; 1,0 ekvivalens), a fenti a) pontban leírtak szerint előállított 8-bróm-6-fluor-4-metoxi-2-kinolinkarbonsav-metil-észtert, 122 mg (0,134 mmol; 0,02 ekvivalens) [trisz(dibenzilidén-aceton)-dipalládium(0)] komplexet, 499 mg (0,802 mmol; 0,12 ekvivalens) racém 2,2’-bisz(difenil-foszfino)-1,1'-binaftilt, 1 g 4L molekulaszitát és 80 ml vízmentes toluolt, azután a szuszpenzióhoz keverés közben 736 mg (815 μΐ; 7,35 mmol; 1,1 ekvivalens) 1-metil-piperazint és 3,05 g (9,35 mmol; 1,4 ekvivalens) cézium-karbonátot adunk. Az elegyet 80 °C-on reagáltatjuk 36 óra hosszáig, és ha az analízis (LC/MS) eredménye azt jelzi, hogy a reakció teljessé vált, szobahőmérsékletre hűtjük, a szilárd szennyezések eltávolítása végett Celite-rétegen megszűrjük, és a szűrőt toluollal mossuk. A nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, melynek során gradienst képezve, 5-20% metanolt és metilén-dikloridot tartalmazó oldószereleggyel végezzük az eluálást. Ilyen módon 2,0 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 90%. Tömegspektrum: m/z = 334; a [C17H20FN3O3+H]+ összegképletre számított érték = 334.
c) 6-Fluor-8- (4-metil-piperazin-l-il) -4-metoxi-2-kinolin- karbonsav
Egy 125 ml-es Erlenmeyer-lombikba bemérünk 30 ml tetrahidrofuránt, 30 ml metanolt és 2,1 g (6,3 mmol), a fenti b) pontban leírtak szerint előállított 6-fluor-8-(4-metil-piperazin-1-il) -4-metoxi-2-kinolinkarbonsav-metil-észtert, azután keverés
78.711/RAZ közben ehhez az oldathoz adjuk 291 mg (6,9 mmol; 1,1 ekvivalens litium-hidroxid—víz (1/1) 30 ml vízzel készített oldatát. Az elegyet 1 óra hosszáig reagáltatjuk, ezt követően 10 ml 2 M sósavat adunk hozzá, majd a szilárd anyagot kiszűrjük és 10 ml 0,5 M sósavval mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot összeöntjük és bepároljuk, így hidrokloridsó formájában kapjuk a terméket, amely sárga, szilárd anyag, a tömege 2,15 g, a kitermelés 95%. Tömegspektrum: m/z = 320; a [CigHigFNaOa+H]+ összegképletre számított érték = 320.
1. példa;
8- (4-Metil-piperazin-l-il)-N-(4-morfolino-fenil) -4-oxo-4H-kromén-2-karboxamid
400 mg (1,23 mmol), az 1. hivatkozási példában leírtak szerint előállított 8-( 4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-4H-kromén-2-karbonsav-hidrokloridot felszuszpendálunk 20 ml N,N-dimetil-formamidban, és a szuszpenzióhoz 0,69 ml (4,92 mmol) trietil-amint adunk, aminek eredményeképpen tiszta, éles oldat keletkezik. Ezt követően beadagolunk 205 mg 1-hidroxi-benzotriazol—víz (1/1) reagenst, 435 mg (3,1 mmol) 2-(lH-benzotriazol-l-il)-Ν,Ν,Ν',N'-tetrametil-urónium-[tetrafluoro-borát]-ot és 25 mg 4-(dimetil-amino)-piridint, valamint 5 percnyi kevertetés után 220 mg, a
78.711/RAZ
21. hivatkozási példa szerinti 4-morfolino-anilint. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, vákuumban bepároljuk, majd a párlási maradékot kloroform és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megoszlatjuk, és a vizes részt kloroformmal háromszor extraháljuk. A szerves oldószeres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a visszamaradó nyersterméket kromatográfiás eljárással 230-400 mesh szemcseméretű ASTM szilikagélen tisztítjuk. Az így kapott 8-(4-metil-piperazin-l-il)-N-(4-morfolino-fenil)-4-oxo-4H-kromén-2-karboxamid sárga, szilárd anyag, amely 217-218 °Con bomlik, és 244-247 °C-on olvad, a tömege 190 mg.
Tömegspektrum (LC/MS): m/z = 449 (M+l).
2. példa:
8- (4-Metil-piperazin-l-il)-2-{[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1-il]-karbonil}-kromén-4-on
A vegyületet az 1. hivatkozási példában leírtak szerint kapott 8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-4H-kromén-2-karbonsav-hidroklorídból és a kereskedelemben (Aldrich) kapható l-(2-metoxi-fenil)-piperazinból, az 1. példában bemutatott eljárást követve állítjuk elő. A termék sárga, szilárd anyag. Tömegspektrum: m/z = 463 (M+H).
78.711/RAZ
Ik » 100
P04 62580
3. példa:
2-{[4-(l-Acetil-2,3-dihidro-lH-indol-6-il) -piperazin-l-il]-
A vegyület előállításánál az 1. hivatkozási példában leírtak szerint kapott 8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-4H-kromén-2-karbonsav-hidrokloridból és a 8. hivatkozási példában megadottak szerint előállított l-acetil-2, 3-dihidro-6-(1-piperazinil)-indolból indulunk ki, és az 1. példában bemutatott eljárást követjük. A termék sárga, szilárd anyag. Tömegspektrum: m/z = 516 (M+H).
4. példa:
2-Klór-5-[4-{[8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-kromén-2-il]-karbonil)-piperazin-l-il]-benzonitril
78.711/RAZ
101
A vegyület előállításánál az 1. hivatkozási példában leírtak szerint kapott 8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-4H-kromén-2-karbonsav-hidrokloridból, és a 9. hivatkozási példában megadottak szerint előállított 2-klór-5-(1-piperazinil)-benzonitrilből indulunk ki, és az 1. példában bemutatott eljárást követjük. A termék sárga, szilárd anyag. Tömegspektrum: m/z = 493 (M+H).
5. példa:
8-(4-Metil-piperazin-l-il)-2-{[4-(4-metoxi-fenil)-piperazin-1-11]-karbonil}-kromén-4-on
A vegyületet az 1. hivatkozási példában leírtak szerint kapott 8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-4H-kromén-2-karbonsav-hidrokloridból és kereskedelmi áruként (Aldrich) beszerezhető l-(4-metoxi-fenil)-piperazinból, az 1. példában bemutatott eljárást követve állítjuk elő. A termék sárga, szilárd anyag. Tömegspektrum: m/z = 463 (M+H).
6. példa:
N-[5-(2-Furil)-lH-pirazol-3-il]-8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-4H-kromén-2-karboxamid
78.711/RAZ
102
A vegyületet az 1. hivatkozási példában leírtak szerint kapott 8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-4H-kromén-2-karbonsav-hidrokloridból és kereskedelmi áruként (Maybridge) beszerezhető 5-(2-furil)-lH-pirazol-3-aminból, az 1. példában bemutatott eljárást követve állítjuk elő. A termék sárga, szilárd anyag. Tömegspektrum: m/z = 420 (M+H).
7. példa:
N-[4-(1-Imidazolil)-fenil]-8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-4H-kromén-2-karboxamid
A vegyületet az 1. hivatkozási példában leírtak szerint kapott 8- (4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-4H-kromén-2-karbonsav-hidrokloridból és kereskedelmi áruként (Aldrich) beszerezhető 4-(l-imidazolil)-anilinből, az 1. példában bemutatott eljárást követve állítjuk elő. A termék sárga, szilárd anyag. Tömegspektrum: m/z = 430 (M+H).
78.711/RAZ
103
8. példa:
8-(4-Metil-piperazin-l-il)-4-oxo-N-[4-(1,2,3-tiadiazol-5-il) -fenil]-4H-kromén-2-karboxamid
A vegyület előállításánál az 1. hivatkozási példában leírtak szerint kapott 8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-4H-kromén-2-karbonsav-hidrokloridból, valamint a 10. hivatkozási példában leírtak szerint előállított 4-(1,2,3-tiadiazol-5-il)-anilinből indulunk ki, és az 1. példában bemutatott eljárást követjük. A termék sárga, szilárd anyag. Tömegspektrum: m/z = 448 (M+H).
9. példa:
8-(4-Metil-piperazin-l-il)-4-oxo-N-[4-(1,2,3-tiadiazol-5-il) -benzil] -4H-kromén-2-karboxainid
A vegyületet az 1. hivatkozási példában leírtak szerint kapott 8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-4H-kromén-2-karbonsav-hidrokloridból és a kereskedelemből (Maybridge) beszerezhető 4-(1,2,3-tiadiazol-5-il)-benzil-aminból, az 1. példában bemutatott eljárást követve állítjuk elő. A termék sárga, szilárd anyag.
78.711/RAZ
104
Tömegspektrum: m/z = 462 (M+H).
10. példa:
N-[4-(4-Acetil-piperazin-l-il)-fenil]-8-(4-metil-piperazin-1-il)-4-oxo-4H-kromén-2-karboxamid O
O
A vegyület előállításánál az 1. hivatkozási példában leírtak szerint kapott 8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-4H-kromén-2-karbonsav-hidrokloridból, valamint a 11. hivatkozási példában leírtak szerint előállított l-acetil-4-(4-amino-fenil)-piperazinbői indulunk ki, és az 1. példában bemutatott eljárást követjük.
A termék sárga, szilárd anyag.
Tömegspektrum: m/z = 499 (M+H).
8-(4-Metil-piperazin-l-il)-N-{4-[4-(metil-szulfonil)-piperazin-l-il]-fenil]-4-oxo-4H-kromén-2-karboxamid
O O
78.711/RAZ
105
A vegyület előállításánál az 1. hivatkozási példában leírtak szerint kapott 8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-4H-kromén-2-karbonsav-hidrokloridból, valamint a 12. hivatkozási példában leírtak szerint előállított 4-[4-(metil-szulfonil)-piperazin-1-il]-anilinből indulunk ki, és az 1. példában bemutatott eljárást követjük. A termék sárga, szilárd anyag. Tömegspektrum: m/z = 526 (M+H).
12. példa:
8-(4-Metil-piperazin-l-il)-N-(2-metoxi-4-morfolino-fenil)-4-oxo-4H-kromén-2-karboxamid
0,10 g (0,35 mmol), az 1. hivatkozási példában leírtak szerint előállított 8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-4H-kromén-2-karbonsav-hidroklorid, 0,10 g (0,7 mmol) 1-hidroxi-benzotriazol—víz (1/1), 0,225 g (0,7 mmol) 2-(lH-benzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametil-urónium-[tetrafluoro-borát] , 0,01 g, katalitikus mennyiségű 4-(dimetil-amino)-piridin, 0,15 ml (1,04 mmol) trietil-amin és 0,08 g (0,38 mmol), kereskedelmi áruként beszerezhető (SALOR) 2-metoxi-4-morfolino-anilin 2,5 ml N,N-dimetil-formamiddal készített oldatát éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Másnap a reakcióelegyet 150 ml etil-acetáttal meghígítjuk, háromszor 50 ml vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot triturálva 85
78.711/RAZ
106 mg sárga, szilárd terméket kapunk, a kitermelés 54%. Tömegspektrum (LC/MS): m/z = 480,3.
13. példa:
N-(3-Klór-4-morfolino-fenil)-8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-4H-kromén-2-karboxamid
A vegyületet az 1. hivatkozási példában leírtak szerint kapott 8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-4H-kromén-2-karbonsav-hidrokloridból és kereskedelmi áruként (Maybridge) beszerezhető 3-klór-4-morfolino-anilinből, a 12. példában bemutatott eljárást követve állítjuk elő. Az így kapott sárga, szilárd termék tömege 110 mg, a kitermelés 73%. Tömegspektrum (LC/MS): m/z = 483,5.
14. példa:
8-(4-Metil-piperazin-l-il)-4-oxo-N-(4-timorfolino-fenil)-4H-kromén-2-karboxamid
78.711/RAZ
107
A vegyület előállításánál az 1. hivatkozási példában leírtak szerint kapott 8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-4H-kromén-2-karbonsav-hidrokloridból, valamint a 13. hivatkozási példában leírtak szerint előállított 4-tiomorfolino-anilinből indulunk ki, és a 12. példában bemutatott eljárást követjük. Az így kapott sárga, szilárd termék tömege 55 mg, a kitermelés 38%. Tömegspektrum (LC/MS): m/z = 465,5.
15. példa:
N-(2,5-Dietoxi-4-morfolino-fenil)-8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-4H-kromén-2-karboxamid
A vegyületet az 1. hivatkozási példában leírtak szerint kapott 8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-4H-kromén-2-karbonsav-hidrokloridból és kereskedelmi áruként (Aldrich) beszerezhető 2,5-dietoxi-4-morfolino-anilinből, a 12. példában bemutatott eljárást követve állítjuk elő. Az így kapott sárga, szilárd termék tömege 80 mg, a kitermelés 50%. Tömegspektrum (LC/MS): m/z = 537,6.
16. példa:
N-[4-(Ciano-metil)-fenil]-8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-4H-kromén-2-karboxamid
78.711/RAZ
108
A vegyületet az 1. hivatkozási példában leírtak szerint kapott 8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-4H-kromén-2-karbonsav-hidrokloridból és a kereskedelemből (Aldrich) beszerezhető (4-amino-fenil)-acetonitrilből, a 12. példában bemutatott eljárást követve állítjuk elő. Az így kapott sárga, szilárd termék tömege 65 mg, a kitermelés 54%. Tömegspektrum (LC/MS): m/z = 403,5.
17. példa:
N-(lH-Indol-5-il)-8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-4H
-krómén-2-karboxamid
A vegyületet az 1. hivatkozási példában leírtak szerint kapott 8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-4H-kromén-2-karbonsav-hidrokloridból és a kereskedelemből (Aldrich) beszerezhető 1H-indol-5-aminból, a 12. példában bemutatott eljárást követve állítjuk elő. Az így kapott sárga, szilárd termék tömege 35 mg, a kitermelés 29%.
Tömegspektrum (LC/MS): m/z = 401,6.
78.711/RAZ
109
18. példa:
8-(4-Metil-piperazin-l-il)-N-[4-(4-morfolino-karbonil)-fenil]-4-oxo-4H-kromén-2-karboxamid
A vegyület előállításánál az 1. hivatkozási példában leírtak szerint kapott 8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-4H-kromén-2-karbonsav-hidrokloridból, valamint a 14. hivatkozási példában leírtak szerint előállított 4-(morfolino-karbonil)-anilinből indulunk ki, és a 12. példában bemutatott eljárást követjük. Az így kapott sárga, szilárd termék tömege 21 mg, a kitermelés 15%. Tömegspektrum (LC/MS): m/z = 477,6.
19. példa:
N-[4-(2,6-Dimetil-4-morfolino)-fenil]-8-(4-metil -piperazin-1-il)-4-oxo-4H-kromén-2-karboxamid
A vegyületet az 1. hivatkozási példában leírtak szerint kapott 8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-4H-kromén-2-karbonsav-hidrokloridból és a kereskedelmi áruként beszerezhető (Maybridge) 4-(2,6-dimetil-morfolino)-anilinből, a 12. példában bemutatott 78.711/RAZ
110 eljárást követve állítjuk elő. Az így kapott sárga, szilárd termék tömege 60 mg, a kitermelés 42%.
Tömegspektrum (LC/MS): m/z = 477,6.
20. példa:
N-[4-(4-Fluor-fenoxi)-fenil]-8-(4-metil-piperazin-l-il)-4
-oxo-4H-kromén-2-karboxamid
O
A vegyületet az 1. hivatkozási példában leírtak szerint kapott 8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-4H-kromén-2-karbonsav-hidrokloridból és a kereskedelemből (Maybridge) beszerezhető 4-(4-fluor-fenoxi)-anilinből, a 12. példában bemutatott eljárást követve állítjuk elő. Az így kapott sárga, szilárd termék tömege 110 mg, a kitermelés 77%. Tömegspektrum (LC/MS): m/z = 475,6.
21. példa:
8-(4-Metil-piperazin-l-il)-N-(6-morfolino-benzoxazol-2-il)-4-oxo-4H-kromén-2-karboxamid
78.711/RAZ 111 \·’ X. ': : » * ri * ·* * · « ··* ··
Egy 25 ml-es, háromnyakú lombikba nitrogéngáz alatt bemérünk 0,532 g (1,85 mmol), az 1. hivatkozási példában leírtak szerint előállított 8- (4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-4H-kromén-2-karbonsav-hidroklorídot, és hozzáadunk előbb 6 g polifoszforsavat, majd 0,43 g (~2 mmol), hozzávetőleg 85%-os tisztaságú 4-(4-amino-3-hidroxi-fenil)-morfolint. Az elegyet olaj fürdővel 205 °C-ra melegítjük, 3 óra hosszáig keverés közben ezen a hőmérsékleten reagáltatjuk, azután a keletkezett sötét színű folyadékot szobahőmérsékletre hűtjük és 10 ml vízzel elkeverjük. A sötét színű oldatot 1 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal lassan semlegesítjük (pH = 7), utána a levált szilárd csapadékot kiszűrjük, néhányszor vízzel mossuk, majd előbb levegőn, végül vákuumban megszárítjuk. Az így kapott 0,65 g fekete, szilárd anyag vékonyrétegkromatográfiás vizsgálata (10% metanol kloroformban) két fő komponenst mutat, az egyiknek az Rf-értéke hozzávetőleg 0,5, a másiké valamivel kisebb.
A fenti szilárd anyagot telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal szobahőmérsékleten trituráljuk, majd kiszűrjük, néhányszor vízzel mossuk, azután levegőn megszárítjuk. A sötétszürke, szilárd anyag vékonyréteg-kromatogrammja ugyanazokat a komponenseket mutatja, mint ezt megelőzően.
Tömegspektrum (Cl): m/e = 447 (pozitív ion); 446 (negatív ion).
