HUP0000777A2 - Ritalinsav só rezolválása - Google Patents

Abstract

A találmány tárgya eljárás treő-ritalinsav enantiőmer-dúsítőttfőrmájának előállítására. A találmány értelmében úgy járnak el, hőgy asav egy akirális vagy királis savval, vagy bázissal képzett sójaenantiőmereinek keverékét egy királis rezőlválószer alkalmazásávalrezőlválják. A találmány kiterjed d-treő-metil-fenidát előállítására,valamint a treő-ritalinsav új kettős sójára is. ŕ

Description

S.B.G. & K.

Nemzetközi

Szabadalmi Iroda

H-1062 Budapest, Andrássy út 113.

, , , i^r- Telefon: 34-24-950, Fax: 34-24-323

Do. I lo/ZL· •A

J ,í .

KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY

RITALINSAV SÓ REZOLVÁLÁSA

A találmány tárgya gazdaságos eljárás a d-treo-metil-fenidát egy prekurzora egyik izomerjének előállítására.

A metil-fenidát egy terápiás szer, ami receptre kapható és széles körben alkalmazzák a figyelemhiányos hiperaktivitási rendellenesség kezelésében.

A metil-fenidátot először az eritro [R*S*] és treo [R*R*] racemátok keverékeként állították elő. A 2 957 880. számú USA-beli szabadalmi leírás a két racém keverékkel kapcsolatos vizsgálatokat közöl, amelyek felfedték, hogy a terápiás hatást a treo diasztereomer fejti

- 2 ki. Jelenleg feltételezik, hogy a d-treo /vagy (R.R)/ enantiomer az, amely az előnyös terápiás hatással rendelkezik. Ennek az enantiomernek az alkalmazását ismertetik a WO-A-9703671, WO-A-9703672 és W0-A-97O3673 számú nemzetközi szabadalmi leírásokban.

A treo metil-fenidát rezolválását a költséges 1, r-binaftil-2,2'-diil-hidrogén-foszfát rezolváló szer alkalmazásával lehet végrehajtani; ezt az eljárást először Patrick és munkatársai írták le [The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 241:152-158 (1987)]. A WO-A-9727176 számú nemzetközi szabadalmi leírás és a PCT/GB97/00643 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés hatékonyabb rezol válási módokat ismertet, amelyek O,O’-diaroil-borkösavat vagy metoxi-ecetsavat alkalmaznak; különösen az O,O'-di(p-toluil)-borkősav alkalmazása teszi lehetővé a diasztereoizomer sók igen könnyű elválasztását, és a kívánt enantiomert nagy enantiomertúlsúlyban és kémiailag igen tisztán biztosítja.

Egy másik megközelítés szerint, amit a 2 957 880. számú USA-beli szabadalmi leírásban ismertetnek, az eritro metil-fenidát amidját (azaz a -COzMe csoport helyén -CONH2 csoportot tartalmazó vegyületet) borkösav alkalmazásával rezolválják. Ezt a rezolválást azonban amid hidrolízisnek, és a benziles központ ekvilibrálásának kell követnie, hogy az észterezett karbonsav treo izomerjét lehessen előállítani.

Kívánatos lenne olyan megfelelő szubsztrátot találni a rezolváláshoz, ami nem tenné szükségessé a hatóanyaggal végzett munkát. A ritalinsav lehet egy ilyen célvegyület, és treo formájában ez egy szokásos köztitermék a fent leírt két rezolválást megelőző vagy követő szintézisben.

A 2 957 880. számú USA-beli szabadalmi leírás ismerteti a ritalinsav-hidroklorid egyik izomerjét. Ezt (vö. 6. példa) a megfelelő savamidból készítik.

Találmányunk azon a meglepő felismerésen alapul, hogy bár a ritalinsav nem rezol valódik számottevő mértékben számos rezolválószer egyikével sem, sója hatékony szubsztrátum rezolváláshoz, például egy királis bázissal. Találmányunk egy különösen előnyös megvalósítási

- 3 módjánál treo-ritalinsav-hidrokloridot rezolválunk (-)-l-fenil-etil-aminnal. A királis bázis egy új kettős sót képezhet.

Legalábbis szemléltetés céljára azt a sót, ami a szubsztrátum a találmány szerinti rezolváláshoz, előállíthatjuk metil-fenidát lúgos hidrolízisével, nátrium-hidroxid vagy más hidroxid (MOH) alkalmazásával. Ezután előállíthatunk egy megfelelő sav sót egy olyan sav (HX) hozzáadásával, ami felszabadítja M-et a ritalinsav kapott sójából (például egy fém- vagy ammóniumsó). Az izoelektromos ponton való túllépés után úgy tűnik, hogy a piperidin nitrogénatomja protonálódik. Egy másik megoldás szerint a sók előállítását végezhetjük metil-fenidát savas hidrolízisével.