A szilárd anyagot 2% metanolt tartalmazó kloroformban oldjuk fel, és 10 g Megabond Elute szilikagélből készített oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 2% metanolt tartalmazó kloroformmal végezve az eluálást. A kissé gyorsabban mozgó komponens tartalmazó frakciót bepárolva 0,0188 g sárga, szilárd anyagot kapunk, amelynek a tömegspektrometriás analízise egy m/e
78.711/RAZ
112 = 447 (Cl, pozitív ion) tömegszámhoz tartozó alapcsúcsot mutat. Ezt a szilárd anyagot metanolból átkristályosítjuk, a sárga, kristályos termék tömege 0,0178 g, az olvadáspontja: 158,1-158,8 °C. A tömegspektrometriás analízis során kapott adatok összhangban vannak a várt szerkezettel
Tömegspektrum (Cl): m/e = 447 (pozitív ion); 446 (negatív ion).
22. példa:
N-(2-Hidroxi-4-morfolino-fenil)-8-(4-metil-piperazin-l-il)-
-4-oxo-4H-krómén-2-karboxamid
Egy 100 ml-es, háromnyakú lombikba nitrogéngáz alatt bemérünk 0,3768 g (1,16 mmol), az 1. hivatkozási példában leírtak szerint előállított 8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-4H-kromén-2-karbonsav-hidrokloridot, feloldjuk 20 ml N,N-dimetil-formamidban, azután sorjában 0,49 g (3,5 mmol) trietil-amint, 0,36 g (2,3 mmol) 1-hidroxi-benzotriazol—víz (1/1) reagenst, 0,74 g (2,3 mmol) 2- (lH-benzo-triazol-l-il)-Ν,Ν,Ν',N'-tetrametil-urónium-[tetrafluoro-borát]-ot és 0,020 g 4-(dimetil-amino)-piridint adunk az oldathoz. Az elegyet 10 percig keveredni hagyjuk, ezt követően hozzáadunk 0,228 g (0,17 mmol), a 21. hivatkozási példában leírtak szerint előállított 4-(4-amino-3-hidroxi-fenil)-morfolint, majd újabb 15 percnyi kevertetés után beadagolunk 0,17 ml (1,2 mmol) trietil-amint. A reakcióelegyet 42 óra hosz
78.711/RAZ
113 száig keverjük, majd 50 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és 50 ml víz keverékére öntjük. A vizes keveréket etil-acetáttal négyszer extraháljuk, azután a szerves oldószeres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó 0,834 g bíborszínű olajat feloldjuk 2% metanolt tartalmazó kloroformban, az oldatot felvisszük egy 5,5 x 10,5 cm méretű, szilikagéllel töltött oszlopra, és az oszlopot előbb 2% metanolt és kloroformot, majd 5% metanolt és kloroformot tartalmazó oldószereleggyel eluáljuk. A sárga frakciót bepároljuk, így 0,2031 g narancsszínű szilárd anyag marad vissza. Ezt a szilárd anyagot feloldjuk metanolban, egy közepes porozitású zsugorított üvegszűrőn megszűrjük az oldatot, és a szűrletet olyan kis térfogatra pároljuk be, hogy a szilárd anyag kiválása meginduljon. A szilárd anyagot azután szűrőre gyűjtjük, metanollal mossuk és levegőn megszárítjuk. Az így kapott 0,1613 g cserszínű, szilárd anyag olvadáspontja: 248,4-249,6 °C, az NMR-spektrometriás (COSY) és tömegspektrometriás (Cl) analízis eredménye összhangban van a várt szerkezettel.
Tömegspektrum (Cl): m/e = 465 (pozitív ion); 463 (negatív ion).
23. példa:
N-(5-Etoxi-benzotiazol-2-il)-8- (4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-4H-kromén-2-karboxamid
78.711/RAZ
A vegyületet az 1. hivatkozási példában leírtak szerint kapott 8- (4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-4H-kromén-2-karbonsav-hidrokloridból és a kereskedelemből (SALOR) beszerezhető 5-etoxi-2-benzotiazol-aminból, a 12. példában bemutatott eljárást követve állítjuk elő. Az így kapott sárga, szilárd termék tömege 55 mg, a kitermelés 39%.
Tömegspektrum (LC/MS): m/z = 465,3.
4. példa:
N-(4-Bróm-fenil)-8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-4H-kromén-2-karboxamid
A vegyületet az 1. hivatkozási példában leírtak szerint kapott 8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-4H-kromén-2-karbonsav-hidrokloridból és a kereskedelmi áruként beszerezhető (Aldrich) 4-bróm-anilinből, a 12. példában bemutatott eljárást követve állítjuk elő. Az így kapott sárga, szilárd termék tömege 1,0 g, a kitermelés 75%. Tömegspektrum (LC/MS): m/z = 442,4.
25. példa:
N-Metil-8-(4-metil-piperazin-l-il)-N-(4-morfolino-fenil)-4-oxo-4H-kromén-2-karboxamid
78.711/RAZ
115
Egy 10 ml-es, egynyakú gömblombikba nitrogéngáz alatt bemérünk 0,1046 g (0,2332 mmol), az 1. példában leírtak szerint előállított 8-(4-metil-piperazin-l-il)-N-4-morfolino-fenil)-4-oxo-4H-kromén-2-karbonsav-hidrokloridot, feloldjuk 2,8 ml vízmentes N,N-dimetil-formamidban, és szobahőmérsékleten, egyetlen adagban 0,011 g (0,44 mmol) 95%-os nátrium-hidridet adunk az oldathoz. Az elegyet, amelyből gáz fejlődik, és a színe vörösre változik, 20 percig keveredni hagyjuk, utána beadagolunk 0,033 g (0,233 mmol) metil-jodidot, és további 18 órán át folytatjuk a kevertetést. A reakcióidő leteltével az N,N-dimetil-formamid fő tömegét 35 °C-os fürdőt használva, 67 Pa (0,5 mmHg) nyomáson elpárologtatjuk, majd a visszamaradó félig szilárd anyaghoz pár csepp vizet és 10 ml etil-acetátot adunk. Az oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk, így 0,0564 g sárga, üvegszerű anyagot kapunk. Ezt a párlási maradékot dietil-éterrel trituráljuk, azután kiszűrjük és nagyvákuumban megszárítjuk a kapott cserszínű, szilárd anyagot. A termék tömege 0,0302 g, az olvadáspontja: 245,0-246,8 °C. A tömegspektrometriás (Cl) analízis eredménye összhangban van a várt szerkezettel. Tömegspektrum (Cl): m/e = 463 (pozitív ion).
78.711/RAZ
116
6. példa:
8-(4-Metil-piperazin-l-il)-N-(3-morfolino-fenil)-4-oxo-4H-kromén-2-karboxamid
I
A vegyület előállításánál az 1. hivatkozási példában leírtak szerint kapott 8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-4H-kromén-2-karbonsav-hidrokloridból, valamint a 18. hivatkozási példában leírtak szerint előállított 3-morfolino-anilinből indulunk ki, és a 12. példában bemutatott eljárást követjük. Az így kapott sárga, szilárd termék tömege 120 mg, a kitermelés 86%. Tömegspektrum (LC/MS): m/z = 449,5.
27. példa;
N-(3-Ciano-4-morfolino-fenil)-8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-4H-krómén-2-karboxamid
A vegyület előállításánál az 1. hivatkozási példában leírtak szerint kapott 8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-4H-kromén-2-karbonsav-hidrokloridból, valamint a 15. hivatkozási példában leírtak szerint előállított 5-amino-2-morfolino-benzonitrilből indulunk ki, és a 12. példában bemutatott eljárást követjük. Az így kapott 78.711/RAZ
117 sárga, szilárd termék tömege 120 mg, a kitermelés 82%.
Tömegspektrum (LC/MS): m/z = 474,5.
28. példa:
N-(3-Fluor-4-morfolino-fenil)-8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-4H-krómén-2-karboxamid
A vegyület előállításánál az 1. hivatkozási példában leírtak szerint kapott 8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-4H-kromén-2-karbonsav-hidrokloridból, valamint a 16. hivatkozási példában leírtak szerint előállított 3-fluor-4-morfolino-anilinből indulunk ki, és a 12. példában bemutatott eljárást követjük. Az így kapott sárga, szilárd termék tömege 120 mg, a kitermelés 83%. Tömegspektrum (LC/MS): m/z = 467,6.
29. példa:
- { 4-[{[8-(4-Metil-piperazin-l-il)-4-oxo-4H-kromén-2-il]-karbonil}-amino] -fenil}-l-piperazinkarbonsav- (terc-butil) -észter
A vegyület előállításánál az 1. hivatkozási példában leírtak
78.711/RAZ
118 szerint kapott 8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-4H-kromén-2-karbonsav-hidrokloridból, valamint a 17. hivatkozási példában leírtak szerint előállított 4-(4-amino-fenil)-1-piperazinkarbonsav-(terc-butil)-észterből indulunk ki, és a 12. példában bemutatott eljárást követjük. Az így kapott sárga, szilárd termék tömege 260 mg, a kitermelés 53%.
Tömegspektrum (LC/MS): m/z = 548,6.
30. példa;
8-(4-Metil-piperazin-l-il)-4-oxo-N-[4-(1-piperazinil)-fenil]-4H-kromén-2-karboxamid
160 mg (0,3 mmol), a 29. példában leírtak szerint előállított 4—{4— [ { [8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-4H-kromén-2-il]-karbonil}-amino] -fenil}-1-piperazinkarbonsav- (terc-butil) -észtert feloldunk 20 ml etil-acetátban, az oldatot 0 °C-ra hűtjük, majd lassú ütemben 2 percig hidrogén-klorid-gázt buborékolhatunk át rajta, aminek eredményeképpen szilárd csapadék kezd kiválni az oldatból. 3-4 ml metanolt adunk az elegyhez, hogy a szilárd anyag feloldódjék, utána még 2 percig folytatjuk a hidrogén-klorid-gáz átbuborékoltatását, és ezt követően az oldatot vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot dietil-éterrel trituráljuk, így cserszínű, szilárd anyagként 100 mg, a címben megneve78.711/RAZ
119 zett vegyületet kapunk, a kitermelés 76%.
Tömegspektrum (LC/MS): m/z = 448,6.
31. példa:
8-(4-Metil-piperazin-l-il)-6-metoxi-N-(4-morfolino-fenil)-4-oxo-4H-kromén-2-karboxamid
3,0 g (8,5 mmol), a 2. hivatkozási példában leírtak szerint előállított 8-(4-metil-piperazin-l-il)-6-metoxi-4-oxo-4H-kromén-2-karbonsav-hidroklorid, 5,5 g (17 mmol) 2-(lH-benzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametil-urónium-[tetrafluoro-borát] , 2,6 g (17 mmol) 1-hidroxi-benzo-triazol—víz (1/1), 0,05 g, katalitikus mennyiségű 4-(dimetil-amino)-piridin és 1,66 g (9,3 mmol), kereskedelmi áruként beszerezhető 4-morfolino-anilin 100 ml N,N-dimetil-formamiddal készített oldatához 3,5 ml (25 mmol) trietil-amint adunk. A reakcióelegyet 17 óra hosszáig keverjük, utána vákuumban bepároljuk, majd a párlási maradékot 400 ml kloroform és 50 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szívatással megszűrjük, végül vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 2-5% metanolt és kloroformot tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot, majd a terméket dietil-éterrel tritutáljuk. Az így kapott sárga por tömege 1,6 g, az
78.711/RAZ
120 olvadáspontja: 234-236 °C, a kitermelés 39%.
Tömegspektrum (LC/MS): m/z = 479,5.
32. példa:
8- (4-Metil-piperazin-l-il) -N-{4-[4- (metil-szulfonil) -piperazin-1-il]-fenil}-6-metoxi-4-oxo-4H-kromén-2-karboxamid
A vegyület előállításánál a 2. hivatkozási példában leírtak szerint kapott 8- (4-metil-piperazin-l-il)-6-metoxi-4-oxo-4H-kromén-2-karbonsav-hidrokloridból, valamint a 12. hivatkozási példában megadottak szerint előállított 4-[4-(metil-szulfonil)-piperazin-1-il]-anilinből indulunk ki, és az 1. példában bemutatott eljárást követjük. Az így kapott termék sárga, szilárd anyag. Tömegspektrum (GC/MS; El): m/z = 556 (M+) .
33. példa:
N-(3-Klór-4-morfolino-fenil)-8-(4-metil-piperazin-l-il)-6-me toxi - 4 - oxo- 4H -krómén - 2 -karboxamid
78.711/RAZ
121
A vegyületet a 2. hivatkozási példában leírtak szerint kapott 8-(4-metil-piperazin-l-il)-6-metoxi-4-oxo-4H-kromén-2-karbonsav-hidroklorídból és a kereskedelemből (Maybridge) beszerezhető 3-klór-4-morfolino-anilinből, a 12. példában bemutatott eljárást követve állítjuk elő. A termék sárga, szilárd anyag, a tömege 45 mg, a kitermelés 31%. Tömegspektrum (LC/MS): m/z = 513,5.
34. példa:
N-(3-Fluor-4-morfolino-fenil)-8-(4-metil-piperazin-l-il)-6-metoxi-4-oxo-4H-kromén-2-karboxamid
A vegyület előállításánál a 2. hivatkozási példában leírtak szerint kapott 8-(4-metil-piperazin-l-il)-6-metoxi-4-oxo-4H-kromén-2-karbonsav-hidrokloridból, valamint a 16. hivatkozási példában megadottak szerint előállított 3-fluor-4-morfolino-anilinből indulunk ki, és a 12. példában bemutatott eljárást követjük. Az így kapott termék sárga, szilárd anyag, a tömege 55 mg, a kitermelés 61%. Tömegspektrum (LC/MS): m/z = 497,5.
35. példa:
8-(4-Metil-piperazin-l-il)-6-metoxi-N-(2-metoxi-4-morfolino-fenil) -4-oxo-4H-kromén-2-karboxamid
78.711/RAZ
122
A vegyületet a 2. hivatkozási példában leírtak szerint kapott 8-(4-metil-piperazin-l-il)-6-metoxi-4-oxo-4H-kromén-2-karbonsav-hidrokloridból és kereskedelmi áruként (SALOR) beszerezhető 2-metoxí-4-morfolino-anílinből, a 12. példában bemutatott eljárást követve állítjuk elő. A termék sárga, szilárd anyag, a tömege 55 mg, a kitermelés 38%. Tömegspektrum (LC/MS): m/z = 510,5.
36. példa:
8-(4-Metil-piperazin-l-il)-6-metoxi-4-oxo-N-(4-tiomordolino-fenil)-4H-kromén-2-karboxamid
A vegyület előállításánál a 2. hivatkozási példában leírtak szerint kapott 8- (4-metil-piperazin-l-il)-6-metoxi-4-oxo-4H-kromén-2-karbonsav-hidrokloridból, valamint a 13. hivatkozási példában megadottak szerint előállított 4-tiomorfolino-anilinből indulunk ki, és a 12. példában bemutatott eljárást követjük. A termék sárga, szilárd anyag, a tömege 99 mg, a kitermelés 71%.
78.711/RAZ
123
Tömegspektrum (LC/MS): m/z = 495,5.
37. példa:
N-[4-(2,6-Dimetil-morfolino)-fenil]-8-(4-metil-piperazin-1-il)-6-metoxi-4-oxo-4H-kromén-2-karboxamid O
A vegyületet a 2. hivatkozási példában leírtak szerint kapott 8-(4-metil-piperazin-l-il)-6-metoxi-4-oxo-4H-kromén-2-karbonsav-hidrokloridból és kereskedelmi áruként (Maybridge) beszerezhető 4-(2, 6-dimetil-morfolino)-anilinből, a 12. példában bemutatott eljárást követve állítjuk elő. A termék sárga, szilárd anyag, a tömege 70 mg, a kitermelés 49%. Tömegspektrum (LC/MS): m/z = 507,5.
38. példa:
8-(4-Metil-piperazin-l-il)-6-metoxi-N-(3-morfolino-fenil)-4
-oxo-4H-krómén-2-karboxamid
78.711/RAZ
124 ·* <? J· Χ
A vegyület előállításánál a 2. hivatkozási példában leírtak szerint kapott 8-(4-metil-piperazin-l-il)-6-metoxi-4-oxo-4H-kromén-2-karbonsav-hidrokloridból, valamint a 18. hivatkozási példában megadottak szerint előállított 3-morfolino-anilinből indulunk ki, és a 12. példában bemutatott eljárást követjük. A termék sárga, szilárd anyag, a tömege 80 mg, a kitermelés 60% Tömegspektrum (LC/MS): m/z = 479,5.
39. példa:
N-{4-[4-(2-Hidroxi-etil)-piperazin-l-il]-fenil}-8-(4-metil-piperazin-l-il)-6-metoxi-4-oxo-4H-kromén-2-karboxamid
A vegyület előállításánál a 2. hivatkozási példában leírtak szerint kapott 8- (4-metil-piperazin-l-il)-6-metoxi-4-oxo-4H-kromén-2-karbonsav-hidrokloridból, valamint a 19. hivatkozási példában megadottak szerint előállított 2-[4-(4-amino-fenil)-piperazin-1-11]-etanolból indulunk ki, és a 12. példában bemutatott eljárást követjük. A termék sárga, szilárd anyag, a tömege 80 mg, az olvadáspontja: 211,5-212,2 °C (bomlik), a kitermelés 60% Tömegspektrum (Cl): m/z = 492 (pozitív ion); 490 (negatív ion).
40. példa:
8- (4-Métil-piperazin-l-il) -6-metoxi-N- [4- (morfolino-karbonil) -
-fenil ] -4-oxo-4H-kromén-2 -karboxamid
78.711/RAZ
125
A vegyület előállításánál a 2. hivatkozási példában leírtak szerint kapott 8-(4-metil-piperazin-l-il)-6-metoxi-4-oxo-4H-kromén-2-karbonsav-hidrokloridból, valamint a 14. hivatkozási példában megadottak szerint előállított 4-(morfolino-karbonil)-anilinből indulunk ki, és a 12. példában bemutatott eljárást követjük. A termék sárga, szilárd anyag, a tömege 170 mg, a kitermelés 80%. Tömegspektrum (LC/MS): m/z = 507,5.
41. példa:
N-(3-Ciano-4-morfolino-fenil)-8-(4-metil-piperazin-l-il)-6
-me toxi-4- oxo - 4 H -krómén - 2 - karboxamid
A vegyület előállításánál a 2. hivatkozási példában leírtak szerint kapott 8-(4-metil-piperazin-l-il)-6-metoxi-4-oxo-4H-kromén-2-karbonsav-hidrokloridból, valamint a 15. hivatkozási példában megadottak szerint előállított 5-amino-2-morfolino-benzonitrilből indulunk ki, és a 12. példában bemutatott eljárást követjük. A termék sárga, szilárd anyag, a tömege 120 mg, kitermelés 57%. Tömegspektrum (LC/MS): m/z = 504,5.
78.711/RAZ 126 : :
42. példa:
4-{4-[{ [8- (4-Metil-piperazin-l-il) -6-metoxi-4-oxo-4H-krcmén-2-il] -karbonil)-amino]-fenil}-1-piperazinkarbonsav-(terc-butil)-észter
Egy 250 ml-es, háromnyakú lombikba nitrogéngáz alatt bemérünk 1,04 g (2,93 mmol), a 2. hivatkozási példában leírtak szerint előállított 8-( 4-metil-piperazin-l-il)-6-metoxi-4-oxo-4H-kromén-2-karbonsav-hidrokloridot, feloldjuk 50 ml N,N-dimetil-formamidban, és az oldathoz sorjában 1,22 ml (8,79 mmol) trietil-amint, 0,90 g (5,9 mmol) 1-hidroxi-benzotriazol—víz (1/1) reagenst, 1,88 g (5,9 mmol) 2-(lH-benzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametil-urónium-[tetrafluoro-borát]-ot és 0,056 g (0,46 mmol) 4-(dimetil-amino)-piridint adunk. A reakcióelegyet 10 percig keveredni hagyjuk, majd 0,81 g (2,9 mmol), a 17. hivatkozási példában megadottak szerint kapott 4-(4-amino-fenil)-1-piperazinkarbonsav-(terc-butil)-észtert adunk hozzá, és újabb 15 percnyi kevertetés után beadagolunk 0,41 ml (2,9 mmol) trietil-amint. Ezt követően 18 óra hosszáig keverjük az elegyet, a reakcióidő leteltével vákuumban, 133 Pa (1 mmHg) nyomáson, 45 °C-os fürdőt használva elpárologtatjuk az oldószert, a visszamaradó sötét folyadékhoz 80 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, és a vizes keveréket etil-acetáttal összerázzuk. A szerves fázis így sárga, szilárd anyagot tartal78.711/RAZ
127 mazó szuszpenziót képez, ezért a szilárd anyagot kiszűrjük dietil-éterrel és vízzel mossuk, végül vákuumban, 13 Pa (0,1 mmHg) nyomáson megszárítjuk. Ez a termék sárga, szilárd anyag, amelynek a tömege 0,36 g, az olvadáspontja: 232,3-232,8 °C. Az 1H-NMR-spektrum valamint a tömegspektrometriás (Cl) analízis eredménye összhangban van a várt szekezettel.
Tömegspektrum (Cl): m/e = 578 (pozitív ion); 576 (negatív ion).
A vizes részt etil-acetáttal kétszer extraháljuk, a szerves oldószeres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk, majd a sötét színű, félig szilárd maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, azután szobahőmérsékleten hagyjuk állni, így szilárd csapadék képződik. A szilárd anyagot kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk, végül vákuumban, szobahőmérsékleten megszárítjuk. Az így kapott 0,4816 g sárga, szilárd termék tömegspektrometriás (Cl) analízisének eredménye összhangban van a várt szerkezettel.
Tömegspektrum (Cl): m/e = 578 (pozitív ion); 576 (negatív ion).
43. példa:
8-(4-Métil-piperazin-l-il)-6-metoxi-4-oxo-N-[4-(1-piperazinil) -fenil]-4H-kromén-2-karboxamxd
0,792 g (1,37 mmol), a 42. példában leírtak szerint előállí78.711/RAZ
128 :17 : : *.4 « ·· ·· ·** ·* tott 4-{4- [ { [8- (4-Metil-piperazin-l-il)-6-metoxi-4-oxo-4H-kromén-2-il] -karbonil} -amino] - fenil} -1-piperazinkarbonsav- (terc-butil) -észtert egy 50 ml-es gömblombikban, nitrogéngáz alatt feloldunk 15 ml metilén-dikloridban, és az oldathoz 15 ml (195 mmol) trifluor-ecetsavat adunk. A keletkezett sötét színű oldatot 18 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük, utána bepároljuk, és a visszamaradó barna habot 30 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal elkeverjük, így az sárga, szilárd anyaggá alakul át. Ezt a szilárd anyagot kiszűrjük, néhányszor vízzel mossuk, majd előbb levegőn, azután nagyvákuumban (13,3 Pa; 0,1 mmHg) szárítjuk. Az így kapott termék sárga, szilárd anyag, a tömege 0,493 g, az olvadáspontja: 203,6-204,7 °C. Az 1H-NMR-spektrum és a tömegspektrometriás (Cl) analízis eredménye összhangban van a várt szerkezettel.
Tömegspektrum (Cl): m/e = 478 (pozitív ion); 476 (negatív ion).
44-64. példák:
A következő példákban bemutatjuk a 43. példában leírtak szerint előállított 8-(4-metil-piperazin-l-il)-6-metoxi-4-oxo-N-[4-(1-piperazinil)-fenil]-4H-kromén-karboxamid párhuzamos acilezését egy Argonaut Quest szintetizátor segítségével.
A végállású piperazint tartalmazó oldallánc derivatizálását 11 különböző, kereskedelmi áruként beszerezhető acilezőszerrel, párhuzamosan, Argonaut Tech polisztirol-amin-gyantát alkalmazva végeztük, az eljárás menete a következő:
ml-es Quest csövekbe bemérünk 0,010 g (0,021 mmol) kiindulási piperazinvegyületet és 3 ml metilén-dikloridot, majd savmegkötö anyagként hozzáadunk 4 ekvivalens (0,08 mmol) PS-DIEA-gyantát (polisztirol-N,N-diizopropil-benzil-amin-gyanta). A csö78.711/RAZ
129 vek tartalmához ezután 2 ekvivalens megfelelő savkloridot, szulfonsavkloridot vagy izocianátot és egy kevés további metilén-dikloridot adunk, a csöveket nitrogéngázzal árasztjuk el, utána lezárjuk, és a reakcióelegyeket 3 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően a csöveket felnyitjuk, az acilezővagy szulfonilezőszer feleslegének megkötése végett minden egyes cső tartalmához hozzávetőleg 4 ekvivalens (0,08 mmol) PS-trisz-amin-gyantát (primer amin-polisztirol-gyanta) adunk, és a csöveket visszazárva, 1,5 óra hosszáig folytatjuk a kevertetést. A csövek tartalmát ezután közvetlenül a bepárláshoz használatos fiolákba szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk, aminek eredményeképpen visszamaradnak a termékek, amelyek vizsgálata nagynyomású-folyadékkromatográfiás és tömegspektrometriás analízissel történik. Nagynyomású-folyadékkromatográfiás analízis alapján az előállított vegyületek tisztasága minden esetben meghaladta a 90%-ot, ezért azokat 5-HTiB receptorkötődési vizsgálatnak vetettük alá, hogy meghatározzuk az 5-HT-receptorokkal szemben mutatott kötődési affinitásukat és a szelektivitásukat.
44. példa:
8-(4-Metil-piperazin-l-il)-6-metoxi-4-oxo-N-[4-(4-propionil-piperazin-l-il)-fenil]-4H-kromén-2-karboxamid O
78.711/RAZ
130
A vegyületet a 43. példában leírtak szerint kapott 8—(4— -metil-piperazin-l-il) -6-metoxi-4-oxo-N- [4- (1-piperazinil) -fenil] -4H-kromén-2-karboxamidból és a kereskedelemből (Aldrich) beszerezhető propionil-kloridból, az előzőekben ismertetett párhuzamos acilezési eljárással állítjuk elő. Tömegspektrum (Cl): m/z = 534 (pozitív ion).
45. példa:
N-{4-[4-(Etil-szulfonil)-piperazin-l-il]-fenil}-8-(4-metil-piperazin-l-il)-6-metoxi-4-oxo-4H-kromén-2-karboxamid
A vegyületet a 43. példában leírtak szerint kapott 8-(4-metil-piperazin-l-il) -6-metoxi-4-oxo-N- [4- (1-piperazinil) -fenil] -4H-kromén-2-karboxamidból és a kereskedelmi áruként beszerezhető (Aldrich) etánszulfonil-kloridból, az előzőekben ismertetett párhuzamos acilezési eljárással állítjuk elő. Tömegspektrum (Cl): m/z = 570 (pozitív ion).
46. példa:
N-{4-[4-(Ν,Ν-Dimetil-szulfamoil)-piperazin-l-il]-fenil}-8-(4-metil-piperazin-l-il)-6-metoxi-4-oxo-4H-kromén-2-karboxamid
78.711/RAZ
131
A vegyületet a 43. példában leírtak szerint kapott 8—(4— -metil-piperazin-l-il) -6-metoxi-4-oxo-N- [4- (1-piperazinil) -fenil] -4H-kromén-2-karboxamidból és a kereskedelemből (Aldrich) beszerezhető N,N-dimetil-szulfamoil-kloridból, az előzőekben ismertetett párhuzamos acilezési eljárással állítjuk elő. Tömegspektrum (Cl): m/z = 585 (pozitív ion).
47. példa:
4-{4-[{[8 — (4-Metil-piperazin-l-il)-6-metoxi-4-oxo-4H-kromén
-2-il] -karbonil}-amino] -fenil} -N,N-dimetil-l-piperazinkarboxamid
A vegyületet a 43. példában leírtak szerint kapott 8-(4-metil-piperazin-l-il) -6-metoxi-4-oxo-N- [4- (1-piperazinil) -fenil] -4H-kromén-2-karboxamidból és a kereskedelemből (Aldrich) beszerezhető N,N-dimetil-karbamoil-kloridból, az előzőekben ismertetett párhuzamos acilezési eljárással állítjuk elő. Tömegspektrum (Cl): m/z = 549 (pozitív ion).
78.711/RAZ
132
48. példa:
N-Etil-4-{4-[{[8-(4-metil-piperazin-l-il)-6-metoxi-4-oxo-4H-kromén-2-il]-karbonil)-amino]-fenil}-1-piperazinkarboxamid
A vegyületet a 43. példában leírtak szerint kapott 8-(4-metil-piperazin-l-il) -6-metoxi-4-oxo-N- [4- (1-piperazinil) -fenil] -4H-kromén-2-karboxamidból és kereskedelmi áruként (Aldrich) beszerezhető etil-izocianátból, az előzőekben ismertetett párhuzamos acilezési eljárással állítjuk elő. Tömegspektrum (Cl): m/z = 549 (pozitív ion).
49. példa:
N-Ciklohexil-4-{4-[{[8-(4-metil-piperazin-l-il)-6-metoxi-4-oxo-4H-kromén-2-il] -karbonil} -amino] -fenil} -1-piperazinkarboxamid
A vegyületet a 43. példában leírtak szerint kapott 8-(4-metil-piperazin-l-il) -6-metoxi-4-oxo-N- [4- (1-piperazinil) -fenil] -4H-kromén-2-karboxamidból és kereskedelmi áruként (Aldrich) beszerezhető ciklohexil-izocianátból, az előzőekben ismertetett
78.711/RAZ
133
párhuzamos acilezési eljárással állítjuk elő.
Tömegspektrum (Cl): m/z = 603 (pozitív ion).
50. példa:
N-Ciklopentil-4-{4-[{[8-(4-metil-piperazin-l-il)-6-metoxi-4-oxo-4H-kromén-2-il]-karbonil}-amino]-fenil}-l-piperazinkarboxamid
A vegyületet a 43. példában leírtak szerint kapott 8-(4-metil-piperazin-l-il) -6-metoxi-4-oxo-N- [4- (1-piperazinil) -fenil] -4H-kromén-2-karboxamidból és kereskedelmi áruként (Aldrich) beszerezhető ciklopentil-izocianátból, az előzőekben ismertetett párhuzamos acilezési eljárással állítjuk elő. Tömegspektrum (Cl): m/z = 574 (pozitív ion).
51. példa:
8-(4-Metil-piperazin-l-il)-6-metoxi-4-oxo-N-[4-{4-[(1-karboxamid
-pirrolidinil)-karbonil]-piperazin-l-il}-fenil]-4H-kromén-2-
78.711/RAZ
134
A vegyületet a 43. példában leírtak szerint kapott 8-(4-metil-piperazin-l-il) -6-metoxi-4-oxo-N- [ 4 - (1-piperazinil) -fenil] -4H-kromén-2-karboxamidból és kereskedelmi áruként (Aldrich) beszerezhető 1-pirrolidinkarbonil-kloridból, az előzőekben ismertetett párhuzamos acilezési eljárással állítjuk elő. Tömegspektrum (Cl): m/z = 575 (pozitív ion).
52. példa:
N-{4-[4-(Izopropil-szulfonil)-piperazin-l-il]-fenil}-8-(4-metil-piperazin-l-il) -6-metoxi-4-oxo-4H-kromén-2-karboxamid
A vegyületet a 43. példában leírtak szerint kapott 8-(4-metil-piperazin-l-il) -6-metoxi-4-oxo-N- [4- (1-piperazinil) -fenil] -4H-kromén-2-karboxamidból és kereskedelmi áruként (Aldrich) beszerezhető 1-metil-etánszulfonil-kloridból, az előzőekben ismertetett párhuzamos acilezési eljárással állítjuk elő. Tömegspektrum (Cl): m/z = 584 (pozitív ion).
53. példa:
N-[4-(4-Izobutiril-piperazin-l-il)-fenil]-8-(4-metil-piperazin-l-il)-6-metoxi-4-oxo-4H-kromén-2-karboxamid
78.711/RAZ
135
A vegyületet a 43. példában leírtak szerint kapott 8—(4— -metil-piperazin-l-il) -6-metoxi-4-oxo-N- [4- (1-piperazinil) -fenil] -4H-kromén-2-karboxamidból és kereskedelmi áruként (Aldrich) beszerezhető izobutiril-kloridból, az előzőekben ismertetett párhuzamos acilezési eljárással állítjuk elő.
Tömegspektrum (Cl): m/z = 548 (pozitív ion).
54. példa:
8-(4-Metil-piperazin-l-il)-6-metoxi-N-{4-[4-(morfolino-karbonil)-piperazin-l-il]-fenil}-4-oxo-4H-kromén-2-karboxamid
A vegyületet a 43. példában leírtak szerint kapott 8-(4-metil-piperazin-l-il) -6-metoxi-4-oxo-N- [4- (1-piperazinil) -fenil] -4H-kromén-2-karboxamidból és kereskedelmi áruként (Aldrich) beszerezhető 4-morfolinkarbonil-kloridból, az előzőekben ismertetett párhuzamos acilezési eljárással állítjuk elő. Tömegspektrum (Cl): m/z = 591 (pozitív ion).
78.711/RAZ
136
55. példa:
6-Fluor-8-(4-metil-piperazin-l-il)-N-[4-(morfolino-karbonil)-fenil]-4-oxo-4H-krómén-2-karboxamid
A vegyület előállításánál a 3. hivatkozási példában leírtak szerint kapott 6-fluor-8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-4H-kromén-2-karbonsav-hidrokloridból, valamint a 20. hivatkozási példában megadottak szerint előállított 4-morfolino-anilinből indulunk ki, és az 1. példában bemutatott eljárást követjük. A termék sárga, szilárd anyag. Tömegspektrum: m/z = 467 (M+H).
56. példa:
6-Fluor-8-(4-metil-piperazin-l-il)-N-{4-[4-(metil-szulfonil)-piperazin-l-il]-fenil}-4-oxo-4H-kromén-2-karboxamid
A vegyület előállításánál a 3. hivatkozási példában leírtak szerint kapott 6-fluor-8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-4H-kromén-2-karbonsav-hidrokloridból, valamint a 12. hivatkozási példában megadottak szerint előállított 4-[4-(metil-szulfonil)-piperazin78.711/RAZ
137
-1-il]-anilinből indulunk ki, és az 1. példában bemutatott eljárást követjük. A termék sárga, szilárd anyag.
Tömegspektrum: m/z = 544 (M+H).
57. példa:
N- [4- (4-Acetil-piperazin-l-il) -fenil] -6-fluor-8- (4-metil-piperazin-l-il) -4-oxo-4H-kromén-2-karboxamid
A vegyület előállításánál a 3. hivatkozási példában leírtak szerint kapott 6-fluor-8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-4H-kromén-2-karbonsav-hidrokloridból, valamint a 11. hivatkozási példában megadottak szerint előállított l-acetil-4-(4-amino-fenil)-piperazinból indulunk ki, és az 1. példában bemutatott eljárást követjük. A termék sárga, szilárd anyag.
Tömegspektrum: m/z = 508 (M+H).
58. példa:
- Fluor-N- (3-klór-4-morfolino-f enil) -8- (4-metil-piperazin-1-il)-4-oxo-4H-kromén-2-karboxamid
78.711/RAZ
138
150 mg (0,43 mmol), a 3. hivatkozási példában leírtak szerint előállított 6-fluor-8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-4H-kromén-2-karbonsav-hidroklorid, 140 mg (0,9 mmol) 1-hidroxi-benzotriazol—víz (1/1), 290 mg (0,9 mmol) O-(lH-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-pentametilén-urónium-[tetrafluoro-borát], katalitikus mennyiségű, 10 mg 4-(dimetil-amino)-piridin, 0,2 ml (1,5 mmol) trietil-amin és kereskedelmi áruként (Maybridge) beszerezhető 3-klór-4-morfolino-anilin 2,5 ml N,N-dimetil-formamiddal készített oldatát éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Másnap, 17 órányi reagáltatás után a reakcióelegyet 20 ml vízzel meghígítjuk, még 15-30 percig folytatjuk a kevertetést, majd ezt követően a csapadékot kiszűrjük, leszívatjuk, vízzel mossuk, végül levegőn megszárítjuk. Az így kapott 220 mg sárga, szilárd anyag a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 100%. Tömegspektrum (LC/MS): m/z = 501,5.