A rezolválást olyan körülmények alkalmazásával hajtjuk végre, amelyek jól ismertek a szakirodalomban. Alkalmazható királis bázisok például az l-fenil-etil-amin, továbbá az 1-(1-naftil)-etil-amin, cinkonin, cinkonidin és N-metil-D-glukamin. A (-)-l-fenil-etil-amin alkalmazása például a ritalinsav só előnyös d-treo-enantiomerjét eredményezi. Ez átalakítható d-treo-metil-fenidát-hidrokloriddá metanollal és hidrogén-kloriddaí végzett reagáltatással, melegítés közben.

A találmány szerinti rezolválásra szubsztrátumként alkalmas sók oldhatósága jó vagy legalábbis elfogadható különböző oldószerekben, különösen poláros oldószerekben, beleértve a vizes rendszereket is. A pH beállítása - például sav adagolásával (ami lehet ritalinsav) - megnövelheti az oldhatóságot.

A találmány szerinti megoldást a következő példával szemléltetjük.

Példa g dl-treo-metil-fenidát 25 ml vízzel és 5 ml tömény hidrogén-kloriddaí készített oldatát visszafolyatás közben forraljuk 3 órát. A tiszta oldatot szárazra pároljuk, így dl-treo- 4 -ritalinsav-hidrokloridot kapunk fehér szilárd anyag alakjában.

Ennek a sónak az alkalmazásával rezolválást végzünk. A 175 mg (0,8 mmól) sót 10 ml-es gömblombikba helyezzük. Hozzáadunk 5 ml etanolt, így tiszta oldatot kapunk. Hozzáadunk 0,1 ml (0,8 mmól) (-)-1 -fenil-etil-amint; nehány perc múlva zselatinszerú csapadék képződik. Az elegyhez 15 csepp vizet adunk és 2 órát keverjük. 1 órán belül fehér kristályok képződnek. Egy éjszakán át tartó keverés után a 40 mg kristályt zsugorított üvegszürön összegyűjtjük. A királis HPLC elemzés azt mutatja, hogy a kristályok 77 % ee értékű, d-treo-ritalinsavban dúsított diasztereizomer sót tartalmaznak, és az anyalúgok legalább 23 % ee értékű, l-treo-ritalinsavban dúsított ellenkező diasztereoizomert tartalmaznak.

Kristályos ritalinát só képződik, ha ritalinsav-hidrokloridot l-fenil-etil-aminnal keverünk Össze, de nem képződik akkor, ha a ritalin-mentes aminosavat l-fenil-etil-aminnal keverjük Össze. Az NMR adatok azt mutatják, hogy ez a só ritalinátot tartalmaz és így nem egyszerűen I -fenil-etil-amin-hidroklorid. Ezekből a megfigyelésekből arra következtethetünk, hogy a só az alább ábrázolt kettős só. A só hidrát is, mivel vízmentes etanolban csak egy zselatinszerű csapadék képződik, 95 % etanol és 5 % viz elegyében fehér kristályok képződnek.

Claims (12)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1 Eljárás treo-ritalinsav enantiomer-dúsított formájának előállítására, azzal jellemezve, hogy a sav egy akirahs vagy királis savval vagy bázissal képzett sója enantiomereinek keverékét egy királis rezolválószer alkalmazásával rezolváljuk.
2. 2 Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy sóként egy akirális aminnal vagy savval képzett sót alkalmazunk.
3. 3 . A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy HX általános képletű savval - ahol X jelentése egy anion - képzett sót alkalmazunk.
4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy sóként hidrokloridot alkalmazunk.
5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a dúsulás legalább 70 %.
6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy rezolválószerként egy amint alkalmazunk.
7. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy aminként (-)-l-fenil-etil-amint alkalmazunk.
8. 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a d-enantiomer enantiomer-dúsított.
9. 9. Eljárás d-treo-metil-fenidát előállítására, azzal jellemezve, hogy a 8. igénypont szerinti kapott terméket metanollal reagáltatjuk vagy egy metilezöszerrel észterezzük.
10. 10. Treo-ntalinsav kettős sója, túlnyomórészt egyik enantiomerje alakjában, amelynek egyik ellenionja akiráíis és a másik egy királis rezolválószerből származik.
11. 11. A 10. igénypont szerinti kettős só, amelynek egyik ellenionja a 2-4. igénypontok bármelyike szerinti akiráíis savból vagy bázisból származik.
12. 12. A 10. vagy 11. igénypont szerinti kettős só, amelynek másik ellenionja a 6. vagy 7. igénypont szerinti királis rezolválószerből származik.

    A meghatalmazott