59. példa:
6-Fluor-N- (3-fluor-4-morfolino-fenil)-8-(4-metil-piperazin-1-il)-4-oxo-4H-kromén-2-karboxamid
A vegyület előállításánál a 3. hivatkozási példában leírtak szerint kapott 6-fluor-8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-4H-kromén-2-karbonsav-hidrokloridból, valamint a 16. hivatkozási példában megadottak szerint előállított 3-fluor-4-morfolino-anilinből in78.711/RAZ
139 dalunk ki, és az 58. példában bemutatott eljárást követjük. A termék sárga, szilárd anyag, a tömege 210 mg, a kitermelés 99%. Tömegspektrum (LC/MS): m/z = 485,5.
60. példa:
N- (3-Ciano-4-morfolino-fenil) -6-fluor-8- (4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-4H-krómén-2-karboxamid
A vegyület előállításánál a 3. hivatkozási példában leírtak szerint kapott 6-fluor-8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-4H-kromén-2-karbonsav-hidrokloridból, valamint a 15. hivatkozási példában megadottak szerint előállított 5-amino-2-morfolino-benzonitril-ből indulunk ki, és az 58. példában bemutatott eljárást követjük. A termék sárga, szilárd anyag, a tömege 210 mg, a kitermelés 99%. Tömegspektrum (LC/MS): m/z = 492,5.
61. példa:
6-Fluor-8-(4-metil-piperazin-l-il)-N-[4-(morfolino-karbonil)-fenil]-4-oxo-4H-krómén-2-karboxamid
78.711/RAZ
140 ··. Ο ·.> ·-.*
A vegyület előállításánál a 3. hivatkozási példában leírtak szerint kapott 6-fluor-8- (4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-4H-kromén-2-karbonsav-hidrokloridból, valamint a 14. hivatkozási példában megadottak szerint előállított 4-(morfolino-karbonil)-anilinből indulunk ki, és az 58. példában bemutatott eljárást követjük. A termék sárga, szilárd anyag, a tömege 220 mg, a kitermelés 100%. Tömegspektrum (LC/MS): m/z = 495,5.
62. példa:
6-Metil-8-(4-metil-piperazin-l-il)-N-(4-morfolino-fenil)-4-oxo-4H-kromén-2-karboxamid
A vegyület előállításánál a 4. hivatkozási példában leírtak szerint kapott 6-metil-8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-4H-kromén-2-karbonsav-hidrokloridból, valamint a 20. hivatkozási példában megadottak szerint előállított 4-morfolino-anilinből indulunk ki, és az 1. példában bemutatott eljárást követjük.
A termék sárga, szilárd anyag.
Tömegspektrum (LC/MS): m/z = 463,6.
63. példa:
6-Metil-8- (4-metil-piperazin-l-il)-N-[4-(morfolino-karbonil)-fenil]-4-oxo-4H-kromén-2-karboxamid
78.711/RAZ
141
A vegyület előállításánál a 4. hivatkozási példában leírtak szerint kapott 6-metil-8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-4H-kromén-2-karbonsav-hidrokloridból, valamint a 14. hivatkozási példában megadottak szerint előállított 4-(morfolino-karbonil)-anilinből indulunk ki, és az 1. példában bemutatott eljárást követjük. A termék sárga, szilárd anyag.
Tömegspektrum (LC/MS): m/z = 491,6.
64. példa:
N- (3-Fluor-4-xnorfolino-fenil) -6-metil-8- (4-metil-piperazin-l
-il)-4-oxo-4H-kromén-2-karboxamid
A vegyület előállításánál a 4. hivatkozási példában leírtak szerint kapott 6-metil-8- (4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-4H-kromén-2-karbonsav-hidrokloridból, valamint a 16. hivatkozási példában közöltek szerint előállított 3-fluor-4-morfolino-anilinből indulunk ki, és az 1. példában bemutatott eljárást követjük. A termék sárga, szilárd anyag.
Tömegspektrum (LC/MS): m/z = 504,5.
78.711/RAZ
142
65. példa:
6-Klór-8-(4-metil-piperazin-l-il)-N-(4-morfolino-fenil)-4-oxo-4H-kromén-2-karboxamid
A vegyület előállításánál az 5. hivatkozási példában leírtak szerint kapott 6-klór-8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-4H-kromén-2
-karbonsav-hidrokloridból, valamint a 20. hivatkozási példában közöl tek szerint előállított 4-morfolino-anilinből indulunk ki, és az 1.
példában bemutatott eljárást követjük. A termék sárga, szilárd anyag.
Tömegspektrum (LC/MS): m/z = 483,3.
66. példa:
5-Metil-8-(4-metil-piperazin-l-il)-N-(4-morfolino-fenil)-4
-oxo-4H-kromén-2-karboxamid
CH- O
A vegyület előállításánál a 6. hivatkozási példában leírtak szerint kapott 5-metil-8- (4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-4H-kromén-
-2-karbonsav-hidrokloridból, valamint a 20. hivatkozási példában közöltek szerint előállított 4-morfolino-anilinből indulunk ki,
78.711/RAZ
143 és az 1. példában bemutatott eljárást követjük. A termék sárga, szilárd anyag, a tömege 116 mg, a kitermelés 84%.
Tömegspektrum (LC/MS): m/z = 463,5.
67. példa:
8-(4-Metil-piperazin-l-il)-5-metoxi-N-(4-morfolino-fenil)-4-oxo-4H-kromén-2-karboxamid
A vegyület előállításánál a 7. hivatkozási példában leírtak szerint kapott 8-(4-metil-piperazin-l-il)-5-metoxi-4-oxo-4H-kromén-2-karbonsav-hidrokloridból, valamint a 20. hivatkozási példában közöltek szerint előállított 4-morfolino-anilinből indulunk ki, és az 1. példában bemutatott eljárást követjük. A termék sárga, szilárd anyag, a tömege 149 mg, a kitermelés 50%. Tömegspektrum (LC/MS): m/z = 479,4.
A következő példákban bemutatott vegyületekben a savamidcsoport nitrogénatomjához (4-szubsztituált-piperazin-l-il)-fenil-csoport kapcsolódik, tehát a szerkezetük hasonló a 44-54. példák szerinti vegyületek szerkezetéhez.
68. példa:
N-{4- [4-(3-Hidroxi-propionil)-piperazin-l-il]-fenil}-8-(4-metil-piperazin-l-il) -6-metoxi-4-oxo-4H-kromén-2-karboxamid
78.711/RAZ
Egy 100 ml-es lombikba bemérünk 1,5 g (2,12 mmol), a 43. példában leírtak szerint előállított 8-(4-metil-piperazin-l-il) -6-metoxi-4-oxo-N- [4- (1-piperazinil) -fenil] -4H-kromén-2-karboxamidot, felszuszpendáljuk 50 ml metilén-dikloridban, majd a szuszpenzióhoz 1,2 ml (8,5 mmol; 4 ekvivalens) trietil-amint és 0,2 ml (3,2 mmol) β-propiolaktont adunk. Az elegyet keverés közben 2 óra hosszáig szobahőmérsékleten, utána 2 óra hosszat 50 °C-on reagáltatjuk, amikor is beadagolunk további 0,8 ml β-propiolaktont, és melegítéssel folytatjuk a reagáltatást még 4 órán át. Ezt követően hagyjuk a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűlni, vákuumban, 133 Pa (1 mmHg) nyomáson bepároljuk, a párlási maradékot telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal elkeverjük, azután a szilárd csapadékot kiszűrjük és leszívatjuk. A nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 2% metanolt és kloroformot tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot, majd az oldószert vákuumban, 133 Pa (1 mmHg) nyomáson elpárologtatjuk, és a visszamaradó anyagot dietil-éterrel trituráljuk. Az így kapott sárga por tömege, nagyvákuumban, 48 órán át 50 °C-on folytatott szárítás után, 100 mg, az olvadáspontja: 195-197 °C.
Tömegspektrum (LC/MS): m/z = 550.
78.711/RAZ
145
69. példa:
4-{4-[{[((6-Fluor-8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-4H-kromén-2-il]-karbonil}-amino]-fenil}-l-piperazinkarbonsav-(terc-butil)-észter
A vegyület előállításánál a 3. hivatkozási példában leírtak szerint kapott 6-fluor-8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-4H-kromén-2-karbonsav-hidrokloridból, valamint a 17. hivatkozási példában közöltek szerint előállított 4-(4-amino-fenil)-1-piperazinkarbonsav-(terc-butil)-észterből indulunk ki, és a 42. példában bemutatott eljárást követjük. A termék sárga por, a tömege 1,65 g, az olvadáspontja: 219-220 °C, a kitermelés 64%. Tömegspektrum (LC/MS): m/z = 556.
0. példa:
6-Fluor-8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-N-[4-(1-piperazinil)fenil]-4H-kromén-2-karboxamid
78.711/RAZ
146
A vegyületet a 69. példában leírtak szerint kapott 4 —{4 — -[{ [( (6-Fluor-8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-4H-kromén-2-il] -karbonil}-amino] -fenil}-1-piperazinkarbonsav- (terc-butil) -észterből, a 43. példában bemutatott eljárást követve állítjuk elő. A termék sárga, szilárd anyag. Tömegspektrum (LC/MS): m/z = 466.
71. példa:
N-{4-[4-(Etil-szulfonil)-piperazin-l-il]-fenil}-6-fluor-8- (4-metil-piperazin-l-il) -4-oxo-4H-kromén-2-karboxamid
Egy lombikba bemérünk 4,0 g (5,77 mmol) 6-fluor-8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-N-[4-(1-piperazinil)-fenil]-4H-kromén-2-karboxamid-bisz(trifluor-acetát)-ot (szabad amin, előállítását lásd a 70. példában), 50 ml metilén-dikloridot és 3,2 ml (23 mmol) trietil-amint, azután kis részletekben, 0,1 ml-enként, mintegy 15 perc alatt beadagolunk 0,6 ml 6,35 mmol) etánszulfonil-kloridot. A reakcióelegyet 20 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük, utána vákuumban, 133 Pa (1 mmHg) nyomáson bepároljuk, a párlási maradékot telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal elkeverjük, és a vizes keveréket kloroformmal extra-háljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban, 133 Pa (1 mmHg) nyomáson elpárologtatjuk, és a visszama
78.711/RAZ
147 radó nyersterméket, amely sárga, szilárd anyag, metanolból átkristályosítjuk. Az így kapott termék a címben megnevezett vegyület, a tömege 1,33 g, az olvadáspontja: 233-234 °C.
Tömegspektrum (LC/MS): m/z = 588.
72. példa:
6-Fluor-8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-N-[4-(4-propionil-piperazin-l-il) -fenil] -4H-kromén-2-karboxamid
Egy lombikba bemérünk 0,69 g (1,00 mmol) 6-fluor-8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-N-[4-(1-piperazinil)-fenil]-4H-krómén-2-karboxamid-bisz(trifluor-acetát)-ot (szabad amin, előállítását lásd a 70. példában) 25 ml metilén-dikloridot és 0,56 ml (4 mmol) trietil-amint, azután beadagolunk 0,95 ml (1,1 mmol) propionil-kloridot. A reakcióelegyet 20 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük, majd a nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 2% metanolt és kloroformot tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. A megfelelő frakciót vákuumban, 133 Pa (1 mmHg) nyomáson bepároljuk, a párlási maradékot előbb dietil-éterrel trituráljuk, utána kloroformmal digeráljuk, végül a kloroformot elpárologtatjuk, és a visszamaradó sárga port nagyvákuumban, 45 °C-on szárítjuk 48 órán át. Az így kapott termék tömege 260 mg. Tömegspektrum (LC/MS): m/z = 522.
78.711/RAZ
148
3. példa:
6-Fluor-N-{4-(3-hidroxi-propionil)-piperazin-l-il]-fenil}-8- (4-metil-piperazin-l-il) -4-oxo-4H-kromén-2-karboxamid
OH
A vegyületet 6-fluor-8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-N-[4-(1-piperazinil)-fenil]-4H-kromén-2-karboxamidból és β-propiolaktonból, a 68. példában megadott eljárást követve állítjuk elő. Az így kapott termék sárga por, a tömege 65 mg, az olvadáspontja: 195-199 °C.
Tömegspektrum (LC/MS): m/z = 538.
A következő példa szemlélteti egy fordított savamidcsoportot tartalmazó 2-kromén-származék, azaz egy N-(szubsztituált kromén-2-il)-benzamid előállítását.
4. példa:
N- [8- (4-Metil-piperazin-l-il) -4-oxo-4H-kromén-2-il] -4-morfolino-benzamid
227 mg (0,69 mmol), az 1. hivatkozási példában leírtak sze
78.711/RAZ
149 rint előállított 8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-4H-kromén-2-karbonsav-hidroklorid, 0,193 ml (1,389 mmol; 2 ekvivalens) trietil-amin, 0,15 ml (0,69 mmol) difenil-foszforil-azid és 10 ml toluol elegyét 30 percig 65 °C-on keverjük. Ezt követően hagyjuk 22 °C-ra lehűlni a reakcióelegyet, utána beadagolunk 145 mg (0,7 mmol) 4-morfolino-benzoesavat, 0,051 ml (0,7 mmol) trietil-amint és 5 ml acetonitrilt, majd visszafolyató hűtő alatt forralva folytatjuk a reagáltatást további 1 óra hosszáig. A reakcióidő leteltével az elegyet vákuumban, 133 Pa (1 mmHg) nyomáson bepároljuk, azután a párlási maradékot 1 M metánszulfonsav-oldat és dietil-éter között megoszlatjuk. A savas-vizes részt elválasztjuk, szilárd kálium-karbonátot hozzáadva meglúgosítjuk, és a terméket kloroformmal extraháljuk. A szerves oldószeres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a visszamaradó sárga, szilárd anyagot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, melynek során tiszta kloroformmal indítjuk, majd 4% metanolt és kloroformot tartalmazó oldószereleggyel fejezzük be az eluálást. A megfelelő frakciókat bepárolva 13 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk.
Tömegspektrum (LC/MS): m/z = 449.
A következő példákban a 8-(4-metil-piperazin-l-il)-N-(4-morfolino-fenil)-2-krománkarboxamid anantiomereinek előállításával foglalkozunk.
75. példa:
Racém 8-(4-metil-piperazin-l-il)-N-(4-morfolino-fenil) -2-krománkarboxamid
78.711/RAZ
150
1,04 mmol, a 75a. példában megadottak szerint kapott racém 8-(4-metil-piperazin-l-il)-2-krománkarbonsav-hidrokloridot feloldunk 40 ml vízmentes N,N-dimetil-formamidban, majd sorjában 0,17 g (1,14 mmol) 1-hidroxi-benzotriazol—víz (1/1) reagenst, 0,37 g (1,14 mmol) 2-(lH-benzotriazol-l-il)-Ν,Ν,Ν’,N’-tetrametil-urónium-[tetrafluoro-borát]-ot és 0,6 ml (4,2 mmol) trietil-amint adunk az oldathoz. Az elegyet 5 percig szobahőmérsékleten keveredni hagyjuk, utána beadagolunk 0,185 g (1,14 mmol), a 20. hivatkozási példában leírtak szerint előállított 4-morfolino-anlint, és éjszakán át szobahőmérsékleten folytatjuk a kevertetést. Másnap a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a párlási maradékot kloroform és telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megoszlatjuk, azután a vizes részt háromszor kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó nyersterméket kromatográfiás eljárással, egy Waters Delta Prep 4000 berendezést és PrepPak (Porasil 37-55 gm 125L) oszlopot használva tisztítjuk, az eluens 2,5% metanolt és kloroformot tartalmazó oldószerelegy. A megfelelő frakciókat bepárolva sárga olaj marad vissza, ezt etil-acetátban oldjuk fel, az oldatot megforraljuk, majd lehűtjük, és a levált sárga, szilárd csapadékot kiszűrjük. Az így kapott racém 8-(4-metil-piperazin-1-il)-N-(4-morfolino-fenil)-2-krománkarboxamid tömege 55 mg, az
78.711/RAZ 151 «' · Ο :
• * · · * · · r* olvadáspontja: 215-216 °C, a kitermelés 12%. Az átkristályosítási anyalúg további 76 mg terméket tartalmaz, ezt az alábbiakban ismertetendő királis elválasztáshoz használjuk fel.
Tömegspektrum (LC/MS): m/z = 437 (M+l).
75a. példa:
Racém 8- (4-metil-piperazin-l-il) -2-krománkarbonsav-hidroklorid
0,74 g (2,3 mmol), az 1. hivatkozási példában leírtak szerint előállított etil-[8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-4H-kromén-2-karboxilát]-ot feloldunk 50 ml tömény, vízmentes ecetsavban, és az oldathoz 80 mg 10%-os csontszenes palládiumkatalizátort adunk. Az elegyet egy Parr-féle készülékben, 3,45 bar nyomáson, 70 °C-on 3 óra hosszáig hidrogénezzük, utána tömény sósavat és további 100 mg 10%-os csontszenes palládiumkatalizátort adunk hozzá, és még 1 óra hosszat folytatjuk 3,45 bar nyomáson, 70 °Con a hidrogénezést. Ezt követően hagyjuk a reakcióelegyet lehűlni, a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot néhányszor toluolban oldjuk fel, és ismételten szárazra pároljuk, így hab formájában marad vissza a racém 8- (4-metil-piperazin-l-il)-2-krománkarbonsav-hidroklorid.
A terméket minden további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő reakciólépéshez. Tömegspektrum (LC/MS): m/z = 277 (M+l).
76. példa:
(+)-8-(4-Metil-piperazin-l-il)-N-(4-morfolino-fenil)-2-krománkarboxamid
78.711/RAZ
152
0,52 g (1,19 mmol), a 75. példában leírtak szerint előállított racém 8-(4-metil-piperazin-l-il)-N-(4-morfolino-fenil)-2-krománkarboxamidot egy 5 cm x 50 cm méretű ChiralPak AD oszlopon (20 μ) választunk szét enantiomerekre. A gyorsabban mozgó (+)-izomert (76. példa) 45% izopropil-alkoholt és hexán tartalmazó oldószereleggyel, a lassabban mozgó (-)-izomert (77. példa) pedig 75% izopropil-alkoholt és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluáljuk.
A gyorsabban mozgó (+)-izomer (76. példa) fehér, szilárd anyag, a tömege 250 mg, az olvadáspontja: 206-207 °C. [a]D = +92, 66 (metilén-diklorid) .
Tömegspektrum (LC/MS): m/z = 437 (M+l).
77. példa:
(-)-8-(4-Metil-piperazin-l-il)-N-(4-morfolino-fenil)-2-krománkarboxamid
0,52 g (1,19 mmol), a 75. példában leírtak szerint előállított racém 8-(4-metil-piperazin-l-il)-N-(4-morfolino-fenil)-2-krománkarboxamidot egy 5 cm x 50 cm méretű ChiralPak AD oszlopon (20 μ) választunk szét enantiomerekre. A gyorsabban mozgó (+)-izomert (76.
78.711/RAZ
153
példa) 45% izopropil-alkoholt és hexán tartalmazó oldószereleggyel, a lassabban mozgó (-)-izomert (77. példa) pedig 75% izopropil-alkoholt és hexánt tartalmazó oldószer-eleggyel eluáljuk.
A lassabban mozgó (-)-izomer (77. példa) világos bíborszínű, szilárd anyag, a tömege 260 mg, az olvadáspontja: 205,5-207 °C. [a]D = -91,08 (metilén-diklorid) .
Tömegspektrum (LC/MS): m/z = 437 (M+l).
A következő példákban a 8-(4-metil-piperazin-l-il)-N- (4-morfolino-fenil)-4-oxo-2-krománkarboxamid anantiomereinek előállításával foglalkozunk.
78. példa:
Racém 8-(4-metil-piperazin-l-il)-N-(4-morfolino-fenil)-4-oxo-2-krománkarboxamid
1,04 mmol, a 78a. példában leírtak szerint kapott racém 8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-2-krománkarbonsav-hidrokloridot feloldunk 40 ml vízmentes N,N-dimetil-formamidban, majd sorjában 0,17 g (1,14 mmol) 1-hidroxi-benzotriazol—víz (1/1) reagenst, 0,37 g (1,14 mmol) 2-(lH-benzotriazol-l-il)-Ν,Ν,Ν’,N’-tetrametil-urónium-[tetrafluoro-borát]-ot és 0,6 ml (4,2 mmol) trietil-amint adunk az oldathoz. Az elegyet 5 percig szobahőmérsékleten keveredni hagyjuk, utána beadagolunk 0,185 g (1,14 mmol), a 20. hivatkozási példában leírtak szerint előállított 4-morfolino-anlint, majd éjszakán át szobahőmérsékleten folytatjuk a kever78.711/RAZ
154 / , ,. ·*“Π'Μ e «Μ ··» * ♦
».*. -♦ ·* tetést. Másnap a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a párlási maradékot kloroform és telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megoszlatjuk, azután a vizes részt háromszor kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó nyersterméket kromatográfiás eljárással, egy Waters Delta Prep 4000 berendezést és PrepPak (Porasil 37-55 gm 125L) oszlopot használva tisztítjuk, az eluens 2,5% metanolt és kloroformot tartalmazó oldószerelegy. A megfelelő frakciókat bepárolva sárga olaj marad vissza, ezt etil-acetátban oldjuk fel, az oldatot megforraljuk, majd lehűtjük, és a levált sárga, szilárd csapadékot kiszűrjük. Az így kapott racém 8-(4-metil-piperazin-1-il)-N-(4-morfolino-fenil)-4-oxo-2-krománkarboxamid tömege 55 mg, az olvadáspontja: 215-216 °C, a kitermelés 12%. Az átkristályosítási anyalúg további 76 mg terméket tartalmaz, ezt az alábbiakban ismertetendő királis elválasztáshoz használjuk fel. Tömegspektrum (LC/MS): m/z = 451 (M+l).
78a. példa:
Racém 8- (4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-2-krománkarbonsav-hidroklorid
0,33 g (1,04 mmol), a 78b. példában leírtak szerint előállított racém etil-[8-(4-metil-piperazin-l-il) -4-oxo-4H-2-krománkarboxilát]-ot feloldunk 20 ml 6 M sósavban, az oldatot 100 °C-ra melegítjük, ezen a hőmérsékleten tartjuk 1,5 óra hosszáig, azután lehűtjük és vákuumban bepároljuk. A párlási maradékról egymást követően háromszor toluolt desztillálunk, végül az oldatot ismét szárazra pároljuk. Az így kapott 0,44 g sárga hab a racém
78.711/RAZ
155 , — JV f*.
M '» V« »1'
8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-2-krománkarbonsav-hidroklorid, a kitermelés 100%. A terméket minden további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő reakciólépéshez.
Tömegspektrum (LC/MS): m/z = 291 (M+l).
78b. példa:
Racém etil- [8- (4-metil-piperazin-l-il) -4-oxo-2-krománkarboxilát]
0,43 g (1,3 mmol), a 78c. példában leírtak szerint előállított etil-[4-hidroxi-8-(4-metil-piperazin-l-il) -2-krománkarboxilát]-ot feloldunk 35 ml vízmentes metilén-dikloridban, az oldathoz 1,2 g (13 mmol) mangán-dioxidot adunk, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Másnap diatómaföld-rétegen megszűrjük a reakcióelegyet, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Az így kapott racém etil-[8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-2-krománkarboxilát] fehér, szilárd anyag, a tömege 0,37 g, a kitermelés 86%. A terméket minden további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő reakciólépéshez.
78c. példa:
Racém etil-[4-hidroxi-8-(4-metil-piperazin-l-il) -2-krománkarboxilát]
0,48 g (1,5 mmol), az 1. hivatkozási példában leírtak szerint előállított etil-[8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-4H-kromén-2-karboxilát]-ot feloldunk 50 ml vízmentes, tömény ecetsavban, és az oldathoz 100 mg 10%-os csontszenes palládiumkatalizátort adunk. Az elegyet egy Parr-féle készülékben, 3,45 bar nyomáson, 70 °C-on 3 óra hosszáig hidrogénezzük, utána hagyjuk lehűlni, a
78.711/RAZ
156 katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot etil-acetát és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megoszlatjuk, a vizes részt etil-acetáttal háromszor extraháljuk, majd az egyesített szerves oldószeres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Az így kapott racém etil-[4-hidroxi-8-(4-metil-piperazin-l-il)-2-krománkarboxilát] sárga olaj, a tömege 0,43 g, a kitermelés 90%.
Tömegspektrum (GC/MS; El): m/z = 320 (M+).
9. példa:
8-(4-Metil-piperazin-l-il)-N-(4-morfolino-fenil)-4-oxo-2-krománkarboxamid (gyorsabban mozgó izomer)
100 mg (0,22 mmol), a 78. példában leírtak szerint előállított racém 8-(4-metil-piperazin-l-il)-N-(4-morfolino-fenil)-4-oxo-2-krománkarboxamidot egy 5 cm x 50 cm méretű ChiralPak AD oszlopon (20 μ) választunk szét enantiomerekre. Az izomereket 3555% izopropil-alkoholt és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluáljuk. A gyorsabban mozgó izomer világossárga, szilárd anyag, a tömege 40 mg, az olvadáspontja: 216 °C (bomlik). Tömegspektrum (LC/MS): m/z = 451 (M+l).
80. példa:
8-(4-Metil-piperazin-l-il)-N-(4-morfolino-fenil) -4-oxo-2-krománkarboxamid (lassabban mozgó izomer)
78.711/RAZ
157
100 mg (0,22 mmol), a 78. példában leírtak szerint előállított racém 8-(4-metil-piperazin-l-il)-N-(4-morfolino-fenil)-4-oxo-2-krománkarboxamidot egy 5 cm x 50 cm méretű ChiralPak AD oszlopon (20 μ) választunk szét enantiomerekre. Az izomereket 3555% izopropil-alkoholt és hexánt tartalmazó oldószereleggyel eluáljuk. A lassabban mozgó izomer piszkosfehér színű, szilárd anyag, a tömege 32 mg, az olvadáspontja: 215 °C (bomlik). Tömegspektrum (LC/MS): m/z = 451 (M+l).
81. példa:
N-Etil-4-{4-[{[6-fluor-8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-4H
-kromén-2-il]-karbonil}-aminoh]-fenil}-1-piperazinkarboxamid
150 mg (0,216 mmol, a 71. példában leírtak szerint előállított 6-fluor-8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-N-[4-(1-piperazinil)-fenil]-4H-kromén-2-karboxamidot mérünk be egy 50 ml-es lombikba, felszuszpendáljuk 10 ml metilén-dikloridban, azután a szuszpenzióhoz 0,1 ml (0,67 mmol) trietil-amint és 0,21 ml (18,7 mg; 0,26 mmol) etil-izocianátot adunk. Az elegyet 18 óra hosszáig
78.711/RAZ
158 szobahőmérsékleten keverjük, utána vákuumban, 133 Pa (1 mmHg) nyomáson bepároljuk, és a párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 1% metanolt és kloroformot tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Az oldatószert vákuumban, 133 Pa, (1 mmHg) nyomáson elpárologtatjuk, a maradékot dietil-éterrel eluáljuk, és a keletkezett sárga port nagyvákuumban, 48 órán át 50 °C-on szárítjuk. Az így kapott termék tömege 79 mg, az olvadáspontja: 236-238 °C.
Tömegspektrum (LC/MS; AP+): m/z = 357,4.
82. példa:
8-(4-Metil-l,4-diazepán-l-il)-6-metoxi-N-(4-morfolino-fenil)-4-oxo-4H-kromén-2-karboxamid
Egy 100 ml-es, gázbevezető csonkkal és mágneses keverővei felszerelt gömblombikba bemérünk 327 mg (0,89 mmol; 1,0 ekvivalens), a 23. hivatkozási példában leírtak szerint előállított 8-(4-metil-l,4-diazepán-l-il)-6-metoxi-4-oxo-4H-kromén-2-karbonsav-hidrokloridot, feloldjuk 20 ml N,N-dimetil-formamidban, azután az oldathoz 189 mg (1,06 mmol; 1,2 ekvivalens) 4-morfolino-anilint adunk. Ezt követően gyorsan, keverés közben, egyidejűleg 568 mg (1,77 mmol; 2,0 ekvivalens) 2-(lH-benzo-triazol-l-il)-N,N,N’,N'-tetrametil-urónium-[tetrafluoro-borát]-ot és 239 g (1,77 mmol; 2,0 ekvivalens) 1-hidroxi-benzotriazol—víz (1/1) reagenst adunk
78.711/RAZ
159 az elegyhez, majd egy fecskendő segítségével, mintegy 5 perc alatt beadagolunk 457 mg (577 μΐ; 25,2 mmol; 4,0 ekvivalens). A reakcióelegyet 18 órán át keveredni hagyjuk, utána egy rotációs bepárlót használva, az Ν,Ν-dimetil-formamidot nagyvákuumban elpárologtatjuk, a párlási maradékot metanollal trituráljuk, végül a szilárd anyagot kiszűrjük. A nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, melynek során gradienst képezve, 5-10% metanolt és metilén-dikloridot tartalmazó oldószereleggyel eluáljuk az oszlopot. Az oszlop eluálásával kapott megfelelő frakciókat bepároljuk, a maradékot nagyvákuumban megszárítjuk, majd metilén-dikloridban felszuszpendáljuk, kálium-karbonát felett szárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk, és a visszamaradó terméket metanolból átkristályosítjuk. Az így kapott 345 mg sárga, szilárd anyag a tisztított szabad bázis, a kitermelés 79%.
Tömegspektrum: m/z = 393; a [C27H32FN4O5+H]+ összegképletre számított érték = 393.
83. példa:
6-Etoxi-8-(4-metil-piperazin-l-il)-N-(4-morfolino-fenil)-4-oxo-4H-kromén-2-karboxamid
O
Egy 100 ml-es, gázbevezető csonkkal és mágneses keverővei felszerelt lombikba bemérünk 133 mg (0,748 mmol; 1,1 ekvivalens)
78.711/RAZ
160
4-morfolino-anilint, feloldjuk 20 ml metilén-dikloridban, az oldathoz előbb 290 mg (367 μΐ; 2,24 mmol; 3,3 ekvivalens) N,N-diizopropil-etil-amint adunk, azután beadagoljuk 250 mg (0,68 mmol; 1,0 ekvivalens), a 23. hivatkozási példában közöltek szerint előállított 6-etoxi-8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-4H-kromén-2-karbonil-klorid 10 ml metilén-dikloriddal készített oldatát. A reakcióelegyet 4 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük, és miután az analízis (LC/MS) eredménye szerint termék már nem keletkezik, egy rotációs készülékben bepároljuk. A párlási maradékot 10 ml metanollal trituráljuk, a szilárd nyersterméket kiszűrjük, majd flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, melynek során gradienst képezve, 2-20% metanolt és metilén-dikloridot tartalmazó oldószereleggyel végezzük az eluálást Metilén-diklorid és hexán elegyéből átkristályosítva tisztán kapjuk a várt terméket, amely sárga, szilárd anyag, a tömege 55 mg, a kitermelés 16%.
Tömegspektrum: m/z = 4 93; a [C27H32N4O5+H]+ összegképletre számított érték = 493.
84. példa:
6-Etoxi-8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-N-[(4-propionil-piperazin-l-il)-fenil]-4H-kromén-2-karboxamid
78.711/RAZ
161
A vegyületet 250 mg (0,68 mmol; 1,0 ekvivalens), a 23 példában közöltek szerint kapott 6-etoxi-8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-4H-kromén-2-karbonil-kloridból és 175 mg (0,748 mmol; 1,1 ekvivalens) 1-(4-amino-fenil)-4-propionil-piperazinból kiindulva, a 4-morfolino-anilin-származékkal kapcsolatban megadott eljárást követve állítjuk elő. A termék sárga, szilárd anyag, a tömege 45 mg, a kitermelés 12%.
Tömegspektrum: m/z = 548; a [C30H37N5O5+H]+ összegképletre számított érték = 548.
85. példa:
6-Metoxi-N-(4-morfolino-fenil)-4-oxo-8-(1-piperazinil)-4H
-kromén-2-karboxamid
Egy 50 ml-es, visszafolyató hűtővel, gázbevezető csonkkal és mágneses keverővei felszerelt gömblombikba bemérünk 50 mg (0,115 mmol; 1,0 ekvivalens), a 31. példában leírtak szerint előállított 8-(4-metil-piperazin-l-il)-6-metoxi-N-(4-morfolino-fenil) -4-oxo-4H-kromén-2-karboxamidot és 10 ml etilén-dikloridot, azután az oldathoz egy fecskendő segítségével 37 μΐ (0,345 mmol; 3,0 ekvivalens) (1-klór-etil)-(klór-formiát)-ot adunk. A oldatból leváló csapadék jelzi, hogy egy köztitermék keletkezik. A reakcióelegyet 3 napon át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, amikor is egy kis mintát analizálva (LC/MS) azt állapíthatjuk meg, hogy
78.711/RAZ
162 csak nyomokban keletkezett a várt termék. Ekkor a forrásban levő elegyhez 52 mg (0,345 mmol; 3,0 ekvivalens) nátrium-jodidot adunk, és folyadékkromatográfiás/tömegspektrometriás analízissel követjük a reakció előrehaladását 5 napon át. Ezt követően lehűtjük a reakcióelegyet, egy rotációs készülékben bepároljuk, majd metanolt tartalmazó metilén-dikloriddal készült szuszpenzióként kálium-karbonát felett szárítjuk. A szilárd részeket kiszűrjük, és a szűrletet flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, melynek során gradienst képezve, 5-20% metanolt és metilén-dikloridot tartalmazó oldószereleggyel végezzük az eluálást. Az így kapott 34 mg vöröses szilárd anyag a tiszta termék, a kitermelés 64%.
Tömegspektrum: m/z = 465; a [C25H28N4O5+H]+ összegképletre számított érték = 465.
86. példa:
6-Hidroxi-8- (4-metil-piperazin-l-il) -N- (4-morfolino-fenil) -4-oxo-4H-kromén-2-karboxamid
Egy 50 ml-es, visszafolyató hűtővel, gázbevezető csonkkal és mágneses keverővei felszerelt gömblombikba bemérünk 50 mg (0,115 mmol; 1,0 ekvivalens), a 31. példában leírtak szerint előállított 8-(4-metil-piperazin-l-il)-6-metoxi-N-(4-morfolino-fenil) -4-oxo-4H-kromén-2-karboxamidot és 20 ml metilén-dikloridot, 78.711/RAZ 163 · <’· ”? :7’ ···· ·· ·· · ·* · · hozzáadunk 1 ml 1 M metilén-dikloridos bór-tribromid-oldatot, azután az elegyet 2,5 napon át szobahőmérsékleten keverjük, amikor is az analízis (LC/MS) eredménye azt jelzi, hogy a reakció teljessé vált. Ekkor egy rotációs készülékben bepároljuk a reakcióelegyet, a párlási maradékhoz metanolt adunk, utána ismét bepároljuk az oldatot, és ezt a műveletet még ötször vagy annyiszor ismételjük, hogy a bór-tribromid feleslege hidrogén-bromid és trimetil-borát formájában eltávozzék a rendszerből. A szilárd hidrobromidsó formájában visszamaradó termék az analízis (LC/MS) szerint legalább 85%-os tisztaságú.
Tömegspektrum: m/z = 465; a [C25H28N4O5+H] + összegképletre számított érték = 465.
87. példa: (1. eljárás)
1,4-Dihidro-8-(4-metil-l,4-diazepán-l-il)-N-(4-morfolino
-fenil)-4-oxo-2-kinolinkarboxamid
2,10 mmol, a 25. hivatkozási példa b) pontjában leírtak szerint előállított 1,4-dihidro-8-(4-metil-l,4-diazepán-l-il)-4-oxo-2-kinolinkarbonsavat 1,4 ml (8,6 mmol) N,N-diizopropil-etil-aminnal együtt feloldunk 34 ml N,N-dimetil-formamidban, és az oldathoz sorjában 1,40 g (4,36 mmol) 2-(lH-benzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametil-urónium-[tetrafluoro-borát]-ot, 0,588 g
78.711/RAZ
164 (4,35 mmol) 1-hidroxi-benzotriazol—viz (1/1) reagenst és 0,463 g (2,60 mmol) 4-morfolino-anilint adunk. A keletkezett sötétbarna oldatot szobahőmérsékleten, nitrogéngáz alatt keverjük 19 óra hosszáig, utána az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a visszamaradó nyersterméket felvesszük metilén-diklorid és metanol elegyében, így a nem oldódó, sárga, szilárd anyagot kiszűrve kevés terméket kapunk. A szűrletet bepároljuk, a párlási maradékot metilén-diklorid és telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megoszlatjuk, azután a szerves fázist telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatva barna, szilárd anyag marad vissza, amelyet metanolban szuszpendálunk fel, majd a szuszpenziót megszűrjük. Az így kapott 0,714 g sárga, szilárd anyag a várt termék, a kitermelés 69%. 1H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-d6, δ): 9,97 (széles s, 1H, NH) ; 7,67 (d, 2H, Jo = 8,8 Hz, ArH2' és H6,) ; 7,47 (széles s, 1H, ArH5) ; 7,00 (s, 1H, C=CH) ; 6,99 (d, 2H, Jo = 8,8 Hz, ArH3, és
Hy) ; 6,71 (széles s, 1H, ArH7) ; 3,85 (s, 3H, OCH3) ; 3,75 (t, 4H, J = 4,6 Hz, OCH2CH2N) ; 3,70 (széles s, 2H, ArNCH2CH2CH2NCH3) ; 3,55 ( széles s, 2H, ArNCH2CH2NCH3) ; 3,09 (t, 4H, J = 4,6 Hz, OCH2CH2N) ; 2,95 (széles s, 2H, ArNCH2CH2NCH3) ; 2,73 (széles s, 2H, ArNCH2CH2CH2NCH3) ; 2,36 (s, 3H, NCH3) ; 2,07 (széles s, 2H
ArNCH2CH2CH2NCH3) .
Tömegspektrum: m/z = 492; a [C27H33N5O4+H]+ összegképletre számított érték = 492.
78.711/RAZ
165
87. példa: (2. eljárás)
1,4-Dihidro-8-(4-metil-l,4-diazepán-l-il)-6-metoxi-N-(4-morfolino-fenil)-4-oxo-2-kinolinkarboxamid
0,989 g (1,59 mmol), a 27. hivatkozási példa d) pontjában leírtak szerint előállított 8-(4-metil-l,4-diazepán-l-il)-6-metoxi-N-(4-morfolino-fenil)-4-{[2-(trímetil-sziül)-etoxi]-metoxi} -2-kinolinkarboxamidot feloldunk 20 ml metanolban, és az oldatot 300 ml 0,05 M sósavra öntjük. Az elegyet, amely kezdetben tiszta, sötét színű oldat, de mintegy 5 perc múlva megzavarosodik, 45 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd a pH-ját 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal 7-re állítjuk. A levált sárga csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, végül nagyvákuumban megszárítjuk. Az így kapott 0,629 g sárga, szilárd anyag a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 80%.
1H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-dg, δ): 9,97 (széles s, 1H,
C(O)NH); 7,67 (d, 2H, Jo = 8,8 Hz, ArH2' és Hg') í 7,47 (széles s, 1H, ArH5) ; 7,00 (s, 1H, C=CH); 6,99 (d, 2H, Jo = 8,8 Hz, ArH3, és H5-); 6,71 (széles s, 1H, ArH7) ; 3,85 (s, 3H, OCH3) ; 3,75 (t, 4H, J = 4,6 Hz, OCH2CH2N) ; 3,70 (széles s, 2H, ArNCH2CH2CH2NCH3) ; 3,55 (széles s, 2H, ArNCH2CH2NCH3) ; 3,09 (t, 4H, J = 4,6 Hz, OCH2CH2N) ; 2,95 (széles s, 2H, ArNCH2CH2NCH3) ; 2,73 (széles s, 2H, ArNCH2CH2CH2NCH3) ; 2,36 (s, 3H, NCH3) ; 2,07 (széles s, 2H ArNCH2CH2CH2NCH3) .
78.711/RAZ
166
Tömegspektrum: m/z = 4 92; a [C27H33N5O4+H] + összegképletre számított érték = 492.
Az elemanalízis értékei a C27H33N5O4· 1,0HC1 · 0, 3H2O öszegképletre : Számított (%): C 60,79; H 6,54; N 13,13.
Talált (%): C 60,82; H 6,53; N 13,17.
88. példa:
1,4- Dihidro-8- (4-metil-piperazin-l-il) -6-metoxi-N- (4-morfolino-fenil)-4-oxo-2-kinolinkarboxamid
A címben megnevezett vegyületet a 25. hivatkozási példa a) pontja alatt megadottaknak megfelelően eljárva, valamint a 87. példában bemutatott 1. eljárást követve, a 24. hivatkozási példa c) pontjában leírtak szerint kapott 8-bróm-6-metoxi-4-{ [2- (trimetil-szilil) -etoxi] -metoxi} -2-kinolinkarbonsav-metil-észterből állítjuk elő. A termék sárga, szilárd anyag.
Tömegspektrum: m/z = 478; a [C2eH3iN5O4+H]+ összegképletre számított érték = 478.
89. példa:
l,4-Dihidro-8-(4-metil-piperazin-l-il)-6-metoxi-4-oxo-N-[4-(4-propionil-piperazin-l-il)-fenil]- 2-kinolinkarboxamid
78.711/RAZ
167
A címben megnevezett vegyületet a 25. hivatkozási példa a) pontja alatt megadottaknak megfelelően eljárva, valamint a 87. példában bemutatott 1. eljárást követve, a 24. hivatkozási példa c) pontjában leírtak szerint kapott 8-bróm-6-metoxi-4-{[2- (trimetil-szilil) -etoxi] -metoxi}-2-kinolinkarbonsav-metil-észterből állítjuk elő, azonban itt 4-(4-propionil-piperazin-l-il)-anilint reagáltatunk. A termék sárga, szilárd anyag. Tömegspektrum: m/z = 533; a [C29H36N6O4+H]+ összegképletre számított érték = 533.
90. példa:
6-Fluor-l,4-dihidro-8-(4-metil-piperazin-l-il)-N-(4-morfolino-feni1)-4-oxo-2-kinolinkarboxamid
A címben megnevezett vegyületet a 87. példában bemutatott 1. eljárást követve, a 26. hivatkozási példa szerinti 6-fluor-4-{[2-(trimetil-szilil)-etoxi]-metoxi}-2-kinolin-karbonsav-hidrokloridból állítjuk elő. A nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk, majd metanolból átkristályosítjuk. A tiszta termék
78.711/RAZ <
168 sárga, szilárd anyag, a tömege 150 mg, a kitermelés 55%. Tömegspektrum: m/z = 466; a [C25H28FN5O3+H]+ összegképletre számított érték = 466.
91. példa:
6-Fluor-l,4-dihidro-8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-N- [4-(4-propionil-piperazin-l-il)-fenil]- 2-kinolinkarboxamid
A címben megnevezett vegyületet a 87. példában bemutatott 1. eljárást követve, 200 mg (0,59 mmol), a 26. hivatkozási példa szerinti 6-fluor-4-{[2-(trímetil-szilil)-etoxi]-metoxi}-2-kinolinkarbonsav-hidrokloridból állítjuk elő. A kitermelés 31%. Tömegspektrum: m/z = 521; a [C28H33FN6O3+H]+ összegképletre számított érték = 521.
92. példa:
8-{N-[2-(Dimetil-amino)-etil]-N-metil-amino)-1,4-dihidro-6
-metoxi-N-(4-morfolino-fenil)-4-oxo-2-kinolinkarboxamid
78.711/RAZ
169 .-. .-4 —i Γ” .··.
w · · * · · · · · »·«« · · ·· ··* ··
A címben megnevezett vegyületet a 25. hivatkozási példa a) pontja alatt megadottak szerint eljárva, valamint a 87. példában bemutatott 2. eljárást követve, a 24. hivatkozási példa c) pontjában leírtak szerint kapott 8-bróm-6-metoxi-4-{[2-(trimetil-szilil)-etoxi]-metoxi}-2-kinolinkarbonsav-metil-észterből állítjuk elő, azonban itt a palládium-katalizált kapcsolásnál a reaktáns Ν,Ν,Ν'-trimetil-etilén-diamin. A termék sárga, szilárd anyag. Tömegspektrum: m/z = 480; a [C26H33N5O4+H]+ összegképletre számított érték = 480.
93. példa:
8-{N- [3- (Dimetil-amino) -propil] -N-metil-amino}-l ,4-dihidro-6-metoxi-N-(4-morfolino-fenil)-4-oxo-2-kinolinkarboxamid
O
A címben megnevezett vegyületet a 25. hivatkozási példa a) pontja alatt megadottak szerint eljárva, valamint a 87. példában bemutatott 2. eljárást követve, a 24. hivatkozási példa c) pontjában leírtak szerint kapott 8-bróm-6-metoxi-4-{[2-(trimetil-szilil)-etoxi]-metoxi}-2-kinolinkarbonsav-metil-észterből állítjuk elő, azonban itt a palládium-katalizált kapcsolásnál a reaktáns Ν,Ν,Ν’trimetil-trimetilén-diamin. A termék sárga, szilárd anyag. Tömegspektrum: m/z = 494; a [C27H35N5O4+H]+ összegképletre számított érték = 494.
78.711/RAZ
170
94. példa:
8- [ (3R)- (+)-3-(Dimetil-amino)-pirrolidin-l-il] -1,4-dihidro-6
-metoxi-N-(4-morfolino-fenil)-4-oxo-2-kinolinkarboxamid
A címben megnevezett vegyületet a 25. hivatkozási példa a) pontja alatt megadottak szerint eljárva, valamint a 87. példában bemutatott 2. eljárást követve, a 24. hivatkozási példa c) pontjában leírtak szerint kapott 8-bróm-6-metoxi-4-{[2-(trimetil-szilil)-etoxi]-metoxi}-2-kinolinkarbonsav-metil-észterből állítjuk elő, azonban itt a palládium-katalizált kapcsolásnál (3R)-(+)-3-(dimetil-amino)-pirrolidin a reaktáns. A termék sárga, szilárd anyag. Tömegspektrum: m/z = 4 92; a [C27H33N5O4+H]+ összegképletre számított érték = 492.
95. példa:
8-[(3S)-(-)-3-(Dimetil-amino)-pirrolidin-l-il]-1,4-dihidro-6
-metoxi-N-(4-morfolino-fenil)-4-oxo-2-kinolinkarboxamid
78.711/RAZ
171 ♦ · · · ·· ♦ ♦ >« *· · *· ··
A címben megnevezett vegyületet a 25. hivatkozási példa a) pontja alatt megadottak szerint eljárva, valamint a 87. példában bemutatott 2. eljárást követve, a 24. hivatkozási példa c) pontjában leírtak szerint kapott 8-bróm-6-metoxi-4-{[2-(trimetil-szilil)-etoxi]-metoxi}-2-kinolinkarbonsav-metil-észterből állítjuk elő, azonban itt a palládium-katalizált kapcsolásnál (3S)-(-)-3-(dimetil-amino)-pirrolidin a reaktáns. A termék sárga, szilárd anyag.
Tömegspektrum: m/z = 4 92; a [C27H33N5O4+H]+ összegképletre számított érték = 492.
96. példa:
1, 4-Dihidro-8- [N-metil-N- (l-metil-pirrolidin-3-il) -amino] -6-
-metoxi-N-(4-morfolino-fenil)-4-oxo-2-kinolinkarboxamid
A címben megnevezett vegyületet a 25. hivatkozási példa a) pontja alatt megadottak szerint eljárva, valamint a 87. példában bemutatott 2. eljárást követve, a 24. hivatkozási példa c) pontjában leírtak szerint kapott 8-bróm-6-metoxi-4-{[2-(trimetil-szilil)-etoxi] -metoxi}-2-kinolinkarbonsav-metil-észtérből állítjuk elő, azonban itt a palládium-katalizált kapcsolásnál 1-metil-3-(metil-amino)-pirrolidin a reaktáns. A termék sárga, szilárd anyag.
78.711/RAZ
172
Tömegspektrum: m/z = 492; a [C27H33N5O4+H] + összegképletre számí tott érték = 492.
példa:
8- [N-Etil-N- (l-etil-pirrolidin-3-il) -amino]-1,4-dihidro-6-
-metoxi-N-(4-morfolino-fenil)-4-oxo-2-kinolinkarboxamid
A címben megnevezett vegyületet a 25. hivatkozási példa a) pontja alatt megadottak szerint eljárva, valamint a 87. példában bemutatott 2. eljárást követve, a 24. hivatkozási példa c) pontjában leírtak szerint kapott 8-bróm-6-metoxi-4-{ [2-(trimetil-szilil)-etoxi]-metoxi}-2-kinolinkarbonsav-metil-észterből állítjuk elő, azonban itt a palládium-katalizált kapcsolásnál 3-(dietil-amino)-pirrolidin a reaktáns. A termék sárga, szilárd anyag. Tömegspektrum: m/z = 520; a [C29H37N5O4+H] + összegképletre számított érték = 520.
98. példa:
4- (Dimetil-amino) -8- (4-metil-piperazin-l-il) -6-metoxi-N- (4
-morfolino-fenil)-2-kinolinkarboxamid
78.711/RAZ
173
139,9 mg (0,288 mmol), a 28. hivatkozási példa b) pontjában leírtak szerint előállított 8-bróm-4-(dimetil-amino)-6-metoxi-N-(4-morfolino-fenil)-2-kinolinkarboxamidot, 48 μΐ (0,43 mmol) N-metil-piperazint, 4L molekulaszitát és 15 ml vízmentes toluolt össze elegyítünk, azután a szuszpenzióhoz 15,3 mg (16,7 μιηοΐ) [trisz(dibenzilidén-aceton)-dipalládium(O)] komplexet, 63,0 mg (0,101 mmol) 2,2'-bisz (difenil-foszfino)-1,1'-binaftilt és 0,436 g (1,345 mmol) cézium-karbonátot adunk. A borszínű elegyet 20 óra hosszáig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána szobahőmérsékletre hűtjük, bepároljuk, és a visszamaradó nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, melynek során az eluálást tiszta metilén-dikloriddal indítjuk, majd gradienst képezve, metilén-diklorid és metanol 95:5 arányú elegyével fejezzük be. Az így kapott termék sárga, szilárd anyag, a tömege 96,9 mg, a kitermelés 67%. 1H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-dg, δ): 10,06 (s, 1H, C(O)NH); 7,69 (d, 2H, Jo = 9,0 Hz, ArH2- és H6-) ; 7,58 (s, 1H, ArH3) ; 7,58 (d, 2H, Jo = 9,0 Hz, ArH3' és H5,) ; 6,95 (d, 1H, Jm = 2,7 Hz, ArH5) ; 6,76 (d, 1H, Jm = 2,7 Hz, ArH7) ; 3,90 (s, 3H, OCH3) ; 3,75 (t, 4H, J = 4,8 Hz, OCH2CH2N) ; 3,37 (széles s, 4H, ArNCH2CH2N) ; 3,10 (t, 4H, J = 4,8 Hz, OCH2CH2N) ; 3,01 (s, 6H, N[CH3]2); 2,71 (széles s, 4H, ArNCH2CH2N) ; 2,35 (s, 3H, R2NCH3) . Tömegspektrum: m/z = 505; a [C2gH36NgO3+H]+ összegképletre számított érték = 505,5.
99. példa:
4- (Metil-amino) -8- (4-metil-piperazin-l-il) -6-metoxi-N- (4-
-morfolino-fenil)-2-kinolinkarboxamid
78.711/RAZ
174
A címben megnevezett vegyületet a 98. példában bemutatott eljárást követve, a 27. hivatkozási példa b) pontjában leírtak szerint kapott 8-bróm-l, 4-dihidro-6-metoxi-4-oxo-2-kinolinkarbonsavból kiindulva állítjuk elő, azonban itt metil-amint reagáltatunk, hogy megkapjuk a 8-bróm-4-(metil-amino)-6-metoxi-N-( 4-morfolino-fenil)-2-kinolinkarboxamidot. A termék narancsszínű, üvegszerű, szilárd anyag.
Tömegspektrum: m/z = 491; a [C27H34N6O3+H] + összegképletre számított érték = 491,5.
100. példa:
6-Fluor-8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-metoxi-N-(4-morfolino-fenil)-2-kinolinkarboxamid
Egy 250 ml-es, gázbevezető csonkkal és mágneses keverővei felszerelt gömblombikba bemérünk 2,01 g (6,3 mmol; 1,0 ekvivalens) 6-fluor-8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-metoxi-2-kinolinkarbonsav78.711/RAZ
175
-hidrokloridot, feloldjuk 20 ml N,N-dimetil-formamidban, és az oldathoz 1,35 g (7,56 mmol; 1,2 ekvivalens) 4-morfolino-anilint adunk. Az elegyet keverjük, és közben gyorsan, egyidejűleg hozzáadunk 4,05 g (12,6 mmol; 2,0 ekvivalens) 2-(lH-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-urónium-[tetrafluoro-borát]-ot és 1,7 g (12,6 mmol; 2,0 ekvivalens) 1-hidroxi-benzotriazol—víz (1/1) reagenst, majd mintegy 5 perc alatt egy fecskendő segítségével beadagolunk 3,25 g (4,11 ml; 25,2 mmol; 4,0 ekvivalens). A reakcióelegyet 18 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük, utána nagyvákuumban, egy rotációs készülékben elpárologtatjuk az N,N-dimetil-formamidot, a párlási maradékot metanollal trituráljuk, végül a nyersterméket szűrőre gyűjtjük. A kiszűrt anyagot feloldjuk metilén-dikloridban, 10%-os, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal összerázzuk, majd a szerves fázist szárítjuk, bepároljuk, és a visszamaradó anyagot flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, melynek során gradienst képezve, 5-10% metanolt és metilén-dikloridot tartalmazó oldószereleggyel végezzük az eluálást. A kromatográfiás eljárással tisztított anyagot metanolból kristályosítjuk át, aminek eredményeképpen sárga kristályok formájában 2,83 g, a címben megnevezett tiszta terméket kapunk.
Tömegspektrum: m/z = 480; a [C2gH3oFN503+H]+ összegképletre számított érték = 480.
101. példa:
6-Fluor-N-(4-morfolino-fenil)-4-oxo-8-(1-piperazinil)-4H-kromén-2-karboxamid
78.711/RAZ
176
A vegyületet a Howarth és munkatársai általános eljárását [lásd Tetrahedron 54, 10899-10914 (1998)] követve, a következőképpen állítjuk elő:
Egy nitrogéngázzal elárasztott és mágneses leverővel felszerelt lombikba bemérünk 100 ml, különös gonddal szárított etilén-dikloridot, és hozzáadunk 1 g (1,9 mmol), a 72. példában leírtak szerint előállított, száraz 6-fluor-8-(4-metil-piperazin-1-il) -4-oxo-N- [ ( 4-propionil-piperazin-l-il) -fenil] -4H-kromén-2-karboxamidot. Az elegyet 0 °C-ra hűtjük, majd cseppenként beadagolunk 650 μΐ (858 mg; 6 mmol; 3 ekvivalens) frissen desztillált (1-klór-etil)-(klór-formiát)-ot. Visszafolyató hűtő alatt 5 óra hosszáig forraljuk a reakcióelegyet, amikor is az analízis (LC/MS) azt jelzi, hogy a kiindulási vegyület teljes mennyisége elreagált. Ekkor 1 g (1 ekvivalens) nátrium-jodidot adunk az elegyhez, és visszafolyató hűtő alatt forralva folytatjuk a reagáltatást további 2 napon át. Ezt követően az elegyet hagyjuk lehűlni, megszűrjük, és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A párlási maradékot 100 ml metanolban felvesszük, 4 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána forrón megszűrjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 5% metanolt és kloroformot tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Az így kapott 700 mg sárga, szilárd anyag a címben megnevezett vegyület hidrokloridsója. Tömegspektrum (LC/MS): m/z = 508.
78.711/RAZ

Claims (42)

177
Szabadalmi igénypontok
1. Az
általános képletű vegyületek, amelyek képletében
R1 jelentése a gyűrű bármely helyzetében, mindentől függetlenül hidrogénatom, adott esetben szubsztituált alkil-, adott esetben szubsztituált cikloalkil-, metoxi- vagy metil-tio-csoport, -NHA, -NA2 vagy -NHC(=O)A általános képletű csoport, karbamoilcsoport, -C(=O)NHA vagy -C(=O)NA2 általános képletű csoport, halogénatom, hidroxicsoport, -0A általános képletű csoport vagy ciano- vagy arilcsoport;
A jelentése adott esetben szubsztituált alkil-, adott esetben szubsztituált cikloalkil-, adott esetben szubsztituált alkenil- vagy adott esetben szubsztituált alkinilcsoport;
R2 jelentése az
(iv) általános képletű csoportok valamelyike, amelyekben
R3 jelentése hidrogénatom, adott esetben szubsztituált 1-6
78.711/RAZ
178 szénatomos alkil-, adott esetben szubsztituált 2-6 szénatomos alkenil·-, adott esetben szubsztituált 2-6 szénatomos alkinil- vagy adott esetben szubsztituált 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy -AOH általános képletű csoport;
n értéke 2, 3 vagy 4; és
P jelentése egy heterociklusos gyűrű;
R4 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R5 jelentése hidrogénatom, -OR4, -NR4 2 vagy -SR4 általános képletű csoport;
R6 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
Y jelentése -C(=O)NH- képletű csoport, -C(=O)NA- vagy -C(=O)N(A)általános képletű csoport, -NHC(=O)-, -C(=S)NH-, -CH2NH~,
- C(=O)CH2-, -CH2C(=0)- vagy -C(=0)-piperazin- képletű csoport, -C(=O)R8-, -N(A)C(=0)-, -C(=S)N(A)-, -CH2N (A) - vagy
- N(A)CH2- általános képletű csoport vagy egy 5-tagú heterociklusból származtatható csoport;
R7 jelentése adott esetben egy vagy több, az -R8-R9 és -R10 általános képletű csoportok közül választható szubsztituenst hordozó mono- vagy biciklusos aromás csoport vagy heterociklusos csoport; ahol az R7 és Y szimbólumokkal jelölt csoportok egymáshoz egyszeres kötéssel vagy kondenzált gyűrűrendszert képezve kapcsolódnak;
R8 jelentése metilén-, karbonil- vagy szulfonilcsoport, -SO2NHvagy -C(=O)NH- képletű csoport, oxigén- vagy kénatom, szulfinilcsoport vagy egy 5-tagú heterociklusból származtatható
78.711/RAZ
179 csoport, amely az R7 jelentésének megfelelő csoporthoz kondenzált gyűrűrendszert képezve vagy egyszeres kötéssel kapcsolódik;
R9 jelentése morfolinilcsoport, amely adott esetben legalább egy, az A jelentéseként megadottak közül választható csoporttal szubsztituált, tiomorfolinilcsoport, R1:L-piperazinil- általános képletű csoport, adott esetben szubsztituált arilcsoport, adott esetben szubsztituált heterociklusos csoport vagy -C(=O)CA általános képletű csoport;
R10 jelentése adott esetben szubsztituált alkil-, adott esetben szubsztituált cikloalkil-, hidroxi-, aril- vagy cianocsoport, halogénatom, karbamoil- vagy metil-tio-csoport, -NHA,
- NA2, -NHC(=O)A, -C(=O)NHA, -C(=0)NA2 vagy -0A általános képletű csoport; és
R11 jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, -AOH vagy -SO2A általános képletű csoport, szulfamoilcsoport, -SO2NHA, -SO2NA2, -SO2NHAR9, -C(=O)R9, -alkil-R9 vagy -C(=O)A általános képletű csoport, karbamoilcsoport vagy -C(=O)NHA, -C(=0)NA2 vagy -C(=O)OA általános képletű csoport.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében R1 jelentése a gyűrű bármely helyzetében, mindentől függetlenül hidrogénatom, alkil-, cikloalkil-, metoxi- vagy metil-tio-csoport, -NHA, -NA2 vagy -NHC(=O)A általános képletű csoport, karbamoilcsoport, -C(=O)NHA vagy -C(=O)NA2 általános képletű csoport, halogénatom, hidroxicsoport, -0A általános képletű cso- port, cianocsoport vagy arilcsoport; ahol az alkil- és cikloalkilcsoport adott esetben szubsztituált, és a szubsztituens ha
78.711/RAZ
180 logénatom, nitro-, ciano-, hidroxi-, trifluor-metil-, amino-, karboxi-, karboxamido-, amidino-, karbamoil-, merkapto-, szulfamoil·-, 1-4 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil-, 2-4 szénatomos alkinil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, 3-6 szénatomos cikloalkenil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkanoil-, 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di(l-4 szénatomos alkil)-amino-, 1-4 szénatomos alkanoil-amino-, di(l-4 szénatomos alkanoil)-amino-, N-(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, N,N-di(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkil—tio—, 1-4 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, N-(l-4 szénatomos alkil)-szulfamoil-, N,N-di(l-4 szénatomos alkil)-szulfamoil-, (1-4 szénatomos alkil-szulfonil)-amino- vagy heterociklilcsoport közül kerülhet ki.
3. Az 1. vagy 2. igénypontok szerinti vegyületek, amelyek képletében A jelentése adott esetben a halogénatom, nitro-, ciano-, hidroxi-, trifluor-metil-, amino-, karboxi-, karboxamido-, amidino-, karbamoil-, merkapto-, szulfamoil-, 1-4 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil-, 2-4 szénatomos alkinil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, 3-6 szénatomos cikloalkenil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkanoil-, 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di(l-4 szénatomos alkil)-amino-, 1-4 szénatomos alkanoil-amino-, di(l-4 szénatomos alkanoil)-amino-, N-(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, N,N-di(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, N-(l-4 szénatomos alkil)-szulfamoil-,
78.711/RAZ
181
N,N-di(l-4 szénatomos alkil)-szulfamoil-, (1-4 szénatomos alkil-s zulfonil)-amino- vagy heterociklilcsoport valamelyikével szubsztituált alkilcsoport.
4. A3, igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében R3 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil- vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy -AOH általános képletű csoport; ahol az 1-6 szénatomos alkil-, cikloalkil-, 2-6 szénatomos alkenil- vagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport, valamint az A jelentésének megfelelő csoport adott esetben a halogénatom, nitro-, ciano-, hidroxi-, trifluor-metil-, amino-, karboxi-, karboxamido-, amidino-, karbamoil-, merkapto-, szulfamoil-, 1-4 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil-, 2-4 szénatomos alkinil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, 3-6 szénatomos cikloalkenil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkanoil-, 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di(l-4 szénatomos alkil)-amino-, 1-4 szénatomos alkanoil-amino-, di(l-4 szénatomos alkanoil)-amino-, N-(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, N,N-di(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, N-(l-4 szénatomos alkil)-szulfamoil-, N,N-di(l-4 szénatomos alkil)-szulfamoil-, (1-4 szénatomos alkilszulfonil ) -amino- vagy heterociklilcsoport közül választható szubsztituenst hordoz.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyek képletében R7 jelentése monociklusos vagy biciklusos aromás csoport, ahol a gyűrű adott esetben a nitrogén-, oxigén- és
78.711/RAZ
182 kénatom közül választható legalább egy heteroatomot tartalmaz.
6. Az 5. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében az adott esetben heteroatomot tartalmazó aromás csoport fenil-, 1- vagy 2-naftil-, 2-, 3- vagy 4-piridil-, 2- vagy 3-tienil-, 2vagy 3-furil-, kinolil-, izokinolil-, indolil-, benzotiofenil-, benzofuranil-, 1-, 2- vagy 3-pirrolil-, imidazolil-, tiazolil-, oxazolil-, pirazolil-, izotiazolil-, izoxazolil-, 1,2,3-triazolil-, 1,2,3-tiadiazolil-, 1,2,3-oxadiazolil-, 1,2,4-triazolil-, 1,2,4-tiadiazolil-, 1,2,4-oxadiazolil-, 1,3,4-triazolil-, 1,3,4-tiadiazolil-, 1,3,4-oxadiazolil-, benzimidazolil-, benzotiazolil-, benzoxazolil- vagy triazinilcsoport.
7. A 6. igénypont vegyületek, amelyek képletében R7 jelentése
általános képletű vegyületből származtatható csoport, amelyben az -R8-R9 és -R10 általános képletekkel jelölt szubsztituensek közül adott esetben legalább egy mindenképpen jelen van, és ahol R8 jelentése egyszeres kémiai kötést kifejező vegyértékvonal, karbonil- vagy metiléncsoport, oxigén- vagy kénatom, szulfonil- vagy szulfinilcsoport vagy egy 5-tagú heterociklusból származtatható csoport, amely az R7 jelentésének megfelelő csoporthoz kondenzált gyűrűrendszert képezve kapcsolódik; és
R9 jelentése adott esetben legalább egy -A általános képletű csoporttal szubsztituált morfolinilcsoport, tiomorfolinil78.711/RAZ
183 vagy 5-tagú heterociklilcsoport, -C(=O)A általános képletű csoport vagy aril- vagy heterociklilcsoport; ahol az arilés heterociklilcsoport adott esetben a halogénatom, nitro-, ciano-, hidroxi-, trifluor-metil-, amino-, karboxi-, karboxamido-, amidino-, karbamoil-, merkapto-, szulfamoil·-, 1-4 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil-, 2-4 szénatomos alkinil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, 3-6 szénatomos cikloalkenil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkanoil-, 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di(l-4 szénatomos alkil)-amino-, 1-4 szénatomos alkanoil-amino-, di(l-4 szénatomos alkanoil)-amino-, N-(1-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, N,N-di(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, N-(l-4 szénatomos alkil)-szulfamoil-, N,N-di(l-4 szénatomos alkil)-szulfamoil·-, (1-4 szénatomos alkil-szulfonil)-amino- vagy heterociklilcsoport közül választható szubsztituenst hordoz.
8. A 7. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében R10 jelentése alkil-, hidroxi- vagy cianocsoport, -0A általános képletű csoport vagy halogénatom.
9. A 8. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében R10 jelentése ciano-, hidroxi-, metoxi- vagy etoxicsoport vagy halogénatom.
10. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében R7 jelentése
78.711/RAZ
184 .••..-.-Ab’·.··.
• ·· ····· · « · « 4 · · ··* · · (vi) általános képletű vegyületből származtatható csoport, amelyben R8 egyszeres kémiai kötést kifejező vegyértékvonalat jelent, és R9 jelentése metoxi- vagy cianocsoport, 5-tagú heterociklilcsoport vagy
NT—R11 (vii) általános képletű csoport.
11. A 10. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében R11 jelentése hidrogénatom, metil-szulfonil-, etil-szulfonil-, propil-szulfonil-, izopropil-szulfonil-, butil-szulfonil-, terc-butil-szulfonil-, szulfamoil-, N,Ν-dimetil-szulfamoil-, karbamoil, Ν-ciklohexil-karbamoil-, ciklopentil-karbonil-, pirrolidinil-karbonil-, N,Ν-dimetil-karbamoil-, morfolinil-karbonil-, acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril-, valeril-, izovaleril- vagy pivaloilcsoport, CH3OH képletű csoport, izopropil-szulfonil-, N-izobutil-szulfamoil-, 2-hidroxi-etil-, 3-hidroxi-propionil- vagy N-etil-karbamoil-csoport vagy -C(=0)OC4Hio képletű csoport.
12. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyek képletében Y jelentése 5-tagú, a kén-, nitrogén- és oxigénatom közül választható egy vagy több heteroatomot tartalmazó heterociklusból származtatható csoport.
13. A 12. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében Y jelentése a pírról, tiofén, furán, imidazol, tiazol, oxazol, pirazol, izotiazol, izoxazol, 1,2,3-triazol, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4-triazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,2,4-oxadia-
78.711/RAZ
185 zol, 1,3,4-triazol, 1,3,4-tiadiazol vagy 1,3,4-oxadiazol heterociklusos vegyületek valamelyikéből származtatható csoport.
14. A 12. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében Y jelentése -C(=O)NH-, -C(=0)N(CH3)-, -NHC(=0)- vagy -C(=0)-piperazin- képletű csoport.
15. Az
általános képletű vegyületek, amelyek képletében
R1 jelentése a gyűrű bármely helyzetében, mindentől függetlenül hidrogénatom, adott esetben szubsztituált alkil-, adott esetben szubsztituált cikloalkil, metoxi- vagy metil-tio-csoport, -NHA, -NA2 vagy -NHC(=0)A általános képletű csoport, karbamoilcsoport, -C(=0)NHA vagy -C(=0)NA2 általános képletű csoport, halogénatom, hidroxicsoport, -0A általános képletű csoport vagy ciano- vagy arilcsoport;
A jelentése alkil-, cikloalkil-, alkenil- vagy alkinilcsoport;
R2 jelentése az
(ív) általános képletű csoportok valamelyike, amelyekben
78.711/RAZ
186 >
R3 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil- vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy -AOH általános képletü csoport;
n értéke 2 vagy 3; és
P jelentése egy heterociklusos gyűrű;
R4 jelentése hidrogénatom, adott esetben szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben szubsztituált hete roalki1csöpört;
R5 jelentése hidrogénatom vagy -OR4 vagy -NR4 2 általános képletü csoport;
R6 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
Y jelentése -C(=O)NH- képletü csoport, -C(=0)NA- vagy -C(=O)N(A)általános képletü csoport, -NHC(=O)-, -C(=S)NH-, -CH2NH-, -C(=O)CH2-, -CH2C(=O)- vagy -C (=0)-piperazin- képletü csoport, -C(=0)R8-, -NAC(=0)-, -C(=S)N(A)-, -CH2N (A) - vagy
-N(A)CH2- általános képletü csoport vagy egy 5-tagú heterociklusból származtatható csoport;
R jelentése adott esetben egy vagy több, az -R -R es -R általános képletü csoportok közül választható szubsztituenst hordozó mono- vagy biciklusos aromás csoport vagy heterociklusos csoport; ahol az R7 és Y szimbólumokkal jelölt csoportok egymáshoz egyszeres kötéssel vagy kondenzált gyűrűrendszert képezve kapcsolódnak;
R8 jelentése metilén-, karbonil- vagy szulfonilcsoport, -SO2NHvagy -C(=O)NH- képletü csoport, oxigén- vagy kénatom, szulfinilcsoport vagy egy 5-tagú heterociklusból származtatható csoport, amely az R7 jelentésének megfelelő csoporthoz kon78.711/RAZ
187 denzált gyűrűrendszert képezve vagy egyszeres kötéssel kapcsolódik;
R9 jelentése morfolinilcsoport, amely adott esetben legalább egy, az A jelentéseként megadottak közül választható csoporttal szubsztituált, tiomorfolinilcsoport, R11-piperazinil- általános képletű csoport, adott esetben szubsztituált arilcsoport, adott esetben szubsztituált heterociklusos csoport vagy -C(=O)CA általános képletű csoport;
R10 jelentése adott esetben szubsztituált alkil-, adott esetben szubsztituált cikloalkil-, hidroxi-, aril- vagy cianocsoport, halogénatom, karbamoil- vagy metil-tio-csoport, -NHA, -NA2, -NHC(=O)A, -C(=O)NHA, -C(=O)NA2 vagy -0A általános képletű csoport; és
R11 jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, -AOH vagy -SO2A általános képletű csoport, szulfamoilcsoport, -SO2NHA, -SO2NA2, -SO2NHAR9, -C(=O)R9, -alkil-R9 vagy -C(=O)A általános képletű csoport, karbamoilcsoport vagy -C(=O)NHA, -C(=O)NA2 vagy -C(=O)OA általános képletű csoport.
16. A 15. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében R1 jelentése a gyűrű bármely helyzetében, mindentől függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport.
17. A 15. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében R1 jelentése a gyűrű bármely helyzetében, mindentől függetlenül 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport.
18. A 14. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében R1 jelentése a gyűrű bármely helyzetében, mindentől függetlenül hidrogénatom, metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport.
78.711/RAZ
188
19. A 15. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében R1 jelentése a gyűrű bármely helyzetében, mindentől függetlenül -0A általános képletü csoport, amelyben A alkilcsoportot jelent.
20. A 15. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében R1 jelentése a gyűrű bármely helyzetében, mindentől függetlenül halogénatom.
21. A 20. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében R1 jelentése a gyűrű bármely helyzetében, mindentől függetlenül bróm-, klór- vagy fluoratom.
22. A 15. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében R1 jelentése minden helyzetben, mindentől függetlenül hidrogénatom.
23. A 15-22. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyek képletében R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport.
24. A 15-22. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyek képletében R7 jelentése
általános képletü vegyületből származtatható csoport, amelyben az -R8-R9 és -R10 általános képletekkel jelölt szubsztituensek közül adott esetben legalább egy mindenképpen jelen van, és ahol R8 jelentése egyszeres kémiai kötést kifejező vegyértékvonal vagy egy 5-tagú heterociklusból származtatható csoport, amely az R7 jelentésének megfelelő csoporthoz kondenzált gyűrűrendszert képezve kapcsolódik, és R9 jelentése morfolinil- vagy tiomorfolinil-csoport vagy -C(=O)A általános képletü csoport.
25. A 15. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében
78.711/RAZ
189
R10 legalább egy szubsztituenst jelent, amely szubsztituens alkil- és cikloalkilcsoport, -0A általános képletű csoport, halogénatom vagy cianocsoport közül kerülhet ki.
26. A 24. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében R10 jelentése ciano-, hidroxi-, metoxi- vagy etoxicsoport vagy klór-, bróm- vagy fluoratom.
27. A 15-26. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyek képletében R7 jelentése
általános képletű vegyületből származtatható csoport, ahol R8 egyszeres kémiai kötést kifejező vegyértékvonalat jelent, és R9 jelentése metoxi- vagy cianocsoport vagy
1/ N—R11 (vii) általános képletű csoport, amelyben R11 jelentése metil-szulfonil-, etil-szulfonil-, propil-szulfonil-, izopropil-szulfonil-, butil-szulfonil-, izobutil-szulfinil-, terc-butil-szulfonil-, szulfamoil-, N,Ν-dimetil-szulfamoil-, karbamoil-, N-etil-karbamoil-, N-ciklohexil-karbamoil-, ciklopentil-karbonil-, (oxo-pirrolidinil)-karbonil-, Ν,Ν-dimetil-karbamoil-, morfolinil-karbonil-, acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril-, 3-hidroxi-propionil-, valeril-, izovaleril- vagy pivaloilcsoport, -CH3OH képletű csoport, 3-hidroxi-propil-csoport vagy -C(=O)OC4H!0 képletű csoport.
28. A 15-27. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyek képletében Y jelentése a kén-, nitrogén- és oxigénatom közül választható egy vagy több heteroatomot tartalmazó, 5-tagú heterociklusos vegyületből származtatható csoport.
78.711/RAZ
190
29. A 27. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében Y jelentése a furán, diazol, oxadiazol, pírról, tiofén, furán, imidazol, tiazol, oxazol, pirazol, izotiazol, izoxazol, 1,2,3-triazol, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4-triazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-triazol, 1,3, 4-tiadiazol vagy 1,3,4-oxadiazol heterociklusos vegyületek valamelyikéből származtatható csoport.
30. A 15-29. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyek képletében Y jelentése -C(=O) NH-, -C (=0) N (CH3)-, -NHC(=O)vagy -C(=0)-piperazin- képletű csoport.
31. Az
általános képletű vegyületek — amely képletben
R1 jelentése a gyűrű bármely helyzetében, mindentől függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, hidroxicsoport, -0A általános képletű csoport vagy cianocsoport ;
A jelentése alkilcsoport;
R2 jelentése 1 o/wu A '----N \3 (i)
78.711/RAZ
191
általános képletű csoport, amelyben
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; és n értéke 2;
R4 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R5 jelentése -OR4 vagy -NR4 2 általános képletű csoport;
R6 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
Y jelentése -C(=O)NH- vagy -C (=0)-piperazin- képletű csoport;
R7 jelentése adott esetben az -R8-R9 vagy -R10 általános képletű csoportok közül választható egy vagy több szubsztituenst hordozó fenilcsoport;
R8 jelentése 5-tagú heterociklusból származtatható csoport, amely az R7 jelentésének megfelelő csoporthoz kondenzált gyűrűrendszert képezve vagy egyszeres kötéssel kapcsolódik;
R9 jelentése morfolinil- vagy tiomorfolinilcsoport vagy -C(=0)A vagy R1:1-piperazinil·- általános képletű csoport;
R10 jelentése alkil-, hidroxi- vagy cianocsoport, halogénatom vagy -0A általános képletű csoport; és
R11 jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, -AOH vagy -SO2A általános képletű csoport, szulfamoilcsoport, -SO2NHA, -SO2NA2, -SO2NHAR9, -C(=O)R9, -alkil-R9 vagy -C(=O)A általános képletű csoport, karbamoilcsoport vagy -C(=O)NHA, -C(=O)NA2 vagy -C(=0)0A általános képletű csoport — vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik.
32. A 31. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében R1 jelentése a gyűrű bármely helyzetében, mindentől függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, halogénatom vagy -0A általános képletű csoport.
78.711/RAZ
192
33. A 32. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében R1 jelentése a gyűrű bármely helyzetében, mindentől függetlenül fluor-, klór- vagy brómatom, metoxi-, etoxi- vagy metilcsoport.
34. A 33. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében R3 jelentése metilcsoport.
35. A 33. vagy 34. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében Y jelentése -C(=O)NH- képletü csoport.
36. A 35. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében R7 jelentése adott esetben az -R8-R9 vagy -R10 általános képletü csoport közül választható egy vagy több szubsztituenst hordozó fenilcsoport, ahol R8 egy 5-tagú heterociklusból származtatható csoport, amely az R7 jelentésének megfelelő csoporthoz kondenzált gyűrűrendszert képezve vagy egyszeres kémiai kötést kifejező vegyértékvonallal kapcsolódik, és R9 jelentése morfolinilcsoport, amely adott esetben valamely szénatomján legalább egy -A általános képletü csoporttal szubsztituált, Rn-piperazinil- általános képletü csoport vagy tiomorfolinilcsoport.
37. A 36. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében R9 jelentése morfolinilcsoport.
38. A 37. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében R10 jelentése cianocsoport, -0A általános képletü csoport, hidroxicsoport vagy halogénatom.
39. A 38. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében R10 jelentése ciano-, metoxi- vagy etoxicsoport, fluor-, klórvagy brómatom vagy hidroxicsoport;
40. A 36. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében R9 jelentése R1:L-piperazinil- általános képletü csoport, amelyben R11 jelentése metil-szulfonil-, etil-szulfonil-, propil-szulfo-
78.711/RAZ
193 _.·-·, ·.
> -bnil-, izopropil-szulfonil-, butil-szulfonil-, izobutil-szulfonil-, terc-butil-szulfonil-, szulfamoil-, N, N-dimetil-szulfamoil-, karbamoil-, N-etil-karbamoil-, N-ciklohexil-karbamoil-, ciklopentil-karbonil-, (oxo-pirrolidinil)-karbonil-, N,N-dimetil-karbamoil-, morfolinil-karbonil-, acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril-, 3-hidroxi-propionil-, valeril-, izovaleril- vagy pivaloilcsoport, -CH3OH képletű csoport, 3-hidroxi-propil-csoport vagy -C(=O)OC4H10 képletű csoport.
41. Az 1-40. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek állati szervezetekben depresszió, generalizált szorongás, táplálkozási betegségek, dementia, pánikbetegség, alvási zavarok, gasztrointesztinális rendellenességek, motoros zavarok, endokrin rendellenességek, érspazmus vagy szexuális diszfunkció kezelésére való alkalmazásra.
42. Az 1-40. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása depresszió, generalizált szorongás, táplálkozási betegségek, dementia, pánikbetegség, alvási zavarok, gasztrointesztinális rendellenességek, motoros zavarok, endokrin rendellenességek, érspazmus vagy szexuális diszfunkció kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
ghatalmazott:
<7,
Ráthonyi Zol szabadalmi ügyvivő az S.B.G. & K. Szabadalmi Ügyvivői Iroda tagja H-1062 Budapest, Andrássy út 113. Telefon: 461-1000 Fax: 461-1099
78.711/RAZ
HU0402580A 2001-11-01 2002-11-01 5-HT-antagonista tulajdonságú kinolinvegyületek és alkalmazásuk gyógyszerkészítmények előállítására HUP0402580A2 (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0103649A SE0103649D0 (sv) 2001-11-01 2001-11-01 Therapeutic quinoline compounds
PCT/SE2002/001989 WO2003037872A1 (en) 2001-11-01 2002-11-01 Therapeutic quinoline compounds with 5-ht-antagonistic properties

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUP0402580A2 true HUP0402580A2 (hu) 2005-03-29

Family

ID=20285851

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0402580A HUP0402580A2 (hu) 2001-11-01 2002-11-01 5-HT-antagonista tulajdonságú kinolinvegyületek és alkalmazásuk gyógyszerkészítmények előállítására

Country Status (18)

Country Link
US (2) US20050096312A1 (hu)
EP (1) EP1451158A1 (hu)
JP (1) JP2005511569A (hu)
KR (1) KR20050042209A (hu)
CN (1) CN1610671A (hu)
BR (1) BR0213838A (hu)
CA (1) CA2465350A1 (hu)
CO (1) CO5580770A2 (hu)
HU (1) HUP0402580A2 (hu)
IL (1) IL161597A0 (hu)
IS (1) IS7238A (hu)
MX (1) MXPA04004073A (hu)
NO (1) NO20042140L (hu)
PL (1) PL370071A1 (hu)
RU (1) RU2004112778A (hu)
SE (1) SE0103649D0 (hu)
WO (1) WO2003037872A1 (hu)
ZA (1) ZA200403202B (hu)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ535574A (en) 2001-01-16 2006-07-28 Astrazeneca Ab Therapeutic heterocyclic compounds
ES2386828T3 (es) 2002-03-27 2012-08-31 Glaxo Group Limited Derivados de quinolina y su uso como ligandos 5-HT6
NZ544331A (en) 2003-07-22 2010-03-26 Arena Pharm Inc Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
GB0321473D0 (en) * 2003-09-12 2003-10-15 Glaxo Group Ltd Novel compounds
TWI357901B (en) 2004-03-12 2012-02-11 Lundbeck & Co As H Substituted morpholine and thiomorpholine derivati
SE0400759D0 (sv) * 2004-03-23 2004-03-23 Astrazeneca Ab Novel amination process
JP4958785B2 (ja) 2004-09-20 2012-06-20 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 複素環誘導体およびステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼインヒビターとしてのそれらの使用
WO2006034279A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
AU2005286648A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
EP1814551A2 (en) 2004-09-20 2007-08-08 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase
CA2580787A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-coa desaturase enzymes
CA2580844A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as mediators of stearoyl-coa desaturase
JP4958786B2 (ja) 2004-09-20 2012-06-20 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 複素環誘導体および治療薬としてのそれらの使用
US7538113B2 (en) 2005-02-18 2009-05-26 Wyeth 4-substituted imidazo[4,5-c]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7582634B2 (en) 2005-02-18 2009-09-01 Wyeth 7-substituted imidazo[4,5-c]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7534796B2 (en) 2005-02-18 2009-05-19 Wyeth Imidazo[4,5-b]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7531542B2 (en) 2005-05-18 2009-05-12 Wyeth Benzooxazole and benzothiazole antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7582636B2 (en) 2005-05-26 2009-09-01 Wyeth Piperazinylimidazopyridine and piperazinyltriazolopyridine antagonists of Gonadotropin Releasing Hormone receptor
AU2006343359A1 (en) 2005-06-03 2007-11-15 Xenon Pharmaceuticals Inc. Aminothiazole derivatives as human stearoyl-coa desaturase inhibitors
KR20080074220A (ko) 2005-12-08 2008-08-12 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 키나아제 억제 활성을 갖는 비시클릭 화합물
AR059356A1 (es) * 2006-02-14 2008-03-26 Astrazeneca Ab Nuevos radioligandos
WO2007097697A1 (en) * 2006-02-23 2007-08-30 Astrazeneca Ab Therapeutic quinoline compounds that are 5ht1b modulators
PE20080695A1 (es) 2006-04-27 2008-06-28 Banyu Pharma Co Ltd Derivados de dihidropirazolopirimidinona como inhibidores de quinasa weel
BRPI0717140A2 (pt) * 2006-09-28 2013-10-22 Hoffmann La Roche Derivados de quinolina com propriedades de ligação de 5-ht
DE602007008469D1 (de) 2006-12-07 2010-09-23 Hoffmann La Roche 2-aminochinoline als 5-ht(5a)-rezeptorantagonisten
EP2254564A1 (en) 2007-12-12 2010-12-01 Glaxo Group Limited Combinations comprising 3-phenylsulfonyl-8-piperazinyl-1yl-quinoline
EP2262774B1 (en) 2008-03-07 2012-11-14 F. Hoffmann-La Roche AG 2-aminoquinolines as 5-HT5A receptor antagonists, their manufacture and pharmaceutical compositions thereof
BRPI0910253A2 (pt) 2008-03-07 2015-09-29 Hoffmann La Roche derivados de 2-aminoquinolina
US20110021538A1 (en) 2008-04-02 2011-01-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
WO2010062321A1 (en) 2008-10-28 2010-06-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2h-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)-urea and crystalline forms related thereto
JP2012519211A (ja) * 2009-03-02 2012-08-23 サートリス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド サーチュイン調節化合物としての８−置換キノリンおよび関連類似体
US8940765B2 (en) 2011-05-17 2015-01-27 Merck Sharp & Dohme Corp. N-linked quinolineamide M1 receptor positive allosteric modulators
CN104072470B (zh) * 2014-07-11 2016-03-23 山东众诚药业股份有限公司 6-氟色满-2-甲酸的制备方法
CN105503903B (zh) * 2014-09-26 2019-04-26 华北制药集团新药研究开发有限责任公司 苯并恶唑并恶嗪酮类化合物的制备方法及其中间体和晶型
CN104327030A (zh) * 2014-10-20 2015-02-04 云南民族大学 一种4-色酮衍生物的简便合成方法
EP3307260A4 (en) 2015-06-12 2019-02-13 Axovant Sciences GmbH DIARYL AND ARYLHETEROARYL UREA DERIVATIVES FOR PROPHYLAXIS AND TREATMENT OF SLEEP BEHAVIORAL DISORDERS IN THE REM PHASE
EP3322415A4 (en) 2015-07-15 2019-03-13 Axovant Sciences GmbH DIARYL AND ARYLHETEROARYL UREA DERIVATIVES AS MODULATORS OF THE 5-HT2A SEROTONIN RECEPTOR FOR PROPHYLAXIS AND TREATMENT OF HALLUCINATIONS RELATED TO A NEUROGENERATIVE DISEASE
AU2019413360B2 (en) 2018-12-28 2025-05-22 Spv Therapeutics Inc. Cyclin-dependent kinase inhibitors

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK203990D0 (da) * 1990-08-24 1990-08-24 Novo Nordisk As Piperazinylderivater
WO2000040554A1 (en) * 1999-01-07 2000-07-13 American Home Products Corporation Arylpiperazinyl-cyclohexyl indole derivatives for the treatment of depression
AU5152300A (en) * 1999-11-08 2001-06-06 Wyeth N-aryl-(homopiperazinyl)-cyclohexyl amines as 5-ht transporters
BR0206514A (pt) * 2001-01-16 2004-01-06 Astrazeneca Ab Composto, método de tratamento de um ser humano ou animal que sofre de enxaqueca, uso do composto, composição farmacêutica, e, processo para preparar um composto
IL156602A0 (en) * 2001-01-16 2004-01-04 Astrazeneca Ab Therapeutic chromone compounds
NZ535574A (en) * 2001-01-16 2006-07-28 Astrazeneca Ab Therapeutic heterocyclic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
NO20042140L (no) 2004-07-22
BR0213838A (pt) 2004-12-28
PL370071A1 (en) 2005-05-16
JP2005511569A (ja) 2005-04-28
MXPA04004073A (es) 2004-07-23
IS7238A (is) 2004-04-29
EP1451158A1 (en) 2004-09-01
CN1610671A (zh) 2005-04-27
CA2465350A1 (en) 2003-05-08
WO2003037872A1 (en) 2003-05-08
US20060178372A1 (en) 2006-08-10
SE0103649D0 (sv) 2001-11-01
IL161597A0 (en) 2004-09-27
ZA200403202B (en) 2005-04-26
US20050096312A1 (en) 2005-05-05
RU2004112778A (ru) 2005-10-10
KR20050042209A (ko) 2005-05-06
CO5580770A2 (es) 2005-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUP0402580A2 (hu) 5-HT-antagonista tulajdonságú kinolinvegyületek és alkalmazásuk gyógyszerkészítmények előállítására
HUP0402576A2 (hu) 5-HT antagonista tulajdonságú, gyógyászatilag hasznosítható kinolonvegyületek
US6812225B2 (en) Therapeutic heterocyclic compounds
US20040087575A1 (en) Therapeutic chromone compounds
JP4280068B2 (ja) 治療用クロマン化合物
JP2011515359A (ja) 治療用トリアゾールアミド誘導体
US20040110745A1 (en) Therapeutic chroman compounds
US20040082591A1 (en) Therapeutic heterocyclic compounds
US20060019947A1 (en) Therapeutic chromone compounds
NZ545374A (en) Process for the production of therapeutic heterocyclic compounds
AU2002348560A1 (en) Therapeutic quinoline compounds with 5-HT-antagonistic properties
AU2002348559A1 (en) Therapeutic quinolone compounds with 5-HT-antagonistic properties
AU2002219770A1 (en) Therapeutic chromone compounds

Legal Events

Date Code Title Description
FD9A Lapse of provisional protection due to non-payment of fees